RU2012149448A - Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры - Google Patents

Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры Download PDF

Info

Publication number
RU2012149448A
RU2012149448A RU2012149448/04A RU2012149448A RU2012149448A RU 2012149448 A RU2012149448 A RU 2012149448A RU 2012149448/04 A RU2012149448/04 A RU 2012149448/04A RU 2012149448 A RU2012149448 A RU 2012149448A RU 2012149448 A RU2012149448 A RU 2012149448A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
independently
optionally substituted
cycle
group
independently selected
Prior art date
Application number
RU2012149448/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2578719C2 (ru
RU2578719C9 (ru
Inventor
Патрик Хенри БЕСКЕР
Руди Герардус Элизабет КАУМАНС
Роналд Христиан ЭЛГЕРСМА
Виро Михаэль Петрус Бернардус МЕНГЕ
Йоханнес Альбертус Фредерикус ЙОСТЕН
Хенри Йоханнес СПЕЙКЕР
ГРОТ Франсискус Маринус Хендрикус ДЕ
Original Assignee
Синтарга Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтарга Б.В. filed Critical Синтарга Б.В.
Publication of RU2012149448A publication Critical patent/RU2012149448A/ru
Publication of RU2578719C2 publication Critical patent/RU2578719C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2578719C9 publication Critical patent/RU2578719C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A61K47/546—Porphyrines; Porphyrine with an expanded ring system, e.g. texaphyrine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (III)или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, при этомVили отсутствует или представляет собой функциональную группу;каждый Lнезависимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую Vс L;каждый L независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую Lс одним или несколькими Vи/или Y;каждый Vнезависимо или отсутствует или представляет собой условно расщепляемую или условно трансформируемую группу, которую можно расщепить или трансформировать химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом;каждый Y независимо или отсутствует или представляет собой самоэлиминирующуюся спейсерную систему, которая состоит из 1 или нескольких самоудаляемых спейсеров и связана с V, необязательно L и одним или несколькими Z;каждый p и q равен числам, представляющим собой степень разветвления, и каждый равен, независимо положительному целому числу;z равен положительному целому числу, равному или меньшему, чем общее число мест присоединения для Z;каждый Z представляет собой независимо соединение формулы (I), (II), (I') или (II')или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при этомDB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей изRпредставляет собой удаляемую группу;R, R, R, R, R, R, Rи Rвыбирают независимо из Н, ОН, SH, NH, N, NO, NO, CF, CN, C(O)NH, C(O)H, С(О)ОН, галогена, R, SR, S(O)R, S(O)R, S(O)OR, S(O)OR, OS(O)R, OS(O)R, OS(O)OR, OS(O)OR, OR, NHR, N(R)R,N(R)(R)R, P(O)(OR)(OR), OP(O)(OR)(OR), SiRRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)N(R)R, ОС(O)R, OC(O)OR, ОС(О)N(R)R, N(R)C(O)R, N(R)C(O)ORи N(R)C(O)N(R)R, при этомR, Rи Rвыбирают независимо из Н и необязательно замещенного C-алкила или C-гетероалкила,или R+Rи/или R+Rвыбираю�

Claims (14)

1. Соединение формулы (III)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, при этом
V2 или отсутствует или представляет собой функциональную группу;
каждый L2 независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую V2 с L;
каждый L независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую L2 с одним или несколькими V1 и/или Y;
каждый V1 независимо или отсутствует или представляет собой условно расщепляемую или условно трансформируемую группу, которую можно расщепить или трансформировать химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом;
каждый Y независимо или отсутствует или представляет собой самоэлиминирующуюся спейсерную систему, которая состоит из 1 или нескольких самоудаляемых спейсеров и связана с V1, необязательно L и одним или несколькими Z;
каждый p и q равен числам, представляющим собой степень разветвления, и каждый равен, независимо положительному целому числу;
z равен положительному целому числу, равному или меньшему, чем общее число мест присоединения для Z;
каждый Z представляет собой независимо соединение формулы (I), (II), (I') или (II')
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при этом
DB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей из
Figure 00000003
R1 представляет собой удаляемую группу;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, С(О)ОН, галогена, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, ОС(O)Ra, OC(O)ORa, ОС(О)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb и N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, при этом
Ra, Rb и Rc выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила или C1-3-гетероалкила,
