TWI344954B - Asymmetric hydrogenation process - Google Patents

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TWI344954B
TWI344954B TW094109815A TW94109815A TWI344954B TW I344954 B TWI344954 B TW I344954B TW 094109815 A TW094109815 A TW 094109815A TW 94109815 A TW94109815 A TW 94109815A TW I344954 B TWI344954 B TW I344954B
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Guy R Humphrey
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Merck Sharp & Dohme
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Description

1344954 九、發明說明： 【先前技術】 具有DP受體拮抗劑活性之搂、ρ艘此丨Λ , HJ π !·玍之裱烷知吲哚衍生物揭示在ρ(：τ 申請案W003/062200中。 (〇)π
之所欲立體異構物 有需要一種製備此等含富鏡像異構性 之化合物的有效率的方法。 【發明内容】 本發明提供一種製傭對掌Dp受體枯抗劑及其中間物之
方法，其係藉“渡金屬催化之鏡像選擇性氫化反應。 【實施方式】 " 本發明提供-種製備至少5〇%鏡像異構物過量㈣之式I 化合物或其鹽之不對稱氫化方法 1
其中η為1或2，R丨為Η、Br或-S02CH3，且R2為Η、苄基、 4-硝基苄基、4-胺基苄基、4_三氟曱基苄基或4氯苄基. 100288.doc 1344954 該方法包括：以金屬-對掌配位體及氫予體處理式II化合物 m
jaiL
其中當該氫予體為H2時，該方法係於自約0至約500 psig(每平方英寸磅表壓）之壓力下進行，且其中該金屬-對 掌配位體為（1)釕轴向對掌膦配位體複合物或（2)铑對掌二 茂鐵基膦配位體複合物或（3)鍺-TMBTP複合物。 式I化合物（其中R1為-S02CH3，而R2為4-氣苄基或4-三氟 甲基苄基）及其醫藥上可接受鹽，為該DP受體之拮抗劑， 且可用以治療過敏性鼻炎、氣喘、菸鹼酸誘發之潮紅、及 其它經DP受體媒介之病症、障礙及疾病。式I化合物（其中 R1為Η、Br或R2為氫、苄基、4-硝基苄基或4-胺基苄基）為 中間物，其可接著轉化成所欲DP拮抗劑。 在本發明方法之一子集中，該金屬-對掌配位基為釕軸 向對掌膦配位體複合物。在其一具體實施例中，該軸性對 掌配位體係選自 BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP ' Synphos ' Solphos ' MeO-BIPHEP ' hexaPHEMP ' C(l-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos 及 TMBTP。在其第二具體 實施例中，該金屬-對掌配位體為（對-繳花烴）Ru(軸向對掌 配位體）-X2，其中X如下文定義；該配位體較佳選自 BINAP ' tol-BINAP ' xyl-BINAP ' Synphos ' Solphos ' MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(l-6)-tunaphos、P-Phos、 100288.doc 1344954 xyl-P-Phos及ΤΜΒΤΡ，且χ為鹵根，例如，氣根。 在本發明方法之第二子集中，該金屬_對掌配位基為鍺_ 鐵基膦配位體複合物。在其一具體實施例中，該二茂鐵基
Walphos、式（k)之 TMBTP複合物。在—具體實施例巾，該金屬對掌配位體
膦配位體係選自f-BlNAPHANE josiphos、及式（I)之taniaph〇s。 在本發明方法之第三子集中，該 金屬-對掌配位體為铑_ 為[(C〇D)Rh(™BTP)]X，其中χ如下文佳為函 根，例如，氣根β 在本發明方法之第四子集中，兮 〇 . T ^_氫化反應係於驗 存在下’及視需要於I族或II族鹽存在下、 伯'卜進行。 二發第五子集係提供製備至少50%鏡像異構物 過里（ee)之式la化合物或其鹽之方法，
氣予體處理式Ila化合物或 其包括：以金屬_對掌配位體及 其鹽
