UA130083C2 - Конструкція, що має sirp-альфа домен або її варіант - Google Patents

Конструкція, що має sirp-альфа домен або її варіант

Info

Publication number
UA130083C2
UA130083C2 UAA202200223A UAA202200223A UA130083C2 UA 130083 C2 UA130083 C2 UA 130083C2 UA A202200223 A UAA202200223 A UA A202200223A UA A202200223 A UAA202200223 A UA A202200223A UA 130083 C2 UA130083 C2 UA 130083C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rgo
avr
uai
aia
bek
Prior art date
Application number
UAA202200223A
Other languages
English (en)
Inventor
Джауме Понз
Лаура Демінґ
Лаура Деминг
Корі Ґудман
Кори Гудман
Банґ Джанет Сім
Банг Джанет СИМ
Стівен Елліот Каудер
Гун Вань
Трейсі Чіа-Чіень Ко
Трейси Чиа-Чиень Ко
Original Assignee
Ейелікс Онколоджи Інк.
Эйэликс Онколоджи Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ейелікс Онколоджи Інк., Эйэликс Онколоджи Инк. filed Critical Ейелікс Онколоджи Інк.
Publication of UA130083C2 publication Critical patent/UA130083C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/76—Albumins
    • C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Винахід стосується поліпептиду та конструкції сигнального регуляторного білка α (SIRP-α), який здатний зв’язуватись з CD47, які придатні, для лікування індивідуума, який має рак, автоімунне захворювання або запальне захворювання. Поліпептид або конструкція SIRP-α містить високоафінний домен D1 SIRP-α або його варіант, який зв'язує CD47 з більшою афінністю, ніж SIRP-α дикого типу.

Description

1. Поліпептид для лікування індивідуума, який має рак, автоїмунне захворювання або запальне захворювання, який містить: (а) поліпептид сигнального регуляторного білка 0 (5ІКР-а) або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СО47; 1 (5) варіант Ес, де варіант Ес являє собою ділянку Ес Ієб1 людини, що містить мутації
І1234А, 1235А, 0237А 1 М297А, де нумерація відповідає системі нумерації ГЕО, 1 де поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів 1 приматів, відмінних від людини, або людей після введення. 2. Поліпептид за п. 1, де варіант Ес зв'язується з рецептором Есу за значення Ко, що є більшим ніж приблизно 5х1072 М. 3. Поліпептид за п. І, де поліпептид 5ІКР-4 або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СІ47, містить варіант 5ІКР-й4 ПІ, який містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ КСТХТ5ІХЗРИОРІОМЕКОАОСРОКХАИ ЛУ МОХ ЗЕ
ХеЕРКУТТУБОХУТКЕМММОЕВІКІОСХУТРАБВАСТУ УСХУКЕККОЗРОЮУЕЕКЗО АТ
ЕГ5УКАКР»Б (5ЕО І МО: 51), де Хі являє собою У або І; Хо являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е або У; Х» являє собою К або К; Хе являє собою
Н або Р; Х7 являє собою І, або Т; Хв» являє собою амінокислоту, відмінну від М, а Хо являє собою У або Ї. 4. Поліпептид за п. 3, де поліпептид 5ІКР-0 або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СІ47, містить варіант 01 5ІКР-о, де Хі являє собою У або І; Хо являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е; Хо являє собою К або К; Хе являє собою Н або Р; Х7 являє собою І, або Т; Хв являє собою не М, а Хо являє собою
У. 5. Поліпептид за п. 1, де поліпептид 5ІКР-о або його фрагмент зв'язується з СО47 за значення Ко приблизно 10 нМ або менше. 6. Спосіб лікування індивідуума, який має рак, автоїмунне захворювання або запальне захворювання, причому спосіб включає введення індивідууму поліпептиду, який містить: (а) поліпептид сигнального регуляторного білка 0 (5ІКР-а) або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СО47; 1
(5) варіант Ес, де варіант Ес являє собою ділянку Ес ІеС1 людини, що містить мутації
І1234А, 1235А, 0237А 1 М297А, де нумерація відповідає системі нумерації ЕМ; 1 де поліпептид не викликає гострої анемії у індивідуума після введення. 7. Спосіб за п. б, де індивідуум має рак, а рак вибирають із солідної пухлини, гематологічного раку, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна, множинної мієломи, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шийки матки, раку ендометрія, раку легені, раку бронхів, раку печінки, раку яєчника, раку товстої кишки і прямої кишки, раку шлунку, раку шлунково-кишкового тракту, раку жовчного міхура, шлунково- кишкової стромальної пухлини, раку щитовидної залози, раку голови і шиї, раку ротоглотки, раку стравоходу, меланоми, немеланомного раку шкіри, карциноми з клітин Меркеля, вірус-індукованого раку, нейробластоми, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирково-клітинного раку, раку ниркової миски, лейкозу, лімфоми, саркоми, гліоми, пухлини головного мозку 1 карциноми. 8. Спосіб за п. б, де індивідуум має автоїімунне захворювання або запальне захворювання, а автоїмунне захворювання або запальне захворювання вибирають з розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, спондилоартропатії, системного червоного вовчака, опосередкованого антитілом запального або автоїмунного захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсису, діабету, псоріазу, атеросклерозу, синдрому Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби Крона, ендометріозу, гломерулонефриту, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКОБ5), васкуліту 1 запального автоїмунного міозиту. 9. Спосіб за п. 6, де поліпептид сигнального регуляторного білка а (5ІКР-а) або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СІО47, містить послідовність згідно з будь- якою із БХЕО І МО: 78-85. 10. Спосіб за п. 9, який додатково включає введення щонайменше одного додаткового агента. 11. Спосіб за п. 10, де щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло,
пухлиноасоційований антиген або терапевтичний засіб, відмінний від антитіла. 12. Спосіб за п. 11, де вводять щонайменше два додаткові агенти. 13. Спосіб за п. 12. де щонайменше два додаткові агенти включають два антитіла. 14. Спосіб за п. 12, де щонайменше два додаткові агенти включають антитіло 1 пухлиноасоційований антиген. 15. Спосіб за п. 11, де антитіло являє собою ізотип антитіла ЇєС1 людини, ізотип антитіла 1602 людини або ізотип антитіла 1604 людини. 16. Спосіб за п. 11, де антитіло вибирають з антитіла проти НЕК2, антитіла проти
СО20, антитіла проти СО19, антитіла проти С5І, антитіла проти СЮО38, антитіла проти ЕСЕК, антитіла проти ОХ40, антитіла проти РОІ, антитіла проти РО-ГІ, антитіла проти КАМКІ,, антитіла проти СО274, антитіла проти СТІ.А-4, антитіла проти СО137, антитіла проти 4-ІВВ, антитіла проти В7-Н3, антитіла проти Е/О7, антитіла проти СО27, антитіла проти ССКА, антитіла проти С5Е1К, антитіла проти
С5Е, антитіла проти СІЗО, антитіла проти ВАРЕ, антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти МЕСЕКО. 17. Спосіб за п. 10, де щонайменше один додатковий агент являє собою пухлиноасоційований антиген, 1 пухлиноасоційований антиген викликає імунну відповідь. 18. Спосіб за п. 10, де щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло, 1 антитіло націлене на комплекс НІ. А/пептид або ГКГС/пептид. 19. Спосіб за п. 18, де антитіло націлене на комплекс НІ, А/пептид або ГКГС/пептид, який містить МУ-Е5О-1Л.АСЕЇ, 55Х-2, родину МАСЕ (МАСЕ-АЗ), «рІОб/рте117,
МеїІап-А/МАКТ-І, ер75/ТКРІ, тирозиназу, ТКР2, СЕА, Р5БА, ТАС-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСБ-1, МТ-1, Нег2/пеп, ЕрпАЗ, 5АР-1І, ВІМО-4, Ер-САМ,
МИСІ, РКАМЕ, сурвивін, мезотелін, ВКСА1/2, СОК4А, СМІ.66, МАКТ-2, р53, Кахв, |р- катенін, ТОСЕ-ВКП, НРУ Еб або НРУ Е7. 20. Спосіб за п. 18, де антитіло являє собою Е5КІ, КІ.ІВ, Рг20 або 3.201. 21. Нуклеїнова кислота, яка кодує поліпептид для лікування індивідуума, який має рак, автоїмунне захворювання або запальне захворювання, що містить: (а) поліпептид сигнального регуляторного білка 0 (5ІКР-а) або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СО47; 1 (5) варіант Ес, де варіант Ес являє собою ділянку Ес ІеС1 людини, що містить мутації
І1234А, 1235А, 0237А 1 М297А, де нумерація відповідає системі нумерації ЕО. 22. Вектор, який містить нуклеїнову кислоту за п. 21. 23. Клітина-хазяїн, яка містить нуклеїнову кислоту за п. 21. 24. Спосіо отримання поліпептиду, який включає культивування клітини-хазяїна за п. 23 у відповідних умовах, щоб викликати експресію поліпептиду, 1 виділення поліпептиду. 25. Фармацевтична композиція, яка містить: (І) поліпептид, який містить: (а) поліпептид сигнального регуляторного білка 0 (5ІКР-а) або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СО47; 1 (5) варіант Ес, де варіант Ес являє собою ділянку Ес І6С1 людини, що містить мутації
І1234А, 1235А, 0237А 1 М297А, де нумерація відповідає системі нумерації ЕО; 1 (ІІ) фармацевтично прийнятний носій. 26. Димер, який містить поліпептид, що містить: (а) поліпептид сигнального регуляторного білка 0 (5ІКР-а) або його фрагмент, який здатний зв'язуватись з СО47; 1 (5) варіант Ес, де варіант Ес являє собою ділянку Ес ІеС1 людини, що містить мутації
І1234А, 1235А, 0237А 1 М297А, де нумерація відповідає системі нумерації ЕО; 1 де поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів 1 приматів, відмінних від людини, або людей після введення. 27. Димер за п. 26, де димер є гетеродимером. 28. Димер за п. 26, де димер є гомодимером.
Іпуеппоп геЇасе5 а віспа! гершаєгу ргоївіп б (5ІКР-0о) роІурериде апі сопвітисі сарабіе ої
Біпдіпе то СО47, х/Вісб аге ибейші! Тог їгеайпе ап іпдіуідца! (аб бах сапсег, ап ашоїттипе діхеавзе, ог ап іШаттагсогу діхеазе. 5ІКР-о роЇурериде ог сопвігисі сотргіве5 а пігп-айпцу 01 дотаїп ої 5ІКР-о, ог а уапапі Шегеої Шаї біпаз СІ47 уліВ отгеатег аййпцу Фап ха-суре 5ІКР-а.
Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/202772, поданою 7 серпня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/202775, поданою 7 серпня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/202779, поданою 7 серпня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/276801, поданою 8 січня 2016 року; попередньою заявкою на патент США Мо 62/265887, поданою 10 грудня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/276796, поданою 8 січня 2016 і попередньою заявкою на патент США Мо 62/346414, поданою 6 червня 2016, заявки на які, кожна включені в цей документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (ЗІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. У деяких варіантах здійснення домен 01 5ІКР-а дикого типу має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення домен 01 5ІКР-а містить від однієї до дев'яти додаткових амінокислотних мутацій в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54 залишку 56, залишку 66 і залишку 92. У деяких варіантах здійснення варіант рі ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕКОАСРОКХА ТУ МОХ5ХоОХх?"єРЕМТТУЗОХхаТК
ЕМММОГ5ІКІСХ»ІТРАВБАСТУУСХоКеЕККОЗРОЮМЕРКЗОСАСТЕЇ ЗМКАКРО (5ЗЕБО ІО МО: 49), де Хі являє собою М, І або І; Х?» являє собою А, І, М або І; Хз являє собою І, Е, 5 або Т; Ха являє собою Е, М або І; Хо являє собою К або КЕ; Хє являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Р або Е; Хв являє собою Ї,
Т, 5 або С; Хо являє собою А, а Хіо являє собою М або І; і при цьому варіант 01 5ІКР-а має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-Я4 дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с4 має амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85. У деяких варіантах здійснення варіант рі ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕКОАСРОКХА ТУ МОХ5ХоОХх?"єРЕМТТУЗОХхаТК
КЕМММОЕЗІКІОХ»Х оХ11Х12АОА СТУ УСХІзКкКЕККО5РООМЕРЕКВОАСТЕЇ ЗМКАКРБ (5ЕО ІО МО: 218), де
Хі являє собою М, І або І; Хо являє собою А, М, Ї. або І; Хз являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е,
Ї або У; Хо являє собою К або Е; Хє являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Е або Р; Хв являє собою 5, 0, Ї або Т; Хо являє собою будь-яку амінокислоту; Хо являє собою будь-яку амінокислоту; Хч1 являє собою будь-яку амінокислоту; Хі» являє собою будь-яку амінокислоту, а Хіз являє собою М або
І; ї при цьому варіант О1 5ІКР-« має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01
ЗІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з «ЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення Хе являє собою А. У деяких варіантах здійснення Хо являє собою М. У деяких варіантах здійснення Хо являє собою І. У деяких варіантах здійснення Хо являє собою М, а Хо являє собою Р. У деяких варіантах здійснення Хо» являє собою М, а Хиї являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від 5, Т або
С. У деяких варіантах здійснення Х:1 являє собою Т. У деяких варіантах здійснення Х:1ї являє собою амінокислоту, відмінну від Т. У деяких варіантах здійснення Х:і2 являє собою Р. У деяких варіантах здійснення Хо являє собою М, а Хі2 являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від Р. У деяких варіантах здійснення варіант рі ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕКОАСРОКХА ТУ МОХ5ХоОХх?"єРЕМТТУЗОХхаТК
ЕМММОГ5ІКІСХ»ІТХісАаАрАСТУУ СХ КЕеЕККОРОЮМЕРКОЗОАСТЕЇ 5МКАКРО (ЗЕО ІО МО: 219), де Хі являє собою МУ, І або І; Хо являє собою А, М, І або І; Хз являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е, І. або М; Хо являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, ЕК або Р; Хв являє собою 5,
С, Ї або Т; Хе являє собою М; Хо являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від Р, а Хлї являє собою М або І; і при цьому варіант 01 5ІКР-с має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з 52620 ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант р1 ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕКОАСРОКЕ І УМОХАЕСОХ5ЕРКЕМТТУЗОХеТКАК
МММОЕ5ІКІСХ"ТРАВАСТУУСУКЕеККОЗРОЮСМЕРКЗОСАСТЕЇ 5МКАКРБ (ЗЕО ІО МО: 52), де Хі являє собою М, І. або І; Х2 являє собою А, І або І; Хз являє собою І, Т, 5 або Е; Ха являє собою К або Е; Х5 являє собою Н, Р або К; Хє являє собою І, Т або б, а Х7 являє собою А; і при цьому варіант 01 5ІКР-а має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з зЗЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення Хі являє собою У або І, Хо являє собою А або І, Хз являє собою І або Е, Ха являє собою К або Е, Хо являє собою Н або Р, Хе являє собою І! або Т, а Х;7 являє собою А. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має щонайменше три амінокислотних заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с4 має щонайменше чотири амінокислотних заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с4 має щонайменше п'ять амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а4 дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с4 має щонайменше шість амінокислотних замін в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а4 дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с4 має щонайменше сім амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-Я4 дикого типу, який має послідовність згідно з 5ЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення Хі являє собою І. У деяких варіантах здійснення Х? являє собою І. У деяких варіантах здійснення Хз являє собою ГЕ. У деяких варіантах здійснення Ха являє собою К. У деяких варіантах здійснення Хо являє собою Р. У деяких варіантах здійснення Хе являє собою Т. У деяких варіантах здійснення кожний з Хі, Х», Хз, Ха, Х5 та Хв не є амінокислотою дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с має амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 81-85. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОКОУЗМААСЕЗАЇ НСТХ2Т5І ХІРМОРІОМЕКОСАОРАКЕІУМОХАЕОХ5ЕРЕМТТУМЗЕХеТККЕ
ММОЕЗІБІЗХИТ РАВБАСТУУСУКЕККОРОТЕРКЗСАСТЕ!Ї ЗМКАКРО (5ЕБО ІЮО МО: 212), де Хі являє собою М, І. або І; Хо являє собою М, І або І; Хз являє собою І, Т, 5 або Е; Ха являє собою К або Е; Х5 являє собою Н, Р або К; Хе являє собою 5, Т або С, а Х7 являє собою А; і при цьому варіант 01 5ІКР- а має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язується з СО47 людини з Ко менш ніж близько 5 х 109 М. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем поліпептиду, причому мономер домену Ес являє собою ділянку Ес ІдДС1, Ідс2 або Ідс4 людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить щонайменше одну мутацію в порівнянні з ділянкою Ес дикого типу ІДС1, Їд52 або Ідсі4 людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид має амінокислотну послідовність будь-якої з «БО ІО МО: 135,
ЗЕО ІО МО: 136 або 5ЕО ІО МО: 137. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін в порівнянні з Їд1 людини дикого типу: ТЗ36бМУ, 73665, І З68А,
У407М, т36бУ, Т394М, Е405УУ, у349Т, У349Е, У349М, І 351Т, І 351Н, І 351М, І 351К, РЗ535, 53540,
Ор356К, 0356К, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57УК, ЕЗ357О, 5364А, ТЗ36бЕ, І 368, 1368, І 368Е, КЗ7ОЕ, КЗ3700,
К3700, КЗ392Е, К3920, Т394М, РЗО5М, РЗОб6Т, М397Т, М3970, 1 398Т, 0399К, 0399, 0399М, Е4051Тт,
Е405Н, Р4О5К, Уу407тТ, У407Н, У407І, К409Е, К4090, К409Т, або К4091І; або (Б) (ії) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес ІдДО1 людини; (ії) мутацію І 234А, І 235А та 5237А у порівнянні з ділянкою Ес
ІДО1 людини; (ії) мутацію І 234А, І 235А, 5237А та М297А у порівнянні з ділянкою Ес ЇдО1 людини; (ім) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес Їдб52 людини; (м) мутацію АЗ3О5 та РЗ315 у порівнянні з ділянкою Ес ІдсС2 людини; (мі) мутацію АЗЗО5, РЗЗ15 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес ІдС2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е2З3ЗР, Е234М, І 235А та деІб236 у порівнянні з ділянкою Ес Ід4 людини, або (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, БГ234У, І1235А, деІб236 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ід4 людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін в порівнянні з (91 людини дикого типу: ТЗ36бУМ, 73665, І 368А, 407, ТЗ366У,
Т394МУ, Р405УУ, 3497, У349Е, У349М, 1 351Т, І351Н, 1 351М, І 351К, РЗ3535, 53540, 0Ю356К, ОЗ356Е, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57УК, Е357О, 5364А, ТЗ36бЕ, 1368, 1368, 1 368Е, КЗ7ОЕ, К3700, КЗ3700, КЗ392Е,
К3920, Т394М, РЗО5М, РЗОЄТ, М397Т, 3970, 1398Т, 0399К, 0399К, 0399М, Г405Т, Е40О5Н, Е4О5К,
У407тТ, У407Н, У407І, К409Е, К4090, К409Т, або К4091І; та (Б) мономер домену Ес, який додатково містить (ї) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес Їдс1 людини; (ії) мутацію І 2344А, І 235А та 5237А у порівнянні з ділянкою Ес ЇдДО1 людини; (ії) мутацію І234А, 1235А, 5237А та М297А у порівнянні з ділянкою Ес ЇдсС1 людини; (ім) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ідб2 людини; (у) мутацію
АЗЗ0О5 та РЗЗ315 у порівнянні з ділянкою Ес Ід(еї2 людини; (мі) мутацію АЗЗО5, РЗЗ15 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ідб2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е2З3З3Р, Б234М, І235А та деІб236 у порівнянні з ділянкою Ес ІдС4 людини, або |(міїї) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І1235А, аеІб236 та
М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ід04 людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид демонструє зниження фагоцитозу в аналізі фагоцитозу в порівнянні з поліпептидом з ділянкою Ес дикого типу Їдс людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену Ес, з утворенням димеру домену Ес. У деяких варіантах здійснення другий мономер домену Ес зв'язаний з додатковим поліпептидом. У деяких варіантах здійснення додатковий поліпептид містить варіабельний домен антитіла. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла націлений на антиген, який експресується на клітині. У деяких варіантах здійснення клітина являє собою ракову клітину. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла націлений на білок поверхні клітини, залучений в регуляцію імунних клітин. У деяких варіантах здійснення додатковий поліпептид містить терапевтичний білок. У деяких варіантах здійснення терапевтичний білок являє собою цитокін, інтерлейкін, антиген, стероїд, протизапальний агент або імуномодулюючий агент. У деяких варіантах здійснення додатковий поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить сироватковий альбумін людини (ЛСА) (ЗЕО ІЮ МО: 12). У деяких варіантах здійснення ЛСА містить амінокислотну заміну С345 або К57ЗР в порівнянні з ХЕО ІЮ МО: 12. У деяких варіантах здійснення поліпептид має амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 152-159. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить альбумінзв'язуючий пептид. У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язуючий пептид містить амінокислотну послідовність ОІСРЕМУССІ ММ (5ЕО ІЮО МО: 160). У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить полімер поліетиленгліколю (ПЕГ). У деяких варіантах здійснення полімер ПЕГ з'єднаний з цістеіновою заміною в поліпептиді.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка с (5ІКР-с0), причому варіант Б1 5ІКР-й4 містить амінокислотну послідовність
ЕЕХІХгОХзЗІОРОКХАУХ5МААСЕХ вХгХві ХоСТХ чо 51 Хі РМОРІОМЕКОАСОРХ АХ з ІМ МОХ 14Х15Х РК
МмТТМ5Х Ха ТХ1зКХгоММО ЕХ 211Х221Х23Х24 ТХаАВАСТУ У СХовКХ» КО РОХ»вХ2оЕХзоКЗОАСТЕЇ ЗМЕХ з "КРБ (ЗЕО ІО МО: 47), де Хі являє собою Е або 0; Хо являє собою І, І або У; Хз являє собою У, Ї або
І; Хл. являє собою 5 або Е; Хо являє собою І або 5; Хє являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або М; Хв являє собою І або Т; Хо являє собою Н, К або І; Х:о являє собою А, М, І або І; Х:иї являє собою І, Т, 5 або Е; Хі? являє собою А або 0; Хіз являє собою Е, М або І: Х:4 являє собою К або Е; Х:і5 являє собою
Е або 0; Хіє являє собою Н, Р або КЕ; Хі7 являє собою О або Е; Хів являє собою 5, І, Т або 0; Хо являє собою К або ЕК; Хго являє собою Е або М; Х2ії являє собою 5 або Р; Хо2 являє собою 5 або ЕК; Хоз являє собою 5 або 0; Хог являє собою будь-яку амінокислоту; Хо являє собою будь-яку амінокислоту;
Хов являє собою М або І; Хо7 являє собою Е, І або У; Хов являє собою О або відсутній; Хо являє собою
Т або МУ; Хзо являє собою Е або У, а Хзі являє собою А або с; і при цьому варіант 01 5ІКР-с має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-Я4 дикого типу, який має послідовність згідно з будь-якою з 5БЕО ІЮО МО: 1-10; і варіант Ес, що містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, причому кожен мономер домену Ес незалежно являє собою (ії) ділянку Ес
ІДО1 людини, яка містить мутацію М297А; (ії) ділянку Ес ЇДО1 людини, яка містить мутації І 234А, 1235А та с237А; (ії) ділянку Ес ІдДС1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А; (ім) ділянку
Ес Ідс2 людини, яка містить мутацію М297А; (у) ділянку Ес Ідс2 людини, яка містить мутації АЗ3О5 та
РЗЗ315; (мії) ділянку Ес Ід02 людини, яка містить мутації АЗ305, РЗ3315 та М297А; (мії) ділянку Ес Ід654 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А та аеІб236; або (мії) ділянку Ес Їд4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І235А, деІб236 та М297А. У деяких варіантах здійснення один з мономерів домену Ес в димері домену Ес містить ділянку Ес ЇДО1 людини, що містить мутації
ІЇ234А, 1І235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО І МО: 98-104, 107-113, 116-122 або 135-137. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване (зруйноване) або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу (ДС людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес Їдс1 або ІдД052 демонструє абльоване або зменшене зв'язування з СО16ба, сорЗ32а, СО32Б, СО32с і СО64 рецепторами Есу в порівнянні з версією дикого типу ділянки Ес Їдс1 або
Їде2 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес ІдДс54 демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО1ба і СО32Б в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу дві людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес ІдсС!1ї або Ід52 демонструє абльоване або зменшене зв'язування з С14 в порівнянні з версією злитого Ес дикого типу і Їдс1 або Їдс2 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес зв'язується з рецептором Есу з Ко більш ніж близько 5 х 105 М.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
Ї235А, аеІб236 і М297А. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес являє собою ділянку Ес ЇдС1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес являє собою ділянку Ес Ідс2 людини, що включає в свій склад мутації АЗ30О5, РЗЗ15 та М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу ЇДС людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО1ба, СОЗ2а, СО32Б6, СО032с та СОбА в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу (Дб людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з С14 в порівнянні з версією злитого Ес дикого типу і дО людини. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес являє собою ділянку Ес Ід04 людини, що містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Е234У, І 235А, деІб236 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з ділянкою Ес дикого типу 954 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО1ба і СО3265 в порівнянні з версією його ділянки Ес дикого типу Ід54 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес зв'язується з рецептором Есу з Ко більш ніж близько 5 х 106 М. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить СО47-зв'язуючий поліпептид. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу (Дб людини. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язуючий поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення СО47- зв'язуючий поліпептид не викликає гострої анемії у людей. У деяких варіантах здійснення СО47- зв'язуючий поліпептид являє собою поліпептид сигнального регуляторного білка а (5ІКР-а) або його фрагмент. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а містить варіант 01 5ІКР-а, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПЛОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОММЕКОАСРОКХА У МОХ5ЕСХЄЕРКЕМТТУЗОХТК
ЕМММОГ5ІКІСХВІТРАВАСТУУСХ»КеЕККОЗРООМЕРКЗОСАСТЕЇ ЗМКАКРО (5ЕБО ІО МО: 51), де Хі являє собою М або І; Х2 являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е або М; Хо являє собою К або К; Хє являє собою Н або Р; Х7 являє собою | або Т; Хв являє собою амінокислоту, відмінну від М, а Хо являє собою М або І. У деяких варіантах здійснення поліпептид ЗІКР-а містить варіант О1 5ІКР-са, де Хі являє собою М або І; Хо являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е; Хо являє собою К або Е; Хе являє собою Н або Р; Х7 являє собою і або Т; Хв являє собою не
М, а Хе являє собою М.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-0), причому варіант 01 5ІКР-сє являє собою неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-а4, при цьому варіант 01 5ІКР-а. зв'язується з СО47 людини з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність природного домену 01; і мономер домену
Ес, причому мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену
Ес, з утворенням домену Ес, при цьому домен Ес має абльовану або зменшену ефекторну функцію. У деяких варіантах здійснення неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-а містить амінокислотну мутацію в залишку 80.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять варіант 01 сигнального регуляторного білка са (ЗІКР-а), причому варіант 01 5ІКР-с зв'язує СО47 першого виду з
Ко менш 250 нМ; і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язує СО47 другого виду з Ко менш 250 нМ; і КО для
СОр47 першого виду і Ко для СО47 другого виду відрізняється в 100 разів один від одного; причому перший вид і другий вид вибрані з групи, яка складається з людини, гризуна і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с зв'язує СЮО47 щонайменше 3 різних видів. У деяких варіантах здійснення примат, який не є людиною, являє собою яванського макака.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять: (а) домен 01 сигнального регуляторного білка « (5ІКР-с0), який зв'язує СО47 людини з Ко менш 250 нМ; і (б) мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем домену Ю1 5ІКР-а, причому поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид являє собою неприродний варіант 5ІКР;-с4 людини. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду іп мімо призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду людям призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить щонайменше один варіант Ес, причому варіант Ес вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І235А, 0237А і М297А; (ії) ділянки Ес Їдб2 людини, що включає в свій склад мутації АЗ30О5, РЗ3315 і М297А; або (іїї) ділянки Ес Їд4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, ае!Іс236 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою ділянку Ес ЇДО1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою ділянку
Ес Ідб2 людини, яка складається з мутацій АЗ3О5, РЗЗ15 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою ділянку Ес ЇдДб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І1235А, де!с236 і М297А.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті способи лікування індивіду, що має хворобу або розлад, причому спосіб включає введення суб'єкту описаного в цьому документі поліпептиду. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 сигнального регуляторного білка с (5ІКР-0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 ЗІКР;-Я4 дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант сигнального регуляторного білка с« (ЗІКР-а) 01, причому варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕХІХгОХЗОРОКХАУХ5МААСЕХвХХві ХоСТХ чо 5І Хі РМОРІОУММЕКОСАСРХ 2 АХ зі ТУ МОХ 14Х15Х 16 РК
МТТУ5Х Хв ТХіоКХгоМ МО ЕХ ХогІХ2зХогІ ТХАВАСТУУСХовКкХх2 КО ЗРОХ28ХгоЕХзоК ЗОАСТЕЇ ЗМЕХз "КРБ (ЗЕО ІО МО: 47), де Хі являє собою Е або 0; Хо являє собою І, І або У; Хз являє собою У, Ї або
І; Хл. являє собою 5 або Е; Хо являє собою І або 5; Хє являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або М; Хв являє собою І або Т; Хо являє собою Н, К або І; Х:о являє собою А, М, І або І; Х:иї являє собою І, Т, 5 або Е; Хі? являє собою А або 0; Хіз являє собою Е, М або І: Х:4 являє собою К або Е; Х:і5 являє собою
Е або 0; Хіє являє собою Н, Р або КЕ; Хі7 являє собою О або Е; Х:ів являє собою 5, І, Т або 0; Хо являє собою К або ЕК; Хго являє собою Е або М; Х2ії являє собою 5 або Р; Хо2 являє собою 5 або ЕК; Хоз являє собою 5 або 0; Хог являє собою будь-яку амінокислоту; Хо являє собою будь-яку амінокислоту;
Хов являє собою М або І; Хо7 являє собою Е, І або У; Хов являє собою О або відсутній; Хо являє собою
Т або МУ; Хзо являє собою Е або У, а Хзі являє собою А або с; і при цьому варіант 01 5ІКР-с має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-Я4 дикого типу, який має послідовність згідно з будь-якою з 5БЕО ІЮО МО: 1-10; і варіант Ес, що містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, причому кожен мономер домену Ес незалежно являє собою (ії) ділянку Ес
ІДО1 людини, яка містить мутацію М297А; (ії) ділянку Ес ЇдДО1 людини, яка містить мутації І 234А, І1235А та с237А; (ії) ділянку Ес ІЇдДС1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А; (їм) ділянку
Ес Ідс2 людини, яка містить мутацію М297А; (у) ділянку Ес Ідс2 людини, яка містить мутації АЗ3О5 та
РЗЗ315; (мі) ділянку Ес Ідс2 людини, яка містить мутації АЗ3О5, РЗЗ315 та М297А; (мії) ділянку Ес ІдО4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А та аеІб236; або (мії) ділянку Ес Їд4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І235А, деІб236 та М297А. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇдДС1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, 1І235А, 5237А і М297А; (її) ділянки Ес ІЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації АЗ30О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Е234М, 1235А, аеІб236 і М297А. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 сигнального регуляторного білка « (5ІКР-с), причому варіант 01 5ІКР-а являє собою неприродний високоафінний домен О1 5ІКР-а, при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з СОЮ47 людини з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність природного домену 01; і мономер домену Ес, причому мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену Ес, з утворенням домену Ес, при цьому домен Ес має абльовану або зменшену ефекторну функцію. У деяких варіантах здійснення неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-а містить амінокислотну мутацію в залишку 80. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант сигнального регуляторного білка « (ЗІКР;-с) 01, причому варіант Ю1 5ІКР-а зв'язує СО47 першого виду з Ко менш 250 нМ; і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язує СО47 другого виду з Ко менш 250 нМ; і КО для СО47 першого виду і Ко для СО47 другого виду відрізняється в 100 разів один від одного; причому перший вид і другий вид вибрані з групи, яка складається з людини, гризуна і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить (а) домен 01 сигнального регуляторного білка « (5ІКР-с0), який зв'язує СО47 людини з Ко менш 250 нМ; і (б) мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем домену Ю1 5ІКР-а, причому поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою рак, автоїмунне захворювання або запальне захворювання. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою рак, а рак вибирають з солідною пухлини, гематологічного раку, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, неходжкінської лімфоми, лімфоми
Ходжкіна, множинної мієломи, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шийки матки, раку ендометрія, раку легені, раку бронхів, раку печінки, раку яєчника, раку товстої кишки і прямої кишки, раку шлунку, раку шлунково-кишкового тракту, раку жовчного міхура, шлунково-кишкової стромальної пухлини, раку щитовидної залози, раку голови і шиї, раку ротоглотки, раку стравоходу, меланоми, немеланомного раку шкіри, карциноми з клітин Меркеля, вірус-індукованого раку, нейробластоми, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирково-клітинного раку, раку ниркової миски, лейкозу, лімфоми, саркоми, гліоми, пухлини головного мозку і карциноми. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою автоїмунне захворювання або запальне захворювання, а автоїмунне захворювання або запальне захворювання вибирають з розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, спонділоартропатії системного червоного вовчака, опосередкованого антитілом запального або автоїмунного захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсису, діабету, псоріазу, атеросклерозу, синдрому Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби
Крона, ендометріозу, гломерулонефриту, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКО5), васкуліту і запального автоїмунного міозиту. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78- 85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло, пухлиноасоційований антиген або терапевтичний засіб, відмінний від антитіла. У деяких варіантах здійснення вводять щонайменше два додаткових агента. У деяких варіантах здійснення щонайменше два додаткових агента включають два антитіла. У деяких варіантах здійснення щонайменше два додаткових агента включають антитіло і пухлиноасоційований антиген. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла Ідс1 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла (3952 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла Ідс4 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло вибирають з антитіла проти НЕК2, антитіла проти СО20, антитіла проти СО19, антитіла проти С51, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти ЕСЕК, антитіла проти РОТ, антитіла проти
ОХ40, антитіла проти РОТ, антитіла проти РО-І1, антитіла проти СО274, антитіла проти СТІ А-4, антитіла проти СО137, антитіла проти 4-188, антитіла проти В7-НЗ, антитіла проти Е207, антитіла проти СО27, антитіла проти ССКА, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти СЕК, антитіла проти С5Е, антитіла проти СОЗО, антитіла проти ВАЕРЕ, антитіла проти МЕСЕ або антитіла ротів МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення антитіло вибирають з антитіла проти НЕК, антитіла проти СО20, антитіла проти
СО19, антитіла проти С51, антитіла проти СОЗ38, антитіла проти РО-1, антитіла проти КАМКІ. або антитіла проти РО-І1. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою щонайменше одне антитіло, а антитіло вибирають з цетуксимабу, нецитумумабу, пембролізумабу, ніволумабу, піділізумабу, МЕ0ІОб680, МЕЮОІ16469, атезолізумабу, авелумабу, дурвалумабу, МЕОІбЄЗ83, кКОС7888, іпілімумабу, тремелімумабу, урелумабу, РЕ-05082566, еноблітузумабу, вантіктумабу, варлілумабу, могамалімузумабу, 5ЗАКб50984, даратумумабу, трастузумабу, трастузумаб емтансіну, пертузумабу, елотузумабу, ритуксимабу, офатумумабу, обінутузумабу, КС7155, ЕРА0О8, панітумумабу, брентуксімаб ведотіну, М5ВО0010718С, белімумабу, бевацизумабу, деносумабу, панітумумабу, рамуцірумабу, нецітумумабу, ніволумабу, пембролізумабу, авелумабу, атезолізумабу, дувалумабу, МЕОІО680, піділізумабу або ВМ5-93659. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою трастузумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5БІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ритуксимаб. У деяких варіантах здійснення варіант р1 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою цетуксимаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою даратумумаб.
У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою белімумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с має послідовність згідно з будь- якою з 5ЕО ІЮО МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою бевацизумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5БЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою деносумаб. У деяких варіантах здійснення варіант р1 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою пантимумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою рамуцирумаб.
У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою нецитумумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-са має послідовність згідно з будь- якою з 5ЕО ІЮО МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ніволумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою авелумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98- 104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою атезолізумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою дарвалумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 З5ІКР-й4 має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою МЕО0ІО680. У деяких варіантах здійснення варіант р1 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою піділізумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ВМ5-93659. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78- 85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою пухлиноасоційований антиген, і пухлиноасоційований антиген викликає імунну відповідь. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло, і антитіло націлене на комплекс НІ А/пептид або ГКГС/пептид. У деяких варіантах здійснення антитіло націлене на комплекс НІ А/пептид або ГКГС/пептид, який включає МУ-Е5О-1/Л АСЕ1, 555Х-2, сімейство МАСЕ (МАСЕ-АЗ), др100/рте!17, МеІап-А/МАКТ-1, др75/ТЕРІ, тірозиназу, ТКР2, СЕА, РБА,
ТАС-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, УМТ-1, Негг/пеи, ЕрПАЗ, 5БАР-1, ВІМО-4, Ер-САМ,
МИСІ, РКАМЕ, сурвивін, МезоїШПеїїп, ВКСА1/2 (мутований), СОК4, СМІ 66, МАКТ-2, ро53 (мутований),
Каз (мутований), р-катенін (мутований), ТОЕ-ВКІЇ (мутований), НРМ Еб або Е7. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою Е5КТ1, РІ 18, Ріг20 або 3,201.
СТИСЛИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Надалі будуть описані новітні деталі винаходу, з подробицями в приєднаній формулі винаходу.
Для кращого розуміння елементів і переваг цього винаходу рекомендується вивчити наступний докладний опис, в якому представлені ілюстративні варіанти здійснення винаходу, що використовує способи винаходу, а також супровідні креслення, на яких:
На фіг. 1 представлена ілюстрація конструкції ЗІКР;-а, що містить домен 01 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес, який утворює домен Ес з другим мономером домену Ес;
На фіг. 2 представлена ілюстрація конструкції ЗІКР;-а, що містить домен 01 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес і варіабельний домен антитіла, приєднаний до другого мономеру домену Ес, причому перший мономер домену Ес і другий мономер домену Ес об'єднані з утворенням домену Ес;
На фіг. З представлена ілюстрація конструкції ЗІКР;-а, що містить домен 01 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес і терапевтичний білок, приєднаний до другого мономеру домену Ес, причому перший мономер домену Ес і другий мономер домену Ес об'єднані з утворенням домену Ес;
На фіг. 4А представлена ілюстрація конструкції ЗІКР;-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес, що має мутацію виступу, який утворює домен
Ес з другим мономером домену Ес, які мають мутацію западини; На фіг. 48 представлена ілюстрація конструкції ЗІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес, що має мутацію западини, який утворює домен Ес з другим мономером домену Ес, які мають мутацію виступу;
На фіг. 5А представлена ілюстрація конструкції ЗІКР;-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до мономеру домену Ес; На фіг. 5В представлена ілюстрація конструкції 5ІКР-а, яка являє собою гомодимер конструкції, яка проілюстрована на фіг. 5А;
На фіг. 6 проілюстровані дані зв'язування 5РК для монофункціональних і біфункціональних конструкцій 5ІКР-са, що містять домен О1 5ІКР-а;
На фіг. 7 проілюстрований фагоцитоз пухлинних клітин 0І0-1-3ЕР-люцифераза за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій ЗІКР-С;
На фіг. 8 проілюстрований фагоцитоз пухлинних клітин 0 0О-1-3ЕР-люцифераза за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій ЗІКР-С;
На фіг. 9 проілюстрований фагоцитоз пухлинних клітин 0 0О-1-3ЕР-люцифераза за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій ЗІКР-С;
На фіг. 10 проілюстрована стабільність періоду напіввиведення поліпептидів 5БІКР;-а протягом певного періоду часу;
На фіг. 11 проілюстровані дані аналізу гемаглютинації для конструкцій поліпептиду 5ІКР-с;
На фіг. 12 проілюстровані криві виживання сінгенних пухлинних моделей миші, лікованих конструкціями поліпептиду ЗІКР-а і анти-тРО-Ї 1;
На фіг. 13 проілюстрований аналіз об'єму пухлини сінгенних пухлинних моделей миші, лікованих поліпептидними конструкціями 5ІКР-са, в комбінації з анти-птРО-1 1;
На фіг. 14 проілюстровано зв'язування різних концентрацій комплементу Ст14 зі злитими 5ІКР-а-Ес;
На фіг. 15 проілюстрований фагоцитоз клітин ММ'ІК за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій 5ІКР-а;
На фіг. 16 проілюстрований фагоцитоз клітин ММ'ІК за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій 5ІКР -а;
На фіг. 17 проілюстрований фагоцитоз клітин М87 за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій 5ІКР -а;
На фіг. 18 проілюстрований аналіз молекулярної маси варіанту 01 5ІКР-са, що має мутацію Р8ЗЗМ;
На фіг. 19А проілюстрований зростання пухлинних клітин лімфоми СЕР-Ї ис-Каї)ї людини в моделі раку миші МОЮ ВКІД гамма (М5О), яку лікували різними конструкціями ЗІКР-са з ритуксимабом або без нього; На фіг. 198 проілюстрована скатерограма обсягу пухлини для пухлин, описаних на фіг. 19А; На фіг. 19С проілюстровані значення гемоглобіну мишей, яких лікували, представлених на фіг. 19А; та
На фіг. 20 проілюстровано кількість еритроцитів, взятих у мишей, лікованих або конструкцією 5ІКР-а Ес ІдсС1 дикого типу, або конструкцією варіанти Ес ЗІКР-а Їде1.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Визначення
Термін "близько" або "приблизно" означає межі прийнятного діапазону помилок для конкретного значення, що визначаються звичайним фахівцем в цій галузі техніки, що буде частково залежати від того, як вимірюється або визначається значення, тобто, обмеження вимірювальної системи.
Наприклад, термін "близько" може означати значення в межах 1 або більше ніж 1 стандартного відхилення, на практиці в цій галузі техніки. В альтернативному варіанті, "бСлизько" може означати діапазон до 20 95, до 10 95, до 5 95 або до 1 95 від заданого значення. В альтернативному варіанті, особливо щодо біологічних систем або процесів, цей термін може означати межі порядку величини, переважно в 5 разів і більш переважно в 2 рази від значення. У випадках, коли конкретні значення описані в заявці і в формулі винаходу, якщо не вказано інше, слід припускати що термін "близько" означає межі прийнятного діапазону помилок для конкретного значення.
Термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису певних випадків і не призначена для обмеження. В цьому описі форми однини включають також форми множини, якщо контекст явно не вказує на інше. Далі, в тих випадках, коли терміни "той, що включає", "включає", "той, що має", "має", "з" або їх варіанти використовуються або в докладному описі, або в Формулі винаходу, такі терміни призначені для охоплення тих же значень, що і термін "містить".
Використаний в цьому документі термін "антитіло" належить до інтактних антитіл; фрагментів антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність (наприклад, зв'язування епітопів); моноклональних антитіл; поліклональних антитіл; моноспецифічних антитіл; мультіспеціфічних антитіл (наприклад, біспецифічних антитіл) і антиіелоподобних білків.
Використаний в цьому документі термін "варіабельний домен антитіла" відноситься до частин легкого і важкого ланцюгів антитіла, які містять амінокислотні послідовності ділянок, що визначають комплементарність (СОК, наприклад, СОК 11, СОК І2, СОК ІЗ, СОК НІ, СОК нг ї СОК НЗ) і каркасних ділянок (ЕК).
Використаний в цьому документі термін "лінкер" належить до з'єднання між двома елементами, наприклад, білюювими доменами. У деяких варіантах здійснення лінкер може являти собою ковалентний зв'язок або спейсер. Термін "спейсер" відноситься до фрагменту (наприклад, полімеру поліетиленгліколю (ПЕГ)) або амінокислотної послідовності (наприклад, послідовності 1-200 амінокислот), що зустрічається між двома поліпептидами або поліпептидними доменами, який забезпечує простір або гнучкість (або як простір, так і гнучкість) між двома поліпептидами або поліпептидними доменами. У деяких варіантах здійснення амінокислотний спейсер є частиною первинної послідовності поліпептиду (наприклад, з'єднаний з розділеними поліпептидами або поліпептидними доменами через поліпептидний скелет).
Використаний в цьому документі термін "тгерапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості поліпептиду або фармацевтичної композиції що містить описаний в цьому документі поліпептид, наприклад, поліпептид, що має домен 01 5ІКР-с або його варіант, який є достатнім і ефективним для досягнення бажаного терапевтичного ефекту при лікуванні пацієнта, що має захворювання, таке як рак, наприклад, солідну пухлину або гематологічний рак. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективну кількість поліпептиду буде запобігати несприятливим побічним ефектам.
Використаний в цьому документі термін "фармацевтична композиція" відноситься до лікарської або фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт, а також наповнювачі або розріджувачі (або як наповнювачі, так і розріджувачі) та дозволяє вводити активний інгредієнт відповідними способами введення. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі фармацевтичні композиції містять фармацевтично прийнятні компоненти, які сумісні з поліпептидом. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки або капсули для перорального введення або у водній формі для внутрішньовенного або підшкірного введення, наприклад, шляхом ін'єкції.
Використані в цьому документі терміни "суб'єкт", "індивідуум" і "пацієнт", використовуються як взаємозамінні для позначення хребетного, наприклад ссавця. Ссавці включають, але не обмежуються ними, мишей, мавп, людей, сільськогосподарських тварин, спортивних тварин і домашніх тварин.
Також охоплюються тканини, клітини та їх потомство біологічного об'єкта, отримані іп мімо або культивовані іп міго. Жоден з цих термінів не передбачає нагляд медичного працівника.
Використаний в цьому документі термін "спорідненість" або "афінність зв'язування" відноситься до міцності зв'язуючої взаємодії між двома молекулами. Як правило, афінність зв'язування відноситься до сили сумарної кількості нековалентних взаємодій між молекулою та її партнером по зв'язуванню, таким як високоафінний варіант 01 5ІКР-а ії СО47. Якщо не вказано інше, "афінность зв'язування" відноситься до властивої молекулі афінності зв'язування, що вказує на взаємодію між членами пари компонентів, які зв'язуються при їх співвідношенні 1:1. Афінність зв'язування між двома молекулами зазвичай описується константою дисоціації (Ко) або константою асоціації (Ка). Дві молекули з низькою афінністю зв'язування одна з одною зазвичай зв'язуються повільно, схильні легко дисоціювати і мають велику Ко. Дві молекули, які мають високу афінність одна до одної, зазвичай легко зв'язуються, мають тенденцію залишатися зв'язаними довше і виявляють невелику Ко. У деяких варіантах здійснення Ко двох взаємодіючих молекул визначають з використанням відомих способів і методик, наприклад, поверхневого плазмонного резонансу (5РЕ). Ко може бути розрахована як відношення Кок/Коп.
Використаний в цьому документі термін "Ко менше ніж" відноситься до значно меншого значення
Ко і збільшення афінності зв'язування щодо зазначеного значення Ко. Використаний в цьому документі термін "Ко більше ніж" відноситься до значно більшого значення Ко і зменшення афінності зв'язування щодо зазначеного значення Ко.
Використаний в цьому документі термін "гостра анемія" відноситься до зменшення маси еритроцитів або гемоглобіну на 30 95 протягом перших п'яти діб після введення сполуки або лікування.
І. Домен 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-с) та його варіанти
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес Їдб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Сигнальний регуляторний білок а« ("5ІКР;-с" або "5ІКР;-альфа") являє собою трансмембранний глікопротеїн, який належить до надсімейства Ід, який широко експресується на мембрані мієлоїдних клітин. 5БІКР;-Я взаємодіє з СО47 - білком, який широко експресується в багатьох типах клітин в організмі. Взаємодія 5ІКР;-а з СО47 запобігає лізису "власних" клітин, які в іншому випадку можуть бути розпізнані імунною системою. Було визначено, що високий рівень експресії СО47 на пухлинних клітинах може виникати при гострому мієлоїдному лейкозі і деяких солідних пухлинах в якості негативного прогностичного фактору для виживання.
Нативний 5ІКР-са містить З дуже гомологічних імуноглобуліно(Ід)-подібних позаклітинних доменів - 01, 02 і 03. Домен 01 5ІКР-а ("домен 01") відноситься до мембранного дистального, позаклітинного домену ЗІКР-а і опосередковує зв'язування ЗІКР;»-а з СО47. Використаний в цьому документі термін "поліпептид 5ІКР-а" відноситься до будь-якого поліпептиду ЗІКР-а або його фрагменту, який здатний зв'язуватися з СО47. Існує щонайменше десять варіантів БІКР-с4 людини дикого типу. У таблиці 1 представлені амінокислотні послідовності доменів ОЇ з десяти варіантів домену 01 5БІКР-с 4 людини дикого типу, які зустрічаються в природі (ЗЕО ІО МО: 1-10). У деяких варіантах здійснення поліпептид
ЗІКР-а містить домен 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-са містить домен 01 дикого типу, такий як наведений в 5ЕО ІЮО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а містить домен 02 або ОЗ (або обидва домени 02 і 03) (Таблиця 3) ЗІКР-а людини дикого типу.
Таблиця 1
Послідовності доменів О1 5ІКР-с дикого типу
Варіант 1 домену 01 ЕЕЕГОМОРОКЗМУІ МААСЕТАТІ ЕСТАТЗІ ІРУСРІОУУЕКОСА 1 СРОКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУ5ОЇ ТКеЕМММОЕЗІКІСМІТРА дикого типу РАСТУУСУКЕВКО5РООМЕЕКЗСАСТЕЇ 5МВАКРБ
Варіант 2 домену 01 ЕЕЕГОМОРОК5ЗУ5БМААСЕЗАЇ НСТУТЗІИ РУС РІОУУРКОСА 2 СРАКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУЗЕЗТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРА дикого типу РАСТУУСУКЕВКО5РОТЕЕКЗСАСТЕЇ 5МВАКРБ
Варіант З домену 01 ЕЕЕГОМОРОКЗУ5БМААСЕЗАШІ СТУП РУСРІОМЕКОА 3 СРАКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУЗЕЗТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРА дикого типу РАСТУУСУКЕВКО5РОТЕЕКЗСАСТЕЇ 5МВАКРБ
Варіант 4 домену 01 ЕЕСГОМІОРОКОУМЗМААСЕЗАЇЇ НСТАТ5І ІРУСРІОМЕКОА 4 СРОКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУ5ОЇ ТКеЕМММОЕЗІКІСМІТРА дикого типу РАСТУУСУКЕВКО5РООМЕЕКЗСАСТЕЇ 5МВАКРБ
Варіант 5 домену 01 ЕЕЕГОМОРОКЕМІ МААСЕТАТІ КСТАТ5І ІРУСРІОМЕКОА
СРОКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУ5ОЇ ТКеЕМММОЕЗІКІСМІТРА дикого типу рРАСТУУСУКЕВКО5ЗРООМЕЕКЗСАСТЕЇІ ЗМВАКРЗ оо шию ою ме ве
СРОКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУ5ОЇ ТКеЕМММОЕРІКІСМІТРА дикого типу рАСТУУСУКЕВКО5РООМЕЕКЗСАСТЕЇІ ЗМВАКРБ
Варіант 7 домену 01 ЕЕЕГОМОРОК5ЗУ5БМААСЕЗАЇ НСТУТЗІИ ІРУИОРІОУУРКОСА 7 Р д У СРАКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУЗЕЗТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРА дикого типу рАСТУУСУКЕВКО5РОТЕЕКЗСАСТЕ! ЗМЕОКРІ
Варіант 8 домену 01 ЕЕЕГОМОРОКЗМУІ МААСЕТАТІ ЕСТАТЗІ ІРУСРІОУУЕКОСА
СРАКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУЗЕЗТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРА дикого типу рРАСТУУСУКЕВКО5РОТЕЕКЗСАСТЕЇ! ЗМЕАКРО
Варіант 9 домену 01 ЕЕЕГОМОРОКЗМУІ МААСЕТАТІ ЕСТАТЗІ ІРУСРІОУУЕКОСА
СРОКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУЗОЇ ТКеАМММОЕЗІКІЗМІТРА дикого типу рРАСТУУСУКЕВКО5ЗРООМЕЕКЗСАСТЕЇІ ЗМВАКРЗ
Варіант 10 домену 01 ЕЕЕГОМОРОК5ЗУ5БМААСЕЗАЇ НСТУТЗІИРУОРІОУУРКОСА
СРАКЕПУМОКЕСНЕРЕМТТУЗЕЗТККЕММОЕЗІЗІЗМІТРА дикого типу рРАСТУУСУКЕВКО5РОТЕЕКЗСАСТЕЇ! ЗМЕАКРО
ЕЕХІ ОМІОРОКХ2МХЗМААСЕХААХ»І ХеСТХх7ТЗПРМОРІОУМ 11 Пан-домен 01 дикого | ЕКОАОРХВКЕ ІМ МОКЕСНЕРЕМТТУЗХ»Х о ТКеЕХММОЕХ типу 2ХізЇїХ'аєМІТРАВАСТУУСУКЕККО ЗХ 15Х16ОХ17"ЕЕКЗОАСТЕ
ГЗМАХ КР
Хі являє собою Е або С; Хо являє собою 5 або Е; Хз являє собою ГІ або 5; Ха являє собою Т або 5; Х5 являє собою Т або І; Хв являє собою ЕК, Н або І: Х7 являє собою А або У;
Амінокислотні заміни в | Хв являє собою С або А; Хе являє собою О або Е; Хо порівнянні з ЗЕО ІЮ являє собою І або 5; Хії являє собою М або Е являє
МО: 11 собою 0; Хі? являє собою 5 або Р; Хіз являє собою КЕ або 5; Хі« являє собою с або 5; Хі5 являє собою Р або відсутній; Хіє являє собою О або Р; Х:7 являє собою М або
Т, а Хів являє собою А або б.
Використаний в цьому документі термін "високоафінний варіант 01 5ІКР-а", "високоафінний варіант 5ІКР-а" або "варіант 01 5ІКР-а" відноситься до поліпептиду, який містить домен 01 5ІКР-а або СО47-зв'язуючу частину поліпептиду 5ІКР-а, який має більш високу спорідненість до СО47, ніж 5ІКР-а дикого типу. Високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить щонайменше одну заміну, делецию або введення амінокислоти (або їх комбінацію) в порівнянні з БІКР-а дикого типу.
У деяких варіантах здійснення високоафінні варіанти 01 5ІКР-а розкриті в цьому документі, містять домен 01 5ІКР-а або його варіант. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить одну або більше амінокислотних замін, інсерцій, вставок або делецій в порівнянні з доменом 01 дикого типу, представленим в 5ЕО ІЮ МО: 1-10. У таблиці 2 наведені приклади амінокислотних замін в кожному варіанті О1 5ІКР-а (ЗЕО 1О МО: 13-22). У деяких варіантах здійснення поліпептид домену 01 5ІКР-а або високоафінний варіант 01 5ІКР-са містить фрагмент домену 01. У деяких варіантах здійснення фрагмент поліпептиду ЗІКР-с4 або високоафінний варіант фрагмента
ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність менш ніж 10 амінокислот в довжину, близько 10 амінокислот в довжину, близько 20 амінокислот в довжину, близько 30 амінокислот в довжину, близько амінокислот в довжину, близько 50 амінокислот в довжину, близько 60 амінокислот в довжину, близько 70 амінокислот в довжину, близько 80 амінокислот в довжину, близько 90 амінокислот в довжину, близько 100 амінокислот в довжину або більш ніж близько 100 амінокислот в довжину. У деяких варіантах здійснення фрагменти домену О1 5ІКР-са зберігають здатність зв'язуватися з СО47.
У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, зв'язується з більш високою афінністю зв'язування з СО47, ніж домен О1 5ІКР-а дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а зв'язується з СЮО47 людини з щонайменше 1- кратною (наприклад, щонайменше 1,5-кратною, 2-кратною, 2,5-кратною, З-кратною, 3,5-кратною, 4- кратною, 5-кратною або більш ніж 5-кратною) афінністю в порівнянні з афінністю природного домену 01. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а зв'язується з СЮО47 людини з щонайменше 1-кратною (наприклад, щонайменше 10-кратною, 100-кратною, 1000-кратною або більш ніж 1000-кратною) афінністю в порівнянні з афінністю природного домену 01.
Використаний в цьому документі термін "оптимізована афінність" або "оптимізована афінність зв'язування" відноситься до оптимізованої міцності взаємодії зв'язування між описаним в цьому документі поліпептидом, включаючи високоафінний варіант О1 5ІКР-а та СО47. Наприклад, в деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язується в основному або з більш високою афінністю з СО47 на ракових клітинах і по суті не зв'язується або зв'язується з більш низькою афінністю з СО47 на неракових клітинах. У деяких варіантах здійснення афінність зв'язування між поліпептидом і СО47 оптимізована таким чином, що взаємодія не викликає клінічно значущої токсичності або знижує токсичність у порівнянні з варіантом, який зв'язується з максимальною афінністю. У деяких варіантах здійснення для досягнення оптимізованої афінності зв'язування між поліпептидом, представленим в цьому документі і СО47, поліпептид, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, розвивається так, щоб мати більш низьке зв'язування з СО47, ніж максимально досяжне. У деяких варіантах здійснення високоафінні варіанти ЗІКР-са, розкриті в цьому документі, перехресно реагують з СО47 гризуна, примата, відмінного від людини (МНР) і людини.
Використаний в цьому документі термін "імуногенність" відноситься до властивості білка (наприклад, терапевтичного білка), який викликає імунну відповідь у хазяїна, як якщо б він був чужорідним антигеном. Імуногенність білка може бути проаналізована іп мійго різними способами, наприклад, за допомогою аналізів проліферації Т-клітин іп міїго.
Використаний в цьому документі термін "мінімальна імуногенність" відноситься до імуногенності білка (наприклад, терапевтичного білка), який був модифікований, наприклад, шляхом заміни амінокислот, щоб бути нижче (наприклад, щонайменше на 10 95, 25 95, 50 95 або 100 95 нижче), ніж імуногенність перед введенням амінокислотних замін (наприклад, модифікований білок). У деяких варіантах здійснення білок (наприклад, терапевтичний білок) модифікований, щоб мати мінімальну імуногенність і не викликати або викликати дуже маленький імунну відповідь хазяїна, навіть якщо він є чужорідним антигеном.
У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-са має мінімальну імуногенність. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а згідно з описом, що вводиться суб'єкту, має таку ж амінокислотну послідовність, що і поліпептид 5ІКР-с в біологічному зразку суб'єкта, за винятком амінокислотних змін, які збільшують афінність варіанта 01 5ІКР-с. У деяких варіантах здійснення варіанти поліпептиду, описані в цьому документі, знижують ризик побічних ефектів у порівнянні з антитілами проти СО47 або 5ІКР дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіанти поліпептиду, описані в цьому документі, знижують ризик анемії у порівнянні з антитілами проти СО47 або 5ІКР дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіанти поліпептиду, описані в цьому документі, не викликають гострої анемії при дослідженнях гризунів або приматів, відмінних від людини (МНР).
У таблиці 2 наведені конкретні амінокислотні заміни в високоафінному варіанті 01 5ІКР-а в порівнянні з кожною послідовністю домену 01. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант
ОБ1 5ІКР-а містить одну або більше (наприклад, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять або більше) замін, наведених в таблиці 2.
У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить не більше 14 амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить не більше 10 амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить не більше 7 амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5БІКР-а згідно з розкриттям має щонайменше 90 95 (наприклад, щонайменше 92 95, 95 95, 97 95 або більше 97 95) ідентичності амінокислотної послідовності з послідовністю домену О1 дикого типу.
У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-с4 являє собою химерний високоафінний варіант О1 5ІКР-са, який містить частину двох або більше доменів О1 дикого типу або їх варіантів (наприклад, частина одного домену 01 дикого типу або його варіант, і частина іншого домену р1 дикого типу або його варіант). У деяких варіантах здійснення варіант химерного високоафінного 01 5ІКР-а містить щонайменше дві частини (наприклад, три, чотири, п'ять або більше частин) доменів 01 дикого типу або їх варіанти, причому кожна з частин відноситься до різних диких типів домену 01. У деяких варіантах здійснення химерний високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить одну або більше амінокислотних замін, наведених у таблиці 2.
Таблиця 2
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
ЕЕЕХІОХЛОРОКЗМІ МААСЕТХЗТІ КСТХАТ5І ХоРУОРІОУМ 13 Домен 01 мі ЕКСАОРОБХУМОХ7ХаОХоЕ РЕМ МОХ от Хх т АМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСХ г2ЖХ ЗАКО РООМЕХаКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
Таблиця 2
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХахА, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-еЕ, 0; ХееН, Р, ЕК; Хот, Т, 0; Хек, В; 13 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОЗМУ5МААСЕЗХЗІІ НСТХАТ5І ХоРМОРІОМІ 14 Домен 01 у? ЕКСАОРАКХвИУМОХ?ХвО Хо РЕМТТМ5ЕХ оТХ 1 КЕММОЕ
ЗІБІЗМІТРАСАС ТУ СХ 12КХІЗАКОРОТЕХАКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКР5
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХаеМ, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-Е, 0; Хе-еН, Р, К; Хіо-5, Т, 0; Хек, К; 14 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУ5МААСЕЗХЗІ І СТХАТ5І ХоРМОРІОУМЕ
Домен 01 УЗ ЕСАСРАВХвІ ЇУМОХ7ХваОХаЕРЕМТТМЗЕХчоТХ КЕММОБ5
ІЗІЗМІТРАСАСТУУСХ 2ЖКХ ЗАКО РОТЕХКЗОАСТЕЇ 5М
ЕАКР5
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХаеМ, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-Е, 0; Хе-еН, Р, К; Хіо-5, Т, 0; Хек, К; 15 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕСХІОХЛОРОКЗМЗМААСЕБЗХЗІІНСТХАТ5І ХоРМОРІОУМ 16 Домен 01 у4 ЕКОСАДОРОКХ ТТ УМОХ7ХеОХоЕ РЕМТТМ5ОХ от Х т АМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСХ ХХ ЗАКО 5РОЮМЕХ і «КЗОАСТЕ
І ЗМКАКРБ
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХахА, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-еЕ, 0; ХееН, Р, ЕК; Хот, Т, 0; Хек, В; 16 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКЕМІ МААСЕТУХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІОУМ 17 Домен 01 у5 ЕКОСАДОРОКХ ТТ УМОХ7ХеОХоЕ РЕМТТМ5ОХ от Х т АМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСХ ХХ ЗАКО 5РОЮМЕХ і «КЗОАСТЕ
І ЗМКАКРБ
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХахА, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-еЕ, 0; ХееН, Р, ЕК; Хот, Т, 0; Хек, В; 17 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІОУМ 18 Домен 01 уб ЕКОСАДОРОКХ ТТ УМОХ7ХеОХоЕ РЕМТТМ5ОХ от Х т АМММО
ЕРІКІСМІТРАСАСТУУСХ ХХ ЗАКО 5РОЮМЕХ і «КЗОАСТЕ
І ЗМКАКРБ
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХахА, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-еЕ, 0; ХееН, Р, ЕК; Хот, Т, 0; Хек, В; 18 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОЗМУ5МААСЕЗХЗІІ НСТХАТ5І ХоРМОРІОМІ 19 Домен 01 у7 ЕКСАОРАКХвИУМОХ?ХвО Хо РЕМТТМ5ЕХ оТХ 1 КЕММОЕ
ЗІБІЗМІТРАСАС ТУ СХ 12КХІЗАКОРОТЕХАКЗОАСТЕЇ 5
УКОКРБ
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХаеМ, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-Е, 0; Хе-еН, Р, К; Хіо-5, Т, 0; Хек, К; 19 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІОУМ
Домен 01 ув ЕКСАОРАКХвИУМОХ?ХвО Хо РЕМТТМ5ЕХ оТХ 1 КЕММОЕ
ЗІБІЗМІТРАСАС ТУ СХ 12КХІЗАКОРОТЕХАКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКР5
Амінокислотні заміни в |Хи:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; Ха:А, І, І; Хьхї, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-Е, 0; Хе-еН, Р, К; Хіо-5, Т, 0; Хек, К; 20 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІОУМ 21 Домен 01 у9 ЕКОСАДОРОКХ ТТ УМОХ7ХеОХоЕ РЕМТТМ5ОХ от Х т АМММО
ЕБІКІЗМІТРАСВАСТУУСХ2КХ зАКОЗРОЮМЕХ:аКЗОАСТЕ
І ЗМКАКРБ
Таблиця 2
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХахА, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з «ЕО ІЮ МО: М, І; ХК, К; Хв-еЕ, 0; ХееН, Р, ЕК; Хот, Т, 0; Хек, В; 21 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОЗМУ5МААСЕЗХЗІІ НСТХАТ5І ХоРМОРІОМІ 22 Домен 01 10 ЕКСАОРАКХвИУМОХ?ХвО Хо РЕМТТМ5ЕХ оТХ 1 КЕММОЕ
ЗІБІЗМІТРАСАС ТУ СХ 12КХІЗАКОРОТЕХАКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКР5
Амінокислотні заміни в |Хие:ї., І, М; Х2-М, І, І; ХзеА, М; ХаеМ, І, І; Хв, Т, 5, Е; ХвеЕ, порівнянні з ЗЕО ІО МО: М, І; ХК, К; Хв-Е, 0; Хе-еН, Р, К; Хіо-5, Т, 0; Хек, К; 22 Хі22М, І; ХізеЕ, Ї,, М; Хі42Е, М
ЕЕХІХгОХЗОРОКХАУХ5МААСЕХХХві ХоеСТХ ОТ 5І Хі РУ 23 Пан-домен 01 СРІОМ/ЕКОАСРХ ге з М МОХ 14Х1505Х16ЕРКЕМТТУ5Х 17Х в
ТХізКХго ММ ЕХ 211Х22ІХо23 МІ ТРАСВАОС ТУ У СХгаКХх Кого
ХовХ27ЕХовкКЗОАСТЕЇ ЗМКХо КР
ХЕ, 0; Хо|, І, М; ХзеМ, 1 І; Ха, Е; Хь|, 5; Хв, ТТ;
Амінокиспотні заміни в ХтеА, М; Хвхі, Т; Хе Н, Е; Хліо-А, М, І, І ХІТ, 5, Е; порівнянні з ЗЕО ІЮ МО: Хі22А, о; ХізеЕ, М, 1 ХК, К; Хі5-Е, 0; ХівеН, Р, К; 23 ЩХі7:0О, Е; Хів-5, 1, Т, 0; Хіе-К, К; Хго-Е, О; Хо, Р;
Хо2-5, НК; Хо2з-5, 0; Хоа-М, І; Хо5-Е, І, М; Хов-О або відсутній; Хот: ГТ, М; ХовеЕ, М; а ХоотА,
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯоЯРМОРІОУМЕЕСАСРО ХМ МОХ7ХаОоХоЕ РЕеЕМТТУЗО
ХіоТХ11АМММОЕБІКІСМІТРАБАСТУУ СХ КХІзЗАКО5РОЮМЕХ «КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБ5 (5ЕО ІЮО МО: 13), де Хі являє собою І. І або М; Хо являє собою МУ, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або У; а Х:4 являє собою Е або МУ; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕСХІОХЛОРОКОЗМЗМААСЕБЗХЗІІ НСТХАТОІ ХоЯРМИОРІОМ ЕВ САСРОЕХ І ІМ МОХ?ХаОХЕРЕМТТУ5О
ХіоТХ11АМММОЕБІКІСМІТРАБАСТУУ СХ КХІзЗАКО5РОЮМЕХ «КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБ5 (5ЕО ІЮО МО: 16), де Хі являє собою І. І або М; Хо являє собою МУ, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або У; а Х:4 являє собою Е або МУ; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 4.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКЕМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯРИОРІОМЕВСАСРОЕХ І ІМ МОХ?ХаОХЕРЕМТТУ5О
ХіоТХ11АМММОЕБІКІСМІТРАБАСТУУ СХ КХІзЗАКО5РОЮМЕХ «КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБ5 (5ЕО ІЮО МО: 17), де Хі являє собою І. І або МУ; Хо являє собою У, ГІ. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або У; а Х:4 являє собою Е або МУ; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність зХЕО ІЮО МО: 5.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯоЯРМОРІОУМЕЕСАСРО ХМ МОХ7ХаОоХоЕ РЕеЕМТТУЗО
ХіоТХ11еМММОЕРІКІСМІТРАВАСТУУ СХ КХ ЗАКО 5РОЮМЕХ «КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБ5 (5ЕО ІЮО МО: 18), де Хі являє собою І. І або МУ; Хо являє собою У, ГІ. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або У; а Х:4 являє собою Е або МУ; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність зХЕО І МО: 6.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗМІ МААСЕТХЗТІ КСТХАТ5І ХЯРИСРІОМЕКСАСРОКХ І ІМ МОХ?ХеоХоЕ РЕМТТМ5О
ХіоТХ11АМММОЕ5ІКІЗМІТРАСАСТУУСХ 1КХ ЗАКО ЗРОЮМЕХ:КЗСАСТЕЇ 6ЄМКАКРЗ (5ЕБО ІО МО: 21), де Хі являє собою І. І або МУ; Хо являє собою У, ГІ. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою МУ або І; Хіз являє собою ЕК, | або У; а Х:4 являє собою Е або МУ; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність 5ХЕО І МО: 9.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення поліпептид містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, що має будь-яку послідовність з ЗЕО ІЮ МО: 13, 16-18 та 21, де Хі являє собою Ї, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою М, | або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха являє собою А, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х5 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хє являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Е або ОО. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хо являє собою І, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:1ї являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:» являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіз являє собою Е, Її, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі4 являє собою Е або М. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1, 4-6 та 9.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей
ЗЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 ЗІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-" М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500
НМ і 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 НМ ії 10 нМ, між близько 10 НМ ії 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ їі 500 пМ, між близько 500 пМ їі 100 пМ, між близько 100 пМ і 50
ПМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКЗМУМЗМААСЕЗХЗІІ НСТХАТ5І Хо6РМОРІОМ/ЕКОСАСРАКХвІ М МОХ7ХаОХоЕ РЕМТТМ5Е
ХіоТХ11КЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВАСТУМУСХ гКХ зЗАКОЗРОТЕХ І аКЗОСАСТЕЇ ЗМКАКРЗБЗ (5ЕО ІО МО: 14), де
Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою М, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або ; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І: Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або О; Хо являє собою Н, Р або КЕ; Хо являє собою 5, Т або 0; Хі являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою РЕ, | або М; а Х:і4 являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 2.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗХЗІ І СТХАТ5І ХЯРМОРІОММЕВСАСРАЄЕХ ІМ МОХ7ХвОХоЕ РЕМТТМЗЕ
ХіоТХ11КЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВАСТУМУСХ гКХ зЗАКОЗРОТЕХ І аКЗОСАСТЕЇ ЗМКАКРБ (5ЕО ІО МО: 15), де
Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою М, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або ; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І: Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або О; Хо являє собою Н, Р або КЕ; Хо являє собою 5, Т або 0; Хі являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою РЕ, | або М; а Х:і4 являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 3.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКЗМУМЗМААСЕЗХЗІІ НСТХАТ5І Хо6РМОРІОМ/ЕКОСАСРАКХвІ М МОХ7ХаОХоЕ РЕМТТМ5Е
ХіоТХ11КЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВБАСТУУСХ КХ зЗАКОЗРОТЕХ аКЗСАСТЕЇ ЗМАКОКРБ (ЗЕО ІО МО: 19), де
Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою М, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або ; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І: Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або О; Хо являє собою Н, Р або КЕ; Хо являє собою 5, Т або 0; Хі являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою РЕ, | або М; а Х:і4 являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 7.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗХЗІІЇ НСТХАТ5І ХХЯРИОРІОММЕКОСАСРАКХ У МОХ7ХеОХоЕ РЕМТТУЗЕ
ХіоТХ 1 КЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВАСТУУСХ 2КХІзЗАКОЗРОТЕХ:АКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРЗБ (ЗЕО ІЮ МО: 22), де
Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою М, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або ; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І: Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або О; Хо являє собою Н, Р або КЕ; Хо являє собою 5, Т або 0; Хі являє собою К або КЕ; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою РЕ, | або М; а Х:і4 являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті винаходу поліпептид має послідовність будь-якої з зБЕО ІЮ МО: 14, 15, 19 та 22, де Хі являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою МУ, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха являє собою МУ, І або Ї. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або
Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хє являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі2 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х/з являє собою ЕН, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Ха являє собою Е або У. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має будь- яку з послідовностей ЗЕО ІО МО: 2, З, 7 та 10
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей
ЗЕБЕО ІО МО: 2, З, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен Ю1 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІО МО: 2, З, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 109 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-" М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500
НМ і 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 НМ ії 10 нМ, між близько 10 НМ ії 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ їі 500 пМ, між близько 500 пМ їі 100 пМ, між близько 100 пМ і 50
ПМ або між близько 50 пМ і 10 пмМ.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОМІ МААСЕТХ ТІ КСТХАТ5І ХХОРИОРІОУМЕКОСАСРАКХИМ МОХ7ХаОХоЕ РЕМТТМЗЕ
ХіоТХ 1 КЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВБАСТУУСХ 2КХІзЗАКОЗРОТЕХ:АКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРЗБ (ЗЕО ІЮО МО: 20), де
Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою М, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або ; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І: Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або О; Хо являє собою Н, Р або КЕ; Хо являє собою 5, Т або 0; Хі являє собою К або Е; Хі2 являє собою М або І; Хіз являє собою РЕ, | або М; а Х:і4 являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має послідовність зХЕО ІЮО МО: 8.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність ЗЕО ІЮО МО: 20, де Х: являє собою Ї, або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою
М, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі. являє собою А, | або Ї. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хв являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або
КЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хі: являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х/2 являє собою М або
І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіз являє собою Е, Ї або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:і4 являє собою Е або М. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 8.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен О1 5ІКР-а дикого типу, що має послідовність зХЕО ІО МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має послідовність ЗЕО ІО МО: 8. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР;-са або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 10-99 М або менше, ніж 1 х 10-77 М. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10 НМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пм, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕХІХгОХзЗІОРОКХАУХ5МААСЕХ вХгХві ХоСТХ о 5І Хі РМОРІОМЕКОСАСРХ 2Х з ТМ МОХ аХі5ОХ в
РЕМТТМ5Х 7ХівТХ19КХгоМ МО ЕХ хіІХаггІХоз МІ ТРАВА ТУ У СХоаКХхАКОБРОХ»»6Х» т ЕХовК 5 ЗАСТЕЇ МАХ» "КРБ (5ЕО ІО МО: 23), де Хі являє собою Е або с; Хо являє собою І, І або У; Хз являє собою М, | або
І; Хл. являє собою 5 або Е; Хо являє собою І або 5; Хє являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або М; Хв являє собою І або Т; Хе являє собою Н або Е; Хо являє собою А, М, І або І; Хллї являє собою І, Т, 5 або
Е; Хі? являє собою А або 0; Хіз являє собою Е, М або І: Х:4 являє собою К або Е; Х:і5 являє собою Е або 0; Хіє являє собою Н, Р або Е; Х:7 являє собою 0 або Е; Хв являє собою 5, |, Т або 0; Хо являє собою К або ЕК; Хго являє собою Е або 0; Х2і являє собою 5 або Р; Хо2 являє собою 5 або ЕК; Хоз являє собою 5 або б; Хо4 являє собою М або І; Хо5 являє собою ЕК, І, М; Хоє являє собою 0 або відсутній; Х27 являє собою Т або У; Хов являє собою Е або У, а Хо являє собою А або с; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-10.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою Ї,
Ї або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою У, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі являє собою З або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою І або 5. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А або МУ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою | або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою А, М, | або Ї. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хиї являє собою І, Т, 5 або ЕР. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою А або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіиз являє собою Е, М або
Г. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі4 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі5 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіє являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хіт являє собою 0 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою 5,1, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хго являє собою Е або ОО. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х2ії являє собою 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хо? являє собою 5 або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хоз являє собою 5 або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хг4 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хох являє собою Е, Ї, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хоє являє собою ЮО або відсутній. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо7 являє собою Т або МУ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хов являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хго являє собою А або о. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-10.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО047 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-71 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-й або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 НМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О ПМ і 10 пм.