или R3+R3' и/или R4+R4' выбирают независимо из =O, =S, =NOR18, =C(R18)R18' и =NR18, причем R18 и R18' выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила, причем два или больше из R2, R2', R3, R3', R4, R4' и R12 необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X2 выбирают из О, C(R14)(R14') и NR14', при этом R14 и R14' имеют те же значения, какие установлены для R7, и выбираются независимо, или R14' и R7' отсутствуют, что приводит к двойной связи между атомами, обозначенными как присоединяющие R7' и R14';
R5, R5', R6, R6', R7 и R7' выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, С(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg и водорастворимой группы, при этом
Re, Rf и Rg выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (СН2СН2О)eeCH2CH2X13Re1, C1-15-алкила, C1-15-гетероалкила, С3-15-циклоалкила, C1-15-гетероциклоалкила, C5-15-арила или C1-15-гетероарила, при этом ее выбирают из 1-1000, X13 выбирают из О, S и NRf1, и Rf1 и Re1 выбирают независимо из Н и C1-3-алкила, причем один или несколько необязательных заместителей в Re, Rf и/или Rg необязательно представляют собой водорастворимую группу, причем два или больше из Re, Rf и Rg необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R5+R5', и/или R6+R6', и/или R7+R7' выбирают независимо из =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4 и =NRe3, причем Re3 и Re4 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила, или R5'+R6', и/или R6'+R7', и/или R7'+R14' отсутствуют, что приводит к двойной связи между атомами, обозначенными как присоединяющие R5' и R6', и/или R6' и R7', и/или R7' и R14', соответственно, причем два или больше из R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 и R14' необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X1 выбирают из О, S и NR13, при этом R13 выбран из Н и необязательно замещенного C1-8-алкила или C1-8-гетероалкила и не соединен ни с каким-либо другим заместителем;
X3 выбирают из О, S, C(R15)R15', -С(R15)(R15')-С(R15")(R15"')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15")-, -N(R15")-С(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-С(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N и NR15, или в DB1 и DB2 -X3- представляет собой -X3a и X3b-, при этом X3a соединен с X34, между X34 и X4 присутствует двойная связь, и X3b соединен с X11, при этом X3a независимо выбран из Н и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-8-алкила или C1-8-гетероалкила, и не соединен ни с каким-либо другим заместителем;
X4 выбирают из О, S, C(R16)R16', NR16, N и CR16;
X5 выбирают из О, S, C(R17)R17', NOR17 и NR17, при этом R17 и R17' выбраны независимо из Н и необязательно замещенного C1-8-алкила или C1-8-гетероалкила и не соединены ни с каким-либо другим заместителем;
X6 выбирают из CR11, CR11(R11'), N, NR11, О и S;
X7 выбирают из CR8, CR8(R8'), N, NR8, О и S;
X8 выбирают из CR9, CR9(R9'), N, NR9, О и S;
X9 выбирают из CR10, CR10(R10'), N, NR10, О и S;
X10 выбирают из CR20, CR20(R20'), N, NR20, О и S;
X11 выбирают из С, CR21 и N, или Х11-X3b выбирают из CR21, CR21(R21'), N, NR21, О и S;
X12 выбирают из С, CR22 и N;
Х6*, Х7*, Х8*, Х9*, Х10* и Х11* имеют те же значения, какие установлены для X6, X7, X8, X9, X10 и Х11, соответственно, и выбираются независимо;
X34 выбирают из С, CR23 и N;
атом цикла В X11* в DB6 и DB7 соединяется с циклическим атомом цикла А, так что цикл А и цикл B в DB6 и DB7 непосредственно соединяются через простую связь;
Figure 00000004
означает, что указанная связь может представлять собой простую связь или некумулированную необязательно делокализованную двойную связь;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 выбирают, каждый независимо, из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, С(О)ОН, галогена, Rh, SRh, S(O)Rh, S(О)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, С(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, ОС(О)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)С(O)ORi, N(Rh)С(O)N(Ri)Rj и водорастворимой группы, при этом
Rh, Ri и Rj выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15-алкила, C1-15-гетероалкила, С3-15-циклоалкила, C1-15-гетероциклоалкила, C5-15-арила или C1-15-гетероарила, причем один или несколько необязательных заместителей в Rh, Ri и/или Rj необязательно представляют собой водорастворимую группу, причем два или больше из Rh, Ri и Rj необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R8+R8', и/или R9+R9', и/или R10+R10', и/или R11+R11', и/или R15+R15', и/или R15"+R15"', и/или R16+R16', и/или R20+R20', и/или R21+R21' выбирают независимо из =O, =S, =NORh1, =C(Rh1)Rh2 и =NRh1, причем Rh1 и Rh2 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила, причем два или больше из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
R8b и R9b выбираются независимо и имеют те же значения, что и R8, за исключением того, что они не могут быть соединены с каким-либо другим заместителем;