其中當該氯予體為H2時，該方法係於自約0至約· 100288.doc 1344954 psig(每平方英寸磅表壓）之壓力下進行，且其中該金屬-對 掌配位體為（1)釕轴向對掌膦配位體複合物或（2)铑對掌二 戊鐵基鱗配位體複合物或（3)錢_tmbTP複合物。
在其一具體實施例中’係使用釕轴向對掌膦配位體進行 化合物Ila形成化合物la之不對稱氫化反應，其中該配位體 係選自 BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、 Solphos、5_Cl，6-MeO-BIPHEP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、 C(l-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Ph〇s及 TMBTP。該金屬-對 掌配位基為，例如，（對-繳花烴）RU(軸向對掌配位體）-X2，其中X如下文定義；該對掌配位體較佳為6以八卩、比1-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solphos、MeO-BIPHEP、 hexaPHEMP、C( 1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos 及 TMBTP，且X為鹵根，例如，氯根。
在其第二具體實施例中，該金屬-對掌配位體為（1)铑-二 茂鐵基-膦配位體，其中該配位體係選自f-BINAPHANE、 Walphos ' 式（k)之 josiphos、及式（1)之 taniaphos ;或（2)錢-TMBTP複合物。 在其第三具體實施例中，係於自〇至約500 psig(例如， 自約0至約250 psig或自0至約50 psig或自0至約20 psig或自 0至約10 psig)之壓力下，使用氫進行化合物Ila形成化合物 la之該不對稱氫化反應；該金屬-對掌配位體係選自（1)具 有 BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solphos、 MeO-BIPHEP ' hexaPHEMP、C( 1-6)-tunaphos ' P-Phos、 xyl-P-Phos 及 TMBTP 之釕複合物；（2)具有 f-BINAPHANE、 100288.doc 1344954 phos 式（k)之 josiphos、式（1)之 taniaphos 或 TMBTP 之 铑複合物。該不對稱氫化反應較佳於鹼存在下進行。 • 在本發明方法中，該"金屬-對掌配位體"為具光學活性之 釕或铑-膦複合物，其係自一觸媒先質及對掌配位體預先 $成或當場藉由化合該觸媒先質及對掌配位體而形成。該 金屬-對掌配位體之使用量通常為自約〇〇〇1至約1〇〇莫耳 較佳自約〇. 2至約5莫耳％，例如，約〇. $莫耳％。 • 合適之觸媒先質包括（但不限於）[Rh(L')X2]2、RUX3、
Ru(l，)（烯丙基）2、Rh(c〇D)2X、Rh_外χ、 [Rh(c〇D)x]2 ' [Rh(NBD)x]2、[Rh(c〇E)2x]2、_(乙 烯）2¾及[Rh(售吩）2X]2’其中c〇D為M•環辛二烯，NBD 為原冰片二烯，而COE為環辛烯；又為^、Br、j、三氟甲 烷磺酸根、醋酸根、甲基磺酸根、苯磺酸根、I或 B(Ar)4 ’且L’為芳香烴(例如，苯、曱苯、繳花烴、二甲 苯、氯苯、二氯苯）、腈（例如，乙腈）、喊（例如，四氮咬 _ °南、甲基第三-丁基醚、乙醚）、胺（例如，三乙胺、二異丙 基乙胺）、稀類（例如，乙稀、丁烯、環辛稀、苯乙烯、原 冰片烯）或烯丙基（例如，甲基烯丙基）。合適的預形成金 屬·對掌配位體之實例包括（但不限於）（對掌配位體）RuX2、 (對掌配位體）RUX2⑺，其中Y為二甲基甲酿胺、三乙胺、 二甲基亞礙或丙酮’且X如上文定義。該等誠錄觸媒先 質在本技藝中皆已熟知，且市面上有售或可遵照已知文獻 之程序而製成。 ”軸向對掌膦配位體"意指具光學活性之二膦，其光學活 100288.doc 1344954 性係由約在單一化學鍵之限制旋 M. 產生可離析之鏡像異 構物所產生，向對掌膦配位體之實例包括（但不限於）表】 所示之配位體，其中Ar為，例如，苯基、間-或對甲苯 基、二甲苯基及甲氧基苯基；2為，例如，甲基、三說甲 基或甲氧基；Ra及Rb獨立為Η、甲基、三氟甲基或甲氧 基，且Rc為Η或苯基。一些特定實例為ΒΙΝΑρ(式（a)，Ar=
苯基）、tol-BINAP(式（a)，Ar=對-甲苯基）、χγ1·ΒΙΝΑΡ(式 (a)，Ar=3,5-二曱苯基）、Η8-ΒΙΝΑΡ(式（b)，Ar=苯基）、 SYNPHOSTM(式（c)，Ar=苯基）、SEGPHOS(式（d)，Ar=苯 基）、Solphos(式（e)，Ar=苯基）、二曱苯基Solphos(式（e)，
