UA112291C2 - Кон'югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери - Google Patents

Кон'югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери Download PDF

Info

Publication number
UA112291C2
UA112291C2 UAA201213259A UAA201213259A UA112291C2 UA 112291 C2 UA112291 C2 UA 112291C2 UA A201213259 A UAA201213259 A UA A201213259A UA A201213259 A UAA201213259 A UA A201213259A UA 112291 C2 UA112291 C2 UA 112291C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
chosen
independently
compound
formula
Prior art date
Application number
UAA201213259A
Other languages
English (en)
Inventor
Патрик Генрі Бескер
Патрик Генри Бескер
Руді Ґерардус Елізабет Кауманс
Руди Герардус Элизабет Кауманс
Роналд Христіан Елґерсма
Роналд Христиан ЭЛГЕРСМА
Віро Міхаель Петрус Бернардус Менґе
Виро Михаель Петрус Бернардус Менге
Йоганес Альбертус Фредерикус Йостен
Йоханес Альбертус Фредерикус Йостен
Генрі Йоганес Спейкер
Гэнри Йоханес Спейкер
Франсискус Маринус Гендрикус де Ґрот
Франсискус Маринус Гендрикус де Грот
Original Assignee
Синтарґа Б.В.
Синтарга Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтарґа Б.В., Синтарга Б.В. filed Critical Синтарґа Б.В.
Publication of UA112291C2 publication Critical patent/UA112291C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A61K47/546—Porphyrines; Porphyrine with an expanded ring system, e.g. texaphyrine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента СС-1065 і до їх кон'югатів. Крім того, даний винахід стосується проміжних сполук для одержання вказаних агентів і кон'югатів. Кон'югати створюють для вивільнення їх (множинного) корисного навантаження після однієї або декількох стадій активації і/або зі швидкістю і проміжком часу, регульованими кон'югатом, для того, щоб селективно доставляти і/або регульовано вивільняти один або декілька вказаних ДНК-алкілуючих агентів. Агенти, кон'югати і проміжні сполуки можна використовувати для лікування захворювання, що характеризується небажаною проліферацією (клітин). Як приклад, агенти і кон'югати за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини.

Description

Даний винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента СС-1065 і до їх кон'югатів.
Крім того, даний винахід стосується проміжних сполук для одержання вказаних агентів і кон'югатів. Кон'югати створюють для вивільнення їх (множинного) корисного навантаження після однієї або декількох стадій активації і/або зі швидкістю і проміжком часу, регульованими кон'югатом, для того, щоб селективно доставляти і/або регульовано вивільняти один або декілька вказаних ДНК-алкілуючих агентів. Агенти, кон'югати і проміжні сполуки можна використовувати для лікування захворювання, що характеризується небажаною проліферацією (клітин). Як приклад, агенти і кон'юЮгати за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента СС-1065 і їх кон'югатів. Крім того, даний винахід стосується проміжних сполук для одержання вказаних агентів і кон'югатів.
Кон'югати створюють для вивільнення їхнього (множинного) корисного навантаження після однієї або декількох стадій активації і/або зі швидкістю і проміжком часу, регульованими кон'югатом, для того, щоб селективно доставляти і/або регульовано вивільняти один або декілька вказаних ДНК-алкілуючих агентів. Агенти, кон'югати і проміжні сполуки можна використовувати для лікування захворювання, що характеризується небажаною проліферацією (клітин). Як приклад, агенти і кон'югати за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини.
Передумови створення винаходу
Дуокарміцини, уперше виділені з культуральної рідини виду бігеріотусе5, є членами сімейства протипухлинних антибіотиків, що також включають СС-1065. Такі найвищою мірою сильні засоби, як стверджують, одержують свою біологічну активність зі здатності селективно відносно послідовності алкілувати ДНК у Мз аденіну в малій борозенці, що ініціює каскад подій, який обривається в механізмі загибелі апоптозної клітини.
Хоча СС-1065 показує дуже сильну цитотоксичність, його не можна використовувати в клініці через тяжку пізню гепатотоксичність-. Таке спостереження привело до розробки синтетичних аналогів Сс-1065 (про похідні Сс-1065 див., наприклад,
Агівой еї аї.,./. Огя. Спет. 1992, 57, 6234;
Ворег еї аб, Вірте. Мей ЄБет,. Бен. 1996, 6, 2207, Ворег сеї а!,, Сбпет. Кеу. 1997, 97, 787;
Мираак ег а, ./. Мей, Сет. 1999, 42, 049; Агже сег сі, 7 Мей. Слет. 1999, 42, 3400; ЖМапр еї а... Мей. Стет. 2090, 43, 1541; Вовет сеї ай. Віоого, Мей. Спет. Ген, 2001, 72021, Раплвв сег а. Віооги. Аїеі. Спет. 2003, 37, УВ1У; Бапіс! ет а, Віроге. Мей. Сет, Гей. МУ, 75, 177,
Тіспепог ес... Ян. Спет. бос. 2006, 125, 15683; Ругпей сег а, Біроге. Мей, Свет. 2006, 16, 5677; Вапдо впд Биріуата, Ясс. Сет. Кех, 2906, 39, 95, Тіснепог є? аї, Ма Рис. Кер. 2908, 25, 2205 МасМ алое? ай, Я Ат. Сфет. ос. 2009, 7532, 1187; Тісто ет аг, Аті-Сапсек Ареніх
Мей, Спет. 2909, 9, 304; Саня е? аб, Теікайеайком 2909, 65, 6591; Кобепівоп сі сі.. Віооге. Мей.
Сет. Бен. 2010. 20, 2722; Воуїє еї аг, Біооке, Ме, Сбот. Бей. 2919, 20, 18554; Спауда с а,
Віроке. Мей Стбет. 29010, 78, 5016; ЕР 0154445; МО 55046595 МО 9002746; МО 97/12862;
МО 9732850; МО 9745411, МО 9552925; МО 99719298; МО 01534825 МО 02067937; МО 02067930; жо 02/0685412; ЖО 03022К00; МО 20041101767; МО 2006/043539 її мо 20077/051081), які звичайно показують, що мають подібну цитотоксичність, але знижену гепатотоксичність.
Однак у таких похідних ще відсутня достатня селективність відносно пухлинних клітин, тому що селективність таких агентів - і цитотоксичних агентів узагалі - до деякої міри основана на розходженні у швидкості проліферації пухлинних клітин і здорових клітин, і тому вони також впливають на здорові клітини, які показують відносно високу швидкість проліферації. Це звичайно веде до тяжких побічних дій. Концентрацій лікарських засобів, які могли б повністю знищити пухлину, звичайно не можна досягти через обмежуючий дозу побічних дій, таких як токсичність для шлунково-кишкового тракту і кісткового мозку. Крім того, у пухлин після
Зо тривалого лікування може розвиватися резистентність проти протиракових засобів. Тому при розробці сучасних лікарських засобів націлювання цитотоксичних засобів на область пухлини може розглядатися як одна з найважливіших задач.
Одним з багатообіцяючих підходів до одержання підвищеної селективності відносно пухлинних клітин або пухлинної тканини є використання існування асоційованих з пухлиною антигенів, рецепторів і інших відповідних частинок, які можуть служити як мішень. Така мішень може, відносно інших тканин, бути позитивно відрегульована або до деякої міри специфічно бути присутньою у пухлинній тканині або в тісно асоційованій тканині, такій як неоваскулярна тканина, для того, щоб досягти ефективного націлювання. Багато мішеней ідентифіковані і підтверджені, і розроблені деякі методи ідентифікації і підтвердження мішенейЗ. Шляхом сполучення ліганду, наприклад, антитіла або фрагмента антитіла, для такого пухлино-
асоційованого антигену, рецептора або іншої відповідної частини з терапевтичним засобом такий засіб можна селективно націлити на пухлинну тканину.
Іншим багатообіцяючим підходом до одержання селективності відносно пухлинних клітин або пухлинної тканини є використання існування асоційованих з пухлиною ферментів. Фермент, який локалізований в основному в області пухлини, може перетворити фармакологічно неактивні проліки, які складаються із субстрату для ферменту, прямо або опосередковано зв'язаного з токсичним лікарським засобом, у відповідний лікарський засіб поблизу або усередині пухлини. Через таку концепцію високу концентрацію токсичного протиракового засобу можна створити в області пухлини. Усі пухлинні клітини можуть бути знищені, якщо доза є досить високою, що може знизити розвиток пухлинних клітин, резистентних до лікарського засобу.
Ферменти також можуть бути перенесені в безпосередню близькість або у самі мішені або тканину-мішень за допомогою, наприклад, антитілонаправленої ферментативної пролікарської терапії (АОЕРТ), полімернаправленої ферментативної пролікарської терапії (РОЕР) або макромолекулярнонаправленої ферментативної пролікарської терапії (МОЕР)», вірусонаправленої ферментативної пролікарської терапії (МОЕРТ)" або генонаправленої ферментативної пролікарської терапії (ЗОЕРТ)". За допомогою АОЕРТ, наприклад, нетоксичні проліки селективно перетворюються в цитотоксичну сполуку на поверхні клітин-мішеней кон'югатом антитіло-фермент, який попередньо націлений на поверхню таких клітин.
Ще одним багатообіцяючим підходом до одержання селективності відносно пухлинних клітин або пухлинної тканини є використання ефекту посиленої проникності і утримування (ЕРК). Завдяки такому ефекту ЕРК макромолекули пасивно накопичуються в солідних пухлинах як наслідок порушеної патології розвитку судинної системи пухлини з її переміжним ендотелієм, що веде до гіперпроникності для великих макромолекул і втрати ефективного лімфатичного дренування пухлини). Шляхом прямого або непрямого сполучення терапевтичного засобу з макромолекулою вказаний засіб можна селективно націлити на пухлинну тканину.
Крім ефективного націлювання до інших важливих критеріїв успішного застосування таргетних кон'югатів цитотоксичних засобів у терапії пухлин належить те, що один або декілька засобів ефективно вивільняються з кон'югату в області пухлини і що кон'югат є нетоксичним або
Зо тільки дуже слабкотоксичним, у той час як сам цитотоксичний засіб виявляє дуже сильну цитотоксичність. В ідеалі це веде до утворення цитотоксичних молекул тільки в області пухлини, що приводить до істотно підвищеного терапевтичного індексу щодо ненаправленого цитотоксичного засобу. Іншим важливим критерієм для вдалого таргетного кон'югату є те, що кон'югат повинен мати придатні фармакологічні властивості, такі як достатня стійкість у кровотоці, низька схильність до агрегації і гарна розчинність у воді. Відповідні водорозчинність і гідрофільність лікарського засобу і/або лінкера можуть вносити вклад у поліпшені фармакологічні властивості.
Деякі кон'югати СС-1065 і похідні описані (див. відносно похідних кон'югатів СС-1065, наприклад,
Бигахма еї аї., Віооге. Мей. Спет. 2000, 6, 2175; ЛеНтеу еї аї!., ./. Мей.
Скпет. 2005, 465, 1344; Мапе ег аї/., Віооге. Мей. Спет. 2006, 14, 7654; Т1еї2е есеї аЇ,, Спет. Енк. -Л. 2007, 173, 4396; Тіебе ег а/!,, Спет. Еик. ./. 2008, 14, 2811; Тісгге сеї а!,, СпетМеаСтет 2008, 3, 1946; 14 сег аї., Теггавесйтой Гей. 21909, 50,2932; Тістле єї ві, Япрем. Слет. Тнї. Б. 2016, 49, 73365 МО 91165245 МО 94045355 МО 95731971; 015 5,475,092;5 5 5,555,499; (15 5.646296;
ОО 97070975 МО 97744000; 175 5,739,3505 МО О8ЛІ101; МО 982559; 175 5,543,937; 115 5,546,545;5 МО 02/0591225 МО 02730594; МО 03631 КО 2005/103040; МО 2005/1112919; о 2906095; жо 200671110476; жо 2007/03е58; МО 2007/050404; МО 2005053312; жо 20051036955 МО 2009262745 ЩО 2009/064905; МО 200970735335 МО 2009/073524; жо 2009.373546; 0 2009,/134977 1 5 2000;0162372).
У таких кон'югатах одна або декілька сприятливих властивостей, описаних вище, можуть бути неоптимальними.
Відповідно, ще зберігається виразна потреба в кон'югатах похідних СС-1065, що показують велике терапевтичне вікно, містять похідні СС-1065, які мають сильну цитотоксичність і сприятливі фармакологічні властивості й ефективно вивільняють похідні СС-1065.
Суть винаходу
Даний винахід задовольняє вказану вище потребу за допомогою сполуки формули (І) або (Ії) в! вів в! в? г. в в іх й во ль а в вв й ве. кі в2 ЕЕ і ве в Ше й те й ов
В! в' х2 в'З 7 х? в'я в" к х ху
ЗН н о рА1 рА2 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому рВ являє собою ДНК-зв'язувальну частину і вибраний із групи, яка складається з нею ЯК 0 бан, й МТК ї ен В і уе ВВ Ро он док
Б вч - з ве ЖЕ» щу Я М
КЗ ща ВО
КАХ «же ях Ж х я у й У де ки ях т А г че шо буді» Й Й в. ше роз сет мий
Се ВХ ПО х Єохи ра - БЕ с Ж ний
Км, паля ух ся с р з У що ов се !
В" являє собою групу, яка видаляється; 82, В2, ВУ, ВУ, ВУ, ВУ, В": і КЕ"? вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО», МО, СЕз, СМ,
С(О)МН:, С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Ке, 5Не, 5(0)На, 5(0)282, (008, 5(02ОКе, О5(0)Н82,
Оо5(О2гНа, О5(ООЮКа, О5(0)20На, ОНае, МНАг, М(ВУАе, -еМ(Ва)(ВеАе, 0 РОХОВУОНУ),
ОР(ОХОВУ ОН), 5іВаВьНе, С(О0)На, (0), С(ОМ(НАУНе, "С(О)Рг, "С()Овег, "СОМ Ве,
М(Ва)С(О)Ве, М(Нг)ІС(ОЮВе ї Щ(В2)С(ОМ(Ае) Ве, при цьому
На, В? ї Ве вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу або С|і-з- гетероалкілу, або КЗ--83 і/або К"А8" вибирають незалежно з 50, -5, -МОВ'8, -С(8'8)818 ї МА 8, причому
ВЗ ї ЕУ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С.:-з-алкілу, причому два або більше з К2, 82, ВУ, ВУ, ВУ, В" ї ВЕ"? необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
Х? вибирають із ОО, С(КЗ(А) ї МА", при цьому К'"" ії В'б мають ті ж значення, які встановлені для К", і вибираються незалежно, або К'" і ВЕ" відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, позначеними як приєднуючі В" і В;
В», ВУ, Не, Ве, В" ії В" вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МОг, МО, СЕз, СМ,
С(О)МН:, С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Ке, Не, 5(О)Не, (0282, 5(Ф0)ОНе, 5(002ОНе, О5Б(О)Не, О5Б(ОгНе, Оо5Б(ООМВе, О5(020Не, ОВе, Мне, М(Ве)В М(Ве(АОВя, 0 РІОХОВУХОВІ,
ОР(ОХОВХОНВ), БіВеВ'Яя, С(О0)Не, С(ООВе, С(ОМ(Ве)В, С(ОКе, "С(О)ОКе, "СОКУ В,
М(Ве)С(О)В, М(НеІС(ОЮВІ, М(Не)С(О)М(АОВз і водорозчинної групи, при цьому
Ве, В'Ї 9 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНаСНеХ зве",
Сі-5-алкілу, Сі-і5-Гетероалкілу, Сз-5-циклоалкілу, С:і-і5-гГетероциклоалкілу, Св5-5-арилу або Сі-15- гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МА", і ВИ ії В"! вибирають незалежно з Н і С:-з-алкілу, причому один або декілька необов'язкових замісників у Бе, В! і/або
Во необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з Ве, В і КЗ необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або КЗ--85 і/або К9-ВЄ і/або К/-87 вибирають незалежно з 50, -5, -МОКе, -(Не)де і -МАЗ, причому КеЗ ї КК"? вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу, або
В»--АНЄ і/або КУ-87 і/або К"--8!Є відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами,
позначеними як приєднуючі К? і КУ і/або К9 ії К" і/або КК" ї ЕТ, відповідно, причому два або більше з ЕК, НУ, Не, А, ВУ, ВА", В'я ї "Є необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
Х! вибирають із 0, 5 і МК", при цьому Е"З вибраний з Н і необов'язково заміщеного Сі-в- алкілу або Сі-в-гетероалкілу і не з'єднаний ні з яким іншим замісником;
ХЗ вибирають із 0, 5, С(ВЕ")ВУ, -С(В23(85)3-С(87(А-, -М(В5)-М(В5)-,. -С(А)(8)-
М(В'5)-, -М(В"5)-С(85)(В15)-, -С(8"5)(В5)-О-, -0-С(В'5)(В5)-, -С(ВИ5(В5)-5-, -5-С(85)(В5)-, -
С(85)-С(85)-, -0(815)-0(815)-, -М-АС(В»)-, -М-С(В15)-, -С(815)-М-, -0(А15)-М-, -М-М-, -М-М-,
СВ», М ї МЕ", або в ОВ1 і 0В2-Х3- являє собою -Х32 і Х-, при цьому Хза з'єднаний з Х3, між Х і Х" присутній подвійний зв'язок, і Хе з'єднаний з Х", при цьому Ха незалежно вибраний з Н і необов'язково заміщеного (СН2СНгО)еСНаСнНехХ'зАе", Сі-в-алкілу або Сі-в-гетероалкілу, і не з'єднаний ні з яким іншим замісником;
Х" вибирають із О, 5, С(Б938А6, МА, М і С;
Х? вибирають із О, 5, С(КУВ!Т, МО" ї МА", при цьому К"" і В'ї вибрані незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-в-алкілу або Сі-в-гетероалкілу і не з'єднані ні з яким іншим замісником;
ХУ вибирають з СК", СА" (А), М, МА", О і 5;
Х" вибирають з СКУ, СВА8(А8), М, МАВ, О і 5;
ХВ? вибирають з СЕ", СВУ(АУ), М, МАУ, О і 5;
Х? вибирають з СО, СВА'9(В9), М, МА", О і 5;
Хо вибирають з СІ2О, СІВ29(82о9), М, МАО, О і 5;
Х" вибирають із С, СК! і М, або Х"-Хз» вибирають з СВ", СВ2 (В), М, МА-, О і 5;
Х2 вибирають із С, СК22 і М;
ХХ, ХХ, ХХ мають ті ж значення, які встановлені для Хе, Х", Х8, ХУ, Хо хи", відповідно, і вибираються незалежно;
Х вибирають із С, СЕЗ і М; атом циклу В Х'" у ОВб і ОВ7 з'єднується з циклічним атомом циклу А, так що цикл А і цикл
В в 086 і ОВ7 безпосередньо з'єднуються через простий зв'язок;
Зо -- означає, що вказаний зв'язок може являти собою простий зв'язок або некумульований необов'язково делокалізований подвійний зв'язок; 88, Ве, Ве ВУ, Во В, В", В, ВІ, В, В, В!" Вб, Вб, До Во, дг!, Вот, де і 23 вибирають, кожен незалежно, з Н, ОН, ЗН, МНг»е, Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН:, С(О)Н, СОН, галогену, К", БА", 5(0)А8", 5(0)28", 5(0ОВ", 5(ОгОВ" О5Б(ОВ, О5(0)28", ОБ(ООК, з5 О5(О2гОВ", ОВ, МНА", МВВ, "М(А(АЗВІ, РІОХОА"ОВІ), ОРІОХОВ"ХОВНІ), 5ІВ"В'В), С(О)В",
С(ООВ", С(ОМ(ВАВ, "С(ОК, "С(ООВ", "СОЖККОВІ, М(В"С(ОВІ, М(ВС(О ОВ,
М(А")С(О)М (А) ВІ і водорозчинної групи, при цьому
В", В ї Б) вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНаСНеХ зве",
Сі-5-алкілу, Сі-і5-Гетероалкілу, Сз-5-циклоалкілу, С:і-і5-гГетероциклоалкілу, Св5-5-арилу або Сі-15- гетероарилу, причому один або декілька необов'язкових замісників у Б", В і/або Б) необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з Е", В і В) необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або К8АВУ, і/або КУА, і/або ОВО, або "ЛАВ, або КАВУ, або КАВА», і/або 898, і/або К20--820,, і/або К2!--82! вибирають незалежно з 50, 5, МОВ", -С(В")В: і «МА, причому В" ії Кг вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С.-з-алкілу, причому два або більше з Б8, Ве, ВУ, ВУ, Во, Во, В, Вт, В", ВІ, Ви», ВІ", ВД'б, Д'Є" В2о, В2о До!, Вот, Де і
ВЗ необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
БО ВВ Її ЕРЬ вибираються незалежно і мають ті ж значення, що і Е8, за винятком того, що вони не можуть бути з'єднані з яким-небудь іншим замісником; один з Кі В і один з К'Є і КУ можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; один з К2, В2, ВЗ ї КЗ ї один з Ко ії КУ можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; і а і 5 вибирають незалежно з 0 і 1.
В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (1") або (11")
й зву в в" в'я Й Кк ве ВВ А во і є М щі
Мо й Ше 7 й ! ов Щ ій 2 19 ій х2 в'я в" х в в" х! х р
Ат рА , яка утворюється через перегрупування і супутнє елімінування Н-В' з відповідних сполук формул (І) і (ІІ), які є зесо-сполуками (див. фігуру 1). Вважають, що вказані циклопропілвмісні аналоги є активними, причому, як стверджують, утворюються зі сполук формул (І) і (ІІ) іп мімо через вказане перегрупування.
У більш конкретному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І) або (І), описаної в даному описі вище, при цьому а) група ОВ не включає групу СА1, БА2, САТ або БА2; і р) цикл В в ОВІ1 являє собою гетероцикл; і с) якщо ХЗ у ОВ1 являє собою -ХЗа2 і ХЗЬ-, і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В; і а) якщо ХЗ у ОВ2 являє собою -Х32 і ХЗБ-, і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В, необов'язково заміщеного неароматичного карбоциклу, конденсованого з вказаним циклом В, або заміщеного ароматичного карбоциклу, який конденсований із вказаним циклом В, і до якого приєднаний щонайменше один замісник, що містить гідроксигрупу, первинну аміногрупу або вторинну аміногрупу, причому первинний або вторинний амін не є ні циклічним атомом в ароматичній циклічній системі, ні частиною аміду; і е) якщо цикл А в ОВ2 являє собою б-членний ароматичний цикл, тоді замісники в циклі В не з'єднуються з утворенням циклу, конденсованого з циклом В; і 7) два сусідніх замісники в циклі А в ОВ8 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом А, з утворенням біциклічної групи, з яким цикли більше не конденсуються; і 9) цикл А в ОВО разом з будь-якими циклами, конденсованими з вказаним циклом А, містить щонайменше два циклічні гетероатоми.
В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І) або (Ії), описаної вище, при цьому щонайменше один із замісників КЕ", В», ВУ, Не, ВУ, В", В", В, В", Ве, ВУ, Ве, ВУ, Во, Во,
В", ОВ, Вб ВУ, В ВІ ВІ, дя, до до да, доб, до? і 823 містить групу
ХСН. нНгоОЖснНснНеХ", при цьому Я вибирають з 1-1000, і кожен Х'"" вибирають незалежно з - пу .
Мнх ; а Ї в і ої: рої. хек й хх Н в А: мя х із У х ч. який з'єднаний з місцем приєднання вказаного замісника або через прямий зв'язок або через групу, яка є частиною вказаного замісника, що не включає дисульфід, гідразон, гідразид, складний ефір, природну амінокислоту або пептид, що містить щонайменше одну природну амінокислоту, і при цьому якщо цикл В в ОВ1 являє собою повністю вуглецевий цикл, ХЗ являє собою О або МА», Х? являє собою СН, ХЗ" являє собою С, є тільки одна група
ХУчСНснНн.осСНнесСНеХ, яка присутня у вказаній сполуці формули (І) або (ІІ), і вказана група є частиною Р, В", НВ, В'С або "5, тоді 0-1 і 25.
Сполука формули (І) або (Ії) або її кон'югат, у якому Я більше 1000, охоплюється даним винаходом.
В іншому втіленні винахід стосується сполуки формули (І) або (Ії), описаної вище, при цьому щонайменше один із замісників КЕ", В», ВУ, Не, В, В, В", В", В, ве, Ат, Ве, ВУ, Во, ВЯ, В,
ВТ, А, В», В», В, ВЄ, ВИ, го, Во, В, ВТ, де і Кз містить триазольну групу.
Варто представляти, що якщо -Х3- являє собою -Х32 і ХЗ3Ь- у групах ОВІ1 і ОВ2, такі групи фактично представлені наступними структурами:
х Хо «сх т х Ху
У тв У в па хе юн щі тм Хе уз» ей рві рв2 І
В іншому аспекті даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (І), (Ії), «(І") або (117).
У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки формули (1) м ме - | (2 пу
У р 94 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому уг або відсутня або являє собою функціональну групу; кожен І? незалежно або відсутній, або являє собою лінкерну групу, що з'єднує Ме 31; кожен І. незалежно або відсутній, або являє собою лінкерну групу, що з'єднує 12 з одним або декількома У! і/або У; кожен У' незалежно або відсутній, або являє собою умовно розщеплювану або умовно трансформовану групу, яку можна розщепити або трансформувати хімічним, фотохімічним, фізичним, біологічним або ферментативним способами; кожен У незалежно або відсутній, або являє собою самоеєліміновану спейсерну систему, що складається з 1 або декількох самовидалюваних спейсерів і зв'язана з У", необов'язково | і одним або декількома 2; кожен р і 4 дорівнюють числам, що представляють собою ступінь розгалуження, і кожний дорівнює, незалежно, позитивному цілому числу; 7 дорівнює позитивному цілому числу, яке дорівнює, або схоже з, або менше, ніж загальне число місць приєднання для 7; кожен 2 являє собою незалежно сполуку формули (1), (ІІ), (17) або (ІІ"), визначену у даному описі вище, при цьому один або декілька з Х", А», В», Не, Ве, В", А", В"я, В'Є, ВВ, Ве, Ве, ВУ, Іо,
В А, ВТ, В», В», В», В», ВТ, ВВ, Во, Во дет, Вгт, де ії Кз необов'язково можуть бути додатково заміщені або являти собою замісник формули (М) л
У"
М" - | (2 (У) й ' р с, з при цьому кожен М2,12,1", М, М, 2, р, д і 7 має значення, установлені для М2,12,1, М, М, 2, р, а і 7, відповідно, і вибираються незалежно, причому один або декілька замісників формули (М) незалежно з'єднані через У з одним або декількома Х", В», В», Не, Ве, В", ВА", ВЯ, В, ВВ,
В, Ве, ВУ, Во, Во, В", ВІТ, Вб, В», В", ВІ", ВиЄ, Діє, Вго, Вго, До, Д2т, 22, В2з і/або одним або декількома атомами, що мають такі замісники К;
Ко) кожен 7 незалежно з'єднується з У або через Х' або атом у Б», ВУ, Не, ВУ, В", В", В, В'я,
Ве, ВУ, ВУ, ВУ, ВО, В, В, ВТ, Вб, ВІ, ВІ, ВІ", ВЄ, ВЄ, В2о д2о, В, Вот, 22, ВЗ або атом, що має будь-який з таких замісників Е; і щонайменше присутній М? або У".
Відзначається, що в сполуці формули (ІІ) присутність М? або У необхідна. Однак в одній або декількох групах формули (М), які необов'язково присутні в 7, кожен М і М' може бути вибраний незалежно як відсутній або як присутній.
В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (ІІІ), при цьому уг присутній і вибирається як націлювальна група, і існує щонайменше одна група формули (М), що містить групу М', ії або включає групу М7, 17 або І", яка містить групу
Х(СНСНгО)ЮСНнснНеХ и, при цьому 99 вибирають з 3-1000, і кожен Х"" вибирають незалежно
Кк се ши шише шише шише ше Ши ше З ! Як др» ож с ша ооо мох ще , або вказана та ж група формули (У) включає щонайменше 2 групи Х'ЄНЬСНгОСНнНеСНеХ У, у яких кожен Х"" вибирають незалежно.
Відзначається, що окремі групи Х'"? у групах -СНаСН2Х"", які можуть бути присутніми. у сполуці формули (ІІ), вибирають незалежно.
Також відзначається, що 7 не являє собою ступінь полімеризації; тому 7 не вказує, яке число груп 2 або КМ2 з'єднується одна з одною.
Також відзначається, що якщо М або У з'єднуються з атомом в 7 або КЕМ2, що мають конкретний замісник К, замість такого самого замісника К, це фактично означає, що такий замісник Е відсутній, якщо це необхідно для відповідності правилам валентностей.
Також відзначається, що якщо Х"" у, наприклад, -СНаСН»Х'"? являє собою ЯМ, тоді -
СНеСНеХ"" повинна читатися як -«СН-СНХ.
Даний винахід також стосується сполуки формули (ІМ) м а -» (ах
У р або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому
ЕМ являє собою реакційноздатну групу, Ії, М, М, 72, р ї 7 мають значення, вказані в даному описі вище, за винятком того, що ГІ. тепер зв'язує КМ з одним або декількома У" і/або м, м, мі 2 можуть містити захисні групи, і одна або декілька груп М2-17, які необов'язково присутні в 7, що має значення, вказані вище, можуть необов'язково і незалежно бути присутніми замість ЕМ", що являє собою реакційноздатну групу, і при цьому, якщо в (ІМ) є більше 1 реакційноздатної групи, деякі або всі реакційноздатні групи є однаковими або різними. Такі кон'югати лінкер-агент формули (ІМ) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формули (ІІ).
В іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (ІМ), при цьому КМ являє собою реакційноздатну групу, вибрану з карбамоїлгалогеніду, ацилгалогеніду, активного складного ефіру, ангідриду, со-галогенацетилу, со-галогенацетаміду, малеїіміду, ізоціанату, ізотіоціанату, дисульфіду, тіолу, гідразину, гідразиду, сульфонілхлориду, альдегіду, метилкетону, вінілсульфону, галогенметилу і метилсульфонату, і при цьому щонайменше одна група формули (М), будучи частиною 7, містить групу У" ї або включає групу М-, 127 або /", яка містить групу, Х'«СН»СНгО)зоСН»СНаХ"", при цьому 99 вибирають з 3-1000 і кожен ХХ" вибирають незалежно з ям ех рах о коро ОТ р або вказана та ж група формули (М) включає щонайменше 2 групи Х"СН.СнНгОоСНнСНеХ", у
Зо яких кожен Х"" вибирають незалежно. Такі кон'югати лінкер-агент формули (ІМ) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формули (ПП).
У ще одному аспекті даний винахід стосується нових біфункціональних лінкерів, які містять місце розщеплення, самовидалювану спейсерну систему і дві реакційноздатні групи, одна з яких може бути уведена у взаємодію з терапевтичною або діагностичною частиною, наприклад, сполукою формули (І) або (І), і інша з них може бути уведена у взаємодію з функціональною групою, такою як націлювальна група. Такі біфункціональні лінкери можуть бути використані для одержання кон'югатів формул (ІІ) і (ІМ) за даним винаходом або подібних сполук з різними терапевтичними або діагностичними частинами.
Конкретніше, даний винахід стосується сполуки формули (МІ) м а В: (УП)
У р або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому
І, М, М, ВМ, р і 72 мають значення, установлені для сполуки формули (ІМ), і ЕМ2 являє собою реакційноздатну групу або групу, яка видаляється. КМ і кожен КМ2 вибирають незалежно. Такі біфункціональні лінкери формули (МІЇЇ) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формул (ІІ) і (ІМ).
Даний винахід стосується енантіомерно чистих і/або діастереомерно чистих сполук формул (І), (1, «(П), (ІМ) і (МІ), а також енантіомерних і/або діастереомерних сумішей сполук формул (Ї), (І), (ПУ, (ІМ) ї (МІ). Даний винахід стосується чистих сполук формул (1), (ІІ), (1), (ІМ) ї (МІ), а також сумішей ізомерів сполук формул (І), (І), (1), (М) ї (МІ).
Сполуки формул (І) ії (І) являють собою похідні дуокарміцину, що переважно містять гетероатоми або полярні групи в вибраних положеннях у ДНК-зв'язувальної групи або в замісниках у ДНК-зв'язувальній або ДНК-алкілуючій групі. Виявлено, що сполуки формули (ПП),
що являють собою кон'югати сполук формул (І) ії (І), у порівнянні з подібними сполуками відомого рівня техніки є, що не стало несподіваним, більш ефективними іп мімо і мають поліпшені властивості, такі як підвищена полярність і оптимізоване вивільнення лікарського засобу.
В одному втіленні даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (І) або (ІІ) відповідно до одного з вищеописаних втілень і їхніх похідних. Такий кон'югат містить одну або декілька прогруп (рготоіеце5). Переважно такий кон'югат має достатню стійкість у кровотоці, але ефективно і селективно активується з вивільненням сполуки формули (І) або (ІЇ) в області мішені, що веде до придатного терапевтичного вікна. Доведено, що довжина і характер лінкера між функціональною групою і сполукою формули (І) або (Ії) вносять важливий вклад. В одному аспекті даного винаходу лінкер має зменшену довжину щодо довжини лінкера в подібних кон'югатах відомого рівня техніки, що веде до поліпшеної ефективності. В іншому аспекті лінкер містить самовидалювану спейсерну систему з поліпшеними властивостями, що веде, наприклад, до оптимізованої швидкості самовидалення, оптимізованого вивільнення лікарського засобу і/або підвищеної полярності. У ще одному аспекті лінкер між функціональною групою і сполукою формули (І) або (Ії) містить одну або декілька груп, призначених для поліпшення фармакокінетичних властивостей кон'югату. Такі групи можуть бути присутніми у Г. і/або М і/або в будь-якій іншій частині в складі сполуки формули (ІП).
Передчасне вивільнення в кровотоці вихідної речовини, тобто сполуки формули (І) або (Ії), може бути небажаним, але в такому випадку відносно швидка дезактивація вивільненої сполуки може зменшити токсичний побічну дію. Дезактивацію можна привести у відповідність вибором відповідної ДНК-алкілуючої і ДНК-зв'язувальної групи. Дезактивація може відбуватися по декількох механізмах, включаючи ферментативне або гідролітичне відщеплення ДНК- алкілуючого елемента від ДНК-зв'язувального елемента.
Сполуки формул (І) і (ІІ) підходять для застосування з метою доставки лікарського засобу, включаючи застосування для спрямування і регульованого вивільнення лікарського засобу, з використанням сполук формул (ЇЇ) ії (ІМ).
Короткий опис креслень
Фігура 1. Перегрупування зесо-сполуки до циклопропілвмісної сполуки.
Зо Фігура 2. Графічна ілюстрація швидкості циклізації для ряду сполук спейсер циклізації- дуокарміцин при 252С і рН 7,4 (верхня лінія) і при 372С і рН 5 (нижня лінія).
Фігура 3. Стійкість у людській плазмі ряду кон'югатів лінкер-агент, кон'югованих з НЗА.
Фігура 4. Дослідження ефективності однократної дози з кон'югатами лікарських засобів з антитілами на основі трастузумабу (АОС) на самках мишей пи/пи із ксенотрансплантатом М87.
Фігура 5. Розщеплення катепсином В кон'югатів лінкер-агент, заглушених М- ацетилцистеїном.
Опис винаходу
Докладний опис, який йде далі, приводиться для того, щоб винахід можна був зрозуміти повніше.
Визначення
Якщо не вказане інше, усі технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі, мають значення, що їм звичайно надаються фахівцями в даній галузі техніки.
Термін "антитіло", використовуваний у даному описі, стосується повнорозмірної молекули імуноглобуліну, імунологічно активної частини повнорозмірної молекули імуноглобуліну або похідного повнорозмірної молекули імуноглобуліну або її активної частини, тобто молекули, що містить антигензв'язувальний сайт, який імуноспецифічно зв'язує антиген мішені, що представляє інтерес, або його частину, причому такі мішені включають, але не обмежуються вказаним, пухлинні клітини. Тому фрагмент або похідне повнорозмірної молекули імуноглобуліну імуноспецифічно зв'язує той же антиген, що і вказана повнорозмірна молекула імуноглобуліну. Імуноглобулін може бути будь-якого типу (наприклад, дос, ІДЕ, І9ДМ, дО, ІдДА або
ІЗ), класу (наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдсЗ, Ідс4, ІДА1 або ІдАг) або підкласу. Імуноглобулін або його похідне або активна частина може походити від будь-якого виду, наприклад, людини, гризуна (наприклад, миші, щура або хом'яка), осла, вівці, кролика, кози, морської свинки, верблюда, коня, корови або курки, але переважно він має людське, мишаче або кроляче походження, або він отриманий від більше ніж одного виду. Антитіла, застосовні у винаході, включають, але не обмежуються вказаним, моноклональні, поліклональні, біспецифічні, поліспецифічні, людські, гуманізовані, химерні і створені генною інженерією антитіла, одноланцюжкові антитіла, Ем-фрагменти, Ба-фрагменти, ЕРар-фрагменти (ав')-фрагменти,
К(абБ)»-фрагменти, аАр-фрагменти, фрагменти, отримані експресією бібліотеки Раб, бо антиіїдіотипові антитіла, ізольовані СОК і епітопзв'язувальні фрагменти будь-яких з вищевказаних антитіл і фрагментів, що імуноспецифічно зв'язуються з антигеном, що представляє інтерес.
Термін "група, яка видаляється" стосується групи, що може бути заміщена іншою групою в реакції заміщення. Такі групи, які видаляються, добре відомі в галузі техніки, і приклади включають, але не обмежуються вказаним, галогенід (фторид, хлорид, бромід і йодид), азид, сульфонат (наприклад, необов'язково заміщений Сі-в-алкансульфонат, такий як метансульфонат, трифторметансульфонат і трифторетансульфонат, або необов'язково заміщений бензолсульфонат, такий як п-бензолсульфонат і нозилат), імідазол, циклічний імідтіон, сукцинімід-М-оксид, фталімід-М-оксид, п-нітрофеноксид, о-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1,3,5-трихлорфеноксид, 1,3,5-трифторфеноксид, карбоксилат, амінокарбоксилат (карбамат) і алкоксикарбоксилат (карбонат). Для заміщення в насиченого вуглецю переважними групами, які видаляються, є галогеніди і сульфонати. Для заміщення в карбонільного вуглецю як група, яка видаляється, можуть бути використані, наприклад, галогенід, сукцинімід-М-оксид, п-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат або алкоксикарбоксилат (карбонат). Термін "група, яка видаляється" також стосується групи, яка елімінується внаслідок реакції елімінування, наприклад, електронної каскадної реакції або реакції спіроциклізації. У такому випадку як група, яка видаляється, можуть бути використані, наприклад, галогенід, сульфонат, азид або амінокарбоксилат (карбамат). Отже, агент або його похідне, що вивільняються з кон'югату через (множинне) самовидалення, відповідно до даного визначення визначаються як група, яка видаляється.
Термін "активний складний ефір" стосується функціональної групи, у якій алкоксигрупа складноефірної групи являє собою придатну групу, яка видаляється. Приклади таких алкоксигруп включають, але не обмежуються вказаним, сукцинімід-М-оксид, п-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гідроксибензотриазол і 1-гідроксі-7- азабензотриазол, і групи з порівнянною здатністю до видалення. Незаміщені алкоксигрупи на основі алкілів, такі як метокси, етокси, ізопропокси і трет-бутокси, не кваліфікуються як придатні групи, що видаляються, і тому метилові, етилові, ізопропілові і трет-бутилові складні ефіри не розглядаються як активні складні ефіри.
Зо Термін "реакційноздатна група" стосується функціональної групи, що може реагувати з другою функціональною групою у відносно помірних умовах і без необхідності попередньої функціоналізації реакційноздатної групи. Взаємодія між реакційноздатною групою і другою функціональною групою вимагає тільки застосування деякого нагрівання, тиску, каталізатора, кислоти і/або основи. Приклади реакційноздатних груп включають, але не обмежуються вказаним, карбамоїлгалогенід, ацилгалогенід, активний складний ефір, ангідрид, а- галогенацетил, с-галогенацетамід, малеїмід, ізоціанат, ізотіоціанат, дисульфід, тіол, гідразин, гідразид, сульфонілхлорид, альдегід, метилкетон, вінілсульфон, галогенметил і метилсульфонат.
Термін "прогрупа" стосується групи, яка з'єднується зі сполукою формули (І) або (І), модифікуючи її властивості і яка повинна (частково) віддалятися іп мімо із вказаної сполуки формули (І) або (І).
Термін "водорозчинна група" стосується функціональної групи, що добре сольватується у водному середовищі і яка додає поліпшеної водорозчинності сполуці, до якої вона приєднана.
Приклади водорозчинних груп включають, але не обмежуються вказаним, поліспирти, лінійні або циклічні сахариди, первинні, вторинні, третинні або четвертинні аміни і поліаміни, сульфатні групи, сульфонатні групи, сульфінатні групи, карбоксилатні групи, фосфатні групи, фосфонатні групи, фосфінатні групи, аскорбатні групи, гліколі, у тому числі поліетиленгліколі, і прості поліефіри. Переважними водорозчинними групами є первинні, вторинні, третинні і четвертинні аміни, карбоксилати, фосфонати, фосфати, сульфонати, сульфати, -СНаСнНгОууСНаСНнеХ "ВУХ, 5000 -СнНСснНО)уСнННех я, -ХенНСнНгО)уСНнсне-, гліколь, олігоетиленгліколь і поліетиленгліколь, при цьому уу вибирають з 1-1000, Х'" вибирають з О, 5 і МЕ2, і Кк: і БУУ вибирають незалежно з Н і С.-з-алкілу.
Термін "заміщений", коли використовується як визначення до "алкілу", "гетероалкілу", "циклоалкілу", "гетероциклоалкілу", "арилу", "гетероарилу" або подібної групи указує, що вказаний "алкіл", "гетероалкіл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил" або подібна група містить один або декілька замісників (уведених шляхом заміщення атома водню).
Приклади замісників включають, але не обмежуються вказаним, ОН, 50, -5, МАК, -М-ОВК, 5Н,
МН», МО», Мз, СЕз, СМ, ОСМ, 5СМ, МСО, МО5, С(О)МН», С(О)Н, С(ООН, галоген, ВК БАК, Б(О)НЕ, (Ов 5(ОгВА 5Б(ОгОВ ОБОВ, ОБОВ ОБОВ ОоБОгОВе (ОМАН, бо ОоБ(ОМАЮВ, Б(О2М(ВОВ!, О5(О0)2М(ВУВ, ОРІОХОРУ(ОВІ), РІОХОВОУ(ОВІ), ОВ, МНАЄ МВВ,
М(ВОУ(А)А", Б(ВОУ(А)(А"), СО) СВ С(ОМАЮВ!, СО "СОКУ "СОКУ ВІ,
М(ВУС(ОВ, МАСОЮ, М(ВУС(О)М(А)А", водорозчинну групу і тіопохідні вказаних замісників, і протоновані, заряджені і депротоновані форми будь-якого з вказаних замісників, при цьому БК В ї В" вибирають незалежно з НН і необов'язково заміщеного - (СБСнНОуУНеНеХ ВУ, Сі-ів-алкілу, Сі-ів-гетероалкілу, Сз-16-циклоалкілу, Сі-лв- гетероциклоалкілу, Св-в-арилу або Сві5-гетероарилу або їхніх комбінацій, при цьому уу вибирають з 1-1000, Х'" вибирають незалежно з 0, 5 і МЕ2, і ВЕ: і БУУ вибирають незалежно з Ні
Сі-з-алкілу, причому два або більше з ЕК В ії ВЕ" необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і або гетероциклів. Коли є більше одного замісника, кожен замісник вибирається незалежно. Два або більше замісників можуть з'єднуватися один з одним шляхом заміни одного або декількох атомів водню в кожному із замісників одним або декількома з'єднувальними зв'язками, які можуть бути простими, подвійними або потрійними зв'язками, або, якщо можливі резонансні структури, порядок вказаних зв'язків може розрізнятися в двох або більшому числі таких резонансних структур. Два замісники можуть зв'язуватися таким чином з утворенням одного або декількох циклів.
Коли замісники можуть "з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів", це означає, що замісники можуть з'єднуватися один з одним за допомогою заміни одного або декількох атомів водню в кожному із замісників одним або декількома з'єднувальними зв'язками.
Термін "арил", використовуваний у даному описі, стосується карбоциклічного ароматичного замісника, що включає 5-24 циклічних атомів вуглецю, що може мати заряд або не мати заряду і який може складатися з одного циклу або двох або більшого числа циклів, конденсованих разом. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються вказаним, феніл, нафтил і антраценіл.
Термін "гетероарил", використовуваний у даному описі, стосується гетероциклічного ароматичного замісника, що включає 1-24 циклічних атомів вуглецю і щонайменше один циклічний гетероатом, наприклад, атом кисню, азоту, сірки, кремнію або фосфору, при цьому атом азоту і сірки може бути, необов'язково, окислений, і атом азоту може бути, необов'язково, кватернізований, і який може складатися з одного циклу або двох або більшого числа циклів, конденсованих разом. Гетероатоми можуть безпосередньо з'єднуватися один з одним.
Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються вказаним, піридиніл, піримідил, фураніл, піроліл, триазоліл, піразоліл, піразиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, тієніл, індоліл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, пуриніл, індазоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, хіноксалініл, ізохіноліл і хіноліл. В одному втіленні гетероарильна група включає 1-4 гетероатоми. Слід зазначити, що "Сі-гетероарильна група" означає, що присутній тільки один атом вуглецю в циклічній системі гетероароматичної групи (атоми вуглецю в необов'язкових замісниках у такий спосіб у розрахунок не приймаються). Прикладом такої гетероароматичної групи є тетразолільна група. "Арильна" і "гетероарильна" групи також охоплюють циклічні системи, у яких один або декілька неароматичних циклів конденсовані з арильною або гетероарильною циклічною системою.
Термін "алкіл", використовуваний у даному описі, стосується лінійного або розгалуженого насиченого або ненасиченого вуглеводневого замісника. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються вказаним, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, октил, децил, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил, 2-метилбутил, вініл, аліл, 1-бутеніл, 2- бутеніл, ізобутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл і 1-бутиніл.
Термін "гетероалкіл", використовуваний у даному описі, стосується лінійного або розгалуженого насиченого або ненасиченого вуглеводневого замісника, у якому щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомом, наприклад, атомом кисню, азоту, сірки, кремнію або фосфору, при цьому атом азоту і сірки може бути, необов'язково, окислений, і атом азоту може бути, необов'язково, кватернізований. Гетероатоми можуть безпосередньо з'єднуватися один з одним. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, метилоксиметил, етилоксиметил, метилоксиетил, етилоксіетил, метиламінометил, диметиламінометил, метиламіноетил, диметиламіноетил, метилтіометил, етилтіометил, етилтіоетил і метилтіоетил.
Термін "циклоалкіл", використовуваний у даному описі, стосується насиченого або ненасиченого неароматичного циклічного вуглеводневого замісника, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом. Приклади включають, але не 60 обмежуються вказаним, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентенил,
циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3-циклогексадієніл, декалініл і 1,4- циклогексадієніл.
Термін "гетероциклоалкіл", використовуваний у даному описі, стосується насиченого або ненасиченого неароматичного циклічного вуглеводневого замісника, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом, при цьому щонайменше один атом вуглецю в одному з циклів замінений гетероатомом, наприклад, атомом кисню, азоту, сірки, кремнію або фосфору, при цьому атом азоту і сірки може бути, необов'язково, окислений, і атом азоту може бути, необов'язково, кватернізований. Гетероатоми можуть безпосередньо з'єднуватися один з одним. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, декагідрохінолініл, піперазиніл, оксазолідиніл і морфолініл. Слід зазначити, що "Сі-гетероциклоалкільна група" означає, що присутній тільки один атом вуглецю в циклічній системі гетероциклоалкану (атоми вуглецю в необов'язкових замісниках у такий спосіб у розрахунок не приймаються). Прикладом такої групи є діоксиранільна група.
Число атомів вуглецю, що може містити "алкіл", "гетероалкіл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил" і т. п., указується позначенням, що передують вказаним термінам, наприклад, Сі-іо-алкіл означає, що вказаний алкіл містить від одного до десяти атомів вуглецю (атоми вуглецю в необов'язкових замісниках, приєднаних до такого алкілу, у розрахунок не приймаються).
Термін "карбоцикл" у даному описі стосується насиченої або ненасиченої циклоалканової або аренової частини, при цьому терміни "циклоалкан" і "арен" визначаються як вихідні для замісників "циклоалкіл" і "арил", відповідно, що мають значення, вказані в даному описі вище.
Термін "гетероцикл" у даному описі стосується насиченої або ненасиченої гетероциклоалканової або гетероаренової частини, при цьому терміни "гетероциклоалкан" і "гетероарен" визначаються як вихідні для замісників "гетероциклоалкіл" і "гетероарил", відповідно, що мають значення, вказані в даному описі вище.
Доповнення "-ілен" на відміну від "-іл" у, наприклад, терміну "алкілен" на відміну від "алкіл", показує, що вказаний, наприклад, "алкілен' є двовалентною (або полівалентною) групою, з'єднаною з однією або декількома іншими групами через щонайменше один або декілька подвійних зв'язків або два або більше прості зв'язки, на відміну від одновалентної групи, з'єднаної з однією групою через один простий зв'язок, у вказаному, наприклад "алкілі". Отже, термін "алкілен" стосується лінійної або розгалуженої насиченої або ненасиченої гідрокарбіленової групи; термін "гетероалкілен", використовуваний у даному описі, стосується лінійної або розгалуженої насиченої або ненасиченої гідрокарбіленової групи, у якій щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомом; термін "арилен", використовуваний у даному описі, стосується карбоциклічної ароматичної групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом; термін "гетероарилен", використовуваний у даному описі, стосується карбоциклічної ароматичної групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом, при цьому щонайменше один атом вуглецю в одному з циклів замінений гетероатомом; термін "циклоалкілен", використовуваний у даному описі, стосується насиченої або ненасиченої неароматичної циклічної гідрокарбіленової групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом; термін "гетероциклоалкілен", використовуваний у даному описі, стосується насиченої або ненасиченої неароматичної циклічної гідрокарбіленової групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом, при цьому щонайменше один атом вуглецю в одному з циклів замінений гетероатомом. Приклади двовалентних груп включають приклади груп, приведені в даному описі вище для одновалентних груп, у яких видалений один атом водню.
Префікс "полі" у "поліалкілені", "полігетероалкілені", "поліарилені", "полігетероарилені", "поліциклоалкілені", "полігетероциклоалкілені" і т. п. показує, що дві або більше таких "- іленових" частини, наприклад алкіленових частин, з'єднані разом з утворенням розгалуженої або нерозгалуженої полівалентної частини, що містить два або більше місця приєднання для сусідніх частин. Подібним чином, префікс "оліго" у, наприклад, олігоетиленгліколі, показує, що дві або більше етиленгліколевих частини з'єднані разом з утворенням розгалуженої або нерозгалуженої полівалентної частини. Розходження між префіксами "оліго" і "полі" полягає в тому, що префікс "оліго" частіше використовується для позначення відносно невеликого числа повторюваних ланок, у той час як префікс "полі" звичайно стосується відносно великого числа повторюваних ланок.
Деякі сполуки за винаходом мають хіральні центри і/або подвійні зв'язки і/або можуть мати таутомери або атропоіїзомери; таутомерні, енантіомерні, діастереомерні, атропоізомерні і бо геометричні суміші двох або більшого числа ізомерів у будь-якому сполученні, а також окремі ізомери (у тому числі, таутомери й атропоіїзомери) входять в об'єм даного винаходу. Коли б не використовувався термін "іїзомер", він стосується атропоіїзомеру, таутомеру, енантіомеру, діастереомеру і/або геометричного ізомеру або суміші двох або більше таких ізомерів, якщо контекст не вказує на інше.
Термін "пептидоміметик" стосується групи або частини, що має структуру, яка відрізняється від загальної хімічної структури амінокислоти або пептиду, але функціонує подібно до амінокислоти або пептиду, які зустрічаються в природі. Отже, пептидоміметик являє собою імітатор амінокислоти або імітатор пептиду.
Передбачається, що термін "неприродна амінокислота" представляє Ю-стереоізомер амінокислоти, що зустрічається в природі.
Термін "зв'язок' у даному описі стосується ковалентного зв'язку між атомами і може стосуватися простого зв'язку, подвійного зв'язку або потрійного зв'язку, або, якщо можливі резонансні структури, порядок вказаного зв'язку може розрізнятися в двох або більшому числі резонансних структур. Наприклад, якщо зв'язок є частиною ароматичного циклу, зв'язок може являти собою простий зв'язок в одній резонансній структурі і подвійний зв'язок - в іншій резонансній структурі. Якщо вказується, що між двома атомами присутній "подвійний зв'язок" або "потрійний зв'язок", такий подвійний або потрійний зв'язок може бути локалізований, але також може бути, що такий подвійний або потрійний зв'язок делокалізований, що означає, що тільки в одній або деяких резонансних структурах подвійний або потрійний зв'язок дійсно присутній між двома атомами, у той час як порядок зв'язку може відрізнятися в одній або декількох інших резонансних структурах. У той же час зв'язки, відзначені як прості зв'язки в одній резонансній структурі, можуть бути подвійними зв'язками в іншій резонансній структурі.
Сполуки за винаходом також можуть містити неприродні співвідношення атомних ізотопів одного або декількох атомів, що складають таку сполуку. Передбачається, що всі ізотопні варіації сполук за даним винаходом, чи є вони радіоактивними чи ні, входять в об'єм даного винаходу.
Вираз "фармацевтично активна сіль" використовуваний в даному описі, стосується фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної солі сполуки за винаходом. У випадку сполук, що містять одну або декілька основних груп, наприклад, аміногрупу, можуть
Зо утворюватися солі приєднання кислот. У випадку сполук, що містять одну або декілька кислотних груп, наприклад карбоксильну групу, можуть утворюватися солі приєднання основ. У випадку сполук, що містять як кислотні, так і основні групи, як солі крім того можуть бути отримані цвітер-іони. Коли сполука за винаходом включає більше одного зарядженого атома або групи, може мати місце декілька (різних) протиіонів.
Вираз "фармацевтично прийнятний сольват" стосується асоціації однієї або декількох молекул розчинника зі сполукою за винаходом. Приклади розчинників, що утворюють фармацевтично прийнятні сольвати, включають, але не обмежуються вказаним, воду, ізопропіловий спирт, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат і оцтову кислоту. Коли звертаються до сольвату з водою, можна використовувати термін "гідрат".
Термін "кон'югат" у даному описі нижче стосується сполуки формули (ІІ) або кон'югату сполуки формули (І) або (ІЇ) або його похідного, якщо контекст не вимагає іншого. Термін "кон'югат лінкер-агент" у даному описі нижче стосується сполуки формули (ІМ), якщо контекст не вимагає іншого. Термін "агент" у даному описі нижче стосується сполуки формули (1), (ІІ), (І) або (І), якщо контекст не вимагає іншого.
Термін "біфункціональний лінкер" у даному описі нижче стосується сполуки формули (МІ), якщо контекст не вимагає іншого. Термін "лінкер" звичайно стосується групи, що зв'язує М: з 7 у сполуці формули (ІІ), або прогрупи, зв'язаної з 2 у сполуці формули (ІМ).
Термін "каркас" або "каркасна структура" групи, наприклад, ДНК-зв'язувальної або ДНК- алкілуючої групи, стосується структури, яка залишається, коли всі замісники К видалені з формули, що представляє вказану групу.
Термін "націлювальна група" стосується будь-якої групи, яка специфічно зв'язується або реакційно асоціюється або утворює комплекс із частиною, специфічно або у відносному надлишку присутньої на або поблизу області мішені, на, у або поблизу клітини-мішені або в (прогрупі) тканини-мішені або органі, наприклад, рецептором, комплексом рецептора, субстратом, антигенною детермінантою або іншою рецептивною групою, або яка може націлювати кон'югат на область мішені через інші механізми в силу своєї природи, наприклад, через ефект ЕРК. Приклади націлювальної групи включають, але не обмежуються вказаним, аптамер, антитіло або фрагмент або похідне антитіла, полімер, дендример, лектин, біологічний модифікатор реакції, фермент, вітамін, фактор росту, стероїд, залишок цукру, олігосахаридний 60 залишок, білок-носій і гормон або будь-яку їхню комбінацію.
Вираз "група, що поліпшує фармакологічні властивості сполуки" стосується групи, яка змінює фармакологічні властивості (наприклад, фармакодинамічні, фармакокінетичні, фізико- хімічні і біофармацевтичні властивості) сполуки за даним винаходом таким чином, що можна одержати більший терапевтичний ефект. Група може, наприклад, підвищити водорозчинність, збільшити час циркуляції, підвищити терапевтичний індекс або зменшити імуногенність. Термін "лінкерна група" стосується структурного елемента сполуки, який з'єднує один структурний елемент вказаної сполуки з одним або декількома іншими структурними елементами тієї ж вказаної сполуки.
Вираз "число, що представляє ступінь розгалуження" використовують для позначення того, що підрядкове число після закриття дужок показує, як багато елементів групи в дужках приєднані, безпосередньо кожний, до групи відразу ж до іншої частини, що відповідає відкриттю дужок. Наприклад, А-(В)ь, де б дорівнює числу, що представляє ступінь розгалуження, означає, що всі б елементів В безпосередньо приєднані до А. Це означає, що коли 6 дорівнює 2, формула перетворюється в В.
Вираз "число, що представляє ступінь полімеризації" використовують для позначення того, що підрядкове число після закриття дужок показує, як багато елементів групи в дужках з'єднуються один з одним. Наприклад, А-(В)ь, де Б дорівнює числу, що представляє ступінь полімеризації, означає, що коли 6 дорівнює 2, формула перетворюється в В.
Термін "одновивільнювальний спейсер" стосується самовидалюваного спейсера, що може вивільнити одну групу після самознищення.
Термін "мультививільнювальний спейсер" стосується самовидалюваного спейсера, що може вивільнити дві або більше груп після (повторюваного) самознищення.
Термін "електронний каскадний спейсер" стосується самовидалюваного спейсера, або розгалуженого або нерозгалуженого, який може самовидалятися через одне або декілька 1,242п електронних каскадних елімінувань (п21).
Термін "спейсер оФ-аміноамінокарбонільної циклізації" стосується самовидалюваного спейсера, що може самовидалятися через процес циклізації при утворенні циклічного похідного сечовини (игеийту).
Термін "спейсерна система" стосується окремої самоелімінованої спейсерної групи або двох
Зо або більшого числа однакових або різних самоеєелімінованих спейсерних груп, з'єднаних разом.
Спейсерна система може бути розгалуженою або нерозгалуженою і містити одне або більш місць приєднання для 7, а також У", і необов'язково Ї.
У даному документі й у його формулі винаходу дієслова "включати", "мати", "містити" і їхні форми дієвідміни використовуються в їхньому широкому змісті для позначення того, що позиції, які "включені", "є" або "містяться" включені, але позиції, не згадані конкретно, не виключаються.
Крім того, згадування елемента з невизначеним артиклем не виключає можливості, що присутні більше одного елемента, якщо контекст чітко не вимагає, що існує один і тільки один з елементів. Таким чином, невизначений артикль звичайно означає "щонайменше один".
Даний опис включає багато втілень. Відзначається, що втілення, які конкретно не згадані і які випливають з комбінації двох або більше вказаних згаданих втілень, також охоплюються даним винаходом.
У загальних структурах у всьому даному описі й у формулі винаходу для позначення структурних елементів використовуються букви. Деякі з таких букв можуть бути помилково прийняті за позначення атомів, такі як С, М, О, Р, К, В, Е, 5, М, М, МУ, І ї М. Для того, щоб уникнути непорозумінь, кожен раз, коли такі букви не являють собою атом, вони приводяться жирним шрифтом.
Коли є один або декілька прикметників або виразів, що виконують функції прикметників для іменника, який стоїть а) першим у переліку іменників або Б) де-небудь у середині переліку іменників, і вказаний іменник і прикметники разом випереджаються словом "і" або "або", прикметники належать не тільки до вказаного іменника, але до всіх наступних іменників окремо, якщо контекст не вимагає іншого. Це, наприклад, означає, що вираз "необов'язково заміщений
Сі-а-алкіл, Сі-«-гетероалкіл, Сз-циклоалкіл або С:--гетероциклоалкіл" варто читати як "необов'язково заміщений Сі-4--алкіл, необов'язково заміщений Сі---гетероалкіл, необов'язково заміщений Сз-7-циклоалкіл або необов'язково заміщений С:-7-гетероциклоалкіл", і що вираз "Сч-4- алкіл, Сі-4-гетероалкіл і необов'язково заміщений Сз-циклоалкіл, Свв-арил або сСі-- гетероциклоалкіл" варто читати як "С:.-4-алкіл, Сі-4-гетероалкіл і необов'язково заміщений Сз-7- циклоалкіл, необов'язково заміщений Свв-арил або необов'язково заміщений /Сі-7- гетероциклоалкіл".
В усьому даному описі і формулі винаходу зображені молекулярні структури або їхні 60 частини. Як звичайно, на таких малюнках зв'язки між атомами представлені лініями, у деяких випадках, для того, щоб показати стереохімію, хвилястими, жирними або переривчастими або клинчастими лініями. Зв'язок, представлений хвилястою лінією, показує неспецифічну стереохімію у хірального центра, з яким він з'єднаний; структура або структура з одним або декількома такими хвилястими зв'язками фактично представляє набір (суб)структур, у яких кожен хіральний центр може мати К- або 5-конфігурацію. Як правило, лінія, що закінчується в просторі ("вільний" кінець), тобто на одному кінці немає іншої лінії або визначеного атома, з'єднаного з нею, являє собою СНз-групу. Це справедливо для малюнків, що представляють сполуки за даним винаходом. У випадку таких структур, що представляють структурний елемент сполук за даним винаходом, лінія, що закінчується в просторі, може вказувати положення приєднання іншого структурного елемента сполуки. Це показано хвилястою лінією, яка перпендикулярна і перетинає "вільну" лінію.
Крім того, структури або їхні частини зображені при припущенні, що структури читаються зліва направо, що означає, наприклад, що на зображеннях сполук формули (ІІ) М (якщо присутній) розташовується з лівої сторони, і 7 розташовується з правої сторони таких структур або їхніх частин, якщо контекст не має на увазі інше.
У даному описі використовуються абревіатури, що мають наступні визначення: Ас - ацетил;
Вп - бензил; Вос - трет-бутоксикарбоніл; СВІ-1,2,9,9а-тетрагідроциклопропаї|с|бенз(е|індол-4-он;
Ср; - карбобензилокси; Сі - цитрулін; ОСС-М, М'-дициклогексилкарбодіїмід; ОСЕ-1,2- дихлоретан; ЮОСМ - дихлорметан; ЮОМАР-4-диметиламінопіридин; ДМФА - М, М- диметилформамід; ДМСО - диметилсульфоксид; ОіРЕА-М, М-дізопропілетиламін; ЕЕВБО-2- етоксі-1-етоксикарбоніл-1 ,2-дигідрохінолін; ЕБІ - іонізація електронним розпиленням; Етос - флуоренілметилоксикарбоніл;. НОВІ-1-гідроксибензотриазол; НОзи - гідроксисукцинімід; НА - людський сироватковий альбумін; РХ/МС - рідинна хроматографія-мас-спектрометрія; МОМСІ - метилхлорметиловий ефір; РАВА - п-амінобензиловий спирт; РМРСІ - п-нітрофенілхлорформіат;
ВТ - кімнатна температура; ЗЕС - гель-хроматографія; ТСЕР - тріс(2-карбоксіетилуфосфін; ТФК - трифтороцтова кислота; ТГФф - тетрагідрофуран; Маї - валін.
Агенти, кон'югати лінкер-агент, кон'югати і біфункціональні лінкери
Даний винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента ССО-1065. Вважають, що агенти за даним винаходом використовуються для лікування захворювання, що
Зо характеризується небажаною проліферацією (клітин). Наприклад, агент за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини, раку, аутоїмунного захворювання або інфекційного захворювання.
Кон'югати за даним винаходом в одному аспекті, як вважають, застосовні для націлювання агентів формул (І) ії (ІІ) на специфічну область мішені, де кон'югат може перетворитися в один або декілька вказаних агентів. Крім того, даний винахід може знайти застосування при (неспецифічному) регульованому вивільненні одного або декількох вказаних агентів з кон'югату з метою, наприклад, посилення фізико-хімічних, біофармацевтичних, фармакодинамічних і/або фармакокінетичних властивостей.
Сполуки формул (І) ї (І) являють собою похідні дуокарміцину, що переважно містять гетероатоми або полярні групи в вибраних положеннях у ДНК-зв'язувальній групі або в замісниках у ДНК-зв'язувальній або ДНК-алкілуючій групі. Несподівано виявилося, що сполуки формули (ІІ), які являють собою кон'югати сполук формул (І) ії (І), у порівнянні з подібними сполуками відомого рівня техніки є більш ефективними іп мімо і мають поліпшені властивості, такі як підвищена полярність і оптимізоване вивільнення лікарського засобу.
В одному втіленні даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (І) або (ІІ) відповідно до одного з вищевказаних втілень і його похідних. Такий кон'югат містить одну або декілька прогруп. У більш конкретному втіленні такий кон'югат має достатню стійкість у кровотоці, але ефективно і селективно активований для вивільнення сполуки формули (І) або (ІЇ) в області мішені, що веде до придатного терапевтичного вікна. Доведено, що довжина і характер лінкера між функціональною групою і сполукою формули (І) або (Ії) вносять важливий вклад. В одному аспекті даного винаходу лінкер має зменшену довжину відносно довжин лінкера в подібних кон'югатах відомого рівня техніки, що веде до поліпшеної ефективності. В іншому аспекті лінкер містить самовидалювану спейсерну систему з поліпшеними властивостями, що веде, наприклад, до оптимізованої швидкості самовидалення, оптимізованого вивільнення лікарського засобу і/або підвищеної полярності. У ще одному аспекті лінкер між функціональною групою і сполукою формули (І) або (Ії) містить одну або декілька груп, призначених для поліпшення фармакокінетичних властивостей кон'югату. Такі групи можуть бути присутніми у Г. і/або У і/або в будь-якій іншій частині в складі сполуки формули (ІП). Схильні до зміни фармакокінетичні властивості можуть включати, наприклад, водорозчинність, множинну лікарську стійкість, 60 стійкість у плазмі, протеолітичну лабільність, абсорбцію, розподіл, метаболізм, екскрецію і інтерналізацію. Деякі з таких властивостей можуть не тільки впливати на поводження іп мімо, але також на поводження іп міго і поводження під час одержання сполуки формули (ІП).
