TWI703151B - 新穎鉑（ｉｖ）錯合物 - Google Patents
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Abstract
根據本發明，謀求一種充分具有作為醫藥所要求之水溶性、穩定性、及抗腫瘤活性等，可於臨床上使用之新穎鉑(IV)錯合物，提供一種下述通式(I)所表示之鉑(IV)錯合物[式中，X1及X2均表示鹵素原子、或共同一體表示選自由草酸根、丙二酸根、丁二酸根及鄰苯二甲酸根所組成之群中之二羧酸根，Y表示鹵素原子]。
Description
本發明係關於一種新穎鉑(IV)錯合物及以其作為有效成分之醫藥。
順鉑係具有較廣之抗癌光譜與較強之抗腫瘤活性之鉑(II)錯合物，作為癌化學療法中之多藥併用療法之中心藥劑，而用於各種癌之治療。然而，作為副作用，已知有產生腎臟損傷、噁心-嘔吐，使用時需要採取對策。又，於臨床使用上對順鉑具有耐性之細胞之出現成為問題。
作為臨床所使用之其他鉑(II)錯合物，已知雖然奧沙利鉑被用於結腸癌治療等，但會產生末梢神經損傷等副作用，此被視為治療上之問題。另一方面，認為奧沙利鉑顯示出與順鉑之交叉耐藥性，認為重要的是具有與順鉑不同之胺結構、即1,2-環己烷二胺(以下，有時亦簡稱為dach)結構之配位基。(參照非專利文獻1)
作為具有抗癌活性之鉑錯合物，除鉑(II)錯合物以外，亦已知有鉑(IV)錯合物。作為鉑(IV)錯合物之特徵，可列舉：可期待藉由使軸向位之配位基轉化為各種取代基而產生之水溶性等物性之變化、藉由使靶向分子向目標鍵結而產生之活性提高等。(參照非專利文獻2)
作為具有與奧沙利鉑相同之dach結構之配位基的鉑(IV)錯合物，例如已知有：於軸向位具有兩個鹵素原子之錯合物(參照專利文獻1)、於軸向位具有鹵素原子及羧酸根之錯合物(參照專利文獻2)、於軸
向位具有鹵素原子及取代烷氧基之錯合物(參照專利文獻3)、於軸向位具有兩個羧酸根之錯合物(參照專利文獻4)等。
又，於非專利文獻3及非專利文獻4中，關於在軸向位具有鹵素原子及羥基之鉑(IV)錯合物有所記載。然而，共同具有dach結構之配位基及草酸根結構或鹵素原子之脫離基之化合物並無記載。
目前為止，雖然嘗試有作為鉑(IV)錯合物之賽特鉑(satraplatin)、奧馬鉑(tetraplatin)、異丙鉑(iproplatin)等(參照非專利文獻2)之臨床試驗，但開發被中止，謀求有效性較高之新穎鉑(IV)錯合物。
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國際公開第90/05734號
[專利文獻2]
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尚無充分發揮作為醫藥所要求之水溶性、穩定性或抗腫瘤效果之鉑(IV)錯合物，業界期待可於臨床上使用之新穎鉑(IV)錯合物。
本發明者等為了解決上述課題而努進行力研究，結果發現，藉由選擇鹵素原子及羥基作為具有dach結構之配位基之鉑(IV)錯合物之軸向配位基，可獲得具有優異之抗腫瘤活性，化學上穩定且溶解性優異之錯合物，從而完成本發明。
即，本發明係關於下述(1)~(4)。
(1)一種鉑(IV)錯合物，其下述通式(I)表示：
[式中，X1及X2均表示鹵素原子，或共同一體表示選自由草酸根(oxalate)、丙二酸根(malonate)、丁二酸根(succinate)及鄰苯二甲酸根(o-phthalate)所組成之群中之二羧酸根，Y表示鹵素原子]。
(2)如上述(1)所記載之鉑(IV)錯合物，其中X1及X2均為氯原子或溴原子，或共同為草酸根，Y為氯原子或溴原子。
(3)如上述(1)或(2)所記載之鉑(IV)錯合物，其中1,2-環己烷二胺配位基為(1R,2R)-環己烷二胺配位基。
(4)一種醫藥，其係以如上述(1)至(3)中任一項所記載之鉑(IV)錯合物作為有效成分。
根據本發明，可提供一種具有優異之抗腫瘤活性，化學上穩定且具有水溶性之鉑(IV)錯合物及以其作為有效成分之醫藥。
圖1係表示作為實施例1化合物及比較例5化合物於37℃下之水溶液中之穩定性試驗的試驗例3之結果的圖。
以下，對本發明進行詳細說明。