Ar=3,5-二曱苯基）、MeO-BIPHEP(式（f)，Ar=苯基，Z=甲 基，Ra=Rb=Rc=H)、hexaPHEMP(式（f)，Ar=苯基、 Z=Ra=Rb=曱基，RC=H)、tunaphos(式（g)，Ar=苯基，且π為 1 至 6)、ΤΜΒΤΡ(式（h)，Ar=苯基）、P=phos(式⑴’ Ar=苯 基）、tol-P-Phos(式⑴，Ar=曱苯基）、xyU-Phos(式⑴’
Ar=3,5-二甲苯基）。 100288.doc 10 - 1344954
"二茂鐵基膦配位體"包括（但不限於）表2所示之配位體’ 亦即，Walphos(式（j)，其中Rd及Re各為甲基或三氟曱基）、 式（k)之josiphos、式（1)之taniaphos、及 f-BINAPHANE(m)。 100288.doc 1344954
表2
適於本發明之該等金屬-對掌 旱配位體在市面上有售或可 以藉由本技藝中皆已熟知之方 自一觸媒先質及對掌配 位體製纟，且其製法描述在下文之參考實例中。 該氫予體可以是氫氣、甲酸或其鹽（例如，甲酸納）或環 己-歸。較佳制氫氣。可藉由輕參考實例^所述之 程序製備式II化合物。 該不對稱氬化方法可視需要包括驗，其可以是無機或有 機驗。式！及式η之鹽係使用此等驗而形成。無機驗為，例 如，I族或π族氫氧化物、烧氧化物、芳氧化物、燒基陰離 子、芳基陰離子、冑、敍及銃衍生之葉立釋（帅）。有機 鹼包括，例如，113,3.四甲基胍（TMG)、2,3,4,6,7,89 Μ 八氫㈣醇[Μ·小丫呼（卿）、Μ•二氮雜雙卵’3 〇]壬 5-烯（DBN)、精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼' μ，—二苄 I00288.doc -12- 1344954 基乙二胺、二乙胺、2_二乙胺基乙醇、2_二T胺基乙醇、 乙醇胺、乙二胺、Ν_乙基嗎啉、Ν•乙基哌啶、還原葡糖 胺、葡萄糖胺、組織胺酸、海草胺（hydrabamine)、異丙 胺、二環己基、賴胺酸、苯乙胺、甲基還原葡糖胺、嗎 琳底井底°定、聚胺樹脂、普魯卡因（procaine)、嗓 呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺' 三丙胺、三（羥甲基）胺基 甲烷、甲基苄基胺、1>4_二氮雜雙環[2 2.2]辛烷 φ (DABC0)、丁胺、二丁胺、二甲基苯基胺、二異丙胺、二 異丙基曱胺、貿子海棉、二甲胺基吡啶、第三_ 丁胺、三_ 正-丁fe、二乙醇胺、三甲基0比咬、咪吐、N_甲基咪唾、 四甲基°底咬。該不對稱氫化反應可額外包括鹽，該鹽可選 自I族或11族_化物、三氟甲烷磺酸鹽、磺酸鹽、醋酸鹽、 及硼酸鹽。 該不對稱氩化反應係在具或不具共溶劑之有機溶劑中進 行。合適之有機溶劑包括醇類’例如，甲醇、乙醇、正_ • 丙醇、異丙醇、第三_ 丁醇；酯類，例如，醋酸乙酯及醋 酸異丙酯；醯胺類’例如，二甲基甲醯胺及二甲基乙醯 胺；函化烴類，例如’二氯曱烷、二氯乙烷、及二氯苯； 喊類’例如’甲基第三-丁基醚及四氫呋喃；酮類，例 如，丙酮及2- 丁酮；芳香烴類，例如，苯、甲苯、二甲 苯；脂肪烴類’例如’己烷及庚烷；腈類，例如，乙腈； 及亞砜類，例如，二甲基亞砜。上述溶劑可單獨或以一或 夕/谷劑或與水組合之混合物使用。在一具體實施例中，該 不對稱氫化反應係在經基系溶劑（例如，甲醇）中進行。該 100288.doc •13- 1344954 反應溫度可以自約-20至約120t ;較佳自約環境溫度至約 7〇°C，且更佳自約4〇至約6(rc。該反應通常在㈣小時内 元成’ 5玄反應時間通常自約3小時至約2 4小時。 當使用氫進行該不對稱氫化反應時，其進行之壓力為自 ^ 〇至約500 psig ;在一具體實施例中，該壓力為自約〇至約 • 250 psig ;在第二具體實施例中，該壓力為自約〇至約15〇 - pSlg ’·在第三具體實施例中，該壓力為自約〇至約5〇 φ PSlg，在第四具體實施例中，該壓力為自約〇至約20 psig ;且在第五具體實施例中，該壓力為自約〇至約1〇 psig ^業經發現鏡像異構選擇性與私壓力成反比；因此增 加氫壓力通常會導致鏡像異構選擇性降低，且高於約5〇〇 psig之H2壓力會導致產物混合物含小於5〇% ee之所欲鏡像 異構物。不會受限於理論，本發明人假定該化合物（位 於該環外雙鍵之E-異構物）可藉由通過式皿環戊烯化合物 進行過渡金屬催化異構化作用而產生該對應内向-異構 • 物。該内向-異構物為可產生式I富鏡像異構性產物之氫化 基質。於低壓力下，該E-異構物形成該内向_異構物之異 構化作用比該環外雙鍵之氫化反應還快。因此，在本發明 方法之另一具體實施例中，該氫化反應係於自0至約20 psig之壓力下進行；較佳自〇至約1〇 psig。 本發明另—方面係提供一種製備至少50% ee之式I化合 物或其鹽之方法’其包括於鍺-對掌配位體複合物或釕-對 掌配位體複合物、及鹼存在下，於自約0至約20 psi之壓力 下’以氫處理式Π化合物或其鹽 '式ΠΙ化合物或其鹽或其 100288.doc -14· 1344954 混合物。