Наприклад, підвищена водорозчинність сполуки формули (ІМ) може сприятливо впливати на кон'югацію такої сполуки з функціональною групою у водному середовищі.
Передчасне вивільнення в кровотоці вихідного агента, тобто сполуки формули (І) або (Ії), може бути небажаним, але в такому випадку відносно швидка дезактивація вивільненої сполуки може зменшити токсичну побічну дію. Дезактивацію можна привести у відповідність вибором відповідної ДНК-алкілуючої і ДНК-зв'язувальної групи. Дезактивація може відбуватися по декількох механізмах, включаючи ферментативне або гідролітичне відщеплення ДНК- алкілуючого елемента від ДНК-зв'язувального елемента.
Сполуки формули (І) і (ІЇ) підходять для застосування з метою доставки лікарських засобів, включаючи застосування для націлювання і регульованого вивільнення лікарського засобу, з використанням сполук формул (ЇЇ) ії (ІМ).
В іншому аспекті даний винахід стосується нових біфункціональних лінкерів, які містять місце розщеплення, самовидалювану спейсерну систему і дві реакційноздатні групи, одна з яких може бути уведена у взаємодію з терапевтичною або діагностичною частиною, і інша з них може бути уведена у взаємодію з функціональною групою, такою як націлювальна група. Такі біфункціональні лінкери містять нові лінкерні елементи за даним винаходом і можуть бути використані для одержання кон'югатів формул (ІІ) ї (ІМ) за даним винаходом або подібних сполук з різними терапевтичними або діагностичними частинами.
Агенти
В одному аспекті даний винахід стосується сполуки формули (І) або (Ії) 1 ' 1 2 до ще й ве ев ве в 5'є5 т в ве вро в2 а ве, ек | с
М ве в Зв в. " Тов е х2 в й В х? в'я в" , к х
Ху Н ен о рА1 рА2 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому
ОРВ являє собою ДНК-зв'язувальну групу й вибраний із групи, яка складається з
К хх ниж де ха туту й Мих Ж
Ж Зу шк й ук ре А вниз ри Хі БМ і
В-о ов ова ха Жди х - Б Жху пе З я с Жожух Кол в: ше г шшшш ш т. сй Ка а Яд Чу г 53 же же х ве що
ІС ту па НІ є Ж Кз ще с - СУКИ БО Ж з. мж о Зуше КИ Хух» ! ой - З | У ше У шо х у щЕ Ж, ВВЕ ще :
В" являє собою групу, яка видаляється;
Ко) 82, В2, ВУ, ВУ, ВУ, ВУ, В": і КЕ"? вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО», МО, СЕз, СМ,
С(О)МН:, С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Не, 5Не, 5(0О)Не, 5(0)282, (008, 5(0)20К2, О5(О)НУ,
О5(О)2гНа, Оо5Б(ООВа, О5(0)2082, ОВ, МНАа, М(Ве)В», оМ(В2)(АВе, РІОХОВУХОНУ),
ОР(ОХОВУ ОН), 5іВаВьНе, С(О0)На, С(0)ОВа, С(ОМ(НУНе, "С(О)Рг, "С()Овег, "СОМ Ве,
М(Ва)С(О)Ве, М(Нг)ІС(ОЮВе ї Щ(НІС(ОМ (А) Ве, при цьому
На, В? ї Ве вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу або С|і-з- гетероалкілу, або КЗ--83 і/або К"А8" вибирають незалежно з 50, -5, -МО 8, -0(8'8)818 ї МА 8, причому
В'З ї КУ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С.1-з-алкілу, причому два або більше з К-г, 82, ВЗ, ВЗ, ВУ, Вії Кг необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
Х? вибирають із О, С(В'З(В") ї МА", при цьому К"" ії В'Я мають ті ж значення, які встановлені для Р, і вибираються незалежно, або КЕ" і КЕ" відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, позначеними як приєднуючі В і В'Є;
В», ВУ, Не, Ве, В" ї В' вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МОг, МО, СЕз, СМ,
С(О)МН:, С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Ке, ЗНУ, (ОВУ, (0282, 5(Ф)ОНе, 5(02ОНе, О5Б(О)Не,
О5(О2гНе, Оо5Б(ООВе, О5(0)2082, Ве, Мне, М(Ве)В, М(В(АОВе, 0 РІОХОВУОВІ,
ОР(ОХОВХОНВ), БіВеВ'Яя, С(О0)Не, С(ООВе, С(ОМ(Ве)В, С(ОКе, "С(О)ОКе, "СОКУ В,
Мм(ВНе)С(О)В, М(НеІС(ОЮВ, М(Не)С(О)М(АОВз і водорозчинної групи, при цьому
Ве, В'Ї 9 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНаСНеХ зве",
Сі-5-алкілу, Сі-і5-Гетероалкілу, Сз-5-циклоалкілу, С:і-і5-гГетероциклоалкілу, Св5-5-арилу або Сі-15- гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В! і Е"" вибирають незалежно з Н і Сі-з-алкілу, причому один або декілька необов'язкових замісників у Ве, В! і/або
Ве необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з Ве, В' і во необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або К»--8У і/або ВЯ-НЄ і/або 2/8" вибирають незалежно з 50, -5, МО, -0(83)А ї -МА23, причому КЗ ї В" вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С.-з-алкілу, або
В8У--НЯ і/або БУ--87 і/або В"-8"" відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, позначеними як приєднуючі К? і КУ і/або К9 ії К" і/або КК" ї ЕТ, відповідно, причому два або більше з ЕК, НУ, Не, А, ВУ, ВА", В'я ї "Є необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
Х вибирають із О, 5 і МК"З, при цьому К"З вибраний з Н і необов'язково заміщеного С--в- алкілу або Сі-в-гетероалкілу і не з'єднаний ні з яким іншим замісником;
ХЗ вибирають із 0, 5, С(ВЕ")В8"», -С(8"2(8"У)-С(А(А-,. -М(В5)-М(В5)-,. -С(А)(8)-
М(В'5)-, -М(В"5)-С(85)(В15)-, -С(8"5)(В5)-О-, -0-С(В'5)(В5)-, -С(ВИ5(В5)-5-, -5-С(85)(В5)-, -
Сб(85)-Ф(853-, -0(85)-С(85)-, -М-С(В85)-, -М-С(В5)-, -С(85)-М-, -С(85)-М-, -М-М-, -М-М-,
Ко) СВ», М ії МА"», або в ОВІ1 і ОВ2 -Х3- являє собою -Х32 і ХЗЬ-, при цьому Хе з'єднаний з ХУ, між Х3 і Х! присутній подвійний зв'язок, і ХЗ» з'єднаний з Х", при цьому Х3г незалежно вибраний з Н і необов'язково заміщеного (СН2СНеаО)еСНеСнНеХ'зВАе", Сі-в-алкілу або Сі-в-гетероалкілу і не з'єднаний ні з яким іншим замісником;
Х" вибирають із О, 5, С(Б938А6, МА, М і С;
Х? вибирають із О, 5, С(ЕУВ!", МО" ї МА", при цьому К"" ії К'7 вибрані незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-в-алкілу або Сі-в-гетероалкілу і не з'єднані ні з яким іншим замісником;
ХУ вибирають з СК", СА" (А), М, МА", О і 5;
Х" вибирають з СКУ, СВА8(А8), М, МАВ, О і 5;
ХВ? вибирають з СЕ", СВУ(АУ), М, МАУ, О і 5;
Х? вибирають з СК'О, СВ'9(ВО), М, МА", О і 5;
Хо? вибирають з СК2О, СІВ2О(В2"), М, МАО, О і 5;
Х" вибирають із С, СК! і М, або Х"-Хз» вибирають з СВ", СВ2 (В), М, МА-, О і 5;
Х2 вибирають із С, СК22 і М;
ХХ, ХХ, ХХ мають ті ж значення, які встановлені для Хе, Х", Х8, ХУ, Хо хи", відповідно, і вибираються незалежно;
Ха вибирають із С, СК2З і М; атом циклу В Х'" у ОВб і 0В7 з'єднується з циклічним атомом циклу А, так що цикл А і цикл
В в 086 і ОВ7 безпосередньо з'єднуються через простий зв'язок; - означає, що вказаний зв'язок може являти собою простий зв'язок або некумульований необов'язково делокалізований подвійний зв'язок;
В, В, В ВУ, ВО В В, В, Вб, В, В Ви", В, дб, до дод, до", Д2? і в2з вибирають, кожен незалежно, з Н, ОН, ЗН, МНг»е, Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН:, С(О)Н, СОН, галогену, В", 58", 5(0)8", 5(0)28", 5(0)ОВ8", 5(ОгОВ", О5(О)В", О5(0)28", ОБ(ООВ",
О5Б(ОД2гОВ", ОВ, МНА", МВВ, "М(А(АЗВІ, РІОХОА"ОВІ), ОРІОХОВ"ХОВНІ), 5ІВ"В'В), С(О)В",
С(ООВ", С(ОМ(ВАВ, "С(ОК, "С(ООВ", "СОХВОВІ, М(В"С(ОВІ, М(ВС(О ОВ,
М(А")С(О)М (А) ВІ і водорозчинної групи, при цьому
В", ВІ ї В) вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНаСНеХ зве",
Сі-5-алкілу, Сі-і5-Гетероалкілу, Сз-5-циклоалкілу, С:і-і5-гГетероциклоалкілу, Св5-5-арилу або Сі-15- 60 гетероарилу, причому один або декілька необов'язкових замісників у БЕ", В і/або Б)
необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з ЕК", В і в) необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або К8А8З ї/або КУ-8У і/або К'9-819 або КВ" /або КАВИ» або "ЗАВ! або К'5-В88 імабо 204829 ї/або 22-82" вибирають незалежно з 50, -5, МОВ", -С(В")В" ї МВ", причому
В" ї В"2г вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С:-з-алкілу, причому два або більше з Р8, В? В, ВУ, ВО, Вб, В", В, Вб, В, В, В", Вб, В, го, д2о, В, Вот, де і ваз необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
ВВ і ЕРь вибираються незалежно і мають ті ж значення, що і Р8, за винятком того, що вони не можуть бути з'єднані з яким-небудь іншим замісником; один з Кі Кл ії один з К'5 ї КЕ! можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; один з Б, 82, ВЗ і КЗ і один з В? ії КУ можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; і а і 5 вибирають незалежно з 0 і 1.
В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (1") або (11") . в2 ве в2 ву ве іх т в Бр5 Й Кк вне ВВ з во ВК
М (З в я М (и) в ь Ше 7 щи ій хг в'я й В х? в'я в" к х х р
АТ" РАХ , або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому всі замісники мають ті ж значення, які встановлені для сполук формул (І) і (І). Вважають, що сполуки формул (1) і (Ії) іп мімо перетворюються в сполуки формули (1) і (І), відповідно, шляхом супутнього елімінування Н-В'.
Отже, даний винахід стосується сполуки формули (І) або (І), причому вказана сполука включає циклопропільну групу, що може утворитися при перегрупуванні і супутньому елімінуванні Н-Е! зі сполуки формули (І) або (ІІ). Усі втілення сполуки формули (І) або (ІІ) або її частини також зберігаються для сполуки формули (1") і (ІІ") або її частини, якщо контекст не вимагає іншого.
Зо У більш конкретному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І) або (І), описаної в даному описі вище, при цьому а) група ОВ не включає групу СА1, БА2, САТ або БА2; і р) цикл В в ОВІ1 являє собою гетероцикл; і с) якщо ХЗ у ОВ1 являє собою -Х32 і ХЗЬ-, і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В; і а) якщо ХЗ у ОВ2 являє собою -Х32 і ХЗБ- і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В, необов'язково заміщеного неароматичного карбоциклу, конденсованого з вказаним циклом В, або заміщеного ароматичного карбоциклу, який конденсований із вказаним циклом В, і до якого приєднаний щонайменше один замісник, що містить гідроксигрупу, первинну аміногрупу або вторинну аміногрупу, причому первинний або вторинний амін не є ні циклічним атомом в ароматичній циклічній системі, ні частиною аміду; і е) якщо цикл А в ЮОВ2 являє собою 6б-членний ароматичний цикл, тоді замісники в циклі В не з'єднуються з утворенням циклу, конденсованого з циклом В; і 7) два сусідніх замісники в циклі А в ОВ8 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом А, з утворенням біциклічної групи, з якою цикли більше не конденсуються; і 9) цикл А в ОВО разом з будь-якими циклами, конденсованими з вказаним циклом А, містить щонайменше два циклічних гетероатоми.
В іншому більш конкретному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І) або (І), описаної вище, при цьому щонайменше один із замісників КЕ", А», В», Не, ВУ, В", А", В'Я, Ат, ВВ,
В, Ве, ВУ, Во, Во, В", В, ВИ, В, В, В", ВІЄ, Ви, Во, Во, В, Вот, Ве і 23 містить групу
ХУчСНснНн.охсСНнесСНеХ я, при цьому Я вибирають з 1-1000, і кожен Х"" вибирають незалежно з гу «Фе
ЧИ шо ДО. нин и НН А и НЕ З: пе ! ой і Кк ; й і Ук й м ' сом і жі і ж який з'єднаний з місцем приєднання вказаного замісника або через прямий зв'язок або через групу, що є частиною вказаного замісника, що не включає дисульфід, гідразон, гідразид, складний ефір, природну амінокислоту або пептид, що містить щонайменше одну природну амінокислоту, і при цьому якщо цикл В в ОВ1 являє собою повністю вуглецевий цикл, ХЗ являє собою О або МА», Х? являє собою СН, ХЗ" являє собою С, є тільки одна група
ХУСНснНн.осСНнесСНеХ У, яка присутня у вказаній сполуці формули (І) або (Ії), і вказана група є частиною Р, В", НВ, В'С або "5, тоді 0-1 і 25.
Сполука формули (І) або (Ії) або її кон'югат, у якому Я більше 1000, охоплюється даним винаходом.
В іншому більш конкретному втіленні винахід стосується сполуки формули (І) або (Ії), описаної вище, при цьому щонайменше один із замісників КЕ", В», ВУ, Не, ВУ, ВУ, В", В, В, Ве,
В, Ве, ВУ, Во, Во В", ВТ, Вб, В, В, ВИ", В, ДЯ, до до, ВД, до", дгг і 23 містить триазольну групу.
Варто мати на увазі, що у всьому даному документі, коли звертаються до сполуки формули (Ї) або (Ії), це включає звертання до сполуки формули (І) або (ІІ), відповідно, якщо це не стосується структурних частин (І) або (ІІ), які не присутні у (І) або (ІІ), або якщо контекст не вимагає іншого. Подібним чином, коли звертаються до структурної частини (фрагменту), кон'югату лінкер-агент або кон'югату, отриманому зі сполуки формули (І) або (І), це включає звертання до подібної до структурної частини (фрагменту), кон'югату лінкер-агент або кон'югату, отриманому зі сполуки формули (1) або (І), відповідно, якщо це не стосується структурних частин (І) або (Ії), які не присутні у (І) або (ІГ), або якщо контекст не вимагає іншого.
Також варто мати на увазі, що коли звертаються до сполуки формули (І) або (ІІ) або її фрагменту, похідного або кон'югату, і обсяг К? або В"? конкретизований, даний опис стосується тільки сполуки формули (І), тому що В: і В"? відсутні в сполуці формули (ІІ). Отже, скрізь, де в даному документі читається "К2" або "К/!2", можна читати "К2" (якщо присутній) або "К!2" (якщо присутній), відповідно. Це також стосується (інших) замісників, що можуть бути присутніми або відсутніми у формулах (І) і (ІІ) і їхніх фрагментах, кон'югатах лінкер-агент і кон'югатах.
Також варто мати на увазі, що даний винахід стосується енантіомерно чистих і/або діастереомерно чистих сполук формули (І) і (І), а також сумішей енантіомерів і/або діастереомерів сполук формул (1) і (Ії).
Міркування про дію замісників і дію лінкерів, ДНК-алкілуючих елементів і ДНК-зв'язувальних елементів у сполуках формул (І) і (ІІ), їх циклопропілвмісних аналогів і їх кон'югатів і кон'югатів лінкер-агент, приведені в даному документі, приводяться без зв'язку з яким-небудь визначеним механізмом дії для сполук формул (І) і (І), їхніх циклопропілвмісних аналогів і їхніх кон'югатів лінкер-агент і кон'югатів.
Сполуки формули (І) і (ІЇ) можна розглядати як побудовані з ДНК-зв'язувального елемента (081-089) і ДНК-алкілуючого елемента (АТ, БА2, САТ ії СА2), як показано на фігурах, приведених у даному описі вище.
Вважається, що ДНК-алкілуючий елемент сполук формул (1) і (ІІ) містить сайт алкілування.
Алкілування ДНК може відбуватися через вплив ДНК на атом вуглецю в сполуці формули (І) або (ІІ), що приєднує К", або на той же самий атом вуглецю в циклопропілвмісному аналогу вказаної сполуки.
Вважається, що ДНК-зв'язувальний елемент сполук формул (І) і (ІІ) сприяє ефективному зв'язуванню вказаних сполук із ДНК. Його можна з'єднати з ДНК-алкілуючою частиною через, наприклад, амідний зв'язок. Тому в одному втіленні Х? являє собою 0.
В одному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І). В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І).
В' у сполуці формули (І) або (ІІ) являє собою групу, яка видаляється.
В одному втіленні групу, яка видаляється, К!' вибирають з галогену, азиду (Мз), карбоксилату
ІОС(О)В"|Ї, карбонату (ОС(О)ОР"|, карбамату ОС(ОМ(АКА"І -АМ(АА"ІА, 5(0)2Не й
Оо5(0)2Нг, при цьому К", В", ІД"2 ї Ке вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі1-10- алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Св-ло-арилу або Сі-о-гетероарилу. Необов'язковий замісник може являти собою олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу. Коли група К' включає олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу, тобто частина Х'ЄЄНСНгоОЖСнНоСНеХ я, сполука формули (І) або (І) або її кон'юЮюпат можуть показати поліпшені фізико-хімічні, біофармацевтичні, фармакодинамічні і/або фармакокінетичні властивості, що, як показано в даному описі вище, також можуть бути ефективними у випадку присутності олігоетиленгліколевих або поліетиленгліколевих груп в інших положеннях у сполуці формули (І) або (ІІ). Однак, крім того, відносно великий розмір замісника ЕЕ! може зменшити неспецифічне алкілування сполуки формули (І) або (ІІ) або її кон'югату. Крім того, група В' буде елімінована, коли сполука формули (І) або (Ії) перегруповується в сполуку формули (ГІ) або (ІІ). Це означає, що олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група може не чинити негативну дію на цитотоксичний потенціал сполуки формули (І) або (І1Ї).
В одному втіленні КЕ" вибирають з галогену й О5(0)2Не. В іншому втіленні група К', що видаляється, у сполуці формули (І) або (І) являє собою галоген. В іншому втіленні ЕК" вибирають із хлору (СІ), брому (Вг) і йоду (І). У ще одному втіленні ЕК! являє собою хлор (СІ). У ще одному втіленні КЕ! являє собою бром (Вг). У ще одному втіленні К' являє собою О5(О)2Н». У ще одному втіленні К' являє собою О5(0)282, і О5(0)282 містить групу
ХХ (СнНеснНнгОЮСНносСНегХ". У ще одному втіленні К' вибирають з О5(О)2СЕз, О5Б(О)2С6НаСН: і
О5(О)2СН.
Змінюючи групу Е", яка видаляється, можна регулювати алкілуючу активність 5есо-агентів і впливати на швидкість перетворення 5есо-агента в циклопропілвмісний агент формули (!) або (І). Якщо здатність ЕЕ" до видалення занадто гарна, це може стати причиною того, що 5есо- агент стане неспецифічним алкілуючим агентом, що може знизити показник цитотоксичності і терапевтичний індекс кон'югатів сполук формул (І) і (І), тому що агент може, наприклад, бути здатним до алкілування, хоча усе ще зв'язаний з кон'югатом. З іншого боку, якщо К' являє собою занадто погану групу, яка видаляється, зесо-агент може не наблизитися до утворення циклопропілвмісного агента, як вважають, є активні види, що можуть знизити його цитотоксичність і показник цитотоксичності. Тому в одному втіленні параметр Швайна-Скотта 5 сайта алкілування перевищує 0,3. В інших втіленнях параметр Швайна-Скотта 5 більший 0,5 або 0,7 або 1,0.
Розмір В може впливати на ступінь не-ДНК алкілування сполуки формули (І) або (ІЇ) або її
Зо кон'югату. Якщо К!' являє собою відносно об'ємну групу, неспецифічне алкілування може бути зменшене, тому що атом вуглецю, який приєднує К', іноді може бути екранований.
Іншим способом регулювання алкілуючої активності зесо-агентів і їх циклопропілвмісних похідних іноді може бути екранізація атома вуглецю, до якого приєднана група К"', що видаляється, або на який може відбуватися нуклеофільний вплив, шляхом вибору одного з К2, 82, Аз, ВУ, Ве, Вт, В», ВУ, Не, Ве ІВе, ІВ ії К, які є іншими, ніж водень. Екранування вказаного атома вуглецю може зменшити неспецифічне алкілування сполуками формули (І) або (І), їх циклопропілвмісними аналогами і їх кон'югатами. Хоча введення стеричного утруднення також може впливати на швидкість алкілування ДНК, може бути обгрунтованим передположення, що на неспецифічне алкілування виявляється більш сильний вплив, ніж на алкілування ДНК, тому що останнє відбувається, імовірно, після того, як агент ідеально розміщений для нуклеофільного впливу, будучи зв'язаним з малою борозенкою ДНК. Атом вуглецю в сполуці формули (Ії), що містить Е", будучи вторинним атомом вуглецю (коли Б2 являє собою Н), іноді вже екранований у порівнянні з атомом вуглецю, який містить К', в сполуці формули (І), коли Кг і 2, обидва, являють собою Н. У цьому відношенні сполуку формули (Ії) можна порівняти зі сполукою формули (І), у якій К2 є іншим, ніж водень. Однак можна здійснити додаткове екранування шляхом вибору одного з присутніх Кг, ВЗ, ВЗ, я, Ве, В», ВУ, Ве, Ве, ІВ, В'Є ї Ви, які є іншими, ніж водень.
В одному втіленні обидва Кг і Кг є атомами водню. В іншому втіленні К? являє собою водень, і Б? не є воднем. В іншому втіленні К? вибирають з Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН»,
С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Кг, 5Не, 5(О0)Не, 5(0)282, (0), 5(О2гОКе, О5(0)Н82, О5(О)2На,
Оо5Б(ФООЮВ»а, О5(О2гОВе, ОНВе, М(ВУ)Ве, "М(В2(А)Ве, РІОХОВУХОВУ), ОР(ІОХОВУОНУ), 5ІВаВеНае,
С(О0)Ве, С(Ф)ОНВа, С(ОМ(ВУНе, "С(О)ва, "С(О)ОВа, "С(ОМ(В2)Ве, М(ВУС(О)Ве, М(В)С(ООВУ і
М(НУ)С(О)М(АУ) Ве, при цьому Ка, В? ї Ве вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного
Сі-з-алкілу або Сі-з-гетероалкілу.
В одному втіленні К2? вибирають з необов'язково заміщеного С:-з-алкілу і Сі-з-гетероалкілу. В іншому втіленні К? являє собою необов'язково заміщений С:-з-алкіл. В іншому втіленні К2 вибирають з метилу, етилу, пропілу і ізопропілу. В іншому втіленні К2 являє собою метил.
У ще одному втіленні обидва КЗ і К2 є іншими, ніж водень. В одному втіленні обидва К?2 і К2 являють собою метил.
З іншого боку, або одночасно, просторове екранування атома вуглецю, що містить К', може бути введене шляхом вибору одного або декількох присутніх КЗ, ВУ, ВУ, АВ, В'2, Вб ї КУ, які є іншими, ніж водень. В одному втіленні кожний з КУ, ВУ, В" і БЕ" являє собою Н. В іншому втіленні обидва ЕЗ і 2 являють собою Н. В іншому втіленні обидва КЕ" і КЕ" являють собою Н. В іншому втіленні один з БЕЗ і КЕ являє собою С.-з-алкіл, у той час як інший являє собою Н. В іншому втіленні один з Б" і КЕ" являє собою С.-з-алкіл, у той час як інший являє собою Н. В іншому втіленні один з ЕЗ ії КЕ? являє собою Сі-з-алкіл, і один з Б" ії КЕ" являє собою Сі-з-алкіл, у той час як інші являють собою Н. В іншому втіленні як РУ, так і ЕУ являють собою незалежно С-з-алкіл.
В іншому втіленні як К", так і К" являють собою незалежно Сз-з-алкіл. В іншому втіленні один з
ВЗ, ВАЗ, Ви ї КЕ" являє собою метил. В іншому втіленні один з КК? ії К" являє собою метил. У ще одному втіленні як К", так і К7 являє собою метил. У ще інших втіленнях один або обидва ЕК і
В' являють собою фтор.
В одному втіленні К'2 являє собою Н. В іншому втіленні К'2 являє собою Сі-з-алкіл. У ще інших втіленнях МК"? являє собою або метил етил. У ще одному втіленні К'2 рівноцінний с(82УВ2)В", що означає, що атом вуглецю, який містить В, містить дві ідентичні групи.
В іншому втіленні обидва В'5 і К'Є являють собою Н. В іншому втіленні К'5 являє собою Н. В інших втіленнях Б'5 являє собою фтор (Р) або метил або етил.
На алкілуючу активність сполуки формули (І) або (ІІ) або її циклопропілвмісного аналога також може впливати характер Х!'. Характер Х' також може впливати на швидкість, з якою, і умови, у яких цикл 5есо-агентів закривається до циклопропілвмісних аналогів, і/або швидкість, з якою циклопропільний цикл розкривається під впливом нуклеофілу (ДНК), і таким чином впливає на хід алкілування. В одному втіленні Х' являє собою 0. В іншому втіленні Х' являє собою МК.
Замісники КК», В», Ве, ВУ, В", В" і Х2, а також розмір циклу, з'єднаного з лівою стороною циклу, що містить Х", можуть, наприклад, кожний окремо або два або три, узяті разом, впливати на фармакологічні властивості агента, наприклад, впливати на водорозчинність, впливати на агрегацію, впливати на процес алкілування ДНК і/або впливати на міцність зв'язування ДНК.
Крім того, ЕР і ВЕУ особливо, і до деякої міри також КК? і БУ, також можуть впливати на ступінь екранування атома вуглецю, на який може виявлятися нуклеофільний вплив.
Ко) В? ї ВУ, обидва, можуть являти собою Н, або Б? може являти собою Н, у той час як КУ відсутній. В іншому втіленні щонайменше один з Р» і КУ не є атомом водню або відсутній. В іншому втіленні КЕ: не є атомом водню.
В одному втіленні КЕ? вибирають з ОН, ЗН, МН», Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН:, С(О)Н,
С(О)ОН, галогену, МКе, Не, 5Б(О)Нег, (ОН, 5(0ОНе, (Ого, Оо5Б(О)В, О5Б(О»Нег, з5 Оо5Б(ООМе, О5(ОгОВе, ОВе, МНАе?, 0 М(Вег)А, 0 М(ВНе2)(Ве)Няг, 0 РОХОВОНВ),
ОР(ОХОВ(ОН), зірегдерзг, С(О)ве», с(Ффове,
С()М(Вег)Ве, "С(О)ве, "С(О0)ОВе, "СОМ, М(Не2г)С(О)Ве, М(нег)С(О)Ове і
М(Не2)С(О)М(В2)НяЯг, при цьому Ве, В і що? вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу, Сі-з-гетероалкілу, Сз-циклоалкілу або Сі-з-гетероциклоалкілу, причому два або більше з 22, Ве і 92 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
В іншому втіленні КЕ? вибирають з ОН, 5Н, МНг, Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН»:, С(О)Н,
С(О)ОН, галогену, МКе, Не, 5Б(О)Нег, (ОН, 5(0ОНе, (Ого, Оо5Б(О)В, О5Б(О»Нег,
Оо5Б(ОЮЮМе?, О5(О2гОНе?, ОВНе, МН, М(ВНег)Нг, М(Нег(Ве)НяЯ, 0 РІОДОВХОВ), ОРОХОВе(ОВ), зірегдерзг, С(О)ве», с(Ффове,
С()М(Вег)Ве, "С(О)е2, "С(ФО)ОвВе, "СОМ, М(Не2г)С(О)Ве, М(нег)С(О)Ове і
М(Не2)С(О)М(Аг)Няг, при цьому Ке2, В? і Ко? вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу, Сі-з-гетероалкілу, Сз-циклоалкілу або Сі-з-гетероциклоалкілу, причому два або більше з 22, Ве і 92 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, за умови, що Ве: не є Н, коли ЕЕ? являє собою 22.
В іншому втіленні ЕЕ? вибирають з нітро, галогену, аміно, ціано, гідрокси і необов'язково заміщеного С. з-алкіламіно, ді(Сі-з-алкіл)аміно, Сіз-алкілкарбоніламіно, Сі-в- алкоксикарбоніламіно, С.і-з-алкіламінокарбоніламіно, С:-з-алкілокси, С:-з-алкілкарбонілокси, Сі1-з3- алкоксикарбонілокси, Сі-з-алкіламінокарбонілокси або С.і-з-алкілу. У ще одному втіленні Ко являє собою необов'язково заміщений лінійний С.:-з-алкіл. В іншому втіленні КЕ? являє собою незаміщений лінійний Сі-з-алкіл. В іншому втіленні КЕ? вибирають з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, нітро, СЕз, Е, СІ, Вг, ціано, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, аміно (МНг), метиламіно, формілу, гідроксиметилу і диметиламіно. В іншому втіленні К? являє собою метил,
етил, метокси або етокси. В іншому втіленні К? являє собою метил. В інших втіленнях К? являє собою етил або метокси або етокси.
Ве ї ЕУ можуть, обидва, являти собою водень, або Р5 може являти собою водень, у той час як РУ відсутній. В іншому втіленні щонайменше один з КЗ і КУ не є воднем або відсутній. В іншому втіленні ЕК не є воднем.
В? ї 25 можуть з'єднуватися з утворенням, разом із двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, необов'язково заміщеного 5- або б-ч-ленного циклу. Такий цикл може являти собою, наприклад, дигідропіролову, дигідрофуранову, циклопентенову, 1,3-діоксоленову, піролідинову, тетрагідрофуранову, циклопентанову або 1,3-діоксоланову групу.
Замісники К'Є ії К'Є можуть впливати на ступінь екранування атома вуглецю, на який також може впливати нуклеофіл. В одному втіленні Х" являє собою СК'5. В іншому втіленні К'5 являє собою водень. У ще одному втіленні Кб являє собою Сі-з-алкіл або Сі-з-гетероалкіл. В іншому втіленні ЕК" являє собою або метил етил. У ще одному втіленні К'5 являє собою метил. У ще одному втіленні К'Є являє собою фтор.
А" К" можуть впливати на ступінь екранування Х', або, коли сполука формули (І) або (Ії) є частиною кон'югату або кон'югату лінкер-агент, у якому сполука формули (І) або (Ії) приєднується через Х', вони можуть впливати на ступінь екранування зв'язку між сполукою формули (І) або (Ії) і прогрупою. Для того, щоб підвищити стійкість такого зв'язку, "7 можна вибрати іншим, ніж водень. В одному втіленні К"" являє собою водень. В іншому втіленні БК'" являє собою метил. У ще інших втіленнях "7" являє собою хлор або етил або ізопропіл. У ще одному втіленні КЕ і К"" є однаковими і не є атомами водню. Наприклад, як К», так і К"Є можуть являти собою метил.
В одному втіленні кожний з К2, 2, ВЗ, ВАЗ, Ви, А, В», ВУ, Ве, Ве, ІВ, Вб ї К'Є присутній як водень. В іншому втіленні кожний з Кг, 82, ВЗ, ВУ, Ве, В", А», Не, Ве, В", В'Є ї Є присутній як водень. У ще одному втіленні кожний з К-, 82, З, ВУ, Ве, В", І», ВУ, Не, ВУ, В", В", Аг, Вя, В'я,
В'6, В" ї В!» присутній як водень. У ще одному втіленні кожний з К2, 82, ВУ, ВЗ, В", В", ВУ, Не,
ВУ, ВУ, В, В, ВИЯВ, ВиЄ, В'Є ї ВЗ присутній як водень.
Хоча швидкість алкілування й ефективність сполук формул (І) і (І) можна довільно регулювати декількома шляхами, в одному аспекті даного винаходу цього можна домогтися
Зо шляхом уведення просторового екранування, вибираючи для сполуки формули (І) один або декілька з присутніх К2, 82, ВУ, ВЗ, ВУ, В", В», ВУ, Не, ВУ, В», В'б і В, які є іншими, ніж водень, і для сполуки формули (ІЇ) один або декілька з присутніх Кг, ВЗ, ВУ, Ви, В", В», ВУ, Ве, Ве, Ід'є ї
В", які є іншими, ніж водень. Однак замісники не повинні викликати занадто велике просторове утруднення, особливо, коли більше одного з таких замісників інші, ніж водень, тому що це може шкідливо впливати на алкілування ДНК. Крім того, це може привести до менш ефективного зв'язування в малій борозенці ДНК і може викликати утруднення при синтезі.
В одному аспекті даного винаходу щонайменше один з ЕК", В», В», Ве, В, В", В", В, Ат, ВВ,
В, В, ВУ, Во, Во, В, ВТ, Вб, ВУ, В, В", ВІЄ, Вб, до д2о, дет, В2т, Ве і в23 містить групу
ХХ (СнНеснНнгоОЖснснНеХ", при цьому Я вибирають з 1-1000, і кожен Х'"" вибирають незалежно з
Така частина повинна бути з'єднана з каркасом ДНК-алкілуючої групи або ДНК-зв'язувальної групи через прямий зв'язок або через сполучний елемент, який є частиною тієї ж вказаної групи
Е, і який не включає дисульфід, гідразон, гідразид, складний ефір, природну амінокислоту або пептид, що містить щонайменше одну природну амінокислоту. Вказаний сполучний елемент переважно повинен розщеплюватися менше ніж на 20 95, переважніше, менше ніж на 10 9б, і найбільше переважно, менше ніж на 5 95 за 24 години іп мімо після введення сполуки формули (І) або (ІІ).
Група Х'ЄССНаСНгОжЖСнНеСН»Х!" може бути вибрана, наприклад, щоб являти собою хі ФУ зи Код - «ри МУ як і Ух та
Хот Зо во бе інт вдо ПМ В во уч нате Зк р о і я із ЩЕ Кк із й Уа т В ТАМ ек Че ї- оч У ай А ОЙ ие, дикій
Кей ще Мабебвеєтю яю ВХ зву її вк ше ен ЩІ ж о збо Туитке зу ЩА Б Вовк отчні зба
У к я й Е х
КОДКе ЇХ кв юку М ку В и я ОБ М сю ВА
Кая под тедех дк Кей ше зх ме ек они ха ЗїЗ Я шк ше Я збо ен ен що ко ит Во кн зба ан ати ва
Жуки чу аа ши: мо Мне ть дв пе шн а
Уже ях х 7 яку сту " І | Х х ж : КД Шк ДА и ОК М чу буть зо ВИ зебр з с: ВИ зо зба пе тд аа
Н; в и гу й їх й 5 МНИ г ох ле шоб ВООя -
Хор меди др за Же ин ще по аавя Зк яко с хат за зва 5 ше а шк ши г 5 че - ск й у ДУ хх. -Е ї ха х кх
КИ НК ВІ Ти вовк при цьому її вибирають з чисел від 1 до 1000. У більш конкретних втіленнях її вибирають з 1- 100 або з 1-10. В інших втіленнях вибирають Її, який дорівнює 1 або 2, або 3, або 4. В іншому 5 втіленні її дорівнює З або 4.
Олігоетиленгліколева або полієтиленгліколева група або її похідне з'єднується з каркасною структурою сполуки формули (І) або (ІІ) через сполучний елемент. Такий сполучний елемент може являти собою простий зв'язок, і в такому випадку олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне з'єднуються з каркасною структурою через, наприклад, амінний, простий ефірний або сульфідний зв'язок. Альтернативно, олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група або її похідне може з'єднуватися з каркасною структурою через, наприклад, карбаматну, карбонатну, амідну, алкільну, гетероалкільну, арильну або гетероарильну групу або комбінацію будь-яких з них. В одному втіленні щонайменше один з КК",
В5, ВУ, Ве, Ве, В", В", В'я, Вт, Ве, ВУ, Ве, ВУ, Во, В, В", В, ВІ5, В», В, ВІ", ВЄ, Ди, до, 820, В, ВТ, де і КЗ вибирають з
З ми (Я х он а нн ї Му отчунок і Ху едикт ув і
Ж ощоошК сажею Я ва а ИН й, НО - ч й 5 А : се ша ок и п п о о КО биту и веттутьяя ої
МКОу М Ме х во ту НУ пк КК ех в її мех з ж, сх
М ї- ж рних 35. КУ Й й х, М тА ох і ще і де Ж я Км ска КЗ Мі рн -к де х не вк хікдух й "ук
З й Ї й
Хуничу пох а ї їм хе ї ке : її Б І і ; окт тов ; Ел ве Я їж Н шах і ши ІЗ тя щи х ще
З Її у Ко г х З г; ще і
Ки ше ша Шан а мн ШИ я и НЕ и ва В й їк 7 хо дія М я і
Же вх ящи ще З у у ше їй
Ме в: нн от веб тхув сЯ жує а кни уд
В увідов 5
ВМ м Ж : о рис 4 -Е : ро, сід хо ї щі і і ї не ШЕ НН мне НИ НН і о СЕН ! но и ви Б: ни А ши й ес в Соя че ов Мох Хе отв в пок вовя а Шк, хів і х х Хе хі Ех бреих жі-иХ а їх У КВ при цьому пп вибирають з чисел від 1 до 1000, Х'» вибирають з 5 і МЕЗ2, кожен Х'Є вибирають незалежно з 0, 5 і МК, ВЗ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного 5 Сі-ло-алкілу, Сі-ло-гетероалкілу, С:-іо-циклоалкілу, Сі-о-гетероциклоалкілу, Св-о-арилу або Св-0о- гетероарилу, КЗ, ДЗЗ ії КЗ вибирають незалежно з Н і Сі-з-алкілу, і КЗ! має ті ж значення, які встановлені для КК". Во можна вибрати, наприклад, з Н, метилу, етилу, метоксиметилу, п- амінобензоїлу і п-аміноанілінокарбонілу.
В іншому втіленні щонайменше один з ЕК", В», В», Не, Ве, В", А", В, В'Є, ВВ, ВУ, Ве, ВУ, Во,
Во ди" В! В! В!» В ДВ!" ІВ! В'Є го до д- д2г" дагірвгз вибирають з нн п с п ОВ М В В п о в ша на ЧУ ке очи УЧ ру, «А в кри Км м я у Бе рух кн а І
Кх СІЙ сани: аа І М В Я - І Кк. с 9. ; я і В Й ! СЯ і 1 і и хи зи Б зи о з
Й 7х
В г х. ї Е - х х З - р рн ЗКУ хм. 23, я як КК вт щ ких дек пт кет уриткя с Жне що зд М пд
ВО й і БОР і є: ВИННІ і
У шо сх М и Н ох : щі Ве во жи реа Зо 5 й х І ту та
Бу ж нн нн о о і ; м
Кв моб дюн жди и Ж ди си дих ду ї ї м й
ОО їй - ваше а а а о о ;
ОК Ко оба ет тв зу ет т мис о Е с : й 2 Щ - - ї
Й х Кк й Й й гу 1 зруб жи ки кут ких и рр ж В
Хек В ад о А а - й Са: лоту і КО :
Хе кої метки г синку де Аня ше : о КУ Ех М ї ї і г ! ; ЖК. ось Я
Н іх їх, й Оу ОоМНе
ОО ВК її м и но Чо й У і нн а і Бабки ки ут ть : ше і й ї з
Мне с м
М Що м 2 - К х. «зх ке З є я ЗИ ее нн І а ОН
Пежо ер торти З пи хдуттт тру Ї Ї Б чу нн з Иьсе
ЕЕ а і їі НЕ чи У ; ке ' хо тури і т т вх
МЕ ч В й ! хх щ з вва ект сиру ве ці щ" ик ри У, я М ой м рду т м їм: пом сябМ - і І де Н Бе ран и ми ся 5 Як к
В Кк Н-х х а Кн
МК кй Бодя Ум ж Ми, . НУ сш н і І я її Н УНН ; рути зах рух диня зу за нще в ХА ру чи ха ут чик
Мет КВ ит ик шк чи а а о щ ки мини ке пи у чи Кр бус оди во Ко і й Б ща ЩЕ
Кк "и Б ск Б у а
Зк мА км г я и КВУ З 5 КЕ
Тай Й а Х т хі вл, т ск ОК їх се подо ду мне му ре Фу з х В: Н ВУ ї і т (З 7 т х я і " М К м я ї- т х ох г
Не ВУ зе ну Мне ричних щ Ї щ- сиди ана Дір м ге ве в г | м «Ф х ще тк хх
У : ока ці а а нь НН змі : не же ; Ху чу они дут хе Я ї
Не « не с а
БУ 53
Мем
КМ й М хх Я дви зртутьня дк рує имя, і ЖК ит дриля ки ит чо : хі Є ди жим Бе ре ї 7 АХ ів і Ку с х М х х т
НУ ЇХ що ук Є си А ЧК
М. лек ШЕ пи ММ ї ; - ас у чу
ДИ кт рути ді моуть Ж лет ту пек ж реко Н в В; і З Зх хе
В іншому втіленні КЕ! вибирають з а М х їй З » ях - як дитя щі ная хау км ї А он ен ни нн ша Н
Фор хе і Бак хх с; ор т 8х М її Ган да
Кк її є х їх ох їх Кк ще "Ух . лим н - їК ка а НН і п в п р ВИ В С В о о в В о і В
Бе з й чу У й З У -- виш Кк й
В ще хх їх 5 сх. ее М кер ду думки вд мить їх о ная гу клан
ЩО 5: ї - ї : х ВХ
ЗА і як кх ши і с фу
В одному втіленні щонайменше один з Е', В», ВУ, Не, Ве, В", В", В, В", Ве, ВУ ВУ, ВУ, І,
В, в", В, В В, В, В дб д'я, до дод, дб, до? | ВЗ містить групу
ХХ (СнНеснгоОЖсСнснНеХ". В іншому втіленні щонайменше один з ЕЕ», НЄ, В" і "7 містить групу
Х(СН.СН».ОЮСНносСНнгХ"". У ще одному втіленні щонайменше один з К9 ії КК" містить групу
ХСН. Нг.оОсСНнснНеХ! я. У ще одному втіленні щонайменше один з КУ, ВУ, Ве, ВУ, ВО, Во, В,
В Вб В, В'я, В", Вб Од'я, до до дм, да, до і В містить групу
Хх(СНесСнНнг8ОнсСНосСНегХ" я. У ще одному втіленні щонайменше один з К8, ВУ, В'Є, А", до, ди її
В містить групу Х'ЯЄЯСНаСНгОзЖСнНосСНгХ". У ще одному втіленні щонайменше один з КЗ ї КУ містить групу Х'ЄСНа.СНгОзСнНосСНеХ"". У ще одному втіленні, щонайменше, К!' містить групу х(снеснаожснесНнех я.
Сполука формули (І) або (ІІ) також може містити 2 або більше груп Х'ЄСНСНгОмСсСнНоСНех я.
В одному втіленні сполука формули (І) або (Ії) містить 2 групи Х'(СНа.СН».ОжЖСнНснНеХ". В іншому втіленні сполука формули (І) або (Ії) містить 2 групи Х'ЄСНаСНгОСНносСН»Х", які є частинами 2 окремих груп К. Може бути сприятливим розміщення в сполуці формули (І) або (Ії) двох або більше груп Х'ЄСНа.СНгОзСНоСнН»Х"" на деякій відстані, тому що це може більш ефективно екранувати відносно гідрофобний каркас.
Сполуки формули (І) і (І) можуть містити одну або декілька олігоетиленгліколевих або поліетиленгліколевих груп або їхніх похідних. Така група може поліпшити водорозчинність і властивість агрегації сполуки формули (І) або (Ії) і може викликати підвищену активність проти мішеней із множинною лікарською стійкістю через підвищену полярність. Якщо сполука формули (І) або (І) з такою групою включена в кон'югат, може виявитися, що олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група розташовується між прогрупою і іншою частиною сполуки формули (І) або (І), або що вона розташовується в положенні, іноді протилежному місцю приєднання прогрупи, причому таким чином інша частина сполуки формули (І) або (І) розміщується між прогрупою і олігоетиленгліколевою або поліетиленгліколевою групою. Останнє може бути більш сприятливим для водорозчинності кон'югатів. Поліпшена водорозчинність сполук формул (І) і (Ії) ї їх кон'югатів може привести до поліпшеного виходу і чистоти кон'югатів під час синтезу, наприклад, через зменшене утворення агрегатів. Крім того, зменшена схильність до агрегації і більш висока чистота кон'югатів може, наприклад, привести до більш слабкої опосередкованої дії після введення кон'югату. Крім того, присутність однієї або декількох олігоетиленгліколевих і/або поліетиленгліколевих груп у кон'югаті може зменшити екскрецію через нирки або печінку, що підвищує час циркуляції в
Зо організмі.
В іншому аспекті даного винаходу сполуки формул (І) і (ІЇ) можуть містити один або декілька триазольних циклів. Уведення 1,2,3-триазольного циклу може надати перевагу при синтезі, тому що дві групи, які у кінцевому рахунку можуть приєднатися до 1,2,3-триазольного циклу, можуть приєднатися одна до одної через вказаний триазольний цикл із використанням помірної й ефективної реакції циклоприєднання між алкіном і азидною групою. Оскільки умови для такої реакції циклоприєднання є дуже помірними і сумісні майже з усіма функціональними групами, реакцію можна виконувати на одній з останніх стадій на шляху синтезу убік сполуки формули (І) або (Ії), її кон'югату лінкер-агент або кон'югату, причому таким чином створюється можливість для легкого утворення ряду сполук формули (І) ї (ІІ) ї їхній кон'югатів для досліджень БАК (співвідношення структура-активність).
Переважно, триазольна група розміщується в ДНК-алкілуючому елементі або ДНК- зв'язувальному елементі таким чином, що вона може вносити вклад у зв'язування сполуки з
ДНК. Додаткові ДНК-зв'язувальні групи, такі як індольні або бензофуранові групи, що з'єднуються 3 ДНК-зв'язувальним або ДНК-алкілуючим елементом, можуть підсилити можливість сполуки, як стверджують, через посилене зв'язування ДНК. Однак такі додаткові ароматичні групи можуть чинити шкідливу дію на фармакологічні властивості, такі як водорозчинність. Триазол, будучи ароматичною групою, також може підсилювати зв'язування з
ДНК їі таким чином підвищувати цитотоксичну можливість сполуки, але тому що він більш полярний, ніж інші ароматичні групи, такі як фенільний цикл, негативна дія на фармакологічні властивості може бути менш вираженою.
В одному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (І) або (ІЇ), у якій щонайменше один з В", В5, ВУ, Ве, Ве, В7, В7, В'Я, В", Ве, ВУ, Ве, ВУ, ВО, ВЗ, В", ВІТ, В, В», В», ВІ", В'Є,
В, го, Во, В? ВТ, де і ве містить триазольну групу.
В іншому втіленні щонайменше один з КУ, ВУ, ВУ, ВУ, Во, В, А", ВТ, В», ВУ, В», В,
Вб, В, го, Во, де, Ве, де ії КЗ містить триазольну групу. В іншому втіленні щонайменше один з К8, В? і Ко містить триазольну групу. В іншому втіленні щонайменше один з КЗ? і КУ містить триазольну групу. У ще одному втіленні щонайменше КЗ містить триазольну групу.
В іншому втіленні щонайменше один з К», ВУ, Не, Ве, В", В", В ї КЕ! містить триазольну групу. В іншому втіленні щонайменше один з КУ, Не, В" ї К" містить триазольну групу. У ще бо одному втіленні щонайменше К' містить триазольну групу.
Для оптимальної дії зв'язування ДНК триазольна група може приєднуватися через лінкер, який зберігає триазольну групу в кон'югації з або в безпосередній близькості до каркаса ДНК- зв'язувального або ДНК-алкілуючого елемента. Лінкер може являти собою, наприклад, простий зв'язок, -М(НЗ»)С(0)-, -«С(О)ХМ(НЗ»)-, -С(0)-, -С(85)(885)-, -С(835)-С(8З6)-, -0-, -5- або -М(В25)-, при цьому ВЗ» ї 226 вибирають з Н і необов'язково заміщеного С.-4-алкілу або Сі.4-гетероалкілу, або може являти собою будь-який інший необов'язково заміщений невеликий лінкер, що має не більше 4 атомів, що з'єднуються (наприклад, група -М(Н29)С(О)-, має два атоми, які з'єднуються:
М ї С) між каркасом ДНК-зв'язувального елемента або ДНК-алкілуючого елемента і триазольним циклом.
Триазольний цикл може являти собою 1,2,3-триазол або 1,2,4-триазол. В одному втіленні триазольний цикл являє собою 1,2,3-триазол. В іншому втіленні триазольний цикл являє собою 1,2,4-триазол. 1,2,3-триазольний цикл може бути 4,5-, 1,5- або 1,4-дизаміщеним. Якщо 1,2,3- триазольний цикл є 1,4-дизаміщеним, це означає, що замісник, який містить 1,2,3-триазольний цикл, має витягнуту форму. 1,2,3-триазольний цикл є 4,5- або 1,5-дизаміщеним, 1,2,3- триазольний цикл фактично утворює вид витка і розташовує два замісники триазолу в безпосередній близькості один до одного. Триазольний цикл також може розташовуватися на кінці замісника, і в такому випадку триазольний цикл є тільки монозаміщеним. Заміщення в такому випадку може мати місце по М-1 або С-4. 1,2,4-триазол може бути 1,3-, 1,5- або 3,5- дизаміщеним. Замісник, що містить 1,3- або 3,5-дизаміщений 1,2,4-триазол, має витягнуту форму, у той час як у 1,5-дизаміщеном 1,2,4-триазолі обидва замісники триазолу знаходяться в безпосередній близькості один до одного. Триазольний цикл також може бути тризаміщеним.
В одному аспекті щонайменше один з К"', В», В», Ве, Ве, В", В", В, В'Є, 8, ВУ, Ве, ВУ, Во,
ВАТ, АТ, В, ВТ, ВТ», В, ВТ, ВТ, до, до де, Вт, де і Кз у сполуці формули (І) або (ІІ) являє собою хе в х н н й У | ; Ко киш ее ше ше «НЯ аю рн о ек щек щем хв шк: й в пре мекв ви ще ж
Що жк щі не
Ме М еВ : при цьому Х"8 ї Х'? вибирають з О, 5, МК», Не і С(К25)В826, при цьому Кг» і Кб вибирають з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу або Сі-з-гетероалкілу, і КЕ" має ті ж значення, що і КУ, і
Зо вибирається незалежно.
В2" може бути вибраний, наприклад, з Ні
Я те
Ї Кк у ;
ОБ хх Я х її, ї ху її У Ку КЗ ЩО бе» х їх З
В ЗИ КЕ В
ГДДНя В с) НИ
ЕК Ган 7 я ей Бо ен фо я щих Кк х їн бе | х бе у -е і
Гб Я з ох у Як КУ поши й
ОО ау й кох з МАЯ Бе т ї з х при цьому Її, ЇЇ, "її" вибирають незалежно з 0-8, Х"" вибирають з к
З ке й Н К 2 їх Ех г - ЕХ не З ще кожен й, Ж і " вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2' і Х22 вибирають незалежно з 0, 5,
МАВ, Не ї С(РУ7)8АВ8, при цьому Ке" ї 98 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або С:-з-гетероалкілу, і Бб6 вибирають з Н, СООН, СОоМе, ОН, ОМе, Мед,
МАО(О)СН», 5Н, ЗМе, о де й -Е х А. х г ще я т К 7 хх : ше М тводе г й МО 5-3 го ек їжі й Тех с. й Я вк ; Ж ще Ме ї - щ-Е - а Я хе ее ї й їх 8 : . : Н : ща Ж о ї - УТ с - хх А ; и нн шк а НН о а НН ! і вееій Гд. отр дя вні а Кк Й х й З ва оз ще ще ? ге З ше й і У ев» і Я т Н Жов, і Зк оту, о не нш и А НН З НН У Кок зв Ж ек ще ши за іс - Адм, ее й: ТЕ а й їх ох н а овен
У в й при цьому Х2З вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)ВРЬ ії ОС(О)ОВР, або С(0)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х?" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, ЕР вибирають з необов'язково заміщеного Сі-о-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-то-гетероциклоалкілу, Св-о-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КУ, В ї К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В інших втіленнях щонайменше один з ЕЕ», Ве, В" і К'"", або щонайменше один з КУ, ВУ, В'З ї
В", або щонайменше один з Ке і ЕК", або щонайменше один з КЗ і КЕ", або щонайменше КУ, або щонайменше Ке, або щонайменше К" у сполуці формули (І) або (ІЇ) являє собою
ХВ оц Ж н
Е Її Ж Я ее Ще , ї яку ее КУ їз їх х т ЩЕ Ше я ока : і у ск зай Ії пер 5 й г5З жав К й Я а Ж х й Ме ще чі Її, й М г ща
Ме ве в: хе в хх В Н
НЕ З НІ і Еш їх А са КУ» я ях хриМь т во у ре з у вх У А киш ше ши ши м и г Е ч ск х . х і пово чем Мею т
Ж при цьому К2", Х'"8 ї Х'? мають значення, вказані вище.
У деяких втіленнях щонайменше один з ЕК", В», ВУ, Не, Ве, В, В", В", В", 8, Ве, ВУ, ВУ, ВО,
В А", ВТ, В», В», В», В, Вб, В, до, до, В, Вт, де і КЗ, або щонайменше один з НУ,
ВУ, Во Її В", або щонайменше один з Р ії Е", або щонайменше РУ, або щонайменше один з Р»,
В8, В ї КЕ, або щонайменше один з Ке і К" у сполуці формули (І) або (ІІ) вибирають з а Гм вч З «ее | : й КЗ і в ех, я Во
ВЖ м Вт зі ши: ве г її ч З ша жу х К5 - г ї Ка А «З
Бут р пе и ИЙ ; Ме, рою І й ке інж их ов пл ша. І це Те? ! о м й
КО М В Мем зе мокудВ
З Мескн де
ХО
З З
-Е А, ще, А й. Я "В Ше с і Ж М. в В ж м і
НО мав ши в век тт см ех) хх Хек - лу ха
З - «ДВ тя У «ЕХ
Жарт» ук -й я шо де
НЯ ОКХ сх Ор ЕХ улеч ; : п пе вч ще То ї М о, ї що Ше, що Й ков С дня І : ї ше ДМ, Щ А я дя
Що м Й их у ще НИ ЕН Кк в в шо КеМ ко се Ж оком : М й З м: в по ше ИН
За В ; --нк Ж Гете ше ов х я щи у ь, М Ки Х ве щі НЯ "дея? сей в | ще при цьому КЗ7, ІВ38, ІДз9 ї КО вибирають незалежно з Н і метилу.
В інших втіленнях щонайменше один з ЕК", В», ВУ, Не, ВУ, В", А", В", В", ВВ, ВУ, ВУ, ВУ, В,
В А", ВТ, В», В», В», В, Вб, В, до, до, В, Вт, де і КЗ, або щонайменше один з КЗ,
ВУ, Во Її В", або щонайменше один з Р ії Е", або щонайменше РУ, або щонайменше один з Р»,
ВВ, В КУ, або щонайменше один з Р ії К" у сполуці формули (І) або (Ії) вибирають з т їз Я за щ в ке -Н ; як ор ро мій іх і не дек и тез
З цї «Ко с : х ко шк В
Щи в - рою ше ро" ка й З ?
Ме ве Мем ши вже лк пов ще й їх М ще це о є кА, ся і їх п на клем : ту жна ! в !
МЕ, хі ет, І Мем оо щ нюх, Гокз ее й ще во :
Оте "м ше ОКО ринв к і кох ї шк м лк Й ї ї 2 Хан ке м я до: це ше їх хх Кк Ме, г шари ах Щ-
З де жк, гій Б Її щ с; во Щ в ї
Ж дж» й че Я Ощ х ше: к шу Вр й за я г де У, пк по В Ще й ть ев я Кит, мин
Ко Ше г Ми М з ав сах ее : мл дет ве ВХ
М. К і їхУ дон їх най н о я кВ ве у, ее ше ке В
У до дей я ще при цьому КЗ8, ІДЗ9 ії КО вибирають незалежно з Н і метилу. 5 В інших втіленнях щонайменше один з ЕК", В», ВУ, Не, ВУ, В", В", В", В", ВВ, ВУ, ВУ, ВУ, В,
В А", ВТ, В», В», В», В, Вб, В, до, до, В, Вт, де і КЗ, або щонайменше один з КЗ,
ВУ, Во Її В", або щонайменше один з Р ії Е", або щонайменше РУ, або щонайменше один з Р»,
Ве, ВА КЕ", або щонайменше один з Р ії В" у сполуці формули (І) або (ІЇ) вибирають з щ В, - Кі й ві
Мои м лина але ет
Меп Мем ММ 39 же я ас щі 38 М и що о) и
Мем Мм-К Мем пи Мем Мих дві во Оов38 М
Ге ех ка
Є -х о и Ж о и
Мем хх Мем Мк о о о о от дв ува вів що ц ее» ; бдюече
М ач вза Мем Мк о о ' о 40
Мк М. (в) ве о то ту з Ге) -т
Ту З - з М- о о (в МИ к-х о вів
Мих и ММ Мк,
М рив ох во о А о
М м-н о Й во '
при цьому КЗ8, ІДЗ9 ії КО вибирають незалежно з Н і метилу.
В інших втіленнях щонайменше один з ЕК", В», ВУ, Не, ВУ, В", А", В", В", ВВ, ВУ, ВУ, ВУ, В,
А, А", АТ, В, В, ВИ», В, В, ВВ, Во, Во, В, В, де ії КЗ, або щонайменше один з Р,
ВУ, Во Її В", або щонайменше один з Р ії Е", або щонайменше РУ, або щонайменше один з Р»,
Ве, ВА КЕ", або щонайменше один з Р ії В" у сполуці формули (І) або (ІЇ) вибирають з щ 7 Гео
Ум у -не и зм х й СИ нн ЧИХ и
ММ МеВ ММ "39
ЗМ 5 ой ЗМ Б с туря» и Оу о и в и ; М Жах, -38 віз Ов М
Ге тку о и пу о и
Мем а Мем Мк о о оо т два бух ва
Ж . му о и у о и мем М- зв Мем Жах о о й (в
Мк М. зе у во их о М пд те й ГУ а (Ф) и МеК о М-во
Тр о о по во х- (в)
М м-н ро віз о при цьому КЗ8, ІДЗ9 ії КО вибирають незалежно з Н і метилу.
В одному аспекті сполуки формул (І) і (І) представлені сполуками формул (ІБ) ї (ППБ), відповідно: 1 Зв що щу е в в в в в во р--В вів в 6 6 (5 в де М. ОВ (в) в ді М. ОВ (ІБ) а ще в а в'ї І-Й х2 в" х х
В одному втіленні ХЗ2 у (ІБ) або (ПІБ) являє собою М.
В іншому втіленні ХЗ2 у (ІБ) або (ПІБ) являє собою СА,
В іншому втіленні Х? у (ІБ) являє собою СЕ" і а дорівнює 0.
В іншому втіленні Х?2 у (ІБ) або (ПІБ) являє собою СН.
У ще одному втіленні КЕ: у (ІБ) або (ПІБ) вибирають з нітро, галогену, аміно, ціано, гідрокси і необов'язково заміщеного С:-з-алкіламіно, ді(С:-з-алкіл)аміно, С:-з-алкілкарбоніламіно, Сі1-з- алкоксикарбоніламіно, С.і-з-алкіламінокарбоніламіно, С:-з-алкілокси, С:-з-алкілкарбонілокси, Сі1-з3- алкіламінокарбонілокси або Сі-з-алкілу. У ще одному втіленні КЕ? у (ІВ) або (ПІБ) являє собою необов'язково заміщений лінійний С.і-з-алкіл. В іншому втіленні ЕК? у (ІБ) або (ІБ) являє собою незаміщений лінійний С.-з-алкіл. В іншому втіленні КЕ: у (ІБ) або (ПІБ) являє собою метил. В інших втіленнях ЕЗ у (ІБ) або (ІБ) являє собою етил або метокси, або етокси.
У ще одному аспекті сполуки формул (І) і (І) представлені сполуками формул (Іс) і (Пс), відповідно:
Зо
1 З 3 що во «ке в в в в в ве 3. ве в А в
М. (Іс) Му (Іс) в в): в Ов х? в'я х? в х х
В одному втіленні ХЗ у (Іс) або (Пс) являє собою МН.
У ще одному аспекті сполуки формул (І) і (ІІ) представлені сполуками формул (І) ї (Па), відповідно: 1 Зв щу во «Е в в в в в в в. в е? а е? во. М (т) ве. М Те) ов па) ов (па) в/ в' вх в В х в'я х х.
Б тн 7Н
В одному втіленні Х?2 у (Ід) або (Па) являє собою МН.
В іншому втіленні сполуки формул (І) і (ІІ) представлені (Іа) і (Па), відповідно: рА1Т-ОВ (Іа), ПА2-ОВ (Ма), при цьому САТ являє собою ее 2 я т в" во М.
Гей . о т он або її ізомер або суміш ізомерів.
В інших втіленнях сполуки формул (І) і (ІЇ) представлені (Іа) і (Па), відповідно: рА1Т-ОВ (Іа), ПА2-ОВ (Ма), при цьому САТ являє собою сі Вг сі (о сі і, І, і, Ї, Й у у с 7 ВО в З со или со или Со или со" или со или он он он он 9 сі сі сі сі
Ї, Ї, Ї, Ї,
СМ 7 Мз 7 НО он 7
Со или Со или Со или Со или он он он он сі сі сі сі
Ї, Ї, Ї, Ї, у МО» 7 СЕЗ 7 ОМе 7
С МА или Со" или Со или Со" или он он он он сі сі сі
Їй й о й но й т, МН» 7 Ме 1
МІМе» М М МА или
Фо Ме или Фі или Фі или Фф он он он он сі СІ СІ СІ СІ
І -ї Й
С о ї А, я - то 7 ; ваш і -5. М-5- М-2- М-8- М оно. й й он он он он он сі сі сі сі і М, М, и, гео,
Гу М. м-ї- МУ. М. соток ою и с я он он он он он сі сі /
Я В й ; ; 7, о що /ло 7, В М оно оон оон они он он он он щі сі сі сі р Го»
ГУ. о то НМ мА м ооо ооо оно он он он он щі
СІ СІ СІ СІ СІ
-, -Ї ї, я ї,
Кая ня М М3- М со полон оокноон он он он он он сі сі сі сі сі , й Й Й Й
Е -, СІ шо з, 7, 7,
М. ї М ч М М- М зош: оон соошнооноо -- - в он сі он он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
В інших втіленнях сполуки формул (І) і (ІЇ) представлені (Іа) і (Па), відповідно: рА1-ОВ (Іа), ОА2-ОВ (Па), при цьому ВАТ являє собою сі СІ сі й 4 Її
Ї М. М | і М-
С или Фф или -М СО З: или он он он сі СІ сі - -ї -ї ; | | Я то" или до й или зо" или он он он сі сі сі
Я Я ря й о ла или » са ду или рай Фі Ма он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще інших втіленнях сполуки формул (І) і (ІЇ) представлені (Іа) і (Па), відповідно: рА1Т-ОВ (Іа), ПА2-ОВ (Ма), при цьому ВАТ являє собою сі ИЙ Й 54 54 в Де Ко Дев т в в 7
М-в- М- вогі М или Ффф или ВУ Фі или 51
ФфФф Мет ві 52 он в он (в он
СІ СІ
СІ 5 ви лев - ва, ві М їм
М-5- в или о М или "сСрутт і З
М се М в в аа (в) он хіх 52
ОН мам в он
Її; Її; сі 54 54 дво т п-Х вий
М хо м Мемо ви в З -8- -8- , (в) Фо или Фо или в ау М. или
М (в) Фі: 3 т он он
М он в" 52 сі й; в ваз в" в 7
М М-й. фі он при цьому КЕ? вибирають з Н і необов'язково заміщеного С.-з-алкілу (наприклад, метилу або трифторметилу), КК» вибирають з Н, метилу, етилу і метокси, Х2» і Х26 вибирають незалежно з 0, 5, СНео і МАУ", В», дег ії КЗ вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і до щ Хе Ге) херес й о ке и 55 вв Хо) їй ії зв' й
Хв з зв' З іч М о Мем її мо Хв в и
ОТ хо і" вв" зв ї ч ха з8'
І з8 55 0/4). хи Н БВ
ЩІ ії" М ку фтор й" вх») 0038 - ве ! при цьому її, ії, її" ії" вибирають незалежно з 0-8, Х" вибирають з (в (в о, дк й зо Ф р ї и хе и ям и вв и но и
Зо сон іч | | що ї-
НН и Шо ух 2 кожен 55, 55 і 55" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2» і Х256 вибирають незалежно з 0, 5,
МА», Не ї С(Р6)А»7, при цьому 6 ї Е57 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або С:-з-гетероалкілу, і ВЗ вибирають з Н, СООН, СОоМе, ОН, ОМе, МЕР,
МАРС(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) 59 й о дез -8- и Ж 28 и и й хи ім | х у АК ут хорг и о (в) (в) М- и 0 ЖММН; и зво -8.М-б-8 и нН
Хв й іч-ого й 8-Х и и -5-С1 ие и 00з-М-0-0 в і зн І 1 в'я (в)
І!
Хо МН2 и о и яр и Ум и в Ге! во в'я в
М М М робо ви ви во Го) о Ге! о и фії и "С и о и 593 о /ВО в «во 61 во ( Ж я о о ( рі мя СХ ж ро 2 при цьому Х27 вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)Каа ії ОС(0)ОКага, або С(О)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х2" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, Ка вибирають з необов'язково заміщеного С-1іо-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-о-гетероциклоалкілу, Св-ло-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КУ, До ї К! вибирають незалежно з метилу і Н, або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
В іншому втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою сі
Й во з, йо Щ он або її ізомер, або суміш ізомерів.
В іншому втіленні сполука формули (І) або (Ії) являє собою сі
Й во "7, он або її ізомер, або суміш ізомерів.
В інших втіленнях сполука формули (І) або (Ії) являє собою сі сі сі 1 1, Ї, її оМе 7 у он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
В одному втіленні в сполуці формули (І) або (І) р-1. В іншому втіленні 6-0. В іншому втіленні а-0. У ще одному втіленні а-1. У ще одному втіленні а-0 і Б-1.