один из R4 и R4' и один из R16 и R16' могут, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
один из R2, R2', R3 и R3' и один из R5 и R5' могут, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
а и b выбирают независимо из 0 и 1;
группа DB не включает группу DA1, DA2, DA1' или DA2';
цикл B в DB1 представляет собой гетероцикл;
если X3 в DB1 представляет собой -X3a и X3b- и цикл B является ароматическим, тогда два соседних заместителя в указанном цикле В соединяются с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным циклом В;
если X3 в DB2 представляет собой -X3a и X3b- и цикл В является ароматическим, тогда два соседних заместителя в указанном цикле В соединяются с образованием необязательно замещенного гетероцикла, конденсированного с указанным циклом В, необязательно замещенного неароматического карбоцикла, конденсированного с указанным циклом В, или замещенного ароматического карбоцикла, который конденсирован с указанным циклом В, и к которому присоединен по меньшей мере один заместитель, который содержит гидроксигруппу, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, причем атом первичного или вторичного амина не является ни циклическим атомом в ароматической циклической системе, ни частью амида;
если цикл А в DB2 представляет собой 6-членный ароматический цикл, тогда заместители в цикле В не соединяются с образованием цикла, кондансированного с циклом В;
два соседних заместителя в цикле А в DB8 соединяются с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным циклом А, с образованием бициклической системы, с которой циклы больше не конденсируются;
цикл А в DB9 вместе с любыми циклами, конденсированными с указанным циклом А, содержит по меньшей мере два циклических гетероатома; и
один или несколько из Х1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно могут быть дополнительно замещены или представлять собой заместитель формулы (V)
Figure 00000005
при этом каждый V2', L2', L', V1', Y', Z', p', q' и z' имеет значения, установленные для V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q и z, соответственно, и выбирается независимо, причем один или несколько заместителей формулы (V) независимо соединены через Y' с одним или несколькими X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 и/или одним или несколькими атомами, имеющими такие заместители R;
каждый Z независимо соединяется с Y или через X1, или атом в R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23, или атом, имеющий любой из таких заместителей R; и
по меньшей мере присутствует V2 или V1,
где Y включает спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации при условии, что спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации не может означать группу
Figure 00000006
2. Соединение по п.1, где спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации, являющийся частью Y, выбирают из:
Figure 00000007
при этом R115 и R116 выбирают независимо из Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, фенила, (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,
Figure 00000008
при этом dd выбирают из 0-10, dd' выбирают из 0 и 1, каждый R123 выбирают независимо из Н и метила, ее выбирают из 1-1000, X13 выбирают из О, S и NRf1, и Rf1 и Re1 выбирают независимо из Н и C1-3-алкила,
и при этом R117, R118, R119, R120, R121 и R122 выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, С(О)ОН, галогена, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, С(O)ORz, C(O)N(Rz1)RZ, OC(O)Rz, OC(O)ORz, ОС(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz и N(Rz1)C(O)N(Rz2) RZ, при этом Rz, Rz1 и Rz2 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-20-алкила, C1-20-гетероалкила, C3-20-циклоалкила, C1-20-гетероциклоалкила, C5-20-арила или C1-20-гетероарила, при этом ее выбирают из 1-1000, X13 выбирают из О, S и NRf1, и Rf1 и Re1 выбирают независимо из Н и C1-3-алкила.
3. Соединение по п.1 или 2, где спейсер
ω-аминоаминокарбонильной циклизации, являющийся частью Y, представляет собой
Figure 00000009
4. Соединение по п.1 или 2, где DB выбирают из:
Figure 00000010
5. Соединение по п.4, где DB выбирают из
Figure 00000011
6. Соединение по п.1 или 2, где Z представляет собой
Figure 00000012
или изомер одного из них, или смесь изомеров.
7. Соединение по п.1 или 2, где L выбирают из
Figure 00000013
8. Соединение по п.1 или 2, где L2 представляет собой
Figure 00000014
9. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000015
или изомер, или смесь изомеров, при этом R5 выбирают из Н, метила и метокси, R6, R7 и R14 представляют собой Н, DB представляет собой DB1, V1 выбирают из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина, f равен 1 или 2, CL выбирают из
Figure 00000016
L выбирают из
Figure 00000017
q изменяется в диапазоне от 1 до 4, и Ab представляет собой антитело или его фрагмент или производное.