在該情況下，進行低壓力不對稱氫化反應時，該壓力較 佳為自0至約10 psi，且所有其它反應條件如前述。 參考實例1 化合物（13)之製法 (1)
CIS03H, S02Cf2 60°C, 3 hr (4)
NaOH F-
ONa Na OMe + (C〇2Et)2--e〇hp 20-25°C
OMe/OEt HCOCOgNa 丨 H20, K2HP〇4 pH9.4-6.5
S02CI
,so2ch3 BrCH2C02H H20, 90°C, 10h
NHNH2 ΗΟΙ,δΟΐ； .CH, S02CH3 .S02CH3 - -NH-N=a TBAl, THF, 50°C, 5h p-CI-C6H4CH2CI, NaOH(5N)
NaHC03 NaS03 " H20, 30°C, 2h
CH3C(0)CH3 (11)
CH 3
MeS03H, MTBE N-NH3+ -SOaCHgso2chS^||(12) 100288.doc •15- 1344954
步驟1. (2E)-(2-氧基環亞戊基）醋酸（化合物3)之製法 將甲苯（每克環戊酮12.5毫升）、環戊酮（1當量）及草酸二 乙酿（1當量）裝入圓底燒瓶内。於2〇。〇在氮氣下攪拌均勻溶 液°以一小時，藉由添加漏斗添加甲氧基鈉（在甲醇中30 重量％，1當量）。使所形成漿體溫熱至451，並老化一小 時。使該漿體冷卻至15至2〇t，並老化一小時。過濾該漿 體’並以甲苯（每克環戊綱7.5毫升）洗務爐餅。以甲苯（每 克環戊酮7.5毫升）洗滌該濾餅，並在氮氣流中乾燥一小 時，然後於451下真空乾燥一夜，得到如淺黃色結晶狀固 體約2 : 1之甲基酯對乙基酯之混合物的化合物（2)。 將乙醛酸（50重量％之水溶液，丨.28當量）裝入圓底燒瓶 内。添加水（每毫升水性乙醛酸3.17毫升），並使該溶液冷 部至〇至5°C。以約一小時緩慢添加5N氫氧化鈉（128當 量）維持反應溫度於10 °c以下。於添加期間，監測該 阳。將最終pH調整至45(+/〇…使所形成乙路酸納溶液 冷—部至_2°C °於室溫下，將化合物（2)( 一當量）及去離子水 (母莫耳化合物（2)1升）裝入個別容器内。使該溶液冷卻至 1〇 C。於10 C下，添加二鹼價的磷酸鉀（1.75當量）至該溶 100288.doc -16 - 1344954 液内。使所形成混濁溶液冷卻至_3 °C，並於-3。(：下，以約 30分鐘添加乙酸酸納溶液至其中。添加後，於_3至0°C下 將該批混合物老化一小時。使該批混合物混熱至1 〇 ，並 添加甲基第三-丁基醚（MTBE，每莫耳化合物（2)526毫 升）。添加磷酸（85%，2.65當量）以調整pH至3.0(+/-0.1)。 充份混合該等相，費時30分鐘，並使其分離。以MTBE(每 莫耳化合物（2)405毫升）萃取該下水性層，並化合該等 MTBE層。以5%鹽水水溶液洗滌該MTBE層兩次，並"照原 樣”使用。 步驟2·化合物（12)之製法 於氮氣下，先後將氣磺酸（3當量）及亞疏醯氯（ι·5當量） 裝入圓底燒瓶内。將該溶液加熱至至高+5 5至+60 °C，並以 2小時’一滴滴添加1，4-二氟苯（1當量）。完成添加後，於 + 6 0 C下使該反應混合物再老化一小時，並使其冷卻至室 溫。以一小時’將該批混合物加入曱基第三-丁基醚（每莫 耳二氟苯1升）及水（每莫耳二氟苯1升）之冷（+5°c )雙相溶液 内。分離各該層’並以水（每莫耳二氟苯1升，兩次）洗滌有 機層。 在個別容器中製備亞硫酸鈉（一當量）及碳酸氫鈉（2當量） 之水（每莫耳二氟苯之溶液。於約+25〇CT，以一小時 添加該含化合物（5)之MTBE層至該溶液内，同時授拌。於 至/凰下再授拌該雙相溶液’費時一小時’並分離各層。於 下一步驟照原樣使用該含化合物（6)之水溶液。 添加氫氧化鈉（50% ’ 1.2當量）、及溴醋酸（1 ·2當量）至該 100288.doc -17· 1344954 含有化合物（6)之水溶液内。將該反應混合物（pH〜8.2〇)加 熱至至尚+90 C，老化10小時，並使其冷卻至室溫以晶化 該產物，將其過濾，經水（每莫耳二氟苯〇.5升）洗滌，並於 ’ +30至40°C在真空下乾燥（熔點〜60°C)以得到化合物（7)。 ^ 將N-甲基吡咯烷酮（NMP，每莫耳化合物（7)8〇〇毫升）' . 化合物（7)(一當量）、及聯胺（35%水溶液，2.5當量）裝入圓 底鐵氟龍（Teflon)燒瓶内。將該溶液加熱至至高9〇<t，並 φ 於氮氣下老化6小時。