Підвищеної водорозчинності сполуки формули (І) або (ІІ) можна досягти не тільки через уведення водорозчинних або полярних груп, таких як триазольна група або олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група або їхня комбінація, але також можна досягти через заміну циклічних атомів вуглецю на гетероатоми, наприклад, у ДНК- зв'язувальному елементі. Поліпшена водорозчинність сполук формули (І) і (Ії) ї їх кон'югатів може привести до поліпшеного виходу і чистоти кон'югатів під час синтезу, наприклад, через зменшене утворення агрегатів. Крім того, зменшена схильність до агрегації і більш висока полярність кон'югату можуть привести, наприклад, до більш слабкої опосередкованої дії після введення кон'югату.
Підвищеного метаболічного розщеплення, наприклад у печінці, можна досягти, наприклад, через уведення груп у ДНК-зв'язувальні елементи, які можуть бути окиснені відносно легко, наприклад, ацетиленових і алкенових груп. Окиснення токсичних сполук є одним з механізмів, за допомогою яких ссавець може знешкоджувати такі сполуки. Якщо сполуки за даним винаходом затримуються в печінці ефективна детоксикація може, наприклад, обійти токсичність для печінки як побічна дія.
Стійкість зв'язку між ДНК-зв'язувальним елементом і ДНК-алкілуючим елементом, наприклад у кровотоці, можна налагодити модифікаціями в ДНК-зв'язувальному елементі. Може бути сприятливим, щоб ДНК-алкілуючий елемент і ДНК-зв'язувальний елемент з'єднувалися через, по суті, зв'язок, що не піддається розриву. Особливо, коли сполука формули (І) або (Ії) уводять як активний інгредієнт, може бути бажана стійкість у кровотоці. Однак, коли сполуку формули (І) або (Ії) уводять як частину кон'югату, може бути сприятливим, щоб у кровотоці зв'язок між ДНК-алкілуючим елементом і ДНК-зв'язувальним елементом став менш стійким, як тільки сполука формули (І) або (ІІ) передчасно вивільняється з кон'югату. Це може знизити токсичну побічну дію як наслідок передчасного вивільнення агента. ДНК-зв'язувальні елементи за даним винаходом можуть бути причиною того, що сполука формули (І) або (ІЇ) або її кон'югат, або кон'югат лінкер-агент має в кровотоці більш стійкий зв'язок між ДНК-зв'язувальним і ДНК- алкілуючим елементом, ніж сполука формули (І") або (ІІ"), що може утворитися зі сполуки формули (І) або (ІЇ), як тільки Х' стане незахищеним.
Збільшення п-кон'югованої системи в ДНК-зв'язувальній групі може збільшити афінність зв'язування зв'язуючої ДНК речовини відносно ДНК. Систему п можна розширити шляхом уведення додаткових ароматичних циклів і/або кон'югованих подвійних і/або потрійних зв'язків.
Прогрупи можуть бути з'єднані з ДНК-зв'язувальними елементами, якщо присутня придатна функціональна група. Це може бути, наприклад, гідроксильна група або первинна або вторинна аміногрупа. Сполука прогрупи з ДНК-зв'язувальним елементом, крім або замість алкілуючого елемента, наприклад з Х", може надати переваги. Наприклад, присутність двох прогруп може підвищити селективну доставку до мішені, і/або активацію, і/або зменшити кількість вільного
Зо агента в областях, що не є мішенями, причому за допомогою цього зменшується побічна дія і підвищується терапевтичний індекс.
У сполуці формули (І) або (ІІ) ДНК-зв'язувальний елемент ОВ вибирають зі структур ОВ1- рво
ХО иютьу ХО сю х М
У Ат и У «аївм и У - МАХ м дя Ху хи х ум Ху х З тм Хе щЩ- щі рві рв2 рвз х кт х х кто ж Ш х тт х у --- Х
У -хк А и ук А и: У мА м в'єу ту, Ху пд ХХ воь пра, Худ Хо--й рва рв5 рве щ стю тр тиж Жоуних
У «А хв | и хе А || и: |; дме тео ух ке Хрилх ей рв7 м ОВ8 рве
В одному втіленні ДНК-зв'язувальний елемент включає щонайменше два ароматичні цикли, з яких щонайменше один містить щонайменше один циклічний атом, що являє собою гетероатом, або ДНК-зв'язувальний елемент включає щонайменше біциклічну ароматичну систему, у якій щонайменше один циклічний атом являє собою гетероатом. В іншому втіленні
ДНК-зв'язувальний елемент включає щонайменше два ароматичні цикли, що обидва містять щонайменше один циклічний атом, що являє собою гетероатом, або ДНК-зв'язувальний елемент включає щонайменше біциклічну ароматичну систему, у якій щонайменше два циклічних атоми являють собою гетероатоми.
В одному аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (Ії) має ДНК-зв'язувальний елемент формули ОВ1. Така частина включає структури, які містять щонайменше 6б-ч-ленний цикл В, який з'єднаний із ДНК-алкілуючим елементом через конденсований 5- або б-ч-ленний цикл А або вінільну групу. Необов'язковий гетероатом у вказаному циклі В може бути наданий для поліпшеної водорозчинності відносно ДНК-зв'язувальних аналогів, що мають повністю вуглецеві цикли. В одному втіленні цикл В в елементі ОВ1 містить гетероатом.
Переважно цикл В є ароматичним. Він може являти собою, наприклад, фенільну, піридинову, піримідинову, піридазинову, піразинову, 1,3,5-триазинову, 1,2,3,5-тетразинову, 1,2,3,4-тетразинову, пентазинову, фосфінінову, 1,3-дифосфінінову або 1,3-азафосфінінову групу. Альтернативно, такий цикл може бути неароматичним і бути або ненасиченим, або повністю насиченим.
Сполука формули (І) або (Ії), у якій цикл В з'єднаний із ДНК-алкілуючим елементом через вінільну групу, може містити групу, що дає можливість детоксикації за допомогою, наприклад, окиснення або гідратації подвійного зв'язку.
Група ОВІ1 може являти собою, наприклад, вв" й вів" в в'я в" в в'б в" й я М ме ве или й о ме в Ж. м М или ря З ях или в ВЗ во во в'я в" в'я в" в'ї в в'б : 37 | Тн или - «І М или З 7 ге й или З 7 з й или ле а: ВАН а НН м а ьо
ВЗ ро во В ро во в'б в' В'б 0 в! в"
То Та те ли зе алі з пли ЗУ лій ан а: ПН жан па: НИ в со п сиве во в 11 11 вії : Вб в в КЕ в в! Кк в (о) Мав Ге) Мав Ге) зв Ге) С
У т Ко или У 7 Ки или У 7 Й оо или У 7 І, или , ще , ів) - / во ! вит в?
В до ви во в" в" о / в ро с Ме или или или
Ук одибчяМ Млиоя ме мВ 2М в'я (в) (о) (в) в'я в"! Вт в'в" в'я В" в'я В"
Го) -к8 в ві о, й Бе й М оо 9 ти 9 тм или
Ка | или | тили 4М-- или под том ве не до НВ ав а ві в'о до в'ї Во Во во в! во вв" вів" вів В" в'я в"
У ов кош ов или или М или
Ум ув чат ори іх ще 10 й в'я 10 й в 10 й в'я Мк в к еЕ в' в" в'я В" вів" б в" й
Ге) те о в? Го) в о в
М или Ж | или я | или й. или ух дв рй мВ 7 отв пе хо
З до ВЗ ро в ВЗ до в'я В" о, ее Ш- х я ММ во
В.
Група ОВІ1 також може являти собою, наприклад, в'я В" в'я В" в'я в" о о в'6б в" о у; о о у; о о у; ож о или или или 7» М еЗ 7 ГФ) еЗ и 5 еЗ Хелм еЗ
ВЗ ро во во во
В іншому втіленні група ОВ1 може являти собою ві в" в в" в'я в" в В" ря 5 доли з о що я 5; или ой о ЇЇ м или в ВЗ во в'я в'я в" 8 ву тя т Кк
Па а в'я
В іншому втіленні група ОВ1 може являти собою вії В" й вії В" й в'я в" й (о) Кк (о) в Го) е в или 4 ще или у й В пана: не ай аа в КЗ до Во І
В іншому втіленні група ОВ1 може являти собою, наприклад, о т о т о т о т я или гу или 4 ще или 7 ще или очи я ой лк рим Та ой
Н Н м. Ав м. А (в) Ми о м. АВ
МОУ 3 У и У КУ я У У им пра М д-д я о й ' М М я о М
Н н (в М о М о (в м В пли 2-6 или Я. де У ве бод нень ух Модем 00 или їх МЕМ или
Н Н Н
Ми Мито ве о м й Ї или Ки или в ф или ж ФІ или сх м Я 2 ОКА ща (в (в й 8 8 8
У з ж. Кк о ти 5 й о еуб З й т МК или й 2 или М , при цьому Ка має значення, установлені для ЕЕ, і вибирається незалежно.
В іншому втіленні група ОВІ1 може бути вибрана з т о т (с т о Її ХУ Й | й: УФ Ме5 зл ро И М М и 7, ве
МОм
Н н й
В одному втіленні група ОВ1 являє собою (в) Су
ЗСУ
/ М 2
Б.
В іншому втіленні група ОВ1 являє собою (в; хв 7
УА М М н .
У ще одному втіленні група ОВ1 являє собою 8
У ий пр Ісав
Група ОВІ1 також може являти собою, наприклад, (в или яв или я или й 5 хв н .
У прикладах структур ЮОВІ кожен КУ, ВУ, ВУ, ВУ, та, ВТО, ВТ, А", АТ, ВА, В ї ВУ, наприклад, може бути вибраний незалежно, щоб являти собою Н, являти собою або містити іншу групу, вибрану зі структур ОВ1-О0В9 або їхніх похідних, або являти собою воз о в в о
Ко) ве Ко) М. «М -к о ле тм или МИ ВВ ли УК или мов или т зм или хв или зу или ро до 7 т о во ве в: во 1 1
М. М.
Ге) во о лк ви 53 Ге) в ре
Д я Мово ий М Х они М
ТМ В или 5; у или т или М или іще или 7 или рої о рої о в мам (в) (в) во рег во ! вв 63 о 53 | в2 кур или жЖоля или нев или бом или /М.дез или зртой или ве? рег (в) в) ї й. Ї (й се Х / Фі те а ов? 63 ! М а
А олово или ри или з М. вез или те или"; или р м или ЗУ или рег Г Мет о рої о 62 реЗ 62 вб3 во
Кк хм Кк хм в о во варт ра о ри о ве ор зм ще м ДА В що ви х или - Ме или я или м или лем или зоуо или (Ф) е Ге) в'я Ге) 9 52 63 62 в? 62 62 вай ве то Ка во Ко во 64 о су" ве ов о - ов ве М. реа о ду вве ! !
А или М или А или или А или зве ! ' ' или во (в! в о рев 0 64 ре3 во в Мем ов ху ово? везе
Су М. дез М ке А Су» ов М или СУ или ув или ря ротя ротя в) или х де или - - или ог х
М. ввз овеЗ вдо вк воз вк -воз А -вб3 Ге) / ФІ К
Мова М с Й ли г или гр или гр или ін ве или зи или или 4 ом жо лив -ї 7 ря ов воз М. во де у -в2 - ро Кх М рез г: і п-й или М или. | или З де ли од или шМ во? М вз М є М ов? в 563
Кк в:
І
М 62 63 64 "рбЗ Ок Кк
КК КД є 3 я
М
«М з р ув о или или х или х і; или КО хх хх (о) о ов во ов р 1
М. ов вої во 63 (в) й й й: оре я х 7 м ра Мт ою или й или М или в М-Й или воз в рої во ово М-вез во
М. рез ов
С "і АЛ АКТ в или или з или или 5торе2 ши; ко ; Ії в3 в4 о Кк Ге) т , при цьому Не, ІЗ83, |дбя ії КО вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і
2 Хар -дбб и 5-Х о о вв хи и у Пе, н Мем дар пон "
З ум І: не хи її ї
Ех о
І -
Кк дае» - во ум ЦІ не
Ху ї , при цьому і), ЇЇ," і її" вибирають незалежно з 0-8, Х" вибирають з 9 о о, е ВИ зи ві оон и і и ціх и Еш и и ї; ле о
З-854- и 7о-85-0 (в) (в) щі , кожен Й, Ж і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2' і Х22 вибирають незалежно з 0, 5,
МАЄ, Нео ї С(КУ) ВВ», при цьому КУ" і 228 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або С:-з-гетероалкілу, і Бб6 вибирають з Н, СООН, СОоМе, ОН, ОМе, Мед,
МАО(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) т о ве ще и х зр и ра и нен и о (ве) о м
З уми и --5-с1 и 0-5 и о --Мм-0-0 щфюЮ и д-х бу ї У : во (в)
УдМН и 20 и я" и Хм и фії в'я о СА я во мА" дю вто вто де о о о
Ос о ТО т 0 -в в -7 в" во о ів) о М о в'я . при цьому Х2З вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)ВРЬ Її ОС(О)ОКР, або С(0)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х2 вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, ЕР вибирають з необов'язково заміщеного Сі-о-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-то-гетероциклоалкілу, Св-о-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КУ, В ї К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВ1 може являти собою, наприклад,
МН
2 МН» он - МН» Кк оМе т да о» і
МН | нм зо - Й Ї жк или Ц ЗМ или ся или НЯ ДІ Мн М й ; й ц ; - или М или ЦИТ или или ЩО или
М з М ц "
Х (в) А МН Х А я ! ія -й з ОД ї : К.М Щ ри - о щ о Що о й
МН» он ! МН (в) о.
ОМе -КМ ММ -зитаття збо - і Її
М ни хі о н г
Х ЛИ о л- или Мо или -- о о з КН М шщ- м М или щ- или п ипи
СУ кі 55. м. й / о сю И-мн А | МН як ) ія і З МН -ї -й М -ї МН о (в) о (в) (Ф)
Ф) син и
Я, М го о ото р Мне он ме он нн ни 7 я (в) - нм нм НМ ил й Й? и шк или й или - в) или ун ї Ум 5 Й -й МН ) МН ) їх - -й МН о Ге)
МН»о о 9
Н под
Ото тих оо о ту ни
М или (Фе) или Нм (в) - или
Б Ї с хх / -й ! З ) МН 7 ) я -ї -ї МН
Ге) (Ф) ред у М о он ми шк в) м-М /7 - що ц, МН: / То о низ то
Ек і или -- | или - і или ай я я я МН - МН -й МН (в) (в) (Ф)
он оС
М. о а - "
МОМ о, нм Ух г тон ред
НМ о нМзо нео но с хх Й или хх ці или о или що или -у тн - ) МН п К (в) Ге) Ге) в) он Мнь он
О ре ро о у -- 4 - 4 - 2
НМ Зо нМ7зо нМо нео НМ зоу й х М или о или М / или м или М Й или о или ) як ) / і / ) и ) й ще А з з Е ще (в) (в) (Ф) (в) є) в) но но но
Мн» он МН он
Х мн о о У мн о о У мн низу нео ни-зо но но нмЗо ни-ху 7. ЇЙ или лк І! или 2 / "ен | що хх ї или т хх Й щи х ц или
З 4 З з кое (Ф) (Ф) (Ф) (в) о (в) (в) но ос осн об) «М. -М.
ММ в) ММ (в) реа ре о о о і
НМ зо нМ7зо нео нмзо нМзо нео ' х Й или А М / или А М или х ї или о или а или -и о ЖИ ). дн кін шк і М
З -ї ; К. Е о мне 9 он о (в) (в) (в) о о Мне он
Ге) он ші ох АМН - Сто) ше о З - - нм ни них Охамно 0 9УХАМН і или і или о или или или или или " ЗАМ Ам що Ф Ф що що
Ин зн и ум Ух п п й й о о -КуИ МН - - А ще
Ге! (в) (в) о о
(о) он МН Нм ів; о / Се рт он З нм нм нм НМ ш-х или д- или - или НМ или или или а о с в о нео о ко ще ко м - що (о й ке о о о - о М (в) В ве он (Ф) о (в) нм НМ о о й он Те он - -- ОН ві о или ,М / или М |, или или о М ї й низ нм уЕ ; З о З -ї М о) (в) М М
Х й й (Ф) ще ще (е) о .
В іншому втіленні група ОВІ1 може бути вибрана з 9) в й (в) (9) (0) в)
НМ ща. о-ї (Г- о-ї них Ж й і М М М ? ща
А кв ан ї "7 нм " нм и нео "бони " вою юю
Уж І З І Я І ук Я ді до 5 з. о ( ? осн ней нм ї що б адек о но НМ й г, - о т но ни п и М / и а " М | " - й --а в) ще ще ще ре і я і г) й о и Нд; о Ф) (в) .
В іншому втіленні група ОВІ1 може бути вибрана з мно МН МН (9) й: М т и. і Ф (в и і (в и пл, - ГФ) ужкя М - / М -
Що Н он он он (9) 5 М р и і ф о и і В о и ух 2 о и тивьс и вся
ЩО Н
-М
Мем, 9 но ММ ої нт ої 9, й «АК а / МИ, у ре ном Н о ог )н оів) н вуз) н о(-5) ві); оо а 4
НМ зо НМ г ме ни: ; ве г свй дл М д-х свй -Щ-О пд х ц "А / и о и А Ці и хо М и о
А мн М. мн А ). кн ) ) й -й - -й М -й -й МН - М о (в) с) о (9) (с)
В іншому втіленні група ОВІ1 може бути вибрана з он он он й / лк! о) де і 4 нео низо ни7зо неза ни7зо ни7зо ї ч ц и ї щ р. и о и ! хо ц и ч ТЛ и що -й МН - МН пк -і МН 4 ) МН « о (в о (в) (в) Що І
В іншому втіленні група ОВ1 може являти собою, наприклад,
(о) Ге) (9) Отит М (о) (Ф) р
У тоУу те али і ВІ т тили і в -м или й М и М о о ОоМе (в) М й о Оу ичии 9 или ч или ч в; пли ж в | У" 4 а. М та. (в) ри (в) й ОМе М М 7 М Н Н н
М ОМе он о ІТ 1 о 9 й о От (о) / Ми М или й 4 І или п или 4 її или радо | шу; ол М он т М ро
Н н о Мн» о ОМе о 5 М о оправа п м п (в) їх М о77у т М й н Н мно Н он
Н ММ ши я сс «СВ ви з ру 0 їх или АХ є У или М 7 или
Н н й о | о ноу
Го) М. о Оу ичи о ща
УС 3 ши Шк 7 М т ле М
Н Й Н
Мне
Нн н
Ге) дра ца Ге) От иИМНо о 6) М. 0. ін ФІ і З или інф й или ін в жа й ї-тог или лу М о ях, М тя, ОМ | о '
Н
Мне
Н ол ок реф тот у 9 о. ли ню й ре ти З овали пли м о з й, | о з о
Н шо 0-- у- 0о-/79 он но а Я н ном (о) мо зер (о) у М о) / кори или з ї ран о или ів о или і В ї или н н н н
Ге) Оитч (о) Об ити Ге) (е) М (й ї или 4 й или 7 маш Ж или туя, м пл М я М ів) н а низ о. (то о М Ге) бити о дра (о) Ї зими уд / ї или / Й или м М вия М т М н й й (9) (Ф) о он о о що
Її или 4 он или ж пФ или З 7 о, вже ра тм вав 4 или
Н Н Н Н ий» но 0-79 і;
НОМ ва Я о, / КИ мем У
Н Ще іі у или о Ку или 7 М н
МН» з Туя у У ТУ і З У
У 4 или 4 или 4 7 М м 7 М о н н н
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (Ії) має ДНК-зв'язувальний елемент формули 082. Така група включає структури, що щонайменше містять 5-членний цикл
В, який з'єднаний із ДНК-алкілуючим елементом через конденсований 5- або б-ч-ленний цикл А або вінільну групу. Особливо в останньому випадку цикл В може бути конденсований з іншим гетероциклічним або карбоциклічним ароматичним або неароматичним циклом для того, щоб мати поліпшену афінність зв'язування ДНК. З розумінь підвищеної водорозчинності конденсований цикл може являти собою гетероцикл або карбоцикл, заміщений відносно полярними групами, що у той же час можуть надати групи для сполуки з прогрупами. Зв'язуюча
ДНК речовина, у якій три або більше цикли конденсовані разом з утворенням ароматичної поліциклічної системи, можуть бути менш придатними, тому що при цьому може підвищитися гідрофобність і/або схильність до агрегації ДНК-зв'язувальної речовини і, отже, підвищиться гідрофобність і/або схильність до агрегації сполуки формули (І) або (Ії) і її кон'югатів. Це може бути особливо справедливо для поліциклічних ароматичних систем, у яких жоден або тільки один циклічний атом являє собою гетероатом.
Зв'язуюча ДНК речовина ЮВ2 може включати ароматичну каркасну структуру. З іншого боку, один або декілька циклів можуть бути неароматичними і або бути ненасиченими, або повністю насиченими.
Сполука формули (І) або (Ії), у якій цикл В з'єднаний із ДНК-алкілуючим елементом через вінільну групу, може містити бічну групу (підвіску), що дає можливість для детоксикації за допомогою, наприклад, окиснення або гідратації подвійного зв'язку.
Група рв2 може являти собою, наприклад, о в" ге) (в) в" в) в" (в) в" з з М : М : з М
СОС гу У-4а щу Х- или о. или у ВО или
М ям М о і 10 о в'я о в'я в'ї в"! в" о в о (о) вт й М 7 о 24 о есе У-- -оСу Х--а или У ло е или й, Й или у ВЗ или ів) М 15 ло Кк ва й. й. 1ба в'я
Е да в!! в"! в"! в"! в!!
Го) 11 Го 11 о 11а Ге) о
Йтл- вп'а лій ля вла ят З ля Є - М или й Ф віта или оодиМ і реа т ви Я дев 7 рем г МОли й оодиМ г рда ви м | й ізва вза м вісв реа в'са це в'я в в" в" 46 в'я 0 в к (в) (в) - а (о) М вла За о - ва в" са о ве ш- 2-7 нли 5Ж-6 лХ! шт -3 ЗК или Й оф или в | в" - в" в М Мі вба ви ра (е) да ва 45 ще ваз втса все де ве вк во (9) (в) о в! (в) в" 2 З 2 М у; 2 ес й- «со - или есе ще
М в М М Мах М в'я во ; при цьому Ка, За, Дд'ба і ДВ"а мають ті ж значення, які встановлені для К8, ВУ, ВО ї В", відповідно, і вибираються незалежно.
У більш конкретному втіленні група ОВ2 може являти собою, наприклад, (в) (Ф) Фе) в": в) (Ф) в? з ря М з М з р М
ССО или а У-88 или Су 7-й или М вили Й ВО или
М М М (в) в в 7 ? в) 6) ї м М м о МТУ в ле о 8 8
СО є или ох или М їн или ле, дл ве или У мли
(в) (в (в) (е) / т ,/ т лу т / ух во 7 х ра или во 7 х ра или лу во 7 х в 7 в | или
М» М ше М ра в"! (о) (в) (о) М (е) / т СТУ ев ,/ т ,/ т
Ге) ра -- ра ра (в) (в) (в) (в) й- или У -р8 или | У ре или | У ве
М Я ик; ям ве в , при цьому КЕ: і КЗ вибирають незалежно з Н і метилу.
У прикладах структур ОВ2 кожен К8, Ве, та, ВТО, да, ДИ, да, "5, І'Є ії В, наприклад, може бути вибраний незалежно, щоб являти собою Н, являти собою або містити іншу групу, вибрану зі структур ОВ1-ОВ9 або їхніх похідних, або являти собою вез ве о вит -теЗ /о М о зм о 62 ДІ ді р: М или ЖД Мр или ро или зве или 7 м или мА или о или во ви й Й о ко М ве? во? в
І 1 63 64 М.рвз М.
Я Аа З й ДОД дво к х МО "ВР или Я или 757 или Ж М или 7 мк или или во о о реа о 53 63 мем в) в) в во2 в ! Дище 53 - во Її й 62 кри или жов или А дик М дюз или 4 ом или зи М. рвз или зро или о во о (в) (в) во? (в) ди шк СІ ді о дег о 52 63 ! ик з чор или см или зве или тт ж 5 или А или ду или в2 о Мем ГФ) р в ово во ово3 во 62 62 ре3
М М 9) ко ву 64 ва ов
ТД О.К ми КЛ те или х М или М или Ж М или ОМ или зго или о ри Ге! в 7 в)
Ф) 62 63 в2 в2 Ге 62 ве в во то в Шк що ва о - ОК в ов о с лов ве М. о ду Веде на или М или «АК ипи в или А или зоре или веб Ге! реа (о) ро 5 64 рб3 во во мем й оре Кк ЗМ ово? оз м'я зов? М. дез ря ов ов я или 9 или 9 Ге! или Фі или м или з или с или во Й х
М. евз 62 Кк
ОовеЗ во Ву -рез АХ у д-нез Кк Ум-вез (о) /ФІ
М. дя зи с или у или о или г или ее или зм или или
Кк ра Га - в ов везМ. ве? во сте у / и Ку З дез в х
М или М или | или ду в ли о воли
М В з М М ов вз їх во
ЕЕ ве М. дез вез ово во ц ї во ї Мо ово
М -
С Ї или /Ф или М или Ку М или в, лк де Ге) о ов в ов во2
І!
М. ово 64 63 в е вез оре? |в) й М ва М ув Жмчх (в) о или ІФ 5 или ау или рез М М Х или з63 во ва ве Кк й: ове2 Х-вез в
М. овз ов ве доб Кк зл І м или зи І М или Ж или Сх или оре? 63 64 в) (в)
Ге) Кк в) Кк ; при цьому 92, ВеЗ, дб: | Ве5 вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і їх. т 66 З хх о 66 х іє хо) тя " ія, ел ря и хи и у Не, н Мем
Обов» в" б еум Ін У хи її ї
Ех о
Є к дае» веб
І) ум І: у
Ку У при цьому Її, ЇЇ, "її" вибирають незалежно з 0-8, Х"" вибирають з 2 | 36 о, Д-5- щй ту -оуи (2, фо он " ін " "іх " пи " о " :їз ще 9 3-54- и 0-5-0 о пої , кожен Й, Ж і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2?' і Х22 вибирають незалежно з 0, 5,
МАВ, Не ї С(РУ7)8АВ8, при цьому Ке" ї 98 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або Сі-з-гетероалкілу, і Кб вибирають з Н, СООН, СО2Ме, ОН, ОМе, МК,
МАС(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) т о ве це и З зрхи и АК з и юр и о (в) (в) о М- ! нН
ХК в 3 Хм и --85-С1 и 0075 о --МЩ-0-0 Ди і Зно" І ва 1 и
ЕЕ (в)
Хо МН и хо и яр и Ум и роз Ге! в ре ав"
М М М вто вто вто оз Го) о Ге! що и фії и "С их и о Ге) о бо о ми о вто при цьому Х2З вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)ВРЬ Її ОС(О)ОКР, або С(0)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х2 вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, КР вибирають з необов'язково заміщеного Сі-іо-алкілу, С:-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-о-гетероциклоалкілу, Св-ло-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КК, ВД ї К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВ2 може являти собою, наприклад,
он МН» МН» он кн Мне ха хо 2 хо он -О 2
У і" оптюн отомн х ант нео о т, отоКн или или МН или МН или или ;7 или М или МН (или или
Кий | ФІ, с
Х ї -й І й ) МН М У
МН МН о о МН ре МН х х х Й Х о Х -й -е - ? (в) (в) (в) о о ! оно
М МНь й 7 Мнь МНь
Кк / о о о ОоМе - - Мо мА он
МН или или -О- или или - или - ипи или 2 или ща Су ЧІ Мбкно Мн Мо
МН у А
Х х Мн Мн -й - Х і о о іх й о о (в) в) З о
МН» он З- он
Х МН»о у
М--
Ге) у (9) Ів) -М о «А ни
Обтюно вн М - МН о
Ан или мен или ; С мн |; "о б мн ипи мно или или или ін ИН що : 5АМН - ел МН
З З в) о 7 о о о о
МН МН й ме Ме ! МН2 МН МН МН»
ОО у
НМ
НМ са
МН (в я о или МН или НМ вх или или или 5 М или м: 5 или ей МН или НМ х или «МО Сун вищо -й -й 5 З МН -і 4 -4
К, о о о (в) є) є) є) о МН» -М / хи он он 7 ої ; че у " 3 о
Й или М ипи или или или или 282 или НМ или
ХМ МН д- МН
Х МН Мн Мн т ХАН
МН у не МН 4 4 З 4 4
З о Ге) -й -й о о о (в (в) о
ОМе Мне МН Мне мно он оо
І Її о й У З о В Мн» в а
НМ НМ Є от юн Ва особ зно Обтнно Овн он а Мн или мА или а мн НМ х или ре м ре мн а или мен или
З ра ца З З 4 на на о Ге) о) Ге) Ге) Ге) Ге) Ге) / ша ун-т и о он охо
ММ МАМ дя Моя
Її ох А ві (в
МН о МН й МН А или - или или М МН
МН
З ; о - 4 і, (в) о о он 7 в
Ол нн оту ото о- ОН то оптмн оон о зе или или чен "7 мон Мн на Кк! йо о о (в он о оо я С то о о то "тон ни о нм о НМ о нм о
Ї или Ї или Ї или Ї или
М мн Мн МН Мн
Кк Кам к Ка
Ге) (9) о о й І ну ще МН» 6) 6)
М ран м 1 Мед мито итоН
М-М М о НМ М - гає о оттян до що
Мн
Ж или МА или или МУСМНо или или
МН МН МН мли ів що Я " ши о о о й
К, К о (в)
МН» і Ів) он он он М од МН» нж НМ н оМе он ОМе - пк
З НМ
М - га -
МНоили МОМНо или М МН или Мбсмноили МУсмно или МУСМНо или і МН или в) (в є) (в) (е) (в) о он о о оо охо он ооо о
Мт ОН ох АМН НМ оо НМ о НМ о или или или ипи яоМНн й ш8Е -
МН МН МН
- 5 я і в в о (в) в) (в) / 7 сутент пан і со; ШК ов ЧІ й Го) МАМ о ном
М о Н у 2 ї су они Тон у о ОО о о у»
МН мн шо МН или -- МН или А ипи или --4 МН или М МН или
МН і с но -й - й з си о -й (9) (в) 9) о о
МН» МН і ото
ГТо А ГУ МН МН о оно он -а «56, 9; о 2Нн или (ее МН или НМ. шо или НМ. со или или или м 4 или с Я мн мн вм М її
З К. й й Я З З З й (о) о) о (в) он
МН МН
А ура, о (в) Ан
Гшй НМ - Ін - (він са МН или дї или или или или о, или Щ- или
МН ме ма МН . хе Мн МН з г ; у ке М мн Мн (в) 5 -й -й (в) в є о 9
ІФ) ІФ)
Мн о, 2 Ге) о МНЬ МН МН г. їн (Тон
ОМе отвн о (в) о нм НМ НМ
МН МН Ф) |) (Фе)
З или Му мли о или о или о или о или г или - 2 - в - д-
МН ва; МН Мн мом Ммв- М-
Й й о В;
Я 4 4 З 4 4 о в; о о о о о /
ОМе и тон -М он за о іа МН» се оо о
МУК или о или 2 МН или или 0. МН 4 НІМ
М мн ; с м- в) 5 з й
З я (9) о .
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (Ії) має ДНК-зв'язувальний елемент формули ОВЗ або 084. Такі дві групи включають структури, які побудовані з ацетиленової групи в сполученні з 5- або б-членним циклом. Такий цикл може бути ароматичним або неароматичним. В останньому випадку він може або бути ненасиченим, або повністю насиченим. Крім того, 5- або б-ч-ленний цикл може бути конденсований з одним або декількома іншими циклами з утворенням ароматичної або неароматичної циклічної системи.
Така циклічна система переважно є плоскою, тому що це може підвищити афінність зв'язування
ДНК. Або полярні замісники або гетероатоми в циклі можуть додати підвищеної водорозчинності і можуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості сполуки формули (І) або (ІІ). Присутність ацетиленової групи в ДНК-зв'язувальних елементах ОВ3З і ОВ4 може забезпечити бічну групу, що дає можливість детоксикації за допомогою, наприклад, окиснення або гідратації.
Група ОВЗ може являти собою, наприклад, в!! в? в'! еЗ в'"! в? в"! в? (9) з (о) - й (9) - й (Ф) - --Я е --Я е. - є - М т или я у, Й или р Х Кк или рій Х у 1 5 в в'є в'Ї в в в'Ї .
Група ОВ4 може являти собою, наприклад, в'я в'ї 'ї в'о о - о Мт в; - о чу (в Мем -ЕЬ или - Х---- или -ЕЬ или У- -- или пр М М. дв хе т ве или ша й хо уд. уяв в" в" в" в" в" в'ї в ІК ГК
З -Щя с ли З -Щя о. или З - жьж 4 | нти З - о или ЗМ -- ем й ве р 8 рд в ух М. де у ув в" в!" в" в" в" й
У більш конкретному втіленні група ОВЗ може являти собою, наприклад, їх в в в (в) (9) - (в) -я (о - чі - жю или Б -8- ХУ и или а -8- Х й или а - Х /
В іншому більш конкретному втіленні група ОВ4 може являти собою, наприклад, в х (9) ІФ) М (9)
ШВИ -- Х-« 5 »-К или -5, или ря ри де ипи о о о ни б (8 о ши 2-5, или З--ї или 5-5, или -«5 5 з при цьому КЕ? вибирають з Н і метилу.
У прикладах структур ОВЗ і ОВ4 кожен КУ, ВУ, В", А" ії 220, наприклад, може бути вибраний незалежно, щоб являти собою Н, являти собою або містити іншу групу, вибрану зі структур ОВ1-
О0Ве або їхніх похідних, або являти собою роз в вза о М о зом и Х / в 7 Щі или м "Вб или ре или щове или 7 роя или ще или пу М или 64 во в'я в дод» Ся 1 ДТ Ся о. ле це
М. 87 й , й 4 хм М ВО или ня или зм или р М или 7 мк или 25 или роя (в) Еш о в Мем (в) (о) до во во 1 х 63 м 63 1 62 сон Я или зов или А ди др или Хот или 2;М. рез или зертой или ог ро? е) о (в) 62 о ди О. е2 о О. в о 83 ій М у ок
А личоре или ЗА ог з М. дез или аа М-во или 7 или 2 М или ся или во? ї Мері Ге) вба в до ве рез в2 62
М М Кк "о Кк "о вх в о ва ва її или - М ипи Яр или рот М или М или Мого или ве в! 64 й
Кк (в) (6) 82 реЗ ху во в "З воз во вез ов 63 63 ; ї ій Фі ве Ок о ду ве М. реа о М. ра в ре я М М п; х М или или «А или я или я или зм вва или в Ге! вої Ге! ре в) во в Мем ові ву ово? в ре з или зи или 9 Го! или д или х или щи - или в: х
М. 2 53 заш А д-нез А -нез т -не (в) / ФІ в "реа М с или гр или го или т или Лін ви у з М мо литв -ї или или или
Бе ов везе вої же 62 а ря вх в - мен ду / ув ши или | или или
М: М Б? или
М во2 М |в) -к о 62 оз во? М ов оз вно 1 в'я М. дез доз ов в
М Її в (в) Мо ов
М М" ЗК - з 0 или С или х или 750ОМ или ди М 7 ж о о ов в од в:
М. 52 я М - или 7 " й уд Км т й о о или ря М ипи во М и Х или 82 р п й: во ово? М-вез во?
І
М. ов? в во їж до пли сло или 9, мли мо ХТове о воз о ре (9) Ге) 3 при цьому 92, ВеЗ, дб: | Ве5 вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і ди ц 22 «КО дедннсне их код тої че и хи є Її" іі " ди хд22 о ії Я м ох. ЕМ
Ї й Я вв"
Х о к ібкум ІІ 7 хи її ї 22 і о - н 7. ор ітхи М х2? вв
ГИ аж я о
Гая й , І) чн 2 при цьому і), 1," ії)" вибирають незалежно з 0-8, Х" вибирають з (в) (в) о 0-5 - Я
Б ши Вт -б он | куле
Брока о ух 2 кожен Й, Ж і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2' і Х22 вибирають незалежно з 0, 5,
МАВ, Не ї С(РУ7)8АВ8, при цьому Ке" ї 98 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або С:-з-гетероалкілу, і Бб6 вибирають з Н, СООН, СОоМе, ОН, ОМе, Мед,
МАО(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) т о ве це и х пе и АК з и хр и о о (в) М-
АХ дчнь "и бу» и Зв--4 7 и мес М нН о (9) и зі и - ев -8-. -й- и
З-хм и А б сі ях и 0 8-м-с-о воз (в)
І!
Хо МН2 и о и яр и хм и: ве о ви рве ви
М М М вто вто вто во Го) о о о и я" и ка и и ож ве о ов дез вто в" вто о (в) (в) М о вто 2 при цьому Х2З вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)ВРЬ ії ОС(О)ОВР, або С(0)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х?" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, ЕР вибирають з необов'язково заміщеного Сі-іо-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-то-гетероциклоалкілу, Св-о-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КУ, В ї К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВЗ може являти собою, наприклад,
НМ НМ
- М В, у М -щ (в) ра ра о о у; су о о с нм о о или или или или б или или й й їй й Х ХХ ХХ 4 4 Й й й - -й з Ї о -й о й ів) о (в) є) о .
У ще одному втіленні група ОВ4 може являти собою, наприклад,
МН» МН» (в) (в ( у, ( ) о МН или о мли ох АМН или ша
А шлнЛЯ (в) е) У Її -й -й о о .
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (І) має ДНК-зв'язувальний елемент формули ЮОВ5. Така група включає структури, які побудовані з 5-членного або 6- членного циклу в сполученні з необов'язково заміщеною вінільною групою. 5-ч-ленний або 6- членний цикл може бути ароматичним або неароматичним. В останньому випадку він може бути або ненасиченим або повністю насиченим. Полярні замісники або гетероатоми в циклі і/або полярні замісники у вінільній групі можуть додати підвищеної водорозчинності і сприятливо впливати на фармакологічні властивості сполуки формули (І) або (І). Ароматичні замісники в циклі або вінільній групі можуть підвищити афінність зв'язування. Присутність вінільної групи в
ДНК-зв'язувальному елементі ОВ5 може забезпечити групу, що дає можливість детоксикації за допомогою, наприклад, окиснення або гідратації.
Група ОВ5 може являти собою, наприклад,
оЬ во вь вь ме в па ро или А й | рев или ве вів У в) о. прикладах структур ОВ5 кожен ЕВ, де і ве, наприклад, може бути вибраний незалежно, що являти со бю Н, являти собою або містити іншу групу, вибрану зі структур 081-089 або хідних, або являти собою й во дея З вот От ил ЯМ. о «М 53 , или 7 М во 62 те М 62
Мо сій или ре или ЗОВ? или роя или ЩА или з или 64 ве ве Кк (Ф) во 64 «9363 М.
Я я бе В Я ДУ доле, от»
А -рб2 «5 ; Я щ де или У или 75 или 22 М или 7- мк или ЗМ или
Ге) ра (в) в Мем (в) (в) во 62 в
Ди в3 ! . в ' кА или Кот или Кол или ол или зм. вз ЛИ зим о о рег ве? м-н п или 6) о. 6) (в) во о ви во2 уд -рб2 в ; (в) 2 о в3 ! х/ов зАслчоре или с или Ку ве или м лте -о или «А или хо или во? Мед о зб в в 62 в й хм Ку вхо в ві? в ще 6. окон М Ди ч | в в в ї или ой или М или на ши или ям или зи Ф или о р о ї вро ве а во во ве кове ов 63 ї о ве ок о ов ве Мо М. де 64 ре? й или 7 ийй М или 7 или СМ или мур ве или в Ге) в Го! ве іФ) 64 рб3 о во во Мем а ОвеЗ Кху окег ВЗ ре
І й уві "дез ум В одег ов? ї з или з ипи з о! или хм или м или ря или у или ог х
Ов? в б? о пове й М-в м-н м-н в) осла нев ;
У і; і; В: х или й м или Й й или ві вили з МН или зи или или
Бех ов вз М. ово
Кк Кк в'я - р ва і: Їх і:
Хм-не или ч- й А или а! у-е у, й или й
Мені ог М "оо во о "7 во ве М ов 9 в во е в М. дез вез ов во
М м А в 8 или С или х или м М или МО - хх ів) о ов во ов ог
І
М. 62 ви во оз Ок ово2 о 1 - м в М уд ж -- о
З или ІФ 5 или см или р М Й Х или ве? оз во до оре? М-во 2
І
64 65 Модез ов у тд з м или чим М или Сх или ж или ов о ВЗ о ви (е) (в) 2 при цьому 92, ВеЗ, дб: | Ве5 вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і р 22 --ре и З код о БЕ і ре) тя ія ч тегу и хи і: 22 у си к М-
Ге) ЕМ о ом» ве" бум ля хи ЦЯ І з ех жк він пора во
І (в) ба й У
Кк з , при цьому Її, ЇЇ, "її" вибирають незалежно з 0-8, Х"" вибирають з (в) (в) о, д-х итУ зкойи ДІ
Дюк Во, бо Сон іч | | хи
НН я ух кожен Й, ШЕ і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х"' і Х2? вибирають незалежно з 0, 5,
МАЄ, Нео ї С(КУ) ВВ», при цьому КУ" і 228 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або Сі-з-гетероалкілу, і НЯ вибирають з Н, СООН, СО2Ме, ОН, ОМе, МК,
МАС(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) 69 й о вез 23
Зм | "хх зр " Кв " й " (в) о (в) (в) М- и тб -МНо И ва. и -5-с- и
АХ уумнь М 38 5-7 фм-с-8 нН
Ї и и 3-х и я и -8-сї їх и З-м-с-0
Го) (в) оз (в) 1 жо МН2 и хо и яр и Ум и роз Ге) вл бо й
М М М вто вто вто дез о о о хо "жу" и Хм их их во о "В в -в7 ви вто ой (в) (в) М ой вто 2 при цьому Х2 вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)КЕЬ ії ОС(ФО)ОВРЬ, або С(0)-ХЗ являє собою активний складний ефір, Х2" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлілокси і тозилокси,
А» вибирають з необов'язково заміщеного Сі-іо-алкілу, Сі-ло-гетероалкілу, Сз-ло-циклоалкілу, Сч- то-гетероциклоалкілу, Св-ло-арилу і Сі-о-гетероарилу, і Кб, В Її КЛ вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВ5 може являти собою, наприклад,
Мне (в) (в) (о) о (в) ув (в) З (в) жк, (в) Ж (в) ех (в) зи ТМ вда дае г т рН 7 М 7 М 1 (в) 1 З 7 М й / й .
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (І) має ДНК-зв'язувальний елемент формули ЮВб6 або ОВ7. Такі дві групи включають структури, які побудовані з двох 5- або 6б-членних циклів, які з'єднані разом через прямий простий зв'язок. Такі цикли можуть бути, кожен незалежно, ароматичними або неароматичними. В останньому випадку вони можуть або бути ненасиченими або повністю насиченими. Крім того, цикл В може бути конденсований з одним або декількома іншими циклами з утворенням ароматичної або неароматичної циклічної системи, що переважно є плоскою. Це може підвищити афінність зв'язування ДНК. Або полярні замісники або гетероатоми в одному або декількох циклах можуть додати підвищеної водорозчинності і можуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості сполуки формули (І) або (І).
Група ОВЄ може являти собою, наприклад, в? в? З З "У З Що З м 9 12 9 е е к Ре к до е Кк У | Кк
Фф . вбили 0 ИХ ! ВО или ЗМ В или Ж | зм д'о или ре 22 У «І 2о те зо хм о (в) (в) (в) и в! ве в!" ве в! ве в Кк в?
Мем, Ї Х Ї Х М х - 9 жу КО или М В или сх о во или иа вОили 15 20 о Во о 0 Кв Мо о Во Ге) е до в" 8 15 в" 8 о в вх -М в іх Х вся с во или ьсЯ і во (в) до (в) ВО до
Група Ю0В7 може являти собою, наприклад, віта ра впяа ра вна ра ввма ра «7 ра «7 ча ра ча
Ї Ї
М ріба или с о ріба или д мі віза или 2 о са или сх в кі ви им В тий (в) (в) (в) (в) в! 1а ра в! 1а ра в! 1а ра в! 1а ра в'5 ! ра ! ра Ї ра ! ча х 9 М М р'ба или / у о ріба или с М р'ба МИЛИ / ху Го! риба 0 Мли
КІ в ум. в жо ов" о в -й - о) в) (в) ввма ра иа ра віта ра вла ра ча ра реа рза о Ї | Ї й ! М ріба ли в'я о ріба или о Мі ріба мли о Ге) ріба или но М в!" ш- ш- в" ш- во -5 -й о) (в) о) ва ра ва ра 10 во
Хм Мам вза вза їм фе (в) | М М или 1їба ЛИ или у 11 или вл Мини о ин о 7-6 мем в г у (в) -ї (в) в'я в в'я во во в в'я
М (в)
ІЗ в? Ї и в? ІЗ в? Ї в?
М (в) или или или м в"! щ в"! - щ в'!
У у у у (в) (є) (в) (є) 2 при цьому Ка, Вта, Д'ба | Да мають ті ж значення, які встановлені для КЗ, ВУ, ВО Її К, відповідно, і вибираються незалежно.
У більш конкретному втіленні група ОВЄ може являти собою, наприклад,
в? в? З З с Ф Ф
Фф или с | или ЗМ или Ж ! ЗМ или
ЗК вки жим км зи им
Ге) Ге) о о во во
КО 5-0 9-0 т с, З или Гері з р или жим к У М или я. Ге! ! х или ! і о о о жим жито ол (в) й
В іншому більш конкретному втіленні група ОВ7 може являти собою, наприклад, рда ре ра ра в, Я, ВУД
М или Ге) или й М или -д- о
Ф ї ФІ Не зх зх з и зим з и хм (6) (в) (в) |) ре ра ра во во
М тя го | В; в
М или Ме о или - М или или їй в Є І н М А о. н У -5 -й о о о о .
У прикладах структур Вб і 087 кожен КЗ, На, В, та, ВО Ва, ДИ, да, до ії оо, наприклад, може бути вибраний незалежно, щоб являти собою Н, являти собою або містити іншу групу, вибрану зі структур ОВ1-О0В9 або їхніх похідних, або являти собою в: збут о) й. о й.
Щі или х маля или ре или що или зору во ї у реє 7 о ре или вух или ом или ве ве в о 63
Д й О ре й тва о М. й ли М в 5-й М | й п. де ЕЕ или Я или 72 й: или А оси М 6 ве или | - или т или в Мем (о) (в) до і що 63 й МНЕ? ди р ноз «Ки. з в3 во? Ц. м ипи ре? или чотки ! М ог ї бо м или 22М. дез или 75 ве й или (Ф) о ве о ви и Орг о. ях й з ве й ; у І | |в) Ге Ге)
Об или М" или рве или 7 ев? или леМ. ик «Д хи щі щі или 7 М или З или )ц М о роя ів; 62 рб3 вх ву в вх ве Ї р: ШО в ій ва о 64 ц в5 ок роя или хх М или зм «КХ т ви в или 75 М или М или М
Ї ле яр (е) во в 62 Й
М во ве й вх
Й о о в х 63 ок Ї в) 64 око 63 Ї в Ок 65 М. ї ї Ге е ви (9) М. ба
Ж М или ЛІ Ж і п. тс или М или зи на М. и
Кк о) ви Го) 7 щі "лих зро "7
Кк Ф) во ве? мем 64 рб3 ме єз вв 62 ! ! Ї у І
Ов М дез Мо Ж льне ов? М М ов ву или или т р ро Бо Ге) или ди или зи или у
А А роя или или ог х ово 2 т У "ва й сн м-н Ум-нез Кк "М-во (в) уд й хі І или о или гр или г ке М и з І зо дів ли в Мн Кк или зи или или ов везе й в
Жов ще в Ка г: і;
Мам или М Й или | у- й ц де М или д бо ЛИ є ; в о! или рег М ов ве воз
М. ві рез ноз ок і й 1 її г , ; ! 62 й Дт М ок или й х о в о или х или х М или «Ж / о ов в ов? 7 М во2 1
М. ве в вез орг я й й й ово? (в)
ІФ о или й или лих ДТ Кк щ й 5 Ам или рез М Й Х или де? рез в? вої ово -вез ве? 1 ве ї во ! "дез ов
М или з з і - м Й тий м или Сх или кА или тор о е о ба (в) о) при цьому 292, ДеЗ, дея | Щоб ; виби ілу і ! ; рають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і бо
А -кее и ЗА ККУ, о я ' кур й ія, ел фея» и хи и у Пе, н Мем ок о» вв и б еум І: У хи її ї з мк ці ці дае» - во ум І: ни
Ху ї , при цьому Її, ЇЇ, "її" вибирають незалежно з 0-8, Х"" вибирають з 9 о о, и зх ві. 0000 фо он ж хни " пе " те " :їз ще 9 3-54 и о-85-0 о пої , кожен Й, Ж і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2' і Х22 вибирають незалежно з 0, 5,
МАВ, Не ї С(РУ7)8АВ8, при цьому Ке" ї 98 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або Сі-з-гетероалкілу, і Кб вибирають з Н, СООН, СО2Ме, ОН, ОМе, МК,
МАС(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) поз о пе ще и хбртхи и Кв и ко о и о (ве) (в)
Ї и СЖМИМНо см и -с-8 и
АХ уумнь М З5--4 7 -м-о-8 нН о о | й 3-хм и я и тра и ЗУ и -йМ-б-о и оз (в) сини
Ге Го) й бо вл
М М М вто вто вто дез о о о о и я и Ум и А и ж во о тов «в ви вто (од (в) (в) М ой в'о ; при цьому Х2З вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)ВРЬ ії ОС(О)ОВР, або С(0)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х?" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, ЕР вибирають з необов'язково заміщеного Сі-о-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-то-гетероциклоалкілу, Св-о-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КУ, В ї К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВб може являти собою, наприклад,
в) |в)
МНЬ МН» ОМе ОМе Нм НМ са Сай с. | де поро о виу и у ни ж ПЗ І м о о (в о жи М в) в)
Ф) |в) |в) |в) 17 М у нм-ї мн" мн" мно" М ни іх ІФ) Х . Що і; ик З У ї я іо (0) (о) (в) ІФ) (в) о (о) (о)
НАС | нк-ї ца Че о ипи или у он ОН оно" он м ЛК: Фо ПЕК кої жу З М жито в) Ге) в) (9) .
В іншому втіленні група ОВ7 може являти собою, наприклад,
ОМе МН он МНь в, і,
М или с о или 7 і М или -х (Фі или з й ні ті Ам щі и (в) (в) (в) (в) он МН» он МН»
М М
По или По или Ї м или Ї М виш; й Й
Н Н вк ко Ук як (в) (в) (в) (в) .
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (ІІ) має ДНК-зв'язувальний елемент формули ОВ8. Така група включає структури, які побудовані з моноциклічної або поліциклічної системи, з'єднаної з ДНК-алкілуючим елементом через метиленову групу.
Переважно група ОВ8 включає біциклічну систему. Циклічна система може бути ароматичною або неароматичною. В останньому випадку вона може бути або ненасиченою або повністю насиченою. Або полярні замісники або гетероатоми в одному або декількох циклах можуть додати підвищеної водорозчинності і можуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості сполуки формули (І) або (І).
Група ОВ8 може являти собою, наприклад, в'Є в'я в'є в'я в!
З ре вна з. - вла З - ва з - ва - ва
Од ва или ОО (Ф) да или 0 5 ра или О див ьХ рзаили О дит / хх ра или рів ре віба ва р'іса Уа м «а в'іса м в'я в'є т ЗУ вва или - У ра
Орди М О див о . Н в/'ї в , при цьому Ка, Вта, Д'ба | Да мають ті ж значення, які встановлені для КЗ, ВУ, ВО Її К, відповідно, і вибираються незалежно.
У прикладах структур ОВ8 кожен К8а, Вта, Д'сба, Діта, Ди», ІТ» ї 6, наприклад, може бути вибраний незалежно, щоб являти собою Н, являти собою або містити іншу частину, вибрану зі структур ОВ1-ОВ9 або їхніх похідних, або являти собою воз ве за нь Оки Й. 62 | 62 зом м 62 ї о
М или 7 М КК" или еД или ОВ или а; или ж или 26 во ве 4 - Ге) во "в или во во2 й: 1 І ї во о ща де М. рез о ун вої
М. 57 М ОО х м Во ди ж или 7 или на или ще Ле или т или в (в) І: ш (о)
Мам (в) (в) во в? во ! Мр? 63 у 63 І 62 хори или золу или я тив или Коли или 2М. рез или зро или в? 62 (є) Кк в (в)
Ї ви Ї Сг "те о Фі те а овег 63 М хи
Алло или ей или тоне или ле или 7- ха или а или ху или в б Ме Го) ра тб? ре Вб? рез в? 62
М М хо ехо ве 64 ва ва ї еше Оу же то или М или М или 2 М или М или зо или
Ге) е о рої (в) (в) 62 63 62 62 62 62
Кк тм в хо е а їх хо рез Кк хо ще ва о с в ов о ду ве Ме о ду ве ре?
І І
-М хм или зам или А или т или хи или зм дез или во о реа о ро 5
Ба юб3 до до мам а ов к З ово? оз м донині олнокнь одно нов шов орнонок вог
М
М. евз ов во А ун В ут А у-не (в) / ФІ в
М. ва в и М с или о или о или г или се или що или А или щ ЯМ йо й - щ ви ов везе? ви
Зв в що до я ХУ рез Кх 5
Ме или М или ипи о во? или Ге! или
М во? хз М М ово? до в вог
І
М. в2 63 ри во дез ок в3 в як ці ї ін ї М Ов
М й / или ям или х їм или С / о или ; г М л Ж Ге) о ов в ов вог 1
М б2 64 -рб3 ок
ККУ КД суто й т, - М Ки
М й ІФ) тій о или У Її или І или С - или оз в р в ове2 м-н в? 1
М. ов ор? ви ! во» Уві й: ! ' з или Ох или оре чим М или зум М или з Ов. о рез о в Ге) (в) 2 при цьому Не, ІЗ83, |дбя ії КО вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і ди я хг (в) ле вал и х о Здетне лю хи) Ж ї " - ди 22 у Пе, х вл
ЇЇ 22 66 - М х лева дб ум с (С її ї 22
Ех її жк зН-- та ІН
Є ди ЦІ не є ї , при цьому Її, ЇЇ, "її" вибирають незалежно з 0-8, Х"" вибирають з (в) (в) о, 0-х Й зкойи ДІ
Ме ї и хе и ям и БМ и но и
Зо Сон іч | | що ї-
ЩЕ и ух кожен Й, К і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х2' і Х22 вибирають незалежно з 0, 5,
МАВ, Не ї С(РУ7)8АВ8, при цьому Ке" ї 98 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або Сі-з-гетероалкілу, і Кб вибирають з Н, СООН, СО2Ме, ОН, ОМе, МК,
МАО(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) 69 й о вез -- и А 24 и и Й хх ім Її х ук Кв г " о (в) (в) М- в. «МН
АХ уумнь "и й 2 м 35--47 и" Мм-с-в М нН
І и 33 и з-хм и на и -8-сї 5 и 4-м-с-о
Го) (в) оз (в) 1
Ус МН и ло и я и ка и 69 7 рев в"
МИ ий М вто вто вто дез о о о о и я и Ум и А и ж во о тов «в ви вто ой (в) (в) М о" вто 2 при цьому Х2 вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)КЕЬ ії ОС(ФО)ОВРЬ, або С(0)-ХЗ являє собою активний складний ефір, Х?" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлілокси і тозилокси,
В вибирають з необов'язково заміщеного Сі-іо-алкілу, Сі-ло-гетероалкілу, Сз-о-циклоалкілу, Сч- то-гетероциклоалкілу, Св-о-арилу і С:і-о-гетероарилу, і КУ, В" Її К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВ8 може являти собою, наприклад, - 7 У с - 7 - 7 9 х-4 )-- о нм ОМме пли ОО мно или 05 он или 0 НМ / х МН
І | -М й І
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або (Ії) має ДНК-зв'язувальний елемент формули ОВО. Така група включає структури, які побудовані з 5-членного циклу, що безпосередньо з'єднаний з атомом азоту ДНК-алкілуючого елемента через простий зв'язок. 5- членний цикл може бути з'єднаний або конденсований з одним або декількома іншими циклами з утворенням поліциклічної системи, що переважно є плоскою. Це може підвищити афінність зв'язування ДНК. Циклічна система може бути ароматичною або неароматичною. В останньому випадку вона може бути або ненасиченою, або повністю насиченою. Або полярні замісники або гетероатоми в одному або декількох циклах можуть додати підвищеної водорозчинності і можуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості сполуки формули (І) або (І). В одному втіленні група ОВУ містить щонайменше два циклічні гетероатоми.
Група ЮВО може являти собою, наприклад, ва діа в'та діа ва діа в'та діа ва діа рда - за - ра - ра - мМ в (в ММ М | мов во во во во 2 при цьому Ка, За, Дд'ба і ДВ"а мають ті ж значення, які встановлені для К8, ВУ, ВО ї В", відповідно, і вибираються незалежно.
У прикладах структур ЮВО кожен 82, та, Ва і КУ, наприклад, може бути вибраний незалежно, щоб являти собою Н, являти собою або містити іншу групу, вибрану зі структур ОВ1-
ОВО або їхніх похідних, або являти собою вез ве вот ра а 7 зм м 62 Ї ді сей или ой Р? или ро или зщове или роде или мА или 7 М или ва вог ве? ій 1 1 ї ве о, ве ве М. о де до
М. щи І 0. и ' х МВ или ня или 757 или я или 7 мк или ЗМ или пе о реа о 63 63 те Ме 62 7 53 Я лл во й. Ї й ки или 2 м или 2 М. де или жо или з М. дез или зло или 62 во (в) (ФІ еЕ о. о. о ві в в2 о т, й Я ДС дою
А ллчоне ипи лоз или М. дез ипи же или 7е или х М или З или во ї Мері Ге) ви 62 рез 62 рез в2 ве ве В вх во ве дуве бі ва ов
ГО О.К Ми. ДТ ло или 72 М или М или Ж М или М или М О или
Ге) да Ге) ви о т вен тео в Вод ов 1 1 о ов що ов о ово ве Мови о гу ВВ де?
І І а или лем или ра или и или кА или зер в или во Ге! ро Ге! ро Од ве ре рез ще Мем й ово -е ово во ув ов М. цз ритя ов? ово «А или 9 или 9 о или р или ле или Б или о или ; ве 2
М-ебз
Кк ов пог ВУ -ві3 В -вез В -рб3 (е) / І
Мова
Р и М с или гр или г или г или мно ВУ или р или що или - хм жо лив -ї й ви ов везе? вої з т т ва і: з г я в У. х
Мері в ва М о м ово? їх во в во
М. в2 83
КАЛ в й яю в; Моорне
М М ! Х /
С или или я или ж или нд ря (Ф) хе Ге) о ов во ов во
І
М в2 64 "вб3 ок ї КАЛ І АГ ші
М й |в)
С о или Фі 5 или А или в М-Й Х или 363 62 ба во? Кк й й овег м-вез во2
І м зв М. рез овог
Кк е
І или Й или Сх или Ж или Абове2 мим мим ов о рез о в в) (9) 3 при цьому Не, ІЗ83, |дбя ії КО вибирають незалежно з Н, Сі-з-алкілу і р. - бб и Кк. ХА, о 66 хи и у Пе, н М: є) ЕМ
ПОД оце» вв и б еум І: 7 хи її ї
Ех о
І -
Кк дае» - во ум І: ни
Ху ї , при цьому і), ЇЇ," і її" вибирають незалежно з 0-8, Х" вибирають з 9 о о, е ДИ як ві фо он " ін " "іх " п " а " ї; ле о і-54- и 0-5-0 (в) (в) щі , кожен Й, ШЕ і й" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х"' і Х2? вибирають незалежно з 0, 5,
МАЄ, Нео ї С(КУ) ВВ», при цьому КУ" і 228 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сч- з-алкілу або С:-з-гетероалкілу, і Бб6 вибирають з Н, СООН, СОоМе, ОН, ОМе, Мед,
МАО(О)СН», 5Н, ЗМе, (9) ї. : їж
З-м Ї и З зрха и АК з и й и о (в) (в) (в) шк М-
АХ дчнь и Я и Зв--4 7 и М-с-8 нН о (в; о їм и Ан и Я8-сї и Я-у и -м-схо и
Го) (в) воз (в)
Хо МН» и о и яр и як и ве о ви ре ов"
М М М вто вто вто оз Го) о Ге! о и я" и в и Ж и во о /В/ де /в в" вто о" (в) (в М о" в'о при цьому Х2З вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)ВРЬ ії ОС(О)ОВР, або С(0)-Х2З являє собою активний складний ефір, Х?" вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, КР вибирають з необов'язково заміщеного Сі-іо-алкілу, С:-о-гетероалкілу, Сз-10- циклоалкілу, Сі-о-гетероциклоалкілу, Св-ло-арилу і Сі-о-гетероарилу, і КК, ВД ї К7 вибирають незалежно з метилу і Н.
В іншому втіленні група ОВ8 може являти собою, наприклад,
Мн МН Мн» Мн» 4 В ; і (в) или шо о или НМ (Ф) или Ним Ге)
У щ і що но т ук ка «а
М-Мн М-Ммн МН с
В одному втіленні даного винаходу елемент ОВ являє собою ОВ1. В іншому втіленні елемент ОВ являє собою Ю0ОВ2. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою ОВ3. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою ОВ4. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою
ОРВ5. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою ЮВб. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою ЮВ7. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою ОВ8. У ще одному втіленні елемент ОВ являє собою ОВУ. У ще одному втіленні елемент ОВ вибирають з ОВІ1, 082, ОВ3, рва, 085, ОВб6 і ОВ7. В іншому втіленні елемент ОВ вибирають з ОВ1, ОВ2, ЮВ5, Об і 087. В іншому втіленні елемент ОВ вибирають з ОВ1, 082, ОВб і 0В7. У ще одному втіленні елемент
ОВ вибирають з ОВІ1 і ОВ2. У ще одному втіленні елемент ОВ вибирають з ОВб і ОВ7.
В одному втіленні КЕ», ВУ, НЄ, ВУ, В" і КЕ" вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО»,
МО, СЕз, СМ, С(О)МН»:, С(О)Н, С(ООН, галогену, Ке, 5Ае, 5(О)Не, 5(0)282, Б(О0)0ОВге, (0202,
Оо5Б(О)ВНе, О5(О2гне, ОБО, О5(О2гОВе, ОВе, Мне, М(Ве)В, «М(Ве(АОВ, РІХОВУОВІ,
ОР(ОХОВХОНВ), БіВеВ'Яя, С(О0)Не, С(ООВе, С(ОМ(Ве)В, С(ОКе, "С(О)ОКе, "СОКУ В,
М(В8е)С(О)В, М(ВНеІС(ОЮВІ ії М(Ке)С(О)М(АОВУе, при цьому Ке, В! і КУ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНеаСНеХ' зве", Сі-ів-алкілу, Сі-і5-гетероалкілу, Сз-15- циклоалкілу, Сі-і5-Гетероциклоалкілу, Св-і5-арилу або Сі-15-Гетероарилу, при цьому її вибирають 15. з 1-1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ", і ВИ ї Е"" вибирають незалежно з Н і С.і-з-алкілу, причому два або більше з Бе, Ві і КЗ необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або
ВА» і/або В9-НЄЯ і/або К/-8" вибирають незалежно з 50, -5, «МО, -0(Не)Не ї Ме, причому ВЗ ії Ве" вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу, або ВУ --НЄ
Мабо ВУАН" і/або В"7-АН' відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, позначеними як приєднуючі К? і КУ і/або К9 ії К" і/або КК" ї ЕТ, відповідно, причому два або більше з ЕК, НУ, Не, А, ВУ, ВА", В'я ї "Є необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
В іншому втіленні К8, ВУ, Вя, ВУ, ВТО Во, В, ВТ, В, ВТ», ВУ, В, ВТ, ВТ, Во, до дя,
В2Т, Вг2 ії КЗ вибирають, кожен незалежно, з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН»,
С(О)Н, С(ООН, галогену, КЕ", БА", 5(О0)8", (028, 5Б(0ООВ", 5(02ОВ", ОБ(О)В", О5(О2ВУ,
О5Б(ООВ", О5(О02гОВ" ОВ" МНА" МАВ, "М(А(ВОВІ, РІФОХОВ"ХОВІ), ОР(ІОХОВОВІ, зів"В'ВЇ, с()В8" Св" /С(ОЖМ(ВАОВ, "С(ОВ, "С(О)ОВ, "С(ОМ(ВВ, 0 МАСОВІ,
М(АЗС(ООВІ ії Ще"С(О)М(АОВІ, при цьому ЕВ", В! і В) вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еснНесСнНехХ зве", Сч-і5-алкілу, Сі-і5-гетероалкілу, Сз-5-циклоалкілу, Сі1-15- гетероциклоалкілу, Св5-і5--арилу або Сі-5-гетероарилу, причому два або більше з ЕК", В'ї в) необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або К8-88 і/або КУ-8У і/або К'"9-8ТО
Мабо "АВТ і/або 5-85 і/або 5-5" або К'5-816 або 129-820 і/або В?4827 вибирають незалежно з 50, -5, «МОК", -С(В")В: ії МА", причому К" ії Кг вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу, причому два або більше з КУ, ВУ, Ве, ВУ, Во, Во, В", В,
В», А, А, В, Вб, В, о, о, Ве, Вт, де ії В необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і або гетероциклів.
В іншому втіленні ХЗ не представлений -Х32 і ХУЬ-,
В іншому втіленні, якщо в сполуці формули (І) або (І) ОВ являє собою ОВ2, тоді Х' являє собою 0.
В іншому втіленні, якщо в сполуці формули (І) або (І) ОВ являє собою ОВ2, і хз представлений -Х32 і ХЗЬ-, тоді Х' являє собою 0.
Будь-який з замісників, які присутні у будь-якому з циклів у ОВІ, 082, ОВ3, 084, ЮВ5, 086 рв7, Овв і 089, може являти собою або включати іншу групу ОВ1, ЮВ2, ЮВ3, 084, ЮВ5, 086 рв7, 08 або 089 або будь-яку іншу ДНК-зв'язувальну групу. Така інша група ОВ або ДНК- зв'язувальна група може бути з'єднана з першою групою ОВ через, наприклад, амідний або кетонний зв'язок.
В одному втіленні щонайменше один цикл у ДНК-зв'язувальній групі є ароматичним. В іншому втіленні щонайменше одна циклічна система є ароматичною. У ще одному утіленні всі цикли в ДНК-зв'язувальній групі є ароматичними або утворюють ароматичну циклічну систему. У ще одному втіленні ДНК-зв'язувальна група містить щонайменше біциклічну ароматичну систему.