10. Соединение по п.1 или 9, где группу V2 выбирают из антитела против CD19, антитела против CD22, антитела против CD30, антитела против CD33, антитела против CD56, антитела против CD70, антитела против CD74, антитела против CD138, антитела против CLL-1, антитела против 5Т4, антитела против CD303, антитела против Tag 72, антитела против углевода, подобного Lewis А, антитела против EphB3, антитела против HMW-МАА, антитела против CD38, антитела против Cripto, антитела против EphA2, антитела против GPNMB, антитела против интегрина, антитела против MN, антитела против Her2 и антитела против PSMA или из эпитопсвязывающего фрагмента или производного любого из них.
11. Соединение формулы (IV)
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват, где
RM представляет собой реакционноспособную группу, и L, V1, Y, Z, p и z имеют значения, определенные в п.1, за исключением того, что L теперь соединяет ВМ с одной или несколькими V1 и/или Y, и V1, Y и Z могут содержать защитные группы, и одна или несколько групп V2'-L2', необязательно присутствующих в Z, имеющем значения, указанные выше, могут необязательно и независимо представлять собой взамен RM', которая является реакционноспособной группой, и при этом, если в (IV) имеется более 1 реакционноспособной группы, некоторые или все реакционноспособные группы могут быть одинаковыми или различными;
где Y включает спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации при условии, что спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации не может означать группу
Figure 00000019
12. Соединение по п.11, где реакционноспособная группа RM представляет собой
Figure 00000020
при этом
X35 выбирают из галогенида, гидрокси, ОС(O)Rdd и OC(O)ORdd, или С(O)-Х35 представляет собой активный сложный эфир,
X36 выбирают из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, и Rdd выбирают из необязательно замещенного C1-10-алкила, C1-10-гетероалкила, С3-10-циклоалкила, C5-10-арила и C1-10-гетероарила.
13. Соединение по п.11, представляющее собой
Figure 00000021
или изомер, или смесь изомеров, при этом R5a выбирают из Н, метила и метокси, AZ представляет собой
Figure 00000022
V1 выбирают из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина, CL представляет собой
Figure 00000023
и L выбирают из
Figure 00000024
14. Применение соединения по п.1 или 9 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухоли у млекопитающего.
RU2012149448/04A 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры RU2578719C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32643710P 2010-04-21 2010-04-21
US61/326,437 2010-04-21
US42182410P 2010-12-10 2010-12-10
US61/421,824 2010-12-10
PCT/NL2011/050278 WO2011133039A2 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101244A Division RU2730502C2 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2012149448A true RU2012149448A (ru) 2014-05-27
RU2578719C2 RU2578719C2 (ru) 2016-03-27
RU2578719C9 RU2578719C9 (ru) 2016-10-10

Family

ID=44343209

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012149448/04A RU2578719C9 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры
RU2016101244A RU2730502C2 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101244A RU2730502C2 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9629924B2 (ru)
EP (3) EP3056203B1 (ru)
JP (2) JP6009434B2 (ru)
KR (3) KR101901555B1 (ru)
CN (1) CN106749665B (ru)
AU (2) AU2011243294C1 (ru)
BR (1) BR112012026953A8 (ru)
CA (2) CA2796712C (ru)
CY (3) CY1118072T1 (ru)
DK (3) DK3056203T3 (ru)
ES (3) ES2660428T3 (ru)
HR (3) HRP20161339T1 (ru)
HU (3) HUE036912T2 (ru)
LT (3) LT2560645T (ru)
MX (2) MX374267B (ru)
NO (1) NO3056203T3 (ru)
PL (3) PL2560645T3 (ru)
PT (3) PT3056203T (ru)
RU (2) RU2578719C9 (ru)
TR (1) TR201802539T4 (ru)
UA (1) UA112291C2 (ru)
WO (1) WO2011133039A2 (ru)
ZA (1) ZA201208282B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2368914T3 (en) 2006-03-10 2019-03-04 Wyeth Llc Anti-5T4 antibodies and uses thereof
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
ES2647317T3 (es) 2008-11-03 2017-12-20 Syntarga B.V. Análogos de CC-1065 y sus conjugados
PT3056203T (pt) 2010-04-21 2018-02-15 Syntarga Bv Conjugados de análogos de cc-1065 e ligantes bifuncionais
MX338711B (es) 2012-10-12 2016-04-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
US9089614B2 (en) 2012-12-21 2015-07-28 Bioalliance C.V. Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
AU2014229529B2 (en) 2013-03-13 2018-02-15 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
TWI680766B (zh) * 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
BR112016002829A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-19 Genentech Inc Composto e processo para preparar o composto de conjugado anticorpo-¿droga, composição farmacêutica, método de tratamento do câncer, kit para o tratamento do câncer, intermediário ligante¿-droga, porção e composto de porção droga de dímero cbi
EP3082876B1 (en) 2013-12-16 2018-01-17 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