然後使該反應混合物冷卻至室溫， 並緩慢添加（〜1小時）丙酮（2當量）。添加丙酮後，該腙開始 晶化。於室溫下老化一小時後，添加〗小時）水（每莫耳化 合物（7)1.5升）。使該混合物老化一小時，過濾，並經水之 洗滌兩次，然後於+4(TC在真空下乾燥，得到化合物 (11)。 於氮氣下將THF(每莫耳化合物（11)1 25升）、化合物 (11)(备里）、四丁基碘化銨（0.03當量）、4-氣苄基氣（1.05 • 當量）、及5N NaOH(5當量）裝入反應容器内。使所形成雙 相混合物加熱至50°C，並攪拌5小時。然後使該混合物冷 卻至室溫，並分離該水性層。以15% NaC1水溶液（每莫耳 化合物（11)1升）洗滌該有機層。使該有機混合物加熱至至 尚50 C，並以0.5小時添加甲基磺酸（MSA，1丨當量）。完 成添加後，添加0.1重量鹽晶種以引發晶化反應。 於50 C下使該批混合物老化2小時，然後以一小時添加 MTBE(每莫耳化合物⑴）4升）。於⑽下再經2小時後，使 該批混合物冷卻至室溫，並老化2小時。過遽該混合物， 100288.doc -18· 1344954 並以MTBE洗滌該濾餅兩次，然後於十利它在真空下乾燥， 得到該聯胺/MSA鹽（化合物（12))。
步驟3.合物（13)之製法 方法A 於至/Jtt下以一份添加化合物（3)之MTBE溶液（在MTBE中 0.813 M，1_1當量）至化合物（12)( 一當量）之乙腈（每莫耳化 • 合物（12)3.4升）漿體内。使所形成漿體脫氣，並加熱至至 φ 间+50至55 C，費時24小時。於+50。(：下添加水（每莫耳化 合物（12)340毫升）’並使該反應混合物冷卻至室溫。過減 該批混合物，先後經90/10之乙腈/水（每莫耳化合物（12)85〇 毫升）及甲醇（每莫耳化合物（12)1.7升）清洗。於+4〇至5〇它
下，在烘箱内乾燥該濾餅，費時24小時，得到該產物。 方法B 於20至25 °C下，按順序將化合物（12)(—當量）及化合物 (3)二異丙基胺（DIPA)鹽（當量）與丙酸（每莫耳化合物 修 （12)3.3 3升）裝入圓底燒瓶内。使該漿體溫熱至，並老 化3小時。以3至5分鐘添加甲基磺酸（1.2當量）。於5〇至6〇 °C下使該漿體老化一小時，冷卻至30它，並以約$分鐘添 加水（每莫耳化合物（12)0.33升）。使該漿體老化3〇分鐘， 並過濾。以10〇/〇水性甲醇（1 〇%水，90%甲醇，每莫耳化入 物（12)2升）洗務該淺黃色濾餅’直到該濾液呈無色為止。 以乙醇（母莫耳化合物（12) 1升）洗蘇該滤餅。使該濾餅在a 氣流中乾燥’然後於40°C下在真空烘箱内乾燥，得到該產 物。 I00288.doc -19- 1344954 化合物（13)TMG鹽之製法： 於 23 °C 下，將 1，1，3,3·四甲基胍（TMG，99%，24.5 毫 升，193毫莫耳）加入化合物（13)(70克，161毫莫耳）之異丙 基乙醯胺（IPAc ’ 280毫升）及MeOH(140毫升）漿體内，然後 使該等固體溶解。添加額外IPAc( 125毫升）以作為晶種，其 可導致漿體之形成。添加額外IPAc( 12 5毫升），並使該混合 物老化一夜。藉由同時添加IPAc使該漿體以恆定體積經蒸 φ 餾。當該上澄清液達5毫克/毫升時，中斷蒸餾，並使該漿 體在冰浴内經冷卻。過濾該結晶，經冰冷IPAc洗滌β乾燥 產生85.6克結晶狀固體’其純度為96.8重量％。 化合物（13)DBU鹽之製法： 於60°C下將DBU(99%，0.21毫升，1.36毫莫耳）加入化合 物（13)(0.50克，1.2毫莫耳）之MeOH(3毫升）漿體内，使現 在為均勻之該溶液冷卻至23 °C ’並作為晶種以導致漿體之 形成。添加MTBE(6毫升），並使該漿體老化一夜。過濾該 • 等固體，經4 : 1之MTBE/MeOH洗滌。乾燥該等固體，得 到〇_57克化合物（13)DBU鹽。 化合物（13)DBN鹽之製法： 於60°C下將DBN(98°/〇，0.33毫升，2.65毫莫耳）加入化合 物（13)(1.〇〇克，2.30毫莫耳）之MeOH(5毫升）漿體内。然後 使現在為均勻之該溶液冷卻至23。(：。緩慢添加MTBE(4毫 升）以定期誘發結晶作用。使所形成漿體老化6〇分鐘。添 加額外MTBE(11毫升）至該漿體内，並使其進一步老化。 過濾該等固體，經5 : 1之MTBE/MeOH洗滌。乾燥該等固 100288.doc -20- 1344954 體，產生0.98克化合物（13)DBN鹽。 化合物（13)鉀鹽之製法： 於23°C下將KOtBu(95%，285毫克，2.41毫莫耳）加入化 合物（13)(1.00克，2.30毫莫耳）之MeOH(5毫升）漿體内。緩 • 慢添加MTBE(5毫升）至該溶液内，並藉由0.45微米注射濾 器過濾所形成混濁溶液。