У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, додатково містить домен 02, який має послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 24, домен ОЗ, який має послідовність 5ЗЕО І МО: 25 або домен 02, який має послідовність ЗЕО ІО МО: 24 і домен О3, який має послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25 5ІКР-а людини дикого типу, як представлено в таблиці 3. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант Ю1 5ІКР-й додатково містить фрагмент або варіант домену 02 або фрагмент або варіант домену 03. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить фрагмент або варіант домену 02 та фрагмент або варіант домену 03. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а з'єднується з доменом 02 або 03 за допомогою лінкеру. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а з'єднується з доменом 02 та ОЗ за допомогою лінкеру.
Таблиця З
Амінокислотні послідовності доменів 02 і ОЗ 5ІКР-а
ЗЕО ІЮ МО:
АРУУМ5ЗОРААКАТРОНТМ5ЕТСЕБНОЕЗРКОЇІТІ КУУЕКМОМЕ 24 Домен 02 БІКР;-а / | БОЕЄОТММОРМОСЕ5ЗМУ5У5ІНЗТАКУМ ТКЕОУНЗОМІСЕМАНМТ
ГОСОРКОТАМІ ЗЕТІК
МРРТ ЕМТООРУКАЕМОУММ ТСОМАККЕУРОКНКІ ОЇ ТУМ'Е МОМ
Домен ОЗ БІКР;-а / | МОКТЕТАЗТУМТЕМКОСТУМУУМЗУМІ МММЗАНКОВУКІ ТСОМ
ЕНОСОРАМ5К5НОЇ КМ
У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, приєднаний до мономеру домену Ес, альбуміну сироватки людини (ЛСА) або його варіанту, сироватка- зв'язуючого білка або пептиду або органічної молекули, наприклад, полімеру (наприклад, полімеру
ПЕГ),, для поліпшення фармакокінетичних властивостей поліпептиду, наприклад, збільшення періоду напіввиведення в сироватці. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а приєднаний до мономеру домену Ес, який не здатний димеризуватися. У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес, білки ЛСА, сироватка-зв'язуючі білки або пептиди і органічні молекули, такі як
РЕС, служать для збільшення періоду напіввиведення в сироватці описаних в цьому документі поліпептидів. У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант
ОБ1 5ІКР-а, не включає жодну з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 26-36 показаних в таблиці 4.
Таблиця 4
ЗЕО ІЮ МО:
ЕЕЕГОМІОРОКЗУ5БМААСЕЗАЇ НСТІТЗ ІРИУИСРІОУМЕКСАСРАКЕПУМОКЕСНЕ 26 РЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВВАСТУУСУКЕККОЗРОТЕМКЗОАСТЕЇ 5М
КАКРЗ
ЕЕЕМОМОРОК5М5МААСЕЗАЇ НСТІ ТІ І РМИОРІОМЕКСАСРАКМ У МОКОСН 27 ЕРКМТТУ5ЕСТеЕКЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСАСТУУСІКЕККОЗРОТЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКРЗ
ЕЕЕМОПОРОКОЗУЗМААСЕЗМІ-НСТІТЗІ ТРИСРІОМЕКСАСРАКІ ПУМОКЕСРЕ 28 РЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВАСТУУСУКІ ЕКОЗРОТЕЕКЗОСАСТЕЇ 5М
КАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКОМУ5МААСЕЗАЇІ НСТІТ5І 5РМИОСРІОММЕКОСАСРАКМИУМОКОСРЕ 29 РЕМТТУМЗЕСТККЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВАСТУМУСІКІ ЕКОЗРОТЕРКЗОСАСТЕЇ 5М
КАКРЗ
ЕЕЕІОМІОРОКОЗУМЗМААСЕВМІИНСТУТ5ІЕРМОРІОУМЕКОАСРАКУМ ПУ МОКОСК
ЕРКМТТУ5ЕСТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВВАСТУУСУКУККОРОТЕМКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКРЗ
ЕЕЕМОПОРОКЗУМЗМААСЕЗІП НСТУТ5І ЕРМОРІОМЕКОСАСРАКМИУМОКЕСКЕ 31 РЕМТТУМЗЕСТККЕММОЕЗІЗІЗМІТРАВАСТУУСІКІ ЕКОЗРОТЕРКОЗОСАСТЕЇ 5М
КАКРЗ
ЕЕЕМОПОРОК5ЗУ5БМААСЕЗАЇ НСТУТ5ЗІ ЕРМОРІОУМЕКНСАСРАКМИУМОКЕСР 32 ЕРКМТТУ5ЗЕСТККЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАВАСТУУСІКЕККОЗРОТЕМК5ЗОАСТЕЇ 5
МЕАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКСАСРОКМИУМОКОСР 33 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСМІТРАБАСТУМУСІКЕЕКОЗРООСОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКОМУ5ЗМААСЕЗАЇ НСТІТ5ЗІ ЕРМОРІОМЕКОСАСРАКЦ ІУМОКОСРЕ 34 РЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕЗІЗІЗМІТРАСАСТУУ СМКЕЕКОЗРОТЕЕКЗОСАСТЕЇ 5М
КАКРЗ
ЕЕЕМОПОРОКЗУ5МААСЕЗАЇЇ НСТІТ5І ЕРУСРІОМЕКСАСРАКМИУМОКОСРЕ
РЕМТТІБЗЕТТКЕКЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕЕКОЗСАСТЕЇ УК
АКРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМУ5ЗМААСЕЗАЇ НСТІТ5І ТРИСРІОМЕКОСАСРАКМИ У МОКОСРЕ 36 РЕМТТУМЗЕСТККЕММОЕЗІЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕККОЗРОТЕМКЗОАСТЕЇ 5М
КАКРЗ
У деяких варіантах здійснення поліпептиди і поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, використовують іп міо для аналізу зв'язування, такого як імунні аналізи. Наприклад, в деяких варіантах здійснення описані в даному документі поліпептиди і поліпептидні конструкції використовуються в рідкій фазі або зв'язаними з твердофазним носієм. У деяких варіантах здійснення поліпептиди, що використовуються для імунологічних аналізів, мітять для детекції різними способами.
У деяких варіантах здійснення поліпептиди і поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, зв'язані з різними носіями і використовуються для виявлення присутності специфічних клітин, які експресують антиген. Приклади носіїв включають скло, полістирол, поліпропілен, поліетилен, декстран, найлон, амілази, природні і модифіковані целюлози, поліакріламіди, агарози і магнетит.
Характер носія може бути або розчинний, або нерозчинним.
Відомі різні мітки і способи мічення. Приклади міток включають ферменти, радіоізотопи, флуоресцентні сполуки, колоїдні метали, хемілюмінесцентні сполуки та біолюмінесцентні сполуки.
Доступні різні методики зв'язування міток з поліпептидами, розкритими в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення поліпептиди з'єднують з низькомолекулярними гаптенами. Ці гаптени потім специфічно виявляються за допомогою другої реакції. Наприклад, в деяких варіантах здійснення біотіновий гаптен використовується з авідином або гаптенами динітрофенол, піридоксаль або флуоресцеїном, виявляються специфічними антитілами проти гаптена (наприклад, антитілами проти динітрофенола, антипіридоксальнимі антитілами і анти-флуоресцеіїновимі антитілами відповідно).
ІЇ. Високоафінні домени 01 5ІКР-а зі зміненим глікозилюванням
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІдД52 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид в описаній в цьому документі композиції містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, який має зменшене або мінімальне глікозилювання. Домен 01 кожного з десяти білків ЗІКР-сє4 дикого типу людини (5ЕО ІЮ МО: 1-10 в таблиці 1) містить єдиний потенційний М-зв'язаний сайт глікозилювання в амінокислоті М8О в послідовності М8ОІТР. Експресія домену О1 5ІКР-а в клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО) призводить до появи основної смуги 16 кДа (неглікозильовані) і малої смуги з більш високою молекулярною масою, яка була видалена за допомогою Епдо Ні. Епдо Ні являє собою рекомбінантний злитий білок ендоглікозидази Н і мальтозозв'язуючого білка. Епдо НІ розщеплює в межах ядра хітобіози високоманозні та деякі гібридні олігосахариди з М-зв'язаних глікопротеїнів. Це означає, що пролін в амінокислотному положенні 83 може знизити ефективність глікозилювання, що стане наслідком білка з різним ступенем глікозилювання і, отже, гетерогенності. Для розробки лікарських засобів гетерогенність може викликати проблеми в процесі розробки. Тому для дослідження можливості отримання гомогенних неглікозильованих форм високоафінних варіантів 01 5ІРК-а.4 в деяких варіантах здійснення амінокислота М80О варіанта 01 5ІРК-й4 є мутованою на Аа. У деяких варіантах здійснення для отримання неглікозильованного високоафінного варіанти 01 5ІКР;-а4 амінокислоту М80 в високоафінному варіанті 01 5ІКР-й4 замінюють будь-якою амінокислотою, включаючи будь-яку природну і неприродну амінокислоту, наприклад, М8ОА і М800. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-й4 містить мутацію М8ОА і щонайменше 1 додаткову мутацію (наприклад, щонайменше 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 додаткових мутацій або більше). У деяких варіантах здійснення додаткова мутація знаходиться в сайті зв'язування СО47. У деяких варіантах здійснення додаткова мутація знаходиться в гідрофобному ядрі домену О1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид в розкритій в цьому документі композиції включає високоафінний варіант 01 5ІКР-са, який має підвищене глікозилювання щодо домену 01 5ІКР-а дикого типу. Іншим варіантом підвищення гомогенності кінцевого продукту є підвищення ефективності глікозилювання в амінокислоті М8О і отримання високоафінних варіантів 01 5ІКР-а4 з підвищеним глікозилюванням щодо дикого типу. У деяких варіантах здійснення амінокислота РЗ83 в послідовності
МІТРЗ83З впливає на ступінь глікозилювання в амінокислоті М80О. У деяких варіантах здійснення зміна
РеВФЗ на будь-яку амінокислоту підвищує ефективність глікозилювання в М80. У деяких варіантах здійснення амінокислота РаеЗ в високоафінному варіанті 01 5ІКР;-й4 замінена будь-якою амінокислотою, включаючи природні та неприродні амінокислоти, наприклад, РОЗМ, РОЗА, РОЗІ і
РЗФЗГОУ деяких варіантах здійснення поліпептид за цим винаходом експресується в клітині, яка оптимізована не для глікозильованих білків, які експресуються такою клітиною, наприклад, шляхом генної інженерії клітинної лінії (наприклад, генетично модифікованих клітин-хазяїв дріжджів або ссавців) або модифікацій умови культивування клітин, такі як додавання кіфунзину або з використанням природно неглікозилюючого хазяїна, такого як прокаріот (Е. сої і т.п.).
У таблиці 5 наведені конкретні амінокислотні заміни в високоафінному варіанті 01 5ІКР-а в порівнянні з кожною послідовністю варіанта домену 01. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-с містить одну або більше (наприклад, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять або більше) замін, наведених в таблиці 5. У деяких варіантах здійснення варіанти 01 5ІКР-а не є глікозильованим або є мінімально глікозильованим. У деяких варіантах здійснення варіанти 01 5ІКР-с є повністю глікозильованим або майже повністю глікозильованим. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить не більше 14 амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-са містить не більше 10 амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить не більше 7 амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а4 згідно з розкриттям має щонайменше 9095 (наприклад, щонайменше 9295, 95595, 97 95 або більше 97 95) ідентичності амінокислотної послідовності з послідовністю домену О1 дикого типу.
У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-с4 являє собою химерний високоафінний варіант О1 5ІКР-са, який містить частину двох або більше доменів О1 дикого типу або їх варіантів (наприклад, частина одного домену 01 дикого типу або його варіант, і частина іншого домену р1 дикого типу або його варіант). У деяких варіантах здійснення варіант химерного високоафінного 01 5ІКР-а містить щонайменше дві частини (наприклад, три, чотири, п'ять або більше частин) доменів 01 дикого типу або їх варіанти, причому кожна з частин відноситься до різних диких типів домену 01. У деяких варіантах здійснення химерний високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить одну або більше амінокислотних замін, наведених у таблиці 5.
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
ЕЕЕХІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІ 37 Домен 01 м ОМ/ЕКОАОРОКХ І І УМОХ7ХаОХх»ЕРЕМТТУМЗОХ оТХ АК
ММУМОЕ5ІКІОХ2ІТХізаАрАС ТУ У СХ аКХ КО РОЮМЕ
ХівКкКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРЗ
Хі, М; ХОМ, І, І; ХзеА, М; ХахА, І, І Хо, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, І; Х7-К, К; ХвеЕ, 0; Хе-Н, Р, К; Хчо-ї, т, о; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, Об, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 37 З, Т, М, М, У; Хіз-Р, А, С,0О,Е,Е, б, Н,.І,К, І, М, М, 0,
К, 5, Т.М, М, М; ХМ, І; Хі, М; Хв, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОЗУ5МААСЕЗХЗІЇ НСТХАТ5І ХоРМОРІ 38 Домен 01 у2 ОМ/ЕКСАОРАКХв ТУ МОХ?7ХваОХоЕРЕМТТМЗЕХ оТХ Кк
ЕММОЕ5І5ІЗХ ІТ ХізАаАВАСТУ У СХ АКХ5ККОРОТЕХ 16
КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРО
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
Хі М; ХМ, 1, І; ХзеА, М; Ха-М, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, 1; ХК, К; Хв:Е, 0; Хе-Н, Р, Е; Хчіо-5, Т, 0; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 38 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОМЗМААСЕБ5ХЗ І СТХАТ5І ХоРМОРІ 39 Домен 01 уз ОМЕКОСАСРАКХОУМОХ7ХвО Ха РЕМТТМЗЕХ оТХ Кк
ЕММОЕ5І5І5ЗХ 27 ХізаАСАСТУ СХ аКХ 5АКОЗРОТЕХ ї6
КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРО
Хі М; ХМ, 1, І; ХзеА, М; Ха-М, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, 1; ХК, К; Хв:Е, 0; Хе-Н, Р, Е; Хчіо-5, Т, 0; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 39 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, КІ, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕСХІОХЛОРОКОЗМ5МААСЕБ5ХЗІІНСТХАТ5І ХоРМОРІ 40 Домен 01 у4 ОМЕКСАСРОКХоУМОХ?7ХаОХоЕ РЕМТТМЗОХ оТХ Кк
МММОЕБІВІОХ2ІТХізаАрАС ТУ У СХ аКХ ЕКО РОЮМЕ
ХієКкКЗСАСТЕЇ ЗМКАКРБ
Хі М; ХМ, І, І; ХзеА, М; Ха:А, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, І; Х7-К, К; ХвеЕ, 0; Хе-Н, Р, К; Хчо-ї, т, о; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 40 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, КІ, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХ'ОХЛОРОКЕМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІ да Домен 01 у5 ОМЕКСАСРОКХоУМОХ?7ХаОХоЕ РЕМТТМЗОХ оТХ Кк
МММОЕБІВІОХ2ІТХізаАрАС ТУ У СХ аКХ ЕКО РОЮМЕ
ХієКкКЗСАСТЕЇ ЗМКАКРБ
Хі М; ХМ, І, І; ХзеА, М; Ха:А, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, І; Х7-К, К; ХвеЕ, 0; Хе-Н, Р, К; Хчо-ї, т, о; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 41 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХ:ІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІ 42 Домен 01 уб ОМЕКСАСРОКХоУМОХ?7ХаОХоЕ РЕМТТМЗОХ оТХ Кк
МММОЕРІВІОХ2І1ТХізаАрАС ТУ У СХ аКХ ЕКО РОЮМЕ
ХієКкКЗСАСТЕЇ ЗМКАКРБ
Хі М; ХМ, І, І; ХзеА, М; Ха:А, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, І; Х7-К, К; ХвеЕ, 0; Хе-Н, Р, К; Хчо-ї, т, о; порівнянні з зЗЕО ІО МО: Хл1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 42 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОЗМ5МААСЕБ5ХЗІНСТХАТ5І ХоРМО РІ 43 Домен 01 у7 ОМЕКОСАСРАКХОУМОХ7ХвО Ха РЕМТТМЗЕХ оТХ Кк
ЕММОЕ5І5І5ЗХ 27 ХізаАСАСТУ СХ аКХ 5АКОЗРОТЕХ ї6
КЗОАСТЕЇ ЗМКОКРО
Хі М; ХМ, 1, І; ХзеА, М; Ха-М, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, 1; ХК, К; Хв:Е, 0; Хе-Н, Р, Е; Хчіо-5, Т, 0; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 43 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХ:ІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІ 44 Домен 01 ув ОМЕКОСАСРАКХОУМОХ7ХвО Ха РЕМТТМЗЕХ оТХ Кк
ЕММОЕ5І5І5ЗХ 27 ХізаАСАСТУ СХ аКХ 5АКОЗРОТЕХ ї6
КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРО
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
Хі М; ХМ, І, І; ХзеА, М; Ха:А, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, 1; ХК, К; Хв:Е, 0; Хе-Н, Р, Е; Хчіо-5, Т, 0; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 44 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХ:ІОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХоРМОРІ
Домен 01 ху9 ОМЕКСАСРОКХоУМОХ?7ХаОХоЕ РЕМТТМЗОХ оТХ Кк
МММОЕ5ІВІ5Х2ІТХіІзаАсОАС ТУ СХАКХ 5АКОЗРОЮМЕ
ХієКкКЗСАСТЕЇ ЗМКАКРБ
Хі М; ХМ, І, І; ХзеА, М; Ха:А, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, І; Х7-К, К; ХвеЕ, 0; Хе-Н, Р, К; Хчо-ї, т, о; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 45 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕЕХІОХЛОРОКОЗМ5МААСЕБ5ХЗІНСТХАТ5І ХоРМО РІ 46 Домен 01 10 ОМЕКОСАСРАКХОУМОХ7ХвО Ха РЕМТТМЗЕХ оТХ Кк
ЕММОЕ5І5І5ЗХ 27 ХізаАСАСТУ СХ аКХ 5АКОЗРОТЕХ ї6
КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРО
Хі М; ХМ, 1, І; ХзеА, М; Ха-М, І, І Хе, Т, 8, Е;
Амінокислотні заміни в |Хе-Е, М, 1; ХК, К; Хв:Е, 0; Хе-Н, Р, Е; Хчіо-5, Т, 0; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хч1-К, К; Хі2еМ, А, С,О,Е, Б, 0, Н.І,К, С, М, Р, О, К, 46 5, Т, М, М, М; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, б, Н.І, К, І, М, М, 0,
Р, 5, ТТ, М, М, М; Хіа-М, І; Хі, І, М; Хів-Е, М
ЕЕХІХгОХЗІОРОКХАУХоМААСЕХвХ7ХвіІ ХоСТХ о 51 Хі 47 Пан-домен 01 РМОРІОМЕКОСАСРХ 2 ЕХ з ТМ МОХ 14Х1555Х16ЕРЕМТ ТМ
ЗХ17Хів ГХіоКХоо М МО ЕХ ХогІХозХояі ТХо5АВАСТУХ СХ» «КХ2 7 ККОоЗРОХ»вХооЕХзоКЗОАС ТЕ ЗМКХ КР
ХЕ, 0; Хо|, І, М; ХзеМ, 1 І; Ха, Е; Хь|, 5; Хв, ТТ;
Хт:А, М; Хв:І, Т; Хе-Н, Е, І; ХіотА, М, І, У Ха: Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни в |Хи2-2А, 0; ХізеЕ, М, І Хчіа-еК, ЕК; Хі5-2Е, 0; ХівеН, Р, Кк; порівнянні з зЗЕО ІО МО: Хі7-:0О, Е; Хів-5, 1, Т, 0; Хчіе-К, К; ХоотЕ, М; Хо, Р; 47 Хо, КК; Хозе5, 0; Хо: будь-яка амінокислота; Хов5- будь-яка амінокислота; Хов-М, І; Х27-:Е, І, М; Хов-:О або відсутній; Хго- ГТ, М; Хзо:Е, М, а Хз1:А,
ЕЕЕГОХЛОРОКОЗМХгМААСЕХзЗАХАІ ХоСТХеТ5І Х"РМОР 48 Пан-домен 01 ІОМ/ЕКОАСРХВАХа ТУ МОХ оХ11Х12ЕРЕМТТМ5Х 13Хчт4Т
КЕХ5ММОЕ5ІХчвЇХ17Хів ТРАВАСТУУСХоКЕККОХ2оХ» 1Х220Х23ЕЕКЗОСАСТЕЇ 5МЕАКР5
ХІМ, І; Хо, 5; Ха, 5; Ха, І; Хе, Н; Хо:А, М, І;
Амінокислотні заміни в | Хо, К, М, К, Е; Хв-:б, А; Хео-Е, М; Хіо2К, К; Х11-Е, О, 0; порівнянні з зЗЕО ІО МО:| Хі2- НН, Р; Хіз-0О, Е; Хіа25, 1, ТТ; ХМ, Е; Хв, З; 48 Хі7-6, 5; Хів-М, А; Хів-М, І; Хго-5, І, М; Х»1-Р або відсутній; Х22-:0О, Р, а Хоз-М, Т
ЕЕЕГОХЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т5І ХіРМОРІО 49 Пан-домен 01 МЕКОСАСРОЕКХАЇ М МОХ5ХоОХ"ЕРЕМТТМЗОоОХВТКАММ
МОЕ5ІКІСХаІ ТРАСАСТУУСХоКееКОЗРОЮСМЕРКВОА
СТЕ! 5МКАКРЗ
Амінокислотні заміни в . . ХМ, ХоА, І, М, І; Ха, Е, 5, Т; Ха, М, 1; Хек, ою думи кі Бен
ЕЕЕГОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗАЇ НСТХ2Т5І ХзРМОРІО 5О Пан-домен 01 МЕКОСАСРАКХА УМОХ5ХоОХ"ЕРЕМТТМ5ЕХВТККЕММ
ОЕ5ІЗІЗХяЯІ ТРАСАСТУУСХоКеЕККОЗРОТЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМКАКРБ
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 5ІКР-а
Амінокислотні заміни в : : ХМ, 1; Х2-М, І; Ха, Е; Ха, М; Х5-К, Б; Хв-Е, 0; вена уд
ЕЕЕГОХЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т5І ХіРМОРІО
БІ Пан-домен 01 МЕКСАСРОВХАЇ М МОХ5ЕСХєЕРЕМТ МОХ ТКеМММ
ОЕБІКІСХВІ ТРАСАСТУУуУСХяКеЕККОЗРООЮОМЕРКЗОАОТ
ЕІ ЗМЕАКРЗ
Амінокислотні заміни в | Х/і-М, І; Хо:А, І; ХзгІ, Е; ХаеЕ, М; Х5-еК, К; Хв-Н, Р; порівнянні з ЗЕО ІО МО: Хо, Т; Хв: будь-яка амінокислота, відмінна від М, а 51 Хе-М,
ЕЕЕГОХЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т5І ХіРМОРІО 5? Пан-домен 01 МЕКСАСРОБЕІУМОХАЕОХ5ЕРЕМТТУЗОХТКАМММ
ОЕБІКІСХИЯТРАВБАСТУУСУКЕееКОРООМЕРКВОАСТ
ЕІ ЗМЕАКРЗ
Амінокислотні заміни в . . ХМ, І; ХА, 1; Ха, Т, 5, ЕЕ; Ха-К, БЕ; Х5-Н, Р, В;
Сеат од тиддитттнню
ЕЕЕГОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗАЇ НСТХ2Т5І ХзРМОРІО 212 Пан-домен 01 МЕКОСАСРАКЕГІММОХЕСХ5ЕРЕМТТМЗЕХеТККЕММО
Е5ІБІЗХ"! ТРАСАСТУУСУКЕеЕКОЗРОТЕЕКОЗОАСТЕЇ 5
МЕАКР5
Амінокислотні заміни в . . ХМ, І; ХМ, 1; Ха, Т, 5, ЕЕ; Ха-К, БЕ; Х5-Н, Р, В;
ЕЕ дуття
ЕЕЕГОХЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т5І ХіРМОРІО 218 Пан-домен 01 МЕКОСАСРОЕКХАЇ М МОХ5ХоОХ"ЕРЕМТТМЗОоОХВТКАММ
МОЕЗІКІОХ»оХоХ11Х120А0АСТУУСХІзКЕЕКОРОЮОМЕЕ
КЗОАСТЕЇ ЗМКАКРО
Х-М, І або І; Х2-А, М, Ї. або І; Хз-ї, 5, Т або Е; Ха-Е,
Амінокислотні заміни в |або М; Х5-К або Е; Хв-Е або 0; Х7-Н, Е або Р; Хв-5, порівнянні з ЗЕО ІО МО: С, І. або Т, Хе- будь-яка амінокислота; Х:іо- будь-яка 218 амінокислота; Хли-: будь-яка амінокислота; Хі2- будь- яка амінокислота, а Хіз-М або
ЕЕЕГОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗАЇ НСТХ2Т5І ХзРМОРІО 221 Пан-домен 01 МЕКОСАСРАКЕГІММОХЕСХ5ЕРЕМТТМЗЕХеТККЕММО
Е5ІБІЗХ"! ТРАСАСТУУСУКЕеЕКОЗРОТЕЕКОЗОАСТЕЇ 5
МЕАКР5
Амінокислотні заміни в . . ХМ, І; ХМ, 1; Ха, Т, 5, ЕЕ; Ха-К, БЕ; Х5-Н, Р, В;
С бЕетете дуття
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯоЯРМОРІОУМЕЕСАСРО ХМ МОХ7ХаОоХоЕ РЕеЕМТТУЗО
Хі ТХ че МММОЕБІКІОХ 2 ТХІзЗаАрАСТУу СХ аКХ КК РОЮМЕХієКООАСТЕЇ 5МКАКРЗ (ЗЕБО ІЮО МО: 37), де Хі являє собою І, І або МУ; Хо являє собою У, Ї. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою
А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, Б, о, Н.І, К, ГГ, М, Р, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕСХІОХЛОРОКОЗМЗМААСЕБЗХЗІІ НСТХАТОІ ХоЯРМИОРІОМ ЕВ САСРОЕХ І ІМ МОХ?ХаОХЕРЕМТТУ5О
Хі ТХ че МММОЕБІКІОХ 2 ТХІзЗаАрАСТУу СХ аКХ КК РОЮМЕХієКООАСТЕЇ 5МКАКРЗ (ЗЕБО ІЮО МО: 40), де Хі являє собою І, І або МУ; Хо являє собою М, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою
А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І,К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 4.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКЕМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯРИОРІОМЕВСАСРОЕХ І ІМ МОХ?ХаОХЕРЕМТТУ5О
Хі ТХ че МММОЕБІКІОХ 2 ТХІзЗаАрАСТУу СХ аКХ КК РОЮМЕХієКООАСТЕЇ 5МКАКРЗ (ЗЕБО ІЮО МО: 41), де Хі являє собою І, І або МУ; Хо являє собою М, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою
А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 5.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯоЯРМОРІОУМЕЕСАСРО ХМ МОХ7ХаОоХоЕ РЕеЕМТТУЗО
Хіо ТХ А МММОЕРІКІОХ 21 ТХізЗаАрАСТУу СХ аКХ КК РОЮМЕХієКООАСТЕЇ 5МКАКРЗ (ЗЕБО ІЮО МО: 42), де Хі являє собою І, І або МУ; Хо являє собою М, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою
А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, УМ або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 6.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ЕСТХАТ5І ХЯоЯРМОРІОУМЕЕСАСРО ХМ МОХ7ХаОоХоЕ РЕеЕМТТУЗО
Хі ТХ че МММОЕ5ІКІЗХ 21 ТХІзЗАВАСТУУСХАКХх5АКОРОЮСМЕХєКЗОАСТЕЇ 5МКАКРО (5ЕБО ІЮО МО: 45), де Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою М, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою
А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Хо являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою І, Т або 0; Хлї являє собою К або Е; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 9.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення, в цьому аспекті розкриття поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, який має будь-яку послідовність з зЗЕО ІЮ МО: 37, 40-42 та 45, де Х: являє собою Ї,
Ї або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою У, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха являє собою А, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х5 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хє являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Е або ОО. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хо являє собою І, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:1ї являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі» являє собою М, А, С.О, Е, Б, б, Н.І, К,
Г, М, Р, о, К, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х/з являє собою Р,
А, С,0,Е, Б, б, Н.І, К, І, М, М, О, К, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:і4 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:5 являє собою НЕ, І, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:є являє собою Е або М.
У деяких варіантах здійснення поліпептид, запропонований у цьому документі, містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид, запропонований у цьому документі, містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1, 4-6 та 9.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей
ЗЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 ЗІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 109 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-77 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500
НМ і 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 НМ ії 10 нМ, між близько 10 НМ ії 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ їі 500 пМ, між близько 500 пМ їі 100 пМ, між близько 100 пМ і 50
ПМ або між близько 5О пМ і 10 пМ.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗ5ХЗІНСТХАТ5І ХХ6РМОРІОМЕКОСАСРАНХвИ ТУ МОХ?ХваОХаЕРЕМТТМЗЕ
Хі ТХ КЕММОЕ51І515Х2ІТХіІзАаАр АОС ТУ У СХ АКХ5ККОЗРОТЕХєКЗОАСТЕЇ 5МКАКРБ (ЗЕО ІО МО: 38), де Хі являє собою І. І або М; Хо являє собою МУ, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою М, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0); Хе являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою 5, Т або б; Х:ї являє собою К або КЕ; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 2.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗХЗІ І СТХАТ5І ХЯРМОРІОММЕВСАСРАЄЕХ ІМ МОХ7ХвОХоЕ РЕМТТМЗЕ
Хі ТХ КЕММОЕ51І515Х2ІТХіІзАаАр АОС ТУ У СХ АКХ5ККОЗРОТЕХєКЗОАСТЕЇ 5МКАКРБ (ЗЕО ІО МО: 39), де Хі являє собою І. І або М; Хо являє собою МУ, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою М, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0); Хе являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою 5, Т або б; Х:ї являє собою К або КЕ; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, УМ або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 3.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗ5ХЗІНСТХАТ5І ХХ6РМОРІОМЕКОСАСРАНХвИ ТУ МОХ?ХваОХаЕРЕМТТМЗЕ
Хі ТХ КЕММОЕ51І515Х2ІТХіІзАаАр АОС ТУ У СХ АКХ5ККОЗРОТЕХєКЗОАСТЕЇ 5МКОКРЗБ (5ЕО ІО МО: 43), де Хі являє собою І. І або М; Хо являє собою МУ, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою М, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0); Хе являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою 5, Т або б; Х:ї являє собою К або КЕ; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 7.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОЗУЗМААСЕЗ5ХЗІНСТХАТ5І ХХ6РМОРІОМЕКОСАСРАНХвИ ТУ МОХ?ХваОХаЕРЕМТТМЗЕ
Хі ТХ КЕММОЕ51І515Х2ІТХіІзАаАр АОС ТУ У СХ АКХ5ККОЗРОТЕХєКЗОАСТЕЇ 5МКАКРБ (ЗЕО ІО МО: 46), де Хі являє собою І. І або МУ; Хо являє собою У, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою М, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0); Хе являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою 5, Т або б; Х:ї являє собою К або КЕ; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення, в цьому аспекті розкриття поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, який має будь-яку послідовність з «БО ІО МО: 38, 39, 43 та 46, де Хі являє собою
Ї, Ї або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою М, | або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха являє собою У, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х5 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хє являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Е або ОО. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хо являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:ї являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі» являє собою М, А, С.О, Е, Е, с, Н, І, К,
Г, М, Р, о, К, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х/з являє собою Р,
А, С,0,Е, Б, б, Н.І, К, І, М, М, О, К, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:і4 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х:5 являє собою НЕ, І. або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіє являє собою Е або У.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-с, що має не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІО МО: 2, З, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 2, 3, 7 та 10
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей
ЗЕО ІО МО: 2, З, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ЗІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІО МО: 2, З, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 109 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-" М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500
НМ ії 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10 НМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ їі 500 пМ, між близько 500 пМ їі 100 пМ, між близько 100 пМ і 50
ПМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЮТОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ КСТХАТ5І ХУоРИОРІОММЕКОСАСРАКХ ІМ МОХ7ХаОХоЕ РЕМТТМЗЕ
Хі ТХ КЕММОЕ51І515Х2ІТХіІзАаАр АОС ТУ У СХ АКХ5ККОЗРОТЕХєКЗОАСТЕЇ 5МКАКРБ (ЗЕО ІО МО: 44), де Хі являє собою І. І або М; Хо являє собою МУ, І. або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, або І: Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або І; Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою Е або 0); Хе являє собою Н, Р або Е; Хо являє собою 5, Т або б; Х:ї являє собою К або КЕ; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, о, Н.І, К, І, М, Р, 0, Е, 5, Т, М, УМ або У; Хіз являє собою Р, А, С, О, Е, Е,
С, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Х:4 являє собою М або І; Х:і5 являє собою ЕК, Ї або М, а Хв являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 8.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність ЗЕО ІЮО МО: 44, де Х: являє собою І, або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою
М, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі. являє собою А, | або Ї. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хв являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або
КЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хі: являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі? являє собою М, А,
С, 0, Е,Б, б, Н,І,К, С, М, Р, 0, ЕК, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, ГЕ, б, Н.І, К, І, М, М, О, К, 5, Т, М, М або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі4 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х/5 являє собою ЕН, | або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хіє являє собою Е або У.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-с, що має не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЕО І
МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЕО І
МО: 8.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен О1 5ІКР-а дикого типу, що має послідовність зХЕО ІО МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має послідовність ЗЕО ІО МО: 8. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР;-са або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 10-99 М або менше, ніж 1 х 10-7 М. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5БІКР-са або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 НМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пм, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01 5ІКР-са, який має послідовність:
ЕЕХІХгОХЗОРОКХАУХ5МААСЕХвХХві ХоСТХ чо 5І Хі РМОРІОУММЕКОСАСРХ 2 АХ зі ТУ МОХ аХ 15 Х ве
РЕМТТМУ5ХУ7ХівТХ1зКХгоММО ЕХ 211Х221Х23Х24Ї Ха АВАСТУУСХовКкХх 7 ККОЗРОХ»вХ29ЕХзокКЗОАСТЕЇ ЗМ
ЕХзКРБ (5ЕО ІО МО: 47), де Хі: являє собою Е або С; Хо являє собою І, І або М; Хз являє собою М, І або І; Хі являє собою 5 або Е; Хо являє собою І або 5; Хє являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або
М; Хв являє собою І або Т; Хе являє собою Н, К або І; Х:о являє собою А, М, І або І; Х:лї являє собою І,
Т, 5 або Е; Хі2 являє собою А або б; Хіз являє собою Е, М або І: Х:4 являє собою К або Е; Х:5 являє собою Е або 0; Хіє являє собою Н, Р або КЕ; Хі; являє собою О або Е; Хв являє собою 5, |, Т або 0;
Хв являє собою К або Е; Хго являє собою Е або М; Х2ії являє собою 5 або Р; Хо являє собою 5 або Е;
Хоз являє собою З або С; Хо4 являє собою будь-яку амінокислоту; Хо5 являє собою будь-яку амінокислоту; Хоє являє собою М або І; Хо7 являє собою БЕ, Ї, М; Хов являє собою О або відсутній; Хго являє собою Т або У; Хзо являє собою Е або У, а Хзі являє собою А або с; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-10.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність БЕО ІЮ МО: 47, де Хі являє собою Е або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х?» являє собою
Ї, Ї або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою М, | або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха являє собою 5 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою І або 5. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А або МУ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою | або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н, К або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою А, М, І або Ї. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хиї являє собою І, Т, 5 або ЕР. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою А або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіиз являє собою Е, М або
Г. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі4 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі5 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хіє являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хіт являє собою 0 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою 5,1, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хго являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х2ії являє собою 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Хо являє собою 5 або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хоз являє собою 5 або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хг4 являє собою М, А, С.О, Е, Б, б, Н.І, К, Г.,
М, Р, о, К, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Р,
А, С,0,Е, Б, б, Н.І, К, І, М, М, О, К, 5, Т, М, УМ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хоє являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо; являє собою ЕК, І, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хов являє собою 0 або відсутній. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хоо являє собою Т або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хзо являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хзі являє собою А або б.
У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-10.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО047 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-71 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-й або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 НМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ їі 50 пМ або між близько 5О ПМ і 10 пм.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОКОМХ2МААСЕХзЗАХАЇ ХСТХеТ5І ХТРМОРІОМЕКОАОРХВАКХз У МОХ оХ11ОХ12ЕРЕМТТ
МЗХі1зх14ТКеХІ5ММОЕБІХвІЇХ17Х1в ТРАВАОСТУ УСХ1аКЕККОХ20Х21Х220Х23БЕЕКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБЗ (5ЕО
ІО МО: 48), де Хі являє собою М або І; Х?» являє собою | або 5; Хз являє собою Т або 5; Ха являє собою Т або І; Х5 являє собою К або Н; Хе являє собою А, М або І; Х7 являє собою |, Е, У, К або Е; Хв являє собою С або А; Хо являє собою Е або У; Хо являє собою К або Е; Хії являє собою Е, О або 0;
Хіг2 являє собою Н або Р; Хіз являє собою О або Е; Х:4 являє собою 5, І або Т; Хі5 являє собою М або
Е; Хіє являє собою К або 5; Хі7 являє собою С або 5; Хів являє собою М або А; Х:о являє собою М або
Ї; Хго являє собою 5, І або М; Х21ї являє собою Р або відсутній; Хо являє собою О або Р, а Хоз являє собою М або Т, або його фрагмент.
В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01 5ІКР-са, який має послідовність:
ЕЕЕГОХЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕВЕСАСРОБЕХА У МОХ5ХоОХх?ЕРЕМТТУЗОХ зВТККМММОЕ5ІКІСХ»І ТРАСАСТУУСХоКЕККОРОВСМЕРЕКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБ (5ЕО ІО МО: 49), де Хі являє собою М, І або І; Х?» являє собою А, І, М або І; Хз являє собою І, Е, 5 або Т; Ха являє собою Е, М або І; Хо являє собою К або КЕ; Хє являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Р або Е; Хв являє собою Ї,
Т, З або С; Хе являє собою А, а Х:о являє собою У або І; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-й. дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 49, де Хі являє собою У,
Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою А, Ї, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І, Е, 5 або Т.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою Ї, Т, 5 або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою М або І.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІКР-а4, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 90, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 49, де кожен з Хі, Хо, Хз, Ха, Х5, Хв, Х7, Хв, Хе, та Хо не є амінокислотою дикого типу.
У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з с047 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-71 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-й або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 НМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 НМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ їі 50 пМ або між близько 5ОпМ і 10 пмМ.
В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант О1 5ІКР-а, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПЛОРОКОУЗМААСЕЗАЇІ НСТХ2Т5І ХіРМОРІОМ/ЕКСАСРАВХАЇ М МОХ5ХеОХ"Е РЕМТТМ5ЕХ в
ТККЕММОЕ5І5ІЗХяІТРАБАСТУУСХоКеККОЗРОТЕРКООАСТЕЇ 5ЄМКАКРО, (ЗЕБЕО ІО МО: 50), де Хі являє собою М або І; Х? являє собою М або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е або М; Хо являє собою К або ЕК; Хе являє собою Е або О; Х7 являє собою Н або Р; Хв являє собою 5 або Т; Хо являє собою М або А, а Хо являє собою М або І; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 50, де Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х?» являє собою
М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі. являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою 5 або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою М або А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою М або І.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІКР-а4, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 50, де кожен з Хі, Хо, Хз, Ха, Х5, Хв, Х7, Хв, Хе, та Хо не є амінокислотою дикого типу.
У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-са дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з с047 з Ко менше, ніж 1 х 108 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-71 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 НМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О ПМ і 10 пм.
В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01 5ІКР-са, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т51 ХІРМОРІОММЕКСАОСРОКХА УМОХ5ЕСХєЕРКЕМТТУЗОХ;
ТКеЕМММОЕ5ІКІОХВІ ТРАВАСТУУСХяКЕККОЗРООМЕРЕКЗОАСТЕЇ БМКАКРО (ЗЕО ІО МО: 51), де Хі являє собою М або І; Х2 являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е або М; Хо являє собою К або К; Хє являє собою Н або Р; Х7 являє собою | або Т; Хв являє собою амінокислоту, відмінну від М, а Хо являє собою М або І; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 51, де Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х? являє собою
А або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі. являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою І або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою М або А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою У або І. У деяких варіантах здійснення Ха являє собою не М.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 51, де Хв являє собою А.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хв являє собою А, а Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Хв являє собою А, а Хо являє собою А або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хз являє собою І або ЕР. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Ха являє собою Е або У. У деяких варіантах здійснення Ха являє собою не У. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хо являє собою К або К. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хє являє собою Н або Р. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Х7 являє собою А або У. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хо являє собою М або І.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 51, де Хв являє собою А.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хв являє собою А, а Хі являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хв являє собою А, а Х? являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хз являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Ха являє собою У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хо являє собою К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хє являє собою Р.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Х7 являє собою Т. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хв являє собою А, а Хо являє собою І.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІКР-а4, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905,
9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 51, де кожен з Хі, Хо, Хз, Ха, Х5, Хв, Х7, Хв, та Хе не є амінокислотою дикого типу.
У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з сС047 з Ко менше, ніж 1 х 109 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-17 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-й або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 НМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ їі 50 пМ або між близько 5О ПМ і 10 пм.
В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01 5ІКР-са, який має послідовність:
ЕЕЕГОХЛОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОММЕКСАСРОКЕІУМОХЕСХ5ЕРКЕМТТУМЗОХхеТ
КеЕМММОЕ5ІКІОХ/ТРАВБАСТУУСУКЕеККОЗРООСОМЕРКОЗОСАСТЕІ! ЗМКАКРО (5ЕБО ІО МО: 52), де Хі являє собою МУ, І. або І; Х? являє собою А, І або І; Хз являє собою І, Т, 5 або Е; Ха являє собою К або
Е; Хо являє собою Н, Р або К; Хе являє собою І, Т або С; Х7 являє собою М або А; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з ФЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність зЗЕО ІО МО: 52, де Хі: являє собою У,
Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою А, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І, Т, 5 або КЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха. являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою І, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х7 являє собою М або А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 52, де Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х? являє собою
А або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою І або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою М або А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 52, де Х7 являє собою А.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х7 являє собою А, а Хо являє собою А або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хз являє собою І або ЕР. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хі. являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хє являє собою І або Т.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 52, де Х7 являє собою А.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Хі являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Х? являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хз являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Ха являє собою К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хє являє собою Т.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 52, де кожен з Хі, Х2, Х3з, Ха, Х5, Хв та Х7 не є амінокислотою дикого типу.
У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 1. У деяких варіантах здійснення фрагменти включають поліпептиди менш ніж 10 амінокислот в довжину, близько 10 амінокислот в довжину, близько 20 амінокислот в довжину, близько 30 амінокислот в довжину, близько 40 амінокислот в довжину, близько 50 амінокислот в довжину, близько 60 амінокислот в довжину, близько 70 амінокислот в довжину, близько 80 амінокислот в довжину, близько 90 амінокислот в довжину, близько 100 амінокислот в довжину або більш ніж близько 100 амінокислот в довжину. Фрагменти зберігають можливість зв'язуватися з СО47. Переважно варіанти
Ор1 поліпептидів 5ІКР;-а та їх фрагменти зв'язуються з СО47 з більш високою спорідненістю, ніж поліпептид 5ІКР-й4 зв'язується з СО47. Наприклад, у деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКЕР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 109 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 10-90 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10-" М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з
Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10
НМ їі 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01 5ІКР-са, який має послідовність:
ЕЕЕГОХЛОРОКЗУЗМААСЕЗАІ НСТХ»2Т5І ХІРМИСРІОММЕКНСАСРАКЕІУМОХАЕСХ5ЕРКМТТМУМ5ЕХеТ
ККЕММОЕ5І5ІЗХ7ТРАБАСТУУСУКЕККОЗРОТЕРЕКЗСАСТЕЇ 5БМКАКРЗ (5ЕО ІО МО: 212), де Хі являє собою М, І. або І; Хо являє собою М, І або І; Хз являє собою І, Т, 5 або Е; Ха являє собою К або Е; Х5 являє собою Н, Р або К; Хє являє собою 5, Т або б; Х7 являє собою А; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, де Хі являє собою М,
Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою У, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І, Т, 5 або КЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Ха являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х7 являє собою А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 212, де Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х? являє собою
М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хз являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хі являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хо являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хе являє собою 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, де Х7 являє собою А.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Хі являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х7 являє собою А, а Хо являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хз являє собою І або ЕР. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хі. являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хє являє собою 5 або Т.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 212, де Х7 являє собою А.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Хі являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Х? являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хз являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Ха являє собою К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хє являє собою Т.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІКР-а4, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 212, де кожен з Хі, Хо, Хз, Ха, Х5, Хв та Х7 не є амінокислотою дикого типу.
У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-с дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 2. У деяких варіантах здійснення фрагменти включають поліпептиди менш ніж 10 амінокислот в довжину, близько 10 амінокислот в довжину, близько 20 амінокислот в довжину, близько 30 амінокислот в довжину, близько 40 амінокислот в довжину, близько 50 амінокислот в довжину, близько 60 амінокислот в довжину, близько 70 амінокислот в довжину, близько 80 амінокислот в довжину, близько 90 амінокислот в довжину, близько 100 амінокислот в довжину або більш ніж близько 100 амінокислот в довжину. Фрагменти зберігають можливість зв'язуватися з СО47. Переважно варіанти
Ор1 поліпептидів 5ІКР;-а та їх фрагменти зв'язуються з СО47 з більш високою спорідненістю, ніж поліпептид 5ІКР-й4 зв'язується з СО47. Наприклад, у деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКЕР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Ко менше, ніж 1 х 109 М, менше, ніж 5 х 109 М, менше, ніж 1 х 109 М, менше 5 х 10-9 М, менше, ніж 1 х 1079 М або менше, ніж 1 х 10" М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з
Ко між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10
НМ їі 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення описаний поліпептид, що містить варіант 01
ЗІКР-а, який має послідовність згідно 3:
ЕЕЕГОХПЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕКОАСРОКХА ТУ МОХ5ХоОХх?"єРЕМТТУЗОХхаТК
КЕМММОЕЗІКІОХ»Х оХ11Х12АОА СТУ УСХІзКкКЕККО5РООМЕРЕКВОАСТЕЇ ЗМКАКРБ (5ЕО ІО МО: 218), де
Хі являє собою М, І або І; Хо являє собою А, М, Ї. або І; Хз являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е,
Ї або У; Хо являє собою К або Е; Хє являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Е або Р; Хв являє собою 5, 0, Ї або Т; Хо являє собою будь-яку амінокислоту; Хо являє собою будь-яку амінокислоту; Хч1 являє собою будь-яку амінокислоту; Хі» являє собою будь-яку амінокислоту, а Хіз являє собою М або
І; ї при цьому варіант О1 5ІКР-« має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з зЗЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, Хе являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хе являє собою М, а Хо являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою М, а Хі являє собою амінокислоту, відмінну від 5, Т або С. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хіиї являє собою Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хії являє собою амінокислоту, відмінну від Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хі2 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Хо являє собою М, а Хі» являє собою амінокислоту, відмінну від Р.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення описаний поліпептид, що містить варіант 01
ЗІКР-а, який має послідовність згідно 3:
ЕЕЕГОХПЛОРОКОМІ МААСЕТАТІ КСТХ2Т5І ХІРИСРІОМЕКОАСРОКХА ТУ МОХ5ХоОХх?"єРЕМТТУЗОХхаТК
КЕМММОЕЗІКІОХ»зІТХісАрАСТУУу СХ УКЕеЕККОЗРОЮСМЕРКОЗОАСТЕЇ ЗМКАКРЗ (ЗЕО ІО МО: 219), де Хі являє собою МУ, І або І; Хо являє собою А, М, І або І; Хз являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е, І. або М; Хо являє собою К або Е; Хв являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, ЕК або Р; Хв являє собою 5,
С, Ї або Т; Хе являє собою М; Хо являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від Р, а Хлї являє собою М або І; і при цьому варіант 01 5ІКР-с має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з 52ЕО ІЮО МО: 1.
В іншому аспекті винаходу розкриті композиції, які містять варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а, що має амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 48 або його фрагмент. У деяких варіантах здійснення варіант р1 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з більш високою афінністю в порівнянні з афінністю, з якою поліпептид 5ІКР-а зв'язується з СО47. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-са зв'язується з СЮО47 з Ко менш, ніж 1 х 102 М, або менш, ніж 1 х 109 М, менш, ніж 1 х 1079 М або менш, ніж 1 х 10-17 М. У деяких варіантах здійснення вищезазначені варіанти 01 поліпептиду 5ІКР-а приєднані або злиті з другим поліпептидом. У деяких варіантах здійснення другий поліпептид включає, без обмеження, поліпептид Ес, варіант Ес, поліпептид ЛСА, пептид альбуміну, полімер ПЕГ або фрагмент вищезазначеного.
Без обмеження вищевикладеного в деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІКР-а вибраний з будь-якого з БЕО ІЮ МО: 53-87 та 213, наведених в таблиці 6.
Таблиця 6
Варіанти поліпептидів 5ІКР-а
ЗЕО ІВ МО:
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІНСТІТ5ІЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАЕМГ ІММОКОСРЕР 53 ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕРКООСАСТЕЇ МЕККА
КРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТМТ5І ЕРМОРІОУМЕКНСАСРАКЕ У МОКОСР 54 ЕРЕМТТУ5БЕЗТККЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСАСТУУСУКЕВЕКОЗРОТЕРКЗОСАСТЕЇ 5М
РЕАКРБЗ
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТІТЗ ЕРМОРІОМ/РЕВЕСАСРАКМІ У МОКОСРЕ
РЕМТТМ5ЕТТКЕЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСВАСТУМСІКЕЕКОЗРОТЕЕКООАСТЕЇ УК
АКРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕ5АІНСТУТ5ГЕРМОРІОУМЕКСАСРАКМ УМО КОСРЕ 56 РЕМТТМ5ЕТТКЕЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСВАСТУМСІКЕЕКОЗРОТЕЕКООАСТЕЇ УК
АКРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІ НОСТІ РУС РІОМ/ЕКСАСРАБМІ ІММОКОСРЕР 57 ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕРКООСАСТЕЇ МЕККА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІНСТІТ5ІЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАКЕГ ІММОКОСРЕР 58 ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕРКООСАСТЕЇ МЕККА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІНСТІТ5ІЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАЕЄМГ ІММОКОСРЕР 59 ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕРКООСАСТЕЇ МЕККА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМ5ЗМААСЕЗ5АЇ НОСТІ ЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАЄМІ ІММОКЕСРЕР
ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕРКООСАСТЕЇ 5МЕКА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІНСТІТ5ІЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАЕМГ ІММОКОСНЕР 61 ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕЕКОЗРОТЕРКООСАСТЕЇ МЕККА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІНСТІТ5ІЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАЕМГ ІММОКОСРЕР 62 ЕМТТУМЗЕЗТКЕЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАСАСТУУСІКЕВЕКОЗРОТЕРКООАСТЕЇ 5МЕКА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇІНСТІТ5ІЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАЕМГ ІММОКОСРЕР 63 ЕМТТУМЗЕТТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАСАСТУУСУКЕРеЕКОЗРОТЕРКООАСТЕЇ 5МЕА
КРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТУ РИСРІОМ/ЕЕСАСРАКЕІУМОРБЕСРЕ 64 РЕМТТУМ5ЕЗТКЕЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАОАСТУУСУКЕЕКОЗРОТЕРЕКОЗСАСТЕЇ 5УК
АКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТУТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРАКЕ ІММОКЕСРЕ 65 РЕМТТУМ5ЕЗТКЕЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАОАСТУУСУКЕЕКОЗРОТЕРКЗСАСТЕЇ 5УК
АКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТІТ5 ЕРМОРІОМ/РВЕСАСРАКЕІУМОБЕСРЕ
РЕМТТУМ5ЕЗТККЕЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАОАСТУУСУКЕЕКОЗРОТЕРКОЗСАСТЕЇ 5МЕ
АКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТІТ5 ЕРМОРІОМ/РВЕСАСРАКЕІУМОБЕСРЕ 67 РЕМТТУМ5ЕТТКЕЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСАЄС ТУ СУМКЕЕКОЗРОТЕРЕКОЗСАСТЕЇ 5МЕ
АКРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМ5ЗМААСЕЗ5АЇ НОСТІ ЕРМОРІОМ/ЕКСАСРАКЕГ ІММОКЕСРЕР
ЕМТТУМЗЕЗТКЕЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАСАСТУУСУКЕВЕКОРОТЕЕКОЗОАСТЕЇ ЗМЕА
КРБ
ЕЕЕГОМІОРОКЗМЗМААСЕЗАЇІНСТІТЗГІРМИОРІОМЕКОСАСРАКЕПУМОКЕСРЕР
ЕМТТУМ5ЕЗТККЕММОЕ5І5ІЗМІТРАВАЄСТУУСУКЕККОЗРОТЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКА
КРБ5
ЕЕЕГОПОРОКЗМУМЗМААСЕЗАЇНСТІТЗІЕРМОРІОМЕКОСАСРАКЕГІММОКЕСРЕР
70 ЕМТТУМ5ЕТТККЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАСВАЄСТУ УСУКЕРККОЗРОТЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКА
КРБ5
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОУМУЕКСАСРОКЕПУМОКОСР
71 ЕРЕМТТУМЗОСТККМММОЕЗІКІСМІТРАВБАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ
ЕЕЕСОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗГЕРМОРІОМЕКСАСРОКЕЦУМОКЕСРЕ
72 РЕМТТМБОСТКАМММОЕІКІСМІ ТРАВСАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗ ЕРМОРІОМЕКОАОРОКЕСУМОКЕСРЕ
73 РЕМТТУМ5ОТТКАМММОЕЗІКІСМІТРАОВАЄТУУ СУИКЕККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗГЕРМОРІОМЕКСАСРОКЕЦУМОКЕСРЕ
74 РЕМТТУМ5ОТТКАМММОЕЗІКІСМІТРАОВАЄТУУ СУИКЕККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТІТЗІГЕРМОРІОМЕКОАОРОКЕЦУМОКЕСРЕ
75 РЕМТТМБОСТКАМММОЕІКІСМІ ТРАВСАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОУМЕКНСАОРОКЕУМОКЕСР
76 ЕРЕМТТУМЗОСТККМММОЕЗІКІСМІТРАВБАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ
ЕЕЕСГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТІТЗГЕРМОРІОММЕКОСАСРОКМІ У МОКОСРЕ
717 РЕМТТУМ5ОТТКАКМММОЕ5ІКІСМІТРАВАСТУУ СІКРЕРККОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМ
КАКРЗ
ЕЕЕСГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАДОРОКМ УМО КОСРЕ
78 РЕМТТУМ5ОТТКАКМММОЕ5ІКІВАІЇТРАВБАСТУУСІКЕККОЗРОЮМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМ
КАКРЗ
ЕЕЕГОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОУМЕКОСАОРОКЕУМОКОСР
79 ЕРЕМТТУМЗОСТКАКМММОЕ5ІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗГЕРМОРІОМЕКСАСРОКМОИУМОКЕСРЕ
РЕМТТУМ5ОТТКАКМММОЕ5ІКІВАІЇТРАВБАСТУУСІКЕККОЗРОЮМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМ
КАКРЗ
ЕЕЕГОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОММЕКНСАСРОКЕІУМОКЕСР
81 ЕРЕМТТУМЗОСТКАКМММОЕ5ІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗ ЕРМОРІОМЕКОАОРОКЕЦУМОКЕСРЕ
82 РЕМТТМБОСТКАКМММОЕІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКОСАОРОКЕ І УМОКЕСРЕ
83 РЕМТТМБОСТКАКМММОЕІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗ ЕРМОРІОМЕКОАОРОКЕЦУМОКЕСРЕ
84 РЕМТТМ5ОТТКАМММОЕЗІКІВАІ ТРАВСАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТІТЗГЕРМОРІОМЕКСАСРОКЕЦУМОКЕСРЕ
85 РЕМТТМ5ОТТКАМММОЕЗІКІВАІ ТРАВСАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕКАКРБ
ЕЕЕСГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАДОРОКМ УМО КОСРЕ
РЕМТТУМ5ОТТКАКМММОЕ5ІКІСМІТРАВАСТУУ СІКРЕРККОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМ
КАКРЗ
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КЕСТАТЗ І РИСРІОМЕКОСАСРОКЕСУМОКЕСНЕ
87 РЕМТТМБОСТКАМММОЕІКІСМІ ТРАВСАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКРБ
ЕЕЕСОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОУМУЕКСАСРОКЕПУМОКОСР
213 ЕРЕМТТУМБОСТКАКМММОЕІКІСМІ ТМАСАСТУУСУКЕеККОЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-с, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,92 95, 9395, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з будь- яким варіантом, наведеним в таблиці 6.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-с, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 80, 81 або 85 в таблиці 6.
ІП. Варіанти домену Ес і химерні конструкції
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (іїї) ділянки Ес Іде4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Антитіла, які націлені на клітинні поверхневі антигени, можуть викликати імуностимулюючі і ефекторні функції, які зв'язані зі взаємодією рецептора Ес (ЕсК) з імунними клітинами. Існує безліч рецепторів Ес, які специфічні для певних класів антитіл, включаючи Ідс (гамма-рецептори), рецептори
ІЗ9Е (ета), ІЗА (альфа-рецептори) і І9ОМ (мю-рецептори). Зв'язування ділянки Ес з рецепторами Ес на поверхнях клітин може ініціювати ряд біологічних реакцій, включаючи фагоцитоз частинок, покритих антитілом (антитілозалежний клітинно-опосередкований фагоцитоз або АОСР), кліренс імунних комплексів, лізис клітин, покритих антитілами, за допомогою клітин-кілерів (антитілозалежна клітинно- опосередкована цитотоксичність або АЮСС) та вивільнення медіаторів запалення, плацентарний перенос і контроль за продукуванням імуноглобуліну. Крім того, зв'язування компонента С1 комплементу з антитілами може активувати систему комплементу. Активація комплементу може бути важливою для лізису клітинних патогенів. Однак активація комплементу може також стимулювати запальну відповідь і може також брати участь в автоїмунній гіперчутливості або інших імунологічних розладах. Варіанти ділянок Ес зі зниженою або абльованою здатністю зв'язувати певні рецептори Ес корисні для розробки терапевтичних антитіл і злитих Ес поліпептидних конструкцій, які діють шляхом націлювання, активації або нейтралізації лігандних функцій, не пошкоджуючи або не руйнуючи локальні клітини або тканини.
У деяких варіантах здійснення поліпептидна конструкція 01 5ІКР-й4 містить неприродний високоафінний варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з мономерним доменом Ес, який утворює домен Ес, що має абльовану або зменшену ефекторну функцію.
У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес відноситься до поліпептидного ланцюга, який містить другий і третій константні домени антитіл (наприклад, СН2 і СНЗ). У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес також містить шарнірний домен. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою ізотип антитіла імуноглобуліну, включаючи Ідс, ІДЕ, І9М, ІдА та дО.
Крім того, в деяких варіантах здійснення мономер домену Ес може являти собою будь-який підтип ЇдО (наприклад, ІдС1, Ідо2, Ідосга, Ідо26, Ідс2с, ІдОЗ та Ід04). У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес містять до десяти змін в порівнянні з мономерною послідовністю домену Ес дикого типу (наприклад, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 амінокислотних замін, добавок або вставок, делецій, або їх комбінації), які змінюють взаємодію між доменом Ес і рецептором Ес.
Використаний в цьому документі термін "домен Ес" відноситься до димеру двох мономерів домену
Ес. В домені Ес дикого типу два мономера домену Ес димеризуються шляхом взаємодії між двома константними доменами антитіла СНЗ, а також однієї або більше дисульфідних зв'язків, які утворюються між шарнірними доменами двох димерізованних мономерів домену Ес. У деяких варіантах здійснення домен Ес мутує з відсутністю ефекторних функцій, наприклад, "мертвий домен
Ес". У деяких варіантах здійснення кожний з мономерів домену Ес в домені Ес містить амінокислотні заміни в константній ділянці антитіла СН2 для зменшення взаємодії або зв'язування між доменом Ес і рецептором Ес, таким як рецептор Есу (Есук), рецептор Еса (ЕсаК) або Есе (ЕсЕК).