Замісники К'-82З можуть сприяти поліпшенню фармакологічних властивостей сполуки формули (І) або (Ії) або її кон'югату, наприклад, її водорозчинності. Цього можна досягти, наприклад, вибираючи один або декілька замісників К", В», В», Ве, Ве, В", А", В'я, Вт, Ве, ВУ,
Ве, Ве" Во, В В", В, ВІ, В», В, ВІ", ВІЄ, В, до Во, Д?!, Вот, До і 23 як такі, які 60 включають або представляють собою олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу або триазольну групу. Альтернативно або одночасно один або декілька замісників можуть включати або являти собою водорозчинні групи. Присутність водорозчинної групи може не тільки привести до посиленої водорозчинності, але також може запобігти проходженню сполуки формули (І) або (Ії) крізь біологічний бар'єр, особливо, коли це неполярний бар'єр, такий як клітинна мембрана. Це може бути вигідним, особливо, коли сполука формули (І) або (ІІ) доставляється в клітину-смішень за допомогою кон'югації з націлювальною групою до її вивільнення з кон'югату, тому що сполука формули (І) або (Ії) буде нездатна залишити клітину.
Навіть активне перенесення через, наприклад, Р-глікопротеїновий насос може бути (частково) ослаблене. Коли сполука формули (І) або (ІІ) передчасно вивільняється з кон'югату, наприклад, у кровотоці, вона може бути нездатною або тільки в слабкому ступені здатною ввійти в клітини (не мішені) неспецифічно, тому що їхні здатності до мембранної транслокації можуть бути погіршені водорозчинною групою. Це може привести до підвищеної селективності і, отже, до більш слабкої опосередкованої дії. Крім того, щонайменше у деяких випадках, наприклад, коли водорозчинна група у фізіологічному середовищі несе позитивний заряд, водорозчинна група також може поліпшити афінність зв'язування відносно ДНК за рахунок сприятливих електростатичних взаємодій з негативно зарядженими фосфатними групами.
Водорозчинна група являє собою групу, яка додає підвищеної розчинності сполуці формули (І) або (Ії) і/або її кон'югату. В одному втіленні водорозчинність сполуки за даним винаходом, що містить водорозчинну групу, підвищується більш ніж на 10095 у порівнянні зі сполукою, позбавленою такої водорозчинної групи. В інших втіленнях водорозчинність сполуки за даним винаходом, що містить водорозчинну групу, підвищується більше ніж на 75 95, або 50 95, або 95, або 10 95 у порівнянні зі сполукою, позбавленою такої водорозчинної групи. Водорозчинна група також може вносити вклад у запобігання або зменшення агрегації сполук за даним винаходом або зменшення опосередкованої дії. Приклади водорозчинних груп включають, але 25 не обмежуються вказаним, -МНе-, -МН-, -МНА», -МА8-, -Щ(АгуА, -М(А8(АО-, -М(ВзХАУ ВУ), -
СООН, -ОРІФО)ЗОН)», -ОРІФОХОН)О-, -ОР(ІФОДОНУО-, -ОРІОХОНОНВ, -ОРІОХОВЗОВ 0 -
РІООХОН)», -Р(ІФХОНІЮ-, -Р(ІХОВЗОН, -Р(ІХОВУЮ-, -РІОХОВ:ХОМРУ, -05(0)2ОН, -05(0)20-, -
ОоБ(ОгОН», -5(0)2ОН, -Б(О20-, -50)20Н82, -О5Б(ООН, -05(0)0-, - ОБ(О)О», -(О)ОН, -5(0)0-, -
Оо(О)-, -Б(ФОН», -05(0)2-, -О5Б(О)2Н2, -5Х0)2-, 5(О)2135-, -О5Б(О) В, -550)-, -5(0)82, -ОСНеСНв)уо, -ОСН».СНагмОо-, -ОСН».СНомОВ:, групу цукру, моно-, ді- або олігосахаридну групу й олігопептидну групу, або їх протоновану або депротоновану форму і також будь-яку їхню комбінацію, при цьому Кз, В'Її К" вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з- алкілу, причому два або більше з Кз8, Вії КК" необов'язково з'єднані одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох карбоциклів і/або гетероциклів, і м" дорівнює цілому числу, вибраному з 2-1000. Водорозчинна група може знаходитися в будь-якому положенні в заміснику або може складати цілий замісник. Водорозчинна група може, наприклад, розташовуватися в будь-якому внутрішньому становищі, складати частину головного ланцюга, складати частину циклічної структури, являти собою функціональну групу, що висить на головному ланцюзі або циклі, або розміщуватися в положенні, у якому замісник приєднаний до іншої частини агента.
В одному втіленні щонайменше один з ЕЕ", В, ВУ, Не, Ве, В", В", В, в", Ве, ВУ ВУ, ВУ, І,
А, А", ВТ, В, В», В, В», ВЄ, ВВ, Ве, д2о, де, дет, де і В містить водорозчинну групу.
В іншому втіленні щонайменше один з Ке, В", ІВ"я, НВ, Ве ї К"9 містить водорозчинну групу.
У ще одному втіленні КЗ або КЕ? або К'? або КК? або К" або І" містить водорозчинну групу.
В одному утіленні водорозчинна група являє собою карбоксильну групу.
В іншому втіленні водорозчинна група являє собою аміногрупу.
В інших втіленнях водорозчинна група являє собою первинну або вторинну, або третинну, або четвертинну аміногрупу (амонієву групу). В інших втіленнях водорозчинна група являє собою первинну або вторинну, або третинну, або четвертинну аліфатичну аміногрупу (амонієву групу).
В інших втіленнях водорозчинна група являє собою фосфонатну групу або фосфатну групу або сульфонатну групу або сульфатну групу або гліколеву групу або олігоетиленгліколеву групу або поліеєтиленгліколеву групу.
Сполука формули (І) або (Ії) може не мати реакційноздатної групи, введеної в її структуру. З іншого боку, як стає зрозуміло з описаного вище, реакційноздатна група може бути присутньою у її структурі, що дає можливість для взаємодії сполуки формули (І) або (Ії) з іншою групою.
Наприклад, сполука формули (І) або (І) може взаємодіяти з націлювальною групою або конструкцією лінкер-націлювальна група, наприклад, антитілом або фрагментом антитіла, або конструкцією антитіло-лінкер, або конструкцією фрагмент антитіла-лінкнер для одержання 60 кон'югату націлювальна група-агент в одну або декілька стадій, що може, або не може, являти собою кон'югат формули (ІІ). Такий кон'югат націлювальна група-агент може піддаватися розщепленню або не піддаватися. Утворення кон'югату націлювальна група-агент може здійснюватися не тільки через хімічний синтез, але також може відбуватися іп 5йи, тобто після введення сполуки формули (І) або (Ії) іп мімо. Сполука формули (І) або (Ії) після введення може, наприклад, зв'язуватися з ендогенними білками, наприклад, альбуміном.
В одному втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою
СІ
/ во 7, он або її ізомер, або суміш ізомерів.
В іншому втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою 8 8 ви ви й й вий ще ще сі АВ сі яв сі М / м. й Й М / 5 т, 10 500 5007 е во МИ в к МН к МН
М или М М или во: (Ж 5 (Ж 5 он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
В іншому втіленні сполука формули (І) або (ІІ) являє собою ве в3 в3 т Ге щ СІ що їй о Й Су / 25 во тя, (що ві М в 5 МН
М с или й или " (5 ? ? он он (Фін! або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІІ) являє собою
МН» МН» МН» й с й с й с сі що сі щ сі м / п / с / 03 ве? 7, г, в? 7, во 7, к М МН М МН или или или во: Ж 5 во: он он он он он он й с й с й с сі що сі щ сі м і ке / Су і 034 во , віз во с М МН М МН или или или вод; Я "що он он он (в) 0). о ния - ; - А ни о ни о ни о сі Що сі ЩО сі що
Й С 1 ЗАМ 1 " С ве? 7 й в? з, во 7, с М МН М МН или или или во. вошлшво. он он он (в ге) (в; о (в о й с й с . с
СІ що Ї сі щ і СІ м
Й С Й : Ам Й СУ ві / вія во с пли М МН М МН ой шини шли он он он о Ге (в) Ге) о о
Тв, (а, т-3, ню о й : ни о сі що сі щ сі м і пу і У-й і 73 в? 7 / в? 7, во 7, і М МН М МН или или вод; водлшво; он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою
Мне МН» МН» м с м й сі що сі щ сі м / М. / й / з
СЯ у й е, ух ця М
М пли М МН М МН со "005 со он он он
МН» МН» Мне ни с ни: с й с сі щ сі щ сі м / м. й / Й / и т І т, у т Х
М М М МН М МН
Я" І ит он он он
Мне МН» Мне ни: с ни: с й с сі щ сі щ сі м оз «(З о авУ
ОМе 7 ОМе 7 оМе 7 й али М МН М МН вод; 5 "Ж он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою он он он їх Бе їх сі що сі ШО сі м
Ї М / ЗАМ / СУ т у , М т у
М М М МН М МН вплив оонини он он он он он он й їх їх сі Що сі ЩО, сі що
І М Й 5АМ Й зх т у а Х т у м М М МН м МН вп оалишвоВли он он он он он он й їх їх сі Що сі ЩО, сі що
І т Й ! 5АМ Й 3. оМе 7 ц ОМе 7 оМе 7
М шк М МН М МН или или вод. воплшвоу; он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою
І-Й Ж р с МД с МИ ж МИ ни ни ни сі щ сі щ сі що / м. 4 / СУ / 5 у А м 7 М Мн 7 А мн
М али М М или во. воли вовини он он он
І-й І ря; і; МИ с МН и; МИ ни ни ни сі Що сі ЩО сі м / М Й Ам Й 5 я, як я, у У, у
М щ М МН м МН или со "су "со он он он
І-Й І-Й ря; ін Ми Тк; МНН лк; М ни ни ни сі Що сі ЩО сі м
Ї, т Ї, : Ам Й т з оМе 7 ц ОМе 7 ОМе 7 і М МН м МН или или во. воло: он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІЇ) являє собою
(в) (в) (в) (в) (в; (в) їх. д г ). - у й с й с . с -е- ко - М сив Дт й у 7 у
М М М МН М МН
Фф У или фФф їх или Фф У, или он он он (в) о (в) о (в) (в) їх їх їх ш-- п ще М пон ауенне
І шк ще МН ще . мн соб "су "соя он он он (в) (в) (в (в) (в) (в) т ). С ). г ). їх їх їх рони ще ши ще,
ОМе 7 і оМе 7 у Х М оМе 7 у А М они шо. он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІІ) являє собою
(в) (в) (в) (в), 9, 1-9, їх їх їх - -шео ш-- М пре нии ие ни я
Їх щ ГУ Ин І"х мн соб" оо ес он он он (в) о (в) (в) т я 0-9, 1-9, їх їх їх рони ще ши ще, де шк Гу Ин Гу Ин впли ливони он он он (в) о (в) (в) 5-9, 0-9, 1-9, їх їх їх ке ще ИН ЩХ Я) оМе 7 і оме 773 н оме г як се "бо ес он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
У ще одному втіленні сполука формули (І) або (ІІ) являє собою
(є) Ге) (в; Ге) (в) о ко. ї Го і, т А, їх їх їх сі що сі щ сі що / М.А / СУ / 5 у щк у щи 7 ще
М М М или оо "дух ко он он он (в) ге) (в) Ге) (в) 9 ко. ), г і, т ін їх їх їх сі що сі щ сі м / м. А / СУ / з 7 як 7 М мн 7 М. мн
М М М
КМ От он он он (в; (в) (в) Ге) (в) 9) т. ін Го ), г- і. їх Ве їх сі щ сі щ сі м і п / Су і 23
ОМе ОМе ОМе
М шк М МН М МН или или во: вод: во: он он он або ізомер однієї з них, або суміш ізомерів.
Кон'югати, кон'югати лінкер-агент і біфункціональні лінкери
В іншому аспекті даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (І) або (ІІ), який може перетворюватися іп мімо в одну або декілька стадій у сполуку формули (І) або (ІІ), відповідно.
Кон'югат також може перетворюватися в похідне сполуки формули (І) або (Ії), у якому частина прогрупи, приєднана до сполуки формули (І) або (І) у кон'югаті, залишається приєднаною до сполуки формули (І) або (ІІ) після конверсії іп мімо. Альтернативним поглядом на це є те, що частина лінкера, яка залишається, являє собою частину сполуки формули (І) або (І).
Такі кон'югати можуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості й інші характеристики сполуки формули (І) або (Ії). В одному втіленні даний винахід стосується кон'югату, що включає сполуку формули (І) або (Ії), кон'6Юговану зі щонайменше однією прогрупою. В іншому втіленні даний винахід стосується кон'югату, що включає сполуку формули (І) або (ІІ), кон'юговану з прогрупою.
В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки формули (1) мМ м | с» ау
У р 94 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому уг або відсутній або являє собою функціональну групу; кожен І? незалежно або відсутній або являє собою лінкерну групу, що з'єднує М" 31;
кожен І незалежно або відсутній або являє собою лінкерну групу, що з'єднує 12 з одним або декількома У! і/або У; кожен У" незалежно або відсутній або являє собою умовно розщеплювану або умовно трансформовану групу, яку можна розщепити або трансформувати хімічним, фотохімічним, фізичним, біологічним або ферментативним способом; кожен У незалежно або відсутній або являє собою самоеліміновану (самовидалювану) спейсерну систему, що складається з 1 або декількох самовидалюваних спейсерів і зв'язана з
У", необов'язково І. і одним або декількома 7; кожен р і 4 дорівнюють числам, що представляють собою ступінь розгалуження, і кожний дорівнює незалежно позитивному цілому числу; 7 дорівнює позитивному цілому числу, яке дорівнює або схоже з, або менше, ніж загальне число місць приєднання для 2; кожен 7 являє собою незалежно сполуку формули (І), (І), (І) або (І), визначену у даному описі вище, при цьому один або декілька з Х", А», В», Не, Ве, В", А", В"я, В'Є, ВВ, Ве, Ве, ВУ, Іо,
А, А", ВТ, А, А», ВУ, ВИ», ВИ, ВТ, го, го, Ве, Ве, де і КЗ необов'язково можуть бути додатково заміщені або являти собою замісник формули (М) ле
У" «БД ст
Є Ц р ч з при цьому кожен М2,12,1", М, М, 2, р, д і 7 має значення, установлені для М, 12,1, М', М, 27, р, а і 7, відповідно, і вибирається незалежно, причому один або декілька замісників формули (М) незалежно з'єднані через У з одним або декількома Х", В», В», Не, Ве, В", ВА", ВЯ, В, ВВ,
В, Ве, ВУ, Во, Во, В, В, ВІ, ВІ, ВІ», ВІ", ВІ, ВІ, дго дго, до, До", В2г, Де і/або одним або декількома атомами, що мають такі замісники К; кожен 7 незалежно з'єднується з У або через Х' або атом у Б», ВУ, Не, ВУ, В", В", В, В'я,
В, ВУ, Ве, ВУ, Во, Во, В", В, В, В, В, ВИ", Вб, В, Вго д2о, В", В2", В, ВЗ або атом, що має будь-який з таких замісників Е; і щонайменше присутній М? або У".
В іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (І), при цьому
Уг присутній і вибирається як націлювальна група, і існує щонайменше одна група формули (М), що містить групу М', і або включає групу М, 17 або І", що містить групу
Х'(СНСНгО)СнНснНеХ и, при цьому 99 вибирають з 3-1000, і кожен Х"" вибирають незалежно
Кк : х я вози - їз; вч (в) М М 8 бух и ох и 5 и змі и З-к и за и ная и му и му або вказана та ж група формули (М) включає щонайменше 2 групи Х'ЄНаСНгОСНнНСНоХ У, у яких кожен Х'"" вибирають незалежно.
В іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), що містить щонайменше одну групу Х'«СНа.СНгОЖЖснНсСнН»еХ", при цьому Яї вибирають з 1-1000, і кожен Х'"" вибирають незалежно з х З и ої и в'ї и МВ и зі и ї « и у и Ї л ле «їх т и хе я а Я
Варто представляти з формули (І), що І. може з'єднуватися з У! і/або У. Якщо І. з'єднується з М, це означає, що як У", так і Її, а також один або декілька 7 з'єднуються з У. Якщо з'єднується з М', це означає, що М'ї один або декілька 7 з'єднуються з У. | також може з'єднуватися як з У", так і з М у той самий час. Якщо У відсутній, І. з'єднується з У", або якщо У" відсутній, І. безпосередньо з'єднується з 7.
Група М2(-12-Ц-(М'-М))р)а(2)2: і одна або декілька груп. М2(-І12-І(-(М1-УУ)р)а(2)2-, де -Ц-(М'-
М))в показує, що Ї може з'єднуватися з У' і/або У, з'єднаних с 7, у даному випадку стосуються прогруп.
Даний винахід також стосується сполуки формули (ІМ) м а -» (ах)
У р або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому
ЕМ являє собою реакційноздатну групу, Ії, М, М, 72, р ї 7 мають значення, вказані в даному описі вище, за винятком того, що ГІ. тепер зв'язує КМ з одним або декількома У" і/або м, м, мі 7 можуть містити захисні групи, і одна або декілька груп М2-17, які необов'язково присутні в 7, що має значення, вказані вище, можуть необов'язково і незалежно бути присутніми замість ЕМ", який являє собою реакційноздатну групу, і при цьому, якщо в (ІМ) є більше 1 реакційноздатної групи, деякі або всі реакційноздатні групи є однаковими або різними. Такі кон'югати лінкер-агент формули (ІМ) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формули (ІП).
У сполуці формули (ІМ) ЕМ повинний бути присутнім, у той час як У або може бути присутнім або відсутнім.
В іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (ІМ), при цьому КМ являє собою реакційноздатну групу, вибрану з карбамоїлгалогеніду |-Щ(Р)С(О)Х|, ацилгалогеніду |-
С(О)ХІ, активного складного ефіру І-С(ООВІ, ангідриду |-С(О)ОС(ООКІ, а-галогенацетилу |-
С(О)СНеХІ, а-галогенацетаміду -(Р)С(ОСН»ХІ, малеїміду, ізоціанату І-МАС-О), ізотіоціанату |-
М-С-5|, дисульфіду |-5-ЗК|, тіолу |-5НІ, гідразину |-МН»МНе|, гідразиду |-С(О)МНеМН5і|, сульфонілхлориду І-5(О2СІЇ, альдегіду І-С(О)НІ, метилкетону І-С(О)СНзі, вінілсульфону І-5(О)2-
СНА-АСНІЇ, галогенметилу |-СНеСІЇ і метилсульфонату І|-СНгОБ(О2КІ, і при цьому щонайменше одна група формули (М), будучи частиною 7, містить групу У" і або включає групу М", 17 або /", що містить групу Х'ЄСНаСНгО)зоСНаСНгХ"", при цьому 99 вибирають з 3-1000, і кожен ХХ" вибирають незалежно з - - : (в) Хм м 5 юс се и п о в або вказана та ж група формули (М) включає щонайменше 2 групи Х'ЄНаСНгОСНнНСНоХ У, у яких кожен Х"" вибирають незалежно. Такі кон'югати лінкер-агент формули (ІМ) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формули (ІІ). У такій сполуці формули (ІМ) ЕМ повинен бути присутнім.
В іншому аспекті сполука формули (ІМ) містить групу ЕМ, вибрану з карбамоїлгалогеніду
ІМ(О)С(О)Х), ацилгалогеніду |-С(О)Х), активного складного ефіру ІС(ООК|, ангідриду
ІС(ООС(ООКІ, а-галогенацетилу І-С(О)СН»Х|, а-галогенацетаміду |-(А)С(О)СН»ХІ, малеїіміду, ізоціанату |-М-С-О), ізотіоціанату |-МАС-5), дисульфіду І-5-ЗКІ, тіолу І-ЗНІ, гідразину |-МН»МН ЗІ, гідразиду |І-С(О)МН»МН»|, сульфонілхлориду |-5(0)2СІЇ, альдегіду |І-С(ОНІ, метилкетону
Коо) ІС(О)СНЗзі|, вінілсульфону |-5(0)2-СН-СНг)|, галогенметилу |СНеСІ| і метилсульфонату
ІСНгОБ(О)2ВІ.
АМ-І(-(М'-М))р(2)2-1 і одну або декілька груп ЕМ'-І (-(М1-Ж3)р(22-, де Ц(-(М'-М))р показує, що Г. може з'єднуватися з У і/або У, з'єднаних з 7, у даному випадку відносять до прогруп.
У ще одному аспекті даний винахід стосується нових біфункціональних лінкерів, що містять місце розщеплення, самовидалювану спейсерну систему і дві реакційноздатні групи, одна з яких може бути уведена у взаємодію з терапевтичною або діагностичною частиною, наприклад, сполукою формули (І) або (ІІ), і інша з них може бути уведена у взаємодію з функціональною групою, такою як націлювальна група. Такі біфункціональні лінкери можуть бути використані для одержання кон'югатів формул (ІІ) і (ІМ) за даним винаходом або подібних сполук з різними терапевтичними або діагностичними частинами.
Конкретніше, даний винахід стосується сполуки формули (МІ) м а де (УП) у р або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому
І, М, М, ВМ, р і 72 мають значення, установлені для сполуки формули (ІМ), ії ЕМ2 являє собою реакційноздатну групу або групу, яка видаляється. ЕМ і кожен КМ2 вибирають незалежно. Такі біфункціональні лінкери формули (МІЇЇ) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формул (І) ї (ІМ). Крім того, такі сполуки можна розглядати як проміжні сполуки для кон'югатів і кон'югатів лінкер-агент, подібних до сполук формул (ЇЇ) і (ІМ), у яких група 7 являє собою терапевтичну або діагностичну частину, що відрізняється від сполуки формули (1), (ІІ), (17) або (1І"), або її похідне, яке містить прогрупу. Отже, в іншому аспекті даний винахід стосується кон'югату формули (ІІ), у якій одна або декілька груп 7 являють собою незалежно терапевтичну або діагностичну частину. У ще одному аспекті даний винахід стосується кон'югату лінкер-агент формули (ІМ), у якій одна або декілька груп 2 являють собою незалежно терапевтичну або діагностичну частину.
Відзначається, що окремі групи Х'"" у групах -СН.СНеХ"", які можуть бути присутніми у сполуці формули (ІІ), (ІМ) або (МІ), вибирають незалежно.
Також відзначається, що 7 не являє собою ступінь полімеризації; тому 7 не вказує, яка кількість груп 7 або ЕМа2 з'єднується одна з одною.
Також відзначається, що якщо М або У з'єднуються з атомом 7 або КМ2, що приєднує визначений замісник К, замість самого такого замісника К, це фактично означає, що такий замісник Е відсутній, якщо це необхідно для відповідності правилам валентності.
Також відзначається, що якщо Х'"" у, наприклад, -СНаСНаХ'"" являє собою ат, тоді -
СНеСНеХ'"" необхідно читати як -СНЕСНХУ.
Відзначається, що якщо сполука за даним винаходом містить олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу, фактичне число етиленгліколевих ланок може змінюватися від молекули до молекули, і змінна, що означає число ланок, фактично являє собою середнє число ланок. Хоча середнє число етиленгліколевих ланок, як правило, обмежується 1000 у визначеннях сполук за даним винаходом, сполуки з великим середнім числом етиленгліколевих ланок також охоплюються даним винаходом.
Варто представляти, що даний винахід стосується енантіомерно чистих і/або діастереомерно чистих сполук формул (ІІ), (ІМ) ії (МІ), а також енантіомерних і/або діастереомерних сумішей сполук формул (ІІІ), (ІМ) ї (М).
Коли сполука формули (ІІ) або (ІМ) містить місця приєднання в У для 7, які не займає 7, наприклад, унаслідок неповної реакції сполучення з 2 під час синтезу, такі місця приєднання розглядають як місця для приєднання замість нього Н, ОН, реакційноздатної групи (наприклад,
ЕМ2) або групи, що видаляється (наприклад, ЕМ2). Якщо всі вказані місця приєднання зайняті 24, тоді 7 дорівнює числу вказаних місць приєднання; в іншому випадку 7 є меншим числом.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді суміші, при цьому кожен компонент суміші має певну величину 7. Наприклад, сполука може існувати у вигляді суміші двох окремих сполук - сполуки, у якій 7 дорівнює 4, і іншої сполуки, у якій 7 дорівнює 3. Крім того, у випадку даного 7 сполука може існувати у вигляді суміші (структурних) ізомерів, тому що 7 може з'єднуватися з різними (підібраними) місцями приєднання.
З розумінь зрозумілості, коли звертаються до зв'язків однієї першої групи з іншими групами у формулах (І), (ІМ) або (МІ), узагалі згадуються тільки такі вказані інші групи, що безпосередньо приєднуються до вказаної першої групи у формулах (1), (ІМ) або (МІ). Варто представляти, що
Зо якщо одна з вказаних інших груп не присутня, вказана перша група фактично з'єднується з групою, першою по порядку з присутніх, якщо ясно не вказане інше. Наприклад, якщо встановлено, що "У" відщеплюється від У"», це вираз фактично означає "У відщеплюється від
У або від 7, якщо У відсутній", і його варто читати як "У" відщеплюється від 7"», коли мова йде про сполуку, позбавлену У.
У сполуці формули (ІІ) або (ІМ) 7 може бути кон'югований із прогрупою через її водорозчинну групу, наприклад, олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу. У такому випадку водорозчинна група може вносити менший вклад у водорозчинність сполуки формули (І) або (ІМ), але може знову вносити вклад у водорозчинність після видалення 7 із вказаної прогрупи.
У даному документі всякий раз, коли згадується М2, 12,1, М, М, 27, ЕМ, р, 4, або 7, варто мати на увазі, що те ж застосовується для кожного М-,12,1", М", У", 2", ЕМ", р", а" або 7", відповідно, якщо контекст не вимагає іншого.
Група У!
У сполуці формули (І), (ІМ) або (МІ) група М' являє собою групу, яка є умовно відщеплюваною або трансформованою. Іншими словами, вона створена як трансформована і/або відщеплювана від МУ хімічним, фотохімічним, фізичним, біологічним або ферменативним способом після приведення в або при певній умові. Такою умовою може бути, наприклад, внесення сполуки за винаходом у водне середовище, що веде до гідролізу У", або внесення сполуки за винаходом в середовище, що містить фермент, який впізнає й відщеплює У", або вміщення сполуки за винаходом в умови відновлення, що веде до відновлення і /"або видаленню
М, або вміщення сполуки за винаходом в умови окиснення, що веде до окиснення і /або видалення У", або приведення сполуки за винаходом в контакт із випромінюванням, наприклад
Уф-світлом, що веде до трансформації і/або руйнування, або приведення сполуки за винаходом в контакт із джерелом тепла, що веде до трансформації і/або руйнування, або вміщення сполуки за винаходом в умови зниженого тиску, що веде до трансформації, наприклад, зворотного циклоприєднання, і/або руйнування, або вміщення сполуки за винаходом в умови підвищеного або високого тиску, що веде до трансформації і/або руйнування. Така умова може мати місце після введення сполуки за даним винаходом тварині, наприклад, ссавцю, наприклад, людині: така умова може мати місце, коли сполука локалізована, наприклад, у певному органі, 60 тканині, клітині, субклітинній мішені або бактеріальній, вірусній або мікробній мішені, наприклад,
за рахунок наявності інтернальних факторів (наприклад, мішень-специфічних ферментів або гіпоксії) або застосування зовнішніх факторів (наприклад, випромінювання, магнітних полів), або умова вже може мати місце безпосередньо після введення (наприклад, убіквітарні ферменти в кровотоці).
Відщеплення У" означає, що зв'язок між У' і Х зруйнований. Трансформація У" означає, що
М! перетворилася в іншу групу, і така подія може прямо або опосередковано привести до самовідщеплення М' від У. Альтернативно, трансформація У" може привести до утворення групи М'-ХЖЖ, що являє собою самознищуваний лінкер. У такому випадку У стає самознищуваними тільки після трансформації У. Трансформована група У" фактично стає (частково) частиною У.
Наприклад, окиснення У", що являє собою атом водню, до гідроксильної групи може привести до утворення групи пара- або орто-гідроксибензилоксикарбоніл-М'-У, яка самоеєелімінується. Як інший приклад, відновлення У", що являє собою нітрогрупу, може привести до утворення групи пара- або орто-амінобензилоксикарбоніл-М'-У, яка самоеєлімінується.
Знову альтернативно, М' може бути відсутнім. У такому випадку передбачається, що прогрупа не видаляється з 7, і вся прогрупа або її частина (у випадку руйнування сполуки формули (ІІ) або (ІМ) в одному або декількох інших місцях у молекулі) буде залишатися з'єднаною з однією або декількома групами 7. Альтернативний шлях бачиться в тому, що частина прогрупи, яка залишається з'єднаною з групою 7, фактично являє собою частину групи 7.
Сполука за даним винаходом може містити одну групу М' на прогрупу (р і/або д»1). Такі групи У можуть або не можуть бути однаковими і можуть або не можуть вимагати однакових умов для трансформації і/або відщеплення.
Швидкість, з якою У" трансформується і/або відщеплюється, може залежати від інших груп у сполуці формули (ІІ). Наприклад, використання більш короткої групи Ї і/або М може зробити функціональну групу і/або 7 ближче до місця відщеплення, що може привести до зниженої швидкості трансформації і/або відщеплення. Замісники (об'ємні) на групі І. і/або У також можуть привести до зниженої швидкості трансформації і/або відщеплення М', особливо, коли вони розташовуються близько до місця трансформації і/або відщеплення. Інші ефекти, такі як утворення водневого зв'язку, сусідня група й електронні ефекти, також можуть відіграти деяку
Зо роль.
В одному аспекті даного винаходу кон'югат використовують для націлювання однієї або декількох груп 7 на клітини-мішені. У такому випадку група М' може містити, наприклад, молекулу субстрату, яка відщеплюється ферментом, який присутній поблизу мішеней або усередині клітин-мішеней, наприклад, пухлинних клітин. М' може, наприклад, містити субстрат, який розщеплюється ферментом, який присутній поблизу або усередині клітин-мішеней у підвищених кількостях у порівнянні з іншими частинами організму, або ферментом, який присутній тільки поблизу або усередині клітин-мішеней.
Важливо усвідомлювати, що якщо область мішені специфічно досягається тільки на основі селективної трансформації і/або відщеплення вказаної У" в області мішені, умова, що викликає відщеплення, повинна переважно, щонайменше до деякої міри, бути сайт-специфічною для мішені, у той час як присутність іншої специфічної для мішені групи в сполуці за винаходом, наприклад групи М", пом'якшує або усуває таку вимогу. Наприклад, коли МУ? викликає селективну інтерналізацію в клітину-мішень, фермент, що також присутній в інших клітинах, може трансформувати і/або віддеплювати У!. Однак відщеплення краще не повинно відбуватися в області, віддаленій від області мішені. Отже, кон'югат не повинен піддаватися впливу ферментів або умов, які можуть викликати відщеплення М' в областях, інших, ніж область мішені В одному втіленні трансформація і/або відщеплення М' відбувається внутрішньоклітинно. В іншому втіленні трансформація і/або відщеплення М' відбувається позаклітинно. В іншому втіленні трансформація і/або відщеплення М' відбувається за допомогою убіквітарного внутрішньоклітинного ферменту. В іншому втіленні трансформація іабо відщеплення У" відбувається за допомогою убіквітарного позаклітинного ферменту.
В одному втіленні У" містить одиничну амінокислоту, ди-, три-, тетра- або олігопептид або пептидоміметик, який складається з амінокислоти або амінокислотної послідовності або її міметика, які упізнаються і розщеплюються протеолітичним ферментом, наприклад, плазміном, катепсином, катепсином В, простатспецифічним антигеном (РА), активатором плазміногена типу урокінази (0-РА) або членом сімейства матричних металопротеїназ, які присутні поблизу або усередині клітин-мішеней, наприклад, пухлинних клітин. В одному втіленні М' являє собою пептид. В іншому втіленні М" являє собою одиничну амінокислоту. В іншому втіленні М' являє собою дипептид. В іншому втіленні М' являє собою трипептид. В іншому втіленні М являє 60 собою тетрапептид. У ще одному втіленні М' являє собою пептидоміметик. Пептидоміметик може являти собою імітатор амінокислоти або імітатор пептиду. Імітатор амінокислоти може, наприклад, являти собою похідне природної амінокислоти, у якому аміногрупа замінена гідроксигрупою або триазольною групою, у якому а-аміногрупа амінокислоти алкілована або в якому бічний ланцюг з'єднаний з а-аміногрупою замість а-вуглецю. Імітатор пептиду може являти собою пептид, що містить один або декілька таких імітаторів амінокислоти.
В іншому втіленні У" містить ВД-глюкуронід, який упізнається ВД-глюкуронідазою, яка присутня поблизу або усередині пухлинних клітин.
В одному втіленні У" містить субстрат для ферменту.
В іншому втіленні У" являє собою субстрат для ферменту.
В одному втіленні У" містить субстрат для позаклітинного ферменту.
В іншому втіленні У" містить субстрат для внутрішньоклітинного ферменту.
У ще одному втіленні У" містить субстрат для лізосомного ферменту.
У ще одному втіленні У!" містить субстрат для серинпротеази плазміну.
У ще одному втіленні У" містить субстрат для одного або декількох катепсинів, наприклад, катепсину В.
У ще одному втіленні У" містить субстрат для галактозидази.
У ще одному втіленні У" містить субстрат для хінонредуктази МОО1.
У ще одному втіленні М містить гідразидну, гідразонову або імінну групу, яка повинна гідролізуватися внутрішньоклітинно.
У ще одному втіленні М' містить дисульфідну групу, яка повинна розщеплюватися внутрішньоклітинно.
Коли М' розщеплюється позаклітинно, одна або декілька груп 7 можуть вивільнятися позаклітинно. Це може створити таку перевагу, що через дифузію (ефект свідка) такі групи 2 не тільки здатні впливати на клітину(и), які безпосередньо оточують місце активації (наприклад, мішень-позитивні клітини), але також іноді на клітини, віддалені від області активації (наприклад, мішень-негативні клітини), за умови, що групи 7 здатні проникати через клітинні мембрани.
Фермент для розщеплення У' також може бути перенесений до або в клітини-мішені або тканину-мішень при, наприклад, антитілонаправленій ферментативній пролікарській терапії
Зо (АОЕРТ), полімернаправленій ферментативній пролікарській терапії (РОЕР), макромолекулярнонаправленій ферментативній пролікарській терапії (МОЕР), віруснаправленій ферментативній пролікарській терапії (МОЕРТ) або геннаправленій ферментативній пролікарській терапії (ЗОЕРТ). У таких підходах фермент, який необхідний для розщеплення У", переносять або індукують продукування в області мішені перед уведенням проліків, наприклад, сполуки формули (І) або (ІМ) В одному втіленні трансформація і/або відщеплення У' відбувається за допомогою ферменту, зв'язаного з антитілом, з використанням підходу АОЕРТ.
Знову в іншому втіленні М' містить групу, наприклад, нітробензильну групу, яку можна трансформувати і/або відщепити шляхом відновлення в умовах гіпоксії або шляхом відновлення нітроредуктазою. Після відновлення нітрогрупи і відщеплення отриманої групи через самовидалення спейсерної системи У, якщо вона присутня, веде до однієї або декількох груп 7.
В одному втіленні винахід стосується кон'югату, при цьому М являє собою групу окремої амінокислоти, дипептиду, трипептиду, тетрапептиду або олігопептиду, яка складається з природних І-амінокислот, неприродних Ю-амінокислот або синтетичних амінокислот, або пептидоміметик або їхню будь-яку комбінацію. В іншому втіленні винахід стосується сполуки, у якій М включає трипептид. Трипептид може бути з'єднаний через його С-кінець з У. В одному втіленні С-кінцевий амінокислотний залишок трипептиду вибирають з аланіну, аргініну, цитруліну і лізину, середній амінокислотний залишок трипептиду вибирають з аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, фенілаланіну, циклогексилгліцину, триптофану і проліну, і М- кінцевий амінокислотний залишок трипептиду вибирають з будь-якої природної і неприродної амінокислоти.
В іншому втіленні винахід стосується сполуки, при цьому М' включає дипептид. Дипептид може бути з'єднаний з МУ через його С-кінець. В одному втіленні С-кінцевий амінокислотний залишок дипептиду вибирають з аланіну, аргініну, цитруліну і лізину, і М-кінцевий амінокислотний залишок дипептиду вибирають з будь-якої природної і неприродної амінокислоти.
У ще одному утіленні винахід стосується сполуки, у якій М' включає одну амінокислоту.
Амінокислота може бути з'єднана з М через її карбоксильну групу. В одному втіленні амінокислоту вибирають з аланіну, аргініну, цитруліну і лізину.
В одному втіленні, коли а-аміногрупа М-кінцевої амінокислоти М' не з'єднується з Ї, така бо амінокислота може бути функціоналізована придатною блокуючою групою, з'єднаною з а-
аміногрупою, або може являти собою неприродну амінокислоту, таку, що запобігається небажане передчасне руйнування У", наприклад, убіквітарними ферментами, наприклад, екзопептидазами. Така блокуюча група може являти собою будь-яку групу, що запобігає або значно сповільнює передчасне руйнування МУ'. Приклади таких блокуючих груп включають ЮО- амінокислотну, ацетильну групу, трет-бутилоксикарбонільну групу й олігоетилен- або поліетиленгліколеву групу.
В іншому втіленні М' вибирають з ЮО-аланілфенілаланіллізину, О-валіллейциллізину, О- аланіллейциллізину, О-валілфенілаланіллізину, О-валілтриптофаніллізину, р- аланілтриптофаніллізину, аланілфенілаланіллізину, валіллейциллізину, аланіллейциллізину, валілфенілаланіллізину, валілтриптофаніллізину, аланілтриптофаніллізину, р- аланілфенілаланілцитруліну, О-валіллейцилцитруліну, О-аланіллейцилцитруліну, р- валілфенілаланілцитруліну, ЮО-валілтриптофанілцитруліну, О-аланілтриптофанілцитруліну, аланілфенілаланілцитруліну, валіллейцилцитруліну, аланіллейцилцитруліну, валілфенілаланілцитруліну, валілтриптофанілцитруліну й аланілтриптофанілцитруліну.
У ще одному втіленні М' вибирають з фенілаланіллізину, валіллізину, валілаланіну, О- фенілаланілфенілаланіллізину, фенілаланілфенілаланіллізину, гліцилфенілаланіллізину, аланіллізину, валілцитруліну, М-метилвалілцитруліну, фенілаланілцитруліну, ізолейцилцитруліну, триптофаніллізину, триптофанілцитруліну, фенілаланіларгініну, фенілаланілаланіну, гліцилфенілаланіллейцилгліцину, аланіллейцилаланіллейцину, аланіларгініларгініну, фенілаланіл-МУ-тозиларгініну, фенілаланіл-МеУ-нітроаргініну, лейциллізину, лейцилцитруліну і фенілаланіл-О-бензоїлтреоніну.
В іншому втіленні У" вибирають з фенілаланіллізину, валіллізину і валілцитруліну.
У ще одному втіленні У" являє собою фенілаланіллізин, або валіллізин, або валілцитрулін.
Отже, в одному втіленні даний винахід стосується сполуки, у якій М' містить субстрат, що може бути розщеплений протеолітичним ферментом, плазміном, катепсином, катепсином В, ІД- глюкуронідазой, галоактозидазою, простатспецифічним антигеном (РА), активатором плазміногену типу урокінази (0и-РА), членом сімейства матричних металопротеїназ або ферментом, локалізованим за допомогою спрямованої ферментної пролікарської терапії, такої як АОЕРТ, МОЕРТ, МОЕРТ, СОЕРТ або РОЕРТ, або в якому У" містить групу, що може бути
Зо відщеплена або трансформована через відновлення в умовах гіпоксії, через відновлення нітроредуктазою або через окиснення.
В іншому аспекті даного винаходу кон'югат за даним винаходом використовують головним чином для поліпшення фармакологічних властивостей 7. Коли не потрібно селективного видалення прогрупи в області мішені, У! вказаної прогрупи може, наприклад, являти собою або містити групу, яка відщеплюється убіквітарними ферментами, наприклад естеразами, які присутні в кровотоці, або внутрішньоклітичнними ферментами, такими як, наприклад, протеази і фосфатази, рН-регульованою внутрішньомолекулярною циклізацією або каталізованим кислотою, каталізованим основою або некаталізованим гідролізом, або М' може, наприклад, являти собою або містити дисульфідну групу або утворювати дисульфідну групу з сусідньою групою. Отже, М' може, необов'язково разом зі зв'язувальним(и) атомом(ами) І! і/або У, наприклад, утворювати карбонатну, карбаматну, сечовинну, складноефірну, амідну, імінну, гідразонову, гідразидну, оксимову, дисульфідну, ацетальну або кетальну групу, яка може бути відщеплена іп мімо. Це означає, що У", необов'язково разом зі зв'язувальним(и) атомом(ами) Ї.
Мабо М, може, наприклад, також являти собою -ОС(0)-, -С(0)0-, -ОС(ФО00-, -МЩ(АУС(О)-, -
С(ОМ(КУ)-, -«ЩАОС(О)Ю-, «ОС(ОМ)-, -ЩВУС(ОМА)-, -С(0)-, -ОС(ВУХАМ)-, -С(ВУХАУО-, - ос(АуАМО-, -Ф(ВУХАМ)-, -5-, -5-9-, -О-, -0-, -М-, -М-, -С-М-, -М-С-, -0-М-, -М-О-, -С-М-О-, -О-
М-б-, -М(АМХ-М-, -М-М(АХ)-, -М(НУ)-М-С- або -С-М-М(НМУ), при цьому КУ ї К" вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-іо-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сі-о-гетероарилу, Сз- то-циклоалкілу, Сі-о-гетероциклоалкілу або Свло-арилу, причому КМ і КМ необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
Отже, М' може, наприклад, являти собою або містити, необов'язково разом з зв'язувальним(и) атомом(ами) | і/або У, пептидну, амінокислотну, пептидоміметика, дисульфідну, моносахаридну або дисахаридну групу або групу його похідного, нітроароматичну групу, імінну, гідразидну або гідразонову групу.
Якщо МУ' або У'-шжЖ являє собою цілу прогрупу, або І з'єднується з М, а не з М', У! можна, наприклад, також вибрати з моно-, ди- або олігосахаридної групи, КР-(О(ВРО)Р(О)рр-, ВР-С(О)-,
АВР-ОС(О)- і КРя-М(ВР)С(О)-, де рр вибирають з 1-3, і кожен ЕК» і КР вибирають незалежно з Ні необов'язково заміщеного / Сі-і5-алкілу, Сі-і5-гетероалкілу, Сз-5-циклоалкілу, Сілв- 60 гетероциклоалкілу, Свлів-арилу або Сі-5-гетероарилу, причому КР і КР необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
В одному втіленні М' вибирають з фосфоно, феніламінокарбонілу, 4-(піперидин-1- іл)упіперидин-1-ілкарбонілу, піперазин-1-ілкарбонілу, піперидин-1-ілкарбонілу, піролідин-1- ілкарбонілу і 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілу.
Сама група М може вносити вклад у сприятливі фармакологічні властивості кон'югату, наприклад, через присутність в У" полярних функціональних груп.
Якщо кон'югат за даним винаходом містить більше 1 прогрупи, одну з таких прогруп можна використовувати для націлювання кон'югату на область мішені (націлювальна прогрупа), у той час як іншу прогрупу використовують для поліпшення фармакологічних властивостей. У такому випадку група М' у націлювальній прогрупі переважно відщеплюється в області мішені, наприклад, через сайт-специфічний для мішені процес, такий як ферментативне розщеплення ферментом, який переважно присутній в області мішені, або через більш загальний внутрішньоклітинний процес, що може відбуватися тільки після селективної для мішені інтерналізації кон'югату, у той час як прогрупа, що сприяє поліпшенню фармакологічних властивостей, може бути відщеплена в області мішені або системно, наприклад, убіквітарними ферментами.
Слід відмітити, що М" у формі амінокислоти або ди-, три-, тетра- або олігопептиду або в будь-якій іншій формі може містити захисні групи. Сполуки за винаходом, що включають таку захищену У", не можуть вивільняти яку-небудь групу 7, коли поставлені в умови, у яких буде трансформуватися і/або відщеплюватися відповідна група У" без захисних груп. Однак, коли з вказаних сполук захисні групи видалені, такі сполуки будуть вивільняти одну або декілька груп 7, коли поставлені у відповідні умови. Сполуки, що включають таку захищену У", також входять в обсяг даного винаходу. В одному аспекті вищевказане можна передбачати для сполук формули (ІМ). Придатні захисні групи для функціональних груп, зокрема для амінокислот, добре відомі фахівцю в галузі органічної хімії, і їх можна знайти, наприклад, у Т.МУ. Стеєп, Ргоїєсіїме
Сгоцмрз іп Огдапіс Зупіпеві5, дЧопп УМіеу 5 5оп5, Мем УогК, 1981. В іншому аспекті захисна група або захисна частина може бути присутніми у сполуці формули (ІІ), і така сполука може бути введена як така. Це означає, що видалення захисної групи повинне відбуватися іп мімо до
Зо вивільнення будь-якого 7 і може відбуватися через трансформацію і/або відщеплення У".
Видалення захисної групи іп мімо із захищеної групи У! у сполуці формули (ІІ) може відбуватися, наприклад, шляхом гідролізу або ферментативної конверсії. Таке видалення захисної групи може відбуватися в області мішені або неспецифічно.
Сполуки формул (ІІ) ії (ІМ) можна створити для вивільнення в підсумку сполуки формули (І) або (ІІ) або сполуки формули (1") або (ІІ") після трансформації і/або відщеплення однієї або декількох груп У! і М". Однак вивільнення сполуки формули (І) або (Ії), сполуки формули (1") або ("7 або її похідного (наприклад, через тільки часткове руйнування прогрупи) з кон'югату за даним винаходом через інший механізм із даного винаходу не виключається.
В іншому аспекті даного винаходу сполука формули (ІІ) являє собою проміжну сполуку для одержання сполуки формули (І) або (І) або іншої сполуки формули (ІІ). У такому випадку, наприклад, М, 12, І. і М відсутні, р, д і 7 усі дорівнюють 1, і група М" може являти собою захисну групу. Можуть бути присутніми або не бути присутніми одна або декілька груп М2(-І 2-І (-(М1-
МУ) т) (27)2-, у яких М, 12,1" ї У" можуть або не можуть бути відсутніми, і р, д" і 7" усіх можуть дорівнювати 1 або ні. В одному втіленні сполука формули (Ії) являє собою сполука формули (І) або (І), до якої приєднана група М. В іншому втіленні сполука формули (Ії) являє собою сполука формули (І) або (ІІ), до якої приєднані групи М ї М2(-І 2-1 (-(М1-М"У)р)а(27)2-1. У ще одному втіленні сполука формули (Ії) являє собою сполуку формули (І) або (ІІ), до якої приєднана група
М і група М".
В одному втіленні У" не є захисною групою.
БО В іншому втіленні М, 12, І. і М відсутні, і р, 4 і 72 усі дорівнюють 1.
В іншому втіленні У" являє собою групу, яка видаляється хімічно.
У ще одному втіленні У" являє собою групу, яка видаляється хімічно, з'єднану з 7 через Х!.
У ще одному іншім утіленні У" являє собою бензильну групу, з'єднану з 7 через Х". в іншому втіленні У являє собою трет- бутоксикарбоніл(метиламіно)етил(метиламіно)карбоніл.
В іншому втіленні У" являє собою 4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-карбоніл.
В одному втіленні У" з'єднується з І через більш ніж одну функціональну групу в М.
В іншому втіленні У" з'єднується з І через одну функціональну групу в У".
В іншому втіленні У" з'єднується з Ї через функціональну групу в бічному ланцюзі однієї з 60 природних або неприродних амінокислот М.
В іншому втіленні М-кінцева амінокислота У/ з'єднується з І. через свою а-аміногрупу.
В іншому втіленні У" відсутня.
Самоелімінована спейсерна система У
Самовидалювана спейсерна система У, якщо присутній, з'єднує М' і необов'язково | з однією або декількома групами 2 або КЕМ2 у випадку сполуки формули (МІП).
Самовидалювана спейсерна система ХУ може бути введена в кон'югат за даним винаходом, наприклад, для поліпшення властивостей 2 або кон'югату взагалі, для забезпечення придатних хімічних умов для сполучення і/або для створення простору між У і 7.
Сполука за даним винаходом може містити більше однієї спейсерної системи У на прогрупу.
Такі групи ХУ можуть бути однаковими або різними.
Після відщеплення або трансформації М' ліва сторона М може стати розблокованою або може утворитися самовидалювана група М'-Х, що приводить до можливого вивільнення однієї або декількох груп 7. Самовидалювані спейсерні системи можуть, наприклад, являти собою системи, описані в МО 02/083180 ії УМО 2004/043493, включених у даний опис як посилання, системи, описані в даному розділі, а також інші самовидалювані спейсери, відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Група У, крім додавання придатних хімічних умов для сполуки і створення простору між місцем розщеплення і 7, сприяє поліпшенню фармакологічних властивостей кон'югату.
Наприклад, присутність водорозчинної групи або замісника, таких як поліетиленгліколева група, або замісника, що має заряд, щонайменше частково при фізіологічному рН може вносити вклад у водорозчинність і/або підвищення стійкості при збереженні і/або стійкості в плазмі кон'югату.
В одному аспекті винахід стосується сполук, у яких У являє собою (МУ/-)м(Х-)х(А-) в, де
ММ ї Х являють собою, кожен, 1,221 електронний каскадний спейсер однократного вивільнення (п21), і є однаковими або різними;
А являє собою 0-аміноамінокарбонільний спейсер циклізації, який після циклізації утворює циклічне похідне сечовини; 5 дорівнює 0 або 1;
Зо м ії х є числами, які представляють ступінь полімеризації, і дорівнюють незалежно цілим числам від 0 (включно) до 5 (включно).
В одному втіленні м«х дорівнює 0, 1 або 2. В іншому втіленні 5 дорівнює 0. У ще одному втіленні 5 дорівнює 1. У ще одному втіленні м/к«х дорівнює 1 або 2, і 5 дорівнює 1. У ще одному втіленні м'єх дорівнює 1, і 5 дорівнює 1. У ще одному втіленні м/ дорівнює 1, х дорівнює 0, їі 5 дорівнює 1.
Відповідно до іншого втілення даного винаходу 1,242п електронні каскадні спейсери М і Х являють собою незалежно групу формули вв ! Ех Же диоб Б| ОТ оте. во? де
С" вибирають з -А90-С811-, 5, 0, МА", -В710-М- ї -«М-СВ1-;
В вибирають з МВ "2, О і 5;
Р являє собою С(К"28)(В'29)0);
Во, Во, В і (Т-ЖТ-Ж(Т"-)еР, з'єднуються з Се, Сб, Се ії СУ таким чином, що В і (Т-ЖТ-(Т-)зР з'єднуються з двома сусідніми атомами вуглецю або сСз і СУ, відповідно;
О відсутня або являє собою -0О-С(О)-;
Ї Гі є числами, що представляють ступінь полімеризації, і дорівнюють незалежно цілим числам від 0 (включно) до 5 (включно);
Т, ГТ іт" вибирають незалежно з груп, що мають формули в , 113 114 вв или п-о или Я.
ВТО6 дТоя, дтоВ, до ДТ, ВТ, де, ВД з ї К7я вибирають незалежно з Н, ОН, ЗН, МН», Мв3,
МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН:?, С(О)Н, С(О)ОН, галогену, КУ, ЗВУ, 5(О)ВУ, 5(0)28У, (ОВУ,
З(О0)2ОВУ, О5(О)ВУ, О5(О2ВУ, ОБ(ОЮМУ, О5(О)2ОВУ, ОВУ, МНАУ, М(ВУВУ, «МАУ А) ВУ,
РІФОХОРУХОВУ, ОР(ОХОРУ ОВУ), С(О)ВУ, С(ООВУ,
С(О)М(ВАУ ВУ, "С(О)ВУ, "С(О)ОКУ, "С(ОМ(КУ) ВУ, М(ВУ)С(О)ВУ, М(ВУ)С(О)ОВУ і
МАУ )С(ОМ(ВАУ)ВУ, при цьому КУ, ВУ! ї Кг вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСнНгО Сн зве, Сі-го-алкілу, Сі -го-гетероалкілу, Сз-го-циклоалкілу,
Сі-го-гетероциклоалкілу, Свго-арилу або Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають з чисел 1- 1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ"Й, і ВИ і Е"" вибирають незалежно з Н і С.:-з-алкілу, причому два або більше з КУ, НУб і БУ? необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, причому два або більше замісників Об, ВТО, дов до до, Дт, де, ДЗ Її В" необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
У приведеній вище формулі О може являти собою О-С(О), але він також може бути відсутнім. Наприклад, повідомляється, що сполука з бензилефірним зв'язком між самовидалюваним спейсером і відхідною групою, причому таким чином оксикарбонільна група відсутня (0 відсутня), піддається самоєлімінуванню?.
В одному втіленнії, Є ії" дорівнюють 0.
Замісники В'98 ї К"99 можна використовувати для регулювання ступеня екранування зв'язку з групою, приєднаною до СО (наприклад, А або 7). Їх також можна використовувати для регулювання швидкості, з якою самоєлімінуються 1,242п електронні каскадні спейсери УМ і Х. В одному втіленні як К'8, так і 2" являють собою Н. В іншому втіленні К'8 не є Н. У ще одному втіленні як Б'98. так і В" не є Н.
Замісники 95, ВТО, до Її В" можна використовувати для регулювання ступеня екранування зв'язку між М'ї М, і таким чином, можна використовувати для регулювання швидкості розщеплення сполуки формули (І) або (ІМ). Крім того, вказані замісники можна використовувати для додавання додаткової водорозчинності сполуці за даним винаходом. У деяких втіленнях 1,242п електронний каскадний спейсер У або Х являє собою ве девіо- Ло вій дей Ло ї или о 7 од вод или повен. ноеб об» ще з Бо "дао иТо шк или С х 9 ї при цьому рр ї сс незалежно дорівнюють цілим числам від 0 до 10, ії 223 ії В"? вибирають незалежно з Н і метилу. в іншому втіленні 1,242п електронний каскадний спейсер М/ або Х являє собою ох по
Відповідно до іншого втілення даного винаходу (0-аміноамінокарбонільний спейсер
Зо циклізації А, який видаляється являє, собою групу, що має формулу діт ве ві во ви В З в в/о о 19 1 о
Нк---юие-х или за зх или мен или який в5 Й че го ізо ри виє виб ді ДІВИ вивід ве при цьому и дорівнює цілому числу 0 або 1;
В», А, В, ТВ, дя, ВТО, ВТ Її 22 вибирають незалежно з Н, ОН, ЗН, МН», Мз, МО»,
МО, СЕз, СМ, С(О)МНг, СОН, С(ООН, галогену, КУ, 58, 5(0)НУ (0282, (008, 5(0)2ОВУ,
ОоБ(ОВУ О5Б(О2гВУ ОоБ(ООКУ, О5Б(ОгОВа ОВУ МНВе Щ(ВОВ, МАУ) В2, РІОХОВУ ОВУ),
ОР(ФОХОНУ(ОНВУ), С(О)ВУ, Сс(доОнае, СОМ) Ва, "СО, "С(ФОВ "С(ОМ(ВУВ,
Мм(82)С(О)82, МВ): ії Щи )С(ОМАВУ, при цьому КУ, В" і К2 вибирають незалежно з
Н їі необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНеСНеХ' зве", Сі-го-алкілу, Сі-го-гетероалкілу, Сз-2о- циклоалкілу, Сі-го-гетероциклоалкілу, Св-го-арилу або Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МАЙ, і КЕ" ї В"! вибирають незалежно з Н і С:-з-алкілу, причому два або більше з К-, В і К2 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, причому два або більше замісників К'"5, Вб, ІВ", ВВ, В я, ІДТ2о, ВТ! ї 22 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
В" ї В"б являють собою групи-замісники біля атома азоту, що є частиною сполучних зв'язків із групами, сусідніми 3 (о0-аміноамінокарбонільним спейсером циклізації, який видаляється, в сполуці формули (ІІ), (ІМ) або (МИ). Атом азоту, що приєднує К"16, з'єднується з 27 або ЕМ через карбонільну групу. Атом азоту, що приєднує К'"», з'єднується з ММ, Х, М або Ї.
Розмір і природа замісників Б» ії Е"6 може, крім впливу на фармакологічні властивості сполуки формули (ІІ), (ІМ) або (МІ) узагалі, особливо впливати на стійкість вказаних сполучних зв'язків.
Наприклад, вибір К'"5 як невеликого замісника може взагалі стати причиною того, що зв'язок з 7 буде менш стійкий до гідролізу або ферментативного руйнування, ніж коли К'5 являє собою більш об'ємний замісник (наприклад, замісник, що розгалужений біля атома вуглецю а або ВД до атома азоту). Природа замісника К "5, наприклад, чи є він полярним або неполярним або чи має заряд при фізіологічному рН, може впливати на стійкість зв'язку з 7, а також, оскільки замісник може впливати на властивості субстрату сполучного зв'язку відносно специфічних ферментів, на або уповільнення підвищення швидкості гідролізу. Якщо сполучний зв'язок чутливий до ферментів, які присутні повсюдно, наприклад, ферментів, що присутній у кровотоці, це може викликати передчасне руйнування кон'югату. Те ж стосується замісника К' 5 відносно сполучного зв'язку з ММ, Х, М' або Її. Подібним чином, замісники в атомів вуглецю, безпосередньо приєднаних до атомів азоту (Б, ВВ, ВАя, Во, В! Її ВИ), можуть вносити вклад у стійкість сполучних зв'язків.
Замісники ВБ'5 ї В'5 також можуть впливати на швидкість циклізації (- аміноамінокарбонільного спейсера циклізації А, який видаляється. Об'ємні замісники можуть перешкоджати циклізації і, таким чином, узагалі знижувати швидкість циклізації. Тому невеликі замісники, як правило, сприятливі для більш високих швидкостей циклізації. Однак інші властивості замісника, такі як електронегативність, полярність і приступність донорських і/або акцепторних груп водневого зв'язку, також можуть впливати на швидкість циклізації. Крім того, якщо тільки один з КК» Її 76 є об'ємним замісником, швидкість циклізації може збільшитися відносно спейсерів циклізації що містять два необ'ємні замісники, можливо, через В- деформацію. На швидкість циклізації також можуть впливати інші замісники в жио- аміноамінокарбонільному спейсері циклізації, що видаляється. Властивості таких замісників, такі як полярність, електронегативність і здатність утворювати водневі зв'язки, можуть чинити дію на швидкість циклізації. Крім того, присутність подвійних замісників в одного з атомів вуглецю між двома атомами азоту також може збільшити швидкість циклізації (ефект Торпа-
Зо Інгольда). Сполука замісників з утворенням одного або декількох циклів також може чинити дію на швидкість циклізації. У цьому відношенні будь-яка модифікація, що може зблизити два атоми азоту або яка зменшує ентропію, може чинити прискорювальну дію на швидкість циклізації.
Дія на швидкість циклізації може залежати від рН, і порядок швидкості циклізації двох ш-аміноамінокарбонільних спейсерів циклізації, які видаляються, може бути зворотним при переході від, наприклад, рН 7 до рн 5.
Хоча в деяких випадках для кон'югату за даним винаходом може бути сприятливим наявність 0-аміноамінокарбонільного спейсера циклізації який видаляється, 3з високою швидкістю циклізації, причому таким чином активний лікарський засіб вивільняється швидше після відщеплення М', в інших випадках може бути більш сприятливим наявність
Фш-аміноамінокарбонільного спейсера циклізації, який видаляється, що має невисоку швидкість циклізації або швидкість циклізації, що лежить між двома попередньо вказаними межами, або який переважно циклізує з високою швидкістю тільки в деяких межах рН. Це може привести до проміжної сполуки спейсер циклізації - лікарський засіб, що служить протягом деякого часу як проліки, що буде вивільняти лікарський засіб поступово або після того, як буде задоволено деяким умовам.
В одному втіленні К'"5 ії КК" вибирають незалежно з К2, при цьому К: вибирають з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНеаСнНеХ' зве", Сі-го-алкілу, Сі-го-гетероалкілу, Сз-2о- циклоалкілу, Сі-го-гетероциклоалкілу, Св-го-арилу і Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають з чисел 1-1000, ХЗ вибирають з О, 5 і МЕ", і В! і Е"" вибирають незалежно з Н і С. -з-алкілу.
БО В іншому втіленні як К''», так і К'"5 не є Н. В іншому втіленні як Б", такі БК" не є метильними групами. У ще одному втіленні як КЕ», такі К/'5 не є Н, і, щонайменше один з В» і
В" 5 не являє собою метил. У ще одному втіленні як ЕК», такі К'5 не є Н, і К"5 не являє собою метил. У ще одному втіленні щонайменше один з Б'5 і К/5 не являє собою Н або метил.
Показано, що такі спейсери циклізації, включені в сполуку формули (ІІ) або (ІМ), мають поліпшені властивості відносно спейсерів циклізації, у яких К 75 ї К"'є, обидва, вибрані тільки з Н і метилу. Наприклад, можуть бути поліпшені швидкість самоелімінування, швидкість вивільнення лікарського засобу, стійкість кон'югату і/або полярність кон'югату.
В одному втіленні 75 ії Кк" вибирають незалежно з необов'язково заміщеного (СНеСнНгО)еСнНСНеХ ЗА, Сі -в-алкілу, Сі -в-гетероалкілу, Сз-є-циклоалкілу,
Сі-в-гетероциклоалкілу, Св-в-арилу і Сі-є-гетероарилу, при цьому її вибирають з чисел 1-9, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ", і ЕЙ ї 2"! вибирають незалежно з Н і С.і-з-алкілу.
В іншому втіленні К"5 ії 2"6Є вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет- бутилу, фенілу, (СНаСНгО)еСНаСНХ ЗВ, (в) ов'з о (9) «В и яр и хм нн и аД-В-ОВЗ и З43-5-МНа с й 9) в) Н аа З ча но ; В. мн ЦІ з !
Я(зжм- и дм и чат и МК од» он но (б. з с он он бе - ЧО, ОВ'З и То и жезуу ие и - С ще он он (в) о Н хВрутчовт я дою я збрвббрмя я хбоо
МН» о Мем но Н щ и ЗА ов и зр и: мА ув и! "Кто и ув)
Го) (в) но ва о о
Оу Н я ов'з я 123
ЗУ (в/ч ке и Ам и зерно и и й фо ов» я (в) 5 ве
МН» ; при цьому да вибирають з 0-10, да" вибирають з 0 і 1, кожен К'2 вибирають незалежно з Н і метилу, її вибирають з чисел 1-1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ", і КЕ! і Ве" вибирають незалежно
З Н і Сі -з-алкілу.
В інших втіленнях "5 ії Кб вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет- бутилу, фенілу, (СНаЄСНгО)есСнаснех зве", (в) ов'зЗ Мн о о сг и г 2 и Вон вн, и хро и хр» и но
В. Я КТ шо
Я(чм- и бодмнІ м х чат и КК од» "и оно" но (б. з с он он бе - 123 - не) ОВ'З и То и рр и Не) к (в) о Н «ру ов м Йомотчен и зи Ми Зб и
МН» (в) М-М но Н щ и" зов и МОБ си мА ув и «А тот и ув)
Го) (в) но ва о о
Оу Н я ов'з я 123
ЗУ . (в/ч ке и Ам о и зерно и и на. оон» я (в) 5 ве
МН» ; при цьому 44 вибирають з 0 і 1, кожен КЗ вибирають незалежно з Н і метилу, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В" ї В"" вибирають незалежно з Н і С.-з-алкілу, да дорівнює 1, або 2, або 3, або 4, або 5, і її дорівнює 1, або 2, або 3, або 4, або 5, або 6, або 7, або 8.
В іншому втіленні К"» являє собою метил і К"є вибирають з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, (СНаСНгО)есСнНасСнехХ зве, о ов'зЗ МН о о сг и г 2 и Вон вн, и хро и зр тй-Мн и (в но вл бю Й чо М- и зАемн и хо и Код» и іо и но (б. з с он он бе - 123 -
Он он о (в Н
Ву ов» и дме и бони» и єм и
МН» о Мем но Н (в
Го) (в) но ва о о би Н як ов я 123 ле 2М. рок з М віз чі Ок йо и х ча Ге) и ет то) и и ня. Кон они (в (в
МН» , при цьому ай вибирають з 0-10, ад' вибирають з 0 і 1, кожен В'З вибирають незалежно з Н і метилу, Х'? вибирають з О, 5 і МЕ", і ВП ої Б" вибирають незалежно з Н і Сз-з-алкілу, і її вибирають з 1-1000.
В іншому втіленні К/!"» являє собою метил, і К"Є вибирають з етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, (СНаСНгО)еСНаСНеХ ЗА", о о о хо оз з МН» ре АХ (о (о
Бр и Бр и ж аа М МН» и хв ОВ и кої МН (и но п віз ре) Й - ау и зАемн и хо и Код» и іо и но (б. з с он он (о - 123 -
Он он о (в Н хВрутчовт я дою я зрубу» у хбоо
МН» Но М-М но Н щ и ЗА ов и зр и «А рони и "Кто и (в
Го) (в) но ва о о
Ох Нн я ов'з я 123 ле 2М. рок з М віз чі Ок йо " х чом о " тр фо) и и ню. фо ов» о (в)
МН» , при цьому ай вибирають з 0-10, ад' вибирають з 0 і 1, кожен К'З вибирають незалежно з Н і метилу, Х'? вибирають з О, 5 і МЕ, ії ВП ої Ве" вибирають незалежно з Н і С.-з-алкілу, і її вибирають з 1-1000.
У ще одному втіленні К"6 являє собою метил, і КК" вибирають з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, (СНаСНгО)гесСнаСНнехХ зве",
123 Х |в) Ф) кров и ра и -- її 123 Ті
АХ М Мн и 4А-5-О8'З и 43-5-МН» и
Ге) о ян 2 х ча З х ча З 7 но вл ре) їх М м зум» и кн и ко "ориг и іо " о но ра он он о - ЧО, Оов'З и То и ня ОН и - 5 и
М 7 Ов!23
Он он (в) о Н он МН М зу ов» и яодота и сн 2 и са М и
Мн» (в) ММ но Н р 123
М о «охброютз ою Мою у тов но Ов о о
Ме н во оз я 123
М. 5 123 тк ді Ов «ето м Ам ой ром "нм. Що Кови нк-К (в) ве о (в)
МН» , при цьому ай вибирають з 0-10, ад' вибирають з 0 і 1, кожен КЗ вибирають незалежно з Н і метилу, Х'? вибирають з О, 5 і МЕ", і ВП ої Б" вибирають незалежно з Н і Сз-з-алкілу, і її вибирають з 1-1000.