CA2935433C (en) * 2014-01-10 2019-04-02 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin anti-her2 antibody drug conjucates with activity against her2 expressing malignancies
RU2686085C2 (ru) 2014-01-10 2019-04-24 Синтон Байофармасьютикалс Б. В. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc) с дуокармицином, применяемые для лечения рака эндометрия
RU2680404C2 (ru) 2014-01-10 2019-02-21 Синтон Байофармасьютикалс Б. В. Способ очистки cys-связанных конъюгатов антитело-лекарственное средство
SG11201609372UA (en) 2014-05-22 2016-12-29 Synthon Biopharmaceuticals Bv Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs
US9890159B2 (en) 2014-06-05 2018-02-13 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Process for making duocarmycin prodrugs
US9950077B2 (en) 2014-06-20 2018-04-24 Bioalliance C.V. Anti-folate receptor alpha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
AU2015277100A1 (en) * 2014-06-20 2017-02-02 Abgenomics International Inc. HER2 antibody-drug conjugates
EP3160513B1 (en) 2014-06-30 2020-02-12 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PL3319597T3 (pl) 2015-07-10 2021-10-11 Byondis B.V. Kompozycje zawierające koniugaty przeciwciało-duokarmycyna
US10821191B2 (en) 2015-09-22 2020-11-03 Byondis B.V. SYD985 treatment of T-DM1 refractory cancer patients
CN107029242A (zh) 2015-11-03 2017-08-11 财团法人工业技术研究院 抗体药物复合物及其制造方法
AU2016358854B2 (en) * 2015-11-24 2023-02-02 Byondis B.V. Anti-5T4 antibodies and antibody-drug conjugates
IL260289B (en) 2016-01-08 2022-08-01 Bioalliance Cv Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CA3026139C (en) 2016-02-12 2023-09-12 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Selective reduction of cysteine-engineered antibodies
GEP20227398B (en) 2016-04-15 2022-07-25 Macrogenics Inc Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and usage thereof
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
CN109641911B (zh) * 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
US11419944B2 (en) 2016-10-11 2022-08-23 Byondis B.V. Non-linear self-immolative linkers and conjugates thereof
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
RU2747400C2 (ru) * 2016-11-14 2021-05-04 Байондис Б.В. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЗАЩИЩЕННЫХ α,ω-ДИАМИНОАЛКАНОВ
RS61795B1 (sr) 2017-02-08 2021-06-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin antitela
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN110582505B (zh) 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US11696958B2 (en) 2017-05-23 2023-07-11 Byondis B.V. Dual conjugation process for preparing antibody-drug conjugates
KR102270107B1 (ko) 2017-08-18 2021-06-30 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
JP7381478B2 (ja) 2017-10-23 2023-11-15 マブリンク ビオシオンス 単一分子量ポリサルコシンを含むリガンド－薬物－複合体
PT3713939T (pt) * 2017-11-24 2021-09-16 Byondis Bv Processo melhorado para a síntese de fármaco ligante vcseco- duba
CN111727075B (zh) 2017-11-27 2024-04-05 普渡制药公司 靶向人组织因子的人源化抗体
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2020078905A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
ES2926980T3 (es) 2018-11-09 2022-10-31 Byondis Bv Composiciones de conjugado de anticuerpo-fármaco que contienen duocarmicina filtrables y métodos relacionados
CN113631560B (zh) 2019-03-15 2025-02-18 麦迪穆有限责任公司 氮杂环丁烷并苯并二氮杂䓬二聚体和用于治疗癌症的包含它们的缀合物
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
JP2023517477A (ja) 2020-02-06 2023-04-26 ビョンディス・ビー．ブイ． デュオカルマイシン誘導体含有抗体薬物複合体及びチオ硫酸類を含む組合せ
EP4175672A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
US20220008511A1 (en) * 2020-07-12 2022-01-13 Henry J. Smith Tumor treatment using cytokines and cancer drugs
CN114867481A (zh) * 2020-07-27 2022-08-05 艾斯法姆生物技术股份有限公司 与cd151相关的兽医学疾患的治疗
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
BR112023020801A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-12 Byondis Bv Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e, combinação de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, um conjugado anticorpo-fármaco ou uma composição farmacêutica
EP4362982A1 (en) 2021-06-28 2024-05-08 Byondis B.V. Conjugates comprising phosphoantigens and their use in therapy
CN116018160B (zh) * 2021-11-02 2026-03-03 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种包含sn38的抗体药物偶联物中间体及其制备方法
EP4457229A1 (en) 2021-12-30 2024-11-06 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
AU2023271317A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Byondis B.V. Novel masked antibodies
CN120379696A (zh) 2022-12-22 2025-07-25 拜奥迪斯私人有限公司 包含磷酸抗原的新的接头药物、新的缀合物及其在治疗中的用途

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065360A3 (en) 1981-05-12 1983-08-10 Schlumberger Electronics (U.K.) Limited Parallel motion displacement transducers
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US4771128A (en) 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
DE3750612T2 (de) 1986-12-19 1995-03-02 Upjohn Co Cc-1065 analoge.