У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який з варіантів, описаних в таблицях 2, 5 і 6) злитий з мономерним доменом Ес імуноглобуліну або фрагментом мономеру домену Ес. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес імуноглобуліну або фрагмент мономера домену Ес здатний утворювати домен Ес з іншим мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес імуноглобуліну або фрагмент мономера домену Ес не здатний утворювати домен Ес з іншим мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення мономер домену
Ес або фрагмент домену Ес зливають з поліпептидом розкриття для збільшення періоду напіввиведення поліпептиду в сироватці. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес або фрагмент мономера домену Ес, злитого з поліпептидом цього опису, димеризуєтся другим мономером домену Ес з утворенням домену Ес, який зв'язує рецептор Ес, або, альтернативно, мономер домену Ес зв'язується з рецептором Ес. У деяких варіантах здійснення домен Ес або фрагмент домену Ес, злитий з поліпептидом для збільшення періоду напіввиведення в сироватці поліпептиду, не викликає ніякої реакції, зв'язаної з імунною системою.
У деяких варіантах поліпептид або конструкція 5ІКР-а, представлені в цьому документі, містять домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес і варіабельний домен антитіла, приєднаний до другого мономеру домену Ес, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються для утворення домену Ес (наприклад, гетеродимерного домену Ес). Домен Ес являє собою структуру білка, яка знаходиться на С-кінці імуноглобуліну. Домен Ес містить два мономера домену Ес, які димеризуються шляхом взаємодії між константними доменами антитіла СНЗ. Домен Ес дикого типу утворює мінімальну структуру, яка зв'язується з рецептором Ес, наприклад, ЕсуКІ, ЕсукПа,
ЕсуУКП, ЕсукШа, ЕсуУКПЬ ї ЕсукІМ.
Домен Ес не бере участь у зв'язуванні антитіла з його мішенню, але може брати участь в різних ефекторних функціях, таких як участь антитіла в антитілозалежній клітинній токсичності. У деяких варіантах здійснення домен Ес в поліпептиді 5ІКР-с або конструкції розкриття містить амінокислотні заміни, додавання або вставки, делеції або будь-які їх комбінації, які призводять до зниження ефекторних функції, такий як зниження антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АОСС), зниження комплементзалежного цитолізу (СОС), зниження антитілозалежного клітинноопосередкованого фагоцитозу (АЮСР) або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах здійснення поліпептиди ЗІКР;-а4 або конструкції цього опису характеризуються зменшеним зв'язуванням (наприклад, мінімальним зв'язуванням або відсутністю зв'язування) з рецептором Ес людини і зменшеним зв'язуванням (наприклад, мінімальним зв'язуванням або відсутністю зв'язування) до білку С1д комплементу. У деяких варіантах здійснення конструкції ЗІКР-с опису характеризуються зменшеним зв'язуванням (наприклад, мінімальним зв'язуванням або відсутністю зв'язування) з ЕсукКіІ,
ЕсукІА, ЕсуйІІВ, ЕсукІйВ, ЕсуКПІВ людини або будь-якими їхніми комбінаціями і С1д. Щоб змінити або зменшити антитілозалежну ефекторну функцію, таку, як АОСС, СОС, АЮОСР або будь-які їх комбінації, в деяких варіантах здійснення домени Ес в конструкціях 5БІКР-а розкриття відносяться до класу Ід і містять одну або більше амінокислотних замін в Е233, І 234, 1235, 5236, 5237, 0265, 0270,
М297, ЕЗ318, К320, КЗ322, АЗ27, АЗ30, РЗ31 або РЗ329 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ Кабаї (Зедпепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіеге5і, 5Ій Ед. Рибіїс Неакн бегуїсе, Маїйопа! Іпбзійшев ої
Неакнй, Веїпезаа, МО. (1991)).
У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструють відновлене або абльоване зв'язування, щонайменше, з одним із рецепторів Есу СО1ба, СОЗ2а, СОЗ32Б, СО32с і СО64 у порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить нативну ділянку Ес. У деяких випадках описані в цьому документі поліпептидні конструкції демонструють зменшене або абльоване зв'язування з СОїба, СОЗ2а, СО326, СО032с і СО64 рецепторів Есу.
СОС відноситься до форми цитотоксичності, в якій каскад комплементу активується компонентом комплементу Ст4д4, що зв'язуються з антитілом Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструє, щонайменше 595,1095,1595,20 95, 30 95, 40 95, 50 95, 6О 95, 70 95, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні
С14 в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструють зменшений СОС в порівнянні з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструє, щонайменше 5 95, 1095, 1595, 2095, 3095, 40905, 5095, 60905, 70 95, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні СОС в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять ненативний варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють незначний СОС в порівнянні з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
У деяких варіантах здійснення варіанти Ес в цьому документі є мінімально глікозильованими або мають знижене глікозилювання щодо послідовності дикого типу. У деяких варіантах здійснення деглікозилювання здійснюють за допомогою мутації М297А або за допомогою мутації М297 з будь- якою амінокислотою, яка не являє собою М. У деяких варіантах здійснення деглікозилювання здійснюють шляхом руйнування мотиву М-Хаа1-Хаа2-ХааЗ, де М - аспарагін; Хаа! - будь-яка амінокислота, крім Р (проліну); Хаа2-Т (треонін), З (серин) або С (цистеїн), а ХааЗ3 - будь-яка амінокислота, крім Р (проліну). В одному варіанті здійснення мотив М-Хаа1-Хаа2-Хааз відноситься до залишків 297-300, зазначеним відповідно до Кавраї еї аї!., 1991. У деяких варіантах здійснення мутація в будь-якому одному або більше з М, Хаа!1, Хаа2 або Хааз призводить до деглікозилювання варіанту Ес.
У деяких варіантах здійснення варіанти константних ділянок до антитіла (наприклад, варіанти Ес) мають обмежену здатність специфічно зв'язувати рецептори Есу або мають зменшену здатність індукувати фагоцитоз. У деяких варіантах здійснення варіанти константних ділянок дос антитіла (наприклад, варіанти Ес) мають обмежену здатність специфічно зв'язувати рецептори Есу та мають зменшену здатність індукувати фагоцитоз. Наприклад, у деяких варіантах здійснення домен Ес мутує з відсутністю ефекторних функцій, типових для "мертвого" домену Ес. Наприклад, у деяких варіантах здійснення домен Ес містить певні амінокислотні заміни, які, як відомо, мінімізують взаємодію між доменом Ес і рецептором Есу. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою антитіло ЇДС1 і містить одну або більше амінокислотних замін /234А, І235А, 5237А і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЄЮ Кабаї еї аї., 1991). У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових мутацій містяться в такому варіанті Ес Їдс1. Необмежуючі приклади таких додаткових мутацій для варіантів Ес ЇД6ї людини включають ЕЗІ8ВА та КЗ22А. У деяких випадках варіант Ес ЇдДС1 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4, або менше мутацій в порівнянні з послідовністю ЇДде1 людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових делецій містяться в такому варіанті Ес ЇдДс1. Наприклад, в деяких варіантах здійснення С-кінцевий лізин константної ділянки важкого ланцюга Ес ІдсС!1ї, наведений в 5ЕО І МО: 88 в Таблиці 7 видаляється, наприклад, для збільшення гомогенності поліпептиду, коли поліпептид продукується в клітинах бактерій або ссавців. У деяких випадках варіант Ес ЇдДС1 людини має до 12, 11, 10,9,8, 7,6, 5 або 4, або менше делецій в порівнянні з послідовністю ЇД1 людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіант Ес ЇдО1 має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 135, 5ЕО ІЮО МО: 136 або 5ЕО ІО МО: 137.
У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою антитіло Ідс2 або Ідса4 і містить амінокислотні заміни АЗ305, РЗ315 або обидві АЗ3305 і РЗ-315. Вищезазначені положення амінокислот визначені згідно з Кабаї єї аї. (1991). Нумерація Кабраї залишків може бути визначена для даного антитіла шляхом вирівнювання в ділянках гомології послідовності антитіла зі "стандартною" нумерацією Кабраї. У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить послідовність Ес ЇдДб2 людини, яка містить одну або більше амінокислотних замін АЗ305, РЗ3315 і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ШО КарБбаї єї аї!. (1991). У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових мутацій містяться в таких варіантах Ес Ідс2. Необмежуючі приклади таких додаткових мутацій для варіанту Ес Їде2 людини включають М234А, 5237А, Р2385, М309І і Н2б8А (позначені відповідно до системи нумерації БО КарБбаї еї а. (1991)). У деяких випадках варіант Ес Їд52 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, З або менше мутацій в порівнянні з послідовністю Їд)52 людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових делецій містяться в такому варіанті Ес Ідс2.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення С-кінцевий лізин константної ділянки важкого ланцюга Ес
Їде2, наведений в 5ЕО ІО МО: 89 в Таблиці 7 видаляється, наприклад, для збільшення гомогенності поліпептиду, коли поліпептид продукується в клітинах бактерій або ссавців. У деяких випадках варіант
Ес ІдСс2 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4, або менше делецій в порівнянні з послідовністю
Їд02 людини дикого типу.
Коли варіант Ес являє собою варіант Ес ІдсС4, в деяких варіантах здійснення такий варіант Ес містить мутацію 5228Р (як зазначено в КарБбаї еї а!. (1991)). У деяких випадках варіант Ес Їдб2 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 мутацію(й) в порівнянні з послідовністю ЇД54 людини дикого типу.
У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить щонайменше одну з мутацій І234А, 1235А, 0237А або М297А ділянки Ес ЇдДО1 або щонайменше одну з мутацій АЗ305, РЗ3315 або М297А ділянки
Ес Ідс2. У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить щонайменше дві з мутацій І 234А, 1 235А, 0237А або М297А ділянки Ес ІдДС1 або щонайменше дві з мутацій АЗ305, РЗ315 або М297А ділянки Ес
Ід02. У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить щонайменше три з мутацій І234А, 1235А, 0237А або М297А ділянки Ес ІдсС1 або складається з мутацій АЗ305, РЗ3315 та М297А ділянки Ес Ідса2.
У деяких варіантах здійснення варіант Ес складається з мутацій І 234А, І 235А, 5237А та М297А.
У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє зменшене зв'язування з рецептором Ес суб'єкта в порівнянні з ділянкою Ес дос дикого типу людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване зв'язування з рецептором Ес суб'єкта в порівнянні з ділянкою Ес Їдс дикого типу людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє зменшення фагоцитозу в порівнянні з ділянкою Ес дб людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльований фагоцитоз в порівнянні з ділянкою Ес Їдо людини дикого типу. 5ЕО ІО МО: 88 або 5ЕО ІО МО: 89 являють собою амінокислотні послідовності Ес константних ділянок важкого ланцюга Ідс1 та Ідс2. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою будь- який варіант ЗЕО ІЮ МО: 90-95, як показано в таблиці 7.
Таблиця 7
Амінокислотні послідовності варіантів Ес
ЕРКЗСОКТНТСРРОСРАРЕЇЇ ССРБМБЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕО
РЕМКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРКЕЄОУ МТУ КММБМІТМІ НОБУМ-МОКЕУКСКМ 88 ЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТІ РРУКЕЕМТКМОМІ ТС МКОЕУРБОІАМ
ЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ КІ ТМОКЗКУООСММЕЗСЗУМНЕАЇГ.
НЯНУТОКБІ І. ЗРОК
ЗТКОРБЗМЕРІ АРСЗАК5ЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОУЕРЕРУТУМБУУМЗОАЇ Т5ОУНТЕРАМ
ГО556061І 51 55ММ ГМРЗБЗІ ОТОТУТОММОНКРУЬМТКМОКТУЕККССУМЕСРРОСРА
РРМАСРЗМУЕГ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТ СУУМОМЗНЕОРЕМОЄММ УМОСМЕМУНМ
АКТКРКЕЕОЄМЗТЕКУУМСТУМНОВУМ-МОКЕУКСКМ5МКОЇ РАРІЕКТІЗКТКО
ОРКЕРОМУТ РРАЕЄКЕЕМТКМОМ5ІТСІ МКОЕУРБОІАМЕУМЕБМОСОРЕММУ КТТР
РМСОБОСЗЕРСУЗКСТУОКЗКУМОООММЕЗСЗММНЕАСНМНУ ТОКЗБІ.5І.5РОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕЕОМАБТУКМММТМНОБУММОКЕУКСКМЗМКАЇ.
РАРІЕКТІЗКАКООРЕКЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМУ5І ТСІ МКОЕУРЗБІАМЕУМЕ БМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ УЗКІ ТМОКЗАКУМООСММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТ
ОКБІ 5 5РОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕЕОМАБТУКМММТМНОБУММОКЕУКСКМЗМКАЇ. 91 РАРІЕКТІЗКАКООРЕКЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМУ5І ТСІ МКОЕУРЗБІАМЕУМЕ БМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ УЗКІ ТМОКЗеЕУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТ
ОКБІ 5І ЗРО
МЕСРРСОРАРРМАСРЗМУРБІ ЕРРКРКЕОТІ МІЗКТРЕУТСУМУМОМЗНЕОРЕМОЄЕМУУ УМ
ОСУЕМНМАКТКРКЕЕОРАЗТЕКМУЗМІ ТУУНО УМ МОКЕУКСКММКОЇ РЗБІЕ
92 КТІЗКТКСОРКЕРОМУ ТГРРЗЕАКЕЕМТКМОМІСТСІ МКОБУРЗОІАМЕМЕЗМОСО РЕ
ММУКТТРРМІГОБООЗЕРСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІНМНУТОКБІ 5
ІЇ5РОК
МЕСРРСОРАРРМАСРЗМУРБГ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУМУМОМЗНЕОРЕМО ЄМ УМ
ОСУЕМНМАКТКРКЕЕОРАЗТЕКМУЗМІ ТУУНО УМ МОКЕУКСКММКОЇ РЗБІЕ
93 КТІЗКТКСОРКЕРОМУ ТГРРЗЕАКЕЕМТКМОМІСТСІ МКОБУРЗОІАМЕМЕЗМОСО РЕ
ММУКТТРРМІГОБООЗЕРСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІНМНУТОКБІ 5
ІРО
ЕККЗЗУМЕСРРСОРАРРМАСРЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСМУММОМЗНЕОРЕМО
ЕММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗМТУМНОВУМ МОКЕУКСКМЗМКО
94 ГРЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМЗІ ТСІ МКОЕУРЗБІАМЕУМЕЗ
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗеЕУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУ
ТОКБІ 5 ЗРК
ЕККЗЗУМЕСРРСОРАРРМАСРЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМО
ЕМУМУМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОГАЗТЕКУМ5МІТУУНОВУМ МОКЕУКСКМЗМКО 95 ГРЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМЗІ ТСІ МКОЕУРЗБІАМЕУМЕЗ
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ УЗКІ ТМОКЗеУМООСМУЕЗС5М
МНЕАСНМНУТОКЗБІ 5І5РО "Антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність" також позначена в цьому документі як АЮОСС відноситься до форми цитотоксичності, при якій Ід, який секретується зв'язується з рецепторами Ес (ЕсК), присутніми на деяких цитотоксичних клітинах (наприклад, клітини природні кілери (МК) і нейтрофіли), дозволяючи цим цитотоксичним ефекторним клітинам специфічно зв'язуватися з антигенвмісной клітиною-мішенню і згодом вбивати клітину-мішень. Антитілозалежний клітинно-опосередкований фагоцитоз, який також згадується в цьому документі як АОСР, відноситься до форми цитотоксичності, в якій секретується Ід, зв'язаний з рецепторами Ес (ЕсК), присутніми на певних фагоцитарних клітинах (наприклад, макрофагах), що дозволяє цим фагоцитарним ефекторним клітинам специфічно зв'язувати з антигенвмісной клітиною-мішенню і потім поглинати і перетравлювати клітину-мішень. Ліганд-специфічні високоафінні антитіла Ідс, спрямовані на поверхню клітин-мішеней, можуть стимулювати цитотоксичні або фагоцитарні клітини і можуть бути використані для такого вбивства. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють зменшений АОСС або АОСР в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструє, щонайменше 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 95, 60 95, 70 95, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні АОСС або АЮСР в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють абльований АЮСС або АЮСР в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
Цитотоксичність, спрямована на комплемент, яка також згадується в цьому документі як СОС відноситься до форми цитотоксичності, в якій каскад комплементу активується компонентом комплементу С1ід, що зв'язується з антитілом Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструє, щонайменше 5 95, 10 95, 1595, 2095, 30 95, 4095, 50 95, 60 95, 70 95, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні С1д в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють незначний
СОС в порівнянні з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструє, щонайменше 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 95, 60 905, 70 95, 80 905, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні СОС в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють незначний СОС в порівнянні з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
Варіанти Ес в цьому документі включають ті, які виявляють знижене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з ділянкою Ес ЇдО людини дикого типу. Наприклад, в деяких варіантах здійснення варіант
Ес проявляє зв'язування з рецептором Есу, яке менше зв'язування, що виявляється ділянкою Ес дО людини дикого типу, з рецептором Есу, як описано в прикладах. У деяких випадках варіант Ес має зв'язування з рецептором Есу зменшене на 10 95, 2095 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 80 905, 90 905, 95 95, 96 95, 97 95, 98 905, 99 95 або 100 95 (повністю абльована ефекторна функція). У деяких варіантах здійснення зменшене зв'язування відноситься до будь-якого одного або більше рецепторів Есу, наприклад, СО1ба, СОЗ2а, СОЗ32Б, СОЗ32с або СОбАУ.
У деяких випадках варіанти Ес, описані в цьому документі, демонструють зниження фагоцитозу в порівнянні з ділянкою Ес дб людини дикого типу. Такі варіанти Ес демонструють зменшення фагоцитозу в порівнянні з ділянкою Ес ЇдсС людини дикого типу, причому зниження активності фагоцитозу проявляється, наприклад, на 10 95, 20 95, ЗО 95, 40 95, 50 95, 60 95, 70 95, 80 905, 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95. У деяких випадках варіант Ес демонструє абльований фагоцитоз в порівнянні з ділянкою Ес ЇдО людини дикого типу.
У деяких варіантах здійснення варіанти Ес, описані в цьому документі, зв'язані з одним або більше партнерами по злиттю. У деяких випадках партнер по злиттю являє собою терапевтичний фрагмент. У деяких випадках партнер по злиттю вибирають для забезпечення орієнтування білка, який експресується, очищення, скринінгу, відображення і т.п. У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю також впливає на ступінь зв'язування з рецепторами Ес або ступінь зменшення фагоцитозу. Як описано в цьому документі, в деяких варіантах здійснення, коли варіант Ес зв'язаний з партнером по злиттю, він утворює поліпептидну конструкцію, як описано нижче.
У деяких варіантах здійснення партнери по злиттю зв'язані з варіантною послідовністю Ес через лінкерну послідовність. У деяких варіантах здійснення лінкерна послідовність зазвичай містить невелику кількість амінокислот, таку як менш десяти амінокислот, хоча також використовуються лінкери більшої довжини. У деяких випадках лінкер має довжину менше 10, 9, 8, 7, б або 5 амінокислот або коротше. У деяких випадках лінкер має довжину щонайменше 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 або 35 амінокислот або довше. Необов'язково, в деяких варіантах здійснення використовується лінкер, що розщеплюється.
У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю являє собою цільову або сигнальну послідовність, яка спрямовує білок варіанта Ес і будь-які асоційовані партнери по злити в бажане місце розташування в клітині або в позаклітинне середовище. У деяких варіантах здійснення деякі сигнальні послідовності спрямовують білок, який або секретується в культуральне середовище, або в периплазму, розташовану між внутрішньою і зовнішньою мембраною клітини. У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю являє собою послідовність, що кодує пептид або білок, який забезпечує очистку або скринінг. Такі партнери по злиттю включають, але не обмежуються ними, полігістидинові мітки (Ніз-мітки) (наприклад, Нівб і Ніх10) або інші мітки для використання з системами імобілізованної металевої афінної хроматографії (ІМАС) (наприклад, афінні колонки Мін2), злиті 55, злиті МВР, стрептавідинові мітки (Зігер-мітки), цільову послідовність біотинілювання ВОР бактеріального ферменту ВІігА і мітки епітопів, які націлені на антитіла (наприклад, мітки с-тус, мітки Пад, і подібні).
У деяких варіантах здійснення такі мітки придатні для очищення, для скринінгу або того й іншого.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення варіант Ес очищають з використанням Нів-мітки, іммобілізуя його в афінну колонку з Мії2, а потім після очищення одну і ту ж Ніз-мітку використовують для іммобілізації антитіла на пластині з покриттям Мі-2 для проведення ЕЇІ5А або іншого аналізу зв'язування, як описано в цьому документі в іншому місці. У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю дозволяє використовувати спосіб відбору для екранування варіантів Ес, як описано в цьому документі.
Доступні різні партнери по злиттю, які дозволяють використовувати різні методи відбору.
Наприклад, шляхом злиття членів бібліотеки варіантів Ес з білком гена Ш можна використовувати фаговий дисплей. У деяких варіантах здійснення партнери по злиттю дозволяють мітити варіанти Ес.
Альтернативно, в деяких варіантах здійснення партнер по злиттю зв'язується з певною послідовністю на векторі експресії, дозволяючи партнеру по злиттю і зв'язаному варіанту Ес зв'язуватися ковалентно або нековалентно з нуклеїновою кислотою, яка їх кодує.
У деяких варіантах здійснення, коли партнером по злиттю є терапевтичний фрагмент, терапевтична частина являє собою, наприклад, пептид, білок, антитіло, міРНК або невелику молекулу. Необмежуючі приклади терапевтичних антитіл, які зв'язані з варіантами Ес винаходу, включають, але не обмежуються ними, антитіла, які розпізнають СО47. Необмежуючі приклади терапевтичних поліпептидів, які зв'язані з варіантами Ес винаходу, включають, але не обмежуються ними, СО47-зв'язуючі поліпептиди, включаючи поліпептиди 5ІКР-а. У таких випадках поліпептид, який зв'язує СЮ47 приєднаний або злитий з варіантом Ес розкриття. Приклади поліпептидів, які зв'язують
СОр47 включають, але не обмежуються ними, антитіла проти СО47 або їх фрагменти і ліганди СО47, такі як БІКР;Р-сє або його фрагмент. Додаткові приклади поліпептидів, які зв'язують СО47 включають, але не обмежуються ними, природні форми 5ІКР-са, а також їх мутанти.
В деяких варіантах здійснення, в цьому документі, також розкритий поліпептид, що містить варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23З3Р, Е234МУ,
Ї235А, деІб236 і М297А. У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес є ідентичними (тобто гомодимер). У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес є різними (тобто гетеродимер). У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес в димері домену Ес являє собою ділянку Ес ЇДС1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, 1235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес в димері домену Ес являє собою ділянку Ес Їде2 людини, що включає в свій склад мутації АЗ305, РЗЗ15 та М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу (Дб людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО1ба, СОЗ2а, СО32Б, СО32с та
СОбА в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу ЇдДО людини. У деяких варіантах здійснення варіант
Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з С14 в порівнянні з версією злитого Ес дикого типу і Їдо людини. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес в димері домену Ес являє собою ділянку Ес ЇдДб54 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, ЕБ234М, 1235А, деІісб236 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з ділянкою Ес дикого типу ЇД54 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО16а і
СОЗ32Ь в порівнянні з версією його ділянки Ес дикого типу ЇдД054 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес зв'язується з рецептором Есу з Ко більш ніж близько 5 х 10-6 М.
У деяких варіантах здійснення варіант Ес додатково містить СО47-зв'язуючий поліпептид. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу в порівнянні з версією ділянки Ес дикого типу (Я людини. У деяких варіантах здійснення СО47- зв'язуючий поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язуючий поліпептид не викликає гострої анемії у людей.
У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язуючий поліпептид являє собою поліпептид сигнального регуляторного білка с (ЗІКР-а) або його фрагмент. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а містить варіант рі ЗІКР-а, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХЛОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ КСТХ»2Т5І ХіРИСРІОУМЕКСАОРОКХА І УМОХ5ЕОХєЕРКЕМТТУМЗОХТТК
ЕМММОЕ5ІКІСХВІ ТРАСАОСТУУСХ»КеЕККОРООМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРО (5БО ІО МО: 51), де Хі являє собою М або І; Х2 являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е або М; Хо являє собою К або К; Хє являє собою Н або Р; Х7 являє собою | або Т; Хв являє собою амінокислоту, відмінну від М, а Хо являє собою М або І. У деяких варіантах здійснення поліпептид ЗІКР-а містить варіант О1 5ІКР-са, де Хі являє собою М або І; Хо являє собою А або І; Хз являє собою І або Е; Ха являє собою Е; Хо являє собою К або Е; Хє являє собою Н або Р; Х7 являє собою І або Т; хв являє собою не
М, а Хе являє собою М.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 5ІКР-а, причому варіант 01 5ІКР-сх являє собою неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-а, при цьому варіант О1 5ІКР-а зв'язується з СО47 людини з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність природного домену 01; і мономер домену Ес, причому мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену Ес, з утворенням домену Ес, при цьому домен Ес має абльовану або зменшену ефекторну функцію. У деяких варіантах здійснення неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-с містить амінокислотну мутацію в залишку 80.
В деяких варіантах здійснення, в цьому документі, розкритий варіант 01 5ІКР-са, причому варіант 01 5ІКР-а зв'язує СОЮВ47 першого виду з КО менш 250 нМ; і при цьому варіант 01 5ІКР-с зв'язує СО47 другого виду з КО менш 250 нМ; і КО для СО47 першого виду і КО для СО47 другого виду відрізняється в 100 разів один від одного; причому перший вид і другий вид вибрані з групи, яка складається з людини, гризуна і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а зв'язує СЮ47 щонайменше З різних видів. У деяких варіантах здійснення примат, який не є людиною, являє собою яванського макака.
В деяких варіантах здійснення, в цьому документі, розкритий поліпептид, що містить: (а) домен 01
ЗІКР-а, який зв'язує СЮ47 людини з Ко менш 250 нМ; і (б) мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем домену 01 5ЗІКР-а, причому поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид являє собою неприродний варіант
ЗІКР-а людини. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду іп мімо призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду людям призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить щонайменше один варіант Ес, причому варіант Ес містить мономер домену Ес, який вибирають з (Її) ділянки Ес ЇДО1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес
ЇдДс2 людини, що включає в свій склад мутації А3305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І1235А, деІб236 і М297А. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою ділянку Ес ЇДС1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А,
Ї235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою ділянку Ес
Їд02 людини, що включає в свій склад мутації А3305, РЗЗ15 і М297А.
Конструкції ЗІКР-а розкриття містять домен 5ІКР-й4 або його варіант, який своїм С-кінцем приєднаний до М-кінця мономера домену Ес за допомогою лінкера з використанням звичайних генетичних або хімічних засобів, наприклад, хімічної кон'югації. У деяких варіантах здійснення лінкер (наприклад, спейсер) вставлений між поліпептидом і мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-а, злитий з мономером домену Ес, який не здатний утворювати димер. У деяких варіантах здійснення поліпептид винаходу злитий з мономером домену Ес, який здатний утворювати димер, наприклад, гетеродимер, з іншим мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептид цього винаходу злитий з мономером домену Ес, і цей злитий білок утворює гомодимер. У деяких варіантах здійснення поліпептид винаход у злитий з першим мономером домену Ес, а інший білок або пептид (наприклад, варіабельна ділянка антитіла) злитий з другим мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення домен або варіант 01 5ІКР-а з'єднаний з першим мономером домену Ес і терапевтичним білком (наприклад, цитокіном, інтерлейкіном, антигеном, стероїдом, протизапальним агентом або імуномодулюючим агентом) приєднаний до другого мономеру домену Ес. У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес утворюють гетеродимер.
Без обмеження вищевикладеного в деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, будь-який з варіантів, описаних в таблицях 2, 5 і б) злитий з поліпептидом Ес або варіантом Ес поліпептиду, таким як мономер домену Ес. Приклади поліпептидів, включаючи варіант р1 поліпептиду 5ІКР-а і варіант злитого Ес поліпептиду, включають, але не обмежуються ними, 5ЕО
ІО МО: 96-137, 214 та 216 представлені в таблиці 8.
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКОСАДОРОКМИУМОКОСР
ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСМІТРАБАСТУМУСІКЕЕКОЗРООСОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУУМОУЗН
ЕОРЕМКЕММУМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОМАБТУКМММІТМНОВУМ-МОКЕУКС
КМ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУ ТІРРЗКЕЕМТКМОМ5ІТСІ МКОЕУРБЗОЇ
АМЕМЖЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗКЕУМООСММЕЗСЗУМНЕ
А НМНУТОКБІ-5І РОК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКОС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСМІТРАСОАСТУУСУКЕВЕКОЗРОЮОМЕРКЗОСАСТ
ЕГЗМЕАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМУТСУММОМ
97 ЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕОХАЗТУКУММІ ТМ НОВУМ МОКЕУ
КСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУР
ЗПІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІО5БОСЗЕРІ КТК ООСММЕЗС5М
МНЕАНМНУТОКБІ БІ ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕНСАО РОМ М МОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗОКТНТОСРРСРАРЕААСАРЗМРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАКТРЕУМТСУУМОМЗН
ЕОРЕМКЕММУМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКУМЗМІ ТМ НОБУМ-МОКЕУКС
КУМЗ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОБЇІ
АМЕУМЕЗМСОРЕМММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБГ УЗ5КІТУОКБеМОООММЕ5СЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКБІ І ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКОС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМУТСУУМОМ
ЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕОМАВТУКУМ5МІ ТМ НОБУММОКЕХ
КСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУР
ЗПІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІО5БОСЗЕРІ КТК ООСММЕЗС5М
МНЕАНМНУТОКБІ БІ ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ! ТРАСА ТУ УСУКЕЕКО5РООМЕЕКВЗОАСТ
ЕГЗМЕАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМУТСУУМОМ
100 ЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕОХАЗТУКУММІ ТМ НОВУМ МОКЕУ
КСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУР
ЗПІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІО5БОСЗЕРІ КТК ООСММЕЗС5М
МНЕАНМНУТОКБІ БІ ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5ІЕРМОРІОММЕКНОСАОРОКЕІУМОБЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМУТСУУМОМ
101 ЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕОХАЗТУКУММІ ТМ НОВУМ МОКЕУ
КСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУ ТГРРЗКЕЕМТКМО МІ ТС МКОБУР
ЗПІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІО5БОСЗЕРІ КТК ООСММЕЗС5М
МНЕАНМНУТОКБІ БІ ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТКеЕМММОЕ5ІВІСАІТРАСВАСТУУСУКЕеАКОЗРООЮОМЕРЕКВЗОАСТЕ
І ЗМКАКРЗОКТНТОРРСОСРАРЕААСАРЗМЕЇГ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ5 102 НЕОРЕМКЕММ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОУ АБТУКМММІ ТМ НОБВУМІ МОКЕМК
СКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРОЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОГЕУРБ
БІАМЕМ'ЕЗЄМСОРЕММУКТТРРМГ О5ОСЗЕРІ ЗКУ ЮОКЗеКУМООСММЕЗСВУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І З5РОК
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5ІЕРМОРІОММЕКНОСАОРОКЕІУМОБЕС
РЕРЕМТТМЗОТТКАМММОЕ5ІКІСАІТРАСАСТУУСУКЕВЕКОЗРОЮОМЕРКООСАСТ
ЕГЗМЕАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМУТСУУМОМ
103 ЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕОХАЗТУКУММІ ТМ НОВУМ МОКЕУ
КСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІО5БОСЗЕРІ ЗКУ ЮОКЗеУМООСММЕЗСВМ
МНЕАНМНУТОКБІ БІ ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗОКТНТОРРСОСРАРЕААСАРЗМЕЇГ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ 5 104 НЕОРЕМКЕММ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОУ АБТУКМММІ ТМ НОБВУМІ МОКЕМК
СКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРОЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРБ
БІАМЕМ'ЕЗЄМСОРЕММУКТТРРМГ О5ОСЗЕРІ ЗКУ ЮОКЗеКУМООСММЕЗСВУМ
НЕАС-НМНУТОКЗБІ 5І 5РОК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕ
105 МОгЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕЕОБГАЗТЕКУМ У ТУМНОВУМ МОКЕУКСКМУЗМ
КОІГРЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТІ РРЗАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕМРЗОІАМЕ
МЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБІ У5КІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕАЇ.
НМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМ/ЕКНСАСРОКЕ ІММОвОС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСМІТРАСОАСТУУСУКЕВЕКОЗРОЮОМЕРКЗОСАСТ
ЕГЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМЗНЕЮО
106 РЕМОЄЕММУУВОУЕУМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУУВУ ТУМНОВВУЛІ МОКЕУКСКМ
ЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТІ РРІАЕАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРЗОІЇАМ
ЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕР КІ ТУОКЗАМООСММЕ5СЗММНЕА
І НМНУТОКБІ БІ ЗРК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕ
107 МОгЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕЕОБГАЗТЕКУМУ ТУМНООУМ МОКЕУКСКМУМ
КОІГРЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТІ РРЗАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕМРЗОІАМЕ
МЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБІ У5КІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕАЇ.
НМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКОС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМЗНЕЮО
108 РЕМОЄЕММУУВОУЕУМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУУВУ ТУМНОВВУЛІ МОКЕУКСКМ
ЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТІ РРІАЕАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРЗОІЇАМ
ЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРУ5КІТМОКЗАМООСММЕ5СЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ ЗРК
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТАТ5І ЕРМОРІОМУМЕНСАСРОКЕУМОБЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМЗНЕЮО
109 РЕМОЄЕММУУВОУЕУМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУУВУ ТУМНОВВУЛІ МОКЕУКСКМ
ЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТІ РРІАЕАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРЗОІЇАМ
ЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРУ5КІТМОКЗАМООСММЕ5СЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ ЗРК
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5ІЕРМОРІОММЕКНОСАОРОКЕІУМОБЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМЗНЕЮО
110 РЕМОЄЕММУУрОУЕУНМАКТКРКЕЕОБГАЗТЕКУММУМ ТУМНОБВУМ МОКЕУКСКМ
ЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТІ РРІАЕАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРЗОІЇАМ
ЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРУ5КІТМОКЗАМООСММЕ5СЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ ЗРК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТКеЕМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУУСМКЕККОЗРООМЕРКЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗМЕСРРСРАРРМАСРОЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУММОМЗНЕОР
111 ЕМО ЕММ УМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМУЇ ТУМНО ПС МОКЕУКСКМ5
МКОїІ РОБІЕКТІЗКТКОСОРКЕРОМУТІ РРОКЕЕМТКМОМУ5І ТСІ МКОЕУРБОІАМЕ
МЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБІ У5КІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕАЇ.
НМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5ІЕРМОРІОММЕКНОСАОРОКЕІУМОБЕС
РЕРЕМТТУМЗОТТКАМММОЕ5ІКІСАІТРАСАСТУУСУКЕВЕКОЗРОЮОМЕРКЗОСАСТ
ЕГЗМЕАКРЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМЗНЕЮО
112 РЕМОЄЕММУУВОУЕУМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУУВУ ТУМНОВВУЛІ МОКЕУКСКМ
ЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТІ РРІЗЕАКЕЕМТКМОМІ ТС МКОЕМРБОІАМ
ЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРУ5КІТМОКЗАМООСММЕ5СЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ ЗРК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗМЕСРРСРАРРМАСРОЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМЗНЕОР
113 ЕМО ЕММ УМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМУЇ ТУМНО ПС МОКЕУКСКМ5
МКОїІ РОБІЕКТІЗКТКОСОРКЕРОМУТІ РРОКЕЕМТКМОМУ5І ТСІ МКОЕУРБОІАМЕ
МЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБІ У5КІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕАЇ.
НМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАСАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗЕККЗЗМЕСРРОРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ5 114 НЕОРЕМОЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗУТУМНОСУМ МОКЕХК
СКМ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕХРБ
БІАМЕМ'ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ОКБАМООСММЕЗСВУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І РОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКОС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСМІТРАСОАСТУУСУКЕВЕКОЗРОЮОМЕРКЗОСАСТ
ЕГЗМЕАКРЗЕКЕКЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
115 М5ЗНЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗМУ ТУМНОБВУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТТ РРУКЕЕМТКМОМІ ТСІ МКОБГУ
РЗОІАМЕУМЕЗМСОРЕММУМКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ КІ ТУОКЗеУМОООММЕ5О5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗЕККЗЗМЕСРРОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ5 116 НЕОРЕМОЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗУТУМНОСУМ МОКЕХК
СКМ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕХРБ
БІАМЕМ'ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ОКБАМООСММЕЗСсВУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І З5РОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМ/ЕКНСАСРОКЕ ІММОвОС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗЕКЕКЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
117 М5ЗНЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗМУ ТУМНОБВУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТ РРУКЕЕМТКМОМІ ТС МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗМСОРЕМММКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ КІСТКУ ООММЕ5О5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗЕКЕКЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
118 М5ЗНЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗУ ТУУНОВБВУМІ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТ РРУКЕЕМТКМОМІ ТС МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗМСОРЕММУМКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ КІ ТУОКЗеУМОООММЕ5О5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5ІЕРМОРІОММЕКНОСАОРОКЕІУМОБЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ! ТРАСА ТУ УСУКЕЕКО5РООМЕЕКВЗОАСТ
ЕГЗМЕАКРЗЕКЕКЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
119 М5ЗНЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗМУ ТУМНОБВУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТ РРУКЕЕМТКМОМІ ТС МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗМСОРЕММУМКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ КІ ТУОКЗеУМОООММЕ5О5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТКеЕМММОЕ5ІВІСАІТРАСВАСТУУСУКЕеАКОЗРООЮОМЕРЕКВЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗЕЕКЗЗМЕСРРСРАРРМАСРОЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМ
120 ЗНЕОРЕМОЕММ УМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУММ ТУМНОВУМІ МОКЕУ
КСКУЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКОСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІГОЗОСЗЕРІ МК ТУОКБеМОООММЕЗСВМ
МНЕАЇНМНУТОКБІ І ЗРОК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОМІОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5ІЕРМОРІОММЕКНОСАОРОКЕІУМОБЕС
РЕРЕМТТУМЗОТТКАМММОЕ5ІКІСАІТРАСАСТУУСУКЕВЕКОЗРОЮОМЕРКЗОСАСТ
ЕГЗМЕАКРЗЕКЕКЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМУЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
121 М5ЗНЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗМУ ТУМНОБВУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТ РРУКЕЕМТКМОМІ ТС МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗМСОРЕММУМКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ КІ ТУОКЗеУМОООММЕ5О5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКеЕМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕеЕеЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗЕЕКЗЗМЕСРРСРАРРМАСРОЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМ
122 ЗНЕОРЕМОЕММ УМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУММ ТУМНОВУМІ МОКЕУ
КСКУЗМКОЇ РОБІЕКТІЗКТКОСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУР
ЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІОБОСЗЕРІ МК ТУОКБеЕМОООММЕ5С5М
МНЕАСНМНУТОКБІ І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗОКТНТОСРРСОРАРЕЇГ ГГ ОСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМ Н
123 ЕОРЕМКЕММУМОСУЕМНМАКТКРКЕЄОУМЗТУКМУМЗМІ ТМ НОБОБУМЛ.МОКЕХКС
КУМЗ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОБЇІ
АМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІОБОС5ЕБГ УЗКІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКЗБІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗОКТНТОСРРСОРАРЕААСАРЗМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУМТСУУМОМЗН
124 ЕОРЕМКЕММУМОСУЕМНМАКТКРКЕЄОУМЗТУКМУМЗМІ ТМ НОБОБУМЛ.МОКЕХКС
КУМЗ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОБЇІ
АМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІОБОС5ЕБГ УЗКІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКЗБІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАО РОМ ІМ МОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗОКТНТОСРРСОРАРЕЇГ ГГ ОСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМ Н
125 ЕОРЕМКЕММУМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКУМЗМІ ТМ НОБУМ-МОКЕУКС
КУМЗ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОБЇІ
АМЕУМЕЗМСОРЕМММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБГ УЗКІТУОКБеМОООММЕ5СЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКЗБІ 5І ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМКЕАКРЗЕККССМЕСРРСРАРРМАСРУОМЕІ ЕРРКРКОТ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ5 126 НЕОРЕМОЕММУМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕО ЄМ ТЕМУ ЗУ ТУМНОБВУМ МОКЕХК
СКМУМ5МКОЇ РАРІЕКТІЗКТКСОРКЕРОМУТІ РРАЕАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕХРБ
БІАМЕМ'ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ОКБАМООСММЕЗСсВУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І З5РОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМКЕАКРЗЕККССМЕСРРСРАРРМАСРУОМЕІ ЕРРКРКОТ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ5 127 НЕОРЕМОЕММУМОСУМЕМНМАКТКРКЕЄОЄМЗТЕ КЕМУЗМ ТУМНОБВУМ МОКЕМК
СКМ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕХРБ
БІАМЕМ'ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ОКБАМООСММЕЗСсВУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І З5РОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМКЕАКРЗЕККССМЕСРРСРАРРМАСРУОМЕІ ЕРРКРКОТ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ5 128 НЕОРЕМОЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗУТУМНОСУМ МОКЕХК
СКМУМ5МКОЇ РАРІЕКТІЗКТКСОРКЕРОМУТІ РРОЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕУРБ
БІАМЕМ'ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ОКБАМООСММЕЗСсВУМ
НЕАС-НМНУТОКЗБІ 5І 5РОК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМКЕАКРЗЕККССМЕСРРСРАРРМАСРУОМЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУМУОМ5 129 НЕОРЕМОЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗУТУМНОСУМ МОКЕХК
СКМ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕХРБ
БІАМЕМ'ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ОКБАМООСММЕЗСсВУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І З5РОК
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5МААСЕЗАІ НСТУ РИСРІОМ/РЕЕСАСРАКЕУМОКЕСН
ЕРЕМТТУ5ЗЕЗТККЕММОЕ5І5ІЗМІТРАСАСТУУСУКЕВКОЗРОТЕРКООАСТЕЇ 5
МЕАКРЗЕЗКУОСРРОРЗСРАРЕБІ СОРБМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕКТРЕМТСУУМОМ5 130 ОБОРЕМОЄЕММУМОСУЕУНМАКТКРКЕЕО ЄМ ТУ КМУ ТМ НОБУММОКЕХК
СКМ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУТІ РРЗОБЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРБ
БІАМЕМ'ЕЗЄМСОРЕММУКТТРРМГО5ОСЗЕБІ ЗАТОКУ ОєОММЕЗСсСУМ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І 5 ОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗЕЗБКУСОРРОРРОСРАРЕРБІ СОРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
131 М5БОЕОРЕМОЄЕММУУВОМЕУМНМАКТКРКЕЕОЄМЗ ТУ КУМ ТМ НОБУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУ ТІ РРЗОЕБЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗБМСОСОРЕММУКТТРРМОБОСЗЕРІ ЗАТОК УМОЕСММЕЗО5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ БІ БІ ОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗЕБКУСРРСОРРСРАРЕРЕССОСРБОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММО
132 М5БОЕОРЕМОЄЕМИМУУВОУЕУМНМАКТКРКЕЕОЄЕМЗ ТУ КУМ ТМ НОБУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУ ТІ РРЗОЕБЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗБМСОСОРЕММУКТТРРМОБОСЗЕРІ ЗАТОК УМОЕСММЕЗО5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ БІ БІ ОК
ЕЕЕГОПОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5 ЕРМОРІОУМЕКСАОРОВБЕ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗЕЗКУСРРСОРРСРАРРМАСРУОМЕ І ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСМУМОМ
133 ЗОБЕОРЕМОЄЕММ УМОСУЕУНМАКТКРКЕЕО ЄМ ТУКУМЗМІ ТМ НОВУМІ МОКЕУ
КСКУЗМКОЇ РОЬБІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУТІ РРЗОБЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕМР
ЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІГО5ОСЗЕБІ УЗА ТМОКБеЕМОЕСММЕ5С5М
МНЕАНМНУТОКБІ БІ І ОК
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКНСАОРОРЄМІ ІММОКОСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ.
ЗМКЕАКРЗАААРРСРРСОРАРЕРБІ СОРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМЮО МО
134 ЕОРЕМОЕЄЕММ УМОСУЕУМНМАКТКРКЕЄО ЄМ ТУКМММІ ТМІ НОБУМІ МОКЕУКС
КУМ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУТІ РРЗЗОБЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕХУРЗО
ІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕМММКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ У5АСТМОКЗеЕМОєСММЕЗСВУМН
ЕАЇНМНУТОКБІ ЗІ ЗРОК
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІТРАСАСТУУСУКЕВеКОЗРООМЕЕКОЗОАСТ
ЕГЗМЕАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМУТСУУМОМ
135 ЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕМНМАКТКРКЕЕОХАЗТУКУММІ ТМ НОВУМ МОКЕУ
КСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОБУР
ЗПІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІО5БОСЗЕРІ КТК ООСММЕЗС5М
МНЕАЇНМНУТОКЗБІ ЗІ ЗРО
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАСОРОРБЕЇ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМУСМКЕЕКОРООЮОМЕЕКОЗОАСТЕ
І ЗМЕАКРЗОКТНТОРРСОСРАРЕААСАРЗМЕЇГ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ 5 136 НЕОРЕМКЕММ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОУ АБТУКМММІ ТМ НОБВУМІ МОКЕМК
СКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРОАКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРО
БІАМЕМ'ЕЗЄМСОРЕММУКТТРРМГ О5ОСЗЕРІ ЗКУ ЮОКЗеКУМООСММЕЗСВУМ
НЕАС-НМНУТОКЗІ 5І ЗРО
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти О1 5ІКР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТЗГЕРМОРІОУМЕКСАОРОБМІ ІММОКЕСР
ЕРЕМТТУЗБОТТКАМММОБЕ5ІВІСАІТРАЮАСТУМСІКЕЕКОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ.
ЗМЕАКРЗОКТНТОСРРСРАРЕААСАРЗМРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОУЗ Н
137 ЕОРЕМКЕММУМОСУЕМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКУМЗМІ ТМ НОБУМ-МОКЕУКС
КУМЗ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОБЇІ
АМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІОБОС5ЕБГ УЗКІТУОКБеМОООММЕЗСЗУМНЕ
А НМНУТОКБІ 5І РО
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОМЕЕСАСРОКЕУМОКЕС
РЕРЕМТТМЗОТКАеАМММОЕ5ІКІСАІ!ТРАСАС ТУ УСУКЕВЕКО5РОЮСМЕЕКООАСТ
ЕГЗМЕАКРЗЕКЕКЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМО
214 М5ЗНЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРКЕЕОБАЗТЕКУМЗМУ ТУМНОБВУМ МОКЕ
УКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТ РРУКЕЕМТКМОМІ ТС МКОБУ
РЗОІАМЕУМЕЗМСОРЕМММКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ КІСТОК УМООСММЕ5О5
ММНЕАСНМНУТОКЗІ 5 5РО
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІ
ОМЕКСАСРОЄЕМ УМОВ ОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММОЕ5ІКІСМІТРАСАСТУУ
СІКЕЕКОЗРОЮОМЕРКЗСАСТЕЇ 5МКАКРЗОКТНТСРРОСРАРЕЇГ ГГ ОСРОМЕІ ЕРРК 216 РКОТ.МІЗКЕТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕЕОУ МТУ
ЕММБМТМНОВБУМСМОКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРЗЕ
ЕЕМТКМОМУБІ ТС УКОЕУРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРБІ ЗК
І лУОКЗеУМООСММЕЗСЗММНЕАНМНУТОКЗІ БІ РОК
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-с, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,92 95, 9395, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з будь- яким варіантом, наведеним в таблиці 8.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-с, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 98-104, 107-113, 116-122 або 135-137 в таблиці 8.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить (а) варіант сигнального регуляторного білка а (БІКР-0) 01, причому варіант рі ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕХІХгОХЗОРОКХАУХ5МААСЕХвХХві ХоСТХ чо 5І Хі РМОРІОУММЕКОСАСРХ 2 АХ зі ТУ МОХ 14Х15Х 16 РК
МТТУ5Х Хв ТХіоКХгоМ МО ЕХ ХогІХ2зХогІ ТХАВАСТУУСХовКкХх2 КО ЗРОХ28ХгоЕХзоК ЗОАСТЕЇ ЗМЕХз "КРБ (ЗЕО ІО МО: 47), де Хі являє собою Е або 0; Хо являє собою І, І або У; Хз являє собою У, Ї або
І; Хл. являє собою 5 або Е; Хо являє собою І або 5; Хє являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або М; Хв являє собою І або Т; Хо являє собою Н, К або І; Х:о являє собою А, М, І або І; Хиї являє собою І, Т, 5 або Е; Хі? являє собою А або 0; Хіз являє собою Е, М або І: Х:4 являє собою К або Е; Х:і5 являє собою
Е або 0; Хіє являє собою Н, Р або КЕ; Хі7 являє собою О або Е; Х:ів являє собою 5, І, Т або 0; Хо являє собою К або ЕК; Хго являє собою Е або М; Х2ії являє собою 5 або Р; Хо2 являє собою 5 або ЕК; Хоз являє собою 5 або 0; Хог являє собою будь-яку амінокислоту; Хо являє собою будь-яку амінокислоту;
Хов являє собою У або І; Хо" являє собою БЕ, Ї, М; Хов являє собою О або відсутній; Хго являє собою Т або М; Хзо являє собою Е або МУ, а Хзі являє собою А або С; і при цьому варіант 01 5ІКР;-а має щонайменше дві амінокислотні заміни в порівнянні з доменом 01 5ІКР-Я4 дикого типу, який має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 1-10; і (б) варіант Ес, що містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, причому кожен мономер домену Ес незалежно являє собою (ї) ділянку
Ес ІдС1 людини, яка містить мутацію М297А; (ії) ділянку Ес Їдо1 людини, яка містить мутації І 234А,
Ї235А та 6237А; (ії) ділянку Ес ІДО1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А; (ім) ділянку Ес Ідб2 людини, яка містить мутацію М297А; (м) ділянку Ес ІдбС2 людини, яка містить мутації
АЗ305 та РЗ315; (мії) ділянку Ес Ідс2 людини, яка містить мутації АЗ305, РЗЗ315 та М297А; (мії) ділянку
Ес ІдС4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А та деІс236; або (міїї) ділянку Ес Ідс4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Е23З4МУ, І 235А, ае!5236 та М297А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-с, в якому варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність згідно з зЗЕО ІО МО: 47; варіант Ес, який містить димер домену Ес, який має два мономера домену Ес, причому один з мономерів домену Ес в димері домену Ес містить ділянку Ес ІЇдДС1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А.
Димеризація мономерів домену Ес
У деяких варіантах здійснення варіант поліпептиду О1 5ІКР-с (наприклад, будь-який з варіантів, описаних в таблицях 2, 5 і 6) злитий з першим мономером домену Ес або на М-кінці, або на С-кінці. У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес не здатний утворювати домен Ес або димер.
У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес об'єднується з другим мономером домену
Ес з утворенням домену Ес або димеру. У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес містять амінокислотні заміни, які сприяють гетеродимерізації між першим і другим мономерами домену.
У деяких варіантах здійснення кожен з двох мономерів домену Ес в домені Ес містить амінокислотні заміни, які сприяють гетеродимерізації двох мономерів. У деяких варіантах здійснення конструкція 5ІКР-яє формується, наприклад, з першої субодиниці, що містить варіант поліпептиду 5ІКР-а 01, злитий з першим мономером домену Ес, і другої субодиниці, що містить другий мономер домену Ес (наприклад, без 5ІКР-а 01 або будь-який інший поліпептид). У деяких варіантах здійснення конструкція має один варіант 01 поліпептиду ЗІКР-с0, зв'язаний з доменом Ес (наприклад, одноплечовий). У деяких варіантах здійснення конструкція має два варіанти 01 поліпептиду 5ІКР-а, зв'язані з доменом Ес (наприклад, двоплечовий). У деяких варіантах здійснення варіант 01 5БІКР-а, що має Ко близько 500 нМ, особливо корисний в двуплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має Ко близько 50 нМ, особливо корисний в двуплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має Ко близько 5 нМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант О1 5ІКР-а, що має Ко близько 500
НМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01
ЗІКР-а, що має Ко близько 100 нМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с, що має Ко близько 50 нМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має Ко близько 10 нМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції.
У деяких варіантах здійснення гетеродимерізація мономерів доменів Ес забезпечується шляхом впровадження різних, але сумісних замін в двох мономерах домену Ес, таких як пари залишків "виступ в западину" і пари заряджених залишків. Взаємодія виступ і западина сприяє утворенню гетеродимерів, тоді як взаємодії виступ-виступ і западина-западина перешкоджають формуванню гомодимеру через стеричне зіткнення і делеції сприятливих взаємодій. Западина відноситься до порожнечі, яка створюється, коли вихідна амінокислота в білку замінена іншою амінокислотою, що має менший об'єм бічного ланцюга. Виступ відноситься до випинання, яке створюється, коли вихідна амінокислота в білку замінена іншою амінокислотою, що має більший об'єм бічного ланцюга.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення амінокислота, яка замінюється знаходиться в константному домені СНЗ3 мономера домену Ес і бере участь в димерізації двох мономерів домену Ес. У деяких варіантах здійснення западина в одному константному домені антитіла СНЗ створена для розміщення виступу в іншому константному домені СНЗ, так що амінокислоти з виступом і западиною діють, щоб сприяти або полегшувати гетеродимерізацію двох мономерів домену Ес. У деяких варіантах здійснення западина в одному константному домені антитіла СНЗ створена для кращого розміщення вихідної амінокислоти в іншому константному домені СНЗ. У деяких варіантах здійснення виступ в одному константному домені антитіла СНЗ створений для утворення додаткових взаємодій з вихідними амінокислотами в іншому константному домені СНЗ.
У деяких варіантах здійснення западина створена шляхом заміни амінокислот, що мають більші бічні ланцюги, такі як тирозин або триптофан, на амінокислоти, що мають менші бічні ланцюги, такі як аланін, валін або треонін, наприклад, мутація У407М в константному домені СНЗ. Аналогічним чином, в деяких варіантах здійснення виступ створений шляхом заміни амінокислот з меншими бічними ланцюгами на амінокислоти, які мають більші бічні ланцюги, наприклад, мутація Т366бМ/ в константному домені антитіла СНЗ. У деяких варіантах здійснення один мономер домену Ес містить мутацію Т36бУУ з виступом, а інший мономер домену Ес містить мутації западини 73665, І З58А і
У407У. У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, включаючи високоафінний варіант 01
ЗІКР-а, злитий з мономером домену Ес, що містить мутацію виступу Т366УМ для обмеження небажаного утворення гомодимеру виступ-виступ. Приклади пар амінокислот у формі "виступ в западину" включені, без обмеження, в таблицю 9, а приклади варіантів Ес "виступ в западину" і злитих 5ІКР-ао-Ес наведені в таблиці 10.
Таблиця 9
Пари амінокислот "виступ в западину"
Таблиця 9
Пари амінокислот "виступ в западину" т3665
Мономер 1 т394УУ т3945 Т36буУу
У407Т | У407А Е405А т3945 ам У407т У407А т3945
Мономер 2 т366У Т36бУМ | г405М/
Т36бУ | Т36бУУ | Т394УМ | Р405УМ | ТЗ6бУУ Е4О5А Е405У/ У407А
Таблиця 10
Приклади варіантів Ес і злитих 5ІКР-а - Ес
ЗЕО ІЮ МО:
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКСАСРОКМИУМОКОСРЕР
ЕМТТУ5ОТТКеМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСІКЕККОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ 5МКА
КРОІЬОЮОКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУММОМЗНЕОРЕМУК
138 ЕМ УМОСУЕУМНМАКТКРЕЕЕОМАВТУ ЕМУЗМІ ТМ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РА
РІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТІ РРЗКЕЕМТКМОМБІЛМСІ МКОЕУРБОІАМЕУМЕЗМОСО Р
ЕММУКТТРРМИСОБОСЗЕРСУЗКСТМОКЗАУМООСММЕЗСЗУМНЕАНМНУТОКБІ БІ
ЗРОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМУМ
УМОБМЕУМНМАКТКРКЕЕОХАЗТУКУМУЗМІ ТМ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РАРІЕК
139 ТІЗКАКООРКЕРОМУ ТГРРЬКЕЕМТКМОМ5І БХСАМКОЕУРБЗВІАМЕМЖМЕЗМОСОРЕММ
У КТТРРМСО5ООЗЕР МЗКСТУОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУТОКБІ БІ ЗРО
К
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКСАСРОКМИУМОКОСРЕР
ЕМТТУ5ОТТКАеМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСІКЕККОЗРООЮОМЕРКЗОАСТЕЇ 5МКА
КРОІЬОЮОКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУММОМЗНЕОРЕМУК
140 ЕМ УМОСУЕУМНМАКТКРЕЕЕОМАЗТУКУММІ ТМ НОБВУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РА
РІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТІ РРЗКЕЕМТКМОМ5І ЗСАМКОЕУРБОІАМЕУММЕЗМОСО Р
ЕММУКТТРРМИСОБОСЗЕР УЗКІСТМОКЗАУМООСММЕЗСЗУМНЕАНМНУТОКБІ БІ
ЗРОК рРКТНТоСРРСРАРЕААСАРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМУМ
УМОБМЕУМНМАКТКРКЕЕОТХАЗТУКУМЗМІ ТМ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАГ РАРІЕК
141 ТІЗКАКООРКЕРОМУ ТРРЬКЕЕМТКМОМБІ МС МКОЕУРБОІАМЕУМЕЗМОСОРЕММ
УКТТРРМГОБООЗЕЕСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУТОКБІ БІ ЗРО
К
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕ ІММОКЕСРЕРК
МумТТМ5ОТТКеАМММОЕЗІКІСАІТРАВАС ТУУСУКЕККОРОЮОМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКАК
РЗОКТНТСРРСРАРЕААСАРБМУРНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМУТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
142 ММ УМОСМЕУМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКМУМУ МІ ТМІ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУ ТГРРОАКЕЕМТКМОМУЗІ МС МКОЕУРБОІАМЕМЕЗМОСОРЕ
ММУКТТРРМЛОБООЗЕЕСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАСНМНУ ТОК І 5
РОК
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕПУМОКЕСРЕРК
МумТТМ5ОТТКеАМММОЕЗІКІСАІТРАВАС ТУУСУКЕККОРОЮОМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКАК
РЗОКТНТСРРСРАРЕААСАРБМУРНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМУТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
143 ММ УМОСМЕУМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКМУММІ ТМ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУ ТГРРОКЕЕМТКМОМІ ЗСАУМКОЕУ РБЕОІАМЕМЕЗМОСОРЕ
ММУКТТРРМЛО5БОСЗЕР МЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАСНМНУ ТОК І 5
РОК
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕПУМОКЕСРЕРК
УТ М5ОТТКеАМММОЕЗІКІСАІТРАВАС ТУУСУКЕККОРОЮОМЕРКООАСТЕЇ ЗМКАК
РЗЕКТНТСРЕСРАРЕААСАРБМУРНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕМКЕ
145 ММ УМОСМЕУМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКМУМУ МІ ТМІ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУ ТГРРОАКЕЕМТКМОУЗСТСЕМКОЕУРБВІАМЕУМЕЗМОСОРЕ
ММУКТТРРМЛОБОСЗЕЕСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУ ТОК І 5
РОК
Таблиця 10
Приклади варіантів Ес і злитих 5ІКР-а - Ес
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОУМЕКНСАСРОБЕ УМО КОСРЕ
РЕМТТУМ5БОТКеМММОЕБІКІСМІ ТРАСАСТУУСУКЕеКОРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ ЗУ
АКРЗОКТНТОРРСОРАРЕААСАРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМ
146 КЕМУУМОСМЕМНМАКТКРЕЕЄОМ МОТИВУ БМІ ТМ НОВУМ МОКЕХУКСКМУЗМКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРЗЕЕЕЕМТКМОМ5І М/С МКОБЕМРБОІАМЕМЕЗМОО
РЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕБГ УЗКІТУрКОКУМООСММЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКЗІ 5
І ЗРОК
ОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМУУ
УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕЕОМ МТУ ЕМУМЗМІ ТМ НОВОВУЛ-МОКЕМУКСКМУЗМКАЇ РАРІЕК) 147 ТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРАЕАКЕЕМТКМОМ5І БСАУКОЕУРЗОІАМЕУМЕЗМОСОРЕММ
УКТТРРМІО5ООЗЕРІ УК УОКБКУМОСОСММЕЗСЗММНЕАНМНУТОКБІ 5І РО
К
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТОІ ЕРМОРІОУМЕКНСАСРОБЕПУМОКОСРЕ
РЕМТТУМ5БОТКеМММОЕБІКІСМІ ТРАСАСТУУСУКЕеКОРООЮОМЕЕКООАСТЕЇ ЗУ
АКРЗОКТНТОРРСОРАРЕААСАРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМ
148 КЕМУУМОСМЕМНМАКТКРЕЕЄОМ ЗТ ЕМ ЗМІ ТМ НОВУ. МОКЕМУКСКМУЗМКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРЗЕЕЕЕМТКМОМ5І БСАМКОЕМУРЗОІАМЕУМЕЗМОО
РЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕБЕГ КІСТУ рКОКУМООСММЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКЗІ 5
І ЗРОК
ОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМУУ
УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕЕОУ МТУ ЕУМЗМІТМІ НОВУ. МО КЕМУКСКМ5МКАГСРАРІЕ 149 ТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМІЛ МСІ МКОСЕУРБВІАМЕМЕЗМОСОРЕММ
УКТТРРМІГО5ООЗЕР ЗК ТОК ОСОСММЕЗСЗММНЕАНМНУТОКБІ 5І ЗРО
К
На додаток до стратегії виступ в западину, в деяких варіантах здійснення електростатична взаємодія також використовується для керування димеризацією мономерів домену Ес.
Електростатична взаємодія відноситься до використання сприятливих електростатичних взаємодій між протилежно зарядженими амінокислотами в пептидах, білкових доменах і білках для керування утворенням вищих упорядкованих білкових молекул. Зокрема, для контролю димеризації мономерів доменів Ес з використанням електростатичної взаємодії один або більше амінокислотних залишків, які складають границю СНЗ-СНЗ, замінюються позитивно або негативно зарядженими амінокислотними залишками, так що взаємодія стає електростатично сприятливою чи несприятливою в залежності від введених специфічних заряджених амінокислот. У деяких варіантах здійснення позитивно заряджена амінокислота на границі розділу, така як лізин, аргінін або гістидин, замінена негативно зарядженою амінокислотою, такою як аспарагінова кислота або глутамінова кислота. У деяких варіантах здійснення негативно заряджена амінокислота на кордоні взаємодії замінена позитивно зарядженою амінокислотою. У деяких варіантах здійснення заряджені амінокислоти вводять в один або обидва з взаємодіючих константних доменів СНЗ антитіла. У деяких варіантах здійснення введення заряджених амінокислот у взаємодіючі константні домени антитіла СНЗ двох мономерів домену Ес сприяє селективному утворенню гетеродимеру мономерів домену Ес, контрольованим ефектами електростатичної взаємодії, що виникають в результаті взаємодії між зарядженими амінокислотами.
Приклади електростатичних взаємодій амінокислотних пар включені, без обмеження, в таблицю 11.
Таблиця 11
Електростатичні взаємодії амінокислотних пар
КЗ7ОЕ
Мономер 1) К4090 | к4090 | К409Е КАО9Е | КЗ3920 | КЗ920 | КЗ92Е | КЗ92Е | К2090) Као90 домену Ес к3920 КАЗОЕ рз5б6Кк
Мономер 2) рзеок | рз998 | 0399к | 03998. ОЗ99Кк | оз99в | оз99к | оз99в | 2399К |. єзв57К домену Ес рзобк рззок
Доступні інші способи, які використовуються для контролю гетеродимерізації мономерів домену Ес,
особливо в контексті конструювання біспецифічного антитіла.
У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес і другий мономер домену Ес кожен містить одну або більше наступних амінокислотних замін: Т36бУМ, 73665, 1 368А, У407М, ТЗ36бУ,
Т394УУ, Е405МУУ, 349, У349Е, У349У, 1 351Т, І351Н, І 351М, І351К, РЗ535, 53540, Ю356К, 0356, 03565, ЕЗ57/К, ЕЗ57/К, ЕЗ357О, 5364А, ТЗ36бЕ, 13681, 1368, 1 368Е, КЗ7ОЕ, КЗ3700, К3700, КЗ92Е,
К3920, Т394М, РЗО5М, РЗОбТ, М397Т, М3970, 1398Т, 0399К, 0399, 0399М, Р405тТ, гГ40О5Н, Е4О5К,
У407тТ, у407Н, У4071, К40О9Е, К4090, К409Т та К4091І; щодо послідовності ЇДО1 людини.
У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін в порівнянні з (3051 людини дикого типу: ТЗ36бУУ, 73665, І З68А, 407М, Т36бУ, Т394М, Е4О5МУ,
У349Т, У349Е, У349У, 1 351Т, І1351Н, І1351М, І351К, РЗ535, 53540, Ю356К, Ю356К, 03565, ЕЗ57К,
ЕЗ57К, Е357О, 5364А, ТЗ36бЕ, І 368, 1368, 1. 368Е, КЗ7ОЕ, К3700, К3700, КЗ392Е, К3920, Т394М,
РЗО5М, РЗОб6Т, М397Т, М3970, 1 398Т, 0399К, 0399, 0399М, Р405тТ, Е405Н, Г405К, Уу407тТ, У407Н,
У407І, К409Е, К4090, К409Т, або К4091І; або (Б) (ії) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ідс1 людини; (ії) мутацію І/234А, 1235А та 5237А у порівнянні з ділянкою Ес ІдС1 людини; (ії) мутацію
ІЇ234А, І235А, 5237А та М297А у порівнянні з ділянкою Ес ЇдсС1 людини; (їм) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес Їдеї2 людини; (у) мутацію АЗ30О5 та РЗЗ315 у порівнянні з ділянкою Ес ІдС2 людини; (мі) мутацію АЗ3О5, РЗЗ15 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ідб2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234М, 1235А та деІс236 у порівнянні з ділянкою Ес Ідс4 людини, або (мії) мутацію
З228Р, Е2З3ЗР, Е234У, І1235А, аеіб236 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ідб4 людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін в порівнянні з (3031 людини дикого типу: ТЗ36бМУ, 73665, І З368А, 407, Т366У, Т394МУ, Е4О5МУ, У349Т,
У349Е, У349М, 1351Т, І351Н, І351М, І351К, РЗ535, 53540, Ю356К, 0356, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57К,
ЕЗ357О, 5364А, ТЗ36бЕ, І 368, 1 368У, І368Е, КЗ7ОЕ, КЗ3700, К3700, КЗ392Е, К3920, Т394М, РЗО5М,
РЗОбЄТ, М397Т, М3970, 1 398Т, 0399К, 0399К, 0399М, Е405Т, Р40О5Н, 405, Уу407тТ, У407Н, У4071,
К409Е, К4090, К409Т, або К4091; та (Б) додатково містить (ї) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес
ІДО1 людини; (ії) мутацію І 234А, І 235А та 5237А у порівнянні з ділянкою Ес Їдс1 людини; (ії) мутацію
Ї234А, І235А, 5237А та М297А у порівнянні з ділянкою Ес ЇдсС1 людини; (м) мутацію М297А у порівнянні з ділянкою Ес Їдї2 людини; (у) мутацію АЗ3О5 та РЗ315 у порівнянні з ділянкою Ес Ід62 людини; (мі) мутацію АЗ3О5, РЗЗ15 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ідб2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234М, 1235А та де!б236 у порівнянні з ділянкою Ес Ідо4 людини, або (мії) мутацію
З228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, деІб236 та М297А у порівнянні з ділянкою Ес Ід04 людини.
У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес містять різні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес містить Т366МУ. У деяких варіантах здійснення другий мономер домену Ес містить 73665, І З68А і У407МУ. У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес містить Ю399К. У деяких варіантах здійснення другий мономер домену Ес містить К4090.
ЇМ. Сироватковий альбумін
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Злиття з сироватковими альбумінами може поліпшити фармакокінетику білюоових фармацевтичних препаратів, і в деяких варіантах здійснення поліпептиди розкриття, включаючи описаний в цьому документі високоафінний варіант 01 5ІКР-са, з'єднані з сироватковим альбуміном.
Сироватковий альбумін являє собою глобулярний білок, який удосталь міститься в крові у ссавців.