於本發明中，所謂鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作為X1及X2，較佳為共同為相同之鹵素原子，其中尤佳為共同為氯原子或溴原子。作為Y，較佳為氯原子或溴原子。
於本發明中，作為脫離基之二羧酸根並無特別限定，可列舉：具有兩個羧基之(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基。其中，較佳為以下所示之草酸根、丙二酸根、丁二酸根、鄰苯二甲酸根。
作為本發明之鉑(IV)錯合物，尤佳可列舉下述通式(II)或通式(IV)所表示之化合物。
[式中，Y表示鹵素原子]
作為本發明之鉑(IV)錯合物之1,2-環己烷二胺配位基之立體結構，就生理活性等方面而言，較佳為1R、2R之反式組態。
即，作為本發明之鉑(IV)錯合物，進而較佳為下述通式(III)或通式(V)所表示之化合物。
[式中，Y表示鹵素原子]
本發明之鉑(IV)錯合物可應用非專利文獻2等文獻所記載之方法而製造。即，為如下方法：藉由將鉑(II)錯合物於溶劑中進行過氧化氫等氧化劑處理或氧化性鹵素處理，而製成作為目標之鉑(IV)錯合物之方法；或藉由將鉑(IV)錯合物供於取代反應而製成目標之鉑(IV)錯合物。將該等製造方法之例示揭示於下述實施例。
以本發明之鉑(IV)錯合物作為有效成分之醫藥亦包含於本發明
中。本發明之鉑(IV)錯合物只要為顯示出藥效之醫藥用途，則無特別限定，較佳為作為抗癌劑之用途。關於作為抗癌劑之用途，可單獨使用，或者亦可與載體、賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、流動化劑、塗佈劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、保存劑、矯味劑、著香劑、稀釋劑、溶解助劑等製藥上可容許之添加劑進行混合，而以粉劑、顆粒劑、錠劑、片劑(tablette)、膠囊劑、注射劑、栓劑、軟膏劑等製劑形態，進行經口或非經口(全身投予、局部投予等)投予。製劑中之本發明之鉑(IV)錯合物係根據製劑而各有不同，通常為0.1~100重量%。投予量係根據投予途徑、患者之年齡及待預防或治療之實際之症狀等而不同，例如於對成人投予之情形時，作為有效成分，可設為1天0.01mg~2000mg，較佳為可設為0.1mg~1000mg，可1天1次或分為數次而投予。
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明。然而，本發明並不限定於該等實施例。
於本發明之實施例中，使用以下之簡稱。
ox：草酸根
cbdc：1,1-環丁烷二羧酸根
1-OHP：奧沙利鉑
本實施例中之化合物之純度測定係使用高效液相層析法，使用L-column2 ODS(4.6mmI.D.x250mm：自一般財團法人 化學物質評價研究機構購入)作為管柱，使用將磷酸二氫鉀2.72g、1-戊烷磺酸鈉1.89g及三乙胺0.5ml溶劑於蒸餾水2000ml中並利用磷酸製備為pH值4.3之緩衝液作為流動相(A)，使用甲醇作為流動相(B)，於下述分析條件1或2之條件下實施。
分析條件1(等度分析)：
流動相(B)濃度：15%(0min)-15%(20min)、流動相流速1ml/min，檢測210nm。
分析條件2(梯度分析)：流動相(B)濃度：15%(0min)-90%(10min)、流動相流速1ml/min，檢測210nm。
實施例1 反式,順式,順式-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]：通式(III)之Y=Cl之合成
將N-氯代丁二醯亞胺(66.8mg)溶解至蒸餾水14ml中，添加使1-OHP(200mg)懸浮於蒸餾水6ml中而成之液體，於遮光下，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，濾除反應液中之不溶物，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得固體。藉由將所獲得之固體於乙醇/水中進行再結晶，而獲得標記化合物(114mg)。1H-NMR(D2O)：δ 2.89-2.72(2H,m),2.15(2H,d,J=12.2Hz),1.53-1.41(4H,m),0.97-0.90(2H,m),MS(ESI；Electrospray Ionization)：450(M+1)、451(M+2)、純度(HPLC，分析條件2)：99.4%。