添加額外MTBE至該濾液以導致 漿體之形成。使該漿體老化60分鐘。過濾該等固體，先後 φ 經5 : 1 MTBE/MeOH、及100% MTBE洗滌。乾燥該等固 體’產生0.58克化合物（13)鉀鹽。 參考實例2 當場形成觸媒之方法 釕在惰性大氣之手套箱内，將脫氣甲醇（75毫升）裝入 含[(對-繳花烴）RuC12]2(0.369克，0.60毫莫耳）及⑻·BINAp (0.770克，1.24毫莫耳）之圓底燒瓶内。添加脫氣甲苯（25毫 升）’並將該橘色不均勻溶液移至具有可再密封庚替斯 • (Kontes)接合器之安瓶内。將該安瓶密封，自該手套箱移 出，並於50至60°C下加熱1至2小時，同時攪拌。將該清析 之橘色溶液放入手套箱内，並於室溫下貯存以作為儲備溶 液（[(對-繳花烴）（S-BINAP)RuC12]之莫耳濃度約為〇 〇 12)。 姥在惰性大氣之手套箱β ’將前述脫氣甲醇裝入含
Rh(COD)2BF2及所欲對掌配位體（！ · i莫耳當量L/Rh)之圓底 燒瓶内。於室溫下攪拌該溶液，費時一小時。[觸 媒]= 0.016 Μ。 提供以下非限定實例以進一步說明本發明。 100288.doc 21 1344954 實例1 [(3R)-4-(4 -亂本基）甲基_7_氟-5-(曱基續酿基）_ι，2,3,4 -四氫 環五[b]吲哚-3-基]醋酸、TMG及DIPA鹽
TMG鹽 方法A.將化合物（13)(3.0克，6.9毫莫耳）、]^(〇11)(23 毫升）、及攪拌棒裝入反應容器内。攪拌該黃褐色漿體， 並藉由注射器添加TMG( 0.8毫升，6.9毫莫耳）。使所形成 紫色/褐色漿體脫氣（真空/氮氣X5)，並將該容器放入手套 相内。藉由注射器裝填該釕觸媒[(對_繳花烴）(s_ BINAP)RuC12]2(8.1毫升，在甲醇 / 甲苯（3:1)中 〇 〇12M，j 4 莫耳/。）。將該谷器密封，自手套箱移出，並連接至氫/氮/ 真空歧管。將弓1導至壓力容器之管線脫氣（真空/氮氣X5) 後，使該壓力容器内之攪拌溶液經脫氣（氮氣/真空χ3)，並 經氫氣（氫氣40 psig/真空χ3)壓力滌洗，且不需攪拌。然後 將該反應溶液置於氫氣（10 Psig)下，設定攪拌，並溫熱至 45-50°C。老化一夜（〜15小時）後，使所形成均勻溶液冷卻 至室溫，並將該壓力容器排放至常壓。ee=9i%。 方法B.在手套箱内，將化合物（13)TMC}鹽（2 5克，4 6 毫莫耳）、脫氣Me〇H(25毫升）、[(對_繳花烴）（s_ 100288.doc -22- 1344954 BINAP)RUC12]2(1.9 毫升，0·023 毫莫耳，〇 5 莫耳 ％)、及撲 拌棒裝入反應壓力容器内，密封該容器，自手套箱移出， ^ 並連接至氫/氮/真空歧管。將引導至壓力容器之管線脫氣 (真空/氮氣Χ5)後，使該壓力容器經脫氣（氮氣/真空x5)c>將 該容器加熱至53°C，經氫氣（氫氣/真空x3)壓力滌洗，然後 將其置於氫氣（10 Psig)下。使該攪拌漿體老化一夜（〜15小 時），然後冷卻至室溫，並將該壓力容器排放至常壓。 • ee=91% 。 DIPA 鹽 藉由氮喷洗使含化合物（13)(1.0當量）及EtOH(每莫耳化 合物（13)1升）之漿體脫氣。藉由真空將該漿體連同脫氣 Et3N(1.0當量）及脫氣Et〇H(每莫耳化合物（13)0.5升）洗滌一 夜一起裝入壓熱器内。藉由雙容器裝置（5〇〇毫升及15〇毫 升），先後將預脫氣之45% KOH(—當量）及作為洗滌液之脫 氣EtOH(100毫升）裝入該壓熱器内。然後藉由相同管線（其 # 係用於裝填觸媒）裝填得自個別施能克（Schlenk)燒瓶之預 脫氣EtOH(100毫升）。該EtOH進料必需可完全清除該進料 管線之任何會危害該觸媒之KOH。可藉由氮-真空務洗法 使該混合物脫氣，並藉由雙容器裝置（2升及15〇毫升），先 後將0.012M之S-BINAPRuC12-對-繳花烴複合物之3 : i EtOH-曱苯（0.5莫耳％)及EtOH(100毫升）洗滌液裝入壓熱器 内。於28-27°C下先後藉由氮氣壓力滌洗3次 '及氫氣壓力 滌洗3次以使該混合物脫氣。然後於5〇°c在2〇 psig下氫化 s亥混合物’直到認為反應完成為止（HPLC : < 〇 1A%化合 100288.doc •23· 物（13)殘留）。 將孩粗氫化原料流（164毫克/ 旦 梦入m泛咕， 1田里對掌游離態酸） 裝入SJ底燒瓶内。使該容 磬 接媒^ ^ 欣丄6醇（母莫耳游離態酸2.9升） 。、+加DIPA(2當量）。使該溶液溫熱至55〇c。於55 C下以約-小時添加丙酸(2當量）。於饥下老化該聚體，