Сироватковий альбумін продукується в печінці і може становити близько половини білків сироватки крові. Він мономерний і розчиняється в крові. Деякі з найбільш важливих функцій сироваткового альбуміну включають транспортування гормонів, жирних кислот та інших білків в організмі, буферизацію рН і підтримання осмотичного тиску, необхідного для правильного розподілу рідин організму між кровоносними судинами і тканинами організму. У кращих варіантах здійснення сироватковий альбумін являє собою сироватковий альбумін людини (ЛСА). У деяких варіантах здійснення ЛСА з'єднують з С-кінцем поліпептиду розкриття для збільшення періоду напіввиведення в сироватці поліпептиду. У деяких варіантах здійснення М-кінець ЛСА з'єднують з С-кінцем поліпептиду за цим описом. У деяких варіантах здійснення ЛСА з'єднують або безпосередньо, або через лінкер з
С-кінцем поліпептиду. У деяких варіантах здійснення ЛСА з'єднують або безпосередньо, або через лінкер з М-кінцем поліпептиду.
У деяких варіантах здійснення сироватковий альбумін людини містить послідовність амінокислот (аю 25-609 ОпіРгої І МО: РО2768 (5ЕО ІО МО: 12), як показано в таблиці 12. У деяких варіантах здійснення ЛСА, приєднаний до високоафінного варіанту О1 5ІКР-с (наприклад, будь-який варіант 01 5ІКР-а, описаний в таблицях 2, 5 та 6), містить амінокислоти 25-609 (5ЕО ІЮО МО: 12) послідовності
ОпіРгої І МО: РО2768. У деяких варіантах здійснення ЛСА містить заміни С345 або К57ЗР в порівнянні з 5ХЕО ІЮ МО: 12. У деяких варіантах здійснення ЛСА містить заміни С345 та К57ЗР в порівнянні з зЗЕО ІО МО: 12.
Таблиця 12
Послідовність ЛСА
БАНК5БЕМАНКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ООСРЕЕО
НУК ММЕМТЕРАКТСОМАРЕЗБАЄЕМСОКБІ НТІ ЕООКІ СТ
МАТІ КЕТУСЕМАОЮОССАКОЕРЕКМЕСЕІ ОНКООМРМІ Р
ЕГМАРЕМОММСТАЕЄЕНОМЕЕТРІ ККУ МЕІАКЕНРУЕХАР
ЕП'ЕРАККУКААЕТЕССОААОРКААСІЇ РКІ ОСОБІ КОЕСКА 5ЗАКОНКІ КСАБІ ОКЕСЕВКАРЕКАМАМАВІ БОКЕРКАЕБА
ЕМ5КІ МТОТКМНТЕССНОВІ ГЕСАВОРАВІ АКМІСЕМО 12 ОпіРго! ІЮ МО: РО2768, | О5ІЗ5КІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАВІ РБІ АА
АА 25-609 ОЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕІ МЕ МЕМАВККНРОУЗУМІ.
ГЛ еАСАКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСТУХАКМЕОЕРКРІ МЕЕР
ОМІКОМСЕСЕРЕОГ СЕМУКЕОМАС МКУТККМРОМ5ТРТІ.
МЕМ5БЕМІ СКМОЗКССКНРЕАКЕМРСАЕЮОМІ 5УМІ МОЇ.
СМІНЕКТРУИБОЄЕМТКССТЕБВІ ММКЕРСЕБАГЕМОЕТУМ
РКЕЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕКОІККОТАГМЕГ МКНКРК
АТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ М
ААБОААЇ СІ.
У деяких варіантах здійснення сироватковий альбумін злитий генетично з поліпептидом цього винаходу або приєднаний до поліпептиду за допомогою хімічних засобів, наприклад хімічної кон'югації. У деяких варіантах здійснення спейсер вставляється між поліпептидом і ЛСА. Деякі приклади спейсерів докладно описані в цьому документі в іншому місці. У деяких варіантах здійснення спейсер являє собою А або ААДАЇ. У деяких варіантах здійснення злиття ЛСА в поліпептиді за цим описом призводить до тривалого утримання поліпептиду, а також до збільшення періоду напіввиведення.
Поліпептиди, що містять поліпептид 01 5ІКР-са і злитий ЛСА, включають, але не обмежуються ними, 5ЕО ІЮ МО: 150-159 наведені в таблиці 13.
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІКР-а злиті з ЛСА
ЕЕЕГОПОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМ/ЕКНСАСРОКЕМ І УМОКОСРЕРЕМ
ТТУБОТТКАМММОЕ5ІКІСМІТРАСВАСТУМСІКЕРЕКО5РОЮМЕЕКООАСТЕЇ 5МЕАКРО
ВАНКЗЕМАНКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІАЕАДОМ ОО5РЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗА
ЕМСОКЗІ НТ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТУСЕМАОЮССАКОЕРЕКМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РКМ
ЕРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРІ ККУ УЕІАКЕЕНРУЄЕМАРЕЇ І РЕАКеЕУКААРТЕССОААОКА 150 АСІГРКГОЕЇ КОЕСКАББЗАКОКІ КСАБІ ОКЕСЕКАРКАУМАМАКІ БОКЕРКАЕРАЕУЗК
ГМО ТКМНТЕССНОР ГЕСАВСОКАВІ АКУІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕУ
ЕМОЕМРАОВІ РІЗІ ААОРМЕБКОМСКМУАЕАКОМЕ ОМЕГМЕМАКАНРОУЗМУМІ І ВАК
ТУЕТТГЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРЕКРІ МЕЕРОМІКОМСЕГ РЕОСОЕМКЕРОМАС УК
УТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5ЕМ ОСКМО5КОССКНРЕАКЕМРСАЕОТМІ 5УМІ МОЇ СМ НЕКТР
М5ОЄМТКССТЕБІ ММКЕРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕВКОІККОТ
А МЕГМКНКРКАТКЕОЇ КАММОЮЕБААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ ОЇ.
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІКР-а злиті з ЛСА
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТЗІ ЕРМОРІОМ/ЕЕСАСРОКЕПУМОКОСРЕРЕ
МТ МБОСТКеАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАСТУУСУКЕеЕеЕКОРООСОМЕРЕКООСАСТЕЇ 5МЕАКР
ЗВБАНКЗЕМАНЕКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ФОЗРЕЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗ
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТИСЕМАОССАКОЕРЕКМЕСЕІ ОНКООМРМІ РЕ
МАРЕМОММСТАЕРЕНОМЕЕТРЇККМІ МЕЇІАКЕНРУЕМАРЕЇ ГЕРАКЕУКААРТЕССОААЮОК
ААСІ РК ОБ КОЕСКАЗБАКОКІ КСАБІ ОКЕОСЕКАРКАМАМАКІ ЗОКЕРКАЕБРАЕМ5 151 КГМТОТКМНТЕССНОІ ГЕСАВСОКАОВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАОГ РОЗІ ААОЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМЕІ СМЕГМЕМАКЕНРОУЗМУМІ ГІ ВІ А
КТУЕППЕКССАААОРНЕСТАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІИКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕУКЕРОМАСС М
ЕУТККМРОМ5ТРТ МЕМ5ЕМІ ОКМОЗКОСКНРЕАКЕМРСАЕЮТМІ 5УМІ МОГ СМІ-НЕКТ
РУБОКУТКССТЕБІ ММЕКРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕКОЇІККО
ТА МЕГУМКНКРКАТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАВСОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ о
Ї.
ЕЕЕГОПОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМ/ЕКНСАСРОКЕМ І УМОКОСРЕРЕМ
ТТУБОТТКАМММОЕ5ІКІСАІТРАЮВАСТУУСІКЕЕКОЗРООЮОМЕРКЗОСАСТЕЇ 5МЕКАКРБ
ВАНКЗЕМАНКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІАЕАДОМ ОО5РЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗА
ЕМСОКЗІ НТ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТУСЕМАЮОССАКОЕРЕКМЕСЕ ОНКООМРМІ Р КСМ
ЕРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРІ ККУ УЕІАКЕЕНРУЄЕМАРЕЇ І РЕАКеЕУКААРТЕССОААОКА 152 АСІГРКГОЕЇ КОЕСКАББЗАКОКІ КСАБІ ОКЕСЕКАЕКАУМАМАКІ ЗОКЕРКАЕРАЕУЗК
ГМО ТКМНТЕССНОР ГЕСАВСОКАВІ АКУІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕУ
ЕМОЕМРАОВІ РІЗІ ААСОРМЕБКОМСКМУАЕАКОМЕГ ОМЕГМЕМАКА:НРОМЗМУМІ ГІВІ АК
ТУЕТТЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ РЕОЇ СЕУКРОМАС УК
УТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5ЕМ ОСКМО5КОССКНРЕАКЕМРСАЕОТМІ 5УМІ МОЇ СМІ-НЕКТР
М5ОЄМТКССТЕБІ ММКЕРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕВКОІККОТ
А МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММОВЕБААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ ОЇ.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТЗІ ЕРМОРІОМ/РЕЕСАСРОКЕ ІММОКОСРЕРЕ
МТ МБОСТКеАМММОЕ5ІВКІСАІТРАБАСТУУСУКЕВЕКОРОЮМЕЕКЗОАСТЕЇ 5МКАКР
ЗВБАНКЗЕМАНЕКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ФОЗРЕЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗ
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТИСЕМАОССАКОЕРЕКМЕСЕІ ОНКООМРМІ РЕ
МАРЕМОММСТАЕРЕНОМЕЕТРЇККМІ МЕЇАКЕНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРАКЕУКААЕТЕССОААОК
ААСІ РК ОБ КОЕСКАЗБАКОКІ КСАБІ ОКЕОСЕКАРКАМАМАКІ ЗОКЕРКАЕБРАЕМ5 153 КГМТОТКМНТЕССНОІ ГЕСАВСОКАОІ АКХІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАОГ РОЗІ ААОЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМЕІ СМЕГМЕМАКЕНРОУЗМУМІ ГІ ВІ А
КТУЕППЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕУКЕеОМАС М
ЕУТККМРОМ5ТРТ МЕМ5ЕМІ ОКМОЗКОСКНРЕАКЕМРСАЕЮТМІ 5УМІ МОГ СМІ-НЕКТ
РУБОКУТКССТЕБІ ММЕКРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕКОІККО
ТА МЕГУМКНКРКАТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАВСОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ о
І.
ЕЕЕГОПОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМ/ЕКСАСРОКМИУМОКЕСРЕРЕМ
ТТУБОТТКАМММОЕ5ІКІСАІТРАЮВАСТУУСІКЕЕКОЗРООЮОМЕРКЗОСАСТЕЇ 5МЕКАКРБ
ВАНКЗЕМАНКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІАЕАДОМ ОО5РЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗА
ЕМСОКЗІ НТ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТУСЕМАЮССАКОЕРЕКМЕСЕ ОНКООМРМІ РКМ
ЕРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРІ ККУ УЕІАКЕЕНРУЄЕМАРЕЇ І РЕАКеЕУКААРТЕССОААОКА 154 АСІГРКГОЕЇ КОЕСКАББЗАКОКІ КСАБІ ОКЕСЕКАРКАУМАМАКІ БОКЕРКАЕРАЕУЗК
ГМО ТКМНТЕССНОР ГЕСАВСОКАВІ АКУІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕУ
ЕМОЕМРАОВІ РІЗІ ААОРМЕБКОМСКМУАЕАКОМЕГ ОМЕІМЕМАКАНРОМЗМУМІ ГІ ВАК
ТУЕТТЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ РЕОЇ СЕУКРОМАС УК
УТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5ЕМ ОСКМО5КОССКНРЕАКЕМРСАЕОТМІ 5УМІ МОЇ СМ НЕКТР
М5ОЄМТКССТЕБІ ММКЕРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕВКОІККОТ
А МЕГМКНКРКАТКЕОЇ КАММОЮЕБААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ ОЇ.
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІКР-а злиті з ЛСА
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТАТ5ВІ ЕРМОСРІОМ/ЕЕСАСРОКЕ ІММОБКЕСРЕРВ
МТ МБОСТКеАМММОЕ5ІВКІСАІТРАБАСТУУСУКЕВЕКОРОЮМЕЕКЗОАСТЕЇ 5МКАКР
ЗВБАНКЗЕМАНЕКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ФОЗРЕЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗ
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТИСЕМАОССАКОЕРЕКМЕСЕІ ОНКООМРМІ РЕ
МАРЕМОММСТАЕРЕНОМЕЕТРЇККМІ МЕЇАКЕНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРАКЕУКААЕТЕССОААОК
ААСІ РК ОБ КОЕСКАЗБАКОКІ КСАБІ ОКЕОСЕКАРКАМАМАКІ ЗОКЕРКАЕБРАЕМ5 155 КГМТОТКМНТЕССНОІ ГЕСАВСОКАОВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАОГ РОЗІ ААОЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМЕІ СМЕГМЕМАКЕНРОУЗМУМІ ГІ ВІ А
КТУЕППЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ ГЕО! ЗСЗЕУКРОМАСІ М
ЕУТККМРОМ5ТРТ МЕМ5ЕМІ ОКМОЗКОСКНРЕАКЕМРСАЕЮТМІ 5УМІ МОГ СМІ-НЕКТ
РУБОКУТКССТЕБІ ММЕКРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕКОЇІККО
ТА МЕГУМКНКРКАТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАВСОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ о
Ї.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕЕСАСРОБКЕГ ІММОБЕСРЕРЕ
МТ МБОСТКеАМММОЕ5ІВКІСАІТРАБАСТУУСУКЕВЕКОРОЮМЕЕКЗОАСТЕЇ 5МКАКР
ЗВБАНКЗЕМАНЕКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ФОЗРЕЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗ
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТИСЕМАОССАКОЕРЕКМЕСЕІ ОНКООМРМІ РЕ
МАРЕМОММСТАЕРЕНОМЕЕТРЇККМІ МЕЇАКЕНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРАКЕУКААЕТЕССОААОК
ААСІ РК ОБ КОЕСКАЗБАКОКІ КСАБІ ОКЕОСЕКАРЕКАМАМАКІ ЗОКЕРКАЕБРАЕМ5 156 КГМТОТКМНТЕССНОІ ГЕСАВСОКАОВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАОГ РОЗІ ААОЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМЕІ СМЕГМЕМАКЕНРОУЗМУМІ ГІ ВІ А
КТУЕППЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕУКЕеОМАС М
ЕУТККМРОМ5ТРТ МЕМ5ЕМІ ОКМОЗКОСКНРЕАКАЕМРСАЕЮОТМІ 5УМІ МОГ СМІ НЕКТ
РУБОКУТКССТЕБІ ММЕКРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕКОЇІККО
ТА МЕГУМКНКРКАТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАВСОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ о
І.
ЕЕЕГОПОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМ/ЕКСАСРОКЕІУМОКЕСРЕРЕМ
ТТМБОСТКеЕМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУУСУКЕВЕКОРООМЕРКЗОСАСТЕЇ 5МКАКРБ
ВАНКЗЕМАНКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІАЕАДОМ ОО5РЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗА
ЕМСОКЗІ НТ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТУСЕМАЮОССАКОЕРЕКМЕСЕ ОНКООМРМІ Р КСМ
ЕРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРІ ККУ УЕІАКЕЕНРУЄЕМАРЕЇ І РЕАКеЕУКААРТЕССОААОКА 157 АСІГРКГОЕЇ КОЕСКАББЗАКОКІ КСАБІ ОКЕСЕКАРКАУМАМАКІ БОКЕРКАЕРАЕУЗК
ГМО ТКМНТЕССНООР ГЕСАВСОКАВІ АКУІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМ
ЕМОЕМРАОВІ РІЗІ ААСОРМЕБКОМСКМУАЕАКОМЕГ ОМЕГМЕМАКА:НРОМЗМУМІ ГІВІ АК
ТУЕТТЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ РЕОЇ СЕУКРОМАС УК
УТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5ЕМ ОСКМО5КОССКНРЕАКЕМРСАЕОТМІ 5УМІ МОЇ СМ НЕКТР
М5ОЄМТКССТЕБІ ММКЕРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕВКОІККОТ
А МЕГМКНКРКАТКЕОЇ КАММОЮЕБААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ ОЇ.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОУМЕЕСАСРОБЕПУМОБКЕСРЕРК
МТТУБОТТКеМММОЕ5ІВІСАІТРАЮВАСТУМСУКЕЕКОЗРОЮОМЕЕКОЗОСАСТЕЇ 5МЕАКР
ЗВБАНКЗЕМАНКЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ФОЗРЕЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕ5
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ КЕТИСЕМАОССАКОЕРЕКМЕСЕІ ОНКООМРМІ РЕ
МАРЕМОММСТАЕРЕНОМЕЕТРЇККМІ МЕЇАКЕНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРАКЕУКААЕТЕССОААОК
ААСІ РК ОБ КОЕСКАЗБАКОКІ КСАБІ ОКЕОСЕКАРКАМАМАКІ ЗОКЕРКАЕБРАЕМ5 158 КГМТОТКМНТЕССНОІ ГЕСАВСОКАОВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАОІ РОЗІ ААОЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМЕІ СМЕГМЕМАКАЕНРОМЗММІ ГІ ВІ А
КТУЕППЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕУКЕеОМАС М
ЕУТККМРОМ5ТРТ МЕМ5ЕМІ ОКМОЗКОСКНРЕАКЕМРСАЕЮТМІ 5УМІ МОГ СМІ-НЕКТ
РУБОКУТКССТЕБІ ММЕКРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕКОЇІККО
ТА МЕГУМКНКРКАТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАВСОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОАДАЇ о
І.
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІКР-а злиті з ЛСА
ЕЕЕСОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ КСТІТЗ ЕРМОРІОМЕКОСАОРОКЕУМОКЕСРЕРКМ
ТТУБОТТКАеМММОЕ5ІКІВАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРООСМЕРКООАСТЕЇ ЗМКАКРЗ
БАНКБЕМАНКЕКО СЕЕМЕКАЇ МІАГАОМ ОО5РЕЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТСМАОЕЗА
ЕМСОКБІ НТ ЕООКССТМАТ КЕТУСЕМАОЮОССАКОЕРЕКМЕСЕ ГОНКООМРМСРАСМ
ЕРЕМОММСТАРНОМЕЕТРЕЇ ККУ УЕІАККНРУЕМУАРЕЇ І ЕРАККУКААРЕТЕССОААОКА
159 АСІГРКГОЄСКОЕСКАЗЗАКОКІ КСАБІОКЕОЕКАРЕКАУМАМАКІ ЗОКЕРКАЕРАЕМЗК
ГУТО-ТКМНТЕССНОВІ ГЕСАСОКАОІ АКМІСЕМОЮО5І5ЗКІ КЕССЕКРІ ГГ ЕКЗНСІАЄЕМ
ЕМОЕМРАОБВІ РБІ ААСЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМЕІЇ МЕ МЕМАКАКНРОУЗМУМІ ГІ КІ АК
ТУЕТТЕКССАААОРНЕСТХАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕСРЕОСОЕМКРОМАСІ УК
"и ТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5ЗКМІ ОКМОЗКССКНРЕАККМРСАЕОТІ ЗУМІ МОЇ СМІ НЕКТР
МЗОКМТКССТЕБІ ММКАРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕКОІККОТ
АЇ МЕ МКНКРКАТКЕОКАММОВСЕААРМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААГ ОСІ.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-с, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,92 95, 9395, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з будь- яким варіантом, наведеним в таблиці 13.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-с, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 905, 9195,9295,93 95,94 95,95 95, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ
МО: 154, 155 та 159 в таблиці 13.
М. Альбумінзв'язуючий пептид
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (ЗІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес Їдб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Зв'язування з білками сироватки може поліпшити фармакокінетику білюових фармацевтичних препаратів, і, зокрема, в деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди злиті з білок-зв'язуючими пептидами або білками.
Використаний в цьому документі термін "альбумінзв'язуючий пептид" належить до амінокислотної послідовності, що містить близько 12-16 амінокислот, яка має спорідненість і функцію для зв'язування білка альбуміну в сироватці. У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язуючий пептид походить від людини, миші або щура.
У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що включає високоафінний варіант 01 5ІКР- а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), злитий з альбумінзв'язуючим пептидом, який проявляє активність зв'язування з сироватковим альбуміном для збільшення періоду напіввиведення поліпептиду. Доступні різні альбумінзв'язуючі пептиди, які можуть бути використані в описаних в цьому документі способах і композиціях. У деяких варіантах здійснення пептид, альбумінзв'язуючий, містить послідовність СІСІ РКЕУМУССІ МУ (ЗЕО ІО МО: 160). У деяких варіантах здійснення альбумінхв'язуючий пептид злитий генетично з поліпептидом цього винаходу або прикріплюється до поліпептиду за допомогою хімічних засобів, наприклад хімічної кон'югації.
У деяких варіантах здійснення лінкер (наприклад, спейсер) вставлений між поліпептидом і альбумінзв'язуючим пептидом, щоб забезпечити додаткову структурну і просторову гнучкість злитого білка. Конкретні лінкери (наприклад, спейсер) та їх амінокислотні послідовності детально описані в цьому документі далі. У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язуючий пептид злитий з М- або С- кінцем поліпептиду за цим описом. В одному прикладі М-кінець альбумінзв'язуючого пептиду безпосередньо злитий з С-кінцем поліпептиду розкриття через пептидний зв'язок. В іншому прикладі
С-кінець альбумінзв'язуючого пептиду безпосередньо злитий з М-кінцем поліпептиду розкриття через пептидний зв'язок. У деяких варіантах здійснення злиття альбумінзв'язуючого пептиду з поліпептидом розкриття призводить до тривалого утримання поліпептиду за допомогою його зв'язування з сироватковим альбуміном.
МІ. Полімер поліетиленгліколю (ПЕГ)
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид, що містить високоафінний домен 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і б), злитий з полімером (наприклад, поліеєтиленгліколем, ПЕГ). У деяких варіантах здійснення приєднання полімеру до білкового препарату "маскує" білюювий фармацевтичний засіб від імунної системи хазяїна. Крім того, в деяких варіантах здійснення деякі полімери, такі як гідрофільні полімери, забезпечують розчинність в воді гідрофобних білків і лікарських засобів. Наприклад, в деяких варіантах здійснення такі полімери включають ПЕГ, полісіалевий кислотний ланцюг і молекули ланцюга ПАС. У деяких варіантах здійснення полімер, такий як ПЕГ, ковалентно приєднаний до заміни або додавання цистеїну в поліпептиді. У деяких варіантах заміна цистеїну в поліпептиді являє собою І7С, А16С, 520С, Т20С, А45С, 545С, 579С, 5796 або А84С, щодо послідовності будь-якої з послідовностей, представлених в таблицях 2, 5 та 6. У деяких варіантах здійснення додавання залишку цистеїну в поліпептиді вводять з використанням пептидного синтезу, генетичної модифікації, молекулярного клонування або будь-яких їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення полімер, наприклад ПЕГ, приєднаний до залишку цистеїну з використанням кон'югації цистеїн-малеїмідом. У деяких варіантах здійснення полімер, такий як ПЕГ, ковалентно приєднаний до поліпептиду, який містить високоафінний варіант О1 5ІКР-с або на М-, або на С-кінці, або у внутрішній позиції, використовуючи звичайні хімічні способи, такі як хімічне кон'югування.
МІ. Біспецифічна конструкція
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їде4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23З3Р, ЕБ234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
У деяких варіантах здійснення поліпептид, який має високоафінний варіант 01 5ІКР-с (наприклад, будь-який з варіантів, представлених в таблицях 2, 5 і 6), містить біспецифічну конструкцію.
Біспецифічна конструкція відноситься до конструкції, яка має два домена, взаємодіючих з об'єктом. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція містить домен Ес і два домена, які взаємодіють з мішенями: (1) домен 01 5ІКР-а або його варіант (наприклад, будь-який з варіантів, представлених в таблицях 2, 5 та 6) і (2) варіабельний домен антитіла. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція містить перший поліпептид і другий поліпептид. У деяких варіантах здійснення перший поліпептид має формулу А-І-В, де А включає домен 01 5ІКР-с або його варіант, Ї являє собою лінкер, а В включає перший мономер домену Ес. У деяких варіантах здійснення другої поліпептид має формулу А-І-В'", де А" включає варіабельний домен антитіла, І!" являє собою лінкер; а В' включає другий мономер домену Ес. У деяких варіантах здійснення орієнтація першого і другого поліпептидів являє собою В-І1-А та В'-"-А", відповідно. У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес об'єднуються для утворення домена Ес в біспецифічній конструкції. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція являє собою будь-які ізотипи антитіла імуноглобуліну (наприклад, Ідс, ІДЕ, ІДМ, ІдА та Ід0). Варіант домену 01 5ІКР-са включає домен 01 5ІКР-Я4 людини дикого типу і одну або більше амінокислотних замін щодо доменів 01 дикого типу (наприклад, будь-
який варіант 5ІКР-а 01, як описано в таблицях 2, 5 і 6). У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а зв'язується з більш високою афінністю зв'язування з СО47, ніж домен 01 5ІКР-с людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла в біспецифічній конструкції націлений на клітинний антиген (наприклад, клітинний антиген в раковій клітині).
Варіабельний домен антитіла відноситься до частин легкого і важкого ланцюгів антитіла, які містять амінокислотні послідовності ділянок, що визначають комплементарність (СОК, наприклад,
СОКІ1, СОКІ2, СОКІЗ, СОК НІ, СОК НІ ї СОК НУ) і каркасних ділянок (ЕК). Варіабельний домен антитіла може надати антитілу здатність зв'язуватися з конкретними антигенами. Можуть бути створені багато різних молекул варіабельного домену антитіла. У деяких варіантах здійснення використовуються молекули варіабельного домену антитіла включають, але не обмежуються ними, одноланцюгові Ем.
У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла в біспецифічній конструкції націлений на клітинний антиген (наприклад, клітинний антиген в раковій клітині або імунну клітину). Деякі білки експресуються на більш високих рівнях в ракових клітинах, ніж в неракових клітинах. Наприклад, раковий антиген являє собою білок, який переважно експресується раковими клітинами (наприклад, він експресується на більш високих рівнях на ракових клітинах, ніж на неракових клітинах), а в деяких випадках він експресується виключно раковими клітинами. У деяких варіантах здійснення білки, наприклад, білки, експресуються раковими клітинами, на які націлений варіабельний домен антитіла, який утворює домен Ес з високоафінним доменом 5ІКР-с-або його варіантом, включають, але не обмежуються ними: 514, АО5-16, АІ КІТ, АМО-2, В7-НЗ, В7-НЯ4, с-їтв5, с-Меї, САб6, СО123, СО19, СО20,
СО22, ЕРСАМ, СО30, СО325, с033, 2037, 2038, с0р40, 2052, 2070, 2074, СО795, С0О8, СЕА,
СЕАСАМ5, СІ ОМ18.2, СІ ОМ6, С51, СХСК4, 01! -4, ЕСЕК, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрПАЗ, ЕТВК, ЕСЕ, фібронектин, ЕК-альфа, ССС, 502, гліпикан-3, ЗРММВ, НЕК-2, НЕКЗ, НІ А-ОК, ІСАМ-1, ІСБ-1К, ІЛАЗЕ,
ПМ-1, мезотелін, МОС16, МОС1, Маріг2б, нектин-4, Моїсп 2, Моїспй 1, РО-І1, РО-Ї2, РОСЕРК-а, РБ,
РОМА, 5ІТККб, ЗТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕК, СО25, СО0271, ОКК-1 або С5Е-1К. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла в біспецифічній конструкції не призначений для зв'язування білка людини.
У деяких варіантах здійснення кожний з першого і другого мономерів домену Ес в домені Ес біспецифічній конструкції містить одну або більше амінокислотних замін, які сприяють гетеродимерізації першого і другого мономерів домену Ес. Способи промотування гетеродимерізації мономерів доменів Ес докладно описані далі в цьому документі, див., наприклад, стратегію "виступ в западину" і стратегію електростатичної взаємодії.
У деяких варіантах здійснення домен Ес біспецифічної конструкції мутований з відсутністю однієї або більше ефекторних функцій, типових для "мертвого домену Ес". У деяких варіантах здійснення домен Ес біспецифічної конструкції являє собою антитіло Ідс1 і містить амінокислотні заміни І14А,
Ї15А ї С17А по відношенню до послідовності 5ЕО ІО МО: 161 (таблиця 14) для зменшення взаємодії або зв'язування між Ес і рецептор Есу. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою антитіло ЇДС1 і містить одну або більше амінокислотних замін /234А, І235А, 5237А і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЄЮ Кабаї еї аї., 1991). У деяких варіантах здійснення варіанти Ес, описані в цьому документі, є мінімально глікозильованими або мають зменшене глікозилювання. У деяких варіантах здійснення деглікозилювання здійснюють за допомогою мутації
М297А або за допомогою мутації М297 з будь-якою амінокислотою, яка не являє собою М (позначених відповідно до системи нумерації БО КаБбаї єї аї. (1991)). У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція сконструйована таким чином, що вона має переважне зв'язування з білками (наприклад, рецепторами, такими як рецептори Ес), які експресуються різними типами клітин. Дослідження показали, що амінокислотні заміни в шарнірі, константних доменах (наприклад, константних доменах
СНО ї СНЗ) або шарнірні і константні домени антитіла можуть ефективно змінювати афінності зв'язування антитіла по відношенню до специфічних рецепторів (наприклад, рецепторів Ес), які експресуються на різних типах клітин (наприклад, регуляторні Т-клітини і ефекторні Т-клітини). Ідс2, який має амінокислотні заміни А1115 та Р1І125 (щодо ЗЕО ІО МО: 162, таблиця 14), демонструє значно зменшене зв'язування з ЕсуКІШа 131 Н порівняно з Їдб2 дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіанти Ес, описані в цьому документі, є мінімально глікозильованими або мають зменшене глікозилювання. У деяких варіантах здійснення деглікозилювання здійснюють за допомогою мутації М297А або за допомогою мутації М297 з будь-якою амінокислотою, яка не являє собою М (позначених відповідно до системи нумерації ЄЮ КаБбаї еї аї. (1991)). У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція містить домен Ес підкласу Їд52 або Ідс4. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція, що містить домен Ес підкласу Ідс2, містить амінокислотні заміни А1115 і
РІ1І125 щодо ЗЕО І МО: 162 (таблица 14). У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить послідовність Ес Їд52 людини, яка містить одну або більше амінокислотних замін АЗ30О5, РЗ3315 і
М297А (позначених відповідно до системи нумерації БО КарБбаї еї аї!. (1991)).
Таблиця 14
Амінокислотна послідовність дО
РКТНТСРРСОРАРЕЇГЇ ССРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗКЕТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЄєОУМЗТУКММЗМСТМНОБВУММОКЕУКСКММКАЇ. 161 РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУТІ РРІАЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУМРЗБІАМЕМЕЗМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ У5КІ ТМОКЗКУООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТ
ОК 5І ЗРО
ЕККССУМЕСРРСРАРРМАСРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМО
ЕММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЄОЄМЗ ТЕКСТУ НОВУМ МОКЕУКСКММКО
162 ГРАРІЕКТІЗКТКОСОРКЕРОМУТІ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5ЗІ ТСІ МКОЕУРЗОІАМЕУМЕ5
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУ
ТОКБІ 5 5РОоК
Приклад конструкції 5БІКР-са, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономерного домену Ес за допомогою лінкера і другий мономер домену Ес, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються, щоб сформувати ділянку Ес, представлену на фіг. 1. У деяких варіантах здійснення не існує варіабельного домену білка або антитіла, приєднаного до другого мономеру Ес. У деяких варіантах здійснення конструкція 5БІКР-с містить домен 01 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес за допомогою лінкера і варіабельний домен антитіла, приєднаний до другого мономеру домену Ес за допомогою лінкера, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються, щоб сформувати домен Ес (як показано на фіг. 2). У деяких варіантах здійснення конструкція 5БІКР-сє містить домен О1 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес за допомогою лінкера і терапевтичний білок (наприклад, цитокін, інтерлейкін, антиген, стероїд, протизапальний агент або імуномодулюючий агент), приєднаний до другого мономірного домену Ес за допомогою лінкера, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються для утворення домена Ес (як показано на фіг. 3). У деяких варіантах здійснення кожен з двох мономерів домену Ес в домені Ес конструкцій ЗІКР-а, описаних раніше (наприклад, конструкції
ЗІКР-а, як показано на фіг. 1-3), містить амінокислотні заміни, які сприяють гетеродимерізації двох мономерів. Різні стратегії (наприклад, стратегія "виступ в западину", стратегія електростатичної взаємодії) і амінокислотні заміни домену Ес, які сприяють гетеродимерізації двох мономерів домену
Ес, докладно описані в цьому документі. Наприклад, на фіг. 4А проілюстрована конструкція ЗІКР-а, що має домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до домену Ес мономеру, що містить мутації виступу, наприклад, Т366МУ, щоб обмежити утворення небажаного гомодимеру виступ-виступ. На фіг. 4В проілюстрована конструкція ЗІКР-а, що має домен 01 5ІКР-с або його варіант, приєднаний до мономерного домену Ес, включаючи мутації западини, наприклад, 73665, І З358А та У407МУ. У деяких варіантах здійснення аналогічні стратегії гетеродимерізації домену Ес застосовуються до доменів Ес в конструкціях, описаних на фіг. 2 та 3. У деяких варіантах здійснення конструкція 5ІКР-са містить злитий білок домену О1 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до мономеру домену Ес (як показано на фіг.
БА). У деяких варіантах здійснення цей злитий білок утворює гомодимер (як показано на фіг. 5В).
Варіанти Ес розкриття, зв'язані з партнером по злиттю, переважно виявляють зменшене або абльоване зв'язування, щонайменше, з одним із рецепторів Есу СО1ба, СОЗ2а, СОЗ32Б5, СО32с і СО64 в порівнянні з аналогічною поліпептидного конструкцією, що містить нативну ділянку Ес антитіла або ділянку Ес антитіла дикого типу (немутовану). У деяких випадках описаний в цьому документі варіант
Ес або партнер по злиттю демонструють зменшене або абльоване зв'язування з рецепторами Есу сСр1ба, СО3З2а, СОЗ2Ь, СО32с і СОбЯУ.
У деяких варіантах здійснення варіанти Ес опису, зв'язані з партнером по злиттю, демонструють відновлене зв'язування з компонентом Ст і СОС комплементу в порівнянні з аналогічною поліпептидною конструкцією, що містить природну або немутувану ділянку Ес. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє щонайменше 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 905, 6О 905, 70 90, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні С14 в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках варіант Ес демонструє зменшений СОС в порівнянні з поліпептидного конструкцією, що містить природну або немутовану ділянку Ес. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє щонайменше 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 905, 6О 905, 70 90, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні СОС в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
МІ. Лінкери
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
У цьому описі лінкер використовується для опису зв'язку або з'єднання між поліпептидами або білковими доменами або зв'язаними з ними білюовими фрагментами. У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою з'єднанням або зв'язок між мономерним доменом Ес, пептидом, що зв'язує альбумін, або ЛСА, і з високоафінним варіантом 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення лінкер з'єднує С-кінець варіантиу 01 5ІКР-а ії М-кінець мономера домену Ес, пептиду, що зв'язує альбумін, або ЛСА, так що два поліпептиди з'єднані один з одним в тандемні серії.
У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою звичайний ковалентний зв'язок, наприклад, пептидний зв'язок, синтетичний полімер, такий як полімер поліетиленгліколю (ПЕГ), або будь-який зв'язок, утворений з хімічної реакції, наприклад, хімічне сполучення. Коли лінкер являє собою пептидний зв'язок, в деяких варіантах здійснення група карбонової кислоти на С-кінці одного домену білка реагує з аміногрупою на М-кінці іншого білкового домену в реакції конденсації з утворенням пептидного зв'язку. У деяких варіантах здійснення пептидний зв'язок утворюється з синтетичних засобів за допомогою звичайної реакції органічної хімії або шляхом природного отримання з клітини- хазяїна, причому молекула нуклеїнової кислоти, що кодує послідовності ДНК обох білків (наприклад, мономер домену Ес і високоафінний варіант 01 5ІКР-со) в тандемних серіях може бути безпосередньо транскрибована і переведена в суміжний поліпептид, який кодує обидва білка за допомогою необхідних молекулярних механізмів (наприклад, ДНК-полімерази і рибосоми) в клітині-хазяїні.
Коли лінкер являє собою синтетичний полімер (наприклад, полімер ПЕГ), в деяких варіантах здійснення полімер є функціоналізованим реакційно-здатними хімічними функціональними групами на кожному кінці для взаємодії з кінцевими амінокислотами на сполучних кінцях двох білків.
Коли лінкер (за винятком згаданого вище пептидного зв'язку) являє собою хімічну реакцію, в деяких варіантах здійснення хімічні функціональні групи (наприклад, амін, карбонова кислота, естер, азид або інші функціональні групи) приєднані синтетично до С-кінця одного білка і М-кінця іншого білка, відповідно. У деяких варіантах здійснення дві функціональні групи потім реагують за допомогою синтетичної хімічної реакції, щоб утворити хімічний зв'язок, тим самим поєднуючи два білка разом.
Спейсери
У цьому описі в деяких варіантах здійснення лінкер між мономером домену Ес, альбумінзв'язуючим пептидом або ЛСА і поліпептидом розкриття являє собою амінокислотний спейсер, що містить близько 1-200 амінокислот. Відповідні пептидні спейсери включають пептидні лінкери, що містять гнучкі амінокислотні залишки, такі як гліцин і серин. Приклади лінкерних послідовностей наведені в таблиці 15. У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви, наприклад, множинні або повторювані мотиви, 55, 50, (5055, (3050, (0505055 (560 ІЮО МО: 163), СС5О (ЗЕО ІО МО: 164) або 5600 (5ЕО ІО МО: 165). У деяких варіантах здійснення спейсер містить від 2 до 12 амінокислот, включаючи мотиви 55, наприклад, 55, 55055 (5БЕО ІЮО МО: 166), 55555 (5ЕО ІЮ
МО: 167), бОЗОЗОЗОЗ (5ЕО ІО МО: 168), б5Оо5ОБОЗОЗ (5БО ІЮ МО: 169) або ОБС5ЗО5О5ОЗОЗ (ЗЕО ІЮО МО: 170). У деяких варіантах здійснення спейсер містить від З до 12 амінокислот, включаючи мотиви 505, наприклад, 505, 5055 (БО ІО МО: 171), сО5БОСБОСВ5 (БО ІЮО МО: 172) та ссвосвБООсв5ОО5(5БОІО МО: 173). У деяких варіантах здійснення спейсер містить від 4 до 12 амінокислот, включаючи мотиви 5505 (5ЕБО ІО МО: 164), наприклад, СО505 (5БЕО ІЮО МО: 164), совБооссв5Оо (5БО ІЮО МО: 174) або со5осо5ОСОС5Оо (5БО І МО: 175). У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви (3055 (ЗЕО ІО МО: 163), наприклад, ОСООС5ОоОоо505505 (ЗЕО ІО МО: 176). У деяких варіантах здійснення спейсер містить амінокислоти, відмінні від гліцину і серину, наприклад, АА5 (5БЕО ІЮ МО: 177), АААГ. (5ЕО ІО МО: 178), АААК (5ЕО ІЮО МО: 179), АААК (ЗЕБЕО ІО МО: 180), ЕОК55О505Е5К5Т (5БО ІО МО: 181), С5БАСБААОБОБЕРЕ (5БО ІЮ МО: 182),
АЕАААКЕАААКА (5ЕО ІО МО: 183), КЕЗО5МУ55ЕОЇ АОРКБІО (5ЕО ІО МО: 184), ООбАОоСОО (560
ІО МО: 185), СЕМ МРОБОС (5ЕО ІЮО МО: 186), БАСУСЕЇ 5 (ЗЕО ІЮО МО: 187), КЕЗІАТ (ЗЕО ІЮ МО: 188),
ЕРАСКІРМО КОКМММН (5ЕБО ІС МО: 189) бОо5АвоЗОо5Оо55О0556А50ТОоТАОооТо5Оо5ОТОо5О (ЗЕО ІО МО: 190), АААМЗЗІОГ ІЗМРУОЮЗК (ЗЕО ІО МО: 191) або вО5ОБО5ЕСОО5ЕСОО5ЕСОО5ЕСООБЕСООо5БОСОЗ (5ЕО ІО МО: 192).
У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви, наприклад, множинні або повторювані мотиви, ЕАААК (5ЕО ІО МО: 193). У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви, наприклад, множинні або повторювані мотиви, багатих на пролін послідовностей, таких як (ХР) п, в яких Х являє собою будь-яку амінокислоту (наприклад, А, К або Е) і п дорівнює 1-5, і РАРАР (5ЕО ІО МО: 194).
Таблиця 15
Послідовності лінкера
У деяких варіантах здійснення довжина пептидного спейсера і використаних амінокислот регулюється в залежності від двох залучених білків і ступеня гнучкості, необхідної в кінцевому поліпептиді злиття білка. У деяких варіантах здійснення довжина спейсера регулюється для забезпечення правильного згинання білка і запобігання утворенню агрегатів. У деяких варіантах здійснення спейсер, такий як спейсер між ЛСА і поліпептидом, описаним в цьому документі, являє собою А або АААЇ (5ЕО ІО МО: 178).
ЇХ. Вектори, клітини-хазяїни і отримання білків
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДб1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23З3Р, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
У деяких варіантах здійснення поліпептиди розкриття отримують з клітини-хазяїна. Клітина-хазяїн належить до носія, який містить необхідні клітинні компоненти, наприклад, органели, необхідні для експресії поліпептидів і гібридних поліпептидів, описаних в цьому документі, з їх відповідних нуклеїнових кислот. У деяких варіантах здійснення нуклеїнові кислоти включені в вектори нуклеїнової кислоти, що вводяться в клітину-хазяїна шляхом трансформації, трансфекції, електропорації, осадження фосфатом кальцію, прямої мікроїн'єкції, інфекції і т.д. У деяких варіантах здійснення вибір векторів нуклеїнових кислот залежить від використовуваної клітини-хазяїна. У деяких варіантах здійснення клітини-хазяїни мають або прокаріотичне (наприклад, бактерії), або еукаріотичне (наприклад, клітини ссавців) походження.
У деяких варіантах здійснення поліпептид, наприклад, поліпептидна конструкція, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і б), і партнер по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язуючий пептид отримують шляхом культивування клітини-хазяїна, трансформованої нуклеїновою кислотою, переважно експресійним вектором, що містить нуклеїнову кислоту, що кодує поліпептидну конструкцію (наприклад, варіант Ес, лінкер і партнер злиття) у відповідних умовах, щоб індукувати або викликати експресію поліпептидної конструкції. У деяких варіантах здійснення умови, які придатні для експресії, варіюють в залежності від вектора експресії і обраної клітини-хазяїна. У деяких варіантах здійснення використовується велика кількість відповідних клітин-хазяїнів, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини ссавців, бактерії, клітини комах і дріжджі. Наприклад, різні лінії клітин, які знаходять застосування в цьому розкритті, описані в каталозі клітинної лінії АТС, доступному в Американській колекції типових культур. У деяких варіантах здійснення варіанти Ес цього розкриття експресуються в клітині, яка оптимізована не для глікозильованих білків, які експресуються такою клітиною, або шляхом генної інженерії клітинної лінії, або зі зміною умов культивування клітин, таких як додавання кіфунзину або з використанням природно неглікозилюючих хазяїнів, таких як прокаріоти (Е.соїї і т.д.), і в деяких випадках модифікація послідовності глікозилювання в Ес не потрібна.
Створення вектора нуклеїнової кислоти і клітин-хазяїнів
Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує амінокислотну послідовність поліпептиду цього винаходу, може бути отримана різними способами. Ці способи включають, але не обмежуються ними, олігонуклеотид-опосередкований (або сайт-спрямований) мутагенез і мутагенез ПЛР. У деяких варіантах здійснення молекула нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, розкривається з використанням стандартних методик, наприклад, генного синтезу. Альтернативно, молекула нуклеїнової кислоти, що кодує домен 01 5ІКР-й. дикого типу, мутує з включенням конкретних амінокислотних замін з використанням стандартних методик, наприклад, мутагенезу ОцікСпапде М. У деяких випадках молекули нуклеїнових кислот синтезуються з використанням синтезатора нуклеотидів або методик ПЛР.
У деяких варіантах здійснення нуклеїнові кислоти, які кодують поліпептидну конструкцію, наприклад, полипептидну конструкцію, яка містить варіант О1 5ІКР-са (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнера по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язуючий пептид, включені в експресуючий вектор, щоб експресувати білок. Для експресії білка можна використовувати безліч векторів експресії. Експресійні вектори можуть включати самореплікуючі, позахромосомні вектори або вектори, які інтегруються в геном хазяїна. Вектор може також містити різні компоненти або елементи. Наприклад, в деяких варіантах здійснення векторні компоненти включають, але не обмежуються ними, транскрипційні і трансляційні регуляторні послідовності, такі як промоторна послідовність, сайт зв'язування рибосом, сигнальна послідовність, послідовності початку і зупинки транскрипції, послідовності початку і зупинки трансляції, З' та 5' нетрансльовані ділянки (ТК), і енхансерні або активаторні послідовності; точки початку реплікації; ген маркеру селекції; і послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, який становить інтерес, і послідовність термінації транскрипції. У деяких варіантах здійснення вектори експресії містять білок, функціонально зв'язаний з контрольними або регуляторними послідовностями, що обираються маркерами, будь-якими партнерами по злиттю, додатковими елементами або будь-якими їхніми комбінаціями. Термін нуклеїнова кислота є "функціонально зв'язаною", означає, що нуклеїнова кислота вступає в функціональне взаємовідношення з іншою послідовністю нуклеїнової кислоти. Як правило, ці вектори експресії включають транскрипційну і трансляційну регуляторну нуклеїнову кислоту, функціонально зв'язану з нуклеїновою кислотою, що кодує варіант Ес, і зазвичай придатні для клітини-хазяїна, що використовується для експресії білка. Ген або маркер селекції, такий як, але не обмежуючись цим, ген стійкості до антибіотика або ген флуоресцентного білка, можна використовувати для відбору клітин-хазяїнів, що містять вектор експресії, наприклад, шляхом експресії антибіотика або флуоресценції. Доступні різні селективні гени.
У деяких варіантах здійснення компоненти або елементи вектора оптимізовані таким чином, що вектори експресії є сумісними з типом клітини-хазяїна. Експресійної вектори, які знаходять застосування в цьому описі, включають, але не обмежуються ними, ті, які забезпечують експресію білка в клітинах ссавців, бактеріях, клітинах комах, дріжджах і в системах іп міїго.
У деяких варіантах здійснення клітини ссавців використовують в якості клітин-хазяїнів для отримання поліпептидів розкриття. Приклади типів клітин ссавців включають, але не обмежуються ними, клітину нирки ембріона людини (НЕК) (наприклад, НЕК293, НЕК 293Б), клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), НеГа, СО5, РСЗ, Мего, МСЗТЗ, МБО, 5р2/0, МЕКУ, ВНК, МОСК, УМ138, вВтТ483, Не578тТ, НТВ2, ВТ20, Т470, М50 (клітинна лінія мієломи миші, що не ендогенно продукує будь- які ланцюги імуноглобуліну), СК/7ОЗО та Не578В5ї1. У деяких варіантах здійснення клітини Е. сої використовують в якості клітин-хазяїнів для отримання поліпептидів розкриття. Приклади штамів Е.соїї включають, але не обмежуються ними, Е. соїї 294 (АТССЄ 31,446), Е. соїї А 1776 (АТСС? 31,537, Е. сої
ВІ 21 (ОЕЗ) (АТСС? ВАА-1025) та Е. соїї ЕМ308 (АТСС 31,608).
Різні клітини-хазяїни мають характерні і специфічні механізми посттрансляційного процесингу і модифікації білків і продуктів генів. У деяких варіантах здійснення відповідні клітинні лінії або хост- системи вибрані для забезпечення правильної модифікації і обробки поліпептиду, який експресується.
Після того як вектори вводяться в клітини-хазяїни для продукування білка, клітини-хазяїни культивують на звичайних поживних середовищах, модифікованих в міру необхідності для індукування промоторів, відбору трансформантів або ампліфікації генів, що кодують бажані послідовності.
У деяких варіантах здійснення поліпептидна конструкція, наприклад, поліпептидна конструкція, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнер по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язуючий пептид, експресуються в системах експресії ссавців, включаючи системи, в яких конструкції, які експресують вводять в клітини ссавців з використанням вірусу, такого як ретровірус або аденовірус. У деяких варіантах здійснення використовуються клітини людини, миші, щура, хом'ячка або приматів. Відповідні клітини також включають відомі дослідницькі клітини, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини Уигкаї Т,
МІНЗТЗ, СНО, СО5 та 293. Альтернативно, в деяких варіантах здійснення білки експресуються в бактеріальних клітинах. Бактеріальні системи експресії добре відомі в цій галузі техніки і включають
ЕзсПегісніа соїї (Е. сої), Васійи5 з!ИибБійів5, 5ігеріососсив сгетогів та Зігеріососсив Імідап5. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіанти Ес, продукуються в клітинах комах, таких як, але не обмежуючись ними, клітини 519 і 5121 або дріжджові клітини, такі як, але не обмежуючись ними, організми з родів Засспаготусез, Ріспіа, Кіпумеготусев5, Напзепціа та Магомла. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіанти Ес, експресуються іп міго з використанням безклітинних систем трансляції. Системи трансляції іп міго, отримані як з прокаріотиних (наприклад, Е. сої), так і еукаріотичних (наприклад, паростків пшениці, кролячих ретикулоцитів), доступні і, в деяких варіантах здійснення, вибираються на основі рівнів експресії і функціональних властивостей білка, що являє інтерес. Наприклад, як оцінюють фахівці в цій галузі техніки, трансляція іп міїго необхідна для деяких технологій дисплея, наприклад, рибосомного дисплея. Крім того, в деяких варіантах здійснення варіанти Ес отримують способами хімічного синтезу, такими як, але не обмежуючись ними, рідиннофазний пептидний синтез і твердофазний пептидний синтез. У разі транскрипції іп мітго з використанням неглікозилюючої системи, такої як бактеріальні екстракти, Ес не буде глікозильований навіть в присутності природного сайту глікозилювання, і тому інактивація Ес буде отримана еквівалентно.
У деяких варіантах здійснення поліпептидная конструкція включає неприродні амінокислоти, амінокислотні аналоги, амінокислотні міметики або будь-які їх комбінації, які працюють аналогічно природним амінокислотам. Природними амінокислотами зазвичай називають 20 загальноприйнятих амінокислот (аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінова кислота, цистеїн, глутамін, глютамінова кислота, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин і валін) і піролізин та селеноцистеїн. Амінокислотні аналоги відносяться до сполук, які мають основну хімічну структуру, ідентичну з амінокислотою, що зустрічається в природі, тобто, карбон, який зв'язаний з гідрогеном, карбоксильна група, аміногрупа і К група, наприклад, гомосерин, норлейцин, метіонілсульфоксид, метіонінметилсульфоній. У деяких варіантах здійснення такі аналоги можуть мати модифіковані К групи (наприклад, норлейцін) або модифіковані пептидні остови, але зберігають таку ж основну хімічну структуру, що і амінокислота, яка зустрічається в природі.
Отримання, відновлення та очищення білка
У деяких варіантах здійснення клітини-хазяїни, які використовуються для отримання поліпептидів розкриття, ростуть на середовищах, що придатні для культивування обраних клітин-хазяїнів.
Приклади придатних середовищ для клітин-хазяїнів ссавців включають мінімальне основне середовище (МЕМ), середовище Ігла, модифіковане по Дульбекко (ОМЕМ), експресійне середовище
Ехрі293", ОМЕМ з доданою фетальною бичачою сироваткою (ФБС) та ЕРМІ-1640. Приклади придатного середовища для бактеріальних клітин-хазяїнів включають бульйон І шипа (18) плюс необхідні додатки, такі як селективний агент, наприклад, ампіцилін. У деяких варіантах здійснення клітини-хазяїни культивують при відповідних температурах, наприклад, від близько 20 "С до близько 39 "С, наприклад, від близько 25 "С до близько 37 "С, переважно, 37 "С, і рівнів СО2, таких як близько
У56-10 95. У деяких варіантах здійснення рН середовища становить від близько 6,8 до 7,4, наприклад, рН 7,0), в залежності, головним чином, від організму-хазяїна. Якщо в експресійному векторі використовують індуцибельний промотор, експресію білка можна індукувати в умовах, відповідних для активації промотора.
У деяких варіантах здійснення відновлення білка включає руйнування клітини-хазяїна, наприклад, шляхом осмотичного шоку, ультразвуку або лізису. Як тільки клітини руйнуються, клітинний дебрис видаляють шляхом центрифугування або фільтрації. Потім білки можуть бути додатково очищені. У деяких варіантах здійснення поліпептид винаходу очищають різними способами очищення білків, наприклад, хроматографією (наприклад, іонообмінною хроматографією, афінною хроматографією і хроматографією з виключенням за розміром), центрифугування, диференціальної розчинності або будь-якою іншою стандартною методикою очищення білків. Наприклад, в деяких варіантах здійснення білок виділяють і очищають шляхом відповідного відбору та об'єднання афінних колонок, таких як колонка з білком А (наприклад, хроматографія РОКО5-білок А) з хроматографічними колонками (наприклад, катіонообмінна хроматографія РОКО5 Н5З-50), фільтрація, ультрафільтрація, процедури демінералізації і діалізу. У деяких варіантах здійснення поліпептид кон'югований з маркерними послідовностями, такими як пептид для полегшення очищення. Прикладом маркерної амінокислотної послідовності являє собою гексагістидиновий пептид (Нізб-їад), який може зв'язуватися з нікель- функціоналізованою афінною колонкою з мікромолярною афінністю. В якості альтернативи можна використовувати мітку гемаглютиніну "НА", яка відповідає епітопам, отриманого з білка гемаглютиніну грипу.
У деяких варіантах здійснення поліпептиди розкриття, наприклад поліпептидна конструкція, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнер по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язуючий пептид, продукуються клітинами суб'єкта (наприклад, людини), наприклад, в контексті генної терапії шляхом введення вектора, такого як вірусний вектор (наприклад, ретровірусного вектора, аденовірусного вектора, поксвірусного вектора (наприклад, вектор вірусу коров'ячої віспи, такий як модіфікована вакцина Анкара (ММА)), аденоассоційований вірусний вектор і альфавірусний вектор), що містить молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид розкриття. Вектор, коли він знаходиться всередині клітини суб'єкта (наприклад, шляхом трансформації, трансфекції, електропорації, осадження фосфатом кальцію, прямої мікроїн'єкції, інфекції і т.д.) може бути використаний для експресії описаного в цьому документі поліпептиду. У деяких випадках поліпептид виділяють з клітини. У деяких варіантах здійснення, якщо лікування захворювання або розладу є бажаним результатом, ніяких додаткових дій не потрібно. У деяких варіантах здійснення, якщо потрібен відбір білка, кров збирається від суб'єкта і білок, очищають від крові різними способами.
Х. Фармацевтичні композиції і препарати
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Розкриття винаходу включає фармацевтичні композиції, які містять описані в цьому документі поліпептиди, такі як поліпептиди, що мають високоафінний варіант 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція винаходу містить поліпептид розкриття в якості терапевтичного білка. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція розкриття, що містить описаний в цьому документі поліпептид, використовується в комбінації з іншими агентами або композиціями (наприклад, терапевтичними агентами, біологічними речовинами, низькомолекулярними речовинами або будь-якими їхніми комбінаціями) в терапії. У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтично активних агентів, таких як, наприклад, низькомолекулярні речовини, хімічна сполука або біологічне сполука, така як полінуклеотиди і поліпептиди, включаючи, але не обмежуючись ними, міРНК, короткі поліпептиди і антитіла з терапевтичною активністю, є необов'язковими для в фармацевтичних композицій поліпептидів, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення композиції поліпептидних конструкцій, описані в цьому документі, готують для зберігання шляхом змішування описаної в цьому документі поліпептидної конструкції з необхідним ступенем чистоти з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами або стабілізаторами в формі ліофілізованих складів або водних розчинів. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція розкриття містить молекулу нуклеїнової кислоти (ДНК або РНК, наприклад, мРНК), яка кодує поліпептид розкриття, або вектор, що містить таку молекулу нуклеїнової кислоти.
Прийнятні носії, ексципієнти або стабілізатори у фармацевтичній композиції переважно є нетоксичними для реципієнтів при дозах і концентраціях, які вводяться. У деяких варіантах здійснення прийнятні носії, наповнювачі і стабілізатори включають буфери, такі як фосфатний, цитратний,
НЕРЕ5, ТАЕ ії інші органічні кислоти; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота і метіонін; консерванти (наприклад, гексаметонійхлорид, хлорид октадецилдиметилбензиламонію, хлорид бензалконію, бензетонійхлорид, фенол, бутилбензиловий спирт, алкілларабени, такі як метил або пропілпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, З-пентанол і м-крезол); низькомолекулярні (наприклад, менше 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як людський сироватковий альбумін, желатин, декстран і імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, гістидин і лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, такі як глюкоза, маноза, сахароза і сорбіт; хелатуючі агенти, такі як цукри ЕДТК, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; підсолоджувачі та інші ароматизатори; наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, кукурудзяний і інші крохмалі; зв'язуючі агенти; добавки; барвники; сільутворюючі протиіонні, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, 2п-білкові комплекси); неіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТМУЕЕМ "м, РІ ШЕОМІСЗ5 "М і поліетиленгліколь (ПЕГ), або будь-які їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які містять поліпептиди, описані в цьому документі, перебувають у водорозчинній формі, такий як у вигляді фармацевтично прийнятних солей, які, як передбачається, містять кислотну і основну адитивні солі. Термін "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність вільних основ і які в іншому випадку небажані, утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфоновая кислота, п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Термін "фармацевтично прийнятні основно- адитивні солі" включає солі, що є похідними неорганічних основ, таких як натрієві, калієві, літієві, амонієві, кальцієві, магнієві, залізні, цинкові, мідні, марганцеві, алюмінієві солі і т.д. Особливо переважними є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, похідні від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, що включають заміщені аміни, які зустрічаються в природі, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, диетиламін, триеєтиламін, трипропіламін і етаноламін. Композиції, призначені для застосування іп мімо, переважно є стерильними. Це може бути досягнуто шляхом фільтрації через стерильні фільтруючі мембрани або іншими способами.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції винаходу вводять парентерально в формі ін'єкційної композиції. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції для ін'єкцій одержують з використанням стерильного розчину або будь-якої фармацевтично прийнятної рідини в якості носія. Фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються ними, стерильну воду, фізіологічний розчин і середовище для культивування клітин (наприклад, середовище Голка, модифіковане по Дульбекко (ОМЕМ), а-модифіковане середовище Голка (0-МЕМ) і середовище Е-12).
Доступні різні методи складання.
У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди представлені у вигляді імуноліпосом. Ліпосома являє собою невеликою везикулу, що містить різні типи ліпідів, фосфоліпіди або поверхнево-активні речовини, які корисні для доставки терапевтичного агента ссавцю. Ліпосоми, що містять антитіло або злитий Ес, можуть бути отримані різними способами, відомими в цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення компоненти ліпосоми організовані у вигляді двошарового складу, схожого з розподілом ліпідів в біологічних мембранах. У деяких варіантах здійснення ліпосоми одержують за допомогою способу обернено-фазового випарювання із застосуванням композиції ліпідів, що містить фосфатидилхолін, холестерин і похідні фосфатидилетаноламіну з ПЕГ (ПЕГ-РЕ). У деяких варіантах здійснення ліпосоми екструдують через фільтри з певним розміром пор з отриманням ліпосом, що мають цільовий діаметр. У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний агент або інший терапевтично активний агент необов'язково міститься в ліпосомі.
У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептидні конструкції та інші терапевтично активні агенти захоплюються в мікрокапсули, отримані способами, включаючи, але не обмежуючись ними, способи коацервації, міжфазну полімеризацію (наприклад, з використанням гідроксиметилцелюлози або желатинових мікрокапсул або полі- (метилметакрилатних) мікрокапсул), системи доставки колоїдних лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, мікросфери альбуміну, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) і макроемульсії.
У деяких варіантах здійснення готують препарати з уповільненим вивільненням. Відповідні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, причому матриці знаходяться в формі формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Приклади матриць з уповільненим вивільненням включають складні поліеєфіри, гідрогелі (наприклад, полі (2-гідроксиетилметакрилату) або полівініловий спирт), полілактид, сополімери І-глутамінової кислоти і гамма-етил-І-глутамату, нерозчинний етилен-вінілацетат, сополімери молочної кислоти і гліколевої кислоти, що розкладаються, такі як Г/ШРКОМ ОЕРОТ "М (які представляють собою мікросфери для ін'єкції що складаються з сополимера молочної кислоти і гліколевої кислоти і ацетату лейпроліду), полі-О-(-)-3-гідроксимасляної кислоти і РгоЇ еазеб (комерційно доступний від АЇКегптевз), який представляє собою систему доставки на основі мікросфер, що складається з бажаної біоактивної молекули, включеної в матрицю полі-ОЇ -лактид-со-гліколіду (РІС). Деякі препарати з уповільненим вивільненням дозволяють вивільняти молекули протягом декількох місяців, наприклад, від одного до шести місяців, тоді як інші композиції вивільняють фармацевтичні композиції розкриття для більш коротких періодів часу, наприклад, від доби до тижнів.
У деяких варіантах здійснення концентрація поліпептиду, описаного в цьому документі у фармацевтичній композиції, варіює від близько 0,1 до 100 мас. 95. У деяких випадках концентрація описаного в цьому документі поліпептиду знаходиться в діапазоні від 0,003 до 1,0 моля. У деяких випадках концентрація поліпептиду у фармацевтичній композиції варіює від близько 5 мг/мл до близько 50 мг/мл (наприклад, від близько 10 до близько 40 мг/мл або від близько 20 мг/мл до близько мг/мл). У деяких варіантах здійснення для лікування пацієнта вводять терапевтично ефективну дозу описаного в цьому документі поліпептиду. Термін "терапевтично ефективна доза" відноситься до дози, яка створює ефекти, для яких вона вводиться. Точна доза буде залежати від мети лікування. У деяких варіантах здійснення дози складають від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла або вище, наприклад, 0,1, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 мг/кг маси тіла. У деяких варіантах здійснення необхідні коректування для деградації поліпептидного конструкції, системної та локалізованої доставки і швидкості синтезу нової протеази, а також віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу введення, взаємодії лікарського засобу та тяжкості стану.
У деяких варіантах здійснення композиції і препарати, описані в цьому документі, вводять суб'єкту, який цього потребує. У деяких варіантах здійснення таке введення здійснюють іп мімо. У деяких варіантах здійснення таке введення здійснюють ех мімо. У деяких варіантах здійснення введення фармацевтичної композиції, що містить описаний в цьому документі поліпептид, здійснюють різними способами, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральне, підшкірне, внутрішньовенне, інтраназальне, внутрішньокісткове, трансдермальне, місцеве (наприклад, гелі, мазі, лосьйони, креми і т.д.), внутрішньочеревне, внутрішньом'язове, внутрішньолегеневе (наприклад, інгаляційна технологія
АЕРХ?, комерційно доступна від системи легеневої доставки Агадідт або Іппапсе"м, комерційно доступна від Іппаіе ТПегареціїс5), вагінальне, парентеральне, ректальне або внутрішньоочне. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція створена відповідно в залежності від способу введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція для генної терапії перебуває в прийнятному розчиннику або включає матрицю з уповільненим вивільненням, в яку впроваджений носій доставки гена. У деяких варіантах здійснення вектори, що використовуються в якості носіїв доставки гена іп мімо, включають, але не обмежуються ними, ретровірусні вектори, аденовірусні вектори, поксвірусні вектори (наприклад, вектори на основі вірусу осповакціни, такі як модифікована вакцина Анкара), аденоасоційовані вірусні вектори і альфавірусні вектори.
ХІ. Шляхи введення, дозування і спосіб застосування
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДб1 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23З3Р, Е234М,
Ї235А, аеІс236 і М297А.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які містять поліпептиди розкриття в якості терапевтичних білків, складені для, наприклад, внутрішньовенного введення, парентерального введення, підшкірного введення, внутрішньом'язового введення, внутрішньоартеріального введення, інтратекального введення або внутрішньочеревного введення. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція складена або введена шляхом перорального, назального, спреєвого, аерозольного, ректального або вагінального введення. Для ін'єкційних препаратів доступні різні ефективні фармацевтичні носії.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, яка містить молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид розкриття, або вектор, що містить таку молекулу нуклеїнової кислоти, вводять шляхом доставки гена. Доступні різні способи доставки генів. У деяких варіантах здійснення вектори, що використовуються для доставки та експресії гена іп мімо, включають, але не обмежуються ними, ретровірусні вектори, аденовірусні вектори, поксвірусні вектори (наприклад, вектори на основі вірусу осповакціни, такі як модифікована вакцина Анкара (ММА)), аденоасоційовані вірусні вектори і альфавірусні вектори. У деяких варіантах здійснення молекули мРНК, що кодують поліпептиди розкриття, вводять безпосередньо суб'єкту.
Дозування фармацевтичних композицій розкриття залежить від чинників, включаючи шлях введення, захворювання, яке підлягає лікуванню, і фізичні характеристики, наприклад, вік, масу, загальний стан здоров'я суб'єкта. У деяких варіантах здійснення кількість поліпептиду, що міститься в разовій дозі, являє собою кількість, яка ефективно запобігає, затримує або лікує хворобу, не викликаючи значну токсичність. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція цього винаходу містить дозу поліпептиду цього винаходу в діапазоні від 0,01 до 500 мг/кг (наприклад, 0,01, 0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг/кг) і в більш конкретному варіанті здійснення від близько 0,1 до близько 50 мг/кгі в більш конкретному варіанті здійснення від близько 1 до близько 30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення доза адаптується лікарем відповідно до масштабу захворювання і різних параметрів суб'єкта.
У деяких варіантах здійснення токсичність терапевтичних агентів і поліпептидів, описаних в цьому документі, визначається стандартними фармацевтичними процедурами в культурах клітин або експериментальних тварин, наприклад, шляхом визначення І Об5о (доза, летальна для 50 95 популяції) або І О:оо (доза, летальна для 100 95 популяції). У деяких варіантах здійснення дані, отримані з цих аналізів клітинної культури і досліджень на тваринах, використовуються для формулювання діапазону доз, які є нетоксичними для застосування людиною. Доза описаних в цьому документі білків переважно знаходиться в межах діапазону циркулюючих концентрацій, які включають ефективну дозу з невеликою токсичністю або без неї. У деяких варіантах здійснення дозування варіює в межах цього діапазону в залежності від використаної лікарської форми і використаного шляху введення. У деяких варіантах здійснення точна рецептура, спосіб введення та дозування вибирається конкретним лікарем з урахуванням стану пацієнта.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції вводять у спосіб, сумісний з лікарським препаратом, і в такій кількості, яка є терапевтично ефективною і приводить до поліпшення або усунення симптомів захворювання або розладу. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції вводять за допомогою множинних дозованих форм, наприклад, внутрішньовенних лікарських форм, підшкірних дозованих форм і пероральних лікарських форм (наприклад, розчинів для проковтування, капсул для вивільнення лікарського засобу). Зазвичай терапевтичні білки дозують у кількості 0,1-100 мг/кг, наприклад, 1-50 мг/кг. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які містять поліпептид розкриття, вводять суб'єкту, який цього потребує, наприклад, один або більше разів (наприклад, 1-10 разів або більше) щодоби, щотижня, щомісяця, раз на два роки, щорічно або в залежності від медичних потреб. Дозування можуть бути передбачені у вигляді однієї або множинних доз. У деяких варіантах здійснення час між введеннями зменшується, оскільки стан здоров'я поліпшується, або збільшується в міру погіршення здоров'я пацієнта.
ХІІ. Способи лікування
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-со), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (її) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Далі, в деяких варіантах здійснення в цьому документі розкриті способи лікування, що включають введення поліпептидів, що містять варіант 01 сигнального регуляторного білка с (5ІКР-а), що містить домен 01 5ІКР-й або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
У деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій і способів лікування, які використовуються для лікування пацієнтів, які страждають захворюваннями і розладами, пов'язаними з активністю 5ІКР-сє або СО47, такими як рак і імунологічні захворювання (наприклад,
аутоїмунні захворювання та запальні захворювання). У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять суб'єкту в способі збільшення фагоцитозу клітини-мішені (наприклад, ракової клітини) у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення поліпептиди вводять суб'єкту в способі знищення ракових клітин у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення поліпептиди вводять суб'єкту в способі усунення регуляторних Т-клітин у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять суб'єкту в способі збільшення приживлення гемопоетичних стовбурових клітин у суб'єкта, причому спосіб включає модулювання взаємодії між ЗІКР;-а і СО047 у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять суб'єкту в способі зміни імунної відповіді (наприклад, придушення імунної відповіді) у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення вищезазначені способи поєднуються з іншими способами лікування захворювання. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі розкриті комбінації поліпептиду (наприклад, варіанти 01 5ІКР-с) і другого терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення комбінація містить поліпептид (наприклад, варіант 01 5ІКР-о) і другий терапевтичний агент, причому другий терапевтичний агент являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення комбінація містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-с або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 ЗІКР;-Я4 дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-са дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіло. У деяких варіантах здійснення комбінація містить поліпептид, який має послідовність згідно з будь-якой з «ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159 та антитіло.
У деяких варіантах здійснення вищезазначені способи використовуються зі стратегіями лікування захворювання при яких введення поліпептиду є терапевтичним варіантом. Необмежуючі приклади вищевикладеного включають застосування антитіла або фрагмента білка. Наприклад, в деяких варіантах здійснення антитіло або фрагмент білка вводять в комбінації з варіантами Ес поліпептидів, описаними в цьому документі. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептидні конструкції застосовуються для поліпшення фагоцитозу інших агентів.
Способи лікування включають введення суб'єкту, який має захворювання (наприклад, рак) (Її) поліпептиду, що містить варіант 01 5ІКР-са і необов'язково (ії) антитіла. У деяких варіантах здійснення перед лікуванням захворювання (наприклад, раку) у суб'єкта амінокислотну послідовність(ї) 5БІКР-а у суб'єкта визначають, наприклад, з кожного з двох алелей, що кодують ген ЗІКР-а. В цьому способі лікування спочатку визначають амінокислотну послідовність(і) поліпептидів ЗІКР-а в біологічному зразку від суб'єкта. Потім суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість поліпептиду за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а має таку ж амінокислотну послідовність, що і поліпептиди 5ІКР-а в біологічному зразку суб'єкта, за винятком введення амінокислотних змін, які збільшують афінність поліпептиду 5ІКР;-а до СО47. Високоафінний варіант
ОБ1 5ІКР-аЯ в поліпептиді переважно має мінімальну імуногенність у суб'єкта після введення поліпептиду.
У деяких варіантах здійснення антитіло вводять у додаток до описаних в цьому документі поліпептидів. У деяких варіантах здійснення антитіло вводять разом з поліпептидом. У деяких варіантах здійснення антитіло вводять одночасно, наприклад, у фармацевтичній композиції, що має як поліпептид, так і антитіло. Альтернативно, антитіло вводять або до, або після введення поліпептиду. У деяких варіантах здійснення поліпептид і антитіло вводять по суті одночасно (наприклад, протягом одного тижня, 6, 5, 4, 3, 2, 1 діб, 12, 6, 3, 2, 1 годин один від одного або по суті одночасно), з подальшим введенням антитіла окремо. У деяких варіантах здійснення спочатку вводять антитіло з подальшим введенням поліпептиду і антитіла по суті одночасно (тобто протягом одного тижня, 6, 5, 4, 3,2,1 діб, 12, 6, 3, 2, 1 годин один від одного або по суті одночасно).
Антитіло, що вводиться спільно або представлене в композиції або способі, описаному в цьому документі, відноситься до антитіла, яке націлене на клітину, таку як ракова клітина або клітина імунної системи, така як Т-клітина (наприклад, регуляторна Т клітина). Антитіло може являти собою будь-які ізотипи антитіл імуноглобулінів, наприклад, до, ІЧЕ, І9М, ІдА або ІдО. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла (951 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла Їд52 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла ІД4 людини.
Термін "антитіло" в цьому документі застосовується в найширшому сенсі і включає різні структури антитіл, включаючи моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла) і фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють бажану антигензв'язуючу активність, але не обмежується ними. "Фрагменти антитіла" включають частину інтактного антитіла, переважно антигензв'язуючу або варіабельну ділянку інтактного антитіла.
Приклади фрагментів антитіл включають Раб, Рар", Е(аб")2 та Ем-фрагменти; диатіла; лінійні антитіла; одноланцюгові антитіла і поліспецифічні антитіла. "Моноклональне антитіло" відноситься до антитіла, отриманого з популяції практично однорідних антитіл, наприклад, окремі антитіла, які складають популяцію, є ідентичними, за винятком можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Моноклональні антитіла можуть бути високоспецифічними і спрямовані проти єдиного антигенного сайту (наприклад, епітопу або ракового антигену). На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які, як правило, включають різні антитіла проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло направлено проти однієї детермінанти на антигені. Модифікатор "моноклональне" вказує на те, що антитіло отримують по суті з однорідної популяції антитіл; його не слід інтерпретувати як вимога щодо продукції антитіла за допомогою будь-якого конкретного способу.
У деяких варіантах здійснення антитіло в композиції цього винаходу викликає антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АДОСР) або антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ). Необмежуючі приклади захворювань, які лікують з використанням таких стратегій, включають ракові захворювання, такі як гематологічні захворювання на рак, наприклад, лейкози (наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз); імунні порушення (наприклад, для поліпшення послабленої або зменшеної імунної відповіді суб'єкта або по черзі для обмеження надмірної активної відповіді суб'єкта); і патогенних інфекцій.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення описаного в цьому документі поліпептиду (наприклад, варіанти 01 5ІКР-о) і антитіла, яке націлене на раковий антиген. У деяких варіантах здійснення раковий антиген, на який націлене антитіло або антітелоподобний білок, піддають дії пептидів, отриманих з внутрішньоклітинних пухлиноасоційованих антигенів (ТАА), в комплексі з молекулами класу І лейкоцитарного антигену людини (НІ А) на поверхні (також відомий як ГКГС/пептидний комплекс). Необмежуючі приклади таких ракових антигенів, наприклад, пептиди в комплексі з молекулами НГА, розташовані на поверхні ракових клітин, на які націлені антитіло або антитілоподібні білки в композиції розкриття, включають: МУ-ЕЗО-1/Л АСЕ1,
З5Х-2, сімейство МАСЕ (МАСЕ-АЗ), др100/рте/17, МеІап-А/МАКТ-1, др75/ТЕРІ, тірозиназу, ТКР2,
СЕА, РБА, ТАС-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, УУТ-1, Негг/пеи, ЕрпАЗ, ЗАР-1, ВІМО-4,
Ер-САМ, МОСІ, РКАМЕ, сурвивін, Мезоїпеїїп, ВКСАТ/2 (мутований), СОК4, СМІ 66, МАКТ-2, роз (мутований), Каз (мутований), В-катенін (мутований), ТОЕ-ВКІЇ (мутований), НРМ Еб, Е7. Приклади таких антитіл включають Е5К1 (М/Т-1), КИ1В (Нег2-Е75), Рі20 (РКАМЕ) та 3.2051 (ПСО).
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, яке зв'язує раковий антиген. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-с або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує раковий МУ-ЕБО-1/Л АСЕ1, 555Х-2, сімейство
МАСЕ (МАСЕ-АЗ), ар100/ріте!17, МеІап-А/МАКТ-1, др75/ТЕРІ, тирозиназу, ТКР2, СЕА, РБА, ТАО-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, УМУТ-1, Негг/пеи, ЕрпАЗ, 5АР-1, ВІМО-4, Ер-САМ, МОСТІ,
РЕАМЕ, сурвивін, МезоїПпеїп, ВКСАТ1/2 (мутований), СОК4, СМІ 66, МАКТ-2, ро5З3 (мутований), Каз (мутований), ВД-катенін (мутований), ТОЕ-ВКІЇ (мутований), НРМ Еб, Е7. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен Ю1 5ІКР;-Я або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку б, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує раковий антиген, причому антитіло являє собою ЕЗКІ (М/Т-1), КІ 18 (Нег2-
Е75), Рг20 (РКАМЕ) та 3.201 (нСОВ).
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до 52Е0 10 МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, яке націлене на раковий антиген. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд- якої з БЕО ІЮО МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159; і антитіла, яке зв'язує МУ-
ЕБО-ІЛАСЕ1Ї, 55Х-2, сімейство МАСЕ (МАСЕ-АЗ), одр100/рте!17, МеїЇап-А/МАКТ-1, др75/ТЕРІ, тірозиназу, ТКР2, СЕА, РБА, ТАС-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСБЕ-1, М/1-1,. Негг/пеи,
ЕрпАЗ, 5АР-1, ВІМО-4, Ер-САМ, МОС1, РКАМЕ, сурвивін, МезоїПпеїїп, ВКСА1/2 (мутований), СОКА,
СМІ 66, МАКТ-2, р53 (мутований), Казх (мутований), В-катенін (мутований), ТОЕ-ВКІІ (мутований), НРУ
Еб, Е7. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ЕБК1 (ММТ-1), КІ 1В (Нег2-Е75), Ріг20 (РЕАМЕ) та 3.201 (ПСО).
У деяких варіантах здійснення антитіло направлено на ракові клітини, наприклад, шляхом зв'язування з білками, які експресуються раковими клітинами. Деякі білки експресуються на більш високих рівнях в ракових клітинах, ніж в неракових клітинах. Наприклад, раковий антиген являє собою білок, який переважно експресується раковими клітинами (наприклад, він експресується на більш високих рівнях на ракових клітинах, ніж на неракових клітинах), а в деяких випадках він експресується виключно раковими клітинами. Обмежуємося приклади білків, наприклад, білків, які експресуються раковими клітинами, на які націлене антитіло в композиціях розкриття, включають: 4-188, 574, АО5- 16, А К1, АМО-2, В7-НЗ, В7-Н4, с-їтв, с-Меї, САЄ, ССК4, СО123, СО19, 2020, 2022, СО027, ЕРСАМ, созо, со325, с033, с037, сО038, 2040, с052, 2070, с074, СсОр795, Сре8, СЕА, СЕАСАМ5,
СІОМ18.2, СІОМб, С51, СТІ А-4, СХСК4, 011 -4, ЕСЕК, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрпАЗ, ЕТВК, ЕСЕК2, фібронектин, ЕК-альфа, рецептор ЕгіглЛедй, СС, 502, гліпикан-3, СРММВ, НЕК-2, НЕКЗ, НІ А-ОК,
ІСАМ-1, ІСБЕ-1 К, ІЛ-ЗК, ГАС-3, І ІМ-1, мезотелін, МОС16, МОС1, МарРігб, нектин-4, Моїсіп 2, Моїсй 1,
ОХ40, РО-1, РО-І1, РО-І2, РОСЕК-а, РБ5, РОМА, 5І ТККб, 5ТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕК, СО25, СО271, ОКК- 1, С5Б-1 К або будь-яких їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять в комбінації з інгібітором контрольних точок, таким як інгібітор антитіла СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (наприклад, ніволумаб, піділізумаб, МКЗ3475, також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 і МРОЇ 32804) і Г АС-3 (наприклад, ВМ5986016).
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує білок, який експресується раковими клітинами. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-са, що містить домен 01 5ІКР-с. або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує 4-188, 51т4,
АСЗ-16, АКТ, АМО-2, В7-НЗ, В7-Н4, с-пп5, с-Меї, САбЄ, ССК4, СО123, С019, 2020, 2022, С027,
ЕРСАМ, СО30, СО325, с033, 2037, 2038, 2040, 2052, 2070, 2074, 20796, 2098, СЕА, СЕАСАМ5,
СІОМ18.2, СІОМб, С51, СТІ А-4, СХСК4, 011 -4, ЕСЕК, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрпАЗ, ЕТВК, ЕСЕК2, фібронектин, ЕК-альфа, рецептор ЕгіглЛедй, СС, 502, гліпикан-3, СРММВ, НЕК-2, НЕКЗ, НІ А-ОК,
ІСАМ-1, ІСБЕ-1 К, ІЛ-ЗК, ГІМ-1, мезотелін, МОС16, МОСТІ, МарРіг2р, Месііп-4, Моїсй 2, Моїсй 1, ОХ40, РО- 1, РО-І1, РО-І2, РОСЕК-а, Р5, РОМА, 5ІТЕКб, ЗТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕК, СО25, СО271, ОКК-1, С5Е-1
ЕК або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-са, що містить домен 01 5ІКР-са або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-са дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом О1 5ІКР-са дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, причому антитіло являє собою антитіло-інгібітор СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (наприклад, ніволумаб, піділізумаб, МКЗ3475 також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 та МРОЇІ3280А) або Ідо-3 (наприклад, ВМ5986016).
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з БЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116- 122, 135-137 або 152-159, і антитіла, яке націлене на білок, який експресується раковими клітинами. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮО МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, яке зв'язує 4-188, 5714, АС5-16, АК1, АМО-2, В7-НЗ, В7-НА, с-їтв, с-
Меї, САЄ, ССК4, СО123, СО19, 2020, 2022, 2027, ЕРСАМ, СОЗ30О, СО325, СО33, С037, СО38, СО40, со52, 2070, 2074, 20796, 2098, СЕА, СЕАСАМ5, СІ ОМ18.2, СІ ОМб6, С51, СТІ А-4, СХОКА, ІІ -4,
ЕСЕК, ЕОР-1, ЕМРРЗ, ЕрпАЗ, ЕТВЕК, ЕСЕК2, фібронектин, ЕК-альфа, рецептор Егіг2Ієдй, ССС, 502, гліпикан-3, СРММВ, НЕК-2, НЕКЗ, НІ А-ОК, ІСАМ-1, ІСЕ-1 К, ІЛ-ЗЕ, ГАС-3, ПМ-1, мезотелін, МОС16,
МИСІ, МарігЬ, нектин-4, Моїсн 2, Моїсп 1, ОХ40, РО-1, РО-І1, РО-І2, РОСЕК-а, Р5, РОМА, 5І ТК, 5ЗТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕК, СО25, 20271, ОКК-1, С5Е-1 К або будь-які їх комбінації. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135- 137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою інгібітор СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (наприклад, ніволумаб, піділізумаб, МК3475 також відомий як пембролізумаб,
ВМ5936559 та МРОЇІ 3280А) або І АС-3 (наприклад, ВМ5986016).
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення описаного в цьому документі поліпептиду (наприклад, варіанти 01 5ІКР-со) та імуноонкологічного антитіла. У деяких варіантах здійснення антитіла, які використовуються в композиціях розкриття, включають, але не обмежуються ними: цетуксимаб, нецитумумаб, пембролізумаб, ніволумаб, піділізумаб, МЕОІО680,
МЕО16469, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, МЕ0БІ6Є383, КО7888, іпілімумаб, тремелімумаб, урелумаб, РЕ-05082566, еноблітузумаб, вантицитумаб, варлілумаб, могамалізумаб, 5АКб50984, даратумумаб, трастузумаб, трастузумаб емтанзин, пертузумаб, елотузумаб, ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб, КОС7155, ЕРА0ОО8, панітумумаб, брентуксимаб ведотин, М5ВО010718С, белімумаб, бевацизумаб, деносумаб, панітумумаб, рамуцирумаб, нецитумумаб, ніволумаб, пембролізумаб, авелумаб, атезолізумаб, дурвалумаб, МЕ0ІО680, піділізумаб або ВМ5-93659, антитіло проти НЕКЗ2, антитіло проти СО20, антитіло проти СО19, антитіло проти С51, антитіло проти СОЗ8, антитіло проти
ЕСЕК, антитіло проти РО1, антитіло проти КАМКІ., антитіло проти ОХ40, антитіло проти РО-1, антитіло проти РО-І1, антитіло проти СО274, антитіло проти СТІ А-4, антитіло проти СО137, антитіло проти 4-188, антитіло проти В7-НЗ, антитіло проти Е207, антитіло проти СО27, антитіло проти ССКА, антитіло проти СОЗ8, антитіло проти СЕК, антитіло проти С5Е, антитіло проти СОЗО, антитіло проти
ВАЕРЕ, антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-са дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує раковий антиген, причому антитіло являє собою антитіло проти НЕК2, антитіло проти СО20, антитіло проти СО19, антитіло проти С51, антитіло проти СОЗ8, антитіло проти ЕСЕК, антитіло проти РОТ, антитіло проти КАМКІ,, антитіло проти ОХ40, антитіло проти РО-1, антитіло проти
РО-І1, антитіло проти СО274, антитіло проти СТІ А-4, антитіло проти СО137, антитіло проти 4-188, антитіло проти В7-НЗ, антитіло проти Е207, антитіло проти СО27, антитіло проти ССКА4, антитіло проти СОЗ8, антитіло проти С5ЕТК, антитіло проти С5Е, антитіло проти СОЗО, антитіло проти ВАЕЕ, антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 ЗІКР-са, що містить домен 01 5ІКР-й або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92, та антитіла, причому антитіло являє собою цетуксимаб, нецитумумаб, пембролізумаб, ніволумаб, піділізумаб, МЕО0ІО6Є8О, МЕЮОІ16469, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, МЕО0ІбЄЗ383, КС7888, іпілімумаб, тремелімумаб, урелумаб, РЕ-05082566, еноблітузумаб, вантицитумаб, варлілумаб, могамалізумаб, 5АКб50984, даратумумаб, трастузумаб, трастузумаб емтанзин, пертузумаб, елотузумаб, ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб, КС7155, ЕРАО0О8, панітумумаб, брентуксимаб ведотин, М5ВО0О010718С, белімумаб, бевацизумаб, деносумаб, панітумумаб, рамуцирумаб, нецитумумаб, ніволумаб, пембролізумаб, авелумаб, атезолізумаб, дурвалумаб, МЕОІО680, піділізумаб або ВМ5-93659.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6бб і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою трастузумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою цетуксимаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою даратумумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою белімумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6бб і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою бевацизумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою деносумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою пантимумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ЗІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою рамуцирумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою нецитумумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою ніволумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою пембролізумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою авелумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с. дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою атезолізумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6бб і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою дурвалумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою
МЕБІОб80.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою піділізумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою ВМ5- 93659.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло вибирають з антитіла проти НЕК, антитіла проти СО20, антитіла проти СО19, антитіла проти С51, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти
ЕСЕРБК, антитіла проти РОТ, антитіла проти ОХ40, антитіла проти РОТ, антитіла проти РО-1І 1, антитіла проти КАМКІ., антитіла проти СО274, антитіла проти СТІ А-4, антитіла проти СО137, антитіла проти 4- 188, антитіла проти В7-НЗ, антитіла проти Е207, антитіла проти СО27, антитіла проти ССКА, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти С5ЕТК, антитіла проти СЗ5Е, антитіла проти СОЗО, антитіла проти ВАЕЕ, антитіла проти МЕСЕ або антитіла ротів МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло вибирають з цетуксимабу, нецитумумабу, пембролізумабу, ніволумабу, піділізумабу, МЕБІОбВ8О,
МЕО16469, атезолізумабу, авелумабу, дурвалумабу, МЕОІ6383, КОо7888, іпілімумабу, тремелімумабу, урелумабу, РЕ-05082566, еноблітузумабу, вантіктумабу, варлілумабу, могамалімузумабу, ЗАКб5БО984, даратумумабу, трастузумабу, трастузумаб емтансіну, пертузумабу, елотузумабу, ритуксимабу, офатумумабу, обінутузумабу, КОС7155, ЕРАОО8, панітумумабу, брентуксімаб ведотіну, М5ВО010718С, белімумабу, бевацизумабу, деносумабу, панітумумабу, рамуцірумабу, нецітумумабу, ніволумабу, пембролізумабу, авелумабу, атезолізумабу, дувалумабу, МЕ0ІО680, піділізумабу або ВМ5-93659.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з БЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-
122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою трастузумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з БЕО ІЮ МО: 7, ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою цетуксимаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою даратумумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою белімумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою бевацизумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою деносумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою патимумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою рамуцирумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою нецитумумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ніволумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою пембролізумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою авелумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІО МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою атезолізумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою дурвалумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою МЕОІОб680.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою піділізумаб.
У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЗЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107- 113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ВМ5-93659.
У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди підсилюють протипухлинну активність ритуксимабу. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди підсилюють протипухлинну активність ритуксимабу в моделі ксенотрансплантату КаїЇ-М5О. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди підсилюють ритуксимаб-опосередковане виснаження В-клітин у приматів, відмінних від людини (МНР).
У деяких варіантах здійснення поліпептиди і фармацевтичні композиції розкриття використовуються в різних способах лікування раку. Ракові пухлини, придатні для лікування відповідно до розкриття, включають, але не обмежуються ними солідну пухлину, гематологічний рак, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, множинну мієлому, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак ендометрію, рак легені, рак бронхів, рак печінки, рак яєчника, рак товстої кишки і прямої кишки, рак шлунку, рак шлунково-кишкового тракту, рак желчного міхура, шлунково-кишкову стромальну пухлину, рак щитовидної залози, рак голови та шиї, рак ротоглотки, рак стравоходу, меланому, немеланомний рак шкіри, карциному з клітин
Меркеля, вірус-індукований рак, нейробластому, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирково-клітинний рак, рак ниркової миски, лейкоз, лімфому, саркому, гліому, пухлина головного мозку і карциному. У деяких варіантах здійснення ракові стани, піддаються лікуванню відповідно до опису, включають метастатичні ракові захворювання. У деяких варіантах здійснення рак, піддається лікуванню згідно розкриттю, являє собою солідну пухлину або гематологічний рак.
У деяких варіантах здійснення антитіло спрямоване на клітини імунної системи, такі як Т-клітини, наприклад, регуляторні Т-клітини, шляхом зв'язування з білками, які експресуються клітинами імунної системи. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення описаного в цьому документі поліпептиду (наприклад, варіанти 01 5ІКР-о) і антитіла, яке націлене на клітини імунної системи. Приклади білків, які експресуються клітинами імунної системи, включають, але не обмежуються ними, 4188, 2040, 20401, С0163, 0206, СТІ А4, РО, ТІМ-3, ВТ А, МІ5ТА, Г АС- 3, 2028, ОХ40, СІТК, СО137, 2027, НМЕМ, ССК4, 2025, СО103, КіІго1, Мгр1, СО278, Срг83, ТІСІТ, ср154, СО160 та РОН. У деяких варіантах здійснення антитіло сконструйовано таким чином, що воно має переважне зв'язування з білками (наприклад, рецепторами), які експресуються Т-клітинами (наприклад, регуляторними Т-клітинами) в порівнянні з іншими клітинами імунної системи. У деяких варіантах здійснення антитіло в композиції розкриття містить домен Ес підкласу ІДдС1, Ід2 або Ідсаі.
У деяких варіантах здійснення способи розкриття включають зміна імунної відповіді у суб'єкта.
Способи включають введення суб'єкту поліпептиду, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-са і антитіла, тим самим змінюючи імунну відповідь у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення зміна імунної відповіді включає придушення імунної відповіді.
У деяких варіантах здійснення поліпептиди і фармацевтичні композиції розкриття використовуються в різних способах лікування для лікування імунологічних захворювань. Автоімунні захворювання і запальні захворювання, які піддаються лікуванню згідно з розкриттям, включають, але не обмежуються ними, автоїмунне захворювання або запальне захворювання, а автоіїмунне захворювання або запальне захворювання вибирають з розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, спонділоартропатії, системного червоного вовчака, опосередкованого антитілом запального або автоїмунного захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсису, діабету, псоріазу, атеросклерозу, синдрому Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби Крона, ендометріозу, гломерулонефриту, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКО5Б), васкуліту і запального автоїмунного міозиту.
У деяких варіантах здійснення доставка поліпептиду в клітину включає контактування клітини з одною або більше описаними в цьому документі композиціями.
Ефективні дози для таких варіантів лікування варіюють в залежності від безлічі різних факторів, включаючи способи введення, цільовий сайт, фізіологічний стан пацієнта, будь то людина або тварина, інші призначені ліки і чи є лікування профілактичним або терапевтичним. У деяких варіантах здійснення пацієнт являє собою людину, але ссавці, відмінні від людини також піддаються лікуванню, наприклад, тварини-компаньйони, такі як собаки, кішки, коні і т.д., лабораторні ссавці, такі як кролики, миші, щури та т.д. і тому подібне. У деяких варіантах здійснення дози лікування титруються для оптимізації безпеки та ефективності.
У деяких варіантах здійснення терапевтична доза становить від близько 0,0001 до 100 мг/кг і більше зазвичай від 0,01 до 30 мг/кг маси тіла хазяїна. У деяких варіантах здійснення, наприклад, дози складають 1 мг/кг маси тіла або 30 мг/кг маси тіла або в межах 1-30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення приблизний режим лікування включає введення один раз на тиждень або один раз на два тижні, або один раз на місяць, або один раз кожні 3-6 місяців. У деяких варіантах здійснення терапевтичні агенти і поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, вводяться кілька разів. У деяких варіантах здійснення інтервал між разовими дозами є щотижневим, щомісячним або щорічним.
У деяких варіантах здійснення інтервали також є нерегулярними, як зазначено шляхом вимірювання рівнів крові в терапевтичних цілях у пацієнта. Альтернативно, терапевтичні агенти або поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, вводять у вигляді композиції з уповільненим вивільненням, і в цьому випадку можливо більш часте введення. У деяких варіантах здійснення доза і частота варіюються в залежності від періоду напіввиведення поліпептиду у пацієнта.
У профілактичних цілях в деяких варіантах здійснення відносно низька доза вводиться з відносно невеликими інтервалами протягом тривалого періоду часу. У деяких варіантах здійснення пацієнти продовжують отримувати лікування все життя. В інших терапевтичних цілях потрібно відносно висока доза з відносно короткими інтервалами, поки прогресія захворювання не буде зменшена або не припинені, і переважно до тих пір, поки пацієнт не продемонструє часткове або повне поліпшення симптомів захворювання. Після цього в деяких варіантах здійснення пацієнтові вводять профілактичний режим.
Використані в цьому документі терміни "лікування", "лікувати" і т.п. належать до введення агента або проведення процедури для цілей отримання ефекту. У деяких варіантах здійснення ефект є профілактичним з точки зору повного або часткового запобігання захворювання або його симптому. У деяких варіантах здійснення ефект є терапевтичним з точки зору впливу на часткове або повне лікування від захворювання або симптомів захворювання.
ХІІ. Набори
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 в порівнянні з доменом Ю1 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію в порівнянні з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант
Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономера домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД01 людини, що включає в свій склад мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ЇдДб2 людини, що включає в свій склад мутації
АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Їдб4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23З3Р, ЕБ234М,
І 235А, аеІб236 і М297А.
Також представлені набори, які містять поліпептиди, описані в цьому документі, та інструкції щодо їх застосування. Необов'язково, набори можуть додатково містити щонайменше один додатковий реагент. В якості необмежуючого прикладу хіміотерапевтичний агент або протипухлинне антитіло можуть служити в якості щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах здійснення набори містять етикетку, яка вказує на передбачуване використання вмісту набору. Термін "етикетка" означає будь-який запис або записаний матеріал, що поставляється на комплекті або з комплектом, або який в іншому випадку додається до комплекту.
У деяких варіантах здійснення набір містить (ї) поліпептид, що містить високоафінний варіант 01
ЗІКР-а; не обов'язково (ії) антитіло; та (ії) інструкції по введенню (і) і (її) (якщо надано) суб'єкту, який має захворювання. У деяких варіантах здійснення набори містить (ії) поліпептид, що містить високоафінний варіант О1 5ІКР-с; і (ії) інструкції для введення (ї) з антитілом, наприклад антитілом, яке не передбачено в наборі, суб'єкту, що має захворювання. У деяких варіантах здійснення набори містять (їі) антитіло; і (ії) інструкції для введення (ї) з поліпептидом, що містить високоафінний варіант
Ор1 5ІКР-а суб'єкту, який має захворювання.
У деяких варіантах здійснення набори використовуються для лікування суб'єкта, що має рак, такий як солідна пухлина, гематологічний рак, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, лімфома
Ходжкіна, множинна мієлома, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак ендометрію, рак легені, рак бронхів, рак печінки, рак яєчника, рак товстої кишки і прямої кишки, рак шлунку, рак шлунково-кишкового тракту, рак желчного міхура, шлунково-кишкова стромальна пухлина, рак щитовидної залози, рак голови та шиї, рак ротоглотки, рак стравоходу, меланома, немеланомний рак шкіри, карцинома з клітин Меркеля, вірус-індукований рак, нейробластома, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирково-клітинний рак, рак ниркової миски, лейкоз, лімфома, саркома, гліома, пухлина головного мозку і карцинома, або їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення набори використовуються для лікування суб'єкта, що має солідну пухлину або гематологічний рак.
У деяких варіантах здійснення набори використовуються для лікування суб'єкта, що має імунологічні захворювання. У деяких варіантах здійснення імунологічне захворювання являє собою автоїмунне захворювання або запальне захворювання, таке як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, спондилоартропатию, системний червоний вовчак, опосередковане антитілом запальне або автоїмунне захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсис, діабет, псоріаз, атеросклероз, синдром Шегрена, прогресуючий системний склероз, склеродермія, гострий коронарний синдром, ішемічна реперфузия, хвороба Крона, ендометрит, гломерулонефрит, міастенія гравіс, ідіопатичний легеневий фіброз, астму, гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОЗ5), васкуліт і запальний автоїмунний міозит.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - Поліпептиди варіанта 01 5ІКР-а
Одержання поліпептидів розкриття
Поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант О1 5ІКР-а, створювали з використанням звичайних методик молекулярного клонування і експресії білка. Можливі амінокислотні заміни в варіанті О1 5БІКР-са в порівнянні з доменом О1 5ІКР-а дикого типу наведені в таблицях 2 і 5. Молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид розкриття, клонують в вектор, оптимізований для експресії в клітинах бактерій або ссавців з використанням добре відомих методик молекулярної біології. Після індукції експресії білка клітини збирають і експресовані поліпептиди очищають від супернатанту клітинної культури з використанням афінної колонкової хроматографії. Потім очищені поліпептиди аналізують за допомогою 505-РАСЕ з подальшим фарбуванням Кумасі синім (Соотавзвзіє Війє), щоб підтвердити присутність білкових бендів очікуваного розміру.
Очищені поліпептиди оцінювали на зв'язування з СО47 з використанням доступних методик в цій галузі техніки, таких як фаговий дисплей, дріжджовий дисплей, поверхневий плазмонний резонанс (ЗРК), сцинтиляційний аналіз зближення, твердофазний імуноферментний аналіз (ЕЇІ5А), іммуноаналіз ОКІСЕМ (СЕМ), гасіння флуоресценції, перенесення флуоресценції або будь-який відповідний біоаналіз. Шукані поліпептиди зв'язуються з більш високою спорідненістю з СО47, наприклад СО47 людини, ніж 5ІКР-а дикого типу.
Афінність зв'язування варіанту 01 поліпептидів 5ІКР-а
У серії експериментів поліпептиди з доменом О1 5ІКР-а дикого типу і високоафінні варіанти 01 5ІКР-а були отримані з використанням звичайних методик молекулярного клонування і експресії білка. Зв'язування з СО47 людини визначали з використанням 5РК наступним чином: коротко, зв'язування СО47 людини (системи К і О, каталожний номер 4670-СО або власний продукт, вироблений як мономерний позаклітинний домен - ЕСО) з 5ІКР;-а4 дикого типу і варіантами 01 поліпептиду ЗІКР -с були проаналізовані на приладі Віасоге Т100 (СЕ Неайсагеє) або Ргоївєоп ХРАЗ3б6 (Віо-гад, Негсціез, СА) з використанням забуференого фосфатом фізіологічного розчину (РВ5, рН 7,4), доповненого 0,01 95 Тмееп-20 (РВЗТ) в якості рухомого буфера. 200-1000 КО ліганду імобілізували в мМ буфері ацетату натрію (рН 4,5) на чипі-сенсорі Віасоге СМА або чипі Ргоїєоп СІ С стандартним амінним з'єднанням відповідно до рекомендацій виробника. Кілька концентрацій аналіту (або варіанта 01 поліпептидів 5ІКР-с4), наприклад, рангованих за значенням КО від щонайменше 0,1 х до 10Хх, ін'єкгували протягом двох хвилин зі швидкістю потоку 100 мкл/хв з подальшим десятихвилинним часом дисоціації. Після кожної ін'єкції аналіту поверхню відновлювали з використанням суміші буфера для елюювання Ріегсе дО 2:1 (Ше ТесппоЇодієх, каталожний номер 21004) і 4 М Масі, що вводиться протягом 30 секунд. Повне відновлення поверхні було підтверджено базовим аналізом та ін'єкцією того-самого аналіту на початку і в кінці експерименту. Всі сенсограми були двічі відкалібровані, з використанням базової поверхні та ін'єкції буфера і встановлені до 1:1 Ленгмюра. Аналіт був переважно мономерним, або СО47 ЕСО, або 5ІКР-а без Ес. Ліганд на чипі може бути мономерним або злитим Ес. Дані зв'язування наведені в таблиці 16. Всі аналізи 5РК проводили при 25 "С.
Таблиця 16
Варіант поліпептиду 5ІКР-са і відповідні значення Ко возах 06611111 охо 06811111 сБіхло 11111111 06911111 омохлов11 у вола
Також було визначено, що наявність залишку глутамату або аспартату в положенні 54 покращує зв'язування варіантів О1 поліпептидів 5ІКР;-а з СО47 миші. В якості необмежуючого прикладу варіанти р1 поліпептидів 5ІКР-са, зазначені в таблиці 17 нижче, демонструють високу афінність з СО47 миші.
Афінність зв'язування з СО47 людини декількох варіантів 01 поліпептидів ЗІКР;Р-«4 порівнювали з афінністю зв'язування з СО47 миші, з використанням 5РКЕ, як описано раніше, при цьому білок СО47 миші використовувався замість СЮО47 людини, де це необхідно. Результати представлені в таблиці 18.
Таблиця 17
Послідовності варіантів поліпептиду ЗБІКР-а, що мають поліпшене зв'язування з СО47 миші
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТМТ5І ЕРМОРІОУУМЕКСАСРОКЕУМОКЕС 195 РЕРЕМТТУЗОТТККМММОЕ5ІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕеЕККОРОЮСМЕРКЗОАСТ
ЕГЗМКАКРБ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І КРУИСРІОМЕКОСАОСРОКЕ ІУМОКЕСР 196 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І КЕРУСРІОУМЕКСАСРОКЕ ІУМОКЕСР 197 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І МРМОРІОМЕКОАОРОКЕ УМОКЕСР 198 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКСАСРОКЕУМОКОСР 199 ЕРКЕМТТУ5ОТТКАМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕУМОКЕСР 200 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСЄСТУУСУКЕККОІРОЮОМЕРКЗОСАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕУМОКЕСР 201 ЕРКЕМТТУЗОТТКАеМММОЕЗІКІСАІТРАВАС ТУУСУКЕККОМРООМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕУМОКЕСР 202 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОМЕРЕКЗОАСТЕЇ
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕУМОКЕСР 203 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗЗЕРОМЕЕКВОСАСТ
ЕГЗМКАКРБ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І КЕРУСРІОУМЕКСАСРОКЕ ІМ МОКОСР 204 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І КЕРУСРІОУМЕКСАСРОКЕ ІМОКЕСР 205 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОСІРООМЕЕКЗОСАСТЕЇ
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І КЕРУСРІОУМЕКСАСРОКЕ ІМ МОКОСР 206 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСЄСТУУСУКЕККОІРОЮОМЕРКЗОСАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І МРМОРІОМЕКОАОРОКЕ УМОКОСР 207 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОРОЮМЕРКЗОАСТЕ
І 5МКАКРЗ
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І МРМОРІОМЕКОАОРОКЕ УМОКЕСР 208 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСЄСТУУСУКЕККОІРОЮОМЕРКЗОСАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І МРМОРІОМЕКОАОРОКЕ УМОКОСР 209 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВБАСТУУСУКЕККОСІРООМЕРКЗСАСТЕЇ
ЗМКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКСАСРОКЕУМОКОСР 210 ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСЄСТУУСУКЕККОІРОЮОМЕРКЗОСАСТЕЇ.
ЗМКАКРБ5
Таблиця 18
Зв'язування варіантів поліпептидів ЗІКР-а з СО47 людини і миші 02967111 Ї171111111111тлбяхло771111711111111111 захо 11171711786 1 Ї7111171717111ляйхло 71771111 43охло81
Також було визначено, що мутація М8ОА, яка може мінімізувати або анулювати часткове глікозилювання, присутня в деяких варіантах 01 поліпептидів 5ІКР-с, дає функціональну перевагу збільшення гомогенності, зв'язаної з варіантами 01 поліпептидів ЗІКР-сй, що містять таку мутацію.
Коли варіанти поліпептидів 5ІКР-с експресуються в Е. соїї, глікозилювання М80 не відбудеться через відсутність системи глікозилювання в Е. соїї в порівнянні з системою ссавців. У таблиці 19 показано, що ефективне зв'язування між варіантом 01 поліпептиду 5ІКР-а, які продукуються в Е. соїї і СО47 людини, все ще може мати місце, тим самим демонструючи, що деглікозювання не впливає на афінність зв'язування, з якою варіанти О1 5ІКР-а все ще можуть зв'язуватися з СО47. На додаток до мутації М8ОА деглікозилювання може бути здійснено шляхом мутації М80О до будь-якої амінокислоти, яка не є М або шляхом порушення мотиву М-Хаа!-Хаа? де М - аспарагін; Хаа1! - будь-яка амінокислота, крім Р (проліну); Хаа2-Т (треонін), 5 (серин) або С (цистеїн), причому мотив відноситься до залишків 80-82 варіанту О1 поліпептиду 5ІКР-са. Шляхом мутації Р8З3 на валін або інший залишок, який не є Р, може виникати підвищене глікозилювання при М80 і можуть бути отримані гомогенно глікозильовані варіанти О1 поліпептидів ЗІКР-а.
Амінокислота РОЗ може також впливати на ступінь глікозилювання. Зміна РеЗ3 на будь-яку амінокислоту може підвищити ефективність глікозилювання в М80. Варіант 01 5ІКР-а, що має валін (М) в положенні 83 (5ЕО ІО МО: 213) експресувався в клітинах ссавців НЕК29ЗЕ5. Розмір білка, який екпресувався порівнювали з варіантом 01 5ІКР-й4, що має амінокислотний залишок дикого типу (наприклад, пролін, Р) в положенні 83 (ЗЕО ІЮО МО: 71). Аналіз молекулярної маси білка, який експресувався на білковому гелі (фіг. 18) продемонстрував, що варіант, який має мутацію РОЗМ (5ЕО
ІО МО: 213, доріжка 2) має більш високу молекулярну масу (наприклад, 722 кДа) в порівнянні з варіантом, який не має мутацію в положенні 83 (доріжка 1). Як показано на фіг. 18, коли залишок 83 мутований на Маї, варіант поліпептиду ЗІКР;-а, який експресувався в клітині-хазяїні ссавця, являє собою перш за все молекулу з більш високою молекулярною масою (-22 кДа), яка вказує на те, що ефективність для глікозилювання в М80 може бути збільшена.
Таблиця 19
Репрезентативні дані зв'язування для поліпептидних послідовностей 5ІКР-а, що мають різні профілі глікозилювання 11160111 зх 0 0Есої/////////77777771111111С1С
Приклад 2 Створення одноплечевих і біспецифічних поліпептидів 5ІКР-а.
Здатність конструкцій, що містять гетеродімери (ї) злитого білка 5ІКР-со-Ес і (ї) мономеру домену
Ес, злитого з поліпептидом, таким як антигензв'язуючий домен, для зв'язування як СО47, так і антигену, наприклад ЕСЕК, була визначена за допомогою 5РЕ, як описано вище в цьому прикладі.
Злиті білки Ес для утворення гетеродимерів наведені в таблиці 20. Три монофункціональних (наприклад, зв'язування однієї мішені) злитих ЗІКР-а - Ес були протестовані. Ці злиті білки зображені як А, В, С на фіг. бА; Перший монофункціональний злитий 5ІКР-а - Ес ("А") являв собою гомодимер
ЗЕО ІЮ МО: 136. Другий і третій монофункціональні злиті 5ІКР-а - Ес являли собою гетеродимери (Її) злитий 5ІКР-а - Ес та (ії) мономер домену Ес без приєднаного до нього додаткового поліпептиду.
Вони були створені з використанням інженерних стратегій мутації Кпоб 4. Ноїе ("виступ і западина"), зображених на фіг. 4А та 48. Один монофункціональний злитий 5ІКР-а - Ес ("В") був утворений від гетеродимеризації 5ЕО І МО: 139 (варіант Ес) та ЗЕО ІЮО МО: 142 (злитий 5ІКР;-а - Ес). Інший монофункціональний злитий 5ІКР-са - Ес ("С") був утворений від гетеродимеризації 5ЕО ІЮ МО: 139 (варіант Ес) та 5ЕО ІЮО МО: 138 (злитий 5ІКР-а - Ес). Біфункціональний (наприклад, той, що зв'язує дві мішені) злитий ЗІКР-а - Ес ("0") був утворений від гетеродимерізації 5ЕО ІЮО МО: 127 (злитий 5ІКР-а
Ес) та 5ЕО ІЮО МО: 144 (антигензв'язуюча ділянка Егрйих, зв'язана з варіантом Ес). БЕО ІЮО МО: 220 являє собою легкий ланцюг антитіла Егрйих.
Таблиця 20
Амінокислотні послідовності злитих білків Ес для формування гетеродимерів
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКМИ М МОКОСР
ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАБАСТУУСІКЕККОЗРОЮСМЕЕКЗОСАСТЕЇ.
ЗМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУУМОУЗН
138 ЕОРЕУКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОТХАЗТУКУМЗМСТМНОВУМ-МОКЕХКС
КМ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУ ТІ.РРУЬКЕЕМТКМОМБІ МСІ МКОБГУРЗО
ІАМЕЖЕБМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТУЮОКЗеУМООММУЕЗсЗУМН
ЕАСНМНУ ТОКЗБІ 5І.ЗРОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММ УМОСУЕМНМАКТКРКЕЕЕОМАБТУКМММТМНОБУММОКЕУКСКМЗМКАЇ. 139 РАРІЕКТІЗКАКООРЕЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМ5І БСАМКОЕУРЗОІАМЕУМЕ5
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ МК ТМОКЗКУООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУ
ТОКБІ 5 ЗРК
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕУМОКЕСР
ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
І ЗМКАКРЗОКТНТОСРРСРАРЕААСАРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУУМ ОМ
142 НЕОРЕУКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОТАЗТУКУУЗМСТМНОВУМ-МОКЕХК
СКУ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТІ РРУКЕЕМТКМОМ5І МУСІ МКОЕУРБ
ПБІАМЕЖЕБМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТУЮОКЗеУМОООММЕЗСЗУМ
НЕАСНМНУ ТОКЗБІ.5І.5РОК
ОМОГКОБОРОСІ МОРБЗОБІ БІТСТУБОББІ ТМУОУНУМКОЗРОКОЇ ЕУМІ СМІМУ5
СОМТОУМТРЕТЗАЇ 5ІМКОМЗКОМЕРКММГОЗМОТАГУУСАКАСТУУОМЕБАХУ
МСОСТІ МТГМУ55АЗТКОРЗМЕРІ АРЗБКОТЗОСТААЇ ОСІ МКОХУЕРЕРУТМБУУМЗ
САЇ ТЗ2ОУМНТЕРАМІ 055561 51 55 ТУРІ СТОТМСМУМНКРЗМТКУОККМ 144 ЕРКЗСККТНТСРКСРАРЕЇГЇ ССРЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕО
РЕМКЕММУМОСМЕУМНМАКТКРКЕЕОУАЗТУКУМБМТМ НОВУ. МОКЕУКСКМ
ЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТІ РРУЕКЕЕМТКМОМІ ТС МКОЕУРБОІАМ
ЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕБІ ЗАТОКА УМООСММЕЗСЗУМНЕАЇГ
НЯНУТОКБІ І. ЗРОК
ВІССТОЗРМІ-5М5РОЕКМЗЕЗСКАБОБВІСТМНУМООКТМОЗРЕЦІКУАБЕБІЗО 220 ІРОЕКЕЗОЗОЗОТОЕТІ 5БІМЗМЕБЕПІАОУУСООММММУРТТЕОАСТКГЕГККТМАА
РБЗМЕІЕРРЗОЕОЇ К5ОТАБУМСІ І ММЕУРКЕАКМОМКМОМАГ ОЗ ОМЗОЕЗМТЕО рЗКОЗТУ5І 55 ТІ ЗКАОМЕКНКМУАСЕМТНОСІ 55РУТК5ЕМКСЕС
ЕЕЕГОПОРОКО5МІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕУМОКЕСР
ЕРКЕМТТУЗОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕ
ІГЗМКАКРЗЕКТНТОСРЕСРАРЕААСАРБМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУУМЮМ5 217 НЕОРЕУКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОТАЗТУКУУЗМСТМНОВУМ-МОКЕХК
СКУ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТІ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТСЕМКОЕУРБ
ПБІАМЕЖЕБМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТУЮОКЗеУМОООММЕЗСЗУМ
НЕАСНМНУ ТОКЗБІ.5І.5РОК
Якщо коротко, СО47 іммобілізують на чіпі Ргоїеоп СІ С за допомогою хімії амінів, як описано вище.
У першій ін'єкції аналіти (наприклад, А, В, С, О та Егрйих) вводили при 30 мкл/хв в РВ5Т протягом 60 с при 100 нМ, а зв'язування з поверхнею СО47 було визначено за допомогою ЗРК. Через секунду вводили ін'єкцію 100 НМ ЕСЕК-ЕСО (позаклітинний домен рецептора епідермального фактора росту, що продукується в клітинах НЕК293), і вимірювали зв'язування ЕСЕК-ЕСО зі зв'язаними з СО47 аналітом. Егрйих не зв'язує СО47 на чіпі, і тому він не зміг зв'язати ЕСЕК в другій ін'єкції, як показано кривою, позначеної "Егріїшх" на фіг. 6В і показано на фіг. бА; Злиті 5ІКР-а - Ес (наприклад, А, В і С) зв'язують СО47, але не зв'язують ЕСЕК в другій ін'єкції як показано на кривих "А", "В", і "С" представлених на фіг. 6В і показано на фіг. бА; Мономерні білки або білки з одним доменом 01 5ІКР-а (наприклад, В і С) з більш високим резонансом, ніж димерний білок (наприклад, А) через більшу кількості молекул, зв'язаних з одними і тими ж сайтами СО47, доступними на чіпі, як показані кривими з написом "В" і "С", що вказують на зв'язування з іммобілізованим СО47 і незначне зв'язування з
ЕСЕК-ЕСО (наприклад, монофункціональність). Гетеродимерний 5ІКР-а-Егойих-Ес зв'язав СО47 на чіпі і також зміг зв'язати ЕСЕК-ЕСО в другій ін'єкції, як показано кривою, позначеної "О" на фіг. 6В, що вказує на зв'язування з іммобілізованим СО47 і зв'язування ЕСЕК-ЕСО (наприклад, біфункціональність).
Приклад З Тестування поліпептидів з високою афінністю з СО47 у мишей
Генетично сконструйовані мишачі моделі різних видів раку, наприклад солідна пухлина і гематологічний рак, використовуються для перевірки зв'язування поліпептидів розкриття з СО47.
Поліпептид розкриття вводять миші, яка в подальшому піддається розчленування для виявлення присутності комплексу поліпептиду і СО47. При виявленні використовують антитіла, специфічні до
ЗІКР-а або СО47.
Приклад 4 Тестування поліпептидів на імуногенність.
Поліпептиди, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-а, випробовували в аналізах імуногенності. Поліпептиди тестували як іп 5іїїсо, так і іп міго в аналізах проліферації Т-клітин, деякі з яких є комерційно доступними. Поліпептиди, які викликають мінімальну реакцію імуногенності в аналізі проліферації Т-клітин іп міго і демонструють більш високу афінність зв'язування з СО47, ніж 5ІКР-а дикого типу, були обрані для подальшої розробки.
Приклад 5 Тестування поліпептидів на токсичність іп мімо
Різні поліпептиди, включаючи різні високоафінні варіанти 01 5ІКР-са, які проявляють різну ступінь підвищеної афінності зв'язування з СО47 в порівнянні з 5ІКР;Р-с дикого типу, вводять в модель раку тварини (наприклад, модель раку миші) для аналізу впливу різних афінних зв'язування на токсичність в організмі. Примат, відмінний від людини (МНР) також може бути використаний для тестування високоафінних варіантів ОТ 5ІКР-са, так як рівень крос реактивності для СО47 примата, відмінного від людини (МНР) і СО47 миші може бути різним.
Приклад 6 - Зв'язування рецептора Есу варіантами Ес
На додаток до їх здатності модулювати цільову функцію терапевтичні моноклональні антитіла і Ес, що містять злиті білки, також здатні викликати два первинних імунних ефекторних механізму: антитілозадежну клітинну цитотоксичність (АОСС) і комплементзалежну цитотоксичність (СОС). АОСС опосередковану зв'язуванням ділянки Ес з активацією рецепторів Есу і поліпептидні конструкції, що містять варіанти Ес, описані в цьому документі, тестують на зв'язування рецептора Есу. Як показано в таблиці 21 нижче, поліпептидні конструкції продемонстрували зниження зв'язування з одним або більше рецепторами Есу в порівнянні з відповідним Ес дб дикого типу. Відносно до Їдс1 мутації
Ї234А, І 235А, 5237А і М297А Ес ІдС1 призвели до серйозної втрати зв'язування з рецепторами Есу
Ср1ба, СО32а, СО032р, СО32с і СОб64 в порівнянні з ЇДС1 дикого типу або конструкції, в якій відсутня одна або більше з цих мутацій. Відповідно, мутації І 234А, І 235А, 5237А (наприклад, ІдО1 ААА) поряд з аглікозилюванням або мутацією деглікозилювання М297А призводять до повної втрати зв'язування з вивченими рецепторами Есу. Оскільки відомо, що зв'язування рецептора Есу грає важливу роль у фагоцитозі, мутації /234А, 1235А, 5237А і М297А можуть призводити до зменшення фагоцитозу конструкції, що містить варіант Ес.
В цьому прикладі використовувалися наступні матеріали і методи. Зв'язування рецепторів Есу людини КІ (СОб64), КПА (СОЗ2а), КІІВ/С (СОЗ2бр/с) та КПА (СО16ба) (Е. 5 О Зувіетв5, каталожні номери 1257-ЕС-050, 1330-С20-050, 1875-С20-050 та 4325-ЕС0-050, відповідно) з варіантами Ес були проаналізовані на приладі РгоїєгОп ХРАЗб (Віо-Кай, Негсціез, СА) використовуючи забуферений фосфатом фізіологічний розчин (РВ5, рН 7,4) доповнений 0,01 95 Тмееп-20 в якості рухомого буфера.
Приблизно 400 одиниць резонансу (КІ) мінімально біотинільованих конструкцій Ес були іммобілізовані на проточних комірках сенсорного чіпу МІС (Віо-гад, Негсціез, СА) шляхом взаємодії авідин-нейтравідин. Біотинілювання проводили відповідно до інструкцій виробника, використовуючи
Ріегсе Е2-Гіпк ЗйиМо-МН5-І С-І С-Віойіп і еквімолярне співвідношення лінкер:білок. Аналіти (пЕсук) були введені в кінетичному "одностадійному" режимі при номінальних концентраціях 0, 61, 185, 555, 1666 і 5000 нМ. Час асоціації і дисоціації спостерігали на 90 с і 600 с відповідно. Після кожної ін'єкції поверхню відновлювали з використанням суміші буфера для елюювання Ріегсе Їдс 2:1 об./об. (І Те
ТесппоЇодієх, каталожний номер 21004) та 4 М Масі. Повне відновлення поверхні було підтверджено ін'єкцією варіантів Ес на початку і в кінці експерименту. Дані біосенсора були двічі відкалібровані, шляхом віднімання даних інтерпоту (що не містять іммобілизованного білка) з даних про пляму реакції (іммобілізований білок), а потім віднімання реакції буферної "заготовки" аналіту за допомогою ін'єкції аналіту. Двічі відкалібровані дані були підібрані для рівноважного аналізу з використанням звичайної ізотерми зв'язування. Ко, арр. Для молекул Ес з сильним зв'язуванням з НПЕсукі! дані також були глобально порівняти з простою моделлю Ленгмюра і значення Ко, арр було розраховано зі співвідношення констант кінетичної швидкості, які здаються (Ко арр--Ка, арр/Ка, арр)
Як показано в таблиці 21, мутації АЗ305, РЗ315 та М297А ділянки Ес Ідб2 призводили до серйозної втрати зв'язування з рецепторами Есу СО1ба, СОЗ2а, СОЗ32Б, СО32с та СОб4 порівняно з дб дикого типу або конструкцією без цих мутацій. Відповідно, мутації АЗ3О5 і РЗЗ315 разом з аглікозилюванням або деглікозилюванням мутацією М297А призводили до повної втрати зв'язування з вивченими рецепторами Есу. Оскільки відомо, що зв'язування рецептора Есу грає важливу роль у фагоцитозі, передбачається, що мутації АЗ3305, РЗ315 і М297А призводять до зменшення фагоцитозу варіанта Ес. Також представлені дані зв'язування для Ідса і різні мутації.
Таблиця 21
Дані зв'язування (Кс) для зв'язування рецептора Есу з варіантами Ес пЯС1 ААА 77777771 -11 | 2300нМ | -/- | во0онм пас! МаЯТА 77777711 1111117 -11Ї1111117- 111 л5онМ пас! ААА М2ЯТА ЇЇ -1 1111-1111 пава 11111111 я2гонмМ | - 111 то0онм поса АЗ3О5,РЗЗІЗ 77/77 - 1 | з9онМ | 7777 - | 900нмМ паса М2ЯТА 71111111 поса АЗ3О5,РЗЗІ5, М2Я7ТА | -1 1111-11-11
Ід04 5228Р, Е2З3ЗР, Е234У,
Федором 1) оонм
Відсутність зв'язування представлена "-"
Приклад 7 - Визначення зв'язування С14 варіантів Ес
Комплементзалежна цитотоксичність (СОС) опосередковується білком комплементу С14 і активацією каскаду комплементу. Зв'язування різних концентрацій комплементу С14 з різними конструкціями Ес 5ІКР-с визначали за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА).
Злиті Ес 5ІКР-а готували в 5 мкг/мл в РВ5 рН 7,4 і використовували для подвійного покриття лунок
Мипс Іттшиоп 4НВХ ЕГІ5А 96-лункових планшетів (використовуючи 50 мкл/лунка) протягом ночі при 4 "Сб. На наступну добу планшети промивали п'ять разів за допомогою промивного буфера (РВЕ: і 0,05 95 Тмееп-20) і інкубували з 200 мкл/лунка блокуючого буфера (РВ5 ії 0,5 95 БСА) протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали п'ять разів і інкубували протягом 2 годин при кімнатній температурі з 0, 0,13, 0,41, 1,23, 3,7, 11,1, 33,3, 100 мкг/мл С14 в буфері для аналізу (РВБ5, 0,595 БСА, 0,0595 Тмееп-20, 0,25956 СНАРБ5, 5ММ ЕДТА і 0,3595 Масі). Планшети промивали і інкубували протягом 1 години з 50 мкл/лунка НКР кон'югованим овечіми-анти-людським-С14 при 2,0 мкг/мл в аналітичному буфері. Планшети промивали п'ять разів та інкубували протягом «10 хвилин з
ТМ (1-55ер йга ТМВ-ЕГІЗА, Трепто сі. кат. Мо 34028). Нарешті, додавали 50 мкл/лунка
Ріегсе/Ппегто 5сі. стоп-розчину (0,16 М сульфатна кислота, кат. Мо МбО0) та планшети зчитували з поглинанням 450 нм з емісією при 570 нм. Планшети без злитого Ес 5ІКР-а, запускали для контролю за неспецифічним виявлення зв'язуванням С14 або НЕР-кон'югованого антитіла з планшетом. Лунки без С1д, запускалися для контролю неспецифічного зв'язування кон'югованого з НКР-антитіла зі злитим Ес 5ІКР-са-або з планшетом.
Як показано на фіг. 14, обидва ІдДС1 дикого типу (ЗЕО ІЮ МО: 123) та ІдДб2 дикого типу (ЗЕО ІЮ МО: 126) зв'язують Сід в залежності від дози. | навпаки, варіанти ЇдС1 ІдсС!1 ААА (5ЕО ІЮО МО: 124);
ЇЯе1 М297А (5ЕБО ІО МО: 125) та 901 ААА М297А (5ЕБЕО ІЮ МО: 96) продемонстрували значно знижену і мінімально виявляєму активність зв'язування С1д. Аналогічно, варіанти їдс2 ІдсС2 АЗЗО5,
РЗ315 (5ЕО ІО МО: 127); Іде2 М297А (5ЕО ІО МО: 128) та (92 М297А, АЗ305, РЗЗ3З15 (5БЕО ІО МО: 129) також продемонстрували значно зменшену і мінімально визначену активність зв'язування С1д. Ця зменшена і мінімально визначаєма С1д-зв'язуюча активність варіантів Їдс1 і Їде2 була порівнянна з
Ї904 дикого типу (ЗЕО ІО МО: 130), який не зв'язує С1а4.
Приклад 8 - Отримання варіантів Ес і Ес дикого типу
Використовуючи способи, описані в цьому документі і відповідно до варіантів здійснення розкриття, були отримані поліпептиди Ес дикого типу і варіанти Ес в таблиці 7.
Приклад 9 - Отримання варіанта поліпептидів 5ІКР-а і варіанта Ес
Використовуючи способи, описані в цьому документі і відповідно до варіантів здійснення розкриття, були отримані наступні варіанти поліпептидів варіанти 01 ЗІКР-а і варіанти Ес, представлені в таблиці 22 нижче. Зв'язування з СО47 людини визначали за методиками, описаними в прикладі 1.
Таблиця 22
Афінність зв'язування СО47 поліпептидів варіантів ЗІКР-а варіантів Ес 96111111 98111111 визхло11111 у 98111111 вевхлою 111111.
Приклад 10 - Фагоцитоз варіантів Ес БІКР-а
Для отримання кількісних вимірювань фагоцитозу був використаний аналіз фагоцитозу, в якому первинні людські макрофаги і мічені СЕР-- або СЕБЕ пухлинні клітини були спільно культивовані з конструкціями поліпептиду Ес, описаними в цьому документі. Використовувалися наступні матеріали і методи:
Культура пухлинних клітинних ліній
Клітини 0ОГО-1-З3ЕР-люциферази, ММІК і М87 підтримували в культуральному середовищі, що містить КРМІ (Сіврсо), яке було доповнено 10 95 інактивованої теплом фетальної бичачої сироватки (сібсо), 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (сібсо) і 1 95 Сбішатах (Сібсо). Клітини 0 0О-1-ЗЕР-люциферази і М87 вирощували у вигляді адгезивних моношарів, а клітини ММК вирощували в суспензії.
Отримання і культивування макрофагів, отриманих з моноцитів людини
Лейкоцитарний шар згустку цільної крові розбавляли 1:22 фосфатним буферним розчином (РВ5,
Сірсо). Розведену кров поділяли на дві пробірки і поміщали зверху на 20 мл РісоїІ-Радие Різ (СЕ
Неайсаге). Пробірки центрифугували протягом 30 хвилин при 400 х д. Мононуклєарні клітини периферичної крові (РВМСОС) збирали з інтерфейсу, двічі промивали додаванням 40 мл РВБ5, центрифугували протягом 10 хвилин при 100 х д і ресуспендували в буфері ЕАС5 (РВ5 з 0,5 95 бичачим сироватковим альбуміном (Сібсо)). СО14-4 моноцити очищали шляхом негативного відбору з використанням колонок Мопосуїе ІзоЇайоп Кі Ії (Мінепуї Віоїес) та І 5 (МікКепуї Віоїес) відповідно до протоколу виробника. СЮО14- моноцити висівали в 15 см чашки Петрі для культивування тканин (Согпіпд) в кількості 10 мільйонів клітин на чашку в 25 мл середовища диференціювання, що складається з МОМ (Сбірбсо), доповненої 1095 АВ-сироваткою людини (Согпіпд), 1 95 пеніциліном/стрептоміцином та 1 95 сіІшатах. Клітини культивували протягом 7-10 діб.
Аналізи фагоцитозу іп мйго
Клітини 0ГО-1-3ЕР-люциферази і М87 відокремлювали від культуральних планшетів, двічі промиваючи 20 мл РВ5 та інкубували в 10 мл Тгурі Е Зеїесії (сібсо) протягом 10 хвилин при 37 "С.
Клітини видаляли за допомогою скребка клітин (Сопіпоа), центрифугували, промивали в РВЗ:5 і ресуспендували в ІМОМ. Клітини ММІК і М87 маркували комплектом СеЇШгасе СЕБЕ СеїЇ РгоїїГегайоп
КИ (Тпепто РізПпег) відповідно до інструкцій виробника та ресуспендували в ІМОМ. Макрофаги відокремлювали від культуральних планшетів, двічі промиваючи 20 мл РВ5 та інкубували в 10 мл
ТгУрГЕ зЗеїесі протягом 20 хвилин при 37 "С. Клітини видаляли за допомогою скребка клітин (Согпіпо), промивали в РВ5 і ресуспендували в ІМОМ.
Аналізи фагоцитозу були проведені в 9б-лункових планшетах з О-подібним дном ультранизького вмісту (Согпіпд), які містили 100000 клітин БІ 0-1-53ЕР-люциферази, ММІК або М87, п'ятиразові серійні розведення варіантів Ес ЗІКР-а від 1000 нМ до 64 пМ, та цетуксимумаб (АбрзоЇшще Апіібоду), даратумумаб або контрольне антитіло того ж ізотипу (БошНегп Віоїесі) в кількості 1 мкг/мл. Планшети попередньо інкубували 30 хвилин при 37 "С у вологому інкубаторі з 5 95 діоксидом вуглецю, потім додавали 50000 макрофагів. Планшети інкубували дві години при 37 "С у вологому інкубаторі з 5 95 діоксиду вуглецю. Клітини осаджували центрифугуванням протягом п'яти хвилин при 400 х я їі промивали в 250 мкл буфера ЕАС5. Макрофаги поміщали на лід протягом 15 хвилин в 50 мкл буфера
ЕАС5, що містить 10 мкл реагенту для блокування ЕсК людини (МікКепуї Віоїес), 0,5 мкл анти-СОЗ33
ВМ421 (ВіоіІєдепа) і 0,5 мкл анти-СО206 АРС-Су?7 (Віоієдепа). Клітини промивали в 200 мкл буфера
ЕАС5, промивали в 250 мкл РВ5 і поміщали на лід протягом 30 хвилин в 50 мкл барвника Ріхабіе міабіїйу еРіног 506 (ербіозсіепсе), розведеного 1:1000 в РВ5. Клітини двічі промивали в 250 мкл буфера
ЕАСЗ і поміщали на 30 хвилин на лід в 75 мкл Суїйоїїх (ВО Віозсіепсе5). Клітини промивали в 175 мкл буфера ЕГАСЗ5 і ресуспендували в 75 мкл буфера ЕГАС5. Клітини аналізували на ЕАС5 Сапіо ІІ (ВО
Віозсіеєпсез) з подальшим аналізом даних Ріоу/о 10.7 (Тгеевіаг). Мертві клітини були виключені з ладу на негативній популяції е506. Макрофаги, які мали фагоцитовані пухлинні клітини, були ідентифіковані як клітини, позитивні щодо СОЗ33, СО206 і СЕР або СЕБЕ. П'ять поліпептидних конструкцій, що містять варіанти домену 01 5ІКР-а, злиті з відповідними варіантами Ес, були протестовані на фагоцитоз іп
МмгО: (ЗЕО ІО МО: 105)
ЕЕЕСОПОРОК5БМІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І ЕРМОРІОМЕЕЄКСАО РО КМ УМО КОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСІКЕЕКОЗРООЮОМЕЕКЗОСАСТЕЇ БМКАКРУМЕСРРСОРАРРМАСРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ.
МІЗКТРЕУТСМУМОМ5ЗНЕОРЕМОЕММУМОСУЕМНМАКТКРЕЕЕОБАЗТЕКУУЗУ ТУМНО БУМ МОКЕХУКС
КУМ5МКОЇ РЗЗІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМЗІ ТСІ МКОЕУРЗБІАМЕЖЕЗМОСОРЕММУКТ
ТРРМІСОБОСЗЕРСУЗКСТУОКЗКУМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКБІ БІ ЗРОК
(ЗЕО ІЮО МО: 127)
ЕЕЕСОПОРОК5БМІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І ЕРМОРІОМЕЕЄКСАО РО КМ УМО КОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСІКЕКЕКОЗРООЮСМЕРЕКЗОСАСТЕЇ БМКАКРЗЕККССУЕСРРСРАРРМАСРЗМУГБІ ЕРРК
РКОТ-МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМОЄЕММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЄОЄМЗ ТЕЕМУЗМСТУМНОВУМІ МО
КЕУКСКМЗМКОЇІ РУЬБІЕКТІЗКТКООРКЕРОМУ ТІ РРЗКЕЕМТКМОМІТСІ МКОЕУРЗБОІАМЕМЖМЕЗМООРЕ
ММУКТТРРМІГОБООЗЕРСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІНМНУТОКБІ БІ. 5РОК (ЗЕО ІО МО: 96)
ЕЕЕСОПОРОК5БМІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І ЕРМОРІОМЕЕЄКСАО РО КМ УМО КОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСІКЕЕКОЗРОЮОМЕРЕКЗОСАСТЕЇ БМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕАДАСАРЗМНІ ЕРРКР
КОТ МІЗКТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМОСМУМЕУНМАКТКРКЕЕОМАЗТУ КУМЗМІ ТМІ НОБУМІ МОКЕ
УКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРБВІАМЕУМЕЗМСОРЕММ
У КТТРРМЛОБООСЗЕЕСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУТОКЗІ БІ 5РОК (ЗЕО ІО МО: 124)
ЕЕЕСОПОРОК5БМІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І ЕРМОРІОМЕ КОСДОРОКМ УМО КОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСІКЕЕКОЗРОЮОМЕЕКЗОСАСТЕЇ БМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗМРБІ ЕРРКР
КОТ МІЗКТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМОСМЕУНМАКТКРКЕЄєОУ МТ УКУМБМІ ТМІ НОБУМІ МОКЕ
УКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЗЕКЕЕМТКМОМЗІ ТСІ МКОСЕУРЗБІАМЕЖМЕЗМОСОРЕММ
У КТТРРМЛОБООСЗЕЕСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУТОКЗІ БІ 5РОК (ЗЕО ІО МО: 134)
ЕЕЕСОПОРОК5БМІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І ЕРМОРІОМЕЕЄКСАО РО КМ УМО КОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММО
ЕБІКІСМІТРАВАСТУУСІКЕЕКОЗРОЮОМЕЕКЗОСАСТЕЇ БМКАКРЗАААРРСРРОСРАРЕРБІ ССРЗМУБГЕРРКР
КОТ МІЗКТРЕМУТСУММОМЗОЕОРЕМОЕММУУМОСУЕУМНМАКТКРЕЕЕОЕМЗТУ КМУ ТУ НОБУМІ МОК
ЕУКСКУМЗМКО ГГ РЗБІЕКТІЗКАКСООРКЕРОМУ ТГРРЗОБЕЕМТКМОУЗІСТОЇ МКОЕУРБЗВІАМЕМЕЗМОСО РЕМ
МУКТТРРМГО5ОСЗЕБ УЗАСТМОКБКУМОЕОММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКБІ 5І РОК
Результати
На фіг. 7 представлений фагоцитоз пухлинних клітин 0 0-1-3ЕР-люциферази за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності З2Е0О ІЮ МО: 105 (варіант Ес Ідс2 АЗЗО5,
РЗ315, М297А) та 5ЕО ІО МО: 127 (варіант Ес 962 АЗЗО5, РЗ315). Зокрема, на фіг. 7 показано, що
ЗЕО ІО МО: 105 (варіант Ес Ід62 АЗ305, РЗ315, М297А) (в присутності або відсутності контрольного антитіла ЇдДО1,Кк) має абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу в якості єдиного агента, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз цетуксимабу (СТХ) (ЗЕО ІЮ МО: 105-СТХ). Навпаки, поліпептид з варіантом Ес Ідб2 АЗ305, РЗЗ15 (5ЕО ІЮ МО: 127 41901,К) має вимірну активність фагоцитозу в якості єдиного агента. Відсоток макрофагів, які фагоцитували пухлинні клітини і були позначені СЕР" на осі у (фіг. 7). Концентрація сайтів зв'язування СО47 з додаванням ЗЕО ІЮ МО: 105 і 5ЕО ІО МО: 127 зазначена на осі х. Клітини 0 0-1-5ЕР-люцифераза і макрофаги інкубували з зазначеними концентраціями 5ЕО ІО МО: 105, 5ЕО ІО МО: 107 та СТХ (1 мкг/мл) і контрольним антитілом (1Ддс1, К).
Клітини також інкубували з РВ5 і цетуксимабом (лінія з маркуванням РВО-СТХ) або РВЗ5 і контрольним антитілом того ж ізотипу (лінія з маркуванням РВ5-АЇДС1К).