實施例2 反式,順式,順式-[PtBr(OH)(R,R-dach)(ox)]：通式(III)之Y=Br之合成
將N-溴代丁二醯亞胺(89.6mg)溶解至蒸餾水14ml中，添加使1-OHP(200mg)懸浮於蒸餾水6ml中而成之液體，於遮光下，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，濾除反應液中之不溶物，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得固體。使所獲得之固體懸浮於水中，再次進行過濾收集，而獲得標記化合物(216mg)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.91-7.65(2H,m),7.14-7.03(2H,m),2.65-2.55(2H,m),2.07-1.94(2H,m),1.50-1.46(4H,m),1.15-1.02(2H,m),MS(ESI)：495(M+1)、純度(HPLC，分析條件2)：98.9%。
實施例3 反式,順式,順式-[PtCl(OH)(R,R-dach)(Cl)2]：通式(I)之
X1、X2、Y=Cl之合成
將N-氯代丁二醯亞胺(105.4mg)溶解至蒸餾水7ml中，並添加至使Pt(R,R-dach)Cl2(300mg)懸浮於四氫呋喃60ml中而成之液體中，於遮光下，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，濾除反應液中之不溶物，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得固體。使所獲得之固體懸浮於乙醇中，再次過濾收集，而獲得標記化合物(322mg)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.53-7.29(2H,m),6.89-6.78(2H,m),2.75-2.60(2H,m),2.10-2.00(2H,m),1.47(2H,d,J=8.0Hz),1.10-0.93(2H,m),MS(ESI)：433(M+1)、純度(HPLC，分析條件2)：98.1%。
比較例1 反式,順式,順式-[Pt(OH)(OAc)(R,R-dach)(ox)]之合成
向使1-OHP(200mg)懸浮於乙酸9ml中而成之液體中，添加30%過氧化氫水0.135ml，於遮光下，於室溫下攪拌19小時。反應結束後，一面添加水一面數次減壓濃縮，獲得固體。藉由將所獲得之固體利用乙醇/甲醇進行再結晶而獲得標記化合物(55mg)。1H-NMR(D2O)：δ 2.78-2.73(2H,m),2.17(2H,d,J=9.2Hz),1.94(3H,s)、1.54-1.44(4H,m),1.20-1.05(2H,m),純度(HPLC，分析條件1)：94.0%。
比較例2 反式,順式,順式-[PtCl(OCH2CH2OH)(R,R-dach)(ox)]之合成
向使1-OHP(200mg)懸浮於乙二醇2ml中而成之液體中，添加N-氯代丁二醯亞胺(66.8mg)，於遮光下，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應液中添加丙酮10ml及二乙醚30ml，將所析出之固體進行過濾收集。藉由將所獲得之固體於乙醇/水中進行再結晶，而獲得標記化合物(154mg)。1H-NMR(D2O)：δ 3.58-3.45(2H,m),3.22-3.08(2H,m),2.85-2.83(2H,m),2.14(2H,d,J=11.2Hz),1.53-1.44(4H,m),1.15-1.07(2H,m),純度(HPLC，分析條件1)：98.0%。
比較例3 反式,順式,順式-[Pt(OH)2(R,R-dach)(ox)]之合成