У ще одному втіленні КЕ!» ї "Є вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет- бутилу, фенілу,
Ат и ав а и вен о тз ОН и нання и (в (в 7 ХУ вро ит Н и зехАех он и зехДо. он и що и
З 7 - в) Ж ит ск я Фа о бно ЛО он й (в 1 Ї зи М он
МН 2 . А хоче, и ванни 2 и аз "М и я и
Н н їв! М-М (в) о (в нене м о ВД (в (в МН он 2 (в)
Ге) Н тя
ЖУТЗОН и хро и хочу иттолион и чи и (в) Ге) (в) (в)
Н н ги «МН» Й
МН» еф и им - и виду и о - о -- ж М М а
МАМ М-о то .
У ще одному втіленні К/"5 ії 2" вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет- бутилу, фенілу,
ав и Аитрме и вето и рони оно и (в) (в) али ху дону ОН и зехАо. он и зеДе. он и ол и
К 7 о х ро: а Ке и - ДІ хи ЛО он " он (в) 1 Лї М он хектчнн, и ван и ит "м и тр и
Н н о М-М (в) о (в) сів и рт и коти он и б и (в) (в) МН он 2 (в) а Я усон и зем лу он и ООН и о р у я з М он я
Ген! и чИи ит и 7 и (в) о (в)
Н бу лн М
Ми 2 З й
МН» хочий. оо и МИ и ли и ша Ми
Й мА рек (в) ч-м (в) (в;
Н з н ці о
М х З Му МН м ! ша уто и тр уко и й й 2 и коту зон и
М-о М-о Ге! М Н 2 ра (в) (в) (в) колки зон и коти он и колоти тон и зо. он
Н МН о. МН М " 7, чо 75 (в)
У ще одному втіленні К"» являє собою метил, і К"6 вибирають з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
хи рон и: Асхитероме и вот и вона и: (в (в а: аа зеАе. он и зе. он и ол и
КІ 7 о х пит и ща и" КК м -х и йо "и он (в) 7 Ї М ОН хоче он, и хх у хуйня и сет "м и Ат и
Н Н о М-М (в) о (в) р МН МН К тр І м коту он и пд и (в) (в) МН он 2 (в)
ТОН и Я усон и вело. лтеоуе он и ООН си о р
УТ ЗОН и Ат и тритон и кр и: в) Ге) в)
Н Об имнь їх М
Н 8 2 у
МН жи и яти или ке! и В; и
Гой о
М ко М М Мн Ї
М і: у . я уко и т уго ий ій 2 и коти зно и
М-о М-о Ге! М Н 2 ра о (в) (в колки зон и коти он и колоти тон и зо. он
Н МН о. .МН М "
Сай оче 5 (в)
У ще одному втіленні Б'Є являє собою метил, і Б'? вибирають з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
ит и ав а и ото тон и рн и (в (в гати У дон ит ОН и зеДо он и зехДо» он и | М и 3 7 -
З (г х яти и -8 М- и - М тн и ЛО он и (в
Х її м М он
МН - М. 4 о МН и хат 2 и а "М и я и
Н но М-М (в) о (в)
МН. МН сч па о ин она и В и (в) (в) МН он 2 (в)
МИТО Н и Я усон и зелен он и ОН
Го) р з о М І, яУТТОН и АК ми у итотион и а и (в) Ге) (в)
МН» (є Н
Н Н КУ Мне ро М. жо и ви и ная и т Мо" й силу -М
Ге) (в)
Н з М Н (о)
М і: з М. МН . ше уко и т уко ий тп 2 и кити не и
М-о М-о Ге) М Н 2 ра (в) (в) (в)
Коли тов и коти и он и коти он и зехАе. он
Н МН о. ,МН М " (7, Хо, ве я (в
У ще одному втіленні БВ'» або В" з'єднується з одним з ЕК, В"8, В я, Во, Вт Її ге з утворенням насиченого або ненасиченого циклу. В іншому втіленні Б» або В" з'єднується з одним з К"7, А"8, Вя, до, ВИ! Її В'2 з утворенням насиченого або ненасиченого 5- або 6- членного циклу. У ще одному втіленні К""» з'єднується з одним з В, ВВ, Вя, Во, дя і з утворенням насиченого або ненасиченого 5- або б-членного циклу. У ще одному втіленні К/16 з'єднується з одним з К"7, В 8, Вт 9, Вт20, ВД/2! ії 22 з утворенням насиченого або ненасиченого 5- або б-членного циклу. В іншому втіленні два з К'!7, В!18, В9, Вл20, Вт! і 22 з'єднуються з утворенням насиченого або ненасиченого циклу. У ще одному втіленні два з ЕК", "8, дя,
В'2о, ВТ Її 22 не з'єднуються з тим самим атомом вуглецю, а з'єднуються з утворенням насиченого або ненасиченого 5- або б-членного циклу.
В одному втіленні спейсер циклізації А вибирають з в! в!З в119 12 -- о шк (в)
З о ЕК 6 115 р121 р122 р116 м5/ ВВ вив виб в'їдв ВИ в
В іншому втіленні спейсер циклізації А вибирають з в? ве ді ве в" З о нище Ко - к-6-- (бу о--к-Я им мА в'я | | | в Ів 18 вІ20 ріг в В
В іншому втіленні спейсер циклізації А вибирають з ви ві в'я в17 во рі ВИ У я 1 у
Мк-6--к-Ях " Я--«--К-6-- вв | | вв в!!8 ві в1!8 ріг в'г2 й
В іншому втіленні спейсер циклізації А являє собою в" ім вто
У І 1
Ж--6-6--- й "В і Диго
В іншому втіленні спейсер циклізації А вибирають з р! шо. 0.0.0. ! (в) ; х ; в" ї Зм оМ-4 м М- ги М- в" вче вл вибо виб вибо ів" ви вев"е вив В в
Яну и Ям и Жити и жу и в'в ві Ге! в! Ге! в! ві Ге! в! Ге! в ве
Ох б хо Ор че ї Ум о Що о Ум 9 вів в'
В; В, в" в'в ВВ ріг ре - , и , , и М М У и М М й и де де чи нами ев вл вибо в'я вибо о о о
А; адижери ар нвн ут, ря Кі кас Є - що 55, див 5, в 5, в М, Моди р
Пд у
М - и я
С шо НЕ "А " не т У де залів в в'є ів) М 7 еЕ в'ї? в'їо в'ї В"? вів М в) и Ж М в и ху я и 4 , и 1 ,; дв Го» Д ве Де ши я вл ово в" вибо при цьому КК», ІВД"6, ІД", ІВ"8, Ід", ІД!2о, ІД! ії д/г вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН»,
Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН:, С(О)Н, С(ООН, галогену, В2, 582, 5(0)82, 5(0)282, (ООН, 5щ(О2гОоВа. Оо5(0)8-, Оо5(О2гВУ, ОоБ(ООК: О5(ОгОВІ ОВ. МН. М(ВУВ, "МАВ,
РІОХОВУ(ОНВ), ОР(ОХОВУОВ"), Ф(О) не, с(О)опа,
С(ОМ(В2)ВНа, "С(О)В "С(ФО)ОКУ "СОМ, Мм(ВА)С(О)Ва, Мм(Ви)С(ООВв: і
Мм(ВИ)С(ОМА2)ВУ, при цьому Ка, В ї К2 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНСНгО)еснснех зве, С: -го-алкілу, Сі-го-гетероалкілу, Сз-го-циклоалкілу,
Сі-го-гетероциклоалкілу, Свго-арилу або Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають з чисел 1- 1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ"Й, і ВИ і Е"" вибирають незалежно з Н і С.:-з-алкілу, причому два або більше з МК, НИ ії К2-2 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, причому два або більше замісники ЕК», Вб, В! 7, "8, дя, до, В! Її К!?2 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів.
У ще одному втіленні спейсер циклізації А вибирають з в!!6 х М п с и и и
М й и (Ф) , Х , ' лу - пл, птооо їжі Кін в вих в ово виб ово в'є вве в!" в'ї вив ві, ! Й Е ! ов о и Яр и житя и бух и в" в'2 о в Ге) вв ві? о вв Ге) й Оу ою Ох
М ; и , , М хи лох и че М ях " ІЙ те у о ле о тм" 9 о "М М віт в/з
В; В, в" в'їв ВВ ріг ре и и 1 1 ; 1 1 Й и ел в ни ди в НН аа кох
ОО - мо - в вл вибо в'я вибо о о о , и , и , и , и и ля, т пл, Оу то що Кі і виб вибо виб вибо виб вибо виб вибо М.В (в) 116 - о о Вб и и , и - и - зем м зм х -й, п У ї зиМ рив в в'є ів) М еЕ в'ї? в'їо вив в"? в" М в) в" ві о ви о -м М- М М- вл вибо в" вибо 2 при цьому В'5 ії В"6Є вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, (СНаСНгО)есСнаснагх зве, (9) 123 (в) (Ф) хбуроя и р и ро ріг п 123 п т 3 Кс ОМ СМ си «-5 ОВ и зДу-р-МНЬ п (в) (в) но в/з оо з з М- и кн, и хом и каф Ровев" А оно" о ОК но он он ач хх (в) - ЧО, ОВ и | и жу ие и 0-4 С) «и
М Ов он он (в) о Н он МН М
Ву ов и НОдоте и хи 2 и «б "м и
МН» (в) Мм-М но ц й 123 123 -8 и зАдов'з и "Ям и заолюв и «Кто и -й й о но 123 ок (в) о о 7 Н метою» Вр» 123
М В 123 я ді Ов «бе о и ши ТО и зер ж тої и и нм о. ов
Нк- Ге) ве (в) (в)
Мне , при цьому ай вибирають з 0-10, ад' вибирають з 0 і 1, кожен КЗ вибирають незалежно з Н і метилу, її вибирають з 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В! ї Е"" вибирають незалежно з Н і
Сі-з-алкілу,
і при цьому К"7, В!18, Д19, ІД!20, ІД!2! ії К/!22 вибирають незалежно з Н, ОН, ЗН, МН», Мз, МО»,
МО, СЕз, СМ, С(О)МНг, СОН, С(ООН, галогену, КУ, 58, 5(0)НУ (0282, (008, 5(0)2ОВУ,
ОоБ(ОВУ О5Б(О2гВУ ОоБ(ООКУ, О5Б(ОгОВа ОВУ МНВе Щ(ВОВ, МАУ) В2, РІОХОВУ ОВУ),
ОР(ФОХОНУ(ОНВУ), С(О)ВУ, Сс(доОнае, СОМ) Ва, "СОКУ, "С(ФОВ "СОМ(ВУВ,
М(НА)С(О)Ве, Щ(А)С(ОЮВ: і ЩАС(ОМА)ВУ, при цьому КУ, В і 22? вибирають незалежно з
Н їі необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНеСНеХ' зве", Сі-го-алкілу, Сі-го-гетероалкілу, Сз-2о- циклоалкілу, Сі-го-гетероциклоалкілу, Св-го-арилу або Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають 3 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В! ії Е"" вибирають незалежно з Н і С.-з-алкілу.
У ще одному втіленні спейсер циклізації А вибирають з в!!6 мех ОО. (в) ; х ; ме 0 об він в! вих в/о в'во в! вів тив ви? д'ев"е в'я в вия ях и Яр и бути и бух и в ві о в'ї о виб ві о в о в'я вия . лох и ду " я: " Ах " ле ї хо 7-х о м 9 віт в
В; В, в" в'в ВВ ріг ре --4 , "и / ; и М М , и М М ; и пд хни нами ие вив вл вибо в'я вибо о о о
А,
Я т, й Бі ії га т див б, див б, в б, див М, Моди (в
А; вїв - мя о Ф о 7 хом. ж
М ,
С би і соч Не бу
М вв ви | о в ле 7в'їз в'ї? віт в'ї в"? вв М в) а нн оо и м 1 и єм М , ; лов Ге Ї в" т Зм м-- Зм М- виб вибо в" вибо , при цьому К"5 ї К"6 вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
сит и ав а и роман и рн и (в (в (в) (в) иа: вро ит ОН ие оно" ле ОН" | М "и 3 7 - вити "с К М- м Кк педа ше ше
Й Й Он (в; о (в Н зн и зсхлтею ра и Ак и ай и
Н 2 но М-кі о о (в; сит и о и коти у ов и о и (в (в) Мн» он о оон и Я усон и зем лу он и лют он и р
Зк Ї я з М ОН з нд
ОН и 0-7 ВБИВ ит и и ру ї
Н ці Зрлно ж М.
МН» жи и при ий У и Стр Ми о - о т М
М твх, М М МН Ї тр уго и т уко и ьо п 2 и коти неон и
М-о М-о Ге! М Н 2 ра о (в (в) коти зон и коти он и колоти тон и зео. он
МН МН М 11
Мо, Чер ра (в і при цьому К"7, В" 8, "9, д'20, ВД"? і В'22 вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО»,
МО, СЕз, СМ, С(О)МН»:, СОН, С(ФООН, галогену, К2, 5, 5(0)Н8У, 5(0)282, (00), 5(0)2ОНУ,
ОоБ(ОВУ О5Б(О2гВУ ОоБ(ООКУ, О5Б(ОгОВа ОВУ МНВе Щ(ВОВ, МАУ) В2, РІОХОВУ ОВУ), ОРІО)ХОВУОВУ), С(О)ВУ, Сс(оОву, СОМ) Ва, "СОКУ, "С(ФООВ "СОКУ,
М(82)С(0)82, ЩА )С(ООВ: ії ЩегС(ОМА)ВУ, при цьому ВУ, В" і 222? вибирають незалежно з
Н ї необов'язково заміщеного (СН2СН2О)есСНеСнНеХх'зНе", Суі-го-алкілу, Сі-го-гетероалкілу,
Сз-го-циклоалкілу, Сі-го-гетероциклоалкілу, Свго-арилу або Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х'"З вибирають з 0, 5 і МЕ", і ВИ ї Е"! вибирають незалежно з Н і С. -з-алкілу.
В іншому втіленні спейсер циклізації А являє собою в є т при цьому В'5 ії В"6Є вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, (СНаСНгО)еСНаСНеХ ЗА",
123 ї (в) (Ф) я отим Мне у Ак : ові й. р Чет ШИ МН си «553 ОВ у хо МНо си но в/з о ,Л
КУ я М- и зАмнь и т " Кк ові" Е оно" о ов но я он он о
М Ов'з он он ї ї Її он МН М з ОВ и бодото и хи ? и хо ми мно (в Мем но ц 123 - и АД овз и Арки и здолок и зе то и - Ге) (в) но ов Ге) о оси Н кто за 123 ч М. з ву М в'зз Тк ок би о" Арк ок то С и нки рова - (6) 5 ее (в)
МН» 2 при цьому ай вибирають з 0-10, ад' вибирають з 0 і 1, кожен КЗ вибирають незалежно з Н і метилу, її вибирають з 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В! ї Е"" вибирають незалежно з Н і
Сі.-з-алкілу.
В іншому втіленні спейсер циклізації А являє собою в 1 115 о при цьом і виби ть незалежн ; метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, ому К"5 ї КЕ" вибираю езалежно з Н, ме е зопро ет-б фенілу,
Аситтря и Аитрме и о ОН и зни и (в) (в) вечору ОН и зечАо он и хофо- он и ще и
Е 7 - (в) х вот и -- М- и - у и он и он (в) о 7 М он зон, и хатку» и Аби м АТ и
Н Но М-М (9) а (в)
Астра и ту и колки он и що и (в) () МНо он (9) пил тон и ЯК оуон и вечору он и вом иОН оси
Ге) КО з о М г
ДА ОН и А -и хро и хр и (в) Го) (6)
О юн Й хви 2 га ІЧ
МН жен и зер Мо и ар, и ша Ми ши й ра о М-мі в (в; н ери М М. мн ї
М І: 2 - ша уко и то уто и лу з 2 и коли куб и ч-о М-о о М.Н 2 ре (в) о о коти и тон и коки он и коти он и зео- он
Н МН о. МН М " 6 чер ло о .
В іншому втіленні спейсер циклізації А являє собою 116 йди
М
ШІ при цьому К "75 вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
Ат и Асхоитууоме и вен о тз ОН и вия и (в) (в) али хх вро ит и зехАех он и зехДо» он и Що и з 7 - в) Ж злити и Ки СК о тн и йо: и (в)
Ї Ї М ОН авта и зсхлтею рин и наве "м и тр и
Н Но М-М о о (в)
Ат и у и коти зон и в и (в) (в) МН» он (в)
Ге) р де я з ! он ие
ОН и - в'ИЙ А лати и 4 и (в) щі (в)
Н Н Зрлннь же . ге) 2 7 З
Мне зони и вити и и ке! " Тк " (в) (в)
Н зе М Н (в) 2 М їх у МУ Мне . ит уко" тр уко ий ій и коти зрив и
М-о М-о о пн 2 ра (в) (в) (в) коли и зон и коти он и колоти тон и зео. он
Нн МН о. .МН М " св; оч 5
Б І го
В іншому втіленні спейсер циклізації А являє собою 116 йди
М
М при цьому К "75 вибирають з етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
Ат и ав а и вето ОН и вия и о (в) ати хх за м зеоДех он и зео он и Що: "
З 7 в) х дон ц и -8- М- ж и - Чи он и йо: и (в) авта и зсхлтею рин и ит ми тр и й но Мм-М (в) 7 (в) свв нн В о о МН он 2 (в) р я» Ї я з М он ие
Он и 0-7 читкт кита и 4 и о і ()
Н Н Зромнь з М.
МН» очи и пр и тн Я и ее м и о об МАМ
М тв М М. тн о ей уто и т уго ит з 2 и коти неон и
М-о М-о Ге) пн 2 раз (в) о о коли и зон и коти он и коли тон и зео. он
Нн МН о. .МН М " (Ф) ра ( 7, То, це
В іншому втіленні спейсер циклізації А вибирають з
Н
Кі Мік и и дж Мо и о жк Мои ; и иа ка нн ви а
Ки (в)
Ол В ! Ді . зх ; их ; ит Мк и жити Мих ий Мох и сон вн и и и м а:
СМ | СОН) пет и Ух и й и би ря и йутчуух и битих
І ою тр о | (в | о Ї смо Іїнож о и Ум м Мои й ух и вин и ях и кун и ща о 5 о | о їх о
Ук Я но он дахи 5
Км пух ик пух и битих й С. зи " ринви он ря и жим х и Жим и Жах и шо и Ох и 9) А о 5 о рої Що о он
Ф) о (Ф) й Ф) Б а де '
Урни ли Ан а дети М ри и, Я тім тах ті Ге) о и
Ями и Не и нан и ко отох и в -е
А о йо (в; о хи У ї У ку и / | І чі Я и п Я и І и неп ном о но, хі - | о " о о
І хк.чВуен и кита и кине и кмин и ої о ох о 7 Кін ї- оту» но
До. он і З он і, о ІФ. й мон " й пе Ж 5 " ном з о | м на т
Ох И/МН» Хо х ХК в й 7. М ю де ох. я ще М /,; М ле д
У и р а -М и Янв и / дк т. и / ак и
М р- ге) іо здо зі о оо й он / он сУтОН ро но їм о ФІ но й ш- но
Я й Зм" мо и б и уд е и ОН и тео "7ї ! щ-О пдля ' он тре як М шо їж (79 он он пре яри де щу о но ро ; во чуто
М о и М и О и хх и М.О и 4 КО / о ні - т І ця Ї здчо лит к. м Зк нм он 4- зро и нас и о о" І; уон и В; и й ро де. з х Як-4 о ку сх що Но о з Мо МН о / - - м М (в) М он с хе ди Пи дна и
МВ и х и х оче - щ Но Мн» о м он / -8- / оц Ям
М (о) т о хе вд и о дн ни-ї " М- 47 7
В іншому втіленні спейсер циклізації А вибирають з -ял
І
- М. х М. о, жи Ме М ит МН ум и в и в о и вн и В В ів) о Ми ж о о о тот
С. С ї о
КІ Ше и М моря и киев иа ато Хн и ' (в) тя Ге) ох. о. кити и сна аа и ЗМК мно
Б ин ох о»
В інших втіленнях спейсер циклізації А являє собою тр или кит или кими или хитру или о ох. об ох о о оон м он м АД ААМЖ 2 тату или 2 нат МН» или кома Мн»
Ех о 2 й 4 в) У Ге) код Ге) кв .
В інших втіленнях спейсер циклізації А являє собою
І І
Му ит 6) Му ит МН коні н пли Ж ри Хн или Ям или ох. ої ої о ої, ОН ц он ц р | ААМГЖ 2 тм или з канта МН» или кльов Мн» рі о А й р в) ну Ге) код Ге) кв .
В одному втіленні У відсутній.
В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки формули (ПП) або (ІМ), при цьому х являє собою 0, і У з'єднується з Х! через д0-аміноамінокарбонільний спейсер циклізації, що є частиною У.
В одному втіленні спейсерну систему У вибирають з (в; 0-4 / н
От у. о (в (в) ф / (о; о М й я - и 3-7 -7- и -М- )- (в в) 117
Р о-4 0-4 Й в/в 0-4 в'ї и Щі нм й ве 5 Н вв о-М вив М -М й в/16 ві во ві! гу в уа- вІ22 дно- в) о .
В іншому втіленні спейсерна система У являє собою (в) е (в; (в;
Н 0-4 вив уж я 3 --О- Й дв или (в) в! їм М
Ко діг2 о- в їй -емін
В іншому втіленні спейсерна система У являє собою (в; (є! в" я в" М ві і о- їй й
В іншому втіленні спейсерна система У являє собою (в;
Н 0-4 -м д- ? при цьому А вибирають з в! ше ОО. ' (в) ; Х ; ке 4 обі Ні вт вн р!» в/о в!!о в''во в'я в в'евие вто ви ве в!» ві Ге! во Ге! вто ві Ге) вто Ге! вт вив лох и Ме " лох " сх І в'з в!!5
В; о, во в" Вб ріг рів и и 25 ї, - у, Ми з и Ко М - и
Бонн ох вило виво вв вибо ів) ів) о
А примари наратадноне
Я ОС Ям ом ям в'з ок Я в'з ок Я вв ок в'з Кох, 25М.див (в) сп Як хо Ор и ; - сей нх хи у ом Вій я т зом. 5 в'їв ве в) "М тк в? віт те її М є) и м М Кс и м М я и І ; и 17 ;
Мов Ге Ї вив т Зм м-47 Зм - вл вибо в'в вибо при цьому В'5 ії В"6Є вибирають незалежно з Н, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, (СНаСНгО)еСНаСНеХ ЗА", (в) 123 (в) (в) се М На НИ о ан ШЕ хд-в-ов и 543-5-МН; й о Ге! н ау аа ду но 123 (о , но б. м с | он он ков -3 С) ОвБ!З и ол и жу уче и - Се) ов он он (в) (в) Н
МВрутчовт ю моєю н хвору я Мо
МН» (в) М-М но Н
К « хброде и Мду си зачуовт у «Мотя ; (в)
Ге) (в) но ва о о о, Н кто А 123 2 М, руеч «ЗУ М віз т да ОК
Шо; " х ар о " р то и С и не. фо ови (в) (в)
Мн» , при цьому да вибирають з 0-10, да" вибирають з 0 і 1, кожен К'2 вибирають незалежно з Н і метилу, її вибирають з 1-1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ"!, і ВИ ї Е"" вибирають незалежно з Ні
Сі-з-алкілу, і при цьому К"7, В" 8, "9, д'20, ВД"? і В'22 вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО»,
МО, СЕз, СМ, С(О)МН»:, СОН, С(ФООН, галогену, К2, 5, 5(0)Н8У, 5(0)282, (00), 5(0)2ОНУ,
Оо5Б(ОВа О5Б(О2гВа ОБ(ООКУ, О5(ОгОВа, ОВ, НВ, Щ(ВУВ2, «(ВВ )Вг, РІОХОВУ ОВ),
ОР(ФОХОНУОНУ), С(О)ВУ, одеолевся СОМ) Ва, "С(О)Ка, "С(ФОВа, "СОКУ,
М(82)С(0)82, ЩА )С(ООВ: ії ЩегС(ОМА)ВУ, при цьому ВУ, В" і 222? вибирають незалежно з
Н їі необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНеСНеХ' зве", Сі-го-алкілу, Сі-го-гетероалкілу, Сз-2о- циклоалкілу, Сі-го-гетероциклоалкілу, Св-го-арилу або Сі-го-гетероарилу, при цьому її вибирають 3 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В! ії Е"" вибирають незалежно з Н і С.-з-алкілу.
В іншому втіленні спейсерна система У являє собою о
Н 5 я -М А- - ! | ; при цьому А вибирають з в о з при цьому К""5 вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, па ай и Аитоуроме и: вон и пи Ота и: (в) (в)
Ге) Й ли (Ф) рев ех про ит, и го/х ПИШИ они | М и з 7 4 зола й - ни и и отв и 5; М що он (в) о ? М он хоче, и схилення и хм и Ат и
Н но М-М (в) о дл МН и оди МН оз и З я, он Км. ва т ша щ о
ВИТ оОнН и М усон и зго рт и он и вини ка ОН и А ти хр итотиян и ту" и о (в) (в)
Н Н Зр.мн»; 2 М.
МН» лим. 2 и жи и й У и еф М и ах Тс - М-М
Н ц М Н о ту руно и т уко и жиму и коти ев и
М-о М-о (о) А Н 2 (в о (в коти зон и коти зон и колки он и зеДе. он
МН 11
Не челееой й. о .
В іншому втіленні спейсерна система У являє собою (в)
Н 5 я їх А ; при цьому А вибирають з в о, при цьому К "75 вибирають з етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
Ат и Аитоуоме и рома и вних и (в) (в) али вро утро и зеДе. он и зо. он и | и и з 7 2 о Ж св М. о "З ( Май іме ЧИ оно" он (в)
М он зт, и схем ун и наве ми Ат и
Н н о М-М (Ф) о (в) ит и: тер и коли зон и У и (в) (в) МН» он (в) пи тон и М усон и зго рт ан и ви ОН и
Го) р зв яр з М он и он и - чИ ся и я и (в) щі (в)
Го) н
Н 5 МН2 2 М,
МН» зе М, ро; и им л и виз, и ша "М и 7 р: рн о ММ (в) (в)
М те М М МН Ї - М т р, 2 ч . я уто и т уко и ке ій и коли змен и
М-о М-о Ге! Й Н 2 ра (в) (в) (в) коли и тон и коли и он и коли и сон и хеДо- он
Н Мн о. МН М " 7, слі пт ів) .
В іншому втіленні спейсерна система У являє собою (в;
Н 0-4 -М д- ; при цьому А вибирають з
І І
М (в) М МН зеМ их (Фе) и зе ато іще и з М 2 и от ох ох о-,ОН
М он М Д ААМЖ с и а п а в па пд авт МНЬ й о ї й - ох ої ої» ,
В іншому втіленні щонайменше один з Б'» і К/'5 не являє собою Н або метил, коли два атоми азоту о0-аміноамінокарбонільного спейсера циклізації з'єднуються через незаміщений етиленовий місток.
Інші приклади само елімінованих спейсерів включають, але не обмежуються вказаним, інші спейсери, що можуть перетерплювати циклізацію "о, такі як аміди необов'язково заміщених 4- аміномасляних кислот, відповідно заміщені біцикло|2.2.11- і біцикло|2.2.2|циклічні системи, аміди 2-амінофенілпропіонових кислот і "триметилзамкові" ("Чгітеїйпу!І-ІоскК") спейсери циклізації".
Гліциновий спейсер, у якому аміновмісна група, що видаляється, приєднана в а-положенні, є іншим спейсером, застосовним для сполук за винаходом'.
У кон'югаті за даним винаходом спейсерна система У може з'єднуватися з більше ніж однією групою У". У такому випадку трансформація і/або відщеплення однієї з таких груп М' може викликати вивільнення однієї або декількох груп 7. Коли групи У", які трансформуються або відщеплюються в різних умовах, з'єднуються з тим самим У, вивільнення однієї або декількох груп 2 може відбуватися, коли кон'югат за даним винаходом вміщають в одну з декількох різних умов, якщо У може піддаватися самоєлімінуванню декількома шляхами. Альтернативно, можна використовувати спейсерну систему У, що вимагає ініціації або двічі навіть більше разів для того, щоб самоелімінувати. Прикладом такого самовидалюваного спейсера є біциновий спейсер'ї. Коли такий спейсер використовують у комбінації з різними селективно відщеплюваними групами У", з'єднаними з вказаним спейсером, селективність вивільнення 7 може зрости, тому що дві різних умови повинні бути задоволені перед вивільненням 72.
Зв'язувальна група І!
Зв'язувальна група Г. з'єднує одну або декілька груп У" і/або груп У з І? або ЕМ. Синтез може бути більш прямим, коли Ї з'єднується з У' замість У, і сполука може бути менш схильним до передчасного руйнування, тому що група У" може бути більш екранованою. Сполука І з М може мати перевагу в тому, що У" може бути трансформована і/або відщеплена більш легко. ІНШИМИ приводами для сполуки Ї з М можуть бути, наприклад, те, що (частина) У залишається зв'язаною з Ї після відщеплення У", що запобігає вивільненню реакційноздатних невеликих молекул, і що сполука може показати поліпшені фармакологічні властивості, розчинність або агрегаційні властивості. Її може бути відсутнім, що означає, що М' або У безпосередньо з'єднується або з 12 або з КМ. Однак в іншому аспекті Ї являє собою зв'язувальну групу, що функціонально з'єднує або розміщує в просторі одну або декілька груп У" і/або У і групу 12 або
ЕМ. У сполуці формули (ІМ) розміщення може зробити реакційноздатну групу КМ більш доступною для партнера по реакції, наприклад, коли приєднується функціональна група М. У сполуці формули (ІІ) розміщення може надати кращу приступність У", оскільки М? віддалена, що, особливо у випадку ферментативного розщеплення або трансформації У", може поліпшити швидкість, з якою М' відщеплюється і/або трансформується. Однак виявлено, що відносно коротка група Ї може поліпшити іп мімо ефективність сполуки формули (ІІ) у порівнянні з відносно довгою групою Ї, за умови, що М' ще може бути трансформована і/або відщеплена в області мішені.
Зв'язувальна група І. повинна містити придатні функціональні групи на обох кінцях для того, щоб забезпечувати селективне зв'язування з однією або декількома групами У! і/або М і 12 або
ВМ.
Зв'язувальна група Ї. може являти собою водорозчинну групу або містити одну або декілька водорозчинних груп або водорозчинних функціональних груп, тому що | вносить вклад у водорозчинність сполуки формули (ІІ) або (ІМ). Ї також може являти собою або містити одну або декілька груп, що зменшують агрегацію сполуки формули (ІІ) або (ІМ), що можуть або не
Зо можуть являти собою групи, що також підвищують водорозчинність сполуки формули (ІІІ) або (ІМ). Крім того, Ї. також може містити або являти собою групу, що змушує сполуку формули (І) або (ІМ) бути менш сприйнятливою до імунної реакції або підвищеного відтоку з клітин за допомогою білків-переносників, асоційованих із множинною лікарською стійкістю. Група Г. також може містити олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу або їїї похідне. Така група може, наприклад, поліпшити водорозчинність, зменшити агрегацію, послабити імунну реакцію і/або зменшити відтік із клітин сполуки формули (ІІІ) або (ІМ). Ї також може, наприклад, містити групу «СНаСНгОЖСНесСнНеХз- або -«СНаСНгО)псСНеХ ЗА", при цьому її вибирають з 1-1000, Х'З вибирають з 0, 5 і МЕ", ї В! і В"! вибирають незалежно з Н і С:-з-алкілу. В одному втіленні така група є частиною замісника, приєднаного до головного ланцюга ГІ, який з'єднує ЕМ або17 з їі не присутній у головному ланцюзі самого ГЇ, для того, щоб зберегти довжину головного ланцюга відносно короткого. Група І також може містити полярні групи, що мають заряд, щонайменше частково, при фізіологічному рН, для того, щоб поліпшити фармакологічні властивості сполуки формули (ІІЇ) або (ІМ).
В одному аспекті група Ї являє собою лінійну, розгалужену або дендритну групу, так що вона може з'єднуватися з однієї або декількома групами М' і/або М. Розгалуження може відбуватися через одну або декілька циклічних структур або від одного або декількох атомів, які допускають розгалуження, що можуть являти собою, наприклад, атоми вуглецю, азоту, кремнію або фосфору.
Число розгалужень у Ї, які з'єднуються з М' і/або У, необов'язково дорівнює числу всіх розгалужень, тому що в реакції сполучення з У!" і/або У не усі відгалуження можуть з'єднуватися з групами з М' і/або м через неповну хімічну конверсію. Це означає, що І може містити розгалуження, що не з'єднуються з М' і/або У, але замість цього закінчуються, наприклад, функціональною групою, Н, ОН або групою, яка видаляється.
Отже, коли Ї є розгалуженою, сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді суміші, при цьому кожен компонент суміші має різну величину р. Наприклад, сполука може існувати у вигляді суміші двох окремих сполук, при цьому в одній сполуці р дорівнює 2, і в іншій сполуці р дорівнює 3. Крім того, у випадку заданого р сполука може існувати у вигляді суміші (структурних) ізомерів, тому що М' і/або М можуть з'єднуватися з різними (декількома) розгалуженнями І. 60 В одному втіленні Г. відсутня.
В іншому втіленні І. являє собою лінійний лінкер.
В іншому втіленні ланцюг атомів, що з'єднують 12 або КМ з У", складається з менше 19 атомів.
В іншому втіленні ланцюг атомів, що з'єднують 1? або ЕМ з У", складається з менше 15 атомів.
В іншому втіленні ланцюг атомів, що з'єднують 1? або ЕМ з У", складається з менше 10 атомів.
В іншому втіленні ланцюг атомів, що з'єднують 7 або ЕМ з У", складається з менше 5 атомів.
В іншому втіленні І. являє собою лінійний лінкер, що містить 1,2,3-триазольну групу. Такий лінкер може бути побудований через реакцію циклоприєднання між молекулою, що містить азидну групу, і молекулою, що містить ацетиленову групу.
В іншому втіленні Ї. являє собою лінійний лінкер, що містить водорозчинну групу. В іншому втіленні Її являє собою лінійний лінкер, що включає олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву частина або її похідне. В іншому втіленні І. являє собою лінійний лінкер, що містить функціональну групу, що має заряд, щонайменше частково, при фізіологічному рн.
В іншому втіленні І. являє собою розгалужений лінкер.
В іншому втіленні Ї являє собою дендритний лінкер. Дендритна структура може бути побудована, наприклад, через реакцію циклоприєднання між молекулами, що містять одну або декілька азидних груп, і молекулами, що містять одну або декілька ацетиленових груп.
В одному втіленні р дорівнює 1.
В іншому втіленні р дорівнює 2, або 3, або 4, або 6, або 8, або 9.
В іншому втіленні І. представлена формулою це ) доз ХА хо ха
ЇЇ
(е дм
З Кв) ке хз) (с 3- ха хь хо ха кк , при цьому
Хо Х02. кожен незалежно, являє собою О, МЕ"! або 5; кожен Хо ї Х'Я являє собою незалежно О, МЕ'З2 або 5; кожен ха, хр, хс і ха дорівнює незалежно 0 або 1;
КК дорівнює числу, що представляє ступінь розгалуження, і дорівнює цілому числу,
Зо вибраному з чисел від 1 (включно) по 128 (включно);
І дорівнює числу, що представляє ступінь розгалуження, і дорівнює цілому числу, вибраному з чисел від 0 (включно) по 127 (включно);
КК 128; кожен БО являє собою незалежно Н, ОН або групу, яка видаляється;
Во являє собою дендритну або розгалужену або нерозгалужену полівалентну групу й вибраний з необов'язково заміщеного алкілену, олігоалкілену або поліалкілену і необов'язково заміщеного гетероалкілену, олігогетероалкілену або полігетероалкілену і необов'язково заміщеного арилену, олігоарилену або поліарилену і необов'язково заміщеного гетероарилену, олігогетероарилену або полігетероарилену і необов'язково заміщеного циклоалкілену, олігоциклоалкілену або поліциклоалкілену і необов'язково заміщеного гетероциклоалкілену, олігогетероциклоалкілену або полігетероциклоалкілену і -«СНоСНгО)у-, -алкілен-(СНаСНгО)-, -СНгСНгО),-алкілену-, -алкілен-(СНгСНгО),-алкілену-, -гетероалкілен-(«СНаСНгОХ-, -СНа.СНгО)у- гетероалкілену-, -гетероалкілен-(СНаСН2гО)у-алкілену-, -гетероалкілен-(СН»аСНгО)у- гетероалкілену-, -алкілен-(СНаСНгО)-гетероалкілену-, Х'«СНа.СНгОСНосСНгХ"", дендритної структури, залишку цукру й олігопептида або будь-якої комбінації двох або більше груп, вказаних вище, при цьому необов'язкові замісники можуть бути вибрані, наприклад, із
Сі-в-алкілу, Сі-в-гетероалкілу, Свв-арилу, Сів-гетероарилу,ї Х'(СНаСНгОЮСнНСНоХ зве", -«СНО В33-В!з3, залишку цукру і заряджених замісників, вибраних з Оз, ОРОз2, РОзг, СО: і
МА"ЗЗА ДІ або з їхньої будь-якої комбінації;
БО ВЗ, В2, ВЗ, ДТЗ3 | ВЗ вибирають незалежно з Н, Сі-в-алкілу і С:і-в-гетероалкілу;
Х!З вибирають з 0, 5і Ме;
ВП ЇВ! вибирають незалежно з Н і С:-з-алкілу; її і Я вибирають незалежно з 1-1000;
кожен Х"" вибирають незалежно з : х я бо з їх М вл (в) М М 5 бух ши и р я а м вибирають з чисел від 1 (включно) до 1000 (включно); му вибирають з 1-10.
В іншому втіленні І вибирають з
І
Жито тр и ши и тр и коми о ит и жито тотисх и о ІФ)
М я й М Ж М - - о ж дних т и ятати т и Дт т и Житртя т и н хобот іх и жито тибитотитуї и мак ма и
ІФ) (9) (в) (о)
Ви и жаток и зни и зтуух и н о о мч ло сито ра и дити отут и жлятух и
ІФ)
Жито ух и вози ие я и ятати и дно т и
ІФ) (в) жита и рн ит тити и жито отут и (в) в) 0-4 о з н Мем р ві и о оман и пото у " (в) шій (в) о ше й мА й 5
ММ, т " а в " хола. МЖК о о
Аг зе о й, ? рило мем, ща Я я од дово КНТ о шо они утуттьий (Ф)
Ь р:
И- щі З я
Ми вве о и ДА у и я ях и ца он КН ун-ї к-т / з м не о о 9 о 5 у - с ни шк ід г и м суто су М цито и
М о м ВК- хи
Шд: о о 7 й у (8)
п о ж рив о о в) од; ние я: ви ; о- 7 Мм- и х г и до я іч (в)
АРК он он З 36 у. и З ло и М и
Кия титри о ра рою док
М, би мн а и линии (в) он р Її Її зерен и о и то и то на и он (в) З З с АД А ОАоДк є улолтеди но теля з их их х их и «АХулах куту й Що й й о Что,
Оу о со Її (в) яАК чо и па аи жи чу
У ще одному втіленні І. вибирають з ох и Жито и вози китоєиоія и (в) (в) (в) 0-4
Жоитолно масла и мем уд а о ОА катети З (в
У ще одному втіленні І. вибирають з зону и Жито и вози итотььгх и (в) (в; (в) жито итотиох (9) .
У ще одному втіленні І. містить групу, що може являти собою, наприклад, кого) мох или ЖЕ то или Же) ух или Коба их или
Н Н Н Н
Кв ит или Коб тв или Хв ит или були или вл оритух или Хм ио), чо или лоту или Коб ик или
Ями ий или Хміо ик или Ями) лтв или Же ик или
Н жаток или Жніло) ох или це иотух или Кого их или ям) ин или Жміио) ті или Жив или боки тр или - т н те те о бревтух или пес или пуртюх или Курт или (Ф)
Кури или з тур или ан вн или ві ин или (в (в) (в) що (в) (в) т бло т или Хв ик в) в) , при цьому її вибирають з 1-1000. В інших втіленнях її вибирають з чисел від З до 1000, або 500, або 100, або 50, або 10. В інших втіленнях Я вибирають таким, що дорівнює 1, або 2, або 3, або 4, або 5.
У ще одному втіленні І. вибирають з сх НИ оса вн в почи хо 4 зе п" пи Хо ши ш" до
А я р о ди М пе и й Ши Хо, що п" и ди ра І) ки зе Те данини т
Ши ци" п" т п Хо де 2 при цьому тт, іт", г" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, Х"" вибирають з 9 о ор й ям ві у
З -М о М З-Мщ-- -К
Зо он и хм 5 и | и З т і и М да и о ще 9 май "Во кожен ХО? Її Х" вибирають незалежно з О, 5 і МА"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і
С..-з-алкілу, і кожен ши, ци" і ши" вибирають незалежно з 0 і 1.
В іншому втіленні І. вибирають з їх (в) кун дю й з и хи есе Са. й 99 о ох е а - о (в) хЗ ї асге
Мем ки ба щи в) т хи Го. Хто М Д- да" " хз ї 99" а е «(іл и до" хви 71 Го) вих 7 ли ,; при цьому ХО, Х7, Х"2 і ХЗ вибирають незалежно з 0, 5 і МА82, Х"" вибирають з 9 о ор й ям ві у
З -М о М З-Мщ-- -К фо он " МАК "з 7 вм М да " о що
ЯЗ и о-8-0, 9 9 , а вибирають з 0-8, е дорівнює 0 або 1, 99", 99", 997, 99" і 99" вибирають незалежно з 0- 1000, і Кк ї Кк? вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С.і-з-алкілу. В інших втіленнях да", 99", 99", ду" ії дд" вибирають незалежно з чисел від З до 1000, або 500, або 100, або 50, або 10.
У ще одному втіленні Ї. не є 0-й мем ср я
Н , зо ИЙ о .
Зв'язок між І і М' або Х може, наприклад, являти собою амідний, уреївий, карбонатний або карбаматний зв'язок. В одному втіленні зв'язок між І і У" являє собою уреївий, карбонатний або карбаматний зв'язок. Альтернативно, коли М' являє собою пептид, у якому М-кінцева амінокислота є міметиком амінокислоти, що містить а-азидогрупу замість а-аміногрупи, зв'язок між Її М може являти собою триазольну групу, утворену при взаємодії ацетиленової групи, що є частиною Ї, і а-азидогрупи У.
Реакційноздатна група РМ і зв'язувальна група 1 2
Реакційноздатна група КМ у сполуці формули (ІМ) з'єднується зі зв'язувальною групою І і здатна взаємодіяти з придатною функціональною групою партнера по реакції.
В одному втіленні даного винаходу реакційноздатна група КМ створюється для взаємодії з функціональною групою групи М?, що приводить до утворення сполуки формули (ІІ). При такій взаємодії група ЕМ трансформується в групу 12. В іншому втіленні реакційноздатна група ЕМ створюється для взаємодії з комплементарною групою іп 5йи, наприклад іп мімо, наприклад, із сироватковим альбуміном, для одержання сполуки, що може, або не може, являти собою сполуку формули (ІП).
В одному аспекті даного винаходу реакційноздатна група КМ містить електрофільну групу, що взаємодіє з нуклеофільною групою партнера по реакції, наприклад, М, наприклад, тіольною групою, аміногрупою або гідроксигрупою.
В іншому аспекті даного винаходу реакційноздатна група КМ містить нуклеофільну групу, що взаємодіє з електрофільною групою партнера по реакції, наприклад, М", наприклад, альдегідною групою.
В іншому аспекті даного винаходу реакційноздатна група КМ містить групу для реакції циклоприєднання, наприклад, алкен, дієн, 1,3-диполь або 1,3-диполярофіл, що взаємодіє з придатною комплементаною групою для реакції циклоприєднання партнера по реакції, наприклад, М, наприклад, дієновою, алкеновою, 1,3-диполярофільною або 1,3-дипольною.
В іншому аспекті винаходу реакційноздатна група КМ містить групу, що може з'єднуватися з придатною комплементаною групою партнера по реакції, наприклад М", в умовах з використанням металевого каталізатора, біокаталізу або ферментативного каталізу, наприклад, з використанням паладієвого каталізатора.
В одному аспекті винаходу реакційноздатна група КМ являє собою, без обмеження, (в) хз» М І жи й 5. или уз з. или Х ве "или | М-3- или о о -м (в) 8-6-М- или (фев или покодх или нм. или нН о (в)
О-С-МА5 или НМА или аю или ня или Х36-3- или о
Нм. или її о 2 при цьому
ХЗ5 вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)БЯЯ Її ОС(О)ОМ, або С(0)-Х35 являє собою активний складний ефір,
ХЗб вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, і Б вибирають з необов'язково заміщеного Сі-ло-алкілу, Сі-то-гетероалкілу, Сз-о-циклоалкілу,
Сі-ло-гетероциклоалкілу, Св-1о-арилу і Сі-о-гетероарилу.
В одному втіленні групу ЕМ вибирають з 5 Н Ії М. кУря и хх и хг жи о (в) (в)
Уві 7 15 о 2 що уможливлює її взаємодію з тіольною групою партнера по реакції, наприклад, групою М.
В іншому втіленні група ЕМ являє собою (в) с о, що уможливлює її взаємодію з тіольною групою партнера по реакції, наприклад, групою М.
В іншому втіленні група ЕМ являє собою н хетуря о з при цьому ХЗ5 являє собою Вг, що уможливлює її взаємодію з тіольною групою партнера по реакції, наприклад, групою М.
В іншому втіленні групу КМ вибирають з
Ге) Н
Н М
35 - ме ше Ли М,
У (в) о (в) в-б-МА- и о-с-М- и с-8- и 0 Ди ох й нях 2 що уможливлює її взаємодію з аміногрупою, наприклад первинною або вторинною аміногрупою, партнера по реакції, наприклад, групою М.
В іншому втіленні групу ЕМ вибирають з (в)
На ои номоміє и нам и ном. дж й , що уможливлює її взаємодію з альдегідною групою партнера по реакції, наприклад, групою
Ме,
Зв'язувальна група І? у сполуці формули (ІІ) являє собою частину ЕМ, яка залишилася, коли реакційноздатна група ЕМ прореагувала з У-. Потім така група з'єднує групу М? з Ї. Група, що залишається, може являти собою зв'язок, що означає, що 12 відсутня. Однак звичайно 12 являє собою зв'язувальну групу. Коли сполука формули (ІІ) утворюється інакше, ніж через сполуку формули (ІМ), 12 не являє собою частину ЕМ, що залишилася, але може представляти подібну або таку ж групу ії, крім того, бути вибраною з, наприклад, необов'язково заміщеного
Сі-ло-алкілену, Сі-о-гетероалкілену, Сз-о-циклоалкілену, Сі-о-гетероциклоалкілену, / Св-10- арилену і Сіло-гетероарилену. Група 17 може, необов'язково, включати групу
Х(СНсНгО)доСНсНеХ 7.
В одному втіленні група 1? відсутня.
В іншому втіленні група І? являє собою, без обмеження, (в)
Н (в) М в ву или ра или шия х или м- или о (в) (в)
Н ма Ї м. яр или -2-82- или 7 М или хх или 22 со или 5 н
М-3- І піл или ЩЕ в или ча или ня з/
В іншому втіленні група І? являє собою (в)
Мо. (9) .
У ще одному втіленні група І? являє собою н я ів) .
Група КЕМ2
Зо ЕМ2 може являти собою реакційноздатну групу або групу, яка видаляється.
Якщо КМ2 являє собою реакційноздатну групу, вона переважно відрізняється від реакційноздатної групи ЕМ. У цьому відношенні реакції з біфункціональним лінкером можуть бути здійснені селективно й окремо з кожною з реакційноздатних груп. Коли КМ2 являє собою реакційноздатну групу, це означає, що після взаємодії з терапевтичною або діагностичною частиною або її похідним, що містить прогрупу, група КМ2 (або що залишається від неї після реакції) може стати частиною вказаної терапевтичної або діагностичної частини або її похідного, що містить прогрупу, необов'язково, разом з будь-якою частиною У, яка може не самовидалятися через обмеження або відсутність здатності видалятися ЕМ2, кон'югованою з терапевтичною або діагностичною частиною.
В одному втіленні КМ2 може з'єднуватися з У і являти собою
З Н (в) Н ко или Бестуртхв или В хв уз или їжи али (в о о в) М--
Кв утн или збути нли хв 5-5-4 или, Ж Меств или 95..у36 или 7 или хв. ХЗ5-МНо или Х95-Ю-С- щих ох н У ій сіоог МЖООМНа или, Х5-М-С-О или 95 -к 5 или о МН 2 5 при цьому
ХЗ5 вибирають з галогеніду, гідрокси, "С(О)НКЯЯ Її ОС(0О)ОВ, або С(0)-Х35 являє собою активний складний ефір,
Х36 вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і тозилокси, Х?» або відсутній або вибраний з 0, 5, МЕ», С.-з-алкілу і Сі-з-гетероалкілу, КЗ вибирають з необов'язково заміщеного
Сі-ло-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-о-циклоалкілу, Сі-о-гетероциклоалкілу, Св5-о-арилу і Сі-10- гетероарилу, і ЕР» вибирають з Н і С.і-з-алкілу.
ЕМ2 також може являти собою групу, яка видаляється. У такому випадку КМ2 замінюється терапевтичною або діагностичною частиною або її похідним, що містить прогрупу, при взаємодії сполуки формули (МІ) з такою терапевтичною або діагностичною частиною або її похідним, і така терапевтична або діагностична частина або її похідне стають безпосередньо приєднаними до У.
В одному втіленні ЕМ2 вибирають з галогеніду (фториду, хлориду, броміду і йодиду), азиду, сульфонату (наприклад, необов'язково заміщеного С:і-в-алкансульфонату, такого як метансульфонат, трифторметансульфонат і трифторетансульфонат, або необов'язково заміщеного бензолсульфонату, такого як п-толуолсульфонат і нозилат), імідазолу, циклічного імідтіону, М-оксиду сукциніміду, М-оксиду фталіміду, п-нітрофеноксиду, о-нітрофеноксиду, пентафторфеноксиду, тетрафторфеноксиду, 1,3,5-трихлорфеноксиду, 1,3,5-трифторфеноксиду, карбоксилату, амінокарбоксилату (карбамату), алкоксикарбоксилату (карбонату) і алкоксигрупи, що разом з карбонільною групою У можна віднести до активної складноефірної групи. Такі алкоксигрупи включають, але не обмежуються вказаним, М-оксид сукциніміду, п-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гідроксибензотриазол і 1-гідроксі-7- азабензотриазол, і групи з порівнянною здатністю до видалення.
Група мг
Група Ме являє собою функціональну групу, що означає, що вона додає додаткової
Зо функціональності сполуці за винаходом.
В одному втіленні М являє собою націлювальну групу. В іншому втіленні група М- являє собою групу, що поліпшує фармакологічні властивості сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група М" являє собою групу, що викликає нагромадження сполуки за винаходом в області мішені. У ще одному втіленні група У? являє собою групу, що поліпшує водорозчинність сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що підвищує гідрофобність сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що зменшує транссудацію сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група У? являє собою групу, що зменшує екскрецію сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група МУ2 являє собою групу, що зменшує імуногенність сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що збільшує час циркуляції сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група У? являє собою групу, що підсилює здатність сполуки за винаходом проходити крізь біологічний бар'єр, наприклад, мембрану, клітинну стінку або гематоенцефалічний бар'єр. У ще одному втіленні група М являє собою групу, що підсилює здатність сполуки за винаходом до інтерналізації. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що створює можливість для сполуки за винаходом до інтерналізації. У ще одному втіленні група М являє собою групу, що спонукає сполуки за винаходом до агрегації. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що зменшує агрегацію сполуки за винаходом. У ще одному втіленні група У? являє собою групу, що спонукає сполуку за винаходом до утворення міцел або ліпосом. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що викликає утворення комплексу сполуки за винаходом з іншою молекулою, наприклад, біомолекулою. У ще одному втіленні група Ме являє собою полінуклеотидну групу, що утворює комплекс із комплементарною нуклеотидною послідовністю, наприклад, РНК або ДНК. У ще одному втіленні група М? являє собою групу, що спонукає сполуку за винаходом до зв'язування, асоціації, взаємодії або утворення комплексу з іншою групою, наприклад, (функціоналізованою) поверхнею або твердим носієм.
В іншому втіленні М виявляє дві або більше функцій. Група У? може, наприклад, являти собою націлювальну групу і в той же час поліпшувати фармакологічні властивості, включаючи водорозчинність.
В одному аспекті винаходу група М включає у свій обсяг будь-який елемент, який зв'язується або хімічно асоціює або утворює комплекс із рецептором, комплексом рецептора, антигеном або іншою групою, асоційованою з даною популяцією клітин-мішеней. М? може являти собою будь-яку молекулу, яка зв'язується, утворює комплекс або взаємодіє з групою клітинної популяції, що намагаються модифікувати терапевтично або іншим біологічним способом. Група М: діє, доставляючи одну або декілька груп 7 у визначену популяцію клітин- мішеней, з якими М? взаємодіє або з якими М? зв'язується. Такі групи М включають, але не обмежуються вказаним, аптамери, повнорозмірні антитіла і фрагменти антитіл і їхні похідні, лектини, модифікатори біологічної реакції, ферменти, вітаміни, фактори росту, стероїди, поживні речовини, залишки цукрів, олігосахаридні залишки, гормони і їхні будь-які похідні або будь-яку комбінацію будь-яких з них. Після зв'язування, хімічної асоціації або комплексоутворення сполуки за винаходом можуть або не можуть бути інтерналізовані. Якщо інтерналізація відбувається, трансформація і/або відщеплення М' переважно відбувається усередині клітини-мішені.
Застосовні неімунореактивні білкові, поліпептидні або пептидні групи У- включають, але не обмежуються вказаним, трансферин, епідермальні фактори росту ("ЕСЕ"), бомбезин, гастрин і його похідні, гастринвивільнювальний пептид, тромбоцитарний фактор росту, 1-2, 1-6, трансформуючі фактори росту ("ТО"), такі як ТОБ-а і ТОБ-Р, фактори росту пухлини, вакцинний фактор росту ("МО"), інсулін і інсуліноподібні фактори росту І і ІЇ, лектини й апопротеїн з ліпопротеїну низької густини.
Застосовні групи У? поліклональних антитіл являють собою гетерогенні популяції молекул
Зо антитіл. Можна використовувати різні добре відомі в техніці процедури для одержання поліклональних антитіл до антигену, що представляє інтерес.
Застосовні групи У моноклональних антитіл являють собою гомогенні популяції антитіл до визначеного антигену (наприклад, антигену ракової клітини). Моноклональні антитіла (тАБ) до антигену, що представляє інтерес, можна одержати з використанням будь-якого методу, відомого в техніці, що веде до одержання молекул моноклональних антитіл.
Застосовні групи М моноклональних антитіл включають, але не обмежуються вказаним, людські моноклональні антитіла, гуманізовані моноклональні антитіла або химерні моноклональні антитіла людина-миша (або інших видів). Моноклональні антитіла можна одержати багатьма методами, відомими в техніці.
Група М також може являти собою біспецифічне антитіло. Способи одержання біспецифічних антитіл відомі в техніці.
Група М" може являти собою функціонально активний фрагмент, похідне або аналог антитіла, яке імуноспецифічно зв'язується з антигеном на клітині-мішені, наприклад, антигеном ракової клітини. У цьому відношенні "функціонально активний" означає, що фрагмент, похідне або аналог здатні виявляти антитіла проти антиїдіотипу, які впізнають той же антиген, який впізнає антитіло, від якого походить фрагмент, похідне або аналог.
Інші застосовні групи М включають фрагменти антитіл, у тому числі, але без обмеження,
Кабр")2-фрагменти, що містять варіабельну ділянку, константну ділянку легкого ланцюга і домен
СНІ важкого ланцюга, який можна одержати пепсиновим гідролізом молекули антитіла, і Бар- фрагменти, які можна одержати відновленням дисульфідних містків Е(аб")2-фрагментів. Іншими застосовними групами У? є димери важкого ланцюга і легкого ланцюга антитіл або їхні будь-які мінімальні фрагменти, такі як Ем, або одноланцюжкові антитіла (ЗСА), доменні антитіла, антикаліни, афітіла, нанотіла і багато інших молекул зі специфічністю такою ж, схожою або порівнянною з вихідним антитілом.
Крім того, застосовними групами У: є рекомбинантні антитіла, такі як химерні і гуманізовані моноклональні антитіла, що включають як людську, так і яка не є людською частини, які можна одержати з використанням стандартних методів рекомбінантних ДНК. Химерне антитіло являє собою молекулу, у якій різні частини походять від різних видів тварин, таке як антитіла, що мають варіабельну ділянка, яка походить від мишачого моноклонального антитіла, і константну бо ділянку людського імуноглобуліну. Гуманізовані антитіла являють собою молекули антитіл виду,
що не є людиною, що мають одну або декілька гіперваріабельних ділянок (СОК) від виду, що не є людиною, і каркасну ділянку молекули людського імуноглобуліну.
Повністю людські антитіла є особливо бажаними групами У". Такі антитіла можна одержати, наприклад, з використанням трансгенних мишей, що не здатні експресувати ендогенні гени важких і легких ланцюгів імуноглобуліну, але які можуть експресувати гени важких і легких ланцюгів людини.
В інших втіленнях група МУ? являє собою злитий білок антитіла або його активного фрагмента або похідного, наприклад, в одному з яких антитіло злите через ковалентний зв'язок (наприклад, пептидний зв'язок) або по М-кінцю, або по С-кінцю з амінокислотною послідовністю іншого білка (або його частини, переважно частини білка в щонайменше 10, 20 або 50 амінокислот), що не є антитілом. Переважно антитіло або його фрагмент ковалентно з'єднуються з іншим білком по М- кінцю константної області.
Антитіла як група М включають аналоги і похідні, які модифіковані, наприклад, шляхом ковалентного приєднання будь-якого типу молекули доти, поки таке ковалентне приєднання дозволяє антитілу зберігати свою антигензв'язувальну специфічність. Наприклад, але без обмеження, похідні й аналоги антитіл включають такі похідні й аналоги, що додатково модифіковані, наприклад, глікозилуванням, ацетилуванням, пегилуванням, відновленням дисульфідного містка, фосфорилуванням, амідуванням, дериватизацією за допомогою відомих захисних або блокувальних груп, протеолітичного розщеплення, зв'язування з іншим білком і т. д. Крім того, аналог похідного може містити одну або декілька неприродних амінокислот.
Антитіла як група М включають антитіла, які мають модифікації (наприклад, заміщення (наприклад, цистеїну на серин або серину на цистеїн), делеції або додавання). Зокрема, вони включають антитіла, що мають модифікації в амінокислотних залишках, ідентифікованих як залучені до взаємодії між Бс-доменом і рецептором РсКп. Модифікації також можуть бути введені для можливості сполучення антитіла з кон'югатами лінкер-агент у визначених позиціях в антитілі.
У конкретному втіленні антитіло, імуноспецифічне для ракового або пухлинного антигену, використовують як групу У? відповідно до сполук, композицій і способів за винаходом.
Антитіла, імуноспецифічні для ракового або пухлинного антигену, можна одержати
Зо комерційно або одержати способом, відомим фахівцям у даній галузі техніки, таких як хімічний синтез або методи рекомбінантної експресії. Нуклеотидні послідовності, що кодують антитіла, імуноспецифічні для ракового або пухлинного антигену, можна одержати, наприклад, з бази даних СепВапк або подібної бази даних, комерційного або іншого джерела, літературних публікацій або звичайним клонуванням і секвенуванням.
Приклади антитіл, доступних для лікування раку, які можна застосувати для включення в кон'югати за даним винаходом як групу М, включають, але не обмежуються вказаним, герцептин (трастузумаб), що являє собою гуманізовані моноклональні антитіла проти НЕК2 для лікування пацієнтів з метастазуючим раком молочної залози; ритуксан (ритуксимаб), що являє собою химерні моноклональні антитіла проти СО20 для лікування пацієнтів з лімфомою
Ходжкіна; ОмаКех (ореговомаб), який являє собою мишачі антитіла для лікування раку яєчників; панорекс (едреколомаб), що являє собою мишачі ІдОСга-антитіла для лікування колоректального раку; ІМС-ВЕС2 (митумомаб), що являє собою мишачі Ідс-антитіла для лікування раку легень;
ІС-ІМО-С225 (ербітукс), що являє собою химерні ІдС-антитіла для лікування раку шиї і голови; вітаксин, що являє собою гуманізовані антитіла для лікування саркоми; кампат //Н (алемтузумаб), який являє собою гуманізовані Ідсі-антитіла для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ); 50ОМ-70, що являє собою гуманізовані антитіла проти СО70О для лікування гематологічних злоякісностей; смарт М195, який являє собою гуманізовані Ідсв- антитіла для лікування гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ); 9591, який являє собою гуманізовані антитіла проти простатспецифічного мембранного антигену; ГутрпосСіде (епратузумаб), що являє собою гуманізовані Ідс-антитіла для лікування не-ходжкінської лімфоми; 5ОМ-33, який являє собою гуманізовані антитіла проти СОЗ33 для лікування гострого мієлоїдного лейкозу; смарт ІО 10, який являє собою гуманізовані антитіла для лікування не-ходжкінської лімфоми; онколім, який являє собою мишачі антитіла для лікування не-ходжкінської лімфоми; аломун, який являє собою гуманізовані тАр проти СО2 для лікування хвороби Ходжкіна або не- ходжкінської лімфоми; авастин (бевацизумаб), який являє собою гуманізовані антитіла проти
МЕСБЕ для лікування раку легень і колоректального раку; 5ОМ-40, який являє собою гуманізовані антитіла проти СО40 для лікування множинної мієломи; 5ОМ-30, який являє собою химерні антитіла проти СОЗО для лікування хвороби Ходжкіна; СЕАсіде, який являє собою гуманізовані антитіла проти СЕА для лікування колоректального раку; ІМОС-1С11, який являє собою химерні бо антитіла проти КОК для лікування колоректального раку, ракових захворювань легень і меланоми; і цетуксимаб, який являє собою химерні антитіла проти ЕСЕК для лікування ракових захворювань, позитивних до епідермального фактору росту.
Інші антитіла, що можуть бути застосовні для включення в кон'югати за даним винаходом як групу М, включають, але не обмежуються вказаним, антитіла проти наступних антигенів: СА125, СА9У, САб, СА15-3, СА19-9, 16, І ем/і5 У, І ем/і5 Х, І емгіз А, альфа-фетопротеїну, СА 242, плацентарної лужної фосфатази, простатспецифічного антигену (РБЗА), простатспецифічного мембранного антигену (РОМА), простатичної кислої фосфатази, рецепторів епідермального фактора росту, інтерлейкінових рецепторів, інтегринів, рецепторів інсулінподібного фактора росту, СапАд, БАР, РЕМ, ІКТА-2, ІВТА-4, АЕР, НЕН2, ЕСЕВ, МЕСЕВІ, МЕСЕН2, МАСЕ-1,
ГОСАТ, ГОСА2, МАСЕ-2, МАСЕ-3, МАСЕ-4, ЕО-В, МАОСАМ, СЕАСАМ5, МОР-1, Стірю, ТАТ226,
МІ А-4, СЗВ, антитрансферинового рецептора, ендосіаліну, Е-селектину, ОСС, срР-75, синдекану-ї, СРММВ, ВОВО4, 5ТЕАР-1, СМЕТ, ЕСР-1, Кіт-1, Тіт-1, тирозинкіназ рецептора
Ер, НММУ-МАА, ТМЕРЕ2, РБСА, С11-1, ТМЕ-а, ЕАР-а, ІЄМ-а, ЕрпАг2, ЕрпАг, ЕриВЗ, Ерна,
ЕСРІ-7, 01 4, 57, 4-188, ТЕМВ2, РІ Т3, р97, ЕСЕ19, ЕОСЕК2, гліпікану-3, Р53, 153, ЕОМ, ММ,
СЕВ-аЗ3, ЕОБОЗ, ТЗІ РК, МОС1-КІ Н, Тая 72, МОС18, В7Н4, РТК7, НОа-1, МОС16, С5АР, РОБ,
РБОМА, 514, ЕрРСАМ, 5ИА-1М, 5ОА-56М, БИА-72М, ІШЕ1В8, ССВ2, ССВА5, СТІ А4, СІ СА-1,
ЕГАМІ, ОА5, СЕА, СХОВ-4, 202, др100, 2ОЗ-гангліозиду, 243, НМОВІ, СРСОС-3, МАВТІ, рецептора ІІ -2, 02, 203, С0303, 204, б020, 2043, 0044, Сб030, С055, 60151, С0154, 2019, бОр21, 6023, 2079, 6052, 6025, б0р45, Сбраб, СО056, 6059, 007, 60137, С0р138, 2074, 20133, сСрво, С063, 6064, СО66, СО1406, 6032, 033, 6037, б022, Сб027, Аро-2, ЕВВВА4, НІ А-ОНВ10, людського хоріонічного гонадотропіну, СО38, С0О40, СО70, муцину, Р21, рецептора, специфічного для ракових стовбурових клітин, МРО і онкогенного продукту Меи. Багато інші інтерналізуючі і неінтерналізуючі антитіла, які зв'язуються з пухлиноасоційованими антигенами, можуть використовуватися в даному винаході як група М, з яких деякі описані".
В одному втіленні як групу У? вибирають антитіла проти Нег2 трастузумаб. В іншому втіленні як групу М? вибирають епітопзв'язувальний функціональний фрагмент або похідне трастузумабу. У ще одному втіленні як групу М" вибирають антитіло проти Нег2 або його функціональний фрагмент або похідне. У ще одному втіленні як групу У? вибирають антитіло проти Нег2 або його функціональний фрагмент або похідне, які мають поліпшені властивості відносно трастузумабу; поліпшеними властивостями можуть бути, наприклад, підвищене зв'язування, більш тривалий час напівжиття в кровотоці, підвищена швидкість інтерналізації, більш висока специфічність зв'язування відносно пухлинної тканини в порівнянні з непухлинною тканиною і/або знижена імуногенність.
У ще одному втіленні як групу М вибирають антитіло проти РОМА 591. В іншому втіленні як групу М" вибирають епітопзв'язувальний функціональний фрагмент або похідне У591. У ще одному втіленні як групу М? вибирають антитіло проти РОМА або його функціональний фрагмент або похідне. У ще одному втіленні як групу М- вибирають антитіло проти РОМА або його функціональний фрагмент або похідне, які мають поліпшені властивості відносно 9591; поліпшеними властивостями можуть бути, наприклад, підвищене зв'язування, більш тривалий час напівжиття в кровотоці, підвищена швидкість інтерналізації, більш висока специфічність зв'язування відносно пухлинної тканини в порівнянні з непухлинною тканиною і/або знижена імуногенність.
У ще інших втіленнях як групу М вибирають антитіло проти СО19, або антитіло проти СО22, або антитіло проти СОЗ30О, або антитіло проти СОЗ33, або антитіло проти СО56, або антитіло проти СО70О, або антитіло проти СО74, або антитіло проти СО138, або антитіло проти СІ І -1, або антитіло проти 514, або антитіло проти СОЗ303, або антитіло проти Тад 72, або антитіло проти вуглеводу, подібного до І ем/і5 А, або антитіло проти ЕрпВ3, або антитіло проти НМУУ-МАА, або антитіло проти СОЗ8, або антитіло проти Стгіріо, або антитіло проти ЕрпАг, або антитіло проти
СРММВ, або антитіло проти інтегрину, або антитіло проти ММ. У ще інших втіленнях як групу М? вибирають епітопзв'язувальний функціональний фрагмент або похідне антитіла проти СО19, або антитіла проти СО22, або антитіла проти СОЗО, або антитіла проти СОЗ33, або антитіла проти СО56, або антитіла проти СО70О, або антитіла проти СО74, або антитіла проти СО138, або антитіла проти СІ -1, або антитіла проти 514, або антитіла проти СО303, або антитіла проти
Тад 72, або антитіла проти вуглеводу, подібного до І ем/і5 А, або антитіла проти ЕрПВ3, або антитіла проти НМУУ-МАА, або антитіла проти СОЗ38, або антитіла проти Стіріюо, або антитіла проти ЕрпАг, або антитіла проти СРММВ, або антитіла проти інтегрину, або антитіла проти ММ.
Отже, в одному втіленні група М? може бути вибрана з антитіла проти СО19, антитіла проти
СсОр22, антитіла проти СОЗО, антитіла проти СО33, антитіла проти СО56, антитіла проти СО7О, антитіла проти СО74, антитіла проти СО138, антитіла проти СІ -1, антитіла проти 5Т4, антитіла 60 проти СОЗ0О3, антитіла проти Тад 72, антитіла проти вуглеводу, подібного до І ем/і5 А, антитіла проти ЕрпПВ3, антитіла проти НМУУ-МАА, антитіла проти СОЗ38, антитіла проти Стгіріо, антитіла проти ЕрпАг, антитіла проти СРММВ, антитіла проти інтегрину, антитіла проти ММ, антитіла проти Нега2 і антитіла проти РОМА, або з епітопзв'язувального фрагмента, або похідного будь- якого з них.
У деяких втіленнях антитіло являє собою антинуклеарне антитіло або антитіло, що може зв'язуватися з рецептором або рецепторним комплексом на клітині-мішені. Рецептор або рецепторний комплекс включає член суперсімейства імуноглобулінових генів, інтегрин, хемокіновий рецептор, член суперсімейства рецепторів ТМЕ, цитокіновий рецептор, білок головного комплексу гістосумісності, контрольний білок комплементу або лектин.
В іншому конкретному втіленні як групу М? використовують, відповідно до сполук, композицій і способів за винаходом, антитіло, імуноспецифічне для антигену, асоційованого з аутоїмунним захворюванням. В іншому конкретному втіленні як групу М використовують, відповідно до сполук, композицій і способів за винаходом, антитіло, імуноспецифічне відносно вірусного або мікробного антигену. Використовуваний у даному описі термін "вірусний антиген" включає, але не обмежується вказаним, будь-який вірусний пептид, поліпептид, білок, сахарид, полісахарид або ліпід, що здатний виявляти імунну реакцію. Використовуваний у даному описі термін "мікробний антиген" включає, але не обмежується вказаним, будь-який мікробний пептид, поліпептид, білок, сахарид, полісахарид або ліпід, що здатний виявляти імунну реакцію.
Нові тіла продовжують відкривати і розробляти, і даний винахід передбачає, що такі нові антитіла також можуть бути введені в сполуку за даним винаходом. уг може вступати у взаємодію з реакційноздатною групою КМ через, наприклад, гетероатом
Мг. Гетероатоми, що можуть бути присутніми у М, включають, без обмеження, атоми сірки (в одному втіленні із сульфгідрильної групи), кисню (в одному втіленні з карбоксильної або гідроксильної групи) і азоту (в одному втіленні з первинної або вторинної аміногрупи). Ме також може вступати у взаємодію через, наприклад, атом вуглецю (в одному втіленні з карбонільної групи). Такі атоми можуть бути присутніми у У? у природному стані М", наприклад, в антитілі, що зустрічається в природі, або можуть бути введені в М? за допомогою (хімічної) модифікації.
Вільні сульфгідрильні групи можна генерувати в антитілі або фрагменті антитіла шляхом відновлення антитіла (фрагмента) відновником, таким як дитіотреїтол (ОТТ) або тріс(2-
Зо карбоксіетилуфосфін (ТСЕР). Таким шляхом можна одержати модифіковані антитіла, що можуть мати від 1 до 20 сульфгідрильних груп, але звичайно від 1 до приблизно 9 сульфгідрильних груп.
Альтернативно, М? може містити одну або декілька вуглеводних груп, які можна хімічно модифікувати для утримування однієї або декількох сульфгідрильних груп. Як іншу альтернативу сульфгідрильні групи можна генерувати взаємодією аміногруп М?, наприклад, з лізинових груп, з 2-імінотіоланом (реагент Траута), М-сукцинімідил-5-ацетилтіоацетатом (ЗАТА) або іншим реагентом, що генерує сульфгідрил. Такий реагент також можна використовувати для введення додаткової функціональності. Наприклад, можна використовувати реагент, що генерує сульфгідрил, що не тільки вводить сульфгідрильну групу в М-, але в той же час уводить водорозчинну групу, таку як олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева. Така група може бути присутньою у реагенті як замісник (замість частини головного ланцюга) для того, щоб забезпечити близькість сульфгідрильної групи до групи М. Присутність такої водорозчинної групи може в підсумку поліпшити фармакологічні властивості сполуки формули (І).
В одному втіленні група У- являє собою рецепторзв'язувальну групу.
В іншому втіленні група У? являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
В іншому втіленні група У являє собою моноклональноеє антитіло або його фрагмент або похідне.
В одному втіленні група У- має одну або декілька сульфгідрильних груп, і Ме взаємодіє з однією або декількома групами ЕМ однієї або декількох сполук формули (ІМ) через атоми сірки однієї або декількох таких сульфгідрильних груп з утворенням сполуки формули (ЇЇ), у яку таким чином вводяться одна або декілька сполук формули (ІМ).
У ще одному втіленні група У? містить один або декілька дисульфідних зв'язків, що можуть бути відновлені хімічно до сульфгідрильних груп (дві на кожен дисульфідний зв'язок), що потім можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами ЕМ з утворенням сполуки формули (І).
В іншому втіленні Ме містить від приблизно 1 до приблизно З сульфгідрильних груп, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (1).
В іншому втіленні Ме містить приблизно 2 сульфгідрильні групи, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (1).
В іншому втіленні М" містить від приблизно З до приблизно 5 сульфгідрильних груп, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами ЕМ з утворенням сполуки формули (1).
В іншому втіленні М містить приблизно 4 сульфгідрильні групи, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (1).
В іншому втіленні М? містить від приблизно 7 до приблизно 9 сульфгідрильних груп, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (1).
В іншому втіленні М містить приблизно 8 сульфгідрильних груп, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (ІІ).
В іншому втіленні У? може мати одну або декілька вуглеводних груп, які можуть бути хімічно модифіковані для присутності однієї або декількох сульфгідрильних груп. М? вступає у взаємодію з групами ЕМ через атоми сірки таких однієї або декількох сульфгідрильних груп з утворенням сполуки формули (1).
В іншому втіленні М" може мати одну або декілька лізинових груп, що можуть бути хімічно модифіковані для присутності однієї або декількох сульфгідрильних груп, які можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (ІІ).
Реакційноздатні групи, що можуть взаємодіяти із сульфгідрильною групою, включають, але не обмежуються перерахованим, карбамоїлгалогенід, ацилгалогенід, с-галогенацетамід, галогенметилкетон, вінілсульфонат, малеїмід і 2-дисульфанілпіридин.
У ще одному втіленні М" може мати одну або декілька вуглеводних груп, що можуть бути окиснені з утворенням однієї або декількох альдегідних груп. Відповідний(ії) альдегід(и) потім може(можуть) взаємодіяти з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з
Зо утворенням сполуки формули (ІІІ). Реакційноздатні групи, що можуть взаємодіяти з альдегідною групою У-, включають, але не обмежуються вказаним, гідразин, гідразид, амін і гідроксиламін.
У ще одному втіленні М може мати одну або декілька аміногруп, наприклад, з лізинових залишків, що можуть бути уведені у взаємодію з однією або декількома реакційноздатними групами КМ з утворенням сполуки формули (ІІ). Реакційноздатні групи, що можуть взаємодіяти 3 аміногрупою, включають, але не обмежуються вказаним, карбамоїлгалогенід, а- галогенацетамід, ацилгалогенід, альдегід, сульфонілхлорид, алкілгалогенід, алкілсульфонат, ізоціанат і ізотіоціанат.
Кон'югат формули (ІІ) може існувати у вигляді суміші, при цьому кожен компонент суміші має різну величину 4. Наприклад, сполука може існувати у вигляді суміші двох окремих сполук, при цьому в одній сполуці 4 дорівнює 2, і в іншій сполуці 4 дорівнює 3. Як інший приклад, сполука може існувати у вигляді суміші 5 окремих сполук, у яких 4 дорівнює 1, 2, 3, 4 ї 5, відповідно. Як ще один приклад, сполука може існувати у вигляді суміші більш 5 окремих сполук. Такі суміші також можуть бути "забруднені" некон'югованою М. Коли аналізують сполуку формули (ІІІ), зрозуміло, що д може дорівнювати (округленому) середньому числу елементів 1 2-
МЦ-(М-М))в(2)24а на групу М2. Крім того, для даного д сполука може існувати у вигляді суміші (структурних) ізомерів, тому що 4 групи 12-ІЇ(-(М'-М))Б(2)2и4 можуть з'єднуватися з різними (набором) функціональними групами М-. Слід зазначити, що число груп 2 у кожнім елементі дорівнює тільки 2/д, якщо всі елементи є однаковими і/або містять те саме число груп 7.
В одному втіленні група М? з'єднується з І? через атом сірки М.
В іншому втіленні група М: з'єднується з І ? через атом сірки, і д коливається від приблизно 1 до приблизно 20.
В іншому втіленні група МУЗ: з'єднується з І 7 через атом сірки, і д коливається від приблизно 1 до приблизно 9.
В іншому втіленні група МУЗ: з'єднується з І 7 через атом сірки, і д коливається від приблизно 1 до приблизно 3.
В іншому втіленні група М з'єднується з 12 через атом сірки, і 4 дорівнює приблизно 1.
В іншому втіленні група М з'єднується з 12 через атом сірки, і 4 дорівнює приблизно 2.
В іншому втіленні група М з'єднується з І 2 через атом сірки, і д коливається від приблизно З до приблизно 5. 60 В іншому втіленні група У? з'єднується з І? через атом сірки, і 4 дорівнює приблизно 4.
В іншому втіленні група М з'єднується з І 2 через атом сірки, і д коливається від приблизно 7 до приблизно 9.
В іншому втіленні група М? з'єднується з І? через атом сірки, і 4 дорівнює приблизно 8.
В одному втіленні сполука формули (ІІ) існує у вигляді суміші окремих сполук.
В одному втіленні сполука формули (ІІ) існує у вигляді суміші окремих сполук, при цьому 4 у випадку трьох сполук дорівнює 1, 2 і 3, відповідно.
В одному втіленні сполука формули (ІІ) існує у вигляді суміші окремих сполук, при цьому 4 у випадку трьох сполук дорівнює 3, 4 і 5, відповідно.
В одному втіленні сполука формули (ІІ) існує у вигляді суміші окремих сполук, при цьому 4 у випадку трьох сполук дорівнює 5, 6 і 7, відповідно.
В одному втіленні сполука формули (ІІ) існує у вигляді суміші окремих сполук, при цьому 4 у випадку трьох сполук дорівнює 7, 8 і 9, відповідно.
В іншому втіленні група М з'єднується з 12 через атом азоту М-.
У ще одному втіленні група М з'єднується з І? через атом вуглецю мМ.
В іншому аспекті даного винаходу група М? включає будь-який елемент, що викликає нагромадження сполук за винаходом в області мішені або поблизу від неї за рахунок механізму іншого, ніж зв'язування або хімічна асоціація або комплексоутворення з рецептором, антигеном або іншою реакційноздатною групою, асоційованою з даною областю мішені, наприклад, популяцією клітин-мішеней. Одним зі шляхів досягнення цього є, наприклад, використання великої макромолекули як групи М, що направляється в тканину солідної пухлини через посилену проникність і ефект утримання (ЕРК). Кіпозаогї повідомляє про використання полімерів для націлювання протипухлинних засобів на пухлини"». За допомогою такого ефекту
ЕРК макромолекули пасивно накопичуються в солідних пухлинах як наслідок дезорганізованої патології ангіогенної судинної мережі пухлини з її переривчастим ендотелієм, що веде до гіперпроникності для великих макромолекул і втрати ефективного лімфатичного дренування пухлини.
Група МУ? може являти собою, наприклад, розгалужений або нерозгалужений полімер, такий як, наприклад, полі(М-(2-гідроксипропіл)уметакриламід| (НРМА), гідроксіетилкрахмал (НЕ), полі(2-гідроксіетилметакрилат) (НІМА), поліглутамова кислота або полі-І -глутамова кислота (РО), карбоксиметилдекстран (СМОех), поліацеталь, хітозан, поліпептид, олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь (ПЕГ), або співполімер, такий як співполімер НРМА, співполімер НРМА і метакрилової кислоти, співполімер НЕМА і метакрилової кислоти, співполімер СМоОех, співполімер В-циклодекстрину, співполімер ПЕГ або співполімер молочної кислоти з гліколевою кислотою!5. У даному документі як полімер, так і співполімер називають полімером.
Полімер може з'єднуватися з 7 через будь-яку придатну функціональну групу, що може розташовуватися на одному або обох кінцях полімеру, що означає, що в кон'югаті д коливається від 1 до 2, або, альтернативно, функціональні групи (також) можуть розташовуватися на бічних групах полімеру, так що 12 (також) зв'язується з полімером через такі бічні групи, причому а звичайно коливається від 1 до приблизно 1000. Необов'язково полімер також може містити додаткові націлю вальні групи, які можуть зв'язуватися або хімічно асоціювати або утворювати комплекс із відповідною групою, наприклад, антитілом або похідним антитіла, зв'язаною з полімером або через бічну групу або кінцеву групу, так що досягається поліпшене націлювання на область мішені.
Альтернативно, група М також може являти собою дендример, або білок, або фрагмент білка, наприклад сироватковий альбумін, що не має властивості націлювання, за винятком його здатності накопичуватися в області мішені через свій розмір або молекулярну масу.
В одному втіленні група М містить полімер.
В іншому втіленні група У- являє собою полімер.
В іншому втіленні група У? являє собою полімер і д коливається від 1 до приблизно 1000.
В інших втіленнях група М? являє собою полімер, і д коливається від 1 до приблизно 500, або до 400, або до 300, або до 200, або до 100, або до величини меншої 100.
В іншому втіленні група У? являє собою полімер, і д коливається від 1 до 2.
В іншому втіленні група МУ? являє собою полімер, і д дорівнює 1.
У конкретному втіленні група У? являє собою олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне.
В іншому втіленні група У- являє собою дендример, білок або фрагмент білка.
В іншому втіленні М: відсутній.
В іншому втіленні група М являє собою групу, яка здатна переносити кон'югат через біологічний бар'єр, наприклад, клітинну мембрану, або з або без попереднього зв'язування, бо асоціації або комплексоутворення з рецептором або рецепторним комплексом. В одному втіленні група У2 являє собою пептид Таї або його похідне, фрагмент або аналог, або групу, яка має подібні властивості трансмембранної доставки. В іншому втіленні група М являє собою білок або фрагмент білка, антитіло або фрагмент антитіла, рецепторзв'язувальну або пептидну векторну групу або полімерну або дендритну групу або будь-яку їхню комбінацію, до якої приєднаний пептид Таї або його похідне, фрагмент або аналог, або групу, що має подібні властивості трансмембранної доставки.
Таким чином, в одному аспекті винаходу група У? являє собою націлювальну групу і вибрана з групи, яка складається з білка або фрагмента білка, антитіла або фрагмента антитіла, рецепторзв'язувальної або пептидної векторної групи або полімерної або дендритної групи або будь-якої їхньої комбінації або похідного.
В іншому аспекті винаходу група М являє собою групу, що поліпшує фармакологічні властивості кон'югату за винаходом. Наприклад, група М? може бути вибрана так, що (також) поліпшується водорозчинність кон'югату. Цього можна досягти, вибираючи МУ-, що являє собою гідрофільну групу. Альтернативно, групу М можна використовувати, наприклад, для підвищення часу знаходження сполуки в кровотоці, для зменшення транссудації і/або екскреції, для зменшення агрегації і/або для зменшення імуногенності сполуки. Цього можна досягти, наприклад, вибираючи М", що являє собою або містить поліетиленгліколь або олігоетиленгліколь або його похідне. Коли група М? являє собою групу, що поліпшує фармакологічні властивості сполуки за винаходом, і М' являє собою групу, що може відщеплюватися або трансформуватися специфічно і не має груп М' їі М", сполука служить тільки для поліпшення (фармакологічних) властивостей однієї або декількох груп 2.
В одному втіленні У2 являє собою групу, що поліпшує фармакологічні властивості, і М' являє собою групу, що може відщеплюватися або трансформуватися специфічно.
В іншому втіленні М" являє собою олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне, і У" являє собою групу, що може відщеплюватися або трансформуватися специфічно.
В одному втіленні У? являє собою групу, що поліпшує фармакологічні властивості, і М" являє собою групу, що може відщеплюватися або трансформуватися не специфічно.
В іншому втіленні М" являє собою олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне, і М' являє собою групу, що може відщеплюватися або трансформуватися не
Зо специфічно.
В іншому втіленні М" являє собою олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне, і М' являє собою групу, що може відщеплюватися убіквітарними ферментами.
В іншому втіленні М" являє собою олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне, і М' являє собою групу, що піддається гідролізу.
В іншому втіленні М? містить групу Х'ЄСНаСНгО)доСНаСНХ я.
В одному аспекті даного винаходу група У? представлена формулою (МІ) « піні У (М)
У ря г ч? при цьому М, 121 М", Ух, ру, дії 7" мають ті ж значення, що і М, 12,1, М, М, р, ді 2, відповідно, встановлені в даному документі, і вибираються незалежно, за винятком того, що У" з'єднується з 17. Слід зазначити, що 7" фактично дорівнює д, що передбачає, що всі У" дійсно з'єднуються з 17. Коли сполука формули (Ії) містить групу М, представлену формулою (МІ), одна або декілька груп 12, таким чином, з'єднуються з У".
Використання групи М формули (МІ) у кон'югаті формули (ІІЇ) має на увазі, що дві умовно відщеплювані або умовно трансформовані групи, можуть бути присутніми між функціональною групою М і 7, і, отже, можуть знадобитися два окремих відщеплення/трансформації для вивільнення 2. Вимога, що необхідно задовольняти двом різним умовам - у послідовному порядку - до вивільнення одного або декількох 7, може сприятливо впливати на властивості кон'югату. Наприклад, можуть підвищитися ефективність націлювання і терапевтичний індекс кон'югату. Дві трансформації/відщеплення можуть відбуватися в різних місцях поза клітиною/усередині клітини. Групу, яка видаляється другим відщепленням або слідом за другою трансформацією, можна використовувати, наприклад, у допомогу перенесенню 7 з першого позаклітинного або внутрішньоклітинного місця розташування (де відбувається перше відщеплення) у друге позаклітинне або внутрішньоклітинне місце розташування або для стабілізації 7 доти, поки вона ближче до своєї мішені, або для (тимчасового) підвищення водорозчинності 7. Для того щоб підвищити ефективність націлювання і/або терапевтичний індекс із використанням даної концепції, друга трансформація і/або відщеплення повинні відбуватися тільки після того, як відбудеться перша трансформація і/або відщеплення. Якщо друга трансформація і/або відщеплення можуть також відбуватися до того, як відбудеться перша трансформація і/або відщеплення, поліпшення ефективності націлювання і/або поліпшення терапевтичного індексу в силу такої концепції виявляться неможливими.
Буде очевидно, що група М? формули (МІ) або прогрупа, що містить таку М, може застосовуватися не тільки в кон'югатах сполуки формули (І) або (І), але може використовуватися в подібних кон'югатах інших терапевтичних засобів, діагностичних частинок і т. п.
Сполуку формули (ІІ), яка містить групу М? формули (МІ), можна одержати зі сполуки формули (ІІЇ), що містить групу М формули (МІ!)
У" вм'--6 щА-55 . МІ) р 2 , при цьому КМ" має ті ж значення, що і ЕМ, і вибирається незалежно.
Варто мати на увазі, що в даному документі, де б не згадувалися М7,12,1, У", М, ВМ, р, 4 або 7, те ж можна застосувати для кожного М, 12,17, М", Ух, МУ, р", ад" або 27, відповідно, якщо контекст не вимагає іншого.
Варто мати на увазі, що функціональна група М може мати декілька об'єднаних функціональних властивостей. Наприклад, М? може являти собою групу, що поліпшує фармакологічні властивості сполуки за даним винаходом й у той же час являти собою або містити націлювальну групу.
Кон'югати за даним винаходом можуть містити одну або декілька прогруп. Такі прогрупи можуть бути однаковими або різними. Присутність двох або більше прогруп може сприятливо впливати на властивості кон'югату. Наприклад, це може поліпшити водорозчинність і/або підвищити ефективність націлювання кон'югату. Крім того, якщо в націлюваному кон'югаті є дві прогрупи, і прогрупа, необхідна для націлювання, передчасно відщеплюється від 7, наприклад у кровотоці, друга прогрупа послаблює цитотоксичність 72.
В одному втіленні, коли є дві або більше прогруп, вказані прогрупи відрізняються одна від одної. Дві або більше різних прогруп можуть мати різні функції і можуть видалятися в різних умовах і в різних позаклітинних/внутрішньоклітинних місцях розташування.
В одному втіленні є одна прогрупа, з'єднана з 2. В іншому втіленні є одна прогрупа, з'єднана 3 7 через Х!. В іншому втіленні є дві прогрупи, з'єднані з 7. В іншому втіленні є дві прогрупи, з'єднані з 7, з яких одна з'єднується через Х!. В іншому втіленні є дві прогрупи, з'єднані з 7, з яких одна з'єднується через Х'", а інша з ДНК-алкілуючим елементом. В іншому втіленні є дві прогрупи, з'єднані з 7, з яких одна з'єднується через Х', а інша з ДНК-зв'язувальним елементом.
В іншому втіленні є дві прогрупи, з'єднані з 7, з яких одна з'єднується з ДНК-зв'язувальним елементом, а інша - з ДНК-алкілуючим елементом. У ще одному втіленні є три прогрупи, з'єднані з 7. У ще одному втіленні є три прогрупи, з'єднані з 7, з яких одна з'єднується через Х".
В іншому аспекті даний винахід стосується кон'югатів і кон'югатів лінкер-агент, подібних до сполук формул (Ії) або (ІМ), у яких група 2 являє собою терапевтичну або діагностичну частину, що відрізняється від сполуки формули (І), (ІІ), «(І") або (1І"), або її похідне, що містить прогрупу.
Терапевтичні частини можуть бути, наприклад, вибрані з антрациклінів (наприклад, даунорубіцину, доксорубіцину), антиметаболітів (наприклад, метотрексату, цитарабіну, 6- меркаптопурину), каліхеаміцинів, доластатинів, ауристатинів, тубулізинів, епотіолонів, таксоїдів (наприклад, паклітакселу, доцетакселу), майтанзиноїдів, мітоміцинів, інших алкілуючих засобів (наприклад, мелфалану, кармустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду) і інших тубулінзв'язувальних засобів (наприклад, вінкристину, вінбластину). Усі втілення для сполук формул (ІІ) і (ІМ) також застосовують до кон'югатів і кон'югатів лінкер-агент, подібних до сполук формул (Ії) або (ІМ), у яких група 2 являє собою терапевтичну або діагностичну частину, що відрізняється від сполуки формули (І), (1), (17) або (1І"), або її похідне, що містить прогрупу.
В одному аспекті даного винаходу сполука формули (ІІ) включає щонайменше 2 прогрупи.
Перша опрогрупа містить щонайменше націлювальну групу, і друга прогрупа включає щонайменше групу Х'ЄСНаСН2гОБ)осСНеСНеХ "7 або 2 групи Х"СН:СНгОСНнСНеХ У, і присутній
М" з тієї ж вказаної другої прогрупи. Подібним чином сполука формули (ІМ) може включати щонайменше 2 прогрупи. Перша прогрупа містить щонайменше групу КМ, і друга включає щонайменше групу Х'ЄСНа.СН2гОБ)оСНесСНеХ"" або 2 групи Х"СНСНгОСНнНСН»еХ" У, і присутній
М" з тієї ж вказаної другої прогрупи. Вказані другі прогрупи сполук формул (ІІ) і (ІМ) можуть бути представлені, наприклад,
р-м-ж-8- или р- я мл 5-- или ЄБЕ8 или
У" ук-жхи-х -5 - или мг-х1-8-- или -- или
У" у"-лх 5 у 5 ух или мг-і2-- и У - 9 -- или "ит
М,
В одному втіленні вказану другу прогрупу вибирають з пен ни ня и вк див хв и 99 о 99 о в св) ву (в) хи Хто 'ЖО хи 70 та де Вал и х о р) Вал и 99" кобри во" ходу 9 о О о м". М" хво і и хво і и що що дк де льні ВИ 99 ка сь ВИ 99" -й (в) м мот С й че ї а е (в) кіт и д- до" и
Я-ї ду" хвоутх хв Итхи у т" (Ф) 81 99 вих - ли й
У 7 о 70 пе и х г т мале " ох" "я е ях жі
О/ м" о е хв жі а е І
Мам хі У и о
Я ун л9), тхуют т й Чо" Щи 99 хз ді ха(утоЇ У" й во хвтх 71 (Ф) ви" т х , при цьому ХО, Х7, Х"2 і ХЗ вибирають незалежно з 0, 5 і МА82, Х"" вибирають з 9 о оо БИ ки ві х- х УМ -6 М --М-- -5-
Заон и х ля и | и З | і и КО д- и о т о 4 вибирають з 0-8, е дорівнює 0 або 1, 99", 99", 99", 99" і дд" вибирають незалежно з 0- 1000, і Кк ї Кк вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу. В інших втіленнях 99", 99", 99", дд"" і дд" вибирають незалежно з чисел від З до 1000, або 500, або 100, або 50, або 10.
В іншому втіленні вказану другу прогрупу вибирають з в) о о тоиртаєтир мо ебртюєтм но торту я
У" (в) (Фе) (в) носив) тю ти и носив) то ту и носив) то и в) (в) о нав стол мі. и нар сто и нар стю ту и () о о зи тоттиті и зло и зло и
У
У" м сиве Шк ш ря и нос у пон лише вним ть зи Арт и за вамр и зи вало и (в) (в) (в) че в) в) в) нот и ногу и ногу) ух " у (в) о (о) наст и наук и пух й (в) о У на ак и зраух и трат
У" . при цьому до" вибирають з 0-1000. В інших втіленнях до вибирають з чисел від З до 1000, або 500, або 100, або 50, або 10.
В іншому втіленні вказану другу прогрупу вибирають з (Ф) ІФ) то стол сані. и нов) сто саві.- и тету и нету й (Ф) ІФ) нау сто дві и тив о дві. и навчу и з ортчува и в) о (в) (в) о) (Ф) тор тав и нерв и на тьвх и киш и , при цьому до" вибирають з 0-1000, А5 являє собою 9)
Го А
ІЙ при цьому А являє собою в!" що
В" вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
Аситря и са щи и доти оН и рон и (в) (в) о в) гати вони ол он и роя ОН и х ОН и | М и з 7 -4 юю з ио- М- и - М и и яти он ОН (в)
Ї М он ту ну и жур и я ми тр и (в; -М (в) рн Мне и й Мне р - й и ОН и жи (в)
МИТ ОН Я усон и тео тео он и лини
Ге) авта де ОН и ер и ко тотон Й чини и (9) Ге) |в) ц ц Чун; ж М.
МН» зв и яри и дон У, и МІ их и о - о т- М
Є в М М МН Ї фі уко и ме уко и ре й 2 и коти рон и
М-б М-о о М.Н 2 рам: (в) о (в) колою ов и коли он и Кохати сон и зеЗо. он
Мн МН М "
Мо, Чо я (в)
Її дорівнює 0, 1 або 2, д дорівнює 0 або 1, і РМ являє собою амінокислоту або пептид, з'єднаний по своєму М-кінці з І. В інших втіленнях д9 вибирають з чисел від З до 1000, або 500, або 100, або 50, або 10, або 5.
В одному втіленні сполука формули (ІІ) представлена сполукою формули (1-1) або (ПІ-2) т Яоов й в М ве ве. хе ; ї (п) ус. (п-2)
М Му їх Ь ов в ІЗ ов е В! а в'з хд в'з т х т х м 212. м и се | і їх У 4 т .
У більш конкретних втіленнях елемент ОВ у сполуці формули (П1-1) або (ПІ-2) являє собою
ОВ, або 082, або ОВ3З, або ОВ4, або ОВ5, або ОВб, або ОВ7, або ОВ8, або ОВО.
В іншому втіленні сполука формули (Ії) представлена сполукою формули (ІІ-За) або (ПІ-4а), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВІ1:
! ка гу. 1
ТУ б же її маг Є у» 7 ; РИ
Р'Я
Кг ее вв вт 3 в хі во в Ко В пе (Ш-За) 5 вв 2. ве А їх (пів) не ВВ ве а х я и-й і К що ужисх
А пранни ве 5 зр» в ій Вій хз в хо в хо га в'я га в'я в" в х х ; 7 м т М? 2-0
М ае-7 | Хв
В 4 4 при цьому У" з'єднується з атомом, який є частиною ХУ, Х34, Х", Х6, Х", ХВ, ХУ, Х" або Х'».
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) представлена сполукою формули (ПІ-3Б5) або (ПІ-4Б), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВ2: ! (гул . (ду.
М нн ле чІ й
У у
Р ще ій пу 6 т Ка вк ЖЕ ут
А Я Як я (пі-зь) ве ВВ: ве т дак Ж (п-4ь) в, в їх Й Їй ще М їм мих їх б с ве я Шк шк в ь пл х в хо ве хо х: в'з д2 в'я в
І х х ; 7 м ' М? 2 й с я
В, 4 ч при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною ХЗ, ХЗ4, Х?, Х6, Х", ХУ, Х" або хг.
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) представлена сполукою формули (ПІ-3с) або (ПІ-4с), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВ3: у" (вл Я, /ж (гра
М зані Ману, р. й А Що вв І БУ во вер п-к т Ті (Ш-зс) сов ВВ. ве шо
ВВА» зн хе й в М до он шк ой їк ь в Ь в хо - ве це х2 в'я в х х ; 7 1 м у? 2-7 мг 2-47
У р, Гу 4 9 при цьому У з'єднується з атомом, що є частиною Хе, Х", Х8, ХУ, Хо або Х".
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) представлена сполукою формули (11-34) або (ПІ-44), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВа:
. (гул л» (га нн че "е (їх шк в Ще
Воояв 5-х8 в т за в т їй Ж (Т-за) ов ве НВ ру (п-4а) вв и те 1 я х / - ! с -е ;
І-й х ее х х в'я зх де і. в х хх 7 м іо чу ав уж Хв
І 7 ч при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною Х6, Х", Х8, Х" або Х".
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) представлена сполукою формули (ІПІ-Зе) або (ПІ-4е), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВ5: . (Фу я (Гра ох м ті ута У мг тині У : у ; " В в й РИ Їх
Ко - ФА в
А Я Свв | (Ше) зв м ТТ) к вро її АХ, ей ОМ вуз Ой З . Мих ох
ГУ й без ша т р 7. С п 2 - вх
Що 2 дет Хх що т дих т к ій х ;
А м ма А
Чо | в 4 " при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною 85, ВУ», ХЗ, ХХ, Х?, Х" або Х".
В іншому втіленні сполука формули (Ії) являє собою сполуку формули (11-35) або (ПІ-45), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОЮВб: . (ка . (гів ГГ м не ій Є -х т т
Русі я й ЯКОж т діду кох пз фія в ії ой пдв і те як хе ще (Ші-зю) де кет» ня ве же С (п-юу ве Вр Бо х вий ха
М ху в ІЗ ит й в їх х хі в'з хх віз І-Й в" х х : м 2112
МІ? І. (7 У : Те м й ч при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною ХЗ, ХХ, Хе, ХХ", ХХ, ХВ, ХХ, хо або
ХТ.
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) являє собою сполуку формули (ІПІ-З4) або (ПІ-49), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВ:
, (гул м
ЇЇ я м гг «нец У й з
У р/т
РТ 4 8" ч х 9-Х щу Й Ху в В ві (ве де , Ше те хіх Хм: Б (из) во ВВ? е т ке шо (ПІ-49) веб колах мох
М ХВ. Її во я ж Ше в ій т х
І: х ве х х: в'я х: в'ї в
А 1 х
Х ; 7 м 1 212. м: 2-0 У х - р
Р, 4 4 при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною ХЗ, Х31, ХХ, ХХ", ХВ, ХУ, ХУ або ХО.
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) являє собою сполуку формули (ІПІ-3й) або (ПІ-4Н), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОЮВ8: . (г. . (гул "Це й щу
Мт ані, Є
У: в! Ми х 3 я в ше
Я Ше те кох (зн) ве КУве ій ет ха. р пил) сов ун З реж моло Є й мо СЕ, не ь м ? й й й в х е7 х х: в х: во е7 в" х х ; 7 м м Ме ее й а р
У
В, 4 4 при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною ХУ, ХЗ4, Х", Х" або ХВ.
В іншому втіленні сполука формули (ІІЇ) являє собою сполуку формули (ПІ-3і) або (ПІ-4ї), при цьому ДНК-зв'язувальна група являє собою ОВО: ! (Су у" (Су ін пи ця це в ов'ве й хх в в в «К
У Ш у а тв їх зе ("зо Р, ву й НИ (по вк х -кха є й- ве . М ік ІЗ й
В х в'ї й в" х ви в Й х
Х ; 7 м 1 2 2. м? 2-0 У х -
М Р, й 4 при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною Х5, Х", Х8, Х? або Х".
Даний винахід також стосується сполук формул (1П1-3))-(ПІ-Зг) і (ПІ-4))-(ПІ-4г), які ідентичні сполукам формул (П-За)-(П-Зі) ї (ПІ-4а)-(ПІ-4ї), відповідно, за винятком того, що дві прогрупи міняються місцями, М тепер з'єднується з атомом у ДНК-зв'язувальному елементі, і з'єднується з Х.
Відзначається, що якщо в будь-якій зі сполук формул (ПІ-За)-(ПІ-3і) ї («ПІ-4а)-(ПІ-4ї) М" з'єднується з атомом, що є частиною циклу А або циклу В, замість атома в заміснику КЕ, з'єднаному з атомом вказаного циклу, це фактично означає, що такий замісник К відсутній, якщо це необхідно для відповідності правилам валентності. Те ж справедливо для У у сполуках формул (ПІ-3))-(ПІ-Зг) ї (ПІ-4Ї)-(ПІ-4к).
В іншому втіленні сполука формули (Ії) представлена сполукою формули (ПІ-5) або (ПІ-6): (ва (а «Ген «р
В! в3в3 " В в? ' 2. ХМ в2 4 , З 4
Му Му во ь ов во ь ов в" в" х? в'я , х? в'з в" в"
А х й х ще да й й при цьому У" з'єднується з атомом, що є частиною КЕ», ВУ, Не, В, В", В", В'я, Вт, ХУ, або з будь-яким з атомів, що приєднують такі замісники К.
У більш конкретних втіленнях елемент ОВ у сполуці формули (ПІ-5) або (ПІ-6) являє собою
ОВ, або 082, або ОВ3З, або ОВ4, або ОВ5, або ОВб, або ОВ7, або ОВ8, або ОВО.
В іншому втіленні сполука формули (ІІІ) представлена сполуками формули (ПІ-7) і (ПІ-8), які ідентичні сполукам (1-5) ї (1-6), відповідно, за винятком того, що дві прогрупи міняються місцями, У тепер з'єднується з атомом у ДНК-алкілуючем елементі, і У" з'єднується з Х".
У більш конкретних втіленнях елемент ОВ у сполуці формули (ПІ-7) або (ПІ-8) являє собою
ОВ, або 082, або ОВ3З, або ОВ4, або ОВ5, або ОВб, або ОВ7, або ОВ8, або ЮВО.
Коли У у сполуках формул (1-5) ї (ПІ-6) з'єднується з циклічним атомом замість атома в заміснику К, з'єднаному з вказаним циклічним атомом, це фактично означає, що такий замісник
Е відсутній, якщо це необхідно для відповідності правилам валентності. Те ж справедливо для
У у сполуках формул (ПІ-7) або (ПІ-8).
Подібні втілення можна представити для сполук формули (ІМ), заміняючи М/2-І 2 і/або М2-І? на
ЕМ і/або ЕМ, відповідно, і видаляючи дужки з підрядковим індексом а і/або д'. Отже, сполуки формул (ІМ-1), (ІМ-2),. (ІМ-За)-(ІМ-Зг), (ІМ-4а)-(ІМ-4г), (ІМ-5), (ІМ-6), (ІМ-7) ї (ІМ-8) представлені структурами сполук формул (ПІ-1), (ПІ-2), (ПІ-За)-(ПІ-Зюк), (ПІ-4а)-(ПІ-4г), (ПІ-5), (ПІ-6), (ПІ-7) ї «(ПІ-8), відповідно, у яких щонайменше одна з М"-І 2 і М2-| 7 замінена на ЕМ і ЕМ", відповідно.
В одному втіленні група М(-І 2-І (-(М1-М"))»)а(2")2»- у будь-якій зі сполук формул (ПІ-За)-(ПІ-
З), (ПІ-д4а)-(ПІ-4у), (П-5), (ПІ-6), (1-7) ї (ПІ-8) або аналогічній їм сполуці на основі сполуки формули (ІМ) представлена р-м" 5 х 25 - или р- 7 - 9- или р- у -аХ4- или у ук-жхи-х -5 - или мг-х1-8-- или мг-у-2- или у у"-лх 5 у 5 ух или м2--2- - у - 9 -- или мг-2--и- - -у - -5- о.
Ко) В іншому втіленні група М2(-І 2-1 (-(М-М"))»)а(2")2-і У будь-якій зі сполук формул (ПІ-За)-(ПІ-
З), (ПІ-д4а)-(ПІ-4у), (П-5), (ПІ-6), (1-7) ї (ПІ-8) або аналогічній їм сполуці на основі сполуки формули (ІМ) представлена 2-х ж -а2 - или С--м т 5 9-- или С-ж-9х- й
В одному втіленні р дорівнює цілому числу від 1 (включно) до 128 (включно). В іншому втіленні 4 дорівнює цілому числу від 1 (включно) до 1000 (включно). В інших втіленнях р дорівнює цілому числу від 1 (включно) до 64 (включно) або до 16 (включно), або до 8 (включно), або до 4 (включно), або до 2 (включно), або р дорівнює 1. В інших втіленнях д дорівнює цілому
Б числу від 1 (включно) до 500 (включно), або до 400 (включно), або до 300 (включно), або до 200 (включно), або до 100 (включно), або до 16 (включно), або до 8 (включно), або до 6 (включно), або до 4 (включно), або до 2 (включно), або 4 дорівнює 1. В іншому втіленні д вибирають з 1-4.
В одному втіленні, якщо більше 1 прогрупи з'єднується з першою 7, і в одній із прогруп є більше одного місця для приєднання груп 7, тоді інші місця вказаних прогруп, з'єднаних із вказаною першою 7, містять, кожне, одне місце приєднання для групи 2.
В одному втіленні сполука формули (Ії) представлена м? шо (2. (Ша) р
К! .
В одному втіленні р у сполуці формули (Ша) дорівнює 1.
В іншому втіленні в сполуці формули (Ша) р дорівнює 1 і 7 дорівнює д, що скорочує формулу (Ша) до 4-3
Кк! .
В іншому втіленні сполука формули (Ша) представлена сі /, н з во м-ов ве во
Х. о сі. пасом о
АБ М в) Н
І а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому ЕЕ», НЄ, В", В" ії ОВ мають значення, вказані раніше, У вибирають З валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, Її дорівнює 1 або 2, СІ вибирають з йи-ожо но й М, вхо я м Мн ел ; и М :. и Ге) и ще ї и А М 2 и ї що ї що т га о7-он " (в)
Со | | І о кана р ан о НЕ Пк пана ! о Те ІФ) ох от о | о. Дон кити и с а й Мч, от. о от ох ;
Ї вибирають з вжи же от Ж и почи Хо т п" очи Хо ши и до ре и ту я нем у т ММ колом "
Ши ци" п" п х ' и ди
Н ра ци Ми а данини І
Ши ци" п" т п Хо де 2 д коливається від 1 до 20, ІТ, гг", г" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, ХХ" вибирають з 9 о о, о итУ зкойи ДІ
Ме ? и їм М-х и ймх и З-м-ї и пив и о он іч | | що
НН и я ух кожен ХО ії Х" вибирають незалежно з О, 5 і МК», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-з- алкілу, кожен ци, чиї ци" вибирають незалежно з 0 і 1, і Ар являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
У ще одному втіленні сполука формули (Ша) представлена сі їн з во м-ов ее во о о сі. в
АБ М о н
І а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому ЕЕ», НЄ, В", В" ії ОВ мають значення, вказані раніше, У вибирають З валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, ї дорівнює 1 або 2, СІ являє собою в 1
Жуля Мих й п
ІФ) ,
В"5 вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
сить и Ас оме и рома и зни и
ІФ) (9) 2 Б ри ит ин и зеДе он и зеДе- он и Ше и
КІ 7 4 о р зи нн КК я а " йо: " (9) о ? М ОН метати и ана и ат м и АСУ и
Н Н о М-М ІФ) о (в) зав ше а колу тон и У и
ІФ) (в) Мне он (в)
ЗОН Я ухон и вело до он и ОН. си рай що о М що, ке ОН и Ат и хорт и я и (в) Ге (Ф)
Он ня М н Н 5 7 у
МНо зи Ми зерти От " В " о - о т- М
М ро М М МН Т
М 7 й - кт уко и т уко и ме й 2 и коту неон и
М-о М-о (в) м. ЯН 7 р - о о (в; колки и ов и коли он и Уолиту он и тео он
Н МН о. МН М "
Сай чо 2 о ?
Ї вибирають з ді и зе А Лот М и и ЩІ и
ЩІ Хо гг Щі Хо, ши ши" до ре я -М Ми вм ю.
Н М ду І асо вант і
Ши ци" п" т хо ,
ГоТвІ ди ра Ши Ми зе хи І). дження ГГ о Ми Ми" п" т т ху , и ? д коливається від 1 до 20, ІТ, гг", г" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, ХХ" вибирають з 9 о о, 0-х Й Зо ДІ нео І и а шк Я и ех, и
Зо Сон іч | | що ї-
НН и я ух кожен ХХ"? ї Х" вибирають незалежно з 0, 5 і МАЕ"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-3- алкілу, кожен ци, ци" ї ши" вибирають незалежно з 0 і 1, і АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
У ще одному втіленні сполука формули (Ша) представлена
СІ
Гн
З вел в в" о ! х с
М--2 - ЯМ о
Ге) н
ІЙ а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому Е?, НЄ, В", В" ії ОВ мають значення, вказані раніше, У вибирають З валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, Її дорівнює 1 або 2, СІ вибирають з т жур и ж; в и О и Жир и кити и о о щи о о полин о з ле С ц Ге) и по гу яр ур лу т о Щи Ге) ох. о у о. он ї он А ААМЖ хоитьту и хат Мнеои МИТ МН» й оо от ох
Ї вибирають з р м и 0 пон О к и Зоитоло ле и родино 7 и в! ї ї ї 9-4
Жито и цем ж ' о ц О. М. лу вита й о 2 д коливається від 1 до 20, і АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
У ще одному втіленні сполука формули (Ша) представлена
СІ
Гн ве вел в в" о ! х с
М--2 - ЯМ о
Ге) н
ІЙ з або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому К? вибирають з Н, метилу і метокси, Ке, В' і
В'ї являють собою Н, ОВ являє собою ОВІ, У' вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, Її дорівнює 1 або 2,
СІ вибирають з
І І коні н или тут или стру или о ої ої о о | оон аа в а или са а или Мочичи н, ох. о от ох.
Ї вибирають з на и Жито и возить и (в) (в) (в) жито итотиох (в) д коливається від 1 до 4, і Ар являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
В іншому втіленні сполука формули (Ша) представлена ск Д ся ви т К сі З їн во К во М-Ов чо "о х о сі дв фо с) н ій а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому К», Ве, В", В"" ї ОВ мають значення, вказані раніше, СІ. ї СІ" вибирають незалежно з ві | КУ Ж й ж 0, ж ох що МН. - гло М - и МАГ у и о и ке и и ав 2 и ї т Ж т щ рн ї ї гащя х Ге) -
Осо,
С іх є могут т лу (Ф) "їх Ге! ох Ге) ка хи и сна аа и им Мн» от о ох ох
М ї М" вибирають незалежно з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, ї дорівнює 1 або 2, !" дорівнює 0, 1 або 2, д" дорівнює 0 або 1, група СІ", - або п-амінобензилоксикарбонільна група, якщо д" дорівнює 0, або, з таким же успіхом, група У", якщо ?" дорівнює 0 - з'єднується з атомом у ОВ, І вибирають з зх хи Зк и о хи ле и пис нин внести
Ак У
Мем у т ш ПТН н клею їй хо и Що и Хо с, н (о) т п х ша у кий ще т ск їх І д коливається від 1 до 20, ІТ, гг", г" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, ХХ" вибирають з 9 о о, е ВИ зи ві
За он и в и ціх и Еш и и:
З Її; ще ї о 3583 и св о пої ,
кожен ХО ії Х" вибирають незалежно з О, 5 і МК», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-з- алкілу, кожен ши, ши ії ши" вибирають незалежно з 0 і 1, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, і І" вибирають з о (в) - (в) А. и () А» и - Ге) хх и 9) и о-и тю У. но-чя то сій о- те цо-и Су
ІФ) (Ф) нав сто и чав) сто и ну и з бух и (в) (в) (в) (в) (0) (в) при цьому 99 вибирають з 0-1000.
В іншому втіленні сполука формули (Ша) представлена (9) - - - -юл о о ; сі. 9
СІ їн в? т в вм о
С с - -У 5х (9) е а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому К», Ве, В", В"" ї ОВ мають значення, вказані раніше, СІ ії СІ" вибирають незалежно з - М лк Ка М ле , х лох щих Мн ери и єм ї и (Ф) и о жЩя и ААУ 2 и
Де Ж ї я о | де г ре " о
С. фе С | й о
КІ Ше ше Шк и іо, и ато Хн и ! о щи рі й 2 (в) от ох о | о, ОН в в а и конт сн, и М чо ин, 0 ох. о ох. от ,
М ї М' вибирають незалежно з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, ї дорівнює 0, 1 або 2, !" дорівнює 1 або 2, д дорівнює 0 або 1, група СІ. - або п-амінобензилоксикарбонільна група, якщо 9 дорівнює 0, або, так само, група У", якщо ї дорівнює 0 - з'єднується з атомом у ОВ, І вибирають з ха су зе До хи и п Чи Хо " 4 ев чи Хо ше и до
Ку я
Н умру ФО ас вшити» і й Ши Хо, що п" и ди ра ци Ми з о данини т
Ши "рр т й ху "т д коливається від 1 до 20, ІТ, гг", г" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, ХХ" вибирають з 2 36 о, ро й -8- ГТУ з б фо он " я шо Ї " пе " ок "
З ї; ще ї о 353 и св о ж , кожен Х"? ї Х" вибирають незалежно з О, 5 і МАЕ"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-3- алкілу, кожен ши, шиї ци" вибирають незалежно з 0 і 1, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, і Г" вибирають з о |в) ща о Ж. о Жук о зи о и ою ою и зашиті в) в) нач ток и М ооо) чо и ни ря и зерну и 99 / 99 (о) о (в) (в) 9) ІФ) то-ор я и но- 7-х и ниви и зи 99 99 при цьому 99 вибирають з 0-1000.
В іншому втіленні сполука формули (Ії) представлена
Уг -щ- ее (Шах) ру ух че
В одному втіленні р" у сполуці формули (Ша") дорівнює 1.
В іншому втіленні в сполуці формули (Ша") р" дорівнює 1 і 77 дорівнює ад".
В іншому втіленні в сполуці формули (Ша") р" дорівнює 1 і 27", а також 7 рівні д", що скорочує формулу (Ша") до «Чен че
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) представлена
М? -- (2, (ПШЬ) р
Кк! .
В одному втіленні р у сполуці формули (ПІБ) дорівнює 1.
В іншому втіленні в сполуці формули (ПІБ) р дорівнює 1, і 72 дорівнює 4, що скорочує формулу (ПІБ) до
Я
4.
В іншому втіленні сполука формули (Ії) представлена
М -щ (М - (2, (Ше) ру че
В одному втіленні р" у сполуці формули (Пс) дорівнює 1.
В іншому втіленні в сполуці формули (Пс) р" дорівнює 1, і 727 дорівнює д".
У ще одному втіленні в сполуці формули (Пс) р" дорівнює 1, і 2", а також 7, рівні д", що скорочує формулу (Пс) до «Чен че
В іншому втіленні М' у сполуці формули (Пс) являє собою субстрат, що розщеплюється ферментом. В іншому втіленні М може розщеплюватися внутрішньоклітинним ферментом. В іншому втіленні М' являє собою необов'язково заміщену М, М-диалкіламінокарбонільну групу, при цьому дві алкільні групи можуть бути однаковими або різними і необов'язково з'єднуються одна з одною з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу. У ще одному втіленні У" являє собою піперазинокарбоніл. Така група М' може розщеплюватися ферментативно, наприклад, карбоксилестеразами.
В іншому втіленні сполука формули (Пс) представлена сі їн во т, во м-ов ве
Ге) в'ї (9) , (о) м (в) (є М- Ж 2 2 ЖШМ- Я - С
АЬ М о
Ге) н я т або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому ЕЕ», НЄ, В", В" ії ОВ мають значення, вказані раніше, У" вибирають З валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, Її" дорівнює 1 або 2, І" вибирають з
- 41 - 41 ; іх -. и же ох Ж и гг " Ми
Хо Я Що Хо ши и до ре и ту
Н мем, оо І Ши клотуле ри "
Ши ци" п" п х ' и ди ра І) ки щ хи М хи т о Ми Ми" п" т п Хо де 2 д" коливається від 1 до 20, гг, гг", гг" ії гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, Х"7 вибирають з 9 о о, о-к й я с)
Кк ї и я пк не й и в и
Зо сон іч | | що ї- ї; ще 9 кожен Х"? ї Х" вибирають незалежно з О, 5 і МАЕ"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-3- алкілу, кожен ши, шиї ци" вибирають незалежно з 0 і 1, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
У ще одному втіленні сполука формули (Пс) представлена сі / н во т, во м-ов ве:
Ге) в'ї (9) ; (9) М (в) в М- 2 2 Ю -М С
АБ М (в)
Ге) н я
Ф або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому К», Ве, В", В"" ї ОВ мають значення, вказані раніше, М" вибирають З валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, Її" дорівнює 1 або 2, І" вибирають з зону и Жито и вози итотььгх и (в) (в) (в) жито итотиох о з д" коливається від 1 до 20, і АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
У ще одному втіленні сполука формули (Ії) представлена
М1-2 (Ша).
В одному втіленні сполука формули (Па) представлена
(Ф) (Ф) ль ре ДІ о се
М о н т ' 9 сі
І. н
ІНШ во м-ов ьо 14 бл-о й або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому ЕЕ», НЄ, В", В" ії ОВ мають значення, вказані раніше, СІ" вибирають з ва
Жим и ше и ф и Жир и хи и
Ге) (Ф) я у ло | (Ф) ох. 9) птн
І соло и лох и іо, и кино н и
І н 2 о, ОН
М он Х ААМЖ сь ав Я; сама Мних Мне ох. (в) ох ох ,
Т дорівнює 0, 1 або 2, д' дорівнює 0 або 1, М' вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину або група відсутня, група СІ - або п-амінобензилоксикарбонільна група, якщо д' дорівнює 0, або, з таким же успіхом, група У", якщо Ї дорівнює 0, а або також група /", якщо група У! відсутня - з'єднується з атомом у ОВ, І" вибирають з х хи с з о ди ко и ВИ х ше и до рае я мем, оо т Ми Миге- клея у ри " й Ши хо, ци" п" ди ра ци Ми «ледонини тп
Ши "рр т й ху "т 10 . . ? . д' коливається від 1 до 20, Ііг, гг, гг" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, ХХ" вибирають з 9 о охо кеди як ві фо он " в: Кр пи " ще " ї; ле 9
ТБ и" о-5-о (в) (в) щі , кожен Х"? ї Х" вибирають незалежно з О, 5 і МАЕ"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-3- алкілу, кожен ши, шиї ши" вибирають незалежно з 0 і 1, Ар являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, і М' вибирають з моно-, ди- або олігосахариду або його відновленого, окисленого або захищеного похідного і ро Ко) я о о) ї. я. 142 м 141 хо по 143 їй ї. и и В'?О-РО у Кк о-в-о и К7-5І-К и М и и
С оОв'я о ви Ф її в'го-р-о Х
Ф ов'з о Іф
Му
Ко) о Ж о ху хо Ки 5 ди оба по шш !
Н Н , при цьому КК", ІД42 ії КЗ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-в-алкілу,
Сі-в-гетероалкілу, Сз---циклоалкілу, Сі-вя-гетероциклоалкілу, Св--арилу або С: -в-гетероарилу.
В іншому втіленні сполука формули (Ша) представлена (в) (9) ль р ДІ й со
М о н
ІЙ ' 9 сі їн
ЗШ в М-ов в те ч або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому ЕЕ», НЄ, В", В" ії ОВ мають значення, вказані раніше, СІ" являє собою в -й ил М к ів; 2
В"5 вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
сить и Аситуоме и зно он и рота и (в) (в)
Го) (о) т о рн ит у оН и в ОН и роя ОН и Ї р и з 7 -4 о ж ва ан - 0 М- и -- Й я и йо: и (в) ї ї М он хат, и хоть и Ат ми Аг и
Н Н о М-М Ф) о (в) хитро и Дня МН и колки он и я и (в) (в) мно он ге)
МИТО Н и Я уон и зе чо он и ОН си
Ге) мав зе ОН и ери й хуя я ОН и хр - (Ф) й и
ГФ) Ге) (в) о, МН М н вин: 2 .
МН меч. уз а жи, и т М"
Й ря В о М-м (Ф) (в)
М зх М М Мн ї
М те у; - т рно и ТК уко и ит 2 и кл іон и
М- М-о (в) щі 2 (Ф) рик
Ф) (Фе) (в) колки и он и колки он и колки у он й зео- он
Нн МН о. МН М м іо Чо й ра: 2 7 Ге! 2
Т дорівнює 0, 1 або 2, д дорівнює 0 або 1, М" вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину або група відсутня, група СІ - або п-амінобензилоксикарбонільна група, якщо д' дорівнює 0, або, з таким же успіхом, група М", якщо Ї дорівнює 0, або, з таким же успіхом, група І", якщо група У" відсутня - з'єднується с атомом у ОВ, І" вибирають з - Їх зу о грін ка пед ев хо, т Ц Хо ше ши до рожа ; -М и ція м хи оди й " о Ши ци" т" т Хо , и ди
Куй и й з те се Й дже її , и ку п" т
Кі д' коливається від 1 до 20, гг, п", гг" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, ХХ" вибирають з 9 о о, о Й зкойи ДІ
М: ї и З и ймх и 4-м- и п и
Зо сон іч | | хи ї; ий
ТВ о" ото, (в) (в) » кожен Х"? ї Х" вибирають незалежно з О, 5 і МАЕ"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-3- алкілу, кожен ши, шиї ци" вибирають незалежно з 0 і 1, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, і У" вибирають з моно-, ди- або олігосахариду або його відновленого, окисленого або захищеного похідного і жд здо Ко) о | | йо м М 142 Бк 141 й 1а2'в ваз М
С и о и В'єЄ-р-о и В'О-Р-о у в в и М и С и: ов! (ФІ е Ф ов! о м ; Ки з (в) т (в) т в) жи? ке о А - на
М й ій М и и м и нм и й ) Г Й о твше: !
Н Н , при цьому КЕ", В/я2 і ВЗ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С-в-алкілу,
Сі-в-гетероалкілу, Сз---циклоалкілу, Сі---гетероциклоалкілу, Св-в-арилу або Сі-в-гетероарилу.
В іншому втіленні сполука формули (Ша) представлена сі х
Її н во що нооля в во
З
(о) се «ру
Ав М о н г ч або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому К», Ве, В", В"" ї ОВ мають значення, вказані раніше, СІ" вибирають з
І Ложои м я
Жим и ях че и (Фі и Жир и х мае 2 и
У мо М- | ій рі о о хи ж от» оо, й | М о
КІ Шк и лох и вимі н ше: тре Хн и
А ) о ле (в) ох ої о, ОН
М он у Х ААМЖ ях тату их мив: Мних МН» ох о ок ох
Т дорівнює 1 або 2, М' вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, І" вибирають з - ди м ди - отит и кит ки
Що Хо Я ЩІ Хо ше и до ре и тує ц мем, оо ї Ши клотуле М ху и
Ши ци" п" п х ' и ди
Н Я и Шк ко данини І
Ши ци" п" т п ХУ ' и 2 д' коливається від 1 до 20, іт, гг, гг" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, кожен ХО і
ХИ вибирають незалежно з 0, 5 і МА"З», при цьому КЗ» вибирають з Н і Сі-з-алкілу, кожен ши, ци" і ци" вибирають незалежно з 0 і 1, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, і У" з'єднується з атомом ОВ і вибирається з моно-, ди- або олігосахариду або його відновленого, окисленого або захищеного похідного і
- 0 - 0 Ко) маш и щи и ( 3 и и В'Єр7р-О и В'ЙО-РНО у ВМ» дО и и де о 3 СИ її М в'єо-р-о Х
Ф ов! о м х х и» ц жо жо ко) с. ЖАН
М и НМ и и и Г Й с со і
Н Н , при цьому КК", ІД42 ії КЗ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-в-алкілу,
Сі-в-гетероалкілу, Сз---циклоалкілу, Сі-вя-гетероциклоалкілу, Св--арилу або С: -в-гетероарилу.
В іншому втіленні сполука формули (Ша) представлена сі х / н во що ве м-ов во в" о
ХУ
(9) се весни
АБ М в) н е ч або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому К», Ве, В", В"" ї ОВ мають значення, вказані раніше, СІ" являє собою в!" 1 -й. ил М к ів; 2
В" вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу, сить и кави и орто ТОН и вон аа о и (в) (в) (в) (в) иа: ка ЛИХ они оно" ви з 7 й
З (г х зонти м- и М ---и оно" он о о ? Н он 2 М. А хоче, и зсхлтею ра и ит м и я и
Н Но М-М (в) 2 (в) р Мне й МН» К нон нон ення НИ ДИ (в) (в) МН он 2 (в)
ТОН Я усон и зем лу он и и ОН и
Ге) р з о М я,
МУ ТОН и А ки орто и й и в) Ге) в) о Н
Н Н х «МНо З М. мно ек ЛО и при и пен и ит М и
Й мА ль (в) МАМ (в) (в;
Н зе М Н (9)
М і: З М. МН м ше уко и т уто и ьо й 2 и коти зно и
М-б М-о (в) М.Н 2 ра (в) (в) (в) коти зон и коти он и колоти тон и зео. он н МН о. ,МН М " 7; оче 75 (в) ? г дорівнює 1 або г, М" вибирають З валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, І" вибирають з з хи и хедо а, гр и почи о " ши
Хо, т ЩІ Хо ше ши" до рае п мем, о Ми Ши и Ч щ а: т и ко Х
Ши ци" п" т хо , и ди
Н ра Ши ки «лідери й
Ми ци" п" т т Хо де ? д' коливається від 1 до 20, ІТ, гг, п" і гг", кожен незалежно, коливається від 0 до 8, кожен ХО ї
Х" вибирають незалежно з 0, 5 і МЕ», при цьому В'З» вибирають з Н і С:-з-алкілу, кожен шим, ци" і ци" вибирають незалежно з 0 і 1, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, і У" з'єднується з атомом ОВ і вибирається з моно-, ди- або олігосахариду або його відновленого, окисленого або захищеного похідного і жд здо во жо т. ї 142, Бк 141 й кі 143 бе ї. и и ВМО-Р-О и Кк о-в-о и К-5І-К и М и и пн ан не ни о
М в'єо-рР-О Х
Му - - (Ф) іх в) жо маш т син оно онни по шшь !
Н Н , при цьому КК", ІД42 ії КЗ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-в-алкілу,
Сі-в-гетероалкілу, Сз---циклоалкілу, Сі---гетероциклоалкілу, Св-в-арилу або Сі-в-гетероарилу.
У ще одному втіленні сполука формули (Ії) представлена
М2-1 2-1 -7 (Шев).
Подібні втілення можна представити для сполук формули (ІМ), заміняючи М2-І 2 і/або М2-І? на
ЕМ і/або КМ, відповідно, і видаляючи дужки з підрядковим індексом 4 і/або д, або елімінуючи зі структур АБ-5Н. Отже, сполуки формул (ІМа)-(ІМе) представлені структурами сполук формул (Ша)-(Ше), відповідно, у яких М--І2 або М2-І 2? замінена на ЕМ і ЕМ', відповідно, і видалені дужки з підрядковим індексом а і/або ад.
В одному втіленні група ОВ 72 у сполуці формули (ІІЇ) являє собою ОВ1.
В інших втіленнях група ОВ 72 у сполуці формули (ІІІ) являє собою ОВ2, або ОВ3, або ОВ4, або ОВ5, або ОВб, або ОВ7, або ОВ8, або ОВО.
В іншому втіленні група ОВ 2 у сполуці формули (ІМ) являє собою ОВ1.
В інших втіленнях група ОВ 2 у сполуці формули (ІМ) являє собою ОВ2, або ОВ3, або ОВ4, або ОВ5, або ОВб, або ОВ7, або ОВ8, або ОВО.
У ще одному втіленні група ОВ 2 у сполуці формули (ІІ) являє собою в'я В" вів" ві в" во во в зу или 4 | В или З Й Ві на НН ть йому на о ВЗ ро в'я І
У ще одному втіленні група ОВ 2 у сполуці формули (ІМ) являє собою вів" в'я в" ві в" во во в зу или З 4 | В или З Й Ві м ен а: НН ее йон о ВЗ ро в'я І
В одному втіленні сполука формули (ІМ) представлена
Ї н роа 7, 2 Щ (в) (о; Ж с.
М-- ЗХ 0 - лм ду «с Ше
Ге) н або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому Ка вибирають з Н, метилу і метокси, А являє собою
: й МН» Мне : й он он на с с НМ і
З или щі о или й о ЛИ /4- 9 или ни о или ни (9) или
М м / що м у г у З ц Я / с хх ці с 7 -й м й МН МН -й м | МН | МН о ї З М, З -ї (в; о (є) о его), о(оо), о о ; ей гад дн де нм НМ - нт в) али в в) ли нео нео нео м. й х / М -8О ИЛИ уст ИЛИ г М или т а СУ м. зом ч й " . Мн -й МН ) М ) МН ) МН о о Кі - - о (в) (в) о /
М / /
М М ме: нище ОН ОшНО
ММ 4 М-м М-м 4 А М М
Мо НМ нео є ЛИ у/2- | или саке или или или
М з | НМ
М ) МН " ) і й Й у; в -й -й -і МН М / ЩО, -Щ-О М () с) У їй т хх х І
С й МН МН , і 4 о о ,
М" вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і р-аланілфенілаланіллізину, СІ. являє собою в!" ів; 2
В" вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
Ат и ав а и воно тон и зоною и (в) (в) вро ит и зехАех он и зехДо» он и о и з 7 - т в) Ж дон ц и -8-4 М- и -3 ОД тн и йо: и (в)
Ї Ї М ОН авта и схе» и наве м и тр и
Н Нн о М-М і) о (в)
Хсхитууто и у и коти он и в и (в) (в) МН» он (в) р
УТ ТОН и А ки орто и хр и (в) Ге! (в) о лн Н
Н иа 2 .
Мн зе ИН. и а ве "от Мои
Й ка шья МАМ (в) (в)
М тях М М МН 7
М і: у . ит у-о и не уко и Ач я 2 и коти зрив и
М-о М-о о пн 2 ра (в) (в) (в) коли и зон и коти он и колоти тон и зео. он
Нн МН о. МН М " 67 че 75 2 7 о 2 і Ї вибирають з ре м и док и Зоитоло Я и рн итдияО лк и 0-й
Жито оитоєиоух и ММ у- ще (в) ОА жито в (в .
В іншому втіленні сполука формули (ІМ) представлена сі / н ва що о (о; бан
М- - Я З --м
КУ о Н або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому Бе вибирають з Н, метилу і метокси, А являє собою
: й МН» Мне : й он он на с с НМ і -- или щі О или щі О или с--а о или що или по или м. Ї р; м. ЩО м
Х Кк у Ам Х КЗ І Ам ї з -й пуд пуд Я" пуд ИН (є) (є) (в) (є) (є) (є) его), о(оо), о о з 57 гад дн дя
Но неза НМ є) НМ нм щ "и щ пли или 9 или 9 или о или м. А 5 й Чу, Що ЩО шт ) М ) МН М є у х. М хх і й -й -й МН Й М МН ) МН о 5 - - о о (в) (в) о /
М ! /
М М о о о С ме ій м І; Ех А С С
НМ то НМ нео є или /- і или у или или или
М ї ; М ! хі щі о но ни -й -Б тн тн мі що м () с) У їй т хх х І -й М МН - МН о) ія у, ,
М" вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і р-аланілфенілаланіллізину, СІ. являє собою
І І мито, или комі н или в пав а или ох. і ох. ої о о оон
Я т холу а аль ай или с а: МН» или ов МН» ож о ок об. і Ї вибирають з зону и Жито и вози итотььгх и (в) (в) (в) кито мито (в)
В іншому втіленні сполука формули (ІІ) представлена сі
Її, н вза 7, то (в) в (о; Ж с
АЬ 5 і ма ди о ї а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому Бе вибирають з Н, метилу і метокси, А являє собою : й МН» Мне : й он он нм о НМ і НМ -- или -й о или щі о ИЛИ /- ? или й о или Ду о или м. Ї р; м. ЩО м у г З М Я у / хх М с 7 о И- Х Х М Х Х 3 пуд пуд МН МН ї, ї, Е З (в; о о о оС) о(оо), о Ге) з 5 гад де
Нм НМ
А или А ди НМ зо нео ни ни і Ї м или ре ЛИ у ИЛИ а или м ж М « Ї і М й Х Х й 5 Ам 5 й " -й Мн -й МН ) ч ) МН ) МН о о Кі - - о (в) (в) Ге) /
М ! /
М М ме: нище ОН ОшНО век ож й й низу но нм о о о са ИЛИ /- или -а или или или м. й / М у є М ' хі ко о НМ о НМ З
М - -й Я т о Що, м
Ф) (Ф) о т Ам з
М Х
-й МН - МН (в) о о ,
У" вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і р-аланілфенілаланіллізину, СІ. являє собою в -й М к ів; 2
В" вибирають з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, фенілу,
Ат и Асхоитууме и роман и рн и (в) (в) али хх пи ит о7-7ОН и зехАех он и зехДо» он и Що и 3 7 - в) Ж о а. -8-4 М- и - тод - и ЛО он и
Он (в)
Ї Ї М ОН хоче, и зсхлтею ра и наве ми ху и
Н Но М--М (в) о (в)
МН МН К
Ат 2 и А 2 и коти у ов и Ко и (в) (в) МН он (в) пон и Я усон и зе лу он и зо иОНои р . І (в) М щі,
БУТОН и А ми рат и яр и в) Ге) в)
Оу лн М
Н Н и 2 К
Мне зе ЯМ. ЛО и зер и ная и кит Ми
В сь М-м (в) (в)
Н з н ці о
М і: у М. МН . т уго и т угон САТ у коти зно и
М-о М-о Ге! М Н 2 ра (в) (в) (в) коли и зон и коти он и колоти тон
Н МН (Ф) МН М 67, оч 75 (в) 2 д коливається від 1 до 8, АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне, ії. вибирають з р г и они и Жити и зони ту и ва її т т 0-5 й сито тор и мем у МК (в) ОА катети сх, о .
У ще одному втіленні сполука формули (Ії) представлена сі їн вла 7,
Фо (в) (Ш-АХ) в (о; Ж с у в панни ду (о) т о Н а або ізомером, або сумішшю ізомерів, при цьому Бе вибирають з Н, метилу і метокси, А являє собою
: й МН» Мне : й он он на с с НМ і -- или щі О или щі О или а 9 или НИ или Но или м. Ї р; м. що м у г З М Я у / хх М с 7
Я ). мн ). мн М ) -й -й -й - МН -4 МН о (в; о о о о оС) о(оо), о Ге) з 5 гад дя де нм НМ - пи КО пи Нм то нео ни ни
М і й / --О М или щ- или - или шк М или т а СУ м. зом ч й " -й Мн - МН ) М ) МН ) МН о (в) У, Ю -й - (в) (в) Ге) /
М ! /
М М о о М С ші і й - я й С С х ї она А 4
Мо НМ нео є ИЛИ ун-х Ї или о или или или
М як а 23 В: До) НМ о -й Я т о Що, м
Ф) (Ф) о т Ам з
М Х
-й пуд КН (в) ія у, ,
М! вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і р-аланілфенілаланіллізину, СІ. являє собою
І І коні н или тут или естретр или о ої ої о | ої, ОН аа в а или а аа или мчч, ож о ок об.
Ї вибирають з зону и Жито и вози итотььгх и (в) (в; (в) жито итотиох (в д коливається від 1 до 4, і Ар являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
Ряд сполук формули (ПІ-А7), де 52 являє собою метил, А7 являє собою ря й он о 2
Ї являє собою р
М. о . яю (в) ли той о ни ,
АБ являє собою трастузумаб, У" являє собою валілцитрулін, і СІ являє собою міо, или вмоиіио н или кити или ох. і ої 57 у» о
І І а ав а или кит об 09 ох одержують відповідно до процедури, описаної в прикладі 15, і оцінюють проти відповідної посилальної сполуки, у якій СІ являє собою (в) крана на кількість агрегатів, які присутні після стадії кон'югації. Оцінені сполуки мають відносні кількості агрегатів 33 95, 1595, 895, 5895 і 12 95, відповідно, у порівнянні з посилальною сполукою (100 95), що ясно показує перевагу присутності спейсерів циклізації.
В одному втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з о ще
Я г са. о о о й АЖ Бе н 5 бок т і
Мн М М он по 7 о ї бер о о о Б о ми не пенали й й Кк їв) о т 7 М М М
МН
У !
А АЖХ о о ге) М т панове
Х нн о йо назо й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он о й а де р; мо вовиива
Ї о о а Н о дух НМ о
Сет іо сі м
Х Нв нн Й зх о т ОоМе у Й ма ї ОХ по о оо о (в; но рун НИ бр, Й ці Ці о о ві оме" х А. Мн
МН о
Оу о оо о о но рух
Фе рон -4 ! х нд кн ів, о но Й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх с і о т (щу он і «5 о ого но о о о ори, сі ще:
АКА | ; У ми ит ит М Му М що М он
Х Нв хх Нн М МН
Й 1 55
МН наго о що й Шо) о о не; оби, сі ЩО мо пед ро, м. | Її, у Ам
Х нд кн М МН
Її к «5
МН наго (в) що й о о цоо дух фртеттогу М.А,
Х нн в) т
МН но й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з в" ню о ій о о - в) й г !
ХА АЙ А
(Фе) в) в) (в) ми ОН ій й бриииИ | те Її ) МН ог,
Х н й Ен М 4 ; ві ; о
МН мб 2 охо о нео 2 са о о (в) о7смии оно с і бр А т й ло
Х Нв кН М в) у, чно МАХ о Ге) Ге) о7лтм7ии он аа мно
Х Нв хх (в) й по ,
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он . с я о
Її, с; ще / (9) о ц о ру ни о
Мито о сі м о На їх Нн Ї, А ї вд ши
Мн нито вод; в Шо й о МД А лм нм (9) (9) (Фе) М -
Со | сі що о ну кн Її У М ве М МН
МН ів! вч Фо о що й / (в) о ц о дух
Мито дра о Нд кН йо но й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он
В с й о й с)
М м он во. о Я ней / о ц о дух ас ль -
Моитор Ява ій х р о (в) Ві ; х ). мн ій вод; й ндто о що й / Ів) о ц в дуття НМ о м. ло дра | сі що о ок Ї, Ай т / МН ї ОО
ІФ) надо (9) ІФ) а / в) о ц о дуття митом ан д н во
Мн надо .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он
В с я а т Я; і он дощ; а нт о о ц о дуття - ів) ми том рон їй с /
Х Ну Н 7 А о й М МН ій вод; с ндто о. 0 907 о о ц о дуття низу аа ра сі що із Но ХАН Й У М о йо т,
МН ї ОО нд о ? о би повз оовавнини оман: ра
Х Н ух НН в) ве
Мн надто .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з оту, 0 нм о ще ка
Ка ще в) ще
М м 4 (9) і) нм (в) ї й нт Й / о ц о ду ми дин Й ЧІ мочок до З . мн о(х-в), " 0 Нд н М
ІФ) я о онисто 7 оо і о / о ц о ду мити оон я й ); вве | гу нь о
ІФ)
Мн ндсо (в) о й о А / о ц о у/ в мя Мол оН
СА, а
На їн
Ти ндсо .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з па 0 нм о ще ка
Ка ще в) ще
М м 4 (9) і) нм (в) ї й нт Й / о ц о ду ми дин Й ЧІ мочок до З . мн о(х-в), " о н о ї н М
ІФ) я о онисто 7 оо і о / о ц о ду мити оон я й ); вве | гу х ой
ІФ)
Мн ндсо (в) о й о А / о ц о у/ в мя Мол оН
СХ, 5 На їн
Ти ндсо .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он ни с сі що
Її, не он
І
Фо; нм о ого о т о
АХ М сі М (о) (в) но в Ми нити он Й й он фртетитог дош Мо ГУ А. кн
Н їн ще ше вод;
Х о еко) о НМ (в) нм зо Де п сі - о о но Да щи ситу он / хх ці мити итчоК М Мне у ). М
Х НН кн М ї і вод;
МН о. 0 надо Її з о о о ц о ду нити ов фртитогу о | МН»
Х Но кн о -
Мн но .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх сі щ / М і з 5 й
М М он
Фо; а не о (в; но оби тон - й о ре М.А | сі М
Мито тм м / з
Х ну їн з ч о й М МН ів я сх на то о бро о о ц о дуття НМ мито рон сі що
Х нд н / У я у о т М ї Фо (в) наго о ого
А Мити ОН о о но г й о
Сет ра
Х ну н в) т
МН но й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з
(ФІ
Ї
Фо б. о їх (9) о ц 7 пд й /й го й (в) Н ( 7 М Ї . ще пе Пер уз МН
Фо нм (в) о мае а: зро . | Од мн й у З
М і-ї (в) он йд ? Ше
СО ї 7 А (в) о Н ( о - М І
Ся пе пер у ИН
Фо це 4 о дао а о б. о -щ-- (9) ке у ни ще ше )
Ї щі о ЧІ: Й (9) Ї (в) ук и
З Ї ке о
ОН Ше о.
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з с в. о о і нм о С "(й у
М
М
? нм С з А дов й ; щу; оо в) (9) (Ф) М (в) 7
З ло АД по гу ОС ів) ве нм о ї- Ії м сі Що о но о ц о дуття і, : х І
Сет м. М МН
Х Н ЕН і ще Фо.
Мн о ого надто А М он о (в) но рф мита сон: ан
Х На кН (Фе) де ндто .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он й їй о д (й
Оу он (в) с о ого о но дуття НМ о
А | в й М
Н їн 7 о 9) М у и Ве М Мн он ух т Фей. ій нам о холзо о Оз щ о но дути в) - рик, г А
З шк Сея уд т од, ів нам то о. 0 хо (в) ва о но ут пек ро
Пише хи їх (в) А--о но ре ів нам о хво
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он йо й а
Ка о;
М м он
Фо; га ни о о цо дух нити А митно. упо ло ак /й хі
Х ни нин т. А о й М МА он і «КІ 5 но о. 06 7 ж НМ о о но учи роди лоН - 9) о о А МАХ | сі ч Ми или ит м : м / У о о т М. кн ій во; но о. 0 "и о о но дуття аа а МК
Х нн о ве
МН нт й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он
Бе я о ії хи он
М М
«5 о Ози о ни (о) (в) Н Ге) дують дл щ М они: и т що он о: М (в) ре ! о ндсо о би о шо! о) (в) Н Ге) Ду ртть я щ ) ми ото скан | т у м
Х нн М МН (в) (в) у Зо надо о ого о о о о они, о АХ че І
Мито тм М
Х н о о о
МН наго й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з (в) нд о сі в 3 / М я, ; в о і
Х. о-,о нм (в) Ба (в) - ас п--о - М о о ц в он, сі М ще 4 при Й У митом ак ; А
Х нд Ен М МН о й во; о
Аь око) ня ном" То (в) ж (в) -- о о о о Крик сі ЩО я,
Щі г | 7, ЗАМ пкт А, 7. Х
Х Нв кН М МН о (в) йо Фо надо о ого о о о ц о ру сани М І
Х ну кн о й наго й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх сі щ й ке он
М М
Фо; нм о оо о й А о о (в о дуття / х
А М | : | он фр» М скан МН М МН
Х НД н : й. Ь о
МН що о озио о НМ о 2 о ц о утро й і
Сет й І МН» т М МН " ох М (в) й 7 надто (в) ожиз (в)
Ге) (в) Н Ге) ут. фтеу м | Маг
Х НД Ен в) й нат й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх й а т і й он
ЩЕ во; о Ози о нм
Ге) Ге) очи и он сі м шва оони А» фр» М и у мн
Х нд кн М в) щі ! о
А, око НМ нам о (в) з (в) - о о ц о ут ій щ Ці
Сет Ма й ху Х МН
Пе : я. ой.
А (в) що й (в) нам о о то ц о ут фе доня
Х нд кн в) й наго й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з
Ко ни - о сі в а / М , с) в
Фо; о о озу нед о о о очи тонн сі м Мем 4 вав ва яке мито вве Я Х
Х нах М МА о о йо Фо о о г ан о в ц о дують Ф Мем 4 с ана й ва | - а
Х Ну кН М МН в) йо й наго о озу (в) (в) но дуття сани М
Х нд кн в) йо надо .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он
НМ: : ій о т й он
М М
(в) бу (в) нм / о (в) но у тр с Я мито Му МН» Ї, : Б о Но У Гу Ин он че вод; нсо ее) ре з о ни о
Ів) М --О сода до
ОМ ТМ т у о Но кН М МН лу ? надо в Оси в / о в) Н в) ут
Мито МИ МН» о Но ко
МН ндто .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх сі щ й ке он в
Фо;
НМ о оо о А (в) (о) (в) но ут їй хі ока А М. І МН» у Х МН он ч М ом го М що о о о (в)
У о5 о нм наго 7 т 7 ? 2 слай о о о отут он сі І)
Д че | Й зум
Мито М М - М МН» т, (ї
Х Нв кн М МН
Й «КІ 5 й но (в) ожиз (в) о о ц о ут. а я | МНь
Х Ну кн в) й нат й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он ве їй а он
Фей. й в)
Ого о ща о сі м в) (в) Н о ут Ї, : й он аа аа ра І М МН ! ще Фо, о ї
МН ее) НМ
А (в) 5 (в) в) о то но дуття а і фритеттоту сера Її Ї. мн І
Х нд кн М в) й з наго (в) зи (в) (в) о но ут фр тттюг рони
Х ну кн в) й наго й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх я о т, (що он в
Фо; охо НМ
Ге) ів)
А АЛОАД МН» сі ям о о но г оті В хі фот а о т. ; ще он 5: в) й й о нато о бу Н щі й о о цо руту й щ І) фр М ран 9 ї М мн І
Х Ід! о Е НН М в) лм о і ндго (в що й Н о о цоо озимини на о А М. АЖ | о сх --тотм М
Х нд Ен в) 1 наго й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он їх я з т, и он ще о
Ого НМУ (в) о о А АлЛоАД МН сі м / Шо ж, Ф
СА | 000 у он в нн М МН (в) ко о но о озуо у ни о А хм. и М. ИМНЬ сі 7
Ок с п мочок АКА о я. ї їх нн М МН
З Фо;
МН ндго о що й Н / Хо) о ц о руту ра М.Х, | (9) о Ну ЕН
То наго й
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з е-9, й с
СІ й
Ї, Ко ор - н ще о охо ни о о о цо дути тту" ій щ Їх бр, І в) СЯ у у Мн в,
Х Но кН 4 ; в! ; о
Х о окре) нм о
Нм о ХХ т М. лін й о о но До МИ ит ви /й хі мочок ра о т Х "
Х нн М МН в) не Фо; поч то 2 ого ц о о ц о су пав не фей, | (в!
Х Нв Нн (в) йо по .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з мно й с я о
Ко (що МН ще во; (9) ІФ) нм (9) ви Н ів) о о ц о руту" п хх " фетету дош о й мн (2
Х Ну Н М ів) йо й о мито во, до» (о) (в) (в) о су лиутнь сі і о. А ХХ КД ва | еш Сук
І ів) у о ; нито (в) що й Н о (в) о они ун
АД ДВ ї сх --тотм М
Х НД Ен ів) де но .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он
Бе т, (щ он во; о охо НМ ув родавни наше р, в ие о в) о х ї о і
Мн
А оо НМ о / о ще - о Для я і
СА | Кк) т Х й М т о
Мн наго ї бер о М н / (в) (в) м ша то,
Су в) о ДФ Х
Те надто .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з он о я а т у он во; о оно ни о о цо рути я щу; аа: о з М. мн (г
Х НН о І н М т в
Мн
Ак о оо ни о й й з. й До я Фі. палали й | з т у МН
Х Нд кН М (Фе) (9) наго ї Яр її о о (в) о7сМ о нано вето
Х Нд Нн (Ф)
Ти но .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з в нм о сі що ще з ої о) щЕ ї во; о ого НМ о о ц о ру, ій Фі; аа: он | Пк мн 21,
Х Ну кН М 4 : чі о но ї бу щі й о о о о ми ито ій щ і кри ДИ | з т А й М
Х Н о ЕН М : . ! сх фо о (в) (в) ом (в) пелаанианй | з
Х Нау кН і)
Ти надо .
В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) вибирають з ої), о сі що /
Її, я обу
Фо; о охо НМА о о цо ру, ій Фі, фут ще | А о1-9,
Х Нд кН М 4 : ч. о надто ї буря щі й о о о о мито Й щ і пава ний | з т А й М
Х Н о ЕН М : ям ! на пре о (в) о о7сМ (в) кри | з
Х на кН (в)
Лу наго .
Синтез сполук за винаходом
Сполуки формул (І)-(ІМ) ії (МІ) звичайно можна одержати до деякої міри аналогічно сполукам, описаним у М/О 01/83448, МО 02/083180, МО 2004/043493, МО 2007/018431, МО 2007/089149, УМО 2009/017394 і ММО2010/062171. Інші характерні протоколи можна знайти в прикладах.
В одному втіленні сполуку формули (І) або (ІІ) використовують для одержання сполуки формули (ПП). В іншому втіленні сполуку формули (І) або (Ії) використовують для одержання сполуки формули (ІМ). В іншому втіленні сполуку формули (ІМ) використовують для одержання сполуки формули (ІІІ). В іншому втіленні сполуку формули (ІІ), де У" являє собою захисну групу, використовують для одержання іншої сполуки формули (І), де М' являє собою групу, відщеплювану/трансформовану іп ммо. У ще одному втіленні сполуку формули (МІ) використовують для одержання сполуки формули (ІМ). У ще одному втіленні сполуку формули (МІ) використовують для одержання сполуки формули (ІІІ), необов'язково, через сполуку формули (ІМ).
Застосування, способи і композиції
В одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або (ІІ) для одержання сполуки формули (ПП).
В іншому аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (ІМ) для одержання сполуки формули (1).
У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або (ІЇ) для одержання сполуки формули (ІМ).
У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (МІ) для одержання сполуки формули (ІМ).
У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (МІ) для одержання сполуки формули (ІІ), необов'язково, через сполуку формули (ІП).
У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (МІ) для одержання кон'югатів і кон'югатів лінкер-агент, подібних до сполук формул (ЇЇ) і (ІМ), у яких група 7 являє собою терапевтичну або діагностичну частину, що відрізняється від сполуки формули (І), «1, «І або (ІІ) або її похідного, що містить прогрупу.
У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (І), у якій У" являє собою захисну групу, для одержання іншої сполуки формули (ІІ), у якій М' являє собою групу, відщеплювану/трансформовану іп мімо.
У ще одному аспекті винахід стосується застосування будь-якої зі сполук, описаних у даному описі вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування ссавця, який
Зо потребує цього. В одному втіленні винахід стосується застосування будь-якої зі сполук, описаних у даному описі вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування пухлини в ссавця. В іншому втіленні винахід стосується застосування будь-якої зі сполук, описаних у даному описі вище, для одержання фармацевтичної композиції для попередження пухлини в ссавця. Даний винахід також можна назвати стосовним будь-якої зі сполук, описаних у даному описі вище, для застосування при лікуванні ссавця, який потребує цього, або для застосування при лікуванні пухлини в ссавця, або для застосування при попередженні пухлини в ссавця.
Винахід також стосується будь-якої зі сполук, описаних у даному описі вище, як лікарського засобу або активного компонента або активної речовини в лікарському засобі.
В іншому аспекті винахід стосується способу одержання фармацевтичної композиції, що містить сполуку, описану в даному описі вище, для надання твердої або рідкої композиції для введення перорально, місцево або за допомогою ін'єкції. Такий метод або спосіб включає щонайменше стадію змішування сполуки з фармацевтично прийнятним носієм.
В одному втіленні сполуку за винаходом використовують для лікування або попередження захворювання, що характеризується небажаною проліферацією. В іншому втіленні сполуку за винаходом використовують для лікування або попередження захворювання, що характеризується небажаною проліферацією клітин. В іншому втіленні сполуку за винаходом використовують для лікування пухлини. В іншому втіленні сполуку за винаходом використовують для попередження пухлини. У ще одному втіленні сполуку за винаходом використовують для лікування або попередження запального захворювання. У ще одному втіленні сполука за винаходом використовують для лікування або попередження аутоіїмунного захворювання. У ще одному втіленні сполуку за винаходом використовують для лікування або попередження бактеріальної, вірусної або мікробної інфекції.
В іншому втіленні даний винахід стосується способу лікування сполукою за даним винаходом ссавця, що має захворювання, яке характеризується небажаною проліферацією (клітин). В іншому втіленні даний винахід стосується способу лікування сполукою за даним винаходом ссавця, що має пухлину. У ще одному втіленні даний винахід стосується способу лікування сполукою за даним винаходом ссавця, що має запальне захворювання. У ще одному втіленні даний винахід стосується способу лікування сполукою за даним винаходом ссавця, що бо має аутоїмунне захворювання. У ще одному втіленні даний винахід стосується способу лікування сполукою за даним винаходом ссавця, що має бактеріальну, вірусну або мікробну інфекцію.
В іншому втіленні винахід стосується способу лікування ссавця, який потребує цього, відповідно до чого спосіб включає введення ссавцю фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі.
В одному втіленні винахід стосується способу лікування або попередження пухлини в ссавця, відповідно до якого спосіб включає введення ссавцю фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування пухлини в ссавця, відповідно до якого спосіб включає введення ссавцю фармацевтичної композиції що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі У ще одному втіленні винахід стосується способу лікування пухлини в людини, відповідно до якого спосіб включає введення людині фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі.
В іншому втіленні винахід стосується способу лікування або попередження запального захворювання в ссавця, відповідно до якого спосіб включає введення ссавцю фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі.
В іншому втіленні винахід стосується способу лікування або попередження аутоіїмунного захворювання в ссавця, відповідно до якого спосіб включає введення ссавцю фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі.
В іншому втіленні винахід стосується способу лікування або попередження в ссавця бактеріальної, вірусної або мікробної інфекції, відповідно до якого спосіб включає введення ссавцю фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у терапевтично ефективній дозі.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають сполуки за даним винаходом, описані вище. Сполуку за винаходом можна вводити в чистій формі разом з фармацевтичним носієм у вигляді фармацевтичної композиції. Переважна форма залежить від передбачуваного способу введення і терапевтичного застосування. Фармацевтичний носій може являти собою будь-яку сумісну нетоксичну речовину, що підходить для доставки сполук за винаходом пацієнту. Фармацевтично прийнятні носії добре відомі в галузі техніки і включають,
Зо наприклад, водні розчини, такі як (стерильна) вода або забуферений фізіологічний розчин, або інші розчинники, такі як гліколі, гліцерин, олії, такі як маслинова олія, або ін'єктовані органічні складні ефіри, жири, воски й інертні тверді речовини. Фармацевтично прийнятний носій також може містити фізіологічно прийнятні сполуки, що діють, наприклад, як стабілізатори або як підвищуючі абсорбцію сполуки за винаходом. Такі фізіологічно прийнятні сполуки включають, наприклад, вуглеводи, такі як глюкоза, сахароза або декстрани, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або глутатіон, хелатоутворювачі, низькомолекулярні білки або інші стабілізатори або ексципієнти. Фахівцю в даній галузі техніки повинно бути відомо, що вибір фармацевтично прийнятного носія, включаючи фізіологічно прийнятні сполуки, залежить, наприклад, від способу введення композиції. Фармацевтично прийнятні ад'юванти, буферювальні речовини, диспергатори і т. п. також можуть бути включені у фармацевтичні композиції.
У випадку перорального введення активний інгредієнт може бути введений у твердих лікарських формах, таких як капсули, таблетки і порошки, або в рідких лікарських формах, таких як еліксири, сиропи і суспензії. Активний(ї) компонент(и) може(можуть) бути інкапсульований|(і) у желатинових капсулах разом з неактивними інгредієнтами і порошкоподібними носіями, такими як глюкоза, лактоза, сахароза, маніт, крохмаль, целюлоза або похідні целюлози, стеарат магнію, стеаринова кислота, натрійсахарин, тальк, карбонат магнію і т. п. Прикладами інших неактивних інгредієнтів, що можуть бути додані для одержання бажаного кольору, смаку, стійкості, забуферювальної здатності, диспергування або інших відомих бажаних властивостей, є червоний оксид заліза, силікагель, лаурилсульфат натрію, діоксид титану, їстівний м/пе іпк і т. п. Подібні розріджувачі можна використовувати для одержання пресованих таблеток. Як таблетки, так і капсули можна одержати як продукти з відстроченим вивільненням для забезпечення безупинного вивільнення лікарського засобу протягом декількох годин. Пресовані таблетки можуть мати цукрове покриття або плівкове покриття для маскування будь-якого неприємного смаку і захисту таблетки від впливу атмосфери або ентеросолюбільне покриття для селективного розсипання в шлунково-кишковому тракті. Рідкі лікарські форми для перорального введення можуть містити барвник і коригент для поліпшення сприйняття пацієнтом.
Однак сполуки за винаходом переважно вводити парентерально. Препарати сполук за бо винаходом для парентерального введення повинні бути стерильними. Стерилізацію просто здійснити фільтрацією через мембрани для стерильної фільтрації, необов'язково до або після ліофілізації і відновлення. Парентеральний спосіб уведення сполук за винаходом відповідає відомим способам, наприклад, ін'єкції або інфузії внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраартеріальним шляхом або в місце ушкодження. Сполуки за винаходом можна вводити безупинно інфузією або болюсною ін'єкцією. Можна одержати типову композицію для внутрішньовенної інфузії, що містить 100-500 мл стерильного 0,995 розчину Масі або 595 розчину глюкози з додаванням 20 95 розчину альбуміну і 1 мг - 10 г сполуки за винаходом залежно від конкретного типу сполуки за винаходом і необхідної схеми його прийому. Способи одержання композицій для парентерального введення добре відомі в галузі техніки і докладніше описані в різних джерелах, включаючи, наприклад, Кетіпдіоп'є Ріпаптасешісаї!
Зсіепсе"".
Сполука за винаходом також можна використовувати в комбінованій терапії, при якій сполуку за винаходом використовують у комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами. Комбінація двох або більше терапевтичних засобів може сприятливо впливати на результат лікування. Засоби можна вводити або послідовно або одночасно. Отже, в одному втіленні даний винахід стосується застосування сполуки за даним винаходом або фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, у комбінованій терапії.
Винахід також пояснюється наступними далі прикладами. Вказані приклади приводяться з метою пояснення і не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Приклади
Приклад 1. Синтез спейсерів циклізації з захисною Вос-групою
Шлях А. Відновне амінування дон Восо ово По Сворну ин во
ОСМ, ЕМ 1 диво вн Меон Во ТМ
В.Н; 4
Шлях В. Алкілування дон Восю ово Мо мол во
ОСМ, ЕМ ЕМ, ОСМ 9596 9095 ол во Те ОРЕА вооотчуя
Ан. 5
Шлях А
Синтез сполуки 1. Оксалілхлорид 7,5 мл (85 ммоль) розчиняють у 200 мл ОСМ, охолоджують до Т«-602С, і додають по краплях суміш 12,1 мл (171 ммоль) ДМСО в 10 мл ОСМ (Т«-602С) і перемішують ще протягом 10 хв. Додають по краплях розчин 10,0 г (57 ммоль) М-
Зо Вос-М-метиламіноетанолу в 40 мл ОСМ (Т«-602С) і перемішують ще протягом 10 хв. Додають по краплях 40 мл (285 ммоль) ЕВМ, а потім 50 мл ОСМ (Т«-602С) і перемішують протягом 30 хв.
Реакційну суміш нагрівають до 02С і промивають водою З3х100 мл, 100 мл 0,5 М розчину КНБЗО: і 75 мл розсолу, сушать над М950454 і концентрують у вакуумі. Продукт реакції очищають колонковою хроматографією (5102, ОСМ/етилацетат, 1:0-9:1), і одержують 7,36 г (74 95) сполуки 1.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): 6-1,42/1,46 (с, 9Н, Вос), 2,93/2,96 (с, ЗН, Ме), 3,90/4,01 (с, 2Н,
СН»), 9,60 (с, 1Н, СНО). Ізомери 2/Е.
Загальна процедура відновного амінування. Змішують 1 ммоль К-аміну і 1 ммоль сполуки 1 у 10 мл МеОнН протягом 4 година. Реакційну суміш охолоджують на льоді, додають частинами 2 ммоль боргідриду натрію, і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш концентрують і очищають колонковою хроматографією (5102, ОСМ/Меон, 1:0-1:1), і одержують М-Вос-М-метил-
М'-В-діаміноетан.
Сполука 4а, К-(СН2СН2гО)2Н: 40 95 вихід, "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-1,46 (9Н, с, Вос), 2,75- 2,87 (4Н, м, 2х СН»), 2,88 (ЗН, с, ММе), 3,35 (2Н, т, У-6,6 Гц, СН»), 3,56-3,63 (4Н, м, 2хСН», СН), 3,70-3,75 (2Н, м, СНе, СН); М5 (Е5І) т/2-263,5 (МАН).
Сполука 46, В-(СНг)зСООМе: 61 95 вихід, "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-1,46 (9Н, с, Вос), 1,83 (2Н, м, СН»), 2,39 (2Н, т, 9-74 Гц, СН»), 2,64-2,86 (ЗН, м, СН/Сна), 2,88 (ЗН, с, Мем), 2,99 (1Н, м,
СН), 3,30-3,49 (2Н, м, СН»), 3,67 (ЗН, с, СНз); М5 (ЕБІ) т/2-275,5 (М.Н).
но ря
ВосмМ й 4с
Сполука 4с: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): 6-1,15 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц, СНз Аа), 1,38 (ОН, с, Вос), 2,57-2,67 (1Н, м, а-Н), 2,76 (ЗН, с, МСНз), 3,08-3,36 (4Н, м, СНо-СНг), 3,63 (ЗН, с, ОСНз); М5 (ЕБІ): т/2-261,3 (М.Н). (в) н ут
ВосМ Й | 4а
Сполука 44: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-1,12 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц, СН», Ла), 1,39 (9Н, с, Вос), 2,54-2,61 (1Н, м, а-Н), 2,77 (ЗН, с, МОН»), 3,10-3,51 (1З3Н, м, бхСНеОнН), 7,90 (1Н, с, МН амід);
М5 (ЕБІ): т/2-334,4 (М.Н). нн
Мито о ОН сте
М де
Вос
Сполука 4е: 27 95 вихід, "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІзв): 6-1,44 (9Н, с, Вос), 2,72-2,85 (АН, м, 2хСНег), 2,81 (ЗН, с, Мем), 3,31 (2Н, м, МОН»), 3,5-3,7 (3З32Н, м, 15хССН»2-ОНАМН); М5 (Е5І): т/2-527 4 (МН). нн
Му ит в) ( у оте Тен
Вос А
Сполука 41: 30 95 вихід, "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз): 6-1,44 (9Н, с, Вос), 2,65-2,79 (АН, м, 2хСНг), 2,80 (ЗН, с, Мем), 3,26 (2Н, м, МОН»), 3,5-3,7 (48Н, м, 23хСН».-ОНАМН); М5 (Е5І): т/2-703,5 (МАН).
ЗХ АД шов
І (о) 49 би
Сполука 4д: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-1,14 (5Н, м, 2 СН ї СН»), 1,35 (9Н, с, Вос), 1,47 (АН, м, 4СН), 1,74-2,38 (4Н, м, 4СН), 2,59 (2Н, м, СН»), 2,75 (ЗН, с, МОН»), 3,16 (2Н, м, СНг), 3,99 (2Н, м, СНег); М5 (ЕБ5І): т/2-329,4 (М.Н). весни 4п
Сполука 4: 63 95 вихід, "Н-'ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-1,46 (9Н, с, Вос), 1,69 (2Н, м, СН»), 2,24 (6Н, с, Мег), 2,36 (2Н, т, СН»), 2,52 (1Н, м, МН), 2,72 (2Н, т, СН»), 2,80 (2Н, т, СН»), 2,88 (ЗН, с,
Мем), 3,37 (2Н, м, СНг); М5 (Е5БІ) т/2-260,2 (МАН). (Ф) Н Н ие (о) ді осо
Сполука 4ї: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): 0-1,30-1,36 (4Н, м, 2СН» Гуз), 1,35 (18Н, 2 з, 2 Вос), 1,53 (2Н, м, СН» Гуз), 2,46 (2Н, м, СН» Гуз), 2,56 (2Н, м, СНе), 2,75 (ЗН, с, МОН»), 3,13 (ЗН, м, СНег і а-Н Гуз), 3,58 (ЗН, с, ОСНз); М5 (ЕБІ): т/2-481,4 (МАН).
Н н биту (в) 4 о со ра
Сполука 4): "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-1,36 (З1Н, м, 1 ІВи, 2 Вос і 2СН» Гуз), 1,53 (2Н, м,
СН» Гуз), 2,46 (2Н, м, СН» Гуз), 2,56 (2Н, т, СН»), 2,75 (ЗН, с, МОН»), 3,14 (2Н, т, СНег) 3,64 (1Н, м, а-Н І ув), 7,01 (д, 1Н, МН); М5 (Е5І): т/2-460,3 (МН). н жави ак он
Сполука 4К: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-1,15 (2Н, м), 1,30 (2Н, м), 1,94 (АН, м), 2,46 (1Н, м), 2,16 (2Н, т, У-6,8 Гц), 2,87 (ЗН, с), 3,30 (2Н, т, У-6,8 Гц), 3,60 (1Н, м); М5 (Е5І): т/2-273,3 (МАН).
Шлях В
Загальна процедура реакції алкілування. До розчину 1 ммоль К-аміну і 1 ммоль мезилату в сухому ТГФ (1,5 мл) додають ДОгСз (1,5 ммоль), і суміш перемішують при 602С протягом ночі.
Суміш охолоджують до КТ, концентрують і очищають колонковою хроматографією (51О», ром/меон, 1:0-1:1), і одержують М-Вос-М-метил-М'-В-діаміноетан.
Сполука 5а, В:ізопропіл: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), б (м. ч.): 1,05 (6Н, д, 2х СН»), 1,46 (9Н, с,
Вос), 2,75 (2Н, т, 9-6,6 Гц, СНг), 2,82 (1Н, т, У-6,6 Гу, СН), 2,87 (ЗН, с, ММе), 3,31 (2Н, т, У-6,6
Гу, сне); М5 (ЕБІ) т/2-217,2 (МАННУ). вд
Вос
Те)
Сполука 50: сполуку 56 одержують виходячи з М-Вос-пролінолу!З відповідно до шляху В. МС (ЕБІ) т/2-215,2 (МАНУ). бтетттов
М Бс
Вос
Сполука 5с: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-1,39 (9Н, с, Вос), 2,73-2,85 (7/Н, м, МСНзя2хСнН»),
З,2А-3,30 (2Н, м, СН?г), 3,39-3,55 (11Н, м, з5хСНовОнН).
Приклад 2. Синтез сполуки 2 1) Впо-СО-ОРі І о 2) Восго рве
МН 3) Меї, ман М 4) Но, РО/)С н 2
Розчиняють 2,28 г (10 ммоль) бензилфенілкарбонату в 20 мл етанолу, додають по краплях 1,03 мл (10 ммоль) 1,2-діаміно-1-метилпропану і перемішують при КТ протягом ночі. Суміш розбавляють 25 мл води, підкислюють 1 М НСІ до рН«еЗ і екстрагують ОСМ. Водну фазу підлуговують 4 М розчином МаоОнН і екстрагують ЮОСМ. Екстракт сушать над Моз5ох і концентрують у вакуумі. Це дає 1,93 г (87 90) монозахищеного діаміну. Отриману речовину розчиняють у 25 мл діоксану, додають 2,028 г (10,5 ммоль) ВосгО і 0,12 г (1 ммоль) ОМАР, і реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі й очищають колонковою хроматографією (502, ефір/гептан, 1:0-7:3), і одержують 1,13 г (40 95) дизахищеного діаміну. Дизахищений діамін розчиняють у 10 мл сухого ДМФА, додають 1,1 мл (17,5 ммоль) йодметану, і реакційну суміш охолоджують на льоді. Додають частинами 0,50 г (10,5 ммоль) гідриду натрію (60 95 в олії), і суміш перемішують на льоді протягом 2 годин. Суміш нагрівають до КТ, реакцію гасять 10 мл насиченого розчину МНАСІ ї 50 мл води, екстрагують етилацетатом, і екстракт сушать над Мд5о»х і концентрують у вакуумі. Продукт реакції очищають колонковою хроматографією (5102, ЮОСМ/етилацетат, 1:0-50:1), і одержують 0,358 г (29 95)
Зо сполуки 2 з СВ2-захисною групою. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-1,29 (с, ЗН, Ме), 1,35 (с, ЗН, Ме), 1,46 (с, 9Н, Вос), 2,82/2,86 (с, ЗН, Ме, 2/Е), 2,93 (с, ЗН, Ме), 3,72 (с, 2Н, СНОМ), 5,12 (с, 2Н, бензил), 7,35 (м, 5Н, Ріє). Отриману речовину розчиняють у 20 мл метанолу, додають 0,04 г
Ра/С, суміш перемішують в атмосфері водню протягом З годин і фільтрують, і фільтрат концентрують. Це дає 0,21 г (100 95) сполуки 2. МС (Е5І) т/2-217,2 (Ма-НУ).
Приклад 3. Синтез сполуки З
МН 1)НнеОЕї М. Восго М. -- --
С 2УАІНА С ос Со й З Вос
Розчиняють 2,15 г (18,8 ммоль) цис-1,2-діаміноциклогексану в 20 мл етилформіату і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Суспензію охолоджують, фільтрують і сушать у вакуумі, і одержують 2,59 г (80 95) продукту. Тверду речовину додають частинами до охолодженої суміші 2,1 г (53 ммоль) алюмогідриду літію і 50 мл ТГФ, і суміш перемішують при
КТ протягом 1 години і потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Прозорий розчин охолоджують на льоді, і реакцію гасять, додаючи по краплях 2,1 мл води, а потім 15 мл 2095 розчину Маон. Суспензію короткочасно нагрівають доти, поки солі не стануть білими.
Суміш охолоджують до КТ і фільтрують. Залишок промивають 2 порціями ТГФ по 50 мл.
Фільтрат концентрують, залишок розчиняють у 50 мл ОСМ і промивають 20 мл 4 М розчину
МмМаон. Водяну фазу екстрагують 25 мл ОСМ, екстракт сушать над Мо5О5 і концентрують у вакуумі, і одержують 1,94 г (89 95) продукту реакції. Сирий продукт розчиняють у 50 мл ОСМ, суміш охолоджують до -402С, і додають по краплях розчин 2,95 г (13,5 ммоль) ВосгО в 10 мл
ОСМ. Суміш поступово нагрівають до КТ, промивають 20 мл 2 М розчину Маон, сушать над
Ма5о» і концентрують у вакуумі, сирий продукт реакції очищають колонковою хроматографією (502, ОСМ/Меон, 1:0-9:1), і одержують 2,09 г (63 95) сполуки 3. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-1,38 (м, 6Н, циклогекс.), 1,46 (с, 9Н, Вос), 1,83 (м, ЗН, циклогекс. ж МН), 2,35 (с, ЗН, ММе), 2,89 (с, ЗН, ММе), 2,95 (м, 1Н, СНМ), 3,86 (м, 1Н, СНМ); МС (ЕБІ) т/2-243,2 (МАННУ).
Приклад 4. Синтез сполуки 6
С Мо
М -
Вос он 6
До розчину 2,55 ммоль М-Вос-проліналю в сухому ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону додають 0,7 мл крижаної оцтової кислоти і 272 мг 2-(2-аміноетокси)етанолу (2,58 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають частинами 2,59 ммоль боргідриду натрію, і суміш перемішують ще 4 години, після чого додають воду. Суміш промивають етилацетатом, водний шар підлуговують до рН 10 з використанням МагСОз і екстрагують етилацетатом (9х). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над
Ма50о» і концентрують у вакуумі, і одержують 335 мг (46 95) сирого 6, що використовують без додаткового очищення. МС (ЕБІ) т/2-5:289 (МАН).
Приклад 5. Синтез сполук 7 і 8
Вос. и
Здійснюють взаємодію 0,17 г (1,5 ммоль) М-метилпіперидин-4-ону і 0,178 г (1,0 ммоль) М- вос-М-метил-1,2-діаміноетану з 0,42 г (2,0 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію в 5 мл ОСЕ при
КТ протягом ночі. Реакцію гасять Меон, суміш екстрагують ОСМ і розсолом (підлугованим до рн»г12), сушать над Мд5О» і концентрують у вакуумі, і одержують 0,31 г (100 Об) 7 у вигляді олії. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-1,38 (2, м, СН»), 1,45 (9Н, с, Вос), 1,76 (1Н, шир. с, МН), 1,85 (2Н, м,
СН»), 2,00 (2Н, м, СН»), 2,27 (ЗН, с, Мем), 2,46 (1Н, м, СН), 2,76 (АН, м, 2х СН»), 2,86 (ЗН, с, мем), 3,30 (2Н, т, СНг); М5 (ЕБІ) т/2-5272,2 (МАНУ).
Вос. ри и ов | 8 ТА соло
Сполуку 8 одержують подібно сполуці 7 з використанням 0,75 г (4,0 ммоль) М- гідроксіетоксіетил-4-піперидину. Сирий продукт реакції очищають колонковою хроматографією (5ІОг2, ОСМ/Меон, 1:0-95:5), і одержують 0,83 г (66 95) 8 у вигляді олії. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС»): 6-1,46 (9Н, с, Вос), 1,89 (2Н, м, СН»), 1,91 (2Н, м, СН»), 2,50 (ЗН, м, СНЯОНаАМН), 2,57 (2Н, т,
Коо) СН»), 2,77 (2Н, т, СН»), 2,87 (ЗН, с, Мем), 2,94 (2Н, м, СН»), 3,30 (2Н, т, СН»), 3,64 (6Н, м,
ЗхСНгО); М5 (ЕІ) т/2-346,3 (М--НУ).
Приклад 6. Синтез сполуки 9 сон н ві
Здійснюють взаємодію 0,18 г (1,0 ммоль) М-вос-М-метил-1,2-діаміноетану і 0,15 г (1,0 ммоль) 4-формілбензойної кислоти відповідно до загальної процедури А з приклада 1, і одержують 0,34 г (90 95) 9 (сіль НС). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-2,89 (ЗН, с, Мем), 3,11 (2Н, м, СНМ), 3,57 (2Н, т, СНОМ), 4,25 (2Н, м, СН2М), 7,33 (2Н, д, Аг), 8,02 (2Н, д, Аг), 9,03 (2Н, шир. с, МНео-»), 13,03 (ІН, с, СОН); М5 (ЕБІ) т/2-309,2 (М.Н).
Приклад 7. Синтез сполуки 11 сь и Но 1) РИО-СОСІ о | о н 5 в Мн пана мавн. ос" М ун сну т дя. вос 3) Ра/С, Но 10 меон м
Розчиняють 1,84 г (7,5 ммоль) гідрохлориду М-Ср2-1,3-діаміну і З мл ЕВБМ у 50 мл ОСМ, охолоджують на льоді, і додають по краплях розчин 0,94 мл фенілхлорформіату в 5 мл ОСМ.
Суміш перемішують при 02С протягом 2 годин і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 50 мл ОСМ, промивають 25 мл 0,5 М розчину КНБО»х, сушать над Мд5О» і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 25 мл ЕН, додають 4 мл концентровані розчини аміаку, і суміш перемішують протягом З годин. Суміш концентрують у вакуумі, і залишок розчиняють у 25 мл
СНО», промивають 10 мл 4 М розчину Масон і розсолом, сушать над Мод5Ох і концентрують у вакуумі, і одержують 1,9 г проміжної сполуки. Отриману речовину розчиняють у 50 мл мМеон, додають 0,1 г Ра/С, і реакційну суміш перемішують в атмосфері водню протягом 5 година.
Суміш фільтрують, фільтрат концентрують у вакуумі, і одержують 0,87 г (95 95) сполуки 10.
Вводять у реакцію 0,26 г (1,7 ммоль) отриманого аміну відповідно до загальної процедури А, і одержують 0,17 г (36 95) 11 у вигляді олії. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-1,39 (9Н, с, Вос), 1,45 (2Н, м, СнНе»), 2,48 (2Н, т, СН»), 2,58 (2Н, т, СН»), 2,78 (ЗН, с, Мем), 2,97 (2Н, м, СН»), 3,18 (2Н, т,
СН»), 5,35 (2Н, с, МН»), 5,87 (1Н, т, МН); М5 (Е5І) т/2-275,2 (МАН).
Приклад 8. Синтез сполуки 12
Н н о
Вос., или Мити М 7 12 ун
Розчиняють 0,98 г (4,0 ммоль) гідрохлориду М-Ср2-1,3-діаміну і З мл ЕВМ у 15 мл ОСМ і додають по краплях до розчину 1,65 мл (12 ммоль) діетилоксалату в 15 мл етанолу. Суміш перемішують при КТ протягом ночі, концентрують у вакуумі, залишок очищають колонковою хроматографією (5102, ОСМ/Меон, 1:0-95:5), і одержують монооксаламід. Отриману речовину розчиняють у 15 мл етанолу, додають 5 мл концентрованого розчину аміаку, і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш розбавляють 50 мл Меон, і додають 100 мг Ра/с.
Суміш перемішують в атмосфері водню протягом З годин. Додають 10 мл води, суміш фільтрують через целіт, фільтрат концентрують у вакуумі, і одержують 0,57 г (94 95) білої твердої речовини. Отриману речовину вводять у реакцію відповідно до загальної процедури А з приклада 1, і одержують 0,45 г (38 95) 12 у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГЦ,
СОсІ»): 6-1,45 (9Н, с, Вос), 1,80 (2Н, м, СН»), 2,80 (4Н, м, 2хСН»), 2,89 (ЗН, с, Мем), 3,39 (4Н, м, 2хСНег), 6,85 (1Н, с, МН), 7,40 (1Н, с, МН), 8,39 (1Н, т, МН); М5 (Е5І) т/2-303,2 (МН).
Приклад 9. Синтез сполук 14а-Б і 15а-65 в Ду в дру
Ї, М і 6 і, М м (в ло 1) РМР-СІ, ЕМ ем
Фо о М. и Вос во ? вл ІЙ одоо) он Ге! ва отут а 13а в - (СНЗСООМе
Ь Ст мав- (снозЗСОооН 1Ба В - (СНУЗСОМН»о еСлювІснове ь Ї у 45 в - СНОСОМН» а (7 13с В - (СНДДС(МНВодСсООМе 14с В - (СНДДС(МНВос)СООН
Сполука 14с. Сполуку 133 (0,51 ммоль) розчиняють у ТГФ (12 мл), додають ГІОН (1,02 ммоль) і воду (1 мл), і реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. Потім суміш підкислюють соляною кислотою (1 М, 1,5 мл), концентрують, залишок очищають колонковою хроматографією (5ІОг2, ОСМ/Меон, 1:0-9:1), і одержують сполуку 14с (0,41 ммоль).
Сполука 15а. Сполуку 14а (0,11 ммоль) розчиняють у діоксані (2 мл), і додають піридин (0,07 ммоль) і Восго (0,14 ммоль), а потім МНАНСО» (0,14 ммоль). Отриману суміш перемішують протягом 8 година. Після цього суміш концентрують, залишок очищають колонковою хроматографією (5102, ОСМ/Меон, 1:0-9:1), і одержують сполуку 15а (0,06 ммоль).
Приклад 10. Синтез кон'югатів лінкер-агент
- Де» - А тоні 1) РМРСІ, ЕМ Том
Фф о дн Меоте во Фф щі он зутек, сно Ше Ів) 4)ЕБМ, ОМЕ вОви о --к
ТО ся о ду гу о н о (в) но ру нм кре, дит
ТТ
ОО п-омз йо о о 16 чи 2. з (9) оно 18а,бус: К2 - а гуУ п- 01,3 о (9) ІФ) 1ва 2 - холи о и ше ле о
МН о МО» (9) (Ф) (9) ДА й про А ДО
Йо ом У ШЕ Не о о
З Ам 17 й об
Загальна процедура сполуки спейсера циклізації з активованим захищеним лікарським засобом (стадія 2): Розчиняють 0,2 ммоль активованого захищеного лікарського засобу, 0,6 ммоль монозахищеного спейсера і 0,02 ммоль НОВІ у 2 мл ДМФА, додають 1 ммоль ЕМ, і суміш гріють при 502С протягом 2 годин. Суміш концентрують у вакуумі, сирий продукт реакції очищають колонковою хроматографією (5102, ЮОСМ/МеонН), і одержують проміжну сполуку спейсер циклізації - лікарський засіб.
Загальна процедура сполуки лінкера з проміжною сполукою спейсер циклізації - лікарський засіб (стадії З і 43): Суспендують 0,1 ммоль проміжної сполуки спейсер циклізації - лікарський засіб у 6 мл СНСЇіз, реакційну суміш охолоджують на льоду, додають 2 мл ТФК, і суміш перемішують протягом З годин. Потім суміш концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 4 мл ДМФА, розчин охолоджують на льоді, і додають 0,13 ммоль активованого лінкера (16 або 17) і 1 ммоль ЕвВМ. Суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі, і залишок очищають колонковою хроматографією (5102, ЮСМ/Меон, 1:0-8:2) до олії, що додатково очищають препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода ж 0,1 95 ТФК), сушать виморожуванням, і одержують конструкцію 18 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Сполука 186, К-Ме: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6-0,84 (6Н, дд, 9У-6,4 Гц, 2хСНз Маї), 1,32- 1,47 (2Н, м, СН» Сію, 1,52-1,71 (2Н, м, СН» Сів, 1,91-1,99 (1ІН, м, В-Н Маї), 2,81-3,03 (11Н, м,
ЗхСНаз-МСН г»), 4,36-4,43 (1Н, м, Н-2), 4,45-4,51 (1Н, м, а-Н), 4,63-4,41 (1Н, м, Н-2), 4,97-5,08 (ЗН, м, СН? РАВА-Н-Ї), 5,97 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, У-8,8 Гц, Н-3"), 7,01 (2Н, с, СНАСН), 7,14- 7,59 (7Н, м, Аг2х МН), 7,67-7,80 (ЗН, м, Аг), 7,91 (2Н, д, У-8,8 Гц, Н-2"), 8,06 (ІН, шир. с, Н-6), 8,33 (Н, шир. с, Н-4), 8,81 (1Н, с, Н-3У, 9,55 (1Н, с, Н-4У), 9,99 (1Н, с, МН), 10,20 (ІН, с, МН), 10,28 (ІН, с, ОН); М5 (ЕБ5І): т/2-1257,3 (МАН).
Сполука 18с, К-Ме: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): 6-0,84 (6Н, дд, Маї), 1,28-1,73 (4Н, м,
СНесСНе СІЮ, 1,95 (ІН, м, ВН Маї), 2,85 (ЗН, с, МеАг), 2,94 (ЗН, с, Мем), 2,87-3,05 (4Н, м, 2хСНоММе), 4,05 (2Н, т, СНО), 4,40 (1Н, м, Н-1), 4,48 (1Н, с, СН), 4,67 (ІН, м, Н-2), 5,05 (ЗН, м,
СНгО, Н-2), 5,40 (2Н, шир.с, МН»), 5,96 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, Н-3"), 7,01 (2Н, с, СН-СН), 7,2-7,7 (1ОН, м, Аг-МН), 7,91 (2Н, д, Н-2"), 8,05 (1Н, с, Н-6), 8,33 (1Н, шир. с, Н-4), 8,77 (1Н, с, Н-
Зо 3), 9,52 (1Н, с, Н-2, 10,0 (1Н, с, МН), 10,19 (1Н, с, МН), 10,25 (1Н, с, ОН); М5 (Е51): т/2-1345,7 (Ману).
Сполука 1865, К-(СН».СНгО)з2Н: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав), б (м. ч.): 6-0,84 (6Н, дд, Маї), 1,28-1,73 (4Н, м, СНаСНоСІЮ, 1,96 (1Н, м, ВНМаїЇ), 2,85 (ЗН, с, МеАГг), 2,95 (ЗН, с, Мем), 2,87-3,05 (АН, м, 2хСНоММе), 4,00 (2Н, т, СНО), 4,35 (1Н, м, Н-1), 4,48 (1Н, м, СН), 4,67 (1Н, м, Н-2), 4,93- 5,11 (4Н, м, СНО, Н-2, СН), 5,40 (2Н, шир. с, МН»), 5,97 (1Н, шир. с, МН), 6,91 (2Н, д, Н-3"), 7,01 (2Н, с, СНАСН), 7,2-7,7 (1ОН, м, АгАМН), 7,91 (2Н, д, Н-2"), 8,06 (1Н, д, Н-6), 8,33 (1Н, шир. с, Н-
4), 8,80 (1Н, с, Н-3), 9,54 (1Н, с, Н-4), 10,01 (1Н, с, МН), 10,20 (1Н, с, МН), 10,27 (1Н, с, ОН); М5 (ЕБІ): т/2-1331,7 (МН).
Сполука 18с, В-(СН2ІС(МНг)СООН: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в): 5-0,84 (ВН, дд, 9-64 Гц, 2хСНз Ма), 1,29-1,98 (11Н, м, 3хСНо Гувж2хСНг СижВ-Н Маї), 2,82-3,04 (ВН, м, 2хСНзаМСН»),
Б 4,35-4,42 (1Н, м, Н-1), 4,45-4,51 (1Н, м, а-Н), 4,63-4,70 (1Н, м, Н-2), 4,95-5,07 (2Н, м, СН РАВА), 5,09-5,16 (1Н, м, Н-2), 5,99 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, 94-8,4 Гц, Н-37), 7,01 (2Н, с, СН-СН), 7,16-7,77 (11Н, м, Аге3хМН), 7,90 (2Н, д, 9-84 Гц, Н-2"), 8,05-8,09 (1Н, м, Н-6), 8,19 (ЗН, шир. с,
МН» ГувОН), 8,31-8,37 (1Н, м, Н-4), 8,75 (1Н, шир. с, Н-3), 9,53 (1Н, шир. с, Н-2), 10,00 (1Н, шир. с, МН), 10,16-10,26 (2Н, м, МНЯОН); М5 (ЕБІ): т/2-1460,7 (МН).
Сполука 184, В-«СНеСН2гОрН: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св): 6-0,84 (ВН, дд, Маї, 9-6,8), 1,30- 1,46 (2Н, м, СНе СІВ), 1,52-1,70 (2Н, м, СНе Сі), 1,91-1,99 (ІН, м, В-Н Ма)), 2,80-3,05 (ТОН, м,
АГОНзАМСН:зя2х Мен»), 3,97-4,06 (5Н, м, 2хСН2ОзН-2), 4,20 (2Н, д, 95,6 Гц, МСН-триазол), 4,36-4,43 (1Н, м, Н-1), 4,44-4,52 (ЗН, м, СНе-триазоляо-Н), 4,63-4,71 (1Н, м, Н-2), 4,94-5,09 (ЗН, м, СН» РАВАЧН-2), 5,98 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, У-8,8 Гц, Н-37), 6,99 (2Н, с, СН-СН), 7,16- 157,81 (11Н, м, АГ-МІН), 7,87 (1Н, с, триазол-Н), 7,91 (2Н, д, 9-8,8 Гц, Н-2"), 8,05-8,09 (1Н, м, Н-6), 8,33 (Н, м, Н-4), 8,83 (1Н, с, Н-3), 9,55 (1Н, с, Н-2), 10-00 (1Н, с, МН), 10,20 (1Н, с, МН), 10,28 (1Н, с, ОН); М5 (ЕБІ): т/2-1543,7 (МНУ).
Сполука 18с, Е-(СНоСНгО)гН: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав), 6-0,84 (ВН, дд, ма), 1,28-1,73 (АН, м, СНеСНеСІЮ), 1,96 (1Н, м, ВНМай), 2,85 (ЗН, с, МеАг), 2,94 (ЗН, с, Мем), 2,87-3,05 (4Н, м, 2хСНоММе), 4,05 (2Н, т, СНО), 4,40 (1Н, м, Н-1), 4,48 (1Н, м, СН), 4,67 (1Н, м, Н-2), 4,93-5,16 (АН, м, СНО, СН, Н-2), 5,40 (2Н, шир. с, МН), 5,96 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, Н-37), 7,01 (2Н, с, СНЕСН), 7,2-7,8 (11Н, м, АгЗхМН), 7,90 (2Н, д, Н-2"), 8,05 (1Н, д, Н-6), 8,32 (1Н, шир. с, Н-4), 8,76 (1Н, с, Н-3), 9,51 (1Н, с, Н-4У, 10,01 (1Н, с, МН), 10,19 (1Н, с, МН), 10,24 (1Н, с, ОН); М5 (ЕБІ): т/2-1419,7 (МаНУ).
Сполука 18а, Б-(СНоСНгО)2Н: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): 6-0,81 (6Н, дд, У-6,4 Гц, 2хСНз), 1,30-1,47 (2Н, м, СН» СІВ), 1,53-1,71 (2Н, м, СН» СІВ), 1,89-1,99 (1Н, м, Д-Н Маї), 2,82-3,05 (ВН, м, 2хСНза МОН), 3,96-4,02 (1Н, м), 4,15-4,23 (1Н, м), 4,33-4,40 (1Н, м, Н-1), 4,44-4,52 (1Н, м, а-Н), 4,63-4,71 (1Н, м, Н-2), 4,94-5,12 (ЗН, м, СНазН-2), 5,96 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, у-8,4 Гц, Н- 37), 7,01 (2Н, с, СНеСН), 7,10-7,54 (7Н, м, 5БАг-2хМН), 7,66-7,81 (ЗН, м, Ап), 7,91 (2Н, д, 9-8,8 Гц,
Н-2"), 8,00-8,05 (1Н, м, Н-6), 8,29-8,37 (1Н, м, Н-4), 8,79 (1Н, шир. с, Н-3)), 9,54 (1Н, шир. с, Н-Є), 9,91-10,00 (1Н, м, МН), 10,20 (1Н, шир. с, ОН), 10,27 (1Н, с, МН); М5 (Е5І): т/2-1287,7 (Ман).
Сполука 186, В-(СНг)зС(О)МНглН-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св): 6-0,83 (ВН, дд, 4-6,4 Гц, 2хСНз ма), 1,25-2,15 (9Н, м, 2хСН» бутираміду - 2хСНг Сі-Д-Н Маї), 2,82-3,04 (ВН, м, 2хСНзаМСН»), 3,18-3,98 (15Н, м, 2хН-10-46хСНено-Н), 4,34-4,42 (1Н, м, Н-1), 4,46-4,54 (1Н, м, а-Н), 4,63-4,71 (1Н, м, Н-2), 4,93-5,07 (ЗН, м, СНг РАВАН-2), 5,98 (1Н, шир. с, МН), 6,76 (1Н, шир. с, МН), 6,91 (2Н, д, у-8,8 Гц, Н-3"7), 7,00 (2Н, с, СНУСН), 7,13-7,58 (ВЗН, м, Аге2хМН), 7,65-7,83 (ЗН, м, Аг), 7,91 (2Н, д, 9-8,4 Гц, Н-2"), 8,04-8,09 (1Н, м, Н-6), 8,28-8,37 (1Н, м, Н-4), 8,89 (1Н, шир. с, Н-3), 9,60 (1Н, шир. с, Н-2), 9,93-10,02 (1Н, м, МН), 10,34 (1Н, шир. с, МН); М5 (ЕБІ): т/2-1328,3 (МН).
Сполука 186, В-(СНг)«С(МНг)СООН: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46): 5-0,83 (ВН, дд, 9-64 Гц, 2хСНз Маї), 1,30-1,98 (11Н, м, 3хСНг Гувж2хСНо СіжД-Н Маї), 2,82-3,04 (ВН, м, 2хСНзаМСН»), 4,33-4,42 (1Н, м, Н-1), 4,45-4,51 (1Н, м, а-Н), 4,62-4,70 (1Н, м, Н-2), 4,95-5,07 (2Н, м, СНг РАВА), 5,10-5,16 (1Н, м, Н-2), 5,98 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, 94-8,8 Гц, Н-37), 7,01 (2Н, с, СН-СН), 7,13-7,77 (11Н, м, Аге3хМН), 7,90 (2Н, д, 9-88 Гц, Н-2"), 8,05-8,09 (1Н, м, Н-6), 8,19 (ЗН, шир. с,
МН» ГувОН), 8,31-8,37 (1Н, м, Н-4), 8,73 (1Н, шир. с, Н-3), 9,51 (1Н, шир. с, Н-2), 10,00 (1Н, шир. с, МН), 10,17-10,25 (2Н, м, МНЯОН); М5 (ЕБІ): т/2я-1372,6 (МН).
Сполука 186, Б-(СНг)ЗСООН: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с6), 6-0,83 (6Н, дд, май, 1,28-1,73 (АН, м, СНеСНеСІЇ), 1,74-2,02 (2Н, м, СНе), 1,95 (1Н, м, ВНМа)), 2,19-2,39 (2Н, м, СН), 2,85 (ЗН, с,
МеаАг), 2,94 (ЗН, с, Мем), 2,87-3,05 (АН, м, 2хСНоММе), 4,00 (2Н, м, СНО), 4,40 (1Н, м, Н-1), 448 (1Н, м, СН), 4,67 (1Н, м, Н-2), 4,93-5,18 (4Н, м, СНО, СН, Н-2), 5,40 (2Н, шир. с, МН?), 5,96 (1Н,
БО шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, Н-3"), 7,01 (2Н, с, СНАСН), 7,2-7,8 (10Н, м, Аг-МН), 7,91 (2Н, д, Н-2"), 8,06 (1Н, д, Н-6), 8,33 (1Н, шир. с, Н-4), 8,76 (1Н, с, Н-3), 9,51 (1Н, с, Н-4), 10,01 (1Н, с, МН), 10,19 (1Н, с, МН), 10,24 (1Н, с, ОН); М5 (ЕБІ): т/2-1329,8 (МН).
Сполука 18с, В-(СНгЗСООН: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав), 6-0,84 (6Н, дд, ма), 1,30-1,73 (АН, м, СНеСНеСІЇ), 1,74-2,02 (2Н, м, СНе), 1,95 (1Н, м, ВНМа)), 2,19-2,39 (2Н, м, СНг), 2,85 (ЗН, с,
ББ о МеАг), 2,94 (ЗН, с, Мем), 2,87-3,05 (4Н, м, 2«СНоММе), 4,05 (2Н, м, СНО), 4,40 (1Н, м, Н-1), 4,48 (1Н, м, СН), 4,67 (1Н, м, Н-2), 4,95-5,16 (4Н, м, СНО, СН, Н-2), 5,40 (2Н, шир. с, МН?), 5,96 (1Н, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, Н-37), 7,01 (2Н, с, СНУСН), 7,2-7,8 (9Н, м, АгеМН), 7,91 (2Н, д, Н-2"), 8,05 (1Н, д, Н-6), 8,34 (1Н, шир. с, Н-4), 8,77 (1Н, с, Н-3У, 9,52 (1Н, с, Н-4), 10,01 (1Н, с, МН), 10,19 (1Н, с, МН), 10,24 (1Н, с, ОН); М5 (ЕБІ): т/2-1417,9 (МНУ).
Сполука 1865, К-(СНг)зЗМНО(О)МН»г Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6-0,79 (6Н, дд, Маї), 1,25-1,8 (6Н, м, ЗзхСН»), 1,91 (ІН, м, ВНМаї), 2,80 (ЗН, с, МеАгГг), 2,90 (ЗН, с, Мем), 2,95 (4Н, м, 2хСН2М), 4,34 (1Н, м, Н-1), 4,61 (1Н, м, Н-2), 4,94 (1Н, м, Н-2), 4,99 (2Н, с, СН2гО), 5,32 (4Н, шир. с, 2хМН»), 5,91 (1Н, шир. с, МН), 5,98 (ІН, шир. с, МН), 6,86 (2Н, д, Н-3"), 6,95 (2Н, с, СНАСН), 7,2-7,7 (ТОН, м, Агн2гх МН), 7,86 (2Н, д, Н-2"), 8,02 (1Н, д, Н-6), 8,28 (1Н, шир. с, Н-4), 8,82 (1Н, с, Н-3), 9,54 (ІН, с, Н-2У, 9,95 (1Н, с, МН), 10,15 (1Н, с, МН), 10,27 (1Н, с, ОН); М5 (ЕБІ): т/2-1343,7 (МН).
Сполука 18с, К-(СНг)зМНОС(О)МНг а Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6-0,79 (6Н, дд, Маї), 1,25-1,8 (6Н, м, З"СнН»), 1,91 (ІН, м, ВНМаї), 2,80 (ЗН, с, МеАГг), 2,90 (ЗН, с, Мем), 2,95 (4Н, м, 2хСН2М), 4,34 (1Н, м, СН), 4,45 (1Н, м, СН), 4,61 (1Н, м, Н-2), 4,94 (1Н, м, Н-2), 4,99 (2Н, с, СНгО), 5,32 (АН, шир. с, 2хМНг»), 5,91 (1Н, шир. с, МН), 5,98 (1Н, шир. с, МН), 6,86 (2Н, д, Н-3"), 6,95 (2Н, с,
СНА-АСН), 7,2-7,7 (1ОН, м, Аг2х МН), 7,86 (2Н, д, Н-2"), 8,02 (1Н, д, Н-6), 8,28 (Н, шир. с, Н-4), 8,82 (ІН, с, Н-3), 9,54 (1Н, с, Н-2, 9,95 (1Н, с, МН), 10,15 (1Н, с, МН), 10,27 (1Н, с, ОН); М5 (ЕІ): т/2-1431,5 (М.-А-НУ).
Сполука 184, К-(СНг)зМНОС(О)МН»г Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6-0,83 (6Н, дд, Маї), 1,25-1,8 (6Н, м, ЗхСНг»), 1,95 (1Н, м, ВНМаї), 2,85 (ЗН, с, МеАгГг), 2,94 (ЗН, с, Мем), 2,95 (4Н, м, 2хСН2М), 4,20 (2Н, д, МОН»), 4,39 (1Н, м, СН), 4,48 (ЗН, м, СНяЯСН»), 4,67 (1Н, м, Н-2), 5,02 (ЗН, м, Н-2,
СНО), 5,41 (4Н, шир.с, 2хМН»), 5,97 (2Н, шир. с, 2х МН), 6,91 (2Н, д, Н-3"), 6,99 (2Н, с, СН-СН), 7,2-1,7 (11Н, м, АгЗх МН), 7,76 (1Н, с, триазол-Н), 7,88 (2Н, д, Н-2"), 8,08 (ІН, д, Н-6), 8,33 (Н, шир. с, Н-4), 8,84 (1Н, с, Н-3, 9,57 (1Н, с, Н-«), 10,00 (1Н, с, МН), 10,20 (1Н, с, МН), 10,30 (1Н, с,
ОН); М5 (ЕБ5І): т/2-1556,2 (М.Н).
Сполука 1865, К-(СН»СН2гО)зН: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50): 6-0,83 (6Н, дд, 9У-6,5 Гц, У-15,8 Гу,
Маї), 1,3-1,7 (4Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,90 (8Н, м), 3,00-4,00 (6Н, м), 4,44 (2Н, м), 4,67 (1Н, м), 6,69 (ТН, с), 5,04 (2Н, д, 9-9,8 Гц), 5,40 (1Н, шир.с), 5,97 (1Н, с, МН), 6,9 (2Н, д, 9-8,3 Гу), 7,00 (2Н, с,
СНА-АСН), 7,13-7,61 (7Н, м), 7,75 (ЗН, м), 7,91 (2Н, д, У-8,3 Гу), 8,06 (1Н, м), 8,33 (1Н, с), 8,83 (ІН, 3), 9,56 (1Н, с), 9,97 (1Н, с), 10,20 (1Н, с), 10,30 (1Н, с); М5 (Е5І): т/2-1376 (Ману). - о» й Бо; (в) І
М ой
Ше ша 7 о (в) (9) (в) ів) асани (9) х 22 (в) не он,
Сполука 22. Сполуку 22 одержують аналогічно, виходячи з відповідного активованого лікарського засобу. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6-0,84 (6Н, дд, У-6,4 Гц, 2хСНз Маї), 1,30-1,47 (2Н, м, СНе Сі), 1,52-1,71 (2Н, м, СНье Сі), 1,91-1,99 (ІН, м, В-Н Маї), 2,82-3,03 (8Н, м,
Зо 2хбНз-МСН»), 4,18-4,22 (2Н, м, СН2гО), 4,35-4,43 (1Н, м, Н-1), 4,46-4,52 (1Н, м, а-Н), 4,63-4,71 (ІН, м, Н-2), 4,94-5,08 (ЗН, м, СН? РАВА-Н-2), 5,97 (1Н, шир. с, МН), 7,01 (2Н, с, СН-СН), 7,09- 7,20 (АН, м, Н-3"--2 Аг), 7,22-7,58 (5Н, м, З Аг2х МН), 7,69-7,82 (ЗН, м, Аг), 8,00 (2Н, д, У-8,8 Гц,
Н-2г"), 8,03-8,08 (1Н, шир. с, Н-6), 8,28-8,37 (1Н, м, Н-4), 8,83 (1Н, шир. с, Н-3)), 9,57 (1Н, шир. с,
Н-2), 9,93-10,02 (1Н, м, МН), 10,39 (1Н, с, МН); М5 (ЕБІ): т/2-:1509,6 (МН).
ля
Н ів; М як М у ра
М
(в) (в) 7 ма
АХ
Ге) в) (9) о сто
АВ
У Н (в) во 23 (9)
Мн об,
Сполука 23. Сполуку 23 одержують аналогічно, виходячи з відповідного активованого лікарського засобу. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О): 6-0,80 (6Н, дд, 9У-6,5 Гц, У-15,9 Гц, 2хСНЗз), 1,3- 1,7 (4Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,9 (11Н, м), 3,00-4,50 (ТОН, м), 5,03 (ЗН, м), 5,40 (1Н, шир.с), 5,94 (1Н, с, МН), 6,98 (2Н, с, СНАСН), 7,10-7,85 (11Н, м), 8,03 (ЗН, м), 8,32 (1Н, м), 8,76 (1Н, с), 9,50 (1Н, с), 9,78 (1Н, с), 9,98 (ІН, шир.с), 10,51 (1Н, шир.с); М5 (ЕІ): т/2-1457 (МН). 9); ня о
СІ З ит / М д о; щЕ ой о що й о (в) но ут соши; ку
Х НН ів) йо 26 наго
Сполука 26: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6-0,83 (6Н, дд, У-6,8 Гц, 2хСНвз), 1,30-1,47 (2Н, м,
СНе Сі), 1,54-1,71 (2Н, м, СНо Сі), 1,90-2,00 (ІН, м, В-Н Маї) 2,82-3,03 (ІОН, м,
АгОНз-МОСНзя2х МН»), 3,19 (ЗН, с, ОСН»), 3,97-4,03 (2Н, м, МСНе-триазол), 4,37-4,52 (2Н, м, Н-
Та-Н), 4,64-4,69 (ЗН, м, Н-2-СН»), 4,94-5,13 (ЗН, м, СН РАВА-Н-2), 5,96 (1Н, шир. с, МН), 7,01 (2Н, с, СНЕСН), 7,14-7,58 (7Н, м, 5 АгЗхМН), 7,72-7,84 (ЗН, м, Аг), 8,04-8,07 (1Н, м, Н-6), 8,29- 8,38 (Н, м, Н-4), 8,74-8,80 (2Н, с, Н-З'-нтриазол-Н), 9,53 (1Н, с, Н-2), 10-00 (1Н, с, МН), 10,85 (1Н, с, МН); М5 (ЕБІ): т/2-1496,9 (М.Н).
Приклад 11. Синтез сполуки 19
ОМ о ев си (в) (Ф) в) У (9) перлами - З Н 5 Н
ІФ 20 є, Ж (в) нм
СО і ноло (в)
Ше г
Й М7то о Зо (в
КО Й А оичклчих 7М о-7М /
Н 9 Н - У. -ї 19 ма (в) о нм наго
Розчиняють 0,21 г (0,85 ммоль) М-Вос-М-МЕТИЛ-М'-метил-1,2-діаміно-1-метилпропану, 0,45 г (0,64 ммоль) 20 і 8 мг НОВІ у 5 мл ДМФА. Додають 0,75 мл ОІіРЕА, їі реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі, залишок очищають колонковою хроматографією (5102, ОСМ/Меон, 1:0-20:1), і одержують 0,50 г (100 95) проміжної сполуки. Отриману речовину суспендують у 4 мл СНСі»з і охолоджують на льоду. Додають 2 мл
ТФК, і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 02С і потім концентрують у вакуумі.
До отриманої речовини в б мл ДМФА додають 0,11 г (0,15 ммоль) активованого лікарського
МОМ-захищеного засобу, 2 мг НОВІ і 0,2 мл (1,2 ммоль) ЕМ, і суміш гріють при 502С протягом
З годин. Суміш концентрують у вакуумі, очищають колонковою хроматографією (51О», ром/меон, 1:0-75:15), і одержують 0,14 г (72 965) речовини. Речовина суспендують у 6 мл
СНО», охолодженого на льоді. Додають 0,5 мл ТФК, суміш перемішують протягом 2 годину і потім концентрують у вакуумі. Отриману речовину і 0,045 г (0,17 ммоль) малеімідалкінового лінкера розчиняють у 2 мл ДМФА. До реакційної суміші додають 0,6 мл розчину 0,025 г (0,1 ммоль) Си5О», 0,022 г (0,11 ммоль) 1,10-фенантроліну і 0,022 г (0,11 ммоль) аскорбату натрію в 1 мл суміші ацетонітрил/вода (1:2), і суміш перемішують протягом 2,5 години. Суміш підкислюють оцтовою кислотою і концентрують у вакуумі. Сирий продукт реакції очищають колонковою хроматографією (5102, ОСМ/МеонН, 1:0-8:2), і одержують 0,026 г (16 95) речовини, яку додатково очищають препаративною ВЕРХ з оберненою фазою і сушать виморожуванням, і одержують 0,015 г 19. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): 6-0,79 (6Н, дд, Маї), 1,34 (ЗН, шир. с, дет-
Мег), 1,38 (ЗН, шир. с, дет-Мег), 1,3-1,7 (4Н, м, СНЕСНоСІіЮ, 1,90 (ІН, м, ВНмаї), 2,80 (ЗН, с,
МеАГг), 2,91 (ЗН, с, Мем), 3,11 (ЗН, шир. с, Мем), 3,95 (2Н, т, СН2гО), 3,98 (2Н, т, СН2О), 4,15 (2Н, д, МСНе-триазол), 4,30 (1Н, м, Н-1), 4,43 (2Н, т, СНо-триазол), 4,61 (1Н, м, Н-2), 5,00 (2Н, с,
СНО), 5,04 (1Н, м, Н-2), 5,37 (2Н, шир. с, МН»), 5,92 (1Н, шир. с, МН), 6,85 (2Н, д, Н-3"), 6,94 (2Н, с, СНАСН), 7,2-7,7 (11Н, м, АгЗх МН), 7,81 (1Н, с, триазол-Н), 7,84 (2Н, д, Н-2"), 8,03 (1Н, д, Н-6), 8,27 (Н, шир. с, Н-4), 8,73 (1Н, с, Н-3), 9,48 (1Н, с, Н-2, 9,98 (1Н, с, МН), 10,15 (1Н, с, МН), 10,21 (ІН, с, ОН); М5 (ЕБ5І): т/2-1497,6 (МАН). - ОВД й Ж (в)
М
Є
Ше й
М р (в) ІФ) (в) оо
Метт ит вв ро
КИ ому м ВИН м (в) Од Ве
МН об,
Сполука 21. Слідують такій же процедурі, як для одержання сполуки 19.1Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв): 6-0,83 (6Н, дд, Маї), 1,3-2,1 (ЗН, м, циклогексил-СНа.СНоСИ-ВНМаї), 2,84 (ЗН, с,
МеАГг), 3,01 (8Н, м, 2хМемМсн), 3,98 (4Н, м, 2х СН2О), 4,20 (2Н, д, МСН»-триазол), 4,36 (1Н, м, Н- 1), 4,48 (2Н, т, СНо-триазол), 4,65 (1ТН, м, Н-2), 5,04 (1Н, м, Н-2), 5,06 (2Н, с, СНгО), 5,39 (2Н,
Коо) шир. с, МН2г), 5,96 (ІН, шир. с, МН), 6,90 (2Н, д, Н-3"), 6,99 (2Н, с, СНАСН), 7,2-7,7 (11Н, м,
АгЗх МН), 7,87 (1Н, с, триазол-Н), 7,91 (2Н, д, Н-2"), 8,06 (1Н, д, Н-6), 8,36 (Н, шир. с, Н-4), 8,80 (ІН, с, Н-3У, 9,55 (1ТН, с, Н-4, 9,97 (1Н, с, МН), 10,20 (1ІН, с, МН), 10,27 (ІН, с, ОН); М5 (Е5І): т/2-1523,6 (М--НУ).
Приклад 12. Синтез малеїімідпептидних лінкерів рн денс
НАСОН о в 2УЕЕрО Етос-СІ-РАВА 1) ОСС, НоОБи 2) Пиперидин 3) мансоз
Гтос-МаїОнН ж Етос-СІ-РАВА 4) пиперидин Н-МаіСі-гАВА ЩА о 2 о 7 тон (9) ЕКОДМе о о но суч «є -ж ана не фрнеогт и,
ЗМ А, ж
НСі/диоксан 25ап-о 3) РМРСІ, ЕБМ зво п - 2 й 25ап- З о смно
Сполука 25а: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-0,83 (6Н, дд, 9У-6,9 Гц, 2хСНз Маї), 1,30-1,51 (2Н, м, СН» СІВ, 1,53-1,76 (2Н, м, СН»е Сі, 1,90-2,01 (1Н, м, В-Н Маї), 2,89-3,08 (2Н, м, СНе Сі)», 3,62 (2Н, т, 9У-5,4 Гц, СН»), 3,83-3,88 (1Н, м, о-Н), 3,97-4,05 (1Н, м), 4,16-4,24 (1Н, м), 4,35-4,43 5 (ІН, м, а-Н), 5,25 (2Н, с, СН»), 5,41 (2Н, с, МН»), 5,95-5,99 (1Н, м, МН), 7,02 (2Н, с, НС-СН), 7,11- 7,14 (1Н, м, МН), 7,40 (2Н, д, 9У-8,7 Гц, Аг-Н), 7,54-7,59 (2Н, м, Аг-Н), 7,64 (2Н, д, У-8,4 Гц, Аг-Н), 8,03-8,06 (1Н, м, МН), 8,29-8,33 (2Н, м, Аг-Н), 10,08 (1Н, с, МН); М5 (ЕБІ): т/2-712,5 (МН).
Сполука 25р0: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6-0,85 (6Н, дд, У-6,9 Гц, 2хСНз Маї), 1,32-1,50 (2Н, м, СН» Сі, 1,54-1,76 (2Н, м, СН» Сію, 1,91-2,02 (1Н, м, В-Н Маї), 2,90-3,09 (2Н, м, СНг), 3,49- 3,60 (6Н, м, СН»), 3,87-3,92 (1Н, м, а-Н), 3,97-4,06 (2Н, м, СН»), 4,37-4,46 (1Н, м, а-Н), 5,24 (2Н, с,
СНУ»), 5,41 (2Н, с, МН»), 5,95-6,00 (1Н, м, МН), 7,01 (2Н, с, НС-СН), 7,15-7,18 (1Н, м, МН), 7,41 (2Н, д, 9-8,7 Гц, Аг-Н), 7,54-7,59 (2Н, м, Аг-Н), 7,64 (2Н, д, 9-84 Гц, Аг-Н), 8,07-8,10 (1Н, м, МН), 8,29-8,33 (2Н, м, Аг-Н), 10,11 (1Н, с, МН); М5 (Е5І): т/2-756,5 (МАН).
Сполука 25с: "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІзЗ/СОзО0) 6-0,98 (6Н, дд, 9У-6,9 Гц, У-14,4 Гц, СНз), 1,59 (2Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,13 (ІН, м), 3,08-3,28 (2Н, м), 3,54-3,76 (10ОН, м, СН2гО), 4,00 (ІН, д, У-6,3 Гц), 4,20 (2Н, м), 4,57 (1Н, м), 5,27 (2Н, с, ОСНА2АГ), 6,78 (2Н, с, СНАСН), 7,42 (АН, м,
Аг), 7,65 (2Н, д, У-8,5 Гу), 8,30 (2Н, д, 9У-9,2 Гц).
Сполука 254: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ/СОзОб) 6-0,98 (6Н, дд, 9У-6,9 Гц, уУ-14 4 Гц, СН»з), 1,59 (2Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,94 (ІН, м), 2,13 (ІН, м), 3,08-3,28 (2Н, м), 3,57-3,76 (14Н, м, СН2гО), 4,00 (ІН, м), 4,22 (2Н, м), 4,57 (1Н, м), 5,26 (2Н, с, ОСНААГг), 6,78 (2Н, с, СНАСН), 7,42 (4Н, м, Аг), 7,66 (2Н, д, У-8,3 Гу), 8,29 (2Н, д, У-9,3 Гц).
Приклад 13. Визначення швидкості циклізації сполук спейсер циклізації - дуокарміцин
Сполуки спейсер циклізації - дуокарміцин, у яких спейсер циклізації з'єднується з гідроксигрупою ДНК-алкілуючої сполуки, одержують з відповідних Вос-захищених похідних, таких як і подібних до сполуки 14а, обробкою ТФК у ОСМ протягом 10 хвилин з наступним концентруванням. Для вимірювання швидкості циклізації при рН 7,4 сполука спейсер циклізації - дуокарміцин розчиняють у суміші 100 мМ фосфатного буфера, рн 7,4, і ацетонітрилу (60/40) при 252С, і відслідковують зникнення вихідної речовини/появу вільного лікарського засобу з часом
РХ/МС (пряме упорскування реакційної суміші). Для вимірювання швидкості циклізації при рН 5
Зо сполука спейсер циклізації - дуокарміцин розчиняють у суміші 100 мм натрійацетатного буфера, рН 5, і ацетонітрилу (60/40) при 372С, і відслідковують зникнення вихідної речовини/появу вільного лікарського засобу з часом РХ/МС (пряме упорскування реакційної суміші). Швидкості циклізації обчислюють з даних РХ/МС. Фігура 2 показує деякі характерні результати. Усі сполуки спейсер циклізації - дуокарміцин, відображені на фігурі 2, містять ту саму сполуку дуокарміцину.
СМ-Огиді містить спейсер циклізації, використовуваний на відомому рівні техніки. Всі інші сполуки спейсер циклізації - дуокарміцин містять спейсери циклізації, вибрані зі спейсерів, описаних у прикладах 1-9. Результати, представлені на фігурі 2, показують, що спейсери циклізації за даним винаходом можна використовувати для модуляції швидкості циклізації.
Приклад 14. Стійкість у людській плазмі кон'югатів лінкер-агент, кон'югованих з НЗА
Кон'югат лінкер-агент, що містить малеїімідну групу, розчиняють у ДМСО і при 372С додають до людської плазми, стабілізованої гепарином, так що концентрація кон'югату лінкер-агент складає 7,5 мкМ, і відсоток ДМСО складає 2,5 95. Кон'югат лінкер-агент взаємодіє іп 5йЙМИ З людським сироватковим альбуміном у межах 5 хвилин, як показує РХ/МС. Утворення вільного лікарського засобу з часом відслідковують РХ/МС. Зразки плазми перед аналізом обробляють ацетонітрилом і центрифугують. Фігура З представляє дані по стійкості в людській плазмі для характерного вибору кон'югатів лінкер-агент за даним винаходом. Усі кон'югати лінкер-агент містять той самий аналог дуокарміцину, і лінкери з'єднуються з ДНК-алкілуючою групою за винятком І 013, у якій лінкер з'єднаний із ДНК-зв'язувальною групою. І 05, 012 ії 013 містять лінкери, що використовуються на відомому рівні техніки і які містять відносно довгий лінкер, як у сполуці 184. 010, 025, 026, 1028 і 029 містять схожі відносно короткі лінкери, як у сполуці 186, ії мають різні спейсери циклізації. ГО10 ї 012 відрізняються тільки по групі Г. Результати на фігурі З показують, що кон'югати з відносно коротким лінксером мають високу стійкість у людській плазмі, що звичайно перевершує стійкість відповідних кон'югатів з відносно довгим лінкером. Крім того, показано, що на стійкість у плазмі впливає спейсер циклізації.
Приклад 15. Дослідження ефективності однократної дози на самках мишей пи/пи із ксенотрансплантатом М87
Одержання АОС. Трастузумаб (50 мг, 10 мг/мл) відновлюють з використанням 1,1 молярних еквівалентів ТСЕР інкубацією при 202С протягом 90 хвилин, і одержують 2 еквіваленти вільного тіолу на тАбБ. Співвідношення включення підтверджують аналізом Ельмана. Кон'югат лінкер- агент, розчинений у ДМСО, додають по краплях до розчину відновлених антитіл у співвідношенні 1,3 молярних еквіваленти на еквівалент вільного тіолу, так що кінцева концентрація ДМСО складає 1095. Після перемішування протягом ще 50 хвилин при 209С реакцію гасять, додаючи один молярний еквівалент М-ацетилцистеїну на еквівалент кон'югату лінкер-агент. Після гасіння кон'юЮгат знесолюють у буфері РВ5, рН 7,4, і потім очищають з використанням 5-мл колонки з г-протеїном А, причому продукт, зібраний з такої колонки, знесолюють у буфері для представлення (такий же буфер, як комерційно доступний герцептин).
Продукт фільтрують через фільтр із порами 0,2 мкм і характеризують на агрегацію (ЗЕС), відношення лікарського засобу до антитіл (УФ, 280 нм проти 335 нм) і вільний кон'югат лінкер- агент (РХ/МС). АОС, використовувані в дослідженні ефективності, описаному нижче, містять характерний відбір кон'югатів лінкер-агент за даним винаходом і мають середнє відношення лікарського засобу до антитіл приблизно 2.
Дослідження ефективності: Фрагменти пухлини М87 імплантують 7-8-тижневим самкам мишей пи/пи. Обробку починають через 19 днів після імплантації, коли середня оцінювана маса пухлини для всіх груп складає 130 мг. Групи АОС містять 6 тварин на групу; контрольні групи містять 4 тварин на групу. Тварин обробляють однократною дозою 12 мг АЮсС/кг (0,2 мл/20 г для середовища; 12 мг тАбБ/кг для трастузумабу) у день 0. Тварин умертвляють, коли маса пухлини досягає 1000 мг. Фігура 4А показує середню пухлинну масу для кожної групи. Лінія закінчується після того, як умертвляють першу тварину у відповідній групі через пухлинну масу. Фігура В
Зо показує середню зміну маси тіла для кожної групи. Фігура С показує відсоток тих, які вижили у кожній групі. АЮОС5 оснований на кон'югаті лінкер-агент, що містить відносно довгий лінкер, такий як у 184а, у той час як АОС, основані на інших кон'югатах лінкер-агент, містять відносно короткі лінкери, такі як у 185. АОСЗО містить лікарський засіб, інший, ніж інші АОС, але має той же лінкер, що і АОС28. АОС5 і АОС28 розрізняються тільки в групі Ї. Результати на фігурі 4 показують, що кон'югати, що містять відносно короткий лінкер, мають кращу ефективність, ніж відповідний кон'югат з відносно довгим лінкером. Показано, що як природа лінкера, так і природа лікарського засобу також чинять дію на ефективність.
Приклад 16. Розщеплення заглушених кон'югатів лінкер-агент катепсином В
Кон'югат лінкер-агент розчиняють у суміші ацетонітрил/вода, і додають 5 еквівалентів М- ацетилцистеїну. Реакційну суміш інкубують протягом 1 години при КТ і потім сушать виморожуванням, і одержують заглушений кон'югат лінкер-агент. Заглушений кон'югат лінкер- агент, розчинений у ДМСО, при 372С додають до розчину 5 мкг/мл катепсину В (2200 Е/мг) у натрійацетатному буфері, рН 5. Кінцева концентрація заглушеного кон'югату лінкер-агент складає 130 мкМ. Зникнення вихідної речовини з часом контролюють РХ/МС. Фігура 5 представляє дані по розщепленню катепсином В для характерних відібраних заглушених кон'югатів лінкер-агент за даним винаходом. 05, 1012 і 013 основані на кон'югатах лінкер- агент відомого рівня техніки і містять лінкери, що відносно довгі, такі як у 184, де лінкери в інших заглушених кон'югатах лінкер-агент, такі як у 18р. Вказані інші заглушені кон'югати лінкер-агент розрізняються головним чином у спейсері циклізації. Результати на фігурі 5 показують, що всі заглушені кон'югати лінкер-агент ефективно розщеплюються катепсином В.
! Воветг, О.І..; Лоппвоп, 0.5. УМгавідіо, ХУ. Віооге. Мей. Спет. Геї. 1994, 4, 631-636. ? Мебоутеп, 3.Р., Сіатке, С.1.., Ріай, Е.А., ОеКопіпе, Т.Е. ./. Алі бріо!. 1984, 37, 63-70. й Сапст, Р.; ті, 1..; Куап, М. Епаост.-Кеїаї. Сапсег 2004, 7/1, 659-687. й Васввпажме, К.І. гне Юеу. Кев. 1995, 34, 220-230.
З Меоп, К.; Соппотв, Т.; Кпох, К.). 5.7. Р. Ріагта 5сієпсев, 1999, 13-33.
Нибст, В.Е.; Кіспатдв5, С.А.; КтспивКу, Т.А. Ргос. Маїї. Асаєї. 5сі. О5А, 1991, 55, 8039-8043, ! Вавврахе, К.П.; 5ргіпрет, С.7.; Беатів, Е.; Апіопіху, Р.; 5Ппатта, 5.К.; МеМоп, К.С; впепуоод, К.Е. Ву. 0/.
Сапсен, 1988, 56, 700-703.
Й Рипсап, К. Маї. Кеу. Югир Рівсоу. 2003, 2, 347-360. 9 Ток, В.Е.; Сегуепу, С.О.; Мані, А.Е.; бепег, Р.І)../. Ого. Спет., 2002, 67, 1566-1572.
Щ вес Юг воте тосспіу дівсіовсй сусії7аноп врасств Гог схатріс УО 2005/079398, МО 2005/105154, апа МО 2006/012527. "и Отеспуай, В.В., Своє, У.Н., Мебціге, 7., Сопоует, С.О. Айу. Рене Оеїїчегу Кеу. 2003, 55, 217-250. щ Кіпе5ригу, М.О; Воейт; /.С.; Меїпа, К.).; Отарреї, 5.Е.; СПмаго, С../. Мей. Спет. 1984, 27, 1447-1451.
З Отгеепхуа!й, К. В.; 7Гао, Н.; Уапе, К.; Кеаду, Р.; Мапіпелг, А../. Месї. Спет. 2004. 47, 726-734. т (а) ЕгапКке, А. Е.; б1іеуетгв, Е.І..; апа 5спеїпбеге, І. А. Сапсег Віоілет. Кайіорпагт. 2000, 15, 459-476. (5) Мшитау, /. І. бетіп. Опсої. 2000. 27, 2564-2570. (с) ВтешШіпе, Е., апа Юибе), 5., Кесотбіпапі Апибодієв, оно М Пеу апа оп, Меху Уогк, 1998. р Кіпездогі, Н. /. Роїут. 5сі., Роїут. бутр. 1975, 57, 135-153. 16 ГІміга, С.; СаПатдо, А.; Бап Котап, .; Сіглепіех, А. Мо/еси!е5 2005, 10, 114-125. " Кетіпріюп' Ріагтасешййса! зсіспсе (1511 ед., Маск Рибіїхніпе, Еахоп, РА, 1980) (іпсогрогаїейд Бу теГегепсе іп 5 епйгегу Гог аї!Ї ригровев) щі Реші, с. К.; ВигКкей, П. П.; ВагКкослу, 4.; Втепетап, Сх. І..; Рені, М. Е. 5упійевіх 1996, 719-725.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ПІ) м м р | (0; (ту У р а або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, при цьому Уг або відсутній, або являє собою функціональну групу; кожен І 7 незалежно або відсутній, або являє собою лінкерну групу, що з'єднує М зі; кожен Ї незалежно або відсутній, або являє собою лінкерну групу, що з'єднує 12 з одним або декількома У! і/або У; кожен М' незалежно або відсутній, або являє собою умовно розщеплювану або умовно трансформовну групу, яку можна розщепити або трансформувати хімічним, фотохімічним, фізичним, біологічним або ферментативним способом; кожен М являє собою спейсерну систему, що самоелімінується, яка складається з 1 або декількох спейсерів, що самовидаляються, і зв'язана з М', необов'язково Ї і одним або декількома 72; кожен р і 4 дорівнює числам, що являють собою ступінь розгалуження, і кожний дорівнює незалежно позитивному цілому числу; 7 дорівнює позитивному цілому числу, яке дорівнює або менше, ніж загальне число місць приєднання для 2; кожен 7 являє собою незалежно сполуку формули (І) або (ІІ) В вів В 2 12 4 в з К Кк К. в3 у ! в" вв Кк в ВВ орг І ве т Ь Ше й і Ше. 7 в і х? віз НЯ в в" Кк х хо ен Н ши ши рА1 рдг2 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, при цьому рВ являє собою ДНК-зв'язувальну групу й вибраний із групи, яка складається з хе х ут са ж у тидвту, жАЇ вії У мА в Зоо брюк юю х Ов рв2 і ;і хо хО- хлхх У -( ху тм Хот рвз і ор х яв х Кттхи тк і У -м А | р А ни не НН Оовь рва й й 5 4 ж -хг х у них ХА -х в ре ра рвб і а хе хі хх / Шон х - / ТЕХ є що хи А | Кун кА - ХВ Мих Подох ря У хх Що х хін х х хо рве тех 0рв7 Щ і рва , В" являє собою групу, яка видаляється; В2, В-, ВУ, ВУ, ВУ, ВУ, В": і Е"? вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН», Мз, МО», МО, СЕз, СМ,
С(О)МНо, С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Ка, 5Н8е, 5(0)Не, 5(0)2н2, 5(0)0Не, 5(02ОК:, О5Б(О)НУ, О5(О)2гНа, Оо5Б(ООВа, О5(0)2082, ОВ, МНАа, М(Ве)В», оМ(В2)(АВе, РІОХОВУХОНУ), ОР(ФХОВУХОНУ), 5іВарьне, С(О)Ва, С(О)ОВа, СОВА», ОС(О)Ва, ОС(О)ОВа, ОС(ОМ(ВУ)Ве, М(Ва)С(О)Ве, М(Нг)ІС(ОЮВе ї Щ(В2)С(ОМ(Ае) Ве, при цьому На, В? ії Кг вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу або Сі-з-
гетероалкілу, або КЗ--83 і/або К--87 вибирають незалежно з 50, -5, -МО 8, -С(В8)88 ї -МА8, причому КЗ ї В'Я вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С:-з-алкілу, причому два або більше з 82, В2, ВЗ А, В, В ії К!? необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
Хе? вибирають із О, С(К")(В'У) і МЕ", при цьому Кі В"" мають ті ж значення, які встановлені для К", і вибираються незалежно, або В" і В" відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, позначеними як такі, що приєднують В і 7;
В, ВУ, Не, Ве, В" і 27 вибирають незалежно з Н, ОН, 5Н, МН»е, Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН», С(О)Н, С(О)ОН, галогену, Ке, 5Не, 5Б(О0)Не, 5(0)2не, Б(О0)ОНе, 5(О2гОВНе, Оо5Б(О)ВНе, О5Б(О Не,
Оо5Б(ФЗОВе, О5(002ОНе, ОВе, МНАг, М(В)В "М(Ве)(АОВ, РІФОВУОВІ), ОР(ОХОВУХОНІ, БІВеВ'Яя, С(О0)Не, ФС(0)ОНе, СМ ОоС(о)не, Ооб()вне, ОоС(ОМ(ВеВ, М(Ве)С(ОВ, М(Ве)С(ОЮВІ, ЩВС(ОМ ВІ ВЗ і водорозчинної групи, при цьому Ве, В'Ї 29 вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)есСНегСНехХ зве", Сі-15-
Зо алкілу, Сі-і5-Гетероалкілу, Сз-і5-циклоалкілу, Сі-і5-гетероциклоалкілу, Свлв-арилу або Сі-в- гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х"З вибирають з 0, 5 і МЕ", і В" їі Ве" вибирають незалежно з Н і Сі-з-алкілу, причому один або декілька необов'язкових замісників у Ве, В! і/або Ве необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з Бе, В і Бо необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів,
або 5-8» і/або КУН, і/або К/-87 вибирають незалежно з 50, -5, «МОКе, -С(НеЗ)Ве ії «МК, причому КЗ ї Ве? вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного Сі-з-алкілу, або Б5--НЄ, Мабо 5-87, і/або ВК7-НИ7 відсутні що приводить до подвійного зв'язку між атомами, позначеними як такі, що приєднують Р: і РУ, і/або РЕ і В7, і/або В і Е""7, відповідно, причому два або більше з К?, В», НЄ, Ве, В", В", В'я ї ЕИ необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
Х являє собою 0, і У зв'язаний з Х' через спейсер о0-аміноамінокарбонільної циклізації, що є частиною У; ХЗ вибирають із О, 5, С(Б ВИ», -С(8153(85)3-С(А ВА -, -М(В5)-АМ(В5)-, -С(813(А5)3-М(В-, -
М(В"5)-С(8'5)(В5)-, -С(85)(В5)-О-, -0-С(8В5)(В5)-, -С(82)(В5)-5-, -5-6(85)(В5)-, - Сб(85)-Ф(85)-, -0(85)-С(85)-, -М-С(В5)-, -М-С(А5)-, -(875)-М-, -(875)-М-, -М-М-, -М-М-, СВ», М і МА», або в ОВ1 і 082 -Х3- являє собою -Х32 і ХБ-, при цьому ХЗаг з'єднаний з ХЗ, між Х3: і Х" присутній подвійний зв'язок, і ХЗ» з'єднаний з Х"", при цьому Ха незалежно вибраний з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еснНесСнехХ зве", Сі -в-алкілу або С -в-гетероалкілу, і не з'єднаний ні з яким- небудь іншим замісником;
Х" вибирають із О, 5, С(Р93А6, МА'5, Міст: Х? вибирають із 0, 5, С(К3ВА7, МОК" ї МЕ", при цьому К"/ ї К'7 вибрані незалежно з Н і необов'язково заміщеного С.-вс-алкілу або С.-«-гетероалкілу і не з'єднані ні з яким-небудь іншим замісником;
ХУ вибирають з СК", СВ" (А"), М, МА", О і 5; Х" вибирають з СКУ, СВА8(АУ), М, МАВ, О і 5; ХУ вибирають з САУ, СВАУ(ВУ), М, МАУ, О і 5; Х? вибирають з СК'О, СВ'9(ВАО), М, МАЄ, О і 5; Ко) Хо? вибирають з СК2О, СІВ29(В29), М, МА?2О, О і 5; Х" вибирають із С, СЕ?! і М, або Х"-Х3» вибирають з СЕ", СВ2(В?"), М, МА", О і 5; Х2 вибирають із С, СК22 і М; ХУ, ХХ", ХУ ХУ, ХО | ХГ мають ті ж значення, які встановлені для Х9, Х7", ХВ, ХУ, Хі Х, відповідно, і вибираються незалежно;
Ха вибирають із С, СК2З і М; атом циклу В Х'" у ОВб і ОВ7 з'єднується з циклічним атомом циклу А, так що цикл А і цикл В у ОВ і 087 безпосередньо з'єднуються через простий зв'язок;
--- означає, що вказаний зв'язок може являти собою простий зв'язок або некумульований необов'язково делокалізований подвійний зв'язок;
ВВ, В, В ВУ Во ВТ В", В, Вб, В, В, В", Вб дя, го дго, В, де, де і ваз вибирають, кожен незалежно, з Н, ОН, ЗН, МНг»е, Мз, МО», МО, СЕз, СМ, С(О)МН:, С(О)Н, СОН, галогену, БЕ", 58", 5(0)8", 5(0)28", 5(0ОВ", 5(0)2О8" О5(ОВ", О5(0)28", ОБ(ООБВ", О5Б(ОгОВ", ОВ", МНАГ, МАВ, "(А (А)ВІ, РІОХОАОВІ), ОР(ОХОВХОВІ), БІВИВІВІ, С(О)ВГ, св" сС()Мм(АА, ОС(О)А" ОС в" ОСА, М(ВС(О)В, М(АС(ООВІ,
МА С(ОМВВІ і водорозчинної групи, при цьому В", ВІ ї ВІ вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (СНаСНгО)еСНаСНеХЗВе", Сі-15- алкілу, Сі-і5-Гетероалкілу, Сз-і5-циклоалкілу, Сі-і5-гетероциклоалкілу, Свлв-арилу або Сі-в- гетероарилу, причому один або декілька необов'язкових замісників у ЕК", В і/або Б) необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з ЕЕ", В і в)
необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, або 28-89, і/або 22-87, і/або 29-89, або В"-А8Т, і/або Б/!5-АВ"», і/або В", або В'98/16, імабо т20-829,, і/або К2!--82" вибирають незалежно з 50, 5, МОВ", -С(В")В!: і МЕ", причому В" ї В"2г вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С:-з-алкілу, причому два або більше з Р8, ВУ, В, ВУ, Во, Во, В", ВІТ, В", В", В! Ви", Дб, В'Є, ВД2о, До, Дг!, Ве", Ве і 23 необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів;
ВВь і ЕР? вибираються незалежно і мають ті ж значення, що і К8, за винятком того, що вони не можуть бути з'єднані з яким-небудь іншим замісником;
один з К7 ії БК" і один з Кб ї К'Є можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; один з К-, В, ВЗ і ВЗ і один з ЕВ? і ЕУ можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; а і 5 вибирають незалежно з 0 і 1; група ОВ не включає групу ВАТ, БА2, САТ або ВА?! 2 " діву е в2 2 в? в вх т ; їхчй вув5 й; в не вд й їкей М (г) в М (й) Кк ь во ь Ше ; ь 7 Кк й х ко г в'з в" І-й х х' ЕЕ о ОА" рА? . цикл В в ОВІ1 являє собою гетероцикл; якщо ХЗ у ОВ1 являє собою -Х32а і ХЗЬ- і цикл В є ароматичним, тоді два сусідні замісники у вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В; якщо ХЗ у ОВ2 являє собою -Х32а і ХЗЬ- і цикл В є ароматичним, тоді два сусідні замісники у вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В, необов'язково заміщеного неароматичного карбоциклу, конденсованого з вказаним циклом В, або заміщеного ароматичного карбоциклу, що конденсований із вказаним циклом В, і до якого приєднаний щонайменше один замісник, що містить гідроксигрупу, первинну аміногрупу або вторинну аміногрупу, причому атом первинного або вторинного аміну не є ні циклічним атомом в ароматичній циклічній системі, ні частиною аміду; якщо цикл А в ЮВ2 являє собою б-членний ароматичний цикл, тоді замісники в циклі В не з'єднуються з утворенням циклу, конденсованого з циклом В; два сусідні замісники в циклі А в ЮОВ8 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом А, з утворенням біциклічної системи, з якою цикли більше не конденсуються; цикл А в ЮВУ разом з будь-якими циклами, конденсованими з вказаним циклом А, містить щонайменше два циклічні гетероатоми; і один або декілька з ЕЕ», В», Не, Ве, В", В", В, Вт, Ве, Ве, ВАя, ВУ, ВТО, ВТО, АТ, АТ, В», В», ВУ, Ко) В", В, В, Вго, го, Ве, Ве, Іде і 23 необов'язково можуть бути додатково заміщені або являти собою замісник формули (М) ря У" п ----| Ан Є ' р т , при цьому кожен М-,12,1, М", М, 2, р", д' ї 7 має значення, установлені для М-,12,1, М, М, 2, р, ад і 7 відповідно, і вибирається незалежно, причому один або декілька замісників формули (М) незалежно з'єднані через У з одним або декількома Х", В», ВУ, Не, ВУ, В", В", ВА, В", Не, В, до д до Во ди" В" В! В!» В До" ІВ! В'Є го де дг! ег" да дае і/або одним або декількома атомами, що мають такі замісники ЕК; кожен 7 зв'язаний з У через Х'; і щонайменше присутній МУ? або У, де спейсер д0-аміноамінокарбонільної циклізації, що є частиною У, являє собою пи темі у трете Я - й р. о ох або ої , або ої , або о б ОН й КД АТМ на мана ні Ка ми а Мне хат МН о З от ;, або от ;, або тк .
2. Сполука за п. 1, де ОВ означає ОВ1.
3. Сполука за п. 1 або 2, де ОВ вибирають з: 8 а а зе ес сУу ме що ро ням Он но М Н
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ОВ вибирають з «Но й «МН: днини МА К ФІ ІФ Дн й ДІ га лей ля зи и у ик ОО иа: и нн по С НН У -Е ОМ птун дн С о пт й щу (о) ре Ж ї-я Ге) уча М А Ка їКе й й з и звати зовн а жк мам о ин са о о ВИНИ Н й Шк -М у н ит с. Н не ЦД о о М гц щит З Кт Ж ше и 4 Км пр 4 ЧИ Ту 4 п-йй Н ЩІ і ши ! ! : м - - Тр с - о шо ук ще -еМ а ше ,х а. о шо ВМ Н о) о св ою Х он Н о щи /н осн о х о ок оо ти ш- щ - 4 4 р з й У У г» / і Шк ше М шк У а Шк І низо но нео на нео нм т . сш стані рн 2 я й і М. і 4 Й в У СХ Ем і хі пі і ї - г І" пр ; хх пу 5 іх нав, і к яке В й оди Мн рун не 4 є МА вин я А у у к
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ОВ вибирають з: ско : ди с -Жхх ши ши ШЕ Ай ЖЕ я п о А Кожух ї і подо Я І їі ре ре р Хр У ва нут нка Ов ние кове а Ен и нн НКУ нших я КМ ! кб Й кр ! м ШУ рев я А ой НЯ : р Й У й 7 й: Те Що
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де 7 являє собою ві в ве щ сн р - р с Й й й сі гм / М Й ЗМ / 5 де з, щу р вдо 7, х ве 5 у ж ША: ді У МН т МН і М- М М Ве: х т і п он або он , або он ; або ізомер одного з них або суміш ізомерів.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де 7 являє собою тн ву он й с (З (5 ни нк-К 4 в о й не о сі 7 р шк с о бо Ї я. ОА от в Гу й ур в. Х яки ще о щя або он ,або он , он он он ху З ху о о о нки ней, В З сі шу; с т, СІ м
Й М. Ї ; УМ Її ж у ве ГУ Ми ГУ, А. мн й ЗаеХь ; З в) | в) 7 о с- дн Енн он , або он , або он , або он он он З о рі Н ню ; - 8) нм нм с сс ду, СІ с М зо і / А ій хи а як ОоМе 7 що Оме 7-Х ун Зх М у, С У М » ой ой он , або он , або он ! або ізомер однієї з них або суміш ізомерів.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Ї вибирають з вози і Жито і язики ! о о; Го ШИ жито итотиочих (9) й
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де 12 являє собою нн Нн о М ря рЖ або «А або яр або М-- або . (6) . щ о : міх Ї х Яр ЯМ. де рака або 73-83- або: й або хм я або"; СО або . й " н . х З т бо аб 5 З М-е- -8 в аро Зоо ао т у бо ї її і но -/ й ' . о ,
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, яка являє собою СІ Гн 5 ровдя в "о д о о сі - - - м ес й ЖК Ге) н ї а 5 або ізомер або суміш ізомерів, при цьому К? вибирають з Н, метилу і метокси, К9, В" і Кк являють собою Н, ОВ являє собою ОВІ, М' вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О-аланілфенілаланіллізину, Її дорівнює 1 або 2, СІ вибирають з сан те В в нн нн о 2 от ох. І о о.
о о. он й он її А А АЖ х мя або т МН або ЗМ МН» оо оте | ох Ї вибирають з моих : Уитоиох | а а і о о: о. жито ис китоио чех о д змінюється в діапазоні від 1 до 4, і АБ являє собою антитіло або його фрагмент або похідне.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де групу М вибирають з антитіла проти СО19, антитіла проти СО22, антитіла проти СОЗО, антитіла проти СОЗ3, антитіла проти СО56, антитіла проти СОр70, антитіла проти СО74, антитіла проти СО138, антитіла проти СІ І -1, антитіла проти 514, антитіла проти СОЗ30О3, антитіла проти Тад 72, антитіла проти вуглеводу, подібного до І ем/і5 А,
антитіла проти ЕрПВ3, антитіла проти НМУУ-МАА, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти Стгіріо, антитіла проти ЕрпАг, антитіла проти СРММВ, антитіла проти інтегрину, антитіла проти ММ, антитіла проти Нега2 і антитіла проти РОМА або з епітопзв'язувального фрагмента або похідного будь-якого з них, зокрема антитіла проти НЕКЗ2 трастузумабу.
12. Сполука за п. 1, яка являє собою (о Ї, ін бом" (о)
! з.
СІ. -- Я 5 - - - у о у де-Сх й КТ (о) н ч з де ОВ означає х Хе С щі до ів; з М являє собою валілцитрулін, СІ. означає І щиті, мито, у ек ана й Я 4» о ої ої о або , або ;, або ев ев и кмин Як оо вк! з ;, або ок ; Ї означає дї Жено т Я Ач о М о 0-4 вд НМ , д змінюється в діапазоні від 1 до 4, і АБ означає трастузумаб.
13. Сполука формули (ІМ) м вм--ї | Ф» (Кк) й р або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, або сольват, де ЕМ являє собою реакційноздатну групу, ЇЇ, М, М, 7, р і 7 мають значення, визначені в п. 1, за винятком того, що Ї тепер з'єднує ЕМ з однією або декількома У" і/або У, і М, М ії 7 можуть містити захисні групи, і одна або декілька груп М2-17, що необов'язково присутні у 7, що має значення, вказані вище, можуть необов'язково і незалежно являти собою замість ЕМ', що є реакційноздатною групою, і при цьому, якщо в (ІМ) є більше 1 реакційноздатної групи, деякі або всі реакційноздатні групи можуть бути однаковими або різними.
14. Сполука за п. 13, де реакційноздатна група ЕМ являє собою
(в)
зв. М о М 36 че 8. ХОМА абоодзйи, або хе або ЩО МН або . (в) й й щі о щ- о ут БМ. зи 8-с-М- р-8-8. - СМ або нм. або МК абох / Б або М | Моя о о ЩІ О-с-Мм-»- 0 або Ном-5- або сі-5-ї або ц рів з або х36-3- або о й
НМ. и 5-8- 2Модруж або 8 З з Ге) ; при цьому ХЗ5 вибирають з галогеніду, гідрокси, ОС(О)В ї ОС(ФООВЯ9, або С(О)-Х35 являє собою активний складний ефір, Хі вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлілокси і тозилокси, і Б вибирають з необов'язково заміщеного С-1іо-алкілу, Сі-о-гетероалкілу, Сз-о-циклоалкілу, Св5-о-арилу ї Сі-1о- гетероарилу, Сі-о-гетероциклоалкілу.
15. Сполука за п. 13 або 14, яка являє собою Ге Її н вза 7, (в; (о) ши мм др Сі. у Ш- є) Н або ізомер або суміш ізомерів, при цьому Кг вибирають з Н, метилу і метокси, А7 являє собою г і" Мн ри он он г с ОЗ» - 4 І ЛІД: з / Хе й в. іх о о о о не, ; і оо не не нм -ж ун щі і уФ. - / т г М умо но ню ано не й І ЩО я-МН : А г 5 Ми Мн
Та . гам . і . . щем т о о о о о г, сію (9) - ї- з , ; хор, ЕС обо а: пт Ї Ех чу й М ан і Н я ово нм нюи- Ї й щ і о 2 Ї о не о не-з ню-5 ни- т си са або я або т-х й або КК ? Во оеК, З б см Ай 2 Щ, ЩІ. ще ши і -й ) ян : у М у т М й 25 Я у, І ї, 7 і | -й МУ | тд о о о о і М і ! ра в Ф- і о)- , о С р; і і а м и м "дл в чн Ки и М М ото оеА о ; я ! о о ня нм ща ї з Й З г, й або шк Вба ох або або до або са м. п в ню . яд я 5 що ни ни о ка кН НЯ тм Кі ре гу о о а ' і и : Б 5 -й ЩЕ Хмн ; а ще са З о ; о) о , М! вибирають з валілцитруліну, валіллізину, фенілаланіллізину, аланілфенілаланіллізину і О- аланілфенілаланіллізину, СІ. являє собою і ІФ) Ч МН мито н або ле ту З н або мя 2 або ох. | 07 У» . ої» о й он А АЖ хх мя або кити МН або Мт МН» 73» м 7 іх | о Ж. , і Ї вибирають з сла ї Жито ух : мито ух і о о. о. - Ге) о - житдя зла з І,
16. Сполука за будь-яким з пп. 13-15, вибрана з г и во Ве й ана ше а аури вою р ин дух - у ї КН 1 о ! о» шк жу шик Е пе з се а о в п нн го яти шк не НЕ ва . з й чу ' ге Ге б ку КК с Я подій й пс дети итуєтио Мои КТ М 5 7 чав нм
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-16 для одержання фармацевтичної композиції для лікування або попередження пухлини в ссавця, зокрема для лікування метастазуючого раку молочної залози. (в жит зр ще Ж днннчкікнння «4 знан ши й і ях М х - ВЕ р Но пот нк бони нин ке ! ще . ї Е
КО. ю -е М З НЕ
UAA201213259A 2010-04-21 2011-04-21 Кон'югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери UA112291C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32643710P 2010-04-21 2010-04-21
US42182410P 2010-12-10 2010-12-10
PCT/NL2011/050278 WO2011133039A2 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112291C2 true UA112291C2 (uk) 2016-08-25

Family

ID=44343209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201213259A UA112291C2 (uk) 2010-04-21 2011-04-21 Кон'югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9629924B2 (uk)
EP (3) EP2560645B1 (uk)
JP (2) JP6009434B2 (uk)
KR (3) KR20170027880A (uk)
CN (1) CN106749665B (uk)
AU (2) AU2011243294C1 (uk)
BR (1) BR112012026953A8 (uk)
CA (2) CA2956934C (uk)
CY (3) CY1118072T1 (uk)
DK (3) DK3056203T3 (uk)
ES (3) ES2815678T3 (uk)
HR (3) HRP20161339T1 (uk)
HU (3) HUE050508T2 (uk)
LT (3) LT3108886T (uk)
MX (2) MX336853B (uk)
NO (1) NO3056203T3 (uk)
PL (3) PL3056203T3 (uk)
PT (3) PT2560645T (uk)
RU (2) RU2578719C9 (uk)
TR (1) TR201802539T4 (uk)
UA (1) UA112291C2 (uk)
WO (1) WO2011133039A2 (uk)
ZA (1) ZA201208282B (uk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY148763A (en) 2006-03-10 2013-05-31 Wyeth Corp Anti-5t4 antibodies and uses thereof
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
AU2009320481C1 (en) 2008-11-03 2016-12-08 Syntarga B.V. Novel CC-1065 analogs and their conjugates
AU2011243294C1 (en) 2010-04-21 2015-12-03 Syntarga B.V. Novel conjugates of CC-1065 analogs and bifunctional linkers
CN104837502B (zh) 2012-10-12 2018-08-10 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
RU2015129800A (ru) 2012-12-21 2017-01-30 Биоэллаенс К. В. Гидрофильные саморазрушающиеся линкеры и их конъюгаты
SG11201507214SA (en) * 2013-03-13 2015-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
NZ710746A (en) 2013-03-13 2018-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3033111B1 (en) 2013-08-12 2019-03-13 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
BR112016013258A2 (pt) 2013-12-16 2018-01-16 Genentech Inc composto conjugado anticorpo-droga, composição farmacêutica, método para tratar câncer e kit
AU2015205574B2 (en) 2014-01-10 2019-08-15 Byondis B.V. Method for purifying Cys-linked antibody-drug conjugates
CN105899236B (zh) * 2014-01-10 2019-07-26 斯索恩生物制药有限公司 表现出改进的体内抗肿瘤活性的倍癌霉素adc
HUE029672T2 (en) * 2014-01-10 2017-03-28 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duokarmicin-ADCs for use in the treatment of endometrial cancer
ES2895623T3 (es) 2014-05-22 2022-02-22 Byondis Bv Conjugación de sitio específico de fármacos enlazadores con anticuerpos y ADC resultantes
HUE045447T2 (hu) * 2014-06-05 2019-12-30 Synthon Biopharmaceuticals Bv Javított eljárás a duokarmicin gyógyszer-elõanyagainak az elõállítására
SG11201610620UA (en) 2014-06-20 2017-01-27 Bioalliance Cv Anti-folate receptor aplha (fra) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
SG10201811124YA (en) * 2014-06-20 2019-01-30 Abgenomics Int Inc Her2 antibody-drug conjugates
EP3160513B1 (en) 2014-06-30 2020-02-12 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
HRP20210547T1 (hr) 2015-07-10 2021-05-14 Byondis B.V. Sastavi koji sadrže konjugate lijeka antitijela-duocarmycin
WO2017050846A1 (en) * 2015-09-22 2017-03-30 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Syd985 treatment of t-dm1 refractory cancer patients
JP6486316B2 (ja) 2015-11-03 2019-03-20 財團法人工業技術研究院Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 抗体−薬物複合体（ａｄｃ）およびそれを形成するための方法
BR112018010394A8 (pt) * 2015-11-24 2019-02-26 Synthon Biopharmaceuticals Bv anticorpo, conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e, combinação do anticorpo.
SG11201805557SA (en) 2016-01-08 2018-07-30 Bioalliance Cv Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
ES2818575T3 (es) 2016-02-12 2021-04-13 Byondis Bv Reducción selectiva de anticuerpos con modificación de cisteínas
TWI781098B (zh) 2016-04-15 2022-10-21 美商宏觀基因股份有限公司 新穎的ｂ７-ｈ３-結合分子、其抗體藥物綴合物及其使用方法
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
CN109641911B (zh) * 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
KR102574659B1 (ko) 2016-10-11 2023-09-04 비온디스 비.브이. 비선형 자가 희생 링커 및 이의 접합체
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
KR102614466B1 (ko) * 2016-11-14 2023-12-14 비온디스 비.브이. 단일-보호된 알파, 오메가-디아미노 알칸의 제조 방법
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
MX375569B (es) 2017-02-08 2025-03-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de pirrolobenzodiazepinas y anticuerpos
PT3612537T (pt) 2017-04-18 2022-08-29 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US11696958B2 (en) 2017-05-23 2023-07-11 Byondis B.V. Dual conjugation process for preparing antibody-drug conjugates
DK3668874T3 (da) 2017-08-18 2022-02-14 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepin-konjugater
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
JP7381478B2 (ja) 2017-10-23 2023-11-15 マブリンク ビオシオンス 単一分子量ポリサルコシンを含むリガンド－薬物－複合体
WO2019101850A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Improved process for the synthesis of linker-drug vc-seco-duba
MX2020005473A (es) 2017-11-27 2020-08-27 Purdue Pharma Lp Anticuerpos humanizados que se dirigen al factor tisular humano.
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3866785A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Merck Patent GmbH Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
WO2020094561A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Filterable duocarmycin-containing antibody-drug conjugate compositions and related methods
KR102890251B1 (ko) 2019-03-15 2025-11-25 메드임뮨 리미티드 암의 치료에 사용하기 위한 아제티도벤조디아제핀 이량체 및 이를 포함하는 컨쥬게이트
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
US20230092648A1 (en) 2020-02-06 2023-03-23 Byondis B.V. Combination containing a duocarmycin derivative-comprising antibody-drug conjugate and thiosulfate
AU2021306557A1 (en) 2020-07-06 2023-02-02 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
US20220008511A1 (en) * 2020-07-12 2022-01-13 Henry J. Smith Tumor treatment using cytokines and cancer drugs
WO2022020890A1 (en) * 2020-07-27 2022-02-03 Esfam Biotech Pty Ltd Treatment of veterinary conditions associated with cd151
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
CN117157325A (zh) 2021-04-08 2023-12-01 拜奥迪斯私人有限公司 抗c-met抗体和抗体-药物缀合物
CN117794581A (zh) 2021-06-28 2024-03-29 拜奥迪斯私人有限公司 包含磷酸抗原的缀合物及其在治疗中的用途
US20240408226A1 (en) * 2021-11-02 2024-12-12 Mabplex International Co., Ltd. Antibody drug conjugate intermediate containing sn38 and its preparation method
AU2022425491A1 (en) 2021-12-30 2024-07-04 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
CA3251998A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Byondis B.V. Novel masked antibodies
WO2024133374A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Byondis B.V. Novel linker drugs comprising phosphoantigens, novel conjugates and their use in therapy

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065360A3 (en) 1981-05-12 1983-08-10 Schlumberger Electronics (U.K.) Limited Parallel motion displacement transducers
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US4771128A (en) 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
EP0340243B1 (en) 1986-12-19 1994-09-28 The Upjohn Company Cc-1065 analogs
US5541339A (en) 1988-09-12 1996-07-30 The Upjohn Company CC-1065 analogs having two CPI subunits
AU648313B2 (en) 1990-04-25 1994-04-21 Pharmacia & Upjohn Company Novel CC-1065 analogs
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
JP3514490B2 (ja) 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0702014A4 (en) 1994-04-01 1996-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk DC-89 DERIVATIVES
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE19503320A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Benzodiazepinkonjugate
US5646298A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Procoron, Inc. Cyclopropylindole prodrugs
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
US6548530B1 (en) 1995-10-03 2003-04-15 The Scripps Research Institute CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
ES2244991T3 (es) 1996-03-08 2005-12-16 The Scripps Research Institute Analogosmcbi de cc-1065 y las duocarmicinas.
US5843937A (en) 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
WO1997045411A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 The Scripps Research Institute Analogs of cc-1065 and the duocarmycins
NZ334344A (en) 1996-09-12 2000-08-25 Cancer Res Campaign Tech benzo[e]indole and pyrrolo[3,2-e]indole compounds and their use as prodrugs
WO1998025900A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having antitumor activity
GB9625913D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs
AU754083B2 (en) 1997-05-22 2002-11-07 Scripps Research Institute, The Analogs of duocarmycin and CC-1065
AU756721B2 (en) 1997-10-14 2003-01-23 Scripps Research Institute, The iso-CBI and iso-CI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
US20030036629A1 (en) 1997-12-12 2003-02-20 Barry Foster Novel tgf-beta protein purification methods
DE50104114D1 (de) 2000-05-02 2004-11-18 Tietze Lutz F Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
AU2001262974A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 The Scripps Research Institute Dna alkylating agent and activation thereof
JP5010089B2 (ja) * 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
WO2002059122A1 (en) 2001-01-24 2002-08-01 Auckland Uniservices Limited ANTI-CANCER 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-f]QUINOLINE COMPLEXES OF COBALT AND CHROMIUM
JP4862120B2 (ja) 2001-02-22 2012-01-25 ユニヴァーシティ オブ ブラッドフォード 腫瘍治療のためのプロドラッグとしてのベンズ−インドールおよびベンゾ−キノリン誘導体
US7626026B2 (en) 2001-02-22 2009-12-01 University Of Bradford Pyrrolo-indole and pyrrolo-quinoline derivatives as prodrugs for tumour treatment
US7179921B2 (en) 2001-02-22 2007-02-20 School Of Pharmacy, University Of London Indoline and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US7129261B2 (en) 2001-05-31 2006-10-31 Medarex, Inc. Cytotoxic agents
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
CA2459308A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Dale L. Boger Cbi analogues of cc-1065 and the duocarmycins
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
WO2003097635A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3h-[ring fused indol-5-yl(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
JP2006507322A (ja) 2002-11-14 2006-03-02 シンタルガ・ビーブイ 多重自己脱離放出スペーサーとして構築されたプロドラッグ
DK1592457T3 (da) * 2003-01-27 2012-10-22 Endocyte Inc Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel
US20070037739A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
AU2004213053C1 (en) 2003-02-20 2009-07-16 Seagen Inc. Anti-CD70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004101767A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 The Scripps Research Institute Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065
WO2005032594A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
AU2005218642B2 (en) 2004-03-02 2011-04-28 Seagen Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
US20050265925A1 (en) 2004-04-21 2005-12-01 Samuel Zalipsky Releasable linkage and compositions containing same
US20050239864A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
JP4806680B2 (ja) 2004-05-19 2011-11-02 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
RU2007103298A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Новартис АГ (CH) Композиции и способы доставки противоопухолевых агентов
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
CA2581930A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Jane Trepel Modulating mxa expression
NZ536107A (en) 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
FR2884252B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
CA2617907A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers and conjugates comprising the same
BRPI0617546A2 (pt) 2005-09-26 2011-07-26 Medarex Inc conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto
SI1940789T1 (sl) * 2005-10-26 2012-03-30 Medarex Inc Postopki in spojine za pripravo cc analogov
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
EP1994000B1 (en) 2006-02-02 2017-08-23 Syntarga B.V. Water-soluble cc-1065 analogs and their conjugates
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
WO2008063378A2 (en) 2006-11-01 2008-05-29 Ventana Medical Systems, Inc. Haptens, hapten conjugates, compositions thereof and method for their preparation and use
KR20090088946A (ko) 2006-12-14 2009-08-20 메다렉스, 인코포레이티드 씨디70에 결합하는 인간 항체 및 이의 용도
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 梅達雷克斯有限責任公司 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
CA2678514A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
CA2695297C (en) 2007-08-01 2017-03-21 Syntarga B.V. Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
EP2185188B1 (en) 2007-08-22 2014-08-06 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
US8377981B2 (en) 2007-11-13 2013-02-19 The Scripps Research Institute CBI derivatives subject to reductive activation
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
JP2011505146A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー タンパク質チロシンキナーゼ７（ｐｔｋ７）を対象とするモノクローナル抗体−パートナー分子複合体
EA201000910A1 (ru) 2007-11-30 2011-04-29 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Конъюгат "моноклональное антитело против в7н4/лекарственное средство" и способы его применения
BRPI0819765A2 (pt) 2007-11-30 2015-05-05 Bristol Myers Squibb Co Conjugados de anticorpos anti-rg-1
KR20200058590A (ko) 2008-04-30 2020-05-27 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
AU2009293140A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
AU2009320481C1 (en) 2008-11-03 2016-12-08 Syntarga B.V. Novel CC-1065 analogs and their conjugates
WO2011022316A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Mirnas dysregulated in triple-negative breast cancer
AU2011243294C1 (en) 2010-04-21 2015-12-03 Syntarga B.V. Novel conjugates of CC-1065 analogs and bifunctional linkers
CA2848520C (en) 2011-09-29 2019-11-26 Seattle Genetics, Inc. Intact mass determination of protein conjugated agent compounds
WO2013055874A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Genentech, Inc. Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
AU2015205574B2 (en) 2014-01-10 2019-08-15 Byondis B.V. Method for purifying Cys-linked antibody-drug conjugates
HUE029672T2 (en) 2014-01-10 2017-03-28 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duokarmicin-ADCs for use in the treatment of endometrial cancer
CN105899236B (zh) 2014-01-10 2019-07-26 斯索恩生物制药有限公司 表现出改进的体内抗肿瘤活性的倍癌霉素adc
ES2895623T3 (es) 2014-05-22 2022-02-22 Byondis Bv Conjugación de sitio específico de fármacos enlazadores con anticuerpos y ADC resultantes
HUE045447T2 (hu) 2014-06-05 2019-12-30 Synthon Biopharmaceuticals Bv Javított eljárás a duokarmicin gyógyszer-elõanyagainak az elõállítására
WO2016046173A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins

Also Published As

Publication number Publication date
US11052155B2 (en) 2021-07-06
AU2011243294C1 (en) 2015-12-03
HUE036912T2 (hu) 2018-08-28
RU2016101244A (ru) 2017-07-21
PL3056203T3 (pl) 2018-06-29
DK3056203T3 (da) 2018-01-29
US20180133316A9 (en) 2018-05-17
RU2730502C2 (ru) 2020-08-24
CA2956934C (en) 2019-07-09
CN106749665A (zh) 2017-05-31
RU2578719C2 (ru) 2016-03-27
AU2015213336B2 (en) 2016-07-21
DK3108886T3 (da) 2020-08-10
RU2012149448A (ru) 2014-05-27
BR112012026953A2 (pt) 2018-07-10
HRP20180209T1 (hr) 2018-03-09
US9629924B2 (en) 2017-04-25
ES2660428T3 (es) 2018-03-22
PL2560645T3 (pl) 2017-01-31
JP2016183156A (ja) 2016-10-20
JP2013525347A (ja) 2013-06-20
CY1124632T1 (el) 2022-03-24
CA2796712A1 (en) 2011-10-27
LT2560645T (lt) 2016-10-10
DK2560645T3 (en) 2016-10-10
KR101901555B1 (ko) 2018-09-21
ES2815678T3 (es) 2021-03-30
HRP20161339T1 (hr) 2016-11-18
EP2560645B1 (en) 2016-07-13
EP3108886A3 (en) 2017-03-22
JP6193433B2 (ja) 2017-09-06
LT3108886T (lt) 2020-08-25
AU2015213336A1 (en) 2015-09-03
LT3056203T (lt) 2018-03-26
MX336853B (es) 2016-01-19
ZA201208282B (en) 2014-01-29
KR20130066622A (ko) 2013-06-20
WO2011133039A3 (en) 2012-04-12
MX2012012176A (es) 2012-12-17
EP3056203B1 (en) 2017-12-13
CA2796712C (en) 2017-02-28
MX374267B (es) 2025-03-06
ES2594952T3 (es) 2016-12-27
US20180147289A9 (en) 2018-05-31
HUE050508T2 (hu) 2020-12-28
EP3056203A1 (en) 2016-08-17
BR112012026953A8 (pt) 2022-11-22
AU2011243294A1 (en) 2012-11-15
CY1118072T1 (el) 2017-06-28
CN106749665B (zh) 2021-03-26
HUE030846T2 (en) 2017-06-28
HRP20201446T1 (hr) 2021-03-05
KR20180029083A (ko) 2018-03-19
US20170274090A1 (en) 2017-09-28
PL3108886T3 (pl) 2021-01-11
PT2560645T (pt) 2016-10-24
KR20170027880A (ko) 2017-03-10
PT3056203T (pt) 2018-02-15
NO3056203T3 (uk) 2018-05-12
CN103118679A (zh) 2013-05-22
US20130224227A1 (en) 2013-08-29
EP2560645A2 (en) 2013-02-27
US20170333567A1 (en) 2017-11-23
JP6009434B2 (ja) 2016-10-19
RU2578719C9 (ru) 2016-10-10
RU2016101244A3 (uk) 2019-07-24
PT3108886T (pt) 2020-08-27
WO2011133039A2 (en) 2011-10-27
TR201802539T4 (tr) 2018-03-21
EP3108886A2 (en) 2016-12-28
AU2011243294B2 (en) 2015-06-04
CA2956934A1 (en) 2011-10-27
EP3108886B1 (en) 2020-06-17
CY1119893T1 (el) 2018-06-27
HRP20201446T8 (hr) 2021-08-20
KR101747478B1 (ko) 2017-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112291C2 (uk) Кон'югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери
TWI864472B (zh) 抗體的特異性偶聯
TWI888582B (zh) 細胞結合分子與喜樹鹼類似物的偶聯物
JP6932389B2 (ja) 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤
EP2673004B1 (en) Hydrophobic modified peptides and their use for liver specific targeting
JP2025066807A (ja) 生体直交型組成物
AU2020297253B2 (en) Compounds for fast and efficient click release
JP2021050212A (ja) 細胞に治療および診断剤を送達するための方法、組成物、ならびにシステム
AU2020295308B2 (en) Agents for cleaving labels from biomolecules in vivo
JP7425606B2 (ja) 四級化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドサルベージ経路阻害剤コンジュゲート
CN114040781A (zh) Tubulysin衍生物与细胞结合分子偶联物的制剂配方
CN113698335A (zh) 细胞结合分子的特异性偶联
CN115300640A (zh) 新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联
CN113350518A (zh) 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体
CN113260382A (zh) 含整合素配体的细胞抑制性缀合物
CN113423430A (zh) 含支链连接子的鹅膏毒素偶联物
US20240148883A1 (en) Branched Linkers for Antibody-Drug Conjugates and Methods of Use Thereof
UA127808C2 (uk) Похідна пладієноліду (варіанти) як засіб, що здійснює цілеспрямований вплив на сплайсосому, для лікування раку
AU2006218187A1 (en) Transport of nano- and macromolecular structures into cytoplasm and nucleus of cells
CA3042858A1 (en) Methods for improved protection and delivery of aminothiols and analogs thereof
WO2024260347A1 (zh) pH敏感的破膜序列多肽及其应用
WO2025151608A1 (en) Connecting units for ligand-drug conjugates and methods of making and using thereof
KR20230092466A (ko) Pd-l1 저해가 가능한 전구약물을 포함하는 약학 조성물
HK40049734A (en) Cytostatic conjugates with integrin ligands
WO2019151320A1 (ja) 抗がん剤