На фіг. 8 представлений фагоцитоз пухлинних клітин 0 О0-1-53ЕР-люциферази за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності зЗЕО ІЮО МО: 96 (варіант Ес Ід01 І123З4АА,
Ї235А, 5237А, М297А та 5ЕО ІО МО: 124 (варіант Ес ІдС1 І 234А, І 235А, 0237А). Зокрема, на фіг. 8 показано, що варіант Ес Ідс1 І 234А, І 235А, 5237А, М297А (5ЕО ІО МО: 96) і варіант Ес ІдС1 І 234А,
Ї235А, 6237А (5ЕО ІО МО: 124) мають абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу в якості окремих агентів. Вони представлені лініями, позначеними ЗЕО ІЮ МО 96-91, К та 5ЕО ІО МО: 124-4941,К, відповідно. Цікаво, що обидва поліпептиди 5ЕО ІО МО: 96 і 5ЕО ІО МО: 124 збільшують фагоцитоз пухлиноасоційованого антитіла - СТХ. Як показано на фіг. 8, відсоток макрофагів, які фагоцитували пухлинні клітини і були позначені СЕР" на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 з додаванням
ЗБЕО ІО МО: 96 і 5ЕО ІЮО МО: 124 зазначена на осі х. Клітини 0 О-1-СЕР-люцифераза і макрофаги інкубували з СТХ в концентрації 1 мкг/мл та зазначеними концентраціями 5ЕО ІО МО: 96 (лінія, позначена 5ЕО ІЮ МО: 96-СТХ) або 5ЕО ІО МО: 124 (лінія, позначена ЗЕО ІЮО МО: 1244СТХ). Для виявлення неспецифічних ефектів цетуксимабу при фагоцитозі клітини інкубували з контрольним антитілом того ж ізотипу, що і цетуксимаб, і зазначеними концентраціями 5ЕО ІЮ МО: 96 (лінія, позначена 5ЕО ІЮО МО: 964494с1,К) або 5ЕО ІЮО МО: 124 (лінія, позначена ЗЕО ІЮ МО: 12441941, К).
Клітини також інкубували з РВ5 і цетуксимабом (лінія з маркуванням РВЗ-АСТХ) або РВЕ: і контрольним антитілом того ж ізотипу (лінія з маркуванням РВ5-АЇДС1К).
На фіг. 9 представлений фагоцитоз пухлинних клітин 0 О0-1-53ЕР-люциферази за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності зЗЕО ІЮО МО: 134 (варіант Ес Ідб4 5228Р).
Зокрема, на фіг. 9 представлено, що конструкція 5ЕО ІО МО: 134 має значну фагоцитазну активність в якості єдиного агента в фагоцитозі іп мійо. Як показано на фіг. 9, відсоток макрофагів, які фагоцитували пухлинні клітини і були позначені СЕР" на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 з додаванням 5ЕО ІО МО: 134 зазначена на осі х. Клітини 0ГО-1-5ЕР-люцифераза і макрофаги інкубували з зазначеними концентраціями ЗЕО ІО МО: 134 (лінія, позначена 5ЕО ІЮО МО: 134 х середнє). Клітини також інкубували з контрольним антитілом (Ідс1, К, чорний квадрат).
Приклад 11 - Отримання варіанта поліпептидів 5ІКР-а і варіанта ЛСА
Крім того, використовуючи способи, описані в цьому документі і відповідно до варіантів здійснення розкриття, варіант 01 поліпептиду ЗІКР;-сє експресується шляхом злиття з поліпептидами ЛСА, як показано в таблиці 23 нижче. Зв'язування з СЮО47 людини визначали за методиками, описаними в прикладі 1.
Таблиця 23
Афінність зв'язування СО47 поліпептидів варіантів 5БІКР-а варіантів ЛСА
Приклад 12 - Збільшений період напіввиведення, зв'язаний з варіантами поліпептидів 5БІКР-а
Як показано в таблиці 24 і на фіг. 10, варіанти 01 поліпептидів 5ІКР-а, що містять злиті Ес і ЛСА можуть мати збільшений період напіввиведення в порівнянні з варіантом 01 5ІКР-сє окремо.
Наприклад, варіант 01 поліпептиду 5ІКР-а, злитий з Ес, представлений ЗЕО ІО МО: 104 і варіант 01 поліпептиду 5ІКР;-й злитий з ЛСА, представлений в ЗЕО ІО МО: 159 мають збільшений період напіввиведення в порівнянні з варіантом Ю1 поліпептиду ЗІКР-са, який не злитий з Ес або ЛСА, як представлено в 5ЕО ІЮО МО: 85. Збільшення напіввиведення можна пояснити здатністю варіантів 01 поліпептидів ЗІКР-а, які злиті з Ес і ЛСА для зв'язування з ЕсКп, що може бути зв'язано з тривалим циклом.
Таблиця 24
Вимірювання тривалості життя для одноразових доз, з варіантами поліпептидів ЗІКР-а (година)
Методології, що використовуються для цього прикладу, такі. Коротко, самці миші СО-1 масою близько 25 грам були отримані від Нагіап І арх і використовувалися для одноразового дослідження РК сполук, представлених 5ЕО ІЮО МО: 104, 5ЕО І МО: 159 і 5ЕБЕО ІЮО МО: 85. Кожна сполука була виготовлена в робочій дозі 5 мг/мл. Об'єм дози коректували в залежності від маси кожної миші, гарантуючи, що кожна миша отримувала дозу 1, З і 10 мг/кг. Сполуку вводили внутрішньовенно через хвостову вену миші. Трьом мишам введення проводили для кожної точки часу на кожному рівні дози для кожної сполуки. Після дозування у мишей поводили забори крові в наступні 8 точках часу: 0,25, 1, 4, 8, 24, 48, 72 та 120 годин. 500 мкл цільної крові збирали в мікро пробірки за допомогою очного висічення. Зразки цільної крові витримували протягом 30 хвилин, щоб забезпечити відділення сироватки. Зразки потім центрифугували протягом 10 хв при 4 "С при КСЕ, який дорівнює 1000. Потім сироватку переносили в 0,5 мл пробірки протягом 40 хвилин обробки і зберігали заморожену до аналізу.
Дані для 5ЕО ІЮ МО: 104 були отримані з використанням протоколу ЕГІЗА Ес людини. Коротко, 96- лункові планшети ІттиЇоп 4НВХ ЕГІЗА були покриті (Тпегто бсіепіййс кат. Мо 3855) 2 мкг/мл, 100 мкл/лунка очищеного СО47 протягом ночі при кімнатній температурі в їх буфер для зберігання антигену «(ттипоСпетівзігу Тесппоіодієв, кат. Мо 6248). Лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх
ТВ5Т (Трис-буферний розчин ж- 0,05 95 Тм'ееп-20) (Тпепто бсієпіййс 20х, кат. Мо 28360). Лунки блокували 200 мкл/лунка 7,5 95 БСА в РВ5 (СІВСО, кат. Мо 15260-037) протягом 1-2 годин. Лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. Додавали 50 мкл/лунка стандартної кривої, контролі якості (ОС) і невідомі зразки, розбавлені нормальною сироваткою миші СО, яка була розведена 1:4 в
ТВ5. Стандартну криву, ОС і невідомі зразки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Концентрації для стандартної кривої були наступними: 0,2500 мкг/мл; 0,1250 мкг/мл; 0,0625 мкг/мл; 0,0313 мкг/мл; 0,0156 мкг/мл; 0,0078 мкг/мл; 0,0039 мкг/мл; 0,0020 мкг/мл; 0,0010 мкг/мл; 0,0005 мкг/мл; 0,00025 мкг/мл та 0,00000 мкг/мл. Контролі якості (КЯ) були заморожені і аліквотовані, і білок стандартної кривої в "високих", "середніх" і "низьких" концентраціях на лінійній кривій стандартної кривої, які використовувалися в якості контролю, щоб гарантувати, що аналіз працює добре, в такий спосіб: ОС високий - 0,125 мкг/мл; ОС середній - 0,016 мкг/мл та ОС низький - 0,004 мкг/мл.
Потім лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. 50 мкл/лунка 0,25 мкг/мл АБреха козячого анти-людського ЇдДО Ес поліклонального антитіла (11,6 мг/мл вихідний розчин, Абреха кат. Мо арх0О23511) розведений в їх ТВ5Т--1 95 БСА додавали і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. 50 мкл/лунка 0,125 мкг/мл 2гуМах / Іпийгодеп кролячого анти-козячого кон'югату (ДС - НКР (Тпепто 5сіепіййс, кат. Мо 81-1620), розведеного в ТВЗТ-1 95 БСА додавали і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Лунки промивали 6 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. Наступні етапи і реагенти використовували при кімнатній температурі: 0 мкл/лунка 1-стадійний Ойга ТМВ-ЕГІЗА (Тепто Зсіепіййс кат. Мо 34028) кімнатної температури додавали і інкубували 2-5 хвилин при кімнатній температурі до тих пір, поки фарбування не було достатнім. 50 мкл/лунка бор БоіЇшіоп (0,16 М сульфатної кислоти, Тпегто
Зсієпіййс кат. Мо МбО0) кімнатної температури додавали відразу і добре перемішували. Планшети відразу зчитували на спектрофотометрі при ОО, що дорівнює 450 і ОО, що дорівнює 570. Зчитування при ОО 570 було фоновим зчитуванням, яке було вирахувано від зчитування при ОО 450.
Використовуючи програмне забезпечення, наприклад Моїесшаг ЮОемісез ЗойМах Рго або Старі Рай
Ріізт, стандартні значення кривої були побудовані з використанням кривої з 4 параметрами, а концентрації невідомих зразків були інтерпольовані зі стандартною кривою з використанням програмного забезпечення.
Дані для ЗЕО ІЮ МО: 85 був отриманий з використанням протоколу ЕГІЗА Ні Тад. 96-лункові планшети Іттиоп 4НВХ ЕГІ5А були покриті (Тпегто Зсіепійс кат. Мо 3855) 2 мкг/мл, 100 мкл/лунка очищеного СО47 протягом ночі при кімнатній температурі в їх буфер для зберігання антигену (ІттипоСпетівзігу Тесппоіодіез, кат. Мо 6248). Лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т (Трис-буферний розчин «з 0,05 95 Тмееп-20) (Тпепто Зсіепіййс 20х, кат. Мо 28360). Лунки блокували 200 мкл/лунка 7,5 95 БСА в РВБ5 (СІВСО, кат. Мо 15260-037) протягом 1-2 годин. Лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. Додавали 50 мкл/лунка стандартної кривої, контролі якості (0) і невідомі зразки, розбавлені нормальною сироваткою миші СОТ, яка була розведена 1:4 в ТВ5. Стандартну криву, ОС ії невідомі зразки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. Концентрації стандартної кривої були наступними: 0,12500 мкг/мл; 0,06250 мкг/мл; 0,03125 мкг/мл; 0,01563 мкг/мл; 0,00781 мкг/мл; 0,00391 мкг/мл; 0,00195 мкг/мл; 0,00098 мкг/мл та 0,00000 мкг/мл. Контролі якості (КЯ) були заморожені і аліквотовані, і білок стандартної кривої в "високих", "середніх" і "низьких" концентраціях на лінійній кривій стандартної кривої, які використовувалися в якості контролю, щоб гарантувати, що аналіз працює добре, в такий спосіб: ОС високий - 0,02 мкг/мл; ОС середній - 0,01 мкг/мл та ОС низький - 0,005 мкг/мл.
Після цього лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. 50 мкл/лунка 0,2 мкг/мл Арбсат кролячого анти-бх Ніз Тад-НЕР кон'югату поліклонального антитіла (1 мг/мл стокового розчину абсат кат. Мо ар1187) розведеного в ТВ5Т--1 95 БСА додавали і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали 6 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. Після цього наступні етапи і агенти використовували при кімнатній температурі: 50 мкл/лунка 1-стадійний Шіга ТМВ-ЕГІЗА (Тпегто
Зсіепійс кат. Мо 34028) кімнатної температури додавали і інкубували 3-5 хвилин при кімнатній температурі до тих пір, поки фарбування не було достатнім. 50 мкл/лунка Зіор Зоїшіоп (0,16 М сульфатної кислоти, Тпегто бсієпіййс кат. Мо Мб6О00) кімнатної температури додавали відразу і добре перемішували. Планшети відразу зчитували на спектрофотометрі при ОО, що дорівнює 450 і 00, що дорівнює 570. Зчитування при ОО 570 було фоновим зчитуванням, яке було вирахувано від зчитування при 00 450. Використовуючи програмне забезпечення, таке, як МоіІесшаг ЮОеємісез ЗоїМах
Рго або Сгарії Рай Ргізт, стандартні значення кривої були побудовані з використанням кривої з 4 параметрами, а концентрації невідомих зразків були інтерпольовані зі стандартною кривою з використанням програмного забезпечення.
Дані для 5ЕО ІО МО: 159 були отримані з використанням протоколу ЕГІЗА ЛСА людини. 96-лункові планшети Іттиоп 4НВХ ЕГІ5А були покриті (Тпегто Зсіепійійс кат. Мо 3855) 2 мкг/мл, 100 мкл/лунка очищеного СО47 протягом ночі при кімнатній температурі в їх буфер для зберігання антигену (ІттипоСпетізігу ТесппоЇодіе5, кат. Мо 6248). Лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т (Трис-буферний розчин - 0,05 95 Тмееп-20) (Тпепто Зсіепіййс 20х, кат. Мо 28360). Лунки блокували 200 мкл/лунка блокуючим буфером Гі-Сог Одуззеу (ТВ5) (Гі-Сог, кат. Мо 927-50000) протягом 2 годин, а блокуючі буфери, що містять альбумін, не використовувалися. Лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. Додавали 50 мкл/лунка стандартної кривої, контролі якості (ОС) і невідомі зразки, розбавлені нормальною сироваткою миші СО, яка була розведена 1:4 в ТВ5. Стандартну криву, ОС і невідомі зразки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Концентрації стандартної кривої були наступними: 3,20 мкг/мл; 1,60 мкг/мл; 0,80 мкг/мл; 0,40 мкг/мл; 0,20 мкг/мл; 0,10 мкг/мл; 0,05 мкг/мл; 0,025 мкг/мл та 0,00 мкг/мл. Контролі якості (КЯ) були заморожені і аліквотовані, і білок стандартної кривої в "високих", "середніх" і "низьких" концентраціях на лінійній кривій стандартної кривої, які використовувалися в якості контролю, щоб гарантувати, що аналіз працює добре, в такий спосіб: ОС високий - 0,6 мкг/мл; ОС середній - 0,3 мкг/мл, ОС низький - 0,15 мкг/мл та ОС низький - 0,01 мкг/мл.
Після цього лунки промивали 5 разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. 50 мкл/лунка 1 мкг/мл ТПепто
Зсіепійс/Ріегсе кролячого анти-Н5А-НЕР кон'югату (Пегто Зсіепійс, кат. Мо РА1-26887), розведеного в їх ТВ5Т додавали та інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали б разів 200-300 мкл/лунка їх ТВ5Т. Після цього наступні етапи і реагенти використовували при кімнатній температурі: 50 мкл/лунка 1-стадійний Ойга ТМВ-ЕГІЗА (Тпепто Зсіепіййс кат. Мо 34028) кімнатної температури додавали і інкубували 3-5 хвилин при кімнатній температурі до тих пір, поки фарбування не було достатнім. 50 мкл/лунка ТМВ ор боїшіоп (0,16 М розчин сульфатної кислоти,
Тпепто Зсіепійіс кат. Мо МбО00) кімнатної температури додавали і добре перемішували. Планшети відразу зчитували на спектрофотометрі при ОО, що дорівнює 450 і ОО, що дорівнює 570. Зчитування при ОО 570 було фоновим зчитуванням, яке було вирахувано від зчитування при ОО 450.
Використовуючи програмне забезпечення, таке, як МоіІесшаг Оємісез 5ойМах Рго або Сгарі! Рай Ріізт, стандартні значення кривої були побудовані з використанням кривої з 4 параметрами, а концентрації невідомих зразків були інтерпольовані зі стандартною кривою з використанням програмного забезпечення.
Приклад 13 - Зменшена гемагглютинація, продемонстрована варіантами поліпептиду ЗІКР-а
Як показано на фіг. 11, варіант 01 поліпептидів 5ІКР;Р-с4 демонструє зниження або абляцію гемаглютинації. Зокрема, коли відбувається гемагглютинація, замість червоної точки присутнє розсіяне червоне забарвлення, як показано для позитивного контролю ВЄНІТ2. Для варіантів 01 поліпептидів 5ІКР-а, перевірених на фіг. 11, відбулося зменшення або абляція гемаглютинації.
Методики, що використовуються для цього прикладу, були наступними: лейкоцитарний шар згустку цільної крові людини буй отриманий з центру крові Стенфордського університету і розбавлений 1:2 фосфатним буферним розчином (РВ5, Сібсо). Розведену кров поділяли на дві пробірки і поміщали зверху на 20 мл РісоїІ-Радие Ріиз (СЕ Неаййсаге). Пробірки центрифугували протягом 30 хвилин при 400 х д. Супернатанти видаляли, а гранули еритроцитів двічі промивали шляхом додавання 30 мл РВ5 і центрифугування при 3500 об/хв. Потім аналіз гемаглютинації проводили наступним чином: еритроцити людини розводили в РВ5 і переносили в 96-лункові полістирольні планшети (Сопіпоа) з 4 мільйонами клітин на лунку в об'ємі 75 мкл. П'ятикратні серійні розведення зазначених білків додавали в лунки в об'ємі 75 мкл РВ5 з кінцевою концентрацією від 1000 нМ до 0,488 нМ. В якості негативного контролю РВ5 окремо був доданий в один ряд лунок.
Еритроцити осідають на дно лунки, утворюючи невеликий і чітко визначений осад. В якості позитивного контролю клітини обробляли антитілом ВбНІ1Т2 проти СО047 (ебіозсіепсе). Це антитіло викликало гемаглютинацію в концентраціях від 8 до 63 нМ, що вказувалося утворенням великого і дифузного клітинного осаду. Серед тестованих конструкцій поліпептиди на основі Їде2 (5ЕО ІО МО: 109 ї 5БО ІЮО МО: 113) викликали невелику гемаглютинацію при 4 і 8 нМ. Гемаглютинації не спостерігалося для всіх інших поліпептидних конструкцій (на основі Іде ії ЛСА).
Приклад 14 - Протипухлинна активність 5ЕО ІО МО: 211 в сінгенній моделі пухлини
Використовували мишей С57ВІ/6б (самки тварин у віці 7-10-тижнів), отриманих з лабораторії
Спагіез Кімег. Лінію клітин аденокарциноми товстої кишки миші МОСЗ38 відбирали із заморожених запасів і вирощували в КРМІ 1640, що містить 1095 фетальної бичачої сироватки, пеніциліну- стрептоміцину і І -глутаміну. Клітини центрифугували і ресуспендували в концентрації 2Е07 клітин/мл в безсироватковому середовищу без добавок. На -7 добу (тобто за 7 діб до прогнозованих проміжних діб) мишам імплантували шляхом підшкірної ін'єкції в лівий бік 100 мкл (2,0 х 105 клітин) на мишу свіжовиготовленого МС38 в забуференому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5). Коли пухлини досягли середнього об'єму приблизно 50 мм", п'ятдесят тварин до встановленими пухлинами і помірними масами тіла були рандомізовані в 5 груп лікування (група 1-5, п-10 мишей в кожній).
Починаючи з 1-ї доби мишей груп 1-5 обробляли носієм (РВ5), антитілом проти тРО-Ї1 (клон 10.92, 200 мкг), зЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг), антитілом проти тРО-І 1 (200 мкг) - 5ЕО ІЮ МО: 211 (100 мкг) або антитілом проти тРО-Ї1 (200 мкг) - 5ЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг), відповідно. Дози вводили шляхом внутрішньочеревної (ІР) ін'єкції 0,05 мл/миша на 1, 4 та 7 добу.
ЗЕО ІО МО: 211 була створена шляхом генетичного злиття ЗЕЮО ІО МО: 206 з мономером домену
Ес. 5БЕО ІО МО: 206 містить мутації, які, як показано покращують зв'язування з СО47 миші. Дані зв'язування представлені в таблиці 18.
ЗЕО ІЮО МО: 211
ЕЕЕСОПОРОК5БМІ МААСЕТАТІ КСТІТ5І КРИСРІОММЕКОСАОРОКЕС У МОКОСРЕРЕМТТМЗОТТКАМММО
ЕБІКІСАІТРАСАСТУУСУКЕКЕКСІРОЮМЕЕКЗОСАСТЕЇ ЗМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕАДАСАРЗМЕ І ЕРРКР
КОТ МІЗКТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМОСМУМЕУНМАКТКРКЕЕОМАЗТУ КУМЗМІ ТМІ НОБУМІ МОКЕ
УКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕУРБВІАМЕУМЕЗМСОРЕММ
У КТТРРМЛОБООЗЕРСУЗКСТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ БІ 5РОК
Клінічні спостереження і маса тіла контролювалися протягом всього дослідження до 42-х діб.
Розміри пухлин вимірювали два рази в тиждень, а при завершенні дослідження мінімальні (ширина, Му і висота, Н) та максимальні (довжина, Ї) перпендикулярні розміри вимірювали з використанням мікрометра (Міїшісуо, Аврора, штат Іллінойс). Об'єм пухлини (мм) був розрахований за формулою для об'єму еліпсоїдної сфери (І х М/ х Н / 2). Досліджувані тварини піддавалися гуманній жертві під час дослідження, коли об'єми пухлин у окремих тварин перевищували (або наближалися) 2,500 мм3.
Кількість тварин, що залишилися в дослідженні до 42 діб, використовувалося для аналізу виживаності.
Пухлини виросли в різному ступені у всіх п'яти групах. Серед мишей, яким вводили носій або ЗЕО
ІО МО: 211 (200 мкг) (Групи 1 та 3, відповідно), жертви почалися під час 4-го тижня (з 25 доби), і всі тварини в цих групах були мертві до кінця 5-го тижня (35 доба). Серед мишей, які отримували антитіло проти тРО-І 1 (окремо або в комбінації з зЗЕО ІО МО: 211, групи 2, 4 та 5), жертви почалися протягом 5-го тижня (з 29-ї доби 32-ї доби), але підмножина (40-70 95) цих тварин збереглася до запланованого закінчення дослідження (42-га доба). На фіг. 12 показані криві виживання для кожної групи лікування протягом періоду дослідження. У чисельному вигляді група лікування антитіло проти тРО-11 та 200 мкг ЗЕО ІО МО: 211 мала найбільшу кількість тварин, що вижили, за нею слідувала група лікування антитіло проти тРО-Ї1 та 100 мкг 5ЕО ІО МО: 211 і група антитіло проти тРО-І1 окремо, з 7 з 10 (70 95), 5 з 10 (50 95) та 4 з 10 (40 95) мишей, які залишилися на 42 добу, відповідно (таблиця 25).
Медіанна виживаність становила 29 та 30,5 діб відповідно для плацебо (група 1) та 5ЕО ІО МО: 211 окремо (група 3). Медіанна виживаність збільшилася до 42 діб для антитіла проти тРО-11 (група 2) окремо і антитіла проти РО-І 1 та 100 мкг 5ЕО ІО МО: 211 (група 4). Медіанна виживання для антитіла проти тРО-Ї1 та 200 мкг 5ЕО ІО МО: 211 (група 5) не визначалась, оскільки більше 50 95 тварин залишалося в кінці дослідження (42-га доба).
Таблиця 25
Дані про виживання тварин 11111111 Кількістьживихтваринвзазначенудобу.//:///:/:С1
Лікування
Група бібдози-/ 5) 4) 7 | 144 | 44 | 48) 22 | 25| 29.) 32 | 35 | 39.) 42 на 1, 4 та 7 добу) 1 |РВ5 | ло ло | ло | ло ло | ло ло 6 1 0 ооо антитіло проти 2 ТРО-І 1 10 | 10 | 710 | 710 | 710 | 710 | 710 | 10 7 5 4 (200 мкг)
ЗЕОІЮ
3 МО: 211 10 | 10 | 710 | 710 | 710 | 710 | 10 5 1 (200 мкг) антитіло проти тРО-Ї 1 4 (200 мкг) ї4| 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 170 7 5
ЗЕОІЮ
МО: 211 (100 мкг) антитіло проти тРО-Ї 1 (200 мкг) ї4| 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 7 7
ЗЕОІЮ
МО: 211 (200 мкг)
Пухлини проявляли швидке зростання в групі, яку лікували плацебо, що вказує на триваюче зростання пухлини за відсутності ефективного лікування. Дозування 200 мкг 5ЕО ІО МО: 211 (група 3) забезпечило значне ослаблення росту пухлини тільки в проміжні моменти часу (7 та 14 доба, як для вихідного, так і нормалізованого об'єму пухлини) в порівнянні з дозуванням з носієм. Дозування 200 мкг антитіла проти тРО-І 1, окремо або в комбінації з зЗЕО ІО МО: 211 (групи 2, 4 та 5), забезпечило значне послаблення зростання пухлини з 4 або 7 діб (для вихідного або нормалізованого об'єму пухлини, відповідно) в порівнянні з дозуванням з носієм (фіг. 13 і таблиця 26). Додавання 5ЕО ІЮО МО:
211 до режиму антитіла проти тРО-Ї1 (група 2 проти 4 або група 2 проти 5) призводило до додаткового пригнічення росту пухлини тільки в порівнянні з антитілом проти тРО-І 1 окремо. Об'єми пухлини на 22 добу, включаючи пригнічення росту пухлини (95 ТОЇ), наведені в таблиці 26. 22 добу використовували для порівняння, тому що ця доба є останнім моментом, коли всі тварини все ще були живі. Інгібування росту пухлини (95 ТОЇ) на 22 добу в порівнянні з першими цілодобово становило 83 90, 81 905 і 77 95 для групи антитіло тРО-1І1 ї 200 мкг 5ЕО ІО МО: 211, групи антитіло тРО-11 та 100 мкг 5ЕО ІО МО: 211 і групи антитіло проти тРО-11 окремо, відповідно (таблиця 26).
Таблиця 26
Аналіз об'єму пухлини
Об'єм пухлини! Об'єм пухлини Середнє на 1 добу на 227 добу нормалвов
Груп | Агент (Три дози на (В. мм3) (Т, мм3) Т-В (мм3) до ЗРП ане Об'єм а 1, 4 та 7 добу, ІР) " " на 227 добу
А об'єм о Група 1 антитіло проти о о (200 мкг) антитіло проти тРО-ЇЛ (200 мкг) о о 4 |у ЕО ІЮ МО: 211 52513 456-368 404,3 81 96 959 95 (100 мкг) антитіло проти тРО-ЇЛ (200 мкг) о о |, ЕО ІЮ МО: 211 52-11 3995497 347,9 83 96 728 95 (200 мкг) "22 доба остання доба, коли всі тварини всіх груп залишилися в живих.
Приклад 15 - Оптимізація комбінованої терапії для лікування раку
Поліпептиди, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-с, вводять спільно з інгібіторами контрольних точок для лікування мишачих моделей різних видів раку, наприклад, солідної пухлини і гематологічного раку. Рак може бути розпізнаний імунною системою, або за певних умов імунна система може брати участь в усуненні пухлин. Блокада ко-інгібуючих молекул, таких як СТІ А-4, РО-1 і
ІГАС-3, може бути залучена в посилення відповідей Т-клітин проти пухлин. Поліпептиди, описані в цьому документі, вводять в комбінації з інгібітором контрольних точок, таким як інгібітор антитіл СТІ А- 4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (ніволумаб, піділізумаб, МК3475, також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 і МРОЇІ 3280А) і ГАО-3 (наприклад, ВМ5986016).
Встановлені пухлини А20 у мишей ВАЇ В/с (наприклад, моделі лімфоми) обробляли інгібітором антитіл СТІ А-4 і високоафінним варіантом 01 5ІКР-а, злитим з варіантом Ес дО, представленим в цьому документі (наприклад, конструкції 5ІКР-са). Починаючи з 1 доби, мишей лікували плацебо (РВ5), тремулімумабом (200 мкг) - конструкцією 5ІКР-са (100 мкг) або тіремімумабом (200 мкг) - конструкцією
ЗІКР-а (200 мкг). Дози вводили шляхом внутрішньочеревної (ІР) ін'єкції 0,05 мл/миша на 1, 4 та 7 добу. Відповідь пухлини на комбіновану терапію визначали щодоби, вимірюючи об'єм пухлини. Якщо на 4 добу об'єм пухлини у мишей, які отримували комбіновану терапію, не демонстрував значного поліпшення, тремлімумаб замінювали іпілімумабом. Аналогічно, якщо на 7 добу об'єм пухлини у мишей, які отримували комбіновану терапію, не демонстрував значного поліпшення, тремлімумаб замінювали іпілімумабом. Очікувалося, що в той час як тремелімумаб і іпілімумаб націлені на один і той самий контрольний білок, вони мають різну терапевтичною ефективністю і синергічні ефекти з конструкцією ЗІКР-са у зв'язку з їх різними ділянками Ес. Тремелімумаб являє собою антитіло Ідса2, яке може бути більш ефективним при фіксації комплементу, в той час як іпілімуммаб являє собою антитіло ЇДС1, яке може бути корисним для запобігання елімінації активованих Т-клітин.
Приклад 16 - Спосіб лікування раку, який експресує епітеліальний маркер
Конструкції поліпептиду 5ІКР-а, такі як високоафінний варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант представлений в таблицях 2, 5 і б) варіант Ес, злитий з дО, вводили для лікування раку, який експресує маркер епітеліальних клітин. Збільшений фагоцитоз, що виникає в результаті блокади передачі СО47, наприклад, за допомогою конструкції 01 5ІКР-й, може залежати від наявності макрофагів. Тому введення поліпептидної конструкції 01 ЗІКР-а в комбінації з антитілом, націленим на епітеліальний маркер, який експресується в раковій клітині або на ній, який використовується для лікування раку, знижує ризик побічних ефектів, наприклад, фагоцитозу епітеліальних клітин, через низький вміст макрофагів на периферії шкіри.
Мишачій моделі раку, який експресує епітеліаальний маркер, наприклад, ЕСЕК або ЕрсАМ, вводять конструкцію 5БІКР-с в комбінації з антитілом, яке націлене на епітеліальний маркер, наприклад, антитіло проти ЕСЕК або антитіло проти ЕрСАМ. Антитіла, націлені на епітеліальні маркери, можуть розпізнавати як клітини раку, так і клітини, які не є клітинами раку, наприклад, неракові клітини на периферії шкіри. Однак очікується, що неракові клітини на периферії шкіри не будуть схильні до фагоцитозу через низький вміст макрофагів поблизу шкіри.
Приклад 17 - Фагоцитоз за рахунок злитого одноплечового ЗІКР-а - Ес
Для отримання кількісних вимірювань фагоцитозу, індукованих злитим ЗІКР-а-Ес, які мають одну молекулу 5ІКР;Р-й (наприклад, молекулу одного плеча) (зображену на фіг. 1, 4А та 48), аналіз фагоцитозу з різними типами клітин ММ'ІК і М87 проводили з використанням способів, описаних в прикладі 8.
Шість конструкцій з одним плечем були протестовані на фагоцитоз іп міїго. Ці конструкції з одним плечем створювали з використанням стратегій виступів і западин. Гомодимер злитого 5ІКР;-а Ес ЗЕО
ІО МО: 136 був використаний в якості двухплечового порівняння (контроль). Перший злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, А) був утворений з гетеродимеру ЗЕО ІО МО: 139 (варіант Ес) та
ЗЕО ІЮ МО: 138 (злитий 5ІКР;»-а - Ес). Другий злитий одноплечовий 5ІКР;-а Ес (наприклад, В) був утворений з гетеродимеру ЗЕО ІЮО МО: 141 (варіант Ес) та 5ЕО ІЮ МО: 140 (злитий ЗІКР -а - Ес). Третій злитий одноплечовий 5ІКР;-й4 Ес (наприклад, С) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІО МО: 139 (варіант Ес) та 5ЕО ІО МО: 142 (злитий 5ІКР-а - Ес). Четвертий злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, О)) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІЮО МО: 141 (варіант Ес) та 5ЕО ІЮО МО: 143 (злитий
ЗІКР-а - Ес). П'ятий злитий одноплечовий 5ІКР-са Ес (наприклад, Е) був утворений з гетеродимеру
ЗЕО ІО МО: 147 (варіант Ес) та 5ЕО ІО МО: 146 (злитий 5ІКР-а - Ес). Шостий злитий одноплечовий
ЗІКР-а Ес (наприклад, Е) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІЮ МО: 149 (варіант Ес) та ЗЕО ІЮ МО: 148 (злитий ЗІКР-а - Ес). Афінність зв'язування СО47 (Ко) одноплечового 5ІКР-с при випробуванні в вигляді мономера була наступною: «10 пМ (А, В), -100 пМ (С, 0) та -5 нМ (Е, ЕР). Послідовності представлені в таблиці 27 нижче.
Таблиця 27
Амінокислотні послідовності злитих 5ІКРа - Ес для утворення гетеродимерів
ЕЕЕГОПОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКОСАСРОКМ У МОКОСР
ЕРЕМТТУ5БОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАБАСТУУСІКЕЕКОЗРООСМЕРКООАСТЕЇ.
ЗМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУУМОМУЗН
138 ЕОРЕМКЕМУУМОСУЕМНМАКТКРКЕЕЕОТХАЗТУКМУЗМСТМНОВУМ-МОКЕХКС
КУМЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУ ТІ РРУЬКЕЕМТКМОМБІ МСІ МКОБУРБЗОЇІ
АМЕМЖЕБМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ УЗКІ ТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕ
А НМНУТОКБІ І РОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММ УУОСМЕУМНМАКТКРКЕЕОТУАЗТУКУМУЗМІ ТМ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ. 139 РАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУТІ РРАЕКЕЕМТКМОМ5І БСАМКОЕУРЗОІАМЕУМЕ5
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ООЗЕБРІ МК ТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУ
ТОКБІ 5 5РОоК
ЕЕЕГОПОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКОСАСРОКМ У МОКОСР
ЕРЕМТТУ5БОТТККМММОЕЗІКІСАІТРАБАСТУУСІКЕЕКОЗРООСМЕРКООАСТЕЇ.
ЗМКАКРЗОКТНТСРРСРАРЕААСАРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУУМОМЗ Н
140 ЕОРЕМКЕМУУМОСУЕМНМАКТКРКЕЕЕОТХАЗТУКМУЗМСТМНОВУМ-МОКЕХКС
КУМЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУ ТРРУЗКЕЕМТКМОМ5І 5ЗСАМКОЕУРБЗОЇ
АМЕМЖЕБМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ УЗКІ ТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУМНЕ
А НМНУТОКБІ І РОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММ УУОСМЕУМНМАКТКРКЕЕОМАЗТУКУМУ МІ ТМ НОБУМ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ. 141 РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУТІ РРІАЕКЕЕМТКМОМЗІ ММСІ МКОЕУРЗОІАМЕУМЕ5
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ООЗЕРІ КІСТОК УМООСММЕЗС5УММНЕАСНМНУ
ТОКБІ 5 ЗРК
Таблиця 27
Амінокислотні послідовності злитих 5ІКРа - Ес для утворення гетеродимерів
ЕЕЕГОПОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКОСАОСРОКЕ ІУМОКЕСРЕ
РЕМТТУ5ОТТКАеМММОЕ5ІКІСАІТРАБАСТУУ СМКЕККОЗРОЮСМЕЕКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКРЗОКТНТОСРРСРАРЕААСАРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕ
142 ОРЕМКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОТХАЗТУКМММСТМІНОБУММОКЕУКСК
М5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУТРРЗУКЕЕМТКМОМ5І УМСІ МКОЕУРБОЇІА
МЕМЕЗМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ КІ ТМОКЗКУОООММЕЗСЗУМНЕА
НМНУТОКБІ БІ ЗРОК
ЕЕЕГОПОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ ЕСТІТ5І ЕРМОРІОМЕКОСАОСРОКЕ ІУМОКЕСРЕ
РЕМТТУ5ОТТКАеМММОЕ5ІКІСАІТРАБАСТУУ СМКЕЕКОЗРООСМЕРКЗОАСТЕЇ 5
МЕАКРЗОКТНТОСРРСРАРЕААСАРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУММОМЗНЕ
143 ОРЕМКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРКЕЕОТХАЗТУКМММСТМІНОБУММОКЕУКСК
М5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУТГРРЗКЕЕМТКМОМ5І ЗСАМКОЕУРЗОЇА
МЕМЕЗМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ МК ТМОКЗКУМОООММЕЗСЗУМНЕА сНМНУТОКБІ БІ ЗРК
ЕЕЕГОМОРОК5МІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕПУМОКОС
РЕРКЕМТТУ5ОІТКАеАМММОЕ5ІКІСМІТРАВБАСЄСТУУСУКЕККОРОЮСМЕРКЗОАСТ
ЕГЗУМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУУМОМ
146 ЗНЕОРЕМКЕММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЕєО УМ ТИУКММЗМСТМСНОВУММОКЕХ
КСКМЗ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗАКЕЕМТКМОМ5І УМСІ МКОБУР
ЗБІАМЕМЕБМОСОРЕММУКТТРРМГОБОСЗЕР УЗКСТУОКБКУМООСММЕЗОСВММ
НЕАСНМНУТОКЗІ 5І.ЗРОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЕєОУ МТ УКММЗМСТМНОБВУММОКЕУКСКММКАЇ. 147 РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУТІ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ЗСАМКОЕУРЗБІАМЕУМЕ5
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ООЗЕБРІ МК ТМОКЗКУМООСММЕЗСЗУММНЕАСНМНУ
ТОКБІ 5 5РОоК
ЕЕЕГОМОРОК5МІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ЕРМОРІОММЕКСАСРОКЕПУМОКОС
РЕРКМТТУ5ОІТКАеАМММОЕ5ІКІСМІТРАВАСТУУСУКЕеЕККОРОЮСМЕРКЗОАСТ
ЕГЗМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕМТСУУМОМ
148 ЗНЕОРЕМКЕММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЕєО УМ ТИУКММЗМСТМСНОВУММОКЕХ
КСКМЗ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУ ТГРРЗАКЕЕМТКМОМ5І БСАМКОБУ Р
ЗБІАМЕМЕБМОСОРЕММУКТТРРМГОБОСЗЕРІ М5КСТУОКБКУМООСММЕЗОСВММ
НЕАСНМНУ ТОК 5І РОК
РКТНТСРРСРАРЕААСАРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЄєОУМЗТУКММЗМСТМНОБВУММОКЕУКСКММКАЇ. 149 РАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМУТІ РРІАЕКЕЕМТКМОМЗІ ММСІ МКОЕУРЗОІАМЕУМЕ5
МОСОРЕММУКТТРРМІ О5ООЗЕРІ КІСТОК УМООСММЕЗС5УММНЕАСНМНУ
ТОКБІ 5 5РОоК
На фіг. 15-17 представлений фагоцитоз лінії множинної мієломи 1К (ММ'ІРК) і лінії карциноми шлунка М87 за допомогою неполяризованих макрофагів, отриманих з моноцитів людини. "З" ої /"7-" позначає додавання або відсутність даратумумабу (Вага), відповідно, на фіг. 15-16. На фіг. 17, "-" та "- " означає додавання і відсутність герцептину/трастузумабу (Нег) відповідно.
На фіг. 15 представлена конструкція А в присутності контрольного антитіла (ІдС1, К), наприклад, "А-" має абльований фагоцитоз в якості єдиного агента, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (бага), наприклад, "Ат". Аналогічно, конструкція В в присутності контрольного антитіла (дс1, К), наприклад, "В-- має абльований фагоцитоз в якості єдиного агента, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (бага), наприклад, "В--". Відсоток макрофагів, які фагоцитували
ММ'ІК і були СЕБЕ" позначені на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 від додавання конструкції А, В або контрольної конструкції вказана на осі х. Рівні фагоцитозу порівнянні з контрольною конструкцією (яка являє собою двоплечевий 5ІКР-а). Рівень фагоцитозу, що виникає в результаті інкубації з антитілом проти СО47, наприклад, Вб6НІ12 (100 нМ), порівняємо з інкубацією з ага, наприклад, РВО-.. Як показано, злиті одноплечові 5ІКР-а-Ес можуть збільшити фагоцитоз бага в порівнянні зі злитим двоплечовими 5ІКР-а-Ес.
На фіг. 16 представлена конструкція С в присутності контрольного антитіла (ІДС1, К), наприклад, "б-- має абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу в якості єдиного агента, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (бага), наприклад, "С--". Аналогічно, конструкція О в присутності контрольного антитіла (Ідс1, К), наприклад, "О-" має абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу в якості єдиного агента, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (бага), наприклад, "Ва". Відсоток макрофагів, які фагоцитували ММІК і були СЕБЕ" позначені на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 від додавання конструкції С, О або контрольної конструкції вказана на осі х.
Рівні фагоцитозу порівнянні з контрольною конструкцією (яка являє собою двоплечевий 5ІКР-а).
Рівень фагоцитозу, що виникає в результаті інкубації з антитілом проти СО47, наприклад, ВбЄНІ2 (100
НМ), порівняємо з інкубацією з Юага, наприклад, РВ5». Як показано, злиті одноплечові 5ІКР-а-Ес можуть збільшити фагоцитоз ага в порівнянні зі злитим двоплечовими 5ІКР-о-Ес. Як показано, злиті одноплечові ЗІКР-с-Ес можуть збільшити фагоцитоз бага в порівнянні зі злитим двоплечовими 5ІКР- о-Ес.
На фіг. 17 представлений фагоцитоз в присутності низькоафінниї одноплечових конструкцій ЗІКР- а (Е, Е), виконаний аналогічно вищенаведеним прикладам. Як показано, ці низькоафінні одноплечові конструкції ЗІКР-са (Е, Е) в поєднанні з герцептином продемонстрували такий же фагоцитоз клітин М87 в порівнянні з герцептином окремо (РВ5»-). Отже, афінність 5 НМ з СО47 є недостатньою для злитих одноплечових ЗІКР-с-Ес для посилення подальшого фагоцитозу іп міїго в поєднанні з герцептином.
Приклад 17 - Крос-реактивність високоафінних варіантів 01 5ІКР-а
Поліпептиди високоафінних варіантів 01 5ІКР-с були отримані, як описано вище. Зв'язування з сОр47 людини, миші та щура визначали з використанням 5РК, було виміряне приладом Віасоге Т100 (СЕ Неайсаге) і Ргоїеоп ХРЕЗ6 (Віо-гайд, Негсшевз, СА), як описано в прикладі 1. ЗЕО ІО МО: 215 являє собою сконструйований варіант Ю1 5ІКР-а, який не зв'язується з СЮО47 людини, миші або щура і використовувався в якості негативного контролю.
Таблиця 28
Репрезентативна крос-видова афінність зв'язування СО47 для високоафінних варіантів 5ІКР-а ком
ЗБОЮ МО: | людила.ї/// | Миша | - Щур представлена представлена представлена
ЗЕО ІО МО: 215:
ЕЕЕГОМІОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ КСТАТЗІ ІРКОРІОМЕКОАОРОКЕПУМАКЕСНЕРКЕМТТУМБОСТКАМММ
ОЕБІКІСМІТРАВВАСТУУСУКЕККОЗРОЮМУЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРЗОКТНТСРРСОРАРЕААСАРБМРНБІ ЕРРК
РКОТГМІЗКТРЕМТСУММОУМЗНЕОРЕМКЕМУУМОСУЕУНМАКТКРЕЕЕОМАЗТУКУММІ ТМ НОБУМІ МОК
ЕУКСКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУТІ РРЗКЕЕМТКМОМ5ЗІ ТСІ МКОЕУРЗБІАМЕЖМЕЗМОО РЕМ
МУКТТРРМСОБОСЗЕЕСУЗКСТУОКЗАКУМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУ ТОК І ЗРОК
Приклад 18 - Протипухлинна активність високоафінних конструкцій ЗІКР-Я4 в пухлинної моделі ксенотрансплантату миші
Імунодефіцитні миші МО ВКІД гамма (М5С) (МОО.Сд-Ргкасея ПЦагутУЛ/52у); 50 самок, плюс резервні) були придбані у віці тварин від Є до 10 тижнів. Клітини лінії клітин лімфоми людини СЕР-Ї ис-
Каї вирощували на КРМІ 1640, яка містить 1095 фетальної бичачої сироватки, пеніциліну, стрептоміцину і І-глутаміну. Потім клітини центрифугували і повторно суспендували в концентрації 1,0 х 107 клітин/мл в безсироватковому середовищі без добавок і об'єднували 1:1 з Маїгіде! "м (Тгемідеп,
Гейтерсберг, штат Меріленд). На -11 добу (тобто за 11 діб до прогнозованих проміжних діб) мишам імплантували шляхом підшкірної ін'єкції в лівий бік 200 мкл (1,0 х 106 клітин) на мишу свіжовиготовленого розчину СЕР-Ї ис-Каїї:Маїгіде. Коли пухлини досягли середнього об'єму приблизно 55 мм?, п'ятдесят тварин до встановленими пухлинами і помірними масами тіла були рандомізовані в 5 груп лікування (група 1-5, п-10 мишей в кожній). Починаючи з 1 доби, групи 1-5 лікували (1) 5ЕО ІЮ МО: 215 |10 мг/кг (мг/кг маси тіла), Зх/тиждень); (2) ЗЕО 10 МО: 104 (10 мг/кг маси тіла, Зх/тиждень); (3) ритуксимаб (5 мг/кг маси тіла, 2х/тиждень) - 5ЕО ІЮ МО: 100 (10 мг/кг маси тіла,
Зх/гиждень); (4) ритуксимаб (5 мг/кг маси тіла, 2х/тиждень) - 5ЕО ІЮ МО: 104 (10 мг/кг маси тіла,
Зх/гиждень) або (5) ритуксимаб (5 мг/кг маси тіла, 2х/тиждень) - ЗЕО ІЮО МО: 215 (10 мг/кг маси тіла,
Зх/тиждень), відповідно. Дози вводили шляхом внутрішньочеревної (ІР) ін'єкції 0,05 мл/миша. Для всіх тварин дози вводили починаючи зі стадії постановки і продовжували в цілому 31 добу (1-31 добу).
Клінічні спостереження реєструвалися два рази на добу (вранці і ввечері). Додаткові спостереження реєструвалися, коли спостерігалися. Масу тіла вимірювали три рази в тиждень з використанням електронних ваг (Опаих 5СОШТУ РЕВО). Розміри пухлин вимірювали три рази на тиждень, і при завершенні дослідження з використанням мікрометра (Міїшоуо, Аврора, штат Іллінойс) для вимірювання перпендикулярних мінімальних (ширина, УУ і висота, Н) та максимальних (довжина,
М) розмірів. Об'єм пухлини (мм7у) був розрахований за формулою для об'єму еліпсоїдної сфери (І. х УМ х
Н / 2). Зразки крові були взяті від 20 тварин на 1 добу (базовий рівень, до групового призначення) і від усіх тварин на 8 добу (тиждень 1) і на 31 добу (при закінченні). Зразки крові були відправлені на повний аналіз крові (СВС) у відповідну добу забору.
Конструкція БІКР-а ЗЕО ІО МО: 215 не має зв'язування з СО47, яке можна виміряти (див. таблицю 28). Пухлини в дозовій групі ХЕО ІЮО МО: 215 (група 1) росли лінійно до 31 доби (фіг. 19А), аналогічні пухлин, які спостерігаються в групі РВ5 з тією ж моделлю (дані не представлені). Це спостереження демонструє постійне зростання пухлини при відсутності ефективного лікування.
Порівняння між групами 1 та 5 (5ЕО ІЮО МО: 215 з ритуксимабом або без нього) і між групами 2 та 4 (ЗЕО І МО: 104 з ритуксимабом або без нього) демонструє, що комбіновані лікування забезпечили значне зменшення об'єму пухлини в вигляді вихідних значень (з 9 доби) і нормалізованих значень (з 7 доби). До 16 доби більшість мишей групи З (ЗЕО ІЮ МО: 100 «т ритуксимаб) та групи 4 (ЗЕО ІО МО: 104 в ритуксимаб) більше не містили пухлин, що виявляються; ці два комбінованих лікування продемонстрували подібну ефективність. Навпаки, зростання пухлини, мабуть, відновлювалося у тварин групи 5 (ЗЕО ІЮО МО: 215 жї- ритуксимаб) з 18 доби. Об'єми пухлин всіх п'яти груп за досліджуваний період (середнє -7- ЕМ і окремі графіки розсіювання) представлені на фіг. 19А та фіг. 198, відповідно.
Показники повної крові (СВС) (еритроцити, гемоглобін, гематокрит, тромбоцити і т.д.) вимірювали перед дозуванням (1 доба), через 1 тиждень після введення дози (9 доба) і через 4 тижні після введення дози (31 доба). Параметри не сильно відрізнялися на першій або четвертому тижні серед п'яти груп. Значення гемоглобіну (НОВ) представлені на фіг. 190. Ці результати демонструють, що високоафінні конструкції БІКР-с можуть ефективно послаблювати зростання пухлини і синергізувати з ритуксимабом в моделі раку іп мімо миші. Крім того, на відміну від лікувань на основі антитіл проти
СО47, ніяких гострих епізодів анемії не спостерігалося ні в одній з тестових груп, лікованих високоафінними конструкціями 5ІКР-а.
Приклад 19: Варіанти Ес конструкцій БІКР-сє демонструють зменшену токсичність по відношенню до червоних кров'яних тілець
Втрата червоних кров'яних тілець є проблемою при націлювання на СО47. Щоб дослідити вплив варіанта Ес конструкції ЗІКР;-с на токсичність по відношенню до червоних кров'яних тілець, мишей лікували високоафінним варіантом конструкції 5ІКР-а, що містить або конструкцію Ес ЇдС1 дикого типу (ЗЕО ІО МО: 216), або варіант Ес конструкції (91 (5ЕО ІЮ МО: 96) з мутаціями ІдС1 І234А, 1235А, 0237А та М297А (дС1 ААДА М297А). Мишей розділяли на п'ять груп по шість і лікували на 1 і 7 добу (див. цільні стрілки на фіг. 20) або: (1) РВ5; (2) 10 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 216 (Ес ІдО1 дикого типу); (3) 30 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 216; (4) 10 мг/кг ЗЕО І МО: 96 (901 ААА М297А) або (5) 30 мг/кг ЗЕО ІО МО: 96.
Вимірювання рівня повної крові (СВС) були взяті у всіх тварин на 7 добу і для трьох з шести тварин на 1 добу. Забори крові (див фіг. 20) здійснювали між треома мишами з кожної групи, щоб не перевищувати кількість крові, яка була дозволена на тиждень. Як показано на фіг. 20, лікування конструкцією варіанта 01 5ІКР-Я4, що містить ДС! дикого типу, призводило до дозозалежного зниження кількості еритроцитів. Навпаки, лікування конструкцією варіанта 01 5ІКР-а, що містить 951 АДА М297А, призводило до того, що кількість еритроцитів була схожа з контрольною групою, яку лікували РВ5.
Хоча в цьому документі показані і описані кращі варіанти здійснення цього винаходу, для фахівців в цій галузі техніки буде очевидно, що такі варіанти здійснення надані лише як приклади. Фахівцям в цій галузі техніки зрозумілі численні варіанти, зміни та заміщення, без відхилення від ідеї цього винаходу. Слід розуміти, що різні альтернативи варіантів здійснення винаходу, описаних в цьому винаході, можуть бути використані при практичному здійсненні винаходу. Мається на увазі, що така

Claims (1)

  1. формула винаходу визначає рамки цього винаходу, і таким чином охоплюються способи і структури в цій формулі, а також їх еквіваленти.
    ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «1105 АГЕХО ТНЕБКБАРЕОТІСЬВ ІМС. «1205 КОНСТРУКЦІЇ, ШО МАЮТЬ 5ІВР-АЛЬФА ДОМЕН АБО ЙОГО ВАРІАНТ «1305 75797-20004.40 «1405 РСТ/052016/045914 «1415» 2016-08-05 «150» 62/346,414 «1515 2016-06-06 «1505 62/276,801 «1515 2016-01-08 «1505» 62/276,796 «1515 2016-01-08 «1505 62/265,887 «1515 2015-12-10 «1505 62/202,772 «1515 2015-08-07 «1505 62/202,775 «1515 2015-08-07 «1505 62/202,779 «1515 2015-08-07 «1605 223 «1705 РавептІп версії 3.5 «-2105 1 «2115 119 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 1 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сі Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 2 «2115 118 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 2 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТіПг бБег Іец І1е Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 З «2115 118 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 З січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1їа б1у бі Бек Аїа Іїе Ггецп Гец Сув ТПг Уаії ТПг бек Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 4 «2115 119 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 4 січ бі сб1у Гец сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе їецш Нівз Сув ТПт АТїа ТПг бБег Іец І1е Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег 50 55 бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 5 «2115 119 «2125» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 5 січ бі бі еп сіп Маії Іїе сіп Рго Авр Гув Рпе Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 6 «2115 119 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 6 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе Рго Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 7 «2115 118 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 7 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТіПг бБег Іец І1е Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец 35 40 45 ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег 50 55 бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег
    100 105 110 уаї Агд с1у Гув Ркго бек
    «2105 8 «2115 118 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 8 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 9 «2115 119 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 9 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег 50 55 бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1їіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 10 «2115 118 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 10 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТіПг бБег Іец І1е Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 11 «2115 119 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (3)..(3) «223» Е або о «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (12)..(12) «2235» 5йДД;або ЕЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (14)..(14) «2235 І або 5 «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (20)..(20) «2235» Т або 5 «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225» (22)..(22) «223» Т або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (24)..(24) «223» В або Н або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (27)..(27) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (45)..(45) «223» б абод «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (65)..(65) «2235» ррабоз,є «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «2235 І або 5
    «221» МОР ВЕ5 «222» (70)..(70) «223» М або Е, або р «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225» (75)..(75) «223» 5 або Р «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (77)..(77) «223» В або 5 «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (79)..(79) «223» б або 5 «2205 «221» МІ5С ЕБЕАТОКЕ «222» (99)..(99) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (100)..(100) «223» рабовр «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (102)..(102) «223» М або т «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (116)..(116) «223» А або с «4005 11 січ січ Хаа Гец сіп УМаі Іїе сіп Рго Авр Гуз Хаа Уаі Хаа Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а б1у бі Хаа Аїа Хаа еп Хаа Сув ТПг Хаа ТПг бБег Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Хаа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Хаа Хаа ТПт пув Агуд Хаа Авп Ме Авзр Рбе Хаа Іїе Хаа Іїе Хаа Авп 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Хаа Авр Хаа сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаії Агд Хаа пув Ркго бБег 115 «2105 12 «2115 585 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 12 Авр Аза Нів пув бек Сіш Уаї Аїа Нів Агу Робе Гув Авр Ієєц С1у Сс1ци 1 5 10 15 січ Авп Рпе пув Аїа Гей Уаії Ге Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Туг Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе б1ц Авзр Нів Уа1ї Гпув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ци
    Рпе А1ї1а Гуз ТПг Сув Уаі Аїа Авр біц бБегт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТПг Гец Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПт Уаї Аїа Трг Ієц 65 70 75 80 Атуд бі ТП Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп сіц Ркго 85 90 935 Сі Агд Авп обіц Суз Рбе Гец біп Нів Гпув Авр Авр Авп Рго Азп Іецй 100 105 110 Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Месє Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125 Авр Авп бі сі ТпПк Рбе Ггец пув Гпув Туг Гей Тук сіц І1ї1е Аїа Агд 130 135 140 Агкуд Нів Рго Туг Ропе Туг Аїа Рго Сіш їецш Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160
    Тук гув Аї1а Аїа Рпе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Аїа Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175 Сув Гецп Гецп Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Азїа бБег 180 185 190 зек А1ї1а гув біп Агд Пец Гпув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205 Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі1і Аїа Агд Гец Бех сбіп Акд Рое Ркго 210 215 220 Туз Аїа сі Рпе Аїа сі Уаї бек пув гец Маі ТПтг Авр Гец ТПтг Гуз 225 230 235 240 уаї Нізв Тпг біц Сув Сув Нів С1у Авр теп ее біц Сув Аїа Авр Авр 245 250 255 Агтуд Аїа Авр Гей Аїа пувз Тук І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБетг І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув біц Суз Сув біц Ппуз Рго Гей їеец Сі Пув бег Нів 275 280 285 Сув Ії1е Аї1а сі Уаі бій Авп Авр біц Меє Ркго А1їа Авр Гецп Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаї біц бек пув Авр Уаії Сув Гпув Авп Тук Аїа 305 310 315 320 січ Аїа Ггув Авр Маі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Туг сіц Туг А1їа Агд 325 330 335 Агуд Нів Рго Авр Тут бБег Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гув ТПг 340 345 350 Тук бі Тбг ТК їєц бі пуз Сув Сув Аїа АТїа АїТа Азр Рго Ніз С1ц 355 З6о 365 Сузв Тук Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе пув Рко Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о Гец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе біц сіп Гец сіу сіц 385 390 395 400
    Тук гув Рпе сб1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї гпув Гуз Уа1ї Рго 405 410 415 Сіп Маї бек ТПт Рго ТПг Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец с1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сузв Сув Гув Ніз Рго біц Аїа гув Агуд Меє Рго Сув 435 440 445 А1ї1а сб1п Авр Туг Гец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сбіп Гц Сув Уа1! Ієц Нівз 450 455 460 січ пув ТПтї Рго Маі Бек Авр Агуд Уа1 ТПг Гув Сув Сув ТПг сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Агуд Агу Рго Сув Рпе бБегт Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495 Тук Уа1 Ркго Гуз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПг Рібе ТПг Ррбе Ніз Аїа Авр 500 505 510 І1їе Сув ТПкК Гецп бек сі пув бій Агу біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПг А1а 515 520 525 їеч Уа1! біц Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гуз Аїа ТПрт Кгув бі с1іп Гец 530 535 540 Туз Аїа Уа1 Меєс Авр Авр Рпе Аїа Аїа Рпе Уаі! сіц пув Сув Сув Гув 545 550 555 560 Аза Авр Авр Гуз сі ТБПк о Сув Рпе Аїа бій сіц сіу Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575 Аза Аїа Бек сіп Аїа Аїа Гец СсС1Уу Гей 580 585 «2105 13 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(4)
    «223» І або І, або У «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6)..(6)
    «223» М або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21) «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27) «223» А або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66) «223» І або Т, або с «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92)
    «223» М або І
    «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «223» Е або У «4005 13 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек С1у Аїа с1у ТПкгЕ сі Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 14 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6)..(6)
    «223» М або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21) «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27) «223» М або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92) «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «223» Е або У «4005 14 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 15 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21) «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27) «223» М або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92) «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94) «223» Е або Іо, або У «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (103)..(103)
    «223» Е або У «4005 15 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1їа сб1у бі Бек Хаа Іїе Ггецп Гец Сув ТПг Хаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 16 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27) «223» А або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66) «223» І або Т, або с «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68) «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92) «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94) «223» Е або Іо, або У «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (104)..(104) «223» Е або У
    «4005 16 січ бі сб1у Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15
    А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 17 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або І, або І
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47)..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53)..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54)..(54)
    «223» ЕЕ або 0
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6б)..(66)
    «223» І або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68)..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92)..(92)
    «223» М або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94)..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (104)..(104)
    «223» Е або У
    «4005 17 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гув Рпе Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 18 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47)..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53)..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54)..(54)
    «223» ЕЕ або 0
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6б)..(66)
    «223» І або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68)..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92)..(92)
    «223» М або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94)..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (104)..(104)
    «223» Е або У
    «4005 18 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе Рго Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 19 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(84) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» ЕЕ або У, або І
    «221» МОР ВЕ5 «2225» (53)..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (54)..(54) «2235» ЕЕ або о «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (68)..(68) «223» К або В «2205 «221» МО ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «2235» Е або У «4005 19 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп
    65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 95 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агд с1у Гув Ркго бек 115 «2105 20 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (27)..(27) «223» А або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В
    «221» МОР ВЕ5 «222» (54)..(54) «2235» ЕЕ або о «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (68)..(68) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «2235» Е або У «4005 20 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115
    «2105 21
    «2115 119
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(84)
    «223» І або І, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» А або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47)..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (53)..(53)
    «223» К або ВК
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54)..(54)
    «223» ЕЕ або 0
    «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» І або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (68)..(68) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «2235» Е або У «4005 21 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Агуд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1їіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    «2105 22
    «2115 118
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(84)
    «223» І або І, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47)..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (53)..(53)
    «223» К або ВК
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54)..(54)
    «223» ЕЕ або 0
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або ВК
    «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (68)..(68) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «2235» Е або У «4005 22 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 23
    «2115 119
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (3)..(3)
    «223» Е або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(4)
    «223» І або І, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (12)..(12)
    «223» 5або ннр
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (14)..(14)
    «223» І або 5
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (20) ..(20)
    «223» 5.або т
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МО ВЕ5
    «222» (22) ..(22)
    «223» І або т
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (24) ..(24)
    «223» Н або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» А або У, або І, або І
    «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (45)..(45) «223» А або с «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або о «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (65)..(65) «223» рабонивий «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» 5йЙ4.4або її, або її, абос «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (68) ..(68) «223» К або В «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (70)..(70) «223» Е або 0 «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (75)..(75) «223» 54або р «2205
    «221» МОР ВЕ5 «2225 (77)..(77)
    «223» 5 або В
    «221» МОР ВЕ5 «222» (79)..(79) «223» 5 або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (101)..(101) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (102)..(102) «223» Т або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «223» Е або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (116)..(116) «223» А або с «4005 23 сі січ Хаа Хаа сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз Хаа Уаі Хаа Уаї А1а 1 5 10 15 А1їа б1у бій Хаа Хаа Хаа еп Хаа Сув ТПг Хаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Хаа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Хаа Хаа ТПІ Хаа Агуд Хаа Авп Ме Авзр Рібе Хаа Іїе Хаа Іїе Хаа Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Хаа сі Хаа Гпувз бек С1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаії Агд Хаа пув Ркго бБег 115 «2105 24 «2115 102 «212» Білок «213» Ношто заріепв «4005 24 А1ї1а Рго Уа1 Уаї1ї Бек СсС1у Рго Аїа Аїа Агу Аїа ТПг Рго Сіп Нів ТПг 1 5 10 15 Уаї Бек Рпе ТПтг Сув Сі бБег Нів Ссіу Рібе бек Рго Агд Азр І1е ТПг теп гув Тер Рпе Гуз Авп о біу Авп біц Гец бег Авр Рпе біп ТПК Авп
    Ууа1ї Авр Рго Уа1ї с1у Сі бБег Уаї1ї бБег Туг бек І1Іе Ніз бек ТіПг Аї1а бо пуз Уа1 Уаї Гец ТПг Агуд сб1п Авр Уа1ї Нів бБег сіп Уаї І1їе Сувз Сс1ц 65 70 75 80 уаї Аза Нів Уаї ТрПг їєц біп с1у Авр Рго їец Агд сС1іу ТПг АїТа Авп 85 90 935 Те бек с1ц ТПг І1е Аг4д 100 «2105 25 «2115 99 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 25 маї Рго Рго ТПкг Гей сі Уа1 ТПкК сбіп біп Рго Уаі Агуд Аїа с1цЧ Авп 1 5 10 15 сбіп Маії Авп Уаі ТПкг Сув сіп Уаі1 Агуд пув Рпе Туг Рго сіп Агкд ГІец 20 25 30 сбіп Гецп ТПт Тер Гей сі Авп с1у Авп Уаі! бБег Агуд ТПг сіц ТПг А1а 35 40 45 Ззек ТПг Уаї ТПг біц Авп пув Авр б1іу ТПт Тут Авп Тгр Мес бек Тгр 50 55 бо їецп Гц Уаї Авп Уа! бБег АТїа Нів Агуд Авр Авзр Уаї пуз Гец ТПг Суз 65 70 75 80 сСіп Маї сі Нів Авр с1у Сіп Рго Аїа Уаї бБег Кпув бег Нівз Авр Іец 85 90 935 туз Уа1ї бек «2105 26 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 26 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе їеєцш Нівз Сув ТПт І1е ТПг Бек Ієц І1е Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп бі1іп Агд Сі б1іу Нів Рібе Рго Агуд Уа! Трг ТПкг Уаї бек бо біц Тпг Тпг Агуд Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПкг сі Уа1і Гпув бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 27 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 27 січ бі бі Маї сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт КГец ТПг бБег Іїец І1е Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    ІТ1е Туг Авп бі1іп Агд Сіп б1іу Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо сіц б1у ТПї Агуд Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 28 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 28 січ бі біз Маї сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15
    А1ї1а сі1у Сі бек Уаї Ії1е Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБг бБег КГец ТПг Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд ГІец ГІец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпг Тпг Агуд Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаії Ггув Гец Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 29 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 29 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе їецш Нів Сув ТіПт І1е ТБПтг Бег Гец бег Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд біп б1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо сіц сб1у ТПЕг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Іїе Ггув Гец Акг9д Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агд Аїа Гуз Рго бек 115 «2105 30 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 30 січ бі бі Іїе сіп УМаі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бек Ууаї Іїе І1їе Нівз Сув ТПт Уаї1ї ТБг бБег КГец Ріе Рго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Агд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп сб1у Агуд Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц сб1у ТпПї пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе бБег Іїе Бек Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Уаії Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Уа1ії пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПкКг сі Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 31 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 31 січ бі біз Маї сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег І1їе І1їе Гецш Нів Сув ТПт Уа1ї ТБг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1у Агуд Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц б1у ТПї Агуд Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Іїе Ггув Гец Акг9д Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 32 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 32 січ бі бі Маї сіп Геп Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег АТа Іїе Ієцш Нів Сув ТПт Уа1ї ТБг бБег КГец Ріе Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец 35 40 45 І1е Тук Авп сбіп Агд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег
    50 55 бо сіц сб1у ТПЕг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПкг сі Уа1і Гпув бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 33 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 33 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Гец Уаї Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сб1у Агкд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПтІ ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе Агуд Ії1е с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек б1у Аїа с1у ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    «2105 34 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 34 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд ГІец ГІец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 35 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 35 січ бі біз Маї сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сіп пув сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг І1е 5ег бо біц Тпг Тпг Агуд Агуд сій Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 36 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 36 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гув бБет Уаі1і Бек Уаї Аї1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец ТПг Рго 20 25 30 маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо сіц б1у ТПї Агуд Агуд сі Авп о Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПт сі Уа1і Гпув бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115
    «2105 37
    «2115 119
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(84)
    «223» І або І, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» А або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47)..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (53)..(53)
    «223» К або ВК
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54)..(54)
    «223» ЕЕ або 0
    «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» І або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (68) ..(68) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (83) ..(83) «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94) ..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «223» Е або У «4005 37 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гув бБет Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1у Аїа с1у Рго сі1у Ак9д Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Акуд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі бі Хаа пувз бек С1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 38 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(84) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» ЕЕ або У, або І
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» 5х4або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83) ..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або о, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92)
    «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (103)..(103)
    «223» Е або У
    «4005 38 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е біп Рго Авр Гув бБег Уаі! бБег Уаї А1а
    1 5 10 15
    А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПїІ Хаа Агуд сі Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115
    «2105 39 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225» (27)..(27) «223» М або І, або І
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» 5х4або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83) ..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або о, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92)
    «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «223» Е або У «4005 39 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е біп Рго Авр Гув бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1їа сб1у бі Бек Хаа Іїе Ггецп Гец Сув ТПг Хаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПїІ Хаа Агуд сі Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 40 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» А або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» І або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83) ..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або о, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92)..(92) «223» М або І
    «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «223» Е або У «4005 40 січ бі сб1у Хаа сіп Хаа І1ї1е біп Рго Авр Гув бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Агуд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 41 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4)
    «223» І або І, або У
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» А або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» І або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83)..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або
    Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92)..(92)
    «223» М або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94)..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (104)..(104)
    «223» Е або У
    «4005 41 січ бі бі Хаа сіп Хаа Іїе біп Рго Авр Гуз Рпе Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго маї б1у Рго чІ1е сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Хаа ТПї Хаа Акгд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа
    65 70 75 80
    І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    115
    «2105 42
    «2115 119
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(4)
    «223» І або І, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» А або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» І або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (83)..(83) «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «223» Е або У «4005 42 січ бі бі Хаа сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго
    Уаї с1у Ркго чІ1е сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Акгуд Авп Авп Меєс Авр Рпе Рго Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    «2105 43
    «2115 118
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (4)..(84)
    «223» І або І, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (21)..(21)
    «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47)..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (53)..(53)
    «223» К або ВК
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54)..(54)
    «223» ЕЕ або 0
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (68) ..(68) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (83) ..(83) «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або І, або М, або М, або о, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94) ..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «223» Е або У «4005 43 січ січ бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПїІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80
    І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 95 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агд с1у Гув Ркго бек 115 «2105 44 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (27)..(27) «223» А або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (54)..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» 5х4або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83) ..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або І, або М, або М, або о, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92)
    «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (103)..(103)
    «223» Е або У
    «4005 44 січ січ бі Хаа сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПїІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115
    «2105 45 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(84) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (54)..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» І або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» М або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83) ..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або І, або М, або М, або о, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92)
    «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94) ..(94)
    «223» Е або Іо, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (104)..(104)
    «223» Е або У
    «4005 45 січ січ бі Хаа сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Хаа ТПк Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Хаа Акгуд Авп Авп Мес Авр Рпе бег ІїІе Агу І1е бБег Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Хаа пув бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 46 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» І або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» А або У «2205 «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27)
    «223» М або І, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31)
    «223» І або Т, або 5, або в
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47)
    «223» ЕЕ або У, або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (53) ..(53)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (54) ..(54)
    «223» ЕЕ або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (56)..(56)
    «223» Н або Р, або КЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (66)..(66)
    «223» 5х4або Т, або с
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (68) ..(68)
    «223» К або В
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (80) ..(80)
    «223» Мао А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або Р, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (83) ..(83)
    «223» Р або А, або С, або І), або Е, або Е, або с, або Н, або І, або К, або Її, або М, або М, або 0, або Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (92) ..(92)
    «223» У або І
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У
    «221» МОР ВЕ5 «222» (103)..(103) «223» Е або У «4005 46 січ бі бі Хаа сіп Хаа І1ї1е сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег Хаа І1ї1е Ге Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПїІ Хаа Агуд сій Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Хаа пувз бек сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 47 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225» (3)..(3) «223» Е або б «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (4)..(4)
    «223» І або І, або У
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6)..(6)
    «223» М або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (12)..(12) «2235» 5йДД;або ЕЕ
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (14)..(14) «2235 І або 5
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (20) ..(20) «2235 50й4.-.6бо 7
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (21)..(21) «223» А або У
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (22) ..(22) «2235» І абопт
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (24) ..(24) «223» Н або БЕ, або Ії «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225 (27)..(27) «223» А або У, або І, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (45) ..(45) «223» А або о
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (47) ..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «2225» (53)..(53) «223» К або ВК
    «221» МОР ВЕ5 «222» (54)..(54) «223» ЕЕ або 0 «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (65)..(65) «2235» ррабоз,є «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» 5:або Ії або Т, або с «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (68)..(68) «223» К або ВК «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (70)..(70) «2235» ЕЕ або М «2205
    «221» МОР ВЕ5 «2225 (75)..(75) «223» 5йїй,рж14або в «2205
    «221» МО ВЕ5 «2225 (77)..(77) «223» 514або ВК «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (79)..(79) «223» 5ж2або вс «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» Будь-яка амінокислота «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (83) ..(83) «223» Будь-яка амінокислота
    «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (94)..(94) «223» Е або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (101)..(101) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (102)..(102) «223» т або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (104)..(104) «2235» Е або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (116)..(116) «223» А або с «4005 47 січ січ Хаа Хаа сіп Хаа І1і1е сіп Рго Авр Гуз Хаа Уаі Хаа Уаї А1а 1 5 10 15 А1їа сб1у бій Хаа Хаа Хаа гей Хаа Сув ТПг Хаа ТПтІ бек Гец Хаа Рго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Хаа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд УМаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Хаа Хаа ТПгІ Хаа Агуд Хаа Авзп Ме Авзр Рібе Хаа Іїіе Хаа Ііїіе Хаа Хаа 65 70 75 80 І1Іе ТПкг Хаа Аза Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Хаа ув Хаа Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Хаа сі Хаа Гпувз бек С1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек уаії Агд Хаа пув Ркго бБег
    «2105 48 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225» (6)..(6) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (14)..(14) «2235 І або 5 «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (20)..(20) «2235» Т або 5 «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225» (22)..(22) «223» Т або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (24)..(24) «223» В або Н «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (27)..(27) «223» А або У, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «2225 (31)..(31) «2235» І або Б, або У, або К, або Е «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (45)..(45) «223» б абод «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» Е або У
    «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (54)..(54) «223» ЕЕ або 0, або 0 «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (56) ..(56) «223» Набор «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (65) ..(65) «223» рабонивий «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» 5й0Ба4.або її, або т «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (70)..(70) «223» М або кв «2205
    «221» МОР ВЕ5 «2225 (77)..(77) «223» В або 5 «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (79)..(79) «223» б або 5 «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (80) ..(80) «223» Мао лАлг «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (92) ..(92) «223» У або І «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (98) ..(98) «223» 5йюй.4а6бо І, або М «2205
    «221» МОР ВЕ5 «222» (99) ..(99) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім
    «221» МОР ВЕ5 «222» (100)..(100) «223» рабовр «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (102)..(102) «223» М або т «4005» 48 січ бі січ еп сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гув бБет Уаі1і Хаа Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а б1у бі Хаа Аїа Хаа еп Хаа Сув ТПг Хаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго Хаа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Хаа Хаа ТПг пув Акуд Хаа Авп Ме Авзр Рібе бек Іїе Хаа Ііїіе Хаа Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Хаа Гув Рпе Агд Гуз 85 90 935 сіу Хаа Рко Хаа Авр Хаа бі Рпе пуз бек С1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 49 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І
    «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або І, або У, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Е, або 5, або Т «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» ЕЕ або У, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53)..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (54)..(54) «223» ЕЕ або 0 «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» Ії або Т, або 5, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» А «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «4005» 49 січ бі січ еп сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Аїа ТБПК о Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Хаа ТПї Ггув Агд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Хаа Гув Рпе Агд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 50 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І абоввг «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» Е або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або 0
    «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Набор «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» 5 або т «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» М або А «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «4005 50 січ січ б1іЧ Гец сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е Гецш Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПтІ пув Агуд сі Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Хаа Гув Рпе Агд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 51 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І абоввг «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» Е або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Набор «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» І або т «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» Будь-яка амінокислота, відмінна від М «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «4005 51 січ бі січ еп сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТП Аїа ТБПК гецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПтІ Бек Гец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа сі сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уа1і ТПг ТПК Уаї бек бо Авр Хаа ТПї Ггув Агд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Хаа Гув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго 5бег 115
    «2105 52 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5
    «222» (6б)..(66) «223» І або Т, або с
    «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» М або А «4005 52 січ бі січ еп сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТП Аїа ТБПК гецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПтІ Бек Гец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Хаа сі сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уа1і ТПг ТПК Уаї бек бо Авр Хаа ТПї Ггув Агд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Уа1і Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго 5бег 115 «2105 53 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 53 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 54 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 54 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТБг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег
    100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 55 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 55 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Іеєецш Нів Сув ТіПт І1е ТПг бБег КГец Рібе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сіп Агд сіп б1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 56 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 56 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТБг бБег КГец Ріе Рго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Агд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпкг Тпт пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе бБет Іїе Бек Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек сб1у Аїа с1у ТПкКг сі Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 57 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 57 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе їецш Нів Сув ТПт І1е ТіПг бБег Іец І1е Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп
    65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 58 «2115 118 «2125» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 58 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а сі1у Сі бБег АТа Іїе Іеєецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 59 «2115 118
    «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 59 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Бек Уаі1і Аїа 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1і1у Аїа с1у Рго Аіїа Аг9д Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп пув сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпкг Тпт пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе бБег Іїе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 60 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 60 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 61 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 61 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    ІТ1е Туг Авп бі1іп Агд Сіп б1іу Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 62 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 62 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гув бБет Уаі1і Бек Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1у Аїа с1у Рго Аїа Агд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц бек ТПт пув Агд сі Авп о Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПт сі Рбе пувз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    115 «2105 63 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 63 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а
    1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аїа Акд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Маі Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 64 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 64 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТіПг бБег Іец І1е Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 65 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 65 січ бі січ еп сіп Маії Іїе біп Рго Авр Гув бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТБг бБег КГец Ріе Рго маї б1у Рго Іїе біп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сбіц бек ТПжї Гпув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 66 «2115 118 «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 66 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе їецш Нів Сув ТПт І1е ТПг бБег Гец Ре Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПК Уаї1ї бек бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Ма1і Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 67 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 67 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец 35 40 45
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 68 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 68 січ січ січ Ге сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 69 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 69 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе їеєцш Нівз Сув ТПт І1е ТПг Бек Ієц І1е Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПКг ТПК Уаї бек бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Уа1і Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 70 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 70 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15
    Аї1а с1у Сі бБег Аїа Іїе Гецш Нів Сув ТПт І1е ТБПг бБег КГец Ріе Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо біц Тпк ТпКг пув Агуд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 71 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 71 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 72 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 72 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк о Ггец Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Агд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 73 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 73 січ бі січ Гец сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Гец Уаї Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго сб1у Агкд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПтІ ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе Агуд Ії1е с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек б1у Аїа с1у ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 74 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 74 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 75 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 75 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    «2105 76 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 76 січ бі січ еп сіп Маї Іїе біп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Ркго чІ1е сіп Тгр Рпое Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 77 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 77 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПтї Бек Ге Рое Рго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПКг ТПК Уаї бек бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Іїе Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго 5бег 115 «2105 78 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 78 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго 20 25 30 маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1у Аїа 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбпе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПкгЕ сі Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 79 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 79 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 80 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 80 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аа б1у бі ТБг Аза ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 81 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 81 січ бі січ Гец сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гув бБет Уаії Ге Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго 20 25 30 уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд Сб1у Аїа с1у Рго сб1у Агд січ Гец 35 40 45
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі бі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 82 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 82 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПг Уаї1ї бек бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Маі Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    «2105 83 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 83 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 84 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 84 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 85 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 85 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк о Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПтї Бек Гец Рое Ркго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд бі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 86 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 86 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Гец Уаї Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сб1у Агкд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПтІ ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агуд Ії1е с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПкг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 87 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 87 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 88 «2115 232 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 88 Сіц Рго Ппув бБег Сув Авр Гув ТПг Нів ТПтг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа 1 5 10 15 Рго б1ц гей гей біу біу Рго бБет Маії РпПе Гецп РпоПе Рго Рго Ггув Рго 20 25 30 Тув Авр ТПтг Гец Мес Іїе бБег Агуд ТПг Рко сіц Уа1і! ТПкК Сув Уа1ї Уаї 35 40 45 Ууа1ї Авр Уа1! бек Нів СсСіш Авр Рго Сіш Уа1ії Ппув Рібе Авп Тгр Туг Уаї бо Авр сб1іу Уа1 біц уаї Нів Авп Аїа ув ТПт Кгув Рго Агд Сі бі с1п 65 70 75 80 Тук Авп бетг ТПг Туг Агуд Уа1ї Уа! бБег Уаї їец Трт Уаї Ієц Ніз Ссіп 85 90 935 Авр ТЕр Гец Авп с1у пув сі Тук Гпув Сув Ппув Маії бБег Авп Гув А1а 100 105 110 Теп Рго Аїа Ркго І1е сій пув ТПг Іїе бек Гпув Аїа Ггузвз С1у біп Рго 115 120 125 Атуд бі Рго сіп Уаі Тук ТПкК Ггецп Рго Рго бБег Агд сіц сіц Меє ТПг 130 135 140 Тув Авп сіп Уа1 бек Гей ТПг Сув еп Уаії пув с1у Рпе Тук Рго бек 145 150 155 160 Авр чІ1ї1е Аїа Уаі сій Тгр сі бек Авп о б1іу біп Рго бі Авп Авп Туг 165 170 175 Туз ТПК ТПк Ркго Рго Уаії гей Авр бБетг Авр сіу бБет РПе Ріе Гец Тукг 180 185 190 Ззек гув гей ТПг Уаії Авр пув бБет Агкуд Ткр сбіп сбіп сб1у Авп Уа1ї! РБПе 195 200 205 бек Сув бек Уа1 Месє Ніз сі Аїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг с1іп Гув 210 215 220 Ззек Гей бБетг Ггец бек Рго б1У Гув 225 230 «2105 89 «2115 325 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 89 Зек ТПг гув біу Рго бек Уаі Рпе Рко Гец А1їа Рго Сув Бек Агд бек 1 5 10 15
    ТПкг Бек с1іц бек ТПг Аїа Аїа гец сбіу Сув Гец Уаі Гуз Авр Тук РіПе
    Рго бій Рго Уаії ТПг Уаії бБетг Ткгр Авп Бек б1у Аїа Геп ТПг бек Щ1У уаї Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іїец Сіп бБег бек б1у ІТец Тук бег Ієц бо Ззек бек Уаії Уаії ТПг Уа1ї Рго бет бет бБет Гец с1у ТК біп ТПкК Тукг 65 70 75 80 ТЕ Сув Авп Уаі1і! Авр Нів Пуз Рго бБег Авп ТПг Гуз Уа1ї Авзр Гув ТПг 85 90 935 уаї січ Агд Гуз Сув Сув Уа1 сі Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго Ркго 100 105 110 уаї Аїа с1у Рго Бек Уаі1і РпПе Ггецп Рпе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг 115 120 125 Те Мес І1е бек Агуд ТПг Рго біц Уаі ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї1ї 130 135 140 бек Нів б1ц Авр Рго біц Уа! Сіп Рбе Азп Тгр Туг Уаї Авр с1у Уаї 145 150 155 160 Сіц Маї Нів Авзп Аза Гув ТПг Пуз Рго Агд Сбіц Сі біп Рбе Азп 5бег 165 170 175 ТПЕ Рпе Агуд Уаї1ї Уа1! бек Уаї їец ТПг Уаї Уа1! Ніз Ссіп Авр Тгр Ієц 180 185 190 Авп б1у пув сі Тук пув Сув пув Уа1і бБег Авп Гув сіу Гец Рго А1а 195 200 205 Рго І1е біцш пув ТПг Іїе бек Ппув ТПтг Ппув с1у сбі1іп Рго Агд бі Рго 210 215 220 сіп Маї Тук ТПтї Гецп Рго Рго Бек Агд бі бі Меєс ТПг Гув Авп о сіп 225 230 235 240 уаї бек Ге ТПкг Сув Гец Уа1 пув с1у Рпе Туг Рго 5ег Авр І1е А1а
    245 250 255 уаї січ Тер сі Бек Авп сіу сбіп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПкК ТоПкг 260 265 270 Ркго Рго Меєс гец Авр бБетг Авр б1у Бек РПе Рібе Гей Тук бек Гув Іец 275 280 285 ТПк Уаі1ї Авр пуз бек Агуд Тгр біп біп б1у Авп Уаі1 РПе бек Сув бБег 290 295 300 Ууаї Меє Нів біцшп Аїа Гїецш Нів Авзп Нів Тут ТПхг біп Гуз бек Гец 5бег 305 310 315 320 Те бек Рко с1УуУ Гуз 325 «2105 90 «2115 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 90 Авр Гуз ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго с1іц Аїа Аїа с1Уу 1 5 10 15 А1а Рго Бек УМаі1і Рпе Ггецп Рпбе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтг Гец Меє
    ІТ1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тук Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї бо Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сіп Туг Аїа бек ТНг Туг 65 70 75 80 Агуд Уаї Уа1! бБегк Уаї гц ТПг Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ 85 90 935 туз сі Тук пув Сув гув Уаі Бек Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 сбіц пув ТПтї Іїе Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї 115 120 125 Тук ТПпкК Гецп Ркго Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпкК Сув гец Уа1 пув б1у Рпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц 145 150 155 160 ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПг Тк Рго Рго 165 170 175 уаї Гецп Авр бек Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Туг бек Гув Гецп ТПтг Уаї 180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уа1! РпПе бБег Сув Бек Уаії! Меї 195 200 205 Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220 Рго с1У Гуз 225 «2105 91 «2115 226 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 91 Авр Гуз ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго с1іц Аїа Аїа с1Уу 1 5 10 15 А1а Рго Бек Уаі1і Рібе Ггецп Рпе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтг Гец Меє
    ІТ1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рко біц Маї Гуз Рібе Авп Тгр Тук Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї бо
    Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сіп Туг Аїа бек ТНг Туг
    65 70 75 80
    Агуд Уаї Уа1! бБегк Уаї гц ТПг Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ 85 90 935 туз сі Тук пув Сув гув Уаі Бек Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе
    100 105 110 сбіц пув ТПтї Іїе Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї 115 120 125 Тук ТПпкК Гецп Ркго Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпкК Сув гец Уа1 пув б1у Рпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц
    145 150 155 160
    ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПг Тк Рго Рго 165 170 175 уаї Гецп Авр бек Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Туг бек Гув Гецп ТПтг Уаї
    180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уаії РпПе бБег Сув бБегк Уа! Меє 195 200 205 Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220
    Рго 1У
    225
    «2105 92
    «2115 223
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 92 уаї січ Сув Рго Рко Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБетг Уаї
    1 5 10 15
    Рпе гей Рібе Рго Рго Пув Рко Гув Авр ТПг Гей Меєс Іїе бБетг Аг9д ТПг
    Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз Сі Авр Рго Сс1ц
    Ууаї біп Рбе Авзвп Тгр Туг Уа1і Азр сіу Уаї сі Уаї Нів Авзп Аїа Гуз бо ТПЕ пув Рго Акуд бі бій біп Рпбе Аїа бет ТПтІ РпПе Агуд Уаі1ї Уаі1ї бек 65 70 75 80 Ууаї Гец Тіпг Уаї уаї Нів біп Азр Тер Гец Азп бі1у Гуз Сі Туг Гув 85 90 935 Сув пув Уа1 бек Авп о гув б1у Гец Рго бет бБет І1е сій гуз ТК Пе 100 105 110 зек гув ТПг гув біу біп Рго Акд бі Рго біп Уаії Тук ТПг Іецй Рго 115 120 125 Рго Бек Агуд біц біц Меє ТПт Гув Авп сіп Уаії бек пецп ТПг Сув Іец 130 135 140 уаї пув с1у РПпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії сбіц Тер сіц 5Бег Авп 145 150 155 160 сіу біп Рго бі1ц Авп Авп Тук Гпув ТПг ТПг о Рго Рго Меє Гец Авр 5бег 165 170 175 Авр б1у Бек РПе Рібе Гей Тук бек Ггув Гей ТПг Уаії Авр Гув бБег Агд 180 185 190 Тер сб1п б1іп сб1у Авп Уа1ї Ріре бБег Сув Бек Уа1! Меє Ніз б1ц АїТа Ієц 195 200 205 Ніз Авп Нів Туг ТПг біп Пуз бек Гей бБег Гец бег Рго С1у Гув 210 215 220 «2105 93 «2115 222 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 93 уаї січ Сув Рго Рко Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБетг Уаї 1 5 10 15 Рпе гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтї Ггец Меє І1е бек Агд ТіПкг
    Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз Сі Авр Рго Сс1ц уаї біп Рбе Авзп Тгр Туг Уа1ї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз бо ТПЕ пув Рго Акуд бі бій біп Рпбе Аїа бет ТПтІ РпПе Агуд Уаі1ї Уаі1ї бек 65 70 75 80 уаї Пец Тпг Уаї Уаї Нів бі1іп Авр Тер Гец Авп сС1у Пув С1іц Тук Гув 85 90 935 Сув пув Уа1 бек Авп о гув б1у Гец Рго бет бБет І1е сій гуз ТК Пе 100 105 110 Ззек гув ТПг гув біу біп Рго Акд бід Рко сіп Уаі Тук ТПК Гец Рго 115 120 125 Рго Бек Агуд біц біц Меє ТПт Гув Авп сіп Уаії бек пецп ТПг Сув Іец 130 135 140 уаї пув с1у РПпе Тук Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаії сбіц Тер сіц 5Бег Авп 145 150 155 160 сіу біп Рго бі1ц Авп Авп Тук Гпув ТПг ТПг о Рго Рго Меє Гец Авр 5бег 165 170 175 Авр б1у Бек РПпе Рпе Ге Тук бек Ггув Гей ТПг Уаії Авр Гув бБег Агд 180 185 190 Тер сб1п б1іп сб1у Авп Уа1ї Ріре бБег Сув Бек Уа1! Меє Ніз б1ц АїТа Ієц 195 200 205 Ніз Авп Нів Туг ТПг біп ГПув бБег Гец бек їй бБег Рго 01Уу 210 215 220
    «2105 94
    «2115 228
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 954 січ Агуд Гув бет бБет УМа1і сій Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаї
    1 5 10 15
    А1їа б1у Рго Бек Уаі Рібе Ггецп Рпе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг ГІец
    Меє Іїе бБегт Агд ТПК Рго сі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаії Уаі Авр Уаї 5ег
    Ніз сб1Ч Авр Рго Сі Уаї сіп Робе Авп Тгр Туг Уа1і Азр сіу Уаї Сс1ц бо уаї Нізв Авп Аїа Гуз ТПг Гуз Рго Агд бі Сі біп Рбе Аїа бег ТіК
    65 70 75 80
    Рпе Агуд Уа1ї Уа1! бБег Уаї Гец ТПг Уаї Уаї Нів с1п Азр Тгр Ієц Авзп
    85 90 935 сіу пув біЧ Тук Гув Сув Ппув Уа1і1 бек Авп Гув с1у Гецп Рго бек бек 100 105 110
    Іїе сі Гуз ТП І1е бек Ппув ТПг гув б1у біп Рго Агд сіц Ркго сіп
    115 120 125 маї Тук ТПкК Гей Рко Рго бек Агуд бі бі Мес ТПтї Гуз Авп сіп Уаї 130 135 140
    Ззек гей ТПг Сув гец Уаі пув б1і1у РпПе Тут Ркго Бек Авр Іїе Аїа Уаї1ї
    145 150 155 160 бі Тер бі бБегт Авп сіу сіп Рго бій Авп Авп Тут Гув ТПг ТПг Ркго
    165 170 175
    Рко Меєсє гей Авр бетг Авр біу бек РПе РпПе Гецп Тут бек Ггув Ге ТЕПкг 180 185 190 уаї Авр Гув Бек Акд Тгр сіп сіп б1у Авп Уаі! РПпе бек Сув бБетг Уаї1ї
    195 200 205 Меє Ніз сі АТїа Тїец Нів Авп Нівз Туг ТПт Сіп Пув бБетг Гец бег Ієц 210 215 220 Зек Рго б1у Гув 225 «2105 95 «2115 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 95 січ Агуд Гув бет бБет УМа1і сій Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаї 1 5 10 15 А1їа б1у Рго Бек Уаі Рібе Ггецп Рпе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг ГІец
    Меє Іїе бБегт Агд ТПК Рго сі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаії Уаі Авр Уаї 5ег
    Ніз сб1Ч Авр Рго Сі Уаї сіп Робе Авп Тгр Туг Уа1і Азр сіу Уаї Сс1ц бо уаї Нізв Авп Аїа Гуз ТПг пув Рго Агд бі Сі біп Рбе Аїа бег ТПг 65 70 75 80 Рпе Агуд Уа1ї Уа1! бБег Уаї Гец ТПг Уаї Уаї Нів с1п Азр Тгр Ієц Авзп 85 90 935 сіу пув біцЧ Тук Гув Сув Ппув Уа1і бек Авп о Гув с1у Гец Ркго бБетг 5бег 100 105 110 Іїе сі Гуз ТП І1е бек Ппув ТПг гув б1у біп Рго Агд сіц Ркго сіп 115 120 125 маї Тук ТПкг Гей Рко Рго бек Агуд бі бі Мес ТПг Гув Авп сіп Уаї 130 135 140 Ззек гей ТПг Сув гец Уаі пув б1і1у РпПе Тут Ркго Бек Авр Іїе Аїа Уаї1ї 145 150 155 160 бі Тер бі бБег Авп с1іу сіп Рго бій Авп о Авп о Туг Гув ТПг ТПг Ркго 165 170 175
    Рко Меєсє гей Авр бетг Авр біу бек РПе РпПе Гецп Тут бек Ггув Ге ТЕПкг 180 185 190 уаї Авр Гув Бек Акд Тгр сіп сіп с1у Авп Уаі РПе бек Сув бек Уаї1ї
    195 200 205 Меє Ніз сі АТїа Тїец Нів Авп Нівз Туг ТПт Сіп Пув бБетг Гец бег Ієц 210 215 220
    Ззек Рго щу
    225
    «2105 96
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 96 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аа б1у бі ТБг Аза ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец
    100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа Гец Нів Авп Нів Туг ТіК 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 97
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 97 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Гуз ТПкг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140
    Тув Рко пув Авр ТПг Гей Мес Іїе бБег Акуд ТПт Ркго бі Уаї ТПг Сув
    145 150 155 160
    Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр
    165 170 175
    Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа їув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц
    180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авзвр Тгр їец Авп о с1у гув біц Тук Пувз Сув Ппув Уа1ї Бег Авзп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ
    225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп УМа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго бБег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сіц Ткр сі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаі Авр пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 біп пув бет Гецп бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 98
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 98 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гув бБет Уаії Ге Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпбе Агу сб1і1у Аїа с1у Рго с1у Агд Уаї ГІец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі бі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аїа Рго біц Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 99
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 99 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец
    100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПг Іїе бБег пув Аї1а Гуз Щ1Уу 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПтї Гпув Авп о сіп Уа1ї бек Ггецп ТПг Сув Гей Маії Ггув с1у Рпе Тукг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПг ТпПК о Рго Рго Уа1 Гей Авр бБег Авр сіу Бек Ропе РіГе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа Ієцш Нівз Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 100
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 100 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПК Уаї1ї бек бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Ма1і Ггув Рпе Акд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Гуз ТПкг Ніз ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140
    Тув Рко пув Авр ТПг Гей Мес Іїе бБег Акуд ТП Ркго бі Уаї Тк Сув
    145 150 155 160
    Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр
    165 170 175
    Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 сіц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц
    180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1п Авзвр Тер Гецп Авп с1у Гув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ
    225 230 235 240 біп Рго Акуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 101
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 101 січ бі бі Ге сіп Маії Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї с1у Ркго чІ1е сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 102
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 102 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго біц Аїа Аїа с1у А1ї1а Ркго Бек Уаі Рбе Ггец Рпе Рго Ркго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1 Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уа1ії Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уа1і бБет Уаії Гецп ТПкг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц Гпув ТПг Іїе бек пув Аї1а Гуз У 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек пГецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТП Рго Рго Уа1 Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бег Сув Бек Уа1! Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 103
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 103 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПтї Бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140
    Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув
    145 150 155 160
    Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр
    165 170 175
    Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец
    195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345 «2105 104 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 104 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авзвр Тгр їец Авп о с1у гув біц Тугк Пув Сув Кпув Уаії! Бетг Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп УМа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго бБег Агд сій сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сіц Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго б1ц Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 теп Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр пув б5Бег Акд Ттр сі1іп сіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго б1Уу Гуз 340 345 «2105 105 «2115 342 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 105 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Гец Уаї Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сб1у Агкд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПтІ ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агуд Ії1е с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбпе пувз бек б1у Аїа с1у ТПкг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125
    Рго Уаі Аза сбіу Рго бек Маі! РпПе Гецп Рібе Рго Рго пув Рго Тув Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго сіц Уаї біп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220 Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц 225 230 235 240 Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп 245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270 А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг 275 280 285 ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув 305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец 325 330 335 Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340 «2105 106
    «2115 342 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 106 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПт Бек Ге Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПг ТПг Уаї бек бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аза с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі1 Агуд Аїа пув Рго Бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125 Рго Уаі1і Аїа сСіу Рго бек Уаі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТПКЕ гец Меєс І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПт Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220
    Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц
    225 230 235 240
    Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп
    245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270
    А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг
    275 280 285 ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув
    305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец
    325 330 335
    Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340
    «2105 107
    «2115 342
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 107 січ січ січ Гецп сіп Іїе Іїе біп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго І1е сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТЕ Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125 Рго Уаі1і Аїа сСіу Рго бек Уаі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220 Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц 225 230 235 240 Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп 245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270 А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг 275 280 285
    ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув
    305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец
    325 330 335
    Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340
    «2105 108
    «2115 342
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 108 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110
    Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго
    115 120 125
    Рго Уаі1і Аїа сСіу Рго бек Уаі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220 Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц 225 230 235 240 Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп 245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270 А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг 275 280 285 ТПЕ Рко Рко Мес Гей Авр бег Авр біу бек РПе РПе Гецп Тук бек Гув 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув 305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Гуз бек Ієц 325 330 335 Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340 «2105 109 «2115 342
    «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 109 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125 Рго Уаі1і Аїа сСіу Рго бек Уаі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бій Туг гув Сув пув Уаі бБегт Авп Гуз Сс1у Гей Рго 210 215 220
    Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц
    225 230 235 240
    Рго біп Уаї Тугк ТПг пец Рко Рко бБегт Агд бі бі Меєсє ТпПг Гув Авп
    245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270
    А1їа уаі біЧ Тер сій бек Авп с1іу біп Рго б1ц Авп Авп Тук Гув ТПкг
    275 280 285 ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпкК Уа1 Авр Гуз бБег Агуд Тгр сіп сіп с1у Азвп Уа1і Робе бек Сув
    305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец
    325 330 335
    Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340
    «2105 110
    «2115 342
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 110 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125 Рго Уаі Аза сбіу Рго бек Маі! РПе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Гув Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уа1і! Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПкг Уаї Уаї Нів сб1п Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220 Ззек Бек Іїе біц пув ТПг Іїе бек Ппув ТПг гув б1у біп Рго Аг9д с1ц 225 230 235 240 Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп 245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Уа1ї пув б1іу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270 А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг 275 280 285
    ТПЕ Рко Рко Меєс Гец Авр бег Авр біу Бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув
    305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец
    325 330 335
    Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340
    «2105 111
    «2115 342
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 111 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПг Уаї1ї бек бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Маі Ггув Рпе Акд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Рго бет Уаії бі Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго
    115 120 125
    Рго Уаі1і Аїа сСіу Рго бек Уаі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТП Ге Меєс І1е бек Агуд ТПг Рго сіц Уаі! ТПк Сув Уаі1 Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа туз ТПхг пув Рго Агд бі бі Сіп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг Ппув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220 Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц 225 230 235 240 Рго біп Маї Тук ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп 245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270 А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг 275 280 285 ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув 305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец 325 330 335 Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340 «2105 112 «2115 342 «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 112 січ бі січ Гец сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Ге Уаії Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго сб1у Агд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Мес Авр Рпе бет Іїе Агуд Іїе с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі бі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125 Рго Уаі1 Аїа сСіу Рго бек Маі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго сіц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220
    Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц
    225 230 235 240
    Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп
    245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270
    А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг
    275 280 285 ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув
    305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец
    325 330 335
    Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340
    «2105 113
    «2115 342
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 113 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк о Ггец Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Агд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек Уаі сбіцЧ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго 115 120 125 Рго Уаі1і Аїа сСіу Рго бек Уаі Рпе їец РпПе Ркго Рго Гув Рго Гуз Авр 130 135 140 ТпПКЕ Ге Меєс І1е Бек Агуд ТПг Рго біц Уа! ТПтг Сув Уаі1ї Уаї Уа1ї Авр 145 150 155 160 Ууаї бек Нів біц Авр Рго біц Уаї Сіп Рбе Азп Ткгр Туг Уаї Авр 01У 165 170 175 уаї січ Уа1 Нів Авп Аїа пуз ТПхг Ггув Рго Агд бі бі С1іп Рбе Аїа 180 185 190 бек ТПг Рібе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Пец ТПк Уаї Уаї Нів сб1іп Авр Тгр 195 200 205 теп Авп с1у пув бі Туг гув Сув пув Уаії бБегт Авп Гуз С1у Гец Рго 210 215 220 Ззек бек Іїе біц пув ТПтг Іїе бек Гпув ТПКг гув С1у біп Рго Аг9д с1ц 225 230 235 240 Рго біп Уаії Тугк ТПг Пец Рко Рко бБег Агд бі бі Меє ТПг ГТув Авп 245 250 255 сіп уаї бек Ге ТПт Сув Гей Ма1ї пув сіу Рпе Тук Рго бБег Авр Іїє 260 265 270 А1їіа уаі бі Тер сі бек Авп о с1іу біп Рго бі Авп Авп Тут Гпув ТПг 275 280 285
    ТПЕ Рко Рко Меєс Ггец Авр бБег Авр біу бек РПпе РпПе Гец Тут бет Гувг 290 295 300 теп ТПпК о Уа1 Авр Ггуз Бек Агуд Тгр біп біп с1у Авп Уаі! РоПе бек Сув
    305 310 315 320 бек Уаї Меє Нів Сіц АТїа Гец Нів Авп Нів Туг ТПт Сіп Пув бБег Гец
    325 330 335
    Ззек Гей бек Рго біУу Гув 340
    «2105 114
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 114 січ біЧ січ Ге сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110
    Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго
    115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго
    130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бБетк пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп с1Уу 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 115 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 115 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбпе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПкгЕ сі Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі А1їа с1у Рго Бек Уаії Рпе їец РпПе Ркго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї Уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго с1іц Уаі1і! біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 сі бі біп Рпе Аїа бек ТПк Рпе Агуд Уа1 Уаї бек Маії Гец ТПкг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег
    210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек Іїе бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сбіц Меє ТпПт гпув Авп сіп Уа1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гуз ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 116 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 116 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Аза ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Ту Авп сбіп Агд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе
    290 295 300 Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 117 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 117 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Рго бет б1цп Агуд Гуз бек бек Уа1 бій Сув Ркго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140
    Ркго пув Рго гув Авр ТПт Тїец Меє І1е Бек Агуд ТПк Рго біц Уаї ТПг 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Ту Уаї Авр сС1у Уаї сі Уа1! Нів Азп Аїа Туз ТПг Гуз Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Ніз сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у Пув сіш Туг Пуз Сув Ппув Уаї Бек 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго біп Уа1 Тук ТПг Тец Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе Гей Туг бек пув пец ТПт УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 118 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 118 січ бі січ еп сіп Маії Іїе біп Рго Авр Гув Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе біп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гуз Агуд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220
    Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз
    225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц
    245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270
    Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц
    275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345
    «2105 119
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 119 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі А1їа с1і1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гей РпПе Ркго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї Уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уа1ї біп Робе Авп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 сі бі біп Рпе Аїа бек ТПк Рпе Агуд Уа1 Уаї бБет УМаі1ї Гей ТПк Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій Ппув ТПтї Іїе Бек Ппув ТПЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПї пув Авп о сіп Уа1! бек пецп ТПг Сув Гецп Маії Ггув с1у РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє Гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бБег Сув бБег Уаі1і Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345
    «2105 120
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 120 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк о Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПтї Бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд бі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110
    Ззек Уаі Агуд Аїа пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго
    115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140
    Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 121 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 121 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Ту Уаї Авр сС1у Уаї сі Уа1! Нів Азп Аїа Туз ТПг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Ніз сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уа1ї Бек 210 215 220
    Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз
    225 230 235 240 сіу біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1 Тук ТПг Тец Рго Рго 5ег Агд сіц
    245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270
    Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер сіц бек Авп с1у сіп Рго біц
    275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе гей Тут бек пув Пец ТПт Уаії Авр Гуз бБег Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гецп бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345
    «2105 122
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 122 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гув бБет Уаії Ге Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд Сб1у Аїа с1у Рго сб1у Агд січ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі бі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув бБет бБетг Уаїії бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа сбіу Рко бБет Уаі РПбе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345
    «2105 123
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 123 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго біц гец гец біу біу Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140
    Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Авп бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уаі1і бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ШУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПтї Гпув Авп о сіп Уа1ї бек Ггецп ТПг Сув Гей УМаі Гуз с1у Ропе Тукг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПг ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБет Авр сіу Бек Ропе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз біш АТїа Ієцш Нівз Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345 «2105 124 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 124 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гецп Рое Рго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі1і ТПг ТПК Уаї1ї бек бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Іїе Гуз Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Гуз ТП Ніз ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр с1у Уа1! біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тугт Авп бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз сбіп Авр Тгр Гецп Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ
    225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 125
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 125 січ січ січ Ге сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго біц гец гец біу біу Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 теп Тук бек пув Гей ТПг Уаі Авр пув бБетгт Агкд Ткр сіп сіп с1у Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 126
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 126 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сі Гец 100 105 110
    Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув Сув Сув Уа1і бі Сув Рго
    115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі А1їа с1і1у Рго Бек Уаі1і Рпе їец РпПе Ркго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК
    145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї Уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авр Рго с1іц Уаі1і! біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 сі бі біп Рпе Азвп бек ТПК Рпе Агуд Уа1 Уаї бБет УМаії Гец ТПкг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп о пув с1у Гей Рго Аїа Рго Іїе бій Ппув ТПтї Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Уаії бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп о Тут Гуз ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 127 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 127 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Аза ТБПк о Ггец Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Агд сіп б1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув Сув Сув Уа1і бі Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз
    225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270
    Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц
    275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345
    «2105 128
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 128 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Рго бет б1цп Агуд Гуз Сув Сув Уа1 бій Сув Ркго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПт Тїец Меє І1е Бек Агуд ТПк Рго біц Уаї ТПг 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Ту Уаї Авр сС1у Уаї сі Уа1! Нів Азп Аїа Туз ТПг Гуз Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Ніз сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув сіш Туг Пуз Сув Ппув Уаї Бек 210 215 220 Авп о пув с1у Гей Рго Аїа Рго І1їе бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1 Тук ТПг Тец Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаії сбіц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бек пув пец ТПт УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп Щ1У
    305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335
    ТПк біп пув бек Гецп бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345
    «2105 129
    «2115 347
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 129 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе біп Рго Авр Гув бБет Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпбе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї ув Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу Бек Ркго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110
    Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц Акуд Гпув Сув Сув Уа1і бі Сув Рго
    115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160
    Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 уаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп о с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго б1Уу Гув 340 345 «2105 130 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 130 січ бі бі еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е їецш Нівз Сув ТПт Уа1ї ТіПг бБег Іец І1е Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    ІТ1е Туг Авп біп гув Сіц б1у Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Сбіц бек ТПт пув Агд сі Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Бег Іїіе 5ег Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаії Агуд Аїа Гув Рко бек сі бек Гпув Туг С1у Рго Рго Сув Рко 5бег 115 120 125 Сув Рго Аїа Ркго бій Рпе Гец біу біу Рко бБет Уаі! РПе Гецп Ріе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Сузв Уа1ї Уа1 Уа1 Авр Уаї бек біп біц Авр Рко сіц Уаії сСіп Робе Авп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 сі бі біп Рпе Авп бек ТПК Тук Агуд Уа1 Уаії бек УМаі1ї Ге ТПк Уаї 195 200 205 Пец Нів біп Авр Тгр Гец Авп с1у гув біц Тук Пув Сувз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек Ії1е бій гув ТПтїІ Іїе Бек Гпув А1їа Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго бБег сіп сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПї пув Авп о сіп Уа1! бек Пец ТПг Сув Гецп Маії Ггув с1у РПе 260 265 270
    Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц
    275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК Тк Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе Гей Туг бБет Агд Пец ТПт УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп бій Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Нівз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бБег гей С1Уу Гув 340 345
    «2105 131
    «2115 348
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 131 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПтї Бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі1 Агуд Аїа пув Рго Бек біц бет Ппув Тут С1у Рго Рго Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго біц Рпе Гец біу б1у Рко Бек Уаі1і Робе Ггецп Ріе 130 135 140 Ркго Рго пув Рго гув Авр ТПт Гец Меє І1їе бБег Агуд ТПкК Рго бі Уаї 145 150 155 160 ТПкЕ Сув Уа1 Уа1 Уа1і Авр Уаії бек біп біц Авр Ркго сій Уаі біп РіПе 165 170 175 Авп оТгр Туг Уа1ї Авр сіу Уа1ї сі Уа1ї Нівз Азп Аїа Гуз ТПкг Гув Рго 180 185 190 Атд бі бід сбіп Рпбе Авп бек ТПг Туг Агуд Уаії УМаії Бек Уаії Ггецп ТПг 195 200 205 Ууаї гец Нів біп Авр Тер Гецшп Азп сС1іу Гуз Сі Туг Ппуз Сув КПув Уаї1ї 210 215 220 зек Авп о гув біу Гец Рго бет бет Іїе біцп пув ТПї І1е бек ув Аїа 225 230 235 240 туз с1у сіп Рго Акд бій Рго біп Уаі Тук ТПтг Гецп Рго Рго бек біп 245 250 255 січ січ Меє ТпПї Гуз Авп о сіп Уаі1! бек Гей ТПг Сув Гец Уаі Ггув с1У 260 265 270 Рпе Тук Рго бБет Авр Іїе Аїа Уаі сСіцЧ Ткр сі бБег Авп б1у біп Рго 275 280 285 січ Авп Авп Тут Гуз ТПК Тк Рго Рго Уаі Гей Авр 5Бег Авр с1у 5бег 290 295 300 Рпе РпПе Гей Туг бБет Агкд Гец ТПт Уаі Авр Гуз бек Агд Тгр сбіп с1ц 305 310 315 320 с1у Авп Уа1 Рібе бег Сув бБег Уа! Меє Нів сі Аїа Гей Ніз Авп Нівз 325 330 335 Тук ТПпк сіп пув бБег Гей бег Гец бет Гец с1Уу Гуз 340 345 «2105 132 «2115 348 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 132 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц бет Ппув Тут С1у Рго Рго Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго біц Рпе сбіц сбі1у б1у Рко Бек Уаі1і Робе Ггецп Ріе 130 135 140 Ркго Рго Гув Рго гув Авр ТПт Гец Меє І1їе бБег Агд ТПкК Рго бі Уаї 145 150 155 160
    ТПкЕ Сув Уа1 Уа1 Уа1і Авр Уаії бек біп біц Авр Ркго сій Уаі біп РіПе 165 170 175 Авп оТгр Туг Уа1ї Авр сіу Уа1ї сі Уа1! Нів Азп Аїа Туз ТПг Гуз Рго 180 185 190 Атд бі бід сбіп Рпбе Авп бек ТПг Туг Агуд Уаії УМаії Бек Уаії Ггецп ТПг 195 200 205 Ууаї гец Нів біп Авр Тер Гецшп Азп сС1у Гуз Сі Туг Гув Сув Гуз Уаї 210 215 220 зек Авп о гув біу Гец Рго бет бет Іїе біцп пув ТПї І1е бек ув Аїа 225 230 235 240 туз с1у сіп Рго Акд бій Рго біп Уаі! Тук ТПкК Гецп Ркго Рго бек біп 245 250 255 січ січ Меє ТпПї Гуз Авп о сіп Уаі1! бек Гей ТПг Сув Гец Уаі Ггув с1У 260 265 270 Рпе Тугк Рго бБет Авр Іїе Аїа Уаі сі Тгр бій бБег Авп б1у сбіп Рго 275 280 285 січ Авп Авп Тут Гуз ТПК Тк Рго Рго Уаі Гей Авр 5Бег Авр с1у 5бег 290 295 300 Рпе Рпе Гей Тут бБет Агкд Гец ТПт Уаі Авр Гуз бек Агд Тгр сбіп с1ц 305 310 315 320 с1у Авп Уа1 Рібе бег Сув бБег Уа! Меє Нів сі Аїа Гей Ніз Авп Нівз 325 330 335 Тук ТПпк сіп пув Бек Гей бБег Гец бет Гец с1Уу Гуз 340 345 «2105 133 «2115 347 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 133 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе біп Рго Авр Гув бБет Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї ув Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу Бек Ркго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 Ззек Уаі Агуд Аза пув Рго бек біц бет Ппув Тут С1у Рго Рго Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє Іїе бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Сузв Уа1ї Уа1 Уа1 Авзр Уаї бек біп біц Авр Рко сіц Уаії Сіп Робе Авп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув ТПтг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Авп бек ТПг Тук Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 Пец Нів біп Авр Тгр Гец Авп с1у гув біц Тук Пув Сувз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій гув ТПг Іїе Бек пув А1їа Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго бБег сіп сіц 245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270
    Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц
    275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Уаії Гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300
    Рпе Гей Туг бБет Агд Пец ТПт УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп бій Щ1У
    305 310 315 320
    Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг
    325 330 335
    ТПЕ сіп пув бек Гей бек Гей бБег гей С1Уу Гув 340 345
    «2105 134
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 134 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Рго бБег Аїа Аїа А1їа Рго Рго Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго А1ї1а Рго біц Рпе гец біу біу Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 уаї уаї Уаі Авр Уаі бек сіп біц Авр Рго біц Уаі сіп Рпе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 бі біп Рпе Авп бБекг ТПг Тук Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаї Гецп ТПкг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 туз с1у Гецп Рко бек бек Іїе біц пув ТПг Іїе бек пув Аїа Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бек сіп сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПтї Гпув Авп о сіп Уа1ї бек Ггецп ТПг Сув Гец Маі Гуз сі1у Ропе Тукг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1 Гей Авр бБет Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук Бек Акуд Гей ТПг Уаі Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сі с1Уу Авп 305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 135
    «2115 345
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 135 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПтї Бек Ге Рое Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПг ТПг Уаї бек бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа Пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко гув Авр ТПг Гей Мес Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160
    Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гецп бБет Гей бек Рго щу 340 345 «2105 136 «2115 345 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 136 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сіц Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 теп Тук бек пув Гей ТПг Уаі Авр пув бБетгт Агкд Ткр сіп сіп с1у Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гецп бБет Гей бек Рго щу 340 345
    «2105 137
    «2115 345
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 137 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго біц Аїа Аїа с1у А1ї1а Ркго Бек Уаі Рбе Гец РпПе Рго Ркго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1 Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго сі Уаі1ії Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уа1і бБет Уаії Гецп ТПкг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе сбіц Гпув ТПг Іїе бек пув Аї1а Гуз У 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек пГецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТБПк Рго Рго Уа1 Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320
    Уа1ї Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гецп бБет Гей бек Рго щу 340 345
    «2105 138
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 138 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПт Бек Ге Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПг ТПг Уаї бек бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аза с1іу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув
    115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140
    Туз Рго Гпув Авр ТПг Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув
    145 150 155 160
    Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр
    165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Ггецп Тгр Сув Гец Маії Ггув сі1у РоПе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345 «2105 139 «2115 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 139 Авр Гуз ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго с1іц Аїа Аїа с1Уу 1 5 10 15
    А1а Рго Бек УМаі1і Рпе Ггецп Рпбе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтг Гец Меє
    ІТ1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тук Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї бо Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сіп Туг Аїа бек ТНг Туг 65 70 75 80 Агуд Уаї Уа1! бБегк Уаї гц ТПг Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ 85 90 935 туз сі Тук пув Сув гув Уаі Бек Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 сбіц пув ТПтї Іїе Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї 115 120 125 Тук ТПпкК Гецп Ркго Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп Бек Сув Аїа Уа1 пув б1у РПпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц 145 150 155 160 ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПг Тк Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Уаії бек Гув Гецп ТПтг Уаї 180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уаії РпПе бБег Сув бБегк Уа! Меє 195 200 205 Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220 Рго с1У Гуз 225 «2105 140
    «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 140 січ січ січ Гецп сіп Іїе Іїе біп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго І1е сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТЕ Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205
    Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ
    225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп бек Сув Аїа УМаії Ггув сіу РоПе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Уа1ї бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 141
    «2115 227
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 141
    Авр Гуз ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго с1іц Аїа Аїа с1Уу
    1 5 10 15
    А1а Рго Бек УМаі1і Рпе Ггецп Рпбе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтг Гец Меє
    ІТ1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тук Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї бо
    Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сіп Туг Аїа бек ТНг Туг
    65 70 75 80
    Агуд Уаї Уа1! бБегк Уаї гц ТПг Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ
    85 90 935 туз сі Тук пув Сув гув Уаі Бек Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 сбіц пув ТПтї Іїе Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї 115 120 125
    Тук ТПпкК Гецп Ркго Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп Тер Сув гец Уа1 пув б1у РПпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц
    145 150 155 160
    ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПї Тк Рго Рго
    165 170 175 уаї Гецп Авр бек Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Туг бек Гув Гецп ТПтг Уаї 180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уа1! РпПе бБег Сув Бек Уа1і Меї 195 200 205
    Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220
    Рго с1У Гуз
    225
    «2105 142
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 142 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Ггецп Тгр Сув Гец Маії Ггув сі1у РоПе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТПК о Рго Рго Уа1 Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПпе РіГе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа Гец Нів Авп Нів Туг ТіК
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 143
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 143 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Маі Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Гуз ТПкг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТПг Гей Мес Іїе бБетг Акуд ТП Ркго бій Уаії ТПг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПт Кпув Рго Агд Сс1ци 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1п Авр Тгр Гїецп Авп с1у Пув біш Тук пПув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бід Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп бек Сув Аїа УМаії Ггув сіу РоПе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сіц Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Уа1ї бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 144
    «2115» 449
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 144 сіп уаї сбіп Гецп Ггузв сіп бек біу Рго біу Гец Уаі сіп Рго бек сіп
    1 5 10 15
    Ззек Гей бБет Іїе ТПг Сув ТПг Уаії бек б1у РпПе бек Гей ТПКг Авп Тукг сСіу Ма1 Нів Тер Уа1ї Агуду сіп бек Рго Сіу Ппуз С1у їец сі Тгр Іеєц сіу Маї Іїе Тер Бек сіу с1у Авп ТПг Авр Тут Авп ТПг Ркго Ропе ТПг бо зек Аг Тей бБетг Іїе Авп Гув Авр Авп бБет Кпув бек біп Уа1і Робе Ріе
    65 70 75 80
    Туз Мес Авзп бек Гей біп бег Авп Авр ТПт Аїа І1е Тугк Тук Сув Аїа
    85 90 935
    Атуд Аїа Гецп ТПг Тук Тук Авр Тук бі Рпе Аїа Туг Тгр с1у сіп с1Уу 100 105 110
    ТПК Гецп Уаі1 ТПг Уа1і бБег бек Аїа бек ТПт пув с1у Рго Бек Уа1ї! РіПе
    115 120 125 Рго гей Азїа Рго бет бет пув бБет ТПтї Бек біу б1у ТПг Аїа Аїа Гей 130 135 140 сіу Сув Гец Маі Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаі ТПг Уаї бек Ткегр 145 150 155 160
    Авп бек СсС1у Аїа Тїец ТПг бек с1у Уа1! Нівз ТПкх Рібе Рго Аїа Уаї Ієц 165 170 175 Сіп бек бек с1у Гецп Тук бек Гей бек бек Уаії Уаі ТПг Уаї Рко 5бег 180 185 190 бек бег Пец С1у ТПг біп ТПг Туг І1їе Сув Авп Уа1ї Авзп Нів Гуз Рго 195 200 205 зек Авп оТПг гув Уаії Авр пув Гпув Маї бі Ркго Гпув Бек Сув Агд Гуз 210 215 220 ТПЕ Нів ТБПг Сув Рго Агуд Сув Рго Аїа Рго Сі Гей їєц С1у б1у Рго 225 230 235 240 Ззек Уа1 Рбе гей Рпе Рго Рго Пув Рко Гув Авр ТПтї Геп Меєс Іїе бек 245 250 255 Ак Тпг Рго біц Уа1ї ТБг Сузв Уаї Уа1ї Уаї1ії Азр Уаї Бех Нів б1ц Авр 260 265 270 Рго Сіц Уа1! пув Рібе Авп Тгр Туг Уа1ї Азр сіу Уаї Сі Уаї Ніз Авзп 275 280 285 А1їа пув ТПг Гуз Рго Агд сі бі біп Туг Аїа бек ТПг Тут Акд Уаї 290 295 300 Уаї бек Уа1! їец ТПхї Уаї! їец Ніз СсСіп Авр Тгр Ге Авп сС1у Гув С1ци 305 310 315 320 Тук гув Сув пув Уаі1 Бек Авп о гув Аїа ге Рго Аїа Ркго І1е с1ц Гуз 325 330 335 ТПК Іїе бек пув Аїа пув Сб1у біп Рго Акд сід Ркго Ссіп Уа1ї Тук Тік 340 345 350 Те Рко Рко бек Агуд біц біц Месє ТПг Гпув Авп сіп Уа1ї бек Гей ТіК 355 З6о 365 Сув Геп Уа1 пув с1у Рпе Туг Рго бБег Авр І1е Аї1а Уаі сі Тгр с1ц 370 375 380 зек Авп о біу біп Рго біц Авп Авп Тут Гуз ТП Тк Рго Рго Уаї Ієц 385 390 395 400
    Авр бБет Авр сіу Бек РПе РпПе Гей Туг бБег Агд Ге ТПг Уа1і Авр Гуз 405 410 415 бек Агд Тгр б1іп сСіп с1у Азп Уаії Рібе бек Сув бБег Уаї Меєсє Ніз Сс1ц 420 425 430 А1ї1а теп Нів Авп Ніз Туг ТПтг сіп Гув бБетг Гец бетг Тед бег Рго 01Уу 435 440 445 Туз «2105 145 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 145 січ січ січ еп сбіп І1е Іїе біп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Ркго чІ1е сіп Тгр Рпое Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Сіц Пуз ТПг Нів Трг Сув Рго с1ц Сув 115 120 125
    Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Ггецп ТПг Сув біц Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345 «2105 146 «2115 346 «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005» 146 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго біц Аїа Аїа с1у А1ї1а Ркго Бек Уаі Рбе Гец Ропе Рго Ркго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1 Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаі1ії Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Авп Бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уа1і бек Уаії Гецп ТПкг Уаї Гец 195 200 205
    Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПг Іїе бек пув Аї1а Гуз У
    225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп Тгр Сув Гец УМаі Ггув сі1у Ропе Тукг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТПК Рго Рго Уа1 Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 147
    «2115 227
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 147
    Авр Гуз ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго с1іц Аїа Аїа с1Уу
    1 5 10 15
    А1а Рго Бек Маі Рпе Гецп Робе Рго Рго пув Рго ГПув Авр ТПг Гец Ме
    ІТ1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маі Гпув Рібе Авп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі січ Уаї бо Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сбіп Туг Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80 Агуд Уаї Уа1! бек Уаї їецш ТПтг Уаї їецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ 85 90 935 туз сі Тук пув Сув гув Уаі Бек Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 сбіц пув ТПтї І1е Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї 115 120 125 Тук ТПпкК Гецп Ркго Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп бек Сув Аїа Уа1і пув б1у РПпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц 145 150 155 160 ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПг Тк Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Уаії бек Гув Гецп ТПтг Уаї 180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уаії РпПе бБег Сув бБегк Уа! Меє 195 200 205 Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220 Рго с1У Гуз 225 «2105 148 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 148 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПг Уаї бек бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Маі Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Гуз ТПкг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТПг Гей Мес Іїе бБег Акуд ТП Ркго бій Уаї Тк Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гуз Рго Агд Сс1ци 180 185 190 січ біп Тугт Авп бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1п Авр Тгр Гїец Авп с1у Пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп бек Сув Аїа УМаії Ггув сіу РоПе Туг 260 265 270 Рго бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Уа1ї бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345 «2105 149 «2115 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 149 Авр Гуз ТПг Нів ТБт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі1ц Аїа Аїа с1Уу 1 5 10 15 А1а Рго Бек УМаі1і Рпе Ггецп Рпбе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтг Гец Меє
    І1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тук Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї бо Ніз Авзвп А1їа Пуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сбіп Туг Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80 Агуд Уаї Уа1! бБегк Уаї гц ТПг Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ 85 90 935 туз сі Тук пув Сув гув Уаі Бек Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 сбіц пув ТПтї Іїе Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї 115 120 125 Тук ТПпкК Гецп Ркго Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп Тер Сув гец Уа1 пув б1у РПпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц 145 150 155 160 ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПг Тк Рго Рго 165 170 175 уаї Гецп Авр бек Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Туг бек Гув Гецп ТПтг Уаї 180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уаії РпПе бБег Сув бБегк Уа! Меє 195 200 205 Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220 Рго с1У Гуз 225 «2105 150 «2115 704 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 150 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Ге Уаії Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1і1у Аїа с1у Рго сб1у Агкд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПтІ ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе Агуд І1е с1Уу Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек б1у Аїа с1у ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп б1у біш біш Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаї Іец І1е 130 135 140 А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп біц Уа1і! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПкх Уаі Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Тув Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп їец Ії1е пув сіп Авп Сув бі1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї
    515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Ма1і Рго сіп Уа1і бек ТПг Рго ТПтг Ге Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сі Авр Тут Гецп бБетг Уаі1ї Уаї Гец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ Гуз Сув Сув ТПг бій бБег гец Маі Авп Акд Акуд Рго Сув Ріе бег 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1їе Сув Трг Гей бег с1ц гув б1ц Агд 625 630 635 64 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп Гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ с1у пув Гуз Геп Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700 «2105 151 «2115 704 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 151 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140 А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 Ууаї Меє Сув ТБтг АТа Робе Нів Авзр Авп біц Сі ТБг Рбе Гец Гув Гув
    245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа гув Агуд Туг пув Аїа Аїа Рпе ТПкг бій Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі сб1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гей Гуз Сув Аїа 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго пув Аїа бій Рпе Аїа сі Уа1ї бек Гуз 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 теп ге сі Сув А1ї1а Авр Авр Агу Аїа Авр еп Аїа Гуз Тук І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гец їец Сі пув бБег Нів Сув Іїе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув гув Авп Тухк Аїа сбіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп ге Агд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480
    Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд 625 630 635 64 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700 «2105 152 «2115 704 «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 152 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Рго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПК Уаї1ї бек бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Туг Сув Іїе Гув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пуз бек Сіц Уаї Аїа Нів 115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140 А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гїец біп Сіп бек Рго Рпе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205
    Суз Сув Аї1а Пуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445
    Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей с1і1у біцш Тук пув Рпе сіп Азп А1їа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уаї Бек Агд Авп Тец сС1у Пуз Уаї СсС1у бБетг Кпув Сув Сув КГув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575 Авп о біп те Сув Уаї їецш Нів с1п Гпув ТПт Рго Уаі1і Бек Азр Агд Уаї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа їеч бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув бі Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд 625 630 635 64 сСіп чІ1е пув пув б1іп ТБг Аїа тїєц Уаї б1іш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Гув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700
    «2105 153
    «2115 704
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 153 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125
    Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140
    А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз
    145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц
    165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Гец Авр сі Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 зек гей біп ув Рпе сбіу бі Акуд Аї1а Рпе Гуз Аза Тгр Аїа Уаї А1а 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 їпец Уа1! ТБг Авр їєц ТПт пуз Уа1! Нів ТП бі Сув Сув Нів с1Уу Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек Бек гув Ге пув біц Сув Сув б1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415
    Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів сіц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд 625 630 635 640 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго
    645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700 «2105 154 «2115 704 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 154 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Агд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агуд Іїе с1у Аїа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбпе пуз бек Сб1у Аїа с1у ТПкЕ сі Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гув Авр Геп сіу сі бі Авп Рпе Гпув Аїа Гецп Уаї їец І1е 130 135 140
    А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1 ТПг бі Рпе Аїа Гув ТПк Сувз Уаі Аї1а Авр бій 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уа1 Аїа ТПг Гец Агуд сіц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їец Тук б1п І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув
    370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Ме Рго Сув Аза сі Авр Туг Гей бек Уаії Уаї Гец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ Гуз Сув Сув ТПг бій бБег гец Уаі Авп Агуд Акуд Рго Сув Роіе бег 595 6боо0 605
    А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620
    ТПЕ Рпе ТПг Роре Нів Аїа Азр Ії1е Сув ТПї Іїец бек Сі Гуз с1цп Агд
    625 630 635 64
    Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго
    645 650 655 Туз Аїа ТПк пувз бі біп гец гув Аїа Уаі Меєс Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у Ппув Гпув Геп Уаі Аза Аза бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700
    «2105 155
    «2115 704
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 155 січ бі січ Гецп сіп Маії Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец
    100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140 А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі сб1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув Аїа 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335
    Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго пув Аїа бій Рпе Аїа сіц Уа1ї бек Гуз 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 теп ге сі Сув А1ї1а Авр Авр Агу Аза Авр їец Аїа Гуз Туг Ії1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гец їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біц Уаї Сі Авп Авр Сс1ци 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тук Аїа біш Аїа Гуз Авр Уаі Рпе Гец сі1у Ме 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггецп Акд Ге Аїа пув ТПг Ту бі ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі біц Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Акуд Тут ТПї Гуз Гуз Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 56О січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575
    Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд 625 630 635 64 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700 «2105 156 «2115 704 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 156 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Маі Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сіц Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140 А1ї1а Рпбе Аїа сіп Туг Гецш біп с1іп бБег Рго Робе біц Авр Нів Уаї1ї Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц 165 170 175 бек Аїа б1ц Авп Сув Авр Гув бБетг Гец Нів ТПг їец Робе с1у Авр Гуз 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300
    Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540
    Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго
    545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец
    565 570 575
    Авп о біп те Сув Уаї їецш Нів с1п Гпув ТПт Рго Уаії Бег Азр Агд Уаї 580 585 590
    ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек
    595 6боо0 605 А1їа їеч бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і Рго Гпув бі Рпе Авп Аїа сі1ц 610 615 620
    ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд
    625 630 635 64 сСіп чІ1е пув пув б1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пуз Нів Кпув Рго
    645 650 655
    Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670
    Рпе Уаі1і бішц пув Сув Сув Гув Аї1а Авр Авр Гуз біц ТПпг Сув Рпе Аїа
    675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700
    «2105 157
    «2115 704
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 157 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аїа б1у бі ТПг Аза ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Ту Авп сбіп Агд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140 А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 їпец Уа1! ТБг Авр їєц ТПтг пуз Уа1! Нів ТБПкК бі Суз Сув Нів с1Уу Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек Бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув б1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі сі бек Гуз 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бег Уа1ї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів сіц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ії Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц
    500 505 510 теп Рпе сі с1п Гей сбі1у біцш Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уаї Бек Агд Авп Тїец СсС1у Гуз Уаї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд 625 630 635 640 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700 «2105 158 «2115 704 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 158 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз 115 120 125 Атуд Рпе Гув Авр Геп сіу сі бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаї їецп І1е 130 135 140 А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз 145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1 ТПг бій Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі1і Аї1а Авр с1ц 165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув 180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 А1їа ТПг Ггецп Агу бі ТПг Тук с1у бі Месє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Ркго сі Уа1ї Авр
    225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєєц Тук б1ц І1їе Аза Агуд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гей Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек Гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаї Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 Теп ге сі Сув Аї1а Авр Авр Агуд Аза Авр Гец Аїа Гпув Тут І1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гейш їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа біцш Уаї Сі Авп Авр Сс1ц 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430 Авр уаїії Сув ув Авп Тухк Аїа сіц Аїа гув Авр Уаії Рпе Гец сіу Меє 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ггеп Акд Ге Аїа Гпув ТПг Туг біц ТПг ТПг Гец сіцЧ гпув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Туз Рко Ге Уаі1і сі бій Рго біп Авп Гец І1е пув сіп Авп Сув б1ц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго сіп Уа1і Бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Агуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бек гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Роре Нів Аїа Азр Ії1е Сув ТПї Іїец бБег Сі Гув с1цп Агд 625 630 635 64 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пувз бі біп гец гув Аїа Уаі Меє Авр Азр Рпе Аза Аїа бо 665 670 Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ бі сб1у пув Гпув Ге Уаі Аза Аза бек сбіп Аїа Аїа Гецп с1Уу Гец 690 695 700
    «2105 159
    «2115 704
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 159 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе біп Рго Авр Гув Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе біп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо
    Авр ТПт ТПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80
    І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз
    85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Аїа Нів Пув бБег Сі Уаї Аїа Нівз
    115 120 125 Атуд Рпе Гуз Авр Геп сіу сіц бі Авп Рпе Гуз Аїа Гец Уаії Іец І1е 130 135 140
    А1ї1а Рпе Аїа сСіп Туг Гец біп сіп бек Рго Рпбе Сі Авр Ніз Уа1ї! Гуз
    145 150 155 160 теп Уаі Авп сі Уа1! ТПг бій Рпе Аїа пув ТПт Сув Уаі Аї1а Авр б1ц
    165 170 175 бек Аїа б1цп Авп Сув Авр Гув бБетг Пец Нів ТПт Гец Рібе с1у Авр Гув
    180 185 190 теп Сув ТПк Уаі1 Аїа ТПг гец Агуд біц ТПг Тут с1у сі Меє Аза Авр 195 200 205 Суз Сув Аїа Гуз Сіп біц Рго бі Агуд Авп обі Сув Робе Ієц Сіп Ніз 210 215 220 Тув Авр Авр Авп Рго Авп о Гей Рго Агд Гец Уаі Акд Рго бі Уа1ї Авр 225 230 235 240 уаї Мем Сув ТБг АТа Рбе Нів Авр Авзвп біц Сіц ТП Робе їєц Гув Гуз 245 250 255 Тук їєц Тук б1ц І1їе Аза Агд Агуд Нів Рго Туг Рібе Туг Аїа Рго Сс1ц 260 265 270 теп Геп Рпе Рпе Аїа Гпув Агуд Туг гув Аїа Аїа Рпе ТПтг сі Сув Сув 275 280 285 біп Аїа Аїа Авр Гуз Аїа Аїа Сув Гецп Гей Рго Пув Ге Авр сіцЧ Гец 290 295 300 Ат Авр бі с1у Гуз Аїа бек бек Аїа гув біп Агд Гец Гув Сув А1а 305 310 315 320 Ззек гей біп ув Рпе біу біц Агуд Аїа Рпе пув Аїа Тгр Аїа Уаії Аза 325 330 335 Атд Ге бек сіп Акд Рбе Рго гув Аїа біц Рпе Аїа сіц Уаї бБетг Гувг 340 345 350 Пец Уа1! ТБг Авр їєц ТПг пуз Уаї Нів Трг Сі Сув Суз Нів б1у Авр 355 З6о 365 теп ге сі Сув А1ї1а Авр Авр Агу Аза Авр їец Аїа Гуз Тук Ії1е Сув 370 375 380 січ Авп о біп Авр о бБет І1е Бек бек Гпув Ггецп пув бі Сув Сув с1ц Гув 385 390 395 400 Рго гец їец Сі пув бБег Нів Сув І1їе Аїа б1іцш Уаї СсС1п Авп Авр Сс1ци 405 410 415 Меє Рго Аїа Авр Гей Рго бек Гей Аїа Аза Авр Рпе Уаі! сіц бБетг Гувг 420 425 430
    Авр уаїії Сув ув Авп Тук Аїа сіц Аїа Гуз Авр Уаі Рпе Гей с1у Ме 435 440 445 Рпе гецш Туг бі Туг Аїа Агуд Агуд Ніз Рго Авр Туг бек Уаї Уаї1ї Ієц 450 455 460 теп Ге Акд Гец Аїа Ггув ТПг Тук біц ТПг ТПК Ге бій гув Сув Сув 465 470 475 480 Аї1а Аза Аїа Авр Рго Нів біц Сув Туг Аїа Ппув Уа1ї Рбе Азр бій Ріє 485 490 495 Тув Рко Ге Уаі1 сі бій Рго біп Авп Гец І1е пувз сбіп Авп Сув біц 500 505 510 теп Рпе сі с1іп Гей сбі1у біц Тук пув Рпе сіп Азп Аїа Гецп Гей Уаї 515 520 525 Атуд Тут ТПї Гуз Гпув Уа1і Рго біп Уа1і бек ТПг Рго ТПг Гец Уаї сіц 530 535 540 Уа1ї Бек Агуд Авп Тец СсС1у Пуз Уа1ї СсС1у бБег Кпув Сув Сув Кпув Нів Рго 545 5Б5О 555 560 січ Аїа Ггув Акуд Меє Рго Сув Аза сій Авр Туг Гей бек Уаії! Уаї ГІец 565 570 575 Авп о біп Те Сув уаї їецш Нів сі Гпув ТПт Рго Уаії бБег Азр Агд Уаї1ї 580 585 590 ТПкЕ гув Сув Сув ТПг бій бБег гец Уаі Авп Акгуд Агуд Рго Сув Ріе бек 595 6боо0 605 А1їа тез бі Маі Авр сі ТПк Тук Уа1і! Рго Ппув біц Рпе Авп Аза с1ц 610 615 620 ТПЕ Рпе ТПг Рое Нів Аїа Авр І1ї1е Сув ТПг Гец бег б1ц гув б1ц Агд 625 630 635 64 Сіп чІ1е пув пув бі1іп ТБг Аїа їєц Уаї Сіш їєц Уаї Пув Ніз Кпув Рго 645 650 655 Туз Аїа ТПк пув бі біп гец гув Аїа Уаії Меє Авр Азр Рпе Аза Аза бо 665 670
    Рпе Уа1 біш гув Сув Сув Пув Аза Авр Авр Гпув сій ТПкК Сув Ріе Аїа 675 680 685 січ січ сб1у пув Гуз Ге Уаі Аза Аїа бек біп Аїа Аїа Гец сі1У Гец 690 695 700 «2105 160 «2115 11 «212» Білок «213» Невідомо «2205 «223» Опис невідомого: альбумінзв'язуючий пептид «4005 160 Авр Іїе Сув Гей Рго Агуд Тгр с1у Сув Гей Тгр 1 5 10 «2105 161 «2115 226 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 161 Авр Гуз ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Рго бек Маії РПпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтг Гец Меє
    ІТ1е бек Агуд ТПг Рго Сіц Уа1! ТПг Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тук Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї бо Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд бі бі Сбіп Туг Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80 Агуд Уаї Уа1! бБегк Уаї гц ТПг Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01уУуУ 85 90 935 тув сі Тук пув Сув пув Уаії Бек Авп Гпув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїіє 100 105 110 сбіц пув ТПтї Іїе Бек Гуз Аїа Гпув сіу сіп Рго Агд бій Рго сіп Уаї
    115 120 125 Тук ТПпкК Гецп Рко Рго бБег Агуд біц біц Меє ТПт гпув Авп біп Уаї бБег 130 135 140 теп ТПпкК Сув гец Уа1 пув б1у Рпе Тук Ркго бБегт Авр І1е Аїа Уаі1 б1ц 145 150 155 160 ТЕр сі Бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гуз ТПг ТПг Рго Рго 165 170 175 уаї Гецп Авр бек Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Туг бек Гув Гецп ТПтг Уаї 180 185 190 Авр Гув бБет Агд ТЕр сіп сіп с1у Авп Уа1! Рпе бБет Сув Бек Уаі! Ме 195 200 205 Ніз с1Ч АТа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПг біп пув бег Гец бек Геєц 5бег 210 215 220 Рго 1У 225 «2105 162 «2115 228 «212» Білок «213» Ношто зарієпз «4005 162 січ Агд Гув Сув Сув Ма1і сій Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаї 1 5 10 15 А1їа б1у Рго Бек Уаі Рібе Ггецп Рпе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг ГІец
    Меє Іїе бБегт Агд ТПК Рго сі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаії Уаі Авр Уаї 5ег
    Ніз сб1Ч Авр Рго Сі Уаї сіп Робе Авп Тгр Туг Уа1і Азр сіу Уаї Сс1ц бо уаї Нізв Авп Аїа Гуз ТПг пув Рго Агд бі бі біп Рбе Азп бег ТПг 65 70 75 80 Рпе Агуд Уаї1ї Уа1! бБег Уаї Гец ТПг Уаї Уаї Нів с1п Азр Тгр Ієц Авп 85 90 935 сіу пув біцЧ Тук Гув Сув Ппув Уа1 бек Авп Гув с1у Гец Рго Аїа Ркго 100 105 110 І1Іе сі Гуз ТП І1е бек Гпув ТПг гув біу сіп Рго Акд сід Рго сбіп 115 120 125 маї Тук ТПкг Гей Рко Рго бек Агуд бі бі Мес ТПг Гув Авп сіп Уаї 130 135 140 Ззек гей ТПг Сув гец Уаі пув б1і1у Рпе Тут Рко бБег Авр Іїе Аїа Уаї 145 150 155 160 бі Тер бі бБег Авп с1іу сіп Рго бій Авп о Авп о Туг Гув ТПг ТПг Ркго 165 170 175 Ркго Меє гей Авр бетг Авр біу бек РПе РпПе Гей Туг бет пув Тецй ТПг 180 185 190 уаї Авр Ггув 5Бек Акд Тгр сіп сіп с1у Авп Уаі РПе бБег Сув бБет Уаї 195 200 205 Меє Ніз сі АТїа Тїец Нів Авп Нівз Туг ТПт Сіп Пув бБетг Гец бег Ієц 210 215 220 Зек Рго б1у Гув 225 «2105 163 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид «4005 163 сіу б1у с1у о1у бБег 1 5 «2105 164 «2115 4 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 164 сіу б1у бек щЩ1У
    1
    «2105 165
    «2115 4
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 165
    Ззек сб1у С1у У
    1
    «2105 166
    «2115 4
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 166 сіу бек о1у бБег
    1
    «2105 167
    «2115 6
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 167 сіу бек б1іу бек о1уУу бБег
    1 5
    «2105 168
    «2115 8
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 168 сіу бек б1у Бек с1і1у Бек сі1у бек
    1 5
    «2105 169
    «2115 10
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 169 сіу бек біу бек с1у Бек сіу Бек сі1у бек
    1 5 10
    «2105 170
    «2115 12
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 170 сіу бек б1у Бек с1іу Бек сіу бек сіу Бек о1у 5бБег
    1 5 10
    «2105 171
    «2115 6
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 171 сіу б1у бек б1у о1уУу бБег
    1 5
    «2105 172
    «2115 9
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 172 сіу сб1у бек б1у с1у Бек с1у с1у бек
    1 5
    «2105 173
    «2115 12
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 173 сіу сб1у бек с1у с1і1у Бек сіу сіу бек б1і1у о1у 5бБег
    1 5 10
    «2105 174
    «2115 8
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 174 сіу сб1іу бек б1у с1у с1у Бек щу
    1 5
    «2105 175
    «2115 12
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 175 сіу сб1у бек сб1у с1у сіу Бек сіу сіу с1у бек щЩ1Уу
    1 5 10
    «2105 176
    «2115 15
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 176 сіу б1у сб1і1у сб1у Бек сіу сі1у сі1у сі1у бек б1і1у б1у с1у о1у 5бБег
    1 5 10 15
    «2105 177
    «2115 3
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 177
    Аза Аїа бек
    1
    «2105 178
    «2115 4
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 178
    Аза Аїа Аїа Геєц
    1
    «2105 179
    «2115 4
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 179
    А1ї1а Аї1а А1їа Гуз
    1
    «2105 180
    «2115 4
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 180
    А1ї1а Аї1а Аї1а Агд
    1
    «2105 181
    «2115 14
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 181 січ сб1у Ппув бБет Бек сіу Бек сіу бек бі бет пГув бет ТПг
    1 5 10
    «2105 182
    «2115 12
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 182 сіу бехг Аїа с1у Бег Аїа Аза сіу бек б1у біц РПе
    1 5 10
    «2105 183
    «2115 12
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 183
    Аза бі Аза Аїа Аїа Ггуз сі Аїа Аїа Аїа Гуз Аїа
    1 5 10
    «2105 184
    «2115 18
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 184 туз сі бек с1у Бек Уаї бек бек біц біп Ге Аї1а сСіп Рре Агд бек
    1 5 10 15
    Гецй Авр
    «2105 185
    «2115 9
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 185 сіу б1у сб1у б1у Аїа с1у с1у с1у щу
    1 5
    «2105 186
    «2115 10
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 186 сіу біЧ Авп Ге Тук Робе сіп бек с1у Щ1Уу
    1 5 10
    «2105 187
    «2115 8
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 187 зек А1ї1а Сув Туг Сув біц Гец бег
    1 5
    «2105 188
    «2115 5
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид
    «4005 188
    Атуд бБехт Іїе Аїа Ток
    1 5
    «2105 189
    «2115 17
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид «4005 189 Атуд Рго Аїа Сув Гув Іїе Рго Авп Авр Гей Ппув сбіп Гув Уаі Меє Авп 1 5 10 15 Ніз «2105 190 «2115 36 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 190 сіу б1іу бБехт Аїа сіу сіу Бек сіу Бек біу бек Бек сіу сіу бБекг 5бег 1 5 10 15 с1у Аїа бек с1у ТПкг сі1у ТПК Аза сіу сіу ТПг со1у Бек сіу Бек с1УуУ
    ТПкЕ с1у Бек 1У
    «2105 191 «2115 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид «4005 191 А1їіа Аїа Аїа Авп бек бек І1їе Авр Гей Іїіе бек Уаії Рго Уаі Авр бек 1 5 10 15 Агд «2105 192 «2115 36 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 192 сіу б1у бек сб1у с1у сіу Бек сі біу бі1у с1у Бех біц с1у с1у «1У 1 5 10 15 Ззек бі біу біу біу бек біц сбі1у сбі1у б1у бек сі с1у сС1у с1у бек сіу с1у о1у бБег
    «2105 193 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид «4005 193 січ Азїа Аза Аїа Гуз 1 5 «2105 194 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид «4005 194 Рго Аїа Рго АЇа Рго 1 5 «2105 195 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 195 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Мес ТПг бек Гец Рое Ркго
    20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 196 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 196 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК о Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Гпув Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Агд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 197 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 197 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаії Гец Уаї Аїа 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Ії1е ТПг бек Гец Агд Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго сб1у Агкд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бет Іїе Агуд Ії1е с1Уу А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбпе пувз бек б1у Аїа с1у ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 198 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 198 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Туг Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 199 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 199 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо
    Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 200 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 200 січ січ січ Ге сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Ркго чІ1е сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 201
    «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 201 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПт Бек Ге Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПг ТПг Уаї бек бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу Меє Рго Авр Авр Уаії сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агу Аїа пув Ркго 5бег 115 «2105 202 «2115 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 202 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго 20 25 30 уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1і1у Аїа с1у Рго сб1у Агд сіцЧ Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агуд Іїе с1у Аїа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Уаі сі Рбе пуз бек Сб1у Аїа с1у ТПкКг сі Гец бек 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек 115 «2105 203 «2115 120 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 203 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек бек біц Рго Авр Уа1і сі Рпе гув бек с1у Аїа сіу ТПг сіц
    100 105 110 теп бек Уаі1 Акд Аїа Ггув Рго бБег 115 120 «2105 204 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 204 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Ії1е ТПг бек Гец Агд Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 205 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 205 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе біп Рго Авр Гув Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Ії1е ТПг бек Гец Агд Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1у Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТЕ Ггув Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 206 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 206 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гей Агд Рго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец 35 40 45 І1е Тук Авп сбіп Акгд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уаі ТПг ТПК Уаї1ї бек 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а
    65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Уа1і Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 207 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 207 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Туг Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сі Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 208 «2115 119
    «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 208 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Туг Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 209 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 209 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аа б1у бі ТБг Аза ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Туг Ркго 20 25 30 муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    35 40 45 І1е Тук Авп сіп Акд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег 50 55 бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 210 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 210 січ січ січ Гецп сіп ч1І1е Іїе сіп Рго Авр Гув бБет Уаії Ге Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго уаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд Сб1у Аїа с1у Рго сб1у Агд січ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі бі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег
    «2105 211 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 211 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк гецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Агд Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акгд Авр сіу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПК Уаї1ї бек бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тугк Сув Ма1і Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 с1у Іїе Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Гуз ТПкг Ніз ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТПг Гей Мес Іїе бБег Акуд ТП Ркго бі Уаї Тк Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175
    Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец
    195 200 205 Ніз с1іп Авзвр Тер Гецп Авп с1у Гув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ
    225 230 235 240 біп Рго Акуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 212
    «2115 118
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «2205
    «221» МОР ВЕ5
    «222» (6)..(6)
    «223» М або І, або І
    «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53)..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або КЕ «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» А «4005 212 січ бі січ еп сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е Гецш Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Хаа сі сіу Хаа Рпе Рго Агуд УМаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПтІ пув Агуд сі Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    «2105 213 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 213 січ бі січ Гец сіп Маії Іїе біп Рго Авр Гув бБет Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сб1і1у Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Ге ТПї Гуз Агуд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1Іе ТПкКЕ Уаі Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу Бек Ркго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115 «2105 214 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 214 січ бі січ еп сіп Маі Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15
    Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бек Гецп Рое Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сбіп Акд сі с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уаі1і ТПг ТПК Уаї1ї бек бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сіу ТПг Туг Тук Сув Уа1і Ггув Рпе Акд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Рго бет с1ц Агуд Гуз бет бет Уа1! бій Сув Рго 115 120 125 Рго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рко бБет Уаі Рібе Гей Роіе Рго 130 135 140 Ркго пув Рго гув Авр ТПг Гец Меє І1е бБегт Акуд ТПтї Рго бі Уа1ї ТіК 145 150 155 160 Суз Уа1 Уаї уаї Авр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уаї біп Робе Азп 165 170 175 Тгр Тук Уаї Авр с1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув Тртг Кпув Рго Агд 180 185 190 бі бі біп Рпе Аїа бек ТПг Рібе Агуд Уаі1 Уаі1і бек Уаії Гей ТПг Уаї 195 200 205 Ууаї Нізв сіп Авр Тгр Гецш Авп с1у пув біц Тук Пув Суз Кпув Уаї бБег 210 215 220 Авп опув с1у Гецп Рко бек бек І1ї1е бій пув ТПг Іїе Бек пув ТПЕгЕ Гуз 225 230 235 240 сіу біп Рго Агд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5Бег Агд сіц
    245 250 255 сіц Меє ТпПтї Гпув Авп сіп Ма1ї бек Гецп ТПк Сув Гей Уаї Ггув о1Уу РПе 260 265 270 Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаі біц Тер біц бБег Авп с1у Сбіп Рго біц 275 280 285 Авп о Авп Тут Гув ТПК ТБ Рго Рго Меєсє гей Авр бБег Авр сіу бек РПе 290 295 300 Рпе гей Тут бек пув Пец ТПтг УМаії Авр Гуз Бек Агд Тгр біп сбіп 0Щ1У 305 310 315 320 Авп о Ууаі1і Рпе бетг Сув бБег Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гецш Ніз Авзп Нів Туг 325 330 335 ТПК сіп пувз бек Гей бБег Гей бек Рго б1Уу 340 345 «2105 215 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 215 січ січ бі еп сіп Маії Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк Ггецп Агуд Сув ТПг Аїа ТПг бБег Гец І1е Ркго
    Агуд б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    ІТ1е Туг Авзвп Агд Гув Сі б1іу Нів Рібе Рго Агд Уа1ї Тртг ТПкг Уаї 5ег бо Авр Ге ТПї Гув Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255 Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 теп Тук бек пув Гей ТПг Уаі Авр пув бБетгт Агкд Ткр сіп сіп с1у Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345 «2105 216 «2115 346 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «4005 216 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПК Ггецп Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго маї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сі1у Акд Уаї Гец
    І1е Тук Авп сіп Акд сіп с1іу Рго Рпе Рго Агуд Уа! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Іїе Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рбе пувз бек Сб1у Аїа с1у ТПг сі Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Авр Пуз ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 115 120 125 Рго А1ї1а Рго біц їец Пец сбіу сб1у Ркго Бек Уаі Рібе Гец РпПе Рго Ркго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1 Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уа1і! ув Ріе Авп Тгр 165 170 175
    Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Авп бек ТПг Тук Агуд Уа1 Уа1і бБет Уаії Гецп ТПг Уаї Гец
    195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220
    Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе сіц Гпув ТПг І1їе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ
    225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц
    245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о біп Уа1і бек Гецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270
    Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп
    275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК Тк Рго Рго Уа1 Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300
    Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп
    305 310 315 320
    Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг
    325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 217
    «2115 346
    «212» Білок
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 217 січ січ січ Гецп сіп І1е Іїе сіп Рго Авр Гуз Бек Уаії Гец Уаї А1а
    1 5 10 15
    Аза б1у бі ТПг Аїа ТБПк о Ггец Агуд Сув ТПг о Іїе ТПг бек Гец Рое Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго с1у Акд сіцЧ Гец
    І1е Тук Авп сіп Агд сі б1іу Рго Рпе Рго Агуд Ма! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр ТПт ТпПї Гуз Агуд Авп о Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Ії1е с1у А1а 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аза Авр Аїа с1іу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 бек Уаї Агд Аїа пув Рго бек Сіц Пуз ТПг Нів Трг Сув Рго с1ц Сув 115 120 125 Рго Аії1а Рго бі Аїа Аїа сбіу Аза Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго 130 135 140 Тув Рко пув Авр ТП Гей Меєс Іїе бБег Агу ТПг Ркго сіц Уаї ТПкг Сув 145 150 155 160 Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 165 170 175 Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 180 185 190 січ біп Тут Аїа Бек ТП Тук Агуд Уа1 Уа1! бек Уаії Гецп ТПг Уаї Гец 195 200 205 Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тук Пув Сув Кпув Уаї Бег Авп 210 215 220 Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтг Іїе Бех пув Аї1а Гуз ЩУ 225 230 235 240 біп Рго Агуд бі Рго сіп Уа1і Тук ТПкК Гей Рго Рго Бег Агд сіц сіц 245 250 255
    Меє ТпПї Гпув Авп о сіп Уа1і бек Ггецп ТПг Сув біц Маії Ггув сі1у Ропе Туг 260 265 270 Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сбіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 275 280 285 Авп Тут Гпув ТПК ТпПК о Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБетк РПе РПе 290 295 300 Те Тук бек пув Гей ТПг Уаії Авр Пув бБетгт Акд Тктр сбіп сбіп С1Уу Авп 305 310 315 320 Уа1ї1 Рре бБег Сув Бек Уа1 Меє Ніз СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 325 330 335 сбіп пув бет Гец бБетг Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 340 345
    «2105 218 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або У, або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або 5, або Т або Е «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» ЕЕ або І, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53)..(53)
    «223» К або В
    «221» МОР ВЕ5 «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або 0 «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або БЕ, або Р «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» 5й6.або с, або І, або Т «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» Будь-яка амінокислота «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (81)..(81) «223» Будь-яка амінокислота «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (82) ..(82) «223» Будь-яка амінокислота «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (83) ..(83) «223» Будь-яка амінокислота «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «4005 218 січ бі січ еп сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аза сб1у бі ТПг Аїа ТБПК гецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бек Гец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПК Уаї1ї бек бо
    Авр Хаа ТПї Ггув Агд Авп Авп Мес Авр Рпе бег Іїе Агу І1ї1е с1Уу Хаа 65 70 75 80 Хаа Хаа Хаа Азїа Авр Аза с1у ТПї Тук Тук Сув Хаа Ппув Рпе Агд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 219 «2115 119 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» А або У, або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або 5, або Т, або Е «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (47)..(47) «223» ЕЕ або Іо, або У «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (54) ..(54) «223» ЕЕ або 0 «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56)
    «223» Н або БЕ, або Р
    «221» МОР ВЕ5 «222» (6б)..(66) «223» 5й6.або с, або І, або Т «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (83)..(83) «223» Будь-яка амінокислота, відмінна від Р «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (92)..(92) «223» М або І «4005 219 січ бі січ еп сіп Хаа Іїе сіп Рго Авр Гуз бек Уаії Гец Уаї А1а 1 5 10 15 Аїа б1у бі ТПг Аїа ТБПК о Ггецп Агуд Сув ТПг оХаа ТПг бБег Гец Хаа Ркго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго сіу Акд Хаа Іец
    І1е Тук Авп сіп Хаа Хаа сіу Хаа Рпе Рго Агуд Уаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо Авр Хаа ТПї Гуз Агд Авп Авп Меєс Авр Рпе бег Іїе Агу Іїе с1У Авп 65 70 75 80 І1Іе ТПКг Хаа Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Хаа Гув Рпе Агд Гуз 85 90 935 сіу бек Рго Авр Авр Уаі сі Рпе пуз бек б1у Аїа с1іу ТПг січ Гец 100 105 110 зек Уаі Агуд Аїа пув Ркго бБег 115
    «2105 220 «2115 214 «2125» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид
    «4005 220 Авр Іїе Гецп Гей ТП сіп бек Рго Уа1і Іїе Гей бек УМаії Бек Рго с1Уу 1 5 10 15 січ Агуд Уаї бек РПе бек Сув Агуд Аїа бек біп бБег Іїе с1у ТПг Авп
    І1е Нів Тер Туг сб1іп СбСі1іп Агд ТБ Авп о б1іу бек Рго Агд Іец Іец Ії1е пуз Тук Аїа бек Сі Бек Іїе бек біу Іїе Рко бБегт Акд Рпе бек ЩУ бо Зек бі1у бБек біу ТПг Авр Рпе ТПт Тец бет І1е Авзп бек Уаі бі бек 65 70 75 80 січ Авр Іїе Аза Авр Тук Тук Сув біп біп Авп Авп Авп Тер Ркго ТПг 85 90 935 ТПЕ Рпе с1у Аїа сСі1у ТПг гув гец біц еп пув Акд ТПг Уаії Аза Аїа 100 105 110 Рго Бек Уаії Рбпе Іїе Рпе Рко Рко бБегт Авр бі біп еп пув бехг ЩШ1У 115 120 125 ТПК Аїа бек Уаі1 Уа1і Сув Ггец гец Авп Авп Рпе Тут Рго Агд бі Аїа 130 135 140 туз Уа1і сіп Тер Гуз Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бег с1у Авп бек біп 145 150 155 160 сіц бек Маії ТПт сі сіп Авр о бек Гпув Авр бБег ТПг Туг бБетг Гец 5бег 165 170 175 бек ТПтг Пец ТПг Гц бБег Ггув Аїа Авр Тук біцш пуз Нів пПув Уа1ї Туг 180 185 190 А1ї1а Сузв сС1іцш Уа1ї ТЕ Нів біп с1у Гец бБег бек Рго Уа! ТПг Кпув 5бег 195 200 205 Рпе Ап Агуд б1у біц Сув 210 «2105 221 «2115 118
    «212» Білок «213» Штучна послідовність
    «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (27)..(27) «223» М або І, або І «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» І або Т, або 5, або в «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (53) ..(53) «223» К або В «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» Н або Р, або ВК «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (66)..(66) «223» 5х4або Т, або с «2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» М або А «4005 221 січ бі січ еп сіп Хаа І1їе сіп Рго Авр Гуз бБег Уаі! бБег Уаї А1а 1 5 10 15 А1ї1а с1у Сі бБег Аїа Ії1е Гецш Нів Сув ТПт Хаа ТПг бБег Іец Хаа Рго муаї б1у Рго Іїе сіп Тгр Рпе Агуд сС1іу Аїа с1у Рго Аіїа Акд сіц Гец
    І1е Тук Авп сіп Хаа сі сіу Хаа Рпе Рго Агуд УМаі! ТПг ТПтг Уаї 5бег бо сіц Хаа ТпПтІ пув Агуд сі Авп Меєс Авр РпПе бег Іїе Бег І1їіе бБег Хаа 65 70 75 80 І1е ТПЕ Рго Аїа Авр Аїа сСіу ТПг Туг Тук Сув Уаі Ггув Рпе Акгд Гуз 85 90 95 сіу бек Рго Авр ТПг сі Рбе пуз бек б1у Аїа с1у ТПг сіц Гец бег 100 105 110 уаї Агуд Аїа Гуз Ркго бек
    115 «2105 222 «2115 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетична мітка 6хНівз «4005 222 Нівз Нів Нів Нів Нів Ніз 1 5 «2105 223 «2115 10 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: Синтетична мітка 1О0хНівз
    «4005 223 Нівз Нів Нів Нів Нів Нів Нів Нів Нівз Ніз 1 5 10 як МЕЖ ї ФПИИИПИя ТО вки КО КОД Ддешенміцсії ВІНРЄ З сов со Ме вані МВВ абе йсто варіант: Ко ; і ї: івавніюний | Ж доки КО 4 ; Ь. і ВОМУ ринв ОКО ж Конетантний с ех ук ше ОЗ М Ме М 5 : МО 1 ОО ММ те - СХ ХХ ї ВЕ ї КМ: ОО ї МУК ММ: : ВХ - щ-о КК ОМ Кенетзнуний М яСІЗНІНИМ о М М ірги го, З ів З М домен су ве з М 7 ї : ЗО 4 МОМ 3 ОМ ї о
    Фіг. їх ко ж я - х ШРІТТИТИМИМИ ТИМ схе 1 Жозе ілйси ні стік ОК, 300 барівбельний стеки ї г тю ОО АКИЦИИПИЛО ПИШИ, ШК ли їж с уях Домех ОМ ї МДП ННЯ Бо лшетошЖ їх ее НТ т. . т ДИЛИ МКК ШИ ПЕК о ОТ 7 або йога вагамт 3 ХЕ до РОДОМ Ки З М я у З х с о Ї пасе ук сва ШИН т т варніюний вернірнЕй жд х даменіаї доменів , о. :
    ї. З. С й г ОК, С : ї ОХ: У ї : ОО о :
    : м. о і ц ї У: ЖК ї Жинестантний ОО о Ко, . Константний п і Конествнтнай ач У ОМ ї Кеті я доменськІвй г дамен сяг що 2 хх ХО з : МО М : ї ЗОМ З А ї М : ї М Її ї МОМ ї ; сої І У : Кометантний З ПО МОХ: ії КЖанетанмий са ек ОО шо Бианетантнии доменна ЕВ: ОО ї даменсзаінс З ! : ОХ ПО ОО ОНаАаєНн і ця В Ї ОККО МК: ї 1 АС КЕ ї ї ОМ : ї ОО ВО ї : ХОМ КО :
    Фіг. 2
    МГ.
    шт. вн, шли фектвм ТУ ЗВ З Б : ПЕТЯ їх У Ох РО ЖИИИЕНИИн у ДПІ 2 я о Денвем РІ ЗРО Би НН х теравевтичний ВИС йК ван: ТЯ ОО "влов ОО ОВО КК Я й М ска р ї 4 пером й ї шерВния нн шарнішняй ге с ї є х Х со Ме доменів я з 1 доменів У ОВО Ох т Й : М МВ 7
    : о. Ко і і 1 УМ МО ї Конерантнай З с їв ; ї тякскодни Я М ВВ 5 Конетвнтині казав ідо ОХ ОХ ї зага кни довавн сне ЕСЕ ОО ОВ Ж. ері и ще ої а КО т оОМВен ія тв : п : х ОК ОО : ї ОО о. ї ї ОМ хх ї г «5 х : МО МК ї : ОО КОКОН 7 констамтний З ОЦ ; ружа в В Ж ЩІ ХО ОО ї це І 1 ВОК бот МоМо а : ВО З : ОО ОЕ Ї 7 ЗО У ї г в пелдкр ТУ СІВ КЕН щока Інно Ж С З нс кр я ФК и збейстеваріну! 000 КОКОН ОКО ОО Шк жаярнівний : Ж в демвнідв у Її с. же ї ОО ї АК р еукі в ї ФО Кенметентний о. ет т дит ОКО ОКХ Ден Кн ЗБЕ А ХХХ : М : МО ОО х МО КО м КК хе : ХК Хе» ї З ОО мощення Б Б вонетантниИМ о: ЕН М х с: ; ї ОА давен ся івнЕ: ОК Ух що ї ОО Ж вистеА п Ї Е ХМ о жу лок Е ХОМ КК васлюбленням ОО І МОЄ т ОКХ СОМ : МОХ ОХ
    ОНИ СИЛИ СИХ, : ММ шт сірку МОБ вен УМ ИРИ ШИПИ Мов г. роковин ї ВбеИсго варіаму кН ДОПОКИ 1 ї г Н з з і : марні Кг Її доменів де «ЗМК З ОК хх : ОККО : М У : ОО КО : ОО ЗУ : їх - ОКО о Конетамніний я : домені іно п. її йНамен сне і ОС МОХ : ОМ : МО х МУ : ЗУ : У : ЗБЕ : я ЗК КО : Манетамтний ОК ВХ : тв й о ко вистепем і ОК ВО : «зт нені ОХ МОЯ РОЗУМ акне Яся ЗО В : З : ше МОм : ВЕ т . о ря: ШИТИ И НИ момен ПЕ БІКА ї ВЕЛИ ШІЄЕВ абайотоварюіанті со ше. М шо Ж шврярний х СКК ї ОКО і ОХ : ТО Хонетантняй ЗО деменсвл ів З домена. Б ї 0 ї ОО Я ї : ОВ ХЕ ї МОБ : 3 ї Я й ЗМУ ї ЗОБУ : ОХ ї ПК ці пав В немитантний ення песто іди ВН доженсява 7 п ї ОК ї ОК ї ЗМ ї ЗО: ї З
    Фіг. 5д мк МИХ ПИШИ ХНИ ИИИТИВ ФЕНИ «КН ФЕНИ Ох « Хх ПИ мив, ШИНИ НИ МЕН ЕЕ вен МИКИТИН ЖИПИНИНИИиИии ин ПИ МИПИКЦНИИЮ ОК и докт Й КЕ САДКИ КОЖ ууея
    З. СО ОО ОО У ОХ Х ОМ ОО М ОО ОК ОКО ХОБІ о. М З ОМ З КОХ С ОВ ОК М ОО У ОХ М М ОМ М М ММ ОМ ММ Х КО ОХ о М ООН ОО М ОН ОКХ І ОО УМХ У «З й а їйд я шов З кндітмх їх й ВВ вже до ВЗ ОХ Ербітукс в в в до ЕЕ Ой пня их а Я щ х Ж Кк Я хх ж Як ав Як яка й ща и «ек мекхмим есе ююютх ех хек В ше пев они папицну птн поли инитти т вих тої ЩО тив щу " со ЖОВ Рок п РО ЖК ешгдь що дуиї - я в СК; ДЕУГЕІН'ЄКЦІЯ не зм, . Не : 1 її ! В я . ни . . и БА : : їх : ї ще а що граді ї От пера Б БИЯ ! о тк : : ій те : г ож ее - ЖинцітУюо І попе ЦИМИ Б ПТК пит ту плини ПЛИТИ, СПИ
    Фіг. 6 з їх. ВВ ї- - 3 Ж шож 2 що о 5. ла ши й. С дев Я яко кож, - ни Б ват вл 0300008 Мк Зобе Кш Сайти зв'язування, яйй як рВЕ Вк ек Раю «же ВЕД НУ МО: 305 з в хек МЕС НО ЯК ДО Є СЕ лан ЖЕД НІ КО: ЗТ ВІК зай» ЩЕ НІ МО ЗУ СХ
    Фіг. 7 я й і я ! Ж ВОЗ есе Б ун З ; є дит т й М ж - 3 «А - ОО яжіїфіх - З УВІ: У : я ж т ща ож і 15 я Зоя НК цам'з зв'язування, ні - 55 УВК «о БВ є шТх хе ВЕР В зве ся ВЕД МК ЗБ еСТХ хе БО КО: 32 з ВОВК зяане ЗО БСК УЖ Є ЕК
    Фіг. 8
    «Я їх. Ной й щ о "ен Б зн тк х т м т м ВН Ов 1 18 тов жо. Обов Сайти хв'яхуваняя, НАЙ З РАВА з ЩО ве ЗЕ ОО ВО: 134 м середье
    Фіг. З и сх і: Ж ше Ж Ж Ве ЗОНУ еВ ЖЖ ЗЕД МО ЗМ час годі
    Фіг. ло м зт заг ех на им Сайти за зування СЕМИ; М Е З що В БЕ 5 в ; Що в- Во сн вн шШ Б б юю ж в є ра м Ся пет орн Моунт ет Зенн Зерна СО ОКО ПЕ ОК НЕ ст ННН пек о в т Ви ЕЕ КЕ КК КК ВВ АК ЕВ дю с РВЕ ; БЕ пня що ин НН КАКУЕ КОКО КВ Мен Еш ою щи нн ни КОН ом и щи ВИ Ж КК М в о ЕЕ ВНМУ МН КК КК о ик оо ВЕ ня шо БЕ МК о в КО в с Коко шою по КД я пн С вка ши век че 5. о о в пен І У у МОХ ХК КАК КЕ В ОК вух КІ п ще пи Ко В н т. ТОБ в ЕЕ ОО с як КОМ КО и 0 БЕ ЕНО НМ с с Кипрляю с АХА З в М ВИМ КОКС о в : РКО о о ДАН 4 ож вною І КВК Кн ДК КК че о яко мес 155 є БОМ Я о. КОВО п ОКО В ОО п. КОНЯ, А ОО КОКО в УК КК НК ОКА: ЕС а Ме ІВ ОЩ ОО ще у: ЗО о МО: що є КОКО ЗВ С ВО Ох с пи п ОКО со с ЗОШ Ма: ни: з а НО ши КОТА ЖЕ ТК КО ОКО А ЕК ВІВ КК ВЕ ПАК КК КК КК в п А ТУТ ПЖКИ и Ен нВ СЕК Ко пе Я К нн НН т ОО ПЕКИ ВЕС МО: Я ша и сш ша НН . ТД ше в КК СТЕ В В В ШК
    Фіг. 11 Німпека зечха вежикх пмцека зшчев вжив ня жо Венеру х ! їз ї | зд Твх | Ї щИ г ї Ех - яра КУ г й у ї 5 Е і Е ЕЗ Теж есе с ія ! Е 7 т ЗТ у ни 5 | Ех ї язик о Пе й Щ ну в-, . , що ! е ета аква з хо с т КО МК: З ХОЄК міки вд ; і З ; її ; ої й хів НЯ Я ОО анг е І Ї і ї КТ Я КК анг ЕЕ КЗ мо. а гасу ща 1 | ' Об иангі ЕІ НО ВЕ ЗІ БІ НХ ко я І і ся анти ЕК З ГК ВАМГі я БЕК НО ВЕ і вн гжвявгія ЗБ НО МВ ЗМІ Сх; мкг ре З з зв ов о за в а аа
    Фіг. 12 те рЕх - жо: хз ха гі ж ж ща : я Шо г Х І З Її х її. -0зве КЗ УЖНУ в / В зв Журі м 7 Х Я дек Їй 5 тк я її їх ах хх КИ о я що Ух БО яко БЕ « ж Б ще сеї 28000 пф рони ше " дя У т а во Я їх х п т вм ке ре У с М Деба Дак А шт анти-раізіах й ох ЗИ РОЗ х ЗКВЮ МС ХХХ щ- ВТ. ВІК е УКТЕКЗ Вх ЯЗ Ж нов ' Ж як. кг) ЗЛОМКГ о ес вант ЗВО йБКГ се -Б. ак : КВ - : М Е 7 -е 1 2 У щ : й т ком 87 В --оі І Ї - у ї еще зе х М КН ! жо А в с ія в 1 їх і У Е Якій г Же КК що дк ко , й й ї , в я жк НИ й й я? о Кок их Ж з КУ ЛІ хКВх я аа ня М о дичентнии як і дес Е бони МО вона киян В ві ВВ рн Кс пом ни - МУ ТЕ - ж вм Е в Зх КК ке - к р де КЗ
    Фіг. 13 5 тво ід Куля К.В: і ! й КУ ВАН ІБК МК МО: їз)
    ! . тк зрізі НІВТА ВБа ВХ КО: 12 В вк А тен ЗВ ДАЛО КІВКА ВЕСНУ МО: ЗІ ! ІЗ а сію: фрпі ДТВЕО ЮННО:
    в. | ї че ! зн За вЗЗвя, РІЗІ С5ЕО Ех Мо: бат ме ! ч ! І 7 зедеє ЗЩКЕ ВЕКТА (ЕСКІЗ: ЧО хх у га в Кт В ! ек де КОХ АЗОВ. РЗУНЕ, МУЯТА (КО Й Кз кН 28 і -е- ве ДЗВКО йо: 413; ! "У в яке вка ВИК ВЗ: ЯЗ; ! г А ми зн З виФНИ СЛ КВ КО нок ВЗ ші ПО них зафрю Ї ся са Ін є Я ШОН БЕР, РЕМ, мА, ака 1БКО нок
    8.4 Х зе ТЕ "НЕНУ Коні ав нема Сі людини
    Фіг. 14
UAA202200223A 2015-08-07 2016-08-05 Конструкція, що має sirp-альфа домен або її варіант UA130083C2 (uk)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562202779P 2015-08-07 2015-08-07
US201562202772P 2015-08-07 2015-08-07
US201562202775P 2015-08-07 2015-08-07
US201562265887P 2015-12-10 2015-12-10
US201662276801P 2016-01-08 2016-01-08
US201662276796P 2016-01-08 2016-01-08
US201662346414P 2016-06-06 2016-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA130083C2 true UA130083C2 (uk) 2025-11-05

Family

ID=57983500

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202200223A UA130083C2 (uk) 2015-08-07 2016-08-05 Конструкція, що має sirp-альфа домен або її варіант
UAA201802321A UA125638C2 (uk) 2015-08-07 2016-08-05 Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802321A UA125638C2 (uk) 2015-08-07 2016-08-05 Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант

Country Status (33)

Country Link
US (5) US10259859B2 (uk)
EP (2) EP3331902B1 (uk)
JP (4) JP6898303B2 (uk)
KR (2) KR102855748B1 (uk)
CN (3) CN117964732A (uk)
AU (2) AU2016304794B2 (uk)
CA (1) CA2993835A1 (uk)
CL (3) CL2018000340A1 (uk)
CO (1) CO2018002471A2 (uk)
CY (1) CY1124372T1 (uk)
DK (1) DK3331902T3 (uk)
ES (1) ES2881771T3 (uk)
GE (4) GEAP202215294A (uk)
HR (1) HRP20211167T1 (uk)
HU (1) HUE055139T2 (uk)
IL (3) IL294679B2 (uk)
LT (1) LT3331902T (uk)
MX (2) MX395275B (uk)
MY (1) MY185014A (uk)
NZ (1) NZ738950A (uk)
PE (1) PE20180778A1 (uk)
PH (1) PH12018500269B1 (uk)
PL (1) PL3331902T3 (uk)
PT (1) PT3331902T (uk)
RS (1) RS62151B1 (uk)
RU (2) RU2020143675A (uk)
SA (1) SA518390881B1 (uk)
SG (2) SG10201912905VA (uk)
SI (1) SI3331902T1 (uk)
SM (1) SMT202100424T1 (uk)
UA (2) UA130083C2 (uk)
WO (1) WO2017027422A1 (uk)
ZA (3) ZA201800857B (uk)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10053513B2 (en) * 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN110894240B (zh) 2014-11-26 2022-04-15 森科股份有限公司 结合cd3和肿瘤抗原的异二聚体抗体
US20170151281A1 (en) 2015-02-19 2017-06-01 Batu Biologics, Inc. Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer
WO2017027422A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Alexo Therapeutics Inc. Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof
EP3341015B2 (en) 2015-08-26 2023-12-27 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Enhanced depletion of targeted cells with cd47 blockade and an immune costimulatory agonist
RU2766200C1 (ru) 2015-10-01 2022-02-09 Хит Байолоджикс, Инк. Композиции и способы для соединения внеклеточных доменов типа i и типа ii в качестве гетерологичных химерных белков
EP3747906A1 (en) 2016-01-11 2020-12-09 Forty Seven, Inc. Humanized, mouse or chimeric anti-cd47 monoclonal antibodies
US11560433B2 (en) 2016-05-27 2023-01-24 Albert Einstein College Of Medicine Methods of treatment by targeting VCAM1 and MAEA
MX386014B (es) 2016-08-10 2025-03-18 Univ Ajou Ind Academic Coop Found Citocina fusionada a fc heterodimérico, y composición farmacéutica que comprende la misma.
LT3565579T (lt) 2017-01-05 2023-09-11 Kahr Medical Ltd. Pd1-41bbl sulietas baltymas ir jo panaudojimo būdai
PT3565828T (pt) 2017-01-05 2022-02-08 Kahr Medical Ltd Proteína de fusão sirp1 alfa-41bbl e seus métodos de utilização
WO2018127918A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Kahr Medical Ltd. A sirp alpha-cd70 fusion protein and methods of use thereof
US11566060B2 (en) 2017-01-05 2023-01-31 Kahr Medical Ltd. PD1-CD70 fusion protein and methods of use thereof
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
KR20190124247A (ko) 2017-02-27 2019-11-04 샤턱 랩스 인코포레이티드 Csf1r-기반 키메라 단백질
MX2019009812A (es) 2017-02-27 2019-10-14 Shattuck Labs Inc Proteinas quimericas basadas en tigit y light.
CA3057718A1 (en) * 2017-03-28 2018-10-04 Trillium Therapeutics Inc. Cd47 blockade therapy
AU2018264321B2 (en) * 2017-05-08 2025-03-06 Shanghai Jmt-Bio Technology Co., Ltd. Bispecific recombinant protein and use thereof
AU2018281337B2 (en) * 2017-06-06 2022-08-25 Relinia, Inc. Single-chain TNF receptor 2 agonist fusion proteins
CN111051350B (zh) * 2017-09-07 2022-11-01 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 包含信号调节蛋白α的免疫缀合物
WO2019095358A1 (zh) * 2017-11-20 2019-05-23 泰州迈博太科药业有限公司 一种靶向cd47与pd-l1的双功能融合蛋白
WO2019109876A1 (zh) 2017-12-04 2019-06-13 北京韩美药品有限公司 抗pd‐l1/抗cd47天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
CN109971716B (zh) * 2017-12-28 2023-08-01 上海细胞治疗研究院 自分泌cd47抗体的egfr特异性car-t细胞及其用途
AU2019218271B2 (en) 2018-02-12 2024-12-12 Forty Seven, LLC Anti-cancer regimen using anti-CD47 and anti-CD20 antibodies
US20210040224A1 (en) * 2018-03-13 2021-02-11 Trillium Therapeutics Inc. Cd47 blockade therapy with cd38 antibody
US20210040219A1 (en) * 2018-03-13 2021-02-11 Trillium Therapeutics Inc. Improvements in cd47 blockade therapy by egfr antibody
CN110386984B (zh) * 2018-04-17 2022-04-22 杭州尚健生物技术有限公司 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用
KR20210028155A (ko) * 2018-05-17 2021-03-11 이뮤놈 인코포레이티드 Ch3 도메인 에피토프 태그
EP3802599B1 (en) * 2018-06-03 2023-12-20 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
KR20210044221A (ko) 2018-07-11 2021-04-22 카 메디컬 리미티드 Pd1-4-1bbl 변이체 융합 단백질 및 이의 사용 방법
US12134638B2 (en) * 2018-07-11 2024-11-05 Kahr Medical Ltd. SIRPalpha-4-1BBL variant fusion protein and methods of use thereof
WO2020033646A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Orionis Biosciences, Inc. SIRP1α TARGETED CHIMERIC PROTEINS AND USES THEREOF
US10780121B2 (en) 2018-08-29 2020-09-22 Shattuck Labs, Inc. FLT3L-based chimeric proteins
WO2020047326A2 (en) 2018-08-31 2020-03-05 ALX Oncology Inc. Decoy polypeptides
US11591390B2 (en) 2018-09-27 2023-02-28 Celgene Corporation SIRP-α binding proteins and methods of use thereof
SG11202102851XA (en) 2018-09-27 2021-04-29 Celgene Corp SIRPa BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CN109306017B (zh) * 2018-10-12 2021-02-09 倍而达药业（苏州）有限公司 一种基于SIRP-αD1突变体制备的重组蛋白及应用
AU2019366956B2 (en) * 2018-10-23 2025-10-30 Dragonfly Therapeutics, Inc. Heterodimeric Fc-fused proteins
EP3876977A1 (en) 2018-11-06 2021-09-15 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptors for phagocytosis
CN111303293B (zh) * 2018-11-14 2022-08-30 杭州尚健生物技术有限公司 一种融合蛋白及其用途
CN109517054B (zh) * 2018-12-04 2022-04-08 江苏东抗生物医药科技有限公司 SIRPα变体或其融合蛋白及其应用
WO2020177733A1 (zh) 2019-03-06 2020-09-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 双功能融合蛋白及其医药用途
CN113646622B (zh) * 2019-03-29 2024-11-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于多价分子的功能分析的基于spr的结合测定
CN111763261B (zh) * 2019-04-02 2022-08-09 杭州尚健生物技术有限公司 一种融合蛋白及其用途
US11013764B2 (en) 2019-04-30 2021-05-25 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof
BR112021024003A2 (pt) * 2019-05-31 2022-04-19 Alx Oncology Inc Métodos de tratamento de câncer com fusão sirp alfa-fc em combinação com um inibidor de checkpoint imunológico
AU2020287373B2 (en) * 2019-06-05 2026-01-29 Asher Biotherapeutics, Inc. Fusions of mutant interleukin-2 polypeptides with antigen binding molecules for modulating immune cell function
CN114206912B (zh) 2019-06-07 2025-02-11 Alx肿瘤生物技术公司 用于在血清学测定中减少结合cd47的药物的干扰的方法和试剂
CN112125975B (zh) * 2019-06-25 2024-03-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Pd-l1和cd47双特异性融合蛋白及其医药用途
KR102228271B1 (ko) * 2019-07-16 2021-03-17 한국과학기술연구원 항암활성을 갖는 면역조절 단백질-siRNA 복합체
CN114761041A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 吉利德科学公司 Hiv疫苗及其制备和使用方法
JP7831937B2 (ja) 2019-09-03 2026-03-17 クリエイト・メディシンズ，インコーポレーテッド ゲノム組込みのための方法および組成物
CN114555123B (zh) 2019-10-18 2024-04-02 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
KR20220091576A (ko) 2019-10-31 2022-06-30 포티 세븐, 인코포레이티드 혈액암의 항-cd47 및 항-cd20 기반 치료
AU2020394204A1 (en) 2019-11-27 2022-06-02 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
US10980836B1 (en) 2019-12-11 2021-04-20 Myeloid Therapeutics, Inc. Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof
LT4081305T (lt) 2019-12-24 2024-11-25 Carna Biosciences, Inc. Diacilglicerolio kinazę moduliuojantys junginiai
EP4090674A4 (en) 2020-01-14 2024-01-24 Synthekine, Inc. Biased il2 muteins methods and compositions
CA3166420A1 (en) 2020-01-14 2021-07-22 Synthekine, Inc. Il2 orthologs and methods of use
KR20260017503A (ko) 2020-02-14 2026-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ccr8에 결합하는 항체 및 융합 단백질, 및 이의 용도
CN111253482B (zh) * 2020-02-18 2021-11-30 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 SIRPa变体、融合蛋白、及其应用
US12091681B2 (en) 2020-03-27 2024-09-17 Mendus B.V. Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
US12343377B2 (en) * 2020-06-01 2025-07-01 ALX Oncology Inc. Combination therapies comprising a hypomethylation agent for treating cancer
WO2022002036A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 和铂医药(上海)有限责任公司 一种双特异性抗体及其用途
CN116133679A (zh) 2020-06-30 2023-05-16 门德斯有限公司 白血病衍生细胞在卵巢癌疫苗中的用途
WO2022010806A1 (en) 2020-07-06 2022-01-13 ALX Oncology Inc. Methods for reducing the interference of drugs that bind therapeutic targets expressed on blood cells in serological assays
CN113912736A (zh) * 2020-07-09 2022-01-11 上海交通大学 靶向cd47与pd-l1双效融合蛋白及其应用
CN111808183B (zh) * 2020-07-25 2022-07-08 北京吉尔麦迪生物医药科技有限公司 一种靶向CD47的高亲和力SIRPα突变体及其融合蛋白
CN114057888A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 三生国健药业（上海）股份有限公司 一种SIRPα-Fc融合蛋白
WO2022034946A1 (ko) * 2020-08-14 2022-02-17 한국과학기술연구원 항암활성을 갖는 면역조절 단백질-siRNA 복합체
KR102579284B1 (ko) * 2020-09-22 2023-09-18 비피진 주식회사 신규의 cd47 바인더와 폴리뉴클레오티드를 포함하는 암 치료를 위한 리포좀 복합체
KR102557016B1 (ko) * 2020-09-22 2023-07-20 비피진 주식회사 암 치료를 위한 cd47 바인더 및 리포좀 복합체
EP4232071A4 (en) 2020-10-23 2024-08-28 Asher Biotherapeutics, Inc. FUSIONS WITH CD8 ANTIGEN-BINDING MOLECULES TO MODULATE IMMUNE CELL FUNCTION
CA3197423A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Daniel Getts Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof
WO2022120286A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 ALX Oncology Inc. Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays
CN112979782B (zh) * 2021-03-08 2023-07-18 深圳市乐土生物医药有限公司 一种多肽及其用途
JP2024511319A (ja) * 2021-03-09 2024-03-13 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｃｌｄｎ６に結合するヘテロ二量体抗体
KR20230157388A (ko) 2021-03-12 2023-11-16 멘두스 비.브이. 백신접종의 방법 및 cd47 차단의 용도
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
AU2022272235A1 (en) 2021-05-11 2023-12-21 Create Medicines, Inc. Methods and compositions for genomic integration
JP2024520902A (ja) * 2021-05-13 2024-05-27 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド がんを治療するための併用療法
AU2022275666A1 (en) 2021-05-19 2023-12-07 Asher Biotherapeutics, Inc. Il-21 polypeptides and targeted constructs
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20230016152A (ko) * 2021-07-19 2023-02-01 주식회사유한양행 Sirp-alpha 변이체 및 이의 용도
CN113896802A (zh) * 2021-10-09 2022-01-07 宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司 靶向cd47和cd38的重组融合蛋白及其制备和用途
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
EP4422756A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023072279A1 (zh) * 2021-11-01 2023-05-04 江苏先声药业有限公司 SIRPa突变体及其应用
KR102876945B1 (ko) 2021-11-19 2025-10-29 한국과학기술연구원 표적 세포로의 활성 제약 성분의 적혈구-매개 전달을 위한 치료 화합물
CN116178561B (zh) * 2021-11-26 2025-07-18 杭州尚健生物技术有限公司 包含SIRPα突变体的融合蛋白
WO2023088429A1 (zh) * 2021-11-19 2023-05-25 杭州尚健生物技术有限公司 SIRPα变体及其应用
WO2023121887A2 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Fbd Biologics Limited ENGINEERED SIRPα VARIANTS AND METHODS OF USE THEREOF
CN118488946A (zh) 2021-12-22 2024-08-13 吉利德科学公司 Ikaros锌指家族降解剂及其用途
EP4452415B1 (en) 2021-12-22 2026-02-25 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
KR102710779B1 (ko) * 2022-01-04 2024-09-26 주식회사 보령바이오파마 5'-뉴클레오티다아제 변형 단백질을 암호화하는 암 치료를 위한 폴리뉴클레오티드
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023154578A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Sana Biotechnology, Inc. Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells
CA3253296A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Zinc Finger Degradation Agents of the Ikaros Family and Their Uses
WO2023183313A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Sana Biotechnology, Inc. Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods
IL315706A (en) 2022-03-24 2024-11-01 Bitterroot Bio Inc Sirp-alpha fusion polypeptides with modified fc domains
WO2023183890A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Bitterroot Bio, Inc. Multivalent sirp-alpha fusion polypeptides
AU2023240346A1 (en) 2022-03-24 2024-09-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2023218378A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of an antibody specific for a tumor antigen and a cd47 inhibitor
JP2025523369A (ja) 2022-06-01 2025-07-23 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド 尿路上皮癌腫を治療するための併用療法
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
CN119677546A (zh) 2022-07-12 2025-03-21 吉利德科学公司 Hiv免疫原性多肽和疫苗及其用途
CN116041470B (zh) * 2022-08-04 2024-10-22 四川大学华西医院 具有高亲和力结合肿瘤细胞cd47的细胞膜材料及其制备方法和应用
KR102896511B1 (ko) * 2022-09-07 2025-12-08 주식회사 시프트바이오 SIRPα 변이체에 특이적으로 결합하는 항체
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
CN117886927A (zh) * 2022-10-14 2024-04-16 华南理工大学 一种提高血液半衰期的免疫球蛋白Fc变体及其应用
EP4638436A1 (en) 2022-12-22 2025-10-29 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN120882725A (zh) 2023-04-11 2025-10-31 吉利德科学公司 Kras调节化合物
WO2024220917A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
KR20260019369A (ko) 2023-05-31 2026-02-10 에프비디 바이올로직스 리미티드 Cd47/pd-l1-표적화 단백질 복합체 및 그의 사용 방법
US20250042922A1 (en) 2023-06-30 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
AU2024297978A1 (en) 2023-07-26 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
AU2024337913A1 (en) 2023-09-08 2026-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine-containing polycyclic derivatives as kras g12d modulating compounds
WO2025054347A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025072726A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Trex Bio, Inc. Tnf-alpha variant fusion molecules
US20250154172A1 (en) 2023-11-03 2025-05-15 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
US20250332216A1 (en) * 2024-04-26 2025-10-30 Immuneonco Biopharmaceuticals (Shanghai) Inc. Combination therapy for classic hodkin's lymphoma
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2026039365A1 (en) 2024-08-12 2026-02-19 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
FI101678B1 (fi) 1990-12-31 1998-08-14 Akzo Nv Happolabiileja kytkentämolekyylejä
US6613332B1 (en) 1991-06-21 2003-09-02 The University Of Cincinnati Oral administration of therapeutic proteins
WO1993000077A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 University Of Cincinnati Orally administrable therapeutic proteins and method of making
IL99120A0 (en) 1991-08-07 1992-07-15 Yeda Res & Dev Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5505931A (en) 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
JPH11510050A (ja) 1995-07-25 1999-09-07 イントロヘーネ ベスローテン フェンノートシャップ 標的遺伝子送達のための方法および手段
WO1997029701A1 (en) 1996-02-15 1997-08-21 Biosense Inc. Catheter based surgery
EP0920339A2 (en) 1996-07-09 1999-06-09 The Johns Hopkins University Gene delivery system
US6541615B1 (en) 1996-11-15 2003-04-01 Max-Planck-Gellschaft Zur Foderung Der Wissenschaften E.V. SIRP proteins and uses thereof
CA2226962A1 (en) 1998-02-16 1999-08-16 Marie Sarfati Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection
JP2003502062A (ja) 1999-06-11 2003-01-21 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４９個のヒト分泌タンパク質
US6613026B1 (en) 1999-12-08 2003-09-02 Scimed Life Systems, Inc. Lateral needle-less injection apparatus and method
GB9930706D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Medical Res Council Composition for inhibiting macrophage activity
US7662367B2 (en) 2000-03-02 2010-02-16 Xencor, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of TNF-α related disorders
TWI334439B (en) 2001-08-01 2010-12-11 Centocor Inc Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses
GB0124145D0 (en) 2001-10-08 2001-11-28 Bayer Ag Genes and proteins for prevention,prediction,prognosis and therapy of cardiovascular disease
US20040018522A1 (en) 2002-05-09 2004-01-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Identification of dysregulated genes in patients with multiple sclerosis
WO2004011618A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Hmgene, Inc. Methods of identifying adipocyte specific genes, the genes identified, and their uses
WO2004024097A2 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CA2505316C (en) 2002-11-08 2014-08-05 Ablynx N.V. Single domain antibodies directed against tumour necrosis factor-alpha and uses therefor
US8613922B2 (en) 2003-04-24 2013-12-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP)
US20100215640A1 (en) 2003-04-24 2010-08-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
US20040213792A1 (en) 2003-04-24 2004-10-28 Clemmons David R. Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
US7691970B2 (en) 2003-08-25 2010-04-06 Pieris Ag Muteins of a bilin-binding protein with affinity for a given target
MXPA06009805A (es) 2004-02-27 2007-04-02 Vaxconsulting Peptidos de interleucina 1 beta y factor de necrosis tumoral alfa y metodo de tratamiento utilizando los mismos.
EP1737480A2 (de) 2004-03-29 2007-01-03 Seth Hallström Pharmazeutisches kombinationspr parat enthaltend ein therape utisches protein
WO2005108415A2 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Biogen Idec Ma Inc. Membrane associated molecules
US7514229B2 (en) 2005-09-29 2009-04-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for diagnosing and evaluating treatment of blood disorders
AR060017A1 (es) * 2006-01-13 2008-05-21 Novartis Ag Composiciones y metodos de uso para anticuerpos de dickkopf -1
US8377448B2 (en) * 2006-05-15 2013-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
EP2144930A1 (en) 2007-04-18 2010-01-20 ZymoGenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
BRPI0810561A2 (pt) * 2007-04-23 2019-09-24 Wyeth Corp métodos e composições para tratar e monitorar tratamento de desordens associadas à il-13.
CA2697032C (en) 2007-08-22 2021-09-14 The Regents Of The University Of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
US20100239578A1 (en) 2007-10-11 2010-09-23 University Health Network Modulation of sirp-alpha - cd47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ES2563027T3 (es) 2008-01-07 2016-03-10 Amgen Inc. Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática
AU2009205665B2 (en) 2008-01-15 2013-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for manipulating phagocytosis mediated by CD47
EP2111869A1 (en) 2008-04-23 2009-10-28 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system
US20110237498A1 (en) * 2008-12-19 2011-09-29 Novartis Ag Soluble polypeptides for use in treating autoimmune and inflammatory disorders
US20100189651A1 (en) 2009-01-12 2010-07-29 Cytomx Therapeutics, Llc Modified antibody compositions, methods of making and using thereof
JP5861223B2 (ja) 2009-02-23 2016-02-16 サイトムエックス セラピューティクス, インク.CytomX Therapeutics, Inc. プロタンパク質およびその使用方法
PL2995315T3 (pl) 2009-05-15 2024-04-22 University Health Network Kompozycje i sposoby leczenia nowotworów hematologicznych celujące w oddziaływanie sirp alfa-cd47
US20110015130A1 (en) 2009-07-20 2011-01-20 Woei-Jer Chuang Polypeptides Selective for alphavbeta3 Integrin Conjugated With a Variant Of Human Serum Albumin (HSA) And Pharmaceutical Uses Thereof
KR101632312B1 (ko) 2009-11-03 2016-06-21 삼성전자주식회사 항체 불변 영역에 특이적으로 결합하는 융합 단백질, 그의 제조 방법 및 이를 이용한 항체 분리 방법
ES2751549T3 (es) * 2009-11-30 2020-04-01 Janssen Biotech Inc Mutantes de anticuerpos Fc con funciones efectoras ablacionadas
AU2010334974A1 (en) 2009-12-22 2012-07-12 Novartis Ag Tetravalent CD47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
HRP20221260T1 (hr) 2010-05-14 2023-03-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Humanizirana i kimerna monoklonska protutijela za cd47
CN103501815B (zh) 2010-10-08 2016-09-28 希望之城公司 针对中间位的单克隆抗体框架结合界面、中间位投递系统及其使用方法
US8609621B2 (en) 2010-11-15 2013-12-17 E I Du Pont De Nemours And Company Acid-cleavable linkers exhibiting altered rates of acid hydrolysis
WO2012109267A2 (en) 2011-02-07 2012-08-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel peptides and methods using same
SG10201602394QA (en) 2011-03-29 2016-05-30 Roche Glycart Ag Antibody FC Variants
RS55609B1 (sr) * 2011-04-13 2017-06-30 Bristol Myers Squibb Co Fc fuzioni proteini koji sadrže nove linkere ili aranžmane
WO2012145746A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica
UA118950C2 (uk) * 2011-04-22 2019-04-10 Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс Поліпептид, який зв'язує специфічний мембранний антиген простати та комплекс т-клітинного рецептора
MX2013014789A (es) 2011-06-16 2014-01-20 Novartis Ag Proteinas solubles para utilizarse como productos terapeuticos.
WO2013056352A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 University Health Network Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers
WO2013063076A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Indiana University Research & Technology Corporation Compositions for and methods of modulating complications, risks and issues with xenotransplantation
SI2804617T1 (sl) 2012-01-17 2020-10-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Visokoafinitetni SIRP-alfa reagenti
US9428553B2 (en) 2012-02-10 2016-08-30 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
MX2014016038A (es) 2012-06-22 2015-08-14 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos de reaccion cruzada anti - jagged 1 / jagged 2, anticuerpos anti - jagged activables y metodos para uso de los mismos.
WO2013192546A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies having non-binding steric moieties and mehtods of using the same
GB201216649D0 (en) 2012-09-18 2012-10-31 Univ Birmingham Agents and methods
ES2914814T3 (es) 2012-12-17 2022-06-16 Pf Argentum Ip Holdings Llc Tratamiento de células enfermas CD47+ con fusiones SIRP Alfa-Fc
US9873747B2 (en) 2013-01-31 2018-01-23 Thomas Jefferson University Fusion proteins that facilitate cancer cell destruction
CA2900256C (en) 2013-02-05 2023-03-21 Kim J. HASENKRUG Cd47 targeted therapies for the treatment of infectious disease
CN105101997B (zh) 2013-02-06 2018-11-09 印希彼有限合伙公司 不减少血小板和不减少血红细胞的cd47抗体及其使用方法
WO2014160183A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
PT2970493T (pt) 2013-03-15 2019-06-27 Univ Leland Stanford Junior Métodos para obter doses terapeuticamente eficazes de agentes anti-cd47
ES2898627T3 (es) 2013-04-29 2022-03-08 Univ Leland Stanford Junior Uso de agentes anti-CD47 para mejorar la inmunización
WO2014186761A2 (en) 2013-05-17 2014-11-20 The Board Of Trustes Of The Leland Stanford Junior University Methods for determining responsiveness to an anti-cd47 agent
SG11201600734YA (en) * 2013-07-31 2016-02-26 Amgen Inc Stabilization of fc-containing polypeptides
ES2765483T3 (es) 2013-09-18 2020-06-09 Univ Leland Stanford Junior Modulación de las vías de eferocitosis para el tratamiento de una enfermedad aterosclerótica
CN105592695B (zh) 2013-09-23 2018-04-10 瑞泽恩制药公司 具有人源化信号调节蛋白基因的非人动物
CA2925106C (en) 2013-09-25 2023-11-14 Cytomx Therapeutics, Inc. Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
KR102339240B1 (ko) * 2013-10-15 2021-12-15 더 스크립스 리서치 인스티튜트 펩타이드 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도
IL270562B (en) 2014-01-31 2022-08-01 Cytomx Therapeutics Inc Polypeptide substrates that activate matriptase and u-plasminogen and other cleavable groups, preparations containing them and their uses
AU2015228372B2 (en) 2014-03-12 2018-05-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
TWI759810B (zh) 2014-08-08 2022-04-01 美商Ａｌｘ腫瘤技術股份有限公司 信號調節蛋白α(signal-regulatory proteinα, SIRP-α)變體構築物及其用途
WO2016023001A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Multispecific high affinity pd-1 agents and methods of use
US10087257B2 (en) 2014-08-08 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University SIRP alpha-antibody fusion proteins
US9546206B2 (en) 2014-08-08 2017-01-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University High affinity PD-1 agents and methods of use
HUE046661T2 (hu) 2014-08-15 2020-03-30 Merck Patent Gmbh SIRP-alfa immunglobulin fúziós proteinek
FI3656869T4 (fi) 2014-08-26 2025-06-04 Univ Leland Stanford Junior Kantasolujen siirrostaminen kantasoluihin kohdentuvan aineen ja immunoregulatorista signaalia moduloivan aineen yhdistelmän kanssa
EP3194024B1 (en) 2014-09-15 2020-08-05 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016057980A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods to eliminate cancer stem cells by targeting cd47
EP3209769B1 (en) 2014-10-24 2020-08-05 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance
EP3012271A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Effimune Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases
CA2967379A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cd47 antibodies, methods, and uses
US11253588B2 (en) 2015-02-27 2022-02-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
CN106146670B (zh) 2015-04-24 2019-01-15 宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司 一种新的重组双功能融合蛋白及其制备和应用
WO2017027422A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Alexo Therapeutics Inc. Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof
SG11201808465UA (en) 2016-04-14 2018-10-30 Ose Immunotherapeutics NEW ANTI-SIRPa ANTIBODIES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
BR112021024003A2 (pt) 2019-05-31 2022-04-19 Alx Oncology Inc Métodos de tratamento de câncer com fusão sirp alfa-fc em combinação com um inibidor de checkpoint imunológico
CN114206912B (zh) 2019-06-07 2025-02-11 Alx肿瘤生物技术公司 用于在血清学测定中减少结合cd47的药物的干扰的方法和试剂
AU2020394204A1 (en) 2019-11-27 2022-06-02 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
US12343377B2 (en) 2020-06-01 2025-07-01 ALX Oncology Inc. Combination therapies comprising a hypomethylation agent for treating cancer
WO2022010806A1 (en) 2020-07-06 2022-01-13 ALX Oncology Inc. Methods for reducing the interference of drugs that bind therapeutic targets expressed on blood cells in serological assays
WO2022120286A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 ALX Oncology Inc. Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays
JP2024520902A (ja) 2021-05-13 2024-05-27 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド がんを治療するための併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
CN117777267A (zh) 2024-03-29
US20190169266A1 (en) 2019-06-06
AU2016304794A1 (en) 2018-02-01
GEP20227447B (en) 2022-12-12
CN117964732A (zh) 2024-05-03
US11639376B2 (en) 2023-05-02
JP7843876B2 (ja) 2026-04-10
AU2021218004B2 (en) 2023-06-15
HRP20211167T1 (hr) 2021-10-15
PT3331902T (pt) 2021-07-26
US20200239543A1 (en) 2020-07-30
ZA202000743B (en) 2022-07-27
IL256989A (en) 2018-03-29
KR20180028548A (ko) 2018-03-16
SG10202101909RA (en) 2021-04-29
CO2018002471A2 (es) 2018-05-31
RS62151B1 (sr) 2021-08-31
ES2881771T3 (es) 2021-11-30
RU2020143675A (ru) 2021-05-26
RU2020143675A3 (uk) 2021-10-29
CL2018000340A1 (es) 2018-05-11
RU2740672C2 (ru) 2021-01-19
CY1124372T1 (el) 2022-07-22
EP3331902B1 (en) 2021-04-28
PE20180778A1 (es) 2018-05-07
SMT202100424T1 (it) 2021-09-14
RU2018108103A3 (uk) 2019-12-20
US11208459B2 (en) 2021-12-28
UA125638C2 (uk) 2022-05-11
MX2022010803A (es) 2022-09-27
JP7591917B2 (ja) 2024-11-29
PL3331902T3 (pl) 2021-11-22
JP6898303B2 (ja) 2021-07-07
KR102855748B1 (ko) 2025-09-09
CN108350048B (zh) 2024-02-09
CL2020000530A1 (es) 2020-07-10
AU2021218004A1 (en) 2021-09-09
WO2017027422A1 (en) 2017-02-16
US20210070838A1 (en) 2021-03-11
KR20250133806A (ko) 2025-09-08
US10696730B2 (en) 2020-06-30
JP2018525382A (ja) 2018-09-06
IL302491A (en) 2023-06-01
SG10201912905VA (en) 2020-02-27
IL294679B2 (en) 2023-10-01
RU2018108103A (ru) 2019-09-09
CA2993835A1 (en) 2017-02-16
DK3331902T3 (da) 2021-07-26
AU2016304794B2 (en) 2021-07-15
IL294679A (en) 2022-09-01
SI3331902T1 (sl) 2021-09-30
IL294679B1 (en) 2023-06-01
NZ778013A (en) 2025-02-28
PH12018500269B1 (en) 2023-10-20
IL256989B (en) 2022-08-01
GEP20217326B (en) 2021-11-25
CL2020000531A1 (es) 2020-07-10
PH12018500269A1 (en) 2018-08-29
GEAP202215294A (en) 2022-07-11
MX395275B (es) 2025-03-25
NZ738950A (en) 2023-03-31
EP3913051A1 (en) 2021-11-24
ZA201800857B (en) 2020-10-28
JP2021063082A (ja) 2021-04-22
BR112018001353A2 (pt) 2018-09-11
EP3331902A4 (en) 2019-04-03
ZA202001863B (en) 2023-12-20
US20170107270A1 (en) 2017-04-20
HUE055139T2 (hu) 2021-11-29
SA518390881B1 (ar) 2021-11-14
US20240343778A1 (en) 2024-10-17
GEAP202114720A (en) 2021-06-10
JP2025069164A (ja) 2025-04-30
MX2018001428A (es) 2018-09-05
MY185014A (en) 2021-04-30
US10259859B2 (en) 2019-04-16
CN108350048A (zh) 2018-07-31
EP3331902A1 (en) 2018-06-13
JP2023061969A (ja) 2023-05-02
LT3331902T (lt) 2021-08-10
HK1257372A1 (zh) 2019-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA130083C2 (uk) Конструкція, що має sirp-альфа домен або її варіант
AU2019301204B2 (en) Antibody molecules that bind PD-L1 and CD137
JP7803942B2 (ja) 抗デクチン－１抗体及びその使用方法
TWI669310B (zh) 能夠結合ｃｄ１２３和ｃｄ３的雙特異性單價雙抗體及其用途
US20240092928A1 (en) Cd38 modulating antibody
UA129980C2 (uk) Конструкція на основі антитіл для зв'язування cldn18.2 і cd3
JP2021529557A (ja) 抗腫瘍免疫チェックポイント調節因子アンタゴニスト
WO2018233574A1 (zh) 一种抗pd-l1人源化纳米抗体及其应用
UA126188C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язувальна молекула, яка містить домен зв'язування з fap та домен зв'язування з сd40
US20220411492A1 (en) Antibody against claudin 18a2 and use thereof
UA127372C2 (uk) Моноспецифічне pd-1-сполучне моноклональне антитіло
MD3328893T2 (ro) Construcții de anticorpi bispecifici care leagă mezotelina şi CD3
UA125717C2 (uk) Конструкція антитіла до flt3 і cd3
TW202413419A (zh) 與ｎｋｐ４６和ｂｃｍａ變體結合之具有ｆｃ工程化的自然殺手（ｎｋ）細胞接合物
CN116323671A (zh) 具有增加的选择性的多靶向性双特异性抗原结合分子
CN112442132A (zh) 靶向肿瘤的重组双功能融合蛋白及其应用
CA3066555A1 (en) Cd38 modulating antibody
WO2021089748A9 (en) Multitargeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
CA3152665A1 (en) Modified tff2 polypeptides
KR20200041835A (ko) 재조합 이중특이적 항체
US20260001961A1 (en) Novel polypeptides
KR20250006353A (ko) 항-덱틴-1 항체 및 이의 사용 방법
CN117279947A (zh) 用于在增殖性疾病中使用的靶向cd20和cd22的抗原结合分子
CN119215188B (zh) 抗Trop2抗体和抗5T4抗体-自然杀伤细胞偶联物及其用途
JP2020501518A (ja) キメラタンパク質を用いたアレルギー疾患の治療