費時-小時’以一小時冷卻至⑽，並老化—小時。過遽 "亥漿體並以冷（5 c)乙醇（每莫耳游離態酸174升）及醋酸 ^醋（每莫耳游離態酸L45升）洗務該濾餅。使該遽餅在N2 氣流内乾燥一小時，並於35_45。〇下真空乾燥。 實例2 使用姥觸媒之氫化程序：
在惰性大氣手套箱内，將铑觸媒溶液（在甲醇中〇.〇 16M) 轉移至含化合物（13)及鹼（例如，TMG)之曱醇溶液之壓力 容器内。密封該容器，自手套箱移出，並連接至氫/氮/真 空歧管。將導向該壓力容器之管線脫氣（真空/氮氣X5)後， 使該壓力容器脫氣（氮氣/真空X5)。使該容器經氫氣（氫氣/ 真空X3)壓力滌洗，並置於氫氣（90 psig)下。使該攪拌漿體 老化一夜（〜15小時），並將該壓力容器排放炱常壓，然後 分析。 實例3
使用參考實例2之程序製備觸媒；使用實例1 ’方法A之 100288.doc • 24· 1344954
程序進行氫化。 L(繳花烴）RuC12 %濃度 %ee BINAP 100 90 Solphos 92 -8 8 二曱苯基Solphos 100 -89 Synphos 96 89 TMBTP 100 -70 (R)-HexaPHEMP 100 -88 (S)-C6-TunaPhos 100 85 反應條件：1.2莫耳。/〇觸 媒，50°C ，15小時， 毫克化合物（13)/1毫升Me〇H〇已知本0/ μ炎么 匕知s % ee為負值時，所使 psig，100 用該觸媒之相對鏡像異構物可得到所欲產物 實例4 實例1化合物TMG鹽轉化成游離態酸之方法
使該含10克實例1產物分析物（95 3/4 7比率之鏡像異構 物，因此彳于到9.53克光學上純產物分析物）之該粗氫化溶液 (105.5克）經濃縮並轉化成醋酸乙酯（Ac〇Et)數次，以確保 不再殘留剩餘的MeOH/曱苯/水。將該體積調整為每克 TMG鹽為12毫升AcOEt(120毫升）。添加水（相對於^〇扮為 1 _25 V®/。： 1 _5毫升）》將該漿體加熱至至高+55，費時約 1 0小時。使該漿體冷卻至室溫’並老化丨〇小時，然後過 濾。以再循環母液沖洗該濾餅，最後經AcOEt(3 5毫升）洗 滌。在烘箱内於+40°C下乾燥，得到9.0克具有ee為〜98.5% 之TMG鹽（8.9克光學上純TMG鹽分析物；約93%產率）。使 100288.doc -25· 1344954 該乾濾餅（9克；7·1克呈自由酸）在AcOEt(90毫升）内漿體 化，並以0.5N水性HC1(90毫升）洗務以變成兩均勻層。分 離各該層’並以水（2x75毫升）洗務該有機相。以Ec〇sorb C-941(相對於自由酸為10重量％填充量，710毫克）處理所 形成AcOEt溶液。於室溫下使漿體老化一小時，並藉由 solka floe助濾劑（具AcOEt洗滌液）過濾。濃縮所形成無色 溶液’並將AcOEt之體積調整為28·4毫升，然後添加水 (142微升以得到KF〜5000)。將該批混合物加熱至至高+55 至60 °C，以使其溶解。緩慢添加正-庚烷（約8毫升）以晶 化。於+5 5 °C下使該批混合物老化約一小時，並於+55下 以1至2小時添加剩餘之正-庚烷（105 6毫升），使其老化數 小時’並使其冷卻至室溫，過濾，並經80/20之正-庚烷 /AcOEt(〜50毫升）洗滌，然後於+4〇艺下在烘箱内乾燥24小 時，得到約6.6克呈游離態酸及“為〜99·7%之產物。 實例1化合物DIPA鹽轉化成游離態酸之方法 以0.5N水性HC1(90亳升）洗滌實例1化合物DIPA鹽乾濾餅（9 克）之AcOEt(90毫升）漿體，得到兩均勻層。分離各該層，並 以水（2x75毫升）洗滌該有機相。以Ecos〇rb c-941(相對於游 離態酸為10重量％填充量，71〇毫克）處理所形成入…玢溶 液於至'狐下使忒漿體老化一小時，並藉由s〇lka floe助濾 劑（+Ac〇Et洗滌液）過濾。濃縮所形成無色溶液，並將Ac〇Ht 之體積6周製成28.4毫升，並添加水（142微升以得到〜5〇〇〇之 KF)。將忒批混合物加熱至至高+55至6〇(>c以使其溶解。缓 慢添加正-庚烧（約8毫升）以得化。於+55。〇下使該批混合物 100288.doc • 26 - 1344954 老化約一小時，並於+55下以1至2小時 n ^ 听添加剩餘之正-庚烷 .耄升），老化數小時，並使其冷卻至室溫。過濾該漿 體，並經Λ ' /20之正-庚院/AcOEt(〜50毫升）洗滌。於+40 t： "7^ 9 丈Η . 目内乾燥固體，費時24小時，得到6.9克所欲產 物。 100288.doc -27-

Claims (1)

  1. 1344954 f 第094109815號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(10 十、申請專利範圍： 1. 一種製備至少50%鏡像異構物過量（ee)之式I化合物或其 鹽之不對稱氫化方法 .
    其中η為1或2，R1為Br或-S02CH3，且R2為Η、苄基、4_ 硝基苄基、4-胺基苄基、4-三氟曱基苄基或4-氯苄基， 該方法包括：以金屬對掌配位體及氫予體處理式II化合 物或其鹽
    其中當該氫予體為Η2時，該方法係於自約0至約500 psig(每平方英寸磅表壓）之壓力下進行，且其中該金屬 對掌配位體為（1)釕轴向對掌膦配位體複合物或（2)铑對 掌二茂鐵基膦配位體複合物或（3)鍺-TMBTP複合物。 2.如請求項1之方法，其中該金屬對掌配位體為釕軸向對 掌膦配位體複合物，且該對掌配位體係選自BINAP(式 (a)，Ar=苯基）、tol-BINAP(式（a)，Ar=對-曱苯基）、xyl- 100288-1000211.doc 1344954 BINAP(式（a)，Ar=3,5-二曱苯基）、Synphos(式（c)，Ar= 苯基）、Solphos(式（e)，Ar=苯基）、MeO-BIPHEP(式 (f)，Ar=苯基，Z=甲基，Ra=Rb = Rc=H)、hexaPHEMP(式 (f)，Ar=苯基、Z=Ra=Rb=甲基，RC=H)、C(l-6)-tunaphos(式（g)，Ar=苯基，且 n為 1 至 6)、P-Phos(式（i)， Ar=苯基）、xyl-P-Phos(式（i)，Ar=3,5-二曱苯基）及 TMBTP(式（h)，Ar=笨基），
    -2 100288-1000211.doc 1344954 3.如請求項1之方法，其中該金屬對掌配位體為（對-繳花 烴）Ru(S)-BINAP-C12，其中BINAP 為式（a)，且 Ar=苯基，
    4. 如請求項1之方法，其中該金屬對掌配位體為（對掌配位 體）RuX2，其中X於各次出現時，係獨立選自α、Br、 I、三氟曱磺酸根、醋酸根、甲磺酸根、笨磺酸根、 BF4、及B(Ar)4，且Ar為苯基、間-或對-甲苯基、二曱苯 基及甲氧基苯基。 5. 如請求項1之方法，其中該金屬對掌配位基為铑-二茂鐵 基膦配位體複合物，且該二茂鐵基膦配位體係選自式 (m)之 f-BINAPHANE、式（j)之 Walphos，其中…及!^各為 曱基或三氟甲基、式（k)之josiphos、及式（1)之 taniaphos，
    100288-1000211.doc 6. 如請求項 複合物
    1之方法，其中該金屬對掌配位體為铑-TMBTP ’其中TMBTP為式（h)，且Ar=苯基， 如明求項1之方法，其中該氫化反應係於鹼存在下及視 鸹要於I族或π族鹽存在下進行。 ^備至少50%鏡像異構物過量（ee)之式la化合物或其 鹽之不對稱氫化方法
    其包· 、 ·以金屬對掌配立體及氫予體處理式Ila化合物或 其鹽
    中田該氣予體為H2時’本方法係於自約〇至約500 psig(每 平方英寸％表壓）之壓力下進行，且其中該金屬對掌配位 體為（1)釕軸向對掌膦配位體複合物或（2)铑對掌性二茂 鐵基麟配位體複合物或（3)鍺-TMBTP複合物。 月求項8之方法’其中該氫化反應係於驗存在下，使 100288-1000211.doc 13449.54 用氫進行，且其中該金屬對掌配位體係選自（1)具有 BINAP(式（a)，Ar=苯基）、tol-BINAP(式（a)，Ar=對-曱苯 基）、xyl-BINAP(式（a)，Ar=3,5-二曱苯基）、Synphos(式 (c)，Ar=苯基）、Solphos(式（e)，Ar=苯基）、MeO-BIPHEP(式（f)，Ar=苯基，Z=甲基，Ra=Rb=Rc=H)、 hexaPHEMP(式（f)，Ar=苯基 ' Z=Ra=Rb=曱基，Re=H)、
    C(l-6)-tunaphos(式（g)，Ar=苯基，且 n 為 1 至 6)、P-Phos(式（i) ’ Ar=苯基）、xyl-P-Phos(式（i)，Ar=3,5-二甲 苯基）或TMBTP(式（h)，Ar=苯基）之釕複合物，
    Rb
    100288-1000211.doc 1344954
    (2)具有 f-BINAPHANE(式（m))、Walphos(式（j)，其中 Rd& Re各為曱基或三氟曱基）、式（k)之josiphos、式（1)之 taniaphos之錢複合物
    PAr2
    PAr2 或 TMBTP(式（h)，Ar=苯基）， 。 10. 如請求項8之方法，其中該氫化反應係於自約〇至約20 psig之壓力下進行。 11. 一種式II化合物或其鹽： 100288-1000211.doc -6- 1344954
    其中η、R1及R2如請求項1之定義。 中η為1，R1為 12.如請求項1 1之化合物或其鹽，其 -S02CH3，且R2為4-氯苄基。
    100288-1000211.doc
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