US5541339A (en) 1988-09-12 1996-07-30 The Upjohn Company CC-1065 analogs having two CPI subunits
CA2078118C (en) 1990-04-25 1999-11-16 Paul A. Aristoff Cc-1065 analogs
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
JP3514490B2 (ja) 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
AU689566B2 (en) 1994-04-01 1998-04-02 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. DC-89 derivatives
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE19503320A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Benzodiazepinkonjugate
US5646298A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Procoron, Inc. Cyclopropylindole prodrugs
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
AU727608B2 (en) 1995-10-03 2000-12-14 Scripps Research Institute, The CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
EP0888301B1 (en) 1996-03-08 2005-08-10 The Scripps Research Institute Mcbi analogs of cc-1065 and the duocarmycins
US5843937A (en) * 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
EP0934269A4 (en) 1996-05-31 2000-01-12 Scripps Research Inst ANALOGS OF CC-1065 AND DUOCARMYCINE
AU721037B2 (en) * 1996-09-12 2000-06-22 Auckland Uniservices Limited Condensed N-acylindoles as antitumor agents
GB9625913D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs
WO1998025900A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having antitumor activity
NZ500789A (en) 1997-05-22 2002-05-31 Scripps Research Inst Analogs of duocarmycin and CC-1065
WO1999019298A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 The Scripps Research Institute iso-CBI AND iso-CI ANALOGS OF CC-1065 AND THE DUOCARMYCINS
US20030036629A1 (en) 1997-12-12 2003-02-20 Barry Foster Novel tgf-beta protein purification methods
DE50104114D1 (de) 2000-05-02 2004-11-18 Tietze Lutz F Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
AU2001262974A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 The Scripps Research Institute Dna alkylating agent and activation thereof
WO2002030894A2 (en) 2000-09-19 2002-04-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods of the use thereof achiral analogues of cc-1065 and the duocarmycins
EP1363908A4 (en) 2001-01-24 2004-05-06 Auckland Uniservices Ltd ANTI-CANCER COMPLEXES 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO 3,2-F] COBALT AND CHROME QUINOLINE
ES2299560T3 (es) 2001-02-22 2008-06-01 University Of Bradford Derivados de pirrolindol y de pirroloquinolina como profarmacos para el tratamiento de tumores.
US7179921B2 (en) 2001-02-22 2007-02-20 School Of Pharmacy, University Of London Indoline and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
EP1408960B1 (en) 2001-02-22 2006-05-31 School Of Pharmacy, University Of London Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumour treatment
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US6989452B2 (en) * 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
EP1423110A4 (en) * 2001-09-07 2005-04-27 Scripps Research Inst CBI ANALOGUE OF CC-1065 AND DUOCARMYCINES
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
US7235578B2 (en) 2002-05-17 2007-06-26 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3H-[ring fused indol-5-yl-(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
WO2004043493A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
WO2004069159A2 (en) 2003-01-27 2004-08-19 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20070037739A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
JP5356648B2 (ja) 2003-02-20 2013-12-04 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 抗ｃｄ７０抗体−医薬結合体、ならびに癌および免疫障害の処置のためのそれらの使用
WO2004101767A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 The Scripps Research Institute Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065
WO2005032594A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
JP4942643B2 (ja) 2004-03-02 2012-05-30 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 部分的に付加された抗体およびそれらの結合体化方法
WO2005105154A1 (en) 2004-04-21 2005-11-10 Alza Corporation Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions
US20050239864A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
JP4806680B2 (ja) * 2004-05-19 2011-11-02 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
KR20070037719A (ko) 2004-06-30 2007-04-06 노파르티스 아게 항종양제로서의 항체와 듀오카르마이신 유도체의컨쥬게이트
CN101098854B (zh) 2004-07-23 2012-12-05 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
WO2006037052A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Modulating mxa expression
NZ536107A (en) * 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
FR2884252B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90
US8158590B2 (en) 2005-08-05 2012-04-17 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers, conjugates thereof, and methods of preparation
EP2354163A3 (en) * 2005-09-26 2013-04-24 Medarex, Inc. Conjugates of duocarmycin and anti-CD70 or anti-PSMA antibodies
RS52100B (sr) 2005-10-26 2012-06-30 Medarex, Inc. Postupci i jedinjenja za pripremu analoga cc-1065
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
US8940784B2 (en) 2006-02-02 2015-01-27 Syntarga B.V. Water-soluble CC-1065 analogs and their conjugates
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
DK2444807T3 (da) 2006-11-01 2014-08-11 Ventana Med Syst Inc Mono- og dinitropyrazolhaptenkonjugater
MX2009006277A (es) 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 梅達雷克斯有限責任公司 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
AR065404A1 (es) 2007-02-21 2009-06-03 Medarex Inc Conjugados farmaco-ligando, los que se unen a citotoxinas potentes, composicion farmaceutica que los contienen y su uso para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un mamifero
CA2695297C (en) 2007-08-01 2017-03-21 Syntarga B.V. Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
US8865875B2 (en) 2007-08-22 2014-10-21 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions
ES2441115T3 (es) * 2007-11-13 2014-01-31 The Scripps Research Institute Derivados de CBI sujetos a activación reductora
CL2008003527A1 (es) 2007-11-30 2009-10-09 Medarex Inc Conjugado de anticuerpo o porcion de union de antigeno del mismo, que se une a la proteina tirosina quinasa 7 (ptk-7/cck4); composicion que lo comprende; acido nulceico cidificante del anticuerpo; vector y celula huesped; uso del conjugado para tratar o prevenir una enfermedad de celulas tumorales que expresan ptk7
CL2008003526A1 (es) 2007-11-30 2010-01-11 Medarex Inc Conjugado de anticuerpo-molécula asociada que comprende un anticuerpo monoclonal humano anti b7-h4/08e/b7x/b7s1/bl-cam/b3/leu-14/lyb-8 humana; composición que lo comprende; método in vitro de inhibición de célula tumoral que expresa b7-h4/08e/b7x/b7s1/bl-cam/b3/leu-14/lyb-8; y uso para tratar cancer.
US20090162372A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
US20110020329A1 (en) 2007-11-30 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Conjugates of anti-rg-1 antibodies
NZ610239A (en) 2008-04-30 2014-11-28 Immunogen Inc Cross-linkers and their uses
NZ571028A (en) * 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
ES3029483T3 (en) * 2008-09-17 2025-06-24 Endocyte Inc Folate receptor binding conjugates of antifolates
ES2647317T3 (es) * 2008-11-03 2017-12-20 Syntarga B.V. Análogos de CC-1065 y sus conjugados
US8507195B2 (en) 2009-08-20 2013-08-13 The Regents Of The University Of Colorado MiRNAs dysregulated in triple-negative breast cancer
PT3056203T (pt) * 2010-04-21 2018-02-15 Syntarga Bv Conjugados de análogos de cc-1065 e ligantes bifuncionais
CN108152513B (zh) 2011-09-29 2020-07-24 西雅图基因公司 蛋白偶联的试剂化合物的整体分子量测定
IL301603A (en) 2011-10-14 2023-05-01 Genentech Inc Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for use in the preoperative treatment of a patient
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
RU2686085C2 (ru) 2014-01-10 2019-04-24 Синтон Байофармасьютикалс Б. В. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc) с дуокармицином, применяемые для лечения рака эндометрия