向使1-OHP(900mg)懸浮於蒸餾水12ml中而成之液體中，添加30%過氧化氫水2.58ml，於遮光下，於室溫下攪拌20.5小時。反應結束後，一面添加水一面數次減壓濃縮，而獲得固體。藉由將所獲得之固體於蒸餾水中進行再結晶，而獲得標記化合物(422mg)。1H-NMR(D2O)：δ 2.74-2.72(2H,m),2.17(2H,d,J=12.8Hz),1.54-1.45(4H,m),1.18-1.12(2H,m),純度(HPLC，分析條件1)：>98.0%。
比較例4 反式,順式,順式-[Pt(OCOCH2CH2C6H5)2(R,R-dach)(ox)]之合成
將3-苯基丙酸(77mg)、N,N-二甲胺基吡啶(5.7mg)溶解至N,N-二甲基甲醯胺2ml中，添加二異丙基碳二醯亞胺0.086ml後，於室溫下攪拌0.5小時。向反應液中，添加使比較例3中所獲得之反式,順式,順式-[Pt(OH)2(R,R-dach)(ox)](200mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺2ml中而成之液體，於遮光下，於室溫下攪拌23小時。藉由過濾反應液而將未反應之鉑錯合物去除，藉由向所獲得之濾液中添加水，而使固體析出。將固體進行過濾收集，利用冰冷之乙醇進行清洗，藉此獲得標記化合物(38mg)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.30(4H,brs)、7.27-7.14(10H，m),2.80-2.76(4H,m),2.60-2.56(4H,m),2.40-2.30(2H,m),2.05(2H,d,J=12.4Hz),1.47(2H,d,J=8.0Hz),1.40-1.22(2H,m),1.15-1.14(2H,m),純度(HPLC，分析條件2)：98.0%。
比較例5 反式,順式,順式-[PtCl(OH)(R,R-dach)(cbdc)]之合成
依據非專利文獻3中記載之方法，合成標記化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.71-7.43(2H,m),7.00-6.90(2H,m),2.60-2.29(6H,m),2.03-1.93(2H,m),1.84-1.49(2H,m),1.50-1.30(4H,m),1.05-0.95(2H,m),MS(ESI)：504(M+1)、486(M-OH)、純度(HPLC，分析條件2)：95.6%。
比較例6 反式,順式,順式-[Pt(OH)2(R,R-dach)(cbdc)]之合成
將依據非專利文獻3中記載之方法所合成之順式,順式-[Pt(R,R-dach)(cbdc)](100mg)溶解至50%丙酮溶液14ml中，添加30%過氧化氫水14ml，於遮光下，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，一面添加水一面數次減壓濃縮，而獲得固體。將所獲得之固體於丙酮中進行懸浮精製，藉此獲得標記化合物(41mg)。1H-NMR(D2O)：2.97(2H,d,J=10.0Hz),2.77-2.72(4H,m),2.36-2.32(2H,m),2.14-2.10(2H,m),1.74-1.64(4H,m),1.37-1.34(2H,m),MS(ESI)：486(M+1)、486(M-OH)、純度(HPLC，分析條件2)：96.8%。
試驗例1 實施例化合物及比較例化合物之活體外(in vitro)抗腫瘤試驗
將胃癌及胰腺癌細胞株分別接種至96孔培養盤中。以胃癌細胞KATOIII為1×104細胞/well，胃癌細胞MKN-1為5×105細胞/well，胃癌細胞MKN-45為1×104細胞/well，胃癌細胞MKN-74為1×104細胞/well，胰腺癌細胞AsPC-1為5×105細胞/well，胰腺癌細胞BxPC-3為5×105細胞/well，胰腺癌細胞DAN-G為5×105細胞/well，胰腺癌細胞SUIT-2為5×105細胞/well分別進行接種。培養24小時後，將各實施例化合物或各比較例化合物以公比4自最終濃度0.0244μmol/L添加至100μmol/L。技術複製設為3點。設置作為對照之不添加藥劑之孔、與作為空白對照之不添加細胞及藥劑之孔。培養72小時後，將培養液去除，利用甲醇將細胞固定後，使用亞甲基藍染色液將細胞染色。將過量之亞甲基藍染色液清洗後，向各孔(well)中添加0.1%鹽酸200μL，將色素提取。使用微培養盤讀取器測定660nm之吸光度，根據以下之式，由所獲得之吸光度算出細胞增殖阻礙活性(GI%)。
GIXY%=(1-(AXY-B)/(C-B))×100
此處，GIXY%表示化合物X之濃度為Y μM之時之細胞增殖阻礙活性，AXY表示添加有Y μM之化合物X的孔之平均吸光度，B表示空白
對照孔之吸光度，C表示對照孔之吸光度。
針對各化合物濃度，求出GIXY%，由濃度與細胞增殖阻礙活性將增殖阻礙曲線作圖，將細胞增殖阻礙活性成為50%之濃度設為化合物X之IC50值。將其結果示於表1、2及3。
實施例1化合物係與軸向配位基之組合不同之比較例1~4化合物相比，對所有細胞株均顯示出較高之抗腫瘤效果。由此可明確，關於具有dach結構之鉑(IV)錯合物之軸向配位基之組合，實施例1化合物所具有之羥基及鹵素原子之組合優異。再者，實施例1化合物係顯示出與用作抗癌劑之1-OHP同等之活性，與Pt(dach)Cl2相比為高活性。
雖然活性遜於本發明之化合物，但由比較例5化合物及比較例6化合物之結果可知，即便於將X1,X2轉化為cbdc之情形時，關於具有dach結構之鉑(IV)錯合物之軸向配位基之組合，羥基及氯原子或溴原子之組合優異。進而，由實施例3化合物之結果可明確，即便Y為氯原子、X1、X2共同為氯原子亦顯示出較高之抗腫瘤活性。
試驗例2 實施例1化合物及比較例5化合物於水中之溶解性試驗
稱取實施例1化合物及比較例5化合物，對各者緩慢添加蒸餾水，測定結晶完全溶解之濃度。將其結果示於表4。再者，1-OHP之溶解度係由文獻值所算出之參考值。
其結果可明確，關於作為導入羥基及鹵素原子作為本發明之軸向配位基的鉑(IV)錯合物之實施例1化合物於水中之溶解度，與所對應之鉑(II)錯合物即1-OHP相比上升3倍左右。又，與已知之鉑(IV)錯合物即比較例5化合物相比，溶解度高2倍以上。
試驗例3 實施例1化合物及比較例5化合物於蒸餾水中之溶液穩定性試驗
稱取實施例1化合物及比較例5化合物置於容器中，使用蒸餾水，以成為1mg/ml之方式進行溶解。將各者之水溶液使用0.45μm之注射器式濾器進行過濾，於遮光下，於37℃之水浴中使其振盪，經時地進行取樣，藉由液相高效層析法而測試穩定性。將其結果示於圖1。
試驗之結果為，74小時後之實施例1化合物之殘存率為99.1%，相對於此，已知之鉑(IV)錯合物即比較例5化合物之殘存率為63.7%。可明確，本發明之實施例1化合物係於水溶液中長時間穩定，即便與比較例5化合物相比亦穩定。
試驗例4 實施例1化合物於生理食鹽水中之溶液穩定性試驗
稱取實施例1化合物置於容器中，使用生理食鹽水，以成為1mg/ml之方式進行溶解。將溶解液於遮光下5℃下進行靜置，或不遮光而於37℃之水浴中進行振盪，並藉由高效液相層析法對殘存量進行定量，將殘存率示於表5。
通常，具有氯原子以外之脫離基之鉑錯合物、例如1-OHP由於與生理食鹽水之氯離子引起交換，故而於生理食鹽水中不穩定。然而，如本試驗結果所示，本發明之以二羧酸根作為脫離基之鉑(IV)錯合物即實施例1化合物即便於生理食鹽水中，於遮光下5℃下於24小時後亦幾乎不分解，即便於作為更嚴酷之條件之不遮光而於37℃下進行振盪，殘存率亦為94.4%，即便於生理食鹽水中亦穩定。
由以上之各試驗結果可明確，本發明之鉑(IV)錯合物具有優異之
抗腫瘤活性，並且為溶解性優異，即便製成溶液亦化學上穩定之優異性能。
Claims (4)
- 一種鉑(IV)錯合物，其下述通式(I)表示：
- 如請求項1之鉑(IV)錯合物，其中X1及X2均為氯原子或溴原子，或共同為草酸根。
- 如請求項1或2之鉑(IV)錯合物，其中1,2-環己烷二胺配位基為(1R,2R)-環己烷二胺配位基。
- 一種醫藥，其係以如請求項1至3中任一項之鉑(IV)錯合物作為有效成分。
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