RU2680404C2 (ru) 2014-01-10 2019-02-21 Синтон Байофармасьютикалс Б. В. Способ очистки cys-связанных конъюгатов антитело-лекарственное средство
CA2935433C (en) 2014-01-10 2019-04-02 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin anti-her2 antibody drug conjucates with activity against her2 expressing malignancies
SG11201609372UA (en) 2014-05-22 2016-12-29 Synthon Biopharmaceuticals Bv Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs
US9890159B2 (en) 2014-06-05 2018-02-13 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Process for making duocarmycin prodrugs
EP3197919A1 (en) 2014-09-22 2017-08-02 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20161339T1 (hr) 2016-11-18
EP3108886A3 (en) 2017-03-22
ES2594952T3 (es) 2016-12-27
RU2016101244A (ru) 2017-07-21
CA2796712C (en) 2017-02-28
JP2016183156A (ja) 2016-10-20
RU2730502C2 (ru) 2020-08-24
AU2015213336A1 (en) 2015-09-03
US20180133316A9 (en) 2018-05-17
HRP20201446T1 (hr) 2021-03-05
JP6193433B2 (ja) 2017-09-06
KR20130066622A (ko) 2013-06-20
CN106749665A (zh) 2017-05-31
MX2012012176A (es) 2012-12-17
CN106749665B (zh) 2021-03-26
WO2011133039A3 (en) 2012-04-12
RU2578719C2 (ru) 2016-03-27
KR20170027880A (ko) 2017-03-10
US20170333567A1 (en) 2017-11-23
EP2560645A2 (en) 2013-02-27
CY1119893T1 (el) 2018-06-27
CA2956934C (en) 2019-07-09
RU2016101244A3 (ru) 2019-07-24
CA2956934A1 (en) 2011-10-27
UA112291C2 (uk) 2016-08-25
LT3108886T (lt) 2020-08-25
RU2578719C9 (ru) 2016-10-10
HRP20201446T8 (hr) 2021-08-20
EP2560645B1 (en) 2016-07-13
CN103118679A (zh) 2013-05-22
CY1124632T1 (el) 2022-03-24
KR20180029083A (ko) 2018-03-19
EP3056203B1 (en) 2017-12-13
US20170274090A1 (en) 2017-09-28
KR101747478B1 (ko) 2017-06-14
PL3108886T3 (pl) 2021-01-11
JP2013525347A (ja) 2013-06-20
AU2011243294A1 (en) 2012-11-15
WO2011133039A2 (en) 2011-10-27
US20130224227A1 (en) 2013-08-29
MX374267B (es) 2025-03-06
BR112012026953A2 (pt) 2018-07-10
PT2560645T (pt) 2016-10-24
CY1118072T1 (el) 2017-06-28
AU2015213336B2 (en) 2016-07-21
US9629924B2 (en) 2017-04-25
EP3108886A2 (en) 2016-12-28
KR101901555B1 (ko) 2018-09-21
DK3108886T3 (da) 2020-08-10
ES2660428T3 (es) 2018-03-22
PT3056203T (pt) 2018-02-15
ES2815678T3 (es) 2021-03-30
JP6009434B2 (ja) 2016-10-19
MX336853B (es) 2016-01-19
DK3056203T3 (da) 2018-01-29
AU2011243294C1 (en) 2015-12-03
HUE030846T2 (en) 2017-06-28
EP3056203A1 (en) 2016-08-17
PL3056203T3 (pl) 2018-06-29
HUE036912T2 (hu) 2018-08-28
LT3056203T (lt) 2018-03-26
US20180147289A9 (en) 2018-05-31
TR201802539T4 (tr) 2018-03-21
NO3056203T3 (ru) 2018-05-12
PT3108886T (pt) 2020-08-27
HRP20180209T1 (hr) 2018-03-09
US11052155B2 (en) 2021-07-06
ZA201208282B (en) 2014-01-29
HUE050508T2 (hu) 2020-12-28
EP3108886B1 (en) 2020-06-17
PL2560645T3 (pl) 2017-01-31
DK2560645T3 (en) 2016-10-10
CA2796712A1 (en) 2011-10-27
AU2011243294B2 (en) 2015-06-04
LT2560645T (lt) 2016-10-10
BR112012026953A8 (pt) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012149448A (ru) Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры
RU2495044C2 (ru) Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы
RU2015125006A (ru) Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
JP2023171659A5 (ru)
AR113299A1 (es) Compuestos de isoindolina
TR201809990T4 (en) NEW COMPOSITIONS, USES AND METHODS FOR THEIR MAKING.
RU2014115847A (ru) Пирролопиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли
JP2018528261A5 (ru)
JP2014527974A5 (ru)
JP2008535902A5 (ru)
JP2012516896A5 (ru)
JP2014500870A5 (ru)
JP2008535903A5 (ru)
JP2015512943A5 (ru)
JP2019503340A5 (ru)
AU649865B2 (en) Composition and method for treating cancer
JP2012533601A5 (ru)
RU2017109355A (ru) Гетероциклические соединения и их применение
RU2014151050A (ru) Способ получения гидроксилированных циклопентилпиримидиновых соединений
RU2011112684A (ru) АГЕНТ, СПОСОБСТВУЮЩИЙ РОСТУ ВОЛОС, СОДЕРЖАЩИЙ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ 15,15-ДИФТОРПРОСТАГЛАНДИНА F2α
JP2017523141A5 (ru)
RU2013146012A (ru) Азотсодержащие насыщенные гетероциклические соединения
JP2012513982A5 (ru)
JP2012503653A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner