UA130603C2 - Сполуки, які цілеспрямовано впливають на brm, і пов'язані з ними способи застосування - Google Patents

Сполуки, які цілеспрямовано впливають на brm, і пов'язані з ними способи застосування

Info

Publication number
UA130603C2
UA130603C2 UAA202006857A UAA202006857A UA130603C2 UA 130603 C2 UA130603 C2 UA 130603C2 UA A202006857 A UAA202006857 A UA A202006857A UA A202006857 A UAA202006857 A UA A202006857A UA 130603 C2 UA130603 C2 UA 130603C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
group
сно
alkyl
compound
Prior art date
Application number
UAA202006857A
Other languages
English (en)
Inventor
Ендрю П. Кру
Эндрю П. Кру
Цзин Ван
Майкл Бєрлін
Майкл БЕРЛИН
Пітер Драговіч
Питер Драгович
Хуейфень Чень
Ліанна Стейбен
Лианна Стейбен
Original Assignee
Арвінас Оперейшнс, Інк.
Арвинас Оперейшнс, Инк.
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арвінас Оперейшнс, Інк., Арвинас Оперейшнс, Инк., Дженентек, Інк., Дженентек, Инк. filed Critical Арвінас Оперейшнс, Інк.
Publication of UA130603C2 publication Critical patent/UA130603C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується біфункціональних сполук, які знаходять застосування як модулятори SMARCA2 або BRM (цільовий білок). Зокрема, даний винахід спрямований на біфункціональні сполуки, які містять на одному кінці ліганд, який зв'язується з білком Гіппеля-Ліндау E3-убіквітинлігазного комплексу, а на іншому кінці - фрагмент, який зв'язує цільовий білок так, що цільовий білок розміщується в безпосередній близькості від убіквітинлігази для здійснення руйнування (та інгібування) цільового білка. Даний винахід характеризується широким спектром фармакологічних активностей, асоційованих із руйнуванням/інгібуванням цільового білка. Захворювання або порушення, зумовлені агрегацією або накопиченням цільового білка, лікують або попереджають за допомогою сполук і композицій за даним винаходом. 1 1

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє перевагу попередньої заявки на патент США з реєстраційним номером 62/651186, поданої 01 квітня 2018 року під назвою ВАМ ТАВСЕТІМО РВОТАС СОМРОШМО5 АМО
АББОСІАТЕО МЕТНОЮ5З ОБГ ОБЕ (СПОЛУКИ РКОТАС, ЯКІ ЦІЛЕСПРЯМОВАНО ВПЛИВАЮТЬ НА
ВЕМ, І ПОВ'ЯЗАНІ З НИМИ СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ), і попередньої заявки на патент США з реєстраційним номером 62/797754, поданої 28 січня 2019 року під назвою ВАМ ТАВСЕТІМа РВОТАС
СОМРОШМО5 АМО АББОСІАТЕО МЕТНОЮ5 ОБГ О5Е (СПОЛУКИ РКОТАС, ЯКІ ЦІЛЕСПРЯМОВАНО
ВПЛИВАЮТЬ НА ВЕМ, І ПОВ'ЯЗАНІ З НИМИ СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ), обидві з яких включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
В описі представлені біфункціональні сполуки, що містять фрагмент, який зв'язує цільовий білок, і фрагмент, що зв'язує ЕЗ-убіквітинлігазу, а також пов'язані з ними способи застосування.
Біфункціональні сполуки застосовні як модулятори націленого убіквітинування, особливо щодо представника 2 підродини А споріднених із Зу/їсп/фактором, що не ферментує сахарозу (ЗУМІ/ЗМЕ), асоційованих із матриксом актинзалежних регуляторів хроматину (ЗМАКСАЗ2) (тобто ВКАНМА або
ВЕМ), які руйнуються та/або іншим способом інгібуються біфункціональними сполуками згідно з даним винаходом.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Більшість низькомолекулярних лікарських засобів зв'язують ферменти або рецептори в щільних і чітко визначених кишенях. З іншого боку, загальновідомо, що здійснити цілеспрямований вплив на білок-білкові взаємодії із застосуванням малих молекул складно через їхню велику поверхню контакту і залучення дрібних борозенок або плоских поверхонь зіткнення. ЕЗ-убіквітинлігази (з яких сотні відомі у людей) надають субстратну специфічність для убіквітинування й, отже, є більш привабливими терапевтичними мішенями, ніж звичайні інгібітори протеасом через їхню специфічність щодо певних білкових субстратів. Розробка лігандів для ЕЗ-лігаз виявилася складною, частково через той факт, що вони повинні порушувати білок-білюкові взаємодії. Однак недавні розробки дозволили одержати специфічні ліганди, які зв'язуються з такими лігазами. Наприклад, із моменту відкриття нутлінів, перших низькомолекулярних інгібіторів ЕЗ-лігази, повідомлялося про додаткові сполуки, які цілеспрямовано впливають на ЕЗ-лігази, проте дана галузь залишається недостатньо розвиненою.
Наприклад, із моменту відкриття нутлінів, перших низькомолекулярних інгібіторів гомолога 2 доибіє тіпше миші (МОМ2), що є ЕЗ-лігазою, повідомлялося про додаткові сполуки, які цілеспрямовано впливають на ЕЗ-лігази МОМ2 (тобто аошбіе тіпшще 2 людини або НОМ2) (. Оі, еї аІ. Ситепі Сапсег
Од Тагдеїв (2011), 11(8), 987-994).
Одна ЕЗ-лігаза з багатообіцяючим терапевтичним потенціалом являє собою онкосупресор хвороби Гіппеля-Ліндау (МНІ), субодиницю, яка здійснює розпізнавання субстрату, ЕЗ-лігазного комплексу МСВ, який також складається з елонгінів В і С, Сці2 ії КБх1. Основний субстрат УНІ. являє собою фактор, індукований гіпоксією 1 (НІЕ-1а), фактор транскрипції, що підвищує експресію генів, такий як проангіогенний фактор росту МЕСЕ, і цитокін еритропоетин, що індукує утворення еритроцитів у відповідь на низькі рівні кисню. Були отримані перші низькомолекулярні ліганди білка
Гіппеля-Ліндау (МНІ), що зв'язуються із субодиницею, яка здійснює розпізнавання субстрату, ЕЗ3- лігази, й одержали кристалічні структури, які підтверджують, що сполука імітує механізм зв'язування фактора транскрипції НІЕ-1са, головного субстрату УНІ.
Біфункціональні сполуки, такі як сполуки, описані в публікаціях заявок на патент США 2015- 0291562 і 2014-0356322 (включені в даний документ за допомогою посилання), діють таким чином, щоб забезпечити рекрутинг ендогенних білків до ЕЗ-убіквітинлігази для руйнування. Зокрема, в публікаціях описані біфункціональні або химерні сполуки, які здійснюють цілеспрямований вплив за допомогою протеолізу (РКОТАС), що знаходять застосування як модулятори спрямованого убіквітинування різноманітних поліпептидів та інших білків, які потім руйнуються та/або іншим чином інгібуються за допомогою біфункціональних сполук.
Зм/йсп/фактор, що не ферментує сахарозу (ЗУМ/5МЕ), являє собою комплекс із декількох субодиниць, який модулює структуру хроматину завдяки активності двох взаємовиключних каталітичних субодиниць геліказа/"АТФаза: представник 2 підродини А споріднених із 5УМ/5МЕ, асоційованих із матриксом актинзалежних регуляторів хроматину (ЗМАКСА2, ВКАНМА або ВЕМ) та представник 4 підродини А споріднених із 5УМІ/ЗМЕ, асоційованих із матриксом актинзалежних регуляторів хроматину (ЗМАКСАЯ або ВКОСТ1). Ядро і регуляторні субодиниці зв'язують гідроліз АТР з порушенням контактів гістон-ДНК, у такий спосіб забезпечуючи точки доступу до факторів транскрипції й елементів спорідненої ДНК, які полегшують активацію і репресію генів.
Мутації в генах, що кодують двадцять канонічних субодиниць ЗУМІ/ЗМЕ, спостерігаються майже в 2095 всіх ракових захворювань, при цьому найбільша частота мутацій спостерігається в рабдоїдних пухлинах, у разі ракових захворювань у жінок (включаючи рак яєчників, матки, шийки матки й ендометрія), у разі аденокарциноми легенів, аденокарциноми шлунка, меланоми, раку стравоходу і світлоклітинного раку нирки. Незважаючи на високий ступінь гомології і передбачуване перекриття їхніх функцій, повідомлялося, що ЗМАКСА2?2 і 5ЗМАКСАЯ4 виконують різні функції в розвитку раку.
Наприклад, ЗМАКСА4 часто мутує в первинних пухлинах, при цьому інактивація ЗМАКСА2 спостерігається нечасто під час розвитку пухлини. Власне, було показано, що багато типів раку пов'язані зі 5МАКСА4 (наприклад, види раку, які характеризуються мутацією ЗМАКСА4 або дефіцитом 5МАКСА4, наприклад, відсутність експресії), включаючи, наприклад, рак легені (наприклад, недрібноклітинний рак легені).
ЗМАКСА2? показав себе як один із найбільш важливих генів у 5МАКСА4-споріднених або - мутантних лініях ракових клітин. Це пов'язано з тим, що популяції або клітини пацієнтів із дефіцитом 5МАКСА4 залежать виключно від активності ЗМАКСА2, тобто відбувається більше включення
ЗМАКСА2?2 у комплекс для компенсації дефіциту ЗМАКСА4. Таким чином, ЗМАКСА2 може бути мішенню у разі Ф«»МАВСА4-пов'язаних/дефіцитних видів раку. Поєднання недостатності експресії двох (або більше) генів, що призводить до загибелі клітин, відоме як синтетична летальність. Відповідно, синтетична летальність може бути задіяна в лікуванні певних ЗХМАКСА2/5МАКСА4-пов'язаних видів раку.
Існує постійна потреба в ефективному лікуванні захворювань, які піддаються лікуванню шляхом інгібування або руйнування 5МАКСА2 (тобто ВКАНМА або ВКМ). Однак неспецифічні ефекти і неможливість цілеспрямовано впливати на 5МАКСА?2 і модулювати його залишаються перешкодою для розробки ефективних засобів лікування. У зв'язку з цим низькомолекулярні терапевтичні засоби, які цілеспрямовано впливають на ЗМАКСЛАЗ і які задіюють або підсилюють субстратну специфічність
МНІ., будуть дуже корисними.
Стислий опис
У даному винаході описані біфункціональні сполуки, функція яких полягає в залученні ендогенних білків до ЕЗ-убіквітинлігази для руйнування, і способи їх застосування. Зокрема, даний винахід передбачає біфункціональні або химерні сполуки, які здійснюють цілеспрямований вплив за допомогою протеолізу (РКОТАС), що знаходять застосування як модулятори спрямованого убіквітинування різноманітних поліпептидів та інших білків, які потім руйнуються та/або іншим чином інгібуються за допомогою біфункціональних сполук, описаних у даному документі. Перевага сполук, представлених у даному документі, полягає в тому, що можливий широкий спектр фармакологічних активностей, що узгоджується з руйнуванням/нгібуванням цільових поліпептидів із практично будь- якого класу або родини білків. Крім того, в описі представлені способи застосування ефективної кількості сполук, описаних у даному документі, для лікування або полегшення хворобливого стану, такого як рак, наприклад, 5МАКСА4-пов'язаний/дефіцитний рак, такий як рак легені або недрібноклітинний рак легені.
У зв'язку з цим в одному аспекті даного винаходу передбачені біфункціональні сполуки або сполуки РКОТАС, які містять фрагмент, що зв'язує ЕЗ-убіквітинлігазу (тобто ліганд для ЕЗ- убіквітинлігази або група «ШОЇ М»), і фрагмент, який зв'язує цільовий білок (тобто ліганд, що націлюється на білок/поліпептид, або група «РТМ») так, що цільовий білок/поліпептид розміщують у безпосередній близькості від убіквітинлігази для здійснення руйнування (й інгібування) даного білка. У переважному варіанті здійснення ШІ М (модулятор убіквітинлігази) може являти собою фрагмент, що зв'язується з білком Гіппеля-Ліндау (МНІ) ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу (МІМ). Наприклад, структура біфункціональної сполуки може бути зображена як:
Відповідні положення фрагментів РТМ та ОМ, а також їхнє число, як проілюстровано в даному документі, представлені виключно як приклад і не призначені для обмеження сполук жодним чином.
Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що біфункціональні сполуки, описані в даному документі, можуть бути синтезовані так, що число і положення відповідних функціональних фрагментів можуть варіювати за необхідності.
У певних варіантах здійснення біфункціональна сполука додатково містить хімічний лінкер («І»). У даному прикладі структура біфункціональної сполуки може бути зображена як: де РТМ являє собою фрагмент, що націлюється на білок/поліпептид, Її являє собою лінкер, наприклад зв'язок або хімічну групу, що зв'язує РТМ з ШОЇМ, та ОМ являє собою фрагмент, що зв'язується з білком Гіппеля-Ліндау (МНІ) ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу (МІ-М).
Наприклад, структура біфункціональної сполуки може бути зображена як: де РТМ являє собою фрагмент, що націлюється на білок/поліпептид; «І» являє собою лінкер (наприклад, зв'язок або хімічну лінкерну групу), що зв'язує РТМ і ММ, де М.М являє собою фрагмент, який зв'язується з білком Гіппеля-Ліндау ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу, що зв'язується з МНІ ЕЗ3- лігазного комплексу.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять декілька незалежно вибраних ШІ М, декілька РТМ, декілька хімічних лінкерів або їх комбінацію.
У додаткових варіантах здійснення МІ М може являти собою гідроксипролін або його похідну. Крім того, інші МЕМ, що розглядаються, включені в публікацію заявки на патент США Мо 2014/03022523, яка, як вказано вище, включена в даний документ у всій своїй повноті.
У певних варіантах здійснення «Іі» являє собою зв'язок. У додаткових варіантах здійснення лінкер «І» являє собою з'єднувальну молекулу з лінійною структурою з числом відмінних від водню атомів у діапазоні від 1 до 20. З'єднувальна молекула «І» може містити без обмеження функціональні групи, такі як етерна, амідна, алканова, алкенова, алкінова групи, кетогрупа, гідроксильна група, група карбонової кислоти, тіоетерна, сульфоксидна і сульфонова групи. Лінкер може містити ароматичні, гетероароматичні, циклічні, біциклічні і трициклічні фрагменти. Заміщення галогеном, таким як СІ, Е, Вг і І, може бути включене в лінкер. У разі заміщення фтором можуть бути включені один або сукупність атомів фтору.
У певних варіантах здійснення МІ М являє собою похідну транс-З3-гідроксипроліну, де як азот, так і карбонова кислота в транс-3-гідроксипроліні функціоналізовані як аміди.
У додатковому аспекті в описі представлені терапевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки, описаної в даному документі, або її сольової форми і фармацевтично прийнятний носій. Терапевтичні композиції модулюють руйнування та/або інгібування білка у пацієнта або суб'єкта, наприклад, у тварини, такої як людина, і можуть застосовуватися для лікування або полегшення хворобливих станів або станів, модулювання яких забезпечується за допомогою руйнування/інгібування білка. У певних варіантах здійснення терапевтичні композиції, описані в даному документі, можна застосовувати для забезпечення руйнування білків, що становлять інтерес, для лікування або полегшення захворювання, наприклад раку (включаючи щонайменше один із
ЗУМ/ЗМЕ-асоційованого раку, раку з мутацією 5МАКСА4, раку із ЗМАКСА4-дефіцитом або їх комбінацію), такого як рак легені (наприклад, недрібноклітинний рак легені). У ще одному аспекті в даному винаході передбачений спосіб забезпечення убіквітинування/руйнування цільового білка в клітині. У певних варіантах здійснення спосіб включає введення біфункціональної сполуки, описаної в даному документі, що містить ММ, переважно з'єднаний за допомогою лінкерного фрагмента, описаного далі в даному документі, де МІМ зв'язаний з РТМ за допомогою лінкера для цілеспрямованого впливу на білок для руйнування. Руйнування цільового білка буде відбуватися у разі розміщення цільового білка в безпосередній близькості від ЕЗ-убіквітинлігази, що тим самим призводить до руйнування цільового білка/пригнічення його ефектів і контролю рівнів білка. Контроль рівнів білка, що забезпечується даним винаходом, забезпечує лікування хворобливого стану або стану, модульованих завдяки цільовому білку шляхом зниження рівня даного білка у клітинах пацієнта.
У ще одному аспекті в описі передбачені способи лікування або полегшення захворювання, порушення або їхнього симптому у суб'єкта або пацієнта, наприклад, у тварини, такої як людина, що включають введення суб'єкту, який цього потребує, композиції, що містить ефективну кількість, наприклад терапевтично ефективну кількість, сполуки, описаної в даному документі, або її сольової форми і фармацевтично прийнятний носій, при цьому композиція є ефективною для лікування або полегшення захворювання або порушення або їхнього симптому у суб'єкта.
В іншому аспекті в описі передбачені способи ідентифікації ефектів руйнування білків, що становлять інтерес, у біологічній системі із застосуванням сполук згідно з даним винаходом.
Попередні загальні галузі застосування наведені лише як приклад і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу і доданої формули винаходу. Додаткові об'єкти і переваги, асоційовані з композиціями, способами і процесами за даним винаходом, будуть зрозумілі фахівцеві в даній галузі техніки в контексті даних формули винаходу, опису і прикладів. Наприклад, різні аспекти і варіанти здійснення даного винаходу можна застосовувати у багатьох комбінаціях, всі з яких явним чином передбачені даним описом. Такі додаткові аспекти і варіанти здійснення явним чином включені в обсяг даного винаходу. Публікації та інші матеріали, що застосовуються в даному документі для роз'яснення рівня техніки даного винаходу і в конкретних випадках для надання додаткових подробиць щодо його реалізації, включені за допомогою посилання.
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Додані графічні матеріали, які включені в опис і утворюють його частину, ілюструють декілька варіантів здійснення даного винаходу і разом з описом слугують для пояснення ідей даного винаходу.
Графічні матеріали призначені тільки для ілюстрації варіанта здійснення даного винаходу і не повинні тлумачитися як такі, що обмежують даний винахід. Додаткові об'єкти, ознаки та переваги даного винаходу стануть очевидними з наступного докладного опису, розглянутого спільно з доданими фігурами, які показують ілюстративні варіанти здійснення даного винаходу, в яких:
Фігури 1А і 18. Ілюстрація основного принципу функціонування РКОТАС. (А) Ілюстративні РКОТАС містять фрагмент, що націлюється на білок (РТМ; заштрихований прямокутник темного кольору), фрагмент, що зв'язує убіквітинлігазу (ШІ!М; заштрихований трикутник світлого кольору), і необов'язково лінкерний фрагмент (І; чорна лінія), що зв'язує або приєднує РТМ до ШЇМ. (В)
Проілюстроване функціональне застосування РКОТАС, описаних у даному документі. Коротко кажучи,
ОМ розпізнає і зв'язується зі специфічною ЕЗ-убіквітинлігазою, і РТМ зв'язується і рекрутує цільовий білок, приводячи його в безпосередню близькість від ЕЗ-убіквітинлігази. Як правило, ЕЗ-убіквітинлігаза утворює комплекс із Е2-убіквітинкон'югувальним білком й або окремо, або за допомогою білка Е2 каталізує приєднання убіквітину (темні кола) до лізину на цільовому білку за допомогою ізопептидного зв'язку. На поліубіквітинований білок (крайній праворуч) потім цілеспрямовано впливають із руйнуванням за допомогою протеосомального механізму клітини.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Наступний докладний опис представлено для надання фахівцю в даній галузі техніки підтримки щодо практичного застосування даного винаходу. Фахівці в даній галузі техніки можуть здійснювати модифікації і зміни у варіантах здійснення, описаних у даному документі, без відступу від суті або обсягу даного винаходу. Усі публікації, заявки на патенти, патенти, фігури та інші джерела, зазначені в даному документі, явно включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.
У даному винаході описані композиції і способи, які стосуються цікавого і несподіваного відкриття того, що білок ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу (наприклад, білок Гіппеля-Ліндау (МНІ) ЕЗ- убіквітинлігазного комплексу) убіквітинує цільовий білок, щойно його і цільовий білок розмістить у безпосередній близькості один від одного біфункціональна або химерна конструкція, яка зв'язує білок
ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу та цільовий білок. Відповідно, даний винахід передбачає такі сполуки і композиції, які містять фрагмент, що зв'язує ЕЗ-убіквітинлігазу («ОЇ М»), зв'язаний із ррагментом, який зв'язує білок-мішень («РТМ»), що забезпечує убіквітинування вибраного цільового білка із забезпеченням руйнування цільового білка протеасомою (див. фігуру 1). Даний винахід також передбачає бібліотеку композицій та її застосування.
У певних аспектах у даному винаході передбачені сполуки, які містять ліганд, наприклад, низькомолекулярний ліганд (тобто такий, що характеризується молекулярною масою, яка становить менше ніж 2000, 1000, 500 або 200 дальтон), який здатний зв'язуватися з убіквітинлігазою, такий як
МН". Сполуки також містять фрагмент, який здатний зв'язуватися з цільовим білком таким чином, що цільовий білок розміщується в безпосередній близькості від убіквітинлігази для здійснення руйнування (та/або інгібування) даного білка. Низькомолекулярний може означати, на додаток до вищевказаного, що молекула не є пептидилом, тобто зазвичай не вважається пептидом, наприклад, містить менше ніж 4, З або 2 амінокислоти. Відповідно до даного опису молекула РТМ, ОМ або РКОТАС може бути низькомолекулярною.
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, що застосовуються в даному документі, мають те саме значення, зазвичай зрозуміле фахівцеві в даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. Термінологія, що застосовується в описі, призначена тільки для опису конкретних варіантів здійснення і не передбачається як така, що обмежує даний винахід.
Якщо передбачений діапазон значень, мається на увазі, що кожне проміжне значення з точністю до десятої частки одиниці нижньої межі, якщо з контексту явно не випливає інше (як, наприклад, у разі групи, що включає певну кількість атомів вуглецю, у разі якої представлена кількість кожного атома вуглецю, що потрапляє в діапазон), між верхньою і нижньою межею даного діапазону і будь-яке інше вказане або проміжне значення в даному вказаному діапазоні охоплюються даним винаходом. Верхні і нижні межі таких менших діапазонів, які можуть бути незалежно включені в менші діапазони, також охоплюються даним винаходом з урахуванням будь-якої конкретно виключеної межі у вказаному діапазоні. Якщо вказаний діапазон включає одну або обидві межі, діапазони, що виключають обидві з цих включених меж, також включені в даний винахід.
Для опису даного винаходу застосовують наступні терміни. У випадках, якщо термін конкретно не визначено в даному документі, то такий термін має значення, загальновизнане середніми фахівцями в даній галузі техніки, у разі використання такого терміна в контексті його застосування в описі даного винаходу.
Форми однини, використовувані в даному документі і в доданій формулі винаходу, використовуються в даному документі для позначення одного або більше від одного (тобто щонайменше одного) граматичного об'єкта даної форми однини, якщо в контексті явно не вказано інше. Як приклад «елемент» означає один елемент або більше від одного елемента.
Фразу «та/або», використовувану в даному документі в описі і у формулі винаходу, слід розуміти як таку, що означає «один або обидва» з елементів, об'єднаних таким чином, тобто елементів, які в одних випадках присутні разом, а в інших випадках присутні окремо. Багато елементів, перерахованих за допомогою «та/або», повинні бути витлумачені таким самим чином, тобто «один або більше» елементів, об'єднаних разом. Можуть необов'язково бути присутніми інші елементи, відмінні від елементів, конкретно визначених виразом «та/або», незалежно від того, чи пов'язані вони або не пов'язані з даними конкретно визначеними елементами. Таким чином, як необмежувальний приклад посилання на «А та/або В» у разі застосування разом із відкритим формулюванням, таким як «що містить», може стосуватися в одному варіанті здійснення тільки А (необов'язково включаючи елементи, відмінні від В); в іншому варіанті здійснення тільки В (необов'язково включаючи елементи, відмінні від А); у ще одному варіанті здійснення як А, так і В (необов'язково включаючи інші елементи) тощо.
Як використовується в даному документі в описі і у формулі винаходу, термін «або» слід розуміти як такий, що має таке саме значення, як «та/або», як визначено вище. Наприклад, під час розподілу об'єктів у списку «або» чи «та/або» слід розуміти як такі, що включають, тобто включення щонайменше одного, але також включення більше від одного з числа або списку елементів і необов'язково додаткових об'єктів, які не включені в список. Тільки терміни, які чітко вказують на протилежне, такі як «тільки один з» або «точно один з» або, якщо застосовується у формулі винаходу, «складається з», будуть стосуватися включення точно одного елемента з числа або списку елементів.
Загалом термін «або», який використовується в даному документі, слід розуміти тільки як такий, що вказує на виключні альтернативи (тобто «один або інший, але не обидва»), якщо йому передують терміни виключності, такі як «або», «один з», «тільки один з» або «точно один 3».
У формулі винаходу, а також у вищенаведеному описі всі перехідні фрази, такі як «що містить», «що включає», «що несе», «що має», «що вміщає», «що передбачає», «що утримує», «що складається з» тощо, слід розуміти як відкриті, тобто вони означають такий, що включає без обмеження. Тільки перехідні фрази «що складається з» і «що по суті складається з» повинні бути закритими або напівзакритими перехідними фразами відповідно, як викладено в розділі 2111.03 посібника з процедур патентної експертизи патентного відомства США.
Використовувану в даному документі в описі і у формулі винаходу фразу «щонайменше один» щодо списку одного або більше елементів слід розуміти як таку, що означає щонайменше один елемент, вибраний із будь-якого одного або більше елементів у списку елементів, але не обов'язково включає щонайменше один з абсолютно всіх елементів, конкретно перерахованих у списку елементів, і не виключає будь-які комбінації елементів зі списку елементів. Дане визначення також допускає те, що необов'язково можуть бути присутніми елементи, відмінні від елементів, конкретно ідентифікованих у списку елементів, яких стосується фраза «щонайменше один», незалежно від того, чи пов'язані вони або не пов'язані з даними конкретно визначеними елементами. Таким чином, як необмежувальний приклад «щонайменше один з А і В» (або еквівалентно «щонайменше один з А або
В», або еквівалентно «щонайменше один з А та/або В») може стосуватися в одному варіанті здійснення щонайменше одного, необов'язково включаючи більше від одного, А без присутності В (ї необов'язково включаючи єлементи, відмінні від В); в іншому варіанті здійснення щонайменше одного, необов'язково включаючи більше від одного, В без присутності А (і необов'язково включаючи елементи, відмінні від А); у ще одному варіанті здійснення щонайменше одного, необов'язково включаючи більше від одного, А і щонайменше одного, необов'язково включаючи більше від одного, В (ії необов'язково включаючи інші елементи) тощо.
Також слід розуміти, що в певних способах, описаних у даному документі, які включають більше від однієї стадії або дії, порядок стадій або дій способу не обов'язково обмежений порядком, в якому викладені стадії або дії способу, якщо в контексті не зазначене інше.
Терміни «спільне введення» і «здійснення спільного введення» або «комбінована терапія» стосуються як одночасного введення (введення двох або більше терапевтичних засобів в один і той самий час), так і розділеного в часі введення (введення одного або більше терапевтичних засобів у момент часу, відмінний від моменту введення додаткового терапевтичного засобу або засобів), за умови, що терапевтичні засоби присутні у пацієнта певною мірою, переважно в ефективних кількостях, в один і той самий час. У певних переважних аспектах одну або більше сполук за даним винаходом, описаних у даному документі, вводять спільно в комбінації з щонайменше одним додатковим біологічно активним засобом, у тому числі, зокрема, протираковим засобом. В особливо переважних аспектах спільне введення сполук призводить до синергетичної активності та/або терапії, в тому числі протиракової активності.
Термін «сполука», який використовується в даному документі, якщо не вказано інше, стосується будь-якої конкретної хімічної сполуки, розкритої в даному документі, і включає її таутомери, регіоїзомери, геометричні ізомери і у застосовних випадках стереоізомери, включаючи оптичні ізомери
(енантіомери) та інші стереоізомери (діастереомери), а також її фармацевтично прийнятні солі і похідні, в тому числі проліки й/або їхні дейтеровані форми, у разі застосування у відповідному контексті. Розглянуті дейтеровані малі молекули являють собою молекули, в яких один або більше атомів водню, що містяться в молекулі лікарського засобу, були замінені дейтерієм.
У разі його використання у відповідному контексті термін сполука зазвичай стосується однієї сполуки, але він також може включати інші сполуки, такі як стереоізомери, регіоізомери та/або оптичні ізомери (включаючи рацемічні суміші), а також конкретні енантіомери або енантіомерно збагачені суміші розкритих сполук. У відповідному контексті даний термін також стосується форм проліків сполук, які були модифіковані для полегшення введення і доставки сполук до місця здійснення активності. Слід зазначити, що у разі опису сполук за даним винаходом, серед іншого, описано багато замісників і змінних, пов'язаних із ними. Середні фахівці в даній галузі техніки зрозуміють, що молекули, які описані в даному документі, являють собою стійкі сполуки, як загалом описано в даному документі. Якщо показано зв'язок, як подвійний зв'язок, так і одинарний зв'язок представлені або розуміються в контексті показаної сполуки і добре відомих правил взаємодії валентності.
Термін «убіквітинлігаза» стосується родини білків, які полегшують перенесення убіквітину до специфічного субстратного білка, здійснюючи націлювання субстратного білка для руйнування.
Наприклад, білок ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу, який окремо або в комбінації з Е2- убіквітинкон'югувальним ферментом зумовлює приєднання убіквітину до лізину на цільовому білку і потім здійснює націлювання специфічних білкових субстратів для руйнування за допомогою протеасоми. Таким чином, ЕЗ-убіквітинлігаза окремо або в комплексі з Е2-убіквітинкон'югувальним ферментом відповідає за перенесення убіквітину до цільових білків. Загалом убіквітинлігаза залучена в поліубіквітинування так, що другий убіквітин приєднується до першого, третій приєднується до другого тощо. За допомогою поліубіквітинування білки мітяться для руйнування за допомогою протеасоми. Однак існують деякі явища убіквітинування, які обмежені моносубіквітинуванням, за якого до молекули субстрату убіквітинлігазою додається тільки один убіквітин. Моноубіквітиновані білки не є цільовими для протеасоми для руйнування, але замість цього їхнє розташування в клітині або функція можуть бути змінені, наприклад, за допомогою зв'язування інших білків, які містять домени, що можуть зв'язувати убіквітин. Завдання додатково ускладнюється тим, що ЕЗ може здійснювати націлювання на різні лізини на убіквітині з утворенням ланцюгів. Найбільш поширений лізин являє собою І уз4і8 у ланцюзі убіквітину. Даний лізин використовується для утворення поліубіквітину, який розпізнається протеасомою. Застосовуваний у даному документі термін «алкіл», сам по собі або як частина іншого замісника, означає, якщо не вказано інше, вуглеводневий радикал із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить вказане число атомів вуглецю (тобто Сі-в означає від одного до восьми атомів вуглецю). За відсутності конкретного числа атомів вуглецю передбачається, що передбачена в даному документі алкільна група містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, від одного до восьми атомів вуглецю, від одного до шести атомів вуглецю або від одного до чотирьох атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил тощо. Алкільні групи можуть бути необов'язково заміщені, як представлено в даному документі. У деяких варіантах здійснення алкільна група являє собою С -валкіл; у деяких варіантах здійснення вона являє собою Сі-залкіл.
Заявка на патент США з реєстраційним номером 15/230354, подана 5 серпня 2016 р., і заявка на патент США з реєстраційним номером 14/371956, подана 11 липня 2014 р., опублікована у вигляді публікації заявки на патент США Мо 2014/0356322, і заявка на патент США з реєстраційним номером 15/074820, подана 18 березня 2016 р., опублікована у вигляді публікації заявки на патент США Мо 2016/0272639, і міжнародна заявка на патент Мо РСТ/О52016/019328, подана 24 лютого 2016 р., опублікована у вигляді публікації міжнародної заявки на патент Мо М/О2016/138114, і міжнародна заявка на патент Мо РСТ/О52016/023258, подана 18 березня 2016 р., опублікована у вигляді публікації міжнародної заявки на патент Мо УМО2016/149668, і заявка на патент США Мо 15/885671, яка не має тимчасового характеру, подана 31 січня 2018 р., опублікована у вигляді публікації заявки на патент
США Мо 2018/0215731, всі з них включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. Крім того, всі джерела, які згадані в даному документі, включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Термін «необов'язково заміщений», який використовується разом із визначеним у даному документі замісником, означає, що замісник може, але не обов'язково, бути заміщеним однією або більше придатними функціональними групами або іншими замісниками, як передбачено в даному документі. Наприклад, замісник може бути необов'язково заміщений одним або більше з галогену, ціано, Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, галоген(С:-в)алкілу, Сі-валкокси, галоген(С:-валкокси), Сі-валкілтіо, С:і-валкіламіно, МН», МН(С:-валкіл), М(Сі-валкіл)г, МН(С:-валкокси),
М(Сі-валкокси)г, -С(О)МНС-валкілу, -С(О)М(Сз-валкіл)2, -С(О)МН», -С(О)Сз-валкілу, -С(О)2Сз-валкілу, -
МНОО (Сі валкіл),. -М(С:-валкіл)СО(Сзі-валкіл), -5(0)Сі-валкілу, -5(0)2Сі-валкілу, оксо, фенілу, бензилу, піридинілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу або інших 5--6-членних гетероарильних груп. У деяких варіантах здійснення кожний із вказаних вище необов'язкових замісників сам по собі необов'язково заміщений однією або двома групами.
Термін «циклоалкіл», застосовуваний у даному документі, стосується Сз-і2циклічної алкільної групи і включає з'єднані містковим зв'язком і спіроцикли (наприклад, адамантин). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогептил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло/|2.2.1|)гептаніл, біциклоїЇ3.1.1|гептаніл, біцикло|4.1.0)гептаніл, спіроЇ3.3З|гептаніл і спіроЇЗ3.4|октаніл. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою Сз-вциклоалкіл.
Термін «акеніл», застосовуваний у даному документі, стосується Сг-ігалкільної групи, де щонайменше два атоми вуглецю є 5р2-пібридизованими й утворюють вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок між собою. Алкенільна група, представлена в даному документі, може містити більше від одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку, але один є переважним. Алкільна частина алкенільної групи, представленої в даному документі, може бути заміщена, як вказано вище. У деяких варіантах здійснення алкенільна група являє собою Сг-валкеніл.
Термін «акініл», застосовуваний у даному документі, стосується Сг-галкільної групи, де щонайменше два атоми вуглецю є зр-гібридизованими й утворюють вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок між собою. Алкінільна група, представлена в даному документі, може містити більше від одного вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку, але один є переважним. Алкільна частина алкінільної групи, представленої в даному документі, може бути заміщена, як вказано вище. У деяких варіантах здійснення алкінільна група являє собою Сг-валкініл.
Терміни «алкокси», «алкіламіно» та «алкілтіо» використовуються в їхньому загальноприйнятому значенні і стосуються таких алкільних груп, які приєднані до решти молекули через атом кисню («окси»), аміногрупу («аміно») або тіогрупу. Термін «алкіламіно» включає моно-, діалкіламіногрупи, при цьому алкільні частини можуть бути однаковими або різними.
Термін «галоген» сам по собі або як частина іншого замісника означає, якщо не вказано інше, атом фтору, хлору, брому або йоду, але переважно фтору або хлору.
Термін «галоген(С:-халкіл)» стосується алкілу, який містить 1--х атомів вуглецю і який заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або 6) групами, що являють собою атом галогену.
Наприклад, термін включає алкільну групу, яка містить 1--6 атомів вуглецю, яка при цьому заміщена однією або більше групами, що являють собою атом галогену. Необмежувальні приклади терміна галоген(Сі-Свалкіл)у включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил і 2,2,2- трифторетил.
Термін «галоген(С:і--алкокси)» стосується алкоксигрупи, яка містить 1--х атомів вуглецю і яка заміщена однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4, 5 або б) групами, що являють собою атом галогену.
Наприклад, термін включає алкоксигрупу, що містить 1--6 атомів вуглецю, яка при цьому заміщена однією або більше групами, що являють собою атом галогену. Необмежувальні приклади терміна галоген(С1і-Свалкіл)у включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси і 2,2,2- трифторетокси.
Термін «гетероалкіл» стосується алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, наприклад, що містить від 2 до 14 атомів вуглецю, наприклад від 2 до 10 атомів вуглецю, в ланцюзі, один або більше з яких замінені гетероатомом, вибраним із 5, 0, Р ї М. Ілюстративні гетероалкіли включають алкільні етери, вторинні і третинні алкіламіни, алкіламіди, алкілсульфіди тощо. Група може бути термінальною групою або містковою групою. Використовуване в даному документі посилання на нормальний ланцюг у разі використання в контексті місткової групи стосується прямого ланцюга атомів, що зв'язує два кінцевих положення місткової групи.
Термін «арил», застосовуваний у даному документі, стосується одиночного повністю вуглецевого ароматичного кільця або множинної конденсованої повністю вуглецевої кільцевої системи, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним. Наприклад, у певних варіантах здійснення арильна група містить від Є до 12 атомів вуглецю. Арил включає фенільний радикал. Арил також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 кільця), що містять приблизно 9--12 атомів вуглецю, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним, і де інші кільця можуть бути ароматичними або неароматичними. Такі системи з декількох конденсованих кілець необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2 або 3) оксогрупами в будь-якій карбоциклічній частині системи з декількох конденсованих кілець. Кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з одним за допомогою конденсації, спіро- і місткових зв'язків, якщо це допускається вимогами валентності. Слід розуміти, що точка приєднання системи з декількох конденсованих кілець, як визначено вище, може перебувати в будь-якому положенні кільцевої системи, включаючи ароматичну або карбоциклічну частину кільця. Необмежувальні приклади арильних груп включають без обмеження феніл, інденіл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил тощо.
Термін «гетероарил», застосовуваний у даному документі, стосується одиночного ароматичного кільця, яке містить щонайменше один атом, відмінний від атома вуглецю в кільці, причому атом вибраний із групи, що складається з кисню, азоту та сірки; «гетероарил» також включає системи з декількох конденсованих кілець, які містять щонайменше одне таке ароматичне кільце, при цьому системи з декількох конденсованих кілець додатково описані нижче. Таким чином, «гетероарил» включає одиночні ароматичні кільця, що містять від приблизно 1 до 6 атомів вуглецю і приблизно 1-4 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з кисню, азоту та сірки. Атоми сірки та азоту також можуть бути присутніми в окисненій формі за умови, що кільце є ароматичним. Ілюстративні гетероарильні кільцеві системи включають без обмеження піридил, піримідиніл, оксазоліл або фурил. «Гетероарил» також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 кільця), де гетероарильна група, як визначено вище, конденсована з одним або більше кільцями, вибраними з гетероарилів (з утворенням, наприклад, нафтиридинілу, такого як 1,8- нафтиридиніл), гетероциклів (з утворенням, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтиридинілу, такого як 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридиніл), карбоциклів (з утворенням, наприклад, 5,6,7,8- тетрагідрохінолілу) і арилів (з утворенням, наприклад, індазолілу), з утворенням системи з декількох конденсованих кілець. Таким чином, гетероарил (одиночне ароматичне кільце або система з декількох конденсованих кілець) містить приблизно 1--20 атомів вуглецю і приблизно 1--6 гетероатомів у межах гетероарильного кільця. Гетероарил (одиночне ароматичне кільце або система з декількох конденсованих кілець) може також містити приблизно 5--12 або приблизно 5--10 членів у межах гетероарильного кільця. Системи з декількох конденсованих кілець можуть бути необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) оксогрупами за карбоциклічною або гетероциклічною частинами конденсованого кільця. Кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з одним за допомогою конденсації, спіро- і місткових зв'язків, якщо це допускається вимогами валентності. Слід розуміти, що окремі кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані в будь-якому порядку відносно одне одного. Також слід розуміти, що точка приєднання системи з декількох конденсованих кілець (як визначено вище для гетероарилу) може знаходитися в будь-якому положенні системи з декількох конденсованих кілець, включаючи гетероарильну, гетероциклічну, арильну або карбоциклічну частину системи з декількох конденсованих кілець. Також слід розуміти, що точка приєднання для гетероарилу або гетероарильної системи з декількох конденсованих кілець може перебувати на будь-якому придатному атомі гетероарилу або гетероарильної системи з декількох конденсованих кілець, включаючи атом вуглецю і гетероатом (наприклад, атом азоту). Ілюстративні гетероарили включають без обмеження піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, тієніл, індоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, фурил, оксадіазоліл, тіадіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, індазоліл, хіноксаліл, хіназоліл, 5,6,7,8-тетрагідроіїзохінолініл бензофураніл, бензимідазоліл, тіанафтеніл, піроло(2,3-б|Іпіридиніл, хіназолініл-4(ЗН)-он, триазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1іН-індазол і 3Б,4,4а,5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол. В одному варіанті здійснення термін «гетероарил» стосується одиночного ароматичного кільця, що містить щонайменше один гетероатом.
Наприклад, термін включає 5-членні і б--ленні моноциклічні ароматичні кільця, які передбачають один або більше гетероатомів. Необмежувальні приклади гетероарилу включають без обмеження піридил, фурил, тіазол, піримідин, оксазол і тіадіазол.
Термін «гетероцикліл» або «гетероцикл», застосовуваний у даному документі, стосується одиночного, насиченого або частково ненасиченого кільця, яке містить щонайменше один атом, відмінний від атома вуглецю в кільці, причому атом вибраний із групи, що складається з кисню, азоту та сірки; термін також включає системи з декількох конденсованих кілець, які містять щонайменше одне таке насичене або частково ненасичене кільце, при цьому системи з декількох конденсованих кілець додатково описані нижче. Таким чином, термін включає одиночні, насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця), що містять від приблизно 1 до 6 атомів вуглецю і від приблизно 1 до З гетероатомів у кільці, вибраних із групи, що складається з кисню, азоту та сірки. Кільце може бути заміщене однією або більше (наприклад, 1, 2 або 3) оксогрупами, та атоми сірки й азоту можуть також бути присутніми в їхніх окиснених формах. Ілюстративні гетероцикли включають без обмеження азетидиніл, тетрагідрофураніл і піперидиніл. Термін «гетероцикл» також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 кільця), причому одиночне гетероциклічне кільце (як визначено вище) може бути конденсоване з однією або більше групами, вибраними з гетероциклів (з утворенням, наприклад, 1,8- декагідронафтиридинілу), карбоциклів (з утворенням, наприклад, декагідрохінолілу) та арилів, з утворенням системи з декількох конденсованих кілець. Таким чином, гетероцикл (одиночне, насичене або одиночне, частково ненасичене кільце або система з декількох конденсованих кілець) містить приблизно 2--20 атомів вуглецю і 1--6 гетероатомів у межах гетероциклічного кільця. Такі системи з декількох конденсованих кілець можуть бути необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) оксогрупами за карбоциклічною або гетероциклічною частинами системи з декількох конденсованих кілець. Кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з одним за допомогою конденсації, спіро- і місткових зв'язків, якщо це допускається вимогами валентності. Слід розуміти, що окремі кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані в будь-якому порядку відносно одне одного. Відповідно, гетероцикл (одиночне, насичене або одиночне, частково ненасичене кільце або система з декількох конденсованих кілець) містить приблизно 3--20 атомів, включаючи приблизно 1--6 гетероатомів у межах гетероциклічної кільцевої системи. Також слід розуміти, що точка приєднання системи з декількох конденсованих кілець (як визначено вище для гетероциклу) може знаходитися в будь-якому положенні системи з декількох конденсованих кілець, включаючи гетероциклічну, арильну і карбоциклічну частину кільця. Також слід розуміти, що точка приєднання для гетероциклу або гетероциклічної системи з декількох конденсованих кілець може перебувати на будь-якому придатному атомі гетероциклу або гетероциклічної системи з декількох конденсованих кілець, включаючи атом вуглецю і гетероатом (наприклад, атом азоту). В одному варіанті здійснення термін гетероцикл включає Сггогетероцикл. В одному варіанті здійснення термін гетероцикл включає Сг2-7гетероцикл. В одному варіанті здійснення термін гетероцикл включає Сг2хгетероцикл. В одному варіанті здійснення термін гетероцикл включає
Сггетероцикл. Ілюстративні гетероцикли включають без обмеження азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, бензоксазиніл, дигідрооксазоліл, хроманіл, 1,2-дигідропіридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 1,4- бензодіоксаніл, спіроЇциклопропан-1,1 -ізоіндолініл|-3'-он, ізоіндолініл-1-он, 2-окса-6-азаспірої 3.З|гептаніл, імідазолідин-2-он М-метилпіперидин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, діоксолан, фталімід, 1,4-діоксан, тіоморфолін, тіоморфолін- 5-оксид, тіоморфолін-5,5-оксид, піран, З-піролін, тіопіран, пірон, тетргідротіофен, хінуклідин, тропан, 2-азаспіро|З.З|гептан, (18,55)-3-азабіцикло|3.2.1|октан, (15,45)-2-азабіцикло|2.2.2|октан, (1К,4К)-2- окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан і піролідин-2-он. В одному варіанті здійснення термін «гетероцикл» стосується моноциклічного, насиченого або частково ненасиченого 3--8-членного кільця, яке містить щонайменше один гетероатом. Наприклад, термін включає моноциклічне, насичене або частково ненасичене, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, що містить щонайменше один гетероатом. Необмежувальні приклади гетероциклу включають азиридин, азетидин, піролідин, піперидин, піперидин, піперазин, оксиран, морфолін і тіоморфолін. Термін «9- або 10-членний гетеробіцикл», застосовуваний у даному документі, стосується частково ненасиченої або ароматичної конденсованої біциклічної кільцевої системи, яка містить щонайменше один гетероатом. Наприклад, термін 9- або 10-членний гетеробіцикл включає біциклічну кільцеву систему, яка містить бензокільце, конденсоване з 5--ленним або б-ч-ленним насиченим, частково ненасиченим або ароматичним кільцем, яке містить один або більше гетероатомів.
Застосовуваний у даному документі термін «гетероатом» означає включення кисню (ОС), азоту (М), сірки (5) і кремнію (бі). Азот і сірка можуть перебувати в окисненій формі, коли це можливо.
Застосовуваний у даному документі термін «хіральний» стосується молекул, які мають властивість, за якої молекули не суміщаються в просторі зі своїм дзеркальним відображенням, при цьому термін «ахіральний» стосується молекул, які поєднуються в просторі зі своїм дзеркальним відображенням.
Застосовуваний у даному документі термін «стереоіїзомери» стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються за розташуванням атомів або груп у просторі.
Застосовувані в даному документі лінії що перехрещуються, «2-:» вказують на суміш Е- ї 2- стереоізомерів.
Застосовувана в даному документі хвиляста лінія « лля- » або пунктирна лінія «---», яка перетинає зв'язок у хімічній структурі, вказує на точку приєднання зв'язку, яку хвилястий зв'язок перетинає, у хімічній структурі з іншою частиною молекули. «Діастереомер» стосується стереоізомеру з двома або більше центрами хіральності, і молекули якого не є дзеркальним відображенням одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, значення точки плавлення, значення точки кипіння, спектральні властивості та значення реакційної здатності. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою аналітичних процедур із високою роздільною здатністю, таких як електрофорез і хроматографія. «Енантіомери» стосуються двох стереоізомерів сполуки, які не суміщаються з дзеркальними відображеннями один одного.
Стереохімічні визначення та умовні позначення, які використовуються в даному документі, як правило, відповідають таким у 5Р РагкКег, Ед., МеСтгам-НІЇ Оісііопагу ої Спетіса! Тептз (1984) МсОгам/-
НІЇЇ Воок Сотрапу, Нью-Йорк та Еїіеї, Е. апа Уміеп, 5., «Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав», допп
Уміеу 5 Зопв, Іпс., Нью-Йорк, 1994 р. Сполуки за даним винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існувати в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоїзомерні форми сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження діастереомери, енантіомери та атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. Під час опису оптично активної сполуки префікси О і
Ї або К і 5 використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули щодо її хірального(хіральних) центру(центрів). Префікси а і І або (5) ї (-у використовуються для позначення знака обертання плоскополяризованого світла сполукою, при цьому (-) або 1 означають, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (5) або а є правообертальною. Для даної хімічної структури ці стереоізомери ідентичні, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного.
Конкретний стереоізомер також можна називати енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, що може спостерігатися там, де не було стереоселективності або стереоспецифічності хімічної реакції або процесу. Терміни «рацемічна суміш» і «рацемат» стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних сполук без оптичної активності.
Якщо зв'язок у формулі сполуки в даному документі зображений нестереохімічним чином (наприклад, плоский), атом, до якого приєднаний зв'язок, включає всі стереохімічні можливості. Якщо зв'язок у формулі сполуки в даному документі зображений певним стереохімічним чином (наприклад, жирна, жирна клиноподібна, пунктирна або пунктирна клиноподібна), слід розуміти, що атом, до якого приєднаний стереохімічний зв'язок, збагачений у зображеному абсолютному стереоізомері, якщо не вказано інше. В одному варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 5195 зображеного абсолютного стереоізомеру. В іншому варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 8095 зображеного абсолютного стереоіїзомеру. В іншому варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 9095 зображеного абсолютного стереоізомеру. В іншому варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 9595 зображеного абсолютного стереоіїзомеру. В іншому варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 9795 зображеного абсолютного стереоізомеру. В іншому варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 9895 зображеного абсолютного стереоізомеру. В іншому варіанті здійснення сполука може становити щонайменше 9995 зображеного абсолютного стереоізомеру.
Застосовуваний у даному документі термін «таутомер» або «таутомерна форма» стосується структурних ізомерів різної енергії, які взаємно перетворюються через низький енергетичний бар'єр.
Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) передбачають взаємні перетворення за допомогою міграції протона, такі як кето-енольна й імін-енамінова ізомеризації.
Валентні таутомери передбачають взаємоперетворення шляхом перегрупування деяких зв'язувальних електронів.
Застосовуваний у даному документі термін «сольват» стосується асоціації або комплексу однієї або більше молекул розчинника і сполуки за даним винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають без обмеження воду, ізопропанол, етанол, метанол, ОМ5О, етилацетат, оцтову кислоту й етаноламін. Термін «гідрат» стосується комплексу, в якому молекулою розчинника є вода.
Застосовуваний у даному документі термін «захисна група» стосується замісника, який зазвичай використовується для блокування або захисту конкретної функціональної групи в сполуці. Наприклад, «захисна група для аміногрупи» являє собою замісник, приєднаний до аміногрупи, який блокує або захищає функціональну аміногрупу в сполуці. Придатні захисні групи для аміногрупи включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ27) і КФ6- флуоренілметиленоксикарбоніл (Етос). Аналогічно «захисна група для гідроксигрупи» стосується замісника гідроксигрупи, який блокує або захищає функціональну гідроксигрупу. Придатні захисні групи включають ацетил і силіл. «Захисна група для карбоксигрупи» стосується замісника карбоксигрупи, який блокує або захищає функціональну карбоксигрупу. Традиційні захисні групи для карбоксигрупи включають фенілсульфонілетил, ціаноетил, 2-«триметилсиліл)етил, 2- (триметилсиліл)етоксиметил, 2-(п-толуолсульфоніл)етил, 2-(п-нітрофенілсульфеніл)етил, 2- (дифенілфосфіно)-етил, нітроетил тощо. Для загального опису захисних груп і їх застосування див.
Р..М. МуУшів апа Т.МУ. Стеепе, Стеепез Ругоїесіїме Стор іп Огдапіс бупіпезів 4 еййіоп, УМіеу-
Іпієгзсіепсе, Нью-Йорк, 2006 р.
Застосовуваний у даному документі термін «фармацевтично прийнятні солі» призначений для включення солей активних сполук, які одержують із використанням порівняно нетоксичних кислот або основ залежно від конкретних замісників, розташованих у сполуках, описаних у даному документі.
Якщо сполуки за даним винаходом містять порівняно кислотні функціональні групи, солі приєднання основ можуть бути одержані шляхом приведення нейтральної форми таких сполук у контакт із достатньою кількістю необхідної основи або в чистому вигляді, або в придатному інертному розчиннику. Приклади солей, одержаних із використанням фармацевтично прийнятних неорганічних основ, передбачають алюміній, амоній, кальцій, мідь, тривалентне залізо, двовалентне залізо, літій, магній, тривалентний марганець, двовалентний марганець, калій, натрій, цинк тощо. Солі, одержані з використанням фармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, аміни, що зустрічаються в природі, тощо, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2- диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін тощо. Якщо сполуки за даним винаходом містять порівняно основні функціональні групи, солі приєднання кислот можуть бути одержані шляхом приведення нейтральної форми таких сполук у контакт із достатньою кількістю необхідної кислоти або в чистому вигляді, або в придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот включають солі, одержані з використанням неорганічних кислот, наприклад хлористоводневої, бромистоводневої, азотної, вугільної, однозаміщеної вугільної, фосфорної, однозаміщеної фосфорної, двозаміщеної фосфорної, сірчаної, однозаміщеної сірчаної, йодистоводневої або фосфорної кислот тощо, а також солі, одержані з порівняно нетоксичних органічних кислот, наприклад оцтової, пропіонової, ізомасляної, малонової, бензойної, бурштинової, суберинової, фумарової, мигдальної, фталевої, бензолсульфонової, п-толілсульфонової, лимонної, винної, метансульфонової тощо. Також включені солі амінокислот, такі як аргінат тощо, і солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти тощо (див., наприклад, Вегде, 5. М., еї аІ., «Рпагтасеціїса! Зайв», дошигпаї ої
РНаптасецшіїсаІ! бсіепсе, 1977, 66, 1-19). Деякі конкретні сполуки за даним винаходом містять як основні, так і кислотні функціональні групи, які дозволяють перетворювати сполуки на солі приєднання або основ, або кислот.
Нейтральні форми сполук можна відновлювати шляхом приведення солі в контакт з основою або кислотою і виділення вихідної сполуки традиційним чином. Вихідна форма сполуки відрізняється від різних сольових форм деякими фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в усьому іншому солі еквівалентні вихідній формі сполуки для цілей даного винаходу.
На додаток до сольових форм у даному винаході передбачені сполуки, які знаходяться у формі проліків. Застосовуваний у даному документі термін «проліки» стосується тих сполук, які легко піддаються хімічним змінам у фізіологічних умовах із забезпеченням сполук за даним винаходом. Крім того, проліки можна перетворювати на сполуки за даним винаходом хімічними або біохімічними способами в середовищі ех мімо. Наприклад, проліки можна повільно перетворювати на сполуки за даним винаходом під час розміщення в резервуарі для трансдермального пластиру з придатним ферментом або хімічним реагентом.
Проліки за даним винаходом включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг із двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно приєднані через амідний або естерний зв'язок до вільної аміногрупи, гідроксигрупи або групи карбонової кислоти сполуки за даним винаходом. Амінокислотні залишки включають без обмеження 20 амінокислот, що зустрічаються в природі, які зазвичай позначаються трибуквеними символами, а також включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфотирозин, 4- гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гіпурову кислоту, октагідроїндол-2-карбонову кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонову кислоту, пеніциламін, орнітин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, метилаланін, пара-бензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозин, метіонінсульфон і трет-бутилгліцин.
Також охоплені додаткові типи проліків. Наприклад, вільна карбоксильна група сполуки за даним винаходом може бути дериватизована у вигляді аміду або алкілового естеру. Як інший приклад сполуки за даним винаходом, що містять вільні гідроксигрупи, можуть бути дериватизовані у вигляді проліків шляхом перетворення гідроксигрупи на групу, таку як без обмеження фосфатестерна, гемісукцинатна, диметиламіноацетатна або фосфорилоксиметилоксикарбонільна група, як зазначено у Нівївпег, 0. еї аї., (1996) Ітргомей ога! агид адеїїмегу: зоїшБійу Птйайоп5 омегсоте Бу (Ше иве ої ргодгпа5, Адмапсед Огид Оеїїмегу Кемієемув, 19:115. Також включені карбаматні проліки гідрокси- та аміногруп, а також карбонатні проліки, сульфонатні естери і сульфатні естери гідроксигруп. Також охоплена дериватизація гідроксигруп у вигляді (ацилокси)метилових та (ацилокси)етилових етерів, де ацильна група може являти собою алкіловий естер, необов'язково заміщений групами, включаючи без обмеження функціональні групи у вигляді етеру, аміну і карбонової кислоти, або де ацильна група являє собою естер амінокислоти, як описано вище. Проліки даного типу описані в .). Мед. Спет., (1996), 39:10. Більш конкретні приклади включають заміну атома водню спиртової групи групою, такою як (Сі-в)алканоїлоксиметил, 1-((Сі-в)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С:і-)алканоїлокси)етил, (Сі- в)далкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-в)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (Сі-б)далканоїл, альфа- аміно(С:-4)алканоїл, арилацил та альфа-аміноацил або альфа-аміноацил-альфа-аміноацил, де кожна альфа-аміноацильна група незалежно вибрана з І-амінокислот, що зустрічаються в природі,
РІОХОН)», -Р(ІОХО(Сі-в)алкіл)д» або глікозилу (радикал, одержаний у результаті видалення гідроксильної групи напівацетальної форми вуглеводу).
Для додаткових прикладів похідних проліків див., наприклад, а) Оеєезідп ої Ргодгидв, едіїед Бу Н.
Випадаага (ЕіІбвемівєг, 1985) і МеїШйоаз іп Епгутоіоду, Мої. 42, р. 309-396, еайеа ру К. У/ідаег, еї аї. (Асадетіс Ргев5, 1985); 5) А Техіроок ої Огид Оезідп апа ОемеІорітепі, еайеа Бу Кгодздаага-І агзеп апа
Н. Випддаага, Спаріег 5 «Оезідп апа Арріїсайноп ої Ргодгид5», Бу Н. Випадаага р. 113-191 (1991); с) Н.
Випадаага, Адмапсей Огид ОеїЇїмегу Неміему5, 8:1-38 (1992); а) Н. Випадаага, еї аї.,, Уоштаї ої
РІНагтасеціїсаї! 5сіепсевз, 77:285 (1988) і є) М. КакКеуа, єї аІ., Спет. Ріпагт. Виї., 32:692 (1984), кожен з яких, зокрема, включений у даний документ за допомогою посилання.
Крім того, у даному винаході представлені метаболіти сполук за даним винаходом.
Застосовуваний у даному документі термін «метаболіт» стосується продукту, одержаного за допомогою метаболізму в організмі вказаної сполуки або її солі. Такі продукти можуть утворюватися, наприклад, у результаті окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, естерифікації, деестерифікації, ферментативного розщеплення тощо сполуки, що вводиться.
Продукти метаболізму зазвичай ідентифікують шляхом одержання радіоактивно міченого (наприклад, "С або ЗН) ізотопу сполуки за даним винаходом, його введення парентеральним шляхом у виявлюваній дозі (наприклад, більше від приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа або людина, із забезпеченням достатнього періоду часу для здійснення метаболізму (зазвичай від приблизно 30 секунд до 30 годин) і виділенням продуктів його перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяти, оскільки вони помічені (інші виділяють за допомогою застосування антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що зберігаються в метаболіті).
Структури метаболітів визначають традиційним способом, наприклад, за допомогою М5-, І С/М5- або
ЯМР-аналізу. Загалом аналіз метаболітів виконують таким же чином, що і традиційні дослідження метаболізму лікарських засобів, добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Продукти метаболізму, якщо вони іншим чином не виявляються іп мімо, є застосовними в діагностичних аналізах терапевтичного введення доз сполук за даним винаходом.
Термін «пацієнт» або «суб'єкт» використовується у всьому даному описі для опису тварини, переважно людини або хатньої тварини, яким надається лікування, у тому числі профілактичне лікування, за допомогою композицій згідно з даним винаходом. Для лікування тих інфекцій, станів або хворобливих станів, які є специфічними для конкретної тварини, як, наприклад, для пацієнта-людини, термін пацієнт стосується даної конкретної тварини, у тому числі хатньої тварини, такої як собака або кішка, або сільськогосподарської тварини, такої як кінь, корова, вівця тощо. Загалом у даному винаході термін пацієнт стосується пацієнта-людини, якщо інше не зазначено або не мається на увазі з контексту застосування даного терміна.
Термін «ефективний» використовується для опису кількості сполуки, композиції або компонента, які у разі застосування в контексті їхнього передбачуваного застосування надають передбачуваний результат. Термін «ефективний» включає всі інші терміни ефективної кількості або ефективної концентрації, які іншим чином описані або використовуються в даній заявці.
Сполуки і композиції
В одному аспекті в описі представлені сполуки, які містять фрагмент, що зв'язує ЕЗ-убіквітинлігазу («ШШІМ»), який являє собою фрагмент, що зв'язується з білком Гіппеля-Ліндау (МНІ) ЕЗ- убіквітинлігазного комплексу (МІ М). В ілюстративному варіанті здійснення ШЇМ зв'язаний із фрагментом, що зв'язує цільовий білок (РТМ), за допомогою хімічного лінкера (Г) відповідно до структури: (А) РТМ-Г-ОЇ М, де Ї являє собою зв'язок або хімічну лінкерну групу, Ш/М являє собою фрагмент, що зв'язує ЕЗ3- убіквітинлігазу, і РТМ являє собою фрагмент, що зв'язує цільовий білок. Число та/або відносні положення фрагментів у сполуках, проілюстрованих у даному документі, представлені тільки як приклад. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що сполуки, описані в даному документі, можна синтезувати з будь-яким необхідним числом і/або відносним положенням відповідних функціональних фрагментів.
В іншому аспекті в даному винаході передбачені біфункціональні або мультифункціональні сполуки (наприклад, РКОТАС), придатні для регулювання активності білка за допомогою індукції руйнування цільового білка. У певних варіантах здійснення сполука містить МІ М, зв'язаний, наприклад зв'язаний ковалентно, безпосередньо або опосередковано, із фрагментом, який зв'язує цільовий білок (тобто фрагментом, що націлюється на білок, або «РТМ»). У певних варіантах здійснення МІ М і РТМ з'єднані або зв'язані за допомогою хімічного лінкера (С). МІ М зв'язує УНІ, і РТМ розпізнає цільовий білок, і при цьому взаємодія відповідних фрагментів з їхніми мішенями сприяє руйнуванню цільового білка шляхом розміщення цільового білка в безпосередній близькості до білка убіквітинлігазного комплексу. Ілюстративна біфункціональна сполука може бути зображена як: РТМ--МІ М.
У певних варіантах здійснення біфункціональна сполука додатково містить хімічний лінкер («сі»).
Наприклад, біфункціональна сполука може бути зображена як: РІТМ--ІЇ--МІ М, де РТМ являє собою фрагмент, що націлюється на білок/поліпептид, Її являє собою хімічний лінкер, і МІ М являє собою фрагмент, що зв'язується з УНІ.
У певних варіантах здійснення ШІ М (наприклад, МІ М) демонструє активність або зв'язується з ЕЗ3- убіквітинлігазою (наприклад, УНІ) з ІСво, що становить менше ніж приблизно 200 мкМ. ІС5о можна визначити відповідно до будь-якого способу, відомого з рівня техніки, наприклад, за допомогою аналізу поляризації флуоресценції.
У певних додаткових варіантах здійснення біфункціональні сполуки, описані в даному документі, демонструють активність із ІСзо, що становить менше ніж приблизно 100, 50, 10,1,0,5,01, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мМ, або менше ніж приблизно 100, 50, 10,1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мкМ, або менше ніж приблизно 100, 50, 10,1,0,5,0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 нМ, або менше ніж приблизно 100, 50,10,1,0,5,0,1,0,05,0,01, 0,005, 0,001 пМ.
У певних варіантах здійснення, якщо сполука містить сукупність 0 М, ОЇ М є ідентичними. У додаткових варіантах здійснення в сполуці, що містить ряд ШО! М (наприклад, ШІ М, ОЇМ' тощо), щонайменше одна РТМ безпосередньо зв'язана з ЦІ М або зв'язана за допомогою хімічного лінкера () або як одного, так і іншого. У певних додаткових варіантах здійснення сполука, що містить ряд
ОМ, додатково містить сукупність РТМ. У ще одних додаткових варіантах здійснення РТМ є однаковими або необов'язково різними. У ще одних додаткових варіантах здійснення, якщо РТМ є різними, відповідні РТМ можуть зв'язувати один і той самий білок-мішень або специфічно зв'язуватися з різними білками-мішенями.
У певних варіантах здійснення сполука може містити ряд ШЇМ та/або сукупність ОГМ'. У додаткових варіантах здійснення сполука, що містить щонайменше два різних ОЇ М, ряд ЦІЇ М та/або ряд ШМ', додатково містить щонайменше одну РТМ, безпосередньо зв'язану з ОМ або ЦІ М'або зв'язану за допомогою хімічного лінкера або як одного, так і іншого. У будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука, що містить щонайменше два різних ОЇ М, може додатково містити сукупність РТМ. У ще одних додаткових варіантах здійснення РТМ є однаковими або необов'язково різними. У ще одних додаткових варіантах здійснення, якщо РТМ є різними, відповідні РТМ можуть зв'язувати один і той самий білок-мішень або специфічно зв'язуватися з різними білками-мішенями.
У додаткових варіантах здійснення в описі представлені сполуки, описані в даному документі, в тому числі їхні енантіомери, діастереомери, сольвати і поліморфи, в тому числі їхні фармацевтично прийнятні сольові форми, наприклад, сольові форми приєднання кислоти та основи.
Ілюстративні МІ М
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, включають засіб для зв'язування ЕЗ-убіквітинлігази, наприклад білка Гіппеля-Ліндау ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу. У певних варіантах здійснення ЦІ М являє собою МІ М і має хімічну структуру, вибрану з групи ОЇ М-а: со хи --14---- х2 т л СОЇ М-а де пунктирна лінія вказує на приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого ОЇМ або М.М (тобто МІ М') або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, ОЇ М' або МІ М' з іншим кінцем лінкера; кожен з Х", Х2 у формулі ОЇ М-а незалежно вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, МА,
СсАЗАМ, С-О, с-5, 5О і 505; кожен з ВЗ, ДЯ у формулі ШІ М-а незалежно вибраний із групи, що складається з Н, лінійного або розгалуженого Сі-валкілу, необов'язково заміщеного 1 або більше атомами галогену, необов'язково заміщеного Сі-валкоксилу (наприклад, необов'язково заміщеного 0--3 групами ЕР);
ВР у формулі ШІ М-а являє собою 0, 1, 2 або З групи, кожна з яких незалежно вибрана з групи, що складається з Н, галогену, -ОН, С:і-залкілу, С-О, алкілу, алкокси або їх комбінації;
МУЗ у формулі О!/М-а вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного Т, необов'язково заміщеного -Т-М(В'2В'2)ХЗ, необов'язково заміщеного -1Т-М(В'еВ'Є), необов'язково заміщеного -Т-арилу, необов'язково заміщеного --Г-гетероарилу, необов'язково заміщеного Т- бігетероарилу, необов'язково заміщеного -ІТ-гетероциклілу, необов'язково заміщеного /(-Т- бігетероциклілу, необов'язково заміщеного -МА'-Т-арилу, необов'язково заміщеного -МА!-Т- гетероарилу або необов'язково заміщеного -МА'-Т-гетероциклілу;
ХЗ у формулі ШІ М-а являє собою С-О, ЕК", Ва, Ве; кожен з В", Ва, Д'Є незалежно вибраний із групи, що складається з Н, лінійної або розгалуженої
Сі-Свалкільної групи, необов'язково заміщеної 1 або більше атомами галогену або групами -ОН, вО-О, в О-5, ВЗ50, 50», ЩАЗА)С-О, ЩА) С-5, ЩАЗА)ВО і ЩАЗА)БО»;
Т у формулі ШІ М-а вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу, групи -- (СНг)п-, -(СНг)п-О-С:-Свалкілу, який є необов'язково заміщеним, лінійним, розгалуженим, або -(СНг)п-
О-гетероциклілу, який є необов'язково заміщеним, де кожна з метиленових груп необов'язково заміщена одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, метилу, лінійної або розгалуженої Сі-Свалкільної групи, необов'язково заміщеної 1 або більше атомами галогену або групами -ОН, необов'язково заміщеного амінокислотного бічного ланцюга або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
МУ" у формулі ШІ М-а являє собою необов'язково заміщений -МНА1-Т-арил, де арильна група може бути необов'язково заміщена необов'язково заміщеним 5--6--ленним гетероарилом або необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщену -МА1-Т-гетероарильну групу, де гетероарил необов'язково заміщений необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним гетероарилом, або необов'язково заміщений -МНА1-Т-гетероцикліл, де -МК1 ковалентно зв'язаний з Х?, і К' являє собою Н або СН», переважно Н.
У певних варіантах здійснення БР модифікований з утворенням проліків, у тому числі за допомогою естерного або етерного зв'язку.
У будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, Т вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу, групи -(СН»г)-, де кожна з метиленових груп необов'язково заміщена одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, метилу, необов'язково заміщеного алкокси, лінійної або розгалуженої Сі-Свалкільної групи, необов'язково заміщеної 1 або більше атомами галогену, С(О) МАН або МАЕ'В'я, або К' та К'а з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклілу, або групами -ОН, або необов'язково заміщеного амінокислотного бічного ланцюга; і п становить від 0 до б, зазвичай 0, 1, 2 або 3, переважно 0 або 1. хК Кіаа в с | Кв
У певних варіантах здійснення М/" у формулі Ш|М-а являє собою ; , Н Н
Зк м Ріда М. 2 Вва М. Рига "в Ь х х т,
Ф 14 Ф ви
В , Кв або Кв ; де кожен з Віда, Віль незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогеналкілу (наприклад, фторалкілу), необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного гідроксилалкілу, необов'язково заміщеного алкіламіну, необов'язково заміщеного гетеролкілу, необов'язково заміщеного алкілгетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного алкоксигетероциклоалкілу, СОК»в, СОМНА»27аВг?ь,
МНОСОВ»в або МНОНзЗСО»в; а решта Кіа і Кіль являють собою Н; або Кіаа, Віль, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3--5--ленний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин.
У будь-якому з варіантів здійснення М/? у формулі ШІ М-а вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного нафтилу або необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу,
Ві5 у формулі ШІ М-а вибраний із групи, що складається з Н, галогену, СМ, ОН, МО», М ВілаВіваь,
ОВіза, СОМНА ааНіль, МАтлаСОВіль, ЗО2МАлаНіль, МАїла 5О2Ві4ь, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного галогеналкокси, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу.
У додаткових варіантах здійснення замісники М/? для застосування в даному винаході також включають конкретно (і без обмеження конкретною розкритою сполукою) замісники МУ", які виявлені у визначених сполуках, розкритих у даному документі. Кожен із таких замісників М/? може застосовуватися разом із будь-якою кількістю замісників М/», які також розкриті в даному документі.
У певних додаткових варіантах здійснення ШОЇ М-а необов'язково заміщений 0-3 групами ЕР у піролідиновому фрагменті. Кожна КЕ" незалежно являє собою Н, галоген, -ОН, С1-3З-алкіл, С-0О.
У будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, М/З, МУ? у формулі ОЇ М-а можуть бути незалежно ковалентно зв'язані з лінкером, до якого приєднані одна або більше груп РТМ. і де пунктирна лінія вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого ОСМ (ШІМУ) або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, або ОЇМ', або обидва з них, до
ОМ.
У певних варіантах здійснення ШІ М являє собою УНІ і представлений структурою: но, ШІ у Н Кіа
М
Си ЗК удь
М до
Ма то (Ків)о 5
І М-о де
МУЗ у формулі ШМ-Б вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу,
Ко
І-й необов'язково заміщеного гетероарилу, або Кі ;
Ве ії Кіо у формулі Ш/М-Б незалежно являють собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або галогеналкіл, або К»е, Ніо і атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений циклоалкіл;
Вії у формулі ОЇ М-Ь вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного о ІФ) ; 2 с Ж
МАМ орав - 4 2 (Нв) а Кз - б М . рилу, ; або ;
Віг у формулі ШОЇ М-Ь вибраний із групи, що складається з Н або необов'язково заміщеного алкілу;
Віз у формулі ШМ-Б5 вибраний із групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного аралкілкарбонілу, необов'язково заміщеного арилкарбонілу, необов'язково заміщеного (гетероцикліл)карбонілу або необов'язково заміщеного аралкілу; кожен з Кіла, Віль у формулі ОЇ М-5 незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогеналкілу (наприклад, фторалкілу), необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, амінометилу, алкіламінометилу, алкоксиметилу, необов'язково заміщеного гідроксилалкілу, необов'язково заміщеного алкіламіну, необов'язково заміщеного гетеролкілу, необов'язково заміщеного алкілгетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного алкоксигетероциклоалкілу,
СОМНА»лаНгоь, СНМНОСОНВ;»є або (СНг)М(СНЗ)СОвВ 6; а решта Кіаа і Кіль являють собою Н; або Кіаа, Нізь разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3--6-членний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин;
МУ» у формулі ОЇ М-Ь вибраний із групи, що складається з фенілу, нафтилу або 5--10-членного гетероарилу,
Ві5 у формулі ШІ М-6 вибраний із групи, що складається з Н, галогену, СМ, ОН, МО», МАгтаВг?ь,
ОВ2ла, СОМА27аНгть, МАглаСОВе2ль, ЗО2МА2таНгть, МАгта 5О2Н27ь, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного галогеналкокси, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу; кожен Кіє у формулі Ш/М-Б незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, СМ, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, гідрокси або необов'язково заміщеного галогеналкокси; о у формулі ОСМ-БЬ дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
Вів у формулі ОЇ М-5 незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного алкокси, ціано, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, галогеналкокси або лінкера; кожен Кгє незалежно вибраний з Н, необов'язково заміщеного алкілу або МК2таНгть;
кожен з Кола і Кг7о незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, або К2та і Коль разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4--6-членний гетероцикліл; і р у формулі ШІ .М-Б дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і при цьому пунктирна лінія вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого ОМ (ОЇ М") або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, або ШІ М', або обидва з них, до ОЇ М. я Ку? з /
У певних варіантах здійснення К:і5 у формулі ШІ М-Ь являє собою Ха-7 ; де Кі? являє собою
Н, галоген, необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл, необов'язково заміщений «С(з-валкіл, необов'язково заміщений С -валкеніл і С:-вєгалогеналкіл; і Ха являє собою 5 або 0.
У певних варіантах здійснення Кі? у формулі ШОЇ М-Ь вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу і циклопропілу.
У певних додаткових варіантах здійснення Кіз у формулі ОЇ М-Ь вибраний із групи, що складається
З
КА АН
-ш- -ш--2 М ТМ -- М М з АЙ А т І 5-Й, 3-Й, З З, 5-Й З, З,
ЕзС М М гли МАТ ЯМ, А СТО
А-«Ф || ; ШІ М М м-М Ц М М
М М
0 -нанснотно
М : М, о. о, о. дл, лим
І г ТО : лу Й 2»: 21 / 8 я (9:
Хо Хм 7 р оч х пра
КЕ мк М - кн я й жк ТО
Ми м/0М М" Е м- М, «ри м
М /
У певних варіантах здійснення Кі: у формулі ШІ М-Ь вибраний із групи, що складається з о о (г о о
Е Вг 3-м 3-м 3-м 3-к о о о о
СМ :-м 3-км 3-м 3-м
Е; : Вг; Вг ; о о о 3-м 3-м 3-мі
Е СМ. СМ : о Ф); о См о 5-мі ОМе 3-к -Мм -м ! З оме
С; о о о :-км сі вх 3--м -М |.
У певних варіантах здійснення кожен з Кіаа, Ніль у формулі ОШСМ-Ь незалежно вибраний із групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного гідроксилалкілу, необов'язково заміщеного алкіламіну, необов'язково заміщеного гетеролкілу, необов'язково заміщеного алкілгетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного алкоксигетероциклоалкілу, СН2гОНзо, СН2МН зо,
СНаМОНзАзо, СОМА»27аНагль, СН2СОМА»27аВ2гль, СНАМНОСОВ»вє або СНа2МСНзЗСО 6; а решта Кіла і Кіль являють собою Н; або Кіа, Віль разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин, при цьому вказаний спіроциклоалкіл або спірогетероциклоалкіл сам по собі не обов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом або -СОК»зз, де Кзз являє собою алкіл або галогеналкіл, де Кзо вибраний з Н, алкілу, алкінілалкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу, арилалкілу або гетероарилалкілу, які додатково необов'язково заміщені; Кг і
Аг? описані вище.
У певних варіантах здійснення Кі5 у формулі ШІ/М-Б вибраний із Н, галогену, СМ, ОН, МО»,
МА27аВ2ль, ОВ27а, СОМНА»27аВ2оль, МА27аСОВ2ль, 5О2МА27аН2ль, МА2та 5О2НВ27ь, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу (наприклад, необов'язково заміщеного фторалкілу), необов'язково заміщеного галогеналкокси, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу, де необов'язкове заміщення вказаного арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклоалкілу передбачає СН2гОРзо, СН»МНАзо, СН»МСНзАзо, СОМА2таНг?ь, СНаСОМА27аВгть,
СНаМНСОВ»в, СН"МСНзЗСОВ»в або : - Кава ; де В2в, В27, Взо і Віза описані вище.
У певних варіантах здійснення кожен з Кіаа, Ніль у формулі ОШСМ-Ь незалежно вибраний із групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкілу, СНгОзо,
СНаМНА:о, СНгМОНзАзо, СОМА»27аВ2гль, СН2СОМА»27аН2г?ь, СН2МНСОВ»в або СНа2МСНзЗСОг 6; а решта
Віа і Кіль являють собою Н; або Кіа, Ніль разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин, при цьому вказаний спіроциклоалкіл або спірогетероциклоалкіл сам по собі не обов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом або -СОКзз, де
Взз являє собою алкіл або галогеналкіл, де Кзо вибраний із Н, алкілу, алкінілалкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу, арилалкілу або гетероарилалкілу, які додатково необов'язково заміщені;
Ві5 у формулі ШІМ-Б вибраний із Н, галогену, СМ, ОН, МО», МАгтаНгль, ОВ2та, СОМНА27аВгль,
МАглаСО аль, 5О2МА27аН2?ь, МАгта 5О2Ногь, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного галогеналкокси, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу, де необов'язкове заміщення вказаного арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклоалкілу передбачає СНо2ОНзо, СНеаМНАзо, СНеаМСНзАзо, СОМА27аВгть, 3 БВБА-ї а , ,
СНаСОМА27аВ2ль, СНАМНОСОВ»в, СН2МОНзСОВ»в або 147 де Р», Во, Взо і Віза описані вище.
У певних варіантах здійснення ШІ М має хімічну структуру, вибрану з групи, що складається з
ТУ
К х н Желе
Ї х б
Коди зи і
І Оай- пе у і А ї - ії- яв Шу і ШМ-с
А й і пк ка т у
КК,
В Її Кв
СП і 5 х ї У
Пд як у лк х Хі дон каш
У
- рім-а
Б х пи н Же / х ри - Й од й ті і
Ко хх . ї х
Ї М і
Ми
Ге
К т 1
Її в. 5 кж
І ОЇ М-е де
Ві у формулах ОЇ М-с, ОЇ М-а і ОЇ М-е являє собою Н, етил, ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або галогеналкіл;
Віза у формулах ШОЇ М-с, ОЇ М-а і ЦІЇ М-е являє собою Н, галогеналкіл, необов'язково заміщений алкіл, метил, фторметил, гідроксиметил, етил, ізопропіл або циклопропіл;
Ві5 у формулах ШІ М-с, ШІ М-4а ії ЦІЇ М-е вибраний із групи, що складається з Н, галогену, СМ, ОН,
МО», необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного галогеналкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
Х у формулах ШІ М-с, ШІ М-а і ОЇ М-е являє собою С, СН» або С-0О;
Аз у формулах ШІ М-с, ШІ М-а і ШІ М-е відсутній або являє собою необов'язково заміщений 5- або 6- членний гетероарил; і пунктирна лінія вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого ОСМ (ШОЇ М") або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, або ШІ М', або обидва з них, до
ОМ.
У певних варіантах здійснення ЦІ М передбачає групу відповідно до хімічної структури:
НО, Ше у Н
М Кіда
М о
Кк д то
Ки
КБ
ЛІ М-ї де
Віза у формулі ОЇ М-ї являє собою Н, галогеналкіл, необов'язково заміщений алкіл, метил, фторметил, гідроксиметил, етил, ізопропіл або циклопропіл;
Аз у формулі ЦІ М-ї являє собою Н;
Віто у формулі ШОЇ М-ї являє собою Н, етил, ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; о
Кі хе
І-й6 МЛ св)
Ви у формулі ОМ-ї являє собою Кз ; М ; оту - Є 7 о -о, ше (Ків)р,О
КК. й я я
З 7 | Я: | ; М | м -М ДО (вв и и або необов'язково заміщений гетероарил; р у формулі ОЇ М-ї являє собою 0, 1, 2, З або 4; кожен Ків у формулі ШОЇ М-ї незалежно являє собою галоген, необов'язково заміщений алкокси, ціано, необов'язково заміщений алкіл, галогеналкіл, галогеналкокси або лінкер;
Віг у формулі ШІ М-ї являє собою Н, СО;
Віз у формулі ШІ М-ї являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкілкарбоніл, необов'язково заміщений (циклоалкіл)алкілкарбоніл, необов'язково заміщений аралкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений (гетероцикліл)карбоніл або необов'язково заміщений аралкіл,
Ві5 у формулі ШІМ-ї вибраний із групи, що складається з Н, галогену, СІ, СМ, ОН, МО», необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу; :н зи з ан: -НВН у А й я Е я сі Вг КК ЕзС - --- М М -- М М з з ек їх ис
М р - й м
С, и ОТ, ин г ех -М р) -0 М-
Н І, о; о, З, І; М, М : х х МО руля рих а Ем / М у МО М М
М- М- Е 2М м / КІ і ; ; , , М ; ; та де пунктирна лінія у формулі ОЇ М-ї вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого
ОМ (ШУМ!) або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, або ШГМ', або обидва з них, до ОГМ.
У певних варіантах здійснення ШІ М вибраний із наступних структур: он он ! он
З ра / м - / о 7 . - а в я
Ов ана " и он й у.
Но ои-кн-- Но ( оон, ом ух ом ГУ /У У хі, ота / М- / У- - - о М 8. зм 8. М ШІ -М-аз Я
ШІ М-а?2 й он он о о о он ; М , , зу он зх м вон о о Н ом 9 отнн о ом - он вам 5. ам 8
ШІ-М-ай ШІ М-а5 ШІ М-аб м он і ОГ. он он о - ше / т
МОЙ ї і я г о г ( бас зх ; забити же - щи й о вч н о -цв- в Н у т. /
Нв ша; бух
Хля / - / х і шмат зи уіМм-ав чої ШМ-а9 о. м
Е он о он он 7 У а У о те
Кк М З М м я М
Но н 4 "н о б МА б мік о он ї У / 5 Сх шк / -- / ХМ / - г ШІ.М-а11 г ШІ-М-а12 у
ШМІ-М-а10 8. ей 8. й 8. он он о о т о г х о г м и ен ща км у но ново Но ом о Ми пакт шах пш- х - Мн
СІ см - у
ЦМ-а13 ШІ-М-а14 ШМ-а15 т 5. ам де п дорівнює 0 або 1.
У певних варіантах здійснення ШІ М вибраний із наступних структур:
ИХ ті ле Я Ко т. ях, я мя Мат, ие: си мк сиди ; «б В з дику М Хот то ХК де ее ЕЕ аю ТК Ж ю вої Я ії и АЙ п З я т з
З Мой, М Хлнй М Кон ї - М зн ще он
БІВ віз шаль пу у Му Я ве, ОНЕ мех г ще ВЕ х Я хх КЗ р» ї й ц Х - й А іх т ра ши кн т щі 5 ч р п и тд вин о о кр ен ши о НИ -у що з й ее ра у я я бе я зн в -
СУ М їТк;
БЕМ-Бі вЕМ-БЕ тЕм-ье а г с
У я х лях я я Зі Є ви М щі у ву гу ше М ет х бу У Н ви
Кая Фо а Я Мити я чої, КО - й х слой У А | В ші Щ
Хі жк ну
БЕЗ БЕЗ шЬ М-ВО мой дОСх : тт
З х З в З
Бе чн сх к ТЕ
КК Я 1 В; Ха м я ї У Ой ДЯ, Е 7 Н Я двух Я їх - ММ
А чек КЕ " ї МоокЖоду ка ДН нт т Х. у те Та, ях г х с ї тик У що х МО хх ї їх. А х їх 7х ' нКл КО комі сн ГО Об хх Бош й А х ме їх шин В т 1 зд ТО кох що М 2 У ї і х м ж: ких, 5 5» ;
НЯ й хі У а ен м --ї НЕ і ши ТУ іУД и Хллнй М х : ще чен М -к
ЩО У тт що Шн
БШЕМ-БІВ ЕМ.
М-і т ;
ШЕАБЕ
НЕ не що дк г: нюх н А сш Не. ї т їх. ит і с . о г М ЕД и . клеї Н т 5 же х У ї
Ж їі кон ОО і : Троя м 5 М с з нен «Ех. Од їх : І дик, роя І х дню у а т хх -7 зи ре х А ож. «Ж ох в
Є АЛІ ї М у З ше ту х, ц
ХЕ х : Мн ї щи З к й у хк і Зх ї Мід ї уз ще ЯМ, ї . щ т ше щу т щи сх х й о Ам х К 00 дл ї с Хан що шк пл и Н кою Х Ялту й ие А 5 й Ол є ї ях ие ях "У ку ех т ;
БЕЖ пи
ХМ І-Е тт
СЕ ча
ВК тних, н ТК не. : з : тини. сх тю й х. М ТА Є ту ЕК . я х : У їж 7 т УЗИ
ОМ пох Коня РОК ' ї їх Шу ї М КИ х За Ко '
Кі ї ХК 2 ї і: М ее ТУ хх ц ши у у А ї 1 її КОТА і Ух реве ! то й шити В, ях і их і ях «є ях г з М ше яр у 5 дю ї я ї Шк Ї г яру
У ще Ай ї . ск х тин мне ек іч «Од х и
ТМ го хо ТЕ В б - МУ От ої -ч ша яз ту й. хе
БЕХІлаЯа СЕМ
ТЕЛІ-се те
СЕМ мо птн В шк на І но нні ї і х Ша ТЕ ям, в - юс М 5 АТ и ї В хЕ ден, ад т ї Кк КД : : а НЕ і М У ї за ї я и Ох 3 Мо, : М З і яю А ДЮ М ОВ ши
І щі Кк со р ї ху мкг хо Код З дж у с х ш шини ї х -3. х ї 7 Жди т Ко: т 3 як кт х - Х ж ї т хи
ОМ ту «ух 3 є МЕ у
С Ж ше яю кОм ди Я лк зда х їм 5 КА тих ні ши сх ие Я в ї с й Зах
БЕМм-гт ти : - а-ля тт
БЕМ У
НО ч учет м ех НЯ У, гав Би Дим, ні с .
ЕХ М. 2 т рт М пед В 5 . ОЗ ск, : х ї ик У Коен ях Ї у М -
М М У бот Мн - Є 7. де ї їх й ї г У їх у
А І т ий ту : 4 Я ра 7 М М У з. М КОХ щу 1 ї ОО Н ї : х кі я р х М ку х ї ї со
Ї що М т У 3 х шт В, х В : ди ! и дня (2 х. Ме о х и т ие а х Я ПА тн У - сти х у ї тик Є щх Женя оту, дк тлі ШЕ 7 ото її п «ОМ я. іхеві СЕ ЩЕ на р дам я хх. нм М де КУ «ДУХ я я 7
БЕЖ і СТЕ тк
ПЕ
На дент, КЕ : СБ ще ох Кк. ння щі о НУ
От м ща - ; ня х х М Мн ду В - х Ви м, 5 до Є ї У щі
ОО нят ТМ Ь о Куя хх», К м Я : хх с КУ ни ії ши Му шх і і Ко МО. ї хх ї й метки ВУ ОО п Н ї Є ра ї що чл Ка ве ж зи т ТЕ А, Я щи У Ку
Ка т ро з шт Хр хх я Ме В. у В КА з у БО М ху АХ о ми е ща Ба Дт» У
Я НН: - тт ж й. . дих щ х Х С
Ж жк
ЖЕ х
БЕМм-І3 на
БЕч- 3 : те
ТЕМІ не не НО -
Мч щі з. щщ с. ум т х . ях ке У - б Ж, і п зу ї х 5. ши ОБ от а я «Кох - я п до к я и Кри Х зу
ОК З то То ди пОж я Ми
М де що дже ї Ж в як - 5 че 7 ма ше М С ше шЕМА шьм-ях пЕМ-В ве ЕХ с ва 4 бно М КТ Бум ОК 7 х он ї ин 5 й ке х
Що ря ГУД ще СИ мо
Мо «7 | ї--шх їх т. ШО он й» 7 Тед ух за Ж зе тЕМ-84 ТЕМА шЕі-46 на о Но о п « уко к ; ки н я не уч Ох
Кн | ше с
БОМ У ЧО их оо и
Н ее Я А АЮ М Ах : т шк х -- м ї .
Е ї - я б шою Як см бе й ні в Ел . Же й 0. -й Бош ше що п тд «М
БЕМ-ат БЕМІ-45 вЕМ-Ю де фенільне кільце в ШІ М-аї -- ШОЇ М-а15, ОСМ-рБ1 -- ШО мМ-612, ОМ-с1 -- ОГС М-с15 ії ОСмМ-ат --
ЦЇ/М-а9 необов'язково заміщене групами, що являють собою атом фтору, нижчий алкіл і алкокси, і при цьому пунктирна лінія вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого Ш-.М (СІМ) або хімічного лінкерного фрагмента, який зв'язує щонайменше одну РТМ, або ЦІ М', або обидва з них, до рі М-а.
В одному варіанті здійснення фенільне кільце в ШМ-аї -- ОЇ М-а15, ШМ-б1 -- ОС М-612, ОЇ М-с1 - ОЇ М-с15 та ОШСМ-ат -- ЦІЇ М-49 може бути функціоналізоване як естер, щоб зробити його частиною проліків.
У певних варіантах здійснення гідроксильна група на піролідиновому кільці в ШСМ-аї -- ОЇ М-а15,
ОСМ-в1 - ОСМ-612, ОЇ М-с1 -- ШОЇ М-с15 та ОСМ-ат -- ШОЇ М-49 відповідно містить зв'язаний естерним зв'язком фрагмент проліків.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, кожен з 0ОЇМ і
ЇМ в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури:
В!
М
Ви 0-2 ' х х ММ-9 або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
А" в ОСМ-д являє необов'язково заміщену С:і-Свалкільну групу, необов'язково заміщений - (СНг)гОН, необов'язково заміщений -(СНг)иЗН, необов'язково заміщену (СНг)н-О-(С1-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену (СНг)-М/СОСМ/-(Со-Св)алкільну групу, що містить епоксидний фрагмент
МІСОСМУ, де кожний М/ незалежно являє собою Н або Сі-Сзалкільну групу, необов'язково заміщений - (СНг)0СООН, необов'язково заміщений -(СНег)иС(0)-(С1і-Сє алкіл) необов'язково заміщений - (СНг)оМНО(О)-К", необов'язково заміщений -(СНег)иС(О)- М(К")2, необов'язково заміщений -
(СнНнапОС(О)- МЩ(К72, -«(СНгО)0Н, необов'язково заміщений -(СНг)2ОС(0)-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений -(СНг)иС(0)-О-(С1-Свалкіл)у, необов'язково заміщений -(СНгО)СООнН, необов'язково заміщений -"ОСНег)пО-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений -("СНгО)пС(0)-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений -(ОСНг)МНО(О)-К", необов'язково заміщений -(СНгО)іС(0)-М(К"7)2, -«(СНгСНнгО)Нн, необов'язково заміщений -(СНаСНгО)ІСООнН, необов'язково заміщений -(ОСНегСНг)О-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений --ЯНгСНгО)С(О)-(С:-Свалкіл), необов'язково заміщений - (ОСНа.СНІМНО(О)-К", необов'язково заміщений -"СНаСНгО)пС(О0)-М(К")2, необов'язково заміщений - 5О2Н5, необов'язково заміщений 5(О)Кз, МО», СМ або галоген (Е, СІ, Вг, І, переважно Е або СІ); кожен К" у ОЇМ-9 незалежно являє собою Н або С1-Свалкільну групу, яка може бути необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (переважно фтором);
Аз в ШІ М-9 являє собою Сі-Свалкільну групу, необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу або групу -«СНг)т МЩ(К")2; кожен з Х і Х в 0Ї/М-9 незалежно являє собою С-О, 0-5, -5(0), 5(0)г2, (переважно Х іх одночасно являють собою С-0);
ВА? в 1 /М-9 являє собою необов'язково заміщену -(СНг)-(С-О)(МАм5Ог)»алкільну групу, необов'язково заміщену групу -(СНег)п-(С-О)4МА"М5О2)»МАімАгм, необов'язково заміщений -(СНег)п- (С-О)ЩМА"М5О»)»-арил, необов'язково заміщений -(СНг)зН (СОМ М5О»)к-гетероарил, необов'язково заміщений -(СНег)-(С-ОММА" (5О2)»-гетероцикліл, необов'язково заміщений -МЕ"- (СНг)-С(О)МА"М5О:)»-алкіл, необов'язково заміщений -МК"-(СНг)-С(О)МАК"М5О»)и- МА мАгм, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О)МА"М5О»2)и-МА"С(О)К м, необов'язково заміщений -МА"- (СНг)Н(С-О)(Ме"М5О:)и-арил, необов'язково заміщений -МАК"-(СНг)н-(С-О)(МА"50О»)к-гетероарил або необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-(С-ОХММА" (5О2)»-гетероцикліл, необов'язково заміщену -
ХР?-алкільну групу; необов'язково заміщену -Х""-арильну групу; необов'язково заміщену-ХР2- гетероарильну групу; необов'язково заміщену -Х"2-гетероциклільну групу;
ВАЗ в ШЇ/М-9д являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений -(СНг)п- (ОМА "М5О»)»-алкіл, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)МЕ")5О»)ж-МАїмАгм, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)МЕ"5О2)ж-МА"С(О)К м, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)ЩМАК5О2) ж-
С(ОХК")2, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О(МЕ"М5О:)ж-арил, необов'язково заміщений -(СНг)п-
С(О)МАК"М5О:)ж-гетероарил, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)(МА"М50О?2)»-гетероцикліл, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О)(МА"М5О»)»-алкіл, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)п-
С(ОЩМА"М5О»2)и- МАїмАгм, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О(МА"5О»2)ж-МА"С(ОК: м, необов'язково заміщений -МЕ"-(СНг)-С(О)((МА"М5О»)»-арил, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)п-
С(О)МАК"М5О:)»-гетероарил, необов'язково заміщений -МА/-(СНг)-С(О)(МА"М5О»)»-гетероцикліл, необов'язково заміщений -О-(СНг)п-(С-О)4МЕ")М5О»)»-алкіл, необов'язково заміщений -О-(СНг)п- (С-О)ЩМА"М5О2)и-МАїімАгм, необов'язково заміщений /--О-(СНг)п-(С-О)(МК"50О2)ж-МА"С(ОК м, необов'язково заміщений -О-(СНг)п-(С-О)4МА"М5О»2)»-арил, необов'язково заміщений -О-(СНг)п- (С-О)ЩМА"М5О»г)и-гетероарил або необов'язково заміщений /--О-(СНг)-(С-О)4МЕ"М5О») ж- гетероцикліл; -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п-алкільну групу, необов'язково заміщену -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п- арильну групу, необов'язково заміщену -(СНг)п-(М)п-(СНг)н-(М)п-гетероарильну групу, необов'язково заміщену -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п-гетероциклільну групу, необов'язково заміщену -(СНг)и-М(А)(С-0О) т- (М)п-алкільну групу, необов'язково заміщену -(СНг)-М(Атг)(С-О)т-(М)п-арильну групу, необов'язково заміщену /-«(СНг)-М(А)(С-О)т-(М)и-гетероарильну групу, необов'язково заміщену /--(СНг)п-
М(ВгС-О) т-(М)п-гетероциклільну групу, необов'язково заміщену -Х"З-алкільну групу; необов'язково заміщену -Х"УЗ-арильну групу; необов'язково заміщену -ХАЗ-гетероарильну групу; необов'язково заміщену -ХЗ-гетероциклільну групу; кожен з Кім і Ком в О/М-9 незалежно являє собою Н, С:і-Свалкіл, який необов'язково заміщений однією або двома гідроксильними групами і не більше ніж трьома галогенвмісними групами, або необов'язково заміщену -(СНг)п-арильну, -(СНг)п-гетероарильну або -(СНг)п-гетероциклільну групу;
М в Ш/М-4 являє собою 0, 5 або МЕ; кожен Ки в ШІ М-д незалежно являє собою Н або Сі-Сзалкільну групу; кожен з ХА? і ХА в ШОЇ М-9 незалежно являє собою необов'язково заміщену -СНг)п-, -СНг)п-
СН(Х)-СН(Х)- (цис або транс), -СНг)-СНЕСН-, -"СНаСНгО)- або Сз-Свциклоалкільну групу, де Ху являє собою Н, галоген або С:-Сзалкільну групу, яка необов'язково заміщена; кожен т в ШІ М-9д незалежно дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6; кожен т' в ШОЇ М-9 незалежно дорівнює 0 або 1; кожен п в ШІ М-у незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; кожен п'в ШОЇ М-9 незалежно дорівнює 0 або 1; кожен и в ШО М-9у незалежно дорівнює 0 або 1; кожен м в Ш/М-9у незалежно дорівнює 0 або 1; кожен м/ в О/М-у незалежно дорівнює 0 або 1; і будь-які один або більше з В", В, ВЗ, Х і ХХ в ШЇМ-9 необов'язково модифіковані так, щоб ковалентно зв'язуватися з групою РТМ за допомогою лінкерної групи, якщо РТМ не являє собою ШІ М', або якщо РТМ являє собою ШІ М', то будь-які один або більше з К", 82, ВУ, Хі Х' в кожному з ОЇ М та
ОЇМ' необов'язково модифіковані так, щоб ковалентно зв'язуватися один з одним безпосередньо або за допомогою лінкерної групи, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, сольват або поліморф.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, кожен з ОЇ М та
ЇМ в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури:
В!
М в у У - ю--х Е. о ШМ-п де кожен з К", В? ії КЗ в ОЇ М-Пй є таким же, як указано вище, і Х являє собою групу С-О, С-5, -5(0) або групу 5(0)»2, більш переважно групу С-0О, і будь-які один або більше з БЕ", В? і 2? в ОЇ М-п необов'язково модифіковані так, щоб зв'язуватися з лінкерною групою, з якою додатково ковалентно зв'язана група РТМ, якщо РТМ не являє собою ШОЇ М', або якщо РТМ являє собою ШІ М', то будь-які один або більше з К", В, ВЗ в кожному з ОМ та ОГМ' необов'язково модифіковані так, щоб ковалентно зв'язуватися один з одним безпосередньо або за допомогою лінкерної групи, або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер, діастереомер, сольват або поліморф.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, кожен з ШЇ М та
ОМ в разі його наявності незалежно відповідає хімічній структурі:
В!
М
5- в? о о, ММА де будь-які один або більше з В", В? і ЕЗ в ШОЇ М-І необов'язково модифіковані так, щоб зв'язуватися з лінкерною групою, з якою додатково ковалентно зв'язана група РТМ, якщо РТМ не являє собою ШОЇ М', або якщо РТМ являє собою ШІ М', то будь-які один або більше з К", В, ВЗ в кожному з ОМ та ОГМ' необов'язково модифіковані так, щоб ковалентно зв'язуватися один з одним безпосередньо або за допомогою лінкерної групи, або її фармацевтично прийнятній солі, енантіомеру, діастереомеру, сольвату або поліморфу.
У додаткових переважних аспектах даного винаходу В" в ШІ М-9 -- ОЇ М-і переважно являє собою гідроксильну групу або групу, яка може бути метаболізована до гідроксильної або карбоксильної групи, унаслідок чого сполука являє собою форму проліків активної сполуки. Ілюстративні переважні групи К" включають, наприклад, -«"СНг)пОН, (СНг)п-О-(С1-Св)алкільну групу, -«"СНгиСООнН, -(СнгоО) нн, необов'язково заміщений -("СНг)2ОС(0)-(С1-Свалкіл) або необов'язково заміщений -(СНг)иС(О0)-0О-(С1-
Свалкіл)у, де п дорівнює 0 або 1. Якщо К' являє собою або містить групу карбонової кислоти, гідроксильну групу або аміногрупу, то гідроксильна група, група карбонової кислоти або аміногрупа
(кожна з яких може бути необов'язково заміщена) можуть бути додатково хімічно модифіковані для забезпечення ковалентного зв'язку з лінкерною групою, з якою зв'язана група РТМ (у тому числі група
ОМ);
Х і Х в разі їхньої наявності в ОЇ М-уд та ОШ/М-н переважно являють собою групу С-О, С-5, -5(0) або групу 5(0)»2, більш переважно групу С-О;
В? в ОСМ-4-- ПОГ М-і переважно являє собою необов'язково заміщений -МН-Т-арил, необов'язково заміщений -М(СНз)-Т-арил, необов'язково заміщену -МН-Т-гетероарильну групу, необов'язково заміщений -М(СНвз)-Т-гетероарил, необов'язково заміщений -МН-Т-гетероцикліл або необов'язково заміщений -М(СНз)-Т-гетероцикліл, переважно Н, і при цьому Т являє собою необов'язково заміщену групу -(СНег)-, де кожна з метиленових груп може бути необов'язково заміщена одним або двома замісниками, переважно вибраними з галогену, амінокислотного бічного ланцюга, як далі описано в даному документі, або Сі-Сзалкільної групи, переважно однією або двома метильними групами, які можуть бути необов'язково заміщені; і п становить 0--6, зазвичай 0, 1, 2 або 3, переважно 0 або 1.
Альтернативно Т може також являти собою групу -(СНгО)н-, групу -"ОСНг)-, групу -«"«СНаСНгО) -, групу -ОСНеСНае)-, усі групи з яких необов'язково заміщені.
Переважні арильні групи для К? в ШІ/М-9 -- ШІ М-і включають необов'язково заміщені фенільні або нафтильні групи, переважно фенільні групи, де фенільна або нафтильна група з'єднана з РТМ (у тому числі групою ОМ") за допомогою лінкерної групи та/або необов'язково заміщена галогеном (переважно Е або СІ), аміном, моноалкіл- або діалкіламіном (переважно диметиламіном), Е, СІ, ОН,
СОН, Сі-Свалкілом, переважно групою СНз, СЕз, ОМе, ОСЕз, МО: або СМ (кожна з яких може бути заміщена в орто-, мета- та/або пара-положеннях фенільного кільця, переважно пара-), необов'язково заміщену фенільну групу (фенільна група як така необов'язково з'єднана з групою РТМ, в тому числі
ОМ, за допомогою лінкерної групи), талабо при цьому вона необов'язково заміщена щонайменше одним із Е, СІ, ОН, СООН, СНз, СЕз, ОМе, ОСЕз, МО» або СМ-групи (в орто-, мета- та/або пара- положеннях фенільного кільця, переважно пара-), нафтильну групу, яка може бути необов'язково заміщена, необов'язково заміщений гетероарил, переважно необов'язково заміщений ізоксазол, в тому числі метилзаміщений ізоксазол, необов'язково заміщений оксазол, в тому числі метилзаміщений оксазол, необов'язково заміщений тіазол, в тому числі метилзаміщений тіазол, необов'язково заміщений ізотіазол, в тому числі метилзаміщений ізотіазол, необов'язково заміщений пірол, в тому числі метилзаміщений пірол, необов'язково заміщений імідазол, в тому числі метилімідазол, необов'язково заміщений бензимідазол або метоксибензилімідазол, необов'язково заміщений оксимідазол або метилоксимідазол, необов'язково заміщену діазольну групу, у тому числі метилдіазольну групу, необов'язково заміщену триазольну групу, в тому числі метилзаміщену триазольну групу, необов'язково заміщену піридинову групу, в тому числі галоген- (переважно Е) або метилзаміщену піридинову групу або оксапіридинову групу (де піридинова група з'єднана з фенільною групою за допомогою атома кисню), необов'язково заміщений фуран, необов'язково заміщений бензофуран, необов'язково заміщений дигідробензофуран, необов'язково заміщений індол, індолізин або азаіндолізин (2-, 3- або 4-азаіндолізин), необов'язково заміщений хінолін, необов'язково заміщену групу відповідно до хімічної структури: с
В: І 8 7-7 7 НЕТ
Се ню я г - тла М М
ВУНЕ ВеНЕ о о сх з
ВГ НЕТ. 7 З НЕТ. ЇЇ 7 ), ден Кк ! М А
Я -д -д 2 ди М
РКО
Кк ВО
Я М--(СНа)п о з де
52 в ШОМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕЗ5, МАЧАЕ або 0;
ВНЕТ в 0ОГМ-9-- ШІ М-ії являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або РЕ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою
Н або С.і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
В55 в ШЇМ-9-- ШІ М-ї являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами); вче в ОСМ-94-- ЦІ М-і являє собою Н, Сі-Свалкіл (переважно Н або С.:-Сзалкіл), або -С(О)(С1-
Свалкіл), причому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл, переважно, наприклад, піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран);
ВРРО в ЦІ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну (фенільну або нафтильну), гетероарильну або гетероциклільну групу, вибрану з групи, що складається з оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, діазолу, оксимідазолу, піролу, піролідину, фурану, дигідрофурану, тетрагідрофурану, тієну, дигідротієну, тетрагідротієну, піридину, піперидину, піперазину, морфоліну, хіноліну (кожен з яких переважно заміщений С1-
Сзалкільною групою, переважно метильною або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), бензофурану, індолу, індолізину, азаіндолізину; кожен з ЕРАО!Т | дДРКО? в 0СМ-9- ІМ незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену С1-Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу; і кожен п в Ш/М-9 -- ШІ М-ї незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (переважно 0 або 1) або являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл, переважно тетрагідрофуран, тетрагідротієн, піперидин, піперазин або морфолін (причому якщо кожна з цих груп заміщена, то переважно заміщена метилом або галогеном (Е, Вг, СІ), при цьому кожна з цих груп може бути необов'язково приєднана до групи
РТМ (в тому числі групи ОЇ М) за допомогою лінкерної групи.
А диво /
Б М--(СНа)п
У певних переважних аспектах о в ШМ-9-- ЦІ М-і являє собою групу
РКО
/ о х М-(СНае)п о або , де КРАС ії п в ОСМ-9 -- ЦІ М-і є такими ж, як указано вище.
Переважні гетероарильні групи для К? в ШЇМ-9-- ШІ М-і включають необов'язково заміщений хінолін (який може бути приєднаний до фармакофору або заміщений при будь-якому атомі вуглецю в хіноліновому кільці), необов'язково заміщений індол, необов'язково заміщений індолізин, необов'язково заміщений азаіндолізин, необов'язково заміщений бензофуран, в тому числі необов'язково заміщений бензофуран, необов'язково заміщений ізоксазол, необов'язково заміщений тіазол, необов'язково заміщений ізотіазол, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридин (2-, 3- або 4-піридин), необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений пірол, необов'язково заміщений діазол, необов'язково заміщений триазол, тетразол, необов'язково заміщений оксимідазол або групу відповідно до хімічної структури:
с о 75 НЕТ фа о м | р» НЕТ
ЗІ в ї -о Ц-1
Ан ще М ди
ВУВЕ ВВЕ о о
ВНЕТ- 7 по ГО м" є ВНЕТ--- м-3- НЕТ
М дй дні де М о - у де ще в ШІМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕ55, МАЧУРЕ або 0;
ВНЕТ в 0ОГМ-9-- ШІ М-ії являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або РЕ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка в ШІ М-а --
ОЇ М-і являє собою Н або С:-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
В55 в ШЇМ-9-- ШІ М-ї являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами);
ВУвЕ в 0ОСМ-4-- ОЇ М-і являє собою Н, С:і-Свалкіл (переважно Н або Сі-Сзалкіл) або -С(О)(С1-
Свалкіл), при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, кожен з яких необов'язково заміщений, і б в ОШМ-д4-- ШІ М-і являє собою М або С-В'С, де Б'Є являє собою Н, ОН, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С1і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений О(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКАа, де Ка являє собою Н або С:і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл), при цьому кожна з цих груп може бути необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ШІ М) за допомогою лінкерної групи.
Переважні гетероциклілгетероциклільні групи для К? в й! М-9--Ш1|М-ії включають тетрагідрофуран, тетрагідротієн, тетрагідрохінолін, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, оксан або тіан, при цьому кожна з цих груп може бути необов'язково заміщена, або групу відповідно до хімічної структури:
РВО1 РО!
Кк А т Кк вРВО2 диво /4 / ' НЕТ. Пп. ув, в су о або о ,
РКО
/ о
Ду я у х М-(СНае)а переважно групу о або ; де
ВдРНО в ЦІ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу; кожен з ВРНО! і дРАО2 в | М-уд - ОЇ М-і незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену С1-
Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу, і кожен п в Ш/М-9 -- ШІ М-і незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (зазвичай 0 або 1), при цьому кожна з цих груп може бути необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ОМ") за допомогою лінкерної групи.
Переважні замісники БК? в ШІ М-4-- ОЇ М-і також включають конкретно (і без обмеження конкретною розкритою сполукою) замісники К?, які виявлені у визначених сполуках, розкритих у даному документі (які включають конкретні сполуки, що розкриті в даному описі та доданих до нього графічних матеріалах). Кожен із таких замісників Б? може застосовуватися разом із будь-якою кількістю замісників РУ, які також розкриті в даному документі.
ВАЗ в ОСМ-9 -- ШІ М-і переважно являє собою необов'язково заміщений -МН-Т-арил, необов'язково заміщений -М(Сі-Сзалкіл)- Т-арил, необов'язково заміщену -МН-Т-гетероарильну групу, необов'язково заміщений /- М (С1-Сзалкіл)-Т--етероарил, необов'язково заміщений / -МН-Т-гетероцикліл або необов'язково заміщений -М(С1-Сзалкіл)- Т-гетероцикліл, де Т являє собою необов'язково заміщену групу -(СНег)-, де кожна з метиленових груп може бути необов'язково заміщена одним або двома замісниками, переважно вибраними з галогену, Сі-Сзалкільної групи або бокового ланцюга амінокислоти, як далі описано в даному документі, переважно метилу, який може бути необов'язково заміщений; і п становить 0--6, зазвичай 0, 1, 2 або 3, переважно 0 або 1. Альтернативно Т може також являти собою групу -(СНгО)-, групу -(ОСнНг)-, групу -«(СНгСНгО)-, групу -ОСНеСН»г)н-, при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена.
Переважні арильні групи для ЕЗ в ОМ-9 -- ОЇ М-і включають необов'язково заміщені фенільні або нафтильні групи, переважно фенільні групи, де фенільна або нафтильна група необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ОЇ М") за допомогою лінкерної групи та/або необов'язково заміщена галогеном (переважно Е або СІ), аміном, моноалкіл- або діалкіламіном (переважно диметиламіном), амідогрупою (переважно групою -(СНг)т-МАїС(О)А», де т, Кі і Ко є такими же, як указано вище), галогеном (зазвичай Е або СІ), ОН, СНз, СЕз, ОМе, ОСЕз, МО», СМ або 5(О0)2Вв5-групою (причому К5 являє собою Сі-Свалкільну групу, необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу або групу -"СНг)п(К"7)2), кожна з яких може бути заміщена в орто-, мета- та/або пара-положеннях фенільного кільця, переважно пара-), або арил (переважно феніл), гетероарил або гетероцикліл. Переважно вказана заміщувальна фенільна група являє собою необов'язково заміщену фенільну групу (тобто заміщувальна фенільна група сама по собі переважно заміщена щонайменше одним із Е, СІ, ОН, ЗН, СООН, СН», СЕз, ОМе, ОСЕ», МО», СМ або лінкерною групою, з якою з'єднана група РТМ (в тому числі група ШОЇ!М"У), де заміщення відбувається в орто-, мета- та/або пара- положеннях фенільного кільця, переважно пара-), нафтильну групу, яка може бути необов'язково заміщена, в тому числі як описано вище, необов'язково заміщений гетероарил (переважно необов'язково заміщений ізоксазол, в тому числі метилзаміщений ізоксазол, необов'язково заміщений оксазол, в тому числі метилзаміщений оксазол, необов'язково заміщений тіазол, в тому числі метилзаміщений тіазол, необов'язково заміщений пірол, в тому числі метилзаміщений пірол, необов'язково заміщений імідазол, в тому числі метилімідазол, бензилімідазол або метоксибензилімідазол, оксимідазол або метилоксимідазол, необов'язково заміщену діазольну групу, в тому числі метилдіазольну групу, необов'язково заміщену триазольну групу, в тому числі метилзаміщену триазольну групу, піридинову групу, в тому числі галоген- (переважно РЕ) або метилзаміщену піридинову групу або оксапіридинову групу (де піридинова група з'єднана з фенільною групою за допомогою атома кисню), або необов'язково заміщений гетероцикліл (тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піролідин, піперидин, морфолін, піперазин, тетрагідрохінолін, оксан або тіан. Кожна з арильної, гетероарильної або гетероциклільної груп може бути необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ШІ М") за допомогою лінкерної групи.
Переважні гетероарильні групи для КЗ в ШЇМ-9-- ШІ М-і включають необов'язково заміщений хінолін (який може бути приєднаний до фармакофору або заміщений при будь-якому атомі вуглецю в хіноліновому кільці), необов'язково заміщений індол (в тому числі дигідроіндол), необов'язково заміщений індолізин, необов'язково заміщений азаіндолізин (2, З або 4-азаіндолізин), необов'язково заміщений бензимідазол, бензодіазол, бензоксофуран, необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений ізоксазол, необов'язково заміщений оксазол (переважно метилзаміщений),
необов'язково заміщений діазол, необов'язково заміщений триазол, тетразол, необов'язково заміщений бензофуран, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений тіазол (переважно метил- та/або тіолзаміщений), необов'язково заміщений ізотіазол, необов'язково заміщений триазол (переважно 1,2,3-триазол, заміщений метильною групою, триіїзопропілсилільною групою, необов'язково заміщеною (СНг)тО-С1-Свалкільною групою або необов'язково заміщеною -(СНг)т-
С(0О)-ОС:-Свалкільною групою), необов'язково заміщений піридин (2-, 3- або 4-піридин) або групу відповідно до хімічної структури: й ше ит пн 2 в МКК цинк з Чек о З дну ш- биту, 7 й т . пн тя
М НЯ НЕТ «5. УЗНЕТ М. ї ще и тн тат З ж о
Її
ЕХ п "М 7 я їх і ІЙ: або у , де ще в ШІМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕ55, МАЧУРЕ або 0;
ВНЕТ в 0ОГМ-9-- ШІ М-ії являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або РЕ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою
Н або С.і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
ВАЗ в ШОЇ М-9-- ШО М-і являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами);
ВУвЕ в 0ОСМ-4-- ОЇ М-і являє собою Н, С:і-Свалкіл (переважно Н або Сі-Сзалкіл) або -С(О)(С1-
Свалкіл), при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, кожен з яких необов'язково заміщений, і
Уб в ООМ-9-- ШІ М-і являє собою М або С-Н"С, де КС являє собою Н, ОН, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С1і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений О(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою Н або С:і-Свалкільну групу (переважно С1-Сзалкіл).
Кожна з указаних гетероарильних груп може бути необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ШОЇ М') за допомогою лінкерної групи.
Переважні гетероциклільні групи для КЗ в ОЇ М-9 -- ЦІ М-і включають тетрагідрохінолін, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, оксан і тіан, кожна група з яких може бути необов'язково заміщена, або групу відповідно до хімічної структури: дит ще ВНС дРНО2 ще /4 -Жк / пух оре, о або о ;
РКО
/ о
М--(СНа) в до р /
М-(СНае)а переважно групу о або ; де
ВдРНО в ЦІ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну (фенільну або нафтильну), гетероарильну або гетероциклільну групу, вибрану з групи, що складається з оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, діазолу, оксимідазолу, піролу, піролідину, фурану, дигідрофурану, тетрагідрофурану, тієну, дигідротієну, тетрагідротієну, піридину, піперидину, піперазину, морфоліну, хіноліну (кожен з яких переважно заміщений С1-
Сзалкільною групою, переважно метильною або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), бензофурану, індолу, індолізину, азаіндолізину; кожен з ВРНО! і дРАО2 в | М-уд - ОЇ М-і незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену С1-
Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу, і кожен п в ОЇ М-9 -- ОЇ М-і дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6 (переважно 0 або 1), де кожна з указаних гетероциклільних груп може бути необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ОЇМ') за допомогою лінкерної групи.
Переважні замісники КЗ в ШІ М-9-- ОЇ М-і також включають конкретно (і без обмеження конкретною розкритою сполукою) замісники КЗ, які виявлені у визначених сполуках, розкритих у даному документі (які включають конкретні сполуки, що розкриті в даному описі та доданих до нього графічних матеріалах). Кожен із таких замісників ВЗ може застосовуватися разом із будь-якою кількістю замісників РЕ2, які також розкриті в даному документі.
У певних альтернативних переважних варіантах здійснення К? в ШОЇ М-9-- ШІ М-і являє собою необов'язково заміщену -МА:-ХР"-алкільну групу, -МА:-Х""-арильну групу; необов'язково заміщений -
МА:-ХА2-НЕТ, необов'язково заміщений -МА-ХА?-арил-НЕТ або необов'язково заміщений -МА1-ХН2-
НЕТ-арил, де
Ві в ОМ-9 -- ОЇ М-і являє собою Н або Сі-Сзалкільну групу (переважно Н);
ХА? в 0М-9-- ОЇ М-і являє собою необов'язково заміщену -СНг)п-, -СНг)-СН(ХУ)-СН(Х)- (цис- або транс-), --СНг)-СНЕСН-, -«СНаСНгО)- або Сз-Свциклоалкільну групу; і
Ху в Ш.М-а -- ЦІ М-і являє собою Н, галоген або Сі-Сзалкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами; алкіл в ОЇ М-9-- ШО! М-ї являє собою необов'язково заміщену С1-Сіоалкільну (переважно Сч-
Свалкільну) групу (у певних переважних варіантах здійснення алкільна група містить на кінці галогенвмісну групу, зазвичай СІ або Ві); арил в ШЇМ-Я4-- 0! М-і являє собою необов'язково заміщену фенільну або нафтильну групу (переважно фенільну групу); і
НЕТ в ОЇ М-9 -- ОЇ М-і являє собою необов'язково заміщений оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, імідазол, діазол, оксимідазол, пірол, піролідин, фуран, дигідрофуран, тетрагідрофуран, тієн, дигідротієн, тетрагідротієн, піридин, піперидин, піперазин, морфолін, бензофуран, індол, індолізин, азаіндолізин, хінолін (під час заміщення кожен переважно є заміщеним Сі-Сзалкільною групою, переважно метильною групою або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ) або групу відповідно до хімічної структури:
и с Ак не и още Ох т Й СМ вне 1 ЯВИ И-о -щ- дл -х - зи 7 -- М М ля
ВУНЕ в: ян Й 1 пи ти М о -А Сх тм
ВО ян 7 внЕт. Я. ле "- внєт Її. те Є АК и Є ех - - гу" ОТ тю
Її. в ВО РКО В деко» мом й Х 4 шт -х 5 ка вич вне виє -- жи Й 2 НЯ М (Сною |: М 2 ув ви або Ще о о г 52 в ШОМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕЗ5, МАЧАЕ або 0;
ВНЕТ в ОСМ-9-- ОЇ М-і являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С:-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою
Н або С.і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
ВАЗ в 0ГМ-9-- ШО М-і являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами);
ВУвЕ в 0ОСМ-4-- ОЇ М-і являє собою Н, С:і-Свалкіл (переважно Н або Сі-Сзалкіл) або -С(О)(С1-
Свалкіл), при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, кожен з яких необов'язково заміщений;
Уб в ООМ-9-- ШІ М-і являє собою М або С-Н"С, де КС являє собою Н, ОН, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С1і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений О(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою Н або С:-Свалкільну групу (переважно С:-Сзалкіл);
ВРАО в ЦІЇ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С:і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну (фенільну або нафтильну), гетероарильну або гетероциклільну групу, вибрану з групи, що складається з оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, діазолу, оксимідазолу, піролу, піролідину, фурану, дигідрофурану, тетрагідрофурану, тієну, дигідротієну, тетрагідротієну, піридину, піперидину, піперазину, морфоліну, хіноліну (кожен з яких переважно заміщений С1-
Сзалкільною групою, переважно метильною або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), бензофурану, індолу, індолізину, азаіндолізину; кожен з ВРНО! і дРНАО2 в | М-уд - ОЇ М-і незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену С1-
Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу, і кожен п в Ш/М-9 -- ЦІ М-ї незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (переважно 0 або 1).
Кожна з указаних груп може бути необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ШІ М') за допомогою лінкерної групи.
У певних альтернативних переважних варіантах здійснення даного винаходу КЗ в ШІ М-9 -- ШІ М-їі являє собою необов'язково заміщену групу -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п-АЗЗ, необов'язково заміщену групу -(СНг)-М(АтгХС-О)т-(М)п-8ЗЗ, необов'язково заміщену -Х"З-алкільну групу, необов'язково заміщену -
ХАЗ-арильну групу; необов'язково заміщену групу -ХУ-НЕТ, необов'язково заміщену групу -ХУ-арил-
НЕТ або необов'язково заміщену -ХУ-НЕТ-арильну групу, де
ВЗЗ являє собою необов'язково заміщену алкільну групу (С1-Сіо, переважно С:-Свалкіл), необов'язково заміщену арильну групу або групу НЕТ;
В: являє собою Н або С:і-Сзалкільну групу (переважно Н);
М являє собою О, 5 або МА;
ХА являє собою -(СНг)п-, -"СНаСНгО)-, -СНг)-СН(Ху)-СН(Ху)- (цис- або транс-), -СНг)-СНЕСН- або Сз-Свциклоалкільну групу, всі з яких необов'язково заміщені;
Ху являє собою Н, галоген або Сі-Сзалкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами; алкіл являє собою необов'язково заміщену С1і-Сіоалкільну (переважно С:і-Свалкільну) групу (у певних переважних варіантах здійснення алкільна група містить на кінці галогенвмісну групу, зазвичай
СІ або Ві); арил являє собою необов'язково заміщену фенільну або нафтильну групу (переважно фенільну групу); і
НЕТ являє собою необов'язково заміщений оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, імідазол, діазол, оксимідазол, пірол, піролідин, фуран, дигідрофуран, тетрагідрофуран, тієн, дигідротієн, тетрагідротієн, піридин, піперидин, піперазин, морфолін, бензофуран, індол, індолізин, азаіндолізин, хінолін (під час заміщення кожен переважно є заміщеним С:і-Сзалкільною групою, переважно метильною групою або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ) або групу відповідно до хімічної структури: зо А
Й ха, НЕТ і й ТА р .Г з НЕТ и и КИ Ди -х дн -й-ї 7 - М "М ох х удие і ун донЕ о о 7 т шт Й шт Ж У внЕТ.. Й. г Под : шоп тм
Ї внЕТ.. В. Щ-3- НЕТ. ем й С, г Ся лях Ш-е-я в М ї н М ДРАОЗ диво Шо ку щи у вто х диет | -3-- М-СН в м зує тк або Ж о о г. 52 в ШОМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕЗ5, МАЧАЕ або 0;
ВНЕТ в ОСМ-9-- ОЇ М-і являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С:-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою
Н або С.і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
В55 в ШЇМ-9-- ШІ М-ї являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами); вче в ЦІЇ М-9-- СО М-ї являє собою Н, Сі-Свалкіл (переважно Н або Сі-Сзалкіл)у або -С(О)(Со-
Свалкіл), при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, кожен з яких необов'язково заміщений;
б в ОШМ-д4-- ШІ М-і являє собою М або С-В'С, де Б'Є являє собою Н, ОН, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С1і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений О(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою Н або С:-Свалкільну групу (переважно С:-Сзалкіл);
ВдРНО в ЦІ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну (фенільну або нафтильну), гетероарильну або гетероциклільну групу, вибрану з групи, що складається з оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, діазолу, оксимідазолу, піролу, піролідину, фурану, дигідрофурану, тетрагідрофурану, тієну, дигідротієну, тетрагідротієну, піридину, піперидину, піперазину, морфоліну, хіноліну (кожен з яких переважно заміщений С1-
Сзалкільною групою, переважно метильною або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), бензофурану, індолу, індолізину, азаіндолізину; кожен з КРАО! і КРАСг в ОЇ М-д -- ШІ М-ї незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену Сі1-
Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу; кожен п в Ш/М-9 -- ЦІ М-ї незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (переважно 0 або 1); кожен т' в ОМ-9-- ОЇ М-їі дорівнює 0 або 1; і кожен п'в ШМ-9 -- ОЇ М-і дорівнює 0 або 1; де кожна з указаних сполук, переважно при алкільних, арильних або Неї-групах, необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ШІ М") за допомогою лінкера.
В альтернативних варіантах здійснення КУ в ШІ М-9-- ОЇ М-і являє собою -(СНг)н-арил, - (СНгСНгО) -арил, -(СНг)п-НЕТ або -(СНгСН2гО) -НЕТ, де вказаний арил в ШІ! М-9 -- ШІ М-і являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, де вказаний(-ії) замісник(-и) переважно вибраний(-і) з -"СНг)пОН, Сі-Свалкілу, який сам опо собі додатково необов'язково заміщений СМ, галогеном (не більше ніж трьома галогенвмісними групами), ОН, -(СНео)пО(Сі-Св)алкілом, аміном, моно- або ди-(С1-Свалкіл)аміном, де алкільна група на аміні необов'язково заміщена 1 або 2 гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (переважно ЕК, СІ), або вказана арильна група в ОЇ М-9 -- ОЇ М-ї заміщена -«СНагз ОН, -(СНг)п-О-(С1-Св)алкілом, -(СНг)н-О- (СНг)п-(С1-Св)алкілом, -(СНг)и-С(О)(Со-Св)алкілом, -(СНг)-С(О)О(Со-Св)алкілом, --«(СНг)-ОС(О)(Со-
Св)алкілом, аміном, моно- або ди-(С1і-Свалкіллуаміном, де алкільна група на аміні необов'язково заміщена 1 або 2 гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (переважно Б, СІ), СМ, МО», необов'язково заміщеною -(СНг)п-(М)т-СНг)п-(М)т-(С1-Св)алкільною групою, групою -(М)т-(СНагСНегО)п-ВРЕЄ, де М являє собою О, 5 або МЕ», В: являє собою Н або С.:-
Сзалкільну групу (переважно Н), і КРЕЄ являє собою Н або С:і-Свалкільну групу, яка необов'язково заміщена (в тому числі необов'язково заміщена карбоксильною групою), або вказана арильна група в ШОЇ М-9-- ОЇ М-ї необов'язково заміщена гетероциклілом, у тому числі гетероарилом, вибраним із групи, що складається з оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, діазолу, оксимідазолу, піролу, піролідину, фурану, дигідрофурану, тетрагідрофурану, тієну, дигідротієну, тетрагідротієну, піридину, піперидину, піперазину, морфоліну, хіноліну, бензофурану, індолу, індолізину, азаіндолізину (під час заміщення кожен є переважно заміщеним С1-Сзалкільною групою, переважно метильною групою або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), або групою відповідно до хімічної структури:
- це -О пк , ех й й ие 5 г й НЕТ
ОК вити ет | ТВ й ща лях М ю
В. ї і
ДУКЕ дове
Її Її.
Кк то, днЕТ.. М-3- днЕт.
ОМ к ж А С - е ям м
Її. о яд деко м Деко? я є Ша й шт. 8. м-сб, вит. 8.
Кк - шк А а І ( 2)н |: и З у: Ж або Щ о о о. ще в ШІМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕ55, МАЧУРЕ або 0;
ВНЕТ в 0ОГМ-9-- ШІ М-ії являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або РЕ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою
Н або С.і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
ВАЗ в 0ГМ-9-- ШО М-і являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами);
ВУвЕ в 0ОСМ-4-- ОЇ М-і являє собою Н, С:і-Свалкіл (переважно Н або Сі-Сзалкіл) або -С(О)(Со-
Свалкіл), при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, кожен з яких необов'язково заміщений;
Уб в ООМ-9-- ШІ М-і являє собою М або С-Н"С, де КС являє собою Н, ОН, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений О(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою Н або С:-Свалкільну групу (переважно С:-Сзалкіл);
ВРАО в ЦІЇ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С:і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну (фенільну або нафтильну), гетероарильну або гетероциклільну групу, вибрану з групи, що складається з оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, діазолу, оксимідазолу, піролу, піролідину, фурану, дигідрофурану, тетрагідрофурану, тієну, дигідротієну, тетрагідротієну, піридину, піперидину, піперазину, морфоліну, хіноліну (кожен з яких переважно заміщений С1-
Сзалкільною групою, переважно метильною або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), бензофурану, індолу, індолізину, азаіндолізину; кожен з ВРНО! і дРАО2 в | М-уд - ОЇ М-і незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену С1-
Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу;
НЕТ в Ш/М-4-- 0! М-і переважно являє собою оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, імідазол, діазол, оксимідазол, пірол, піролідин, фуран, дигідрофуран, тетрагідрофуран, тієн, дигідротієн, тетрагідротієн, піридин, піперидин, піперазин, морфолін, хінолін (при цьому кожен переважно є заміщеним Сі-Сзалкільною групою, переважно метильною групою або галогенвмісною групою, переважно Е або СІ), бензофуран, індол, індолізин, азаіїндолізин або групу відповідно до хімічної структури: и -85 -о У
Ст а ш- й тари ЕЕ т : є --- НЕТ У Ж-о - 1 --- ВЕ сн но я - они М 7 дО вне дове
А ? Ї. 4 ще дет і и нЕТ.ОО З , ко -Ї ил м?
Кк то, нет. Я 8. нет... атм вчи ЙО чи
Лях аа 7 ї . бу вРНО Су
КЕ т Х Чет т . дней. Ї -- М-(СНв для ї м-3-
Ця - - ж М або у 52 в ШОМ-9 -- ШІ М-і являє собою СНЕЗ5, МАЧАЕ або 0;
ВНЕТ в ОСМ-9-- ОЇ М-і являє собою Н, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений ОФ(Сі1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою
Н або С.і-Свалкільну групу (переважно Сі-Сзалкіл);
В55 в ШГМ-9-- ШІ! М-і являє собою Н, СМ, МО»2, галоген (переважно Е або СІ), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами), необов'язково заміщений О-(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщений -С(О0)(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами); вче в ЦІЇ М-9-- СО М-ї являє собою Н, Сі-Свалкіл (переважно Н або Сі-Сзалкіл)у або -С(О)(Со-
Свалкіл), при цьому кожна з цих груп необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами, переважно фторвмісними групами, або необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад піперидин, морфолін, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, кожен з яких необов'язково заміщений; б в ОШМ-д4-- ШІ М-і являє собою М або С-В'С, де Б'Є являє собою Н, ОН, СМ, МО», галоген (переважно СІ або Е), необов'язково заміщений С:і-Свалкіл (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (наприклад, СЕз), необов'язково заміщений О(С1-Свалкіл) (переважно заміщений однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами) або необов'язково заміщену ацетиленову групу -СЕСКа, де Ка являє собою Н або С:-Свалкільну групу (переважно С:-Сзалкіл);
ВдРНО в ЦІ М-9-- ШІ М-і являє собою Н, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл або необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу; кожен з ВРНО! і дРАО2 в | М-уд - ОЇ М-і незалежно являє собою Н, необов'язково заміщену С1-
Сзалкільну групу, або вони разом утворюють кетогрупу; кожен т' в ШМ-9 -- ШОЇ М-ї незалежно дорівнює 0 або 1; і кожен п в Ш/М-9 -- ЦІ М-ї незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (переважно 0 або 1), де кожна з указаних сполук, переважно при вказаних арильних або НЕТ-групах, необов'язково з'єднана з групою РТМ (в тому числі групою ШІ М") за допомогою лінкерної групи.
У ще одних додаткових варіантах здійснення переважні сполуки включають сполуки відповідно до хімічної структури:
В
М
5-( в? о о М М- де
А" в 0ОМ-і являє собою ОН або групу, яка метаболізується в пацієнта або суб'єкта до ОН;
В? в ОЇ М-ії являє собою -МН-СНг-арил-НЕТ (переважно феніл, з'єднаний безпосередньо з метилзаміщеним тіазолом);
ВЗ в ОШМ-і являє собою групу -СНАУАЗ-МН-С(О)-ВУР! або групу -СНАСНЗ ДР;
Ве в ОЇ М-і являє собою Сі-Сзалкільну групу, переважно метил, ізопропіл або трет-бутил;
ВР! в І М-і являє собою Сі-Сзалкіл (переважно метил), необов'язково заміщену оксетанову групу (переважно метилзаміщену групу -(СНог)ОСНз, де п дорівнює 1 або 2 (переважно 2), або групу
С
Снз СН.Оо- -- ях (етилетерна група переважно заміщена при фенільному фрагменті в мета- положенні), морфолінову групу (з'єднану з карбонілом у 2 або З положенні; о т
ВНЕТ | м-3-
ВЗР2 в ОЇ М-і являє собою групу Ж ; арил в ОЇ/М-і являє собою феніл;
НЕТ в ШМ-і являє собою необов'язково заміщений тіазол або ізотіазол; і
ВНЕТ в ШІ М-і являє собою Н або галогенвмісну групу (переважно Н); або їхню фармацевтично прийнятну сіль, стереоїзомер, сольват або поліморф, де кожна з указаних сполук необов'язково пов'язана з групою РТМ (в тому числі групою ОЇ МУ) за допомогою лінкерної групи.
У певних аспектах біфункціональні сполуки містять фрагмент, що зв'язує ЕЗ-убіквітинлігазу (ШІ М), де ШІ М являє собою групу відповідно до хімічної структури:
Кк 7 15 в 2
Евлу Розв, 3 ї ,! Во 14
Нв А вв) е о 77 16/о 25. М Віа є 14
М
МІ м-Ї де кожен з Кб і Кє в ШІ /М-| незалежно являє собою ОН, 5Н або необов'язково заміщений алкіл, або Коб,
Ве та атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
А; в ОЇМ-)| являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл;
Е в ШМ-)| являє собою зв'язок, С-О або С-5; б в О/М-)| являє собою зв'язок, необов'язково заміщений алкіл, -СООН або С-.);
У в Ш/М-) являє собою О або МЕз;
Ав в ШІ/М-| являє собою Н, СМ, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений алкокси;
М в ОСМ-| являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил,
Ко
З--80 необов'язково заміщений гетероцикліл або Р ; кожен з Кз» і К:о в О/М-| незалежно являє собою Н; необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, необов'язково заміщений тісалкіл,
ОМ, з'єднаний за допомогою дисульфідного зв'язку, необов'язково заміщений гетероарил або галогеналкіл; або Ко», НКіо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений циклоалкіл;
Вії в ШСМ-)| являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений алкокси,
К2 3-мі х необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений арил або Кз ;
Віг в ШМ-)| являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл;
Віз в ШІМ-| являє собою НН, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкілкарбоніл, необов'язково заміщений (циклоалкіл)алкілкарбоніл, необов'язково заміщений аралкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений (гетероцикліл)укарбоніл або необов'язково заміщений аралкіл; необов'язково заміщений (оксоалкіл)карбамат, кожен Кіа в ОМ-| незалежно являє собою Н, галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений алкіл, азетидин, необов'язково заміщений алкокси або необов'язково заміщений гетероцикліл;
Ві5 в ОСМ-)| являє собою Н, СМ, необов'язково заміщений гетероарил, галогеналкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений алкокси або необов'язково заміщений гетероцикліл; кожен Кіє в Ш/М-| незалежно являє собою галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений СМ або необов'язково заміщений галогеналкокси; кожен Ко в О/М-| незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл; або обидві групи
Аг можуть бути взяті разом з утворенням оксо- або необов'язково заміщеної циклоалкільної групи;
Вгз в Ш/М-)| являє собою Н або ОН; 271, 22, їз і 74 в ОСМ-| незалежно являють собою С або М; і о в ШО М-| дорівнює 0, 1, 2, З або 4, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, сольват або поліморф.
У певних варіантах здійснення, де С в ШІ М-| являє собою С:.), ) являє собою О, К7 являє собою Н, кожен Ка являє собою Н, і о дорівнює 0.
У певних варіантах здійснення, де С в ШІ М-| являє собою С:.), ) являє собою О, К7 являє собою Н, кожен К:і4 являє собою Н, Кі:і5 являє собою необов'язково заміщений гетеросарил, і о дорівнює 0. В
Ко --Ро інших випадках Е являє собою С-0О, і М являє собою В .
У певних варіантах здійснення, де Е в ШОЇ М-| являє собою С-О, Кії являє собою необов'язково
Е2 Ко :-йХ6 З-А-К-Во заміщений гетероцикліл або Кз. і М являє собою Кі .
Ко
МА-А--2о
У певних варіантах здійснення, де Е в ШІ М-| являє собою С-О, М являє собою Ки 1 В о о
Ж Шо; 3-- | 7 3-м | ДК (Вв)р з Ж п» м 2 Ав) являє собою ; або М ; Кожен Ків незалежно являє собою Н, галоген, необов'язково заміщений алкокси, ціано, необов'язково заміщений алкіл, галогеналкіл або галогеналкокси; і р дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
У певних варіантах здійснення кожен Кі. незалежно заміщений щонайменше одним з Н, гідроксилу, галогену, аміну, аміду, алкокси, алкілу, галогеналкілу або гетероциклу.
-
У певних варіантах здійснення Кі5 в ШІМ-| являє собою групу відповідно до З ;
М
4 З зр Шо; сла уд Й в х г 5 (Вір о (Вів)р Х ! еХ в М о М джем т Атн ра з з з з Н з о
У / МН о Зо Вір вир І МН -- - (ЕК вр кад ЗА ем с Ї - , Ж , С , СМ або галогеналкіл, і кожен Вів незалежно являє собою Н, галоген, необов'язково заміщений алкокси, ціано, аміноалкіл, амідосалкіл, необов'язково заміщений алкіл, галогеналкіл або галогеналкокси; і р дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
У певних варіантах здійснення кожен з ШІ М та ОЇ М' у разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури: в р Кі '. 14
Кк. ! шк
Кв /М в
В ма и (Ків)о ї Кіа 14
М ДЛІМ-к де б в Ш.М-К являє собою С-.), У являє собою 0;
А? в Ш/М-К являє собою Н; кожен Кі. в ШІМ-К незалежно являє собою Н, амід, алкіл, наприклад метил, необов'язково заміщений однією або більше С1-Сбалкільними групами або СО)МА К"; кожен з К та ЕК" незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл або циклоалкіл; о в ШІ М-К дорівнює 0;
Віз в Ш/М-К визначений вище для ШІ М-);.
Віє в Ш/М-К визначений вище для ОЇ М-); і
Ві? в ШОЇМ-К являє собою Н, галоген, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл і галогеналкіл.
В інших випадках Кі? в ШІ М-К являє собою алкіл (наприклад, метил) або циклоалкіл (наприклад, циклопропіл).
В інших варіантах здійснення кожний з ОЇ М і ШОЇ М' в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури: в Р Кі
КБ /; 6 Коз Кіа Х
Кк шк ми вима 4 (Ків)о 25 й Влача
М" де б в Ш.М-К являє собою С-.), У являє собою 0;
А? в Ш/М-К являє собою Н; кожен Е:4 в ОЇ. М-К являє собою НН; о в ШІ М-К дорівнює 0; і
Ві в Ш/М-К вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщених:
Вг У Ї ЕзС шк З ТМ дв З ТМ З М ТМ яд
І | | І | | І
А їі шана Є на и : тн З / МН
М бус оо - - х ро Хо. У ОЇ з 8-8. с М
Н З-
М- 5 5- М о М М П - ОО
М ; М ; М ; ; , сл х х Е ун От о-м Йо хх КЕ ву
Мей що ЕК; а М, Їм в Ів.
У шо 8-7 і Х Й ,де Кзо в Ш/М-К являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл.
В інших варіантах здійснення кожний з ОЇ М і ШОЇ М' в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури: в КБ
В5,ж 523 Ва Х Х
В, же
Нв со й 0 (Ківдо
Ко М Блага -Е
М ДМК де
Е в Ш/М-К являє собою С-0О;
Ко
З--80
М в ШІ /М-К являє собою В і
Вії в ШМ-К вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщених: о о (г о о
Е Вг 3-м 3-км 3-м 3-м о о о о о
СМ 5-м 3-м :-м 3-м 5-м
Е; : Вг; Вг ; Е ,; о о о о СМ
ОТ От
С см. см. ТБ иОМе, о о о З З о
ОМе 2-7 що), СІ 2- ї-м - ; СІ ; ОМе : : о
Ф) хх - ФІ рих і М.
У ще одних варіантах здійснення сполука має хімічну структуру: в Р Кв
ВБля я оз Ка АХ в, М км ов 27. (Кі1в)о
Бж м 5 вв м Кіма
Е
М' ДЛІМ-к де
Е в Ш/М-К являє собою С-0О; о
Вії в Ш/М-К являє собою 3--Мн Ко їі
Ко
З Єв
М в ШІ /М-К являє собою В : а в ОСМ-К дорівнює 1 або 2;
Вго в Ш/М-К являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, : Ко -5й о нМ- необов'язково заміщений арил або Но2 ;
Вгі в Ш/М-К являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл; і
Вгг в Ш/М-К являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси або галогеналкіл.
У будь-якому варіанті здійснення, описаному в даному документі, Киї в ОС М-| або ОЇ. М-К вибраний із групи, що складається з:
о о о о о о р У сх ша БК у в о о в) о о Мо о см о 3--МНн ху т о 3-9 | (У 9; о ОМе о Мео
НА (уве ни не о о М ОО сл-м о о ша І и іоном, мі о в) о нт но
У о о Є о Е каш но но НО о о о о носно нос но о о о но но о но о см
Ве. г. ков см. СО о о о і- З ! но нос оч НОСІ сі. ОМе. о о ас о ОМе о Ве о о о о ков Не на - ОО, що
М
Н нав нон
М М М - Мм-М - -. -К. 5 У. -5 І, о що М- Мм-М та
ОН НУ ня о о 91 У Е З
Над ник но носно, о Ф, о ч К
Бе дру но щі Вг. Ве. кові оМе; 9 о о о о о о З о о З -
СО рел не), ною о о о ОМе о мео 3--МН м 3-Мін 3--МН : : : ОМе; о о гят» о
У, в х
З-мн ня- -мн о нМ- 3-7 | - | у о : о : ОМ. хо : : рок Мох Метт,
ФО Ен а що іч сл В вч я ях м жу з «З з 5 ра я ча о с е У вн з чт і т
Її : ї ,
В М Е п меж и ї
ЖЕ н Ку до 7 - ЕТ вач що ДИ че ДІ
Меню Ман г Моя
І Я м у хх рн о Е Ше й М й і ч я КЕ й Н ? МВ дн 2 З я тов о ци : «2 15 цех ру : Б. су
Миднну шк, ; От Му ни й - соня т М У ї : й 7 тд БО, ни и хі
Кк ос ко по
У певних варіантах здійснення ОЇ М (або ШІ М'в разі його наявності) являє собою групу відповідно до хімічної структури:
Ах М
Що
НО, ра: ї
М о
МІ М- де
Х в ШМ-Ї являє собою О або 5;
М в Ш.М-Ї являє собою Н, метил або етил;
Ві? в Ш/М-Ї являє собою Н, метил, етил, гідроксиметил або циклопропіл;
М в ОСМ-Ї являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або
Ко
З Я во
Ки.
Ве вим- являє собою НН;
Віто в О/М-Ї являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл,
необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, необов'язково заміщений тіоалкіл або циклоалкіл;
К11 в ШІ М-І являє собою необов'язково заміщену гетероароматичну групу, необов'язково 2 5-м х заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або Кз ;
Ві в Ш/М-Ї являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл; і
Віз в ШІМ-І являє собою НН, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкілкарбоніл, необов'язково заміщений (циклоалкіл)лалкілкарбоніл, необов'язково заміщений аралкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений (гетероцикліл)укарбоніл або необов'язково заміщений аралкіл; необов'язково заміщений (оксоалкіл)карбамат.
У деяких варіантах здійснення кожний з ОЇ М і ШІ М' в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури:
НУ? М
Що
НО,
В О У
З о
Но д 11
ДІ М-т де
М в ШМ-т являє собою Н, метил або етил;
Ве в Ш/.М-т являє собою Н;
В:іо являє собою ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил або циклогексил;
Вії в ШСМ-т являє собою необов'язково заміщений амід, необов'язково заміщений ізоіндолінон, необов'язково заміщений ізооксазол, необов'язково заміщені гетероцикліли.
В інших переважних варіантах здійснення даного винаходу кожен з ШОЇМ і ОЇ! М' в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури:
Кіт М
Що
НО,
Ко в 11 І/М-п де
Ві? в Ш/М-п являє собою метил, етил або циклопропіл; і
В», Во і Кі: в ШІ М-п визначені вище. В інших випадках К» являє собою Н; і
Віто в Ш/М-п являє собою Н, алкіл або циклоалкіл (переважно ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил або циклогексил).
В інших переважних варіантах здійснення даного винаходу кожен з ЇМ ії 0ОЇМ' в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури: но, --4---
З Н Кіа но,
Си Тудь / М Кла
М Со дь
В. о М о (Ків)о веу о о т) с (КЧв)о о. МН й Кв
Мірабо (77 ; ОСМ-р або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
ВА: являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл;
Аз являє собою необов'язково заміщений 5--6-членний гетероарил;
Му? являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил або необов'язково заміщений піридиніл; один 3 Кіла і Кіль являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл (наприклад, фторалкіл), необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл,
СОВ»в, СОМА»27аНгль, МНСОВ»в або МНОНзЗСОВ в; а решта Каа і Кіль являють собою Н; або К'аа, Віль разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3--6-членний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин;
М нс ке ої М 77 В»р . 00000 Ков 2 У -5
Ві5 являє собою СМ, необов'язково заміщений фторалкіл, М, ; кое у ло в А 7" ін 4 Я вв об ву ОВ рр рт бо
Х Ї 7 Ко мн А А ЗА д- М ЗА дм о КУ /й М ет кет , , , й , , х х п 0 Вов ково рак 3 я АН
Нав М ,; Нав дм ,; в ,; М ,; що необов'язково заміщений сг мк су вчу ИВгв
Ї ну КЕ , Нова іх а (наприклад, ія Р Нова або ; де Кова являє собою х
М ви, галоген, необов'язково заміщений алкіл, або фторалкіл, або М ; кожен Віє незалежно вибраний із галогену, СМ, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, гідрокси або галогеналкокси; кожен Кгє незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл або МК27аВг?ль; кожен з Кота і Коль незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або Кога і Ко7ь разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4--6- членний гетероцикліл; кожен Ков незалежно являє собою Н, галоген, СМ, необов'язково заміщений аміноалкіл, необов'язково заміщений амідоалкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, амін, необов'язково заміщений алкініл або необов'язково заміщений циклоалкіл; о дорівнює 0, 1 або 2; і р дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ШЇМ представлений формулою: дар да
Сет РК НО, НМ РАВ хо г- 5
М о / ве М о / а в! о в'єх 15 1 о віє ж
Кк ХЕ в? х х або ; де кожен з Х", Хо і Х9 вибраний із СН та М, де не більше ніж 2 являють собою М;
А! являє собою С1-балкіл;
ВЗ є таким же, як визначено для ШІ М-о і ОЇ М-р, один з Ка і В являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОМ? СОМвгтанегт,
МНСОВг або МНОНзЗСОНВ2б: а решта Ва ії В'ї5 являють собою Н; або Ка і В разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3--5--ленний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин; кожен з Кота і Коль незалежно являє собою Н Сі-валкіл або циклолкіл; а дорівнює 1, 2, З або 4; кі ці
ТЗ ай а в2в А дов М, вс / М
В": являє собою необов'язково заміщений М, М, М, Кк ї або СМ;
ВЗ являє собою Н, метил, СНоМ(Ме)», СН»ОН, СНегО(Сі-залкілу, СНаМНОС(О)С:-залкіл,
Я-- -В-- ль
М(Срзалкіл»ьос Мне; залкіл
МН», або 828С являє собою Н, метил, фтор або хлор;і
В'Є являє собою Н, Сі-лалкіл, фтор, хлор, СМ або С.і-лалкокси.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, 72 ії В» вибрані з Н,
Сі-лалкілу, Сі-4циклоалкілу, Сі-4галогеналкілу, Сі-лгідроксиалкілу, Сі-4алкілоксиалкілу, Сз-залкіл-
МАг7аВголь і СОМКо27аВгть.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, щонайменше один з
Вила | ль являє собою Н (наприклад, Ка і КЕ!" одночасно являють собою Н).
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, щонайменше один з діа і Вб являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОК26, СОМНА2ангь, МНСОВг або МНСНЗСОН2Є,
Альтернативно в будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, один з Ка і вл являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОК26, СОМНА2ангь, МНСОВг або МНСНЗСОНЗ2Є; а решта Ка і Вб являють собою Н.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, Ба ії В разом з
Я Ав
ЖИ пи атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють т, ;де КЗ вибраний із Н, Сз-залкілу, -
С(О)С: -лалкілу.
В інших переважних варіантах здійснення даного винаходу кожен з ШЇМ ії 0ОЇМ' в разі його наявності незалежно являє собою групу відповідно до хімічної структури:
Еіда в
НО, р, 14а т-О- пе о, НМА дл / г-
Мох ж м их о --- ї В. о
Кк х 1 В к ЦІ М-4 або а Шлм-т, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою СН абоМ;і
Ви, А», Вила, Віль І Кч5 в ОЇ М-4 та ОЇ М-г є такими ж, як визначено для ШОЇ М-о ії ОСМ-р.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, О.М (або ОЇМ' в разі його наявності), як описано в даному документі, може являти собою його фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер, діастереомер, сольват або поліморф. Крім того, в будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОМ (або ШОЇ М' в разі його наявності), як описано в даному документі, може бути зв'язаний із РТМ безпосередньо за допомогою зв'язку або хімічного лінкера.
У певних аспектах даного винаходу фрагмент ШІ М вибраний із групи, що складається з:
НО, НО, НО, 7, Н 7, Н 7 Н
М М М о о р о о о т, о
О-и Вг о- О-и -: -ш-х -т-Д5
З 5 2 2 хе но, ц но, ц Е / / но
Си Си з Н т о т о Си
М
Хр» о» Але? 0-7 о- Й о -х 5 М 5 5 о хм ХМ сх
СІ З -м но, Н но, Н
Си Со 7
М М НО, о о - М о о Си о. МН 0-Х М о т в в о
ХМ хм о МН
Е те: о, Н С З ; но, ї о Си 7 Н о м м о м о- о о в 0-й с) хм Су о МН 5 й С 5 но мам з Н но
М Е 7, Н
М Си о М
Ар» ко? о о- хе о .МН
З --«5 х-М 5 хе но, но, НО, 7, Н 7 Н 7 Н
Си Си Со
М М М о о о о о о
Оо- М о... .МН о-М М - -х 5 я оч 5 о / но, но но, 7, Н 7 Н 7, Н
М М М о о о о о о о- М ОН О-и Вг
З й 5 я
Е но, о ще Н но Со
М 7, Н М
Ал, о 5 7 ку о М
О--иЙ в в ех о МН ХМ ха ДЗ
ХМ Вг сли ор в,
Си Си " ї о
М
5 о Ал о й: о о- ий о МН о. МН ДЗ
Се Ох ХМ 5
С що У хе Ве но, Н но, но,
Си М Си х і я
Си М
М М о о ї о о о о ва НМ о. МН т- х в 5 -х -: х-М Ми х-М 5 -М
НО, т Н но
Си м 7 М НО, о / М
М в У о М в о
ХМ в т о М -
Е ХМ в хм
НО, / М о, Н 1 но
Ку» о т Ге) Си М о М о МН Ал о в о ее М ха 5 о ха в
ХМ но, ц См
М ;, Н 7 н о М У т о о з. оо Аоуо
ХМ о М с-- о " де 8 5 но СМ ХМ СМ М 7, Н
Си М
М о о
НМ. 2,0 -х 5
Оу ха
НО, НО, НО, 7, Н 7. Н 7, Н
М М М о о о о о не о о М о АМН о М
Чек: --
З ре с ХМ Я ХМ
НО, но, , Н 7, Н
М 7, Н М о но См о
ОЙ Су о Ощ-и Й м о -ш- і -х
НМ Й 8 а і
ХМ
НО, но, 5 Н Я Н
Си М но Си М
М 7, Н М о Си М о о м о
М М о с До о ще 5 5
ХМ о М ке
Вг ше 5
НО, но, 7, Н 7, Н
Со но Си
М 7, Н М о С 1 о о М ЗИ о о-. МН АХА о о- МН о в в ха о М х--М 5 -- ке
СМ МС но но но вною 7, Н 7, Н М М
Ч Ч я ох
М М обертв-втрто / о о - оо -. 5 5 о о Ма с У ха о МН о МН о
Ч«: -т-хЕ 5 5 Нн
ХМ ха М
М о
Ал но, но. М й Н 7, Н о
М М є т
М М ке о о о о
О--и Ощ-и но: Н
Чех -Дх М 5 5 х-М х-М Ів о о
Х о-иМ щ
ОМе 5-й но, у Мео
Си о, Н
М М НО, Н
СМ? пр СЯ
М о СА, о М ї о в с- о М Мео. о
ХМ є ТЕ ха до хм о, Н но
М НО, Н 7 Н і Си М Си о М
М ро лу о о 7 о о- щ не т.
З х-М в в но, он но, но, ч Н . Н
М о Су -й у М М М о рах о о о
М о щ ог. .МН о. МН -М Мо о з т, ст, З
НО, ї он но, !
С в;
МеОо о т х о А о М о о в Оси о ха в й о, МН
ХМ пе о Ке-І сей ОМе
М
М по, Н
Мео о 7 Си
М у ОМе я Алло но, Н хаМ М Со о но, в ї . Н 8 о
С ха о
М М, о МН ; : с
О-и "о, Н й -Е 8 я Со хм
СІ т о Ме о но, М о, х, Н о і М
Су й а и
М х-М М
М, о о Мн СІ о Мн т в б ем м т с
НО, но,
НО, ; Н Я Н он Си Со
М М М о о о о о о о- М ох МН в Ме Мео в -- мем М
МеО но, ц но, н /
Си " М БОМ
М М Е о о о Е о о о МНь о о МН У її х в ха кам й Ї ве но, 7 С х но, М 7, М НО, Н Е Є о м му о. .МН о чуо т в
М МН хе о ОМе о у хе НО, 7 Н як Си "
М но о. Н о у Н Си " о
М М о о с) о о. .МН о і У зе о 5 до ХМ но, ц я" о, Н Си м
М М
Си о
М М, о «о щу о-,9 - т в МУ ве но, НО, но, я Н ; Н Я Н
Си Си Си
М М М о о о о Е о о
О--и Оо-иМ Оо-и СЕЗ -е -х -е 5 5 х-М ХМ х-М но, но, НО, 7, Н 7, Н 7, Н
Со Со Си
М М М о о о о о о 5 5 - Мк х-М х-М хм но, ц
Е Си но, ц но М /
У А А й У
Си о о о О- -- о о 5 НМ - ХМ с хи 5 в зе І ХМ
ОМе ш- о, Н Со но, Н
М о о- ий ч о 0-Й Нм Нм -- т Мам ж
М 5 ха ХМ
НО,
Я Н
Си
М о о
М о мм о-
но, НО, НО, 7, Н 7, Н 7, Н
М М М о о о о о о о- Й о- М о- й т-6дх чЧ-5 офшниш ошко З
М ОМе но - хх но, Я ме хм но,
Я Н . Н
ЗМ
М ню М в) ХА, о о о М о чом В що
НО, но, ц ї н
Си Си о, Н
Ї о о Си " раба о М М,
ОМ о-и Ал т в М ха о но, ц о ; но,
М о Си НЗ, 57 о щш- М
С о о о Яна М шо в о НИ хм о но ОхиМ 7, Н
Со 8
НО, о но
А их ї, Мео т
М до Ал, що ха М Ад нм о о о- :
но но но 7 к 7 - й,
ЛІ ;, Хм , Н
МН М
М М М о Ан ДА о о М Оо- М о а щі -5 но, ц НО,
М ; М но,
М 7 ч о М С о Алло о М о-. МН АХА о т в/з О-- АЙ он о
НМ 1, х-М о М ре Хо о Б о хм
НО, / М мо, Н
Си Су но, о о М о щш- о Ал о М о. МН Ад НМ т є - о М Ї о пи, М 5 с о
НМ ХМ
НО,
Нн
Си о, Н НО, о М 7 Н хр» а С
М о. МН о М нм хаМ о- Ай М
М оо 8 пу 7 же
ХМ З но ве 7 Н но
М а но : Н
Си 7, Н М о М М о М о
З є о АА, щу о. МН о сх
НОМ -- в 8 5 х-М
ХМ
НО, но, ом, но, Н 7 М они Со Си що м і ї, нм о о о о Ам Хо - А о з. 8 М 5 -м М хм но, он 1, 7, ХУ Н но -М но Н Ч о і що т о о
Ад Нм о о ? М
М о-АМ -- о ч о є є
НО, но, но, о) ,, н
Н н н
Си Си Си
М М у, у, о 7 о сито о МН а шше о га -М ха ХМ но, но, Н Фон в; ; й а
М о о т о о па, о
Ар» й о ; - і Ї Фа о тя -М хм " як З -м но 7 Н х о Си ще о, Ч 7 о о 7 о в/з у ї З й М ХМ м ха ХХ о в с
М ве
НО, но, ц
НО, , ц н
Н н
Со Си М т о
Ї о о о о й й ке з о о в хе я о я -к З -м М х-М -М х-М ч-
НО, но, у
НО, , ц н 5 Н н
СО Си М т о
Ї о о о о й й я о - 5 -м М -М -М х-М ч-
НО, но, но, ц і н ; Н н
Си Си М т о
Ї о о о о й й я о -М 5 -м М хе -М х-М ч- но,
НО, но, ц і н
Я Н н в, Со ' т о
Ї о о о о й й ке хх с о о хх я о я -М 5 -м М М -М х-М -
НО,
НО, но, ц н ; Н н
Си Си М т о
Ї о о о о й й 7 о хх о о хх я 5 -к 5 -М М хе -М х-М ч-
НО, но, а но, , у н
Я Н Н
Си Со Си її о
Ї о о о о 7 "Є
М Ч-: лай - з З- З В У о ще -М х-М /- х- но,
НО, но, а н
Н н ой о : її о
Ї о о о о 7 "Х
М - ла я з З-к З Ві Х. в що -М хм /- х- но, но, но, а н
Я Н н
Си Си М її о
Ї о о о о 7 "Х 2то о нм -й є з у кт -М хм /- Х-
НО, но, а но, , у н
Я Н н
Си Си Си т о
Ї о о о о 7 че -М ХМ /- Х- но, но, а но, , у н а Н Н
Си Си Си т о
Ї о о о о 7 У
М -ш-х "Ч -М х-М /- х-
НО, НО, но, 7, Н 7, Н " Н
Си Со Си
М М М о о о о о о нм м же МОЗ де М й - З хо З хх М з 2 /- ХМ 2 но, но, НО, Н
Я Н Я Н Ч с-й су
М
М М о о о о о о д ом с мо ше І Же - 8 Х в 5 зим 5 -м 2 /- ХМ
НО, но, но, . н
Си Си м
М М о о о о о о
М Ї м нм в - С -М в ий ха 2 /- ХМ
НО, но, но, ; М
Я Н Я Н
Си Си М о
М М о о о о о а
М
Х М в те
М о до до ий ха / х-М ХМ но, но, Н ,, Н
СУ Со
М
М М, о о о й
М7 Св в/ те о М в - НО, 5 7, пш- (Ф) о ЖИ
ОК НМ нм о о ХХ
Ох. МН Р т -к
НО, но, но,
М 7, Н "- Н
С в С
М М Н М о о о о в о -в о ж" о
МН о --и Ощщий о-и
З в в хаМ ХМ ке но, ц но, ц но, Н М М
М но См М
М о З о о м о 5 о нз о МН МН
М о о -х є о с 5 5 в ке ХМ
ХМ но. но, о х Н , Н Н
М М М
З о о о
Ге; не о о о у г й: о У
З хм З
ХМ хм
Н он НО, Н І
М М о о м о 5-58 о о
НИ оо МН М т-еум -т-х о 5 5 до
Мати х-М х-- М
НО, но, Н но, Н он
С " Ї о
М М о о АД,
Мео о Мео о о М -5 т-Щ:
УМ ХМ
Мо ж 8-х
НО, НО, : -/ 7, Н 7, Н АМ
М М НМ в. о в.ї о А,
Е о Е о ОМ
МН» о. --- о т -т--х 5
ХМ ХМ но
НВ, 87 но -, Мео У - М 7 587 х - о - М М м С АХ
М НМ
НМ
АД, Ад нм о
М о ОМ 7 | о. 7 но, ц но, 8-Х НО, ц
М - М
М МН М о і ці о о о о о-. МН О.М о- й -: т-Щ:
Т З 8
НО, НО, НО, ; ц ; Н ; Н
Си Си Си
М М М о | о о о ти зо о то с то -- то ча -к З -к З -м З хм ХМ ХМ
НО, Но». М но, 7, Н "- Н
М о М с) о о о о о- М й З 7 Аке! о й х-М ; ж -к З - З х-М хм
ОНон 7, Н 7, Н о М М о о й о о т. о о М в 2 то
ХМ о й: ! тя -к З -мч З
ХМ ХМ но (он 7, - Н
НО, НО,
Со - Н - Н
І Си Си о М М о о о (Ф) о о М в 2 2 хм о я о ле -М З -М З
ХМ ХМ но, но, но, 7, Н 2, Н 7, Н 00 С С
М М М
(Ф) о о (Ф) о о й о с ХХ о -- й о с -м о -М о -М о х-М х-М х-М
НО, НО, НО, 7, Н 2, Н 7, Н
Со Си Со
М М М
(Ф) о о (Ф) о о то у Се ее в
М ха М ха М ха
НО, НО, НО,
Я Н Я Н о Н
Со Си Си
М М М
(Ф) о (Ф) (Ф) о о
ХХ о с й о ш- й о с -м З -м З -к З хм хм ХМ
НО, НО, НО, ; Н Я Н Я Н
С Си Со
М М М о о о о о о со с А о; с то с -М 5 -М 5 -М 5 х-М ХМ ХМ
НО, НО, НО, 7, Н 7, Н 7, Н
Си Си Си
М М М о о о о о о ке: с ке: -- со ш- -М З -М о -М о
ХМ ХМ хм но, но, НО, я, Н ; Н , Н
Си Си Си
М М М о (в) (в) о о о со ш- йо - лаео: с -М о -М о -М о
М М хм
НО, НО, НО, 7, Н 7, Н 7. Н
М М М о о о о о о то ВИ МВ м хм м хм рт хм
НО, НО, НО, 7, Н 7, Н 7, Н
М М М о о о о о о
Мм'со хи НМ ТМ ск ом ск -м З -м З -м З хм ХМ хм но, но , Н 7
М Си Си
М, М й о
М Ї
1 т тм -м 5 7 / х-М ) о З В ) Ї В х-М З З . М у, но
Н 7
Си і М 5 М
М, М о о
МОМ І
"З х 4 ФІ М Є х - хх
В 1 у; М у; х-М МН я о ке ), но
Н 7
Си СУ Що М
М
М, М СО о о
НМ м 7 Ї 8 - с 5 / / х-М /- З 5 В ве З . ке у, но
Н 7
Фо СУ лк
М ї, М СО о о м" со с М" 8 Ї /- У ря б , с
М хм о я . х--М у но
Н 7
С СУ й
М х
У, М Со о о і о о
Мо й у ши НМ /- З 5 -М /- М 5 ха Б
ХМ
НО, НО, НО,
Н 5 Н 5 Н
Си М Си Си
М М М о о о о о о т т т / в м в М, в
Ск ХМ сх ХМ сх ке
Ще
Я ,
НО, НО, Кк - н 7 Н М
М М о о о о о); м у
М Ї се М М до у х Ше он ши М що сим З -м 7
НО. Що . п | к щ о т
МУ ши М т
З ж сш г а К пе ї КА ке М зх НМ г ї С і й ще г Є 7 о у о Мт жест жо Мн т й Зди м КІ шій Щ но, Н но. 7 -ШВ8- н
Си но у
М ин Н : мо ї о АД И АК Об о вч м - У, К. й Ж о с й о у - -уто і. у є М м І р
НИ Що хаМ К т М К и й У пев
ЗА Ай А о о й ее мой но. но - пн -
КОМУ пи 4. уч 7 ше 7 но. о : в З Уйта , т З ма / х М - ра щей го І й ка о на і І ші у й М ці Ще я М щі о и М о р а й шт М йо ТО д- 5 7 дн 5 М хи р сем ке -- 5 М АХ шт й кА А я 5 м М ЩМ-А-- -жяо3 с:
но но. :
Тен Кз но ї в 7 й м о ух Н те- н и, р З ї. З а НО о й І ї З ре
М. о ще, з бу то
М Ат М Я М ту й- в / «М А хи сві сш то 7
У но я В Х но мМ і ІІ у нн У М м во М
З о ам, -ов і о / | птн рай це і Щ о ах о чо о ой со
Ах шо / . ді ит» М, м/о, он ї но ри М но
Н о М. І х о Ко) М
НИ М АОН о он о о о о
МН в МН
З ї їй ї х М М
М но т
М. " о М ОН о о 5 МН її
М но /х
М. І Х 7 о М. х у. зон о он Мо о о 95 о МН о о 5 МН 5 МН її ТЯ її
МИ М- М міх М Код. о Я юн Ге); М он о о о Я
МН так тах МН їй г х й о х і ; де МІ М може бути з'єднаний із РТМ за допомогою лінкера, описаного в даному документі, у будь- якому придатному положенні, у тому числі, наприклад, при арилі, гетероарилі, фенілі або фенілі індольної групи, необов'язково за допомогою будь-якої придатної функціональної групи, такої як амін, естер, етер, алкіл або алкокси.
Ілюстративні лінкери
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, включають засіб для хімічного зв'язування РТМ з ПМ, наприклад, один або більше РТМ є хімічно з'єднаними або зв'язаними з одним або більше ЦІ М (наприклад, щонайменше одним з МІ М) за допомогою хімічного лінкера (ГІ). У певних варіантах здійснення лінкерна група Її являє собою групу, яка містить одну або більше ковалентно зв'язаних структурних ланок (наприклад, -АЧ..(АУу- або -(АУ4-), де А-; являє собою групу, зв'язану з РТМ, та (АУ)д являє собою групу, зв'язану з ШІ М.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, з'єднання або зв'язування за допомогою лінкера (І) з ШІ М (наприклад, ММ, І-М, СІМ або МІМ) являє собою стійке з'єднання Ї-ШО!/М. Наприклад, у будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, якщо лінкер (І) та ЇМ з'єднані за допомогою гетероатома, будь-який наступний гетероатом, якщо він наявний, відокремлений щонайменше одним єдиним атомом вуглецю (наприклад, -СНе-), наприклад, за допомогою ацетальної або амінальної групи. Як додатковий приклад у будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, якщо лінкер (І) та ОМ з'єднані за допомогою гетероатома, гетероатом не є частиною естеру.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, лінкерна група І. являє собою зв'язок або хімічну лінкерну групу, представлену формулою -(АЧу-, де А являє собою хімічний фрагмент, і д являє собою ціле число 1--100, і де Ї ковалентно зв'язаний із РТМ та ШІ М і забезпечує належне зв'язування РТМ із білюооювою мішенню та ЇМ з ЕзЗ-убіквітинлігазою із забезпеченням у результаті убіквітинування цільового білка.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, лінкерна група І. являє собою -(АЧ)у-, де: (АУу являє собою групу, яка з'єднана із щонайменше одним із фрагмента ЦІ М (наприклад, МІМ),
РТМ або їх комбінації; д у лінкері являє собою ціле число, яке більше або дорівнює 1; кожен АС незалежно вибраний із групи, що складається зі зв'язку, СВАВІ2, 0, 5, 50, 50», МА,
ОМА, БОМА, СОМ, МАЗСОМА, МАЗБОгМАМ, СО, СвИЛ-СвВ, СЕС, віВвВ, Р(О)ВИ,
РІВ", МАЗС(-МОСМ)МА, МАЗС(-МОМ), МАЗС(-СМО2г)МА, Сз-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 0-6 групами Бі та/або КВК, Св5ізспіроциклоалкілу, необов'язково заміщеного 0--9 групами К" та/або В, Сз-гетероциклілу, необов'язково заміщеного 0--6 групами К" та/або КР, Св. ізспірогетероциклілу, необов'язково заміщеного 0-8 групами К- та/або В, арилу, необов'язково заміщеного 0-6 групами К- та/або В, гетероарилу, необов'язково заміщеного 0-6 групами ВА та/або В, де кожна з В або В? незалежно необов'язково з'єднана з іншими групами з утворенням циклоалкільного та/або гетероциклільного фрагмента, необов'язково заміщеного 0--4 групами В; і кожна з РА, В, ВІЗ, дія ї віх незалежно являє собою Н, галоген, Сі-валкіл, ОСч-валкіл, 5Сі-валкіл,
МНС: -валкіл, М(Сз-валкіл)2, Сз-циклоалкіл, арил, гетероарил, Сз-чгетероцикліл, ОС:-вциклоалкіл, 5Сч1- вциклоалкіл, МНС -вциклоалкіл, М(С:-вциклоалкіл)2, М(С:і-вциклоалкіл)(С:-валкіл), ОН, МН», 5Н, 5О»С- валкіл, Р(ФОХОС -валкіл)(С:і-валкіл), Р(ОХОС-валкіл)», СОС-Сівалкіл, ССН, СНАСН(Сз-валкіл), С(Сі- залкіл)«СН(Сз-валкіл), С(Сз-валкіл)-: С(Сі-валкіл)г, ЗІ(ОН)», 5і(Сі-валкіл)з, ІОН) (С: -валкіл)г, СОС: валкіл,
СОН, галоген, СМ, СЕз, СНЕ», СНР, МО», ЗЕ5, ЗО2МНСі-валкіл, 5О2М(Сз-валкіл)г, ЗОМНСвалкіл,
ЗОМ(Сі-валкіл)»ь, СОМНС-валкіл, СОМ(Сі-валкіл)», М(Сзі-валкіл)СОМН(Сз-валкіл), М(С:-валкіл)уСОМ(Сз- валкіл)г, МНСОМН(Сз-валкіл), МНСОМ(Сз -валкіл)г, МНСОМН», М(Сз-валкіл)у5О2МН(Сі-валкіл),. М(Сз-валкіл)
ЗО2М(Сі-валкіл)», МН 5О2МН(Сз-валкіл), МН 5О2М(Сі-валкіл)», МН 5О2МН».
У певних варіантах здійснення 4 у лінкері являє собою ціле число, яке більше або дорівнює 0. У певних варіантах здійснення 4 являє собою ціле число, яке більше або дорівнює 1.
Наприклад, у певних варіантах здійснення, якщо 4 у лінкері дорівнює понад 2, (АУ)д являє собою групу, яка з'єднана з АК, та (АУу, де ланки А" з'єднують РТМ з ШІ М.
Наприклад, у певних варіантах здійснення, якщо 4 у лінкері дорівнює 2, (АУ)д являє собою групу, яка з'єднаназ Ач із ОЇ М або РТМ.
Наприклад, у певних варіантах здійснення, якщо 4 у лінкері дорівнює 1, структура лінкерної групи Ї. передбачає -АЧ.-, та А-; являє собою групу, яка з'єднана з фрагментом ОМ та фрагментом РТМ.
У певних варіантах здійснення ланка АЧ- у лінкері (Г) передбачає групу, представлену загальною структурою, вибраною з групи, що складається з: -МА(СНг)-(нижчий алкіл)-, -МА(СНг)п-(нижчий алкоксил)-, -МА(СНг)н-(нижчий алкоксил)-ОСН»е-, -
МА(СНг)п-(нижчий алкоксил)-(нижчий алкіл)-ОСНе-, -МА(СНг)п-(циклоалкіл)-(нижчий алкіл)-ОСН»-, -
МА(СНг)п-(гетероциклоалкіл)-, -МА(СНеСНгО) п-(нижчий алкіл)-О-СНе-, -МА(СНеСНгО) п- (гетероциклоалкіл)-О-СНе-, /-МА(СН»СНгО)п-арил-О-СНо-, /-МА(СНаСНгО) п-(гетероарил)-О-СНе-, / -
МА(СНеСНгО)-(циклоалкіл)-О-(гетероарил)-О-СНе-, /--МА(СН»гСНгО) -(циклоалкіл)-О-арил-О-СНе-, --
МА(СНаСНгО)п-(нижчий / алкіл)-МН-арил-О-СНе-, /-МА(СНеСНгО)-(нижчий / алкіл)-О-арил-СН», --
МА(СН»СНгО) -циклоалкіл-О-ариля, -МА(СН»гСНгО) -циклоалкіл-О-(гетероарил)|-, -МА(СНеСН 5) п- (циклоалкіл)-О-(гетероцикліл)-СН2г-МА(СНеСНг) -(гетероцикліл)-(гетероцикліл)-СН», -ЩАтТА2)- (гетероцикліл)-СН»е; де п у лінкері може становити 0--10;
К у лінкері може являти собою Н, нижчий алкіл;
КІ ї К2 у лінкері можуть утворювати кільце зі з'єднувальним М.
У певних варіантах здійснення ланка АЧ- у лінкері (Г) передбачає групу, представлену загальною структурою, вибраною з групи, що складається з: -МЖ(В)-(СНг)т-О(СН2г-О(СН2г)о-О(СНа)в-О (снНг)а-О(Сн2г)-ОснНе-, -0-(СНг)т-О(СН2)-О(СН2г)о-О(СНаг)-Оо(сНнг)і-о(сНнг)-Оосне-, -0-(СНг)т-О(СН2)-О(СН2г)о-О(СНаг)в-О(СНг)Ю-О(С На) -О-; -МЖ(В)-(СНг)т-О(СН2г-О(СН2г)о-О(СНаг)-О(СНг)Ю- (На) -О-; -(бНг)т-О(СН2г)-О(СН2г)о-О(СНаг)в-О(СНг)а- (СН) -О-; -(бНг)т-О(СН2г)-О(СН2г)о-О(СНаг)-о(сНнг)-о(снг)-осне-; их сно (снаю МО 0 М-(сНьО (СН)
Ко ; ' / х тр
З(СНот-М 0 МА- (СНо)зА- МН ! КХ Ж
З(СНот-М 0 МА- (СНов-о ї х Ж
У (СНо)по(СНг)в- М М--(СНо)о--МН у -(СНо)пОо(СНоМ-М 0 М--(СНою-о і ! Х. -п(Сно)по(СНо)в-М М-(СНо)о--МН -(СсНо)пО(СН)--М х М-А-(снадв-о ' І 7 х (СНо)т-7- М о ! М --М Х / о . М 2: ' (Сно)т-- «(СНо)т ! ! о м" УНо)т , ШК М - М-А(СНа)т- , -7 вас , й ,/ хх хо коро (Сноя .
Гм ; -- й
ЗІ /-- 47 о
МК / І /
М М М М
/ ХХ 5 / Х / -/ -- пк т, «и ВК ' - 7 М !
Кк / и /
М М М М
5 / Ху с/х у «/ -/ 7 т . р я х . о - 3- М мА сни (сни ОСНО сно
Кн : -Ж -
НА, оіснано(сн осно осно сн х :
І
--МН
Й обнавоіснако(снаро(сноосн»
І з --МН 2-44) оіснапо(сномо(снао(сновосн»
І 7 ' --Мн
ХА оіснано(снано(сноо(снадосн»
І з --Мн
Х-К ) оснако(снакосн»
Оо(СнНо)пОо(СНО ОСНО 7 --
Ж-03 х і
М
Н й М-«СНо)пОсСНн»е
М де: т, п, о, р, 4 та г у лінкері незалежно дорівнюють 0, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20; якщо число дорівнює нулю, то зв'язок М-О або О-О відсутній;
ЕК у лінкері являє собою Н, метил та етил;
Х у лінкері являє собою Н і Е; !
М н МА (СНо)тОсСНн»о
М де т у лінкері може дорівнювати 2, 3, 4, 5; з- то / х х ' 77 МИТ ит дух я Х
М "М о" т мото х
Н Н туди ауто у туя то
Н Н
М ло тато ит : Уют тити
Н
УМ А ит о7- о77-7бит о пошана дит оо
Н Н
' о М х , М , кт К о ит ут Ко тре ит х, о о х о М и аж и М. ау тре мо Ж тре Те о о , о КМ ' з-иї и
Йо ру а тр ра о
ЯМ ми он м ки учи
Н Н "Н " анонс Уколи ах
Н Н
УМО Ат тити Ума
Н
УМ УТ Холла / х / З х о, /л ная УТ уми н нама Ум Ум тато
Н Н т-АЖ ' / е- , др у Ум лат НОЯ о х тим
Й Н фут в 00 й В 00 уд чн У их Нм кож М :
ЖУЧЩ-Х
Ум ин м й , г
М В! їм Мои и
Н яки ит и Му хи «И / ;
М МОХ ето ХК чл то
Н но Н "М 5
Н ж о о ли
АСУ -М Му М ' "М о я ик
М г. 2-Й ж ї хм х ' , ,' кото КотеМн о ех й о лху і й ' ' ! жо одояйтя ЗИу Ж о нн Є хи ит о 7 х Ох 077 тату титул рай
Н - н о М. 97 тт я хо
ТАТ ДТ лу Ко ах ль з тер че ли о . о .
он ла о «тету че и о7-ио А Ук, се) - о рот, зи аа зи аа аа "ДН о. ву о ше о "У м: о о х, Н о ж о. А т ра гро АК
У : ох о У :
Н о | о | о чити чоти чити болей, тато «УК, ке ето у. у | са то я, о о я 7 ; о ; о о ; чт т, тот, т, о о о п стро лох дин ро чо торг йо т. й т. о; ла вити то, я о тку
Ми о х (А ки Су у 7-09 р Ї о хи : ТУ. оту, о о о 7-5 о ще о М о хх | о оо у, ооо у, сх оо,
М о т о й бу дл, др, ОТ боб ня : дк тоу" с
Ї я Що зе Со й ) ку, з о / ХХ шодо. Усно, о гло Ме - Хо о; ж | КАТ но ве о лк й о чі ЗЕ жо и улоюю | Са й п ; о, оно що
А м7-9 ол хм доле р М я-о хх Ж
Н Н б НІ: | / хи их Х
Кк ря У хи чі о у ке / МО т.
Нн х
Ж НЕ - х ва ХхинН,Е х н Н о хе - о
С-у- З нт
Н Б / о лан, дп чу и Ї їм 2 - І "М о зим Н
Н Хдй о о ' «и УМ о У о хх ми о жи дл ух
Нн х н Е У Н Е М - о о і х я о ди «и хи тр | хх х 7 МО | Й х тир | хх х
Н М. а Кк й х х о тс уро ; с я й Н , НН: Кф , хо М а ол» М. 2 ол» а о Н Ж то й Ми, нФ М золу 1 х х
Ук я, Ка ЧУ де де
-иМН лу о -МН М оо. ди Оки ' І о ' х / ХХ, Ж - ха --МН о-.. --МН о-- --МН о Я х -- я М - ш- и - - 7 ш--о - -х х
УИн-я. Мини жим бут з б и
Н ДТ " - ча о ре
У М х -, хи ММ х мол жар го обо Ат Н М. що -/ «и 7 7 чи
М. -еИКО М. - М -еИК
Нм -о мл Нм о м ню -о М / х ХЕН,Е х
М - 7 - хи -
І п"о- Ян но- Ян
М / М- що Ах 1 ма
Ж «ишо / з і- 7 - "в у и Ж
М Оу, як М- ХХ -7 мя а А
М м
М Ме, о-/ о тА
ТА и о к- М- х нинОт Є вто хну гх ск. ТМ СХ нм у
М, с- бе М нн я / уго 7 / Уго у / З до Й З Нм м- -е ! М ше щи х
Х о - ка - хи нет с. я а жди ит че : Н | но: ! К К- х х ко же
НИ х ж мк М и М
Х От о"
Н Н о о СОУ МАМ т ще т их о о ! о о ! о о ! х -0уо о Ко ух нм с од І" г нку ее М З у у ел 4. 4. хо ух НМ Мб нк М
Же мя мя тя о
М / ЕМ ! -к щі ка м т М я Кт М - 1! р т ! І чої М
Н хх н Е ж С, с, ! / Х ся І , Її ' Е
Мом М Фон у м МА
' х З І ЗІ я оон водною оон: о-- - ко но у М " Ах но - ' / х ч / Х ; хи,
М - Й --М М 0-7 х --м мА Со /х хх / ху о-- тх М- о с /сХк - я- х ху пк о кої и ко ! ' - х2
М М / о тая о" м би х -Т о тиИе- о чи
М -0 ве- 7 ' КК их ' 1 --М М х / М / / х т ' Х /
І М Аг- о ; о ск юр аю яИто
ХМ / о НМ М її і ' 3 т х т ,/с хх, -0-Щ я-о- як-н- -9 як-жм К-
М М М Ул 1 -ЕМН о -7 х / хі Ж Ї 7 я с х (о); Но 0-х Нм М. 2 тА- ох М.
Ко) х "З М Н
Ж В хАМ о. , нм М, катом
Ти и Е Е ,; де кожен п і т у лінкері незалежно може дорівнювати 0, 1,2, 3,4, 5,6.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, ланка Ач у лінкері (І) вибрана з групи, що складається з:
р. в; - їх -ї С г хх - хи М мл -
ТУ м М г М- У се МИ хи и А То, 7 Ки о х ях Ки во Й б х о М / М т Кк а. - М хо М о а ме хУИТни о , Щ А дк
МЕМ См К их ' о І
УК , о о М и ви, " ,7 гу М ; й 77 / от в/о -х х М. Ж -
Ки ! - 2 Є 7 мл ,
СІ хо им І: - , т , х т пхоит д
КА Ме Сл М м т
С пе От па В
Мои М Ск х Мт о М 4 СХ
Й - оду Як - . 0-7 М а кт Ого гак ЗМ р м. С М о о. хо у дуету о. чую. чу зе ту ше шо ки би ит, ' ле " о. в т ку С о г Кк, С о ще й , о , отити о. ит ло ли ло з кК Ї о каК Ї н : Н ;
Е о о дуття з є о. ит ло ли ло А У
Кк АК
Нн . Н .
с к.
Я х й я, ото тот ото тет о . о . о я А путь їй о вм й: й: о. ие у
Н . .
А
Н о о
Сх отим бив тот, з
Кя
Н ех о Йо
Зк 0 Ж У див з пт й о Ки о я г о бути хо у Нн ве ЗМ оо н ; т. н : я о ек юнО Фе о з з лад з " щи ї о о дея
АОС о в вм дич зи М н ; Нн ; Н ;
Ко млн то
М М ОМ
Н | з о; о; о; о Ге! ек Ге хх с Ї о я. и жу | бк ет щ б од, мзрутя
Кит М б я
М е терито М
Н | з Р о Сх ЕТ
Оу | «УК лот, | брутто | Оу ек о. М вк О.М о. .М о
М во зщли ех
М - - я. о т Обудмх бо Од бр Со о ; о ; о ; Е ; «к о ох о Щи Б о о булки тки у о н м , бути | бори о з з з з «оч уо о в о
М - м Сх вк КТС бр буть
Е : Е : Е : . о о
СУ ту с Ї жи ко Ї буру з ви т холеру, "1,
о ек о о о
У собу дю м з ек л, Н г /
НЕ Е Ти о м. ех Мто ХМ. о
О.М о. М о. а Ох удо ї
М Обом М й з М Кеди отиту о ; о ; ьЕ ; н ; я о - (о о м У о вк о с хо АМТ то діло я ЄтОолх ото М я Н три ще о о о я о й У еру М С хо «ит годи у о о о о о А о Ж ек о хо вК, о жу л и: Я С МТя СС Зм СС М Ї їх о т. п Е : т Е ; и М. а : я о о я о
К о «Кк о з дини Ка тр Сх ши Ся мя Ся К. троє н н І Нн Е М х - Н є Р Е б, вк о ль ї
М о о. те вот То
Й о т. и о в. Е : Н Е : я бодиио т «оди о о о ди о о о о о Н :
А АТС і; в. Н в, Е . о о ль о о. А що ТО о
У хо ку «ку, дтсу КТ ОА,
Е ; Е ; н ; ЩІ ; що з о й М 7 й щи АТО н тан , де кожен т і п незалежно вибраний із 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, ланка Ач у лінкері (І) вибрана з групи, що складається з: о о Ї -к ї- хе кину ч2 и ет тут хх С Н ' х хи ло и м аа х бю йо ув 320,, мА АЛ а хо Фі дХх х ч, ях у их
К о М | о о М х , х, т М х о о Н | Н . хо ах М я Кк : т тов ; туя
Ше 29 М
См икло | М ЇХ 4 о. "',; ; ким Ж х ' М
Сто икио М С ло М
ТА в, ЇХ в, .' і ' ' ле "М
Спори М, С лю М
СХ, ТА дк, "і т, ! хо. им тм хо. иМХ
Тк, Сток М Ж ! ТА к., ЩІ ; 5 ; хо хом х С о М. а а а | кити тк ; ; ; - ух
С коми х х Вч ах д У , х о М | со М У Коли то чі З А М , "М ЇХ | хо ох
Сам га йод тох ва
Е Е
С лох
Е Е й й й ко М з; о
ЕЕ . ЕЕ ; чи М ! | х ке)
Ос х мае г Хотуткх икимтотутох
' ' /К , ' М -
Сл м і ФІ Ме ма ех кину м; ТИ
ЕЕ ЕН, м шах Сом. иа сто ОО
А Ме том х -Х ол
ЕЕ НН;
З М
СК окол о М "со М
Н. Н. хи ул ио. лчох
Н
М. ох батути ит У батути их он : он : о боту тот ие ОН Н он Н МО о. теучи лтчоу он хро ит тить 50. хо чу. лох Шо) Н , -и о О., , проти ситу одрнло. дело лк о . Н.
Н хк УА ат ЯМ що о чи Н но ; ; о , о. АХ . Артрит АХ ит о коли тал М о о о ; 7 о 7
Ї ОА : о о. ХМ х Ки и М сити М" б ин Н. о
МО. дно дути М о ситу и 07-х х Я и ло , . 9 й о о і боти ит тт тих хх о. оту о .
ХО тру | х ми лини:
АКА я 2 х / р з. т п х т п , ут / х Ах з йА- М о и М /, х х м, / о т ХХ / " о м-й1 п о зу т й х і
І
І
/ Х и
І ' рн р ч
АЛ, КО ' Ко т п т х Юю п и
КИ зи б хи г Х І х ' х ох я ИА-К ИЙ ' о ' т хх р я и ур;
ОКА ши Уа п т п т
І
І
Ї соня ! / х у 0 А А ' зу ху ' х М / ж - М М ш п о ' М / о 7 о Ми ох " у - и М рай хо и в ди ру Кох чу чо рро чу т ' ж Й о о ж п п щі о зу У , ' хх х / У М ,
І; я, х. , ми , 7 во о У як о ох ак Ух 7 ще Ї Ор 5 " ва п п п о ри хи оу ; ' о и тк г т ' х ту" п о х М о У х М и И р
ХК ная ух АК зрих хр
ХМ х х п . та" т /п о о о уд 0» с в и ит ко Он Т 5, ті -7 ші ли Б г /х ша І
" -й, М -й, и М о я М / х в о ку - и
-Е - Хо с й Щ й щ о су х а в - - я т я вх я м кн и хх
ЗК, шк КЕ ще 7 я а т Х у т х т " чи 2-х М м
Чо он М ще ' и й х7 й С ке М хи т ' х 7 ж щ
М - У тп п т п , ' х чи / й СЕЗ МА , он хх пит х пек х й м п ХХ хх
С " т п х т " м7 7 о оте ши
КК і й У Уж і
Те-о Ж ' / и й У т п х Кк /т их ' -0 п КУ о Хо
М ХХ / м М 2 о ,/щ м - х --о М М- - х І А ( в ь / т М г
М р оп -й ра М-
ЙИто т ' М вого " з З з щи ва й й і, А то п М ол й он г а С
Кх хи М х хм т т
Ще ще при А). о й:
А «Я п | м г пу
Е т п -- А «и х т / ач , УК, и ' о п А і х ш р и їх Н
М т п о ч й І М
К, к вогерт п 1
М ;
С й
М М 7
Н ! и зх | !
ДУ. се ий й
ДА Е г ш , п з в м М , " 29 ва речи, зо ТБ - их як
Я т ; т Я дощ т п
Мм--
М / г п -
М ! М й ' їх т шд тп и ! М
М-
І ' и ' -,
Го- о? о А х М М и хх Н п " МН»
Фе і ' і: -З2-о о у ' тп
М М п х о -- 20 о вих -ТХ '
М о о т , о/к о Х
І п
М М т т и ж, я їх мо СЬО хв хв; г
Ф КО 7 С,
Н З хо М то ме и у б
М те в; Фі М тонни они еще: хвіст вве
Мт От т я хо СО ост Ом
С Духелтня Друхолнлчи 0о--- о-- отих
М С, М Со, с Х щ-- й ХУ т, 2: ТМ ше М леулотт М
МТК 2 з- С. в «о оту , тОчЕМ м 7 х, С о п м ' с т ши зо Си / М Мор -0 тт о, що " Ол п /тхХ ' 2 . зоб» мо бу їх о У с СЮ р М-- м х- хх оно | г
А АС
М У ох пото фтую Ту Ай о 0-4 й - о / Во, 2 й Х М Х М М-ї т: хо й М ям м тк ' ; пк, Ше М М оту тут
М ; Се п С (їх сл п Що хо х я х хом х тт -2 х о М М ще п
М, Ка
Е. з Ду я Ме є Кт ти У
ХХ М 2 ж и М , х
ТА хи / ' " ' х М КА ра т п т п У /що Жо7 х що х хх Курт
Кк М х х т по оо р т пото ютиттит
Ух т п о в" , х и о о о о о х ; | зр зр а ни
І т п о Р 4 и х / о о о о Х
І т п о Р ! , і о о би о МОХ х '
Ї т п о т т п 1 х , н х / о о У ' о о М х ' ки х
І т п І т п о ' Н х / о о о о М х т т 5 п о р 4 ' Н х.
І о о о М ух т т п о р
У зи о о о Й м т 4 и и т п о Р хо о о оди " т п о х о о ОО и х Ге! М, х тп п ' ' тп ! й о о М хе, О, и і и х т ' х т п , х о о о о М 7 х т 5 п о р
М 0 о о Ми " т п о фе ут ут рути х т 5 п о р 4 у о о о у " т п о р х /ло о о хо МО " т п о х т п че о У хо о М у
У т п У т п о н х асцит " т В п о р 4 у 0 о) о М т " т п о р х
М х вп'М т х , М
Й М ж - -е У и г. о т т
А, о по р 3 й п Р и М р «и і вуя В; м
Й 2 , о ' т т щі 1
А " за ь , М щи п ів р -К вся х ; ' о -й т й М й, т 1 ї і- ої ,
Ж М , / ' ' , ' 1, т -- М М ' х / 01 ' Бе ие о. ' 1 ' - ' !
У ! І - 2 мі М-- р М-- ' ' ' х ' М '
Ми ! Що - ! ' . т п у ! А ш-т ' а ! ! -- М М-- ' ' ' 1
М х
М т т т ' / ХМ . и , пл - и. х ми х щи і М М- хх ие Я жк 1 МІ / 1 | 1 1 1 ' т о Мт - о о. ' ' ' ЦИТ я У х
М и М ди п | к х х т хи /х 7 х (А (Я ле и х ; 7 т на о А т п « " ' бу т шт /х 4 и о.
М
, ! роту «у х ! х , т ях у 7 й и / х о т З х о т З т , т Ф и
М й
! Кг 2 - «-М М о - М М ог ' х / ьо Ь-е т и ;
Кк З ж т в су ми " и у ХУ
ТХ ро
ЗИ о. кх тк т ! / х
Кк - Мі М
У 1 х / и их о. од: в тк сх Кк Їм хи
Кк З ЖК мо х і ! ' / х ! - М М-- я - ' ' т М М М--ї ' х / ' и А й й х.
У
М рити их ш о хх Й М М х х ЕК ж , х ме / о у (А х ' ше щи а х т х ш
І / ХМ ї М ж: ЧИ /щтУ ' ; , о х / М М-565- о. ои ! ! ЗХ х / , т о х и ото 077 ит ит ох ТУ с , х о х У о. Н у Кк . (» А 9 ит и ох " ще ! з т н. - т
ХУ М. 7 777о
М ш о 7- 7 м-н з) | -- )
М 8 х т Уа 7 хо М 7 х х
--ж7 -0- тя
І У р
Кя до ' М акта о Х Сер
Як В дин р т ! х т п ' х У
М '
У о Х М М--
Кт Кк т ' х о о т п '
ЛЬОХ С
-- см М----М 5 М--1 ! ! ру И її -о о-ї- 7 ' ' -
З и у /
М М
" пд / М у /х що ГИ --о 0-1 ' ри» -щ/) 8
Ку і
Ге ле
Ж о й ! / х п - ші
М М / Х / х
НД М / Я ол М-- Ол М . пох Ка х / ай у Й
Ж. /х - в м-ї- (й ри
Ся о- 7 ' М М ол М-к ' п ' п ' - " Іл ь М / т Ж
Ин З о
М р с Ж ол т / ге ТАЖ у К- --й С Д А, , о М / о по у т. І М МН ге Ге
- г о й ап і чут ся во ню--- тк, " ії й ше
Є в МИ ів -Й х у х м /
А во А хм / ХХ п 7 ик / х У Во А-х у А
Х / ! хи х - 7 га " ж ! Й лу Гу т у М а ' й чит М чу п и х / щу мч /,/ п тп М.
А гх " . т М / о а
ОК ИН С А РТ щу з 7 ш п ! ш--ЕБНА- 5 -
Й
В М й
Со- Ла / с я М мІ- о -
Ж. їх о ; о ! й /» м п у ол (- их п г т я р р , "7 М х о х о дЩщх8О і
Оп /е ко У , ,/ х х х ' х '
Ж: М Ж ща х ай го
У о 7 щу ' ; о
М х о ругнов ,; жд тем З ї М о
М й : чи я , р
М тИВуУЗШВУх п ' щі о
Ки рт ко Р;
М я ортетНгя,
Ж А хх щу дя дя
М о о х
АХ, Що не о х
ЕЕ 7 Мох р "и о о. (в) хх
Р о. і ; п о І ' р і А ох о х ши х
М ' М о ре
ЕХ х / Ка ши 8 ? Гая - р -н рф сю я
ТЗ р т
ФУ АЗИ то п х о , ре ку пи у І т в | ' А до х
А ть ять
М о п Р " о х
І а ДА
Му ий | А я их я т Ж. х щ- оф» ів) о тих и о ря о уд ду да
Р чи Ххетьу 07 т " п тА хо Й п
З Де 57 І СУ п їх х 0-У о А
М
У АЗИ п те п є о т Є а 7 о у о м ж ут І що кю о
ХХ щу
М
1 о о
АД Тои хх х? т о т в З х с щу их б и ' НК ту
МИ ДИ
М /
й от ит, Як хї-0 хо о - Ми ч є х
М і о о о , т т о и, р х п х хо ог ч-0. м ХК т их х
М о о о М ш ш и , в о м ох х х х х х-0. х що нх о " " 7 ХА з ш т тп ж т хо М ох о хх і х й 7 х хо. о. М М чи х ва а | си п т х г ' ми
М Кк о. о. М х о. О. що Є т р х ит п ; о- т я п и ! о х хо ' май о ! (о) ХХ чок М х 1 м
М х о вол АСТМІ
Її и о. о як о
М Х, ул Й "а хо у чи -- рад х и ' л я
КК
" | аа ори п п о , , / Кк о- , и о о і о. Ж ! 1 , о о ее ле о
У 67 п п
С "З, їх у и ' дно я ї ' о о. ІЙ " х - М чи - ; А ' о ох о. о. т
М п ! по/дщ 9
Ше АЖ ' о. о. о. ; М У , ; к, о о Хо вх
М ; ' Її п НН - " но о--/ он до п | я я п . м - хе - и х ну А / " М ач зо ий З 977 и - , ; -
Мк Ех п Н х М шо " ! хо й х ФІ 7 У х М вач зо ий а ни о о-.. / я р р й " х " | о 7 фо о З КО п
М-ї
ОЗ ож т р й о--і- й | х ач З що ! о М тех
М зи хом ша 7 вач
М о. У се ин о За Й о--/ М п х ! хи. "хх ох
Ай й вач | й хо х во ХО | о й о се --КО , х 79 ех ох
Мк х в , Ех п ' т р
У о. ОР о Мі щк | х вч хо ха ду о М т ХУ п и дб о. о. о
Ж. фр х м ду 7 оч р хх о й ох о М о " | п
Зо и о. о М - й х на вач Ї п щи хо рт и Ек 077 хх їх вач | в
З М о
Д-о о " дл шт о. о. и, хо -Е-У п п и ра хх І п ' ях
У о м ш
Х-о, о : я о М, У по ту. КАОХ о п р кО т й х о З у
ЕХ в о-ї шк -.
М ло. ЖХхО о " х | ЩА с у я а. о о еф ,
І У -о, ме. о о , 0 - я ! у - гр доуруть ГУ х
А
7 и о- ! Х - о А, 7 і ' шт дО п у с п ме З 7, с щі ДУ м КО ; о
Мі
БдД- п ; , -ЖхО с А -0, те о Ко ще С ц а а п
Я
А ХХ, о ж | / о 7
Ех х 0. Хо ж | до р З Ко х йо фа х В шд-- ; сс з ГУ т -к1 / о у;
Ех о. ОО Хо, М о М,
Є ва | х шд- дж І (7 З
Я Ї о хх КЕ 4 і Ї би о
А ж 077 7
ДдйО хо , М хю р у дл -- з : а ДІ ) , х, о Ж Ул ж о с Й о '
Ех хм дй у х ЗХ | ЖЕ - , | .
Б М о де о 97 ух ще я д М
Ж .
А | хи ук й м 9-Х, о З о хло -дйД к ач ф о жд 977 ра: ме с «юю дО хх , ЗХ чф о
/ З - У У ио. кити х ї б
Е Е п п шо о
М би - х - з жо. Ул о ис ис х кох х п " т БЕ о, х й 7 ок хм ' - о 7 : й ш- нт й хи ут - о ре х их, м о: х х ло - ра
Ех о х
Ї х ж 7 і: | С о. У о о хо М 7 7 а У Дт 7 Ї й
ЕС
М. й / З м а
ГІ и А й о а ох -е як раму Уульч "
Й о о " ре х
БА Що к и сх ? ї с,
КХ Її г М о - руль М
Я кит а Ито о - о,
М в
Й о. х о и м : ХГ, Щі : - тн " с
Йо о ! й М
Й х , о о . М х хх чад Мк, - х Ж ко о і ак о о ш т п
Е Е
Е
У ! т Оу й
У - ух Шо ух о в
СЕЗ
А о. ж о М р ж о ох иИто в о п ох х ОО 7 . т ра п п х -- о он о. Ж у о ох о. о о хо Шо т т
КК п р ве с т т в Ж х х-0 ' - х Ге о о о и як т т 7 п х
ТМ он о о о
Ж ш т п о.
М о , " ра гай Шо зи "7 м дель о , ч- і о о. о. нн а: т и ми й й в ,/ о 1 і о. ще
Мт о, , во ' і; ' то о о х м й ох - и Її Й, 07 х ях Ж Фф М Х
Хо М с "хх де" о о . М
М , о й о се ий ІФ й ий Ф Ж з | щ о | т Ме , о
Ж ІФ хи її «х по . ЖК, і ШЕ би у 7 ох Аг
М б , ох на ї с
Ж руль ХО хх йТо о рий х вс о сто о. х . орто ато дж" 7то ІФ к - о х дО 7 7 х о т
Жов М о ві о / ох жо Ф У ХХ : р С й х ра М с М и то Ме й о но х , КС
М Ні о х
ГТ х Ж ІФ й й вав ох и То о см о « р чи ' х / ох й Її Й. ох жо Її 5 ШЖй- и Зо с с о | -?
Ж Ж с о У
М
-
о х
М о и ох И тло ; й М о" ; ий че 7 о ух чи се, ке) ко ! х ут 77 о І у, о , Й. о о м т с І
Й и -д- лк х о. о зи
СЕ» їх
М о. г ох / у 5 в М с в о ши о ко У МИ Доти
СЕЗ М о.
М
4 Її Б-Щ ох р М й хв
У У 9-й, х у 7 ; о оо о.
М с Її Ж с
Ж. Ко о. чи чн х дк кт у , о до о
Ек Е Ше: о. хи , х , ох ях Ж ІФ й дО -5 Ж а о (с)
М м --Х х о сх, ра о. х г х
М ох жо кл ШУ
Ме й- о.
М
: Її БдЩ- ох о М моде с йо х х
Ми
А ши
М Ж ж ре у ХГ; о. А
М о о ; -і п о їто т й, и х то Ж шк ох ва К х А о А х ТИ нн Ж гр
КК о
У ! в -
ТАТИ ри Го
М ох , / Х ' у ИК КО / --кх х / ' х ! чи ра п м7 ох ; г й і
А М ох х , п
АКА . т й х 1 муль хх о г ще с о о. ,
М нн Ф хо М т й й вач ' п ; г о х о. би
ТАТА ТИ хо. У С
М , хи М ? Их х дл "
Й о
Й о. о. . о о и хо. Ж ' Кк й і п х а , їто тп Ж М х
А М З о х х | С; Щі о
М ,0. ра М о но х п
М о о
М о в, и хо " п х о о о7х
М
АЖто М ; щу ших 77 х ле т щІнй " Р
Тит 77 " Р
ТИ 77
Суд Ат Ат
Со АЛ, і Те
СУ АМАІ Ц олж
Нн хи
М єму Я м У т я щу о
Ж ре я о
М «тв ути сито ва п Н
КИ щу о ра ре я о н хи
М КМ с
М У т и щу о жо р я о
М м ше ТК сито У т
Ки щу о од ре я о о ; р ме ми
М Ї і с, ТИМ (в) о х рай ме х ГТ ТИХ
Н
М М і ТТ о Ми т КЗ х п их
М М с ТТ о ; р мае ти
Н /
М Ї с с ТТ жеруро ру тттох, м утчоуи о. тд ок дути М що
Жоулитяито хо тях
Му пути м.
Кк /
МА Хол ви Сх
О., ку , 7 ' ето аличу СЕЗ Мк ро ох хо ай "З АД о ; де коженіз т, п, о, р, д, гі 5 незалежно дорівнює 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, ланка АЧ- у лінкері (І) вибрана з групи, що складається з: лт лОИе- о лу о о-- и У о--; и Хоб в х, и" Хв в М / : о о , о о я ать/ я Ах у, ат я ут о 0-- / и ' 7 х ' ' / х
М / ік ; м, ; 1 хо ; ли ч, ; ,И --; / р, 7 хо НМ---; лт-ОшИЬе- Мн лу о нМ--- т-еИВИх о о / и Мов в У . и" Мов о Х / . "Хо в / хх / М ун. о о о о МН ат у их ат у Р ут М 446 , о, о-- о-- о ; о / | о / | ,
Ух в у ли У І у ; ; ; о ; ян 8-5 о-- о о , у ати уа л/хв о о ,; булла фе уяву о--. о / буть у о о--. о о-- о - -05-- у - М --05- хі у» у ; | о / о у
Ф о Ф Ф / Ф о--. -- м х -- м/о -- м/ Хв -- м/Х у о о-- о (, о шт А л/т лют -/-9 м й о МУК нд; (о : ,
У; -400-9 ко " к/. -4 у; дою | Шк дао - де У. НИ -ИнЯ - в и тя -ЯУух жо Мули 7 й - Щ б
Сол би» і дух
Оу в Один щ- /х | ел м О- , Й у - о , де - с БО, ; дть/ паль хо . - пух ту пдв і о х/ ЗИ яхт а ик -Єу вв о / | -Єу в ве де ть :
Єв 8 у
НМ г 87 пд, ще зал -405 , з що фа у | о ої о п
Ин ІНМ--- -- , я т о | --7- 9) МН ще . у6 б о ; с 5 /- НМ 07 й дя соту буру 5 со о ї | у с ск с | НМ--- і - ра (Суєто я | 4 -- | : і 5 би , й « - н і о Я в/м о 5/6 веди дл голи - г є 5 - х - ух о дея з
ЯКА ЩЕ ! олл ню о У - є Я
В | І Сх с/г вб'є й и й я У шу : де о -ї м З / КС пд ог ут рт о. ( і о о о о -5 М да и мих / ху ун : о : т щу С не сс о о л- у МН т пунк. яю . а дк У, -ЙЯ М / у-чн -40Й-9 х / у-нн лу ку , Ше / -447-9 о Мін -- м іч ун о : о : о -- - / мно их ут них ,
МН - у ) о , д- : : що : де ху А Ух, ле х.
М-о т м-о о М-о
А АЮ я от, дини МИ о м-о о Мо у ма Ку мис я о М-о Фі мо у а А дл и пФ Ще х г дич, дин і Суто А. Суттоо М-о - Ж тт. -7 АК, о М-о і; М-о
Ку ша Ку тою,
о, - М-о 7 М-о хх щ-о лі М-О
СА доли и вити, х У йо ї уч т, ди х ї х ЇХ ул рило МИ 7 . ото Й ; 7 М-о уко Йо -- -- /
Кв. 5А- Ж | дива , о те М -- М-о бою сус.
Су ; Щ 7; -- -0
М - пт
Ки АЛЛА фу М М-о
Км , що - я і. о Оодудя м к- Й дув, Сл п м7О - м7О
ДИ СХ дай ло | В: .
Гм М Гм -0 то М-о у А у КК,
Гм М Гм -о0 М-о у то у ою о о о-- о о , в-во вл, о о о о о -- 6 МИ Хо в-во. ох -- о-- - -ї Хв 6 сах 6-7 б/р. М/о, / / т-иИ- о о віха . б 6/ хв . -О0 а/с М / х, тати дути Ку о -х о т-ое в/в У ; --0 в М/о ; - -0 о-/В/ во ;
Я-к т-х о -х о --10 о-/ Мб о--; б ху ХМ б о--; б ху М/о, и а КИ 6 в КИ Мав и лтоюЙт /лтлт , У о 0--
М. в/в м хх
М М М / т- МО М-- о Я- о о т- --М ОД ХХ у/ и хм м У , хх мк М---
М / М / к/ я ут и глр/ у прут у , МОМ -Мї м ; -М5 м ;
М / М / М / лі юю що лит, /- м --0 Мом ; - м о 0о-- х. М / ІМ. - М о 0-7 ИМ т -Мм о-- ча че М-/ о Мих. о Гм -М м Мо оМм- 00 --0 Мо м о-- о, о т- о нМ-- т-х о о , о - ОЙ-птн в - сб в/ хи ун хм -іЖЦЮ10 х, о; о : о о о о Я- о о /Й-пн
А МИ ОМ он, б в/ ххх х. о НнМ--- ; о Я- о о Я- ОЙ-пн - -9У-тн о о о о , ли ле у ле -9 0 У-кн --0 Фо оонМм--. 0--0000- нМ--; --0 НМ---; о / тт / 1 о - Мо ун --0 о-/ У-пн - М / ун ї- о ; Ф) ; о ; --0 НМ---; о х о г ох ,/ ух Й-тн б-/ У улмн о-/ 0-/ ун о-/ Мо ун --о , о : о : о : з ис у й З З о МН т-Х МН т-х МН о . --0 дод х, б Мо чи х. о о о пул ух лу «У -90 в/с х ; -0 о х ; вх х ; о о о ох лох Гору ит б ХХ / У : і Хв Ух : -90 о У : о о о т-Хх Я- Я-- о Я- -9в-/ Мо НМ---. -« Мо Мо НМ---. - М/о НМ---. о о о х о Яю-й х Я-й х Яю-й о/ Х/ Хо НМ---. о-/ хо хо НМ---. о-/ 6/ Хо НМ---. о о о х о х о х о о б/ З /хаИ и /имьу в о о х о о- ./х У о-/хХ У лу о-/ ХХ / НМ---. о-/ 0 Х / НМ---. о-/ Мо НМ---. о о лк пд НМ--- х х о ,/х /х --М М б/к ТО, о о о
МН К- ух и і путь Мухи вих ул
М / М / --/ о т- о о , т-к о о нМ-- --М ЧО Д х / у-кн --М ЧО Д М / -
МЗ-5- о : ШТЧ- о; о о о МН о тя у/уту М алу у
М / М / о НК Нв т-к о о Я- Ге; о
КИ М/о 9-7 у ло ' Оу
М / р і-й о о - ук
М М М , п-к МН - ; - в /- х 7 КИ он МИ Од-і
М / о т- Мом т- м б в-/ хи ул в МН о : о : т- мо м т- М и и
Кк М/ х ул А МН о : о : го ОО - М ун ет Ор М- учін
М с | См НМ... с
М-о . М-о м-о КАЛ -6 А, о, под, Ше; 7 . ма м-О м-З а ди сво ДЯ, по чу Ит, м-О м-о Мм-о
Гойн-- ІОйн-- по. ро МИ, соло и суч Й
М-о м-о М-О
ГО -- ІОл-- су | по. чули , свою А ИН мо ч-О мо пт . пот рию И Ще м: р ї Її соло рин у,
дов АЙ сдооИ
ОО; о У; Що бли ТИ Щ ово Щ водо я жива аю в. у тен К т ди ит . Жито 07-х . Ж ооо ;
Жито точи оо ; Кота ит я . о тату оту : ту уча : кока ото ит : ни чу :
Коли отиту и отим і витати дити о ди иа о; и отит, жито о талии ; титани тату :
Коул коуч кита ди иа : кити отож тт ие, мах м
См а с кА ; тн -ж о
Ст чолом : АЛІ Ох , а, й ох ом
А, пит во ЩІ и;
С лу , жи че ; и що о -и о юААМИ ; Ж тя ; ко о, мо па у, й 4 кАЖА дя Коли м по а, я М, 0-0 о С
Зоасеходт и є АЖ око о схо Ом.
М о о м7-7о оон вх Ка во у, м7є 00 -о рута 7-х иАЖА ; де ; АВ ; ик АХ ; Зк о
У М ож, кА а то,
М 00 Жом ци
А Сх ; вал хом ко М о М м я С, я. АЛІ ять '
зу оту оту ; чоти отче вве! я
Жоуля г ; хх ол ; о В зу СУ , тт Кот рт
С ж ; Сх : жито , ; х чо мит чо мя чо Мито
КИ а ма о хо хо вт
МО о: МО он: в лу; 2. и ло, я ЖД) с пох, о ж . о аа дл м. х
Ко; (тату сич ло (тату | я дощ х Му ! Хр о о ОА с. их Кеди о АХА ки Сов, ; ко СА.
Оу их м. г й кл ФО ми ки СА в, бо | КАМ б, ом мих Жолятм
Сх яри ! С лову : . о. лег ло а ОД се А я плиту м7-9 в п ра о дж ; кое ; АЛІ , . мой мой лань:
КАЛУ ; кАЛК ; Ар чи, ;
р Ко)
Кот оте. ; до о. хо Іо о о є о дор ; зх ! о то "
Ж мя хо Ко)
ОТ дес деее ДС ще о ОЙ ле ко ке и о г а вд о о.
ХА о. о ще . б дра див дя
М о о
Є ру Ду, Су я я ду н, ноу ч-о о М ; ,
СОЯ дя (в; Кому ко ту ; кі СД учолу у о (7 жу й їб-и й ; М ту у ; о бе БД о Пт . о . аб ДИ
БТ С ї пес 5 в а
Му . ' Ад- ; ке 0-5
Ок хо о о в) кими
М пу ; де ; й- ве ПИ я Ал . : о ; в , Жан чи --х прю АЖ,
Коти робот ' 07 -х
Мм7-х м Я; : ооо ;
Жул-и ' Ко , ри (тих тих
Коул ; Коти ; Коли М, ;
Е ке пи у я . тато ту а, СИ о У ' М пу; да Хх ; що ду х ї У . о "о ' их , от их ;
Кол-о ж уко 7, ожини: жо і «о -д хо ІФ
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, лінкерна ланка або лінкер (І) передбачають групу, представлену структурою, вибраною з групи, що складається з: -0-(СНг)т-О(СНг)н-О(СНг)о-О(СНа)р-О(СНг)а-О(СНг)-О(СНег)»-О(СНае)е; -0-( СНг)т-ФО(СНг)-О(СНг)о-О(СНг)р-О(СНг)а-О(СНг)-О(СНег)»-О-; -(СНг)т-Ф(СНг)н-О(СНг)о-О(СНг)р-О(СНг)а-О(СНг)-О(СНег)»-О(СНа)е; -СН-СН(СНег)т-О(СНг)н-О(СНг)о-О(СНаг)р-О(СНг)а-О(СНг)-О(СНег)»-О(СНа)е; -О(СнНоМеНз ОХ). «СНо)пОо(СНо)в-М теноьот, «(Сно)пО(СН2)вМ тент, -«(СНо)тО(СНо)пО(СНо)о- М "тент, -«(СНо)тОо(СНоО(СН»)о М "лена,
-«СНо)тОо(СНо)д-М ) М-(Сноаоо-- «(«СНо)по(СНо)і- М ) М-(СНа)о- «СНо)пО(СНо) М ї М-(«снНоювОо-- «СНа)пОо(СНа)в-М ї М-(СНа)о- «(СНо)пО(СНо) М ) М--(сноювОо-- . -«(СНо)пО(СНо)-М М--(СНа)о- «(СНо)пО(СНо)д-М | М-(СНо)О-- «(СНо)пО(СНа)в-М М--(СНо)о- р -«СНо)тОо(СНо)в- М М-(СНа)Оо-- -«СНо)пО(СНо)д-М М-(СНо)б- нс СНна
Сн - 50-00 М-(сндю- л- -Снодх-о-65-0-4 М-(снжо- | -СНо)п----(СНо)і-М М-(СНо)рОо-- -СНо)--- -(СНо) М 00 М-(СНо)в-
ШИ у-ту «(СнотТ- - 6 («З (СНоО(СНоюЮ-М о 0 М-(СНо)рОо-- шк /х
ЧСНай-- (СНОО(СНоЮ-М 0 М-(СНо)р «снодко(сНо (СНІ) УМА, --/ «снодо(Сно)кМ меню «СНодт-М моно (сні /-а лу -О(СНо)т-М меня сна, -е-0-- (сном М-(снако лу -о-жнюю М-(снжо --о- (СнаятМ (На ло «сНоо(Сно)-М Мена лох /л- «СНоди-М Мена, «СНо)кО(Сно М м-(снаюм о ляум ул чена сна о «снджМ М енаєМ осно -то(снаю--М У (сном --(снао- -Зо(снодн--сУ--(снаю-0 Донині У--(снао-- / Х -«СНо)пОо(СНо)д-М М-- (сном --О(СНодв- ла М- -«(Сно)пОо(СНо)д-М мон сна- -3- снУОо-- «СНо)по(СНою-М 0 М--(СНаЮХ 0 (СНа)в
-0-40-о-жінен )-(снжо-- | -0-4-о-ь(нюм У-кніснаю ке -0-40У-о-(снаю М-(снжо-- се о-снаю У. і енаю- -0-40У-о-(снаю-х /М-оіснажснію -0-40У-о-(снаю-х /М-(снасткснаю-- -9-4-о-(сндю М-(снаю- ух ул -0-05-0-(Снож-М М-(СНо)пОо-- -0-40-о-(Снают 0 М-(снаю- хх -0-40У-о-(сндюМ У-(снак м /х -0-45-0--(Сно)к-М хе ооТШТУ ее снаю-й )-сндєм м (сна м: «сндно- осн Мен
Іл: «снажто- (сн М снаю- щнієр-о-4У-о--кню М (Сни -Снаж-о- (сн )-(снжо-- сна )-снаю-- лу Ме -0-45-0--(Снадж-М меню ен, -0-4-о0-4, )-снаю- -М - ну ві 0
У Є сна. я (СНадв--; -М -- свое а 7-0
У КМ сндю-. ММ існаюо--, -М -0-40-0- Й-А-- -(Сно)то-
М . -М - -0-40-0-4. Й--(Снот- -0-40-0-4 )--снж-
М . М .
-о 0-5 5 - (снеро-- Ш но -5- 4 0- 2) | о-05-о (сно (сніо-с м -0-4о-жнюмх / М-(снм--У-(снао-- «снажо- М 0 М-(снжо-- «снідно- ХМ (снак-
СНз тре хо о | -0-40-0-4 М-огохснжо-- -о- (сна СМ--(СНодя , ---(сто-- солена стенд. Дт -іонію-- - (сножо-- -е-совоМ )-сндю-- -0-4-о-4 0-Г ее ено-
Н
-о о М-(СНо)пОо-- обу ву єни еще. Ор еню- -0 (СН) (СН) (СНо)р- о | -0 (СН МА (СН (СНо)р- о , нс Не /-
У-50-4 М-снжо-. то (СНодв--кі М (сно,
СНз нан МА сна У-(снаю- «сномо(снамо-б 0-Х нос М- СН
ХК АСУ сна-м Усно «сноо(снмо-і, 7-Х сна о М- сна «снапоісно "Асножо(сняю сн. «(СНо)пО(СНо)-М моні нано С тенвимд-тонаюогніх осн с енінм, ню.
С
У-- й
Ден т -- 50 -о ух ра о х я , й я ях я -щ , о . лоон і М- СНз «Сноо(сНноЮ-М 0 М-(СН) 7-5 і " пох у "хі / ,де кожен із т, п, о, р, ад, г, 5 ії ї незалежно вибраний із цілих чисел0, 1,2, 314.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, лінкер (Г) вибраний із групи, що складається з: 5-о о с . Я о. ск тд ру до Гек вол : о : В о, хо ши ри ІФ . М 2 М о со ув М ко. У пу, о о «о що У З х
Ж М М СХ
Ко М . . .
зу М Ж МО! С і пери ,
У додаткових варіантах здійснення лінкер (ГГ) передбачає структуру, вибрану без обмеження зі структур, показаних нижче, де пунктирна лінія вказує на точку приєднання до фрагментів РТМ або
ОМ: (у) (Мо у Й Ї ох / я К п є п або ; де кожне з М/Н ії Мл2 незалежно відсутнє, являє собою 4--8-членне кільце з 0-4 гетероатомами, необов'язково заміщене БО, при цьому кожна РО незалежно являє собою Н, галоген, ОН, СМ, СЕз, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений Сі-Свалкокси, або 2 групи КО, узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4--8-членну кільцеву систему, яка містить 0--4 гетероатоми; кожен У незалежно являє собою зв'язок, Сі-Свалкіл (лінійний, розгалужений, необов'язково заміщений), і необов'язково один або більше атомів С замінені О; або С.і-Свалкокси (лінійний, розгалужений, необов'язково заміщений); п становить 0--10; і х вказує на точку приєднання до фрагментів РТМ або ШІ М.
У додаткових варіантах здійснення лінкер (І) передбачає структуру, вибрану без обмеження зі структур, показаних нижче, де пунктирна лінія вказує на точку приєднання до фрагментів РТМ або
ОМ: (в по Або о (Ж )о-2 (У
О) о ау або о (1 (К7о-в 7 о З з (хі п де кожне з М/" і Уу'2г незалежно відсутнє, являє собою арил, гетероарил, циклічну групу, гетероцикліл,
Сі.-валкіл, і необов'язково один або більше атомів С замінені О або М, С: .-валкеніл, і необов'язково один або більше атомів С замінені О, С--є алкініл, і необов'язково один або більше атомів С замінені 0, біциклічну групу, біарил, бігетероарил або бігетероцикліл, кожен з яких необов'язково заміщений РО, при цьому кожна КО незалежно являє собою Н, галоген, ОН, СМ, СЕз, гідроксил, нітро, СЕСН, Се- валкеніл, Сг-валкініл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С.1-Свалкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1і-Свалкокси, необов'язково заміщений Ос'-залкіл (наприклад,
необов'язково заміщений 1 або більше -Е), ОН, МН, МА"В"?, СМ, або 2 групи КО, узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленну кільцеву систему, яка містить 0--4 гетероатоми; кожен У- незалежно являє собою зв'язок, МЕ", О, 5, МАМ, СВ'ЄдВМ, Сб-0, 0-5, 50, 50», С-
Свалкіл (лінійний, розгалужений, необов'язково заміщений), і необов'язково один або більше атомів С замінені О; Сі-Свалкокси (лінійний, розгалужений, необов'язково заміщений);
О- являє собою 3--6-членне аліциклічне або ароматичне кільце з 0-4 гетероатомами, що необов'язково містить містковий зв'язок, необов'язково заміщене 0--6 НО, при цьому кожна КО незалежно являє собою Н, лінійний або розгалужений Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1 або більше атомами галогену або Сі-валкоксилом, або 2 групи КО, узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3--8-членну кільцеву систему, яка містить 0--2 гетероатоми); кожен з КМ", Де незалежно являє собою Н, ОН, С-валкіл (лінійний, розгалужений, необов'язково заміщений 1 або більше атомами галогену, С:-валкоксилом), або К', В? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3--8-членну кільцеву систему, яка містить 0--2 гетероатоми); п становить 0--10; і че вказує на точку приєднання до фрагментів РТМ або ЇМ.
У додаткових варіантах здійснення лінкерна група являє собою необов'язково заміщений (полі)етиленгліколь, що містить від 1 до приблизно 100 етиленгліколевих ланок, від приблизно 1 до приблизно 50 етиленгліколевих ланок, від 1 до приблизно 25 етиленгліколевих ланок, від приблизно 1 до 10 етиленгліколевих ланок, від 1 до приблизно 8 етиленгліколевих ланок і від 1 до 6 етиленгліколевих ланок, від 2 до 4 етиленгліколевих ланок, або необов'язково заміщені алкільні групи із вкрапленнями необов'язково заміщених атомів О, М, 5, Р або 5і. У певних варіантах здійснення лінкер заміщений арильною, фенільною, бензильною, алкільною, алкіленовою або гетероциклільною групою. У певних варіантах здійснення лінкер може бути асиметричним або симетричним.
У будь-якому з варіантів здійснення сполук, описаних у даному документі, лінкерна група може являти собою будь-який придатний фрагмент, описаний у даному документі. В одному варіанті здійснення лінкер являє собою заміщену або незаміщену полієтиленгліколеву групу з розміром у діапазоні від приблизно 1 до приблизно 12 етиленгліколевих ланок, від 1 до приблизно 10 етиленгліколевих ланок, від приблизно 2 до приблизно 6 етиленгліколевих ланок, від приблизно 2 до 5 етиленгліколевих ланок, від приблизно 2 до 4 етиленгліколевих ланок.
В іншому варіанті здійснення даний винахід спрямований на сполуку, яка передбачає групу РТМ, описану вище, яка зв'язується з цільовим білком або поліпептидом (наприклад, ЗМАКСА2, ВКАНМА або ВКМ), який є убіквітинованим убіквітинлігазою та безпосередньо хімічно з'єднаний із групою ОЇ М або за допомогою лінкерного фрагмента І, або альтернативно РТМ являє собою групу ОЇМ', яка також є фрагментом, що зв'язує убіквітинлігазу, який може бути ідентичним або відмінним від групи
ЇМ, описаної вище, і безпосередньо з'єднаний із групою ШОЇ М безпосередньо або за допомогою лінкерного фрагмента; і при цьому Ї являє собою лінкерний фрагмент, описаний вище, який може бути наявним або відсутнім і який хімічно (ковалентно) зв'язує ОМ з РТМ, або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер, стереоізомер, сольват або поліморф.
У певних варіантах здійснення лінкерна група Ї являє собою групу, яка містить одну або більше ковалентно з'єднаних структурних ланок, незалежно вибраних із групи, що складається з ж ж ж Ж ж се КОХ ДЮ ОТ
Є щих ж Ж ж Ж
Ж ж о В В'
ВО тн---8-- ЗК, зр «Ох, «7,
Ж ' в о ,
Х вибраний із групи, що складається з 0, М, 5, 5(О) і 5052; п являє собою ціле число від 1 до 5; БК"! лу являє собою водень або алкіл, "7 являє собою моно- або біциклічний арил або гетероарил, необов'язково заміщений 1--3 замісниками, вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, гідрокси,
дО алкокси або ціано; "7 являє собою моно- або біциклічний циклоалкіл або гетероцикліл, необов'язково заміщений 1--3 замісниками, вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, гідрокси, алкокси або ціано; і фрагмент фенільного кільця може бути необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, гідрокси, алкокси і ціано. В одному варіанті здійснення лінкерна група ГІ. містить не більше ніж 10 ковалентно зв'язаних структурних ланок, описаних вище.
Хоча група ШІ М їі група РТМ можуть бути ковалентно зв'язані із лінкерною групою за допомогою будь-якої групи, яка є придатною та стійкою щодо хімічної природи лінкера, у переважних аспектах даного винаходу лінкер незалежно ковалентно зв'язаний із групою ОМ та групою РТМ переважно за допомогою амідної, естерної, тіоестерної груп, кетогрупи, карбаматної групи (уретанової групи), атома вуглецю або етерної групи, кожна група з яких може бути включена будь-де на групі ОЇ М і групі РТМ із забезпеченням максимального зв'язування групи ШОЇ М з убіквітинлігазою і групи РТМ із цільовим білком, що підлягає руйнуванню. (Слід зазначити, що в певних аспектах, якщо група РТМ є групою
ЇМ, цільовий білок, який підлягає руйнуванню, може сам по собі бути убіквітинлігазою). У певних переважних аспектах лінкер може бути з'єднаний із необов'язково заміщеною алкільною, алкіленовою, алкенільною або алкінільною групою, арильною групою або гетероциклільною групою на групах ЇМ та/або РТМ.
Ілюстративні РТМ
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення даного винаходу група РТМ являє собою фрагмент, який зв'язується з цільовими білками, такими як представник 2 підродини А споріднених із
Зм/йсп/фактором, що не ферментує сахарозу (5УМ/5МЕ), асоційованих із матриксом актинзалежних регуляторів хроматину (МАКСА?) або ВКМ. Таким чином, у будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, група РТМ являє собою будь-який фрагмент, який специфічно зв'язується з білюм ЗМАКСА2 або ВКМ (зв'язується із цільовим білююм 5МАКСАЗ2,
ВЕАНМА або ВКМ).
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, передбачають засіб для зв'язування цільового білка, наприклад Вгт. Таким чином, у певних аспектах у даному винаході представлена біфункціональна сполука, що має засіб для зв'язування Вгт, і засіб для зв'язування
МНІ, і засіб для хімічного зв'язування засобу для зв'язування Вгт із засобом для зв'язування УНІ.
У композиціях, описаних нижче, проілюстровані деякі з представників низькомолекулярних фрагментів, що зв'язують цільовий білок. Такі низькомолекулярні фрагменти, що зв'язують цільовий білок, також включають фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, сольвати і поліморфи таких композицій, а також інші малі молекули, які можуть націлюватися на 5МАКСАЗ2. Такі зв'язувальні фрагменти з'єднані з фрагментом, що зв'язує убіквітинлігазу, переважно за допомогою лінкера для розміщення цільового білка (з яким зв'язаний фрагмент, що націлюється на білок) у безпосередній близькості від убіквітинлігази для убіквітинування і руйнування. Будь-білок (наприклад, ЗМАКСА?2,
ВКАНМА або ВКМ), який може зв'язуватися з фрагментом, що націлюється на білок, або групою РТМ і може зазнати впливу убіквітинлігази або руйнуватися нею, є цільовим білком відповідно до даного винаходу.
Даний винахід може застосовуватися для лікування низки хворобливих станів та/або станів, у тому числі будь-якого хворобливого стану та/або стану, за якого порушена регуляція білків (наприклад, дефіцит/мутація ЗМАКСАЗ4), і за якого пацієнт одержить користь від руйнування та/або інгібування білків, таких як ЗХЗМАЕСА2, ВЕАНМА або ВЕМ.
У додатковому аспекті в описі представлені терапевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки, описаної в даному документі, або її сольової форми та фармацевтично прийнятний носій, добавку або допоміжну речовину та необов'язково додатковий біологічно активний засіб.
Терапевтичні композиції модулюють руйнування білка у пацієнта або суб'єкта, наприклад, у тварини, як, наприклад, у людини, і можуть застосовуватися для лікування або полегшення хворобливих станів або станів, модулювання яких забезпечується за допомогою руйнування білка. У певних варіантах здійснення терапевтичні композиції, описані в даному документі, можна застосовувати для забезпечення руйнування білків, що становлять інтерес, для лікування або полегшення захворювання, наприклад раку, такого як щонайменше один із ЗУМ/ЗМЕ-асоційованого раку, раку, асоційованого з мутацією ЗМАКСА4, ЗМАКСА4-дефіцитного раку або раку зі зниженою експресією ЗМАКСА4 порівняно з нормальною експресією 5МАКСА4 (наприклад, зі зниженою експресією порівняно з експресією немутантного 5МАКСА4 або 5МАКСА4 в аналогічній клітині, що не є раковою, зі 5МАКСАХ дикого типу), включаючи рак легені або недрібноклітинний рак легені. У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, захворювання являє собою щонайменше одне із ЗУМ/5МЕ-асоційованого раку, раку з мутацією 5МАКСА4, раку з дефіцитом ЗМАКСА4 або їх комбінацію, при цьому воно може являти собою рак легені або недрібноклітинний рак легені.
У певних додаткових варіантах здійснення терапевтичні композиції, описані в даному документі, можна застосовувати для забезпечення руйнування білків, що становлять інтерес, для лікування або полегшення захворювання, наприклад раку, такого як щонайменше один зі ЗУМ/5МЕ-асоційованого раку, ЗМАКСА2-асоційованого раку або раку з нормальною або надекспресією ЗХМАКСАЗ2.
В альтернативних аспектах даний винахід стосується способу лікування хворобливого стану або полегшення симптомів захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, шляхом руйнування білка або поліпептиду, завдяки яким модулюється хворобливий стан або стан, який включає введення вказаному пацієнту або суб'єкту ефективної кількості, наприклад терапевтично ефективної кількості, щонайменше однієї сполуки, описаної в даному документі вище, необов'язково в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою або допоміжною речовиною і необов'язково додатковим біологічно активним засобом, при цьому композиція є ефективною в лікуванні або полегшенні захворювання або порушення або їхнього симптому в суб'єкта. Спосіб відповідно до даного винаходу можна застосовувати для лікування великої кількості хворобливих станів або станів, в тому числі раку, за допомогою введення ефективних кількостей щонайменше однієї сполуки, описаної в даному документі. Хворобливий стан або стан може являти собою захворювання, спричинене мікробним організмом або іншим екзогенним організмом, таким як вірус, бактерія, гриб, найпростіші або інший мікроорганізм, або може являти собою хворобливий стан, який спричинений надекспресією білка, що призводить до хворобливого стану та/або стану.
В іншому аспекті в описі передбачені способи ідентифікації ефектів руйнування білків, що становлять інтерес, у біологічній системі із застосуванням сполук згідно з даним винаходом.
Термін «цільовий білок» використовується в даному документі для опису білка або поліпептиду, які являють собою мішень для зв'язування зі сполукою відповідно до даного винаходу і руйнування за допомогою убіквітинлігази. Такі низькомолекулярні фрагменти, що зв'язують цільовий білок, також включають фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, сольвати і поліморфи таких композицій, а також інші малі молекули, які можуть націлюватися на білок, який становить інтерес. Дані зв'язувальні фрагменти з'єднані із щонайменше однією групою ЦІ М (наприклад, ММ) за допомогою щонайменше однієї лінкерної групи Г.
Білкову мішень можна застосовувати в скринінгах з ідентифікації фрагментів сполуки, які зв'язуються з білком, і за допомогою вбудовування фрагмента в сполуки відповідно до даного винаходу рівень активності білка може бути змінений для досягнення кінцевого терапевтичного результату.
Термін «фрагмент, що націлюється на білок», або РТМ, використовується для опису малої молекули, яка зв'язується з цільовим білком або іншим білком або поліпептидом, що становить інтерес, таким як ЗМАКСА2 або ВКМ, і забезпечує розміщення/наявність даного білка або поліпептиду в безпосередній близькості від убіквітинлігази таким чином, що може відбуватися руйнування білка або поліпептиду за допомогою убіквітинлігази. У композиціях, описаних нижче, проілюстровані деякі з представників низькомолекулярних цільових білків.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом має хімічну структуру, представлену:
АК Що у 3 с)
У, або -Ш Формула | , де
МУгтм:і являє собою необов'язково заміщене 5--6-ч-ленне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, фосфату, аміно, алкіламіно, ціано або їх комбінації);
МУгєтм?о являє собою необов'язково заміщене 5--6-ч-ленне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно та ціано);
МУгтмз являє собою необов'язково заміщене 5--6-ч-ленне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано) або необов'язково заміщений 4--9 циклоалкіл або гетероцикліл, такий як необов'язково заміщені, з'єднані містковим зв'язком біциклоалкільні та з'єднані містковим зв'язком бігетероциклільні кільця (наприклад, 4--9 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно та ціано);
МУртм5 відсутнє (у результаті чого М/ртмз з'єднане безпосередньо з І. (лінкером) або ШІ М) або являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщене 5--6--ленне циклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-членний циклоалкіл, гетероцикл, арил або гетероарил, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано) і ж / вказує на точку приєднання до лінкера, групи ОМ, групи ОМ", групи ММ, групи МЕМ".
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, М/єтмо являє собою піперидин.
У деяких варіантах здійснення МУртм:і передбачає фосфатне заміщення.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ у РКОТАС за даним винаходом представлений формулою І, де виконується щонайменше одна з умов:
МУгтм:і являє собою необов'язково заміщений феніл або піридил (наприклад, заміщений, як описано в даному документі, такий як феніл, заміщений гідрокси- або фосфатним замісником із додатковим необов'язковим замісником, вибраним, як описано в даному документі, або без нього, наприклад, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно, ціано або їх комбінації);
МуУртм2 являє собою необов'язково заміщене б-ч-ленне гетероарильне кільце (наприклад, заміщене, як описано в даному документі, наприклад, піридазин, заміщений аміногрупою);
МуУртмз являє собою необов'язково заміщений 5--6-членний гетероарил (наприклад, піразол, пірол, імідазол, оксазол, оксадіазол або триазол);
МУрєтм5 є таким, як описано в будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі (наприклад, М/ртмо може бути відсутнім або являти собою піридинове кільце); або їх комбінація.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, наприклад, у варіанті здійснення, який передбачає РТМ формули !, МУгєтмз являє собою піразол або 6--8-членний гетероцикліл (наприклад, піперазин або діазабіциклооктан).
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом має хімічну структуру, представлену:
Ж од959 095
Ж ст Метм або формула НК ,; де
МУртмі, МУртм2 і МУртмо є такими, як описано в будь-якому іншому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі (наприклад, М/єтмя; може бути наявним або може не бути наявним, у результаті чого МІРТМА може бути з'єднаним безпосередньо з І (лінкером) або ШІ М);
МУртма являє собою необов'язково заміщений 5--7 циклоалкіл або гетероцикліл (наприклад, 5--7 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано), який конденсований із кільцем М/ртм?; і з / вказує на точку приєднання до лінкера, групи ШІ М, групи ШІ М', групи МІ М, групи групи МІ М".
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом представлений формулою ІЇ, де МУртмі, М/ртмо і М/ртм5 Є такими, як описано в будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, і М/єтмл являє собою піперазинове кільце. Наприклад, у будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, М/ртм? і
М/ртма формули ІЇ, узяті разом, складають дигідропіразиної(2,3-е|піридазин, як показано:
нм7 у
М
М ": ж "и
М. а
Ж
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом має хімічну структуру, представлену: дет Учетму
МУртм 7 ж ; і шт З хг або формула ІН , де
МУртмі і МУртме є такими, як описано в будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі;
МУргтме і МУєгтм7 незалежно являють собою необов'язковий 4-7 циклоалкіл або гетероцикліл (наприклад, кожен із них незалежно являє собою 4--7 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано), і кільця в Му/ртмб і М/гтм7 КОонденсовані або з'єднані за допомогою спірозв'язку; і
СУ
/ вказує на точку приєднання до лінкера, групи ЦІ М, групи ШІ М', групи МІ М, групи МІ М'.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом має хімічну структуру, представлену формулою І, де кожен із М/ртмі і МУртмг незалежно вибраний, як описано в будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі (наприклад, М/єтм: являє собою феніл, заміщений гідроксизамісником із додатковим необов'язковим замісником, вибраним, як описано в даному документі, або без нього, М/єтмг являє собою піридазин, заміщений аміногрупою), і МУртме та М/ртм7 являють собою спіроциклічну кільцеву систему, наприклад, спіроциклічне кільце, вибране з: ж тм м м Що
М а
М М, М. жк ж о.
М ре
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом представлений:
сет ет) 7 й ди
І сіно) сет) формула Уа й: ; Мем нях й ел ще сінн сет) формула ІУЬ або ; де МУртмі, МУртмг і МУєтм5 є такими, як описано в будь-якому іншому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом має хімічну структуру, представлену формулою ІМ, де виконується щонайменше одна з умов:
МУгтм:і являє собою феніл, заміщений гідрокси- або фосфатним замісником із додатковим необов'язковим замісником, вибраним, як описано в даному документі, або без нього;
МуУртмг2 являє собою піридазин, заміщений аміногрупою;
МУртм5 відсутнє, являє собою піразольне кільце або піридинове кільце; або їх комбінація.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом представлений: о ет) | С ет) ен)
МО мс и ЩІ
М. 2 М. 2 або "формула МУ або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МУгтмз відсутнє або являє собою необов'язково заміщений 5--6-членний гетероарил, необов'язково заміщене 4--9 циклоалкільне або гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене, з'єднане містковим зв'язком біциклоалкільне і з'єднане містковим зв'язком бігетероциклільне кільце; та
МУгтмо являє собою необов'язково заміщений 5--6-ч-ленний гетероарил або арил, наприклад, піридин або піридазин.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом представлений:
С с) ; МНь
І з З З
М М но дйЩ но дб
М ву у в Ж або "формула
Мр або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МУртмз являє собою необов'язково заміщений 5--6-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщене 4-9 циклоалкільне або гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене, з'єднане містковим зв'язком біциклоалкільне і з'єднане містковим зв'язком бігетероциклільне кільце;
МУгтмо являє собою необов'язково заміщений 5--6-ч-ленний гетероарил або арил, наприклад, піридин або піридазин;
Ем являє собою 0, 1, 2 або З замісники, незалежно вибрані з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, фосфату, аміно, алкіламіно, ціано або їх комбінації.
У певних варіантах здійснення гідроксильна група модифікована фосфатною групою (тобто фосфоестерна група).
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ за даним винаходом має хімічну структуру, представлену:
Ж або і ; формула (МІ)
МУртмі і Муртмо є такими, як описано в будь-якому іншому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі (наприклад, М/ртмо може бути наявним або може не бути наявним, у результаті чого
МУРТМА може бути з'єднаним безпосередньо з І (лінкером) або ШІ М);
МУртмз являє собою необов'язково заміщений 5--7 циклоалкіл або гетероцикліл (наприклад, 5--7 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано), який конденсований із кільцем М/ртм2;
МУгтміа являє собою необов'язково заміщене 5--7-ч-ленне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано) або необов'язково заміщений 4--9 циклоалкіл або гетероцикліл, такий як необов'язково заміщені, з'єднані містковим зв'язком біциклоалкільні та з'єднані містковим зв'язком бігетероциклільні кільця (наприклад, 4--9 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно та ціано);
МУртм5 відсутнє (у результаті чого М/ртмз з'єднане безпосередньо з І. (лінкером) або ШІ М) або являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщене 5-6--ленне циклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-членний циклоалкіл, гетероцикл, арил або гетероарил, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано), наприклад, необов'язково заміщене піразольне кільце або піридинове кільце; і
Ж вказує на точку приєднання до лінкера, групи ОМ, групи ОСМ', групи ММ, групи групи МЕМ'.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ вибрана з:
Н
М
МН
, З МНь г
МН
: СЕ що.
МН й М но де" М
М / сх
У но
Мне но
Мн» МН
М м М "
Й що шу
Мао сх 7 но но но
МН
МН | х й тв
МН уд МН зо
Мне 2 с йо о | бою І Мод но он но
ДО
МН» ТМ
МН ММ | Мн» МН - Ж Же І М
М М 2 С 7
М що М
І | ж С ж М | ж
Маю з но но но
М хх
МН Ж
СУ с
М
МН М
2 Ї ХХ
Ж | -
Її Ж
М их хї М но й но
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ вибрана з:
М МН» ГА
М ж . Мнь р М ян " й ї- т с
А
Те) М / - Мао но
З
МН» но
ІЗ ї хх р МН
МН» о МНь у Мн» т
М 7 М 7 ч- "
І
М М Мао но но но зн ян ран
МНг Мн» Ї У мно й зо
М БЕ дк
Мо о | ча но он но
Мн о , МН У ж І р
МН» ! МН МН» 2 М ї Ж
М
Ма ий ми " жк М
Мей М чу
НО. но но
М,
К 7 - с
М
/Ф
Мох но й
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, РТМ вибрана з групи, що складається з:
М Мне
М
; Мн» у М / і
М лини й т М но -
М / Ма но х
М
Мне но м ж /
М
Ф «є
Мне с "Мн Мн»
М М
М ж | т | -
Є й
Ж Сх Мо но но но
МУ /
М
М дО М
МН Ї х 2 М
Мне Й Мне с
М й
Де м ї
Мо
Мао Ма но.
ОН но ж ж /
Мне й М МН» ! М. і
М. М. но но
У композиціях, описаних у даному документі, проілюстровані деякі з представників даних типів низькомолекулярних фрагментів, що зв'язують цільовий білок. Такі низькомолекулярні фрагменти, що зв'язують цільовий білок, також включають фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, сольвати і поліморфи таких композицій, а також інші малі молекули, які можуть націлюватися на білок, який становить інтерес. Джерела, цитовані в даному документі нижче, включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Терапевтичні композиції
Фармацевтичні композиції, що містять комбінації ефективної кількості щонайменше однієї біфункціональної сполуки, описаної в даному документі, та одну або більше із сполук, описаних далі в даному документі, всі в ефективних кількостях, у комбінації з рармацевтично ефективною кількістю носія, добавки або допоміжної речовини, являють собою додатковий аспект даного винаходу.
У даний винахід включені в застосовних випадках композиції, що містять фармацевтично прийнятні солі, зокрема солі приєднання кислоти або основи сполук, описаних у даному документі.
Кислоти, які застосовують для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти вищевказаних основних сполук, придатних відповідно до цього аспекту, являють собою кислоти, які утворюють нетоксичні солі приєднання кислоти, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як, серед низки інших, гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислі фосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислі цитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малєатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (тобто 1,1'-метилен-біс-(2- гідрокси-3 нафтоат)) солі.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи також можуть застосовуватися для одержання фармацевтично прийнятних форм солей сполук або похідних відповідно до даного винаходу. Хімічні основи, які можна застосовувати як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей сполук за даним винаходом, які мають кислотну природу, являють собою основи, які утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, серед іншого, без обмеження солі, одержані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію, цинку і магнію), амонієві або водорозчинні солі приєднання аміну, як, наприклад, М-метилглюкамінові (меглюмінові) і нижчі алканоламонієві, а також інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Сполуки, описані в даному документі, відповідно до даного винаходу можна вводити однією дозою або розділеними дозами пероральним, парентеральним або місцевим шляхами. Введення активної сполуки може варіюватися від безперервного (внутрішньовенне вливання) до декількох пероральних введень на добу (наприклад, 0.1.0.) і може включати серед інших шляхів введення пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати засіб, що підсилює проникнення), букальне, під'язичне і супозиторне введення. Таблетки для перорального застосування, вкриті кишковорозчинною оболонкою, також можна застосовувати для збільшення біодоступності сполук під час перорального шляху введення. Найбільш ефективна лікарська форма буде залежати від фармакокінетичних характеристик конкретного вибраного засобу, а також тяжкості захворювання у пацієнта. Також може використовуватися введення сполук відповідно до даного винаходу у вигляді спреїв, речовин для розпилення або аерозолів для інтраназального, інтратрахевального або інгаляційного введення. Отже, даний винахід також спрямований на фармацевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки, описаної в даному документі, необов'язково в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою або допоміжною речовиною. Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити у формах із негайним вивільненням, із вивільненням через певні проміжки часу або з уповільненим або контрольованим вивільненням. Форми з уповільненим або контрольованим вивільненням переважно вводять перорально, але також у супозиторній і трансдермальній або інших формах для місцевого застосування. Внутрішньом'язові ін'єкції в ліпосомній формі також можна застосовувати для контролю або вповільнення вивільнення сполуки в місці ін'єкції.
Композиції, описані в даному документі, можна складати традиційним способом із застосуванням одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, а також їх можна вводити у вигляді складів із контрольованим вивільненням. Фармацевтично прийнятні носії, які можна застосовувати в даних фармацевтичних композиціях, включають без обмеження іоніти, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як проламін сульфат, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліеєтиленгліколь, натрій-карбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліетилену і поліоксипропілену, полієтиленгліколь і ланолін.
Композиції, описані в даному документі, можна вводити перорально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар. Термін «парентеральний», який використовується в даному документі, включає методики підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, інтрасиновіальної, інтрастернальної, інтратекальної, внутрішньопечінкової, внутрішньоосередкової і внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії Композиції переважно вводять перорально, внутрішньоочеревинно або внутрішньовенно.
Стерильні ін'єкційні форми композицій, описаних у даному документі, можуть являти собою водну або маслянисту суспензію. Дані суспензії можна складати відповідно до методик, відомих із рівня техніки, із застосуванням придатних диспергувальних або змочувальних засобів і суспендувальних засобів. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильні ін'єкційні розчин або суспензію в нетоксичних розріджувачі або розчиннику, прийнятних для парентерального введення, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Прийнятними середовищами-носіями і розчинниками, які можна застосовувати, є вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії традиційно застосовують як розчинник або суспендувальне середовище. Для цієї мети можна застосовувати будь-яку легку нелетку олію, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, і їхні похідні, що являють собою гліцериди, є застосовними для одержання ін'єкційних препаратів, як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або рицинова олія, особливо в їхніх поліоксиетильованих формах. Дані масляні розчини або суспензії також можуть містити розріджувач або диспергувальний засіб, що являє собою довголанцюговий спирт, такий як указаний у фармакопеї Швейцарії або подібний спирт.
Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна вводити перорально в будь-якій лікарській формі, прийнятній для перорального введення, в тому числі без обмеження в капсулах, таблетках, водних суспензіях або розчинах. У разі таблеток для перорального застосування загальноприйняті носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул застосовні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо для перорального застосування потрібні водні суспензії то активний інгредієнт об'єднують з емульгувальними і суспендувальними засобами. За необхідності також можна додавати певні підсолоджувачі, ароматизатори або забарвлювальні речовини.
Альтернативно фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Їх можна одержати за допомогою змішування засобу з придатною допоміжною речовиною, що не спричиняє роздратування, яка є твердою за кімнатної температури, але рідкою за температури в прямій кишці та, отже, буде розчинятися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, також можна вводити місцево. Придатні склади для місцевого застосування легко одержати для кожної з таких ділянок або органів. Місцеве застосування щодо нижнього відділу кишечника можна здійснювати за допомогою складу, що являє собою ректальний супозиторій (див. вище), або придатного складу для спринцювання. Також можна застосовувати прийнятні для місцевого застосування трансдермальні пластирі.
Для місцевих застосувань фармацевтичні композиції можна складати у формі придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше носіях. Носії для місцевого введення сполук за даним винаходом включають без обмеження мінеральне масло, вазелінове масло, білий вазелін, сполуку, що являє собою пропіленгліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, емульгований віск і воду. У певних переважних аспектах даного винаходу сполуки можна наносити у вигляді покриття на стент, який хірургічним шляхом імплантують пацієнту, для запобігання оклюзії в стенті у пацієнта або зниження ймовірності її виникнення.
Альтернативно фармацевтичні композиції можна складати у формі придатного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше фармацевтично прийнятних носіях. Придатні носії включають без обмеження мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат бО, віск у вигляді цетилових естерів, цетеариловий спирт, 2- октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можна складати у вигляді тонкодисперсних суспензій в ізотонічному стерильному сольовому розчині з відрегульованим значенням рН або переважно у вигляді розчинів в ізотонічному стерильному сольовому розчині з відрегульованим значенням рН із консервантом, таким як хлорид бензалконію, або без нього.
Альтернативно для офтальмологічних застосувань фармацевтичні композиції можна складати у формі мазі, як, наприклад, із вазеліном.
Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, також можна вводити за допомогою назального аерозолю або за допомогою інгаляції. Такі композиції одержують відповідно до методик, добре відомих у галузі фармацевтичного складання, і їх можна одержувати у вигляді розчинів у сольовому розчині із застосуванням бензилового спирту або інших придатних консервантів, стимуляторів абсорбції для збільшення біодоступності, фторвуглеців та/або інших традиційних солюбілізувальних або диспергувальних засобів.
Кількість сполуки у фармацевтичній композиції, яка описана в даному документі, що може бути об'єднана з матеріалами-носіями з одержанням єдиної лікарської форми, буде змінюватися залежно від організму та захворювання, що підлягають лікуванню, і конкретного способу введення. Переважно композиції повинні бути складені таким чином, щоб містити від приблизно 0,05 міліграма до приблизно 750 міліграмів або більше, більш переважно від приблизно 1 міліграма до приблизно 600 міліграмів і ще більш переважно від приблизно 10 міліграмів до приблизно 500 міліграмів активного інгредієнта окремо або в комбінації із щонайменше однією іншою сполукою відповідно до даного винаходу.
Також слід розуміти, що конкретний режим дозування і схема лікування для будь-якого конкретного пацієнта будуть залежати від низки факторів, у тому числі від активності конкретної застосовуваної сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону, часу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських засобів та оцінки лікаря, який здійснює лікування, а також важкості конкретного захворювання або стану, що підлягають лікуванню.
Пацієнта або суб'єкта, які потребують терапії із застосуванням сполук відповідно до способів, описаних у даному документі, можна лікувати шляхом введення пацієнту (суб'єкту) ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, в тому числі її фФармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії або розріджувачі, або окремо, або в комбінації з іншими відомими терапевтичними засобами, визначеними далі в даному документі.
Дані сполуки можна вводити у будь-який придатний спосіб, наприклад, перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньошкірно, підшкірно або місцево, у тому числі трансдермально, у формі рідини, крему, гелю або твердій формі або у формі аерозолю.
Активну сполуку включають у фармацевтично прийнятний носій або розріджувач у кількості, достатній для доставки пацієнту терапевтично ефективної кількості для бажаного показання, не спричиняючи серйозних токсичних ефектів у пацієнта, який одержує лікування. Переважна доза активної сполуки для всіх перерахованих у даному документі станів знаходиться в діапазоні від приблизно 10 нг/кг до 300 мг/кг, переважно від 0,1 до 100 мг/кг на добу, загалом від 0,5 до приблизно мг на кілограм ваги тіла реципієнта/пацієнта на добу. Типова доза для місцевого застосування буде знаходитись у діапазоні від 0,01 до 595 вага/вага в придатному носії.
Сполуку зручно вводити в будь-якій придатній стандартній лікарській формі, в тому числі без обмеження лікарській формі, що містить менше від 1 мг, від 1 мг до 3000 мг, переважно від 5 до 500 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму. Доза для перорального введення, що становить приблизно 25--250 мг, зазвичай є придатною.
Активний інгредієнт переважно вводять для досягнення максимальних концентрацій активної сполуки в плазмі крові, що становлять приблизно 0,00001--30 мМ, переважно приблизно 0,1--30 мкМ.
Цього можна досягти, наприклад, за допомогою внутрішньовенної ін'єкції розчину або складу активного інгредієнта необов'язково в сольовому розчині або водному середовищі або введення активного інгредієнта у вигляді болюса. Пероральне введення також є придатним для досягнення ефективних концентрацій активного засобу в плазмі крові.
Концентрація активної сполуки в складі лікарського засобу буде залежати від швидкостей абсорбції, розподілу, інактивації та екскреції лікарського засобу, а також від інших факторів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Слід зазначити, що величини дози також будуть варіювати залежно від важкості стану, що підлягає полегшенню. Також слід розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні режими дозування повинні коригуватися з плином часу відповідно до індивідуальної потреби та професійного судження фахівця, який здійснює або контролює введення композицій, і що діапазони концентрацій, викладені в даному документі, є лише ілюстративними і не призначені для обмеження обсягу або застосування на практиці композиції, що заявляється. Активний інгредієнт можна вводити за один раз або можна розділити на декілька менших доз, що підлягають введенню з різними інтервалами часу.
Композиції для перорального застосування зазвичай будуть включати інертний розріджувач або їстівний носій. Вони можуть бути укладені в желатинові капсули або спресовані в таблетки. Для перорального терапевтичного введення активну сполуку або її похідну, що являє собою проліки, можна об'єднувати з допоміжними речовинами і застосовувати у формі таблеток, пастилок або капсул. Фармацевтично сумісні зв'язувальні речовини та/або допоміжні матеріали можна включати як частину композиції.
Таблетки, пігулки, капсули, пастилки тощо можуть містити будь-який із наступних інгредієнтів або сполуки подібного походження: зв'язувальну речовину, таку як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; допоміжну речовину, таку як крохмаль або лактоза, диспергувальну речовину, таку як альгінова кислота, примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальну речовину, таку як стеарат магнію або 5(егоїе5; речовину, що сприяє ковзанню, таку як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизувальну речовину, таку як ароматизатор із запахом м'яти перцевої, метилсаліцилат або ароматизатор із запахом апельсина. Якщо стандартна лікарська форма являє собою капсулу, то вона може містити додатково до матеріалу вищевказаного типу рідкий носій, такий як жирне масло. Крім того, стандартні лікарські форми можуть містити інші різні матеріали, які змінюють фізичну форму лікарської форми, наприклад, покриття з цукру, шелаку або кишковорозчинних засобів.
Активну сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити у вигляді компонента настойки, суспензії, сиропу, облатки, жувальної гумки тощо. Сироп може містити додатково до активних сполук сахарозу як підсолоджувач і певні консерванти, барвники і забарвлювальні засоби, а також ароматизатори.
Активну сполуку або її фармацевтично прийнятні солі також можна змішувати з іншими активними матеріалами, які не впливають негативно на необхідну дію, або з матеріалами, які доповнюють необхідну дію, такими як протиракові засоби, серед іншого, включаючи пембролізумаб. У деяких переважних аспектах даного винаходу одну або більше сполук відповідно до даного винаходу спільно вводять з іншим біологічно активним засобом, таким як протираковий засіб або засіб, що сприяє загоєнню ран, в тому числі антибіотик, описані далі в даному документі.
Розчини або суспензії що використовуються для парентерального, внутрішньошкірного, підшкірного або місцевого застосування, можуть включати наступні компоненти: стерильний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі масла, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні засоби, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатуючі речовини, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і речовини для регулювання тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. Препарат для парентерального введення може міститися в ампулах, одноразових шприцах або багатодозових флаконах, виготовлених зі скла або пластику.
Під час введення внутрішньовенно переважні носії являють собою фізіологічний сольовий розчин або фосфатно-сольовий буферний розчин (РВ5).
В одному варіанті здійснення активні сполуки одержують із носіями, які будуть захищати сполуку від швидкого виведення з організму, як, наприклад, склад із контрольованим вивільненням, у тому числі імплантати та мікроінкапсульовані системи доставки. Можна застосовувати біорозкладні біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколеву кислоту, колаген, поліортоестери та полімолочну кислоту. Способи одержання таких складів будуть очевидні фахівцям у даній галузі техніки.
Ліпосомні суспензії також можуть являти собою фармацевтично прийнятні носії. Їх можна одержати згідно зі способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, як описано в патенті США Мо 4522811 (який включений у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті). Наприклад, ліпосомні склади можна одержати шляхом розчинення придатного(-их) ліпіду(-ів) (таких як стеароїлфосфатидилетаноламін, стеароїлфосфатидилхолін, арахадоїлфосфатидилхолін і холестерин) у неорганічному розчиннику, який потім випарюють, залишаючи тонку плівку висушеного ліпіду на поверхні контейнера. Потім водний розчин активної сполуки вносять у контейнер. Потім контейнер обертають вручну для відокремлення ліпідного матеріалу від стінок контейнера та диспергування ліпідних агрегатів, завдяки чому утворюється ліпосомна суспензія.
Терапевтичні способи
У додатковому аспекті в описі представлені терапевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки, описаної в даному документі, або її сольової форми і фармацевтично прийнятний носій. Терапевтичні композиції модулюють руйнування білка у пацієнта або суб'єкта, наприклад, у тварини, як, наприклад, у людини, і можуть застосовуватися для лікування або полегшення хворобливих станів або станів, модулювання яких забезпечується за допомогою руйнування білка.
Терміни «лікувати», «здійснювати лікування» і «лікування» тощо, які використовуються в даному документі, стосуються будь-якої дії, що забезпечує користь для пацієнта, якому можуть вводити сполуки за даним винаходом, у тому числі лікування будь-якого хворобливого стану або стану, що модулюються завдяки білку, з яким зв'язуються сполуки за даним винаходом. Хворобливі стани або стани, у тому числі рак, такий як рак легені, у тому числі недрібноклітинний рак легені, які можна лікувати із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу, викладені в даному документі вище.
В описі представлені терапевтичні композиції, описані в даному документі, для забезпечення руйнування білків, що становлять інтерес, для лікування або полегшення захворювання, наприклад, раку. У певних додаткових варіантах здійснення захворювання являє собою множинну мієлому. У зв'язку з цим в іншому аспекті в описі представлений спосіб забезпечення убіквітинування/руйнування цільового білка в клітині. У певних варіантах здійснення спосіб передбачає введення біфункціональної сполуки, описаної в даному документі, що містить, наприклад, ОЇ М і РТМ, переважно з'єднані за допомогою лінкерного фрагмента, описаного далі в даному документі, де ШІ М зв'язаний із РТМ, і при цьому М розпізнає білок убіквітинового шляху (наприклад, убіквітинлігазу, таку як МНІ ЕЗ- убіквітинлігазного комплексу), і РТМ розпізнає цільовий білок так, що в разі розміщення цільового білка в безпосередній близькості від убіквітинлігази буде відбуватися руйнування цільового білка, що, таким чином, призводить до руйнування цільового білка/пригнічення його ефектів і контролю рівнів білка. Контроль рівнів білка, що надається даним винаходом, забезпечує лікування хворобливого стану або стану, що модулюються завдяки цільовому білюу шляхом зниження рівня даного білка в клітині, наприклад, клітині пацієнта. У певних варіантах здійснення спосіб передбачає введення ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі, що необов'язково включає фармацевтично прийнятні допоміжну речовину, носій, допоміжний засіб, інший біологічно активний засіб або їх комбінацію.
У додаткових варіантах здійснення в описі представлені способи лікування або полегшення захворювання, порушення або їхнього симптому в суб'єкта або пацієнта, наприклад, у тварини, такої як людина, що включають введення суб'єкту, який цього потребує, композиції, що містить ефективну кількість, наприклад терапевтично ефективну кількість, сполуки, описаної в даному документі, або її сольової форми і фармацевтично прийнятні допоміжну речовину, носій, допоміжний засіб, інший біологічно активний засіб або їх комбінацію, при цьому композиція є ефективною для лікування або полегшення захворювання або порушення або їхнього симптому в суб'єкта.
В іншому аспекті в описі передбачені способи ідентифікації ефектів руйнування білків, що становлять інтерес, у біологічній системі із застосуванням сполук згідно з даним винаходом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування пацієнта-людини, який потребує модуляції хворобливого стану або стану завдяки білку, де руйнування даного білка буде здійснювати терапевтичний ефект у пацієнта, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, необов'язково в комбінації з іншим біологічно активним засобом. Хворобливий стан або стан може являти собою захворювання, спричинене мікробним організмом або іншим екзогенним організмом, таким як вірус, бактерія, гриб, найпростіші або інший мікроорганізм, або може являти собою хворобливий стан, який спричинений надекспресією білка, що призводить до хворобливого стану та/або стану.
Термін «хворобливий стан або стан» використовується для опису будь-якого хворобливого стану або стану, за якого відбувається порушення регуляції білка (тобто кількість білка, що експресується у пацієнта, є підвищеною), і при цьому руйнування одного або більше білків у пацієнта може забезпечувати сприятливу терапію або полегшення симптомів у пацієнта, який потребує цього. У певних випадках хворобливий стан або стан можна вилікувати.
Хворобливі стани або стани, які можна лікувати із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу, включають, наприклад, астму, аутоїмунні захворювання, такі як розсіяний склероз, різні види раку, ціліопатії, розщеплене піднебіння, діабет, захворювання серцево-судинної системи, гіпертонію, запальне захворювання кишечника, затримку в розумовому розвитку, розлад настрою, ожиріння, рефракційну аномалію, безплідність, синдром Ангельмана, хворобу Канавана, целіакію, хворобу Шарко-Марі-Тута, муковісцидоз, м'язову дистрофію Дюшенна, гемохроматоз, гемофілію, синдром Клайнфелтера, нейрофіброматоз, фенілкетонурію, полікістозну хворобу нирок, синдром
Прадера-Віллі (РКОЇ) або 4 (РКО2), серпоподібноклітинне захворювання, хворобу Тея-Сакса, синдром Тернера.
Термін «неоплазія» або «рак» застосовують у всьому описі для опису патологічного процесу, який призводить до утворення і росту ракового або злоякісного новоутворення, тобто аномальної тканини, яка росте за допомогою клітинної проліферації, часто швидше, ніж нормальна тканина, і продовжує рости після припинення стимулу, який ініціював новий ріст. Злоякісні новоутворення демонструють часткову або повну відсутність структурної організації і функціональної координації з нормальною тканиною, і більшість поширюється в навколишні тканини, метастазують у кілька місць і ймовірно повернуться знову після спроби видалення і зумовлять смерть пацієнта, якщо їх недостатньо лікувати.
Застосовуваний у даному документі термін «неоплазія» застосовують для опису всіх ракових хворобливих станів, і він включає або охоплює патологічний процес, асоційований із злоякісними гематогенними, асцитичними і солідними пухлинами. Ілюстративні види раку, які можна лікувати за допомогою сполук за даним винаходом або окремо, або в комбінації із щонайменше одним додатковим протираковим засобом, включають плоскоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, аденокарциному, види гепатоцелюлярної карциноми і види нирковоклітинної карциноми, рак сечового міхура, колоректальний рак, рак молочної залози, шийки матки, товстої кишки, стравоходу, голови, нирки, печінки, легені, шиї, яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози і шлунка; види лейкозу; види доброякісної і злоякісної лімфоми, зокрема лімфому Беркітта і неходжкінську лімфому; види доброякісної і злоякісної меланоми; мієлопроліферативні захворювання; види саркоми, в тому числі саркому Юінга, гемангіосаркому, саркому Капоші, ліпосаркому, види міосаркоми, периферичну нейроепітеліому, синовіальну саркому, види гліоми, види астроцитоми, види олігодендрогліоми, види епендимоми, види гліобастоми, види нейробластоми, види гангліоневроми, види гангліогліоми, види медулобластоми, пухлини клітин шишкоподібного тіла, види менінгіоми, види менінгеальної саркоми, види нейрофіброми і види шваноми; колоректальний рак, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак матки, рак легені, рак яєчників, рак яєчка, рак щитоподібної залози, астроцитому, рак стравоходу, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак печінки, рак товстої кишки, меланому; карциносаркому, хворобу Ходжкіна, пухлину Вільмса і види тератокарциноми. Додаткові види раку, які можна лікувати із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу, включають, наприклад, Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (Т-АЇ |), Т- клітинну лімфобластну лімфому (Т-Г), периферичну Т-клітинну лімфому, Т-клітинний лейкоз у дорослих, АЇЇ із пре-В-клітин, види лімфоми з пре-В-клітин, В-великоклітинну лімфому, лімфому
Беркітта, В-клітинний АГ, АГ, позитивний за філадельфійською хромосомою, і СМІ., позитивний за філадельфійською хромосомою.
Термін «біологічно активний засіб» використовується для опису засобу, відмінного від сполуки відповідно до даного винаходу, що застосовують у комбінації зі сполуками за даним винаходом як засіб із біологічною активністю для сприяння в здійсненні передбачуваної терапії, пригнічення та/або попередження/профілактики, для яких застосовують сполуки за даним винаходом. Переважні біологічно активні засоби для застосування в даному документі включають такі засоби, які мають фармакологічну активність, подібну до активності, для якої застосовують або вводять сполуки за даним винаходом, і включають, наприклад, протиракові засоби, противірусні засоби, особливо в тому числі засоби проти НІМ і засоби проти НСУ, протимікробні засоби, протигрибкові засоби тощо.
Термін «додатковий протираковий засіб» застосовують для опису протиракового засобу, який можна об'єднувати зі сполуками відповідно до даного винаходу для лікування раку. Такі засоби включають, наприклад, еверолімус, трабектедин, абраксан, ТІК 286, АМ-299, 0М-101, пазопаніб, 25Кб690693, ВАТА 744, ОМ 0910.Ма, А7О 6244 (АВНУ-142886), АММ-107, ТКІ-258, 2й5К461364, А;О 1152, ензастаурин, вандетаніб, АКО-197, МК-0457, МІ М8054, РНА-739358, Н-763, АТ-9263, інгібітор
ЕІ Т-3, інгібітор МЕСЕК, інгібітор ТК ЕСЕК, інгібітор кінази Аєйгога, модулятор РІК-1, інгібітор Всі-2, інгібітор НОАС, інгібітор с-МЕТ, інгібітор РАКР, інгібітор Сак, інгібітор ТК ЕСЕБК, інгібітор ІСЕК-ТК, антитіло до НОР, інгібітор кінази РІЗ, інгібітор АКТ, інгібітор тТОкКс1/2, інгібітор "АК/5ТАТ, інгібітор контрольної точки 1 або 2, інгібітор кінази фокальної адгезії, інгібітор кінази Мар-кінази (тек), антитіло до пастки МЕСЕ, пеметрексед, ерлотиніб, дазатаніб, нілотиніб, декатаніб, панітумумаб, амрубіцин, ореговомаб, Іер-еїш, нолатрексед, а742171, батабулін, офатумумаб, занолімумаб, едотекарин, тетрандрин, рубітекан, тесміліфен, облімерсен, тицилімумаб, іпілімумаб, госипол, Віо 111, 131-І-ТМ- 601, А Т-110, ВІО 140, СС 8490, циленгітид, гіматекан, І/.13-РЕЗВООВ, ІМО 1001, ІРан:і КАХ-0402, лукантон, ГУ317615, нейрадіаб, вітеспан, Кіа 744, бах 102, талампанель, атрасентан, Хг 311, ромідепсин, АЮ5-100380, сунітиніб, 5-фторурацил, вориностат, етопозид, гемцитабін, доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, 5'-дезокси-5-фторуридин, вінкристин, темозоломід, 2К-304709, селіцикліб; РООЗ325901, А70О-6244, капецитабін, І -глутамінову кислоту, М-І(4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4- оксо-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етил|бензоїл|-, динатрієву сіль, гептагідрат, камптотецин, РЕС- мічений іринотекан, тамоксифен, тореміфену цитрат, анастразол, ексеместан, летрозол, ОЕ5 (діетилстилбестрол), естрадіол, естроген, кон'югований естроген, бевацизумаб, ІМС-1С11, СНІВ-258); 3-(5-«метилсульфонілпіперадинметил)індолілхінолон, ваталаніб, АС-013736, АМЕ-0005, гозереліну ацетат, лейпроліду ацетат, триптореліну памоат, медроксипрогестерону ацетат, гідроксипрогестерону капроат, мегестролу ацетат, ралоксифен, бікалутамід, флутамід, нілутамід, мегестролу ацетат, СрР- 724714; ТАК-165, НКІ-272, ерлотиніб, лапатаніб, канертиніб, антитіло до АВХ-ЕСЕ, ербітукс, ЕКВ-569,
РКІ-166, (СМуУ-572016, лонафарніб, ВМ5-214662, типіфарніб; аміфостин, ММР-ІГ АОВ824, субероїланілідгідроксамову кислоту, вальпроєву кислоту, трихостатин А, ЕК-228, 5011248, сорафеніб,
КАМО51, аміноглютетимід, арнсакрин, анагрелід, І -аспарагіназу, вакцину на основі бацил Кальметта-
Герена (ВСС), адріаміцин, блеоміцин, бусерелін, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клодронат, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, діетилстилбестрол, епірубіцин, флударабін, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамід, глівек, гемцитабін, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, лейпролід, левамізол, ломустин, мехлоретамін, мелфалан, б-меркаптопурин, месну, метотрексат, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, нілутамід, октреотид, оксаліплатин, памідронат, пентостатин, плікаміцин, порфімер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, теніпозид, тестостерон, талідомід, тіогуанін, тіотепу, третиноїн, віндезин, 13-цис-ретиноєву кислоту, фенілаланін мустард, урацил мустард, естрамустин, алтретамін, флоксуридин, 5-дезоксиуридин, цитозинарабінозид, б-мекаптопурин, дезоксикоформіцин, кальцитриол, валрубіцин, мітраміцин, вінбластин, вінорелбін, топотекан, разоксин, маримастат, СОЇ - 3, неовастат, ВМ5-275291, скваламін, ендостатин, 505416, 506668, ЕМО121974, інтерлейкін-12,
ІМ862, ангіостатин, вітаксин, дролоксифен, ідоксифен, спіронолактон, фінастерид, цимітидин, трастузумаб, денілейкін дифтитокс, гефітиніб, бортезиміб, паклітаксел, паклітаксел, який не містить кремофор, доцетаксел, епітилон В, ВМ5-247550, ВМ5-310705, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, піпендоксифен, ЕКА-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбіфен, лазофоксифен, ідоксифен, ТЗЕ-424,
НМА-3339, 2К186619, топотекан, РТК787/2К 222584, МУХ-745, РО 184352, рапаміцин, 40-0-(2- гідроксиетил)рапаміцин, темсиролімус, АР-23573, ВАБООТ, АВТ-578, ВО-210, І М294002, І 292223,
І М292696, І 7293684, І 293646, вортманін, 2М336372, І-779,450, РЕС-філграстим, дарбепоетин, еритропоетин, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, золендронат, преднізовін, цетуксимаб, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор, гістрелін, пегільований інтерферон альфа-г2а, інтерферон альфа-2а, пегільований інтерферон альфа-2Б, інтерферон альфа- 25, азацитидин, РЕС-Ї -аспарагіназу, леналідомід, гемтузумаб, гідрокортизон, інтерлейкін-11, дексразоксан, алемтузумаб, повністю транс-ретиноєву кислоту, кетоконазол, інтерлейкін-2, мегестрол, імуноглобулін, азотистий іприт, метилпреднізолон, ібриттумомаб тіуксетан, андрогени, децитабін, гексаметилмеламін, бексаротен, тозитумомаб, триоксид миш'яку, кортизон, едитронат, мітотан, циклоспорин, ліпосомальний даунорубіцин, аспарагіназу Едм/па, стронцій 89, касопітант, нетупітант, антагоніст рецептора МК-1, палоносетрон, апрепітант, дифенгідрамін, гідроксизин, метоклопрамід, лоразепам, альпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабінол, дексаметазон, метилпреднізолон, прохлорперазин, гранісетрон, ондансетрон, доласетрон, тропісетрон, РЕС-філграстим, еритропоетин,
епоетин альфа, дарбепоетин альфа та їхні суміші.
Термін «засіб проти НІМ» або «додатковий засіб проти НІМ» включає, наприклад, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (МКТІ), інші відмінні від нуклеозидних інгібіторів інгібітори зворотної транскриптази (тобто інгібітори, які не є ілюстративними для даного винаходу), інгібітори протеази, інгібітори злиття, серед іншого, ілюстративні сполуки, які можуть включати, наприклад, ЗО (ламівудин), АТ (зидовудин), (-)-ЕТС, даї (диданозин), ас (зальцитабін), абакавір (АВС), тенофовір (РМРА), 0-04ЕС (реверсет), 04Т (ставудин), рацивір, /-РЯаС, І-Е0О4С, ММР (невірапін), ІМ (делавірдин), ЕЕРМ (ефавіренз), БОМУМ (саквінавіру мезилат), КТМ (ритонавір), ІОМ (індинавір), БОМ (саквінавір), МЕМ (нелфінавір), АРМ (ампренавір), І РМ (лопінавір), інгібітори злиття, такі як Т20, серед іншого, фузеон і їх суміші, в тому числі сполуки проти НІМ, що знаходяться на сьогодні на клінічних випробуваннях або в розробці.
Інші засоби проти НІМ, які можна застосовувати зі спільним введенням зі сполуками відповідно до даного винаходу, включають, наприклад, інші ММКТІ (тобто відмінні від ММКТІ відповідно до даного винаходу) і можуть бути вибрані з групи, що складається з невірапіну (ВІ-86-587), делавірдину (О- 901525/1), ефавірензу (ОМР-266), 00-781 (М-(А-хлор-3-(3-метил-2-бутенілокси)феніл|-2-метил-3- фуранкарботіамід), етравірину (ТМС125), тровірдину (ГуЗ300046.НСЇІ), МКО-442 (емівірин, коактинон),
НІ-236, НІ-240, НІ-280, НІ-281, рилпівірину (ТМО-278), М5О-127, НВУ 097, ОМР266, байкаліну (ТОМ- 151) АРАМ-Ї (метил-3',3'-дихлор-4'4"-диметокси-5',5"-біс(метоксикарбоніл)-6,6-дифенілгексеноат), метил-3-бром-5-(1-5-бром-4-метокси-3-(метоксикарбоніл)феніл)гепт-1-еніл)-2-метоксибензоату (аналог алкенілдіарилметану, аналог Адат), (5-хлор-3-(фенілсульфініл)-2'- ндолкарбоксамід), ААР-
ВНАР (И0-104489 або РМИ-104489), каправірину (АС-1549, 5-1153), атевірдину (0-87201Е), ауринтрикарбонової кислоти (550-095 345), 1-(К6-ціано-2-індоліл)карбоніл|-4-(З-(ізопропіламіно)-2- піридиніл|піперазину, 1-(5-(М-(метил)метилсульфоніламіно|-2-індолілкарбоніл-4-ІЗ-(ізопропіламіно)-2- піридиніл|піперазину, 1-(3-(етиламіно)-2-Іпіридиніл|-4-(5-гідрокси-2-індоліл)карбоніл|піперазину, 1-((6- форміл-2-індоліл)карбоніл|-4-І(З-(ізопропіламіно)-2-піридиніл|піперазину, 1-(5-(метилсульфонілокси)-2- індоїл)карбоніл|-4-І(ІЗ-(ізопропіламіно)-2-піридиніл|Іпіперазину, 088204Е, біс(2-нітрофеніл)сульфону (М5О 633001), каланоліду А (50675451), каланоліду В, б-бензил-5-метил-2- (циклогексилокси)піримідин-4--ону (0АВО-546), ОРОС 961, Е-ЕВО, Е-ЕВО-дт, Е-ЕРБеО, Б-ЕРИ, фоскарнету (фоскавір), НЕРТ (1-(2-гідроксиетокси)метил|-6-(фенілтіо)тимін), НЕРТ-М (1-К2- гідроксиетокси)метил|-6-(З-метилфеніл)тіо)тимін), НЕРТ-5 (1-(2-гідроксиетокси)метил|-6-(фенілтіо)-2- тіотимін), інофілуму Р, І -737,126, мішеламіну А (М5С650898), мішеламіну В (М5С649324), мішеламіну
Е, 6-(3,5-диметилбензил)-1-(2-гідроксиетокси)метил|-5-ізопропілурацилу, 6-(3,5-диметилбензил)-1- (етіоксиметил)-5-ізопропілурацилу, МРР5, Е-ВРТИ (МЗС 648400), олтипразу (4-метил-5-(піразиніл)-ЗН- 1,2-дитіол-З-тіону), М-12-(2-хлор-б6-фторфенетилі|-М'-(2-тіазоліл)тіосечовини (СІ, Е похідна РЕТТ), М-(2- (2,6-дифторфенетилі|-М'-(2-(5-бромпіридил)|гіосечовини (похідна РЕТТ), М-2-(2,6-дифторфенетил|-М'- (2-(5-метилпіридил)|)тіосечовини іпіридилпохідна РЕТІ), М-(2-(3-фторфураніл)етил|-М'-(2-(5- хлорпіридил)|гіосечовини, /- М-(2-(2-фтор-б-етоксифенетил)|-М'-(2-(5-бромпіридил)|гіосечовини, /- М-(2- фенетил)-М'-(2-тіазолілутіосечовини (І У-73497), 1-697,639, 1-697,593, 1-697,661, 3-(2-(4,7- дифторбензоксазол-2-іл)етил)-5-етил-6-метил(піпридин-2(1Н)-тіону (похідна 2-піридинону), 3-((2- метокси-5,6-диметил-З-піридил)метиліамін|-5-етил-б6-метил(піпридин-2(1Н)-тіону, К82150, Кк82913,
К87232, К88703, К89439 (ловірид), К90385, 5-2720, сураміну натрію, ТВА (тіазолобензимідазол, М5С 625487), тіазолоізоіндол-5-ону, (-)(К)-906-(3,5-диметилфеніл-2,З-дигідротіазоло|2,3-а|ізоїіндол-5(9БН)- ону, тивірапіну (К86183), ОС-38 ї ОС-84, серед інших.
Термін «фармацевтично прийнятна сіль» використовується у всьому описі для опису в застосовних випадках сольової форми однієї або більше зі сполук, описаних у даному документі, які наявні для збільшення розчинності сполуки в шлункових соках шлунково-кишкового тракту пацієнта, щоб сприяти розчиненню і біодоступності сполук. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних основ і кислот у відповідних випадках. Придатні солі включають солі, одержані з лужних металів, такі як калієві і натрієві солі, лужноземельних металів, такі як кальцієві, магнієві та амонієві солі, серед низки інших кислот та основ, добре відомих у галузі фармацевтики. Натрієві та калієві солі є особливо переважними як солі нейтралізації фосфатів відповідно до даного винаходу.
Термін «фармацевтично прийнятна похідна» використовується у всьому описі для опису будь-якої фармацевтично прийнятної форми проліків (такої як естер, амід, інша група проліків), яка під час введення пацієнту надає безпосередньо або опосередковано сполуку за даним винаходом або активний метаболіт сполуки за даним винаходом.
Загальні підходи до синтезу
Для здійснення на практиці синтезу та оптимізації біфункціональних молекул, описаних у даному документі, можна знайти рішення в постадійному або модульному способі. Наприклад, ідентифікація сполук, які зв'язуються з цільовими молекулами, може передбачати операції скринінгу з високою або середньою пропускною здатністю, якщо придатні ліганди не є безпосередньо доступними. Не є рідкісними випадки, коли вихідні ліганди потребують циклів ітераційного проектування та оптимізації для поліпшення субоптимальних аспектів, ідентифікованих за допомогою даних із придатних іп міїго і фармакологічних та/або АОМЕТ аналізів. Частина операції оптимізації/5АК буде полягати в тестуванні положень ліганду, які допускають заміщення і які можуть бути придатними місцями для приєднання хімічних груп лінкера, раніше вказаного в даному документі. Якщо доступні кристалографічні або ЯМР дані про структуру, їх можна застосовувати для фокусування на такому синтетичному зусиллі.
У дуже схожий спосіб можна ідентифікувати та оптимізувати ліганди для ЕЗ-лігази, тобто
ОСМЛ/Л М.
Маючи в своєму розпорядженні РТМ та ОМ (наприклад, МІ М), фахівець у даній галузі техніки може застосовувати відомі способи синтезу для їх комбінування з лінкерним фрагментом або без нього. Лінкерні фрагменти можна синтезувати в діапазоні складів, значень довжини та еластичності і функціоналізувати так, що групи РТМ та ШОЇ М можуть бути приєднані послідовно до дальніх кінців лінкера. Отже, можна створити і профілювати бібліотеку біфункціональних молекул. у фармакологічних дослідженнях та АОМЕТ/РК аналізах іп міїго та іп мімо. Як і з групами РТМ та ОГМ, кінцеві біфункціональні молекули можна піддавати циклам ітераційного проектування та оптимізації для визначення молекул із необхідними властивостями.
У деяких випадках можуть бути необхідні стратегії введення захисної групи та/або взаємоперетворення функціональних груп (ЕСІ) для сприяння одержанню необхідних речовин. Дані хімічні способи широко відомі хіміку, що спеціалізується в галузі органічного синтезу, і багато способів можна знайти в довідниках, таких як «Сгеепе 5 Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс 5упіпезіз» Реїег б. М. М/шїв апа Тпеодога МУ. Сгеепе (УМіеу) і «Огдапіс Зупіпевзів: Те Оізсоппесіоп Арргоасі» 5іцаг У/агтеп апа
Раш М/уай (М/Пеу).
Скорочення
АСМ: ацетонітрил
АРБОР: 1,1--(азодикарбоніл)дипіперидин
ВА5Т: трифторид М,М-біс(2-метоксиетил)аміносірки
ВРО: бензоїлпероксид
СрЬ;: карбонілбензилокси
БАБТ: трифторид діетиламіносірки
ОВЕ: 1,2-диброметан
ОСМ: дихлорметан рЕАбБ: діетилазодікарбоксилат
ПІАБ: діізопропілазодікарбоксилат
ОІВА!: гідрид дізобутилалюмінію
ПІЕА або ПІРЕА: діізопропілетиламін
ОМА: М,М-диметилацетамід
ОМЕ: М,М-диметилформамід
ОМР: періодинан Десса-Мартіна
ЕА: етилацетат
ЕОСІ: 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїмід
НвВТИ: М.М,М'М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат
НМО5: біс(триметилсиліл)амін
НМРА: гексаметилфосфорамід
ІГОА: діїзопропіламід літію
МСОРВА: мета-хлорпероксибензойна кислота
М5СЇІ: метансульфонілхлорид
ММУ: обробка за допомогою мікрохвильового випромінювання
МВ: М-бромсукцинімід
ММР: М-метилпіролідон
РОС: хлорхромат піридинію ра-118 або Ра(афросі»: 1,1-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероцендихлорпаладій
Ра(аррі)Сі»: 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій
Ра(ава)»: бісідибензиліденацетон)паладій
Разх(аьа)з: трис(дибензиліденацетон)дипаладій
РРТБ: п-толуолсульфонат піридинію
РТЗА: п-толуолсульфонова кислота
ВиРПоз-Ра-а3: ХРпоз-Ра-аз3: К2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)-2-(2- аміно-1,1-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат
ВиРпоз-Ра-с2: хлор (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діізопропокси-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(І!)
ЗЕС: надкритична флюїдна хроматографія
І1-ВиХРПоз-Ра-(3: К2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат
ТЕА: триметиламін
ТЕА: трифтороцтова кислота
ТС: тонкошарова хроматографія
ТМР: 2,2,6,6-тетраметилпіперидин
ТЕМРО: 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксид
То5сСїІ або Т5СіІ: п-толуолсульфонілхлорид
Т8ОН: п-толуолсульфонова кислота ксантфос: 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
ХРПОов5: 2-дициклогексилфосфіно-2'4'6'-триїзопропілбіфеніл
ХРПо5-Ра-с3 (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат 12354-85-7: біс(пентаметилциклопентадієнілродію дихлорид)
Схема 1 . (ее
Ко ТУ, путч Шов й й дат шк о-ї те уш ше зх монозахишщеннй ліймін бут одн шк о труть що ях пути основа, нагрівання ше - - відходить че й зни жо- ВЕ вбої К - длюїльна. ісполучення 33 спелкція ЗкАг трупа Бухвальдом вро
Зняття захисту й СушуВІ) - вот | рак ше Ко пе іої я що що 7 Ра каталізатов, п-т я основа, нагрівання основа, нагрівання дермі .
Ки сполучення за (резкнія БхАг СУЗУКО
ДІР -Віавві й ян маш бен их, занут тям ють -Кх сполучення З У я я частиною Л.М, що тк (ер несе дміногоуну мету Ко
Як показано на схемі 1, сполука, яка містить фрагмент МУртм5, містить з'єднувальну групу Ї., яка передбачає нуклеофільну групу, таку як аміногрупа. За реакції зі сполукою, яка має належну групу І 6, що відходить (наприклад, перфторсульфонільну групу С«Роб5Оз-), утворюється продукт сполучення.
Продукт сполучення вступає у реакцію з молекулою М/ртмз монозахищеного аміну в каталізованих паладієм умовах із приєднанням фрагмента МуУргтмз. Після зняття захисту з аміногрупи більш реакційноздатний атом галогену, вибраний із 27 їі 2" в М/ртм5-М/ртмз, піддають нуклеофільному заміщенню вільною аміногрупою з утворенням МУртм5-МУртм3з-МУРтм2, ЯКИЙ потім вступає у реакцію з бороновою кислотою МУргтмг з утворенням зв'язувальної групи РТМ, у тому числі фрагмента УУртм5-
МУртмз-МУрєтм2-МУєтмі. Після каталізованого основою гідролізу естеру одержану кислоту з'єднують з частиною ШІ М, що несе аміногрупу, з об'єднанням зв'язувальних фрагментів РТМ і ОМ в одній молекулі.
Схема 2 р І як моназахищшенни дію, ПІАБ. РЕВ: пн с - - й код сзеакнція Міонодуї т активація, потім о -4 н. репо фракція МН нобу) ная в. речо о ососссввм вч З замішення групи, що
І відходить псалтім знлття ЗНиМОТК 5 свя ря М ее У
ТЕуНи Гебртмаінн Як ля лити у тн пк они г х ї х чук т зп нБВОЕ тм щ вес що несе ш- бик й аміногртну в
КО УУртм;
Гекгмзі сх ку ие гідроліз, потім сполучення нн и Ах І частиною 1 М ошо не ЩА сш
Гері щу ть) змінстоуту С ЗЕ: мер з х
КК ит мн ни із - их Я
Вдотк но
Гортьої ж я я (- вн - м вт. мо
Як показано на схемі 2, у результаті реакції Міцунобу між гідроксилвмісним фрагментом Кз і монозахищеним діолом, який передбачає з'єднувальну групу І, одержують продукт сполучення. Після зняття захисту з О-групи вільна гідроксильна група активується, наприклад, як сульфонат, і потім заміщується фрагментом МУргтм5-М/рРтм3-МУРтм2-М/ртмі, ЩО несе аміногрупу в Муртм5. Після гідролізу естеру одержану кислоту з'єднують з частиною ШІ М, що несе аміногрупу, з об'єднанням зв'язувальних фрагментів РТМ і ОЇ М в одній молекулі.
Схема З - бут і дн
Є -й г і Мт то тече х пн в боях т к я (Метм) буду і 7 Пра о пн 1 Мем -8686868686Ш68323Ш3Ш3ШНШО-О--- к є тм пк акка й ЖЖ р
Мой ЕН - СБК ва - Ра-каталізоване мож ж йо и я пів убхремх сполучення, и дру ВІ основа, нагрівання т ісполучення зз Хеком)
СЕН -
ВН я ит го
Гелій Іететн і см і (Жотье,
У Я Фени . док дк й яки снв -Щ й Мн нн І Є ект, діл
Ра-каталізатор, (тн) п: вілновлювальне (мет Где ню основа. нагрівання - кн амінування Що - м, зміногруна-вмнним У ісполучення за лінкером Її
Сузукі;
Як показано на схемі 3, вінільна група спочатку вводиться у біс-галогеновану похідну МУртм2.
Одержаний продукт потім піддається каталізованій паладієм реакції сполучення за Хеком, причому галогенований фрагмент МуУртмг несе з'єднувальну групу І", яка передбачає необов'язково захищену аміногрупу. Для введення фрагмента Му/ртмі галогенідну частину М/ртм2-МУртм5 З'ЄДНують з Відповідною бороновою кислотою в умовах реакції Сузукі, і одержаний амін вступає у реакцію з ОЇ М-вмісним альдегідом з одержанням продукту сполучення РТМ-ШІ М.
Схема 4 ра ие
Гомон СНО ит мене, соч р-ні Кн к й и р ; Уймумаі плаття те тт сор ід птх А ї т
Я й ку Сн мі т ут відновлювальне - шт ий і Уте те Мети - зенув ян ї їн мі --йм вм З
КК зеногрупа вмісним К ви лінКЕВОМ ГЛ що т и, я
Пейнлякінт м СС в оті би м- мк хо ДН шт і; я ку
КИ Ки Н Он
І Мет ---- їх Хе й й У я " ча ром) деку ше конденсанія з дея Здтнй г ка вкіногІкУпА- КК І
Пам ком ти вух (Укетмс етно
КК виюним лінкером пиши я ко ш-- Ох ( ЗетмеиЬ КО ТЖоетьиЕ, пня снг-е- мі рн их Ки их У-
Же - І жири Ки щ тв) Ш- -ШИ2 5353532 еко ам що п відновлювальне Щ доня че й; т й г х амдінУвання дміноглупта- ях х Кк х
Гемоеюті Мьтвкої амівування ямінотрув Геть рт й вмісним ліпкаром КИ ча, ї Ко
Схема 4 ілюструє ілюстративні реакції сполучення, які застосовуються для з'єднання РТМ- зв'язувального фрагмента УМертм5-УУртмз-УУрРтм2-МУРтмі з ЮЇМ-вмісною частиною. Такі реакції можуть включати відновлювальне амінування із застосуванням ціаноборогідриду натрію як відновника або реакції сполучення з конденсацією між карбоновою кислотою та діаміном. Спеціаліст у даній галузі техніки зможе вибрати відповідні реагенти й умови для здійснення необхідних перетворень.
Схема 5 йо З - учета нан св З седв - ши ран ТО у ях Я х т ит як монозахниенЕнЕ діви
Сорчсв пп КО нкннккннктдрю ет в. -со петнтетететттееттеттеесттннєірю щ-ч ПІДБ. вра: о шо Ра каталізатор, основа, 7 іревкція Міпунову" нагрівання по-влю пткЕВА НИ ах
СПОЛУЧЕННЯ ЗА СУЗУКІ ом, ВН» зняття захисту з дин, ях Гл зміногрути Пабеюдьні - я. МчхаД дій, я, м кати ру ав . Є Кпву - М. хі У --О . 1, ї Її -А-СО А, пон нят ру ЗО ЯА о догм КО Ра-каталізатор, г Н нт ляє Мур : . я ее па и реко нова нагрівання фТбетеоі к птриквортх дю ке г: у я ях ісполучення за тки т, дн Мет СбузУКИ основа нагрівання Кт ЕК
Среякція Як Аг
Ж тай - Візові
У, ри я
Гб У рок | | І тр тт рин З-ей гЕшоліз, потім я Км, очи Пт Готей - у шо сполучення з частиною шк ит ро ІЛ.Мі, що несе ах я
Гек нт змінОогаутУу ХУ тутют т РуК
Ку щен) аміногоуту о шо
Як показано на схемі 5, у результаті реакції типу Міцунобу між гідроксил-вмісними фрагментами Кз і МУгтм; одержують продукт сполучення. Атом галогену в МУРтм5е потім заміщують монозахищеним діаміном МУгтмз в умовах реакцій Сузукі або Бухвальда. Після зняття захисту другої аміногрупи більш реакційноздатний атом галогену, приєднаний до фрагмента МУргтмг, заміщують з утворенням фрагмента МУртм5-МУрРтмз-МУРтмеь. Одержаний моногалогенід потім вступає у реакцію з придатною бороновою кислотою в умовах реакції Сузукі з одержанням РТМ-зв'язувального фрагмента УУртм5-
МУртмз-МУртм2-М/ртм2. Після гідролізу естеру одержану кислоту потім з'єднують з частиною ШІ М, що несе аміногрупу, з об'єднанням зв'язувальних фрагментів РТМ і ШІ М в одній молекулі.
Схема 6 : - маш гідролі: (вт, анеталю ож АТХ ка, ше пив КОХ ої м я потім відновлювальне ГЖботмці Кон к-ч Ям з замінування 3 допомогою бят 7 я т й й
Піт і мутна к и Кеті (у тету - КК те
Мотва дн ит яю
Гери З Убеть и що містить аміногруна-вмісний
Як показано на схемі 6, ацеталь-вмісний фрагмент ШО!/М може піддаватися каталізованому кислотою гідролізу у достатньо м'яких умовах з утворенням альдегіду, який потім вступає у реакцію з фрагментом /МУрєтм5-М/єтмз-МУРтм2-МУРтме, що містить аміногрупа-вмісний лінкер /, в умовах відновлювального амінування з утворенням продукту сполучення РТМ-ОЇ М. Спеціаліст у даній галузі техніки зможе вибрати відповідні реагенти й умови для здійснення необхідних перетворень.
Схема 7
Ки зктиваНія ІМІрокснльної груУПИ о. и АН Хенаннннннн нн дян Я рев кт ТР - захисна група Б ан в. З см ши у
НенЯ ву фею стен СЕлтя вай С де потім че х ий АДЕР. Нв ман т я (оту івВезкція Ми;нуносу шк дн яко х г х потім видалення у втув учня захисної труни шо містить зміногруна- пд вміннЕ лінкері іпгакцшія БМ я, (Метьціт ть ; : : х. я А ит гілрешиЗ, потох
Гмстяї п у м сполучення з частиною
Я -3 1, що несе тю, ит аміногуУпу 1Утрум: І- чботвої сля а шо мееттен дасте, нн ве Ко М
ОХ Ов Оо-щм; і Мету че ач рий т ет ето ши й
Як показано на схемі 7, у результаті реакції типу Міцунобу між гідроксил-вмісними фрагментами Кз і монозахищеним фторованим діолом одержують фтор-вмісну проміжну сполуку. Після зняття захисту з О-групи вільну гідроксильну групу активують (наприклад, як сульфонат) і потім заміщують фрагментом УУртм5-М/ртмз-М/ртм2-МУРтмі, ЩО несе аміногрупу в М/ртм5. Після гідролізу естеру одержану кислоту з'єднують з частиною ШІ М, що несе аміногрупу, з об'єднанням зв'язувальних фрагментів РТМ і ОМ в одній молекулі.
Схема 8
НЕННЯ ва фРеЙОУХ 00 ня в. ВОК пт
Ки основа, нагрівання Ки сполучення з чаотнною 7 паз ШО 7 ІЛ, шо насе данного учу ірзакція змі з ут. рин знЯттх Захисту З М- КК, в ще аміногрупа-вмісного уМетевт у 7-7 ний я лінкеря 1 рин с жк, ї пдянАААААААААААААААА АЛАНА АЛАНА АЛАНА АННА пе
М- 5 шо і, р Ї ув те) о. Петі СО ден шен т відновлювальна Є інвед- г НИ ДИ амінування ні (етері Мрумаї і ебетма ах шк
Е Лірі або у я зняття захисту з М- ОА ум, аміногрупа-вмісного боти т, о тк лінкера й р нд дик МЕ сля мі п тя Ї Ук каш и чк Ше пи ін СО ся я відновлювальне у Що: й й з : пон епддтааанЯ схї мінувлиня 7 тк КК тя у ї шк
Мета! нон тя
Як показано на схемі 8, у результаті нуклеофільного заміщення групи, що відходить, в 1-01 с естером, який містить гідроксильну групу, що передбачає Кз, одержували продукт сполучення, який об'єднує лінкери І ії Г". Подальший основний гідроліз і сполучення одержаної кислоти з частиною
ОМ, яка несе аміногрупу, забезпечує фрагмент ШІ М, до якого приєднані дві послідовні з'єднувальні групи ГГ ї Г". Шляхом зняття захисту з М- аміногрупи І" з наступним відновлювальним амінуванням за допомогою МУртм5-М/ртмз-МУрєтм2-МУртмі-Ї" альдегіду або конденсації за допомогою М/ртм5-М/рРтмз-УУРТМ2-
МУртмі-Ї" карбонової кислоти одержували продукт сполучення РТМ-ШІ М.
Схема 9 а - ут с ра У . бюд, ин НМтЬ що вв утод ду денну як мокозахишений дахин
Генія и я (пені в. рос пет етоетеетестев ан основз, дн ши РО каталізатою, основа, . нагрівання, "7 нагрівання 7- Сівво Ве реакнія Змо3 ісполуочення за вин Бухвальдом або
СПОЛУЧЕННЯ ЗА СУЗУКК, дня, ЗОН
ЕНлтІд Захисту З сяк сн бах 7 зміногрупи бен я ви Я , ит и Б. й е що у Ме і ША спиш (етьвін нЯ в, СОЖ тім Ка ни - ва : :
ШО ДИ Ше; М Ден ра-каталізатод, ит т пе г основа, нагрівання
Готмаї Де ур Я шк міт й
НИ и пи (пелучення за! --х я ет Сугукі) основа, нагрівання Зно От сгрезкція Би Аг) ит рам я че ле З сов Ї УетК мит, х о я З й ща шк і; ща х ил 7 тідооліз. потім их ТУ
Гобвтвсї пити Еуметодні т й Я сполУучЕенНнЯ З Частиною я ях и Щі ІМ що нере тА кМечекатртт Уекді змінагрупу (ему тм з ща я 7 шк б ї ж
Як показано на схемі 9, шляхом нуклеофільного заміщення атома фтору у фрагменті МУртм5 сполукою, яка містить гідроксильну групу і має Кз, одержують галогенід МуУртмб5-І -Нз, який з'єднують із монозахищеним діаміном МУртмо в умовах реакції Сузукі або Бухвальда. Після зняття захисту з другої аміногрупи фрагмент МУргтмз-МУртм5-Ї-Нз потім вступає у реакцію із біс-галогенованим М/втм2 шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення з одержанням моногалогеніду. Шляхом наступної реакції
Сузукі з відповідною бороновою кислотою одержують естер МУртмі-МУєтм2-МУРтм3-М/рРтм5-І -Вз. Шляхом основного гідролізу і сполучення з частиною ШІ!М, що несе аміногрупу, одержували продукт сполучення РТМ-ШІ М.
Одним можливим підходом для синтезу ілюстративних сполук за даним винаходом є дотримування загального способу синтезу, показаного детально на схемі нижче. яти ї
КОТ Мету
С КИ НА КЕ - кт
ОВО вах око во кт й
Що ї Вот о Пані 00 Хе 7 т й КО диттттттеттннтттотннтттоттннй во У УМ он ЕК (бУамщі! т Мерукої 0 Ті П0606-о б я НОБЇ, нагрівання оди Ба кахзлізатор, К 7 Що НОБЇ, нагрівання основа, т трезкнія кА (ведкнія ЗкиАт ХОМА нагрівання ісполучення за вбБа
Бухвдльом або сполучення за СУЗЖКИ Ра-каталізатор, основа, ісполучення за
Бухвальдом о сполучення за Сузукі) я. ж Б.Сіщю В
Що вон, - р
Ше -. КО Н : яп я се йо У с Порожні дн патч, Гтннау, я й пт я ж ККНех ке р ЩІ фу нні бай 0 Ватні й Мет 077700 БМбррдщу пн Му ма 1 труме
Сбетму ДЕТМУ КО КО пня ме х Я (щі й я фддппкпкютовх бек Хни - дня т ВРа-каталізатор, Р ян
Ж дення я ше осноКя, Кон Мети нагрівання Сину я ссполучення за
Сузуку
Спеціаліст у даній галузі техніки розуміє, що модифікований підхід може бути використаний для приєднання РТМ за допомогою різних хімічних лінкерів. Наприклад, у випадках, якщо МУртм5 приєднаний до І за допомогою групи СН» (Х - СН5 на схемі вище), може бути передбачений підхід, описаний на схемі нижче. дБ лівовВю СОН «и ялтючю ЕЕ повакція Жов, як А: Се
ЕПЛЕСОСОВЕ пк татхротпртютовлюзая Кох пе ЗАЕС ВОКТЬССКЕЕ п тт Збут яку КОЖ МЕ Й пт т т КУ дини ел х т ТКСНЕЕ ШИЯ охоти НА ях Ки Тееоя попа Сен у (меетозй ж он ГБ 1 гвотковлення: дану еще щей пли с ж стролучення за пе йк п-ї Кай т
Слезукі яко Кай ну М
Зк лВляЕ я ай - хе ЖК собою зба Ку в ід Сам БЕ Шеотй
У 4 Ко
Альтернативно, якщо МУртм5 відсутнє, РТМ ілюстративної сполуки, представленої формулою |, може бути синтезований відповідно до загальної схеми нижче. ие К 5 С і: п село : ї шк ї
МТК Кан ох дих ях ше
З кб Є Я дх ї с я ; х с 2 с її 000 Ж Мтвтму се (Мертва я, С тик ї КА ка Гай кан дата 4 нн с СТ ТД щі пен, йде 3.4 т с. Авене) ува Счетка) бета мезо Й ше ий в щі . те с роБава. и ОСЕОВа, а Ка-каталюзтар,
Й нирівання, 5 ренова, Ох щ- В-во 180- резиня нат нагрівання щен й ва - . ;
Ра -каталивтор, сполеченнк за Сузукі: !
МОНО, нагріванкЕ т
СПОтТУЧеКНЯ В з вухвальом оо т и ДШМ
ТБИлучовня за й м М
Стук; р А т, фей
ТБ - БЕ, Сі або Бк Метнв
Ох
ТУеемі ше:
Спеціаліст у даній галузі техніки розуміє, що загальні підходи, описані в даному документі, можуть бути модифіковані для пристосування до конкретних характеристик кілець М/ртмі, М/єтм2, МУРтмз, М/ртми,
МУртм5, МУртмеє і МУртм7. Наприклад, у деяких варіантах здійснення ілюстративні сполуки, представлені формулою ІЇ, можуть бути одержані як описано на загальній схемі синтезу нижче, де спеціаліст у даній галузі техніки зрозуміє, що додаткові стадії забезпечення захисту/видалення захисної групи можуть бути необхідними залежно від конкретних хімічних характеристик ілюстративної сполуки.
вОонь ж, т Кия ям й я їж. Я
Е є реле во МОЇ кон «Ки
Ех ох ТВ «ев 0 бр я шо ща я г ох й я Ср ся ГУ итев
Меню я Ех РЕ --- (Ум - тю Кн - (-64-- - сей ей сова ою зснова р Ббокаталіватор, су т сш Ж й х осковВа, ке. хе МН забезпечення нагрівання тку пеїме захисту вна сполучення за вних Замов О Сетукі труни що
В одному варіанті здійснення, де Х являє собою МН, ілюстративна сполука може бути одержана відповідно до однієї із двох схем, показаних нижче, залежно від того, чи присутній М/ртм5. - дин я - ден Я
ЦЕ - Ах ра я т Є хо
ЕК дкукик, о, Я Кт 3-8 щу шо от вті С тку нн, ях Чи
Ракататня и я я й
Ра-каталізатов, Ї 7 їх, яв Же ЗБ- ет . Ї вм им я р; соснова. ВАГрІВакНя жит шию ий бен с кт І Ветня е ІЙ
У я що х х " жу дя пд Во с У у п сполечення за Сухуві о ву
Ем. ї збо буквальомМ аю
Мвт З я
ВАинх Ще ожини й веієсск х -- у ей я х р К ч п ско чі БУ ееми тю їх стін р-ї МАЯ
Су вч юки . б б й сснова ян Ко ко їх» тні мені ї3- Ве- або Т5О. --- бай
Ілюстративний РТМ, представлений загальною формулою І, може бути одержаний згідно з загальним підходом, описаним для сполук формули І, якщо М/рмт5 не представлений.
Ілюстративний РТМ, представлений загальною формулою ІМ, може бути одержаний згідно з наступною загальною схемою. я, м яму тай с е Ко . ООН г НА Хе шенню их я Ж оиткКОТМя---2 ях х
Три ЩО паааанянннаннняанннвннваооо фі: ОК, ї де те Ко Що ожАКАКАКАКАКкАк рт роину Мет Р-каталізато блог. Що Я рі каталізвтов їді- нагрівання | ВЕЖУ ВЕОСр. ССКОВа, «ТЕЛЕ тор. оо В
Х- Бк здаї Же ММ нагрівання ЕЗГріВаНня резкщія Яка БВ сполученкх Сокогашири : Х- Небо сполучення Соногяиум вп:
Ж -С збо Ве я п
М їх вок У що меді ДЕР ке а; ; й У ще " ори що ефе КМ (меню и шо ДЕ й ден пня, боті т з ше ух у ї мо ї я рн жен ЖЕ ре вину і ХЕ М зоедедедедденесфть їх у ї
З я пл олодсдсд МОКМОЇ
Жди Рі-каталистою, их
КЕ - й Х й т вонава Кагрівання Стрім їх у м. Кк Ми - ли У у сполучення за Сузукі нон
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 11
Стадія 1 , та, БМ я А нти тути Пт та житя залу Я ва
З ! ЕК. т. протягом а Е
У суміш трет-бутил-2-(2-(2-гідроксиетокси)етокси)ацетату (1,5 г, 6,8 ммоль) і ТЕА (2,07 г, 20,5 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали Т5СІ (1,95 г, 10,23 ммоль) за 0"С. Одержану суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Розчин гасили водою (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл х 2). Органічну фазу висушували над Маг25О»., фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії (СНгСІг"МеонН 40:11) з одержанням трет-бутил-2-(2-(2-(тозилокси)етокси)етокси)ацетату (2,14 г, ммоль, вихід 84965).
Стадія 2 о о тобто С8»СО»з, ОМЕ 802 С т вит о о 5-М о
Суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1,11 г, 5,722 ммоль), трет- бутил-2-(2-(2-(тозилокси)етокси)етокси)ацетату (2,14 г, 5,722 ммоль) і С52бОз (3,73 г, 11,444 ммоль) у сухому ОМЕ (10 мл) нагрівали до 759С протягом З годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли за допомогою ЕЮАс (30 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл х 2), висушували (Маг25О4), фільтрували і концентрували.
Неочищений залишок (2,8 г) застосовували у наступній реакції без додаткового очищення.
Стадія З ев . вам ар. о а сйнх, діт дит ру ких
Ї айтттетр сти тю . Е І
ТЕМ ш вдюховн, НО. МАКС Я гол. Мн
Суміш трет-бутил-2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етокси)етокси)ацетату (1,5 г, 3,79 ммоль), 4-бром-6-хлорпіридазин-З-аміну (1,1 г, 5,69 ммоль),
Расігхаррі (555 мг, 0,758 ммоль), І(ВиИРНВЕ»: (441 мг, 1,52 ммоль) і С52бОз (3,09 г, 9,48 ммоль) у діоксані (10 мл) і воді (1 мл) нагрівали до 100"С з перемішуванням протягом З годин в атмосфері М».
Тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували. Залишок очищували за допомогою хроматографії (СН2гСіІ2"Меон 30:1) з одержанням трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-аміно-б6-хлорпіридазин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)етокси)етокси)ацетату (800 мг, вихід 53905).
Стадія 4 ск дон а шк - її чих НЕ у. ЕЕ, т 7000 васмаюб ванн. сьо бо м дісксан, НО, НИНС, Я год, Що
Суспензію трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)етокси)етокси)ацетату (800 мг, 2,02 ммоль), (2-гідроксифеніл)боронової кислоти (418 мг, 3,03 ммоль), карбонату цезію (1,65 г, 5,05 ммоль), Расі»х(аррї) (444 мг, 0,606 ммоль) і "|ВизРНВЕ»; (352 мг, 1,212 ммоль) у діоксані (10 мл) і воді (1 мл) нагрівали до 1002С в атмосфері азоту протягом З годин.
Суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували й очищували за допомогою хроматографії (СНеСігМеон 40:1) з одержанням трет- бутил-2-(2-(2-(4-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етокси)етокси)ацетату (400 мг, вихід 44905).
Стадія 5 но пон НО - о он у нвттр --у уутто
Мн» МН»
У розчин трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етокси)етокси)ацетату (400 мг, 0,88 ммоль) в ТНЕ/НгО (5 мл, 2:1) додавали ПОН (111 мг, 2,64 ммоль) за 02С. Суміш перемішували за 02С протягом 2 годин. Реакційний розчин гасили за допомогою 1 М НСЇ. Розчин висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеної 2-(2-(2-(4-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етокси)етокси)оцтової кислоти (600 мг), яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6 он
НО о ОНО НАТО ОІБА ОО ие гл я о
М Й Її М те тт М / Ст єр 0 шк о -М
МН» Мне 51
М
У розчин 2-(2-(2-(4-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етокси)етокси)оцтової кислоти (200 мг, неочищена), (25,4К)-1-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл)-4- гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)піролідин-2-карбоксаміду (430 мг, 1 ммоль) і ОІРЕА (516 мг, 4 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали НАТИи (570 мг, 1,5 ммоль) за 02С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (8 мл х 2), висушували (Маг25О»4) і фільтрували.
Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної тс (690 меон в рем) З одержанням (25,4К)-1-((5)-2-(2-(2-(2-(4-(3-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етокси)етокси)ацетамідо)-3,3-диметилбутаноїл)-4- гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)піролідин-2-карбоксаміду (22 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): 5 8,83 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,04 (а, У - 9,6 Гц, 2Н), 7,78 (а, У - 7,6 Гц, 1), 7,65 (а, у - 10,0 Гц, 1Н), 7,39 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,34 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 6,95 (а, у - 7,6 Гц 2Н), 4,69 (а, У - 9,6 Гц 1Н), 4,44-4,57 (т, 6Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 3,60-3,99 (т, 11), 2,46 (5, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,01 (5, 9Н).
Ілюстративну сполуку 5 одержували із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, які описано вище для ілюстративної сполуки 11, а також процедур, відомих і зрозумілих спеціалістам у даній галузі техніки, відповідно до схеми нижче.
п р о
ЕК, ТЕ Ї ше Ма тка Кл ї ми |. а п а пн п
РЕМ, т, | теж тем і протягом ваті сит х м КУ тари др ит итчнрутчи пи у вуст ! БМЕ БК І де
Її. т - шк ой днк куди чно В дини КД шви тла чав і дико Не. Же С : ве иМ ВОКМНЕКа. СА а год. : с, і я
Бл їЗ г г - ЕД
М а Ям т дує ти зкитруєтих зак и ж я щнк В ста,
М. я Кк й о м ВИШ
Же 00 осо виенвко свою кн, ВіВюраН БЖ, ХМ, ЯР ни о ч авт ит ит яти ий дит р, - че
МН заЮн пах, з сих а дНАВН НЕК ни т й ' Кон ва щ
І от хх - й їх 3 т -
Оу дить тут тет кит рути М
Мо ей А
Мои
Ілеетративиа піолука З а т
Процедури, описані для ілюстративної сполуки 11 і ілюстративної сполуки 5, застосовували для одержання: ілюстративної сполуки 1, ілюстративної сполуки 2, ілюстративної сполуки 3, ілюстративної сполуки 4.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 9
Стадія 1
Ве те Р ман Вг бу и мити ит - , Ь "РТРА--ь | а о о он
М т - М
У розчин 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-діолу (13,5 г, 56,8 ммоль) у безводному ЮОМЕ (30 мл) додавали 605 Ман (1,25 г, 31,2 ммоль) за 0С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 0,5 години. Потім у суміш краплями додавали 4-бром-2-фторпіридин (5 г, 28,4 ммоль) і суміш нагрівали до 759С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували за допомогою ЕА (200 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (10 мл), висушували (Ма25О») і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонки із силікагелем з одержанням 14-((4-бромпіридин-2-іл)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-олу (9,0 г, 22,9 ммоль, вихід 81905).
Стадія 2 о
Вг
Ве сх о. ит ит тон Мо ж Ве ХУ о. хо их тот й ман й о
У розчин 14-((4-бромпіридин-2-іл)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-олу (5,0 г, 12,7 ммоль) у безводному ТНЕ (50 мл) додавали б09У5 Ман (660 мг, 16,5 ммоль) за 02С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 хвилин. Потім краплями у суміш додавали трет- бутил-2-бромацетат (4,9 г, 25,4 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Реакційну суміш гасили за допомогою 2 н. МНА:СІ (10 мл) і екстрагували за допомогою ЕА (200 мл).
Потім органічну фазу промивали сольовим розчином (10 мл), висушували (Маг50О) і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонки із силікагелем з одержанням трет-бутил- 17-(4-бромпіридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоату (2,6 г, 5,13 ммоль, вихід 4095).
Стадія З «Кум дж . Й . Й хх, Хан ше . І І І
Ви ит р до подій ри тий ВИ петооготоготоотогтогтогоосю Ди на оКХ ан ду жи надет еартй ідей прин як їх с й. ї 7 З Ранара» ксантфос, Є й й я 7 Св дюксан, Й пес
Суміш трет-бутил-17-((4-бромпіридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоату (250 мг, 1,18 ммоль), трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилату (718 мг, 1,4 ммоль), карбонату цезію (769 мг, 2,36 ммоль), Раг(аба)з (110 мг, 0,12 ммоль) і ксантфосу (138 мг, 0,24 ммоль) у діоксані (5 мл) у герметичній пробірці нагрівали до 1102 в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (100 мл). Потім органічну фазу промивали водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували (Ма25О») і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонки із силікагелем З одержанням трет-бутил-8-(2-((19,19-диметил-1 7-оксо-3,6,9,12,15,18- гексаоксаейкозил)окси)піридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-3-карбоксилату (550 мг, 0,86 ммоль, вихід 73905).
Стадія 4
Вос. ни
СК У оеитоєти тот ит М, С ХУ ота тотьиоитотру ох
Я о меон не о
У розчин трет-бутил-8-(2-((19,19-диметил-1 7-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксаейкозил)окси)піридин-4- іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилату (550 мг, 0,86 ммоль) в Мен (15 мл) додавали НСІ у діоксані (б н. у діоксані) (5 мл, 30 ммоль) за к. т. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного метил-17-((4-(3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоату (0,55 г).
Стадія 5 ї яви А ме не чн и не
М рев нити отрути оди м ї 7 й ай ї х їх ї Е г щи ї хе
Що о ВІВЕА ОМВО, Сж 1НС протягом матчі
У розчин неочищеного метил-17-((4-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)піридин-2-іл)окси)- 3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоату (550 мг, неочищений) в ОМ5О (5 мл) додавали 5-бром-6- хлорпіридазин-3-амін (526 мг, 2,71 ммоль) і ОІРЕА (1,87 г, 14,5 ммоль). Розчин перемішували за 15020 протягом ночі. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (60 мл). Органічну фазу промивали водою (8 мл) і сольовим розчином (8 мл). Органічний шар висушували (Маг50О54), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням метил-17-((4-(18,55)-3-(3-аміно-б6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.Поктан-8- іл)упіридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоату (400 мг).
Стадія 6
Ех клем в її вк ЖК деко В жи Е й цк» ка, и мн п щи чн. в ду и ми чує ти жує тм кт у в ке у о РаСарв вОоРнНВЕ, в и ле ЄСвибОз, діоксан, На 7 10азс Я
У розчин / метил-17-((4-(18,55)-3-(3З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- іл)піридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоату (325 мг, 0,52 ммоль) і (2- гідроксифеніл)/боронової кислоти (93 мг, 0,68 ммоль) у діоксані (12 мл) і воді (1,2 мл) додавали карбонат цезію (542 мг, 1,66 ммоль), Расіхаррі (73,2 мг, 0,1 ммоль) і -ВизРНВЕ» (58 мг, 0,2 ммоль).
Розчин перемішували за 1002С в атмосфері азоту протягом 4 годин. рН розчину доводили до 5 за допомогою 1 н. НСІ. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеної 17-((4-(1Н8,55)-3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан- 8-іл)піридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканової кислоти (300 мг), яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 7 о КЕ Ь 3 ун бли тут, йх. Її Ї Ї щей «Ж КЗ «й а МО
І п
У розчин неочищеної 17-(4-(18,55)-3-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-іл)піридин-2-іл)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканової кислоти (80 мг, 0,12 ммоль) і (25,42К)-1-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2-карбоксаміду (108 мг, 0,24 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали ОІРЕА (124 мг, 0,96 ммоль) і НАТИи (92 мг, 0,24 ммоль) за 02С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хвилин.
Суміш екстрагували за допомогою ЕА (50 мл). Органічну фазу промивали водою (8 мл) і сольовим розчином (8 мл). Органічний шар висушували (Маг250О»4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС (696 МеоОН в ОСМ) з одержанням (25,48)-1-((5)-20-((4-(18,55)-3-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3- азаейкозаноїл)-4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)піролідин-2-карбоксаміду (20 мг, 0,018 ммоль, вихід 15,0905).
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,74 (5, 1Н), 7,68-7,66 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 5Н), 7,18-7,10 (т, 1Н), 6б,80-6,78 (т, 2Н), 6,43-6,40 (т, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,60-4,20 (т, 9Н), 3,92-3,89 (т, 2Н), 3,80-3,64 (т, 4Н), 3,71-3,45 (т, 16Н), 3,10-3,00 (т, 1Н), 3,00-2,90 (т, 2Н), 2,37-2,34 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,18-1,99 (т, 6Н), 0,92 (5, 9Н).
Шляхом застосуванням аналогічних процедур одержували ілюстративні сполуки 7, 8, 10 і 35.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки б
Стадія 1
Її я М ж М ре
У розчин 2-(2-(2-(2-(4-бромпіридин-2-іл)окси)етокси)етокси)етокси)етан-1-олу (3,49 г, 10 ммоль)
Іодержаний із застосуванням процедури, аналогічній процедурі, описаній, наприклад, А2979| в ОСМ (50 мл) і НгО (25 мл) додавали РПЦОАс)»2 (9,66 г, 30 ммоль) і ТЕМРО (312 мг, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш екстрагували за допомогою
ЕА (100 мл). Органічну фазу промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували (Маг25О4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням 2-(2-(2-(2-(4-бромпіридин-2- іл)окси)етокси)етокси)етокси)оцтової кислоти (3,5 г, 9,64 ммоль, вихід 9695).
Стадія 2 рр восі,сНзоН, трете
М о
М о
У розчин 2-(2-(2-(2-(4-бромпіридин-2-іл)окси)етокси)етокси)етокси)оцтової кислоти (3,0 г, 8,26 ммоль) в МеоОН (30 мл) додавали 5ОСІ2 (4,0 г, 33,9 ммоль) краплями за 02С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. рН розчину доводили до 78 за допомогою насиченого МанНСОз. Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (100 мл). Органічну фазу промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували (Маг50О»5), фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-2-(2-(2-(2-(4-бромпіридин-2- іл)окси)етокси)етокси)етокси)ацетату (2,9 г, 7,69 ммоль, вихід 9395).
Метил-2-(2-(2-(2-(4-бромпіридин-2-іл)окси)етокси)етокси)етокси)дацетат перетворювали у кінцеву сполуку, (25,4К)-1-(25)-14-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3- азатетрадеканоїл)-4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)піролідин-2-карбоксамід (ілюстративна сполука б), із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним для ілюстративної сполуки 9.
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): 5 8,82 (5, 1Н), 7,76-7,74 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, 5Н), 7,22-7,18 (т, 1Н), 6,89-6,86 (т, 2Н), 6,53-6,52 (т, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 4,66-4,28 (т, 9Н), 4,01-4,00 (т, 2Н), 3,682-3,60 (т, 12Н), 3,31-3,29 (т, 1Н), 3,10-3,08 (т, 2Н), 2,51-2,50 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,29-2,05 (т, 6Н), 2,42-2,29 (т, 2Н), 1,01 (5, 9Н).
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 20
Стадія 1 це и тру и дит еру и ие в у ду те лит рут о ди рут мк пит рртв
ЕБМ. БАР протягом
У розчин 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-діолу (4 г, 14,2 ммоль) і ЕїзМ (8,6 г, 85,2 ммоль) в
ОСМ (50 мл) додавали Т5СІ (8,1 г, 42,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Суміш розділяли між ЕІАс (100 мл) і водою (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (10 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма250Ох), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-діїл-біс(4-метилбензолсульфонат) (6,0 г, 10,2 ммоль, вихід 72905).
Стадія 2 в- Льнло б Х.Мн з То, чути отв тво" и тота итотв ----- о-В сво, ОМЕ 7
У розчин 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-діїл-біс(4-метилбензолсульфонат) (3,5 г, 5,93 ммоль) у безводному ЮОМЕ (20 мл) додавали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол (1,15 г, 5,93 ммоль) і С52бОз (3,687 г, 11,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 7520 протягом 0,5 години. Суміш охолоджували до к. т. і розділяли між ЕЮАс (200 мл) і водою (20 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Маг5О04), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням 17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил-4-метилбензолсульфонату (0,6 г, 0,98 ммоль, вихід 16,5905).
Стадія З
М. у- м ТО ту о. учи о. ИтОтв 0-8 7 щі
З 5 косо», ОМЕ,809с мото но о У. М о у
Н З он о Мо -Й ут тюто о У- ек ко о но / - 8в-- в- с в- о "он ж он
У розчин 17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15- пентаоксагептадецил-4-метилбензолсульфонату (0,3 г, 0,49 ммоль) і (25,4К)-4-гідрокси-М-(2-гідрокси- 4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)-1-((5)-3-метил-2-(1-оксоізоіндолін-2-іл)бутаноїл)піролідин-2- карбоксаміду (268 мг, 0,49 ммоль) в ЮОМЕ (5 мл) додавали К»2СОз (135 мг, 0,98 ммоль). Суміш перемішували за 802С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (80 мл). Органічну фазу промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували (Маг25О4), фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням суміші (25,4К)-4-гідрокси-1-((5)-3- метил-2-(1-оксоізоіндолін-2-іл)бутаноїл)-М-(4-(4-метилтіазол-5-іл)-2-(17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)бензил)піролідин-2- карбоксаміду і (1-(17-(2-((25,4Н8)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-оксоізоіндолін-2-іл)бутаноїл)піролідин- 2-карбоксамідо)метил)-5-(4-метилтіазол-5-іл)уфенокси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)-1Н-піразол-4- іл)боронової кислоти (270 мг, 0,27 ммоль, вихід 5695).
Стадія 4
Мк, тв,
Й во ше ин ие жи деки ие лю у дин ду и й їз. й ве ит ап ке ти . : --о на -
І: х дк
БаСіМаррВ лек Е. З
СвусСозіоо Я екв, Й м "В
Ж
! рей с сет ге т 5 о ЇХ до
М, коти биту? титру кит у ЕЕ ни я к -4 лев й А м Й !
Бн
У розчин суміші /(25,4К)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-оксоіїзоіндолін-2-іл)бутаноїл)-М-(4-(4- метилтіазол-5-іл)-2-(17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15-
пентаоксагептадецил)окси)бензил)піролідин-2-карбоксаміду і //((1-(17-(2-((25,48)-4-гідрокси-1-((5)-3- метил-2-(1-оксоіїзоіндолін-2-іл)бутаноїл)піролідин-2-карбоксамідо)метил)-5-(4-метилтіазол-5- ілуфенокси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)-1 Н-піразол-4-іл)боронової кислоти (270 мг, 0,27 ммоль) і
Б-бром-6б-хлорпіридазин-3-аміну (85 мг, 0,41 ммоль) у діоксані (20 мл) і воді (2 мл) додавали карбонат цезію (220 мг, 0,68 ммоль), Расі»(аррю) (40 мг, 0,054 ммоль) і І-ВизРНВЕ» (31 мг, 0,11 ммоль). Розчин перемішували за 1002С в атмосфері азоту протягом 4 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням (25,48)-М-(2-((17-(4-(3-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15- пентаоксагептадецил)окси)-4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-оксоізоіндолін- 2-іл)бутаноїл)піролідин-2-карбоксамід (175 мг, 0,18 ммоль, вихід 67905).
Стадія 5
М у сі ото ще АС руч
М, /Й Ї м оо М
М -М НМ о
МНь ов но ей но" Рон
М у. осо но п- АЮ учи
МО0-й М оо м
М М НМ 5
МН» оо но
У розчин (25,4К)-М-(2-(17-(4-(3-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15- пентаоксагептадецил)окси)-4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-оксоізоіндолін- 2-іл)бутаноїл)піролідин-2-карбоксаміду (175 мг, 0,18 ммоль) і (2-гідроксифеніл)боронової кислоти (32 мг, 0,23 ммоль) у діоксані (15 мл) і воді (1,5 мл) додавали карбонат цезію (176 мг, 0,54 ммоль),
Расігхаррю (53 мг, 0,072 ммоль) і ВизРНВЕ:» (42 мг, 0,144 ммоль). Розчин перемішували за 1002С в атмосфері азоту протягом 4 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням (25,4К)-М-(2-(17-(4-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-4-(4- метилтіазол-5-іл)бензил)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-оксоізоіндолін-2-іл)бутаноїл)піролідин-2- карбоксаміду (24 мг, 0,023 ммоль, вихід 1395).
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,84 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,05 (й, У - 12,4 Гц, 2Н), 7,38-7,81 (т, 6Н), 7,36-7,37 (т, 1Н), 6,98-7,00 (т, 2Н), 6,92 (й, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,37-4,59 (т, 9Н), 4,15-4,16 (т, 2Н), 3,83- 3,96 (т, 6Н), 3,46-3,56 (т, 16Н), 2,46 (5, ЗН), 2,44-2,45 (т, 1Н), 2,21-2,22 (т, 1Н), 2,09-2,10 (т, 1Н), 1,03 (а,9У -6,4 Гц, ЗН), 0,82 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).
Із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним для ілюстративної сполуки 20, одержували ілюстративні сполуки 12, 13 і 21.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 14
Стадія 1 ях, С і й р Ше т сан доти НВ вреит вс . пес, М. шк плит, ом м ВАСЕРа:м. Мазсов, Тон
ПМЕ НОЮ, 0ОЗС, 12 год. Мн хм
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу (1,5 г, 7,73 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані/НгО (1-1) (60 мл), 4-бром-6-хлорпіридазин-3-аміну (1,7 г, 8,16 ммоль, 1,20 екв.), РА(РРз)« (800 мг, 0,69 ммоль, 0,10 екв.), карбонату калію (2,9 г, 20,98 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 1002С на масляній бані. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:1).
Це забезпечувало одержання 1,0 г (6695) б-хлор-4-(1Н-піразол-4-іл)піридазин-3-аміну у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
І 1 не я о НИ ОО с троомом Її я 4 В. Мом г мо о сом А. во пев Мох
М. сек . РЕРРи:», Мао, М і чн і щі ВМЕНУ Я, 12 год. м ен і МІ ек
У герметичну пробірку об'ємом 10 мл поміщали розчин б-хлор-4-(1Н-піразол-4-іл)піридазин-3-аміну (390 мг, 1,99 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані (4 мл), (2-(метоксиметокси)феніл|боронової кислоти (546 мг, 3,00 ммоль, 1,50 екв.), РА(РРНз)4 (300 мг, 0,26 ммоль, 0,20 екв.), розчин карбонату калію (552 мг, 3,99 ммоль, 2,00 екв.) у воді (2 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 100"7С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:11). Це забезпечувало одержання 120 мг (2095) 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)упіридазин-З-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З мому ча т5О в я Оки штнлині ЗН
ОНА Ї Те мита нан я М ще В ча ж ру тн
Ї ім МН ночі ж МКК
МН сов
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4- іл)упіридазин-З-аміну (100 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв.) в М,.М-диметилформаміді (10 мл), 2-(2-(2-|(4- метилбензол)сульфоніл|окси|етокси)етокси|етан-1-олу (100 мг, 0,33 ммоль, 1,00 екв.), карбонату калію (91 мг, 0,66 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 70"С на масляній бані. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 100 мг (6995) 2-(2-(2- (4-І(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етокси|етокси|етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 4
Мо ММ
ОК мех ит До жмені Я М- буму АЙ дит кит КВ о дн МО ЛИ ТЕС ТЕА, ОМАР що М ра я ш-й ее ЕКК Ен як кі у томом протгом яв Щ уртомом
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин /2-(2-(2-(4-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етокси|етокси|етан-1-олу (100 мг, 0,23 ммоль, 1,00 екв.) у дихлорметані (20 мл), 4-толуолсульфонілхлорид (66,0 мг, 0,35 ммоль, 1,50 екв.),, триетиламін (47 мг, 0,46 ммоль, 2,00 екв.), 4-диметиламінопіридин (10 мг, 0,08 ммоль, 0,30 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:11). Це забезпечувало одержання 100 мг (7495) 2-(2-(2-(4-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етокси|етокси|етил-4-метилбензолч-1- сульфонату у вигляді жовтого масла.
Стадія 5
ММ.
Зк Я я у х ри чав. й ; на
У д-омом Х й т
Женя х Я дн цит ЛЕ що дек МН он х у 4
М-ї 2 - буднях .
М І ша и з-д ко З що й денні А и сн М -сі я ре М. ! я аю итоМмом паї н- юн во м-
У
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин /2-(2-(2-(4-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етокси|етокси|етил-4-метилбензолч-1- сульфонату (120 мг, 0,2 ммоль, 1,00 екв.) в М,М-диметилформаміді (5 мл), (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3- гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-((4-(4-метил-1,З-тіазол-5-ілуфеніл|метил|піролідин-2- карбоксаміду (130 мг, 0,2 ммоль, 1,00 екв.) (одержаний, як описано Оіап, У. еї аЇ. в УМО 2017/0308141, карбонату калію (100 мг, 0,4 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 70"б. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 90 мг (25,4К)-1-(2-І3-(2-(2-(2-(4-
ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1 -іл)етокси|етокси|етокси)-1,2-оксазол-
Б-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл/уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді безбарвного масла.
Стадія 6 щ-ї р: ні: . | і я 4 М
МОЖ битий дя ЩО бе ди ру Й00ДН
Кан Оу на дтася, Б д-ощом 7 й 8-5 дн 7 сей,
Же ов ВЕНИ ЖРНК б-к Ше во в дей ФО й
ОО й хіралвне ж дер тут ту, - жд розділення ск кі шин
Ком ще 4 - ілюстизтивна . о вн тполука 13 кое
К т зви в
А
Ж дек опт отрут нт ше дрЬВ- . я ошнеартюя у мон З «і щ
Ілюстративна ян сполуки З Фі -ї
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин (25,4Н8)-1-(2-(3-(2-(2-(2-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)уетокси|етокси|етокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду (90,0 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.) в ізопропанолі (2 мл) і тетрагідрофурані (2 мл) і додавали розчин концентрованого хлороводню (12 н., 2 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІС за наступних умов: колонка: ХВпідде С18 ОВО препаративна колонка, 100 А, 5 мкм, 19 мм Х 250 мм; рухома фаза А: вода (0,195 ЕА), рухома фаза В:
АСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 32956 В до 4195 В за 8 хв; 254 нм; КГ 70 хв. Це забезпечувало одержання 56 мг (6595) (25,41К)-1-(2-(3-(2-(2-(2-І4-ІЇЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин- 4-іл|-1Н-піразол-1-іл|етокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїлі|-4-гідрокси-М-|(4-(4- метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини.
Продукт очищували шляхом хіральної препаративної НРІС з наступними умовами: колонка
СНІВАЇ АВТ СеїЇшозе-5В, 2 х 25 см, 5 мкм; рухома фаза, гекс--НРІ С і етанол--НРІ С (утримування 5095 етанол--НРІ С за 24 хв.); детектор, УФ 220/254 нм. Це забезпечувало одержання 17,8 мг (3495) (25,48)-1-К25)-2-(3-(2-(2-(2-І4-І(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1- іл|етокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини |"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 8,82 (ад, - 11,1 Гу, 1Н), 8,29-8,18 (т, 1Н), 8,11-7,89 (т, 2Н), 7,80 (а,-8,2 Гц, 1Н), 7,48-7,41 (т, 1Н), 7,37-7,30 (т, ЗН), 7,30-7,19 (т, 1Н), 6,95-6,83 (т, 2Н), 5,89 (5, 1Н), 4,59-4,41 (т, 2Н), 4,40-4,30 (т, 4Н), 4,27-4,11 (т, 2Н), 3,86 (4, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,75-3,59 (т, 6Н), 3,56 (5, ЗН), 2,42 (й, У - 5,0 Гц, ЗН), 2,36- 2,10 (т, 2Н), 2,04-2,01 (т, У - 13,1, 81, 4,7 Гц, 1Н), 1,26 (5, 1Н), 0,99 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а, 9 - 6,8
Гц, ЗНУ) ії 24,4 мг (47905) (25,4К)-1-(218)-2-(3-(2-(2-(2-І(4-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н- піразол-1-іл|єтокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3- тіазол-5-іл)/уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду ( Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,82 (а, 9 - 6,6 Гц, 1Н), 8,26 (аа, У - 3,1, 0,8 Гц, 1Н), 8,10-7,96 (т, 2Н), 7,86-7,75 (т, 1Н), 7,45-7,30 (т, 4Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,96-6,84 (т, 2Н), 5,88 (5, 1Н), 4,70-4,42 (т, ЗН), 4,41-4,33 (т, ЗН), 4,28-4,17 (т, 2Н), 3,87 (І, У - 5,0 Гц,
ЗН), 3,85-3,63 (т, 2Н), 3,59-3,57 (т, 6Н), 2,41 (а, 9 - 12,2 Гц, ЗН), 2,38-2,33 (т, 1Н), 2,25-212 (т, 1Н), 2,06-2,02 (т, 1Н), 1,26 (5, 1Н), 0,97 (да, 9 - 6,6, 1,8 Гц, ЗН), 0,80 (аа, У - 6,6, 1,8 Гц, ЗН)) у вигляді білої твердої речовини.
Ілюстративні сполуки 16, 17, 18 ї 19 одержували з використанням процедур, описаних вище для ілюстративної сполуки 14 та ілюстративної сполуки 15.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 22
Стадія 1 с Маосоз, ВАНЬ, м
Ва. ти КЗ попу енп ноут опнпонттоннонидін ВАС тн У " х. т. тео
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали (2)-4-(бензилокси)-М- гідроксибуткарбонімідоїлхлорид (8,7 г, 38,21 ммоль, 1,00 екв.), бут-3З-ин-1-ол (3,3 г, 47,08 ммоль, 1,23 екв.), етилацетат (70 мл), воду (70 мл), бікарбонат натрію (4,0 г, 47,61 ммоль, 1,25 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 2520. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). Це забезпечувало одержання 5,9 г (5995) 2-І3-І(З-«(бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5-іл|етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 2
М но дк и сх кЖоя й . У. -ко -к ДЖ Кл Сток Но ВИ ня чн б хх о и Хоть ? т
ЗОМ ацетон, кт. ТЕ
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-|(3-І(З-(бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5-іл|етан-1- ол (550,0 мг, 2,10 ммоль, 1,00 екв.), ацетон (30 мл), СггОз (100,0 мг), сірчану кислоту (0,25 мл), воду (1 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за 252С. Одержаний розчин розбавляли водою. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 420 мг (7295) 2-І3-ІЗ-«(бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5- іл|оцтової кислоти у вигляді жовтого масла.
Стадія З щУ у ши
Би, шк тх оо, ОН ВК оо ЖИ ши тон иа тт ана
С Б, я год. а іч
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали етил-2-І3-ІЗ-«(бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5- іл|Іацетат (8,0 г, 26,37 ммоль, 1,00 екв.), етанол (50 мл), сірчану кислоту (0,1 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1,5 години за 70Сб. Одержану суміш концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної флеш-НРІ С з наступними умовами: колонка, С18 силікагель; рухома фаза, ацетонітрил:вода - 0:100 зі збільшенням до ацетонітрил:вода - 60:40 у межах 49 хв.; детектор, УФ 220 нм. Це забезпечувало одержання 4,5 г (5695) етил-2-І3-|3- (бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5-іл|ацетату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 4 м-9 І жо
Ве. с ийтХ ще з. я МИХ
Дж дж я поко сході ВО чл х й шт І-ВНОКИЇ молв'л) та г мч ТНЕ к М З гот 7 Й Х. ті. х..- ГОД. полк
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали етил-2-І3-ІЗ-«(бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5-іл|ацетат (4,5 г, 14,83 ммоль, 1,00 екв.) і тетрагідрофуран (70 мл). Потім виконували додавання розчину 1-ВиОК (2,0 г, 17,82 ммоль, 1,20 екв.) в тетрагідрофурані (17,8 мл) краплями з перемішуванням за 02С протягом 20 хвилин.
До одержаного додавали 2-йодпропан (3,01 г, 17,71 ммоль, 1,19 екв.) краплями з перемішуванням за
02С протягом 2 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 2520. Реакційну суміш потім гасили водою. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 4,3 г (8495) етил-2-І3-І3- (бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноату у вигляді оранжевого масла.
Стадія 5 ; х м -0 уч М шк - й
ВИС ух ВВЕ ОСМ, МО он п а-3 пт р: го У. -ЗЕС, З год. І С
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали етил-2-(3-ІЗ-(бензилокси)пропіл|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноат (4,2 г, 12,16 ммоль, 1,00 екв.) і дихлорметан (100 мл). Потім виконували додавання розчину ВВгз (5,17 г, 20,64 ммоль, 1,70 екв.) у дихлорметані (20,7 мл) краплями з перемішуванням за -782С протягом 30 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за -782С. Реакційну суміш потім гасили.
Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном і промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної флеш-НРІ С з наступними умовами: колонка, С18 силікагельх; рухома фаза, ацетонітрил':вода - 0:100 зі збільшенням до ацетонітрил:вода - 23:76 у межах 25 хв.; детектор, УФ 220 нм. Це забезпечувало одержання 2,6 г (8495) етил-2-(3-(З-гідроксипропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноату у вигляді оранжевого масла.
Стадія 6 ; х . ух
Моя п Мн но пт маоніню НО ше ра дн я й а ЕН. Кк. т., І то Н о ше 12 год. ша
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали етил-2-|3-(3-гідроксипропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноат (1,2 г, 4,70 ммоль, 1,00 екв.), етанол (20 мл), воду (10 мл), гідроксид натрію (1,9 г, 47,50 ммоль, 10,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 ночі за кімнатної температури.
Значення рН розчину доводили до 6 за допомогою хлороводню (2 М). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали за допомогою насиченого розчину хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 800 мг (7595) 2-ІЗ-(З-гідроксипропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутанової кислоти у вигляді жовтого масла.
Стадія 7
У сви ешя : в а , 7 я
ША мит я нок тую ве кі Мая шару : щи ох, с І Щ кн Не мя тв
МС судини х пе ї
ЩЕ Т.ВОБІЕА,БИМЕ, Б. х.. є й іголх. к-ї х
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-І3-(3-гідроксипропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутанову кислоту (800 мг, 3,52 ммоль, 1,00 екв.), (25,4К)-4-гідрокси-М-|((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду гідрохлорид (1,24 г, 3,50 ммоль, 1,00 екв.), М,М- диметилформамід (15 мл), М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (1,82 г, 14,08 ммоль, 4,00 екв.), ТзР (1,77 г, 1,20 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш потім гасили водою. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали за допомогою насиченого розчину хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (5:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 870 мг (5395) (25,4К)-4-гідрокси-1-((3-(З-гідроксипропіл)-1,2-оксазол-5- іл|карбоніл|-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 8
Я шк х, шк я ди жим Га М р я я: га М нал ти я ВО ТО ин щі
Моя Тесі БМ, ОМАР Мей о і птн й і й "мА всю к.т. о- "МУ в во
ФО до Кл шві я дих й пит
Ме М х х
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-І3-(З-гідроксипропіл)-1,2- оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксамід (870 мг, 1,65 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 мл), 4-метилбензол-1-сульфонілхлорид (377 мг, 1,98 ммоль, 1,20 екв.), триетиламін (334,0 мг, 3,30 ммоль, 2,00 екв.), 4-диметиламінопіридин (40 мг, 0,33 ммоль, 0,20 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин за кімнатної температури.
Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном і промивали за допомогою води і насиченого хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 600 мг (5395) 3-(5-11-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-(((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)уфеніл|метиліІкарбамоїл)піролідин- 1-іл|І-3-метил-1-оксобутан-2-іл|-1,2-оксазол-З3-іл)пропіл-4- метилбензол-1-сульфонату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 9 х я що - ; вия кон теле р а. Нет ниття ТЕ ди
Ме М воли тон Ме М
Па Ман. МЕ кот. кт не й 4 год. - я я А, ст і «Ж Хот й
Б й дя МОДЕМ - щ- х х
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-(2-гідроксиетокси)етан-1-ол (273,0 мг, 2,57 ммоль, 5,00 екв.) і М,М-диметилформамід (5 мл). Гідрид натрію (41,0 мг, 1,71 ммоль, 2,00 екв.) додавали за 02С із наступним додаванням, через 20 хвилин, 3-(5-(1-(45)-4-гідрокси-1-(((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)уфеніл|метиліІкарбамоїл)піролідин-2-іл|-3-метил-1-оксобутан-2-іл|-1,2-оксазол-З3-іл)пропіл-4- метилбензол-1-сульфонату (350,0 мг, 0,51 ммоль, 1,00 екв.-. Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і концентрували, а залишок піддавали флеш-хроматографії. Це забезпечувало одержання 160 мг (5195) (45)-4-гідрокси-2-(2-(3-Ї3- (2-(2-гідроксиетокси)етокси|пропіл|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5- іл)феніл|метилі|піролідин-1-карбоксаміду у вигляді жовтого масла.
Стадія 10
З ноти тут дня тат ит дит --
ОХ ко І и, КО
Ме М . ня І я Її тТасі ВОМАЄ Ку г ов ВОМ, кт. нн «Ду год. «он ян в
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-І3-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|пропіл|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксамід (160 мг, 0,26 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (5 мл), 4- метилбензол-1-сульфонілхлорид (59 мг, 0,31 ммоль, 1,20 екв.), триетиламін (53 мг, 0,52 ммоль, 2,00 екв.), 4-диметиламінопіридин (6 мг, 0,05 ммоль, 0,20 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом
Бгодин за кімнатної температури. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном і промивали водою. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (12:1).
Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 72 мг (3695) 2-(2-І3-(5-1-К25,4Н8)-4-гідрокси-2-((4-(4-метил-1 З-тіазол-5-іл)феніл|метиліІкарбамоїл)піролідин- 1-іл|-3- метил-1-оксобутан-2-іл|-1,2-оксазол-3-іл)упропокси|етокси|етил-4-метилбензол-1-сульфонату у вигляді жовтого масла.
Стадія 11
У уж Й А ен р дин шк ; дююют он їв м Ко уні ну І
Ме М
І
СК, юю лі
М х шк х . с Ж ст тн мно КСО, СНЬСМ, БОС,
МС бе К .
Мм'сМме М
МН; о те до вин п а ше / т Й он
Мои З ит дик Мая х ке тр х й СИМ Зв а у ди попннй 7 ! ще хх
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-(2-(3-(5-(1-К(25,4Н8)-4-гідрокси-2-((4-(4-метил-1,3- тіазол-5-ілуфеніл|метиліІкарбамоїл)піролідин-1-іл|-3-метил-1-оксобутан-2-іл|-1,2-оксазол-3- іл)упропокси|етокси|етил-4-метилбензол-і-сульфонат (70 мг, 0,09 ммоль, 1,00 екв.), 6-(2- (метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)піридазин-3-амін (27 мг, 0,09 ммоль, 1,00 екв.), ацетонітрил (2 мл), карбонат калію (38 мг, 0,27 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 ночі за 80"С. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали водою. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 30 мг (3795) (25,4К)-1-(2-І3- (3-(2-(2-(4-І(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етокси|етокси|пропіл)- 1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2- карбоксаміду у вигляді жовтого масла.
Стадія 12 ях пен, мм ун от и ШК ет аюм ри як, т трек
С у : ха я я З м а - Нео іволя тео , кі ро МеОн кот. Му
Ву 12 кох. | й Кк оби, с Ко 7 дрон --й ХХ онон й З , пе пл
Мо а би Мн Мо т
Ї на і МН оо
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (25,4К)-1-(2-(3-(3-(2-(2-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)уетокси|етокси|пропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)/феніл|метил|піролідин-2-карбоксамід (27,0 мг, 0,03 ммоль, 1,00 екв.), метанол (2 мл), хлороводень (водн.) (0,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 ночі за кімнатної температури. Одержаний розчин розбавляли водою. Значення рн розчину доводили до 8 за допомогою карбонату натрію. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і промивали водою. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка: колонка ХВгідде Зпіеій КР18 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза А: вода (00595 МНзНегО), рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 3495 В до 47905
В за 8 хв.; 220 нм. Це забезпечувало одержання 7,6 мг (3095) (25,41К)-1-(2-(3-І3-(2-(2-І4-(ІЗ-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл|Іетокси)етокси|пропіл|-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини.
І"Н-ЯМР: (400 МГц, СОзОБр) б 8,89-8,83 (т, 1Н), 8,31-8,26 (т, 1Н), 8,08-8,03 (т, 2Н), 7,85-7,81 (т, 1Н), 7,46-7,21 (т, 5Н), 6,96-6,87 (т, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,52-4,44 (т, 5Н), 4,41-4,31 (т, ЗН), 3,91-3,80 (т, 2Н), 3,72-3,65 (т, 1Н), 3,61-3,35 (т, 6Н), 2,62-2,51 (т, 2Н), 2,45-2,33 (т, ЗН), 2,22-2,15 (т, 1Н), 2,10- 2,01 (т, 1Н), 1,84-1,72 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 1Н), 1,03-0,97 (т, ЗН), 0,91-0,75 (т, ЗН).
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 23 та ілюстративної сполуки 24 аа Лек о Н х чіральне ма . нок бр п розділення і «УЖ и тр; ккд те й я че їх денй дну Шк
Же до Гл
Я я ав Щ З мах м с 7 к, дна ой «в-нн, т а - шия с зн ш х -я зд рик и ут «шою ї дея а ря й - Щ ТК. димі дено им, ре- її г їЇ 7 М ях Я г к й же 7 пе ей т - " ін
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл поміщали (25,4К)-1-(2-(3-(3-(2-(2-(2-(4-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл|Іетокси)етокси|етокси|пропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксамід (87 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.) (одержаний, як описано для ілюстративної сполуки 22| і метанол (10 мл).
Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за 252С. Неочищений продукт очищували за допомогою хіральної препаративної НРІ С з наступними умовами: колонка, СНІКАГРАК 10-3; рухома фаза, МІВЕ (0,195 ОЕАХЕЮН-80:20, розмір: 0,46 х10 см; З мкм; детектор, УФ-254 нм. Це забезпечувало одержання 17 МГ (20965) (25,4К)-1-К25)-2-І13-(3-(2-(2-(2-(4-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл|Іетокси)етокси|етокси|пропіл)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді брудно-білої твердої речовини ГНН ЯМР (300 МГц, СОзО0, рріт): б 8,83 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,70-7,67 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 4Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,19 (5, 1Н), 4,61-4,58 (т, 1Н), 4,50-4,38 (т, 5Н), 3,91-3,86 (т, ЗН), 3,60-3,51 (т, 8Н), 3,50-3,43 (т, 2Н), 3,40-3,34 (т, 2Н), 2,57-2,52 (т, 2Н), 2,46-2,43 (т, 4Н), 2,30-2,23 (т, 1Н), 2,10-2,04 (т, 1Н), 1,73- 1,69 (т, 2Н), 1,07-1,05 (а, У-6,6 Гц, ЗН), 0,88-0,86 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН)| і 21 мг (2495) (25,4К)-1-К2Н)-2-І3-(3- (2-(2-(2-І4-І(ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл|етокси)етокси|етокси|пропіл)-1,2- оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїлі|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,З-тіазол-5-ілуфеніл|метил|піролідин-2- карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини |" Н ЯМР (300 МГц, СОЗОБ, ррт): 5 8,88 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,69-7,67 (а, 9-81 Гц, ррт), 7,43-7,39 (т, 5Н), 7,03-6,99 (т, 2Н), 6,21-6,00 (т, 1Н), 4,53-4,48 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, ЗН), 3,92-3,89 (т, ЗН), 3,79-3,76 (т, 1Н), 3,62-3,54 (т, 7Н), 3,50- 3,48 (т, 2Н), 3,42-3,40 (т, 2Н), 2,64-2,61 (т, 2Н), 2,46-2,44 (т, АН), 2,26-2,18 (т, 1Н), 2,13-2,04 (т, 1Н), 1,82-1,78 (т, 2Н), 1,05-1,02 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 0,85-0,82 (а, У-6,9 Гц, ЗН).
Ілюстративні сполуки 25 і 26 одержували із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним вище для ілюстративних сполук 22, 23 і 24.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 27
Стадія 1 рою рт» В ие се В г о с ї протон я і МН БМК Кот. НК пить я --
З год.
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-(2-(2-гідроксиетокси)етокси|етан-1-ол (257 мг, 1,71 ммоль, 3,00 екв.) і М,М-диметилформамід (5 мл). Потім виконували додавання гідриду натрію (34 мг, 1,42 ммоль, 1,50 екв.) за 020 через 10 хвилин. До одержаного додавали 4-бром-2-фторпіридин (100 мг, 0,57 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 5 мл води/льоду. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (1:1).
Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 90 мг (5295) 2-(2-(2-(4-бромпіридин-2-іл)окси|етокси|етокси)етан-1-олу у вигляді світло-жовтої рідини.
Стадія 2 сн» БОЮ спот дикі» МОЄ С
Я ша кВ
Мов нм. ий Б но сти прут ЕпріюєРі СеСо», ї тадуа х. 1 Її над М вад. Не ве ад яки -
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 2-(2-(2-К4-бромпіридин-2-іл)окси|етокси|етокси)етан-і-ол (500 мг, 1,63 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил-3,8-діазабіциклоЇ3.2.|октан-З-карбоксилат (347 мг, 1,64 ммоль, 1,00 екв.), С52СОз (1599 мг, 4,91 ммоль, 3,00 екв.), толуол (8 мл), Кирпоз (69 мг, 0,05 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 5 годин за 1002С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 10 мл води. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном/Меон і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 419 мг (5995) трет-бутил-8-(2-(2-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етокси|піридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія З рем, се ВН меті я В сн Я сте ке 24 ех ж неї
ГА оиамоно, Я ча пи прути В дит метру
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-8-(2-(2-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етокси|піридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилат (419 мг, 0,96 ммоль, 1,00 екв.) і 1 М НСІ у метанолі (8 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 319 мг (9995). 2-(2-(2-((А-І3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)уокси|етокси|етокси)етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 4 -щ НА Й дк ши не нн нн є я - я -й дес їе Ї й т їз с
Вся Ме мес налий скуті ВМ5О БА МІЖ, Шо
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 10 мл поміщали 2-(2-(2-К4-І3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)окси|етокси|етокси)етан-1-ол (319 мг, 0,95 ммоль, 1,00 екв.), 4-бром-6-хлорпіридазин-3-амін (780 мг, 3,74 ммоль, 4,00 екв.), ОМ5О (10 мл), ОІЕА (2 мл). Кінцеву реакційну суміш піддавали опроміненню за допомогою мікрохвильового випромінювання протягом З годин за 1302С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 10 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 260 мг (5995) 2-(2-(2- (І4-І(З3-(З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2- іл|окси)етокси|етокси|етан-1-олу у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5
Шин вт ем й ден б МН. дви тия понти В о зшити в чпамОоМм м я в В. Маши шк ху МУ СТОМ т нови пкнннетнтнттнкттнттнннтнтннннвю КАСІ ЯК
Ми зетхтУ я вкоичне ре чит РКРнт м, КСО ї ва й діаксанінНаС 10, ди ще 12 гол.
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 10 мл, яку продували азотом і в якій підтримували атмосферу азоту, поміщали 2-(2-(2-(Ц4-І(3-(З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл|окси)етокси|етокси|етан-1-ол (295 МГ, 0,63 ммоль, 1,00 екв.), (2- (метоксиметокси)феніл|боронову кислоту (223 мг, 1,23 ммоль, 2,00 екв.), карбонат калію (254 мг, 1,84 ммоль, 3,00 екв.), діоксан (4 мл), воду (1 мл), РЯ(РРПз)4 (70 мг, 0,06 ммоль, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 1002С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води.
Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном/Меон і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 221 мг (6195) 2-(2-(2-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4- іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|юокси|етокси)етокси|етан-і-олу у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6 дн рей я н- бе
Он ок й т. ре таб КУ Не де диня чати В а Ка ІТ, м «Кия зуж МЕМ КО момо-є х ши
Мт
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-(2-(2-((4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|окси|етокси)етокси|етан-1-ол (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), Т5СІ (50 мг, 0,26 ммоль, 1,50 екв.), дихлорметан (5 мл), триетиламін (0,3 мл), 4-диметиламінопіридин (2 мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 97 МГ (7695) 2-(2-(2-Ц4-(3-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|окси|єтокси)етокси|етил-4-метилбензол-1-сульфонату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7 сн м Ше ших
СМОМО вою МН; й Ко сну ої Нд я ж і
ДО яви А и п- ХЕ -щ ві мое кам дно фр бо детн м, ях мк я- лк
МеВ фей Я « Ан й М йо - ие
Го. к зних - В з - 5 ( -:-6-6?5- 656- - Ж - - -кк Я Ко 5 б ко ВМЕ БО й" М, ! а З І кий во з а а м " М ! А. бот КЕ те Енн В зн
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-(2-(2-((4-(3-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|окси|єетокси)етокси|етил-4-метилбензол-і1-сульфонат (87 мг, 0,12 ммоль, 1,00 екв.), М,М- диметилформамід (54 мг, 0,75 ммоль, 1,00 екв.), (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|метилпіролідин-2-карбоксамід (79 мг, 0,16 ммоль, 2,00 екв.), С520Оз (5 г, 15,35 ммоль, 127,15 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин за кімнатної температури. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном/Меон і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (5:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 124 мг (9995) (25,4К)-1-(2-(3-(2-(2-(2-Ц4-(3-(ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іокси|етокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 8
Я А тк іч х д « Чун М п.оя о у-- гі ше ке вн кн, сш на ьо я-
Му ож МА Зх «ї
Хай бойні ще ж З ютуоо вв
НЕК, дім ол. бодай че
Зжне Й ке я щ- аку ч ; «ри - дк ром ан во ве ум а п АХ ще «М за. ей с теру ши о тпм / Ще те г о ї ле її че» т Де и х БЕ у из хіратьна ОО ши: ВЕ Ку тодшоютаю а сей
Воащдння | ки Ї ОщчК н з дні Хей» чі
БМ; в Я ОКО й Є дн І й ові
Корея У 4: -- х я
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (25,4К)-1-(2-(3-(2-(2-(2-((4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іокси|етокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метилІпіролідин-2-карбоксамід (131 мг, 0,13 ммоль, 1,00 екв.), метанол (5 мл) і 1 М НОСІ в
Меон (1,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 7 годин за кімнатної температури.
Одержаний розчин розбавляли за допомогою 5 мл НгО. Значення рН розчину доводили до 7 за допомогою водного розчину МагСОз (2 М). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка, колонка ХВгідде
Зпіеїй АРІ8 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 МНзНгО) і ацетонітрил (39,095 ацетонітрилу, до 50,095 за 9 хв.); детектор, УФ 220 нм. Це забезпечувало одержання 60 мг (4895) (25,48)-1-(2-І3-(2-(2-(2-(К4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл)окси|етокси|етокси)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-|((4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини, яку додатково очищували за допомогою хіральної препаративної НРІ С з наступними умовами: колонка, СпПігаІрак 10- 2,2 х 25 см, 5 мкм; рухома фаза, (0,195 ОЕА) і етанол (утримування 3095 етанол за 30 хв.); детектор,
УФ 254/220 нм. Це забезпечувало одержання 13,9 мг (2395) (25,4К)-1-(25)-2-(3-(2-(2-(2-К4-(3-(З-аміно- 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-іл|Іпіридин-2- іл)уокси|етокси|етокси)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метиліІпіролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини ("НН ЯМР (400 МГц, СОзЗОБ): б 8,85 (т, 1Н), 7,78-7,72 (т, 2Н), 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,40-7,34 (т, ЗН), 7,23-7,22 (т, 1Н), 6,92-6,88 (т, 2Н), 6,55-6,53 (т, 1Н), 6,23 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,64-4,59 (т, 2Н), 4,50 (5, ЗН), 4,40 (5, 2Н), 4,33-4,24 (т,
АН), 3,81-3,79 (т, 2Н), 3,75-3,65 (т, 8Н), 3,29 (т, 1Н), 3,10-3,07 (т, 2Н), 2,48-2,А46 (т, ЗН), 2,23-2,20 (т, Н), 2,13-2,06 (т, 6Н), 1,05 (5, 1Н), 0,90-0,89 (а, 9-68 Гц,ЗН), 0,78-0,76 (а, 9-8 Гц,ЗН)| і 17,9 мг (2995) (25,48)-1-К28)-2-І3-(2-(2-(2-(4-/(3-ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)окси|етокси|етокси)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини | Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ): б 8,88 (т, 1Н), 7,79-7,75 (т, 2Н), 7,49-7,39 (т, 5Н), 7,24 (т, 1Н), 6,92-6,90 (т, 2Н), 6,56-6,54 (т, 1Н), 6,25-6,24 (М, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,53-4,29 (т, 1ОН), 3,88-3,81 (т, 5Н), 3,70-3,63 (т, 6Н), 3,33 (т, 2Н), 3,14-3,12 (т, 2Н), 2,48-2,44 (т, ЗН), 2,42-2,29 (т. Н), 2,25-2,12 (т, 6Н), 1,04-1,02 (а, 9-6,4 Гц, ЗН), 0,88-0,86 (а, 9-6,4 Гц,ЗН)|.
Ілюстративні сполуки 29 і 30 одержували із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним для ілюстративних сполук 27 і 28.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 31
Стадія 1 ак ТВ сиди КТ пнннннннннннннннннненененнннннннененененнтнттетето вве сети т -НВОК, ТНЕ кот. Гродо 00
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-(оксан-2-ілокси)етан-1-ол (4,5 г, 30,78 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (10 мл), розчин І1-ВиОК (3,6 г, 32,08 ммоль, 2,00 екв.) в тетрагідрофурані (60 мл). Потім виконували додавання 3-бромпроп-1-іну (2,61 мл, 1,00 екв.) краплями з перемішуванням за 02б. Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води/льоду. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 2,8 г (4995) 2-(2-(проп-2-ін-1- ілокси)етокси|оксану у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 пінаколборан, | лтне с ЕБМ ОВЕС 17 год, но
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 10 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 2-(2-(проп-2-ін-1-ілокси)етокси|оксан (2,8 г, 15,20 ммоль, 1,00 екв.), 7тСроНСЇ (390 мг, 0,10 екв.), триетиламін (153 мг, 1,52 ммоль, 0,10 екв.), пінаколборан (2,5 мл).
Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 682С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання МНАСіІ. Реакційну суміш охолоджували до 0С за допомогою бані з водою/льодом. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували.
Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 3,01 г (6395) 4,4,5,5-тетраметил-2-К1 Е)-3-(2-(оксан-2-ілокси)етокси|проп-1-
ен-1-іл|-1,3,2-діоксаборолану у вигляді жовтої рідини.
Стадія З
У іш й с . й я ще чу м
І янв ва со--М г м-н ;й Її Му з ки МР
У мА ї зттлннтнтнтннттнтнннттннннотннннтнтння А сеовве т
ШІ РАСЕРВЬ КСО тя діоксан, НАС, ОС, Пн
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 10 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 4,4,5,5-тетраметил-2-(1 Е)-3-(2-(оксан-2-ілокси)етокси|проп-1-ен-1- іл|-1,3,2-діоксаборолан (1 г, 3,20 ммоль, 1,00 екв.), РА(РРз)« (800 мг, 0,69 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (8 г, 57,88 ммоль, 18,07 екв.), діоксан (2 г), трет-бутил-8-(2-бромпіридин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-З-карбоксилат (902 мг, 2,45 ммоль, 3,00 екв.), воду (252 мг, 0,10 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом 1 ночі за 10020 на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 639 мг (4295) трет-бутил-8-(2-(1 Е)-3-(2-(оксан-2- ілокси)етокси|проп-1-ен-1-іл|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 4 - о Зох денне о «тя Ж Не ях М й ит пе ве
Ці що шк й Ще ї ВЛА не І ; К МЕеЗН, Кк. т.
С С ос бос
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-8-(2-К1 Е)-3-(2-(оксан-2- ілокси)етокси|проп-1-ен-1-іл|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилат (639 мг, 1,35 ммоль, 1,00 екв.), паладій на вугіллі (200 мг) і метанол (15 мл) і суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі за кімнатної температури. Тверді речовини відфільтровували і фільтрат концентрували. Це забезпечувало одержання 639 мг (10095) трет-бутил-8-(2-І3-(2-(оксан-2- ілокси)етокси|пропіл|піридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 5
М
Ех о77-7ОТНР | М о77-7оН - -д
НОСІ
М -- Ж А. -щ - М
КИ меон КИ
М М
! Не
Вос Нн
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-8-(2-І3-(2-(оксан-2- ілокси)етокси|пропіл|піридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилат (639 мг, 1,34 ммоль, 1,00 екв.), метанол (15 мл) і газоподібний хлороводень барботували через розчин. Одержаний розчин перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 387 мг (10095) 2-(3-(4-ІЗ,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл)упропокси|етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 6 ж К дети ери ОЙ де з ще . -й Наче ка ! г М-М М. ко ся Ки
М ВМО, ВІЕА, МОЖ, Ї г ШИ І Е
М "В окр
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 10 мл поміщали 2-І3-(4-(3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)упропокси|етан-1-ол (387 мг, 1,85 ммоль, 1,00 екв.), 4-бром-6- хлорпіридазин-З3-амін (1,54 г, 7,39 ммоль, 4,00 екв.), ОМ5О (8 мл), ОІЕА (1,53 мл, 5,00 екв.). Кінцеву реакційну суміш піддавали опроміненню за допомогою мікрохвильового випромінювання протягом З годин за 1302С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном/МеОН-10:1 і водні шари об'єднували і концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (7:3). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 519 МГ (6795) 2-(3-І4-І3-(З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|Іпіридин-2-іл|Іпропокси)етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 7 «Мк дитдттн ре я шу ши дн КА ож т тр те о то
БОС Оз К - т тро томом В. щі. й
Кк А ногзон п-3
М РЕРР м, КМ, ВОМ. ж
На. ря , діохсаннНиС За В й 8 ї З о дд дою
Кй шк Я ЕК М. є КІ й
МО с оо
МОЯ
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 2-(3-(4-(3-(З-аміно-б6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл|пропокси)етан-1-ол (650 мг, 1,55 ммоль, 1,00 екв.), (2-"«метоксиметокси)феніл|Іборонову кислоту (566 мг, 3,11 ммоль, 2,00 екв.), діоксан (8 мл), воду (2 мл), карбонат калію (644 мг, 4,66 ммоль, 3,00 екв.), РЯА(РРНз)« (180 мг, 0,16 ммоль, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 1002С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем за допомогою суміші метанол/н2О (85:15). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 400 мг (5095). 2-І(3-(4-(3-І3- аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-іл)піридин-2- іл|Іпропокси|етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 8 мин ит ни КА Я жу ит ит В
Сг пуття ою і т ситу Ста зошот ЗЕ 7
В. НМ.
КУ пав жену в БМ От ий що ся ШМАР, СМ кох. Мч. ре
КО С
В шин хх МК я ит ї ї їй М Ї Ді ой АК
МОВО Мом
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 2-І3-І4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іпропокси|етан- 1- ол (400 мг, 0,77 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (15 мл), Т5СІ (219 мг, 1,15 ммоль, 1,50 екв.,, триетиламін (155 мг, 1,53 ммоль, 2,00 екв.), 4-диметиламінопіридин (9,4 мг, 0,08 ммоль, 0,10 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 330 МГ (64905) 2-І3-І4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-в-іл)піридин-2-іл|Інпропокси|етил-4- метилбензол-1-сульфонату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 9 й Моб,
З. м Шоес-М МН з оте ьо нний ЇЇ м. м. і ит у ВИР Сяесєь, і- Ї ЕЕ. толуол, НЕРС, З год. и ру
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали метил-2-(б-хлорпіридин-3-іл)ацетат (500 мг, 2,69 ммоль, 1,00 екв.), трет- бутилпіперазин-1-карбоксилат (502 мг, 2,70 ммоль, 1,00 екв.), С520Оз (2,63 г, 8,07 ммоль, 3,00 екв.), толуол (10 мл), КиРіозРа (115 мг, 0,05 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 10020 на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1).
Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 319 мг (3595) трет-бутил-4-(5-(2-метокси-2-оксоетил)піридин-2-іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 10 бос БА нм ле Її ДО0-БЗШ2З8Щ4--7 мі
КК осм 5
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-4-(5-(2-метокси-2-оксоетил)піридин-2- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (319 мг, 0,95 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (8 мл), трифтороцтову кислоту (2 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 223 мг (10095) метил-2-І(6- (піперазин-1-іл)піридин-3-іл|ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія 11 ко М сх ри рр як і 4 г К ій м джур ик дитин зару
М. на на Їх ї ї ї в
Я Ся т 2 й но бошя т вн тм коки шал зе ЖК. сор
ВЕ Її п ї 7 т о
Нум з т ВВР Реве реведеввевееведеведеевевервнвевснвсо й. сх х св г ще
Момот ся?
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали метил-2-І(6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл|Іацетат (101 мг, 0,43 ммоль, 1,00 екв.), 2-3-І4-(3-3-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Інпропоксиетил-4-метилбензол-1-сульфонат (320 мг, 0,47 ммоль, 1,10 екв.), ацетонітрил (4 мл), карбонат калію (298 мг, 2,16 ммоль, 5,00 екв.), Ма! (193 мг, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 602С. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок розділяли між дихлорметаном і водою, органічний шар розділяли і промивали насиченим розчином хлориду натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (5:1).
Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 94 мг (3095) метил-2-І(6-(4-(2-(3-І(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іпропокси|етил)піперазин-1-іл|Іпіридин-З-іл|дцетату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 12 т те Ду о ЯМ СМ,
БУ й Її Теля ка їй ї о в - сел Ж дит
М з хи у 7 т Її з. НОМ, НО ди МОН. кот. о
С ян Хо А кана А ян ут
К З Ах й В м М
ВУ у пт бе Серй т їз
КЕ ой кн з
Ї - ОН
МОМО сш ш-
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали метил-2-І(6-(4-(2-(3-І(4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іпропокси|етил)піперазин-1-іл|піридин-3-іл|ацетат (94 мг, 0,13 ммоль, 1,00 екв.), метанол (5 мл), воду (2 мл) і ШОН (15 мг, 0,64 ммоль, 5,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 діб за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Одержаний розчин розбавляли за допомогою 10 мл НгО. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном і водні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у 10 мл метанолу. Тверді речовини відфільтровували. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 72 мг (7895) 2-16-І4-(2-І3-І4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іпропокси|етил)піперазин-1-іл|Іпіридин-З-іл|осцтової кислоти. у вигляді жовтої твердої речовини. 2-І6-(4-(2-І3-(4-(3-(3-Аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.|октан- 8-іл)піридин-2-іл|Іпропокси|етил)піперазин-1-іл|Іпіридин-З-іл|!оцтову кислоту перетворювали у кінцеву сполуку, (25,4К)-1-(25)-2-(2-(6-(4-(2-(3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)упропокси)етил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)лацетамідо)-3,3- диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)піролідин-2-карбоксамід, згідно зі схемою нижче і з застосуванням процедур, описаних вище для попередніх прикладів. г мн; де М дюни ли хитрі т
Ж т ж
Мис яри Ї Що ї Я В
Маю Ми ВН
МОМО ше й х а ій (В я зей ОХ їз т то ол шинку ке у удо ки дк у ур я отр м м он «к сеї я Е : з й х п АХ же В Ан «З ду Ме ее че я ї3 - г к кут я Сл ГУ
З-е ку и и и ди и сну ї я
ВОР,БІБА БМ, ко т. ОВ у
В буря яю їй Зщл : чне сит моди ди ди тв | ох ден че Мом. а Кох я її неї Ма Зими ви где ? і м кі К мес ЕЕ вита в нм Ба:
І. Е й ілюстративна сполека 31 Х би
Ілюстративну сполуку 50 одержували із застосуванням процедур, описаних для ілюстративних сполук 31.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 32
Стадія 1 я з В же ен ет
НО очки ин гу БО, СНВЬСООЄІ НС. оту ЯК вет ит нКЯіих
Тих у ди ди "З зроогоогоогоогогогогого ооо огогогогосг Ве ж СЕ т ша С п ли
ВОМ кот. о
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин 2-(2-(2-гідроксиетокси)етокси|етан-1-олу (10,0 г, 66,59 ммоль, 1,00 екв.) у дихлорметані (100 мл), (діетилоксоніо)утрифторборат (1,9 г, 13,33 ммоль, 0,20 екв.) і етил-2- діазоацетат (3,8 г, 0,50 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (1:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 3,6 г (2395) етил-2-(2-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етокси|ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 ся : г тес СМ де зх с
Поитхдєтьи ит па БО тет труть их 0 ПОМ, кот. о з гад.
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин етил-2-(2-(2-(2-гідроксиетокси)етокси|етокси|ацетату (1,0 г, 4,23 ммоль, 1,00 екв.) у дихлорметані (20 мл), 4-метилбензол-1-сульфонілхлорид (970 мг, 5,09 ммоль, 1,20 екв.), триетиламін (860,0 мг, 8,50 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (1:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,1 г (6595) етил-2-(2- (2-(2-І(4-метилбензол)сульфоніл|окси|етокси)етокси|етокси|ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія З
Ву «чн А оц МІ 2 тати тут ри пн ря дк ж рєт ки поируютя,
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин етил-2-(2-(2-(2-((4- метилбензол)сульфоніл|окси|етокси)етокси|етокси|Їацетату (1,0 г, 2,56 ммоль, 1,20 екв.) в М,М- диметилформаміді (20 мл), б-бромпіридин-2-ол (370 мг, 2,13 ммоль, 1,00 екв.), С520Оз (2,1 г, 6,45 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 802С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (1:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 800 мг (9695) етил-1-(б-бромпіридин-2-іл)-1,4,7,10-тетраоксадодекан-12- оату у вигляді жовтої твердої речовини.
Етил-1-(6-бромпіридин-2-іл)-1,4,7,10-тетраоксадодекан-12-оат перетворювали у кінцеву сполуку, (25,48)-1-К25)-2-(1-І6-К1 А,48)-5-ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-2,5- діазабіцикло/2.2.1|)гептан-2-іл|Іпіридин-2-ілІ-1,4,7,10-тетраоксадодекан-12-амідо)-3,3-диметилбутаноїл|- 4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5-іл/уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксамід, згідно зі схемою нижче і із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним для інших прикладів вище.
і З век а ку метки З тру житя мем сну фе ет ї тера, ЗОМ, З зо д. і дн т с меч А Її. стеки омкитру птдх Бод см во КЕ, ще
Е ТЕ БУМ коту ; Вод. дея З ' 1
СЯ п. й е -к лк ун ня прути ти пиття в в а 00 дов М дів отчет ях - (її и му ту и и ут ї панни к г
Се й варрВ ть Же сс,
З А вівхсаж МИС, ЗО, зб їход, ш й
Мк ЦІ А суєту пд сей и й й. я ш й 5
Моя, ва М я БОБІВ ЕЕ кот з 3 штед. й КЕ а й х ще о пожо бл свою Ж дою ЖК, ІТ ий з вия А : ях! че
Не вм. у ї ї ілкктряхнжнястозуєа З ще они Є | А.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 33
Стадія 1 тА В АВМ Ве зрив
З п ач 3 І
Ки М ватися іш тео й БЖ Ал, нарівшннияЯ Зі Ши щу зворотним холоднльником
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 1-бром-4-етилбензол (5,5 г, 29,8 ммоль, 1,0 екв.),
СсСі« (100 мл), АІВМ (490 мг, 3,0 ммоль, 0,1 екв.), М-бромсукцинімід (5,34 г, 30,0 ммоль, 1,0 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 90"С. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 5,4 г (6895) 1-бром-4-(1-брометил)бензолу у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 м Мн, он ! де МО ян У оетОоМмОоМ М - з І. и
Ве ни Ї дж че З ву
Ху чу кесококок ск сососооокссососоооссососооссососососсососссссіфю денний в косо», ЮМЕ, 60 КУ ям їди Ж ММ ОМ 2 год. р-н
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4- іл)упіридазин-З-амін, (300 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.-), М.М-диметилформамід (5,0 мл), 1-бром-4-(1- брометил)бензол (400,0 мг, 1,5 ммоль, 1,5 екв.), карбонат калію (414 мг, 3,0 ммоль, 3,0 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 60"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 10 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (1:10). Це забезпечувало одержання 300 мг (6295) 4-(1- (1-(4-бромфеніл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія З а
З. МОН - З ою ДМ Ж че нн й ких дит жу жа
МАН ОГУМК К.от.,
І гол.
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали проп-2-ін-і-ол (10 г, 178,4 ммоль, 1,0 екв., тетрагідрофуран (100,0 мл), гідрид натрію (6,4 г, 266,7 ммоль, 0,9 екв.) і трет-бутил-2-бромацетат (28 г, 143,6 ммоль, 0,8 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за кімнатної температури.
Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 20 мл водного розчину хлориду амонію. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 24,0 г (9095) трет-бутил-2-(проп-2-ін-1-ілокси)ацетату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4 о хи - х , сечу НЯ йон " хе - г - ЗАВ ди я м чи т,
ВМС тод. 7 т
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-2-(проп-2-ін-1-ілокси)ацетат (6,6 г, 38,8 ммоль, 1,0 екв.), триетиламін (400,0 мг, 3,9 ммоль, 0,1 екв.), пінаколборан (20,0 мл), 2гг"СраНСІ (1 г, 01 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 хвилин за 60"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 10 мл льоду/води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 млх 3) і органічні шари об'єднували. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). Це забезпечувало одержання 5,0 г (4395) трет-бутил-2-
ІК2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|Іокси|ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія 5 м-й . ї ок м 5 ї- МИ Е б чек З др ПУ тт Моя ї- ій дн ду б домом діоксан НО, ІМС, свжув
Що І: год м Ми
У герметичну пробірку об'ємом 10 мл поміщали 4-(1-(1-(4-бромфеніл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-З3-амін (300 мг, 06 ммоль, 1,0 екв.), трет-бутил-2-((2 Е)-3- (тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси|ацетат (279 мг, 0,9 ммоль, 1,5 екв.,,
РЯД(РРІЗ)4 (72 мг, 0,06 ммоль, 0,1 екв.), карбонат калію (259 мг, 1,9 ммоль, 3,0 екв.), діоксан (4,0 мл) і
НгО (1,0 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 5 годин за 90"С. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 200 мг (5695) трет-бутил-2-|(2Е)- 3-І4-11-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|феніл|проп-2-ен-1- іл|окси|ацетату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6
Мн» МН»
М о М М о ох РАС, Н» датою ук меон оМмоМ омМоМ
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-2-|((2 Е)-3-(4-(/1-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етилІфеніл|проп-2-ен-1-іл|ІоксиїЇацетат (93 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.), метанол (5,0 мл), паладій на вугіллі (100 мг). Одержаний розчин перемішували в атмосфері водню протягом 1 години за кімнатної температури. Тверді речовини відфільтровували.
Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 56 мг (6095) трет-бутил-2- (3-І4-(1-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол- 1- іл)етилІфеніл|Іпропокси)ацетату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7 мно м Мне о дл М о М У йИ7м " -/ ПО лак ТЕА -/ Мам о. Чон оМоМ рем он
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-2-(3-(4-(11-(4-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етилІфеніл|пропокси)ацетат (56 мг, 0,1 ммоль, 1,0 екв.), дихлорметан (10,0 мг), трифтороцтову кислоту (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 45 мг (9095) 2-(3-(4-11-(4-ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4- іл|І-!Н-піразол-1-іл)етил|Іфеніл|пропокси)оцтової кислоти у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 8
К- ї | я -х с й МО дитин зон а 5 жен -і х до . фот хо 00 ЗВ, ІЩЕА ПОМЕ, Кот. х й
М. : с
Б - 7 - 1 пу, жу ї он
МО Кв о Г й м-н В з Д й и зе ву ца ич "М а М їй в а--ен о ню о є 7 ї к бе
Б
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл поміщали 2-І(3-(4-(1-І(4-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- іл|І-Т Н-піразол-1-іл|Ієтил)уфеніл|Іпропокси|їоцтову кислоту (26 мг, 0,06 ммоль, 1,0 екв.), М,М- диметилформамід (5 мл), (25,48)-1-(25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3- тіазол-5-іл)/уфеніл|Іметилпіролідин-2-карбоксамід (30 мг, 0,07 ммоль, 1,2 екв.), ОІЕА (21 мг, 0,2 ммоль, 3,0 екв.), ТЗР (53 мг, 1,2 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 0,5 мл води. Тверді речовини відфільтровували. Неочищений продукт (5 мл) очищували за допомогою препаративної НРІС за наступних умов: колонка, колонка ХВгдде Ргер С18 ОВО, 150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л бікарбонат амін) і АСМ (45,095 АСМ, до 52,095 за 7 хв.); детектор, УФ 254/220 нм. Це забезпечувало одержання б МГ (1295) (25,4К)-1-К25)-2-(2-І3-І(4-(1-І(4-(ІЗ-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл|Ієстил)феніл|пропокси|ацетамідо)-3,3-диметилбутаноїл|-4- гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)/феніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді сірої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГЦ, метанол-а4) 5 8,79 (5, 1Н), 8,35-8,23 (т, 1Н), 8,09-7,97 (т, 2Н), 7,80 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (т, 2), 7,31 (4,9 -81 Гц, 2Н), 7,24 (а0,9- 8,1 Гу, 1Н), 7,20 (5, 4Н), 6,891, - 7,6 Гц, 2Н), 5,64-5,52 (т, 1Н), 4,66 (5, 1Н), 4,60--4,44 (т, ЗН), 4,27 (й, 9 - 15,5 Гц, 1Н), 3,92 (а, У - 4,6 Гц, 2Н), 3,88-3,74 (т, 2Н), 3,52 (а, -6,2 Гц, 2Н), 2,71 (9 - 7,6 Гц, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 2,18 (а, У - 7,7 Гц, 1Н), 2,07 (да, -9,4,4,2 Гц, 1Н), 1,89 (да, У - 7,3, 1,2 Гц, ЄН), 1,26 (5, 1Н), 1,10-0,95 (а, 9 - 1,6 Гц, 9Н), 0,95- 0,90 (т, 1Н).
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 34
Ілюстративну сполуку 34 одержували згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище, а також процедур, відомих і зрозумілих спеціалістам у даній галузі техніки.
а їх хм Ак, Я й за 5 уд миттю ит тя ко окоту ЕК
МЕН ВМЕ ся. ОТ 7 7 напрівввжг! год зворотжне
КОДИ НИХ, --- у сх
Є в Мох - Мк ех уки ет ик ий ин
УА А дричтниюнн ння ОО МОм їв
ХО М тат, п їх з і же яти
ВЕУ З ние дех хек. зом сити и тити тт 01010101 гео х й кв во ТКА ЕНЕА
Ехед. ТЕЖ ги се щ і я ми. жк А, Ї стиск? я чи нин се ой РЕЯ. Ка»
З к
Мне дв с Моя забтууєтьях и ою
Я ке і-ї Щі ; шк ех Овод
ШЕУ 5 р: в М ня й ж р пак еп ск жКений х. т Ко з й т 15 т Й М
ВІВІМЕНИМЕО один ще ще пе іхнюстративне жолека З З ий вав ей цен
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 36 та ілюстративної сполуки 37
Ілюстративні сполуки 36 і 37 одержували згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище, а також процедур, відомих і зрозумілих спеціалістам у даній галузі техніки.
тар ТКА Аді Я гц
Ви сооЯСЬ ЕРА ВЖАЄ вроеу т Ву и чи я я й
ВИХ рити ВОМ дит ИКОО0 лгомогоаотоогогосогоогосци ЖК еру мя Я ко МОХ щи я з пе протягом моч БоотТягОМ ОЧІ
Щ т я
А КИ Ще -ЖМ хх . їв, ТНК, ОАЕ КМ М А Я дешо я шій Зуй Дод врит,
Ето -- с ї- те ї їх з Е, НН - г» г
СН. Кк... їв" ек оди ори до - сш я А а ве а сови ок стесруєи чек 7 дк т шко о протягом ночі КСО», Ме СНоСХ, би
Бе о 5 ще це | я ет ех п Намях ди 5 не ддвртя, МК А
З МУ . щ-« др др,
Е що пк. сечо с К-я їх мопннддддддедедюдддддобць т 2 пететенях Е су тт, сб нин ект В Е ше, кача ск яко - То ний Не й я не ї сте текло туп К й ви ди і мя и а 7 БМ5О. ВА, р Кт боки МОХ, ІМС, Б тод, Мк сх ї в х
Мч том й хе «М. Но ен ним МОМ ВОоярх щу ок ї З Ї ко Ю мо. с тт ни Ху Й рю . : що еть
Битртшюо,. МК Ї І ; як ве кн -. й хх, БЕХ:
ЕЕ ві. Кос, К й отит ит око ВИ х дюковя Нею. БИ: юн авотриютькн с тях т 1, З гол. ї зп М ще Я Ж
Момота мом о ощбяюе
АЖ М яко . А Ї і зу ть ТК, БУ. ї З
Н Її 3 Еолчнісшя їх «а І І ї Ха соя ск ! й НІ Кейн й ут ин дл и КІ М. Х тд Аж тт я- ЖЕ ей ші Ї 7 Тут БСК, кот. о и От ек хх А те ходи уч. - ї М. вою Шо МОБЮ м'я
ОО Б ї х р і З І
У й дя як ск. я Я з з ри х ще ки то, . С см ї ші Її, Я зом те тони рути я ж- Я я Ку з т З м КІ рн пе -? ої ши МАВ ма 3
Я - Ка кт
У й "
Ш--- пк м с. В, шуми Не
КОХ МЕ КУ 7 і й 8 йо їх Да - « ї. 5 товщ й . г А, жо, р нама жо кВ З як Хе М де фоних спи кричу «тона пи й о
Ко т. г А Во Зі А ож ре - - ов ко» се пу
Х тод 7 го Шо мн ГУ уізудльк я, о хіратвна
ХК ШОЛЕВЕННЯ с У пдаллалллалляллллв ко у я В
М-ї
Кк
М М. ВУ евож- пр ї ї І І ше ЯК ой рртчк , х І З З клею чо г Ул
Мей М дити ит три Я пи я ту і м Кон дин ее Мой ні си М У Б. А с (Й се,
ШКО
Й «0 В ей ілюстративиаснозумайй ос 7 х де -й з в ївож де ї ї г КУ я м ет ст Є х Ї З З дет З т пе ще М ит отрут т дв "й І Кон
ЇВ ше Майн их тях У ТК й її ї, ме ЩИИ н . щ г Ой
Ілюттратнява сполука й? о ку К у хе ні -ї ч
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 38 та ілюстративної сполуки 39
Стадія 1 нин дин ей
ГоОвн Сеес ТЕА гОЖ щі
Но Мо ПОМ, кот. нал
У круглодонну колбу об'ємом 500 мл поміщали 2-(піперазин-1-іл)етан-1-ол (26,0 г, 199,7 ммоль, 1,0 екв.), дихлорметан (200,0 мл), триєтиламін (40,4 г, 399,3 ммоль, 2,0 екв.), бензилкарбонілхлорид (40,8 г, 239,2 ммоль, 1,2 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за 0"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 10 мл води. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 22 г (4295) бензил-4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 ту й - 7 "м МВ їх а М г зувя ки у, й Птах т в ще вх Ман.оВМмЕ козгодо ОО
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали бензил-4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоксилат (5,3 г, 20,1 ммоль, 1,0 екв.) і М,М-диметилформамід (30,0 мл). Потім виконували додавання гідриду натрію (1,6 г, 66,7 ммоль, 1,2 екв.) через 5 хвилин. До одержаного додавали 4-бром-2-фторпіридин (3,9 г, 22,2 ммоль, 1,1 екв.) протягом 20 хв. Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин за 070.
Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 10 мл водного розчину хлориду амонію. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 5,2 г (6295) бензил-4-(2-(4-бромпіридин-2- іл)уокси|етил|піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія З ях но м те М УАОМЕ
І в ет УСВЕ Все Мі Ан р Ха що ще і я
ЕТО зді - що «я - ЕирповРЯ Сем, толува Ши 1, протягом ночі
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин бензил-4-(2-К4-бромпіридин-2-іл)окси|етил|піперазин- 1- карбоксилату (2,1 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.), КирпозРа ІІ (775,0 мг, 1,0 ммоль, 0,2 екв.) і С52СОз (4,89 г, 15,0 ммоль, 3,0 екв.) в РиМе (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі за 1007С на масляній бані. Реакційну суміш гасили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл х 2).
Органічний шар об'єднували і концентрували за зниженого тиску і залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням 10095 етилацетатом. Це забезпечувало одержання 670 мг (3295) трет-бутил-8-(2-(2-І4-К(бензилокси)карбоніл|піперазин-1-іл|Іетокси)піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4 ану рве ран ря ц щ НСЇ ко І м.
М й: о й М о
Ам с н
Вос НС
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-8-(2-(2-(4-
Кбензилокси)карбоніл|піперазин-1-іл|Іетокси)піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилат (670 мг, 1,2 ммоль, 1,0 екв.) у метанолі (10,0 мл). Потім додавали хлороводень у вигляді розчину в 1,4- діоксані (4 М, 10 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 5 годин за кімнатної температури.
Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 410 мг (6995) бензил-4-(2-
І(4-ІЗ,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|Іпіридин-2-іл)окси|етил|піперазин-1-карбоксилату гідрохлориду У вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5
Вг,
НаМ-х Д0,-С с М
М ні с ОМ5О, ОІЕА М
НОЇ сі
У герметичну пробірку об'ємом 10 мл поміщали бензил-4-(2-(4-ІЗ,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл)окси|етил|піперазин-1-карбоксилату гідрохлорид (200,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 екв.), 4-бром- б-хлорпіридазин-З-амін (137,0 мг, 0,/ ммоль, 1,5 екв.), метилсульфоксид (3,0 мл) і М,М- діззопропілетиламін (1 мл). Кінцеву реакційну суміш піддавали опроміненню за допомогою мікрохвильового випромінювання протягом б годин за 130"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 1 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:11). Це забезпечувало одержання 100 мг (4295) бензил-4-(2-(14-(3-(З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл|піридин-2- іл|окси)етил|піперазин-1-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 6 з с вт дій г яті АВЕ чом мне ан путь ЩІ ще сич дини - юн сет ч Бу Як РИВРИМ, КСОМ, Я й діоксанЯ НО, 12020, ме. Я,
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали бензил-4-(2-(І4-(3-(З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|Іпіридин-2-іл|Іокси)етил|піперазин-1-карбоксилат (390 мг, 0,7 ммоль, 1,0 екв.), діоксан (8,0 мл), воду (2,0 мл), карбонат калію (279 мг, 2,0 ммоль, 3,0 екв.), (2- (метоксиметокси)феніл|Іборонову кислоту (184,0 мг, 1,0 ммоль, 1,50 екв.), РЯ(РРИЗ)4 (78 мг, 0,07 ммоль, 0,1 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 100"С. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 120 мг (2695) бензил-4-(2-((4-(3-(З-аміно-6- (2-«метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-іл)піридин-2- іл|Іокси|єтил)піперазин-1-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 7 м ак и са (мн о | м. с | р
МН» С о МНь с У о мяч РФ(ОН)» мит М че ЕЮН Мах
МОМО. МмоМО
У розчин бензил-4-(2-І((4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|окси|етил)піперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,29 ммоль, 1,00 екв.) в 10 мл ізопропанолу додавали гідроксид паладію (100 мг, 0,71 ммоль, 2,42 екв.) в атмосфері азоту в круглодонній колбі об'ємом 100 мл. Колбу потім піддавали вакуумуванню і продували воднем. Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за кімнатної температури.
Тверді речовини відфільтровували. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 70 мг (4495) 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-(2-(піперазин-1-іл)етокси|піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридазин-3-аміну у вигляді коричневого масла.
Стадія 8 «М Ї Ж що бом Ор с ще о оно еВ днкаюнчтссососдве М ву Од птн, : 4 І т ее) сво. ПМЕ ЗЕ Є тив
Кк Кк
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол (1,9 г, 10,0 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (30 мл), етил-2-бром-3З-метилбутаноат (2,1 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) і карбонат цезію (10,0 г, 30,7 ммоль, 3,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 90"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 10 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:16). Це забезпечувало одержання 3,3 г (9395) етил-З-метил-2-|4- (тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|бутаноату у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 9
Кч щей т х
ШК т Перворат натию В т хбеди Шк й ТА пев у тА. щи 1 год. о ее
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали етил-З-метил-2-(4-«тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|бутаноат (3,0 г, 9,3 ммоль, 1,0 екв.), тетрагідрофуран (30 мл), воду (30 мл), перборат натрію (3,5 г, 23,3 ммоль, 2,5 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:11). Це забезпечувало одержання 1740 мг (8895) етил-2-(4-гідрокси- 1Н-піразол-1-іл)-3-метилбутаноату у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 10
М М де маон, ного ге
Сил! ях - но о он 9 0- Но о
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали етил-2-(4-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-3-метилбутаноат (3,5 г, 16,5 ммоль, 1,0 екв.), метанол (10 мл), воду (10 мл) і гідроксид натрію (2,7 г, 67,5 ммоль, 4,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за кімнатної температури. Значення рн розчину доводили до 2 за допомогою 2 М НСЇ. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІС за наступних умов: колонка, колонка ХВгідде Зпієїй КРІ8 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза, вода (0,195 ЕА) і ацетонітрил (0,095 ацетонітрилу, до 4,095 за 2 хв., до
20,095 за 8 хв.); детектор, УФ 254 нм. Це забезпечувало одержання 1,5 г (4995) 2-(4-гідрокси-1Н- піразол-1-іл)-3-метилбутанової кислоти у вигляді білого масла.
Стадія 11 х
НО шен й ОН і-й х ві ря . Мк! сао, рт гу вх У о Ї ї Щ- ТЗР,СНЕА в, люд фу ен " ЩА
НО я ще Ї
На БАК, кот., З гдя. т Хнь шої В.
ОО од
Й с
Енн к
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-(4-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-3-метилбутанову кислоту (500 мг, 2,7 ммоль, 1,0 екв.), М,М-диметилформамід (20 мл), (25,4К)-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4- метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду гідрохлорид (900 мг, 2,5 ммоль, 0,9 екв.),
ПІЕА (1,1 г, 8,5 ммоль, 3,0 екв.), ТЗР (2,6 г, 1,5 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 5 мл води.
Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:11). Це забезпечувало одержання 800 мг (5995) (25,48)-4-гідрокси-1-(2-(4-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-З3-метилбутаноїл|-М-К(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|етил|Іпіролідин-2-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 12 що - Щ ц ко Що
Ошя КО он ди дит С ОН не ех, й яко о Вт ях жи ше не ї зн ще
Х нн Я люту т У Я Ех
МА емо, й г Ї в 0 Ї пу кове и З снуд,
Он в Оптвн сеть ШІ у дя детозявит 4 о ех ей во й Ми ж КСО, ПАМТЕ, 702С. 12 год. ще ї пр у
Се ГИ дей щ ЖК од
Щ- мк
У герметичну пробірку об'ємом 5 мл поміщали (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(4-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-
З-метилбутаноїл|-М-К1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (300 мг, 0,60 ммоль, 1,0 екв.), М,М-диметилформамід (5,0 мл), 1,2-диброметан (222 мг, 1,2 ммоль, 2,0 екв.,, карбонат калію (250 мг, 1,8 ммоль, 3,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 7070. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 1 мл води. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка, колонка ХВгідде 5півіа КР18 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л бікарбонату амонію) і ацетонітрил (35,095 ацетонітрилу, до 47,095 за 8 хв.); детектор, УФ 254 нм. Це забезпечувало одержання 120 мг (3395) (25,4К)-1-(2-І(4-(2- брометокси)-1Н-піразол-1-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5- іл)феніл|етил|Іпіролідин-2-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 13 н ач
М че, зе ра Ці чув, Кг щ дон й І щі у Мт і С і . є Ов я су булкт ми х КЕ сдш у, о а ем шт й ал 2 сш в пи м
М в Ше п КО і 4 о сі і
Є і. ен в - і що Я й рих зл оці Кеди т Б дини
З хе кт ЗТ й ї Її я М Яр й шк ? вн ес у. » 7 бю й М ж ху ж
С хоч У 7 я, вет тах Ї щ щу бу "а як Ки. Маї МесМм, та, ОВ ну Ерні
Де потягом нач В врей
Мн Кит ТР С ТУ п І
Мову
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-(2-(піперазин- 1- іл)етокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-З3-іл)упіридазин-3-амін (54,6 мг, 0,1 ммоль, 1,0 екв.), ацетонітрил (10,0 мл), карбонат калію (41 мг, 0,30 ммоль, 3,0 екв.), йодид натрію (18 мг, 0,1 ммоль, 1,2 екв.), (25,4К)-1-2-І(І4-(2-брометокси)-1Н-піразол-1-іл|-3-метилбутаноїл-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл/феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксамід (60 мг, 0,1 ммоль, 1,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 70"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання З мл води.
Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10/1). Це забезпечувало одержання 30 мг (2995) (25,4К)-1-(2-(4-(2-(4- (2-(К4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл|піридин-2- іл)уокси|етил|піперазин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-І(І4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)/феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Стадія 14 , 5 щ рлн сих аб: питне Ян их - в с ян Ст СОТ чн мне в Ай ди не й Но щН; пи при ня Я й і ві 5 КІ "мМ дн У» доб, вжи Перо зно ОХ км г : Га шк 7 д. й р:
МОМ Як Є дей аа Фо
ЕЕ к.К т КЕ - щ МК Щщ - ж де тоди КТ г г г ко Тв-я я . мно ий че ут - М хіральне Еш ми ЕК коня - т " сей, розділення й Іі ШИ лм
Ме яхт
Ї в
НЕ» Су дей
Ах й КЕ - че кч
Ж
-к нтів Ва пд ян
СО у
Мн пут З рути ер
ТК т 7 г ей В а я г 4
М ше Ї тий СН ще
У кн - і о Ж їй - пе з її Меси ще М к
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл поміщали (25,4К)-1-(2-(4-(2-І4-(2-((4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іокси|етил)піперазин-1-іл|етокси|-1 Н-піразол-1-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-І(4-(4-метил-
1,3-тіазол-5-іл/феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксамід (40 мг, 0,04 ммоль, 1,0 екв.), метанол (8 мл), хлороводень (150 мл). Одержаний розчин перемішували протягом Є годин за кімнатної температури.
Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 1 мл води. Неочищений продукт (5 мл) очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка, колонка ХВгідде Зпівій КР18 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза, вода (0,195 мурашиної кислоти) і ацетонітрил (13,095 ацетонітрилу, до 27,095 за 8 хв.); детектор, УФ 254 нм. Це забезпечувало одержання 30 мг (7895) (25,4К)-1-(2-(4-(2-(4-(2- ((4-Ї3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2- іл)уокси|етил|піперазин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-І(І4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)/феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. (25,48)-1-(2-І4-(2-(4-(2-К4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)окси|етил|піперазин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксамід очищували за допомогою хіральної препаративної НРІ С з наступними умовами: колонка СпігаІрак ІС, 2 х 25 см, 5 мкм; рухома фаза, ОСМ і метанол (утримування 50,095 метанолу за 11 хв.); детектор, УФ 220/254 нм. Це забезпечувало одержання 5,6 мг (25,4К)-1-(2Н8)-2-І4-(2-(4-(2-К4-І3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)окси|етил|піперазин- 1- іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5- іл)феніл|етил|Іпіролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини Г"Н ЯМР (300 МГц, метанол- ад) б 8,89 (5, 1Н), 7,85-7,72 (т, 2Н), 7,56-7,36 (т, 6Н), 7,31-7,16 (т, 2Н), 6,97-6,85 (т, 2Н), 6,58 (аа, у -62,2,2 Гц, 1Н), 6,24 (а, - 2,1 Гц, 1Н), 5,054, -6,9 Гц, 1Н), 4,67 (а, 9 - 10,6 Гц, 1Н), 4,60--4,47 (т,
ЗН), 4,46 (5, 1Н), 4,391, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 4,06 (І, 9 - 5,3 Гц, 2Н), 3,67 (да, 9 - 10,9, 4,2 Гу, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,73-3,55 (т, 2Н), 3,19-2,99 (т, 2Н), 2,92-2,69 (т, 12Н), 2,50 (5, 4Н), 2,30-2,14 (т, 5Н), 1,98 (ааа,
У 13,2, 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 1,54 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,41-1,26 (т, 4Н), 1,201, - 7,0 Гц, 2Н), 1,08 (а, - 6,5 Гц, 3), 0,93 (а, 9У - 41 Гц, 18 ї 8,1 мг (25,4К)-1-(25)-2-І4-(2-(4-(2-((4-І3-ІЗ-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)окси|етил|піперазин- 1- іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|Іпіролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини (Н ЯМР (300 МГЦ, метанол- а4) б 8,88 (й, 9 - 13,8 Гц, 1Н), 7,85-7,69 (т, 2Н), 7,59-7,30 (т, 6Н), 7,32-7,18 (т, 2Н), 6,97-6,84 (т, 2Н), 6,57 (да, 9У-6,1,21 Гц, 1н),6,234, 9 - 2,7 Гц, 1Н), 4,99 (д, У - 7,0 Гу, 1Н), 4,78 (й, У - 8,68 Гц, 1Н), 4,60 (1,9 -8,2 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 4,37 (аа, У - 6,8, 4,1 Гц, ЗН), 4,041, - 5,3 Гц, 2Н), 3,64 (р, 7 -6,7 Гу,
ЗН), 3,40-3,24 (т, 1Н), 3,11 (аа, 9 - 15,8, 4,6 Гц, 2Н), 2,88--2,64 (т, 12Н), 2,49 (й, 9 - 13,8 Гц, 4Н), 2,34- 2,10 (т, 6Н), 2,06 (5, 1Н), 1,95 (а, у -8,5, 4,2 Гц, 1Н), 1,50 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,33 (19, 9 - 7,8, 7,4, 4,4
Гц, 5Н), 1,201, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,08 (а, 2 - 6,7 Гц, ЗН), 0,93 (д, У - 6,8 Гц, 1Н), 0,74 (аа, 9 - 19,3,6,7 Гц,
ЗНІ.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 43 та ілюстративної сполуки 44
Стадія 1 п М ху Ве й бю НМ і дсноє ре
М. он нн
Ме я н
Воє
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 2-бром-4-фторпіридину (7,8 г, 44,32 ммоль, 1,05 екв.), трет-бутил-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату (9 г, 42,4 ммоль, 1,00 екв.), ОІЕА (25 г, 193 ммоль, 4,00 екв.) в ММР (120 мл). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 15020.
Реакційну суміш охолоджували. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (200 мл).
Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали водою (50 мл х 1) і сольовим розчином (50 мл х 1). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:2). Це забезпечувало одержання 11,7 г (7595) трет-бутил-8-(2-бромпіридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2
Її зерж З с мн М ше пнаколоораин ве Вл еп вк ОВ нудних в 7 СВУ ВМ, ту вас, 16 гол. "
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали суміш (проп-2-ін-1-ілокси)метиліІбензолу (10 г, 68,4 ммоль, 1,00 екв.), пінаколборану (10 мл), 2гСраНСІ (2 г), триетиламіну (850 мг, 8,40 ммоль, 0,12 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин за 652С на масляній бані. Одержану суміш гасили водою (30 мл), потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (50 мл х 1). Одержану суміш концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:11). Це забезпечувало одержання 12,5 г (6795) 2-(1Е)-3- (бензилокси)проп-1-ен-1-іл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З «М. ВЕ па р М ник дя с В ее Аа 2 Фе ню Ода
І А пика Її Й рн Ма рог ь СКНЯ», | й ц
Я КСЬ. діоксан, НАС, КО т ЗИ І год, зЗщУ
Вес оє
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин трет-бутил-8-(2-бромпіридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- карбоксилату (4,0 г, 10,9 ммоль, 1,00 екв.), 2-К1 Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-іл|-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану (4,48 г, 16,3 ммоль, 1,50 екв.), Ра(аррр2Сіг дихлорметан (890 мг, 1,09 ммоль, 0,10 екв.) і карбонату калію (4,5 г, 32,6 ммоль, 3,00 екв.) у діоксані/НгО (80/20 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 9020. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури.
Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/летролейний сетер (1:1). Це забезпечувало одержання 4,55 г (9695) трет-бутил-8-(2-К1 Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-іл|піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4 о шк шк, Їх дет нт,
Ї Т й сова ( о ке зе
ЗЕ -е я В, вах, мо, ОМ що а й птах кл и НОде кат), - ї що гол. й
БО дос
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин трет-бутил-8-(2-К1Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-іл|піридин-4-іл|-
З3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилату (12,9 г, 29,6 ммоль, 1,00 екв.) у метанолі/НнОАс (200/0,5 мл). Паладій на вугіллі (б г) додавали в атмосфері азоту. Колбу потім піддавали вакуумуванню і продували воднем. Реакційну суміш гідрогенізували за 502С протягом 20 годин в атмосфері водню із застосуванням балона з воднем. Тверді речовини відфільтровували через шар целіту і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Це забезпечувало одержання 10,2 г (9995) трет-бутил-8-(2-(3- гідроксипропіл)піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 5
- М тт Ма пп р, ще " (А че й
У дню С ча й ПОМ, кот. ши м і йос Бос
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-8-(2-(3-гідроксипропіл)піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-З-карбоксилат (700 мг, 2,01 ммоль, 1,00 екв.) у дихлорметані (30 мл) і додавали реагент у вигляді періодинану Десса-Мартіна (1,7 г, 2,00 екв.) за 0-520. Одержаний розчин перемішували протягом бгодин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом за 1520. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (5:11). Це забезпечувало одержання 500 мг (7295) трет-бутил-8-(2-(3- оксопропіл)піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 6 гг а ру з щи и их дику ВЕ й ВК М еЦоЕ й ї | Ї
А. они Й ем ни пет и ди
Я МаВНОАЄЬ ДВОМ О0000ОоМлня
Воє
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-8-(2-(3З-оксопропіл)піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилат (1,4 г, 4,05 ммоль, 1,00 екв.), бензилпіперазин-1-карбоксилат (1,07 г, 4,86 ммоль, 1,20 екв.) у дихлорметані (20 мл). Його перемішували протягом 20 хв. і
Мавн(Одс)з (2,58 г, 12,2 ммоль, 3,00 екв.) додавали за 02С. Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води/льоду (50 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3) і органічні шари об'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10/1). Це забезпечувало одержання 2,19 г (9895) трет-бутил-8-(2-(3-І4-(бензилокси)карбоніл|піперазин-1-іл|пропіл)піридин-4-іл|-
З,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 7 ом є м -СВЕ шорт р М ни зм Ж ге І: - а в ст тк. т. гЙ я хи ча зи до Мві 1 тод. Мо щ- " НС
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-8-(2-(3-І(4-
І(бензилокси)карбоніл|піперазин-1-іл|Іпропіл)піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-З-карбоксилат (2,19 г, 3,98 ммоль, 1,00 екв.) у метанолі (20 мл). Газоподібний хлороводень барботували через одержаний розчин із перемішуванням при цьому протягом 1 год. за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,79 г (9295) бензил-4-(3-(4-ІЗ3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)/пропіл|піперазин-1-карбоксилату гідрохлориду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 8
Мавн(одс)», ОСМ к. т., 4 год.
Ве, Ер шк: Як в ле СьЕ де же те А, кт М о й се І ї ях М 4 Мм-м сени
ТИ биття пита т неї ім м ГОД. й чий
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 20 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали бензил-4-(3-(4-ІЗ,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл|Іпіридин-2- іл)упропіл|піперазин-1-карбоксилату гідрохлорид (1,79 г, 3,68 ммоль, 1,00 екв.), 4-бром-6- хлорпіридазин-3-амін (2,47 г, 11,9 ммоль, 3,00 екв.), ОІЕА (5,0 мл) в ОМ5О (10 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин за 1302С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води/льоду (50 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3) і органічні шари об'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (5/1). Це забезпечувало одержання 1,21 г (5795) бензил-4-(3-І4-(3-(З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл|Іпропіл)піперазин-1-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини. Бензил-4-(3-|(4-
ІЗ-(З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл|Іпропіл)піперазин-1- карбоксилат перетворювали у 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-(3-(піперазин-1-іл)пропіл|піридин-4- іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)упіридазин-3-амін (застосовували на стадії 10) згідно зі схемою нижче і із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
Стадія 9 ні рн що ' ля
Ост, й ння Ко дет ї - КЕ
Це М іч Є ї йо гЯ у, й я
Меси М і М- М в ся о он - ї пн ВЕ о Ї о щи п вки й . щи чи 8 пу вк ІМ, ЯиС огод. я дл шик, г дей Її є з
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-гідрокси-1,2- оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-(4-(4-метил-1 З-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду (480 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) в М,М-диметилформаміді (10 мл), карбонат калію (300 мг, 2,2 ммоль, 2,2 екв.) і 1,2-диброметан (300 мг, 1,6 ммоль, 1,6 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 707С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 20 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл) і органічні шари об'єднували, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:0). Це забезпечувало одержання 235 мг (4095) (25,4К)-1-(2-І3-(2-брометокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-
М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл/уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 10 ну с й де в «0 я Й х Ми и ше тя і ням, ре он мех я и я ак я мн. щи и єть йод Кш. ке щ- ОВ га що ж Кия зн, с-к 000 вшсоМмаЄНнеМ ес) ба во Й р 13 год. ВОМ ФО в щу я й "
МОМ
У пробірку для мікрохвильової обробки об'ємом 20 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 6-(2-(метоксиметокси)феніл/|-4-(8-(2-(З-(піперазин-1- іл)упропіл|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридазин-3-амін (92 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.) (одержаний із бензил-4-(3-(4-(3-(З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл|Іпропіл)піперазин-1-карбоксилату зі стадії 8 згідно зі схемою нижче і із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів), (25,4Н8)-1-2-І3-(-2-брометокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)/феніл|ьметилпіролідин-2-карбоксамід (100 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (70 мг, 0,51 ммоль, 3,00 екв.), Ма! (25 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.) в ацетонітрилі (10 мл). Одержану суміш перемішували протягом 12 годин за 702С на масляній бані.
Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (100 мл) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (30 мл). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 180 мг (неочищеного) (25,4К)-1-(2-І13-(2-(4-
ІЇЗ-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл)піридин- 2-іл|Іпропіл|піперазин-1-іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3- тіазол-5-ілуфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. (25,48)-1-(2-І13-(2-(4-І3-І4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|пропіл|піперазин-1-іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|метил|піролідин-2-карбоксамід перетворювали у кінцеві сполуки, (25,4К)-1-К25)-2-(3-(2-І4-(3-(4-І(3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)пропіл|піперазин-1- іл|етокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)уфеніл|метил|піролідин-2-карбоксамід і (25,4К)-1-К28)-2-(3-(2-(А-І3-(4-І3-ІЗ-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)пропіл|піперазин-1- іл|етокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксамід згідно зі схемою нижче і із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним вище для інших прикладів.
ря рин ча Гея зем»
ЩЕ: ї і, 8. І
ВЕ др ть Їх лк; ше Ти ве же ща й какуя в щ З вав ОВК я За п в
Що ВЕНИ в я ВЕН, ЗУ, М тд, пі дюн дЕ МКК, МОЄ ск: ітд ей ск ян я й -7 Фе кт дк жи, др- ще с ут та ЖЕО МЕ СЕМ СО год о ше, ую вк ит ня зро й
МСИМУК, Її няня етйн щі КО о в. ї й я З С т МА
Шо куті С я. ДУ
Те - г КИ, - Є дам
АЙ о пт г з а ку піди З ди у Ки ин: ваш «чи жк о дин х- повен й катьох
БО Ме А й Її рагдіення сосок ву ЩО центи й ТК ; у а м й х обйн меті ння уже уж кити г п ех Ек ж дл: прут Ба ВЕ Шо А ур 7 онЇ, до «
Т ок ї й
Мо й о ОА ої
Ка З Елюхтрктввкя спалив ЕК м зей х аж їх по ж й я- о мах тт «Б очних зак що В, р!
Ти жа «г ї вро с т в
ТЕ Ї ЕзвитратвЕНЯ сполеюя ЗА жд леї
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 40
Ілюстративну сполуку 40 одержували згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище, а також процедур, зрозумілих спеціалістам у даній галузі техніки.
на
М де, Ві й прот
Ух сус. Ну Мо б ЕВ, тю ТалЛоїв опе пет, па ї- тя Цех що ня діт: Зоякті с ВАЖКІ нагтнвае ше Не кох г днк впетон НН БЖ. нагрівання зе МеСН, кт. З ке
У ях, 000 щі ЗЕСВОТНИМ. й і
Й МВ долодильняком У В. ах -тх ад М. оз і г ї ли мож санях - пк сич сит Х І х З х тей - кр о МК пут й ух, п т ї 7 - ет М т о. р мно й од тес м зе В і Хан век мк ще В інно ших, КО т. Я як ода зр і тЧтнНННН
Ж джу хто ух вт лив ря Ме кот. кома Си М. а ст ж й спо
НВ 7
Ка Б Дим шт п
ЩІ і о роб ки задо ля ой ни т КО Моя де - х ї тує ваКЯ у ЕЙ авт, ДК нар х і Е У Т хз о кА Е й Кол хх. - Ж Ї ди є З Ко че Ї ою перу оди щ- 4 А х й Б тм ХМ С с а з п нер у
Но и КЕ ит -- . щі З чо кА з їлюстратнвна сполуКа НЕ се «У. шле ще г -, «т с х
Їй, ТВ БА ГЕМР. кот. Мои іще їх ! - щ-Яя Ж - - л л лшуу шет лт яясй ль лсйляв-я Ж КІ що ТМ яви Жх : - ве М ву г в ни мах ШК: | хи
Мой ч
ЕК й
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 41 і ілюстративної сполуки 42
Ілюстративні сполуки 41 і 42 одержували згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних вище для ІНШИХ ІЛЮСТративних сполук. ж 2 м ей поч дик КА х я тн сх :
То дня тв тов дет ок я Го ко який ВЕСЬ ВИХ й і ! Х хі . в тож Жклччччччнкт уник хни. . я се -- ж («РЄ6ЙщКН-Ж--Ш2ВЗД-ШЗ-- Ши ати ху їй -3ї3ї3ї-- во Со рум ЛИ пев рІ СС потуви.
ТНЕ кот. б тов, Ман ВМЕ, х от. З тод дп нате, т вт КИ, протягом неві пк о ям Ї ум Ж дім р зе тю хе і- | як я «А ший . А
Кк. ГЕ Ж о В Я отих ї- Ж Ї фон Ян Мне й ВО це чу НОЇ МАН О ду учи я Хм дет
Б й нина ЧИ тк ж КД 7
Вк «от. А тадо б пишЕиКА Б. і ве щу жа іа я г
Ак Й шо - З. - ся ть, р шує дм ян В ні ій 1 4 кА Ал Я як ї СУ мк. єйтВ и дити зд шко йти кое рути а ще Щ
Я май пакт но неї як. СЯ ее Я «погод дод ддддгвоогсе т | алу ВО її х ї соди з кл петнннннтнннннтттнтнннннттннння г ри врьа. МК. М реч оо
РЕ ен, вич їд Ї З протжтомсючі Її пеетесетттттеттстеттттсснседю.
Віозван ПК), ВЕК, МКК шим, МВ вчу косо МЕЕсНиМа
З год Ї їх с ід год. ї З її. 3 ппрататом нич де але ех леж т й ОНА А, б В лк не едрт дими ит х Кк дим ее с У даю
В р ві дн й й й В ня дич ий Бе у ї п и ан Б - м вк Ж ду а т п Кх г з з ХК: г? х 5 Ку ее ва 5 цер ма як и й / дя ие мя З с гл ма Кк нн ї та га че
МН попою бої ; х. се : . Модне М ше 7 і к й З кт. Їтод ї о сиг ! о о ИН) КК ОМ
ЯКУ вже 5 Бо Я З й й т | оА їй Є
Звх де дб по сндуютй п я Ж шк пет, Кг ше
С я Гі о АЮ КИ бат ті - мн оче утий й м ши Мк Ме п я пи мя хЕфзпьнае К УЧИ її ЖК Я - щі ие - : Іди ки ТУ росздітання й ї М п жо ї Є др - КЕ ;
Ящ жит ий ок с ду
Ї Од Її сн т ка ше г ь Деві ан сн ж З Ко ак т фізюстратявня столика ЖЕ Мей ГЕ | тестратняна сполька ЗХ Ж
З т З
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 45
Стадія 1 7 ЕОМ Кк. т. гад. 7
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 2-(2-(проп-2-ін-1-ілокси)етокси|етан-1-олу (1 г, 6,94 ммоль, 1,00 екв.) у дихлорметані (80 мл), триетиламін (2,8 г, 27,67 ммоль, 3,00 екв.), 4- диметиламінопіридин (270 мг, 2,21 ммоль, 0,30 екв.) і 4-толуолсульфонілхлорид (1,9 г, 9,97 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/летролейний етер (1:2). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,4 г (6895) 2-(2-(проп-2-ін-1- ілокси)етокси|етил-4-метилбензол-1-сульфонату у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 нт о
Сом. А Ж кто ит о то итОтв о - - соти ко Ж, 2 З» а, ОМЕ
У герметичну пробірку об'ємом 25 мл поміщали розчин 2-(2-(проп-2-ін-1-ілокси)етокси|етил-4- метилбензол-1-сульфонату (1,4 г, 4,69 ммоль, 1,00 екв.) в М,М-диметилформаміді (10 мл), карбонат калію (1,6 г, 11,58 ммоль, 3,00 екв.), йодид натрію (280 мг, 0,50 екв.) і трет-бутил-2-(піперазин-1- іл)ацетат (898 мг, 4,48 ммоль, 1,20 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 7020 на масляній бані. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом і органічні шари об'єднували.
Одержану суміш промивали сольовим розчином і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 910 мг (5995) трет- бутил-2-(4-(2-(2-(проп-2-ін-1-ілокси)етокси|етил|піперазин-1-іл)ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія З еВ, ШІСРНС ЕМ. у ЩА КА
У герметичну пробірку об'ємом 25 мл поміщали розчин трет-бутил-2-(4-(2-(2-(проп-2-ін-1- ілокси)етокси|етил|піперазин-1-іл)ацетату (910 мг, 2,79 ммоль, 1,00 екв.) у тетрагідрофурані (10 мл), пінаколборан (630 мг, 2,00 екв.), 2гг"Сра»НСЇІ (70 мг, 0,10 екв.) і триетиламін (1 мл, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 802С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 720 мг (5795) трет-бутил-2-(4-(2-(2-І(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси|етокси)етил|піперазин-1-іл|ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія 4 ї бос . НМ. и о «М. М. мо Гек тм" БМЕО рІВА, НУ ех со
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- карбоксилату (2,0 г, 9,42 ммоль, 1,00 екв.) в диметилсульфоксиді (40 мл), М,М-діззопропілетиламін
(714,0 мг, 5,52 ммоль, 4,00 екв.), 4-бром-б-хлорпіридазин-З-амін (3,0 г, 14,39 ммоль, 1,50 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 1302С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (90 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (80 мл .х 3)і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (100 мл х 1). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10/1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,7 г (53905) трет- бутил-3-(З-аміно-б6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-Я-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5 їй пос пос КО М.
М, тон ши
Хе рем З гол. Ко
Мч т . науч
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин трет-бутил-3-(3З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату (1,7 г, 5,00 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані/воді (50/10 мл), карбонат калію (2,1 г, 15,19 ммоль, 3,00 екв.), (2-гідроксифеніл)боронову кислоту (1,04 г, 7,54 ммоль, 1,50 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (578 мг, 0,50 ммоль, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 1002С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (60 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (40 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (60 мл х1). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10/1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,62 г (8195) трет-бутил-3-|3- аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6 бос м
ЯМ. ще -й -й
Мч М нами дн те а І півЕсан. кот. ФО я ше Ше ії з вч НЕ
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин трет-бутил-3-ІЗ-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-в-карбоксилату (1,62 г, 4,08 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані (50 мл). У зазначене вище вводили хлороводень (газу. Одержаний розчин перемішували протягом 5годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,2 г (8895) 2-(6-аміно-5-ІЗ,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3- іл|Іпіридазин-3-іл)уфенолгідрохлориду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7
Мо (ЩО «М шо ї
Кл ЩІ я
В г дя се: і х Мк
ЗК се г з г;
М за І, 2 тод. й я р по моя 7
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин 2-(6б-аміно-5-(З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- іл|Іпіридазин-З-іл)уфенолу (400 мг, 1,35 ммоль, 1,00 екв.) в 1-метил-2-піролідиноні (30 мл), М,М- діізопропілетиламін (693 мг, 5,36 ммоль, 4,00 екв.), 2-бром-4-фторпіридин (355,0 мг, 2,02 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 1302С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (40 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (40 мл х 1).
Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (4/1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 410 мг (6795) 2-І(6-аміно-5-ІЗ-(2-бромпіридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл|Іпіридазин-3- іл|фенолу у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 8 ро ія | з га ка ц Ком.
Ся, Й й тек кю ру
Я ЕК Я А
- дк «я я низ Ма ха -2 5 4л т 4 т я Н ох
М о ВЕРХ. КСО, пон Еш
Ну піхви ВИС, тя ОК з
Ср Ж
У герметичну пробірку об'ємом 20 мл поміщали розчин трет-бутил-2-(4-(2-(2-І(2Е)-3-(тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси|етокси)етил|піперазин-1-іл|ацетату (628 мг, 1,38 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані/воді (5:1 мл), тетракісстрифенілфосфін)паладій (108 мг, 0,15 ммоль, 0,10 екв.), карбонат калію (286 мг, 2,07 ммоль, 1,50 екв.), 2-(6б-аміно-5-(1Н8,55)-8-(2-бромпіридин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридазин-3-іл)уфенол (500 мг, 1,10 ммоль, 0,80 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 80"С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Зібрані фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 540 мг о (5695) трет-бутил-2-(4-(2-(2-І(2Е)-3-(4-ІЗ3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-в-іл|піридин-2-іл)проп-2-ен-1- іл|окси|етокси)етил|піперазин-1-іліацетату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 9
М Сх КАХ их М ХМ и
Ве о М о -
СО вк Ок о о
М М
РІО (СНЗЬСНОН с лу ном. у» не Нам.
М. М й
М «М но но
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин трет-бутил-2-І4-(2-(2-((2Е)-3-(4-І3-(З-аміно- 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|Іпіридин-2-іл)упроп-2-ен-1- іл|окси|етокси)етил|піперазин-1-іл|Іацетату (200 мг, 0,29 ммоль, 1,00 екв.) у 2-пропанолі (30 мл) і РЮ» (10 мг, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували в атмосфері водню протягом 12 годин за кімнатної температури. Одержаний розчин розбавляли за допомогою 50 мл 2-пропанолу і потім концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 190 мг (9595) трет-бутил-2-|(4-(2-(2-І3-(4-І3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-в-іл|піридин-2- іл)упропокси|етокси|етил)піперазин-1-іл|Іацетату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 10 ферит ту в, Мити Я теки сш ем є ж пет в я . т ей Її М «и он
К г і
М діоксан, НОЇ ке.
Ном ее ще т
Мр т зе, й м .
І -Е М. Я маш М ОО валоя ПН оч ди
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин трет-бутил-2-|4-(2-(2-(3-(4-І3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-в-іл|піридин-2- іл)упропокси|етокси|етил)піперазин-1-іл|Іацетату (190 мг, 0,27 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані (20 мл). У зазначене вище вводили хлороводень (газ). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 160 мг (9295). 2-І(4-(2-(2-І3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан- 8-іл|Іпіридин-2-іл)упропокси|етокси|етил)піперазин-1-іл|!Оцтової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 11 он
М ОХ их КО М о ОН їз М - ек У ї о Фі Од со | їй о кт о Х он СА й
М М
Н о о
З!
З зе «
НОМ. их ----7 м лхХ 1 І
М. ТЗР,ОІЕА М. 5 хі но но М
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-І4-(2-2-І3-(4-3-ІЗ-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-ілпіридин-2- іл)упропокси|етоксиетил)піперазин-1-іл)|Оцтову кислоту (160 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), М,М- діізопропілетиламін (0,3 мл, 0,30 екв.), розчин (25,4К)-1-(25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл|-4-гідрокси-
М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)/феніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду (139 мг, 0,30 ммоль, 1,20 екв.) в ацетонітрилі (20 мл) і ТЗР (188 мг, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (100 мл) очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка, колонка ХВгіаде
Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л бікарбонату амонію) і ацетонітрил (26,095 ацетонітрил, до 49,095 за 8 хв.); детектор, УФ 254 нм. Це забезпечувало одержання 28,5 мг (1195) (25,48)-1-К25)-2-(2-(4-(2-(2-І3-(4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)упропокси|етокси|етил)піперазин-1-іл|ацетамідо|-3,3- диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|метил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,88-8,66 (т, 1Н), 8,09-7,88 (т, 1Н), 7,76-7,57 (тН), 7,52-7,01 (т, 6Н), 6,92-6,62 (т, 4Н), 4,66-4,21 (т, 6Н), 3,94-3,72 (т, 2Н), 3,69-3,33 (т, 12Н), 3,14-2,89 (т, 4Н), 2,81- 2,34 (т, 14Н), 2,32-1,78 (т, 8Н), 1,32-0,74 (т, 12Н).
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 46 і ілюстративної сполуки 47
Стадія 1
Мн шт у я а ші ше пря х
Іа "мн її - дет во ши о
Код х Кк Мото г що ! У сосюн що «б би інн нн нн нн нн нн нн «ній мя А
М-е о х
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин 2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутанової кислоти (2,0 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.-) в М,М-диметилформаміді (20 мл), М,М,М'М'- тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат (4,1 г, 10,8 ммоль, 1,1 екв.), М,М- діізопропілетиламін (6,0 г, 46,4 ммоль, 4,6 екв.) і (25,4К)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-І(І4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|Іпіролідин-2-карбоксаміду гідрохлорид (3,5 г, 9,5 ммоль, 1,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання ЗО мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 2,1 г (4195) (25,4К)- 4-гідрокси-1-(2-(З-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 2
Ка х на х
Ме Му ук що Ми НЕ: от мн - ГА пес ОД нт ем ШОЇ ВС, год. в т ще ще
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3З-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-
З-метилбутаноїл|-М-К1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (2,1 г, 4/1 ммоль, 1,0 екв.) і 4895 водний розчин бромоводню (15 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 602С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом з одержанням 1,9 г неочищеного продукту.
Стадія З це У но у, - х бю щі де. ри но Ве и он
Клея У са У КЯ Ж Ко зу
ОМ аж де я Її ниє / ГЕ / он фу ииН а, т Он я і м нн З х КСО. БЕ КС гол, я й ну в Я дві Й Ш І і й Дня Й у т р» Х
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-гідрокси-1,2- оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2- карбоксаміду (1,9 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) в СНЗСМ (20 мл), карбонат калію (3,5 г, 25,3 ммоль, 6,6 екв.), йодид натрію (800,0 мг, 5,3 ммоль, 1,4 екв.) і 1,2-диброметан (1 г, 5,3 ммоль, 1,4 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 602С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 1,1 г (4895) (25,4К)-1-(2-ІЗ3-(2-брометокси)- 1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|Іпіролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4 у з р де м: ЧК ок - , яке стем зв гм ких ох й дей ї ех пня мн. рн Кон зщроо Айочи М ще о щей 4
ЧК ІаБИ а м є Ж ж с г я Я с, УМ Й яні
Ге, 7 КЙ З З Щі щН ше зам ВЕК м Ше т я і рн о ої я мА НК дач, В тні м щ 7 КСО; ма МЕ, БО, -й Ше і протягом колі
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин (25,4К)-1-(2-І3-(2-брометокси)-1,2-оксазол-5- іл|- 3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-І(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)/феніл|етил|піролідин-2- карбоксаміду (200 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.) в СНЗСМ (20 мл), карбонат калію (400 мг, 2, 9 ммоль, 8,8 екв.), йодид натрію (80 мг, 0,53 ммоль, 1,6 екв.) і 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-2-(2-(піперазин-1- іл)етокси|піридин-4-іл-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)упіридазин-3-амін (190 мг, 0,4 ммоль, 1,1 екв.)
Іодержаний, як описано вище для інших прикладів). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 6б0"С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (5:1). Це забезпечувало одержання 180 МГ (5195) (25,4К)-1-(2-(3-(2-І4-(2-((4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іокси|етил)піперазин-1-іл|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-К(1 5)-1-(4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 5 х с З пен сти ЦКМ ов я ще М ї ях їх 1 т і зн уник В -ї явори лю о щ з, Кк тя и Ок «ря о се -е ря -е
МОм Коен ЧК, ен
К- ша ший х же я сей -- дв жіраль ке Я Ж і " ц с Я шо сполука За я бе
Нм, Ов ї | мл
Е ях ак ша р М | оно мн; йти и ут чт ко 7 сей у, Л / ілюстративна тк, С
З ілюстратнвн я ВЗ в сполука 47 у -
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин (25,4К)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іокси|етил)піперазин-1-іл|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-К(1 5)-1-(4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду (180 мг, 0,17 ммоль, 1,0 екв.) у метанолі (5 мл) і хлороводень (0,068 мл 4 М розчину у діоксані, 0,27 ммоль, 1,6 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт очищували за допомогою хіральної препаративної НРІ С з наступними умовами: колонка; рухома фаза, колонка: СНІКАГ! РАК 10-03, 2,0 см, І.О х 25 см І (5 мкм); рухома фаза А: МТВЕ (0,29ю ІРА)--НРІ С, рухома фаза В: метанол--НРІ С; швидкість потоку: 18 мл/хв.; градієнт: від 50 В до
В за 18 хв.; 254/220 нм. Це забезпечувало одержання 46,7 мг (25,4К)-1-(25)-2-І3-(2-(4-(2-К4-/3-(3- аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл|піридин-2- іл)уокси|етил|піперазин-1-іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)/феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини ГНН ЯМР (300
МГц, ОМ50-ав) б 14,10 (5, 1Н), 8,99-8,83 (т, 1Н), 68,25 (а, у - 7,68 Гц, 1Н), 7,92-7,83 (т, 2Н), 7,75-712 (т, 6Н), 6,81 (4, у) - 8,4, 2,2 Гц, 2Н), 6,49 (аа, У - 6,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,15-5,93 (т, 4Н), 5,06 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 4,98-4,79 (т, 1Н), 4,981, у - 7,7 Гц, ЗН), 4,19 (а, у) - 21,0, 5,6 Гц, 5Н), 3,98 (т, 1Н),3,71 (а, У - 8,6
Гц, 2Н), 3,57-3,34 (т, 2Н), 3,33-3,15 (т, 2Н), 2,97 (9,9) - 11,6 Гц, 4Н), 2,57-2,40 (9,9 - 8,0 Гц, 11Н), 2,31-2,07 (т, 1Н), 2,06-1,97 (т, 2Н), 1,91-1,66 (т, ЗН), 1,42 (а, - 7,0 Гц, 1Н), 1,31 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 0,92-0,67 (т, 6Н)| ії 54,4 мг (25,4К)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-((А-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)окси|етил|піперазин-1-іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду У вигляді білої твердої речовини Г"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 14,11 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,37 (а, 9 - 7,6
Гу, ТН), 7,88-7,75 (9, у - 5,9 Гц, 2Н), 7,49-7,28 (т, 6Н), 7,18 (ааа, У - 8,3, 7,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (т, 2Н), 6,49 (аа, у - 6,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,16-6,02 (т, 2Н), 5,93 (5, 2Н), 5,05 (а, у - 3,7 Гц, 1Н), 5,00--4,81 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,39-413 (т, 6Н), 3,72-3,55 (т, 2Н), 3,45-3,35 (т, 1Н), 3,21 (а, у - 11,7 Гц, 2Н), 2,98 (а, 9 - 11,6 Гц, 2Н), 2,59 (д, У - 6,5 Гц, 4Н), 2,42 (5, 6Н), 2,17 (да, У - 20,0, 8,3 Гц, ЗН), 1,94 (5, 4Н), 1,75 (9-96 Гц, 1Н), 1,37 (да, У - 20,9, 7,0 Гц, ЗН), 1,17 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 1,05-0,87 (т, ЗН), 0,77 (ад, у - 10,6, 6,7 Гц, ЗН).
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 48
Стадія 1 ту «Кит не ех пит вт Й М Ї т Її
ТЇ ї . птн тт жк о дитя буди; БиРіоєРЯ Сеюо», їі
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали метил-2-(б-хлорпіридин-3-іл)ацетат (1,86 г, 10,0 ммоль, 1,00 екв.), толуол (50 мл), С52СОз (10,0 г, 30,0 ммоль, 3,00 екв.), 1-бензилпіперазин (2,11 г, 12,0 ммоль, 1,2 екв.) і
КиРПпозРа (0,39 г, 0,05 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 10 годин за 1007С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (100 мл х 2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (об.:о0б. - 1/3). Це забезпечувало одержання 1,1 г (3295) метил-2-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|ацетату.-" у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2
ВК НА, ще ще
БЖ з пт : ВИ В
М Щ ЕХ. ЖК. т. щ М.
В т
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали тетрагідрофуран (30 мл), алюмогідрид літію (0,34 г, 3,00 екв.). Потім виконували додавання розчину метил-2-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|Іідацетату (1,0 г, 3,01 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл) краплями з перемішуванням за 0"С протягом 5 хвилин.
Одержаний розчин перемішували протягом 10 годин за 25"7С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (З мл), водного розчину гідроксиду натрію (595), води (З мл) з перемішуванням за 0"сС.
Тверді речовини відфільтровували. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (об.:00б. - 1:10). Це забезпечувало одержання 750 мг (8195) 2-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|етан-1-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія З
МО. нд Ж : в (З на і ще В те дпнннннннтннннннттнннннтнтннння фр К. ку шин
С М. Ман БЕ, Б. т. Я ї і » Вл ти да
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 2-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл|етан-1-ол (750 г, 2,5 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (20 мл), гідрид натрію (6095) (200 мг, 8,4 ммоль, 2,00 екв.) за 0"С.
Одержаний розчин перемішували протягом 0,5 години за 0"С. Потім виконували додавання 3- бромпроп-1-іну (390 мг, 3,3 ммоль, 1,30 екв.) краплями з перемішуванням за 0"С. Забезпечували реакцію одержаного розчину з перемішуванням протягом додаткових 12 годин за 25"7С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (20 мл) за 0"С. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 2) і органічні шари об'єднували. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (об6.:06. - 1:3). Це забезпечувало одержання 602 мг (7195) 1-бензил-4-(5-(2-(проп-2-ін-1-ілокси)етил|піридин-2-іл|піперазину у вигляді жовтого масла.
Стадія 4
З Шк 7 пить, | Й ПИ Бо. дет сви
Є як пінаюолооран, вир Ї :
МО з гемо ств кдте 13 мують
Ме «де БЕХ, ГНЕ, БЕ, о тал, ц . м Щ
Ва
У герметичну пробірку об'ємом 25 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 1-бензил-4-(5-(2-(проп-2-ін-1-ілокси)етил|піридин-2-іл|піперазин (1,0 г, 3,00 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (15 мл), пінаколборан (2 мл), 2гСреаНСІ (0,077 г, 0,10 екв.), триетиламін (0,030 г, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 70"С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (5 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (10 мл х 2) і органічні шари об'єднували, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (об.:06б. - 10:11). Це забезпечувало одержання 1,05 г (7595) 1-бензил-4-(5-(2-((2Е)-3-«тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1- іл|окси|етил)піридин-2-іл|піперазину у вигляді оранжевого масла.
Стадія 5 що ОН, | що й. обои Ко Ж х олодитьником ЯК од т ек Є з зкбентм БОМ, від ЕС що чи ит
Її Кк, т. б се дк МО
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 1-бензил-4-(5-(2-І(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси|Їетил)піридин-2-іл|Іпіперазин (928 мг, 2,00 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (25 мл). Потім виконували додавання 1-хлоретилхлорформіату (568,0 мг, 3,97 ммоль, 2,00 екв.) краплями з перемішуванням за 0"С. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за 2570. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Додавали етиловий спирт (5 мл). Забезпечували реакцію одержаного розчину з перемішуванням протягом додаткових 2 годин, при цьому температуру підтримували за 80"С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 0,71 г (9595) 1-(5-(2-І(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен- 1-іл|окси|етил)піридин-2-іл|піперазину у вигляді жовтого масла.
Стадія 6 й е. турео тт -В поді и шт вия В щи я 7 7 их,
Ї дея ПІБА ОСМ. кот. ст о,
ЩЕ шо ши щи чи я не 7 Я
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали М-(2-аміноетил)-М-(2-хлоретил)-5-(2-І|Ї(2Е)-3-(тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|Іокси|Їетил)піридин-2-амін, (410 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.) у дихлорметані, М,М-діїіззопропілетиламін (645 мг, 4,99 ммоль, 5,00 екв.) і додавали трет-бутил-2- бромацетат (585 мг, 3,00 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 25"Сб. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (о0б6.:00. - 10:11). Це забезпечувало одержання 0,32 г (6695) трет-бутил-2-(4-(5-(2-І(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен- 1-іл|окси|етил)піридин-2-іл|піперазин-1-іл|ацетату у вигляді жовтого масла.
Стадія 7 чл 5. р і ре ж
З шЦши не а т ше ї нот и се, ! тя на Я єю у оч зо З х ат - - . КЕ шт сй-- РейрБЮСІ. КСО дюксан ню ВС ря
ІЙ ї нні
Шо кт с «щй ший Мих чу -е і 8 ди ше
МО ав
У герметичну пробірку об'ємом 25 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали /2-6-аміно-5-І(8-(2-бромпіридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.Поктан-3- іл|Іпіридазин-З-ілфенол (158 мг, 0,35 ммоль, 1,00 екв.) у діоксані/воді (об.:об. - 4:11), трет-бутил-2-(4-І|5- (2-І(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси|етил)піридин-2-іл|піперазин- 1- іл|Іацетат (205 мг, 0,42 ммоль, 1,20 екв.), карбонат калію (145 мг, 1,05 ммоль, 3,00 екв.) і додавали
Расаррі)Сі» (12 мг, 0,02 ммоль, 0,05 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 807 на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до 25"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (5 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (20 мл х 2) і органічні шари об'єднували, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (об.:0б. - 10:11). Це забезпечувало одержання 0,16 г (6395) трет-бутил-2-І4-(5-(2-((2Е)-3-(4-І3-(З-аміно- 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|Іпіридин-2-іл)упроп-2-ен-1- іл|окси|етил)піридин-2-іл|піперазин-1-іл|ацетату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. трет-Бутил-2-І4-І5-(2-((2Е)-3-(4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси|етил)піридин-2-іл|піперазин-1-іл|ацетат перетворювали у кінцеву сполуку, (25,4К)-1-(25)-2-(2-(4-(5-(2-(3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)упропокси)етил)піридин-2- іл)піперазин-1-іл)ацетамідо)-3,3-диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2-карбоксамід, згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів, а також процедур, зрозумілих спеціалісту у даній галузі техніки.
-- и ї и
Но а ен я
М вн х а К денні че я що у ше о Еш ТЕ гія и й Я- -щ нам х 5-й й у ЕС. пе У Моя з и мете на Же ВН кот. М З ди ібгол. в но нан т
Нно- не ня , 2 діва не я о
ОО Зущ о і: - Ме Ситі Кі
УЗ ї 5 Мт - їх сосггстеестесттесеаю ОМ Ей тому мс о ге кет З З : х і рн
ДЮЖКСЕК, М Ми син М
Кк. д- ши но, ТВ. Ева, СНАХ, щ Кк. х. му пе и Я нний ди ний в т ; сн 3 з й ж - я меч паста о ї- ТУ
Ши ОТ х
Мч 1 а щИ
М ча в М
ЕЙ А и ба ілюстративна спалока | Бе з549 Я з У
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 49
Стадія 1 о о он вк УК, ру ------- й м сь маон, ТтвАС, СЬ::
СНоСІІНьО
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали бензил-3-гідроксиазетидин-1-карбоксилат (3,11 г, 15,01 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (30 мл), трет-бутил-2-бромацетат (4,37 г, 22,40 ммоль, 1,50 екв.), гідроксид натрію (3795 водн.) (ЗО мл) і ТВАС (4,17 г, 1,00 екв.) за 0"С. Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 2520. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл) і органічні шари об'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1/5). Це забезпечувало одержання 3,6 г (7595) бензил-3-(2-(трет- бутокси)-2-оксоетокси|азетидин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 о і ям, з. М сн Ще теки и зд РОК, Но є ЩІ Ж ії / К. т и я у За при ЕОНокот НМ.
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали бензил-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси|азетидин-
1-карбоксилат (3,22 г, 10,02 ммоль, 1,00 екв.), етанол (100 мл), паладій на вугіллі (0,322 г). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин в атмосфері Не за 2520. Тверді речовини відфільтровували.
Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,75 г (9395) трет-бутил-2- (азетидин-З-ілокси)ацетату у вигляді безбарвного масла.
Стадія З ї м дини ЕК х А х ре Ах, А КК Де Ве се ше ЗУ з а ке? у - с. Я Її ! т - ТУТ яю ---ї нм ко. БМЕ,к. т. Вк іб гад.
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-2-(азетидин-З3-ілокси)ацетат (374 мг, 2,00 ммоль, 1,00 екв.), М.М-диметилформамід (15 мл), карбонат калію (828 мг, 5,99 ммоль, 3,00 екв.) і 1,2- диброметан (1,86 г, 9,90 ммоль, 5,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 2526. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (2 х20 мл) і органічні шари об'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1/3). Це забезпечувало одержання 80 мг (1495) трет-бутил-2-(Ц1-(2- брометил)азетидин-3-іл|Іокси|ацетату у вигляді безбарвного масла. трет-Бутил-2-|(1-(2-брометил)азетидин-3-іл|окси|ацетат перетворювали у кінцеву сполуку, (25,4К)- 1-(25)-2-(2-(1-(2-(4-(3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8-діазабіциклої/3.2.1|октан-8- іл)піридин-2-іл)пропіл)піперазин-1-іл)етил)азетидин-3-іл)уокси)ацетамідо)-3,3-диметилбутаноїл)-4- гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксамід, із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів, а також процедур, очевидних спеціалістам у даній галузі техніки.
У | кі си їх хе г ий
Зі ря Га ей с» а- ть ем кан й пк й м а І В 5 і ше с же, й вна р би ти щи я це 4 я в т ХЕ щ і -иНии р м Яну о дюоксан, Кк. х.
В І | й г ду М ік горя, те
МЕ. хи Моя я шо ве ВОК в МОЛ и не Ж ойчцитя - ї Ж ве т ка г. БЕ оре Ме
ОО КА и ве ої Ми й пі и Я в М я ОМ я що Хе я бе ва жк КЗ
Б М
Ь я з ак Сх а с В ОК, ря дж: 7 ХЕ т ту я
А Е. х. па м тя ілюстративна сполука и ; й 4 ни
З г ни вн туреон ни ня У
Я - й що
Я й х
Є ит у
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 51
Ілюстративну сполуку 51 одержували згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур із прикладів, описаних вище (наприклад, ілюстративна сполука 37), і інших процедур, зрозумілих спеціалісту у даній галузі техніки.
МЕ жди зи у палої У ї сук най Е « пед емий я т гооякю ОЙ пд Од В ннтнтнтнжх дор и ікри тднтюц| но ВУ и ми ит смт
Ши Впетощ, К.ОтТ. с Щ
М, . - ; ЕН, а - а хг Зм БеМ ЦЕ т виєт ємний зт ру в не зе М тий титру ож хи пн В
ВН С, ЕК ко. т. БОМ, кот.
ЗЕ гед, ібгод З тод. -й4о им а нний рн Тори у В Сг окол чок плеч Вих кпк, МВ М дит ит зей кури тини
ТД жи хи ду М жуть Ма ха кот... ІВ год. спожи ой :
БОБ, яю, т їЯ тод сво
З м. м, оби моих м. ОМН; ше
Х т р - ее Х ї й
ГЕННУ пи дк і Її г у
То ри г с мех х дет т БО пече ит, Кк я Е кадеки ло КЗ,
Бр . . ка пунк с в де в ую нити ШИК НПЦ. ші и ее Анна, кА - С. г чт мит м т то ти Км т кожи окоту но гвен. Е ай БО ЕМО, бій діавсвн, НО дих . вплдеот
МЕ, З тод. Іо ко год. м ца. ники, дао она де окла І А З Кк 3. ве штоичя си не рритя З
А сет 5 Маю КО п пн ї т ие чн а і щі етшурнннн Ж и ик и дує и ун
Х ей Х и Ит и диюи т а ВОО жот. С А ї их ї МЕЖ ад Я віх Хо ой ібтод. х ве са ли,
То
ОЗ К.В дя ми о й
У ще що ВМ; і тк онов : дн а Ї ї . че я шк не АК в де Е Як а я че пн
СХ 000 дити китаю и це
Мо І ай на Ж хна Є Без
ПМ. Ж.т.. ях хї
Ї тод. кодах
В ія
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 52
Ілюстративну сполуку 52 одержували згідно зі схемою нижче.
Зо шк на. ХЕ то, мех з а її х. ке В в бите З пяти тім
К ще ШИ де. Шк пінаколоховн. с рові й Ух те р Мал та те ді у т т ї Ман. БМК. Ше Маснігю, БАС, ах попоппкопаколакогкологоггогосо»
У о ик ІЗ БМ ЧУ й вот. я НСМ, к. х. -е. ЕБМ.ЯКО, ! : г Ійтод зд че о о год. ; ї 4 їх т І ї М де, сю Бі - йо ї се те : ту ре ТА, на щі се й Мт дов ей . ТРА, ДШМ Ме Ж о Ку. не пннтттнднртнтннтн Зм, ен З ен ко, і па бек . х їх ще ж
З. кот Здеї ко - ех «т. ЧИ ння тав їн ТВ, БТЕА НМЕ, кот. зек-йх Й й
АХ пере хх ї
М й ча м т, и В. КЗ ї нн ка ч я Ша пк ех
З а Т бр НО. - зн 1
Ї : т о де ву ї у її ь "т Шо
Її С ще - її Мот, Коса «УКХ, Її шо нн т з М дя г -к х м -б ; : во їй ша а ся їх -
К. щі й й
Кай Ех ІА . і но бе па дурних Бе - не ет Ерні. КО БО а днвовн, ЗИ, 7 ілюсттратжвив сполука КЇ
М х тад Ме
І год. ! еВ сх ке я ї Я е ян поро Зх, , Мн п Ін Ян три
Її о-ом чної й тасе Бе " зе ОВ най ТЯ лях ЗА ї кї
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 53
Ілюстративну сполуку 53 одержували згідно зі схемою нижче.
на ин но 1 З х хо : я й
ШО чео г - ж Я ! ке т З ше бай НМ. -к й ї ее як з ь я М.
З -й І о ШМН 1 о р у Як " же т Її ї їх -ї ї 7 Ї т г і Мед - з- т ль - Шк ЖЕ» Не ще як кі пет зе зі І-РЕЗН.О т. -
Її З ра: Її
Ма тод. - х Її ї с. хх Її ілюстративна сполука 52 й ілювстратнвна сполука 53 в нн ' г с-ие? ЧІ ре У ск
Кон В
Най ня -я ! ек, ом, що В
НО Туш ду Ж
ОО
В, м : ок м-м не
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 54 та ілюстративної сполуки 55
Стадія 1 ї ї с З о з пк шия ЕНН, НоВОХ ОТ ян
Мо би Ж осн ді ж Мис, гед. ої ня мб,
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутанову кислоту (2,1 г, 10,5 ммоль, 1,00 екв.), етанол (20,0 г, 434 ммоль, 41,2 екв.), сірчану кислоту (2,0 г, 20,4 ммоль, 1,9 екв.-). Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин за 70"С на масляній бані.
Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 1,9 г (7995) етил-2-(3- метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноату у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 хе у 2 : о г ГХ й
Ж Ка І й Ж Я КІ
ТУ ин ВОнют, КОЖ ян
Мом Ж пн В тики те я в о протягом м ї ж г ШИ нку
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали етил-2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноат (1,9 г, 8,4 ммоль, 1,0 екв.) і сульфурилхлорид (20 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 30 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:11). Це забезпечувало одержання 1,5 г (6995) етил-2-(4-хлор-3- метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноату у вигляді жовтого масла.
Стадія З в я є 2 е ню іш вон Я а у я р ятеу ж НВ: с Ме МК М. бо ТОН зве я " КО
М МЕС прагтжгом вки х А
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин етил-2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноату (1,5 г, 5,7 ммоль, 1,0 екв.) у метанолі/Н2О (5/5 мл) і гідроксид літію (300 мг, 12,5 ммоль, 2,2 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 507С на масляній бані. Значення рН розчину доводили до 6 за допомогою 1 М НСІ. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка; рухома фаза, колонка: колонка ХВгідаде
Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза А: вода (0,195 РА), рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 3495 В до 4895 В за 8 хв.; 220 нм. Це забезпечувало одержання 300 мг (22495) 2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутанової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4
Я ом о зе и 0 АН в У ит от
Ще мМ ; сотки о І ї йог, ур вн дюн о є й КІ ит ї г Х І г Ей ва а й Ше
Мо й ТОН мк Є
Її ї її М й вшити
Б. т. ЗО хв.
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали розчин 2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутанової кислоти (260 мг, 1,1 ммоль, 1,0 екв.) в М,.М-диметилформаміді (20 мл), М,М,М'М'- тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат (360 мг, 1,0 ммоль, 0,9 екв.), М,М- діізопропілетиламін (350 мг, 2,7 ммоль, 2,4 екв.) і (25,4К)-4-гідрокси-М-(1 5)-1-І(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|етил|Іпіролідин-2-карбоксамід (350 мг, 1,1 ммоль, 1,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 30 мл води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 275 мг (4595) (25,4К)-1-(2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду У вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5
Сх - р ке о - . НО д- 5 «з й З не с і чо -ї 7 з . шен З о ч. .
МН щи ок тод желе М М ять . ї я, У Год. Ж Ко шя ї в нн х
ВО ши ОЙ я щ- щ- х У,
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (25,4К)-1-(2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід
(275 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.) і 4 М розчин хлороводню у діоксані (25 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 9б годин за 60"С на масляній бані. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 259 мг (9795) (25,4 К)-1-(2-(4-хлор-3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-
З-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. (25, 4вВ)-1-(2-(4-Хлор-3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4- метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід перетворювали у кінцеві сполуки, (25,4К)-1- (25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-(3-(3З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- іл)упіридин-2-іл)окси)етил)піперазин-1-іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)уфеніл)етил)піролідин-2-карбоксамід і (25,4К)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл)піридин-2- іл)уокси)етил)піперазин-1-іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксамід, згідно зі схемою нижче і із застосуванням процедур, описаних для вказаних вище прикладів. ще у ов дет 4 пре ле в дя ринок
Ной ще нин ж хе й щ -ї г жк Я, -к ОО ЕСО, БМ, ЗеС, я Й птн пп пт тя птпптпттпптпттотяяр я і р з кісо, ке стсМ ї й як вх хе прово БИ
Мід ; Но т, ня - може Су и ї Ка о я 2 ЕОМ Хот ель к. т. ІгЗщ. хе кої ка а, т бух як пе денне а ; ше дн Хід Мои ! К.М КМ Ї
Ї сш Не Т У
ЕК 20 нки хірхлюнае я ве ї А чн ше Ї Є їй погліпеннх дет я от є У 7 р лах я т х у в «Вже
А ї Її ди є ; ий в К як 5.8, ням со й в рей я ов ко й ях ве ізюстративна сполява зі ї -щй Тлюєтративня сполука БК мо й З пон чи й
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 56
Стадія 1
Впо- 5-0 Мав у впонс ЗОН меон
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 3-(бензилокси)циклобутан-1-ону (6,0 г, 34,05 ммоль, 1,0 екв.) в етанолі (100 мл). Потім виконували додавання борогідриду натрію (1,25 г, 33,94 ммоль, 1,00 екв.) декількома партіями за 07"С. Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 0"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 2) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 6,0 г (9995) (15,35)-3- (бензилокси)циклобутан-1-олу у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2 сь, я ко В бе в : т- уинне
А пек х 3 : ї Ї
У круглодонну колбу об'ємом 500 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин (15,35)-3-(бензилокси)циклобутан-1-олу (8,0 г, 44,89 ммоль, 1,10 екв.) в М,М-диметилформаміді (100 мл). Потім виконували додавання гідриду натрію (60905) (2,15 г, 89,58 ммоль, 1,20 екв.) декількома партіями за 0"С. До одержаного додавали 4-бром-2-фторпіридин (70,0 г, 39,78 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води/льоду. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (80 мл х 2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (80 мл х2). Одержану суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). Це забезпечувало одержання 7,0 г (5395) 4-бром-2-(15,35)-3- (бензилокси)циклобутокси|піридину у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія З . се сах свв «в ск йо В їі
Ї ї кан не сек АД
Вахаранокосвтйет, ОВбОб 7 протягом ночі
У круглодонну колбу об'ємом 500 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин 4-бром-2-((15,35)-3-(бензилокси)циклобутокси|піридину (8,4 г, 25,13 ммоль, 1,30 екв.) у толуолі (200 мл), трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилат (4,11 г, 19,36 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутоксид натрію (3,2 г, 33,2 ммоль, 1,5 екв.), ксантфос (2,32 г, 4,01 ммоль, 0,20 екв.) і Раг(аба)зСНесі» (430,0 мг, 0,40 ммоль, 0,02 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 100"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (80 млх2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (100 мл х 2). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням етилацетатом/гексаном (1:1). Це забезпечувало одержання 8,0 г (8995) трет-бутил-8-(2-
Ї(15,35)-3-(бензилокси)циклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 4 сит ОМ. Мо ст «в А ---і4
Зх птн т АНА НА ААА тА тла тон ЕІ т се що дв я, 3 доби щ м - " Вос я
У розчин трет-бутил-8-(2-(15,35)-3-(бензилокси)циклобутокси|піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-З-карбоксилату (7,0 г, 15,03 ммоль, 1,00 екв.) в 150 мл етанолу додавали гідроксид паладію (7,0 г, 49,85 ммоль, 3,32 екв.) і оцтову кислоту (2 мл) в атмосфері азоту в круглодонній колбі об'ємом 250 мл. Колбу потім піддавали вакуумуванню і продували воднем.
Реакційну суміш гідрогенізували за 50"С протягом З діб в атмосфері водню із застосуванням балона з воднем, потім фільтрували через шар целіту і концентрували за зниженого тиску. Це забезпечувало одержання 5,4 г (9695) трет-бутил-8-(2-(15,35)-3-гідроксициклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-
діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 5
МО он яр дико и НС . Г | т
Ото СтЕдк то На у хост
М жа, от. вк і дат Я НМ
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин трет-бутил-8-(2-(15,35)-3- гідроксициклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилату (5,0 г, 13,32 ммоль, 1,00 екв.) у змішаному розчиннику з етилацетату і метанолу (10:11) (50 мл). Хлороводень (газ) пропускали через розчин. Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури і концентрували за зниженого тиску. Це забезпечувало одержання 4,0 г (9695) (15,35)-3-К4-І3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)/оксиЇциклобутан-1-олу гідрохлориду у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Стадія 6 й шт й. рони В й В їі сте те Маму жен я ни ж вт й Ї р й в-М це Ка о дуття с се чі ші па Й ий М й с
Му масляна баня, Мб год Мах
Ї
С
У реактор із резервуаром під тиском об'ємом 20 мл, який продували азотом і в якому підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин (15,35)-3-|(4-ІЗ,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл|Іпіридин-2- іл)оксиЇциклобутан-1-олу гідрохлориду (1,0 г, 3,21 ммоль, 1,00 екв.) у диметилсульфоксиді (10 мл).
Потім додавали М,М-діїізопропілетиламін (5 мл) і 4-бром-б-хлорпіридазин-3-амін (3,01 г, 14,44 ммоль, 4,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин за 13020. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (З х 30 мл) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (З х50 мл). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 490 мг о (3895) (15,35)-3-Ц4-І(І3-(3-аміно-б6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|піридин-2- іл|окси)циклобутан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 7 сте сть рення Я
ОКУ - зомом ше У
Мне грн КА що й Щі нн «во ї в й вк ОВ в. І йх Її ЕР, КСО, мом. ве
ТЕ дюЕЖсВЕ НА, БАК С, є гол. Ка с Ще
У реактор із резервуаром під тиском об'ємом 20 мл, який продували азотом і в якому підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин /(15,35)-3-(14-І3-(З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл|окси)циклобутан-і-олу (800 мг, 1,99 ммоль, 1,00 екв.) у змішаному розчиннику із діоксану і води (4:1) (15 мл), (2-(метоксиметокси)феніл|боронову кислоту (544 мг, 2,99 ммоль, 1,50 екв.), карбонат калію (824 мг, 6,0 ммоль, 3,00 екв.) і РД(РР из) (230 мг, 0,20 ммоль, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 902С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (50 мл х 2). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:11). Це забезпечувало одержання 820 мг (8295)
(15,35)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- іл)упіридин-2-іл|ІоксиЇциклобутан-1-олу у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 8
СО й ЯКО матки к ї і Мод н Ї ЕК мо Ку т Мат дит тт ще т ЗМ тю У яву
Соя ще А ши я в вий
МАЕКМЕХ, ще не їі гг : : МОМ дян ий ри
У З-горлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин трифенілфосфіну (351 мг, 1,34 ммоль, 2,00 екв.) у тетрагідрофурані (дистильований) (30 мл). Потім виконували додавання дііззопропілазодикарбоксилату (270 мг, 1,34 ммоль, 2,00 екв.) краплями з перемішуванням за 0"С до появи білого осаду. До одержаного додавали (15,35)-3-І((4-(3-ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|оксиЇциклобутан-1-ол (338 мг, 0,67 ммоль, 1,00 екв.) і 6- бромпіридин-3-ол (232 мг, 1,33 ммоль, 1,50 екв.) за 0"С. Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 50"С. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 389 МГ (8895) 6-(2-(метоксиметокси)феніл/|-4-(8-(2-(К1г3г)-3-(6б-бромпіридин-3- іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)/упіридазин-3-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 9
Я в ством - ем сб я у й К й Х Ше г ей ОЙ не т й У--й де джено ТВО де ня й а шим бен пох м Ве су г в но ме
Мой -й
У-у Ме, марменнЯ З - у вен З ло
У реактор із резервуаром під тиском об'ємом 20 мл, який продували азотом і в якому підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-(17,3и)-3-((6- бромпіридин-3-іл)окси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)/піридазин-3-аміну (155 мг, 0,23 ммоль, 1,00 екв.) у змішаному розчиннику із діоксану і води (3:1) (8 мл), трет- бутилдиметил/|3-«тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)проп-2-ен-1-іл|окси)силан (140 мг, 0,47 ммоль, 2,00 екв.), карбонат калію (95 мг, 0,69 ммоль, 0,15 екв.), РЯ4(РРНИз)«СіаСНегсСІ» (28 мг, 0,03 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години за 80"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (30 мл х2). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 130 мг (7495) 6-(2- (метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-(1г3г)-3-(6-ІЗ-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|проп-1-ен-1-іл|Іпіридин-3- іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)/упіридазин-3-аміну у вигляді світло- жовтого масла.
Стадія 10
ШКО кдд яром КА ден, : У -- чан : ш ЕЕ су чно чно и се Для вом чне дути КК он ; це й З і ще я ше Моя
МКМ я : Ах
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл поміщали розчин 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-К1т,3и)-3- ((6-ІЗ-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|проп-1-ен-1-іл|Іпіридин-3-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)упіридазин-3-аміну (120 мг, 0,16 ммоль, 1,00 екв.) у тетрагідрофурані (2 мл), тетрабутиламонію фторид (1 М у тетрагідрофурані) (3,2 мл, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х3) і органічні шари об'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:11). Неочищений продукт додатково очищували за допомогою препаративної флеш-НРІ С з наступними умовами (СотрібІазп- 1): колонка, С18 силікагель; рухома фаза, АСМ у воді, 095 АСМ зі збільшенням до 4095 АСМ у межах 30 хв.; детектор, УФ 220 нм. Це забезпечувало одержання 70 мг (6995) 3-(15-К1г,3г)-3-Ц4-(3-(ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|Іокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 11
ТМ о
КО
Мн» Ка о зм он ми" ме
МоМО Но. ОН. ТМАО,ВизР,ТНЕ
М.б я о в о Мн
ТМ «Ох
МН» Ка о М о і х он ту 79 ї
М. о моМо о кн
З зай
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин трибутилфосфіну (149 мг, 0,74 ммоль, 10,00 екв.) у тетрагідрофурані (20 мл). Потім виконували додавання розчину тетраметилазодикарбоксаміду (126 мг, 0,73 ммоль, 10,00 екв.) у тетрагідрофурані (5 мл) краплями з перемішуванням за -57С. До даної суміші додавали (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-((4-(4-метил- 1,3-тіазол-5-іл)феніл|метил|піролідин-2-карбоксамід (42 мг, 0,09 ммоль, 1,20 екв.) ї (2Е)-3-15-(1т,3к)-3- ((4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл)піридин-2- іл|окси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-ол (47 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 50"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води.
Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу випарювали за зниженого тиску й обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:1). Це забезпечувало одержання 32 мг (3995) (25,48)-4-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|метилі- 1-(З-метил-2-(3-І(2 Е)-3-(5-К11,3г)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-іл|окси|-1,2- оксазол-5-іл)бутаноїл|піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 12 2-ТМ хо ДЕ ваг
МН» М о М о : х он мит С М-с М
Му о
МОоМО. о МН
З
« й
Не
ТМ хо
ДКС
Мне КО о М о 7 он мит М М-с М
М. о но о вн
З
(Я
М-й
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин (25,4К)-4-гідрокси-М-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|метил|)-1-(3- метил-2-І3-(3-(5-К1г,3г)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-іл)окси|-1,2- оксазол-5-іл|брутаноїл)піролідин-2-карбоксаміду (23 мг, 0,02 ммоль, 1,00 екв.) у метанолі (З мл) і 3790 хлористоводневу кислоту (1,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0"С за допомогою бані з водою/льодом. Значення рн розчину доводили до 7 за допомогою МНАНСОз. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (50 мл х 3).
Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка, колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19 х 150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСО») і АСМ (41,095 АСМ, до 62,095 за 8 хв.); детектор, УФ 254 нм.
Це забезпечувало одержання 8,1 мг (3795) (25,48)-4-гідрокси-М-І((4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)уфеніл|метил|-1-(З-метил-2-І3-(3-(5-К1г,3г)-3-(4-І3-(ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-іл)окси|-1,2- оксазол-5-іл|бутаноїл)піролідин-2-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 57
Ілюстративну сполуку 57 одержували згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних вище для одержання інших ілюстративних сполук.
х «Ме МН - і ун ; омомо мб вит ОН
СА и я Кит и ер та ок те М ча М, . -
Її М вх а с и ни? б З як х ВОЗ пет,
Ко са лиш ї п ї
А ж я й КЕ; КСО. Ма СНОМ а ЩО шт дл : з ОЙ 70 о пратятом ночі ще м-4 " чн те Ж
Щ і степу дезвні Фе тих - Стеж ві ві в ЗО
У жену р і Ах цк гл г г Сич суч криття дн М-її -Я чо на м и Фу здрии сит КІ КІ че ж х ще ї пики сошк мае й. ще мес. мес
І ЇЇ Й т Мч їв
МОВО и, й Дені т ве ;; ї го я
Се У х б шари ж ям її З втв 7 ВН нний яжеу и Ек оди и ще М много тат миши Ди
Ек і о ї ий Й «Я з я, боти ца к. й
Моди ЯМУ ше
Ї о У
НО. Б ек іМ й щі пет
В м-
З . У
Мей ітюствратнанаспелека 5
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 47
Стадія 1
НО ну уч . ВС отит в ше дова Мансосуи 0007 плик ой Ох
МЕ
У розчин 2-піперазин-1-ілетанолу (60 г, 460 ммоль, 1 екв.), бікарбонату натрію (116 г, 1,38 моль, З екв.) у діоксані (300 мл) і воді (300 мл) додавали бензил-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)укарбонат (137 г, 553 ммоль, 1,2 екв.) за 0"С. Потім реакційну суміш перемішували за 20"7С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і потім екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат:метанол - від 500:1 до 100:1). Сполуку бензил-4-(2- гідроксиетил)піперазин-1-карбоксилат (74 г, 279 ммоль, вихід 6095) одержували у вигляді світло- жовтого масла.
Стадія 2
ВЕ
В би м м є Ж є «й де м шия щ7 (ГЕ зи свх МаноВМЕ ОА, зад. ВО ти
У розчин гідриду натрію (6,26 г, 156 ммоль, 1,3 екв.) в диметилформаміді (240 мл) додавали бензил-4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоксилат (35 г, 132 ммоль, 1,1 екв.) за 0"С протягом 0,5 години. Потім в реакційну суміш додавали 4-бром-2-фтор-піридин (21,18 г, 120 ммоль, 1 екв.) і перемішували за 25"7С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (500 мл) і потім екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (дихлорметан:метанол : від 1:0 до 200:1). Сполуку бензил-4-(2- ((4-бром-2-піридил)окси|етил|піперазин-1-карбоксилат (39,2 г, 92 ммоль, вихід 7695) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія З тех ие КНУ не р Ї ТЯ г В др тн Віхрівов-БЯ-ХЗ, СяіСОм, Кг " толеоя, 11 С, 12 гол док Ж дете
У флакон завантажували бензил-4-(2-(4-бром-2-піридил)окси|етил|піперазин-1-карбоксилат (18,15 г, 43 ммоль, 1 екв.), трет-бутил-3,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-3-карбоксилат (11 г, 51 ммоль, 1,2 екв.), (2- (2-амінофеніл)феніл|-хлор-паладій-дициклогексил-(2-(2,6-діізопропоксифеніл)феніл|росфан (1,68 г, 2,16 ммоль, 0,05 екв.), карбонат цезію (28,14 г, 86,36 ммоль, 2 екв.) додавали в толуол (350 мл).
Суміш продували азотом протягом 5 хвилин і потім нагрівали до 110"С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) та екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат - від 10:11 до 0:1). трет-Бутил-8- (2-(2--4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)етокси|-4-піридил/|-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-3- карбоксилат (18,37 г, 31,30 ммоль, вихід 7295) одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Стадія 4
Ї лі : ж Ві Ж нсуіонсяв г зо т ер ї ді шк кі ЖЕО ДЕКО Я - «З 3 ги і я рр пи тд ри ит що отит мли прое Мо НМ се
У суміш трет-бутил-8-(2-(2-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)етокси|-4-піридил|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату (18,3 г, 33,17 ммоль, 1 екв.) у метанолі (150 мл) додавали хлористоводневу кислоту/метанол (4 М, 360 мл, 43,41 екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 2570 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням сполуки без очищення. Сполуку бензил-4-(2-((А-(3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-іл)-2-піридил|окси|етил|піперазин-1- карбоксилат (19 г, неочищений) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5 ам ная «вх з те 7 а ший М. дек проц й ше їгод. М щ
До суміші бензил-4-(2-((4-(3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-іл)-2-піридил|окси|етил|піперазин- 1- карбоксилату (19 г, 42,08 ммоль, 1 екв.), 4-бром-6-хлор-піридазин-3-аміну (10,52 г, 50,49 ммоль, 1,2 екв.) у диметилсульфоксиді (190 мл) додавали діізопропілетиламін (54,38 г, 420,76 ммоль, 10 екв.).
Потім реакційну суміш перемішували за 1307 протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (600 мл) і потім розбавляли етилацетатом (150 мл) і екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл х 5), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат від 1:11 до дихлорметан:метанол - 50:1). Сполуку бензил-4-(2-((4-(3-(З-аміно-б-хлор-піридазин-4-іл)-
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-2-піридил|окси|етил|піперазин-1-карбоксилат (12,6 г, 21 ммоль, вихід 5095) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 6
Ї т г т К Я мне кни дій рути що
Ме. нефрит я парти З ї 7 А. от ди люхожн НАС МКК, на Ї й Здрий
У суміш бензил-4-(2-((4-І(І3-(З3-аміно-б-хлор-піридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-2- піридил|окси|етилІпіперазин-1-карбоксилату (10,6 г, 18,30 ммоль, 1 екв.), (2-гідроксифеніл)боронової кислоти (5,05 г, 36,61 ммоль, 2 екв.) у діоксані (160 мл) і воді (25 мл) додавали тетракісітгрифенілфосфін|паладій(О0) (2,12 г, 1,83 ммоль, 0,1 екв.) і карбонат калію (5,06 г, 36,61 ммоль, 2 екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 110"С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) і потім екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (основна умова: колонка: Рпепотепех Сетіпі С18, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об./о6.) -- ацетонітрил|; ВУ: 5095--8095, 20 хв. бОд5 хв.) з одержанням необхідної сполуки. Сполуку бензил-4-(2-((4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
З3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-іл|-2-піридил|окси|етил|піперазин-1-карбоксилат (7 г, 10,22 ммоль, вихід 5595) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7 се перу ре р ї ; і КОМ тов зн суч дет ми. опти
Мохвв чу 12 геол. Нд дея
У розчин бензил-4-(2-|((4-І3-(ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2 Локтан- 8-іл|-2-піридил|окси|етил|піперазин-1-карбоксилату (7 г, 10,99 ммоль, 1 екв.) у тетрагідрофурані (100 мл) додавали каталізатор на основі гідроксиду паладію на активованому вугіллі (0,7 г, 0,49 ммоль, 0,04 екв.) в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш перемішували за 607"С в атмосфері водню (50 фунтів/кв. дюйм) протягом 48 годин. 150 мл етилового спирту потім додавали в реакційну суміш.
Реакційну суміш фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-І6б-аміно-5-І8-(2-(2- піперазин-1-ілетокси)-4-піридил)|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-іл|Іпіридазин-З-іл|ренолу (5 г, 9,68 ммоль, вихід 8895).
Стадія 8 не х КК Ок у зи | вний" ЕВ тк ре с ее тп ЇМ че є ТС, 12 гол. о ха
У розчин метил-2-(3-гідроксиізоксазол-5-іл)-3-метил-бутаноату (3,5 г, 17,57 ммоль, 1 екв.) в М.М- диметилформаміді (40 мл) додавали 2-бром-1,1-діетокси-етан (5,19 г, 26,35 ммоль, 1,5 екв.) і карбонат калію (4,86 г, 35,14 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 70"С протягом 12 годин.
Реакційну суміш гасили шляхом додавання 50 мл води і потім розбавляли 100 мл води і екстрагували етилацетатом (80 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х г), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'єтилацетат - від 100:1 до 50:11). Необхідну сполуку метил-2-|3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-
З-метил-бутаноат (4,38 г, 12,50 ммоль, вихід 7195) одержували у вигляді безбарвного масла.
Стадія 9 й х Її й
Ви си й ясною вот, й
Он За год. 000 йон і ше о
У розчин метил-2-І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутаноату (4,38 г, 12,5 ммоль, 1 екв.) у метанолі (30 мл) і воді (15 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (2,10 г, 50 ммоль, 4 екв.).
Реакційну суміш перемішували за 40"С протягом 2 годин. РН доводили до 4-5 за допомогою 1 М хлороводню і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-І(3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутанової кислоти (4 г, неочищена) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 10 о, КВ Ок
Я во. з - ї п пи АВ У М
Ї 7 х к.е в Мои й те
ВК и д- ! З ки ві -у У-зн НАТСТЕА БМВ МИС рах. і к ИТЬ Мн х
У розчин 2-І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутанової кислоти (3,84 г, 11,99 ммоль, 1 екв.) в М.М-диметилформаміді (20 мл) додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат (5,47 г, 14,38 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 20"Сб протягом 0,5 години. Потім у суміш додавали розчин (25,4К)-4-гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду (4,41 г, 11,99 ммоль, 1 екв.) і триетиламіну (3,64 г, 35,96 ммоль, 5 мл, З екв.) в М.М-диметилформаміді (10 мл). Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 0,15 години. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл), і потім розбавляли водою (80 мл), і екстрагували етилацетатом (60 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (80 мл х2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол - від 100:1 до 50:1). Необхідну сполуку (25,48)-1-(2-І(І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутаноїл|-4-гідрокси-М-К1 5)-1-(4-(4-
метилтіазол-5-іл)феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксамід (7 г, 10,96 ммоль, вихід 9195) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 11 шкі пе сх
Нд вон у ва що ее х т Зв Ше о
Кит, Що возлілення за пи Щ Ко ва ши
Й Тр 000 допомогою ВЕС Є фу . їз фетр
А паплалтжалаланаяляятятя рих т 4 ч и й ов й ні Й дб в ож В до, дв в, ее ту ту ат А ть У ї х х (25,48)-1-(2-І3-(2,2-Діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутаноїлі|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (7 г, 11,39 ммоль, 1 екв.) розділяли за допомогою
ЕС. Умовами були: колонка: ОАІСЕЇ СНІКАГ РАК АЮ (250 мм х 30 мм,10 мкм); рухома фаза: (0,195
МНЗН2О ІРАЇ; Во: 3595-3590, 2,4 хв.: 550 хв. (25,4К)-1-(25)-2-І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-
З-метил-бутаноїл|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (3,2 г, 5,08 ммоль, вихід 8995) і (25,4К)-1-К28)-2-І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-З-мет ил-бутаноїл|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (2,67 г, 4,17 ммоль, вихід 7395) одержували у вигляді білих твердих речовин.
Стадія 12
Кз м ти, і ка ; в ! -ежк їі Кк й к п тео т я
М. в м о ще м т а т АН ЩОБ вав ої У М ! вет Ново НЕ ЧИ.
КЕ м У Щ й ї
У розчин (25,4К)-1-(2Н8)-2-І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутаноїл|-4-гідрокси-М-
Ї(15)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (2 г, 3,25 ммоль, 1 екв.) у тетрагідрофурані (40 мл) додавали сірчану кислоту (1 М, 40 мл, 12,3 екв.). Розчин нагрівали до 507С протягом 7 год. Розчин охолоджували до 207С і гасили за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію до рН - 8. Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над сульфатом натрію. Суміш потім фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії. (25,4К)-4-Гідрокси-1-(2А)-3-метил-2-(3-(2-оксоетокси)ізоксазол-5-іл|Ібрутаноїлі|-М-(1 5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксамід (1,7 г, 2,52 ммоль, вихід 7795) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 13 хих Кон, зх и дя ди шли АВ
ГУ А В чну ув Ки й но з Сун ши р Й сей
У пн пері кі хх У
КУТУ, їн ВСМ, за: г, З тат. бе, В. -Ї шо
Ше ш- Ша Єпел. 7 г
У розчин (25,4К)-А-гідрокси-1-(2А8)-3-метил-2-|3-(2-оксоетокси)ізоксазол-5-іл|бутаноїл|-М-К1 5)-1-І4-
(д4-метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (930 мг, 1,38 ммоль, 1 екв.) і 2-(б-аміно-5-(8- (2-(2-піперазин-1-ілетокси)-4-піридил/|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл|піридазин-З-іл|ренолу (691 мг, 1,38 ммоль, 1 екв.) у метанолі (15 мл) і дихлорметані (5 мл) додавали оцтову кислоту (82 мг, 1,38 ммоль, 1 екв.). Розчин перемішували за З30"С протягом 0,5 години. Потім в розчин додавали ціаноборогідрид натрію (129 мг, 2,06 ммоль, 1,5 екв.) і перемішували за 30"С протягом 7 годин.
Розчинник видаляли у вакуумі і неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Рпепотепех Зупегді Мах-АР, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: |(вода (10 мМ МНАНСО») --
АСМІ; Вус: 45АСМУ5--75АСМУ5, 28 хв., 7895 хв.) (25,4К)-1-(2Н8)-2-І3-(2-(А-(2-Ц4-І3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-в-іл|-2-піридил|окси|етил|піперазин-1- іл|етокси|ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутаноїл|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл|Іетил|Іпіролідин-2-карбоксамід (840 мг, 0,8 ммоль, вихід 5895, чистота 9895) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 59 та 60 мой І мм ; з-й А вне ; оо ов : ме Ж деки вм у де Ок Кук ди и й 0 джек ще бр пеню / Я я Дт очей ої фон Му а й 5 дов Мосу я шн а обу с я Ї шк І 8 й Б а ї З, пила же б Ода , б тея
Спа я Спол.бі хї я х
Одержаний, як описано на схемі нижче, із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів. жу : які Же я-ї шій вед й дво ИЙ к ех вже ОА т дак й ОСМОЗдиМар о 00 петнттнтттттттттттттве Ж ок С де КОМИ сю йо Бум КВ сх г м Ка 7 Б Но ат. т; т М г й /
Є ок КО. ВяЕрРОСЬ б ож» іюопропянот. хом - дізксян НИ " хотоЯ тд. -
ІК МУ, год. не
КР ие Ак іє вом кт, а Хо гу 7
ТВО акне ї сх ЖЖ дужку З в ї ї сто иїВ х
У тодо й ою Згвдо ом к.СОВ. БМ, Мі ТО, 1 год.
МК, 3 ей Її се ше сей я ОО я ж х . пд я че І ши, ще і-й їй Б и -що мо ХхіралЕне НЕО
Же у пет М М шосе т Кн щи шин гін си І; й З моя і дн 7я Я 7 форт Ж м й я - яву я нь
Дух гу 8 ЯКУ
А
, 4 І В,
Не . пек дя ж у х жу х ж ев М. р ІК о й Мк лк - ях дні Та й соту б ух пу х З ден є г св м ХК зн до ух є « з. й - д год нал. хоче
Спол.ща З ря:
Є У
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 61
МН. : дно
Ми ЩО м
Мои и М ов у о ; БОР и а й ех Ки скл тя пт ве ит бо Ще я ие ГУ дев й р й б ж м нм - лю я в ї
Х що 5 - жи
Снол. 83 с й мя
Стадія 1 ща ОМ т мав / как м м мед .
А ген пеню ї т ! в ЕСЕ Кк. т. з кА жо че я м. т ЩЕ і ВЕ
У круглодонну колбу об'ємом 500 мл в розчин 1-(б-бромпіридин-З-іл)етан-1-ону (10 г, 49,99 ммоль, 1 екв.) в ЕЮН (200 мл) додавали борогідрид натрію (4 г, 105,73 ммоль, 2,11 екв.) у воді (80 мл) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури.
Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали за допомогою етилацетату/петролейного етеру (1:11) з одержанням 1-(6- бромпіридин-3-іл)етан-1-олу (9,2 г, 9195) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2
М каМ5 ее МУСЬЕБМО отв
ОЦЕЙ ну ПОМ, Кк. т. с дит ож ВЕ
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл в розчин 1-(6-бромпіридин-3-іл)етан-1-олу (2 г, 9,90 ммоль, 1 екв.) і триетиламіну (З г, 0,03 ммоль) у дихлорметані (30 мл) додавали метансульфонілхлорид (1,3 г, 11,35 ммоль, 1,15 екв.) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл х 1), висушували над безводним сульфатом натрію. Після фільтрації фільтрат концентрували за зниженого тиску. Це забезпечувало одержання 1-(6- бромпіридин-3-іл)етилметансульфонату (1,6 г, 2395) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З п ев
МОн-0 й Мн. : рда де ЇМ «г й ж ї са» дей -к дво він ння ра 5 мем ни ! В я її тю - я М оду
Сотня з я ок ко, БМК, Я, З год. 5 мимо
У герметичну пробірку об'ємом 25 мл додавали 1-(6-бромпіридин-3З-іл)уетилметансульфонат (1,4 г, 1,2 екв.), 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)піридазин-3-амін (350 мг, 1 екв.) і карбонат калію (490 мг, 3,0 екв.) в М.М-диметилформамід (15 мл) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом 2 год. за 60"С в атмосфері азоту. Водний шар екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3). Залишок промивали сольовим розчином (20 мл х 1), висушували над безводним сульфатом натрію. Після фільтрації фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали дихлорметаном/метиловим спиртом
(1021) З одержанням 4-1-1-(6-бромпіридин-3-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну (90 мг, 1695) у вигляді жовтої твердої речовини. 4-(11-1-(6-Бромпіридин-3-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-амін перетворювали у кінцеву сполуку згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище.
МА З яв; Ка ; мо у денти о м Ж з і й ні у Ж я КО Рюхв
Ву аб вит дей ринки ник, ле дит де и ут щк деко б ша плов г РАН, є ско о дівксавНЯЮ, ОС рало ІЗ гол. я
Хо ма" Ку У.
Че НІ МН, Е схе «ВК дчиитчтчу ої діоксвнНСІ мб. че о Х де че ду ди шими ут т нт ке ее де ти т ДЯ М
У. атомом У. Дон ТВ, ВА,
НЕ, кот. що 5 | . Зв що у. ре й зе т дм й ди пив «оди х пе фон а ве сте
І
У дні
ЄСпалобі с. ї
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 62
Стадія 1 ду лов У са й З омом Я А омоМм х, М К я они щ ще тк
А їн черрі мн їж и
У ям пннннннннннянненнннненннтнннтнтннннн сів, шим
СЯ Хоннсв лу жах. до тю 5 Мр, і с
М у УМ кН. МЕ, КС. З гол, м у дит у ВЕ ба км У ях х га ; тя
ЩА МТУ
Суміш 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)піридазин-З-аміну (300 мг, 1,01 ммоль, 1 екв.), 1-бром-2-(2-брометокси)етану (702 мг, 3,03 ммоль, З екв.) у диметилформаміді (3 мл) додавали карбонат калію (418 мг, 3,03 ммоль, З екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 70"С протягом 2 годин. Додавали воду (10 мл) і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС (дихлорметан:метанол -10:1). 4-(1-(2-(2-
Брометокси)етилі|піразол-4-іл|-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-амін (100 мг, 0,22 ммоль, вихід 2295) одержували у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 я дет йоуломом які Я Я еомом ой г чи; й ян р Ви я - що очну ОЙ ше; гоп п о т чи г
МОЙ тятиви ПИРЕА СНАИСМ ОНЕКС іЗгоя. БО М ин о В
Ме щі що оо КІ сли ХЕ, ках, ММ т їв и, нені ки Я жк ще ти з
МН шШх
У розчин /4-11-(2-(2-брометокси)етил|піразол-4-іл|-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну (100 мг, 0,22 ммоль, 1 екв.) і трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (83 мг, 0,44 ммоль, 2 екв.) в ацетонітрилі (2 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (86,49 мг, 0,66 ммоль, З екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 100"С протягом 12 годин. Додавали воду (5 мл) і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (дихлорметан:метанол - 10:1). Сполуку трет-бутил-4-(2-(2-І(4-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|Іпіразол-1-іл|Іетокси|етил|піперазин-1-карбоксилат (93 мг, 0,15 ммоль, вихід 7195) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. трет-Бутил-4-(2-(2-І4-ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|піразол-1- іл|Ієтокси|етил|піперазин-1-карбоксилат перетворювали у кінцеву сполуку згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище. пай ж К- - а
ХХ ев Й ув со «8 КЯ НИ т. сей . т ЩО в - шов НС ВО орех ува Є й. я-У Ач роз пан кхсонвжх моу-Я кі я
Ж Ян х КЕ і М х Хе пн ке ки і м а ме ми -
М, 7 цк Мам век БМ
Ід в
Я п ак ши у з, щі
Кк с роди Ї пд ж Б. сей т І «хх ї ви З "яву дк г зи я дити и а
Єпол. БІ х
Ілюстративні сполуки 165 та 124 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 64 , М. ММ; онов у 7 а ан х ! І | 1 сх се ті зу ск й зу з тн Ж и я Ше я я / нн й
В В! ї і ї З 3 м -ї ї ї ; у ик Вінні
Є ше М нути -ї й мн
Пе т І сх а і. а й з к 7 бу хо ше
ЄСпоал. бі й т
А х
Стадія 1 он з
ВпО | 2
М о У
Доти С
ОН ПІАО, РРІЗ, ТНЕ п дО
У розчин піридин-4-олу (3,20г, 33,66 ммоль, 1,5екв.) і З3-бензилоксициклобутанолу (А г, 22,44 ммоль, 1 екв.) у тетрагідрофурані (200 мл) додавали однією порцією трифенілфосфін (7,06 г,
26,93 ммоль, 1,2екв.) і діізопропілазодикарбоксилат (5,45г, 26,93 ммоль, 1,2екв.) за 10"С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 507С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням тетрагідрофурану. У суміш виливали воду (50 мл) і її перемішували протягом 1 хвилини. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер: тетрагідрофуран - 20:11, 5:11). Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці С18 (Цацетонітрил:вода (0,595 гідроксиду амонію) - 595-509р|.
Одержували сполуку 4-(З-бензилоксициклобутокси)піридин (3,2 г, 12,53 ммоль, вихід 5595) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 т я Ди. г не М Ва
Вк на: | Її пон тнннсн же ва ШО. - ду лувл, ОТО, Б2Тод ду
У розчин 4-(3-бензилоксициклобутокси)піридину (4,2 г, 16,45 ммоль, 1 екв.) у толуолі (65 мл) додавали бензилбромід (2,81 г, 16,45 ммоль, 1 екв.). Суміш перемішували за 80"С протягом 12 годин.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням толуолу. Неочищений продукт розтирали з петролейним етером (80 мл). Сполуку 1-бензил-4-(З-бензилоксициклобутокси)піридин-1- ію бромід (6,5 г, 15,25 ммоль, вихід 9295) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
З жу Ммавн; о дити вало чит ! їв ов в і ! З -- зару г ЕН УС, З год. ут
У розчин 1-бензил-4-(3З-бензилоксициклобутокси)піридин-1-ію броміду (6,5 г, 15,25 ммоль, 1 екв.) в етанолі (120 мл) додавали борогідрид натрію (3,46 г, 91,47 ммоль, 6 екв.) за 0"С. Суміш перемішували за 157С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням етанолу.
Залишок розбавляли водою (25 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (40 мл х 3), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержували сполуку 1-бензил-4-(3- бензилоксициклобутокси)-3,6-дигідро-2Н-піридин (4,5 г, 12,88 ммоль, вихід 8495) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4 ви7О С РО/С, Н», 50 Рві но С ва стан 70 зо ЕЮН, ТНЕ пло
У розчин 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигідро-2Н-піридину (4,5 г, 12,88 ммоль, 1 екв.) у тетрагідрофурані (95 мл) і етанолі (70 мл) додавали каталізатор на основі паладію на активованому вугіллі (0,5 г, чистота 1095) в атмосфері азоту. Суспензію дегазували і продували воднем З рази. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунтів/кв. дюйм) за 257С протягом 24 годин і потім за 357"С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували.
Залишок очищували за допомогою колонКової хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол:гідроксид амонію - 20:1:0, 10:1:0,1). Одержували сполуку 3-(1-бензил-4- піперидил)окси|Їциклобутанол (2,8 г, 10,71 ммоль, вихід 8395) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5 но с РФОНу/С,НІСССНО с
Я тю зу Меон, Вос»о пло
У розчин 3-((1-бензил-4-піперидил)окси|циклобутанолу (1,1 г, 4,21 ммоль, 1 екв.) у метанолі (10 мл) додавали гідроксид паладію (591 мг) і естер ди-трет-бутилдикарбонату (1,84 г, 8,42 ммоль, 2 екв.) в атмосфері азоту. Суспензію дегазували і продували воднем З рази. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунтів/кв. дойм) за 257С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 20:1 до 271). Одержували сполуку трет-бутил-4-(3- гідроксициклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (820 мг, 3,02 ммоль, вихід 7195) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 6
ГГ реч ту - вах й шо ОМ сту як
Суміш трет-бутил-4-(3-гідроксициклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (1 г, 3,69 ммоль, 1 екв.), 4- бром-2-фтор-піридину (778 мг, 4,42 ммоль, 1,2 екв.), карбонату цезію (2,40 г, 7,37 ммоль, 2 екв.) в ацетонітрилі (10 мл) дегазували і продували азотом три рази, а потім суміш перемішували за 907 протягом 12 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етеретилацетат - від 1:10 до 10:1). Сполуку трет-бутил-4-ІЗ3-К4-бром-2- піридил)окси|Їциклобутокси|піперидин-1-карбоксилат (1,36 г, 3,18 ммоль, вихід 8695) одержували у вигляді безбарвного масла.
Стадія 7 ст о нрує тва ЄМ вн
Що у ЕЕ ЕЕ 7 з
М Я «АХ ку о БО. ска ша
У розчин трет-бутил-3,8-діазабіцикло/|3.2.1|октан-8-карбоксилату (10 г, 47,11 ммоль, 1 екв.) у дихлорметані (140 мл) додавали СБ2СІ (9,64 г, 56,53 ммоль, 8,04 мл, 1,2 екв.) і триетиламін (8,58 г, 84,79 ммоль, 11,80 мл, 1,8 екв). Суміш перемішували за 20"С протягом 20 годин. ТІС (дихлорметан:метанол - 10:11) демонструвала, що речовина 1, що реагувала, не була використана повністю, тому повторно додавали СБ2СІ (1,61 г, 9,42 ммоль, 1,34 мл, 0,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 207"С протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали водою (80 мл) два рази, органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етеретилацетат - від 1:00 до 4:11). Сполуку 8-бензил-3-(трет-бутил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3,8-дикарбоксилат (11,48 г, 33,14 ммоль, вихід 7095) одержували у вигляді безбарвного масла.
Стадія 8 сек ш-о КЮх ро ЛЕА СМ ую
БК МЕС З гол, з и вл лото В де
У розчин 8-бензил-3-(трет-бутил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3,8-дикарбоксилату (6,20 г, 17,90 ммоль, 1 екв.) у дихлорметані (80 мл) додавали трифтороцтову кислоту (12,32 г, 108,05 ммоль, 8,00 мл, 6,04 екв.). Суміш перемішували за 20"С протягом 2 годин. Реакційну суміш доводили за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію до рН - 8, екстрагували хлороформом та ізопропанолом (80 мл х 3, 5:11). Об'єднані шари висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували з одержанням бензил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилату (4,7 г, 17,68 ммоль, вихід 9895, чистота 9295) у вигляді жовтого масла.
Стадія 9
«а р ЩІ з ку рен тн, є ом рен ря зви Її з і 7 Ї З
Я яки 1 лу дддя виз Не вебмайстру зелен, 0 КМЮШеВРО, Св, їх с - ТВще
КК кхдлує вл Я тата, ЗІ, ЗІ год. В О-
Суміш бензил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату (784 мг, 3,18 ммоль, 1 екв.), трет-бутил- 4-ЇЗ3-К4-бром-2-піридил)окси|циклобутокси|піперидин-1-карбоксилату (1,36 г, 3,18 ммоль, 1 екв.), (2-(2- амінофеніл)феніл|-хлорпаладію; дициклогексил-(2-(2,6-дізопропоксифеніл)феніл|росфану (148 мг, 0,19 ммоль, 0,06 екв.) і карбонату цезію (2,07 г, 6,37 ммоль, 2 екв.) у толуолі (27 мл) дегазували і продували азотом три рази, а потім суміш перемішували за 1107С протягом 12 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та два рази екстрагували етилацетатом (40 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл) два рази, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етеретилацетат - від 1:0 до 1:1). Сполуку бензил-8-(2-(3-(1-трет- бутоксикарбоніл-4-піперидил)окси|циклобутокси|-4-піридил)|-3,в-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилат (1,35 г, 2,28 ммоль, вихід 7195) одержували у вигляді безбарвного масла.
Стадія 10 ем ру пи отНЕЕ дюйм, гр ре,
Щ п б лхИ че 3 і МО
МЕ - о
У розчин бензил-8-(2-І3-К1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)окси|циклобутокси|-4-піридил|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату (1,35 г, 2,28 ммоль, 1 екв.) в суміші тетрагідрофурану (27 мл) і етанолу (27 мл) додавали каталізатор на основі гідроксиду паладію на активованому вугіллі (320 мг, чистота 1095) в атмосфері азоту. Суспензію дегазували під вакуумом і декілька разів продували воднем. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунтів/кв. дюйм) за 60"С протягом 12 годин.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Сполуку трет-бутил-4-І3-(4-(3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)-2-піридил|окси|Їциклобутокси|піперидин-іІ-карбоксилат (932 мг, 2,03 ммоль, вихід 8995) одержували у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 11
НЯ мер шт р Я ма. ДО Ко с Ї Я Ж т з ї з КЕ Мк п СА. її з ру -- диня «Вес пд не.
Суміш трет-бутил-4-(3-((А-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)-2- піридил|окси|Їциклобутокси|піперидин-1-карбоксилату (932 мг, 2,03 ммоль, 1 екв.), 4-бром-6б-хлор- піридазин-3-аміну (508 мг, 2,44 ммоль, 1,2 екв.), М.,М-діїзопропілетиламіну (2,63 г, 20,32 ммоль, 3,54 мл, 10 екв.) в диметилсульфоксиді (3О мл) дегазували і продували азотом три рази і потім суміш перемішували за 1307С протягом З годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (ЗО мл) та два рази екстрагували етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл) два рази, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18, 250 х 50, 10 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид амонію об./06.)- АСМІ|; Вбс: 4595--7095, 24 хв.; 5395 хв.).
Сполуку трет-бутил-4-І3-(4-І(3-(З-аміно-б6-хлор-піридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл|-2- піридилІокси|Їциклобутокси|піперидин-1-карбоксилат (772 мг, 1,32 ммоль, вихід 6495) одержували у вигляді жовтого масла.
Стадія 12 мову - З. зт мая Її її Дт у ет ха ВН Уа, же сти о ен С. є Кщ т» не й к І я У
КАСІ КН У нЯ о
КОЮ РЖРРЕ». Вес, Мая й 1б гол. п ї
Кеди
Суміш трет-бутил-4-(3-Ц(4-І(3-(З3-аміно-б6-хлор-піридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-2- піридил|окси|Їциклобутокси|піперидин-іІ-карбоксилату (772 мг, 1,32 ммоль, 1 екв.), (2- гідроксифеніл)боронової кислоти (218 мг, 1,58 ммоль, 1,2 екв.), тетракісїтрифенілфосфін|паладію(0) (152 мг, 0,13 ммоль, 0,1 екв.), карбонату калію (364 мг, 2,63 ммоль, 2 екв.) в суміші діоксану (12 мл) і води (2 мл) дегазували і продували азотом три рази і потім суміш перемішували за 907С протягом 10 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту.
Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка: Кгопазвії, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,195 трифтороцтової кислоти) -- АСМІ|; Во: 20АСМ9» --
БОАСМУЄ, 20 хв.хв.). Сполуку трет-бутил-4-І3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-2-піридил|оксиЇциклобутокси|піперидин-І-карбоксилат (500 мг, 0,71 ммоль, вихід 5495, чистота 9195) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 13 нт ОН ун» п АХ ді щи чн ди Тк м бр Бод мн зксан м Яни Ше нед Ноя
У розчин трет-бутил-4-І3-(4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-2-піридил|оксиЇциклобутокси|піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 0,78 ммоль, 1 екв.) у дихлорметані (5 мл) додавали хлористоводневу кислоту/діоксан (4 М, 5 мл, 25,75 екв.). Суміш перемішували за 20"С протягом 2 годин. Суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту. Сполуку 2-І6б-аміно-5-І8-(2-(3-(4-піперидилокси)циклобутокси|-4-піридил|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл|Іпіридазин-З-ілренол (500 мг, неочищений, тригідрохлорид) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 14 : . у м с ке дит Й Її зни кут ожінои Її и - м ШИ аб вий ще си та дня кі
Ме
У розчин 2-Іб-аміно-5-І8-(2-(3--4-піперидилокси)циклобутокси|-4-піридил|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл|Іпіридазин-З-іл|ренолу тригідрохлориду (400 мг, 612 мкмоль, 1 екв.) і (25,48)-4-гідрокси-1-(2А)-3-метил-2-|3-(2-оксоетокси)ізоксазол-5-іл|рутаноїл|-М-1 5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|Іетил|піролідин-2-карбоксаміду (331 мг, 0,61 ммоль, 1 екв.) у суміші дихлорметану (16 мл) і метанолу (16 мл) додавали ацетат натрію (201 мг, 2,45 ммоль, 4 екв.), потім оцтову кислоту до рН - 6 і потім ціаноборогідрид натрію (192 мг, 3,06 ммоль, 5 екв.). Суміш перемішували за 207С протягом 10 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували дихлорметаном (20 мл) три рази. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка: Рнепотепех бупегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 БА) -- АСМІ; Воо: 1895 - 4895, 9 хв.). (25,4К)-1-(2Н8)-2-І3-(2-(4-(3-((4-І(3-Ї3- аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл|-2- піридил|окси|Їциклобутокси|-1-піперидилі|етокси|ізоксазол-5-іл|-3-метил-бутаноїл|-4-гідрокси-М-(1 5)-1-
І4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл|етил|Іпіролідин-2-карбоксаміду бістрифторацетат (321 мг, 0,28 ммоль, вихід 4595) одержували у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Ілюстративні сполуки 63 та 146 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 67 та 68 пику адек дит нут ре нт - ще х с й т пк зн, и т У п І сої, ни жи яку | У й пеня 7 Є г ба ! вх Я тай що
Ніч с т М, 8 з В як я-й Єнол.б? ц і Єпал. б ЦІ Є
Стадія 1
Впон, Ви,М'НЗО,; ві Ве - Пп ВПО ВГ маон, ньо
До змішуваного розчину Масон (10 г, 0,250 моль, 2,7 екв.) у воді (500 мл) додавали бензиловий спирт (10 г, 92,47 ммоль, 1 екв.), 1,4-дибромбутан (39,93 г, 184,9 ммоль, 2,00 екв.) і ВиаМН5бО:х (0,78 г, 2,297 ммоль, 0,02 екв.) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за 70960 і потім розбавляли гексаном (100 мл). Одержану суміш промивали за допомогою 3 х 50 мл води.
Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою РЕ/ЕОАс (10:1). Це забезпечувало одержання |(4-бромбутокси)метилібензолу (10 г, 4495) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 но он вбо07ТоТ о он
ВпО7л Я - Д( - 2Ш - - 5 Воло и иа ман, оме
У розчин 2-(2-гідроксиетокси)етан-1-олу (14,18 г, 133,7 ммоль, 5 екв.) в ОМЕ (100 мл) додавали гідрид натрію (6095 у маслі, 2,15 г, 2,5 екв.) за 09С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин в реакційну суміш додавали (|(4-бромбутокси)метил|бензол (6,5 г, 26,7 ммоль, 1 екв.). Одержану суміш перемішували протягом З год. за 2590 і потім гасили шляхом додавання води (250 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕА (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою РЕ/ЕЮЮАс (6095). Це забезпечувало одержання 2-(2-(4-(бензилокси)бутокси|етокси|етан-1- олу (4 г, 7295) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З дея тут 00ОТ, ТКА, ОНА, ко Ж жолі ОВ вд тт тя ТОМ. нагрівання з дари тини М итрртив ж ротниМмхаладкІьники м
До змішуваного розчину 2-(2-(4-(бензилокси)бутокси|етокси|етан-1-олу (2,4 г, 8,94 ммоль, 1 екв.) і
ОМАР (218 мг, 1,79 ммоль, 0,2 екв.) в ОСМ (50 мл) додавали Т5СІ (5,1 г, 26,83 ммоль, З екв.) і ТЕА (2,7 г, 26,83 ммоль, З екв.) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом ночі за 409б. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (100 мл) і промивали за допомогою 2 х 50 мл сольового розчину. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою РЕ/ЕЮОАс (3:11). Це забезпечувало одержання /--2-(2-І(4- (бензилокси)бутокси|етокси|етил-4-метилбензол-1-сульфонату (2,4 г, 6495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 4
Вп 7-х ууяотв о расн,воНн но ит дит тв
У розчин 2-(2-(4-(бензилокси)бутокси|етокси|етил-4-метилбензол-1-сульфонату (3,5 г, 8,28 ммоль, 1 екв.) в 100 мл ЕЮН додавали 1095 Ра/С (3,5 г) і СНЗСООН (0,95 мл, 15,88 ммоль, 2,01 екв.) в атмосфері азоту. Колбу піддавали вакуумуванню і продували воднем. Одержану суміш гідрогенізували за 40"С протягом ночі в атмосфері водню із застосуванням балона з воднем, потім фільтрували через шар целіту і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою в наступних умовах: колонка, С18 силікагель; рухома фаза, АСМ у воді, градієнт від 1095 до 5095 за 30 хв. Це забезпечувало одержання 4-(2-(2-К4- метилбензолсульфоніл)окси|етокси|етокси)бутан-1-олу (2,2 г, 8095) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5
Є
Но М
Я х
ЗУ рі ке А тк ща ше - дети мит рути В пов БК тю її у .
До змішуваного розчину метил-2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноату (1,5 г, 7,53 ммоль, 1 екв.) ії 4-(2-(2-К4-метилбензолсульфоніл)окси|етокси|етокси)бутан-1-олу (3,0 г, 9,04 ммоль, 1,2 екв.) в ацетоні (50 мл) додавали С52СОз (4,9 г, 15,04 ммоль, 2,00 екв.) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 4 годин за 6029С і потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою СНоСі» / МеонН (10:11). Це забезпечувало одержання /метил-2-(3-(2-(2-(4- гідроксибутокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноату (800 мг, 3095) у вигляді світло- жовтого масла.
Стадія 6 о о но иа ; х ОМ ся кита 2-5 - 5 Т-4 М-о о
Мо З б о
До змішуваного розчину метил-2-(3-(2-(2-(4-гідроксибутокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноату (550 мг, 1,53 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (20 мл) додавали періодинан Десса-Мартіна (1298 мг, 3,06 ммоль, 2 екв.) за 090. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за 309С і потім гасили шляхом додавання насиченого розчину тіосульфату натрію. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, висушували над сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (СНоСі» / МеонН 10:1) з одержанням метил-3-метил-2-(3-(2-(2-(4- оксобутокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)бутаноату (440 мг, 8095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Метил-3-метил-2-(3-(2-(2-(4-оксобутокси)етокси|етокси|-1,2-оксазол-5-іл)бутаноат перетворювали у кінцеві сполуки згідно зі схемою нижче із застосуванням процедур, аналогічних процедурам, описаним для інших прикладів серії (наприклад, ілюстративна сполука 91), а також очевидних спеціалістам у даній галузі техніки.
що сх витер й пеню Її я. що ше і З
Ж й я, ВМО и фон ДЕ
НМ ни а Гм Ам : ту хх вед я з нина ШМК жа ШТ
Код ВМС ЕЩЕА, б РЖвВУ КСО. ця Її
ІВ, тал. - деко НО 02 С,Згов ЇЇ ай ке ви Її т я пе я (І яти ди опдитю дин пе 7 що
Х х Щф- у тт закутий» що й ЩЕ г З Му де ЕХ
Ж бр ай Єв В «й - яких х в.
Ма т їх ЇЇ
Те т вацикден, СЕ но вот
Май б пк - нки ко щі с бриття Кі . ля зоні ат хральке сш Її" Є С ях Ки М, А позділення р -? р такт с щі роздкекня а СУ МУ ж
ВОВНА ЮМЕ,кт З у
АТ - щі я а бе н д я пре ; пет рин підете и и шк п ан а вн я її С дн ни ух Кун пн ії "в ж о Ж он му зе Я же во Море і се Ох я ОК Ечи БО мейл 8 ша ФО що В ож МАВ ШК ще бо о ЇХ пох
РЕ ий ет ок ія о ще --Х 2 т З й Ка бдвй т Ї . ї а ней дви ЄСпвя. 67 ях Зеє Спол. Б КУ
Ілюстративні сполуки 65, 66, 71, 7З та 74 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 69 та 70 тт ря де ку дет; се них
НІ з зе ВТО пед т х Ї т 1 ї ї ;ї ХО кву рин ее х. кн; пня ек к ові р Об КОВО ові ви як
Ми СОлура Ку шов
Ше: І щі М ноя т сей, с шк хв . Мк я ил М с ге КОД лей « що ФО
Спал. бо я ЄСпол. в ке
Є 4
Стадія 1
Впо-, 5-0 мавнь, Во о-он меон
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 3-(бензилокси)циклобутан-1-ону (6,0 г, 34,05 ммоль, 1,0 екв.) в етанолі (100 мл). Потім виконували додавання борогідриду натрію (1,25 г, 33,94 ммоль, 1,00 екв.) декількома партіями за 07"С. Одержаний розчин перемішували протягом З годин за 0"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 2) і органічні шари об'єднували, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. Це забезпечувало одержання 6,0 г (9995) (15,35)-3- (бензилокси)циклобутан-1-олу у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2
Вк ке -к дао
В ОВ нн др Же ри
У круглодонну колбу об'ємом 500 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин (15,35)-3-(бензилокси)циклобутан-1-олу (8,0 г, 44,89 ммоль, 1,10 екв.) в М,М-диметилформаміді (100 мл). Потім виконували додавання гідриду натрію (6095) (2,15 г, 89,58 ммоль, 1,20 екв.) декількома партіями за 0"С. До одержаного додавали 4-бром-2-фторпіридин (70,0 г, 39,78 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води/льоду. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (80 мл х 2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (80 мл х2). Одержану суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (1:1). Це забезпечувало одержання 7,0 г (5395) 4-бром-2-(15,35)-3- (бензилокси)циклобутокси|піридину у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія З ся й сни ях ше ве ГЗК г З рн Ваов-М ї "мн - г Її ЖД ори рий по ж: а є и
ТЯ Ба». ксвнтфос, ї- де" Ме
КЕ протягом ноті
У круглодонну колбу об'ємом 500 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин 4-бром-2-((15,35)-3-(бензилокси)циклобутокси|піридину (8,4 г, 25,13 ммоль, 1,30 екв.) у толуолі (200 мл), трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилат (4,11 г, 19,36 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутоксид натрію (3,2 г, 33,2 ммоль, 1,5 екв.), ксантфос (2,32 г, 4,01 ммоль, 0,20 екв.), Разхаба)зСНесіг (430,0 мг, 0,40 ммоль, 0,02 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за 100"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (80 млх2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (100 мл х 2). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням етилацетатом/гексаном (1:1). Це забезпечувало одержання 8,0 г (8995) трет-бутил-8-(2-
Ї(15,35)-3-(бензилокси)циклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 4
В її ВС», Не -ї М. ет ки Ов, Тату о Є Во
У розчин трет- бутил-8-(2-К15,35)-3-(бензилокси)циклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- карбоксилату (7,0 г, 15,03 ммоль, 1,00 екв.) в 150 мл етанолу додавали каталізатор на основі гідроксиду паладію (7,0 г, 49,85 ммоль, 3,32 екв.) і оцтову кислоту (2 мл) в атмосфері азоту в круглодонній колбі об'ємом 250 мл. Колбу потім піддавали вакуумуванню і продували воднем.
Реакційну суміш гідрогенізували за 50"С протягом З діб в атмосфері водню із застосуванням балона з воднем, потім фільтрували через шар целіту і концентрували за зниженого тиску. Це забезпечувало одержання 5,4 г (9695) трет-бутил-8-(2-(15,35)-3-гідроксициклобутокси|піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 5
ГТ й- ди ла а: - дин
ТВ зок й по нез сут ит о ЕА кот. НА
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин трет-бутил-8-(2-(15,35)-3- гідроксициклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилату (5,0 г, 13,32 ммоль, 1,00 екв.) у змішаному розчиннику з етилацетату і метанолу (10:1) (50 мл). Пропускали хлороводень (газ). Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури і концентрували за зниженого тиску. Це забезпечувало одержання 4,0 г (9695) (15,35)-3-(4-І3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл)уокси|Їциклобутан-1-олу гідрохлориду у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Стадія 6
ШЕ шт дн сти г шк-й У жо ка ї рий вин ме рус то й тож А і Й нан а аа ан а а а на ан ан нн св руни м т, ї х
НМ т масплна баня, 16 гол. М Ж щи сі
У реактор із резервуаром під тиском об'ємом 20 мл, який продували азотом і в якому підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин (15,35)-3-|(4-ІЗ,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл|Іпіридин-2- іл)оксиЇциклобутан-1-олу гідрохлориду (1,0 г, 3,21 ммоль, 1,00 екв.) у диметилсульфоксиді (10 мл).
Потім додавали М,М-діїізопропілетиламін (5 мл) і 4-бром-б-хлорпіридазин-3-амін (3,01 г, 14,44 ммоль, 4,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин за 130"С. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (З х З0 мл) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (З х 50 мл). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 490 мг (3895) (15,35)- 3-(4-І3-(З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2 1|октан-в-іл|піридин-2-іл|окси)циклобутан-1- олу у вигляді жовтого масла.
Стадія 7
Б. й. рим
ДАН ше у дк
ЕЕ ср томом у» ОК джу сон одні пи ниці не
Мн ри Во на он . СЕ убий 5 РЕРРВ:М, КСО, г у. діююсав ННЯ ЦНС МОБ ше
М ще дюни т т С, че з єї ' бо
У реактор із резервуаром під тиском об'ємом 20 мл, який продували азотом і в якому підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин /(15,35)-3-(14-І3-(З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл|окси)циклобутан-1-олу (800,0 мг, 1,99 ммоль, 1,00 екв.) у змішаному розчиннику із діоксану і води (4:1) (15 мл), (2-(метоксиметокси)феніл|Іборонову кислоту (543,5 мг, 2,99 ммоль, 1,50 екв.), карбонат калію (823,9 мг, 6,0 ммоль, 3,00 екв.), РА(РРз)4 (230,0 мг, 0,20 ммоль, 0,10 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 9020. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 2) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали сольовим розчином (50 мл х 2).
Суміш висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші дихлорметан/метанол (10:1). Це забезпечувало одержання 820,0
МГ (8295) (15,35)-3-І((4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|окси|Їциклобутан-1-олу у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 8 оз ТВЯСІ імідазоя ТАЗ т
Му до ! 4 " 7 ЕЯК. КО т. "ЩО 4 год.
До змішуваного розчину б-бромпіридин-3-олу (12,70 г, 72,9 ммоль, 1,00 екв.) та імідазолу (7,45 г, 109,5 ммоль, 1,50 екв.) в ОМЕ (100 мл) додавали ТВЗСЇ (16,50 г, 109,47 ммоль, 1,50 екв.) порціями за 0"С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили водою (100 мл) за кімнатної температури й одержану суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елюювали за допомогою РЕ/ЕОАс (5:1) з одержанням 2-бром-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|піридину (19 г, 9095) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 9
М
«М долити
ТВО ях ОВО у о я. М, Сі, люковн ви
МОЯ ПОС. з год, в
До змішуваної суміші 2-бром-5-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|піридину (4,00 г, 13,88 ммоль, 1,00 екв.) ії Ма! (10,40 г, 69,38 ммоль, 5,00 екв.) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали Сиї (0,26 г, 1,365 ммоль, 0,10 екв.) і метилІ2-(метиламіно)етил|Іамін (0,12 г, 1,361 ммоль, 0,10 екв.) краплями за кімнатної температури в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 5 годин за 1107 в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали за допомогою 1,4- діоксану. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням гексаном/ЕФОАс (5:11) з одержанням 5-МКтрет- бутилдиметилсиліл)окси|-2-йодпіридину (4,2 г, 9095) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Стадія 10
ТВО из ТВАБІ моль пе
Її є. відфСдок т. тя сш З год.
До змішуваного розчину 5-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-2-йодпіридину (4,20 г, 12,53 ммоль, 1,00 екв.) в ТНЕ (20 мл) додавали ТВАЕ (1 моль/л, 27 мл, 27 ммоль, 2,00 екв.) краплями за 0"С в атмосфері водню. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури в атмосфері азоту.
Реакційну суміш гасили водою (50 мл) за кімнатної температури. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю гексан/ЕТОАс (2:11) з одержанням б-йодпіридин-З-олу (2,3 г, 8395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 11
С Пе ун ха я С ср
Мн ру бе чуют Її ЩЕ що фл зи, пай т ке мот М ши БіАпо рр. ІН. в до се ї
ММ, шо ЗИ, З год. МО ше
С І
У розчин РР: (523 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.) в ТНЕ (10 мл) додавали ОІАО (403 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.), (15,35)-3-І((4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|оксиЇциклобутан-і-ол (504 мг, 1,00 ммоль, 1 екв.) і 6- йодпіридин-З-ол (265 мг, 1,20 ммоль, 1,20 екв.) за 0"С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 5 хвилин за 09С, нагрівали до 507С і перемішували протягом 2 годин за 50"7С в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (20 мл) за кімнатної температури й одержану суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1) з одержанням 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-
І173и)-9-Кб-йодпіридин-3-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридазин-3-аміну (382 мг, 5495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 12 но Ж ї Х он о ве) х он
М-о М КВ М-б М о -666ШШШШЩАДШООя2»28 о оон Св8»СОз, Ме»СО,509С ОН
З г ;
Х
М ї Й
У розчин /(25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|-М-(1 5)-1-(4-(4- метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (780 мг, 1,56 ммоль, 1,00 екв.) в ацетоні (40 мл) додавали С52СОз (1019 мг, 3,13 ммоль, 2,00 екв.) і 3-бромпроп-1-ін (558 мг, 4,69 ммоль, 3,00 екв.) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом З годин за 509С в атмосфері азоту. Суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали за допомогою ТНЕ (50 мл х 2). Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:1) з одержанням (25,4К)-4-гідрокси-М-(1 5)-1-
І4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|-1-ІЗ-метил-2-|З-(проп-2-ін-1-ілокси)-1,2-оксазол-5- іл|Ібсутаноїл|піролідин-2-карбоксаміду (520 мг, 6295) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Стадія 13
Фі их с м о. У зовуои Бе вд у
М-б їй Ма |і М М о Момо. й о он -ій 9 ве що РФІ(РРІз)оСІ, СІ, ТЕА, ОМЕ, 659С що
До змішуваної суміші 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-1г,3г)-3-(б-йодпіридин-3- іл)уоксиЇциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклої/3.2.|октан-3-іл)упіридазин-З-аміну (224 мг, 0,317 ммоль, 1,00 екв.) ії Си! (6,0 мг, 0,032 ммоль, 0,10 екв.) в ОМЕ (5 мл) додавали ТЕА (96 мг, 0,950 ммоль, 3,00 екв.) і РД(РРНз)2Сі2 (22,2 мг, 0,032 ммоль, 0,10 екв.) за кімнатної температури в атмосфері азоту.
Одержану суміш перемішували протягом 5 хвилин за кімнатної температури і потім додавали в розчин (25,48)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|етил|-1-(З-метил-2-|З-(проп-2-ін-1-ілокси)- 1,2-оксазол-5-іл|Ібрутаноїл|піролідин-2-карбоксаміду (170 мг, 0,317 ммоль, 1,00 екв.) в ОМЕ (2 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за 6593 в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С з елююванням дихлорметаном/метанолом (9:1) з одержанням (25,4К)-4-гідрокси-
М-( 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|етил|-1-(З-метил-2-І3-((3-(5-(К1,З3к)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|оксиЇциклобутокси|піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іл)окси|-1,2-оксазол-5-іл|рутаноїл)піролідин-2-
карбоксаміду (175 мг, 4995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Два діастереомери (25,4К)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|етил|-1-(З-метил- 2-(3-((3-І15-К1г,3к)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоїЇ3.2 1|октан-8- іл|Іпіридин-2-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іл)окси|-1,2-оксазол-5-іл|бутаноїл)піролідин- 2-карбоксаміду (620 мг) розділяли за допомогою хіральної НРІС з наступними умовами: колонка:
СНІКАГ РАК ІС, 2,0 см І.О х 25 см (5 мкм); рухома фаза А: Меон (8 ммоль/л МНЗ, МеонН), рухома фаза В: ОСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 3095 В до 3095 В за 17 хв.; 220/254 нм; КТ1: 8,495 хв.; КТ2: 12,854 хв. Це забезпечувало одержання 137 мг (2295) ізомеру 1, експериментально ідентифікованого яко (25,4К)-4-гідрокси-М-К(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|-1-К25)-3- метил-2-І3-(3-(5-К1г,3г)-3-(4-І3-(ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іл)окси|-1,2- оксазол-5-іл|бутаноїл|піролідин-2-карбоксамід (світло-жовта тверда речовина), і 199 мг (3295) ізомеру 2, експериментально ідентифікованого як /(25,4К)-4-гідрокси-М-(15)-1-І4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)уфеніл|етил|-1-(2А)-З3-метил-2-(3-((3-(5-МК1и,3и)-3-(4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|піридин-2-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іл)окси|-1,2- оксазол-5-іл|бутаноїл|піролідин-2-карбоксамід (брудно-біла тверда речовина).
Ілюстративні сполуки 226, 227, 231, 232, 236 і 237 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 76
У, г я м пит 7 я , - Я , ; і БУ" ен чн, и Зшии туя М ня М-ч . Її ше пк ся т А " 7 ть г че я п, Ї
НО си . гай "М де
І й Спол. її У
Стадія 1
Аз МН нн Волась ЕМ я г їгол. ЛО
У розчин (15)-1-(4-бромфеніл)етанаміну (5 г, 24,99 ммоль, 1,0 екв.) у дихлорметані (100 мл) додавали триетиламін (2,53 г, 24,99 ммоль, 1,0 екв.) за 0"С. Потім суміш перемішували за 0"С протягом 30 хвилин. Потім додавали естер ди-трет-бутилдикарбонату (5,45 г, 24,99 ммоль, 1,0 екв.) і суміш перемішували за 0"С протягом 30 хвилин, далі за 207"С протягом 2 годин. Суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), розбавляли водою (50 мл), екстрагували дихлорметаном (100 мл х 2), промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з сумішшю петролейний етеретилацетат (50 мл, об./о0б.-5/1) і потім фільтрували. трет-Бутил-М-К15)-1-(4- бромфеніл)етил|Ікарбамат (6,4 г, 20,68 ммоль, вихід 8295) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
МОЄ
НЕО нн
З Є -і ж дич
Кт
У розчин трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-бромфеніл)етил|карбамату (З г, 9,99 ммоль, 1,0 екв.) і 2-метил- 1Н-імідазолу (902 мг, 10,99 ммоль, 1,1 екв.) у диметилсульфоксиді (15 мл) додавали І -пролін (1,38 г, 11,99 ммоль, 1,2 екв.), карбонат цезію (9,77 г, 29,98 ммоль, 3,0 екв.) та йодид міді (2,28 г, 11,99 ммоль, 1,2 екв.) в атмосфері азоту. Потім суміш перемішували за 130"С протягом 12 годин. Суміш розбавляли водою (200 мл), фільтрували і потім екстрагували етилацетатом (200 мл х 3), промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і потім концентрували.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою (мурашина кислота). трет-Бутил-М-(1 5)-1-(4-(2-метилімідазол-1-іл)феніл|іеєтил|Ікарбамат (250 мг, 0,83 ммоль, вихід 895) одержували у вигляді жовтого масла. трет-Бутил-М-(1 5)-1-(4-(2-метилімідазол-1-іл)уфеніл|ієтил|карбамат перетворювали у кінцеву сполуку, як детально показано на схемах нижче, із застосуванням процедур, описаних вище для ілюстративних сполук 47 і 64.
КК КВ їх мн» кб ту я-и зе у Бах, Я ех, і ри к Мах й. ук ї т моно ст тк по. жиму г коней пот З Г межи шт дит ди я пня лк ВСМОМИС, чиє 0 НОВЕ ВЕС гей, НОМ, МС, ст ре " ни В и тери я с - йо
А, ї гля ко АРКА ДЯ рик Х тод дб я ітд. са тд ллє КД не ма. ОМ ох
БАК. Ку, ей с я се х ще т шенню МОЖ дви Ж г. У дир нн дк Що Я и я С І з дич я би п ке 7 «ї г дпех Й б т 7 пев
НОВ ЕПС ще - зе г ех
ПІРЕА ЗИ, З тод я фа? гої х з е че ожиої Ме в'я не х М ех ст ма: що бий. по, ей у
ТЕХ о Х дж о п - де
КИ я оч жен нор, 7 Шоу ГІ т її М З зей те птЕ наш н. 7 ши та щи двяци че пеню Що М ра
М Кая зе ткодн. ху та К; К зе де «але Й сеї, пев, пеня ща сш З Я ц че сх р ТЕ . щи дак. Ме ре
УК и о Фе б бен що Шо ТЯ Свв. Оу ж
Ілюстративну сполуку 75 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 116 й и пк Кечя б нт ди ше же СЯ г Й Її Г Кк я 7 5 / ден т п І ЧИ мм я ий щи зору я М | я . - кі о Ї віл ве
М ях скко С : 1 в
Н савея а й КО щ -ї
Спол, Це ме нд х
Стадія 1
43 о
В тов ІНЕ АС фо атом Й р -й
ВО
У розчин 1-(6-бром-З-піридил)етанону (11,88г, 59,41 ммоль, 1,2екв.) та тетраетоксититану (22,58 г, 99,01 ммоль, 2 екв.) у тетрагідрофурані (50 мл) додавали (К)-2-метилпропан-2-сульфінамід (бг, 49,50 ммоль, 1 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 70"С протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл) і потім додатково розбавляли водою (100 мл), фільтрували та екстрагували етилацетатом (80 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідної сполуки, (К,Е)-ІМ-(1-(6-бромпіридин-3- іл)етиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (16 г, 43,27 ммоль, вихід 87905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 2 о о дор тю ТНЕ, ПОМ вжи 1 ЛЗ
М ве
У розчин (БЕ.Е)-М-(1-(6-бромпіридин-З3-іл)етиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (16 г, 52,77 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (160 мл) додавали І -селектрид (1 М, 158 мл, З екв.) за 0"7С.
Реакційну суміш нагрівали та перемішували за 207С протягом З годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (100 мл) і потім додатково розбавляли водою (100 мл), фільтрували та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищували шляхом перекристалізації із суміші петролейний етер:'етилацетат - 1:1 (10 мл). Потім залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (умови з ЕРА, колонка: Рпепотепех Зупегаі Мах-АР, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 БА)--АСМІ; Вс: від 2095 до 5595, 30 хв.-). Одержували М-(15)-1-(6-бром-3- піридил)етил|-2-метилпропан-2-сульфінамід (4,7 г, 12,89 ммоль, вихід 2495) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
ГІ рі А Ве т вт
У розчин М-(15)-1-(6-бром-З-піридил)етил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2,6 г, 8,52 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (20 мл) додавали хлористоводневу кислоту/метанол (4 М, 21,3 мл, 10 екв.).
Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 0,15 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням (15)-1-(6-бром-З-піридил)етанаміну (1,9 г, неочищений, гідрохлорид) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4 ел:
ВСТА Ї -
ВГ
У розчин (15)-1-(6-бром-З-піридил)етанаміну гідрохлориду (1,9г, 8,00 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (20 мл) додавали триєетиламін (2,43 г, 24,00 ммоль, 3,34 мл, З екв.) за 0"С протягом 0,5 години з подальшим додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (2,62 г, 12,00 ммоль, 2,76 мл, 1,5 екв.) за 0"С протягом 0,5 години. Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (20 мл) і потім додатково розбавляли водою 60 мл та екстрагували етилацетатом (80 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку, який очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер: етилацетат - від 5011 до 3:11). Одержували трет-бутил-М-(15)-1-(6-бром-3- піридил)етилікарбамат (2,2 г, 7,06 ммоль, вихід 8895) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5 8.одо ЛЕЧУ 0 ат вин ; Щи . Я ех та В х НККС Ро год. в, у
У розчин 5-бром-4-метил-тіазолу (800 мг, 4,49 ммоль, 1 екв.) та 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану (1,37 г, 5,39 ммоль, 1,2 екв.) в діоксані (10 мл) додавали 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(ІЇ) дихлорид (164 мг, 0,22 ммоль, 0,05 екв.) та ацетат калію (882 мг, 8,99 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 100"7С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 4- метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіазолу (1 г, неочищений) у вигляді коричневого масла, яке застосовували без очищення.
Стадія 6 моє и шк Мнвос
І. -х Шк Ве я де Як я, НІМІ год, Ме не
У розчин 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіазолу (617 мг, 2,74 ммоль, 1,5 екв.) і трет-бутил-М-(15)-1-(6-бром-3З-піридил)етилІкарбамату (550 мг, 1,83 ммоль, 1 екв.) в діоксані (12 мл) та воді (2 мл) додавали 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероценпаладію(ІІ) дихлорид (134 мг, 0,18 ммоль, 0,1 екв.) та карбонат калію (505 мг, 3,65 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 1007 протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (10 мл) і потім розбавляли водою (30 мл), фільтрували та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (60 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку, який очищували за допомогою препаративної ТІ С (петролейний етер:етилацетат - 1:1). Одержували необхідну сполуку, трет-бутил-
М-(15)-1-(6-(4-метилтіазол-5-іл)-3-піридил|етил|Ікарбамат (200 мг, 0,62 ммоль, вихід 3495), у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-(1 5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-іл)-3-піридил|Іетил|карбамат на кінцеву сполуку, як описано вище для ілюстративної сполуки 76.
Ілюстративну сполуку 160 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 117
У - дит яти я нн 77 С їе г З У КО т Ко г сб ння син, г їх
Я сей
ВІ о й з
НО. св ра
Її Її Спал.іїії? Ме п У
Стадія 1
ЧеВос поті чнвос то па | в-Бч ПЕ ц - і ги дя я пп В я Ко т ча
Вк" М Мих з чн
У розчин трет-бутил-М-((15)-1-(6-бром-З-піридил)етил|Ікарбамату (1г, 3,32 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали н-бутиллітій (2,5 М, 2,9 мл, 2,2 екв.) за -78"С. Суміш перемішували за -78"С протягом 0,5 години, потім у суміш додавали М,М-диметилформамід (728 мг, 9,96 ммоль, 0,8 мл, З екв.) за -787С і суміш перемішували за -787С протягом 0,5 години. Потім суміш нагрівали до 157С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого хлориду амонію (10 мл) і потім розбавляли водою (20 мл), фільтрували та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (60 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку.
Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 10:11 до 1:1). Одержували необхідну сполуку, трет-бутил-М-(15)-1-(6-форміл-З-піридил)етил|Ікарбамат (550 мг, 2,20 ммоль, вихід 6695), у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 2
Яречнк Мняос
МНВос р» 7 - ВО ки я их би ЩІ р ко, меОН, ис, згоду тм 5
М
У розчин трет-бутил-М-(15)-1-(6-форміл-З-піридил)етил|Ікарбамату (550 мг, 2,20 ммоль, 1 екв.) та 1-(1-їзоціаноетилсульфоніл)-4-метилбензолу (506 мг, 2,42 ммоль, 1,1екв.) в метанолі (10 мл) додавали карбонат калію (607 мг, 4,39 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 70 протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (20 мл) і потім розбавляли водою (10 мл), фільтрували та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (60 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат -від 50:11 до 1:11). Одержували необхідну сполуку, трет- бутил-М-К1 5)-1-(6-(4-метилоксазол-5-іл)-3З-піридил|ІетилІкарбамат (570 мг, 1,65 ммоль, вихід 7595, чистота 8795) у вигляді білої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-(15)-1-(6-(4-метилоксазол-5-іл)-3-піридил|Іетил|карбамат на кінцеву сполуку, як описано для ілюстративної сполуки 76.
Ілюстративні сполуки 161, 229 та 230 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 81
М і
Водне щи ев ч ї яті м ше уж ся ее Ми ж ет в Мясо кт
Я ді т ЯМ, Що: - В се
Єхлниююх ТІ Ї ше. в с ї пу
Спол.Яі От х
Стадія 1 ду. ТВ5СЇ ФІ
ОМЕ,К,СО он 2903 отв
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 1-(4-гідроксифеніл)етан-1-он (6,0 г, 44,08 ммоль, 1 екв.), трет-бутил(хлор)диметилсилан (10 г, 66,1 ммоль, 1,5 екв.) та К»СОз (12 г, 88,14 ммоль, 2 екв.) в ОМЕ (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш (гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/лпетролейний етер (1:10). В результаті цього одержували 5,2 г (4795) 1-І4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл|етан-1-ону у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Стадія 2 ї-. ЖК Мен, к. т. хи с чутдя - лат
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 1-І4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл|етан-1- он (5 г, 20,0 ммоль, 1 екв.) в Меон (100 мл), до якого додавали порціями борогідрид натрію (1,5 г, 39,94 ммоль, 2 екв.) за кімнатної температури. Одержаний розчин перемішували протягом 5 год. за кімнатної температури і потім концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1/1). В результаті цього одержували 3,8 г (7695) 1-(А-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл|етан-1 -олу у вигляді жовтого масла.
Стадія З но те З | ВСЯ, ТЕК м в п те
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 1-І4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл|етан-1- ол (3,8 г, 15,05 ммоль, 1 екв.) та ТЕА (6,1 г, 60,21 ммоль, 4 екв.) в дихлорметані (100 мл), до яких повільно додавали метансульфонілхлорид (2,1 г, 18,07 ммоль, 1,20 екв.) за кімнатної температури.
Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Суміш концентрували за зниженого /- тиску. в результаті цього одержували 3,бг неочищеного 1-4-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|феніл|Іістилметансульфонату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4
М- о
І ні В о о
М5О0 у
КСО», ОМЕ В г т 2993 д-
ОтТв5 ! о М ОотТв5
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 1--4-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|феніл|Істилметансульфонат (5,0 г, 15,13 ммоль, 1 екв.), 2-(циклопента-1,4- дієн-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (3,5г, 18,17 ммоль, 1,20екв) і К»бОз (6Зг, 45,38 ммоль, З екв.) в ОМЕ (150 мл) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом ночі за 90"С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (150 мл). Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (150 мл х 3) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). В результаті цього одержували бО0 мг (995) 1-(1-(4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл|етил)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,53,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу у вигляді жовтої твердої речовини.
Перетворювали 1-(1-4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|феніл|етил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для інших прикладів.
Медея, Мх С. н м не І жк
К ї Е - м, : СМ в т шен не з ший дал а дея ман с о
Поет пня рей ек й
БЖ бою ВЩРРНУ МаСОюе 007 РФРАБО. КСО, б ож
ЯВНО ЯКО, діоксав/ НО, к Зно дя ів гол. КК 1 го щ поборчух Я щ ЗАГ, 2 роя.
А - Ї к-ї З І ней ії х пек: 0 чар хм ще зи я в о щу дня ск во а - те я . ур Же СК осей р -щк де СА очи Я я «ех ве Я в З отеЖя, 7 М ек, З
ВА щу тю 7 й бони ООН ж
Кк М ЗНО З Хіральна ня
Мах й бу нрЕье к Дж
ФО т щ Р зд
Щ-5 Євнол. 81 М
Ілюстративну сполуку 156 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 162 що. «
М х ї я | к
Бех г --к «у
КО днк дети им, , ан чі че ви нини ех ве де чен ще тод М да ня і ант о і
Ж тон вуту, я, сх і в м
ОО од
Хай
Спол. НІ МА
Стадія 1 о ще
Мавнь ше - 4 «5 : 2. 4 4 5 - 0003531. -М - БОНН кот.бо тов. Ї -к
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 1-(б-фторпіридин-З-іл)етан-1-ону (4,17 г,
29,97 ммоль, 1 екв.) в ЕН (60 мл). Розчин охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і додавали краплями розчин борогідриду натрію (2,27 г, 61,65 ммоль, 2,06 екв.) в НгО (10 мл). Одержану суміш перемішували протягом 0,5 години за кімнатної температури. Реакційну суміш обережно гасили водою (400 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). В результаті цього одержували 3,87 г (91905) 1-(6-фторпіридин-3-іл)етан-1-олу у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2
У ж те ення Б й те
К ше - БОМ кот. Кей, ж шу З гол. у
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 500 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 1-(б-фторпіридин-З-іл)етан-ї-ол (4,0б6г, 28,/6б ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (200 мл). Розчин охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і додавали послідовно
РР: (11,28 г, 43,01 ммоль, 1,50 екв.) та МВ5 (7,66 г, 43,04 ммоль, 1,50 екв.) за 0"С. Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:9). В результаті цього одержували 5,83 г (9995) 5-(1-брометил)-2- фторпіридину у вигляді світло-жовтої рідини.
Стадія З м, В.
Й нд х і «отим пенні ово ОВ 7 КСО. БМЕ ВЕС тряї Ум М ся зе те ОКУ. КУ З КА ? Хе ее
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин 5-(1-брометил)-2-фторпіридину (3,06 г, 15,00 ммоль, 1 екв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (3,20 г, 16,49 ммоль, 1,10 екв.) та Кг2СО»з (4,15 г, 30,03 ммоль, 2,00 екв.) в ОМЕ (50 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за 60"С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (400 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 4) і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. В результаті цього одержували 3,43 г (7295) 2-фтор-5-|(1-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іетил|Іпіридину у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 4
МЕ сити клея ну ія й п Ной ту АЖ В - діт тка,
ЗВ тт
ЙО оби Вареюоєь Масо,, в м ни дюксав НЯ МКС. год. 7
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 2-фтор-5-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол- 1- іл|єтил|Іпіридин (2,54 г, 8,01 ммоль, 1 екв., 4-бром-б-хлорпіридазин-З-амін (2,00 г, 9,60 ммоль, 1,20 екв.), Маг6СОз (2,12 г, 20,00 ммоль, 2,50 екв.) та Ра(арр)СіІ»:СНеосі» (327 мг, 0,40 ммоль, 0,05 екв.) в діоксані (50 мл) та НгО (8 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за 907С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (200 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 2) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (20:1). В результаті цього одержували 1,88г (7495) б-хлор-4-І1-11-(6-фторпіридин-З3-іл)етил|-1Н-піразол-4-іл|Іпіридазин-З-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 5 мн. о пмом о А, І я я м я ям мал тоМ М. -- Є т Ї х чия -7 йо | к ПУ тов дя ие ее шт - ле и зам Ми Е РжлриСЬ. Ка, АК " а дже НО, ПКС, о гол, х дитамом
У закриту пробірку об'ємом 30 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали б-хлор-4-(/1-(1-(б-фторпіридин-З-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіридазин-З-амін (765 мг, 2,40 ммоль, 1 екв.), (2-(метоксиметокси)феніл|боронову кислоту (524 мг, 2,88 ммоль, 1,20 екв.), КаСОз (829 мг, 6,00 ммоль, 2,50 екв.) та Ра(арр)СіІгСНесіг (196 мг, 0,24 ммоль, 0,10 екв.) в діоксані (18 мл) та
НО (З мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за 1007С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (20:1). В результаті цього одержували 860 мг (8595) 4-1-1-(6-фторпіридин-3-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 6
М. І
Мр литкі Б мМ мо МИ
М -ї М т " небо дже чем ї- А тн
Кан МанНОБМЕ ЗК, гол. С я-оМмомМ ху атомом Моннія
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали етан-1,2-діол (1,48 г, 23,84 ммоль, 10,03 екв.) в ОМЕ (15 мл). Розчин охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і у нього додавали порціями Ман (0,76 г, 19,00 ммоль, 7,99 екв., 6095) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 1,5 години за кімнатної температури, після чого додавали краплями розчин /4-(1-(1-(б-фторпіридин-З-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну (1,00 г, 2,38 ммоль, 1 екв.) в ОМЕ (5 мл) за 0"С. Реакційну суміш перемішували додатково протягом З годин, при цьому температуру підтримували за 557С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім гасили шляхом додавання води (200 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (15:1). В результаті цього одержували 361 мг (33905) 2-(15- (1-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|піридин-2-іл|окси)етан- 1-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 7 шою М М ту
З АК, ян кн :
МЕ ї х. рт ША чути Щі уе вн мк вени я ш - ди Лео оди А ха а я и - ок АХ Кока фу тов ЕН «й. т шо Корі
Ме
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин тетраметил-азодикарбоксаміду (861 мг, 5,00 ммоль, 10,00 екв.) та трибутилфосфіну (1,01 г, 4,99 ммоль, 9,98 екв.) в ТНЕ (15 мл) за 0"С. У суміш додавали суміш 2-((15-(1- (4-І(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|піридин-2-іл|окси)етан-1- олу (231,3 мг, 0,50 ммоль, 1екв.) та (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(З-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-М-К1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (249 мг, 0,50 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 10 хвилин за 0"С і потім перемішували додатково протягом 2 годин за 50"С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (150 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (150 мл) і органічний шар промивали сольовим розчином (150 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10/1). Одержаний продукт додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С за наступних умов: колонка: колонка ХВгідде Ргер ОВО
С18, 19 х 150 мм, 5 мкм; рухома фаза: вода (з 10 ммоль/л МНАНСО») та ацетонітрил, від 3595 до 5395
АСМ за 8 хв. В результаті цього одержували 68 мг (1495) (25,4К)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етил)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)етокси)ізоксазол-
Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)піролідин-2-карбоксаміду у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Перетворювали (25,4К)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-Аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)етил)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1- (4-(4-метилтіазол-5-іл)уфеніл)етил)піролідин-2-карбоксамід на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для інших прикладів вище.
Ілюстративну сполуку 157 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 100
Стадія 1 о пет речі г т й й СОСОК не й
Ве й Ваза БВ З, бод, вел й
У перемішувану суміш етанолу (350 мл, 7,60 ммоль, 0,04 екв.) та води (60 мл, 3,33 ммоль, 0,02 екв.) за кімнатної температури додавали порціями безводний ацетат натрію (18 г, 264,71 ммоль, 1,47 екв.) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин за 70"С в атмосфері азоту. Одержану суміш концентрували за зниженого тиску. Одержану суміш розбавляли водою (500 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (300 мл х2). Залишок промивали сольовим розчином (100 мл х 2), висушували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:53 з одержанням 1-(4-бромфеніл)-2-гідроксиетан-1-ону (32 г, 8395) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 -- й імілшел, ПМАР о ди МО ТВБСЬЮСМ кот. Згоду Мо ве Ов
У круглодонну колбу об'ємом 1 л додавали 1-(4-бромфеніл)-2-гідроксиетан-1-он (32 г, 148,8 ммоль, 1 екв.), метиленхлорид (500 мл), імідазол (30 г, 440,7 ммоль, 2,96 екв.), 4-диметиламінопіридин (1,8 г, 14,73 ммоль, 0,10 екв.) та трет-бутилдиметилсилілхлорид (26,8 г, 177,8 ммоль, 1,19 екв.) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили водою за кімнатної температури. Одержану суміш екстрагували метиленхлоридом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат/плетролейний етер (1:20) з одержанням / 1-(4-бромфеніл)-2-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|етан-1-ону (29 г, 5995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія З що х. а в ж Ко ех щі й х
У З-горлу круглодонну колбу об'ємом 1л додавали 1-(4-бромфеніл)-2-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|єтан-1-он (27 г, 81,99 ммоль, 1 екв.), тетрагідрофуран (500 мл) та (5)-2- метилпропан-2-сульфінамід (19,5г, 160,9 ммоль, 1,96бекв.) за кімнатної температури. У перемішуваний розчин додавали краплями Ті(і-РгО). (70 г, 246,5 ммоль, 3,01 екв.) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 1бгодин за 70"С в атмосфері азоту. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури. Одержану суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали етилацетатом (200 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:15) з одержанням (5)-ІМ-|(12)-1-(4- бромфеніл)-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етиліден|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1бг, 4595). у вигляді жовтого масла.
Стадія 4
Ка ВН. ТНЕ, м
Ве В
У З-горпу круглодонну колбу об'ємом 500 мл додавали (5)-М-((12)-1-(4-бромфеніл)-2-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|етиліден|-2-метилпропан-2-сульфінамід/(15 г, 34,68 ммоль, 1екв.) (та тетрагідрофуран (150 мл) за кімнатної температури. У перемішуваний розчин додавали краплями
ВНз"ТНЕ (52 мл, 52 ммоль, 1,5 екв.) за -707"С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 1 години за -707"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили метанолом за кімнатної температури. Одержану суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали етилацетатом (100 мл х 2).
Фільтрат промивали сольовим розчином (50 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:2) з одержанням (5)-М-(1 Н)-1-(4- бромфеніл)-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (5,6г, 3790). у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5 ск ве СЯ, діоксвн НИ, КС, З тод. - р і ств: в ої й щи,
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали (5)-М-(1А)-1-(4-бромфеніл)-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етил|-2- метилпропан-2-сульфінамід (2,6 г, 5,98 ммоль, 1,00 екв.), діоксан (30 мл), 4-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазол (2г, 8,88 ммоль, 1,48 екв.), карбонат калію (2,5Гг, 18,09 ммоль, 3,02 екв.), воду (5 мл) та Ра(арроСіІгСНесСіг (440 мг, 0,51 ммоль, 0,09 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за 90"С. Тверді речовини відфільтровували. Фільтрат розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (35 мл х2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). В результаті цього одержували 2,5 г (9295) (5)-М-(1 2)-2-
ІКтрет-бутилдиметилсиліл)окси|-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл/феніл|етил|-2-метилпропан-2- сульфінаміду у вигляді оранжевого масла.
Стадія 6 м я м ж Кк вк ЕЕ З
А Неогрліокевн, ЕТ ат ж х х 00 ЖК бтв5 кот. ібтол оо 5. Ша СЮ Ку ЖК. Е. Є ГОХ. З-ж
А А
М ше хе
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали (5)-М-(18)-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-1-(4- (4-метил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл|етил|-2-метилпропан-2-сульфінамід (2,6 г, 5,74 ммоль, 1,00 екв.) та хлороводень в діоксані (100 мл, 4 М). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом. В результаті цього одержували 1,5 г (9696). (28)-2-аміно-2-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етан-1-олу гідрохлориду у вигляді жовтого масла.
Стадія 7 чт З питну ле 2 рн і-ї ОК Сесбм ацетон. в т. М-єз дО 0 о
У круглодонну колбу об'ємом 250мл поміщали етил-2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноат (1 г, 4,69 ммоль, 1 екв.), С520Оз (4,5г, 13,81 ммоль, 3,0 екв.) та 1,2-диброметан (2,60 г, 13,84 ммоль) в ацетоні (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили водою (100 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х З і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (3:10). В результаті цього одержували 600 мг (4095) етил-2-(3-(2-брометокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноату у вигляді світло-жовтого масла.
Перетворювали (2К)-2-аміно-2-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|етан-1-ол та етил-2-|3-(2- брометокси)-1,2-оксазол-5-іл|- З3-метилбутаноат на / (25,4К)-1-(2-(3-(2-брометокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((В)-2-гідрокси-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів і очевидних для фахівців у даній галузі техніки. о хо
Я мен но МД х
Ф КлТЕ Ко од що ян на. шк щщ ве ІїЖїБА шо а г як дей ОВО як ша ФО ні г
МЕ пев р 000 уееееесюссюсссвю х т ШИ ї мен Ї і
Перетворювали (25,4К)-1-(2-(3-(2-брометокси)ізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((В)-2- гідрокси-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл)етил)піролідин-2-карбоксамід на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, описаних, наприклад, для ілюстративної сполуки 47.
Ілюстративну сполуку 158 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 115 о дра ТоТа" м. М-- М
Мо С хх О7 о 4 ї
М сх
М он
М. ах
М но т
М х
Стадія 1
А й МмиВОос
МЕ сш сей
ОД дих С дО пон і
У колбу завантажували трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-бромфеніл)етилІкарбамат (1,4 г, 4,66 ммоль, 1 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (1,42 г, 5,60 ммоль, 1,2 екв.), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(І!) дихлорид (170 мг, 0,23 ммоль, 0,05 екв.), ацетат калію (915 мг, 9,33 ммоль, 2 екв.) та діоксан (30 мл). Суміш продували азотом протягом 10 хв., потім нагрівали до 807"С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 20"С і фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки (петролейний етеретилацетат - 10:1). Одержували трет-бутил-М-(15)-1-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|Іеєтил|Ікарбамат (1,9г, неочищений) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2
ПИВО і Мнвос
Я вагррбсь. Мао» дівксан, НЯ Ме
АК НЕО 1 вах х Й рен ІНК 1 гол. Ук
У колбу завантажували трет-бутил-М-(15)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл|ІіетилІкарбамат (1,90 г, 5,47 ммоль, 1,1 екв.), 2-бром-1-метил-імідазол (800 мг, 4,97 ммоль, 1 екв.), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(Ії) дихлорид (181 мг, 0,24 ммоль, 0,05 екв.), карбонат натрію (1,05 г, 9,94 ммоль, 2 екв.), діоксан (18 мл) та воду (З мл). Суміш продували азотом протягом 5 хв. і нагрівали до 1107С протягом 12 год. Суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер: етилацетат - від 1:0 до 3:1).
Одержували трет-бутил-М-(15)-1-(4-(1-метил-імідазол-2-іл)/феніл|егтил|Ікарбамат (850 мг, 2,82 ммоль, вихід 5695) у вигляді сірої твердої речовини.
Стадія З кнНОоє чнІмОе , ор НОСрдіоксвв : є с «М тоди чо люБсоЗНВ, МС, гол. йо пт й
Тк Вл
У розчин трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(1-метил-імідазол-2-іл)уфеніл|ІетилІкарбамату (850 мг, 2,82 ммоль, 1 екв.) в діоксані (2 мл) додавали розчин хлороводню (4 М в діоксані, 10 мл, 14,18 екв.). Розчин перемішували за 207С протягом 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Одержували (15)-1-(4-(1-метил- імідазол-2-іл)феніл|етанамін (670 мг, неочищений, гідрохлорид) у вигляді сірої твердої речовини.
Стадія 4 он в битчоошоай Ах " ЕН Бектй, 2-й де що й нд с ої н
У Кк ВМЕ. С, ІЗ год. ' Пи й чи ой
У розчин (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (651 мг, 2,82 ммоль, 1 екв.) в М,М-диметилформаміді (2 мл) додавали 1-гідроксибензотриазол (456 мг, 3,38 ммоль, 1,2 екв.), 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (648 мг, 3,38 ммоль, 1,2 екв.). Розчин перемішували за 207С протягом 0,5 год. і потім у розчин додавали розчин (15)-1-|4- (1-метилімідазол-2-іл/феніл|Іістанаміну (670 мг, 2,82 ммоль, 1екв., гідрохлорид) та /М,М- діззопропілетиламіну (1,09г, 8,46 ммоль, 1,47 мл, Зекв.) в М,М-диметилформаміді (З мл) і перемішували протягом 11,5 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІС з оберненою фазою (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18, 250 х 50, 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію о0б./06.) -- АСМІ; Во: від 2095 до 50905, 20хв., бОУю хв.). Одержували трет-бутил-(25,4Н)-4-гідрокси-2-((1 5)-1-(4-(1-метил-імідазол-2- іл)феніл|Іетилікарбамоїл|піролідин-і-карбоксилат (800 мг, 1,93 ммоль, вихід 6895) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5
ОМ он т
Досі тях: І о Ї НСрліоксано | . Ж «7 опт і і
Моя 5 Є т
ЧО ч-М ом
У розчин трет-бутил-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-|((1 5)-1-І(І4-(1-метил-імідазол-2- іл)феніл|ІетилІкарбамоїліпіролідин-1-карбоксилату (350 мг, 0,84 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (З мл) додавали хлористоводневу кислоту/діоксан (4 М в діоксані, З мл, 14,21 екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 20"С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням (25,4К)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(1-метил-імідазол-2-іл)феніл|етил|піролідин-2- карбоксаміду (400 мг, неочищений, гідрохлорид) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Перетворювали (25,4К)-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(1-метил-імідазол-2-іл)феніл|етил|піролідин-2-
карбоксамід на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, описаних, наприклад, для ілюстративної сполуки 47.
Сполуку 159 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 162
МО ай ту щі К- М ой У сем - І М ей Ї - й сш ши и то о Ко с А Ся о / чи й З кн ілюстратнвна сполжека 152 и кі Ми: ! З ї В М дн
У
Стадія 1 а М
ЖК чаВн. 00 МІВ ме етеннтнннннтенннннннннннннннннн ОТ ї ей, ЕСННО, кот. Как, ши год. мишки
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 1-(б-фторпіридин-З-іл)етан-1-ону (4,17 г, 29,97 ммоль, 1 екв.) в ЕН (60 мл). Розчин охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і додавали краплями розчин борогідриду натрію (2,27 г, 61,65 ммоль, 2,06 екв.) в НгО (10 мл). Одержану суміш перемішували протягом 0,5 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш обережно гасили водою (400 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). В результаті цього одержували 3,87 г (91905) 1-(6-фторпіридин-3-іл)етан-1-олу у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2
ОМ ДЕ зм мені ОКОМ ї се, БАСМ, в. т. гол. М шк я ЗЕ че ЕЕ
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 500 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 1-(б-фторпіридин-З-іл)етан-ї-ол (4,0б6г, 28,/6б ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (200 мл). Розчин охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і додавали послідовно
РР: (11,28 г, 43,01 ммоль, 1,50 екв.) та МВ5 (7,66 г, 43,04 ммоль, 1,50 екв.) за 0"С. Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:9). В результаті цього одержували 5,83 г (9995) 5-(1-брометил)-2- фторпіридину у вигляді світло-жовтої рідини.
Стадія З а о що де нм дня л ну сою т --о, як «ом і пе ВНОГО ї яко СО ВМЕ БО, зтодо СОМ Са
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин 5-(1-брометил)-2-фторпіридину (3,06 г, 15,00 ммоль, 1 екв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (3,20 г, 16,49 ммоль,
1,10 екв.) та КгеСО»з (4,15 г, 30,03 ммоль, 2,00 екв.) в ОМЕ (50 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 год. за 60"С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (400 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 4) і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. В результаті цього одержували 3,43 г (7295) 2-фтор-5-|(1-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іетил|Іпіридину у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 4
З ак ше Мне --а сю А. дже М а -М М- | ще Ї війн, а тт то ча дк чо Дощ од | і-й їж. Ж 7 т КЕ Та ЯвБВЕСЬ, Мазеов. 2 Я 7 ей КЕ шюксан НУ я о год. -
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 2-фтор-5-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол- 1- іл|єтил|Іпіридин (2,54 г, 8,01 ммоль, 1 екв., 4-бром-б-хлорпіридазин-З-амін (2,00 г, 9,60 ммоль, 1,20 екв.), Маг6СОз (2,12 г, 20,00 ммоль, 2,50 екв.) та Ра(арроСі»СНеосі» (327 мг, 0,40 ммоль, 0,05 екв.) в діоксані (50 мл) та НгО (8 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 год. за 907С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (200 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 2) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (20:1). В результаті цього одержували 1,88г (7495) б-хлор-4-І1-11-(6-фторпіридин-З3-іл)етил|-1Н-піразол-4-іл|Іпіридазин-З-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 5 г
МН ; й "омом М ще з м І сх
М-е ою КИ мо тю
Ши нн Ше РИарЕЮСЬ КОСОЮ о- я а дюксан Най, 1307, 7 год. і домом
У закриту пробірку об'ємом 30 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали б-хлор-4-(/1-(1-(б-фторпіридин-З-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіридазин-З-амін (765 мг, 2,40 ммоль, 1 екв.), (2-(метоксиметокси)феніл|боронову кислоту (524 мг, 2,88 ммоль, 1,20 екв.), КаСОз (829 мг, 6,00 ммоль, 2,50 екв.) та Ра(арр)СіІгСНесіг (196 мг, 0,24 ммоль, 0,10 екв.) в діоксані (18 мл) та
НгО (3 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 год. за 1007С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (20:1). В результаті цього одержували 860 мг (8595) 4-1-1-(6-фторпіридин-3-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 6
Ве І
ЕЧо Що Не - | ери ям
Тени ее як Мн м. д- т Г ї шк ни дей ха ни тру м тні 7 жзноОМЕ,Зс,їгол 400 омом
Фо и-оМоМм г ДИНИ
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали етан-1,2-діол (1,48 г, 23,84 ммоль, 10,03 екв.) в ОМЕ (15 мл). Розчин
Рас(аррОСі», К»СОз » діоксан/НоО, 1002С, 2 год.
охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і у нього додавали порціями Ман (0,76 г, 19,00 ммоль, 7,99 екв., 6095) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 1,5 год. за кімнатної температури, після чого додавали краплями розчин /4-(1-(1-(б-фторпіридин-З-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну (1,00 г, 2,38 ммоль, 1 екв.) в ОМЕ (5 мл) за 0"С. Реакційну суміш перемішували додатково протягом З год., при цьому температуру підтримували за 557С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім гасили шляхом додавання води (200 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (15:1). В результаті цього одержували 361 мг (33905) 2-(15- (1-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|піридин-2-іл|окси)етан- 1-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 7 м нн С я ФУ Но
ОО ках пн Мне ; У. ке х ну дб о ри г В - З р-я че
Її ТВУРІМАВ. й оо сан ТНК, ас, кий
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин тетраметил-азодикарбоксаміду (861 мг, 5,00 ммоль, 10,00 екв.) та трибутилфосфіну (1,01 г, 4,99 ммоль, 9,98 екв.) в ТНЕ (15 мл) за 0"С. У суміш додавали суміш 2-((5-(1- (4-І(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|піридин-2-іл|окси)етан-1- олу (231,3 мг, 0,50 ммоль, 1екв.) та (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(З-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-М-К1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (249 мг, 0,50 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 10 хв. за 0"С і потім перемішували додатково протягом 2 год. за 507"С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (150 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (150 мл) і органічний шар промивали сольовим розчином (150 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10/1). Одержаний продукт додатково очищували за допомогою препаративної НРІС за наступних умов: колонка: колонка ХВІіідде Ргер ОВО С18, 19 х 150 мм, 5 мкм; рухома фаза: вода (з 10 ммоль/л МНАНСО») та ацетонітрил, від 3595 до 5395 АСМ за 8хв. В результаті цього одержували 68 мг (1495) (25,4К)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етил)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)етокси)ізоксазол-
Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)піролідин-2-карбоксаміду у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Перетворювали (25,4К)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-Аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)етил)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1- (4-(4-метилтіазол-5-іл)уфеніл)етил)піролідин-2-карбоксамід на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для інших прикладів вище.
Ілюстративну сполуку 157 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 82
Мк : сх ие ск пух ж :
М сл ик й ! ї У од ки КАРІ вини цен / т Б ди ее СЕ я її ох з р є х З Я Ко ї ; чо мед й
Ускнни її Ї обов шко ї ех в. у о ой
ЄСпол. 82 й з
М
У
Стадія 1 хо зе щ - що щи Й бр
НО пок Є ТНЕУ си и й
ОЙ не - тНРО ВО шо м-а й. Сер бм, анетон, і-й Й г ЗИ, 15 год. о
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали метил-2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноат (498 мг, 2,50 ммоль, 1 екв.), 2-(2-брометокси)оксан (627,3 мг, 3,00 ммоль, 1,20 екв.),
Св2бОз (1,63 г, 5,00 ммоль, 2,00 екв.) та Ма! (37,5 мг, 0,25 ммоль, 0,10 екв.) в ацетоні (20 мл).
Одержану суміш перемішували протягом 1б годин за 50"С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (150 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 2) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:9). В результаті цього одержували 570 мг (7095) метил-З-метил-2-(3-(2-(оксан-2-ілокси)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|рутаноату у вигляді світло- жовтого масла.
Стадія 2 ши ок ех тез у ? шо ой ї на я м а
НВ у нм НТ и в
К. а З я я дюКІшм, й. Т.. щ-ч Ж ке ве 7 З год. г
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали метил-З-метил-2-І3-(2-(оксан-2-ілокси)етокси|-1,2- оксазол-5-іл|бутаноат (520 мг, 1,59 ммоль, 1 екв.) в діоксані (б мл), до якого додавали розчин НОСІ (4 М в діоксані, б мл) за кімнатної температури. Одержаний розчин перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Значення рН розчину доводили до 8 за допомогою насиченого розчину
МансСоз. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 4) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1/1). В результаті цього одержували 332 мг (8695) метил-2-|3-(2-гідроксиетокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3- метилбутаноату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія З що
Ме 4 ше ме о че ти сх я же й маше дна Й М ч дк 5 а-« М Мн Е х М зо Кеди, р. ит зей очей іду детй но неея ї ач м ве дв -иї я, м Кк, Ск МЕНОБМ КО ЗВ і гол. К домом 3 7
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали метил-2-|3-(2-гідроксиетокси)-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноат (375 мг,
1,54 ммоль, 1,20 екв.) в ОМЕ (6 мл). Розчин охолоджували до 0"С на бані з водою/льодом і додавали
Ман (128,4 мг, 3,21 ммоль, 2,50 екв., 6095). Одержану суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури і додавали краплями розчин 4-(1-(11-(б-фторпіридин-З-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|- 6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну (540 мг, 1,28 ммоль, 1 екв.) в ОМЕ (4 мл) за 0"с.
Одержану суміш перемішували додатково протягом 1 години, при цьому температуру підтримували за 35"С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (30 мл) і доводили значення рН одержаної суміші до «8 за допомогою насиченого розчину Мансо»з.
Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Органічні шари об'єднували та промивали сольовим розчином (100 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (30/1). В результаті цього одержували 540 мг (6595) метил-2-(3-(2-(5-(11-(4-І3- аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|піридин-2-іл|окси)етокси|-1,2- оксазол-5-іл|-3-метилбутаноату у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Перетворювали метил-2-І(3-(2-(15-11-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н- піразол-1-іл)етил|піридин-2-іл|окси)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3-метилбутаноат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для інших прикладів вище.
Ілюстративну сполуку 163 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 93 та ілюстративної сполуки 164 ск сти ян що оре в ща ше й ще ден чу де 4 ММ Р дивній о КД й с ТТ Ілюстратнвня в ЦІ, ще «В ілюстративна фа х ще з сполука 154 ко СІ сполука 53 шк стрий . -
Стадія 1 - вою щі я те го С рука і ! ! і атне и ЧШ їт нн и и а а т п НИ В " іо.
У розчин трет-бутил-2-гідрокси-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (1,8 г, 7,46 ммоль, 1 екв.) в
ОМ (20 мл) додавали гідрид натрію (6095 в маслі, 358 мг, 14,9 ммоль, 2 екв.) за 0"С. Суміш перемішували протягом 15 хв. Потім додавали 2-(2-брометокси)оксан (2,3 г, 11,00 ммоль, 1,47 екв.) і забезпечували нагрівання суміші до 502С і її перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш гасили водою 100 мл) та екстрагували за допомогою ЮСМ (100 мл х 3), промивали водою (50 мл х 3) та сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем із застосуванням суміші етилацетат/петролейний етер (об.:об. - 1:7). В результаті цього одержували 1,0 г (3695) трет-бутил-2- (2-«соксан-2-ілокси)етокси|-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 , НС ек А ВС | я
ТНК осей : ши зи з СВ люкеан,к. т. - с і5 год.
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин трет-бутил-2-(2-(оксан-2-ілокси)етокси|-7- азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату (1,0 г, 2,71 ммоль, 1 екв.) в діоксані (15 мл), до якого додавали хлороводень у вигляді розчину в 1,4-діоксані (4,0 М, 15 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури і потім концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 800 мг (53905) 2-І|7/-азаспіро|3.5|нонан-2-ілокси|етан-1-олу у вигляді жовтого масла.
Стадія З не м г "мн тем АЗОх
З чи С ББХ к-ї. й
НОМ дин ПО нні - а БОМ кот. Згоало См ЖК
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-|7-азаспіро|3.5|нонан-2-ілокси|етан-1-ол (600 мг, 3,24 ммоль, 1 екв.), ЕЇ8М (983 мг, 9,72 ммоль, З екв.) в ОСМ (30,0 мл), до яких додавали СБ2СІ (663 мг, 3,89 ммоль, 1,2 екв.) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш розбавляли за допомогою 50 мл води та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (00.:06. - 10:1). В результаті цього одержували 210 мг (2095) бензил-2-(2-гідроксиетокси)-7-азаспіро|3.5|нонан-7- карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 4 тех де т- й МС, БА . Ї би от Вемжкт ту іга.
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали бензил-2-(2-гідроксиетокси)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат (400 мг, 1,25 ммоль, 1 екв.), ЕЇ8М (380 мг, 3,76 ммоль, З екв.) в ОСМ (20 мл), до якого додавали М5СІ (287 мг, 2,50 ммоль, 2,00 екв.) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 1 год. за 0"С на бані з водою/льодом. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. В результаті цього одержували 420 мг (8595) бензил-2-(2-(метансульфонілокси)етокси|-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 5 чн. . - жетчю щ СУ
Ма я, ТЕ се С З то а овен 0-Й ян , в ах З метру у ; г -- і 5 Ма ібгод. Ше
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин бензил-2-(2-(метансульфонілокси)етокси|-7- азаспіроІЗ3.5|нонан-7-карбоксилату (300 мг, 0,75 ммоль, 1 екв.), 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1-окса- 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл|Іпіридазин-З-аміну (291 мг, 0,75 ммоль, 1екв.), КеСОз (313 мг, 2,26 ммоль, З екв.), Маї (113 мг, 0,75 ммоль, 1 екв.) в МесМ (15 мл). Одержану суміш перемішували протягом 1б год. за 75"С на масляній бані. Тверді речовини відфільтровували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (о0б.:06б. - 10:1). В результаті цього одержували 130 мг (2590) бензил-2-(2-(9-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-4-іл)етокси|-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 6 зе й ск ше ит я тосМи
ЩЕ сет . Кофти мені 3 пе я
МНОГО ТМ дит ВОК М й
ТЕМ ше ши по о НИ ва Фея я. мех и
Ма СА ААААААА АННА АННА АААА А Ж МА их
Е «тк п до сееніом ї ІНВ. -к. т. щщ З
МОВ ше ще МОМ АХ
ЕЙ ї І ГОол. но І б ке
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин бензил-2-(2-(9-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-4-іл)етокси|-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату (230 мг, 0,33 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (5 мл), до якого додавали триетилборогідрид літію (1,0 М в ТНЕ, 1,65 ммоль, 5,0 екв.) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 1бгодин за кімнатної температури і потім гасили водою (50 мл) та екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 140 мг (7695) 4-І(4-(2-(7-азаспіро|3.5|нонан-2-ілокси|етил)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл|-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну у вигляді жовтого масла.
Перетворювали 4-(4-(2-І|7-азаспіро|3.5|нонан-2-ілокси|етил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл|- 6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3З-амін на кінцеві сполуки відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище. детей рей ж ї х ет АК то Кт т як ру ї Е Ок тт ші
Кі ки рин ге КО ОН мк. С Я ді я. й й шо ТЕ я Щі Ми п и С мне г феитні є Ї щи - ях м М м т ГУ, дих ше мах ле Кв й. ї шле й пев г ККЗ МВі ДЕМО 1 голо! ще В ШК ех я МІНА, до Мо ня щ--
С Е Ї о
Б
У покрити ят я ч МД квоту води НОЇ не Кит Ф г хіралька пики Ко я ї ПИ тат х.
Меню. ОО стен ЧРІЄ не Її Дом
Со к-ї
Б -я щ упр Вт й зе ко пу БО пери ні дн - Гак Мао с я Кон зх г роти Ко Ї Що о з т-й щи й ну па т Є Бобтуютй її Ї хв ет 7 му» ди шу у вк ща ЗМ г Ї Ілюстратнена сполука (7 Не ілюстративна ї те б 16 І ЕЕ тпалека 93 ях ів - тполука 94 х
Ілюстративну сполуку 164 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 113
ЕХ у ин нку х х дини / ЗА
Му Й ш- - зм я ке М ко йчя
М шоу дв М ши М й к-о я с -
МН т А
У тюн во
Од яні
Спо 115 кі- й 7 х х
Стадія 1 4 Аа сжккккєююкккккксккккккксккккккккк Тв : Е. й мо поМмоНее, РО
У розчин бут-2-ин-1,4-діолу (10г, 116,16 ммоль, 1 екв.), 2,3З-дигідро-2Н-пірану (9,77 г, 116,16 ммоль, 10,6 мл, 1 екв.) в дихлорметані (200 мл) додавали п-толуолсульфонат піридинію (2,92 г, 11,62 ммоль, 0,1 екв.). Реакційну суміш перемішували за 40"7С протягом 1 години. У суміш додавали воду (200 мл) і одержану суміш екстрагували дихлорметаном (150 мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (150 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер: етилацетат - від 100:1 до 1:1). Одержували 4-тетрагідропіран-2-ілоксибут-2-ин-1-ол (10,2 г, 59,93 ммоль, вихід 5195) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2 ши рі РР: СВ но іх с. ОД ЯК птн Вів чех - с
КО воМОМес те 0
У розчин 4-тетрагідропіран-2-ілоксибут-2-ин-1-олу (5 г, 29,38 ммоль, 1 екв.), трифенілфосфіну (7,70 г, 29,38 ммоль, 1 екв.) у дихлорметані (100 мл) додавали тетрабромметан (10,72 г, 32,31 ммоль, 1,1 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 20"С протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат від 1:0 до 100:1). Одержували 2-(4-бромбут-2-инокси)тетрагідропіран (4 г, 17,16 ммоль, вихід 5895) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія З
ТОВ ом ке уче я де СВ ші пон -- ші " ст ТОТМе
ТВО и і ше рот
У розчин 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (З г, 15,46 ммоль, 1 екв.), 2- (4-бромбут-2-инокси)тетрагідропірану (3,96 г, 17,01 ммоль, 1,1 екв.) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (2,56 г, 18,55 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 707С протягом 12 годин. У суміш додавали воду (100 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат -від 200:1 до 3:1). Одержували 1-(4-тетрагідропіран-2- ілоксибут-2-иніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол и (4,5г, 13,00 ммоль, вихід 8495) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 4
. ТЕ щі й нн лем я
Зх педа М з Ох Я ши оту ух ве ово о ТОТНР Я ни дв я днетвчннї вн РаЕВРІЕМ, КСО» два Но, ре ши
Ех ТНК С, 5 год. ММ,
У розчин / 1-(4-тетрагідропіран-2-ілоксибут-2-иніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піразолу (2г, 5,78 ммоль, 1 екв.), 4-бром-б-хлорпіридазин-3-аміну (1,20 г, 5,78 ммоль, 1 екв.) в діоксані (60 мл) та воді (20 мл) додавали карбонат натрію (1,53 г, 14,44 ммоль, 2,5 екв.) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(ІІ) дихлорид (422 мг, 0,58 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері азоту.
Реакційну суміш перемішували за 1107С протягом З годин. У суміш додавали воду (200 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол - від 1:0 до 50:11). Одержували б-хлор-4-(1-(4-тетрагідропіран-2-ілоксибут-2-иніл)піразол-4-іл|Іпіридазин-3-амін (1,3 г, 3,40 ммоль, вихід 58905) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5 г КМ зош я рих кот бр жем Шо дет тотнво СОШНОМН душно он в Чех
У розчин б-хлор-4-(1-(4-тетрагідропіран-2-ілоксибут-2-иніл)піразол-4-іл|піридазин-3-аміну (1,6 г, 4,60 ммоль, 1 екв.) в метанолі (15 мл) додавали розчин хлористоводневої кислоти (4 М в метанолі, мл, 13,04 екв.). Реакційну суміш перемішували за 207"С протягом 1 години. У суміш додавали насичений бікарбонат натрію (50 мл) для доведення рН до приблизно 6, після чого одержану суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Одержували 4-
І4-(З-аміно-6-хлорпіридазин-4-іл)піразол-1-іл|бут-2-ин-1-ол (1,0 г, 3,79 ммоль, вихід 8295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 6 с, ей ту й т Н ВВБ. Сн» шк ЧИ , ем див
М щи ІНК Место. 000
ТУ, ? ? в
ММ МН;
У розчин 4-І(4-(З-аміно-б6-хлор-піридазин-4-іл)піразол-1-іл|брут-2-ин-1-олу (1,0 г, 3,79 ммоль, 1 екв.), трифенілфосфіну (1,19 г, 4,55 ммоль, 1,2 екв.) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали тетрабромметан (1,51 г, 4,55 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 207"С протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметаніметанол - від 1:0 до 50:11). Одержували 4-(1-(4-бромбут-2-иніл)піразол-4-іл|-6- хлорпіридазин-3-амін (1,0 г, 1,87 ммоль, вихід 4995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 7
СЕ м: С , ун-ту, всі один Є ово я дир
М й, Я Я юною М, тт, й ї і м я я ях ПІБА СН М, КС, ІЗ гол. ма 7 ди ох щи. че.
У розчин 4-(1-(4-бромбут-2-иніл)піразол-4-іл|-6-хлорпіридазин-3-аміну (1 г, 1,87 ммоль, 1 екв.) та трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (696 мг, 3,74 ммоль, 2 екв.) в ацетонітрилі (10 мл) додавали М,М- діззопропілетиламін (724 мг, 5,60 ммоль, 1,0 мл, З екв.). Суміш перемішували за 807С протягом
12 годин. У суміш додавали воду (30 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан"метанол - від 1:10 до 20:1). Одержували трет-бутил-4-(4-(4-(З-аміно-6- хлорпіридазин-4-іл)піразол-1-іл|бут-2-иніл|піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,34 ммоль, вихід 71905) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 8 ях - ет я я тк пос кла : - Ї Ї Кн як ЧІ; шт ЩИТ Я веду ші с мот пнттненннннтннтенте і теоствснннте в ОА итеюия а я бери ЕЖРРЕОЄ КОС, дюксан, М лам й
МН, На 1НиС, о год. Ме 7 ба ов
КН ші
У розчин // трет-бутил-4-І4-(4-(З-аміно-б6-хлорпіридазин-4-іл)піразол-1-іл|бут-2-иніл|піперазин-1- карбоксилату (500 мг, 1,16 ммоль, 1 екв.), (2-гідроксифеніл)боронової кислоти (192 мг, 1,39 ммоль, 1,2 екв.) в діоксані (10 мл) і воді (2 мл) додавали карбонат калію (400 мг, 2,89 ммоль, 2,5 екв.) та тетракісітрифенілфосфін|паладій(О) (134 мг, 0,12 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 1107"С протягом 10 годин. У суміш додавали воду (100 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (дихлорметан:метанол - 10:1).
Одержували трет-бутил-4-(4-(А-ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|піразол-1-іл|бут-2- инілІпіперазин-1-карбоксилат (340 мг, 0,65 ммоль, вихід 5695) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-4-(4-(А-ІЗ-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|піразол-1-іл|бут-2- инілІпіперазин-1-карбоксилат на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище. : вер г Урі хо у ен х кі, як Негрвівксан ТУ у. х ср ик нти у ди мВ ук ве пСувьке в. де я едич, КО ух с і рт конк ддля фе ко -ї КІ ек А й Мун 4 зей ми ї обо Ме ЗВ, 00000 й в Оу ман пош ше ач то я КА
МК, гол . - й кам
Спол.іїй м ШО
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 83
МН; х
Зжнкя у З Е є А дж ке ан а М М і : хе и я Кон ух гін Е ут Обоюн клі, й і
МИ ук ший їй р:
Євол. ЗА Кк У х
Стадія 1 х Ж дитя, - о дж
МКУ м В ВееРАХ ХЕ ній Ї сі су ре зогггесоееетессеоосссоог Й. со дк АК, ле І Я СМ кот. с М х
На їгол. СА
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин метил-4-(1-гідроксиетил)бензоату (2,5 г, 13,87 ммоль, 1 екв.), диброміду трифенілфосфіну (5,9 г, 13,87 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (100 мл).
Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (об.: об. - 1: 12). В результаті цього одержували 2,3 г (6895) метил-4-(1-брометил)бензоату у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2
ВОСКУ Ей вих 7 т М ит І т
От Ї з Мне ем дим Бод б кн, МЕ Мем МС. З год. х ре «мом о
Мох
У флакон об'ємом 30 мл поміщали метил-4-(1-брометил)бензоат (1,2 г, 4,94 ммоль, 1 екв.), 6-(2- (метоксиметокси)феніл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)піридазин-3-амін (1,2 г, 3,95 ммоль, 0,80 екв.), КСО» (2,0 г, 14,81 ммоль, 3,00 екв.), Ма! (739,9 мг, 4,94 ммоль, 1,00 екв.) в ОМЕ (15 мл). Одержану суміш перемішували протягом З годин за 60"С на масляній бані. Потім реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (50 мл х2) та сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (об.:0б. - 10:1). В результаті цього одержували 600 мг (2695) метил-4-(1-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|бензоату у вигляді жовтого масла.
Стадія З
М що і в- о. к дек ем оту. 1АН че и лох Х пк и домом о згод. й домом
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин / метил-4-(1-(4-ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|Ібензоату (600 мг, 1,31 ммоль, 1 екв.) в
ТНЕ (20 мл), до якого додавали ГіАІНа (495,6 мг, 13,06 ммоль, 10,00 екв.) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання Маг25О410Н2О (4,8 г, 15,0 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Тверді речовини в реакційній суміші відфільтровували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (об.:06б. - 10:1). В результаті цього одержували 310 мг (5595) І4-11-(4-ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1Н-піразол-1- іл)етил|феніл|метанолу у вигляді жовтого масла.
Стадія 4
МО им ту Му чит
ШУ іх ї ом Маю» М Й шк Ї я ко ; Ма дж ня пед Канн М ди нив й-омом поки
Ж УТ зго. х дтОоМмоМм
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин І4-11-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|феніл|Іметанолу (310 мг, 0,72 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (10,0 мл, 117 ммоль, 218 екв.), до якого додавали діоксид марганцю (1,2 г, 14,37 ммоль, екв.) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Тверді речовини відфільтровували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 286 мг (93905) 4-11-(4-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)фенілі|піридазин-4-іл|- 1Н-піразол-1-іл)етил|бензальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5
МН і МН; і Се
М у. тет не ія -б жу и те з Ї й х ж ее се р -кі ж ай ем дит чий зай
Ж МОМ БСМ кот. 16 го, В. дтеМмом
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 4-(1-(4-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етил|бензальдегід (300,0 мг, 0,70 ммоль, 1 екв.), бензилпіперазин-1-карбоксилат (185 мг, 0,84 ммоль, 1,2 екв.), НОАс (001 мл, 1,75 ммоль, 2,50 екв.) в ЮОСМ (10 мл). Одержану суміш перемішували протягом 0,5 години і потім додавали
Мавн(ОдАс)з (4441 мг, 2,10 ммоль, З екв. Одержану суміш перемішували додатково протягом 16 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (20 мл х 2) та сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (об.:0б. - 10:1). В результаті цього одержували 260 мг (5995) бензил-4-(І4-11-(4-
ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етилІфеніл|метил)піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 6 мне | щ и
М -ї ї і у У А БОМ зн. зи ж с Х М дже ММ бат МОНОКОГ. ші т
Ж Зв ЩО орхнатчвя б фомом 7 у мов
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали розчин бензил-4-(І4-(11-(4-ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин- 4-іл|-1 Н-піразол-1-іл)етилІфеніл|метил)піперазин-1-карбоксилату (260,0 мг, 0,41 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (8 мл), до якого додавали триєтилборогідрид літію (2,1 мл, 2,05 ммоль, 5,00 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним натрієм та концентрували. В результаті цього одержували 200 мг (9895) 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-/1-(1-І(4-Кпіперазин-1-іл)уметил|феніл|етил)- 1Н-піразол-4-іл|піридазин-3-аміну у вигляді жовтого масла.
Перетворювали 6-(2-(метоксиметокси)феніл|)|-4-(1-(1-(4-(піперазин-1-іл)уметил|феніл|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піридазин-З3-амін на вказану у заголовку сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
в, не ск А Кн вті їх у й. І чН ї хі З т й За Ощ У
Ше Й век ков, я У я « МН Е ва й в тадн. НЕЇ наша го чей Ж Я ода ж
Же обше ее ТЕТУ ши 7 МС кот фо МКС, Зб год. мл п ти х Е ї я. АК б ж пу,
Її Е - чан Е х ок щен ден ЖК кдд вію я ве ГК
ТЕО и ТЯ дов
ВР дже Ме Кеди ний важкі я що пак Кн Ко) ; т Є дея, ь ге КО
З ев п , - а я он МАМ Ши шо в ЕК. и ту я
Спож Мб І, Е Спол. В х тек, ОВ е, ХГ
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 167
У
Ст ї Є о гі ї жом їх я м х Желе ни і ев» в а ко а дини М-а КІ че рух а Її й М. -
М" ох сет пи ц ! я ме
В ках
М ше я и й ве де
Т з. До на й х є житт скит З о хх, я Я дих о Єпел. 167 ен х
Стадія 1 , еВ в ща не
М -ї ще т ре я є я тео ; й р 7 Ах З я мо Ак п ссосооВКь щ В !
КО Вкавинл.. КОС, дізксав, -« ди о
Яоошй С, год. ех Ї кас й ше м й ха
У розчин трет-бутил-М-(15)-1--4-бромфеніл)етил|карбамату (5 г, 16,7 ммоль, 1 екв.) і 4,4,5,5- тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану (5,08 г, 20,0 ммоль, 1,2 екв.) в діоксані (100 мл) додавали (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(ії). (975 мг, 1,33 ммоль, 0,08 екв.) та ацетат калію (3,27 г, 33,31 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували за 9070 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 10:11). Одержували сполуку трет-бутил-М-((15)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл|етилІкарбамат (8,2 г, 16,44 ммоль, вихід 9995) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2
«БО їз не не я Ко чут -7 ри й
Ж, А я ще « ї і
КЕ пет М
Ше 1 год. З 1
Дегазували суміш етил-5-бромтіазол-4-карбоксилату (3,49 г, 14,77 ммоль, 0,9 екв.), трет-бутил-М- (1 5)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|Іетил|Ікарбамату (5,70 г, 16,41 ммоль, 1 екв.), П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюції) (120 мг, 0,16 ммоль, 0,01 екв.), карбонату калію (4,54 г, 32,83 ммоль, 2 екв.) у суміші діоксану (130 мл) та води (22 мл) і три рази продували азотом, і потім суміш перемішували за 80"С протягом 10 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували і додавали воду (50 мл), потім два рази екстрагували етилацетатом (60 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл) два рази, висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 1:11). Одержували сполуку етил-5-(4-(15)-1-«трет-бутоксикарбоніламіно)етил|фенілі|гіазол-4- карбоксилат (5,07 г, 13,48 ммоль, вихід 8295) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З -Вао з не : як" Во р с
І і
З. я «и ХЕ с Х ши скит СІЕАК-М ТЕ Хан ДИ
У ї сне - с
М, - ЕС, год. ня у
М я М ей о
Охолоджували розчин етил-5-І4-(15)-1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил|фенілігіазол-4- карбоксилату (4 г, 10,63 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (60 мл) до -78"С в атмосфері азоту. Потім додавали краплями розчин гідриду дізобутилалюмінію в ТНЕ (1 М, 11,69 мл, 1,1 екв.) за -7876.
Реакційну суміш перемішували за -787С протягом 0,5 години. Додавали метанол (2 мл) для гашення реакції з подальшим додаванням води (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (40 мл хг).
Органічний шар висушували над сульфатом натрію і потім концентрували під вакуумом з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 10 до 5095 етилацетату в петролейному етері). Одержували сполуку трет-бутил-М-((1 5)-1-(4-(4-формілтіазол-5- іл)феніл|етилІкарбамат (3,2 г, 9,63 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4
УВО «Виш «7 ж й К ще сит
Ку ща я ПСМ о ТБА, Мав ОАсь, КЗ ся
Щі КО хо
У розчин диметиламіну гідрохлориду (368 мг, 4,51 ммоль, 0,41 мл, З екв.) в дихлорметані (30 мл) додавали триєтиламін (609 мг, 6,02 ммоль, 0,84 мл, 4 екв.), розчин трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4- формілтіазол-5-іл)уфеніл|Ієтил|Ікарбамату (500 мг, 1,50 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (10 мл) та триацетоксиборогідрид натрію (1,28 г, 6,02 ммоль, 4 екв.) і суміш перемішували за 207С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл) та два рази екстрагували дихлорметаном (40 мл). Об'єднані органічні шари два рази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 1:0 до 0:1). Одержували сполуку трет-бутил-М-(15)-1-(4-(4- (диметиламіно)метилітіазол-5-іл|реніл|ІіетилІікарбамат (364 мг, 1,01 ммоль, вихід б7/95) у вигляді жовтого масла.
Перетворювали трет-бутил-М-((1 5)-1-(4-(4-Кдиметиламіно)метил|тгіазол-5-ілІфреніл|єтил|Ікарбамат на кінцевий продукт із застосуванням процедур, описаних для ілюстративної сполуки 76.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 168 я й р зе : я гот яти Я нн в мно й ем яд ний За" ти нини - ї М я
ОР вн
М. ше ет А
С нт а ат в, я Споз. 165 -оН
Стадія 1
НА АВС кот дою дн Вас Аеш ШІ дує т ї 4 і ТНЕНО 0-5, год. оби в мн 5 в т мон
С
У суміш етил-5-І4-(1 5)-1-«трет-бутоксикарбоніламіно)етил|феніл|тіазол-4-карбоксилату (900 мг, 2,39 ммоль, 1 екв.) та хлориду кальцію (796 мг, 7,17 ммоль, З екв.) у воді (40 мл) та тетрагідрофурані (20 мл) додавали борогідрид натрію (181 мг, 4,78 ммоль, 2 екв.) за 0"С в атмосфері азоту. Суміш нагрівали до 5"С та перемішували протягом 2 годин. Додавали хлористоводневу кислоту (5М, 4,50 мл) та ацетон (4,95 мл) за 0"С і реакційну суміш перемішували за 57"С протягом ще 0,5 години.
Доводили рН до 5 за допомогою 5 М гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 4). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІС з оберненою фазою (основні умови, колонка:
Маїегз Хрідде 150 х 50, 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об./06.) -- АСМІ; Во: від 2595 до 5595, 11,5 хв.). Одержували сполуку трет-бутил-М-(15)-1-(4-(4-«(гідроксиметил)тіазол-5- іл|Іфеніл|ІетилІікарбамат (400 мг, 1,20 ммоль, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-М(1 5)-1-(4-(4-«гідроксиметил)тіазол-5-іл|Іфеніл|Іетил|карбамат на кінцевий продукт із застосуванням процедур, описаних для ілюстративної сполуки 76.
Ілюстративні сполуки 211 та 219 також одержані із застосуванням процедур, аналогічних до таких, описаних вище.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 169
; З и у т т се Що 2
Е ї : | и мно бу б ут Ба сіл я Мат ут к сон ля ій "р. "І ООН
М а я й
НО. сом й й б
Ї | ме со ЄСпал. 18 к БЕ
Стадія 1 хх Ії ооо сосок. У і і г» ех ЖЕНЕ, ОС, З гол. М АН й са
Одержували із застосуванням процедури, описаної для ілюстративної сполуки 168.
Стадія 2 є : а. иВН чи мання р
Ме ОМ НЕ ОС, дя тодо но
У розчин (5-бромтіазол-4-іл)уметанолу (980 мг, 5,05 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (30 мл) додавали гідрид натрію (404 мг, 10,10 ммоль, 2 екв.) за 0"С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 0"С протягом
ЗО хвилин і потім додавали йодметан (3,58г, 25,25 ммоль, 1,57 мл, 5екв.) за 0"С. Суміш перемішували за 157"С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до 0"С, повільно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію і потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (25 мл х2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/(етилацетат - від 20/11 до 10/) з одержанням 5-бром-4-(метоксиметил)тіазолу (910 мг, 4,37 ммоль, вихід 8695) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З жов МнВоє
Мицоє пери р.
УЖ 00 тн нт тт З ! " ? я Коди й
Ї І РашаввяСЬь КО діоксан, ТС, з З Що дат ДЕ я - й
ВЕ м 1 год. ні
У колбу завантажували трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-бромфеніл)етилІкарбамат (1,4 г, 4,66 ммоль, 1 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (1,42 г, 5,60 ммоль, 1,2 екв.), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(І!) дихлорид (170 мг, 0,23 ммоль, 0,05 екв.), ацетат калію (915 мг, 9,33 ммоль, 2 екв.) та діоксан (30 мл). Суміш продували азотом протягом 10 хвилин, потім нагрівали до 807"С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 20"С та фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (петролейний етер:'етилацетат - 10:11). Одержували трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|етил|карбамат (1,9 г, неочищений) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4 ми но
ВВ ер й. а ше й Є 7 В
У Я мон и у. р що
М Кон, Раарресь, КСО, 2 х й се
З діоксвн НС, 00 ЇЇ
У суміш 5-бром-4-(метоксиметил)тіазолу (900 мг, 4,33 ммоль, 1 екв.) та трет-бутил-М-(15)-1-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|Іетил|карбамату (2,25г, 6,49 ммоль, 1,5екв.) в діоксані (30 мл) та воді (5 мл) додавали однією порцією карбонат калію (1,20 г, 8,65 ммоль, 2 екв.) та
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!) (316 мг, 0,43 ммоль, 0,1екв.) за 150 в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 907"С протягом З годин. Суміш охолоджували до 157С, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 10/1 до 1/1) з одержанням трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4- (метоксиметил)тіазол-5-іл|феніл|єтил|Ікарбамату (1,87 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-((1 5)-1-І(4-(4-(метоксиметил)тіазол-5-іл|феніл|етил|Ікарбамат, трет- бутил-М-К1 5)-1-І(4-(А-(гідроксиметил)тіазол-5-іл|реніл|ієтил|карбамат на кінцевий продукт із застосуванням процедур, описаних для ілюстративної сполуки 76.
Ілюстративні сполуки 184 та 185 також одержували із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 170 та 134 х з а вд ит ш- ШЕ р дк джен прим вн вв пою що Я мк, вини 7 м цеху й їз й щ З бу ке с в. ка дн Й Ко кої ом дйче оо! та ЄСпал.ї7й Кк и Спел. 1 шк
Стадія 1
У, ВБезгент Десев- Кк ен т Маотівз дню ень, у я ї - що я я ї -А :
Рая Я ВСМОщМУ ії Гах, М -ву Га
У розчин метил-2-І3-(3-гідроксипропіл)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноату (460 мг, 1,91 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (5 мл) додавали періодинан Десса-Мартина (970 мг, 2,29 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 207"С протягом 1 години. У суміш додавали етилацетат (50 мл), суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Органічну фазу промивали водою (20 мл) та сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат -від 100:1 до 50:11). Одержували метил-З-метил-2-І3-(З-оксопропіл)ізоксазол-5- іл|Іісутаноат (300 мг, 1,25 ммоль, вихід 6595) у вигляді безбарвного масла.
Перетворювали метил-З3-метил-2-|3-(3З-оксопропіл)ізоксазол-5-іл|рутаноат на кінцеві сполуки відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
ух йти Кон дн Дт Ху у- п мк вчинений Я у, ях НОле, МавНОВ., й - МЕС, год.
ВСММеОН, ОО, год. Б у с я дочо рик сб ту оп в йе в г ТЕ о й що г ий вк. жоден Ж - М: вн. дл от зи ба а в А Хей, ней я т пов КЕ й пре жи
С ПМАРО ВВС б яви Й сих А. Ед, БМ ІК Шк х яд ше х З ЗК гот. й х дешахмагт ях п метри Зі, но сим ФК рик тд а
ВВС це й Ким о ве рф юю М нн зіпііііііі ве ен с . Ж « б Й соб , іатмоттатех Якою бе й -щ
Джен бути у бу су
СІВ І1К ХК ха мкм со й о ТК рий ЩО мк . : т Єпат 17 к-й, ст ЗВ КК рома бала тоде С Спел. 110 » кА Свпол. ЦН У
Вік МЯ-- 755
Кіхв
Ілюстративні сполуки 190 та 191 одержували із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 112 ду х
Ж бушон я соя х - що жи, ; нн Мао, С кий Ї м ОЗ й бета ноя й м-н Мі
ОО ун Ед шк и
М М ЗМ сне 4
Мой ще кодяех
Є екв Ї я ЙО для я й г
Фут х . й м
ЄСвнвл.і112 -ї х
Стадія 1
Ум пне о воета гутЬНУ дит ОА РСМ, 152С, 18 год. похо рве лк з
Со ОСМ о, В в о
У розчин бут-З-ин-і1-олу (5г, 71,34 ммоль, 1екв.) в дихлорметані (150 мл) додавали п- толуолсульфонат піридинію (1,9 г, 7,56 ммоль, 0,1 екв.) та 3,4-дигідро-2Н-піран (9,48 г, 112,70 ммоль, 10,3 мл, 1,58 екв.) за 15702 і суміш перемішували за 157С протягом 18 годин. Суміш концентрували з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 1:0 до 10:11). Одержували 2-бут-З-инокситетрагідропіран (10,6 г, 68,74 ммоль, вихід 9695) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 ся НИ а НСНОо, он ТА я дя ДОД осо В З я ох ще ТНЕ,-7- Сі атед. НО
У розчин 2-бут-3З-инокситетрагідропірану (2 г, 12,97 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали н-бутиллітій (2,5 М, 5,7 мл, 1,1 екв.) за -78"С і суміш перемішували за -787С протягом 1 години. Потім у суміш додавали параформальдегід (2,10 г, 23,35 ммоль, 1,8 екв.) і її перемішували за -78"С протягом 30 хвилин та за 207"С протягом 15 годин. Суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (80 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл). Об'єднану органічну фазу висушували над сульфатом натрію і потім концентрували з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер:етилацетат - від 3:1 до 0:11). Одержували
Б-тетрагідропіран-2-ілоксипент-2-ин-1-ол (1,4 г, 7,60 ммоль, вихід 5895) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З сит ТЕ ТЕС КОН пд ей ГНЕ
У суміш 5-тетрагідропіран-2-ілоксипент-2-ин-і-олу (1,4г, 7,0 ммоль, 17екв.) та п- толуолсульфонілхлориду (2,90 г, 15,20 ммоль, 2 екв.) в тетрагідрофурані (15 мл) додавали гідроксид калію (2,13 г, 38,00 ммоль, 5 екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 207С протягом 2 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і потім екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл х2), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер'еєтилацетат - від 50:11 до 10:1). Одержували сполуку 5-тетрагідропіран-2-ілоксипент-2-иніл-4-метилбензолсульфонат (2,5 г, 7,39 ммоль, вихід 9795) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4 й, те днк, УТНЕ ру он ше, че дит дн ТНЕ
Пл ОО, АСМ, ВС, У год, ер щі
У розчин 5-тетрагідропіран-2-ілоксипент-2-иніл-4--метилбензолсульфонату (2,5 г, 7,39 ммоль, 1 екв.),. 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1,72 г, 8,86 ммоль, 1,2 екв.) в ацетонітрилі (20 мл) додавали карбонат калію (2,04 г, 14,77 ммоль, 2 екв.). Потім реакційну суміш перемішували за 80"С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і потім екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл х 2), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер:етилацетат - від 50:1 до 10:1). Одержували сполуку 1-(5-тетрагідропіран-2-ілоксипент-2-иніл)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (2 г, 5,55 ммоль, вихід 7595) у вигляді світло- жовтого масла.
Перетворювали 1-(5-тетрагідропіран-2-ілоксипент-2-иніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піразол на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
НН - в «ух Ко Ф М х т Я р У Кт дини НН ЕКС піоксян ЮК улчийт ТовОї пої ВаИарвюь Мак. о. Мен, Мис піди а дізксанлО БЦ, тод. шо Мед. 007 З твд. ща я с дну гм Ян сх ях гу пе є б рж тої х і З ТЯ. Ме щей шт зи пен МЖК, же и З пн зепіті МТ інгсЯрк Янко ж як А? бро ЩЕА,СНИСЄМ. Сей БАРВ», КоСЮЬ, й я
ЕІ сит о, пику ть Ми ж рщ ВЕС І гад, зе дізтевю ТО ЕС ? ще о їігов. І я ; ож і З ве 5 нд ме я да х мй й й уж сечслйчєт В тей, із ши к кош дин кий - дже ші їх о ши я Ха у. дае дути ний пк тів хіЗ Є ТА Я Е у Ше її 4
МОН ки Повір реу зи нт й пі 7 ян ше Що Ма БОМ МИС год. ово те
І гад. я- ВН: р д ВОК
Спел.ії 54 х
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 131 ке пт фе ви
Шон вка ин шим, Катя г М Г МО тк з. ут дян рен ян Кк й Є М -0ї де з, й
Мне гу В М З Ї в он се р, х р Її Її
Мая пон : ії ЯМ дк о Й Ж
ВС ше оо тт в ее ХМ о - ЄСпол. 1 і:
Одержували (25,4К)-М-(Н)-2-(диметиламіно)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2-оксоетил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище і очевидних фахівцям у даній галузі техніки. пе
Щ "Ваги нн се й БИ з ЯН що хо ро меми к. . Же пдидацюния рен и я ей З я шк ол зу палити миття й пені ЕСВИИКСЬ СНІСЬ, ЕОК тя г Тх
ТБ год. кт тод. ФС, З газ, дну пк ко, кот кпк 1 о аю І ма і 7 ва - не ; се Вих г вими Ж у текееисиииииес и ж й а -ді й Щі с ень й З й
З тод. а ПМЕ, котофтсяо Ой Вик і5год. «Коли т к- в є х ЖЕК
Перетворювали (25,4К)-М-(Н)-2-(диметиламіно)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2-оксоетил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище.
Ілюстративну сполуку 171 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 172 хо св дюн Й сн нти з г М що ЩІ бр я ї з ден а Ж ня М. М. Мей --М і
Ме Г г М зе сх коди лади 5 й Ко ке : я ії о шт Мт т очи Сад їі вн
Ме ший
НО сис й т бод
І | м-Х сови Єпол, 13 - с-м, х
Стадія 1 а о дк - : : Дю «ою Її її, с р и ВБИВ МЕН. 0 Шк и
І 2-11
М че
У розчин трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4-формілтіазол-5-іл/феніл|етил|Ікарбамату (2 г, 6,02 ммоль, 1 екв.) та 1-діазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-ону (1,16 г, 6,02 ммоль, 1 екв.) в метанолі (20 мл) додавали карбонат калію (1,66 г, 12,03 ммоль, 2 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 1570 протягом 16 годин. Потім додавали 1-діазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-он (116 мг, 0,60 ммоль, 0,1 екв.) і реакційну суміш перемішували за 157С протягом ще 1 години. Додавали етилацетат (50 мл) та воду (40 мл) і суміш розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом натрію і потім концентрували під вакуумом з одержанням залишку, який очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 10 до 3095 етилацетату в петролейному етері) з одержанням трет- бутил-М-К1 5)-1-І(4-(4-етинілтіазол-5-іл/феніл|етилікарбамату (1,8 г, 5,48 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 прах «Во це НК ко -й к кт о став її Шо я СНСнНОЮю, диметнлазн, Сязі К і ра дюожхксан, На, ЗО, З год, - я
В-
М в но ї ах м й М. п я
У розчин трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4-етинілтіазол-5-іл/феніл|етил|Ікарбамату (400 мг, 1,22 ммоль, 1 екв.), диметиламіну (1,37 г, 12,18 ммоль, 1,54 мл, 10 екв.) та триоксану (362 мг, 4,02 ммоль, 3,3 екв.) в діоксані (8 мл) додавали йодид міді() (232 мг, 1,22 ммоль, 1екв.) за 0"С. Реакційну суміш дегазували та З рази продували азотом і потім перемішували за 30"С протягом 4 годин. Реакційний розчин концентрували під вакуумом з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від О до 896 метанолу в дихлорметані) з одержанням трет- бутил-М-К1 5)-1-І4-(А-(З3--(диметиламіно)проп-1-ініл|тіазол-5-іл|феніл|етил|карбамату (274 мг, 0,71 ммоль, вихід 5895) у вигляді світло-жовтої камеді.
Перетворювали трет-бутил-М-(1 5)-1-І4-(4-І(З-(-диметиламіно)проп-1-ініл|)гтіазол-5- іл|Іреніл|ІетилІікарбамат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, описаних для ілюстративної сполуки 76.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 132 іх мкс шк я как пит ,)/7 СН я о м Г | х зі таки з б ще М
ССО мит ; ей ді Пи не я М ми М - дО а
МН ГУ М ум я я ще
З - | і ГІ птн - здо нут бю на х т - КЕ
Ї в т мах У пав ЩО не рога й її джен
С З Спол. 135 К дл х
Стадія 1 її З ( хе К кеш мВ «кВ А й шт, у А
У суміш 2,2-діетоксиетанолу (22,87 г, 170 ммоль, 1,5екв.) та 4-бром-2-фторпіридину (20 г, 113,65 ммоль, 1 екв.) в ацетонітрилі (200 мл) додавали однією порцією карбонат цезію (74,06 г, 227 ммоль, 2 екв.) за 157С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 907С протягом З годин. Суміш охолоджували до 20"С і фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер) з одержанням 4-бром-2-(2,2- діетоксиетокси)піридину (22,8 г, 74,7 ммоль, вихід 6695) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 кі ему ПЕ ше
Ї ї шк | Ї о Епрков-РЯ СЮ Сенс, м Ко г т толтол, іс «12 пад. СЕ тий й й
У суміш 4-бром-2-(2,2-діетоксиетокси)піридину (1О0г, 34,46 ммоль, 1 екв.) та бензил-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-З-карбоксилату (8,49 г, 34,46 ммоль, 1 екв.) в толуолі (200 мл) додавали однією порцією карбонат цезію (22,46 г, 68,93 ммоль, 2 екв.) та (2-(2- амінофеніл)феніл|хлорпаладійдициклогексил-(2-(2,6-дізопропоксифеніл)фенілІфосфан (1,61 г, 2,07 ммоль, 0,06 екв.) за 157С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 1107С протягом 12 годин.
Суміш охолоджували до 20"С, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10/1, 3/1) з одержанням бензил-8-(2-(2,2-діетоксиетокси)-4-піридил|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-З-карбоксилату (12,1 г, 26,6 ммоль, вихід 77905) у вигляді жовтого масла.
Стадія З ем шою с з яти ша ай ши Но РОС поеоесгодвве тк Ф я як. ух ту З що А ТНЕ, ЕН. ЗК, ІЗ гол. о А сь М с 7 З | І ще і ее
У розчин бензил-8-(2-(2,2-діетоксиетокси)-4-піридил|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату (13,1 г, 28,76 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (300 мл) та етанолі (300 мл) додавали 1095 гідроксид паладію на вугіллі (4,04 г, 2,88 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері азоту. Суспензію дегазували під вакуумом і декілька разів продували воднем. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунтів/кв. дюйм) за 60"С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Одержували неочищений 8-(2-(2,2-діетоксиетокси)-4-піридил|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан (8,27 г, 25,73 ммоль, вихід 89,4795) у вигляді коричневого масла.
Перетворювали 8-(2-(2,2-діетоксиетокси)-4-піридил/|-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів вище, а також стандартних процедур, очевидних для фахівців у даній галузі техніки. ря й ще колать М. ЕЕ з Я. уе я лиш
Я ше ях, я ї їх як й «ж щ і тав ХВ ЖВУ ЧЕК У. ПО НИ ЩЕ:
КУ ІЇЕА, Мах ВИ кк ен ВЖИ, КЕ. ск у нн, 7 тод. Ії у діоксан. БУ ІНК, Мету рджной т таз. ри зе кт пря н Ї й ХУ й ;. ї А ! т зе ги п руитья п ще пе ов дюн й
БУЄ, 7 год. Ша х ня ром Ма ото тод. я Ї Вес, СМ, ї
Кот масо У ОХ ей, щ ВЕ тод. С. Її ме ско, пу Кв зе - . ч п . шини й, Ск сел т це ий м уки ки й що ей дет бай три кое В кі дент ії х Її М. А ше ТТ зх тях яка но. Ї Мем КОН МО у лих шк ве ЖЕ хат т - ВК, дна ТО У ше
Меп КС год, Кай ст Ко к-ї
ЩІ й ії Спол. 133 ,
Із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративної сполуки 132, одержували наступні ілюстративні сполуки: 135, 136, 139, 141, 133, 140, 142 та 210.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 173 та 102 - хо я : пт Р ки дя . под чо ре Зк гу Ї Що и я КТ Йо яв, дити 7 я чо ей Я учив х чі ех . ау | о ; Я Ав а ї хх чк М дуже
Май ша 5. шко оте свой клю во ор» ОК ке Е Фотій
Б ЄСвем іт ча я з ко ; й пкт я її ЄСпол, 13 у, я
Стадія 1 їз
Мт о
М, о т ет М 7 леє Ве її Й Ган рн, . доле Й Петя КОКО ря к-Вніз, ТЕ, вет Я і
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 1,4-дибромбензол (12,0 г, 50,8 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (150,0 мл) за -782С.
Потім додавали розчин н-бутиллітію (1 М в гексані, 60,9 мл, 60,9 ммоль, 1,2 екв.) за -787С. Одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин за -78"7С і потім повільно додавали етил-2,2-дифторацетат (12,6г, 101,5 ммоль, 2,0екв.) за -78"С. Охолоджувальну баню видаляли і одержану суміш перемішували додатково протягом 1 години за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 50 мл води. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (250 мл х 3) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:10). В результаті цього одержували 7,6г (6495) 1-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетан-1-ону у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини.
Стадія 2 їз о - насту мо» гу КО пд г Ав
Де я й ї ТЕСНЕКу. НЕ, Кк ї т Е нагрівання зі зворотним о | М й храслюльникоМм. 1 Гал. ЕТ я
У закриту пробірку об'ємом 30 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали 1-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетан-1-он (3,5 г, 14,9 ммоль, 1,0 екв.), (5)-2-метилпропан- 2-сульфінамід (3,6г, 29,8 ммоль, 2,0 екв.) та тетракіс(пропан-2-ілокси)титан (12,7 г, 44,7 ммоль, 3,0 екв.) в ТНЕ (10 мл) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 14 годин за 807 на масляній бані в атмосфері азоту. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). В результаті цього одержували 2,8 г (5695) (5)-М-(12)-1-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетиліден|-2- метилпропан-2-сульфінаміду у вигляді жовтого масла.
Стадія З ря ше пААААМАЛАААМАМАЛААКАМАМАААА АХА МАН ВК Й ї ок сне ї тат селу т м -ер г х Е ІНЕ, С - к.х г ЇЇ ї ї- ї За гол. на Е
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали /(5)-М-(12)-1-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетиліден|-2-метилпропан-2- сульфінамід (2,8 г, 8,3 ммоль, 1 екв.) і розчин ВНз-ТНЕ (40,0 мл, 40,0 ммоль, 1,0 М, 4,8 екв.) в ТНЕ (40,0 мл) за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 1 год. за 0"С, потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували додатково протягом Є годин за кімнатної температури. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 100 мл води. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х г).
Органічні шари об'єднували та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/петролейний етер (1:1). В результаті цього одержували 1,3г (4595) (5)-М-(1Н)-1-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетил|-2-метилпропан-2- сульфінаміду у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4
ГИ ке не ну з р. і ї як я й к" щ Ки зи Р к доріс СНсЬ, о І. ЩІ Ї яю В КО дюхсав ню ЗС, ок їе З год. Мет
У закриту пробірку об'ємом 30 мл, яку продували азотом і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали (5)-М-(1А)-1-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетил|-2-метилпропан-2-сульфінамід (1,3 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазол. (1,25 г, 5,5 ммоль, 1,5 екв.), КаСОз (1,5 г, 11,3 ммоль, 3,0 екв.) та Ра(аррОСіІ» СНесСіг (62,0 мг, 0,08 ммоль, 0,02 екв.) в діоксані (15,0 мл) та воді (3,0 мл) в атмосфері азоту. Одержану суспензію перемішували протягом 12 годин за 907С на масляній бані в атмосфері азоту. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:11). В результаті цього одержували 750,0 мг (5695) (5)-М-(18)-2,2- дифтор-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)-феніл|Іетил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду у вигляді світло- жовтої твердої речовини.
Перетворювали (5)-М-(1 2)-2,2-дифтор-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)-феніл|етил|-2-метилпропан-2- сульфінамід на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для інших прикладів у даній заявці. и я Кк ї иа Б ї х .
ІД зв" Кв к ДИ ія
ВЖК ог. Я чи нн ери як НеБдіКозн ра ШК ве ей ою тр, мк й і й я з пилом є 5 Ж попяолиооиооотиттооогтоогосоогю Е ї зеннлнтннннтннннннннняяе БКЕЮ Ок зх гот. З рая З З Гая З
А Еш Ж. Х.. Год. ве згалх. ся ч-м У кот й З ех ФМ жд : інн ни 5-5 пк х мох що Ше 7 тр веду м т ж Н
У її КИ в шин хірольне ле а спа свй жом далілаки хиМ ойч, тек с Її роздюутння ї В тлу, : ско чни сей сення ви чай Бпозіводноі Ж об
Пеня нення Май я Ж ги Й т щ 4 тод. | п | ше у
ГИ, Ж. т. З ГоЯ. їх вет причи рю, - Ж я ра птн ту, р як її Її Кон и ие З С зв дже пуття й й хк; печений на р-н й жень І вш бої, т аЕ ок - х но Єв
М ї вк. ї ї й ї ск че у си у зо
НО ен х щі се Кейн Б ЩІ че і з . Ме ї я . к-ї Е іє Споліт3 7 Са Споло ЦЮ ОХ
Ілюстративні сполуки 267 та 268 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 174 х у бут вч ошім у тн Уж ди Я з ет х СН тич із ї ! в: Ми м-н ї мн ви и тут Вед я
ШО М ема она а ї | о Мн
М яти с !
ЕЕ До ! в т - оо І -
Єпел.іті У й
Стадія 1
Ця
НК оВему 00 яке Е не ж- др ол ет нк а дн є: | щі вишня ВР ВІАБОТНЕ в- нн «її пін Аве
В ЗК, го пн
У розчин / трет-бутил-М-(15)-1-І4-(4-«гідроксиметил)тіазол-5-іл|феніл|етил|Ікарбамату (400 мг, 1,20 ммоль, 1 екв.), ізоїндолін-1,3-діону (352 мг, 2.39 ммоль, 2 екв.) та трифенілфосфіну (471 мг, 1,79 ммоль, 1,5 екв.) в тетрагідрофурані (8 мл) додавали М,М-діїізопропіл-азодикарбоксилат (290 мг, 1,44 ммоль, 0,27 мл, 1,2 екв.) за 0"С. Суміш перемішували за 157С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою препаративної
ТС (петролейний етеретилацетат - 1:11) з одержанням трет-бутил-М-((15)-1-(4-І(4-К1,3- діоксоіїзоіндолін-2-іл)уметилігіазол-5-ілІфеніл|етилІкарбамату (560 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 ць ою их В сг , тод н М - І є | я з ож
БК шик і 1 х ОО стад НОЧе М ге КО і: Що г ко ТА шт Ке п
З Ку У ЕН КС, Я год, У ї Що
МІЙ г. оон до
Дегазували суміш трет-бутил-М-((1 5)-1-І4-І4-(1,З-діоксоіїзоіндолін-2-іл)метил/угіазол-5- іл|Іфеніл|ІетилІікарбамату (600 мг, 1,29 ммоль, 1 екв.) та гідрату гідразину (661 мг, 12,94 ммоль, 0,64 мл, чистота 9895, 10 екв.) в етанолі (24 мл) і три рази продували азотом, і потім суміш перемішували за 707С протягом З годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали етанолом (30 мл). Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. Одержували сполуку трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4-(амінометил)тіазол-5-іл|феніл|етил|Ікарбамат (530 мг, неочищений) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З «Б пт А З о я и пи и в її і « шу й птн сно соте рр р при и х ЇЇ ТАМ ОТ З год, У -х мя -МНе | па й
У розчин трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4--«амінометил)тіазол-5-ілфеніл|етил|карбамату (618 мг, 1,85 ммоль, 1 екв.) та триетиламіну (563 мг, 5,56 ммоль, 0,77 мл, З екв.) в дихлорметані (30 мл) додавали оцтовий ангідрид (227 мг, 2,22 ммоль, 0,21 мл, 1,2 екв.) за 0"С. Суміш перемішували за 1570 протягом З год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і потім органічний шар концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної тс (дихлорметан:метанол т 10:1). Одержували сполуку трет-бутил-М-М1 5)-1-(4-(4- (ацетамідометил)тіазол-5-іл|феніл|Ієтил|Ікарбамат (400 мг, 1,07 ммоль, вихід 5895) у вигляді білої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-((1 5)-1-І(4-(4--ацетамідометил)тіазол-5-іл|реніл|Іетил|Ікарбамат - на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, описаних для ілюстративної сполуки 76.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 175
Стадія 1 ня «Во не с ж яаечаєн . я й б ! ІНСНОЮ, п-ВШ в ї ню ТМ ТНЕ,-28-А УС Я год, З
М, - АК - М ду
Ть в, уОН
У розчин трет-бутил-М-((1 5)-1-(4-(4-етинілтіазол-5-іл)феніл|іеєтил|Ікарбамату (1,73 г, 5,27 ммоль, 1екв.) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали н-бутиллітій (2,5 М, 4,42 мл, 2,1екв.) за -78"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за -507С протягом 2 год. Потім додавали триоксан (474 мг, 5,27 ммоль, 1 екв.) і забезпечували нагрівання реакційної суміші до 107С протягом 22 год.
Реакційну суміш перемішували за 107"Сб ще протягом 20 год. Додавали воду (40 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (40 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію і потім концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 10 до 8095 етилацетату в петролейному етері) з одержанням трет-бутил-М-(1 5)-1-(4-(4- (З-гідроксипроп-1-ініл)тіазол-5-ілІфеніл|етилІкарбамату (480 мг, 1,34 ммоль, вихід 2595) у вигляді білої твердої речовини. Повертали 950 мг вихідного матеріалу.
Перетворювали трет-бутил-М-((1 5)-1-(4-(4-(З-гідроксипроп-1-ініл)тіазол-5-ілІфреніл|егтил|Ікарбамат на трет-бутил-(5)-(1-(4-(4-(З-ацетамідопроп-1-ін-1-іл)тіазол-5-іл)феніл)етил)карбамат із застосуванням процедур, описаних вище для ілюстративної сполуки 174. їм їх нев м но и оон зей КО од В. й ну Ж Е сій ка З ку МУЖНІ Х й ду тва я, ї а пенні х М тут пишних ей пишу з мк М РЕ. БВІАВО 5 Ки. БОНОГе, 5 СМС а гря Я : Б й ч 2. з їн КЕ зе еВ, й во І гаох. щ -
Перетворювали трет-бутил-(5)-(1-(4-(4-(3-ацетамідопроп-1-ін-1-іл)тіазол-5-ілуфеніл)етил)укарбамат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративної сполуки 76.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 178 о М ве ни М - Х н
КМ І и о
А. і ЗВУ о еру с 5 том, ек й ук ще ши 7 о Ж-г ! сао - КІ і
Вих жи М ее
І 4
М с 4 пере т ке, м «35 Е во, СЕ Я но -- с ; М - й У
І | ММлще дя ж їх й . хе ЄСпал. 178 І:
Одержували відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище.
' фа шш пев Б Щ м. шт еру ннх З з . н дис й р нд с ре я зу Кс є че г : о. і бю я З жеей ву ей и пути жор як Ї А ши ка п Я ї з ч тро ку нн сем ТУ ле пн рр у трі товю Кддрей в он А МаейлаАс, МаВНУСМ, МОМ - ше
Мефооожою теж пгт їв пає нн у СМ Є, Об гол, Й 4 ше би я ча х
Одержана, якопнозно для Свол. 118
Ілюстративну сполуку 176 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 180 ей : т жа - х
І Щі ге (г з м- дн з і г 5 шжнншеу лийе поюй ! ! Й є А я мно бут тає зи Манн но ністю Моя - Коня й Ї 7 - Б рен ту 4 ку і ре ху юн
З з тк, Уж ік В т ХЕ ке Є т ; й ходи , ес Євпол. 180 М
Одержували відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище. ши со ож, х ее з с
М - дення Ко ик губ дибр ГО ШЕ це обі ит Яд рун с Ї Вейн ми оку тут с нини ле, ї х ПК чн 7 КТ - Т яв до мк Ор шо й ї З Маййс, ВАН, МЕВНоСМ, Я мя х іЗА год 1, кн. Т В Май ож х й о й ЄСпол., і8 і
Жічержана. Кк описано для спал. 116
Ілюстративну сполуку 179 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 183 що а. Ох се: х НК Не МИ ; ОМ я ну диня ит й их зн си а 7 ; Ї 1 і У
Б шо у - ІЗ к. сет ку шее и шк "М - Би кит а - т чі
Ї г | | мод ето с 7 х деки
Мей ти ШЕ м " й й р
Спел 13 з її
ЕЙ я
Стадія 1
- о, р і ве аг о : ет 0 МЕНОТНЕОНЯНЄ, бути су
У розчин 2,2-діетоксиетанолу (2,06 г, 15,38 ммоль, 1,5 екв.) в ТНЕ (50 мл) додавали гідрид натрію (615 мг, 15,38 ммоль, чистота 6095, 1,5 екв.) за 0"С і суміш перемішували за 0"С протягом 30 хвилин.
До одержаного потім додавали розчин трет-бутил-2-бромацетату (2 г, 10,25 ммоль, 1,52 мл, 1 екв.) в
ТНЕ (50 мл) за 0"С ї реакційну суміш перемішували за 1573 протягом 2 годин в атмосфері азоту.
Суміш охолоджували до 0"С та гасили за допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (15 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/«етилацетат - від 50/11 до 20/11) з одержанням трет-бутил-2-(2,2- діетоксиетокси)ацетату (883 мг, 3,56 ммоль, вихід 3495) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 пт щи - о ТНЕМеОННО ІС, І гол. ра меш
До трет-бутил-2-(2,2-діетоксиетокси)ацетату (0,7 г, 2,82 ммоль, 1екв.) у суміші ТНЕ (З мл), метанолу (З мл) та води (б мл) додавали однією порцією моногідрат гідроксиду літію (1,18 г, 28,19 ммоль, 10 екв.) за 157С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 2 годин. Доводили рн до 6 за допомогою 1 М хлористоводневої кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом (35 мл х 4).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл х2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Одержували неочищений продукт, 2-(2,2-діетоксиетокси)оцтову кислоту (460 мг, неочищена), у вигляді жовтого масла.
Стадія З и як я Ж МО
К до Мн - У | а ІЙ
Ши ГА зо (І т ек ! У суміш (25,4К)-1-К25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М-((1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (0,2г, 0,45 ммоль, 1 екв.) та 2-(2,2-діетоксиетокси)оцтової кислоти (87 мг, 0,45 ммоль, 1 екв.) у М.М-диметилформаміді (10 мл) додавали однією порцією О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М';М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (222 мг, 0,59 ммоль, 1,3 екв.) та триетиламін (137 мг, 1,35 ммоль, 0,19 мл, З екв.) за 157С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 157С0 протягом 1 години. Суміш виливали у крижану воду (ваг./ваг. - 1/1, 20 мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 4). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (15 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (в умовах з мурашиною кислотою; колонка: Рпепотепех бБупегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,22595 БА) -- АСМІ; Воо: від 3095 до 6095, 9 хв.). Одержували продукт, (25,4К)-1-К(25)-2-(2-(2,2-діетоксиетокси)ацетил|аміно|-3,3-диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М-
Ї(15)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (230 мг, 0,37 ммоль, вихід 8295) у вигляді жовтого масла.
Перетворювали (25,4К)-1-К25)-2-((2-(2,2-діетоксиетокси)ацетилІаміно|-3,3-диметилбутаноїл|-4- гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)уфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче та із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
Щ СО рр шо я ко, те деуоннї Хь
ШЕ: - т, м с Мне
М дв тя ох С й
К шк С з м нове К не ее що - з. Ж б'ю МОм в. з є т - їв А ТЕМИ тод р ТЕ з А
Злиття ох т т д - шення йю, со ЇХ З : ян о жд І з Я щі Ф в ІВ, год. 3 км цком м я З ща ан і Бе т ші М ЦО ко боку ши я са Я ша
Єпол. 153
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 86 «сом вени у й дек мож я и і МІ са г с т ща
МН. ж А 7 т ЗЕ и и их ; я
Тк " М ит х щи пу са
Ноя РА
Ж сс одне МТ ї г | - ї зи ї ом днк, р.
Се - 5 дені
ЄСнпел. Зб Щ-я х
Стадія 1 в ї- пен! рем ре « шт
Ж я й сві ко. лйвю дян Ї ї
МН ще в Ше зи Яд ж и ую пря
Я я СГ Я :
Яр кт ОО
Ма ши ЕІ Ма
МСЕ, шт, З год. МЕНЯ щем,
За 0"С у розчин РРиз (4,68 г, 17,36 ммоль, 3,0 екв.) в ТНЕ (100 мл) додавали ОІАЮО (3,61 г, 17,836 ммоль, 3,0екв.) та (15,35)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|окси|Їциклобутан-1-ол (3,0 г, 5,945 ммоль, 1 екв.) в атмосфері азоту. У вказану вище суміш додавали краплями б-бромпіридин-3-ол (2,07 г, 11,891 ммоль, 2,0 екв.) протягом 5 хвилин за 0"С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 5 хвилин за
ОС, потім нагрівали до 50"С та перемішували протягом 2 годин за 50"С. Реакційну суміш гасили водою (25 мл) і одержану суміш екстрагували за допомогою ЕАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю СНеСіг/Меон (10:1) з одержанням 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4- (8-(2-(17,3г)-3-К(6-бромпіридин-З3-іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-3- іл)упіридазин-3-аміну (2,3 г, 59905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 2 дет кон Вед ак ге повна цех речення Є 1. ж - Фу пдбіетивтвоме 2г й п о ту Мо як Ж. РааррОСІ, ІРО діюксею, векогим,
Її. А ЕС, год. -
Наступну реакцію проводили у 4 паралельних однакових партіях і об'єднували для обробки та очищення. У кожній партії у розчин 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-К11,3и)-3-(6-бромпіридин-3- іл)уокси|Їциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)/упіридазин-3-аміну (571 мг, 0,864 ммоль, 1,00екв.) та трет-бутилдиметил-|(2Е)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)проп-2-ен-1-іл|юокси|Їсилану (387 мг, 1,297 ммоль, 1,50 екв.) в 1,4-діоксані (15 мл) та воді (5 мл) додавали КгСОз (1,07 г, 0,008 ммоль, 3,0 екв.) та Ра(аррдСІ»-СНесСІ» (105 мг, 0,130 ммоль, 0,15 екв.) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин за 807С в атмосфері азоту. Кожну реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл) за кімнатної температури й одержані суміші об'єднували та екстрагували за допомогою ЕЮАс (90 мл кх 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю СНеСіг//МеОН (10:11) з одержанням 6-(2- (метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-(1г3г)-3-(6-К1 Е)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|проп-1-ен-1- іл|Іпіридин-З3-іл|окси)уциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-3-іл)піридазин-3-аміну (всього 2,1 г, 7695) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія З ом еще а . ї гу
Мне ді ет ютвва . І фу ее меня ХцАК. НЕ КУ ї 7 пАЯ сет бий
ЗМЕН ї від ОТО до ОК ен ше у кот. І тод. І.
У перемішуваний розчин 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(8-(2-К1г,3г)-3-16-Ц1 Е)-3-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|проп-1-ен-1-іл|піридин-3-іл|окси)уциклобутокси|піридин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридазин-3-аміну (2,10 г, 2,79 ммоль, 1,00 екв.) в ТНЕ (20 мл) додавали краплями ТВАЕ (1 моль/л, 8,3 мл, 8,3 ммоль, 3,0 екв.) за 0О"С в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (25 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). В результаті цього одержували 3-(5-К113г)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-олу (1,1 г, 6295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 4 жи ся КУА Я мч Фо, лу хх, пеня КА ов. кт ее дк и Я п он я Я хв, ра тися ран во Не обр
Х х - КК, дія ше й -ЖШЖС лак. т, год.
У розчин трибутилфосфіну (634 мг, 3,14 ммоль, 10,00 екв.) та тетраметил-азодикарбоксаміду (588 мг, 3,14 ммоль, 10,00 екв.) в ТНЕ додавали (25,4К)-4-гідрокси-1-(2-(3-гідрокси-1,2-оксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл|-М-К1 5)-1-(4-(4-метил-1,З-тіазол-5-ілуфеніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (172 мг, 0,345 ммоль, 1,10 екв.) та (2Е)-3-(5-К11,3г)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-
З3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-іл)/піридин-2-іл|ІоксиЇциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-ол (70 мг, 0,11 ммоль, 1 екв.) за -107С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл) за кімнатної температури й одержану суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1) з одержанням (25,4К)-4-гідрокси-М- 1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл|етил|-1-ІЗ-метил-2-(3-І|(2 Е)-3-(5-К1,3и)-3-(Ц(4-(3-І(ІЗ-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-в-іл)піридин-2- іл|оксиЇциклобутокси|піридин-2-іл|проп-2-ен-1-іл|окси|-1,2-оксазол-5-іл)бутаноїл|піролідин-2- карбоксаміду (120 мг, 3495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Перетворювали (25,4К)-4-гидрокси-М-К(1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)феніл|етил|-1-(З-метил-2- (3-2 )-3-15-Ц11,3и)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл|Іокси|Їциклобутокси|піридин-2-іл|Іпроп-2-ен-1-іл|окси|-1,2- оксазол-5-іл)бутаноїл|піролідин-2-карбоксамід на кінцеву сполуку із застосуванням стандартних процедур, описаних вище для інших прикладів.
Ілюстративні сполуки 186, 206 та 207 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 189
ДЕК фотон ху с я я ем й ЖК Коаея 7 х мо З-жк і че вав зх
Ме МАМ кни І ї - М и я ЕН
Оу сні вору МН
КИМ
ЄСпол. ЦО М би х
Стадія 1 ту у й дар Щі гурт моб дав 0 МанИЮМЕ ЮЧЄ, Тв ійгал.
У розчин трет-бутил-4-(3-гідроксициклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (2 г, 7,37 ммоль, 1 екв.) в
М,М-диметилформаміді (40 мл) додавали гідрид натопо (353 мг, 8,84 ммоль, чистота 6095, 1,2 екв.) за 0"С. Суміш перемішували за 25С протягом 1 години. Потім додавали 2-бензилоксиетил-4- метилбензолсульфонат (3,39 г, 11,06 ммоль, 1,5екв.-) в М,М-диметилформаміді (2 мл). Суміш перемішували за 60"С протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (200 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Рпепотепех бупегді Мах-АР, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,22595 БЕА)--
АСМІ; Воє: БОАСМоЄ-- ВОАСМОю, 26 хв., 2095 хв.) Одержували сполуку трет-бутил-4-І(3-(2- бензилоксиетокси)циклобутокси|піперидин-1-карбоксилат (2,1 г, 5,18 ммоль, вихід 7095) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 я -о не 15 бунтів же. дюфйе ре шт
Ва етеру здо ІНРБЮВС, Ббтод, НО дити ки Мово
У розчин / трет-бутил-4-І3-(2-бензилоксиетокси)циклобутокси|піперидин-1-карбоксилату (2,1 г, 5,18 ммоль, 1 екв.) в етанолі (20 мл) та тетрагідрофурані (20 мл) додавали каталізатор, який являв собою 595 паладій на активованому вугіллі (500 мг), в атмосфері азоту. Суспензію дегазували під вакуумом та З рази продували воднем. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунтів/кв. дюйм) за 257С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Одержували сполуку трет-бутил-4-ІЗ-(2-гідроксиетокси)циклобутокси|піперидин- 1-карбоксилат (1,6 г, 5,07 ммоль, вихід 9795) у вигляді безбарвного масла.
Перетворювали трет-бутил-4-І3-(2-гідроксиетокси)циклобутокси|піперидин-1-карбоксилат на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів. тес КОН ТНЕ Мт
ОО Ошя пшяцоОЛЙТЙОу яв й рр, ке ому В КОД, нщ и т з 7 сни ЕЕ чия хо т
Неитчинй Й ОК тен ІК сердитий Кв я БУ я - к К КА, ВИМ, 7 ме -о Ж
ТКС, І гол. й де м клю к. дк
Ма за ух Шон рек Їж, ту й пеки, дізксані Ной ВИ тод. МВ, 0 аювовнц НО 1НО в 7 і ка У пи че п зе чих й аж
НСідіоксів, Р що й
МКС об гадо в гою и и ко - пн ММ, ГО х а деку Коли учи п ку щи хну ві о, Ї
Мет Ман, Ас, Б я се ЗО, З хе. ее: т Спол, ЦЮ Ше
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 194 х х ж ск кт ще мна утво Зоб тати йо
ЩА о І
Е КЕ ме
М. і --ї : Он с г кі -Ї во пп тн і ї хе
С ; х є Спал. 194
Стадія 1 х й ме ї В Ди : є Це -х Го ї ви
В ху дно Ф нн, с
Мем Ва, ТНЕ Кі
Я п- чі, і х МАМ х з - С --- Кот х
З бЕоя.
У розчин 1,4-диметил-1Н-піразолу (2,5 г, 26,0 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали краплями н-бутиллітій в розчині гексану (2,5 М в гексані, 78,0 ммоль, 31 мл, З екв.) за 0"С в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім охолоджували до -78"С. Додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (14,52 г, 78,017 ммоль, З екв.) додавали і реакційну суміш перемішували за -787С протягом 0,5 години, потім повільно нагрівали до 0"С. Реакційну суміш гасили сольовим розчином та екстрагували за допомогою
ЕЮАс (250 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Маг25О4 та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:5). В результаті цього одержували 2,бг (4595) 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
МнНоє
Ї г їв ВОСНМ. жк
У Ве АК та
Оу РаарвисСть, СОН, і ч- ! діохган' ЗО ЗО 3 год. шо й шх х Шк Я тв
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-М-(15)-1-(4-бромфеніл)етил|карбамат (1,0г, 3,331 ммоль, 1 екв.), 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1,48 г, 6,664 ммоль, 2,00 екв.), КгСОз (1,38г, 9,963 ммоль, 2,99 екв.) та Ра(арросСі» (244,0 мг, 0,333 ммоль, 0,10 екв.) в діоксані (16 мл) та Н2О (2 мл). Одержану суміш перемішували протягом
З годин за 907С в атмосфері азоту. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). В результаті цього одержували 1,63 г (9995) бензил-М-(15)-1-(4-бромфеніл)етилІкарбамату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Перетворювали бензил-М-((15)-1-(4-бромфеніл)етиліІкарбамат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
Ілюстративну сполуку 193 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 144 ї 7 М в- и З з ;
Ма ей звер Кн чл тою мих ма Мт Мені т сн е Ї 7 й її рай | й - т Туєть,
Ї Ї ОН й кот
Єпол. 144 св чали М ще х
Стадія 1 ши зась 1.
НЕК 0 пнннннннннннннннннетненнттиентететнтнтнтнт ор ер но нон ї масн,й-та, 3 вдо НО От щ-О он ща
У розчин 2-(3-гідроксиізоксазол-5-іл)-3-метилбутанової кислоти (1 г, 5,40 ммоль, 1 екв.) в метанолі (10 мл) додавали тіонілхлорид (2,57г, 21 ммоль, 1,57 мл, 4екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 70"С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (80 мл х2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержували метил-2-(3-гідроксиіїзоксазол-5-іл)-3- метилбутаноат (1 г, 5,02 ммоль, вихід 9295) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 т я хи мМ й у те ай я - 0 й «отв жи т БЕ я сб ско ой пня няня кх ххх кн бо у неа- її 7 КИ, МеСМ С ов щи 12 год ко
Ех у
А
ЖЕ
У розчин метил-2-(3-гідроксиізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноату (800 мг, 4,02 ммоль, 1 екв.) в ацетонітрилі (5 мл) додавали карбонат калію (111 г, 8,03 ммоль, 2 екв.) та перфторбутилсульфонілфторид (1,46 г, 4,82 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 2570 протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (80 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100/1 до 20/1). Одержували метил-З-метил-2-І3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутилсульфонілокси)ізоксазол-5- іл|Іісутаноат (530 мг, 1,10 ммоль, вихід 2795) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З тд - у .
А ра; т ! р пос о те ну, тн, ур, 0- 3 ях х М й Ї і я
З ою А Її Кк. і у У та Моя еВ ЗМ юн в ЯК ІМЕ ІС 1 год. З
В. ра Кк С а 9 ї -ай - й у
ЕТ 5
Кк
БЕ
Перемішували розчин метил-З-метил-2-І3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- нонафторбутилсульфонілокси)ізоксазол-о-іл|рутаноату (400 мг, 0,83 ммоль, 1екв.) та трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (154 мг, 0,83 ммоль, 1 екв.) в диметилформаміді (5 мл) за 130" протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (петролейний етер:'етилацетат - 3:1). Одержували трет-бутил-4-(5- (1-метоксикарбоніл-2-метилпропіл)ізоксазол-З3-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (130 мг, 0,35 ммоль, вихід 42905) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4
ВО Вся м тя, М" тк,
Її а х сих і З х, ли шк я св р У ко 0-2 я х ой
ЕЙ. " о
У розчин трет-бутил-4-(5-(1-метоксикарбоніл-2-метилпропіл)ізоксазол-З3-іл|піперазин- 1- карбоксилату (130 мг, 0,35 ммоль, 1 екв.) в метанолі (2 мл), тетрагідрофурані (2 мл) та воді (2 мл) додавали гідроксид літію (44 мг, 1,06 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували за 157С протягом 1 години. Додавали воду (З мл). Доводили рН до 6 за допомогою хлористоводневої кислоти (1 М у воді) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 5). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 1), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержували 2-(3-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)ізоксазол-5-іл|-3- метилбутанову кислоту (100 мг, 0,28 ммоль, вихід 7995) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5
ГО В її ше ви
ТА нин м т я
Вес ши ми - он осв, С и ов х б/р Мел -М би ж Ус О Ко м во пу х
У розчин 2-І3-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутанової кислоти (100 мг, 0,28 ммоль, 1 екв.) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (129 мг, 0,33 ммоль, 1,2 екв.) в диметилформаміді (5 мл) додавали (25,4К)-4- гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду гідрохлорид (104 мг, 0,28 ммоль, 1 екв.) та діїізопропілетиламін (109 мг, 0,84 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували за 157С протягом 0,5 години. Реакційну суміш виливали у воду (20 мл), екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС (дихлорметан:метанол - 10:1). Одержували трет-бутил-4-(5-(1-
К25,48)-4-гідрокси-2-|((1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл|ІетилІкарбамоїл|піролідин-1-карбоніл|-2- метилпропіліізоксазол-З-іл|Іпіперазин-і-карбоксилат (180 мг, 0,26 ммоль, вихід 9295) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 6
Вос.. Во. Вос. і о он ЩІ У- он ло «он
Її Х Х Її Х : х о - 3, о ни о опо вн оп Кн о свн 8 8 з
Х
Розділяли трет-бутил-4-(5-(1-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-|(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)уфеніл|етилІкарбамоїл|піролідин-1-карбоніл|-2-метилпропіліізоксазол-З-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,29 ммоль, 1 екв.) за допомогою хіральної надкритичної флюїдної хроматографії. Прилад:
САБМУН-Ргер-5ЕС-С, колонка для 5ЕС: САЇСЕЇ СпігаІрак А5 (250 мм х 30 мм, 10 мкм); рухома фаза: етанол (0,195 МНз НгО) в СО» від 2595 до 2595; витрата: 55 г/хв.; довжина хвилі: 220 нм. Одержували трет-бутил-4-(5-К1 5)-1-К25,4Н8)-4-гідрокси-2-|(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)уфеніл|етилІкарбамоїл|піролідин-1-карбоніл|-2-метилпропіліізоксазол-З-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,11 ммоль, вихід 7695, чистота 9595) у вигляді білої твердої речовини. Одержували трет-бутил- 4-І15-К1 8)-1-К25,48)-4-гідрокси-2-((1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|етилікарбамоїл|піролідин- 1- карбоніл|-2-метилпропіліізоксазол-З3-іл|піперазин-1-карбоксилат (70 мг, 0,1 ммоль, вихід 6895, чистота 9895) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7 о ету, хГ Щі дн он ач Й я ШоМ
ОА и ях кі іі дені Ме М
М й ше НСЕдоксвн о й - щ де Її е я А й і В в яв й Ше
М- М-я
У У
У розчин трет-бутил-4-(5-К18)-1-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-|(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)/феніл|етилІкарбамоїл|піролідин-1-карбоніл|-2-метилпропіліізоксазол-З-іл|піперазин-1-карбоксилату (70 мг, 01 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (2 мл) додавали хлористоводневу кислоту (4 М в діоксані,
З мл). Реакційну суміш перемішували за 157С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Одержували (25,4К)-4-гідрокси-1-(2НА)-3-метил-2-(3З-піперазин-1-ілізоксазол-5- іл)бутаноїл|-М-(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксамід (55 мг, 0,09 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 8 р» жений м впе мк ку" авт Г у щи з м КЕ й Кн 7 т
С що Ж сон й
Ме МЕ дйнм, т і й й . М дети 0 БИВЕА, АСМ, мікрахв., е ше МЕС, год.
А ння, й ' й Ну З репу ЇМ шен
М і і й й
І" пт сить, х ко МО» ок. -- сна
Ми Бо тече г; М, -
Нею Ж ші
Сі ша ве же !
Ствол. 14 х тя - х
У суміш (25,4К)-4-гідрокси-1-К2А)-З-метил-2-(З-піперазин-1-іл-ізоксазол-5-іл)бутаноїл|-М-(1 5)-1-(4- (д4-метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду (100 мг, 0,16 ммоль, 1 екв., гідрохлорид), 1,2- диброметану (31 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.) та 2-(б-аміно-5-(8-(2-(3-(4-піперидилокси)циклобутокси|-4- піридил|-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл|Іпіридазин-З-іл|ренолу дигідрохлориду (102 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.) в ацетонітрилі (12 мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (128 мг, 0,99 ммоль, 6 екв.). Суміш перемішували за 1007"С протягом 2 год. за умов мікрохвильового нагрівання. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка: Рпепотепех Зупегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: |вода (022595 ЕА)--АСМІ; Вов: від 595 до 3590, 10 хв.). Одержували сполуку (25,4К)-1-К2Н)-2-І3-(4-(2-І(А-Ї3- ((4-І13-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-2- піридил|окси|Їциклобутокси|-1-піперидил|етил|піперазин-1-іл|іізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4- гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|етил|піролідин-2-карбоксаміду форміат (24,6 мг, 0,02 ммоль, вихід 1295) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Одержували із застосуванням аналогічних процедур, як для ілюстративної сполуки 195.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 197 та 352 ях с х ля С у У їз п
БОобуон скуужин в робо ов пероні тт дн ші г т ско те р ні я КУ се Й я о чл я 1
КАТЯ ит Я ле чи ди Як й
БО Ж и її Ї мо ит, ес ре і в 7 7 пИЖЕж, м, ї дев
ЧЕ МИШІ зе ян
Кк ї 7 си
Ух вих
Стпал. 197 7 Спело3і /х
Одержували із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративних сполук 112 та 116.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 114 я ик ви вив кінні х се
Ж КУ ще ща Ин ри ку и: питну я У пу М
М сб же -Щ БЕ й ше її і
М ск і а м ре щн на К 5 я 7 чи
М шт К де щ с ск і | М -й й ей я р Єпол. 114 Х
Стадія 1 г Я а дити дя пи номен ввн не, ой ну ї БЕЗеБЕО, толуда АК
Е 5,17 год. Е
У розчин етил-2-фтор-3-оксобутаноату (33,6 г, 226,82 ммоль, 28,47 мл, 1 екв.) та етиленгліколю (70,39 г, 1,13 моль, 63,42 мл, 5 екв.) в толуолі (500 мл) додавали етиловий етер трифториду бору (3,36 г, 23,67 ммоль, 2,92 мл, 0,1 екв.). Суміш перемішували за 80"С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) та два рази екстрагували етилацетатом (300 мл). Об'єднані органічні фази два рази промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - від 100:1 до 10:1). Одержували сполуку етил-2-фтор-2-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)ацетат (29,3 г, 152,5 ммоль, вихід 6795) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 шт мк - ї А НІ нен, МАСУ й ІІ се й, ЯК дет Ся. УМО ОМ ие зе зу бе є Ї М
Е ЖАРУ, І ГОД, Кк М
У розчин етил-2-фтор-2-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)яацетату (29,3 г, 152,46 ммоль, 1 екв.) та гідрохлориду гідроксиламіну (21,19 г, 304,92 ммоль, 2 екв.) в піридині (164 мл) додавали краплями метоксид натрію (2895) в метанолі (61 мл) за 0"С протягом 1 години. Суміш перемішували за 207С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат розбавляли тетрагідрофураном (500 мл) та додатково фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 0:1) з одержанням продукту. Одержували сполуку 2-фтор-2-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)етангідроксамову кислоту (10,4 г, 58,1 ммоль, вихід 3895) у вигляді оранжевого масла.
Стадія З я Є х З КІ ков. НОВО НО А
КН нед То Ху -т М НС год. Вр
З В ак З)
КЕ
Перемішували розчин 2-фтор-2-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)етангідроксамової кислоти (10,35 г, 57,77 ммоль, 1 екв.) в сірчаній кислоті (18 М, 50 мл, 15,58 екв.) за 70"С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у крижану воду (250 мл) і потім два рази екстрагували етилацетатом (250 мл).
Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували з одержанням неочищеної сполуки. Неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. Одержували сполуку 4-фтор-5-метил-ізоксазол-3-ол (4,60 г, 39,29 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4
Е г ще : ТвНЗе Її
Щ зе. 0 СВНВ, ТОНН, по з. й -ї ВСМоОМиС 1 год, К сх п
У розчин 4-фтор-5-метил-ізоксазол-З-олу (5,7 г, 48,69 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (228 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (926 мг, 4,87 ммоль, 0,1 екв.) та 3,4-дигідро-2Н- піран (20,48 г, 243,43 ммоль, 22,26 мл, 5 екв.). Суміш перемішували за 207С протягом 10 годин.
Реакційну суміш виливали у воду (100 мл) і доводили рН до 7 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію (60 мл). Потім суміш два рази екстрагували дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні шари два рази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 1:0 до 8:1). Одержували сполуку 4-фтор-5-метил-З3-тетрагідропіран-2-ілокси- ізоксазол (7,94 г, 39,5 ммоль, вихід 8195) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5 тва Я кМмМОоВ, СО ТНРО
М -ї ТНЕ, -2:5-А-2047 0 5 гад. СО її а
У розчин 4-фтор-5-метил-З-тетрагідропіран-2-ілоксиізоксазолу (8,07 г, 40,13 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (115 мл) додавали краплями біс(триметилсиліл)амід натрію (1 М, 60,20 мл, 1,5 екв.) за -78"С в атмосфері азоту, і реакційну суміш перемішували за -78"С протягом 0,5 години. Потім крізь реакційну суміш барботували діоксид вуглецю (15 фунтів/кв. дюйм) протягом 1 години за -782С і суміш перемішували за 207"С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (150 мл) та два рази екстрагували етилацетатом (100 мл). Доводили рН водного шару за допомогою водного розчину хлористоводневої кислоти (1 М) до рН-З за 0"С і потім її екстрагували хлороформом та ізопропанолом (00./06.-5:1, 150 мл, три рази). Об'єднані шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. Одержували сполуку 2-(4-фтор-3З-тетрагідропіран-2-ілоксиїзоксазол-5-іл)уоцтову кислоту (8,07 г, 32,91 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6 ше те Зун ТСН М пе ун -НКС, год.
У розчин 2-(4-фтор-3-тетрагідропіран-2-ілоксиїзоксазол-5-іл)оцтової кислоти (7,87 г, 32,10 ммоль, 1Текв.) у суміші метанолу (70 мл) та етилацетату (70 мл) додавали краплями розчин етеру триметилсилілдіазометану (2 М, 24,07 мл, 1,5 екв.) за -107С і суміш перемішували за -107С протягом 1 години. Доводили рН реакційної суміші до 7 за допомогою оцтової кислоти і додавали етилацетат (150 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл) та висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етеретилацетат - від 1:0 до 5:1). Одержували сполуку метил-2-(4-фтор-3-тетрагідропіран-2- ілоксиїзоксазол-5-іл)ацетат (4,51 г, 17,40 ммоль, вихід 5495) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 7
КЕ в ко т Ту тентнтннтннтннтентентетнтт офі й Ху
Мен 00 Шбеме вазу пор шим
Б г НО ЕЕ, тер СУМ
ЩЕ ЗІ гол,
У розчин метил-2-(4-фтор-3-тетрагідропіран-2-ілоксиізоксазол-5-іл)ацетату (4,42 г, 17,05 ммоль, 1 екв.) в диметилформаміді (66 мл) додавали трет-бутоксид калію (2,87 г, 25,58 ммоль, 1,5 екв.) за ОС і потім 2-йодпропан (3,48 г, 20,46 ммоль, 2,05 мл, 1,2 екв.). Суміш перемішували за 207С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (60 мл) та три рази екстрагували етилацетатом (80 мл).
Об'єднані шари два рази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер). Одержували сполуку метил-2-(4-фтор-3-тетрагідропіран-2-ілоксиїзоксазол-5-іл)-3- метилбутаноат (5,25 г) у вигляді жовтого масла.
Стадія 8
Ох Ох тво А т НСгдіокозв НО т
У розчин метил-2-(4-фтор-3-тетрагідропіран-2-ілокси-ізоксазол-5-іл)-З3-метилбутаноату (5,48 г, 18,19 ммоль, 1 екв.) у суміші дихлорметану (20 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) та води (5 мл) додавали хлористоводневу кислоту/діоксан (4 М, 30,00 мл, 6,60 екв.). Суміш перемішували за 207С протягом годин. Реакційну суміш виливали у насичений розчин карбонату натрію (300 мл) і потім три рази екстрагували метил-трет-бутиловим етером (100 мл). Доводили рН водного шару до рН-2 шляхом додавання розчину хлористоводневої кислоти (З М). Водний шар три рази екстрагували хлороформом (150 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної хроматографії з оберненою фазою (колонка: Кготазві!ї, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 БА)-- АСМІ; Во: 21АСМО» --
БІАСМУЄ, 29 хв., 7995 хв.). Одержували сполуку метил-2-(4-фтор-3-підроксиіїзоксазол-5-іл)-3- метилбутаноат (1,27 г, 5,86 ммоль, вихід 3295) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 9
Ох СЕ; СК Кох нОогйИт пен ВЕ ян
Кї Зж- шо сно НК и. щ
Ме поме ксо». Мі те. Ме вМмКО, вас, ма тя
Поглинали метил-2-(4-фтор-3-гідроксиіїзоксазол-5-іл)-3-метилбутаноат (0,5 г, 2,30 ммоль, 1 екв.), 2- бром-1,1-діетоксиетан (907 мг, 4,60 ммоль, 0,69 мл, 2 екв.) та карбонат калію (636 мг, 4,60 ммоль, 2 екв.) диметилсульфоксидом (8 мл) у пробірці для мікрохвильової обробки. Закриту пробірку нагрівали за 80"С протягом 2 годин за допомогою мікрохвильового випромінення. Після того, як за допомогою ЇСМ5 показали, що вихідний матеріал ще залишився, закриту пробірку нагрівали за 807 протягом ще 2 годин в умовах мікрохвильового випромінення. Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної хроматографії з оберненою фазою
(колонка: Рпепотепех Зупегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 ЕА)-- АСМІ; Во: від 4095 до 7095, 9 хв.). Одержували сполуку метил-2-|3-(2,2-діетоксиетокси)-4-фтор-ізоксазол-5-іл|-3- метилбутаноат (266 мг, 0,80 ммоль, вихід 3595) у вигляді жовтого масла і повертали 46 мг метил-2-(4- фтор-3-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноату.
Перетворювали метил-2-І3-(2,2-діетоксиетокси)-4-фтор-ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище для ілюстративної сполуки 76.
Ілюстративні сполуки 198, 208, 209, 269 та 270 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 200 ; г ня ще КІ з в М -й х ко ! нд. г і : вт кю мне ий тм й тою що. с лу м я М ся п М. . /
Її /
В хх і ех, ся В
НК ож Ко бен тА г Ї В - Хей М он я М зе Споз. 200 а
Стадія 1
НМ, шен ок Є . Вос а ет а й С 7 т КЕ Ж
КЕ з ТЕА. ТНЕ, у ї За 12 год. Ма У
У розчин (2К)-2-аміно-2-(4-бромфеніл)етанолу (1,74г, 6,89 ммоль, 1 екв., гідрохлорид) в тетрагідрофурані (25 мл) додавали триетиламін (2,79г, 27,56 ммоль, 3,84 мл, 4 екв.) і трет- бутоксикарбоніл-трет-бутилкарбонат (1,80 г, 8,27 ммоль, 1,90 мл, 1,2 екв.). Суміш перемішували за
З0"С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням тетрагідрофурану. Залишок екстрагували етилацетатом (50 мл х2). Об'єднані органічні шари промивали водним сольовим розчином (40 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт розтирали з петролейним етером/етилацетатом (22 мл, об.:об. х 10:1). Одержували сполуку трет-бутил-М-(1 8)-1-(4-бромфеніл)- 2-гідрокси-етиліІкарбамат (2 г, 6,33 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 : і І т» я. ей рей З од Ск і я, я мн в Їй пен Й І що ОМ щі. й зе
Дегазували суміш трет-бутил-М-(1 2)-1-(4-бромфеніл)-2-гідроксиетил|карбамату (2,0 г, 6,33 ммоль, 1 екв.), 4-метилтіазолу (1,25 г, 12,65 ммоль, 1,15 мл, 2 екв.), ацетату калію (1,24 г, 12,65 ммоль, 2 екв.) та ацетату паладію (142 мг, 0,63 ммоль, 0,1 екв.) в диметилацетаміді (40 мл) і З рази продували азотом, і потім суміш перемішували за 1007С протягом 12 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з видаленням диметилацетаміду. Залишок екстрагували етилацетатом (40 мл х 2) та промивали насиченим сольовим розчином (40 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/(етилацетат -від 5/1 до 1/2). Одержували сполуку трет-бутил-М-(1 А)-2-гідрокси-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|етилІкарбамат (1,45 г, 3,98 ммоль, вихід 6395) у вигляді жовтого масла.
Перетворювали трет-бутил-М-(1 В)-2-гідрокси-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл|етил|Ікарбамат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративної сполуки 180 вище.
Ілюстративні сполуки 199, 158 та 100 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 202
МОЗ;
Фе ем Ан, К ин Ку, вет Ї ви т ун / нн
І Ка А М-У-М ої пОЯу я ЙО
Я де ; мн
КОХ
М Я у ж у В Мч «ет нол. ЗИ я я
Єнол. 283 М те ч
Стадія 1 «ик, ХМ СУ, КО «7 р в К ет ди - ся г тех З
У розчин 1-(4-бром-2-гідроксифеніл)етанону (10 г, 46,50 ммоль, 1,0 екв.) в диметилформаміді (50 мл) додавали карбонат калію (9,64 г, 69,75 ммоль, 1,5 екв.). Потім у суміш додавали йодметан (13,20 г, 93,00 ммоль, 2,0 екв.) за 0"С. Потім суміш перемішували за 207С протягом 12 годин. Суміш розбавляли водою (200 мл), екстрагували етилацетатом (100 мл х 3), промивали сольовим розчином (50 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і потім концентрували.
Одержували 1-(4-бром-2-метоксифеніл)етанон (10,5 г, 45,84 ммоль, вихід 9895) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2 о г я Е и х КЗ в і ше МО я ОТ» фо . Ж дж ТЕОБТЬ, НЕ, КС, ї т т ще т о із год. шия і вого
У розчин 1-(4-бром-2-метоксифеніл)етанону (10 г, 43,65 ммоль, 1,18 екв.) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали тетраетоксид титану (16,94 г, 74,26 ммоль, 2,0 екв.). Потім у суміш додавали 2- метилпропан-2-сульфінамід (4,5 г, 37,13 ммоль, 1,0 екв.) і суміш З рази продували за допомогою Мге.
Потім суміш перемішували за 707С протягом 12 годин. Суміш гасили водою (100 мл), розбавляли водою (200 мл), фільтрували і потім екстрагували етилацетатом (200 мл х 3), промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і потім концентрували.
Залишок оочищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат -від 20:11 до 3:1). Одержували ((К,Е)-М-(1-(4-бром-2-метоксифеніл)етиліден)-2- метилпропан-2-сульфінамід (9 г, 27,09 ммоль, вихід 7395) у вигляді жовтого масла.
Стадія З ї 9-0 селектрид КД Ге я 000000 ши і
У розчин /((К.Е)-М-(1-(4-бром-2-метоксифеніл)етиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (9Гг, 27,09 ммоль, 1,0 екв.) в тетрагідрофурані (90 мл) додавали І-селектрид (1 М, 81,26 мл, 3,0 екв.) за 0"С. Потім суміш перемішували за 207С протягом 2 годин. Суміш гасили водою (100 мл), розбавляли водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (300 мл х 3), промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і потім концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 20:1 до 1:1). Одержували М-(15)-1-(4-бром-2-метоксифеніл)етил|-2-метилпропан-2-сульфінамід (5,5 г, 16,45 ммоль, вихід 6095) у вигляді жовтого масла.
Стадія 4
Кк. р ки, Я си
Ми т ну в на а і х - чу 00 дру ще : с ння нт нні етно ксенон т ж а ші ше РЕарРОСЬКОАС, оп А р дк у ліюжксан, УС. 5 год. С гі М н і -о ! ка і
У розчин М-К15)-1-(4-бром-2-метоксифеніл)етил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4,7 г, 14,06 ммоль, 1,0екв.) та 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,9,2- діоксаборолану (5,36 г, 21,09 ммоль, 1,5 екв.) в діоксані (12 мл) додавали М,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладійц(І!) (1,03 г, 1,41 ммоль, 0,1 екв.) та ацетат калію (2,76 г, 28,12 ммоль, 2,0 екв.). Потім суміш З рази продували за допомогою М». Потім суміш перемішували за 90"Сб протягом 5 годин. Суміш розбавляли водою (20 мл), фільтрували і потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3), промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і потім концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 10:1 до 1:11). Одержували М-(1 5)-1-(2- метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|етил|-2-метилпропан-2-сульфінамід (4,5 г, 11,80 ммоль, вихід 8495) у вигляді жовтого масла.
Перетворювали М-(1 5)-1-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|етил|-2- метилпропан-2-сульфінамід на (5)-1-(2-метокси-4-(4-метилтіазол-5-іл)уфеніл)етан-1-амін відповідно до схеми нижче.
ЕВ ну во оеВ Ж. Мне сорт і су А 5 НсСраокозв а - калу Рашрию. Мас Її З см я те - й і дкозн НО С. оо а 5 і и з год ь ї І т ех ї я Гед. Еш
Перетворювали (5)-1-(2-метокси-4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етан-1-амін на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, описаних для інших прикладів вище (наприклад, ілюстративної сполуки 64).
Ілюстративну сполуку 201 одержували із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 203 «Ме ее зн м сх У ГУ
І
М З т . я- денці тн ж й СЕ ве вн та - т енд т Й вн я де. | я Май М чи ,
І Мн й ж : шен м
Єпол.одй Щодо
Стадія 1 нм" бос Сх рю
І В ето. КЕ БНз як й вет дя о ФК же теж
Ї МЕ, ВИС, 14 год. їй ще чу мя ви
У розчин трет-бутил-М-((15)-1-(4-бромфеніл)етил|Ікарбамату (2г, 6,6б ммоль, 1 екв.) в М,М- диметилформаміді (20 мл) додавали тетракіс-трифенілфосфін паладію (770 мг, 0,67 ммоль, 0,1 екв.) та ціанід цинку (782 мг, 6,66 ммоль, 0,4 мл, 1 екв.). Реакційний розчин перемішували за 80"С протягом 14 год. Розчин гасили водою (80 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл х 3). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку.
Залишок оочищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/(етилацетат - від 30/1 до 3:1) з одержанням продукту. Одержували трет-бутил-М-(1 5)-1-(4- ціанофеніл)етилІкарбамат (1,6 г, 6,50 ммоль, вихід 97,5095) у вигляді безбарвної камеді.
Перетворювали трет-бутил-М-К(1 5)-1-(4-ціанофеніл)етил|карбамат на кінцеву сполуку (із застосуванням процедур, описаних вище.
Ілюстративну сполуку 204 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 91 ! мМ. онок «Му ко о стекти Й юн опр ер, Ї їч т її Мр й
В ! | три тк ий М- дені щі я ї І БІ і
С - тд щу
У мн лен
Кк х г
Б 7 вия а Її м
В й ах
Еко МК к
Стадія 1 «р СЕ
І Ку сСьної, тва ит
БОМ А А ет ду хх
У. Ох Я шою КУ з х нн буяння БОМ, кот. З год. я й
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат (3,5 г, 13,7 ммоль, 1,0 екв.) та ТЕА (4,1 г, 0,1 ммоль, 3,0 екв.) в ОСМ (8 мл), до яких повільно додавали СЬБ2СІ (2,8 г, 0,1 ммоль, 1,2 екв.). Одержану суміш перемішували протягом 12 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 20 мл води та екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 мл х 2). Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:0). В результаті цього одержували 4,0 г (7595) 4-бензил-9-трет-бутил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4,9-дикарбоксилату у вигляді білого масла.
Стадія 2
Ср сце
Чоовютй рен х. т. що ши бр
А Год. т
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 4-бензил-9-трет-бутил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-4,9-дикарбоксилат (4,0г, 10,2 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (15 мл) і потім додавали хлороводень у вигляді розчину в 1,4-діоксані (4,0 М, 4 мл). Одержану суміш перемішували протягом З годин за кімнатної температури та потім концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 2,9г (8795) солі бензил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилату гідрохлориду у вигляді твердої речовини.
Стадія З
ВК ох нон т у ше ЦЕ нм Х и пт вт М ДМ, Ай я ВА ВМО, ВІБА, я Кннй руля
ФАКС. б гол. тр
У закриту пробірку об'ємом 30 мл поміщали сіль бензил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4- карбоксилату гідрохлориду (2,9г, 8,9 ммоль, 1,0екв.), 4-бром-б-хлорпіридазин-3З-аміну (2,1 г, 0,1 ммоль) та ОСІЕА (3,9г, 0,1 ммоль) в ЮОМ5О (8 мл). Одержану суміш перемішували протягом 12годин за 1307"С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 20 мл води/льоду. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:0). В результаті цього одержували 3,1 г (8495) бензил-9-(3-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-1-окса- 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4 о я це не мома вон МН бе дн ї ця аю Мои и
Мет я 5 Моя Х І дня ей дн ВаррРь КСО, МОН шій ' с діюксаЕЛНЙ, МНС, К А що ЕЕ
У закриту пробірку об'ємом 30 мл поміщали бензил-9-(3З-аміно-б-хлорпіридазин-4-іл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилат (3,1 г, 7,4 ммоль, 1,0 екв.), (2-(метоксиметокси)феніл|Іроронову кислоту (2,7 г, 0,1 ммоль, 2,0 екв.), РД(РРз)4 (859,4 мг, 0,7 ммоль, 0,1 екв.) та К»СОз (3,1 г, 0,1 ммоль, 3,0 екв.) в діоксані (5 мл) та НгО (1 мл). Одержану суміш перемішували протягом 12 годин за 100С на масляній бані і потім екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднану органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю дихлорметан/метанол (10:1). В результаті цього одержували 3,2 г (8395) бензил-9-ІЗ-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5 щх Сох мно
Мои и, Ме М
М ек ях і; і ЕЕ, Ме М. де, Х, Й
Мом Ми рн пбнктінаї МОМ ш- дня в круглодонну колбу об'ємом 100 мл у розчин бензил-9-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-4-іл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилату (3,2 г, 6,2 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (10 мл) додавали Ра(ОН)г/С (1095, 500 мг) в атмосфері азоту. Колбу потім піддавали вакуумуванню і продували воднем. Реакційну суміш гідрували за кімнатної температури протягом бгодин в атмосфері водню із застосуванням балону з воднем, потім фільтрували крізь шар целіту та концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 1,8 г (7695). 6-(2-(метоксиметокси)феніл|-4-(1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-9-іл|Іпіридазин-3-аміну.- у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6 нет ША КЬ Я оно лтю.
КОН БЕМ Кк т. ротяом Тв иота
ОЧІ
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин бут-2-ин-1,4-діолу (2,58 г, 30,00 ммоль, 1,00 екв.), оксиду срібла (10,35 г, 45,00 ммоль, 1,50 екв.) та йодиду калію (498 мг, 3,00 ммоль, 0,10 екв.) в дихлорметані (80 мл). Потім додавали 4-метилбензолсульфонілхлорид (5,70 г, 30,00 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури.
Нерозчинні тверді речовини відфільтровували і фільтрат концентрували. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:2). В результаті цього одержували 6,13 г (8595) 4-гідроксибут-2-ин-1-іл-4--метилбензолсульфонату у вигляді жовтого масла.
Стадія 7
НО ОО тет тех
З ит вмЕ кт МО ЩІ й праотагам нати
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин /4-гідроксибут-2-ин-1-іл-4- метилбензолсульфонату (6,13 г, 25,54 ммоль, 1,10 екв.), бензилпіперазин-1-карбоксилату (5,11 г, 23,22 ммоль, 1,00 екв.) та карбонату калію (12,82 г, 92,88 ммоль, 4,00 екв.) в ОМЕ (40 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили водою (400 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х 2). Об'єднану органічну фазу висушували над сульфатом натрію та концентрували. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). В результаті цього одержували 2,01 г (3095) бензил-4-(4-гідроксибут-2-ин-1-іл)піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 8 - ям СВК тає, КОН ш- ут
Мабтяю рову
Ки Я ЕБО, кот. вач протягом ночі
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин бензил-4-(4-гідроксибут-2-ин-1-іл)піперазин- 1-карбоксилату (2,01 г, 6,98 ммоль, 1,00 екв.) та гідроксид калію (3,91 г, 69,80 ммоль, 10,00 екв.) в діетиловому етері (100 мл). Потім додавали 4-метилбензолсульфонілхлорид (1,99 г, 10,47 ммоль,
1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Нерозчинні тверді речовини відфільтровували. Фільтрат промивали водою (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. В результаті цього одержували 1,80 г (5995) бензил-4-(4-(тозилокси)бут-2-ин-1-іл)піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 9
ММ;
Тс дту сю Й КИ соди б ІЗ масяме ною шин Маї, КСО, МеСМ, МКС, я МК Ак ОЇ протягом ночі Й чи нн а
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин бензил-4-(4-(тозилокси)бут-2-ин-1- іл)упіперазин-1-карбоксилату (1,80 г, 4,07 ммоль, 2,50 екв.), 6-(2-(метоксиметокси)феніл)-4-(1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл)піридазин-3-аміну (627 мг, 1,63 ммоль, 1,00 екв.), йодиду натрію (366 мг, 2,44 ммоль, 1,50 екв.), карбонату калію (900 мг, 6,52 ммоль, 4,0 екв.) в ацетонітрилі (70 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі за 70"С. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл), екстрагували етилацетатом (200 мл х 2). Об'єднану органічну фазу концентрували і залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю метанол/дихлорметан (1:10). В результаті цього одержували 180 мг (1795) бензил-4-(4-(9-(3-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5|ундекан-4-іл)бут-2-ин-1-іл)упіперазин-і-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 10 мем в'б МЕМ в'я і АЙ. дня до их» Н, в Ж я рн бий бек сяк К.т.О.ЗГвл. їз ще Я в круглодонну колбу об'ємом 100 мл у розчин бензил-4-(4-(9-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-іл)бут-2-ин-1-іл)піперазин- 1-карбоксилату (1,60 г, 2,44 ммоль, 1,00 екв.) в метанолі (40 мл) додавали діоксид платини (221,8 мг, 0,98 ммоль, 0,40 екв.) в атмосфері азоту. Колбу піддавали вакуумуванню і продували воднем.
Реакційну суміш гідрували протягом 4 год. за кімнатної температури в атмосфері водню (із застосуванням балона з воднем. Суміш фільтрували крізь шар целіту і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю метанол/дихлорметан (1:10). В результаті цього одержували 444,0 мг (2895) бензил-4-(4-(9-(3З-аміно-6- (2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-іл)бутил)піперазин- 1- карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 11 мом; мб . момо в'я зо щи я ря «ж в АЖ гОНн ел; ми з и я Ітод.
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали розчин бензил-4-(4-(9-(З-аміно-6-(2- (метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-іл)бутил)піперазин-1- карбоксилату (444 мг, 0,67 ммоль, 1,00екв.) в ТНЕ (8мл), до якого додавали розчин триетилборогідриду літію в ТНЕ (1,0 М, 8 мл). Одержаний розчин перемішували протягом З годин за кімнатної температури. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Об'єднану органічну фазу висушували над сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 292 мг (8395) 6-(2- (метоксиметокси)феніл)-4-(4-(4-(піперазин-1-іл)бутил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- іл)упіридазин-3-аміну у вигляді коричневого масла.
Перетворювали 6-(2-(метоксиметокси)феніл)-4-(4-(4-(піперазин-1-іл)бутил)-1-окса-4,9-
діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл)упіридазин-З3-амін на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище для інших прикладів. вт тау А ; 7 о ; м,
Кт а Кк жк їй Й | мк ре ще хм, но ит й ї М ит пики і - г в де се пи а птн ненетеннннннннннвв бий о сіння
МКМ І й А й 4 КАС, ВІ МІВСМ, лк т ОВО, Кот. са | ВО протягом кочі гак Сх промтем хай трачі т ще ка мя; г, ак - ; й «Му . об ши йон ги и М дея єв и у линяння Ма в ЗХ дрояне НИС ж С С р Й
Ха ж Мая бот иа 3 БО Бибеурютю т ж Кк В!
Щ бан Ко б ТТ оо
Мої це "хе Хе г сг де Ї ве
А й бук « Де
Що мк
Не ЕД х Єпал. Зі шику
Ілюстративну сполуку 205 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 188 оно
ЕД й Ї ! шт и дик КІ . Ї і інте «т Г Кк шок В ЧИ вн о ле ні т ее Е 1! ї с іч 1 й ще ; М Мер 0 - тд тих ще я дк (з Я
Мюн ме А в я Мне, -й х 5 й с
Єпвл. 158 к-ї
М- к
Одержували відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище для ілюстративної сполуки 91. по ЕЙ
Кат пл жо жк. мово ке в. ї ой
ММА во т пн І кий сл ек, я, КЕ кеди Ж М Я шк ср І я
З і ї. ня, п пеню ї й Гщ фе ї мМ ЕЕ г й бе її Зоя ІБК вот 4 й т ша КОМ Ммесх, 0 МеОН, кт.
ТЕ протягом очі протягом ночі
В Мн. по ком, ком
А. й Ж м Ай в с Жооян дич змо дк пропіреальв ! обу под м ке дій ти і Б я 4 Мої - КЗ 1 щкЕ, ий ач ех аю
Худ ся 000 ж , з й бр м Єпал. 158 ї фе ї й т ак
Ілюстративну сполуку 187 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 192 са. ММ» оно ер се и ви я У й ци МК одитвия З СТО я 7
Ша й ШИ ; Ной ши о дути их Кай си 7 З Ї пул юн нят ї її я в. : ту Мк сит
Спол. 1 ой
Щеня
Одержували бензил-4-(2-(11,3г)-3-(2-(9-(3-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5|ундекан-4-іл)етокси)уциклобутокси)етил)піперазин-1-карбоксилат відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних для інших прикладів, а також процедур, очевидних для фахівців у даній галузі техніки. и тю Й лив р р ку . Же дур
Ще Схеєі: МОЖУ, Б дяк г є ях ДА шик ВИН бюд джу що зи тре ВИ Й І Шен ню Я кое и чий ща ги,
С, І тод вот. сяг ? кот ВС сов нер ит це: руб та вим ри туту вжун; рев п й птн 7 пи вки ПОМ к Шк дк І АС, мк ей 7 ни дізжкеан, кот. СМ, кот. ; . пи : това х ТЯ год. ко я т пре битяка ідхииткя стейк тка пн ння ТИ С пектин птннотннотостю пет ША
КОН ЕКОН зер ман, ДМЕ пт пом
БИК ЖК. т. -- о, поеатЕгОМ ке ни М же вну
Що МОМ зей мисі Тед . -щодже Ка
Ше сич цод ШЕМВАМВ АОдгоудибдн ит ж св фути Тек ППО 00 КО дупло тат нттнттттиж
МИ СА сени пою кт ун кош ха х п Ма КН, МЕССМ,
Му щк ш як ї у Я туди да сер
У де ее 7 СА ян й
А д с
Перетворювали бензил-4-(2-(1г,3г)-3-(2-(9-(З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-іл)етокси)уциклобутокси)етил)піперазин-І-карбоксилат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративної сполуки 91.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 212 та 213 кова: щи и с Ж сх Ж Х Я г:
Її ГИ ше детрит екю р шН Щі я ет . шодо и як ' бра юну ит рр
Сх ру тн х Ку г ще щи щи Мо а А ва з «в. й с г МЕ що Ж З донині - Єуте й дея вд т
Стюл, М Ше СЄпол. ПЗ не
Одержували із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані на стадіях 1 та 2 ілюстративної сполуки 117, з подальшими стадіями, що описані для ілюстративної сполуки 180.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 214 та 215 ще я цео щих гу кон .
Кох Кдшя кр ня нин я он М ІК М дит пит СИ
ЕЕ ; жк Є отче т ЖОКоичн
За щи Зх я М! І: А Я р й ев Ї веб си, слой т 1 5 Х ще Ж веди
Єпал. ца я- Спол. МЕ о а
Одержували трет-бутил-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-((2-метокси-4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилат відповідно до схеми нижче із застосуванням стандартних процедур, очевидних для фахівців у даній галузі техніки. дя х їх) Жук: а їз мн ве Що І я ех і т вит см зла кт шк кас о ми
Е ї вКСась КОАах зо, БМмН, ово Ї Ж. - | и
І МР Я З по жо й ї БАТИ, гак а " БІЕА. ПМЕ в
Перетворювали трет-бутил-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-(2-метокси-4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилат на кінцеві сполуки із застосуванням стандартних процедур, описаних для інших прикладів вище.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 238 бр ще
Не п ск і я КО ! м ша Й м ва ра пл мч т я М АТМ у, г МОМ
ОН б і М ие В й з устя ях мити с рн г отв я ни т шити їх ге м
Спел 28 Ме-ї зе
Стадія 1
Сн МАЕ
В-їй р зх мкВ в-ї
ЕД: Зам. МанНОТНЕ г с й
У розчин метил-3-гідроксициклобутанкарбоксилату (14,2 г, 109,11 ммоль, 1,00 екв.) в ОМЕ (150 мл) додавали гідрид натрію (5,24 г, 130,93 ммоль, чистота 6095, 1,20 екв.) і суміш перемішували протягом 0,5 години за 0"С. Після цього додавали бензилбромід (20,53 г, 120,02 ммоль, 14,26 мл, 1,1 екв.) і суміш перемішували за 257С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (200 мл) за 257С і потім розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (80 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт етилацетат/петролейний етер від 0 до 20905). Одержували сполуку метил-3- бензилоксициклобутанкарбоксилат (8,9 г, 40,41 ммоль, вихід 3795) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2 два що п ца, ТНЕ я и КС ваш
С
У розчин алюмогідриду літію (1,53 г, 40,41 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (80 мл) додавали метил-3-бензилоксициклобутанкарбоксилат (8,90г, 40,41 ммоль, 1,00екв.) за 0С і суміш перемішували за 257С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили водою (1 мл), розчином гідроксиду натрію (1595, 2 мл) та водою (З мл) за 257С і потім розбавляли етилацетатом (80 мл) та екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл хг), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (від О до 5095 етилацетат/петролейний етер). Одержували сполуку (3З-бензилоксициклобутил)метанол (7,4 г, 38,5 ммоль, вихід 9595) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З
Ше вет, ОНе,ОСМ ве
НО. ит к.т..е Год. тив
У розчин (3-бензилоксициклобутил)метанолу (7,4 г, 38,49 ммоль, 1,00 екв.) і 3,4-дигідро-2Н-пірану (16,19 г, 192,5 ммоль, 17,6 мл, 5,00 екв.) в дихлорметані (125 мл) додавали п-толуолсульфонат піридинію (967 мг, 3,85 ммоль, 0,10 екв.) і суміш перемішували за 2573 протягом 12 годин. У суміш додавали воду (200 мл) і одержану суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 2). Потім об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (502, петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 20:1). Одержували сполуку 2-(З-бензилоксициклобутил)метокси|гетрагідропіран (10,20 г, 36,9 ммоль, вихід 9595) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4
Два що п АН ТНЕ шо а я Певне і
КК 5 та У-2153 Не шк о
У розчин 2-Ї(3З-бензилоксициклобутил)метокси|тетрагідропірану (10,20 г, 36,9 ммоль, 1,00 екв.) в метанолі (100 мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (2 г, 36,91 ммоль) в атмосфері азоту. Суспензію дегазували під вакуумом і декілька разів продували воднем. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунтів/кв. дюйм) за 257С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Одержували сполуку 3-(тетрагідропіран-2- ілоксиметил)циклобутанол (6,28 г, 33,7 ммоль, вихід 9195) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5 дн
ОН З
Мо ее . зх мо бер - ріАВ, РР», толуст, Ян, учи р:
У розчин піридин-4-олу (4 г, 42,06 ммоль, 1 екв.), 3-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)циклобутанолу (8,62 г, 46,27 ммоль, 1,1 екв.) їі трифенілфосфіну (33,10 г, 126,18 ммоль, З екв.) в толуолі (40 мл) додавали краплями діізопропілазодикарбоксилат (25,52 г, 126,18 ммоль, 24,5 мл, З екв.) в толуолі (20 мл) за 0"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 1007С протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі для видалення більшої частини толуолу. У суміш додавали воду (150 мл) та етилацетат (100 мл), у суміш додавали розчин хлористоводневої кислоти (2 М) для доведення рН до приблизно З і одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). У водну фазу додавали насичений розчин бікарбонату натрію для доведення рН до приблизно 8 і одержану суміш екстрагували етилацетатом (150 мл х 5). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (150 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка: Кготабві!ї Е(егойу ХТ, 250 х 80 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об./06.) -- АСМІ; Воо: від 595 до 3095, 31 хв.).
Одержували ((1г,3г)-3-(піридин-4-ілокси)уциклобутил)метанол (4,2 г, 23,0 ммоль, вихід 5495) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 6 зр тво Вибетову дет кет ри тк
У ТК Занею дет я я б яд о з є
У розчин ((1г,3г)-3-(піридин-4-ілокси)циклобутил)метанолу (4,2 г, 23,44 ммоль, 1 екв.) в толуолі (40 мл) додавали бензилбромід (4,41 г, 25,78 ммоль, 3,1 мл, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували за 80"С протягом 4 год. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з петролейним етером та етилацетатом (40 мл, об./об. ж 1/1). Одержували 1-бензил-4-(1г,31)-3- (гідроксиметил)циклобутокси)піридин-1-ій (8г, 22,8 ммоль, вихід 9795) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7 шк ші Мана ОМ неті Ку ме я я т ху те ся дя КЕог ур у тт ен Є Е Ч я й но й У | С Ї Ї й О-ЩКС Я тох. що то по й
Туя здут Си уд тт дих ду
У розчин 1-бензил-4-(1г,Зг)-3-(гідроксиметил)циклобутокси)піридин-1-ію (8 г, 22,84 ммоль, 1 екв.) в етанолі (100 мл) додавали борогідрид натрію (1,73 г, 45,68 ммоль, 2 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 4 годин. У суміш додавали воду (100 мл) для гашення реакційної суміші. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат -від 50:11 до 0:1). Одержували ((1г,3г)-3-((1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- іл)окси)циклобутил)метанол (5,2 г, 19,02 ммоль, вихід 8395) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 8 наго Но дає яри нн КВ ОП уснтівже люйу з ут ОК ше заду би од меня, б гол. Ма дити
У розчин І3-(1-бензил-3,б-дигідро-2Н-піридин-4-іл)/окси|Їциклобутил|метанолу (5,2 г, 19,02 ммоль, 1 екв.) та ди-трет-бутилдикарбонату (8,30 г, 38,04 ммоль, 8,7 мл, 2 екв.) в метанолі (100 мл) додавали каталізатор, який являв собою 1095 паладій на активованому вугіллі (0,7 г), та гідроксид паладію 2095 на вугіллі (0,7 г) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 40"С в атмосфері водню (50 фунтів/кв. дюйм) протягом 16 годин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер: етилацетат - від 1001 до 0:1). Одержували трет-бутил-4-(1г,3г)-3- (гідроксиметил)циклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (4,5г, 15,77 ммоль, вихід 8395) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 9 стеми во Раесгент Деров- во у рн х Масіна ЦСМ с витку МО но т Х Ї і «МК т ГО пз ша -кС, З газ. ша
У розчин трет-бутил-4-((1г,3г)-3-«гідроксиметил)циклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (2,5Гг, 8,76 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (25 мл) додавали періодинан Десса-Мартіна (4,46 г, 10,51 ммоль, 1,2 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 20"С протягом 2 годин. Суміш фільтрували і у суміш додавали насичений розчин бікарбонату натрію (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (80 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 5:1). Одержували трет-бутил-4- ((1737)-3-формілциклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (2,0г, 7,0б ммоль, вихід 8095) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 10 й пи я ВО КЕ т Же дич, ВОЮ нує ши Касов, Мест, кон, фути ії год.
У розчин трет-бутил-4-(1г,3г)-3-формілциклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (2,0 г, 7,06 ммоль, 1екв.) в метанолі (20 мл) додавали карбонат калію (1,95 г, 14,12 ммоль, 2 екв.) та 1-діазо-1- диметоксифосфорилпропан-2-он (1,42 г, 7,41 ммоль, 1,05 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 20"С протягом 12годин. У суміш додавали воду (100 мл), одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 20:1). Одержували трет-бутил-4-((1г,3г)-3-етинілциклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (1,3 г, 4,65 ммоль, вихід 6695) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 11 т їх х о поту Ї
БО шин Зе т за їе шк учи
Ше г зу и п - Її о Ко . я ос щи й в-ВчБі, ТНЕ,- 8 МЕС, год КА ну і і Є
У розчин трет-бутил-4-((1г,3г)-3-етинілциклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (1,7 г, 6,09 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (17 мл) додавали н-бутиллітій (2,5 М, 3,6 мл, 1,5 екв.) за -78"С. Суміш перемішували за -787С протягом 0,5 години. Потім у суміш додавали ізобутилхлорформіат (1,66 г, 12,17 ммоль, 1,6 мл, 2 екв.) і реакційну суміш перемішували за -78"С протягом 0,5 години та за 20760 протягом 1 години. У суміш додавали насичений розчин хлориду амонію (80 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (80 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 5:1).
Одержували трет-бутил-4-((1г,3г)-3-(3-ізобутокси-З-оксопроп-1 -ін-1-іл)уциклобутокси)піперидин- 1- карбоксилат (2 г, 5,27 ммоль, вихід 8695) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 12 пт т - Нов сівАВН ЮОМО Зб - ОВО . сн в БО освіти З те -Вю - ше щен ех й ет
У розчин трет-бутил-4-І3-(3-ізобутокси-3-оксопроп-1-інілуциклобутокси|піперидин-1-карбоксилату (2 г, 5,27 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (20 мл) додавали краплями розчин гідриду дізобутилалюмінію в ОСМ (1 М, 6,3 мл, 1,2 екв.) за -78"С. Реакційну суміш перемішували за -78"С протягом 1 години. У суміш додавали насичений розчин бікарбонату натрію (10 мл) і у суміш додавали етилацетат (100 мл).
Суміш фільтрували крізь шар целіту та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (70 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етеретилацетат - від 1:00 до 5:1). Одержували трет-бутил-4-((11,3г)-3-(З-оксопроп-1-ін-1- іл)уциклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 3,90 ммоль, вихід 7495) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 13
Ше ню шу КЕН кіз МО ех шу УЖ нн и сн ВК оон б я ем чт ЇЇ і ЕЮН.2-- С, 1 год. ЦЯ 1 4 пу и
У розчин трет-бутил-4-І3-(З-оксопроп-1-ініл)уциклобутокси|піперидин-1-карбоксилату (1,2 г, 3,90 ммоль, 1 екв.) в етанолі (10 мл) за три порції додавали борогідрид натрію (177 мг, 4,68 ммоль, 1,2 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 1 години. У суміш додавали воду (100 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етеретилацетат - від 50:11 до 1:1). Одержували трет-бутил-4-((1г,3г)-3-(З-гідроксипроп- 1-ін-1- іл)уциклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (1,06 г, 3,43 ммоль, вихід 8795) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 14
Ше са с стек а сен фо и хі ї (З я ше ше вн
У розчин трет-бутил-4-((1г,3г)-3-(3-гідроксипроп-1-ін-1-іл)уциклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (1,06 г, 3,43 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (10 мл) додавали трифенілфосфін (1,08 г, 4,11 ммоль, 1,2 екв.) і тетрабромметан (1,36 г, 4,11 ммоль, 1,2 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 2070 протягом З годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 1:0 до 20:11). Одержували трет-бутил-4-І(3-(3- бромпроп-1-ініл)уциклобутокси|піперидин- 1-карбоксилат (1 г, 2,69 ммоль, вихід 7895) у вигляді світло- жовтого масла.
Перетворювали трет-бутил-4-((1г,3г)-3-(З-гідроксипроп-1-ін-1-іл)уциклобутокси)піперидин- 1 - карбоксилат на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
вв, ще зер пр ж. сх я УВК З пад ї | і пиши седрей х же за «ОТ ск «Ко
Я гад. ї т дикови БА ІБ, З оз,
Не и хя. днину (о Я мщкя декийх Кн с: ов ШИ ш Є Митний х мо нюжмецн й и няню МО Зо удален лих ТУ ще ее нн МАН, МУ, в й Зала т-Баат БаРО, ІВК, 7 ЕХ тех ние а тал «ІНК й І тод.
Ї ЗО, 16 тов. Колеов я в | КІ - т
Ко є ї те й щи ік квт век у М; т умо в не од ой и ВШ ше
КЕ А КИ фе тни з- ев де дет и ш Ї ше п-ей й 5 сижж дя ї ше рено с "м
Її дн Мабас, доб, МаВН,СМ, 77 Дай ні
Її ї Ман МИС ЕЕ тоц Спеол. 238 У ї а буки ре Б
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 216 шю
Її и своих а У чну КУсСВ ж З К- ще хх 14 5 с ян ж К па З ТИЙ дну мя кА і Мен
Май Що Ї
НО з в: і ї КВ диня я яв тю . я їх ке
Єлюол. лів в-й я
Стадія 1 но гу мн я Мн м ярий ся о м г г "
ЕМО й пройди
Ос З Мне ги й р де с б А А. КЕ о---й
Ко вав М й м У та - Май ще Е ; . шт М» не с ПШЕА, ВМО, 1302, 5 год. іх
МОМ, шому
І ри
Дегазували суміш 2-бром-4-фторпіридину (310 мг, 1,76 ммоль, 1,2 екв.), 4-(3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-аміну (500 мг, 1,46 ммоль, 1 екв.) і діізопропілетиламіну (2,27 г, 17,57 ммоль, З мл, 12 екв.) в диметилсульфоксиді (30 мл) і три рази продували азотом і потім суміш перемішували за 1307С протягом 5 годин в атмосфері азоту.
Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та три рази екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеної сполуки. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної хроматографії з оберненою фазою (колонка: Рпепотепех Зупегді С18, 150 х 30 мм х 4 мкм; рухома фаза: |вода (022595 ЕА)--АСМІ; Вб: від 1595 до 4595, 10 хв.). Одержували 4-І8-(2-бром-4-піридил)-3,8-
діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл|-6-(2-(метоксиметокси)феніл|піридазин-3-амін (562 мг, 1,13 ммоль, вихід 7790) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2 вар ВА очне бу ож не гак та с й
МОМ, я ВМО ІЗ год. МОМ, Ж
Дегазували суміш 4-(8-(2-бром-4-піридил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-іл|-6-(2- (метоксиметокси)феніл|піридазин-З-аміну (568 мг, 1,14 ммоль, 1 екв.), трет-бутил-4-((1г,3г)-3- етинілциклобутокси)піперидин-1-карбоксилату (479 мг, 1,71 ммоль, 1,5 екв.), дихлориду біс(трифенілфосфін)паладіюції) (80 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), йодиду міді (22 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.) та
М-ізопропілпропан-2-аміну (8,13 г, 80,38 ммоль, 11,36 мл, 70,39 екв.) в диметилформаміді (35 мл) і три рази продували азотом, і потім суміш перемішували за 757С протягом 12 годин в атмосфері азоту.
Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та три рази екстрагували етилацетатом (60 мл). Об'єднані органічні шари два рази промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної хроматографії з оберненою фазою (колонка: Рпепотепех І па С18, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: вода (0,22595 ЕА)--АСМІ|; ВУю: від 1595 до 4595, 25 хв.).
Одержували трет-бутил-4-((1т1,31)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)етиніл)уциклобутокси)піперидин-1-карбоксилат (581 мг, 0,8 ммоль, вихід 7395) у вигляді жовтої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-4-(1г,3г)-3-((4-(3-(З3-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)піридин-2-іл)етиніл)уциклобутокси)піперидин-1-карбоксилат на кінцеву сполуку, як описано вище для інших прикладів.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 217 та 218 поси Ко Я дя но КАШ ще бо ті КЕ ГЕ шо що нє й й щі соку ту вн ХК М лан що пе сеї що и та ду
Єпал. гі? я Єпол. ТЗ 5 її чех
Стадія 1 з У
НО з -- Вглят КН НО. ян ою
Ме 000 СО. ОМЕ, Ме
У розчин метил-2-(3-гідроксиіїзоксазол-5-іл)-3-метилбутаноату (500 мг, 2,51 ммоль, 1 екв.) та 3- бромпропан-1-олу (523 мг, 3,77 ммоль, 0,34 мл, 1,5 екв.) в М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали карбонат калію (693 мг, 5,02 ммоль, 2 екв.) за 20"С і суміш перемішували за 807С протягом 4 годин.
Реакційну суміш гасили водою (20 мл), потім екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 20:1 до 4:1).
Одержували метил-2-І3-(3-гідроксипропокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноат (370 мг, 1,44 ммоль, вихід 5795) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2 в Ул Кк ня
НО ти То ТЕА,БСМО СТО тику
М-- а МЕС, ІБ тод. М й
У розчин метил-2-І3-(3-гідроксипропокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноату (370 мг, 1,44 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (5 мл) додавали послідовно триетиламін (291 мг, 2,88 ммоль, 0,40 мл, 2 екв.) та п-толуолсульфонілхлорид (411 мг, 2,16 ммоль, 1,5 екв.) за 207"С і потім перемішували за 207"С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (петролейний етер/етилацетат - 3/1). Одержували метил-3-метил-2-І|3-
ІЗ-(п-толілсульфонілокси)пропокси|ізоксазол-5-іл|рутаноат (438 мг, 1,06 ммоль, вихід 7495) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З дих дек тн т. пули їх ву рент т .
КИ Яожвннй а я - пе ве п ий жу де
То меш Що Ка с | м згу я 7 7 ВО С, гол. бш
У розчин метил-3З-метил-2-І3-(З-«(п-толілсульфонілокси)пропокси|ізоксазол-5-іл|Ірсутаноату (250 мг, 0,61 ммоль, 1 екв.) та 2-Іб-аміно-5-І(8-(2-(3--4-піперидилокси)циклобутокси|-4-піридил|-3,8- діазабіцикло/3.2.1Т|октан-3-іл|Іпіридазин-З-іл||ренолу (386 мг, 0,61 ммоль, 1 екв., 2-трифторацетат) в диметилсульфоксиді (З мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (314 мг, 2,43 ммоль, 0,42 мл, 4 екв.) та йодид калію (10 мг, 0,06 ммоль, 0,1 екв.) за 207С і суміш перемішували за 807С протягом 12 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), потім екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 10/1). Одержували метил- 2-(3-І3-(4-І3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-в-іл|-2- піридил|окси|Їциклобутокси|-1-піперидил|пропокси|ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноат (90 мг, 0,11 ммоль, вихід 1795) у вигляді жовтого масла.
Перетворювали метил-2-І(3-(3-І4-І3-(4-І3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-2-піридил|окси|Їциклобутокси|-1-піперидил|пропокси|ізоксазол-5-іл|-3- метилбутаноат на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів. т ше З дет ГЯ я соку пою 2 л й і Ії 2. ме її и Солоя - шк
Р ТХ ПО ЯНЕ МХХИ в її пу НЮЄ НАТО ЮЖА. ще їй Згод. БОМЕ, СОС, Я гол, І ср нц -23 й ще ве зех т Ще зт Й мжчноо лив мужня дк 3, Її Т У й бр : пу - я дя де . дія «У си жк ий . «й я
Спеж. Зі? ях Єпол.сіВ -
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 223 он ми КН,
С ее те 7 я , Кк де ще я М цех Ж к би 7 Кк яти че по я щ В М ей мо кй М г ше чи ши шщь:
Спал. 223 МИ не
М-ї х
Стадія 1 ок х о с з й пн шк т МСБО БЛЕ, КС, З год. ши Ко ЖК я т
Б 7 й ин . поп пп пото» АБС 7 ї бух І
М-кі ря М-є та
Го. | о
У розчин метил-2-І(3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноату (500 мг, 1,59 ммоль, 1 екв.) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали М-хлорсукцинімід (423 мг, 3,17 ммоль, 2 екв.).
Реакційну суміш перемішували за 70"С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (60 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл х 2). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка: Рпепотепех Бупегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0022595 БА)--АСМІ|; Вус: від 6595 до 9595, 9 хв.) з одержанням метил-2-І(4-хлор-3-(2,2- діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноату (337 мг, 0,965 ммоль, вихід 6195) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2
СЕ с: к С са хо му о, УС, год. Мб умов
ФО гу
У розчин метил-2-І(4-хлор-3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноату (377 мг, 1,08 ммоль, 1 екв.) в метанолі (2 мл) та воді (1 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (181 мг, 4,31 ммоль, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 0"С ї рН доводили до 6 за допомогою 1 М хлороводню, потім розчин концентрували під вакуумом з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Рпепотепех
Ї липа С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 БА) -- АСМІ; Во: від 5495 до 7495, 7,8 хв.) з одержанням продукту. Одержували 2-|4-хлор-3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутанову кислоту (229 мг, 0,68 ммоль, вихід 6395) у вигляді білої твердої речовини.
Перетворювали 2-(4-хлор-3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутанову кислоту на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, описаних вище для інших прикладів.
Ілюстративну сполуку 222 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 225
Ж. и зано дО тт х
По ке К ш в и шн ИТ он я їх. их сан Манн г м ся К Три г я
Ї Ї Ай Ме -Мї во ек А су едикт ї . Й дн о і руш
З мн што, Ї а її зи «7 у щ та, ; тщж ШК ох
Снол.огів Ще с х
Стадія 1 де ше ем ВК а год, ще вт Шо
У розчин 5-бром-2-метилбензонітрилу (5г, 25,50 ммоль, 1 екв.) в тетрахлорметані (50 мл) додавали М-бромсукцинімід (4,77 г, 26,78 ммоль, 1,05 екв.) та 2,2-азобіс(2-метилпропіонітрил) (419 мг, 2,55 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 807С протягом 16 год.
Суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 1:0 до 10:1). Одержували 5-бром-2- (бромметил)бензонітрил (4,5 г, 16,37 ммоль, вихід 6495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 2 нт с т кто що поро В Восо СВов ли ТК
ЕН вес ем АСМ Бо, МИС 17 гад. Де я и зе
У розчин 5-бром-2-(бромметил)бензонітрилу (4,4 г, 16,00 ммоль, 1 екв.) та трет-бутил-М-трет- бутоксикарбонілкарбамату (4,17 г, 19,20 ммоль, 1,2 екв.) в ацетонітрилі (50 мл) додавали карбонат калію (4,42 г, 32,01 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 507С протягом 12 годин. За допомогою ЇСМ5 демонстрували, що більша частина 5-бром-2-(бромметил)бензонітрилу була витрачена. У суміш додавали воду (100 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 100:1 до 5:1). Одержували трет-бутил-М-(4-бром-2- ціанофеніл)метилі|-М-трет-бутоксикарбонілкарбамат (6,4 г, 15,5б ммоль, вихід 9790) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З п в шк т-
Що 7 І А х - пити сп рр вааррось. КОле а. ХМ не. КК
І Е ї пит че хо В ще У
Кл зо діоксан, ЗО, 17 код. -- -о ях і
У розчин / трет-бутил-М-((4-бром-2-ціанофеніл)метил|-М-трет-бутоксикарбонілкарбамату (2г, 4,86 ммоль, 1 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,9,2- діоксаборолану (1,36 г, 5,35 ммоль, 1,1 екв.) в діоксані (20 мл) додавали ацетат калію (1,19 г, 12,16 ммоль, 2,5 екв.) та дихлорид (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладіюці!) (356 мг, 0,49 ммоль,
0,1 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 907"С протягом 12 годин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і фільтрат концентрували з одержанням трет-бутил-М-трет- бутоксикарбоніл-М-(2-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|Ікарбамату (2,2 г, неочищений) у вигляді чорного масла.
Стадія 4 и дви и УЖ яти, ВОЮ
Ї 1 т кА А. " 23 т т Б те У з Кк тери дю БЮ о теоврОсЬ КСО З Зіне щ. ту свй - Вс ей ки " См уч. лтоя пт я Щі Кк т Я м З -к т дюкови НА КК. о гол, В
Ук Вр ки ї іч і
У розчин трет-бутил-М-трет-бутоксикарбоніл-М-(2-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілуфеніл|метил|Ікарбамату (2,2 г, 4,80 ммоль, 1 екв.), 5-бром-4-метилтіазолу (940 мг, 5,28 ммоль, 1,1 екв.) в діоксані (20 мл) та воді (4 мл) додавали карбонат калію (1,66 г, 12,00 ммоль, 2,5 екв.) та дихлорид (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен)паладіюц(ії) (351 мг, 0,48 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 1007 протягом 12 годин. У суміш додавали воду (100 мл), одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 100:1 до 1:1). Одержували трет-бутил-М-трет-бутоксикарбоніл-М-(2-ціано-4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|метилікарбамат (1,7 г, 3,96 ммоль, вихід 8295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-трет-бутоксикарбоніл-М-(2-ціано-4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл|метиліІкарбамат на кінцеву сполуку, як описано вище для інших прикладів.
Ілюстративну сполуку 224 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 126
У тю нет жит й г, кох. Що С ям гот Йо дюн
Ї гу : : Я З часи Ж утри ти М як Мч А!
М Ге гі т ЕВ) 7 7 - НУ з
Е Із о і
В с м М ет песня я Он ее а Ди
Тщ ЄСпом126 х ТУ
Стадія 1 и чу й че
М тотіву г
Св ІК гЕх щ ше ря
У суміш бензил-З-оксоазетидин-1-карбоксилату (25г, 122 ммоль, 1 екв.) та 2-метилпропан-2- сульфінаміду (14,8 г, 122 ммоль, 1екв.) в ТНЕ (250 мл) додавали однією порцією ізопропілат титану(ІМ) (38,9 г, 171 ммоль, 35,4 мл, 1,4 екв.) за 1573 в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 60"С протягом 2 годин. Суміш виливали в етилацетат та крижану воду (1000 мл) і перемішували протягом 20 хвилин, фільтрували. Водну фазу екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (200 мл х 3), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 30/1 до 8/1) з одержанням бензил-3- трет-бутилсульфініліміноазетидин-1-карбоксилату (39г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2 інв ден З ях Її де ко ех
Ще в-ва - ЗИ С і год. Ї зм шо
Сех вл
У розчин 1-бром-4-йодбензолу (35,78 г, 126 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (350 мл) додавали краплями н- бутиллітій (2,5 М, 50,6 мл, 1 екв.) за -707С в атмосфері азоту і суміш перемішували за даної температури протягом З0хвилин. Потім додавали краплями розчин /бензил-З3-трет- бутилсульфініліміноазетидин-1-карбоксилату (39 г, 126,46 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (70 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за -70"С протягом 1 години. Суміш гасили крижаною водою (200 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (200 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 3/1 до 1/1). Потім неочищений продукт очищували за допомогою напівпрепаративної НРІС з оберненою фазою (колонка: Ріпеєпотепех Їпа С18, 250 мм х 100 мм х 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,1956ТЕА)-- АСМІ; Во: 40АСМо» -- 70АСМО, 45 хв.) з одержанням бензил-3-(4-бромфеніл)-3-(трет-бутилсульфініламіно)дазетидин-1-карбоксилату (4,62 г, 9,93 ммоль, вихід 795) у вигляді жовтого масла. Крім того, 4,16 г дещо забрудненого продукту (чистота 8695) збирали у вигляді жовтого масла.
Стадія З -і р ке ве 5 «0
І 7 у жу ши РЖОАсМ,КОАсВМА | Й її. 1,10 год. 2 и т
Щи
У суміш бензил-3-(4-бромфеніл)-3-(трет-бутилсульфініламіно)дазетидин-1-карбоксилату (4,62 г, 9,93 ммоль, 1 екв.), ацетату калію (1,95 г, 19,85 ммоль, 2 екв.) та 4-метилтіазолу (1,97 г, 19,85 ммоль, 1,8 мл, 2 екв.) в диметилацетаміді (60 мл) додавали однією порцією ацетат паладію(іІІ) (223 мг, 0,99 ммоль, 0,1 екв.) за 20"С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 1007С протягом 16 годин.
Суміш охолоджували до 20"С, виливали у крижану воду (ваг./ваг. - 1/1, 100 мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 4). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (30 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (в умовах з мурашиною кислотою; колонка: Рпепотепех Бупегді Мах-АР, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,22595 ЕА)-- АСМІ; Во: 45АСМОв5 -- 75АСМО», 29 хв.) з одержанням бензил-3-(трет-бутилсульфініламіно)-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл|азетидин-1- карбоксилату (2,3 г, 4,76 ммоль, вихід 4895) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4 ще сх, . - Ж АХ ж МесвЕ не лем пе шо Св
Що кот. З гол. ЕКО кошеня ех ке
М
Що з
Перемішували розчин бензил-3-(трет-бутилсульфініламіно)-3-(4-(4-метилтіазол-5-
іл)феніліазетидин-1-карбоксилату (3,4 г, 7,03 ммоль, 1 екв.) і хлористоводневої кислоти/метанолу (4 М, 30 мл, 17,07 екв.) в дихлорметані (5 мл) за 257С протягом 2 год. Одержували сполуку бензил-3- аміно-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл|Іазетидин-1-карбоксилату гідрохлорид (З г, неочищений) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5 --Н рн
НОМ я йос-М, 4 Вос- М й ий Ж МСЕ ї Ї о ОМ ста 080 г я ЕЕ Ку, В ГОЯ, я Ко яні і ої Ам
ОЙ Ом БЕ х
У суміш бензил-3-аміно-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|Іазетидин-1-карбоксилату гідрохлориду (З г, 7,21 ммоль, 1 екв.), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (4,11 г, 10,82 ммоль, 1,5екв.) та (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (1,67 г, 7,21 ммоль, 1 екв.) в М,М-диметилформаміді (40 мл) додавали однією порцією триетиламін (2,19 г, 21,64 ммоль, 3,0 мл, З екв.) за 157С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 157С протягом 1 год. Суміш виливали у крижану воду (ваг./ваг. - 1/1, 100 мл) та перемішували протягом 5 хв. Водну фазу екстрагували етилацетатом (60 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (30 мл х 2), висушували за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІС з оберненою фазою (колонка: Рпепотепех Зупегді Мах-ВР, 250 х 80 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (022595 ЕБА)--АСМІ; ВУю: від 3095 до 6095, 30 хв.-). Одержували сполуку трет-бутил-(25,4Н)-2-(1- бензилоксикарбоніл-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл/уфеніл|азетидин-З-іл|карбамоїл|-4-гідроксипіролідин-1- карбоксилат (3,32 г, 5,60 ммоль, вихід 7795) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 6 дя КЕ ун ян
Вас щостМ, А
З - Васі, БНО ТКА ої повнн перу тут ШО
І Фея Я Іо. т о КС, | Не я
В ів ям АН о ЗЕ о ж Кк
У суміш трет-бутил-(25,4Н8)-2-(1-бензилоксикарбоніл-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|азетидин-3- іл|карбамоїл|-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (1,1 г, 1,86 ммоль, 1 екв.) та триетиламіну (666 мг, 6,59 ммоль, 0,9 мл, 3,55 екв.) в дихлорметані (100 мл) додавали однією порцією хлорид паладію!) (329,10 мг, 1,86 ммоль, 1 екв.) за 0"С в атмосфері азоту. Додавали триетилсилан (2,81 г, 24,13 ммоль, 3,8 мл, 13 екв.) і реакційну суміш перемішували за 20"7С протягом 2 годин. У реакційну суміш додавали трифтороцтову кислоту (4,23 г, 37,14 ммоль, 2,75 мл, 20,01 екв.) і суміш перемішували за 2070 протягом додатково 1 години. Суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску за 40"с.
Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІС з оберненою фазою (в умовах з мурашиною кислотою; колонка: Кготавії, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,22595 ЕА)--
АСМІ; Вс: 2бАСМо5--5бАСМУО», 28 хв.). Одержували трет-бутил-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-|(3-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл|Іазетидин-3-іл|Ікарбамоїл|піролідин-1-карбоксилат (336 мг, 0,73 ммоль, вихід 3995) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7
С НЯ кий я
ВаоеМ БосеМ ще пт | чи в. 5.
Форт яні МН фот
А ме
Перемішували суміш трет-бутил-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-|(3-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|азетидин-3- іл|Ікарбамоїл|піролідин-1-карбоксилату (390 мг, 0,85 ммоль, 1 екв.) та формальдегіду (138 мг, 1,70 ммоль, 0,1 мл, чистота 3795, 2 екв.) в дихлорметані (15 мл) за 20"С протягом 30 хвилин.
Додавали оцтову кислоту (51 мг, 0,85 ммоль, 1 екв.) та триацетоксиборогідрид натрію (901 мг, 4,25 ммоль, 5екв.) і суміш перемішували за 207"С протягом 5 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску за 40"С. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (в умовах з мурашиною кислотою; колонка: Рпепотепех 5бупегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: вода (0,22595 БА) -- АСМІ; ВУ: від 095 до 3095, 10 хв.). Одержували трет-бутил-(25,4Н8)- 4-гідрокси-2-(1-метил-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|Іазетидин-3-іл|Ікарбамоїл|піролідин-1-карбоксилат (300 мг, 0,63 ммоль, вихід 7495) у вигляді жовтого масла.
Перетворювали трет-бутил-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-|(1-метил-3-(4-(4-метилтіазол-5-ілуфеніл|азетидин-
З-іл|карбамоїл|піролідин-1-карбоксилат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для прикладів вище.
Ілюстративну сполуку 228 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 233 та 234
Кору аа де КІ збою А Фк дк ше я АК ія ; зо у - ще я яр ові Кк з Я ча . т ж
Ше св Ж Ж ї сеї, 5
Є ЧК Ша Є 4 Де г
КОЖ зх . я КО
Єпол. 33 Спол,їм С й
Одержували відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративних сполук 76 та 70.
«В гук ше зво ах Севрзяна як Зою 5. дню ші мох хо ве с й ня й у долин ОО ом зе яв той зркче те ру ОТЕЕОНЕКО дич ЕОлЬ За ВОК
КЕНЕ нення Ми ня «ОК ово тА ТМЕ кт. тва ще є ДН шк оя- МЕЖ, вцетов, Мао МеОНЛО ій ПИТИ ин аву
Є окол яко вифудюе Пре дм кипіння чн. пн Те. . мон Що Сак і шо одн ; вео ві бори й ва ЕС іконці воздіення
У СКК я п пря пт тт тт
ВЕРРІБЬСЇ Сі, ТВА. в птн т З тод. ват дерти сх тн детрит соб си че ДО св чу ве КО в у ня ролей Ши і ден шви бек дну
Ма Зо А Б най зво» 7 сей, хом де ; 7 сеї, йо Е: ще й З шо ВН й ден 7» й дей и
Єпел. 231 й Єпал. ба се
Ах
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 127 ші ДИ Бони мн. нм М: пери т Їх а ц й
ЧИ " о І
Кр м «ей я Ст,
КІ ії
М ней шия як пе | я ЕМ в (з тк й о з В | й АД г
З те. - Х лк Но шо Спва.. ЗИ М К- о ди т
Стадія 1
М я а гий
Шов М, і ВосМ, 4 до ТЕА і рем но ге зе 7 Ун пеннівн ШЕ ше о. БСМ, кот. дент Ук сор кор «у ії Юм МКод. я ОМ
Ж т ши ї Я чи зей
Хннй В ней Її
МУ БУ х :
У суміш трет-бутил-(25,4Н)-4-гідрокси-2-((3-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл|азетидин-3- іл|карбамоїл|піролідин-1-карбоксилату (300 мг, 0,65 ммоль, 1екв.) та триєетиламіну (198 мг, 1,96 ммоль, З екв.) в дихлорметані (60 мл) додавали однією порцією оцтовий ангідрид (100,18 мг, 0,98 ммоль, 91,9 мкл, 1,5 екв.) за 257С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 2573 протягом 16 год. Суміш концентрували за зниженого тиску за 457"С. Залишок очищували за допомогою напівпрепаративної НРІ С з оберненою фазою (основні умови, колонка: УмМаїеге Хрбгідде, 150 х 25, 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об./06.)- АСМІ|; Во: від 1095 до 4095, 10 хв.).
Одержували неочищений продукт, трет-бутил-(25,48)-2-(1-ацетил-3-(4-(4-метилтіазол-5-
іл)уфеніл|азетидин-3-іл|Ікарбамоїл|-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (232 мг, 0,46 ммоль, вихід 7195), у вигляді жовтого масла.
Перетворювали трет-бутил-(25,4Н8)-2-(1-ацетил-3-(4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл|азетидин-3- іл|ІкарбамоїліІ-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат на кінцевий продукт із застосуванням процедур, описаних для прикладів вище.
Ілюстративну сполуку 235 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 240 : «М. ММ
Си й х
В х що . с й вт Ж. т ; Та ке ке М че Яніитент Є У шо г я г я рою С зу" чин Яку 3 Ж г
СВ о М кт А х Ох
В. ОЇ х
ОД
Єпогь 340 Ме Е я
Одержували трет-бутил-(5)-(1-(2-фтор-4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)укарбамат відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для ілюстративної сполуки 202.
Ж вок м'я Б-свпенлонд зичнт НОСунетвнох м. дух 0 Кж М ї ї зппднщи ру ве щ нщ їх ПНО. ж сля св а тав. НЕО ОК т т ТНК, ГУ, Е Ж ВСМОИ, А й | СЮ тодо ж бу і тод. де че Ї гад. От
По Ух ке ле ад Мехкв менти хо сти Кай ко К. лін й ТЕ У Е ев ї В й
Бог ТА дю С м. доять сн «Ж рі
ВОМС, сяйво БадришОв. ! РаСреЕю об тя
ІЗ год. я ю ХОАс,дюоюані о дісксан ВО ВОМС, ОК,
ЗАЧ, Б гад. ТЕтодо І
Перетворювали трет-бутил-(5)-(1-(2-фтор-4-(4-метилтіазол-5-іл/феніл)етил)укарбамат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані для інших прикладів.
Ілюстративну сполуку 239 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 243 та 244 зо МА
З ЖЕ Я сов ди си х Кі їж 1 1 та ЗХ пед ию нти ва ще чи х и Зв СЯ и Гу пи ян
Є ХА ну 8 -ї ее 2 зи ока дійте че г х ой че т ян т І є Й ї і і пи бак Ме те ст ще є 7 НУ ЩІ
Кот ци шк вех 5 дл Е
Єпол. 243 г ек
Спол. М "
Стадія 1 о дю пннннннннннттннннннннт тт тттннннт тн тнннннннн нн фі» но тя ЗОЕ, де дж чу - 8-2аС, дк" ЗА
З ТОод.
У розчин етил-трифторацетату (21,31 г, 150 ммоль, 20,7 мл, 1,5 екв.) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід літію (1 М, 120 мл, 1,2 екв.) за -78"С. Суміш перемішували за -787С протягом 1 години. Потім у суміш додавали краплями 1-(6-бром-З-піридил)етанон (20 г, 100 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (20 мл) за -78"С. Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 2 годин.
Для гашення реакційної суміші додавали насичений розчин хлориду амонію (200 мл), у суміш додавали воду (500 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з петролейним етером та етилацетатом (255 мл, петролейний етер'етилацетат - 50:1) і фільтрували з одержанням світло-жовтої твердої речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 10:1 до 0:11). Одержували 1-(6-бром-З-піридил)-4,4,4- трифторбутан-1,З-діон (28 г, 94,6 ммоль, вихід 9495) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2 ов З ле А Ж 1. Беіїейної, АСМ ЗО С, 3 год. ст ри ЖЕ й Ми о СЕ з, я й т се в ве ве
У розчин /1-(6-бром-З-піридил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-діону (15г, 50,67 ммоль, 1 екв.) в ацетонітрилі (150 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазонійбіцикло|2.2.2|октану дитетрафторборат (44,87 г, 126,7 ммоль, 2,5 екв.). Реакційну суміш перемішували за 907С протягом
Згод. Потім у суміш додавали воду (1,83г, 101,3 ммоль, 1,8 мл, 2 екв.) і реакційну суміш перемішували за 907С протягом 15 хвилин. Потім у суміш додавали триєетиламін (25,64 г, 253,3 ммоль, 35,2 мл, 5 екв.) за 20"7С і реакційну суміш перемішували за 207С протягом 16 годин. У суміш додавали воду (300 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол - від 1:0 до 10:11). Одержували 1-(6-бром-3З-піридил)-2,2-дифторетанон (7,9 г, неочищений) у вигляді коричневого масла.
Стадія З о он си мавна п ки Е
У розчин 1-(6-бром-3-піридил)-2,2-дифторетанону (7,9 г, 33,47 ммоль, 1 екв.) в етанолі (80 мл) за три порції додавали борогідрид натрію (1,27 г, 33,47 ммоль, 1екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1години. У суміш додавали воду (200 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (150 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - від 100:1 до 1:1). Одержували 1-(6-бром-З-піридил)-2,2-дифторетанол (5,3 г, 21,20 ммоль, вихід 6395) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 4 є Дт, ват ш-й К а он КОД ян вк о ва ПИ вс ОЇ ВР; ВІАВ, ТНЕ,О--МС, шви 4 год. У ї і
Же
У розчин 1-(6-бром-3-піридил)-2,2-дифторетанолу (3,3 г, 13,86 ммоль, 1 екв.) та ізоіїндолін-1,З-діону (2,45г, 16,64 ммоль, 1,2 екв.) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали трифенілфосфін (4,36 г, 16,64 ммоль, 1,2 екв.) з подальшим додаванням краплями діїзопропіл-азодикарбоксилату (3,36 г, 16,64 ммоль, 3,2 мл, 1,2 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл) в атмосфері азоту за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - від 1:0 до 5:1). Одержували 2- (1-(6-бром-З-піридил)-2,2-дифторетиліізоіндолін-1,З-діон (2,8г, 6,89 ммоль, вихід 4995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 5
ЯТЬ,
Б їг
М сувей, нору МНач нн сх
Ї. е ВОНО. с год. З й Ек щи Е вт СМ
У розчин 2-(1-(6-бром-3З-піридил)-2,2-дифторетиліізоіндолін-1,З-діону (2 г, 5,45 ммоль, 1 екв.) в етанолі (20 мл) додавали гідрат гідразину (1,36 г, 27,24 ммоль, 1,3 мл, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували за 807"С протягом 2 годин. У суміш додавали етанол (30 мл), суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок безпосередньо застосовували на наступній стадії.
Одержували 1-(6-бром-3-піридил)-2,2-дифторетанамін (1,2 г, неочищений) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 6
Що к ВоФфо, МанСО» Що пи 7 нн сж ди вето в сте Є
У розчин 1-(6-бром-З-піридил)-2,2-дифторетанаміну (1,2 г, 5,06 ммоль, 1 екв.) та бікарбонату натрію (850 мг, 10,12 ммоль, 2 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл) та воді (5 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (2,21 г, 10,12 ммоль, 2,3 мл, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 2 годин. У суміш додавали воду (100 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (60 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - 3:1). Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (колонка: РПепотепех бСетіпі С18, 250 х 50 мм х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об./06.) -- АСМІ; Во: від 4095 до ббБУуб, 22 хв.) Одержували трет-бутил-М-(1-(6-бром-З-піридил)-2,2-дифторетил|Ікарбамат (1,4г, 4,15 ммоль, вихід 8295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 7
- ке
Я УВО
УВО Яни не р а піпннннннннннтнннтнннтни очне ноя рр - Ї | ї
АЖ Е а Й де" ЗК шексзан ій дО С, З год. хо Я
М ке
У розчин трет-бутил-М-(1-(6-бром-З-піридил)-2,2-дифторетилікарбамату (2 г, 5,93 ммоль, 1 екв.), 4- метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіазолу (3,34 г, 14,83 ммоль, 2,5 екв.) в діоксані (50 мл) та воді (10 мл) додавали карбонат калію (2,05 г, 14,83 ммоль, 2,5 екв.) та дихлорид (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладіюці!) (434 мг, 0,59 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 1007С протягом 12 годин. У суміш додавали воду (150 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (80 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - від 100:1 до 1:11). Потім залишок додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Рпепотепех
Зупегаі С18, 150 х 30 мм х 4 мкм; рухома фаза: (вода (0,22596ЕА)--АСМІ; ВУю: від 3595 до 6595, хв.). Одержували трет-бутил-М-(2,2-дифтор-1-(6-(4-метилтіазол-5-іл)-3-піридил|етил|Ікарбамат (480 мг, 1,33 ммоль, вихід 2295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 8 нм": ча нм шк ши Кк ЩО І (що Я ж г ни
Кай й Ї 7 и а 7 я г
У Щ Б й к в р ме
Очищували трет-бутил-М-(2,2-дифтор-1-(6-(4-метилтіазол-5-іл)-З-піридил|етил|карбамат (480 мг, 1,95 ммоль, 1 екв.) за допомогою препаративної 5ЕС (колонка для 5ЕС: БАІЇСЕЇ. СНІКАГРАК АХ, 250 х 50 мм, внутр. діаметр: 10 мкм; рухома фаза: етиловий спирт в СОг від 3095 до 3095; витрата: 60 г/хв.; довжина хвилі: 220 нм). Одержували ізомер 1 (за припущенням позначений як трет-бутил-М- ((15)-2,2-дифтор-1-(6-(4-метилтіазол-5-іл)-3-піридил|етилІкарбамат; 200 мг, 0,56 ммоль, вихід 8295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Одержували ізомер 2 (за припущенням позначений як трет- бутил-М-К1 2)-2,2-дифтор-1-(6-(4-метилтіазол-5-іл)-3-піридил|етилІкарбамат; 210 мг, 0,59 ммоль, вихід 8790) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 9 ще дну
Но й сок х
Ов . ап, | Урея й о У- Її поло, г я вт при и Му
Ме ен НА С.ВІБА,ВМЕОНС, че р о я Є іТод. й і !
У розчин 2-І3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутанової кислоти (400 мг, 1,33 ммоль, 1 екв.) та метил-(25,4Н)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилату (241 мг, 1,33 ммоль, 1 екв., гідрохлорид) в
М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали М,М-діізопропілетиламін (686 мг, 5,31 ммоль, 0,9 мл, 4 екв.) та
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (605 мг, 1,59 ммоль, 1,2 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 207С протягом 1 години. У суміш додавали воду (50 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (30 мл х 2), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка:
Рпепотепех 5упегді С18, 150 х 25 х 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,22595 БА) -- АСМІ; Во: від 3695 до 6ббов, 10 хв.). Одержували метил-(25,4Н)-1-(2-(3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4- гідроксипіролідин-2-карбоксилат (450 мг, 1,05 ммоль, вихід 7895) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 10 ро ої ові о он М
Ео У У
З 8 во ох «он во о. т «ОН
М-о М 1 о М-о М Ж ч-о М о о о о / о о о о / /
Суміш очищували за допомогою препаративної 5ЕС (колонка для ЗЕС: ОАІЇСЕЇ СНІКАГ РАК ІС, 250 х 30 мм, внутр. діаметр: 10 мкм; рухома фаза: метанол (0,195 МНАОН) в СО» від 3095 до 3095; витрата: 5Ог/хв.; довжина хвилі: 220нм). Одержували метил-(25,4Н)-1-К25)-2-І3-(2,2- діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилат (180 мг, 0,36 ммоль, вихід 6995) у вигляді безбарвного масла. Одержували метил-(25,48)-1-(28)-2-І(3-(2,2- діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилат (220 мг, 0,51 ммоль, вихід 9695) у вигляді безбарвного масла.
Перетворювали метил-(25,48)-1-К2Н8)-2-(3-(2,2-діетоксиетокси)ізоксазол-5-іл|І-3-метилбутаноїл|-4- гідроксипіролідин-2-карбоксилат на кінцеву сполуку відповідно до схеми нижче із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище для інших прикладів. во. Ам ж Ока у тор бу ні ваотнЕ Її 00000000 ри п а
Каси Мел, АеОН, в ли чн «ті ї Що й 2, газ, век р о як Фи де й хг кое Кк Ст зу а тече у од
КЕ ве нет вк | | т Щ най Аа І т
Ма ж Год. ге ги МОВ, ЕБС, ПІКА БОМБ, ЗОЗ 12 тод. 7 о ей пи г. щ я й З йо х Ку -
Кто ера з я Спел. З ще
Ілюстративну сполуку 243 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 246
У
- зятя А я т ня в ям ОО - щ- з дей ї М Е ї 1 Х . що : ра чи чі Ме
Дод Ї суті з ри
В Ї ол міх шля ї
НО - х рий еко а т х ве и та шо лає я Бе. Я . В ЄСнел. гій у й :
Стадія 1 нн ре Кол чеНоє . З вх лей не І; ; п как Ж г учити -ї й щ й Ен ооо осо Д ще Ко. ту в де й ВОР,ШІЕА ВМЕ, Кк. т. че 7
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали (225)-2-(4-бромфеніл)-2-|(трет- бутокси)карбоніл|аміно|Їоцтову кислоту (1 г, 3,029 ммоль, 1 екв.) в ОМЕ (15 мл), до якої послідовно додавали діїзопропілетиламін (1,57 г, 12,115 ммоль, 4 екв.), гідрохлорид М-метилциклобутанаміну (368 мг, 3,03 ммоль, 1 екв.) та ВОР (1,61 г, 3,63 ммоль, 1,2 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (4 х 30 мл) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1/1). В результаті цього одержували 1,1 г (9195) трет-бутил-М-КА)-(4- бромфеніл)|циклобутил(метил)карбамоїл|метилікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2 т. іш е Ат м. сх я і дв
МНВоє ВН-АВУ КІ ОЦ АнИВ «нн - і і учені ча и -М й зи й «Герпес ФО З З бан ва Щ КАК. дізкове НОЮ, шк у
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-М-|(В)-(4- бромфеніл)|циклобутил(метил)карбамоїл|метилІкарбамат (1 г, 2,52 ммоль, 1 екв.), К»бОз (1,04г, 7,55.мМмоль, Зекв.), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,З-тіазол (850 мг, 3,78 ммоль, 1,5 екв.) та Ра(аррОсСіг (184 мг, 0,25 ммоль, 0,1 екв.) в діоксані (10 мл) та НО (2 мл) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували протягом З годин за 90"С на масляній бані в атмосфері азоту. Суміш концентрували і залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1/1). В результаті цього одержували 480 мг (4695) трет-бутил-М-(А)-(циклобутил(метил)карбамоїлі|(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метиліІкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини.
Перетворювали трет-бутил-М-|(В)-(циклобутил(метил)карбамоїл|-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метилІікарбамат на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище для інших прикладів.
Ілюстративну сполуку 245 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 248
ХУ. - Я он м'я МК шо ЕМ УМ я хо і « Її г в ри М пити 7 г пу Сай З ї ат "кн у
Спол Зі8 БУ й
Стадія 1 про ВОМ й ство як, У. й в ТК-ВиОв,ІНЕ. ЛО, щі ж 7 14 год.закрита пробірка Б
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали розчин 4-(трифторметил)бензальдегіду (3,0 г, 17,2 ммоль, 1,0 екв.), (5)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4,2 г, 0,035 ммоль, 2,0 екв.) та ізопропоксид титану (14,9г, 0,052 ммоль, 3,0 екв.) в ТНЕ (50 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин за 80"С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 200 мл води і суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:71). в результаті цього одержували З1 г (6595) (5)-2-метил-М-|4- (трифторметил)феніл|метиліден|Іпропан-2-сульфінаміду у вигляді жовтого масла.
Стадія 2 спол в. 000 МеМЕВІВ ЕБО Ж
КК . її
У розчин (5)-2-метил-М-(4-"трифторметил)феніл|метиліденІіпропан-2-сульфінаміду (З1 г, 11,2 ммоль, 1,0 екв.) в ОСМ (20 мл) додавали краплями розчин хлориду метилмагнію (3,0 М в етері, мл) протягом періоду 20 хвилин за -48"С в атмосфері азоту. Потім одержану суміш перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 50 мл насиченого розчину МНаАСІ та екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли за допомогою колонки із силікагелем з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний етер (1:1). В результаті цього одержували 1,83 г (5695) (5)-2-метил-М-(15)-1-
І4-«трифторметил)феніл|етил|пропан-2-сульфінаміду у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
МН»
НМ" Ж.
НСЇ
Дт ний
ЕзС
ЕзС
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали (5)-2-метил-М-((1 5)-1-(4- (трифторметил)феніл|етил|Іпропан-2-сульфінамід (1,8 г, 6,2 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (10 мл). Після цього додавали водний розчин хлороводню (3795, 5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури та потім концентрували за зниженого тиску. В результаті цього одержували 970 мг (8295) (15)-1-(4-(трифторметил)феніл|етан-і-аміну у вигляді білої твердої речовини.
Перетворювали (15)-1-І(4-«-«трифторметил)феніл|етан-1-амін перетворювали на кінцеву сполуку із застосуванням процедур, аналогічних до таких, що описані вище для інших прикладів.
Ілюстративну сполуку 247 одержували із застосуванням аналогічних процедур.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 404
РЕЕцейо5 РЕ СМ. Со СО дісвсан ПОС, 1 год,
Я МЕМ ОВ Вис. ра ку, чи . Ж гарт І Ї пі В м шо ок ї те Гн не і тад. ї ї чи зи т к скит вибити ною 2) ЕНМЕ, ДВА, ОС, ятод, ж т шк і ща МНС ж хе Я я
КЕ Бр я о
РЕБНЕрока., ПО - «Ко оекд КО перкя Кі, і (З г ця рак ц на Е її де Мк Й! х пи содб и Е Ж. КУ о і уж ую ша т й 5 МУ ска ви Й поні . кх Ж я прання 00 ОІВЯВВВА. ШОСЬ, росла я Ж не, й Я, 0 дідковиИ ньо ВО, К. Я 3 ши о ї з то о шк ож че кн шини пам мас, ет ле хоальна
ТІМ ОН, ; ЩО рицаря в
СНО ЕС ВВА, каш Я и НН
НМЛ, ІІ год. пе м ка їж, 1 о шо ш- сей Ко хо Я й В Ко об яв Ч и» пек Ка шле «тн ох зе ке . яю ; У. дя ПИ т Й ще ск тт ас Кг ж і Ш пи А ши ее я ія к-ї Ген А х т дних Т-чух ря А виобтчую ш св ї ; снопоубів, а сеї
Я МН т п- жк с й жо й у, вок Ша
Я ОК в пи н-Я М-, х х
Як показано на схемі вище, із трет-бутил-4-(18,3НА)-3-(4-бромпіридин-2- іл)окси)уциклобутокси)піперидин-1-карбоксилату видаляли захисну групу у кислотних умовах і одержаний вільний циклічний амін вводили у реакцію з активованою похідною ізоксазолу з утворенням метил-3-метил-2-(3-«((перфторбутил)сульфоніл)окси)ізоксазол-5-іл)бутаноату як продукту сполучення.
В результаті каталізованої паладієм реакції піридилбромідного фрагмента у продукті з трет-бутил-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилатом з подальшим розщепленням трет-бутилоксикарбонільної (Вос) захисної групи одержували вільний амін, який піддавався реакції нуклеофільного сполучення з 4-бром-6-хлорпіридазин-3-аміном при нагріванні в ОМ5О у присутності аміну. В результаті здійснення реакції сполучення Сузукі піридазинброміду з (2-гідроксифеніл)бороновою кислотою завершували збирання РТМ-зв'язувального фрагмента. В результаті гідролізу естеру з подальшою конденсацією з (25,48)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл/уфеніл)етил)піролідин-2-карбоксамідом одержували необхідний кінцевий продукт у вигляді суміші діастереомерів, які розділяли за допомогою надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС).
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 411 що усне є що с ПЧ, 1 год. 7 ун т ж ЖД т й вв и ЕЕ
Да ч Зевт. тя ідей Мой ЗБЕПЕА МВТ ЛЯЄ иа г Тк БВ, ВОМ, що Ох адвеМт, МО, З год, - -ККО, гол, У що Мшкя іш ше ШЕ: до нету
Мар
ЕК в її і-й гхн ве . МеаНлНЕЛЬО З,
Ї - ул ібгал. ся я Іі вул дня В тю Ж оон ан п олнннннодін й де в т | М пед Ж ях с ! і ; я й же щ жу те шк - я З ше. кАД я роя к. (ч
Мо щ. ша вису я 1 Її ї я г ря аз шо и ру ть й п її Іі яооий ВИ ей - З ст Г зн 4 Мч Ма й х у Ї г 1 був їх не зн - Я мн
Ще ї - й З кн й іч -Ае м
Як показано на схемі вище, в результаті реакції Міцунобу між метил-2-(3-гідроксиізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноатом та /(1К,3К)-3-(бензилокси)уциклобутанолом з подальшим розщепленням бензилоксигрупи одержували метил-2-(3-(15,35)-3-гідроксициклобутокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноат. В результаті активації гідроксильної групи за допомогою трифторметансульфонового ангідриду з подальшим заміщенням трифлатної групи за допомогою циклічного аміну, у тому числі фрагмента МУрєтм5-МУртмз-МУРтм»-МРтмі, ОДержували продукт сполучення, який передбачав з'єднувальну групу Г. В результаті гідролізу естеру з подальшою конденсацією з (25,4К)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксамідом одержували необхідний кінцевий продукт.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 428
ТЕРаарейсь. МааСО, 1) ТЕА, Ра(арроСЬьеснеі», діокганЯниСЬ ТИЧ, бтод. п-РГОН, 1002С.4 год. шеоми
ВАН. НС, Я гол. це це ї 5 си хв мо щу Ж дже ка Її А кл А: Мо дав Ко ще 2)РаслАсь. ТВА. РОТ, - Ж Яков шин 777-234 М НСуМеОН, ший МЕЗО оду сю З ус юд ач ше: и: кути І к вет, г я ше
Мох Я
ФУ ме зе ий, сао кое св ово оче
А Її й що г а Я кас шен они дя а г ще п
Е І 7 Ї т вах Ай пудИЕЕ Ел с а б Мавнзся, АсОМа,
ОСМ/Меон, 252С, 2 год. смолу х обу ще нн ян, ють Що ян ї | Її т п А. й Ше У і сій Хощеих и шо «ї і 7 пом
МАК: сеї оди ши ч
Як показано на схемі вище, перетворювали 4-бром-б-хлорпіридазин-3-амін на 4-вінілову похідну, яку піддавали реакції сполучення Хека з 0 трет-бутил-4-(1А,3Н8)-3-((4-бромпіридин-2- іл)окси)циклобутокси)піперидин-1-карбоксилатом з одержанням продукту сполучення. Потім вводили б-хлорпіридазиновий фрагмент у продукті в реакцію з (2-гідроксифеніл)бороновою кислотою в умовах
Сузукі зі звриранням фрагмента Му/рєтм5-М/ртмз. В результаті подальшого видалення захисної групи Вос з подальшим відновним амінуванням за допомогою /(25,4К)-4-гідрокси-1-(В)-З3-метил-2-(3-(2- оксоетокси)ізоксазол-5-іл)бутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксаміду забезпечували одержання необхідного кінцевого продукту.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 445
КА з тля пот Фе това я у - к. т. пратабозх ночі шт р ве Ж. то ГОД. о м і че тету де ї й ХУСеЄЮ», втетон, Є, є ЩІ Мн ДВА, МВВ ОАЕ АЮ, шк КІ - Кей а дб поотягом ночі Дн БОМ, кот.протомночі і К-й Ух ще паст ; Вас - но 7 їн. я Й АЖ, ма ий еко кН м
Біскчснання зе дасте ме жна
Мавтіюом, во Е з щі Зияи Бек меон них дя Я 7 мож ї МО, протягом нах ож а Кк " Ка да ше сих г ААУ тн мимо ик ож Мн или ТУДИ ТЕВБА ГР, С гос
МВВ АсЬ АН ОСМ ктотрогтомнах у. Кей М ь м За ї ща БОБ, Ел, БЕ сто.
Ки Ж й що Мн нт и зи М Шк 5 не
МУКА гя дит в Чи
Я ін й ї їх у 4 с м
С я я Ен
Ки ке х пи. чо Сн
Ме? ах г т па ВО А ЕХ ен
МКК дм Моро ою Кот м Ж й В у у С зи в ї ї
Е сер в Ж
Як показано на схемі вище, гідроксильну групу в трет-бутил-4-(2-гідроксиетил)піперидин-1- карбоксилаті активували за допомогою тозилхлориду і одержаний тозилат піддавали нуклеофільному заміщенню за допомогою метил-2-(3-гідроксиізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноату. Вос-групу в продукті відщеплювали і вільний циклічний амін вводили у реакцію з 3-(гідроксиметил)циклобутаноном та триацетоксиборогідридом натрію З утворенням метил-2-(3-(2-(1-(3- (гідроксиметил)циклобутил)піперидин-4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-З3-метилбутаноатом. В результаті окиснення за Дессом-Мартіном гідроксильної групи з подальшим відновним амінуванням одержаного альдегіду за допомогою спіроаміну одержували продукт сполучення, який об'єднував в собі РТМ- зв'язувальний фрагмент та з'єднувальну групу Її. В результаті гідролізу естеру з подальшою конденсацією З (25,4К)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-ілуфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамідом одержували необхідний кінцевий продукт.
Приклад синтезу ілюстративних сполук 449--456
ПЕОМ Тут. : іукево. ЮК, ц Зее ок побовття лях М ва ж: юн окт дало « ї й й
С зутксь пед, ще др аейь Мах щ- пФ
ЗЖКоОВІК, зи кими Ні ПА пх
ЗБЕ м ВИК. Бей пулкдаміги А ЗЕ тод
Усе де уяви жи уки ре Ку ий ше їй рю ее тео р ее Ї т песни Мей хе й ий поемах й 1 м:
За МЕКЕТЬОМХ х 5 кА
ВМО ІБ гр п сідел во ГЕВНУямх, й . пк МЕ В ТУ Зудсгштехх Дшосм од ЖК шк
МЕ гад. МЕНСОх. вх ш-1 Я т я ІІТ тех. як нн лих й Ом сх Жеї ек ле тн, і НА шк АКА Ср 7 г Сами ак 5 З литво ІК,
Щі редиКй пасм, ет - й Т КЕ ких, вк ТО вунюву ВМО ДЕК ОВ - ВЕ. Б кв те ж вк кий КІ
КЕ в ГУ я а м Су» й вол Туя дк же пкт ник Й кур плита рю не що т я аю жу КУ
Бе п: ор з ; ду і? ще
Як показано на схемі вище, збирання першого фрагмента сполучення починалося з трет-бутил-4- ацетилпіперидин-1-карбоксилату, який відновлювали до спирту та перетворювали на тозилат.
Тозильну групу заміщували на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол і продукт піддавали реакції сполучення з 4-бром-б-хлорпіридазин-3-аміном в умовах Сузукі з одержанням рацемічної суміші трет-бутил-4-(1-(4-(3-аміно-6-(2-(метоксиметокси)феніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)етил)піперидин-1-карбоксилатів, які розділяли шляхом застосування хіральної надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС). В результаті подальшого видалення захисної групи Вос одержували необхідні перші фрагменти сполучення в енантіомерно чистому стані.
Утворення другого фрагмента сполучення починали з З-метиленциклобутанкарбонітрилу, який піддавали гідролізу до карбонової кислоти та забезпечували його захист у вигляді бензилового естеру. В результаті гідроборування ендо-подвійного зв'язку з подальшим окисненням одержували діастереомерну суміш спиртів, яку розділяли шляхом застосування надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС). Окремі спирти окиснювали за допомогою періодинану Десса-Мартіна з одержанням необхідних ізомерних альдегідів.
В результаті відновного амінування першого та другого фрагментів сполучення за допомогою борогідриду натрію з подальшим основним гідролізом одержували (1К,35)-3-((4-((5)-1-(4-(3-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етил)піперидин-1-іл)уметил)циклобутанкарбонової кислоти, яку піддавали конденсації з (25,4К)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(3-(2-(піперидин-4- іл)етокси)ізоксазол-5-іл)бутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)піролідин-2- карбоксамідом з одержанням необхідного продукту. Даний спосіб з метою зручності можна застосовувати для синтезу всіх енантіомерно чистих ізомерів необхідного продукту шляхом застосування реагентів та проміжних сполук, що мають відповідну стереохімію.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 458
1зМайАс, АСОН, Ман,
Мен с, я вод.
М ше х з - Гоя ве х ї х чних ї ї з З ся ем Е г нх нм. й і З - : де ей 1 ша оно зай К ї оон що 7 й й ек тку а й йо мА дз й
Щі Її поко сссесесесесів У Ї пбоую 4 М НСрдюксан, УС, ци
Й шле Й х хв. як кв й. ж а Ен жі джей є Дані " те З тА ска вид пом я «Як Ж ар
Ї рез ой син ння ООПОТЮТНТЯ х ие Бу. вчи І Т Ї х А о / їй. - он их в- Ман 4
Майлс, АСОН, г Ї
Мавним,Ммесн, Че
За З яра сет ту ну КД. . дя ет й Н т
Ж ад щін-й х
Як показано на схемі вище, трет-бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилат піддавали відновному амінуванню за допомогою (25,4К)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(3-(піперазин-1-іл)ізоксазол-5- іл)бутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)піролідин-2-карбоксаміду та ціаноборогідриду натрію з одержанням /(25,4К)-4-гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(3-(4-(піперидин-4-ілметил)піперазин-1- іл)ізоксазол-5-іл)бутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)піролідин-2-карбоксаміду після видалення захисної групи Вос. В результаті подальшого відновного амінування одержаної сполуки за допомогою (1К,3К)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл)упіридин-2-іл)уокси)уциклобутанкарбальдегіду в аналогічних умовах одержували необхідний кінцевий продукт.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 474
11 ВВ, АВ. НЕ, пт і ізМмавн., МеОН,О-- - І кі с сно кто ен, Й за я - яко - як м и Во жен ши М ДВК боту їх с ді Евех. КОЛУ, Бей бат як би ду ді ВАЄ - РЕСНЬХ, Шен бе "Дек 1БНАТИ ШІРЕА БМ, ОС, і гол. кт 13 ВІБА ВМО, 100 1 год. ми ку но их р р нт раз с ей КОЮ Ї Уяви ко МЕ об ВОМ до Я х во ко ою Су
ОВ Ме о Улзн плпнннннннн КК КК КККККК Кк і Ф 35 хівдлюна ЗЕ
ІОН, МейНоТнЕНЮ, МС, 15 год. І тухіральна ЗО дит мА тя теки ниж шчек, се м . шт ту . хи и и ри, т м Фен а че т
Вк т Зк ож хе я т Ян оиту
Я - Му ри. пні 5 пні щи щи 000 Ж дй о дна як г ї й шк, й з, У
ЩО дя йо ней
М- Ме в: х
Як показано на схемі вище, в результаті реакції Міцунобу між 4-гідроксипіридином та трет-бутил-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилатом одержували трет-бутил-4-(піридин-4-ілокси)піперидин- 1- карбоксилат, який перетворювали на сіль шляхом алкілування атому азоту в піридині за допомогою бензилброміду. Потім відновлювали піридинове кільце шляхом здійснення двостадійної процедури з утворенням подвійної піперидинової похідної яку вводили у реакцію з метил-З-метил-2-(3- ((перфторбутил)сульфоніл)окси)ізоксазол-б-іл)бутаноатом в умовах для гетероароматичного нуклеофільного заміщення з утворенням продукту сполучення. В результаті гідролізу естеру з подальшою конденсацією одержаної кислоти з (25,4К)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксамідом одержували діастереомерні кінцеві продукти, які розділяли за допомогою надкритичної флюїдної хроматографії (ЕС).
Приклад синтезу ілюстративних сполук 494, 495
1оман, НЕ, й- я гад ж ? Уч Со ск д: бат Й. ш- Її
ЧЕ ОХ М -
БМЖКУ бе Ер, рес ссееенеенен РМЖХ оу ЙР Ці Шу ОТ а зе св. ВЕБ, ВОСМ, мот ІН, З їй 250,12 ох. ВОМ ге, ї
ІЗВРІ. АГ толусл, 17 год.
ЗІЗ 1 год. ; . сялоголят весен . 5 в» ГПАМНСЕМеОН, пава вовавванаяк чим, яких Ме ДІ тя й
ІЗБНРоє РАС СЮ М. | 23 Мікрохв, БІБА, ТВМІЗО. діоксан, ПОС, 12 тодо є - 1 год.
Р 7 х щих їх С Ми щей
У ю Зк дююксан, ЗИ 15 гол. пвх но шлю бе ща ау пе п ху т уки чт х І ж щ на Жон і а і ТУ я пи в др ди и ей моє ит йвк у Гх З х ші Ї ї КЗ й т ї М ме В а й у
Мей ЗМО ТНЕМеСН. Ж сек ї 250,02 год, и 11ТЕА НАТИ, БМ, ЗУ,
Я.Б гол. ну
НИ ем пд Ще Її
Пен У Ме гени
ММ х р-н ж ден, я - у дети м шк жо ; КЕ КЕ пет й й У пе ща зд Ум че і т бенвй, ; пан бої їх фетуку і ния ее, . -ухіральна БЕС Я У, шій У Я, 5 7
І 5 Я ов т їх т о , : май ку над ж ьо з лен
НОо- йо шк не я да В шк Я ШК нку ї ях
Я й Чо лк 5. -й й Її ке й се у
Як показано на схемі вище, синтез РТМ-зв'язувального фрагмента починався з 3-((4- метоксибензил)окси)упропан-і-олу, який обробляли гідридом натрію для розкривання (5)-2- метилоксирану. В результаті бромування одержаного спирту з подальшим заміщенням броміду на енолят, одержаний із метил-2-(З-метил-ізоксазол-5-іл)яацетату, одержували (ЗК)-метил-4-(3- гідроксипропокси)-3-метил-2-(3-метил-ізоксазол-бо-іл)бутаноат. В результаті здійснення реакції
Міцунобу продукту з 4-бромпіридин-2-сллом з подальшою каталізованою паладієм реакцією сполучення піридилбромідного фрагмента з моно-Вос-захищеним 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октаном одержували трет-бутил-8-(2-(3-(28)-4-метокси-2-метил-3-(З-метил-ізоксазол-5-іл)-4- оксобутокси)пропокси)піридин-4-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилат. в результаті подальшого відщеплення Вос-групи одержували вільний амін, який піддавався реакції нуклеофільного сполучення з 4-бром-6-хлорпіридазин-3-аміном шляхом нагрівання в апротонному біполярному розчиннику (0ОМ5О) у присутності аміну (ОІЕА). В результаті здійснення реакції сполучення Сузукі піридазинброміду з (2-гідроксифеніл)бороновою кислотою завершували збирання РТМ-зв'язувального фрагмента. В результаті гідролізу естеру з подальшою конденсацією з (25,4К)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4- (д4-метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксамідом одержували необхідний кінцевий продукт у вигляді суміші діастереомерів, які розділяли за допомогою надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС).
Приклад синтезу ілюстративних сполук 496, 497 уже Її м то ї. ЕН
З ЕХ я
Ме Я Ї тю т бен міч» є своя
М--ї І т пт ретчтаві Г чия ж вк в Ше ї х Я чо ко кВ Ух дитяня м й ж І рос ї
У Ка Мавняим АсОН, Мао Аг, ж МеСНО УС 15 год. вне вени в . чат шк м ак он ше, Її 5 Ки ГТ й- й щем тних рт мої я с МК
Кіш й і зу тон с ння Пе
І о г Бі на еМднй и ій дих
В
Не х
Як показано на схемі вище, необхідний продукт одержували шляхом відновного амінування (25,48)-1-((8)-2-(3-(4-формілпіперидин-1-іл)ізоксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксаміду за допомогою 2-(6-аміно-5-(1-((8)-4-(1г,3А)-3- (піперидин-4-ілокси)уциклобутил)бут-3-ин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)піридазин-З-іл)уфенолу у присутності ціаноборогідриду натрію. Даний спосіб з метою зручності можна застосовувати для синтезу всіх енантіомерно чистих ізомерів необхідного продукту шляхом застосування аналогічних засобів сполучення, що мають відповідну стереохімію.
Приклад синтезу ілюстративної сполуки 499
Ж шк, син ман» о: я не х не у х ше Мои й Її щ М нку - Н Їж зи гл Ма ши с пн са ин ит
Яд и Їзфхіральна ЗЄС Кий пт пу
Ку поро оооноооть с х є они 15 М СЕМЕН, пев Я ом поні МС, 1йхв. птн пттяння
Е ї ск їх їй у, в й у я
ОМ а ХЕ шу й й Зо й й чйвтя а М ке ч-ї і-ї М х х х сю па сим й обов ць КО рчиттвь х
Її і й що ве пер дер ї 4 ше пи по? с тк Нд ку як х у сити Я нт Е ке
ЕК ЗУ 5 | їЇ Б " й у, ну вс т ей меди я Ме 1
М кана ква канон ОВО Шк о Кк
Мабас,АсОН, НО Мои і 7 тт - лодтих з ге у мавнаитюм,месн, ВН і год. 5 Б зе, х у нд в-й нед
ЕОМ дев . ер й з
І і ГК з т (9) мо я вч я ' они дин Ме
ОМ, 7 й
І Он ря фо
Ен,
Як показано на схемі вище, трет-бутил-4-(5-(1-(25,4Н8)-4-гідрокси-2-(((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)уфеніл)етил)карбамоїл)піролідин-1-іл)-3-метил-1-оксобутан-2-іл)ізоксазол-3-іл)піперазин-1- карбоксилат у вигляді діастереомерної суміші розділяли на окремі ізомери. Потім кожен з даних ізомерів вводили у реакцію з (1К,3К)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)піридин-2-іл)уокси)уциклобутанкарбальдегідом з одержанням необхідного кінцевого продукту в енантіомерно чистій формі. Даний спосіб з метою зручності можна застосовувати для синтезу всіх енантіомерно чистих ізомерів необхідного продукту шляхом застосування аналогічних засобів сполучення, що мають відповідну стереохімію.
Контроль рівня білка
У даному описі також представлені способи контролю рівнів білка в клітині. Вони базуються на застосуванні сполук, описаних у даному документі, які, як відомо, взаємодіють із конкретним цільовим білком так, що руйнування цільового білка іп мімо призведе до контролю кількості білка в біологічній системі, переважно з конкретною терапевтичною користю.
Наступні приклади застосовують для сприяння опису даного винаходу, але не повинні розглядатися як такі, що обмежують даний винахід будь-яким чином.
Конкретні варіанти здійснення даного винаходу
Даний винахід охоплює такі конкретні варіанти здійснення. Дані наступні варіанти здійснення можуть включати всі ознаки, перераховані в попередньому варіанті здійснення, як вказано. Якщо застосовно, наступні варіанти здійснення також можуть включати ознаки, перераховані в будь-якому попередньому варіанті здійснення включно або в альтернативі (наприклад, восьмий варіант здійснення може включати ознаки, перераховані в першому варіанті здійснення, як перераховано, та/або ознаки будь-якого з другого по сьомий варіанти здійснення).
У певних варіантах здійснення в описі для впливу на ЗМАКСА2 (тобто ВКАНМА або ВЕМ) представлені наступні ілюстративні молекули РКОТАС (сполуки 1--535 із таблиці 1А, таблиці 18, таблиці 1С, таблиці 2А, таблиці 2В і таблиці 2С), включаючи їхні солі, проліки, поліморфи, аналоги, похідні і дейтеровані форми. У певному варіанті здійснення в описі представлені біфункціональні сполуки, що мають хімічну структуру РТМ---01М, або їхні фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, стереоїзомери, сольвати, поліморфи або пролікию, де М являє собою низькомолекулярний фрагмент, що зв'язує ЕЗ-убіквітинлігазу, який зв'язує білок Гіппеля-Ліндау ЕЗ-
убіквітинлігазного комплексу; Ї являє собою зв'язок або хімічний лінкерний фрагмент, який з'єднує
ОМ ї РТМ; і РТМ являє собою малу молекулу, яка передбачає фрагмент, що націлюється на білок
ЗМАВСАг, що має хімічну структуру, представлену формулою І, ІІ, 1, Ї Ма або ІМ: ж є (І), т (1), с» се
А че) 2 зда (ПВ), сені (Ма) або С,
Я
(ІМБ), ' (М), де
МУгтм:і являє собою необов'язково заміщене 5--6-ч-ленне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано);
МУгєтм?о являє собою необов'язково заміщене 5--6-ч-ленне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно та ціано);
МУртмз відсутнє або являє собою необов'язково заміщене 5--6-членне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-ч-ленний арил або гетероарил, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано) або необов'язково заміщений 4--9 циклоалкіл або гетероцикліл, необов'язково заміщений, з'єднаний містковим зв'язком біциклоалкіл і з'єднаний містковим зв'язком бігетероцикліл (наприклад, 4--9 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано);
МУртма являє собою необов'язково заміщений 5--7 циклоалкіл або гетероцикліл (наприклад, 5--7 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано), який конденсований з кільцем УУртм2;
МУртмо5 відсутнє або являє собою необов'язково заміщене 5--6-членне арильне або гетероарильне кільце (наприклад, 5--6-членний арил або гетероарил, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано);
МУргтме і МУгтм7 незалежно являють собою необов'язковий 4-7 циклоалкіл або гетероцикліл (наприклад, кожен із них незалежно являє собою 4--7 циклоалкіл або гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, алкокси, алкілу, галогеналкілу, аміно, алкіламіно і ціано), і кільця в Му/ртмб і М/гтм7 Конденсовані або з'єднані за допомогою спірозв'язку; і ж / вказує на точку приєднання до лінкера, групи ОМ, групи ОСМ", групи ММ, групи МЕМ".
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ представлена формулою І: че (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МУгтм:і являє собою необов'язково заміщений феніл або піридил (наприклад, заміщений, як описано в даному документі, такий як феніл, заміщений гідроксизамісником із додатковим необов'язковим замісником, вибраним, як описано в даному документі, або без нього);
МуУртм2 являє собою необов'язково заміщене 6б-членне гетероарильне кільце (наприклад, заміщене, як описано в даному документі, наприклад, піридазин, заміщений аміногрупою);
МУртмз відсутнє, являє собою необов'язково заміщений 5--6--ленний гетероарил (наприклад, піразол, пірол, імідазол, оксазол, оксадіазол або триазол) або необов'язково заміщене 4--9 циклоалкільне або гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене, з'єднане містковим зв'язком біциклоалкільне і з'єднане містковим зв'язком бігетероциклільне кільце.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ представлена формулою:
Мн нен . мно че) чне) '
МО ех и и но С но С або , або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МУгтмз відсутнє або являє собою необов'язково заміщений 5--6-членний гетероарил, необов'язково заміщене 4--9 циклоалкільне або гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене, з'єднане містковим зв'язком біциклоалкільне і з'єднане містковим зв'язком бігетероциклільне кільце; та
МуУртмо являє собою необов'язково заміщений 5--6-членний гетероарил.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ представлена формулою: ж
МН. М
М
МО
"І
М. 2 но або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МуУртмо являє собою феніл або піридиніл.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ представлена формулою:
дх
МН лем МН» Мих
М М
МО МО и П
М. 2 М. 2 но но або ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ представлена формулою ПІ: ще бе (11), або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МУєтм: являє собою феніл, заміщений гідроксизамісником із додатковим необов'язковим замісником або без нього;
МуУртмг2 являє собою піридазин, заміщений аміногрупою; і
МУртмє ії МУртм7 являють собою спіроциклічну кільцеву систему (наприклад, спіроциклічне кільце, вибране з: жк Ж Ж ж
М "М ЗМ "М их ), М
Му о. тя М. м
М
М- ).
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ представлена формулою ІМа або ІМБ:
(Ма) або ст) " істо 7 - (ІМБ), або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
МУєтм: являє собою феніл, заміщений гідроксизамісником із додатковим необов'язковим замісником, вибраним, як описано в даному документі, або без нього;
МУртмг2 являє собою піридазин, заміщений аміногрупою;
МУртм5 відсутнє, являє собою піразольне кільце або піридинове кільце.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, РТМ вибрана з групи, що складається з:
но А МН
М Мн» гі
М жк й Мне р й о -мн м М Мох - 4 А но
М / Маг но
ХХ
М
МН» но
ІЗ /» з
Мн» с 4 Мн» 73 Мн» с
М
Мо М Мао но но но он ян ра
У
МН з Мн» ГГ МН» й хо
М Щд хх
М з о | а но щі щ ло
М Мн»
М
ОЇ А і
М 4 М М
А но М но
М / Ж
М
МН» но ем й /
М
ІХ 4
МН» с "Мне МН»
М М в | М Й | 4
М Мо Мао но но но
У / м / Д-
МН Ї М
" Мн» й Мн» й що
М Ж дкхО
М з о | йа но щі но ж Ж я
МН М одною» ДЮ ОК мах М Ма и да М ще Ще. | М. но но но ж -
М
Мн
С».
М
Ж
/ МН; У Ж
МН. Ї М Ж Ж Х хо ; М
М Її, я
Ма но -ш но го
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОЇМ має хімічну структуру, представлену:
НО, 1 1 Н Кіаа
М
ЗКудь
М
До м то (Ків)о Ків де
МУЗ вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково
К»
З К-во заміщеного гетероарилу або В ;
Во і Ко незалежно являють собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або галогеналкіл, або Ко, Ріо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений циклоалкіл;
Вії вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, о : не с сехеві Жкще
ЗВ 3-м | --(8 ) 5 З Вів о (Вів)р 18/р о М
Віз, ї х хМ- або о ох 3-м | ДК Кв)
М
Виг2 вибраний із групи, що складається з Н або необов'язково заміщеного алкілу;
Віз вибраний із групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного аралкілкарбонілу, необов'язково заміщеного арилкарбонілу, необов'язково заміщеного (гетероцикліл)карбонілу або необов'язково заміщеного аралкілу; кожен з Кіза, Віль незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогеналкілу (наприклад, фторалкілу), необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного гідроксилалкілу, необов'язково заміщеного алкіламіну, необов'язково заміщеного гетеролкілу, необов'язково заміщеного алкілгетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного алкоксигетероциклоалкілу, СОК»вє, СОМН2таНгть, МНООН:є або МНОНзЗСОН в; а решта Кіа і Кіль являють собою Н; або Кіа, Віль разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3-5--ленний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин;
Му? являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил або необов'язково заміщений 5--10-членний гетероарил;
Ві5 вибраний із групи, що складається з Н, галогену, СМ, ОН, МО», МАгтаВгль, ОВ2та, СОМА27аВг7ь,
МА27аСОВ2ль, 5О2МА2таН27ь, МАгтабО2В27ь, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу (наприклад, необов'язково заміщеного фторалкілу), необов'язково заміщеного галогеналкокси; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного гетероарилу; необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу; кожен К:іє незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, СМ, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, гідрокси або необов'язково заміщеного галогеналкокси; о дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
Вів незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного алкокси, ціано, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, галогеналкокси або лінкера; кожен Кгє незалежно вибраний з Н, необов'язково заміщеного алкілу або МКогтаВгть; кожен з Кола і Кг7о незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, або К2та і Коль разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4--6-членний гетероцикліл; і р дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де пунктирна лінія вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї
РТМ, іншого ОСМ (ОМ) або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, або
О-М', або обидва з них, до ОМ.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОЇ М має хімічну структуру, вибрану з групи, що складається з: но но
Нн Кола н Кіа би м х
М м чор 7 7 х о ут» о М а х Рв о МН т їв , ! і но н Кіда
М в о о
ОДИН ма де
Ві являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або галогеналкіл;
Віда являє собою НН, галогеналкіл, необов'язково заміщений алкіл, метил, фторметил, гідроксиметил, етил, ізопропіл або циклопропіл;
Ві5 вибраний із групи, що складається з Н, галогену, СМ, ОН, МО», необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного алкілу (наприклад, необов'язково заміщеного галогеналкілу), необов'язково заміщеного галогеналкілу, необов'язково заміщеного галогеналкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
Х являє собою С, СНео або С-О;
Вз відсутній або являє собою необов'язково заміщений 5- або б-членний гетероарил; і пунктирна лінія вказує на ділянку приєднання щонайменше однієї РТМ, іншого ОСМ (ОЇ МУ) або хімічного лінкерного фрагмента, що зв'язує щонайменше одну РТМ, або ШІ М', або обидва з них, до
ОМ.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОЇ М передбачає групу відповідно до хімічної структури:
В! ц вх А--7 х Мо, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А" в 0ОМ-д являє необов'язково заміщену С:і-Свалкільну групу, необов'язково заміщений - (СНг)гОН, необов'язково заміщений -(СНг)иЗН, необов'язково заміщену (СНг)н-О-(С1-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену (СНг)-М/СОСМ/-(Со-Св)алкільну групу, що містить епоксидний фрагмент
МІСОСМУ, де кожний М/ незалежно являє собою Н або Сі-Сзалкільну групу, необов'язково заміщений - (СНг)0СООН, необов'язково заміщений -(СНег)иС(0)-(С1і-Сє алкіл) необов'язково заміщений - (СНг)оМНО(О)-К", необов'язково заміщений -(СНег)иС(О)- М(К")», необов'язково заміщений - (СнНнапОС(О)- МЩ(К72, -«(СНгО)0Н, необов'язково заміщений -(СНг)2ОС(0)-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений -(СНг)иС(0)-О-(С1-Свалкіл)у, необов'язково заміщений -(СНгО)СООнН, необов'язково заміщений -"ОСНег)пО-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений -(СНгО)пС(0)-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений -(ОСНг)МНО(О)-К", необов'язково заміщений -(СНгО)іС(0)-М(К"7)2, -«(СНгСНнгО)Нн, необов'язково заміщений -(СНаСНгО)ІСООнН, необов'язково заміщений -(ОСНеСНг)О-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений --ЯНгСНгО)С(О)-(С:-Свалкіл), необов'язково заміщений - (ОСНа.СНІМНО(О)-К", необов'язково заміщений -"СНаСНгО)пС(О0)-М(К")2, необов'язково заміщений -
ЗО»2В5, необов'язково заміщений 5(О)Н5», МО», СМ або галоген (Е, СІ, Вг, Ії. переважно Е або СІ); кожен К" у ОСМ-9 незалежно являє собою Н або С1-Свалкільну групу, яка може бути необов'язково заміщена однією або двома гідроксильними групами або не більше ніж трьома галогенвмісними групами (переважно фтором);
Аз в ШІ М-9 являє собою Сі-Свалкільну групу, необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу або групу -«СНг)пМ(К")2;
кожен з Х і Х в 0Ї/М-9 незалежно являє собою С-О, 0-5, -5(0), 5(0)г2, (переважно Х іх одночасно являють собою С-0);
В? в 1 /М-9 являє собою необов'язково заміщену -(СНг)-(С-О)(МАм5Ог)»алкільну групу, необов'язково заміщену групу -(СНег)п-(С-О)4МА"М5О2)»МАімАгм, необов'язково заміщений -(СНег)п- (С-О)ЩМА"М5О»)»-арил, необов'язково заміщений -(СНг)зН (СОМ М5О»)к-гетероарил, необов'язково заміщений -(СНег)-(С-ОММА" (5О2)»-гетероцикліл, необов'язково заміщений -МЕ"- (СНг)-С(О)МА"М5О:)»-алкіл, необов'язково заміщений -МК"-(СНг)-С(О)МАК"М5О»)и- МА мАгм, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О)МА"М5О»2)и-МА"С(О)К м, необов'язково заміщений -МА"- (СНг)Н(С-О)(Ме"М5О:)и-арил, необов'язково заміщений -МАК"-(СНг)н-(С-О)(МА"50О»)к-гетероарил або необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-(С-ОХММА" (5О2)»-гетероцикліл, необов'язково заміщену -
ХР?-алкільну групу; необов'язково заміщену -Х""-арильну групу; необов'язково заміщену-Х"2- гетероарильну групу; необов'язково заміщену -Х"2-гетероциклільну групу;
ВАЗ в ШЇ/М-9д являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений -(СНг)п- (ОМА "М5О»)»-алкіл, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)МЕ")5О»)ж-МАїмАгм, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)МЕ"5О2)ж-МА"С(О)К м, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)ЩМАК5О2) ж-
С(ОХК")2, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О(МЕ"М5О:)ж-арил, необов'язково заміщений -(СНг)п-
С(О)МАК"М5О:)ж-гетероарил, необов'язково заміщений -(СНг)-С(О)(МА"М50О?2)»-гетероцикліл, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О)(МА"М5О»)»-алкіл, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)п-
С(ОЩМА"М5О»2)и- МАїмАгм, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О(МА"5О»2)ж-МА"С(ОК: м, необов'язково заміщений -МЕ"-(СНг)-С(О)((МА"М5О»)»-арил, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)п-
С(ОЩМА"М5О:)и-гетероарил, необов'язково заміщений -МА"-(СНг)-С(О)МАК"М5О:»)»-гетероцикліл, необов'язково заміщений -О-(СНг)п-(С-О)4МЕ")М5О»)»-алкіл, необов'язково заміщений -О-(СНг)п- (С-О)ЩМА"М5О2)и-МАїімАгм, необов'язково заміщений /--О-(СНг)п-(С-О)(МК"50О2)ж-МА"С(ОК м, необов'язково заміщений -О-(СНг)п-(С-О)4МА"М5О»2)»-арил, необов'язково заміщений -О-(СНг)п- (С-О)ЩМА"М5О»г)и-гетероарил або необов'язково заміщений /---О-(СНг)-(С-О)4МЕ"М5О») ж- гетероцикліл; -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п-алкільну групу, необов'язково заміщену -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п- арильну групу, необов'язково заміщену -(СНг)п-(М)п-(СНг)н-(М)п-гетероарильну групу, необов'язково заміщену -(СНг)п-(М)п-(СНг)п-(М)п-гетероциклільну групу, необов'язково заміщену -(СНг)и-М(А)(С-0О) т- (М)п-алкільну групу, необов'язково заміщену -(СНг)-М(Атг)(С-О)т-(М)п-арильну групу, необов'язково заміщену /-«(СНг)-М(А)(С-О)т-(М)и-гетероарильну групу, необов'язково заміщену /--(СНг)п-
М(ВиС-О) т-(М)п-гетероциклільну групу, необов'язково заміщену -ХЗ-алкільну групу; необов'язково заміщену -Х"УЗ-арильну групу; необов'язково заміщену -ХАЗ-гетероарильну групу; необов'язково заміщену -ХЗ-гетероциклільну групу; кожен з Кім і Ком в ШІ М-9 незалежно являє собою Н, С:і-Свалкіл, який необов'язково заміщений однією або двома гідроксильними групами і не більше ніж трьома галогенвмісними групами, або необов'язково заміщену -(СНг)п-арильну, -(СНг)п-гетероарильну або -(СНг)п-гетероциклільну групу;
М в Ш/М-4 являє собою 0, 5 або МЕ; кожен Ки в ШІ М-д незалежно являє собою Н або Сі-Сзалкільну групу; кожен з ХР? Її ХА в 0! М-9 незалежно являє собою необов'язково заміщену -СНг)п-, -СНг)п-
СН(Х)-СН(Х)- (цис або транс), -СНг)-СНЕСН-, -"СНаСНгО)- або Сз-Свциклоалкільну групу, де Ху являє собою Н, галоген або С:-Сзалкільну групу, яка необов'язково заміщена; кожен т в ШІ М-9д незалежно дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6; кожен т' в ШОЇ М-9 незалежно дорівнює 0 або 1; кожен п в ШІ М-у незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; кожен п'в ШОЇ М-9 незалежно дорівнює 0 або 1; кожен и в ШО М-9у незалежно дорівнює 0 або 1; кожен м в Ш/М-9у незалежно дорівнює 0 або 1; кожен м/ в О/М-у незалежно дорівнює 0 або 1; і будь-які один або більше з БК", В2, ВЗ, Х і Х в 0Ї/М-9 необов'язково модифіковані так, щоб ковалентно зв'язуватися з групою РТМ за допомогою лінкерної групи, якщо РТМ не являє собою ШІ М', або якщо РТМ являє собою ЦІ М', то будь-які один або більше з В", В, ВУ, Хі Х' в кожному з ІМ і
ОЇМ' необов'язково модифіковані так, щоб ковалентно зв'язуватися один з одним безпосередньо або за допомогою своєї лінкерної групи.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОМ представлений формулою:
НО, ------ . ч Ка но,
ОР дь / Но Кіа
М МАК вВь о в. М о о (Ків)о Ва о е (Ків)о 15 о. МН й В або -71-7- ; або його фармацевтично прийнятна сіль, де:
ВА: являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл;
Аз являє собою необов'язково заміщений 5--6-членний гетероарил;
Му? являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил або необов'язково заміщений піридиніл; один 3 Кіла і Кіль являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОКов, СОМРА27аВг7ль,
МНОСОВ»в або МНОНзЗСО»6; а решта Кіа і Кіль являють собою Н; або Кіа, Ніль разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3--5--ленний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин; вчу п 3 З , . . . Ков 2 Кв 2
Ві5 являє собою СМ, необов'язково заміщений фторалкіл, М, М, х х в в Вгв А 28 х х ум / в «Нова
Ноя ам Навтуим , ; й Вова ; ; Необов'язково заміщений (наприклад, або ст Нова
Є ; де Кова являє собою галоген, необов'язково заміщений алкіл або фторалкіл) або су щі
Вж-
М; кожен Кіє незалежно вибраний із галогену, СМ, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного галогеналкілу, гідрокси або галогеналкокси; кожен Кгє незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл або МК27аВг?ль; кожен з Кола і Кг7о незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, або Ко2ла і Коль разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4--6-членний гетероцикліл;
АВгв являє собою НН, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гідроксиалкіл, амін, необов'язково заміщений алкініл або необов'язково заміщений циклоалкіл; і о дорівнює 0, 1 або 2.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ШЇМ представлений формулою: ча р'а 146
КВ. 145
НО, НМ 5 НО, НМ Кг / х 4 г- / х
М о х МЕ о х 6- ові в! о в'єх що 15 1 О д'є хо в ХЕ в! х х 4 т х або ;
де кожен з ХУ, Х? і Хб вибраний із СН та М, де не більше ніж 2 являють собою М;
В' являє собою С1-балкіл; один з Ба і В/ї5 являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОМК26, СОМНгтадегт,
МНСОВгЯ або МНОНЗСОН?Є а решта К'ла ії Кл являють собою Н; або Ка і ль разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 3--5--ленний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, спіроциклоалкіл або спірогетероцикліл, де спірогетероцикліл не являє собою епоксид або азиридин; кожен з К27а і К27ь незалежно являє собою Н або С -валкіл; а дорівнює 1, 2, З або 4; ку о М М М -їЗ вав, У м. З «Я
В!5 являє собою М, мМ, Мк 2 або СМ;
В являє собою Н, метил, СНаМ(Ме)г2, СНгОН, СНегО(Сі-залкіл), СН2МНО(О)Сз-лалкіл, МН»,
М(Сі-лаїку!|» акад МНО(О)С. лаку! . девс являє собою Н(Сі-залкіл)» збо хлор;і МНС(О)Сі-залкіл
В'Є являє собою Н, Сі-лалкіл, фтор, хлор, СМ або Сі-4алкокси.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, Б'7а ії КЕ! вибрані з Н,
Сі-лалкілу, Сі-4циклоалкілу, Сі-4галогеналкілу, Сі-лгідроксиалкілу, Сі-4алкілоксиалкілу, Сз-залкіл-
МАг7аВголь і СОМКо27аВгть.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, щонайменше один з
Вила | ль являє собою Н (наприклад, Ка і КЕ!" одночасно являють собою Н).
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, щонайменше один з діа і Вб являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОК26, СОМНА2ангь, МНСОВг або МНСНЗСОН2Є,
Альтернативно в будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, один з Ка і В"? являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гідроксилалкіл, необов'язково заміщений алкіламін, необов'язково заміщений гетеролкіл, необов'язково заміщений алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений алкоксигетероциклоалкіл, СОВ26, СОМН2адгть, МНСОВг або МНОНЗСОВ2; а решта Ка і Вб являють собою Н.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, Б'ла ії В разом з
Я авг жи щ атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють т, ;де КЗ вибраний із Н, Сз-залкілу, -
С(О)С:-лалкілу. У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОМ представлений формулою:
Кіла но р Кіла
Х г-
М о о ча х М о / Ми в. Ви сво в х х або ,; або його фармацевтично прийнятна сіль, де Кі, Нз, Вілла, Віль і Кі5 в ШІ М-д і ЮМ-г є такими, як описано в даному документі; і Х являє собою СН або М.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, К: являє собою Сч-
валкіл.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, один з К'іда і Кіль являє собою Н, Сі-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, необов'язково заміщений С-4алкіламін, С.:-валкокси, (СНг)аСі-валкокси, (СНг)даСі-валкокси-Сз-С7гетероциклоалкіл, (СНг)аОН, (СНг)аМАгтаВгть, (СНгз3аМНСОс:- валкіл, Сзєциклоалкіл або МЕ27аН2г7ь; кожен Коє незалежно являє собою Н, С:і-валкіл або МЕг2г7аВгть; кожен з Кола і Коль незалежно являє собою Н або С:.-валкіл; і д дорівнює 1, 2, З або 4.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, один з К'іда і Кіль являє собою Н, Сі-алкіл, Сі-4галогеналкіл, С:і-лалкокси, необов'язково заміщений С-лалкіламін, (СНг)аСі-валкокси, (СНг)даСі-валкокси-Сз-С7гетероциклоалкіл, (СНг)аОН, (СНг)аМАгтаВгть, (СНгз3аМНСОс:- валкіл, Сзєциклоалкіл або МЕ27аН2г7ь; кожен Коє незалежно являє собою Н, С:і-лалкіл або МЕг2г7аВгть; кожен з Кола і Коль незалежно являє собою Н або С.-лалкіл; і 4 дорівнює 1 або 2.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, Кгв являє собою
Сі-валкіл, Сз«вциклоалкіл, Сі-вєгалогеналкіл, (СНг)аОсСі: валкіл, (СНг)аОН, (СНг)оМАгтаВгоь, (СНг)аМНоСОс.- валкіл або Ново ;
Вго являє собою Н, Сі-валкіл, МЕ27аВоль або «МНСОсС: валкіл; і де 4 дорівнює 1 або 2.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, КЗ являє собою ізоксазоліл, 4-хлорізоксазоліл, 4-фторізоксазоліл або піразоліл. У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою СН.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, ОМ відповідає формулі: он Он он о в с о в ч о в с бу гру усу
М М о о МН о о МН о о МН а да 2 да а Кава
Во Кіль Вов Кіль Вов | Кіль
М 8 М 8 М 5 он он
Взо КЕ с Азо В" х
М о сх -0 о
М о о МН М о МН а Р да -2 Нда - у
Вов Коль Вов І. Нідь ве - Х Вів
М М
А ; х-А5 , або його фармацевтично прийнятна сіль, де
Ви, Віаа і Кіль є такими, як описано в даному документі;
Х являє собою СН або М;
Взо являє собою Н, Е або СІ;
В'Є являє собою Н, Сі-галкіл, фтор, хлор, СМ або С.-алкокси; і
АВгв являє собою Н, метил, СНоМ(Ме)2, СН2гОН, СНегО(Сі-залкіл)у, СНаМНО(О)Сі-залкіл, МН»,
МіСізалють МНОЮ; залкіл 7 або .
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ОЇ М відповідає формулі:
, он он он
Кзо Е о Е! Т о в! т «у сруу кору -0 М М " о ої смн о ої мн о ої мн я Кола а Ка а Ка
Кідь Кіль Ридль
МВ М -8 МВ
ОН о в х гОггу о о МН а Біла
Кіль
М 8 або його фармацевтично прийнятна сіль, де Кі, Ніла і Кіль є такими, як описано в даному документі; і Кзо являє собою Н, Е або СІ.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, ШІ М являє собою
ОМ, представлений у таблиці 14А, таблиці 18, таблиці 1С, таблиці 2А, таблиці 28 або таблиці 20.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука передбачає лінкер (І), описаний у даному документі.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, лінкер (І) являє собою полієтиленоксигрупу, необов'язково заміщену арилом або фенілом, що містить від 1 до 10 етиленгліколевих ланок.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука вибрана зі сполук, представлених у таблиці ТА, таблиці 18, таблиці 1С, таблиці 2А, таблиці 2В і таблиці 20 (наприклад, вибрана зі сполук 1-535).
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука характеризується значенням Отах, яке більше або дорівнює 8095.
У додатковому аспекті в описі представлена композиція, що містить ефективну кількість біфункціональної сполуки, описаної в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, композиція, описана в даному документі, додатково містить щонайменше одне з додаткового біологічно активного засобу або іншої біфункціональної сполуки згідно з будь-яким із пп. 1-32.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, додатковий біологічно активний засіб являє собою протираковий засіб.
У будь-якому з аспектів або варіантів здійснення, описаних у даному документі, композиція, описана в даному документі, містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну кількість щонайменше одної сполуки, описаної в даному документі, призначеної для лікування захворювання або порушення у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення композиції суб'єкту, який цього потребує, де сполука є ефективною в лікуванні або полегшенні щонайменше одного симптому захворювання або порушення.
У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, захворювання або порушення асоційоване з накопиченням і агрегацією 5МАКСА1, ВКАНМА або ВКМ. У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, захворювання або порушення являє собою рак. У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, рак являє собою 5УМІИ5МЕ-асоційований рак або рак із мутацією ЗМАКСА4 (наприклад, рак легені або недрібноклітинний рак легені). У будь-якому аспекті або варіанті здійснення, описаних у даному документі, рак являє собою 5МАКСА4-дефіцитний рак або рак зі зниженою експресією З5МАКСА4 порівняно з нормальною експресією ЗМАКСАЯ4 (наприклад, порівняно з експресією немутантного 5МАКСА4 або 5МАКСАА в аналогічній клітині, що не є раковою, зі «»МАКСАХ дикого типу), такий як рак легені або недрібноклітинний рак легені.
ПРИКЛАДИ
Аналізи і дані про руйнування
Скринінг за допомогою вестерн-блотингу щодо руйнування ВЕМ у клітинах ЗМ/1573
Для оцінювання руйнування ВКМ (Ютах і ЮОСво) клітини висівали за щільності 8000/лунка в 96- лункових планшетах із чорним/прозорим дном у 180 мкл поживного середовища ОМЕМ (що містить 196 пеніциліну-стрептоміцину, 195 НЕРЕЗ і 1095 ЕВ5) на лунку. Планшети інкубували протягом ночі для забезпечення адгезії. На наступний ранок клітини обробляли шляхом додавання 20 мкл розчину з 10- кратною концентрацією цільової сполуки (1956 ОМ5О) у відповідні лунки і повертали в інкубатор на ніч (18-20 годин). Кінцева концентрація ОМ5О становила 0,195.
Для лізування прикріплені клітини один раз промивали за допомогою 100 мкл ОРВ5. Клітини лізували в 40 мкл інгібітора протеази 1Х КІРА 5 НАЇТ на льоду протягом 10 хвилин і заморожували до застосування за -802С. Розморожені лізати очищали шляхом фільтрування на 1,2-мкм фільтрувальних пластинах або як альтернатива очищали центрифугуванням за 23009 за 42С протягом 30 хвилин.
Для проведення вестерн-блотингу в разі кожного зразка 30 мкл лізату додавали до 10 мкл 4- кратного буфера для зразків І О5, потім денатурували за 952С протягом 5 хвилин у термоциклері та поміщали на лід. Зразки завантажували в 4--1595 трис-гліцинові гелі і розділяли протягом 25 хвилин за 250 вольт постійного струму в 1-кратному трис-гліциновому буфері з 4 мкл маркера молекулярної маси і 12 мкл кожного зразка, завантаженого в разі кожного блоту. Білок переносили з гелів у МС за допомогою блока сухого перенесення ВіокКай Тигро з програмою за замовчуванням Тигро/тіаї. Всі блоти промивали за допомогою а4Н2О і блокували протягом 1 години за кімнатної температури в 595
ВЗА в ТВ5Т (0,195) на струшувачі-качалці. Блоти піддавали дії первинного антитіла в 595 В5А в ТВ5Т (0,195) протягом ночі за 42С на струшувачі-качалці (1:1000 у разі ВЕМ (Сеї 5ідпаїїпуд Тесп., Мо за кат. 11966) та 1:2000 у разі альфа-тубуліну (Сеї! Зідпаїїпуд Тесі., Мо за кат. 3873), контрольний білок. Блоти промивали за допомогою ТВ5Т (0,195) три рази протягом 5 хвилин на струшувачі-качалці за кімнатної температури. Додавали вторинне антитіло і блоти інкубували на струшувачі-качалці за кімнатної температури протягом 1 години з використанням 1:18000 антитіла кролика, міченого НЕР, та/або антитіла миші, міченого НКР, в 595 ВЗА в ТВ5Т (0,195). Блоти промивали три рази в ТВ5Т (0,190) протягом 5 хвилин за кімнатної температури на струшувачі-качалці. Сигнал проявляли за допомогою субстрату Гетіо Махітит Зепзйймйу протягом 4 хвилин і блоти зчитували на Спетібостм,
Скринінг за допомогою Іп-СеїЇ МУУезієгп щодо руйнування ВЕМ в клітинах 5М/1573
Для оцінювання руйнування ВАМ (Ютах і ЮОСво) клітини висівали за щільності 8000/лунка в 96- лункових планшетах із чорним/прозорим дном у 180 мкл поживного середовища ОМЕМ (що містить 196 пеніциліну-стрептоміцину, 195 НЕРЕЗ і 1095 ЕВ5) на лунку. Планшети інкубували протягом ночі для забезпечення адгезії. Наступного ранку клітини обробляли шляхом додавання 20 мкл розчину з 10- кратною концентрацією сполуки (195 ОМ5О) до відповідних лунок і повертали в інкубатор на ніч (18-- годин). Кінцева концентрація ОМ5О становила 0,195.
Для обробки планшети виймали з інкубатора, середовище видаляли і відразу ж в усі лунки додавали 200 мкл холодного (477) ОРВ5. Потім ОРВ5 видаляли і в усі лунки додавали 50 мкл 4905 параформальдегіду (РЕА) в ОРВ5 (42С) і планшети інкубували за кімнатної температури протягом 20 хвилин. Потім РЕА видаляли і в усі лунки додавали 200 мкл 0,595 ТІйоп Х-100, що містить ТВ5-Т, і планшети інкубували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Потім видаляли 0,595 Тійоп Х-100, що містить ТВ5-Т, і додавали 50 мкл блокувального розчину І і-Сог, і планшети інкубували за кімнатної температури протягом мінімум однієї години. Блокувальний розчин видаляли і додавали 50 мкл блокувального розчину ГГ і-Сог, що містить суміш первинних антитіл (1:1000 в разі ВКМ (Сеї Зідпаїїпа
Тесп., Мо за кат. 11966) та 1:2000 у разі альфа-тубуліну (Зідта, Мо за кат. Т6074), контрольний білок.
Потім планшети поміщали в холодну кімнату до наступного дня.
На наступний день планшети три рази промивали за допомогою ТВ5-Ї, 200 мкл на лунку.
П'ятдесят (50) мкл суміші вторинних антитіл у блокувальному розчині ГІ-СОК (антитіло кролика, 800 нм, та антитіло миші, 680 нм) додавали в усі лунки (розведений 1:5000). Планшети інкубували за кімнатної температури протягом щонайменше однієї години в захищеному від світла місці. Планшети двічі промивали за допомогою ТВ5-Т, 200 мкл на лунку.
Для зчитування з кожного планшета видаляли ТВ5-1 і кожен планшет перевертали, постукуючи по паперовому рушнику. Планшети зчитували на ГІ-СОК Одуззеу з налаштуваннями інтенсивності за замовчуванням 5,0 для обох каналів. Зображення, одержані за допомогою І І-СОК, аналізували з використанням засобу Іп-сеїЇ МУезіегп в Ітаде 5іцаїйо І йе.
Наступні сполуки демонстрували руйнування цільового білка під час дослідження в умовах, описаних вище.
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування ен (25,48)-1-((5)-14-(4-(3-аміно-6- но о (2-гідроксифеніл)піридазин-4-
М йти о. хо М іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-(трет- 4 М -М Н о ню То бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-
МН» азатетрадеканоїл)-4-гідрокси-М- (4-(4-метилтіазол-5- 8 іл)бензил)піролідин-2- в Ї карбоксамід он он (25,48)-1-((5)-17-(4-(3-аміно-6- пщолею о г (2-гідроксифеніл)піридазин-4-
М М і чле А іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-(трет- 2 Мн» Но то бутил)-4-оксо-6,9,12,15- тетраокса-3-азагептадеканоїл)- 4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол- г Ї Б-іл)бензил)піролідин-2-
М карбоксамід (25,48)-1-((5)-23-(4-(3-аміно-6- пд о ри (2-гідроксифеніл)піридазин-4-
Й і учллечтле ЙО іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-(трет-
З Мне Ноо но бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21- гексаокса-3-азатрикозаноїл)-4- гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- г і іл)бензил)піролідин-2-
М карбоксамід он (25,48)-1-((5)-20-(4-(3-аміно-6- но о Х (2-гідроксифеніл)піридазин-4-
М Ї Мото ото у іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-(трет-
А М - М Но ормо бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18- мно пентаокса-3-азаейкозаноїл)-4- гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-
Фе ї іл)бензил)піролідин-2- з карбоксамід (25,48)-1-((5)-26-(4-(3-аміно-6- он (2-гідроксифеніл)піридазин-4- о х іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-(трет-
ДЗ дрлетлетлелкі бутилулоксо. ) ; й бу бно 6,9,12,15,18,21,24-гептаокса-3- азагексакозаноїл)-4-гідрокси-М- г (4-(4-метилтіазол-5-
М іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-14-((4-(3-(3- -к о он аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» Оле ДК З,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- мати й о ню со іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет-
Мах | бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-
НО. азатетрадеканоїл)-4-гідрокси-М- г Ї (4-(4-метилтіазол-5- ке іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-17-((4-(3-(3- мури МН он аміно-6-(2- со о Х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- он С Б 0. чу дути У 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- 7 ло Но дто іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет- бутил)-4-оксо-6,9,12,15- тетраокса-3-азагептадеканоїл)- г ї 4-гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-
Зм Б-іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-23-((4-(3-(3- моль аміно-6-(2- се рн гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- он С а з лечтечтли ДКО 3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-
С нооуито іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет- бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21- гексаокса-3-азатрикозаноїл)-4- г. гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- " іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-20-((4-((18,55)-3- он (З-аміно-6-(2- г о З Х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С 2 очи тот тот щі З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- не Но нухо іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет-
ОН ОМои кн, бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-
А я пентаокса-3-азаейкозаноїл)-4- ь Ї гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-26-((4-(3-(3- аміно-6-(2- он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г о о «АГ ух З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- по вита тт У. іл)піридин-2-іл)окси)-2-(трет- б Мн А бутил)-4-оксо-
І 6,9,12,15,18,21,24-гептаокса-3- г азагексакозаноїл)-4-гідрокси-М- " (4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід он т (25,48)-1-((5)-2-(2-(2-(2-(4-(3- не о0/- М о аміно-6-(2-
Мо / М. чоти А М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» н о о 1Н-піразол-1- 11 ЛЬ іл)етокси)етокси)ацетамідоо0)-3,3- диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- (4-(4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2-
Є ї карбоксамід
ЗМ
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-М-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(3- м- аміно-6-(2- «щи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 1Н-піразол-1- но У. мо іл)етокси)етокси)етокси)етокси)- 12 жи рт о --- 4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)-4-
Мо о, гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1- ь оксоізоіндолін-2- он іл)бутаноїл)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-М-(2-(14-(4-(З-аміно-6- м (2-гідроксифеніл)піридазин-4- но у. о о о У іл)-1Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12-
М дити и учи кита є у
Й о тетраоксатетрадецил)окси)-4 13 Мне (д4-метилтіазол-5-іл)бензил)-4-
НА о гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-
Х 0 оксоізоіндолін-2- ної Ї іл)бутаноїл)піролідин-2- карбоксамід
МН (25,48)-1 -К25)-2-(3-(2-(2-(2-І(А-
М 2 М. ІЗ-аміно-6-(2- мМ У й Оу «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- ше -М М-о М 1Н-піразол-1- 14 он о ї іл|етокси)етокси|етокси|-1,2- от оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|- в 4А-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3- 7 тіазол-Б-
М іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід
МН (25,48)-1 -К2в8)-2-(3-(2-(2-(2-І(4-
М 2 ІЗ-аміно-6-(2-
М У й рес «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
Шк М М-о М 1Н-піразол-1- он о Її іл|етокси)етокси|етокси|-1,2- он оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|- в 4А-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3- 57 тіазол-Б-
М іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід мем (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- у ин (З-аміно-6-(2- он - хо гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ЗМ чо ут В «ОН 1Н-піразол-1- 16 ву іл)етокси)етокси)етокси)етокси)і о зоксазол-5-іл)-3- оту метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4- 5 (4-метилтіазол-5- «7 іл)бензил)піролідин-2- м карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Мем (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- у Ин, (З-аміно-6-(2- он шт гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и чути ут сх «ОН 1Н-піразол-1- 17 М-с т іл)етокси)етокси)ето кси)етокси)і о зоксазол-5-іл)-3-
ОН метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4- в (4-метилтіазол-5- є Й іл)бензил)піролідин-2- м карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-І3-К14-І(4-(3- мно ЧИ аміно-6-(2- шо п фено учи утро у г он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- сег -й вд 1Н-піразол-1-іл|-3,6,9,12- 18 он о й тетраоксатетрадекан- 1-іл)окси|- оон 1,2-оксазол-5-іл|-3- е метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М-Ї (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-І3-К14-(4-І(3- мно аміно-6-(2-
Кк й рт зон гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- у - й М-с М 1Н-піразол-1-іл|-3,6,9,12- 19 он о ї тетраоксатетрадекан- 1-іл)окси|- отонн 1,2-оксазол-5-іл|-3- е метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М-Ї (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-М-(2-(17-(4-(З-аміно-6- н- (2-гідроксифеніл)піридазин-4- чиЗ іл)-1Н-піразол-1-іл)-3,6,9,12,15- пентаоксагептадецил)окси)-4- но у кити тот точи о Ма (д4-метилтіазол-5-іл)бензил)-4- і; й -Н с гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1- 7 ноя оксоізоіндолін-2- он іл)бутаноїл)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-М-(2-(2-(2-(2-(4-(З-аміно- ! М, 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-
НО не и улчуио В іл)-1Н-піразол-1-
М, 7 м іл)етокси)етокси)етокси)-4-(4-
М -М : . 21 Мн» метилтіазол-5-іл)бензил)-4-
НИ о гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(1-
Х оксоізоіндолін-2- ве іл)бутаноїл)піролідин-2- но о карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Мне (25,48)-1-(2-(3-(3-(2-(2-(4-(3- м о он аміно-6-(2- хі, де сего ї гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о б Її 1Н-піразол-1- 22 он о іл)етокси)етокси)пропіл)ізоксазо
Мн л-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- «Є гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- й // іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід
Мем (25,48)-1-(25)-2-І3-(3-(2-(2-(2- у ин, І4-(З-аміно-6-(2- он сш х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
ЗИМ чи ту с Е «он 1Н-піразол-1- 23 М-с ї іп)етокси)етокси|етокси|пропіл)- о 1,2-оксазол-5-іл1|-3- от метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4- (4-метил-1,3-тіазол-5- 57 іл)феніл|метил|піролідин-2-
М карбоксамід
Мем (25,48)-1-(2Н8)-2-І3-(3-(2-(2-(2- у Ин, І4-(З-аміно-6-(2- он с гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
ЗИМ чоти ит С «ОН 1Н-піразол-1- 24 М-с Її іп|)етокси)етокси|етокси|пропіл)- о 1,2-оксазол-5-іл1|-3- он метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4- у (4-метил-1,3-тіазол-5- 57 іл)феніл|метил|піролідин-2-
М карбоксамід (25,48)-1-К25)-2-І3-(1-(4-Ї3-
МН аміно-6-(2- і У- і іл)пі -д-іл|-
М дич ооо у он гідроксифеніл)піридазин гг -й Оу 1Н-піразол-1-іл|-3,6,9,12- он о ви тетраоксапентадекан-15-іл)-1,2- о - -
МН оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|- є 4А-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-
М-4 тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-К2Н8)-2-І3-(1-І4-(3- мно аміно-6-(2- п ; рететр «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- іст -й М-с М 1Н-піразол-1-іл|-3,6,9,12- 26 он о Ви тетраоксапентадекан-15-іл)-1,2- о ; -
МН оксазол-5-іл|-3-метилбутаноїл|- е 4А-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3-
М-4 тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-І3-(2-(2-(2-(4-
ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- д х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- мно С а тд «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ми м м-д 4 ї іл|Іпіридин-2- 27 Мах о іл)окси|етокси|етокси)етокси|- но щі 1,2-оксазол-5-іл1|-3- тай метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-К28)-2-І3-(2-(2-(2-(4-
ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- г гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
Мн» С с» плед «он 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- ми м Мм-д 4 ї іл|Іпіридин-2- 28 Мах о іл)окси|етокси|етокси)етокси|- но А 1,2-оксазол-5-іл1|-3- тай метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(1-(4-(3-І(3- м. Не аміно-6-(2- у А гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
С о. чив чию х- он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
С о о Ом г іл|іпіридин-2-іл)-1,4,7,10- 23 о ї тетраоксадодекан-12-іл|окси|- оон 1,2-оксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4- є // (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(1-(4-І3-(3- м. Но аміно-6-(2- у А гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
С о. Очі он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
С ото 9 я іл|іпіридин-2-іл)-1,4,7,10- 0) шк ї тетраоксадодекан-12-іл|окси|- оон 1,2-оксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4- // (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(6-(4-(2-(3-
ДС. о (4-(3-(З-аміно-6-(2-
Мн» С ма! он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М М Од Х 3,8-діазабіцикло|3.2.1|)октан-8-
Мах Зк М що іл)піридин-2-
З1 но Но умзо іл)упропокси)етил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)лацетамідо)-3,3- й диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- шк (4-(4-метилтіазол-5- в іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(1-І6-К18,48)- он 5-ІЗ-аміно-6-(2- г о Х гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- мно (77 м7 м оо тити у у 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-
А Фо н о о іл|Іпіридин-2-іл|-1,4,7,10- 32 Ще Ї Ну тетраоксадодекан-12-амідо)-
З,З-диметилбутаноїлі1-4- но 8 гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3- «1 тіазол-5- м іл)уфеніл|метил|піролідин-2- карбоксамід
М Мне он (25,48)-1-(25)-2-(2-І3-(4-(1-І(4- "А о Х ІЗ-аміно-6-(2- пт -к о. А М гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- і 1Н-піразол-1- 33 он о нм о іл|фіЕстил)феніл|пропокси|ацетамі до)-3,3-диметилбутаноїл|-4- гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3- в тіазол-5- « у іл)феніл|метил|піролідин-2-
М карбоксамід (25,48)-1-К25)-2-11-(6-(3-Ї3- он аміно-6-(2-
Сх о Х гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- мно мМ оо тони А у 3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-
МУ г н о цу хо іл|піразин-2-іл)-1,4,7,10- 34 М Ї тетраоксадодекан-12-амідо|- но в З,З-диметилбутаноїлі1-4- в гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3- «1 тіазол-5-
М іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-К25)-2-11-(4-(3-Ї3- аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- чн о й З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мне С оглечтлучтли КК іл|Іпіридин-2-іл)- мир НО нуито 1,4,7,10,13,16,19,22-
Що октаоксатетракозан-24-амідо|- не що 3,3-диметилбутаноїл|-4- щи гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил- 1,3-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|піролідин-2- карбоксамід м МН (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(2-(А-(9- оно ІЗ-аміно-6-(2- ие о о М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1-
МИТ 9 «ОН окса-4,9-діазаспіро|5.5Іундекан- зв о Мо й Її 4-іл|Ібсутокси)етокси|етокси|-1,2- он оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл|- 4А-гідрокси-М-((4-(4-метил-1,3- тай тіазол-5-
М іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування м. кН (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(4-(9-(3- су ? аміно-6-(2- й Зм гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1-
Оресоегоі он окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- о. М-о ї 4- 37 о Й . он іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- ой гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(4-(2-(4-(2-(4-
ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2-
М «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- гі с З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мне С о о іл|Іпіридин-2-
З8 М Ї М он іл)уокси|етил|піперазин- 1-
Мах іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3- но. вро метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-
М 1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-І4-(2-(4-(2-(4-
М. ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- дек рути дкКО «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- г Ок 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Мне Ка о о іл|Іпіридин-2- 39 М Ї М он іл)уокси|етил|піперазин- 1-
Мах іл)етокси|-1 Н-піразол-1-іл|-3- но. вро метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-
М 1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|піролідин-2- карбоксамід мо МН (25,48)-1-(25)-2-(2-(2-(2-І4-І3- он ми? (4-ІЗ3-(З-аміно-6-(2-
Так гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- он обер о в х З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
ЗИМ С чини у іл|піридин-2- 40 но о | іл)пропіл|піперазин-1- ни - - іл|Іеєтокси)етокси|ацетамідо|-3,3- диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М- 8 ІЇ(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- у ї іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-І3-(2-(4-(2-(4-
М. ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2-
С рт туї «Он ЗВ діазабіциклога 2 Поктан-8.
І М См ;8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
МН» С вто а о о ї іл|піридин-2- 1 М Ї М он іл)окси|етил|піперазин-1-
Ме в іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3- но. ; тай метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М (д4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-К28)-2-І3-(2-(4-(2-(4-
ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- ра ро х «Он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- г ча Ще М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
ЧНь С о о іл|піридин-2- 42 М Ї й он іл)окси|етил|піперазин-1-
Мах в іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3- но тай метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М (д4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-І3-(2-(А-І3-(4- уч ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- р рт 5 «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
С Ом З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мне Ко о іл|піридин-2- 43 М Ї М он іл)упропіл|піперазин-1-іл|етокси)-
Мах в 1,2-оксазол-5-іл1|-3- но тай метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М (д4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-І3-(2-(4-(3-(4-
ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- ра ри х «Он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
ДЕ й Мі З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
Мне Ко о іл|піридин-2- 44 М Ї " он іл)упропіл|піперазин-1-іл|Іетокси)-
Мах в 1,2-оксазол-5-іл1|-3- но тай метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-|(4-
М (4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід м МН (25,48)-1-(25)-2-(2-І4-(2-(2-І3- вно з 7 (4-ІЗ3-(З-аміно-6-(2- й СК он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
М з о ит о ї З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8- тей СА що іл|піридин-2- 45 Но уо іл)упропокси|етокси|етил)піпераз ин-1-іл|Іацетамідо|-3,3- диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М- 8 ІЇ(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- б, ї іл)феніл|метил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-І3-(2-(4-(2-(4- уч ІЗ-(ІЗ-аміно-6-(2- дК рт ЧЕ «Он гідроксифеніл)піридазин-4-іл|- г ча вд З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мне С о о іл|Іпіридин-2- 46 М Ї " он іл)окси|етил|піперазин-1-
Мах в іл)етокси|-1,2-оксазол-5-іл|-3- но фо метилбутаноїл|-4-гідрокси-М-
М (1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- іл)феніл|Іетил|піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 14,11 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,37 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,88 - 7,75 (й,
У 5,9 Гц, 2Н), 7,49 - 7,28 (т, бН), 7,18 (ааа, У - 8,5, 7,0, 1,6
Гц, 1Н), 6,688 - 6,75 (т, 2Н), 6,49 о (ад, у - 6,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,16 - ді мк ан «он 16,02 (т, 2Н), 5,93 (5, 2Н), 5,05 (4,
Мн» мл о м-о й Її У 2 3,7 Гц, 1Н), 5,00 - 4,81 (т, 47 М Ка о 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,39 - 413 (т,
М | МН 6Н), 3,72 - 3,55 (т, 2Н), 3,45 - 8 3,35 (т, 1Н), 3,21 (а, 9 - 11,7 Гц, но фо 2Н), 2,98 (9, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,59 (д, У - 6,5 Гц, 4Н), 2,42 (5, 6Н), 2,17 (да, У - 20,0, 8,3 Гц,
ЗН), 1,94 (5, 4Н), 1,751, у) - 9,6
Гц, 1Н), 1,37 (да, У - 20,9, 7,0 Гц,
ЗН), 1,17 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 1,05 - 0,87 (т, ЗН), 0,77 (ай, У - 10,6, 6,7 Гц, ЗН). (25,48)-1-(25)-2-(2-(4-(5-(2-(3- в (4-(3-(З-аміно-6-(2-
МН» М й он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мет о А о Х З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мах СА т іл)піридин-2- 48 но Но до іл)упропокси)етил)піридин-2- іл)піперазин-1-іл)лацетамідо)-
З,З-диметилбутаноїл)-4- 8 гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5- б ! іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(1-(2-(4-(3- он (4-(3-(З-аміно-6-(2- о Х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- гурт щі З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
ДС Но рмизо | іл)піридин-2- 49 мно С сх ж рей іл)пропіл)піперазин-1-
А лі іл)етил)азетидин-3-
М . .
М | З іл)окси)ацетамідо)-3,3- в Ї диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід я (25,48)-1-(25)-2-(2-(6-(4-(2-І3-
СТ. о (4-І8-ІЗ-аміно-6-(2-
Мн» С мак он |гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-
МУ Ї М о Х З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мах ВЗ М т іл|піридин-2- но н Орм'то | іл)пропокси|етил|піперазин- 1- іл)упіридин-3-іл|Іацетамідо1|-3,3- диметилбутаноїл|-4-гідрокси-М- 8 1 5)-1-(4-(4-метил-1,3-тіазол-5- б | іл)феніл|Іетил|піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(2-(2-(2-(А-(9- оно мМ МН» он ІЗ-аміно-6-(2-
Її о Х гідроксифеніл)піридазин-4-іл|-1- 0 Оручллли КО окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- о. н о о 4- 51 НК іл|брутокси)етокси|етокси|)ацетам ідо)-3,3-диметилбутаноїл|-4-
А гідрокси-М-(1 5)-1-(4-(4-метил- «І 1,3-тіазол-5-
М іл)феніл|Іетил|піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5,Е)-18-(4-(3-(3- он ние он аміно-6-(2- бе о с гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М З ка о77-7О труни АХ, У З3,8-діаза-біцикло/3.2 1октан-8-
Бо ев Но до іл)піридин-2-іл)-2-трет-бутил-4- оксо-6,9,12,15-тетраокса-3- азаоктадец-17-ен-1-оїл)-4- 8 гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-
К ї іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід оно мМ МН» (25,48)-1-((5)-18-(4-(3-(З-аміно-
Ї он 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-
Св о «А іл)-3,8-діаза-біцикло/3.2.1|октан- щи то м 8-іл)піридин-2-іл)-2-трет-бутил- 53 ит ше 4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3- азаоктадекан-1-оїл)-4-гідрокси- в М-(4-(4-метилтіазол-5- «1 іл)бензил)піролідин-2- м карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-((4- сі (3-(З-аміно-6-(2-
С са «оно |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мн с ки очи М-с і Її попридин токтантя 54 М Ї М он іл)окси)етил)піперазин- 1-
Мах іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5-іл)- но фо З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- сі (3-(З-аміно-6-(2-
Сх ста зон |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- м с ки очи М-с і Її попридин токтантя
МУ Ї м он іл)окси)етил)піперазин- 1-
Мах іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5-іл)- но фо З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2-(3-((3-(5-(11,3и)-3- як о (4-(34(3-аміно-6-(2-
С С о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Я Ко о М 5 зон 3,8-діазабіцикло|3.2.1|)октан-8-
М м М-о й ї іл)піридин-2- 56 Му о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но А іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- гр метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-
М- (4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (28,45)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- аміно-6-(2- тую. он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г оо З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
МН С о до: іл)піридин-2- 57 М Ї " он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах в іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. тай метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-
М (4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(6-(4-(2- о ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
ЯМ им гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне сля ФІ я о ре З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- м " Пова щі іл)піридин-2-
Мах но о іл)уокси)циклобутокси)етил)піпер 58 но Щ азин-1-іл)пі -3- ридин іл)уацетамідо)-3,3- й ї диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- з ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
М МН» (25,48)-1-(25)-2-(3-(3-(4-(1-(4-
У є о М. (З-аміно-6-(2- до - о з й он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 09 - 1Н-піразол-1-
Ба он м-д й М іл)етил)феніл)пропокси)ізоксазо о л-5-іл)-З3-метилбутаноїл)-4-
МН гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- метилтіазол-5-
К / іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід м- и (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(4-(1-(4-
МУ ит (З-аміно-6-(2- тес -М яд он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- і З " 1Н-піразол-1- он Мо Її іл)етил)феніл)пропокси)ізоксазо о й й о л-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-
МН гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- в метилтіазол-5- с Й іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування щі о РН (2548)-1-((28)-2-(2-(3-(5-(1-(4-
МУ ит чат о х т. о ! Ї (З-аміно-6-(2- -М зх ЛО гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- он НН о о 1Н-піразол-1-іл)етил)піридин-2- 61 що іл)упропокси)ацетамідо)-3,3- диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- в ї карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-(2-(4- он (З-аміно-6-(2- - йно «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М СА, АД 9-5 1Н-піразол-1- во М- МН о о іл)етокси)етил)піперазин- 1- 2 он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 5 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід м кн (25,4Н)-1-(25)-2-(3-(2-(4- оно ми» (17535)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ще М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г зо мо их У- «оно З,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
Ів "а, г Ву іл)піридин-2- 63 о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- обсмн 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 47 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід м кн (25,48)-1-(еН)-2-(3-(2-(4- оно ма ((117538)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
Се гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о «он | 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
ТО, дух обо іл)упіридин-2- 64 о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- от тюн 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «7 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(4-(6-(3- о о х- аміно-6-(2- шо
МН Мои мосту «ОН Ігідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 2 - -
А Сага вд 2,6-діазаспіро|З3.З|гептан-2- 65 і Ї щи ї іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз й Мн ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- но 5 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї // метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(4-(6-(3- аміно-6-(2-
Мн» солод «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- се М-о М 2,6-діазаспіро|З3.З|гептан-2-
Мо | о у іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз з шт ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- но 8 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(4-(9-(3-
М. аміно-6-(2-
МО дини. гу «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» се вд 3,0-діазаспіро|5.5|ундекан-3- 67 СИ М о ви іл)убутокси)етокси)етокси)ізоксаз
Мах МН ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- но 5 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(4-(9-(3- аміно-6-(2- ред «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Не се М-о М 3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- ми о Її іл)убутокси)етокси)етокси)ізоксаз ще о вн ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- но 5 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((3-(5- (17535)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- г до що гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне Ко зито с, х- 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- чи м вже «он іл)піридин-2-
Мах м-о й у іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но о іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- й Б-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- фо гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- м метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((3-(5- ((1й7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- г діт що гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН Ко зисо іо З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- м м "р «он іл)піридин-2- 70 Му м-о й т іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но о іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол-
А Б-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- фо гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- м метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(4-(7-(3-
М. аміно-6-(2-
Мити итоио гу «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ше С Сн 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2- 74 М Ї " о іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз
Мах шт ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- но 8 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(4-(7-(3- аміно-6-(2- мити итдио ГУ «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ка Се М-о М 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2- 79 М Ї " о о іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз
Ма МН ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- но 8 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(4-(8-(3- х. аміно-6-(2- ме ото Ду «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М р. КК х М-ї ри 2,8-діазаспіро|4.5|декан-2- 73 ної о о іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз
МН ол-Б5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-
З гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- є / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(4-(8-(3- аміно-6-(2-
Мн» ую «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М ит оо 2,8-діазаспіро|4.5|декан-2- 74 ної о о іл)бутокси)етокси)етокси)ізоксаз
Мн ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- 8 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- є / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2-
Зм рт х У- «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ТЯ Сум З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
МН» є о о іл)піридин-2- 75 МОЗ М он іл)окси)етил)піперазин-1-
М гУух іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. Є М метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- - ((8)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2-
ЗК пт х «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- дх КА Мо М 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
Мне С о д іл)піридин-2- 76 ке к он іл)окси)етил)піперазин-1-
М щгУух іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но Є М метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- не ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(3-(2-(4-(3- (4-(3-(З-аміно-6-(2- ра о ен гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г. лю 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Мн» М Н іл)піридин-2- 77 ма є біо іл)пропіл)піперазин-1-
М | іл)етокси)азетидин-1- но Ах іл)уацетамідо)-3,3- в- диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Кі ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(3-(2-(4-(2- ((4-(3-(3-аміно-6-(2- - дю о он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ям М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- мно си ал іл)упіридин-2- 78 матч шик іл)окси)етил)піперазин-1-
М | іл)етокси)азетидин-1- но іл)уацетамідо)-3,3- г с диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
ЗМ ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(4-(5-(2- г о (0 окрифені піридазин іл)
І т й он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН г т» о по о Х З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
М Ї САУ У іл)піридин-2- 79 Мах Но нео іл)уокси)циклобутокси)етил)пірид но. ин-2-іл)піперазин-1- іл)уацетамідо)-3,3- 8 диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
К | ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(2-(4-(5-(3- ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- ше . но гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М. / ОК м З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- но о-но 5 о іл)піридин-2- зподоудюич" о нм іл)окси)циклобутокси)пропіл)пір , чи, идин-2-іл)піперазин-1- іл)уацетамідо)-3,3- 8-5 диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- їм ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ілуфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
МН» (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(1-(4-
М У 7; а (З-аміно-6-(2- шо - 07-79 С ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М-с М 1 Н-піразол-1- ві он о іл)етилуфенокси)етокси)ізоксазо он л-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- в метилтіазол-5- « й іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід
М ще (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-((5-(1-(4-
У ит (З-аміно-6-(2- -- -Мм хи оо 1 «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- он М-о Її 1Н-піразол-1-іл)етил)піридин-2- в2 о іл)окси)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- он метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
Є іл)феніл)етил)піролідин-2-
М / карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(4-(1-
Мне (4-(З-аміно-6-(2- мя каси ГУ «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- -/ Мам М. М-о т 1Н-піразол-1- о іл)етил)бензил)піперазин- 1- 83 он оп твн іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
От метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «7 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід вані се ее - -(З-аміно-6-(2-
МН стю «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- м лем м М-о М 1Н-піразол-1- 8А М Уу- що то іл)етил)феніл)піперазин-1- - МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- он От метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
ХУ / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2- млн ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- м о он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- 85 2 о о іл)уокси)циклобутокси)етил)піпер о вн азин-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)- е З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((Е)-3-(5- оРчк о ((1й7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- и гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» соумя ого он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- м м М-о 4 ї іл)піридин-2-
Мах о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но й іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(5-
А о ((1й7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
М хи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне соя ого «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|)октан-8- ми м М-о 4 ї іл)піридин-2- 87 Мах о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но А іл)упропокси)ізоксазол-5-іл)-3- вро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(2-(4-(2- ((4-(3-(3-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г АД 7 з он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мне ІК о Мо ї іл)піридин-2-
МУ о іл)окси)етил)піперазин-1- 88 це о . а МН іл)етокси)азетидин-1- но 8 іл)ізоксазол-5-іл)-3- ї / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(2-(4- м. мн, ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- оно гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Са дм З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- "ССО, г ва он іл)піридин-2- а о с клі іл)окси)циклобутокси)піперидин- о у 1-іл)етокси)азетидин-1-
ШТ іл)ізоксазол-5-іл)-3- фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(6-(4-(2- ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- дод М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне Ко о З 3,8-діазабіцикло|3.2.1|)октан-8- с М бо «Он іл)піридин-2-
Ма, М-о М іл)уокси)циклобутокси)етил)піпер но о ви азин-1-іл)піридин-З-іл)ізоксазол-
М 5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- фо гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-
М метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(4-(9-(3- оно иа аміно-б(2 о. . ой рт У «Он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1-
Сени М- М окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 91 ой о 4-іл)бутил)піперазин-1- отовн іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї // ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((8)-2-(3-(2-(4-(2- ((1й7,3г)-3-(2-(9-(3-аміно-6-(2-
С гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- акт о лю он окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 92 о іл)етокси)циклобутокси)етил)піп о вн еразин-1-іл)етокси)ізоксазол-5- що іл)-З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-
М М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ілуфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(2-(9-(3- аміно-6-(2-
МОм сх он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- о дО М Її окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-
МН» Суто о 4-іл)етокси)-7- 93 ми м он азаспіроЇ3.5|нонан- 7-
Мах 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но що метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-(1- (4-(3-(З-аміно-6-(2- не гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
А ре З М іл)япіридин-2-іл)азетидин-3- 94 Ям ок -о іл)окси)етил)піперазин- 1- бо Су ем іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 2 5-5 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Їм ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((1-(2-(4-(2- ((4-(3-(3-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- м АТ 0 «ОН 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- г АЛ в ій іл)піридин-2- 95 у о он іл)докси)етил)піперазин-1-
М Ї в іл)етил)азетидин-3- й фо іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- но М метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((3- но (4-(3-(З-аміно-6-(2-
А гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ко М птн
Мн ГИТМ7 в іл)піридин-2-іл)проп-2-ін-1- мя Ка з от ре й іл)окси)етил)піперазин-1- це Мото іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 87-х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- їні ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(3-(4- (3-(З-аміно-6-(2- її і гл он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» С за Зх С ІВ У З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- меч б іл)піридин-2-іл)проп-2-ін-1- 97 Ще он іл)піперазин-1- іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Но Є 7 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(4-(3-((4-
С (3-(З-аміно-6-(2- зи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о 7 Ко з он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ще М Її іл)упіридин-2- о іл)окси)пропіл)піперазин- 1- но он іл)упропокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(4-(4-((4- (3-(З-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ААУ 9 зо З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
МН С о в ри іл)піридин-2-
Ми М он іл)окси)бутил)піперазин-1-
Мах 8 іл)бутокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г а 5 «он З,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- мно С Коли що Її іл)піридин-2- 100 меч он іл)окси)етил)піперазин-1-
М Ї іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є он метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но кА ((В)-2-тідрокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2-
С ств «Он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- щ м ! очи М-с / т 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Ка іл)піридин-2- 101 М Ї М он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах в Е іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-М-(А)-2-фтор- 1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2-
С ств «Он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- щ м ! о М-с і Її 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С іл)піридин-2- 102 МУ Ї й он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах 8 Е іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но о метилбутаноїл)-М-((В)-2,2- " дифтор-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-(В)-2-аміно-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1- ек ро У «он (ен)-243-(2-4-(2-(4-(3-(3-
С М-б М аміно-6-(2-
Мне с о о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 103 ми М от З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
Мах у ілупіридин-2- но. т Й іл)окси)етил)піперазин-1- й іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ем ру с «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ра М-с М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
Мн» С о од іл)піридин-2- 104 Ми і М он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах, в М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо х метилбутаноїл)-М-((В)-2- " (диметиламіно)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- по, он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г А 9 ї З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мн» Км о о іл)упіридин-2- 105 м м он іл)окси)етил)піперазин- 1-
Мах 8 КА іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)-2-(піролідин-1- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-(В)-2-ацетамідо-1-(4- (4-метилтіазол-5-іл)/феніл)етил)- пло он 1-(ен)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- г А 9 Ї аміно-6-(2-
Мне с о о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 106 М Ї М он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мах в М іл)піридин-2- но фо ух іл)окси)етил)піперазин-1- о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(4-(2- ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- дх дІтюа гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн; С зито сі 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Ми м чаї «ОН іл)піридин-2- 107 Мах М-о 4 ї іл)уокси)циклобутокси)етил)піпер но о азин-1-іл)/піперидин-1-
М іл)ізоксазол-5-іл)-3-
Фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-((1-(2- м. ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
С гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- т З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
М о, - - 108 ко їй іл)окси)циклобутокси)етил)піпер о идин-4-іл)уметил)піперазин-1- от кн іл)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 54 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(2-(1-(2- ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- ям Кожні гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн ДКг С, З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- ми 2-5 «Он іл)піридин-2- 109 Мах М-о ї іл)уокси)циклобутокси)етил)піпер но. 9 о идин-4-іл)етил)піперазин- 1-
М іл)ізоксазол-5-іл)-3- фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- к ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(3-(2-(2-(2-(4- що (З-аміно-6-(2- нем гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- че М лето «он 1Н-піразол-1- 110 МН» Мо й ї іл)етокси)етокси)етокси)пропіл)|і он зоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- г ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М / іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід он (25,48)-1-((28)-2-(3-(3-(2-(2-(2-(4- (З-аміно-6-(2-
У 2 тт гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ме -ї М. 7, ОН 1Н-піразол-1- 114 Мне обо іл)етокси)етокси)етокси)азетиди о н-1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- от метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- в ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- « 7 іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- он аміно-6-(2- ств «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ам М М-о М 1Н-піразол-1-іл)пент-3-ин-1- 112 Мен З а о ви іл)піперазин-1-
Мне МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(4-(4-(3- он аміно-6-(2- о он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МУ жк ФО 9-5 г 1Н-піразол-1-іл)бут-2-ин-1- 113 Ме - го г ї іл)піперазин-1-
МН і і -в-іл)-3- 2 о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3
МН метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- фо ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М Й іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4-
Е (3-(З-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г С 5-5 й З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мн» Ко 07 о г Її іл)піридин-2- 114 м м он іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)-4-фторізоксазол-5- но вро іл)-З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-
М М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ра пт х «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г р Мо М 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Мне КО о о іл)упіридин-2- 115 моз М он іл)окси)етил)піперазин-1- с іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но с метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(1-метил-1Н-імідазол- 2-іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ем рт х «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ді ТЯ М. М 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
МН» С о Ф іл)піридин-2- 116 що " он іл)окси)етил)піперазин-1-
М з іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но гро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)піридин-3-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ра рт х Кол гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- дх Я по М 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
ПН є о о іл)піридин-2- 117 Ме М он іл)окси)етил)піперазин-1- ес І іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но гро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилоксазол-5- іл)піридин-3-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2-
СХ сто «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» М хо очи М-с / ї 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С іл)піридин-2- 118 М оп юн іл)окси)етил)піперазин-1-
М в іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 7 метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4- м М ((диметиламіно)метил)тіазол-5- х іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(4- о он (ацетамідометил)тіазол-5- ве плит м ілуфеніл)етил)-1-(28)-2-(3-(2-(4- мно гусн» о Мо Її (2-(4-(3-(З-аміно-6-(2- ме є о о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 119 М я М 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- но вро ілупіридин-2-. ху іл)уокси)етил)піперазин-1-
М о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 7 метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- о он (3-(З-аміно-6-(2- д С 9 й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН С 07 о о Її З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- ци» м он іл)піридин-2- 120 М іл)окси)етил)піперазин-1- но Є : іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
М метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4- х / (З-(диметиламіно)проп-1-ін-1-
М іл)тіазол-5-іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(4-(3- акт аа С «он ацетамідопроп-1-ін-1-іл)тіазол-
Мне ДК М-о ї 5-іл)уфеніл)етил)-1-((2Н)-2-(3-(2-
С о (4-(2-(4-(3-(З-аміно-6-(2- що опо юн гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 121 я в З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- но 5; іл)піридин-2- м іл)окси)етил)піперазин-1- і іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
МН - то метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г сто он 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Мн» С сх о М-о й ї іл)піридин-2- 122 мим о іл)окси)етил)піперазин-1-
М я МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но е метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Т- ((8)-1-(4-(4- он (гідроксиметил)тіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Структура (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г Ж 9 он 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Мн» С У о Мо й т іл)піридин-2- мим о іл)окси)етил)піперазин-1- 123 Й МН . . .
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но г метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- тА (8)-1-(4-(4- о, (метоксиметил)тіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-(2-(4- он (З-аміно-6-(2- -К ств «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МУ М лчотчи М-с М 1Н-піразол-1- 124 Ме о іл)етокси)етил)піперазин- 1-
Мн» о кн іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-
Х Й (4-метилтіазол-5- й іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід он (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- (З-аміно-6-(2- ут и гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ме М Мито итеуєто СТУ «он 1Н-піразол-1- 12 Мн» М-о М іл)етокси)етокси)етокси)етокси)і 9 о зоксазол-5-іл)-3- о -
Мн метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 8 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- є Й ілуфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- д м птн СУ «он ддроксифеніл)придавин лу ща А М-о М 3,8-діаза іцикло|3.2.1|октан-8-
Мне С о о іл)піридин-2- 126 що он іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но є М, метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(1- м метил-3-(4-(4-метилтіазол-5- ілуфеніл)азетидин-3- іл)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-(1-ацетил-3-(4-(4- метилтіазол-5- р; он іл)феніл)азетидин-3-іл)-1-(2Н)-
Фі С і У ї 2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-аміно-6-(2- в АК М-о М
МН» КО о д гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 127 Ме " он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
М в іл)піридин-2- но «7 бух іл)окси)етил)піперазин-1-
М о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ек рт з «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ж Мо М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мне Ко о о іл)піридин-2- 128 МУ Ї й он іл)окси)етил)піперазин-1-
Ма в о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ро - метилбутаноїл)-М-(А)-2-етокси- 1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ств «он З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мн» м о М-о 4 ї іл)піридин-2- 129 м? С о іл)окси)етил)піперазин-1- ще Мн іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фон метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М (8)-2-ізобутокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
ДА 9 7 ілупіридин-2-
Мн; СО 7 ше й іл)окси)етил)піперазин- 1- 130 ми м оон іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Мах 8 о о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но ро - ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4- іл)уметокси)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г рТтЖт 5- зон З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- мно ГУ 7 Мо й ї іл)упіридин-2- 134 м? ІК о іл)окси)етил)піперазин-1- ще М, іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є М метилбутаноїл)-М-((В)-2-
Но М-ї о (диметиламіно)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(3-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ра м7-о сх хОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г А М-0 М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
МН» є о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-3,6- 132 Ми Ї М он діазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-б-
Мед, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(6-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ем м7-о с «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г Ал М-с М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
МН» є о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-3,6- 133 М Ї М он діазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-3-
Мах, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- к ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(4-(2-((4- (3-(3-аміно-6-(2- ек я СУ он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г р М-ї М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
Мн» є о о іл)піридин-2- 134 МУ Ї М ото іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах, в іл)упропіл)ізоксазол-5-іл)-3- но що метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(15,45)- 5-(2-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ем м7-о с «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г КЗ М-сї мі З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
МН» є о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-2,5- 135 М Ї м он діазабіциклоЇ2.2.1|)гептан-2-
М, в іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(18,48)- 5-(2-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ра но сх ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г А М-0 М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
Мне є о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-2,5- 136 Ми Ї й он діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-
Мах, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(3-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ра мо сх ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г АЮ М-ї М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
МН» С о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-3,8- 137 Ми Ї М он діазабіциклоЇ3.2. Поктан-8-
Мед, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(8-(2-((4- (3-(З-аміно-6-(2- ра м7-7о сх «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г КА М-с М З3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан-8-
МН» Ко о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-3,8- 138 М Ї М он діазабіциклоЇ3.2. Поктан-3-
Мах, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- к ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-((38)-4- (2-(44(3-(3-аміно-6-(2- ем руни с «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г луг М-сї М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
МН» є о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-3- 139 Ми Ї М оон метилпіперазин-1-
Мах, в іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но що метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-((35)-4- (2-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ем пт с «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г т М-с М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
МН» с о Е о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-3- 140 МУ Ї м он метилпіперазин-1-
Мах 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(25)-4- (2-(4-(3-(3-аміно-6-(2- р пт? с «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г т М-с М З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
Мне с о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-2- 141 М Ї М от метилпіперазин-1-
Мах, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но фо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(28)-4- (2-(4-(3-(3З-аміно-6-(2-
С сг «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- щ м» | о, М-0 Її 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- 2 г о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-2- 142 Ми Ї м он метилпіперазин-1-
Мед, 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. ї / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-((4- оно мМ МН» ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
Св ЗВ діазабіциклога 2 Поктан-8.
Й о /8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8- 143 То ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуметил)піперидин-1- об оюн іл)ізоксазол-5-іл)-3- а метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- " іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(2-(4- ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
КАТ О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ке йо пить З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- ва ді «он іл)піридин-2- 144 оно Мой кр, М-о Її іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-іл)етил)піперазин-1- ото и . іл)ізоксазол-5-іл)-3-
ФО метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-((4- оно ма МНа (1 г.ЗН)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
Се ЗВ діазабіциклога 2 Поктан-8. ї, /8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-
СО, Ди з юн іл)піридин-2- 145 о То ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-іл)уметил)азетидин-1- оон іл)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Є / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- оно ми МН» ((1й7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
С дроксисфанікпіридазин ЯМ о он /8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-
СД 9 0000 іл)піридин-о- 146 7 о о ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- от юн 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4- 47 (4-метилтіазол-5- м іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н)-2-(3-(4-(3-((4- (3-(З-аміно-6-(2- но гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- м іл)піридин-2- 147 дм щ ьо іл)окси)метил)азетидин-1-
Код о не іл)бут-2-ин-1-іл)окси)ізоксазол- хе Ю М 5-іл)-З-метилбутаноїл)-4-
Ні т гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-
ТМ смнь М метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(3-((4-(3- но (З-аміно-6-(2- / гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- іл)піридин-2- 148 г А о іл)окси)метил)азетидин-1- м" исо зм іл)упроп-1-ін-1-іл)ізоксазол-5-іл)- с с а й З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- фФн М я т ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
МО Мне М іл)уфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(2-((4-(3- г (З-аміно-6-(2- ми оо гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- у х «он З3,8-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-8-
ОН М. я йо К ілупіридин-2- 149 МОМнь д іл)окси)етокси)феніл)ізоксазол- он Б-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- 8 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- фо метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Н
З (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(2-((4-(3-
Му (3-аміно-6-(2-
М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- -оо З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- ек - іл)піридин-2- 150 г ло шк" іл)уокси)етокси)проп-1-ін-1-
МН Ко о 8-х іл)ізоксазол-5-іл)-3-
М Ї М Їсемі метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Мах, ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- но ілуфеніл)етил)піролідин-2- карбоксамід но (25,48)-1-(28)-2-(3-((3-(15,35)- м 3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
У З3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- ом іл)піридин-2- 151 Сто в-5 іл)уокси)циклобутил)проп-2-ін-1-
Мне С щи Їнекі іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- матч метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ме ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ілуфеніл)етил)піролідин-2- но карбоксамід
Мн»; (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(4-(1-(4-
М Х М ((З-аміно-6-(2- оу-- т 5-5 он гідроксифеніл)піридазин-4- 1 З - іл)етиніл)-1Н-піразол-1- іБо он то ї іл)етил)феніл)пропокси)ізоксазо о л-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-
Ми гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- 5 метилтіазол-5- 5 // іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((8)-2-(3-(2-(2-(2-(4-
Мн» ((З-аміно-6-(2-
Кк У. рт ру «он гідроксифеніл)піридазин-4- а М-о М іл)етиніл)-1Н-піразол-1- 153 он о во іл)етокси)етокси)етокси)ізоксазо
МН л-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- 8 гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ї / метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-((138)-
Он мете 3-((4-((3-аміно-6-(2- ач гідроксифеніл)піридазин-4-
С оро сито, г іл)етиніл)піридин-2- 154 М "о мод є т іл)уокси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- грог ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1А
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-(4- ((З-аміно-6-(2- яв сита «он гідроксифеніл)піридазин-4-
МН ши з» очи М-о М іл)етиніл)піридин-2- 155 М й о іл)окси)етил)піперазин-1-
Ма ! от юн іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування мно (25548) -(25)-2-(3-(2-(4-(1-(4-(3- му а. м. роки ілупі діл) - ко х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 7 моде й 1Н-піразол-1- 156 он м-д й Її іл)'етил)фенокси)етокси)ізоксазо он л-5-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- г метилтіазол-5-
М / іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Мн» (25548) -(25)-2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-
М о М. аміно-6-(2-
М У г от М У КІ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
З -М ж ую 1Н-піразол-1-іл)етил)-2- о оксопіридин-1(2Н)- 157 щ он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- к. дроксифенітуті піп) о У гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г С ух зон 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Мн» С хиба Мо й ї ілупіридин-2- 158 ма о іл)окси)етил)піперазин-1- ще МН Пл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є он | метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но ро ((В)-2-гідрокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2-
М аа г ЇХ он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ки ж о ух 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
Мне Ко о о іл)піридин-2- 159 Моз М оно |іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но Ох метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(1-метил-1Н-імідазол-2- х іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2-
М а ай С Ї «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ке ра уч 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
МН» є о о іл)піридин-2- 160 Моз он іл)окси)етил)піперазин-1-
М С іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но грот метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2-
Зк птио С ї он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- «ЖК ом о ух 3,8-діазабіцикло|3.2. Токтан-8-
МН» Ко о о іл)упіридин-2- 161 М о7оун о Ціл)окси)етил)піперазин-1-
М хх іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ери метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилоксазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
М МН» (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(5-(1-(4-(3- й о он аміно-6-(2-
М 7 Ос 5 7 |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М схо М-о М 1Н-піразол-1-іл)етил)-2- 162 он о оксопіридин-1(2Н)- о Мн | іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Є ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ї / іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
МН
М й ДМ М он | е554Н)-1-(25)-2-(3-(2-(541-(4- м У Ш чо 57 | (З-аміно-6-(2- - М жито оту гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о о 1Н-піразол-1-іл)етил)піридин-2- 163 он он іл)окси)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- с іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(2-(9-(3-
М. аміно-6-(2- мит «ОН |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- 97 г ух окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-
МН» Суто о 4-іл)етокси)-7- 164 м | М о7боун о ГазаспіроЇЗ.5|нонан-7-
Мах 8 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(4-(2-(2-(4- он о Кк (З-аміно-6-(2- -М роли о вен ідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М Уу-жх М. ло Мо ум 1Н-піразол-1- 165 М КН о а» Ііл)етокси)етил)піперазин- 1- 2 отокн іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-
Ж й (4-метилтіазол-5-
М іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(4-(1-(4- --0 он(З-аміно-6-(2-
М МН СТО м (о Ігідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М Ул о. мо 1Н-піразол-1- 166 - М он іл)етил)бензил)піперазин-1- іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- он метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «5 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- аміно-6-(2- г сито «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно ме | ви М-о ї З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8-
Кв о іл)упіридин-2- 167 М Обсмно |іл)окси)етил)піперазин-1- м іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но Ф метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-
М М ((диметиламіно)метил)тіазол-5- х іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г сита «о 3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8-
Мн» с сх о М-о й ї іл)піридин-2- 168 ше М он іл)окси)етил)піперазин- 1-
М. іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- о вро (8)-1-4-4- м он (гідроксиметил)тіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- аміно-6-(2- о он |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- дх С 9 г З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МН» с о о о іл)піридин-2- 169 мим о іл)окси)етил)піперазин-1- (Й МН - - -
М. 2 іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- (Я ((5)-1-(4-(4- о, (метоксиметил)тіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(3-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2-
ЗК ак С ТЕ «оніІгідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно КК Сум попри ан
ІК і ридин-2- 170 М Ї о7зун о іл)окси)етил)піперазин- 1- ще в іл)упропіл)ізоксазол-5 іл)-3 но Х / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- х. (3-(З-аміно-6-(2- о У гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ХХ у вд я 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8-
Мн» м" 7 Мо й ї іл)упіридин-2- 171 м? є о іл)окси)етил)піперазин-1- що МАО у |іл)етокси)ізоксазол-Б-іл)-3- е м, | метилбутаноїл)-М-(А)-2- но їй о (диметиламіно)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-
М М- М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» є ЗИ а о о ї З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МОЗ м о7уно | іл)піридин-2- 172 Ма іл)окси)етил)піперазин-1- но Є іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
М / метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-(3- х (диметиламіно)проп-1-ін-1- й іл)тіазол-5-іл)феніл)етил)-4- х гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2- ом ртиия СУ «ОН Ігідроксифеніл)піридазин- 4-іл)- во ух З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МН С о іл)піридин-2- 173 Ми | М он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах в Е іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но «и Р метилбутаноїл)-М-((Н)-2,2-
М дифтор-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(4- о (ацетамідометил)тіазол-5-
КАХ 0 "7 іл)феніл)етилу-1-(2-3-2-24-(2-
Мн С жито то й ї ((4-(3-(З-аміно-6-(2- ми о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 174 М. МН З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- 8 іл)піридин-2- но срот іл)окси)етил)піперазин-1-
М й й .
МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Йо метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(4-(3- г сито о ацетамідопроп-1-ін-1-іл)тіазол-5- мно м» очи М-о М іл)феніл)етил)-1-(2-(3-(2-(4-(2- м г о о ((4-(3-(З-аміно-6-(2-
М МН о |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 175 8 З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- ще) Х 7 іл)піридин-2-
М іл)окси)етил)піперазин-1- х іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
МН о метилбутаноїл)-4- уд гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- ув до м-О У. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» со СОУ «он | З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- м? ФК ж" іл)упіридин-2- 176 че | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин-
МН 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но сон метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- х ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- г Дт м-О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» Мо С, Що «он | 3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- ма ТК ж іл)упіридин-2- 178 Ме. | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин-
МН 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но сон метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- х ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-
Сг ду м-О У. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно Мо СО мон | 3,8-діазабіциклоЇ3.2. Поктан-8-
А г ж" іл)упіридин-2- 179 Що | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ї / Ч З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- г ди м-О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно Мо С, Що «он| З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
А г г" іл)упіридин-2- 180 Що | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но г / Ч З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід он (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- (З-аміно-6-(2-
З с о о М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ге зба то «ОН | 1 Н-піразол-1- 181 Мне 50 іл)етокси)етокси)етокси)етокси)із о : . оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-
Ообстюмно |4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- в метилтіазол-5- 7 іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід он (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- (З-аміно-6-(2-
КД С о о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ме мттеаєи тот «ОН | 1 Н-піразол-1- 182 Мне М-о ї іл)етокси)етокси)етокси)етокси)із о : . оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-
Ообстмно |4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- в метилтіазол-5-
Ж; іл)феніл)етил)піролідин-2-
М карбоксамід но (25,48)-1-(25)-2-(2-(2-(4-(11,35)- 7 Н 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
С гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- зм о А о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
СХ г ІФ о іл)піридин-2- 183 Мне ІК о Мито іл)окси)циклобутокси)піперидин-
М | о 5 1-іл)етокси)ацетамідо)-3,3-
Мах диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-
Сг дІс Мм-О У. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» Мо отой «он | З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- м? г шт іл)упіридин-2- 184 Ме | о іл)окси)циклобутокси)піперидин- 8 МН 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но її Й метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4- (метоксиметил)тіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Сг ду М-о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» со С, 12 «он | З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ма ІК г" іл)упіридин-2- 185 Ме. | о іл)окси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но г / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4- і (метоксиметил)тіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((Е)-3-(5- а ОМ их (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- дл С со М- он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН с о ще 5 7 |3,8-діазабіцикло/|3.2.1|октан-8- ми М Мо й ї іл)піридин-2- 186 Ма о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но МН іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- є метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід но (25,48)-1-(5)-2-(3-(2-(4-(4-(9-(3- он м аміно-6-(2- ие рт х У- он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1-
МС 1 х 7 |окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 187 фло ую 4-іл)бут-2-ин-1-іл)піперазин-1- о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
МН . . метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ро ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М / іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід «М. Мне (25,48)-1-(Н)-2-(3-(2-(4-(4-(94(3- бу аміно-6-(2-
С- ств он | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1-
М'Сє І окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 188 С жо о ї 4-іл)бут-2-ин-1-іл)піперазин-1- о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
МН . . метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- вро ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М / іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4-(1г,3В8)- ж 3-(2-(4-(3-аміно-6-(2-
М й дІс м-О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- - то Мито (я «ОН | 1Н-піразол-1- 189 он б р іл)етокси)циклобутокси)піпериди о н-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в МН метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- и ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(3-(4-((11,35)- 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- г «о Мм-О х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» м- о МОУ он | 3,8-діазабіцикло!/3.2.1|октан-8- що ІК Кх іл)піридин-2- 190 Ки | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-іл)пропіл)ізоксазол-5-іл)-3- но С Й метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(3-(4- ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ув о Мм-О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» м ши, ІФ. Що «он | 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- що ІК г" іл)піридин-2- 191 пе | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-іл)пропіл)ізоксазол-5-іл)-3- но її / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(2-(1г,3г)-3- о лін; (2-(9-(З-аміно-6-(2- у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- й Су сито он | окса-4,9-діазаспіро|5.5Іундекан-
Сави ій 4 192 о іл)етокси)циклобутокси)етил)піпе обомн. разин-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)- 8 З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2-
М пли ж Е «он |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН АХ Сум 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- 2 Ка о іл)упіридин-2- 193 М Ї оно З іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 5-х метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4- км диметил-1Н-піразол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2-
ЗК рт Ех «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ки р М-б М З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Мне о о о іл)піридин-2- 194 М і й он іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ва: метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4- мом диметил-1Н-піразол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(2-(4-
С дІтс. (1и3г)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне ІК о поитм З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8- м См 2 іл)піридин-2- 195 М, дк пок іл)окси)циклобутокси)піперидин-
М - 1-іл)етил)піперазин-1-
Пе) о іл)ізоксазол-5-іл)-3- 53 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
МН ""зні (5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід он (25,48) -((5)-2-(3-(3-(2-(2-(2-(4- х хан видазин-ріл)
Що Ух гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мі Х театру Ко) 1Н-піразол-1- 196 МН» Мм-о в ї іл)етокси)етокси)етокси)пропіл)із о оксазол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-
МН | 4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- з метилтіазол-5- х /; іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- он гло У оні аміно-6-(2-
С о ух 7 Ігідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
У то 1Н-піразол-1-іл)пент-3-ин-1- 197 Ме З ший о ве іл)піперазин-1-
Мне мно Ціл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в/з метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- « оС ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
Б (3-(З-аміно-6-(2-
КОСИ Вб дезабциклоїв 2 окант. ,8- 2. -8-
Мо є з о то о ї іл)піридин-2- 198 М» М он іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)-4-фторізоксазол-5-іл)- но З З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- с о що гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 7 З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МН Ко ї о еовона «он л)піридин-2- 199 М | М о ва іл)окси)циклобутокси)піперидин-
Ма о МН 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- но Ох метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М-/ он | ((8)-2-гідрокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- с о х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С г Іф. і Кк он З3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
МН» ІК о а Ко іл)піридин-2- 200 М | о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
Мах о МН 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- но Ох метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М он | (В)-2-гідрокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- м. мно 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- оном гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- й СК М. З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М за суто У «ОНІ іл)піридин-2- 201 С "ву М-о 4 ї іл)окси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
МН |метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- тав ((8)-1-(2-метокси-4-(4-
М-ї о- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- «Му МН ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бно гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- й с о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- про гу 0- «НІ іл)піридин-2- 202 зим о М-о й у іл)окси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- мно |метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- так ((8)-1-(2-метокси-4-(4- - о- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ма МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ке гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о он | 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8- 203 па ду рого іл)піридин-2- зим "в о й . о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- обзуно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- еВух метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-
М-- ціанофеніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно ме МН 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
ЩІ М ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С де-/о мо тю он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- 204 Фе "А, г ву іл)піридин-2- кв о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- обзуно | 1-іл)уетокси)ізоксазол-5-іл)-3- -еВУух метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-
М-- ціанофеніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(4-(4-(9-(3- оно мМ МН М. аміно-6-(2-
Ї с» ак а ; ЧК «он |гідроксифеніл)піридазин- 4-іл)-1-
М 1 - - ух Сула 5 окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 205 о. о о 4-іл)бутил)піперазин-1- мно | іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- т у, ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((Е)-3-(5-
ДК ЩО. лк (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
ДЕ Я СХ о М дн підроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН с о МО 95 57 |3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ми М м-о й ї іл)піридин-2- 206 Мах о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но м Мн л)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- г Ї р метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- м ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((Е)-3-(5- дек 50. ле ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- д Я СХ рю он Підроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне с о МО З 7 |3,6-діазабіцикло/3.2.Поктан-8- ми М мо 4 ї іл)піридин-2- 207 Мах о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но м МН іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- г Ї М метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ім ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- г да м-О у. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» мо СОУ кон | 3,8-діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-8- що ІК ви" іл)піридин-2- 208 Ме | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-ілуетокси)-4-фторізоксазол-5-
Но С Й іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-
М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
С о Мм-О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» м пи, С, І; «оні 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- м? г ви" іл)піридин-2- 209 ко | о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- в МН 1-ілуетокси)-4-фторізоксазол-5-
Но С Й іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-
М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(25)-4-(2- ((4-(3-(З-аміно-6-(2-
БУ рт х «ОН гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Сг ЖК Мо М З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8-
Мн» ке о о іл)піридин-2-іл)окси)етил)-2- 210 М Ї оон о |метилпіперазин-1-
Мах іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но гро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(4-
М (4-метилтіазол-5- іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми МН (1738)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
ЩІ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С о он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- про гу їз 7 іл)піридин-2- 211 зх М по Мо й ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Мн метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- вро (в) "й (гідроксиметил)тіазол-5- он іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оном'еи На 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
І 2 М х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С дт- ло мо «он | З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С "а, б 5 іл)піридин-2- 212 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обтмн о | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «7 ((5)-1-(4-(4-метилоксазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно м'Меи МН» ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- хе ЗВ діазабіциклога 2 Поктан-в-
М о ра; он | 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
С "й, г ото іл)упіридин-2- 213 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
О7боюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 57 ((5)-1-(4-(4-метилоксазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно мае 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бу х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С діло мо. ст Я хон 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С ка 950 іл)піридин-2- 214 о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
Обоюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- мае метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(2- «7 -|метокси-4-(4-метилтіазол-5-
М о іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оном'и Ма ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- бе ЗВ діазабіциклога 2 Поктан-в-
М о пеню он | 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
С а, оо іл)піридин-2- 215 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- о7бомн о |1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(2- «7 р метокси-4-(4-метилтіазол-5-
М о іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- м ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
МН М | - гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ? г сте «он 3,68-діазабіцикло|3.2. ПЦоктан-в- "і чу М-о М іл)піридин-2- 216 й о іл)етиніл)уциклобутокси)піпериди но. обскно |н- -іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї Й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування хе о.
Ж Атс
МН» М о Мито М, (25,48)-1-(25)-2-(3-(3-(4-((11,35)- «А г З 3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
Й | - гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
З Ге; З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- но о мМ іл)упіридин-2- 217 3-7, іл)окси)циклобутокси)піперидин- нм "оНІ 1-іл)упропокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- шт карбоксамід
Мар хх о.
Ж АтсІ мно гм о М. ин, М, (25,4Н8)-1-(2Н)-2-(3-(3-(4- мя ІК Я ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
І | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Б о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- но М іл)упіридин-2- 218 У су, іл)уокси)циклобутокси)піперидин-
НМ он | 1-іл)пропокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- - карбоксамід
Му (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- «М МН» 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- он Моз . ШИ . і. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- нах о х- он 3-8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- про г 3 2 |іл)піридин-2- 219 зим по мо й ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Ми метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 8 ((5)-1-(4-(4- гро (гідроксиметил)тіазол-5- он іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((3-(5- дх Дт з (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
МН» Мис Го М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- й є ло х он | 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Що Ї у іл)піридин-2- 220 о іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но оно | іл)проп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- в Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- (ж; гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- г ЖД Зоо ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Мн» Мо Го гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- й С ло х он | 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Що | Мо М 100 Пл)піридин-2- 221 о іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но оно | іл)проп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- в Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- «й гідрокси-М-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)бензил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно му МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ще м ах. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С д-/о ми «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- 222 о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о7бун о | 1-іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5- у іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- бле М-((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми МН2 ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ще М сі гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С де-уо моих «Он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С ма Мо ї ілупіридин-2- 223 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- о7буно | 1-іл)уетокси)-4-хлорізоксазол-5- у іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- бле М-((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід оно мМ ин (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- у 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- с о М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- про гу 09 он) З, 8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- 294 зи М в М-о 4 Її ілупіридин-2- о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
МН )4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-М-(2-ціано-4-(4- ї / с метилтіазол-5-іл)бензил)-4- м гідроксипіролідин-2-карбоксамід оно мМ и Мн» (25,48)-1-(еН)-2-(3-(2-(4- бу ((1738)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
ІФ о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- до ду г «ні 3,8-діазабіцикло!|3.2. Поктан-8- 225 зим Ше м-о 4 Її іл)піридин-2- о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
МН )4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-М-(2-ціано-4-(4- ї / хх метилтіазол-5-іл)бензил)-4- м гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(5-(1131)- но 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- у Н гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- де МО. хх СХ М 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Сл І. - оо іл)піридин-2- 226 Мне ю о М жу -,0 іл)окси)циклобутокси)піридин-2-
З о іл)бут-З-ин-1-іл)окси)ізоксазол-5-
Мах з7У іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- но бек М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(5-(1131- но 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-
Н гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ЗК о. хх щ М 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- г АД І -щ оо іл)піридин-2- 227 ше ІК о Го що о ПЕ оте
М Ї о іл)бут-З-ин-1-іл)окси)ізоксазол-5-
Мах зу іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- но їем М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2- г а ва С Ї «ОНгідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно м» | о вд 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С о іл)піридин-2- 228 Моз о7зун | іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но | гро метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-(1-
М метил-3-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)азетидин-З-іл)піролідин- 2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно му МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- я М М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
І де-/о мо З «оні З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С ка 50 іл)піридин-2- 223 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- о7боюно |1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- о З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «лк ((5)-1-(6-(4-метилоксазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оном'еи Ма ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- б гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о лк уо «Он | 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
С а) оо іл)піридин-2- 230 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обтюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- о З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «ке ((5)-1-(6-(4-метилоксазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((25)-2-(3-((3-(5-
Ох (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- г Ж н. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне С о а М. З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- мит) М 09 «ОНІ іл)піридин-2- 231 Ма мо й ій іл)окси)циклобутокси)піримідин- но о 2-іл)проп-2-ін-1-
Мн іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- е метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- о. ль ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- г АД с гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН С о а З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М | М (У «он | іл)піридин-2- 292 Мах то й у іл)окси)циклобутокси)піримідин- но о 2-іл)проп-2-ін-1- мно іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- е метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- - ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((25)-2-(3-((3-(5- о (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- г Ж | о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно С о М же о х. З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Ми М 095 «ОНІ іл)піридин-2- 293 Мах Мо й ї іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но о іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол-
МН |5-іл)-З-метилбутаноїл)-4- еух гідрокси-М-((5)-1-(4-(2-метил-1 Н- ну імідазол- 1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- о ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- г Ал гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне с о М же о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- мит М 2 «ОНІ іл)піридин-2- 294 Ма то й ї іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но о іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- мно |Б-іл)-З-метилбутаноїл)-4- 2 дух гідрокси-М-((5)-1-(4-(2-метил-1Н- му імідазол- 1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-М-(1-ацетил-3-(4-(4-
М. метилтіазол-5-
ССО оче аміноячо - М ее (а-(5-(5- -6-(2-
МН» с з 7 по о ї гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 235 МОЗ М он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М в іл)піридин-2- но М іл)окси)етил)піперазин-1- грот г іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-((25)-2-(3-((3-(5- дх де г (17,33)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- мно ми Го М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
А ІК ло х он З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- п. ув іл)піридин-2- 236 о іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но обун о іл)проп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- о Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- «лм гідрокси-М-((5)-1-(6-(4-
М метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- г Дд без ((1й,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- мно Ка хи іо гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ма о с «он | 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
І М-с у іл)піридин-2- 237 о іл)окси)циклобутокси)піридин-2-
Но оно Ц|іл)проп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол-
От Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- «ле гідрокси-М-((5)-1-(6-(4-
М метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4-(1г,3В8)-
Мн» он | 3-(3-(4-(3-аміно-6-(2-
М а м? З М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- м се г М-о 1Н-піразол-1-іл)проп-1-ін-1- 298 З по о о іл)уциклобутокси)піперидин- 1-
Мн |. ; . он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- го ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно ма МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- » м М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С де- но ЧИ «оні 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С "й, г ух ілупіридин-2- 239 ит о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о7оуно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-М-((5)-1-(2-фтор- «7 4-(4-метилтіазол-5- м Е іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ма МНг ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
С гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
А г о іл)піридин-2- з и М "ку М-о . - 240 о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о7омно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- у метилбутаноїл)-М-((5)-1-(2-фтор- 57 4-(4-метилтіазол-5- м Р іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(18,35)-3- ((4-(17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Б ке; о З он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Мн» Я Сл ву іл)упіридин-2-
А ІК о іл)окси)циклобутокси)піперидин- 241 о оон 1- іл)уметил)циклобутокси)ізоксазол но г ; -Б-іл)-З-метилбутаноїл)-4-
М гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(18,3НА)-3- ((4-(17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- зм хо. о он З,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
Мн Яд Сл ог іл)упіридин-2-
А К о іл)окси)циклобутокси)піперидин- 242 щі обоно1- іл)метил)циклобутокси)ізоксазол
Но Є ї -5-іл)у-3-метилбутаноїл)-4-
М гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ме ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бе гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о лото он | 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
С "й, ді То іл)піридин-2- 243 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обоюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- во метилбутаноїл)-М-((5)-2,2- авта г дифтор-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)піридин-З-іл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно маг ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бе гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о пло он | 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
С "ай, г То іл)піридин-2- 244 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
О7боюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в З г метилбутаноїл)-М-(Н)-2,2- «обме во дифтор-1-(6-(4-метилтіазол-о-
М іл)упіридин-З-іл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- х. (3-(З-аміно-6-(2- х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г СО «он З3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
Мн» С хитои" Мо в Її іл)упіридин-2- 245 А ІМ о іл)окси)етил)піперазин-1-
М МН . . .
Ще. І / іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- е М метилбутаноїл)-М-(А)-2- но Оу п (циклобутил(метил)аміно)-1-(4- (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Сх С 5- он З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Мн» С зи" мо й ї іл)піридин-2- 246 Ам о іл)окси)етил)піперазин-1-
М МН . . .
Ще. І / іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- е М метилбутаноїл)-М-(А)-2- но со Дд (циклобутил(метил)аміно)-1-(4- (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- «Му А МНо 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- он Мо - . - -
А ЧИ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- (ФІ шо мо. ль З сон 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- ну вах г вд іл)піридин-2- 247 2 о о є; й іл)окси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Е метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
АС (вчи
Е (трифторметил)феніл)етил)пірол ідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно мМ» М» ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- б ЗВ діазабіциклога 2 Поктан-в- о /8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
СО. ДІ Що 2- 77 іл)піридин-2- 248 2 то о о й іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Мн - -
Е метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- дух ((5)-1-(4-
Е (трифторметил)феніл)етил)пірол ідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((5-(5-(1131)- дм ю 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- гл с гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне Ко о М Те М. З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М М о пу «оні іл)упіридин-2- 249 Ма, ус іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но. о о іл)упент-4-ин-1-іл)окси)ізоксазол- мно |5Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- фо гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-
М- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((5-(5-(1131- р о 3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- гл (о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» є о М ех З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- ми " д-ї «он | ілупіридин-2- 250 М М-о ї іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но. о о іл)упент-4-ин-1-іл)окси)ізоксазол- мно |Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- ро гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-
М- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-((4-(1131)- 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
М-О У. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- зем о и «он | 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- 251 мА ІК о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- 8 МН 1-ілуметил)піперидин- 1-
М, дО іл)ізоксазол-5-іл)-3- но, метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно му МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- б ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ЩФ де- мо «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С "М г ун іл)піридин-2- 252 ит о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- об зно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-М-((5)-1-(З-фтор- «7 4-(4-метилтіазол-5- й Е іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- » М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С д-/ю мо. у «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С "А г М-с М іл)упіридин-2- 253 зай о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о7бюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-М-((5)-1-(З-фтор- «7 4-(4-метилтіазол-5- й Е іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (28,45)-1-(2-(3-(2-(4-(1г,3г)-3-((4- (3-(З-аміно-6-(2-
С дІс м-О гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне с йо Мито 12 он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- мам в СТ іл)піридин-2- 254 че | о-х іл)окси)циклобутокси)піперидин- 8 з МН 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- но І , Ч Шк метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- м м ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-М-((5)-2-аміно-1-(4-(4- гл У он метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1-
С с Сук х ((25)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(З-аміно- мно С зи то Мо а у 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- 255 Ам о іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.ТПоктан-8- її | МН іл)піридин-2- з Є 5А-МН» іл)окси)етил)піперазин-1- но їй іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-2-аміно-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1- дХ стто-ї 577 (г8)-2-(3-2-(4-(2-(4-(3-(3-аміно- мно С хиба" Мо а у 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- 256 мам о іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан- ще и 8-іл)піридин-2- ес --МН; іл)окси)етил)піперазин-1- но. ї / іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М (3-(З-аміно-6-(2- ем тая г Ї «он о |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ри о ух 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Мне С о о іл)іпіридин-2- 257 МУ | й он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах 8 о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 5 / --| метилбутаноїл)-М-((В)-2-етокси-
М 1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г СО «он 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- мито то іл)упіридин-2- 258 Х Ки о ве іл)окси)етил)піперазин-1-
М МН . . . й І / іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ес М метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но с г ((В)-2-(метил(феніл)аміно)-1-(4- (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ХХ сир зон З,8-діазабіцикло|3.2.|октан-8-
Мн» С хитає" Мо й Її іл)піридин-2- 259 А ж о іл)окси)етил)піперазин-1-
М МН - - -
Ще. | / іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є М метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но тав ГУ (2)-2-(метил(феніл)аміно)-1-(4- (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(1-(11,35)- оно ми МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бу х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С о о В он | 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
С в! 0 05 | іл)упіридин-2-іл)окси)циклобутан- км в ОМ М-б М рид не Ц У 260 Ії о ї 1-карбоніл)піперидин-4- о7бомн |іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- авт ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
МН (25,4Н)-1-(2Н)-2-(3-(2-(1- он ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ї с о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- пра С 9- «он 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- зи М зе М-о й Її іл)упіридин-2-іл)окси)циклобутан- 261 о о 1-карбоніл)піперидин-4-
Мн |іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- з б їл)-4-гідрокси-М- 8 В метилбутаноїл)-4-гідр грог ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Сх тато сх У- он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- «Ж м Сум іл)упіридин-2-
Мн С о о іл)окси)етил)піперазин-1- 262 Ми | М он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Мах 8 о | метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но фон ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4- іл)уметокси)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М (3-(З-аміно-6-(2-
С ак ай С т «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно м» | они 95 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С о іл)піридин-2- 263 М М оно |іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но су метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М-М ((5)-1-(4-(1-метил-1 Н-піразол-5- х й Я с. іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- ок ти с «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г Я М-б М З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- чна С о о іл)піридин-2- 264 и й оно З іл)окси)етил)піперазин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но сх метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М-М ((5)-1-(4-(1-метил-1 Н-піразол-5- х й Я с. іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М (3-(З-аміно-6-(2-
ДК рт Я Ї «ні гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Дх р вд 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- нг Ко о о іл)піридин-2- 265 М | М обун о | іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но. 5-х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М-8 ((5)-1-(4-(4-метилізотіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- ан ак ай ях «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г АТМ М-б М З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Мне Ко о о іл)піридин-2- 266 М | М оно |іл)окси)етил)піперазин-1-
Ма іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но 5-х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М-8 ((5)-1-(4-(4-метилізотіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно му МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
І» м ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ФІ х:/о м тю В он З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8-
ІФ ка о іл)піридин-2- 267 о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- оно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в Е метилбутаноїл)-М-(А)-2,2- «7 Р дифтор-1-(4-(4-метилтіазол-5- м іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- і » М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ак хг 70 МО. «он З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
КФ ма Мо ї іл)упіридин-2- 268 о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- оно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в Е метилбутаноїл)-М-(А)-2,2- «7 Р дифтор-1-(4-(4-метилтіазол-5- м іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно ми На 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бу, чи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С де-о моя «Он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С "й, в М-с ї іл)піридин-2- 269 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обюно | 1-іл)етокси)-4-фторізоксазол-5- в з іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- «ке М-((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ме МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- а Е гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о ра) Он | 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С "ай, г 0- (0 іл)піридин-2- 270 з о о іл)окси)циклобутокси)піперидин- о7бтюно | 1-іл)етокси)-4-фторізоксазол-5- в з іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- «ле М-((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно му МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ох о ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ІС д-/о мо не 2 «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С а ву ілупіридин-2- 271 о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
Ообзмно |1-іл)-2-оксоетокси)ізоксазол-5- в З іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- «ке М-((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- с рт У х- он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- «Ж ко ум іл)упіридин-2-
МН» С о о іл)окси)етил)піперазин-1- 272 М Ї м он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- мех 8 --9 о| метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но тай у ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4- іл)уметокси)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- гло он З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8- г А обо ілупіридин-2-
М о . .
Мн С о іл)окси)етил)піперазин-1- 273 МУ Ї м он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Ме в -0 о| метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но тай У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4- іл)уметокси)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- ко (3-(З-аміно-6-(2-
Ух гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г СОДА «ОН З,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- мно С З ща М-о й ї іл)упіридин-2- 274 матч о іл)окси)етил)піперазин-1-
М | МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
А (Ух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но щу ((5)-1-(4-(5-метил-1Н-1,2,3- триазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ств «о З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
МН» ма о "о й М іл)упіридин-2- 275 М г о іл)окси)етил)піперазин-1- че | МН |іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
А гУух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Но ек ((5)-1-(4-(5-метил-1Н-1,2,3- триазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((Е)-3-(5- дек оч (11,35)-9-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
Сл СХ о У- он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн» є о МО 95 7 |3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ми М мод й Її іл)піридин-2- 276 М о іл)уокси)циклобутокси)піридин-2- но Мн іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- ле Сух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- м ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((Е)-3-(5- дек поч (13А)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- гл ого он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН Ко о МО УЗ 7 |3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ми М по Її іл)піридин-2- 277 Мах о іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но Мн іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- ле ух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- м ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно ми МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бу (чи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- с ді уо а ЧИ «Он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
ІФ ва 50 іл)піридин-2- 278 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- о7бтюно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «А ((5)-1-(2-метокси-6-(4-
М о метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно мем ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ії М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С де-о МОУ. 7, «он | 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С ж М-с ї іл)піридин-2- 279 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обтмн о |1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «А. ((5)-1-(2-метокси-6-(4-
М о метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2- м рт ГУ ї «ОН |тідроксифеніл)піридазин- 4-іл)- г ши ун З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МН» С о о іл)упіридин-2- 280 МУ і М он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах в Й іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но х / х| метилбутаноїл)-М-((В)-2-
М (диметиламіно)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- яю ртнио У «ОН Ігідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С Я М-о М З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МН С о о іл)упіридин-2- 281 М Ї М он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах в М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но І; х | метилбутаноїл)-М-((А)-2-
М (диметиламіно)-1-(4-(4- метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М (3-(З-аміно-6-(2-
М ро с т «он| гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Фі ра ух З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
МН є о о іл)піридин-2-
М й . 282 М | о7зуно Ціл)окси)етил)піперазин-1-
Мах, бі іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но АСУ метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-
МК хлор-1-метил-1Н-піразол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2-
М а ай СУ «он | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г ри М-б м 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
МН С о ; іл)упіридин-2- 283 М Ї М он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мх а іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но ух метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-
ММ хлор-1-метил-1Н-піразол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((3-(5- ек 0. их (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
МН ХО | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 2 ІК М З о У. З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- м 05 «ОН | іл)піридин-2- 28А Ма, то й ї іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но. о іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- мно |5-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- ух гідрокси-М-((85)-1-(4-(2- за (гідроксиметил)-1Н-імідазол-1- он іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5-
М 0. хх (1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
МН Хо | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ? є мМ З о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М їз «он л)піридин-2- 285 Ма то 4 й іл)окси)циклобутокси)піридин-2- но о іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- мно |5-іл)-З-метилбутаноїл)-4- ле ух гідрокси-М-((5)-1-(4-(2- ія (гідроксиметил)-1Н-імідазол-1- он іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- » М о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С де-/о мо У «Он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С ж Тс у ілупіридин-2- 286 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обомно |1-іл)-2-оксоетокси)ізоксазол-5- и іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- «ке М-((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(1- оно ми МН ((17,35)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
І 2 М х. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- с д- ох «Он | 3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-
Са КО теенння 287 о іл)окси)циклобутил)метил)піпери
О7бомно |дин-4-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «ке ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(1- оно мМ ((1и,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Ї М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ЩІ де-о о. лу «он| З,8-діазабіцикло!|3.2.1)октан-8- са бен 288 о іл)окси)циклобутил)метил)піпери о7боюн о |дин-4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «тм ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
ХА
Мне М 4 ол о ОН (25,48)-1-(5-(2-(4-(3-(З-аміно-6- я М т (2-гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М | З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М.ю кв М іл)піридин-2- 289 /л Х іл)уокси)етил)(метил)аміно)-2-(3- но МО жо О/ МН |метоксиїзоксазол-5-іл)-3-метил-
Б-оксопентаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- в карбоксамід «1
М х. (25,48)-М-(В)-2-аміно-1-(4-(4- х метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1- дХ СД и | (28)-2-(3-(2-(4-(2-(4-(3-(З-аміно- мно ми то Мо а у 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- 290 й С о іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.ТПоктан-8- її | МН іл)піридин-2- а є Мне іл)окси)етил)піперазин-1- но. й / іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Структура (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М. (3-(З-аміно-6-(2- дек рт ст, Ї «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
АКА Сум 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
МН» С о іл)піридин-2- ака он іл)окси)етил)піперазин-1- 291 й | й й . з, 8 о ча іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но « метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й ((8)-2-ізобутокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(1Н-1,2,3- гло У о триазол-1-іл)феніл)етил)-1-((25)- г С Сом «ОН 2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
Мне ми холи то й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 292 матч о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- п МН | іл)піридин-2- іл)окси)етил)піперазин-1- но Зх іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(1Н-1,2,3- о триазол-1-іл)феніл)етил)-1-(2Н)- г С 0- «ОН 2. (3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-аміно-6-(2- мно г/м" и той ой гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 293 А ІМ З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М обомно ді р. т іл)піридин-2 ( ід ух іл)окси)етил)піперазин-1- но Св іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- -М . метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно ме МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
І» м ЧИ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С х:7о мит он | З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- фея ДІ ум о Ділупіридин-2- 294 7 о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- оно | 1-іл)уетокси)ізоксазол-5-іл)-3- ва; метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4-
З диметил-1Н-піразол-5- о іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ме МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
С гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Уста стр он попри ан у М- Мі те 295 2к о й о ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4-
ОЗ диметил-1Н-піразол-5-
ММ іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(25)-4-
Му МН» ((1й,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- вно гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- їх ІФ о он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- "па рт тоУ 577 | іл)піридин-2- 296 зим пи М-о й ї іл)окси)циклобутил)метил)-2- о метилпіперазин-1-
МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 їх метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- (Я М ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(4-(2-(4-(2-(4- ко (3-(З-аміно-6-(2- х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г СОУ «он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- мно С зитои" мо й ї іл)піридин-2- 297 мяч он іл)окси)етил)піперазин-1-
Ме | І іл)етокси)азет-2-ил)-3- е - метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но м- ((5)-2-ізобутокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г сир он З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- мно ми холи мо й г іл)упіридин-2- 298 м? є о іл)окси)етил)піперазин-1-
Що І МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- «Є - А метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Но м- ((5)-2-ізобутокси-1-(4-(4- метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4-
М (3-(З-аміно-6-(2-
С СОУ «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мно мч» | они М-с / М пори г і ридин-2 299 М | он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но їх Ї метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилоксазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2-
СЕ сито «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мн м» ! ви М-б М 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- г о іл)піридин-2- 300 М | он іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но що метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилоксазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід но (25,48)-1-(25,38)-4-(2-((4-(3-(3- г 7 ц аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» є з Кт 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- 301 ми" -о іл)піридин-2-іл)окси)етокси)-3-
М - х метил-2-(З-метилізоксазол-5- 7 о іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1- но Я в (4-(4-метилтіазол-5- мем іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід но (25,48)-1-(28,38)-4-(2-((4-(3-(3-
С 7 ч аміно-6-(2- о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» є АТО и З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- зЗ02 ми" о іл)піридин-2-іл)окси)етокси)-3- "и ї
М. метил-2-(З-метилізоксазол-5- ке се іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1- но -М 5 (4-(4-метилтіазол-5- мам іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- г тс гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне С о а З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- ми 5-5 «ОНІ іл)піридин-2-
Зо0З Ма | М-о М іл)окси)циклобутокси)піримідин- но о о 2-іл)проп-2-ін-1- мно іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- є ух метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4- ціанофеніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- х ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- дХ Дт гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне С о па З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8- ми" 9 «ОН іл)піридин-2- 304 М | мод М іл)окси)циклобутокси)піримідин- о 2-іл)проп-2-ін-1- но. о мно |іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- дя жгУух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ме ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- у ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
С лтс гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне С о п З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8- ми м г «ОНІ іл)піридин-2- 305 Мах Мо М іл)окси)циклобутокси)піримідин- о 2-іл)проп-2-ін-1- но о мно Пл)окси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є / З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
КИ м ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му Мнь ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Се гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о ра) «он | 3,8-діазабіцикло!|3.2.Токтан-8-
С "а, г 9-5 іл)упіридин-2- 306 7 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин-
Обтюн о |1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- дух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- п; ме ((5)-1-(6-(2-метил-1Н-імідазол-1- х іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((Е)-3-(5-
С ко. ль (1г38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
І | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Не є з і ого «он! 3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-8-
Ми М м-о у ій іл)упіридин-2- 307 Мах о іл)уокси)циклобутокси)піримідин- но мно |2-іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- м. МН ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- он С Й и гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Св З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М. их а сита «оно іл)піридин-2- 308 С тд М-о й Її іл)окси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
М, метилбутаноїл)-М-((В)-2-
Ого (циклобутил(метил)аміно)-1-(4-
М о (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно мМ МН (13А)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- бу гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Є о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Ста г ій «РА Пл)піридин-2- 309 М о; ке й ї іл)окси)циклобутокси)піперидин- о 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- мно |метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Ух ((5)-1-(4-(оксетан-3- 9 іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми На ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
СУ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о м7-о сон | 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- 310 С ва оо іл)піридин-2- , о іл)окси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Е метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1- фторциклопропіл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ще КМ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С хало Мо оту о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
С ма М ї іл)піридин-2- 311 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- оно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-М-((1 5)-1-(4-(2,2- -Ь28 дифторциклопропіл)феніл)етил)-
Ре 4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му МН» ((1738)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-
Ще Кк гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С хо МО Зх он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С Ж йо у ілупіридин-2- 312 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
АХ дух метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(2,5-
Ям диметил-1Н-імідазол-1- о іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ще М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С хе Мо их он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
С Ж б ї іл)упіридин-2- 313 о іл)окси)циклобутокси)піперидин- оно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4- --Одх диметил-1Н-імідазол-5- м іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми МН» ((1738)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ще КМ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ФІ хо, Мо З, он | З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
Фе я г йо ій іл)піридин-2- 314 7 о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(3,5- що диметил-1Н-піразол-4- що іл)уфеніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му МН» ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- она гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о ра оні З,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- 315 7 о о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- оно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ри метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 7 -М ((5)-1-(5-(4-метилтіазол-5- м іл)піридин-2-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((1 8 28)-2- ою хо. хх (5-(11,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
Сіл ТА, гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН М о М . - -
А С р он З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- її Мо м іл)піридин-2- 316 М, о ій іл)окси)циклобутокси)піридин-2- у ОН іл)уциклопропіл)метокси)ізоксазо в у л-5-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- ї ух гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(1-(1,38)- он | 3-(9-(3З-аміно-6-(2- ми - Ігідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- но к р Суу Оу окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- - о 4- 317 и о пн ілуметил)циклобутил)піперидин- 4-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «| ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- м іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(1-4И11,38)- 3-(4-((9-(З-аміно-6-(2- ши? ен гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- и СС - окса-4,9-діазаспіро|5.5Іундекан-
М, с м-о й 4-іл)уметил)піперидин-1- 318 ОМ м о7 "мн | іл)уциклобутил)метил)піперидин- 4-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- ще ! метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- (3-(З-аміно-6-(2- см ай г «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г р М-б Мі З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Мне с о о іл)упіридин-2- 319 й | " оно ЦЗ іл)окси)етил)піперазин-1-
Мах є іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- но Ох метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-
ММ фтор-1-метил-1 Н-піразол-5- іл)феніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4-(1г,3В8)- оно ми МН 3-(2-(9-(3-аміно-6-(2-
Ї » гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-1- дм мо «оні окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-
С ОО ія 4. 320 о іл)етокси)циклобутокси)піпериди обтюно | н-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 8 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Є / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(1-(4- дл (3-(З-аміно-6-(2- г м7-о х «он| гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН» Є МВ о То м 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8-
М | М о о іл)піридин-2-іл)азетидин-3- 321 Мах оон іл)окси)піперидин-1- но іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- прог ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4-(1г,3В8)- м с оси фенілупірича діт)
М Їх о он | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- -- пу ди 9 | Н-піразол-1-іл)бут-2-ин-1- 322 он й шк іл)окси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 57 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
М. лю (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(3-(4- вн ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Се гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М. их о М Се З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
То вила он ілупіридин-2- 323 м-д й Її іл)уокси)циклобутокси)піперидин- о 1-іл)упроп-1-ін-1-іл)ізоксазол-5- й іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- г М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- й іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(18,3НА)-3- м. ль (4-(11,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- вно гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- т» с дто «ен 13,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- а г о ї іл)піридин-2- 324 ак п о іл)уокси)циклобутокси)піперидин-
МО |1-іл)уциклобутокси)ізоксазол-5-
Є іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси-
М й М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2- (ЗаВ,ба5)-5-(1г,38)-3-((4-(3-(3- оно м" МН» аміно-6-(2-
І гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- она о Н учи СУ «он | 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
С ке М-о М іл)піридин-2- 325 зим то н о іл)уокси)циклобутокси)гексагідроц о вн иклопента|с|пірол-2(1Н)- іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ї / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно му МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- аа сі ддроксифеніг)ліридавин злу
М о плоту «он | 3,8-діазабіцикло!3.2.1|октан-8- 326 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин- о7бтюно |1-іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5- в іл)у-З3-метилбутаноїл)-4-гідрокси- «7 М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- м іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(3-
ОН мк, Мн (01 и3Н)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
С он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С ї З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М. пет о Є іл)піридин-2- 327 С п мн | іл)окси)циклобутил)аміно)метил) о -- Гу бо біцикло!1.1.1|пентан-1-іл)упроп-2- ко М ін-1-іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї Х ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- зм іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування р; (28,48)-1-(28)-2-(3-((3-(3-((3-(4-
Н (3-(З-аміно-6-(2-
М м гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- оо З,8-діазабіцикло/3.2.Т|октан-8- о іл)упіридин-2-іл)окси)азетидин- 1- с шу М іл)уметил)біцикло!|1.1.1|Іпентан-1- 328 г ги 57 іл)упроп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол-
ПН є о - Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4-
М Ї гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-
Мк, метилтіазол-5- но іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(3-(4- ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- зм -о гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
ХХ л СМ о он | З3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- пес їй м 00 |іл)піридин-2- 329 он М Мн о іл)окси)циклобутокси)піперидин- 2 ото 1-іл)-2,2- сад дифторпропокси)ізоксазол-5-іл)- чле З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-((18,48)- хе о 4-((11,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
СХ рий сх гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- в др рид
Ко о вона «онІ 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- г " Ж Мм-о ї іл)піридин-2- 330 онов, с о іл)окси)циклобутокси)циклогекси з МО |луізопропіл)аміно)етокси)ізоксаз
Є Ї р ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4-
КІ т гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-((18,48)- св о 4-((11,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ше гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ко ї о его «он 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- и ко ї іл)піридин-2- 331 оноОМой кр, о іл)уокси)циклобутокси)циклогекси м ММ |л)аміно)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- г Ї . метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- м ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(18,48)- оно м'я МН 4-((11,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- бе гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о. о «он 3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-8-
С "7, СУ ого іл)піридин-2- 332 о о іл)окси)циклобутокси)циклогекси о7оюн |л)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- «ке ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- м іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(1-(2-(4- ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- мор З 8 діазабіцикло|3.2. Поктан 8. - о. он| 297 зе. то ша о АТ о о | іл)піридин-2- 333 С ма о Її іл)окси)циклобутокси)піперидин- обсткно |1-іл)етил)азетидин-3-
От іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- 57 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(4-(2-(4- с о ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
СХ г ІФ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- цн» є о пит 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8-
Ам С м М. і 9 «он іл)піридин-2- 334 Ме М-о ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- но о 1-іл)етил)піперазин-1- о мно ілу)ізоксазол-5-іл)-3-
У дух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ме ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- мно он| (13Н)-3-(3-(4-(3-аміно-6-(2-
М м м З К с Ігідроксифеніл)піридазин-4-іл)- м с с мой 1Н-піразол-1-іл)бут-1-ин-1- 395 що по о іл)уциклобутокси)піперидин- 1-
МН - - - он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- во ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- «Он аміно-6-(2- и З м гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- он КЕ мой М-о й 1Н-піразол-1-іл)-2,2-дифторгекс- -М З-ин-1-іл)піперазин-1- 336 М Уу-к СК Он іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
М- М в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- « і ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(1- мА и ((17,38)-3-(4-(1-(4-(3-аміно-6-(2-
М У 7 ес гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- т -М М, сотої «ОН 1Н-піразол-1-іл)етил)піперидин- он Ям М-о Її 1- 337 о іл)уциклобутил)метил)піперидин- об скно | 4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3-
От метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 5; ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- м іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід оно мч МН (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-
А ((1т,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Яра суто, й З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- 338 зи М "о о ї іл)упіридин-2- он іл)окси)циклобутокси)піперидин- 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
Є метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4-
М амінотіазол-5-іл)уфеніл)етил)-4-
МН» гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(1,9,4- оно м" МН тіадіазол-2-іл)феніл)етил)-1-
Се (он ача аа ",38)-3-((4-(3- о он (З-аміно-6-(2- та г о |гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 339 й то о о Її З,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- обхун | іл)піридин-2- іл)окси)циклобутокси)піперидин-
У 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3-
М-Мм метилбутаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми Ма ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
Се гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- пра. гу 9 27 | ілупіридин-2- 340 зим то о 9 Її іл)уокси)циклобутокси)піперидин- обуно | 1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- од ((5)-1-(4-(2-оксопіридин-1 (2Н)- д- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-((138)-3- г г ((4-(3-(3-аміно-6-(2- но с он | гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г і З М 13,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8-
ГО Мо й іл)піридин-2- 341 он ОМмоій кв, о іл)окси)уциклобутокси)піперидин- мно 13-іл)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
ХУ / ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
М МН
1, (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-((1г,38)-
С 3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-
Ме й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С ду З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- о он | іл)піридин-2- 342 й З м 0 іл)окси)циклобутокси)метил)піпе то в Її ридин-1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
МН ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- 8 іл)феніл)етил)піролідин-2- ї Й карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(3-(4- о (3-(З-аміно-6-(2- г 9 и гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г г Мо й ї З3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
Мн» Мо о іл)піридин-2-іл)окси)азетидин-1- 343 мя ІК МН іл)піперидин-1-
Ме | о іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- т / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- но " ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(3-
ОН ом-М мн ((1и,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- 2 он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
С Н З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
М пе о ще іл)піридин-2- і мн | іл)окси)циклобутокси)метил)біци за Сто - си)метилу о -- ьо кло|1.1.1|Іпентан-1-іл)проп-2-ін-1- дя» М іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
Ї Х ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- зм іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(3-((3- ((1и3г)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- но /Нь гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
М о а З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- а ЛА не оо ех х «ні іл)піридин-2-
Ше йо ї іл)окси)циклобутокси)метил)біци 345 о кло|1.1.1|Іпентан-1- об скмн. | іл)метокси)проп-1-ін-1- в іл)ізоксазол-5-іл)-3- х / метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми а ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Ще М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
СК дув «Мо х «он | З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-
С "А, г йо Її іл)піридин-2- 346 о о іл)окси)циклобутокси)піперидин- обно |1-іл)-2-метилпропокси)ізоксазол- в Б-іл)-3-метилбутаноїл)-4- «же гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- м метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2-карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- о Ж ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- нт гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Ж с Е о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- ее их 5 «ОН іл)піридин-2- 347 зим пк Мо ї іл)уокси)циклобутокси)-3,3- о - о дифторпіперидин-1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в. ДІ З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї | м ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(4-(2-(4- с о ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
С ІФ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
Мне о Мт й -
А ІК ЩІ 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- м 9 «9НІ іл)піридин-2- 348 Ше М-о ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин- но. о о 1-іл)етил)піперазин-1- мно Плуїзоксазол-5-іл)-3-
Є з метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-
М ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(4-(2-(4- зом о ((1й7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2-
С г с гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
МН; Мо Митяк - - 4 ІК Гл 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- ї 9 «он І іл)піридин-2- з49 Ма, М-о Її іл)окси)циклобутокси)піперидин- но о о 1-іл)етил)піперазин-1- мно Плу)ізоксазол-5-іл)-3- й дух метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ме ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 18
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(11,35)- оно ме МН 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-
Ї » м хо гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- (ФІ х:70 мол он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С А ус іл)піридин-2- 350 о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 57 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- м іл)феніл)пропіл)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- оно ми МН ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- і 2 М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- (ФІ хо си Ех он 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8-
С до М-о ї іл)піридин-2- 351 о іл)уокси)циклобутокси)піперидин- он 1-ілуетокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ро ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-
М іл)феніл)пропіл)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- он аміно-6-(2- к сито «он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
А то 1Н-піразол-1-іл)пент-3З-ин-1- дБ Ме ХХ ШО о ве іл)піперазин-1-
МН» МН іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в/з метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- т Й СМ ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5-
М іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(25,68)-
Я 4-((11,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- он гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ї Є о З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-
Из о! се 9 «М іл)піридин-2-
З35З С "ку Мо й Її іл)уокси)циклобутокси)-2,6- о диметилпіперидин- 1-
М іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в. З метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї Й м ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування бавовни -: ідроксифенілпіридазивйй зва |лдокси)піперидин-1- нс ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-о- с карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-(1-(4- ет к (3-(З-аміно-6-(2- ох пн яв гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- в тРНК
З,8-діазабіцикло|3.2. П|октан-8- он ме й іл)піридин-2-іллазетидин-3- п й г 355 | іл)окси)піперидин-1- ще я іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- : що метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- (| ОК ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ої пуй іл)феніл)етил)піролідин-2- ба І ШИ карбоксамід х
Федів аиЯ сг (З-аміно-6-(2- С» ідроксифенілупіридазивяях 3,8-діазабіциклої3.2 октав | 3ННЩЩ-ей- З: -5-іл)-З-метилбутаноїл)-4- с іуфенілетилітролідИЬЕЕ С З(|О001с (25,48)-1-(2Н)-2-(3-(2-(2-(4-(3- ї 7 ; (З-аміно-6-(2- кум, я : гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и т тт / - 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ши и ілупіридин-2- З ж 357 |іл)окси)етокси)етокси)ізоксазол тк ! 4 -5-іл)у-3-метилбутаноїл)-4- во . т Б гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- т Ї т метилтіазол-5- що шт ! х іл)феніл)етил)піролідин-2- с й карбоксамід Ту (25548)-1-(5)-2-(3-(2-4- шити ((17,35)-3-(2-(9-(З-аміно-6-02-...... я к гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ОК яких КТ 1-окса-4,9- Мах и и діазаспіро|5.5)ундекан-4- й т й 358 |іл)етокси)циклобутокси)піперид г ин-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- и ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- м х іл)феніл)етил)піролідин-2- як ШИ карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4- шоу ((1738)-3-(2-(9-(3-аміно-6-(2- х КГ а ра к гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |у и т ГГ дк 1-окса-4,9- -ее с па и нн п с діазаспіро|5.5)ундекан-4- б Кути іє шк 359 |іл)етокси)уциклобутокси)піперид : Ї ин-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- чо од метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- вклові ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- мав х іл)феніл)етил)піролідин-2- не ШИ карбоксамід У (25,48)-1-(28)-2-(3-(2- мой й (Зан,5А,баз)-5-(1г,3НА)-3-((4- А І А х (3-(З-аміно-6-(2- ки ти бики гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | Кияк ! рАОАИТ
З,8-діазабіцикло/|3.2.Т|октан-8- Ї Ї А р я--ї її К іл)упіридин-2- й 7 " г і 360 |іл)окси)циклобутокси)гексагідро ож циклопентаї|с|пірол-2(1 Н)- ОО іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- гл і х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- як НИЙ ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- х іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- т ут ((17,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-..| Ди що гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- (1 як . 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | че ти т С ян іл)піридин-2- 0 Мт М р ії іл)окси)циклобутокси)піперидин м шо Кк 361 | ДМ в. А іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5 яд іл)-З-метилбутаноїл)-4- св гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- й ль метилтіазол-5- фу іл)феніл)етил)піролідин-2- У карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- т и ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- А Ак Клич, шк гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- / ї 7 ЩЕ кож ї уж сх
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ЗИ кет Ї КОМ т ин іл)піридин-2- С А Ми хе я зво іл)окси)циклобутокси)піперидин т ї Ї -1-іл)етокси)-4-хлорізоксазол-5- в іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- вт гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- оч Ж метилтіазол-Б- и ш іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-М-((5)-1-(4-(1,9,4- той тіадіазол-2-іл)феніл)етил)-1- у ї х щ (25)-2-(3-(2-(4-(11,35)-3-(43- 1 х. (З-аміно-6-(2- що я КК окт отут і пов гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- г Ї у Ве у Ж й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- зу Ж ши ше 363 |. і іл)піридин-2- і іл)окси)циклобутокси)піперидин в -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ач метилбутаноїл)-4- ян - - - х г бот гідроксипіролідин-2- 1; карбоксамід (25,48)-М-((5)-1-(4-(1,9,4- шойує тіадіазол-2-іл)феніл)етил)-1- Х р КЕ ку . (ав)-2- (зачитав ОТ яти у (З-аміно-6-(2- в ди ПК 7 ян гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Її ї Мити щу - і 64 |3,8-діазабіцикло|3.2.1октан-8- з . г Ж іл)піридин-2- у іл)уокси)циклобутокси)піперидин сі -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в 4 т метилбутаноїл)-4- ій бот гідроксипіролідин-2- пли карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- зі ву (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- А Ак, шк гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | Ти котото к. 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ти ТУ іл)піридин-2- Скит А 365 іл)окси)циклобутокси)піперидин у Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- зу метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4- от диметил-1Н-імідазол-5- кб, ї ж іл)феніл)етил)-4- у гідроксипіролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- шою ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | Акти у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |! о, ко я у я 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | АТ Ки іл)піридин-2- битих ни шо з66 іл)окси)циклобутокси)піперидин " ще -1-іл)уетокси)ізоксазол-5-іл)-3- | ж метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(1,4- А у диметил-1Н-імідазол-5- г і іл)феніл)етил)-4- ко гідроксипіролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-4- щи (17,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2-.1., жи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ТИ ою шо у 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1)октан-8- | М ин ГЕ Я ян іл)піридин-2- ї ий Сини ен 367 |іл)окси)циклобутокси)піперидин й ї Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- м метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- тові ((5)-1-(5-(4-метилтіазол-5- й В: іл)піридин-2-іл)етил)піролідин- рр 2-карбоксамід х (25548)-1-(28)-2-(3-(2-(4- точи ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-..| Лях гідроксифеніл)піридазин-4-іл)ї (Її. у 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | иа чо я іл)упіридин-2- у я Мих Бу А А 368 | іл)окси)циклобутокси)піперидин М ї ЇГ -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- су метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- г ((5)-1-(5-(4-метилтіазол-5- с ? х іл)піридин-2-іл)етил)піролідин- р 2-карбоксамід Х (25,48)-1-(25)-2-(3-((3-(3-((3- р ((4-(3-(З-аміно-6-(2- й Усне я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ТК ж 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- й і іл)піридин-2-іл)уокси)азетидин- Ко З 1- ре - й де т пр- 369 |іл)метил)біцикло|1.1.1|пентан- що ГК -4 1-іл)упроп-2-ін-1- жо кю Ат ї- іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- А ня У метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 1 т Й ((5)-1-44-(4-метилтіазол-5- -Е іл)феніл)етил)піролідин-2- як як карбоксамід їі (БВ (25) а | ки и ((17,31)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-.0. | он, ся гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. Її. | ЦЕ . ААЦАЦО ТА 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | питати 1 ОК іл)піридин-2- ши и А 370 іл)уокси)циклобутокси)піперидин ЧІ -1-їіл)етил)азетидин-3- ях іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- Ці пе метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- шк ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(1-(2-(4- (1й731)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- іл)піридин-2- іл)окси)циклобутокси)піперидин 371 - -1-їіл)етил)азетидин-3- іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- зо ту (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ще чи у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- і і ПЗ . ки КТ - 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ати мА Ся и іл)піридин-2- и и ше шко 372 |іл)окси)циклобутокси)піперидин і 6 -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 5.0 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- А а ((5)-1-(4-(2-оксопіридин-1 (2Н)- Її Коня іл)феніл)етил)піролідин-2- лаві карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- м ши ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ра балкон . гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: р тот у-- й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-. | иа ГО ї рай іл)піридин-2- що Ми КА 373 |іл)окси)циклобутокси)піперидин г й й -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ! У ((5)-1-(4-(2-оксопіридин-1 (2Н)- чі іл)феніл)етил)піролідин-2- т й карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(3-(4- ра чн у де (3-(З-аміно-6-(2- ( я зе ей гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Тони Кі - р 3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- кож 4 Ї іл)упіридин-2-іл)окси)азетидин- о КТ а 374 | 1-іл)піперидин-1- оожнкя чи іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ГТ ши ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- бо Су ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- щої я-й іл)феніл)етил)піролідин-2- ти х карбоксамід іще й
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- т (и (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- вм, ол , гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: т й пани и: с 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 7 тра и іл)піридин-2- отих я 375 іл)окси)циклобутокси)піперидин 7 А -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- | т бе метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(2,5- А диметил-1Н-імідазол-1- пока іл)феніл)етил)-4- ясні гідроксипіролідин-2- " карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- хо ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- У ро й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: т . код )- й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Метт Ї СЯ ян іл)піридин-2- У Мт й 376 іл)окси)циклобутокси)піперидин : Ж -1-іл)уетокси)ізоксазол-5-іл)-3- ол метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(2,5- ! ах диметил-1Н-імідазол-1- а іл)феніл)етил)-4- же гідроксипіролідин-2- : карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- ж т "а (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- с бот, ря , гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: На с. ок д зр . 3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- | пра ню
Ї л)піри дин-2- и -е учи р я я 377 іл)окси)циклобутокси)піперидин 7 її -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- б метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(3,5- І их диметил-1 Н-піразол-4- вних іл)феніл)етил)-4- с ШИ гідроксипіролідин-2- и карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- - ви ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- Х А жо. ре й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ит | . ху. 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | че ие Й чі дей іл)піридин-2- че Мч Кн і 378 іл)окси)циклобутокси)піперидин Т 5 Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- вх метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(3,5- Їх в диметил-1Н-піразол-4- ший хх іл)феніл)етил)-4- м я гідроксипіролідин-2- у карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25548)-1-(25)-2-(3-(3-(4- ах ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- лових ГК гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Г й і Її ї | Я по 3,8-діазабіцикло|3.2. 1октан-8- т ж а: лиш Я іл)піридин-2- і. г іл)окси)циклобутокси)піперидині я 379 ! зоугок Її я оон -1-іл)упроп-1-ін-1-іл)іізоксазол-5- і АК іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- яко як Д Ж х гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- Г і їх метилтіазол-5- зи іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-4- 5 ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- оляшвя чи ди гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Ї ати 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- о й. ілупіридин-2- в. - 80 іл)окси)циклобутокси)піперидин Ї ! шо К- -1-іл)упроп-1-ін-1-іл)іізоксазол-5- А ек ї зо іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- як Х В Я У гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- Т і х метилтіазол-5- бр іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((3-(3- 7 пи (((1и,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | 27750- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |М ть х 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- і А іл)піридин-2- ек -її іл)уокси)циклобутил)аміно)мети ож - 381 |л)біцикло|1.1.1|пентан-1- 7 нн, у м-й и іл)проп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- Кант дені 5-іл)-З3-метилбутаноїл)-4- п у а гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- й метилтіазол-5- п іл)феніл)етил)піролідин-2- З карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((3-(3- ша (((1638)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- | 7-х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | 0007, з 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- й д - - хе, й х іл)піридин-2- ет -е їі іл)окси)циклобутил)аміно)мети х ! жо МИ. 382 |л)біцикло|1.1.1|пентан-1- ААУ. іл)проп-2-ін-1-іл)окси)ізоксазол- і р бий дей, 5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- а а гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- й метилтіазол-5- А іл)феніл)етил)піролідин-2- 7 карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н)-2-(3-(3-(3-(3- т ((4-(3-(З-аміно-6-(2- ши гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- -к КАК,
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- АТ 7 іл)піридин-2-іл)уоксидазетидин- ку пе 1- з рою М 383 | іл)метил)біцикло|1.1.1|пентан- Ї 7 ЕК 4 1-іл)упроп-2-ін-1- жор й іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- ше окт " метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й і ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- г іл)феніл)етил)піролідин-2- бо, карбоксамід Ф (25,48)-1-(25)-2-(3-(3-(4-(3-((4- ва (3-(З-аміно-6-(2- жи, Кт кий, гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ЕК ші й У 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ех Й я іл)упіридин-2- іа А ше 384 |іл)окси)пропіл)піперазин-1- й | Я Ї іл)упропокси)ізоксазол-5-іл)-93- | Бан метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ч й г ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Й и, Її х іл)феніл)етил)піролідин-2- ня ШИ карбоксамід У (25,48)-1-(28)-2-(3-(3-(4-(3-((4- (3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- пи ци
З3,8-діазабіциклоІЇ3.2.октан-в- | 702 іл)піридин-2- СЕ КИ 385 |іл)окси)пропіл)піперазин-1- - ЕЕ іл)упропокси)ізоксазол-5-іл)-3- і шої метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- о ве ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Ух іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((25)-2-(3-((3-(5- ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- У мутним 7 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ши и НИ Ч : іл)уокси)уциклобутокси)піримідин| х- Му 386 - - не Ж -2-іл)проп-2-ін-1- -о Що іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- т ск ШК метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4- що ах ціанофеніл)етил)-4- шк гідроксипіролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-((3-(5- ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ЙТоряжбит,
З,8-діазабіцикло/|3.2.Т|октан-8- шо збе х іл)упіридин-2- й сети Ще сей ся іл)окси)циклобутокси)піримідин| 5. ж 387 : : у ме -2-іл)проп-2-ін-1- яко ск, іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- Ті ск метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4- Що дові х ціанофеніл)етил)-4- гідроксипіролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-24342- в ((18,48)-44(17,38)-8-(44(848- 000 тити ук я аміно-6-(2- яд А п нн с ну гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ТИ й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 5 Ки о Х іл)упіридин-2- | ож 388 /. тові іл)окси)циклобутокси)циклогекс А ил)аміно)етокси)ізоксазол-5-іл)- є я
З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- хх ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- ! іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- 2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(4-(4-((4- . хх (3-(З-аміно-6-(2- т ть ей гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- й ви рити Ан 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- Кк щ Є Ї іл)упіридин-2- ме я 389 |іл)окси)бутил)піперазин-1- я я іл)бутокси)ізоксазол-5-іл)-3- | ей, і х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ||», шо ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Ся х іл)феніл)етил)піролідин-2- 7 карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(4-(4-((4- о, х Й (3- (З-аміно-6- (2- я ки Мт 7 ву гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- оди дитини БЕ 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ЕК ї Г іл)піридин-2- і М ше 390 |іл)окси)бутил)піперазин- 1- М . Гх іл)бутокси)ізоксазол-5-іл)-3- що оті метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- (| 7 - ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- а й іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-((Е)-3-(5- ТК оре у ((17,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- дочитати гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Ї А иа у Ко те 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- и пу іл)піридин-2- іш Шк 391 | іл)окси)циклобутокси)піримідин Ї Єв -2-іл)аліл)окси)ізоксазол-Б-іл)- | ех, , г
З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М-| ни і ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- / - іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(28)-2(34((Е)-34(05- ЄТровтть ! ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- . у, ш-і ї А школ - де гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Її і є о чі те
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- чу И - їх и іл)піридин-2- я . А 392 |іл)окси)циклобутокси)піримідин т ше -2-іл)аліл)окси)ізоксазол-5-іл)- б, . гу
З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- зш Єві ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (2548)-1-(28)-2-(3-(3-(5- Я вия ((1г,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- олив гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ТО ! г й За. У-
З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- м ва й ей іл)піридин-2- щ ї ши 393 іл)окси)циклобутокси)піримідин г ї Ї -2-іл)упроп-2-ін-1- бо я іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- ц ї ех кі метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й А. ту ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- ши 1-ілуфеніл)етил)піролідин-2- сх карбоксамід (25548)-1-(28)-2-(3-(3-(5- ча ча ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ой гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- мкл ШИ ви КИ
З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ще кт пт, Й / пове іл)упіридин-2- ! Ї Я ши
Зод | іл)окси)циклобутокси)піримідин ща Оу -2-іл)упроп-2-ін-1- -- І іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- в ле метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й У ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- і 1-іл)феніл)етил)піролідин-2- і карбоксамід У (25548)-1-(8)-2-(3-2-(4- и ((17,38)-3-((4-(4-(З-аміно-6-(2- йо шодо ун гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Жов боти г т й т У й 1Н-піразол-1-іл)бут-2-ин-1- и Мини На 395 іл)окси)циклобутокси)піперидин 5 03» ї Її -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- т са метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ех ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Ах іл)феніл)етил)піролідин-2- я карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2- ря рю . ((1А4В)-4-(1738)-3-(44(3-(3- | я чи щодо у аміно-6-(2- г КО щі м шу ії я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | МИТИ я 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ж Кк, ї г іл)піридин-2- ши я 396 /. комі іл)окси)циклобутокси)циклогекс г Ма ил)аміно)етокси)ізоксазол-5-іл)- тА, й
З-метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- в 7 ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- х іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- 2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- шоу ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-2- | |. хх, гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 1 ТИ К 0 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | чи бити чн Ей ой іл)піридин-2- бо учи онко 397 іл)окси)циклобутокси)піперидин М у Е -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- са метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- т кі ((5)-1-(6-(2-метил-1Н-імідазол- яко А г х 1-іл)піридин-3- щі іл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- т ви ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- Х жк, ик гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ЇСТИ ов ан 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Ма" ку ня йти че рн ілупіридин-2- я я Вау 398 іл)окси)циклобутокси)піперидин Й 7 Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- і ((5)-1-(6-(2-метил-1Н-імідазол- ях 1-іл)піридин-3- ШК іл)етил)піролідин-2- Ох карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-((3-(5- ЯХТ (17.38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- кий М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Кі 7 м Зоя у 3,8-діазабіцикло!|3.2. 1|октан-8- вия ТУ ян іл)упіридин-2- ЩЕ й іл)уокси)циклобутокси)піримідин| 7 ж зва : 5 В -2-іл)упроп-2-ін-1- вн, ей іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- й і -к в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- се и с тх ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- Те іл)упіридин-З3-іл)етил)піролідин- ще 2-карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н)-2-(3-((3-(5- Троє ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- коли К гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- те Її я бл, М. 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- ух зи Й пов іл)піридин-2- шк и 400 іл)окси)циклобутокси)піримідин и їж -2-іл)упроп-2-ін-1- в. й А іл)окси)ізоксазол-5-іл)-3- т з 0 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- з й ши ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- й іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- ее ШИ 2-карбоксамід х (25,48)-1-(25)-2-(3-4-(2-4- Го овя ((17,3г)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ши У я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Ей " на х 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | хи и іл)піридин-2- й ГИ 401 іл)окси)циклобутокси)піперидинід ж -1-іл)етил)піперазин-1- бок а ' ї х іл)ізоксазол-5-іл)-3- з дк т метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- и, ії К ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- Кат іл)піридин-3-іл)етил)піролідин- А 2-карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(2-(4- Готи ((17,31)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- очи Їм гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и Кч. г тю х 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | кл о ж ілупіридин-2- ще ший ддо |(іп)окси)циклобутокси)піперидин| І й жЖ -1-іл)уетил)піперазин-1- б, - іл)ізоксазол-5-іл)-3- я дО метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- І ії У ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- З іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- ту 2-карбоксамід І (25,А48)-1-(25)-2-(3-(4-(11,35)- г і пит х 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- лек стуки А гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ||: К г вн а ун
З3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | хуй ли у іл)упіридин-2- г ї Ї ож 403 |іл)окси)циклобутокси)піперидині 00 4 -1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- шо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- г ((5)-1-44-(4-метилтіазол-5- он Ії іл)феніл)етил)піролідин-2- фр карбоксамід шк
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(11,38)- Си , 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- р й нн І" й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- || її й -от АЙ ян 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | ех или й - іл)піридин-2- ши ше ож 404 | іл)окси)циклобутокси)піперидині 700 Я -1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- Ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- р ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А А ! У іл)феніл)етил)піролідин-2- ; Ко-е карбоксамід шк (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(443-(А| у (3-(З-аміно-6-(2- Ак ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |; | І г І од "М й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | чех тету Ї КО ок де іл)піридин-2-іл)окси)азетидин- ч АК ен Ще 405 |1-карбоніл)піперидин-1- х ; ї Г іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- . шу метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- - ні ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ик ї У іл)феніл)етил)піролідин-2- Ко е карбоксамід А (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4-((3- оту ((4-(3-(З-аміно-6-(2- КАК гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | їз о, р о 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | хай й ОК іл)піридин-2-іл)окси)азетидин- І: АК и 406 |1-іл)уметил)піперидин- 1- т я Г іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- сини метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- т ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А М іл)феніл)етил)піролідин-2- ж ни карбоксамід х (25548)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2- я и ((117534)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- 001 . гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: І й кими ря оо 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | а ПО те ілупіридин-2- щи Мб я 407 іл)окси)циклобутокси)етил)піпе й -ї разин-1-іл)етокси)ізоксазол-5- с КЕ іл)-З-метилбутаноїл)-4- У гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- фу метилтіазол-5- А іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2- шо ((1и7,3г)-3-((4-(3-(3З-аміно-6-(2- вч оту х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- . і й г, ра чин / ЕЕ: 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8- | пра й КОТ іл)піридин-2- ж мити в с 408 іл)окси)циклобутокси)етил)піпе . А разин-1-іл)етокси)ізоксазол-5- 00 Й іл)-З3-метилбутаноїл)-4- ОК гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- Ся метилтіазол-5- хв іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4-(2-(4- . Ки ( З - ( З -ам і но- 6 - ( 2 - є жк «т ї пн гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- КК Її . дач 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- в ОКОМ ши Ши іл)піридин-2- . о й 409 іл)окси)етил)піперазин-1- і : й Ж іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- бли обл метилбутаноїл)-М-(5)-1-(4-(4- |. Кі х фтор-1-метил-1 Н-піразол-5- и і іл)феніл)етил)-4- і-ш й х гідроксипіролідин-2- г карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4-(2-(4- й М. (3-(З-аміно-6-(2- вчу ит / ше гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- о, КИТА 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- що п ни шу іл)піридин-2- Я 7 А 410 іл)окси)етил)піперазин-1- 7 ї . 7 зе іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ви ! г метилбутаноїл)-М-(5)-1-(4-44-. | ен У фтор-1-метил-1Н-піразол-Б- ех, ру іл)феніл)етил)-4- іх / х гідроксипіролідин-2- що карбоксамід (25,48)-1-(2-(3-Ц18,35)-3-(4- т и с (1г38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- КАМ пови ню М й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: | ( ! І Кк Ян ОСИ 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | при спорт а ( з я Її іл)піридин-2- ТІ ро і 414 |іл)докси)циклобутокси)піперидин З шк -1-іл)уциклобутокси)ізоксазол-5- І г іл)-З-метилбутаноїл)-4- нач гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- я ШИ метилтіазол-5- х іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(2-(4- НИ ((17,31)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- до Х А гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и ве М х
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- шли ть, - Тв ілупіридин-2- ку роки 412 іл)окси)циклобутокси)піперидин ї 7 г -1-іл)уетил)піперазин-1- пот 7 А іл)ізоксазол-5-іл)-3- 5 шк: метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- а ГА ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- й 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- ето карбоксамід У (25548)-1-(28)-2-(3-(4-(2-(4- ЯМ пек, ((17,31)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- . ше А гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и кан ниши тю х
З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- в я Її ше іл)піридин-2- т Ай 413 |іп)окси)циклобутокси)піперидин|. | ше ше -1-іл)етил)піперазин-1- пох, А іл)ізоксазол-5-іл)-3- чі М: метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ж т ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- Ст 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- я карбоксамід ! (25,А48)-1-((8)-2-(3-(2-(4- й : ув ((18,38)-3-((8)-3-(4-(3-аміно-6- ж ри р Я (2-гідроксифеніл)піридазин-4- Я у ах Зах й М с є іл)-1Н-піразол-1-іл)бут-1-ин-1- шт ж А й Ї д14 іл)уциклобутокси)піперидин-1- й оте ой іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- и Кй метилбутаноїл)-4-гідрокси-МА (5 Й тю ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Що ки, а іл)феніл)етил)піролідин-2- ї ї Й карбоксамід шк (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4- Й хо ((15,3Н)-3-((5)-3-(4-(З-аміно-6- и ї що ит 7 Но (2-гідроксифеніл)піридазин-4- Ки З г ит іл)-1Н-піразол-1-іл)бут-1-ин-1- й ет жо АЦЯ т Ї
А15 іл)уциклобутокси)піперидин- 1- п-ей Ше де іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Код ок метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й ги ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Мотря іл)феніл)етил)піролідин-2- і ше карбоксамід х (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- тшоету ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- АХ ой гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: 7 Ї З шок у - 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 7 о т Г ваша У й іл)піридин-2- ей нн и 416 |іл)окси)циклобутокси)піперидин Ії У Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ся метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4- А амінотіазол-5-іл)уфеніл)етил)-4- ач і гідроксипіролідин-2- р карбоксамід тд
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(1- Фо ((1и7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- А А АЖ ик гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 1 ит мкм Ко о 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | и Мити ун ГО - ай Га іл)піридин-2- С Ох бі г ашеч 417 | л)окси)циклобутил)метил)піпер т й идин-4-іл)етокси)ізоксазол-5- ше іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- т гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ян метилтіазол-5- шт іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- шоу ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-2- я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | и кю 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | чи Му г У ня іл)піридин-2- Ка я Банк 418 | іл)окси)циклобутокси)піперидин М | У Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- вд метилбутаноїл)-М-(4-(1- си фторциклопропіл)бензил)-4- що г гідроксипіролідин-2- м карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- тою ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- А Аж шу , гідроксифеніл)піридазин-4-іл) 7 и, М 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | че Ми ие й іл)піридин-2- Соня в 419 |іл)окси)циклобутокси)піперидин Й 5 Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-М-(4-(1- со-і фторциклопропіл)бензил)-4- ЩО й гідроксипіролідин-2- Уж карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- . М хр ((1т7,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- пи Й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |ж 5 или я 3,8-діазабіцикло|3.2.1октан-в- | МТ ї ї іл)упіридин-2- 4 я шк 420 іл)окси)циклобутокси)піперидин . Гу і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ка ння метилбутаноїл)-М-((В)-2- - г (циклобутил(метил)аміно)-1-(4- " (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин- 2-карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((25)-2-(3-(3-(4- о тю х (12,55)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- | с дує ж гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: КІ г Ти 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-в- | ЗИ ЗИ ИН шо іл)упіридин-2- окт І КІ Ї іл)окси)циклобутокси)піперидин бор 421. |-1-іл)-2,2- | ач дифторпропокси)ізоксазол-5- й ті іл)-З3-метилбутаноїл)-4- мк гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- " метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,4Н8)-1-(2Н)-2-(3-(3-(4- Сонет, . (СтуЗА)- 8-3 аміно 00охиичи М ун гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ! ї / у зи сг уч 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | и холи й іл)піридин-2- Моя ї Ї іл)окси)циклобутокси)піперидин я о 422 |-1-іл)-2,2- -х Мй дифторпропокси)ізоксазол-5- до ! т іл)-З3-метилбутаноїл)-4- у Ку гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- А метилтіазол-5-іл)піридин-3- 7 іл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- код м ((17,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- дн пе І ших Я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | іх ла Й вк й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-в- | КИ 4 Е іл)піридин-2- і пі у 423 іл)окси)циклобутокси)піперидині| 7-7 ши і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Кит, і ж що метилбутаноїл)-М-((В)-2- шо я (циклобутил(метил)аміно)-1-(4- х (4-метилтіазол-5-іл)феніл)-2- оксоетил)-4-гідроксипіролідин- 2-карбоксамід (25,48)-1-(25,35)-4-(4-(3-(3- Ух, аміно-6-(2- дя А кі гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- шк их й- х-хй АХ з 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- Ж жк ши - й олна дод |іл)бутокси)-З-метил-2-(3- ване - в : : т х Я і х вийеМ, метилізоксазол-5-іл)бутаноїл)- денне и: т 4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- г) у ЧІ метилтіазол-5- Я ія іл)феніл)етил)піролідин-2- сей карбоксамід / У
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28,35)-4-(4-(3-(3- й аміно-6-(2- ль ит / с З гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Кит рай -х КА : 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- КО - - я шли 425 іл)бутокси)-3-метил-2-(3- на дней де - є метилізоксазол-5-іл)бутаноїлу- | дн їх Паші ч 4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- 5 у в і метилтіазол-5- Я - іл)феніл)етил)піролідин-2- ш- карбоксамід ро- (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(1- х в ((1и3г)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- во гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: ! г І ок
З,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | М. Мийня ОК к. іл)упіридин-2- й Мини от Кк й 426 іл)окси)циклобутил)метил)піпер КА - . БО идин-4-іл)метил)піперазин-1- є Ї іл)ізоксазол-5-іл)-3- зе метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- -к о ((5)-1-(6-(А4-метилтіазол-5- КО як іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- ї Г ре 2-карбоксамід АХ (25,48)-1-(2Н)-2-(3-(4-Ц1- Кт ((173г)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- АЙ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ся А ши 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 7. ати ГТ ко ілупіридин-2- ше ти ие до | іпдокси)циклобутил)метил)піпер дач идин-4-іл)метил)піперазин- 1- ї Е іл)ізоксазол-5-іл)-3- ше, метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- що ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- а А іл)піридин-З-іл)етил)піролідин- ї Де 2-карбоксамід - (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(4- ж ми х ((123А)-3-(4-(Е)-2-(З-аміно-6- | АК я у жа и Исж (2-гідроксифеніл)піридазин-4- Т я ту А шо ї ит іл)вініл)піридин-2- М ж зр ит виш Ше 428 іл)окси)циклобутокси)піперидин Й і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ож метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- І У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ей іл)феніл)етил)піролідин-2- її карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- Я тки ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ж ХК и | 1 К х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ОК 7 и полю ЕЙ Щи
З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- вед Ї й ЩІ іл)піридин-2- ще ши ше до | ілдокси)циклобутокси)піперидин а . і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- | ех, шо метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Ї ї . ГУ ((5)-1-(2-(4-метилтіазол-5- з й іл)піримідин-5- -ї Й іл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- си тех ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ск С пан | х - : : : ой бити им, ух гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ОК и / жи 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- ше ий іл)піридин-2- ще я 430 іл)окси)циклобутокси)піперидин. С 7 і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- |, ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Ї ! кт ((5)-1-(2-(4-метилтіазол-5- ла А і х іл)піримідин-5- рю іл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(25,38)-4-(4-((4-(3- ра но (З-аміно-6-(2- І ! Ах ди гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- що ий а ут, у в 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- і шия ілупіридин-2-іл)окси)бутокси)-3- 0 ки и 431 метил-2-(З-метилізоксазол-5- і ; Я іл)бутаноїтл)-4-гідрокси-М-(5)-1-.....7 Я і, (4-(д-метилтіазол-5- як дені «ТЕ іл)феніл)етил)піролідин-2- То я Ух карбоксамід ши о, (25,48)-1-(28,38)-4-(4-((4-(3- св и (З-аміно-6-(2- шк АЮ Ки гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- шо Й ут и ї 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- АК се у ї т
А ілупіридин-2-іл)окси)бутокси)-3- 0 ку «сел ше 32 ШІ -и метил-2-(З-метилізоксазол-5- г ще І тар іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1- А те її, (4-(4-метилтіазол-5- яко ко й іл)уфеніл)етил)піролідин-2- ва й Хан карбоксамід й !
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (28,48)1-(25)-2(344-(И788)- 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ТА. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | мату
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- зи или хх іл)піридин-2- Ми Ко 433 |іл)окси)циклобутокси)метил)піп ї м еридин-1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- виш ни метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- А ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- што іл)уфеніл)етил)піролідин-2- кі карбоксамід 5 г ля як й" їх ть, х (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-((17,38)- а, АХА 3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- І І, гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. | т у
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- ми и ит х іл)піридин-2- М кю МТ ще: 434 |іл)окси)циклобутокси)метил)піп и еридин- 1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- ОК метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ії ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- шо іл)феніл)етил)піролідин-2- ки карбоксамід С фр (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(1- той ((17,35)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- | | Ам, гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |ї.7ТИ п, хо й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | чи У вн ши ть я ілупіридин-2- щини и 495 іл)окси)циклобутил)метил)-4- 7 ї Г гідроксипіперидин-4- с іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- то метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- А і У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- на ДИ іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(1- той ((17,38)-3-(4-(3-(З-аміно-6-2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 10 що х. 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | є вийти вит Кт / сон ілупіридин-2- ши ша и дав іл)окси)циклобутил)метил)-4- ви ОК гідроксипіперидин-4- А іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- шк метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й ша ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Є ви чи іл)феніл)етил)піролідин-2- шо карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування шко (25,48)-1-(28)-2(344-(1- "Її ((1г,3г7)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | ми и гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. у Код тт 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 7 А хо іл)упіридин-2- зу Ми важ Ш Г ди 437 іл)окси)циклобутил)метил)піпер і -- і идин-4-іл)метил)піперазин- 1- ж іл)ізоксазол-5-іл)-3- т метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ск зх ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- х і У 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- ї М карбоксамід о (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- шою ((1т7,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-..3.Х, ол І гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. | Па . ож до . 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | три ни іл)піридин-2- ї ще: Веди Шк я 438 іл)окси)циклобутокси)піперидин - Я -1-іл)уетокси)ізоксазол-5-іл)-3- ж метилбутаноїл)-М-((15)-1-(4- У (22- сит дифторциклопропіл)феніл)етил нт )-4-гідроксипіролідин-2- і карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- тою ((17;738)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- | дяки ; гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | 1 КК . ра - . 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | пит Її Пи іл)піридин-2- боки Я 439 іл)уокси)циклобутокси)піперидин г . . . У -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- зх метилбутаноїл)-М-(1 5)-1-(4- Гу (22- тут дифторциклопропіл)феніл)етил АХ )-4-гідроксипіролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- тт ри ((1т7,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- км К А. х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Бе т я ж 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ані А А іл)упіридин-2- ще ше ше 440 |іл)окси)циклобутокси)піперидин С ї 4 -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- | «к, р о метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї ; во ((8)-1-(5-(4-метилтіазол-5- З у і Ше іл)піразин-2-іл)етил)піролідин- є 2-карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- са пи ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- ск АХ р ! І хх гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Бо -к у Г ук 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- и А іл)піридин-2- Ще т ча 441 |іл)окси)циклобутокси)піперидин! ії -1-іл)етокси)ізоксазол-Б-іл)-3- хх, р метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Ї ! в, ((8)-1-(5-(4-метилтіазол-5- я Єв, ро" іл)піразин-2-іл)етил)піролідин- рт 2-карбоксамід х (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- мин ва (17.38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ти х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и Еш М з м-н ою Ко 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ви ни іл)піридин-2- 1 ОО дао іл)окси)циклобутокси)піперидин о Я -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- | як, в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ще і А ((8)-1-(6-(4-метилтіазол-5- Б С іл)піридазин-3- г іл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- в вит ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- що дит р а у А Кк КИ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ше С я ше ше 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- вия и іл)піридин-2- Ко і Ек 443 іл)окси)циклобутокси)піперидин ІЙ Я -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- | є, док метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ще ОО ((8)-1-(6-(4-метилтіазол-5- Ба ач іл)піридазин-3- - іл)етил)піролідин-2- " карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(1- як Кк ((1г,35)-3-((9-(З-аміно-6-(2- Ки ня ОХ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |ж 00 ин У ин и 1-окса-4,9- м МАЙ А М діазаспіро|5.5)ундекан-4- Кі ї- ож 444 |іл)метил)циклобутил)піперидин | 5-4. тий -4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- і ї метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- С іл)феніл)етил)піролідин-2- 7 карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25548)-1-(8)-2-(3-2-1- т хи ЖК ((17,38)-3-((9-(3-аміно-6-(2- ра: ШИ вич г Ех гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | х і не и м у оту ж 1-окса-4,9- р СА й -й -. Х. діазаспіро|5.5)ундекан-4- 5 а 7 я ї 445 |іл)метил)циклобутил)піперидин 7-5 дм -4-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- . їх й метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- і я ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід гас-(28,45)-1-(25)-2-(3-(2-(4- | хни ((3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ши чи шк гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ша ТК хо 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 2 Км. де ОТ І в іл)піридин-2-іл)уоксидазетидин- | а ши Я 4д4в о) л)метил)-4- и У Що Ї гідроксипіперидин-1- ей іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ж метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- : ГА ((8)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Є іл)феніл)етил)піролідин-2- С карбоксамід х гас-(28,45)-1-(28)-2-(3-(4-(1- г ій ((17,37)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- | гер гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ія кожен ик 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | вай зу ГТ 7 І в. іл)піридин-2- -е й Ми п й свй ддут | іпдокси)циклобутил)метил)піпер й і идин-4-іл)метил)піперазин- 1- й Е іл)ізоксазол-5-іл)-3- я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- що ((8)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- як шк кч 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- С Кл карбоксамід ко (25,48)-1-(2-(3-(2-(25,45,68)-4- ой ((1738)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-. | |. м гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ї що я жи ! ; - І 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1)октан-8- | М ит КИЙ ян ілупіридин-2- шу М Ко 448 іл)уокси)циклобутокси)-2,6- х Є Ї диметилпіперидин- 1- яму іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- - і метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- шк Її т ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- фа іл)піридин-З-іл)етил)піролідин- пт 2-карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(1- За т ((18,38)-3-((4-((5)-1-(4-(З-аміно- ою ту 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-| я я іл)-1Н-піразол-1- НН бр поч - їі Ї іл)етил)піперидин-1- чо рек г : шия я іл)уметил)циклобутан-1- м ня і то з 443 карбоніл)піперидин-4- ша ГО й іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- мя / ий метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- У ї ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ше іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((8)-2-(3-(2-(1- з Ж ((18,35)-3-((4-((5)-1-(4-(З-аміно- вити г 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- я- і Шакя іл)-1Н-піразол-1- д С і шк Ж. іл)етил)піперидин- 1- риття и ж не 4БО іл)уметил)циклобутан- 1- ще в Є ша. карбоніл)піперидин-4- и чи Ки бай іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- рота «і метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- С У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(1- ХР (15,3Н)-3-((4-((8)-1-(4-(З-аміно- м АК 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- КИ У бр іл)-1Н-піразол-1- С - її іл)етил)піперидин-1- ин яко 45 іл)метил)циклобутан-1- Р и чия я Кк карбоніл)піперидин-4- - и З її іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Т т ри и метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Кк АК У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- бок м іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25;48)-1-(8)-2-(35241- дн я ((15,35)-3-((4-((8)-1-(4-(З-аміно- к. ї А и 7 Пий 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- учня пбулня я й - м іл)-1Н-піразол-1- ги о ші А ши ше іл)етил)піперидин- 1- тії Ми с й. Я 452 іл)уметил)циклобутан- 1- ж і 5 дош карбоніл)піперидин-4- г зх іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Ми метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- У ((5)-1-44-(4-метилтіазол-5- ох іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(5)-2-(3-(2-(1- лі в ((15,35)-3-((4-((5)-1-(4-(З-аміно- кі дій й в 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4- чн нн а и Я т і З ук А іл)-1Н-піразол-1- п А ви ше іл)етил)піперидин-1- і М си Ж 7 А іл)метил)циклобутан- 1- ж ї 5 ї 453 карбоніл)піперидин-4- ги іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Митний метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 5 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ТУ іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(1- ЕТ м хол Ії ((15,38)-3-((4-((5)-1-(4-(З-аміно- ія й ко 7! й 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-|.-7 - по уч т ІйИ АК, і іл)етил)піперидин-1- дені м у вк
АБА іл)метил)циклобутан-1- же 5 2 в карбоніл)піперидин-4- го іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- юн метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- М ї ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Ух іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(5)-2-(3-(2-1- Й ж -т ((18,35)-3-((4-((8)-1-(4-(З-аміно- С оо її НО 6-(2-гідроксифеніл)піридазин-4-. 50 б Ту й іл)-1Н-піразол-1- рої й пк іл)етил)піперидин-1- хв ЧИ т і Ж
АББ іл)уметил)циклобутан- 1- ре І 5 що з карбоніл)піперидин-4- ох іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ни метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- іш ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ох іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(1- Аз и (пв,зА)-3-(4-(8)-1-443- 1 і очи аміно-6-(2- нин и у г т 1; Є А й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Я -к ни ше ев ШИ Г 1Н-піразол-1- м ТИМ т я іл)етил)піперидин-1- че і 5 Щі 456 |іл)метил)циклобутан-1- гом карбоніл)піперидин-4- Миття іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- 3 метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Шк ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(1- ки ((1и3и)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ОА м й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: | Па й ок
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Мою ОТИТ чи іл)піридин-2- шия Мини от КК й 457 іл)окси)циклобутил)метил)піпер ик і идин-4-іл)метил)піперазин-1- ж іл)ізоксазол-5-іл)-3- -ї метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- - г ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- і як іл)феніл)етил)піролідин-2- ур карбоксамід У (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(1- - я ИЙ ((173г)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- сиза . Аля гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. КІ шк ско
З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | тютюн пиши ше КИ іл)піридин-2- ти ит І й 45БВ іл)окси)циклобутил)метил)піпер КИ . - 7 Ми идин-4-іл)метил)піперазин-1- с: іл)ізоксазол-5-іл)-3- А метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ях ві ((5)-1-44-(4-метилтіазол-5- й іл)феніл)етил)піролідин-2- І Мо карбоксамід х (38,55)-1-(28)-2-(3-(2-(4- шов ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- А Ат , гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |: (Й й пи 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | М. и і ря іл)піридин-2- зу и я їла 7 459 |іл)окси)циклобутокси)піперидин й в -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- щі з метилбутаноїл)-5-(((5)-1-(4-(4- ек Ї У метилтіазол-5- п ши іл)феніл)етил)карбамоїл)піролі А дин-3-ілдигідрофосфат (38,55)-1-(28)-2-(3-(2-(4- ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-
З,8-діазабіцикло/|3.2.Т|октан-8- 9. тру чу то ти то ит то іл)піридин-2- ; о и іл)окси)уциклобутокси)піперидин о. чу биту, ит і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- зм "о о о 460 | метилбутаноїл)-5-(((5)-1-(4-(4- МН» п с тот метилтіазол-5- ми о У о іл)феніл)етил)карбамоїл)піролі М. он дин-З-іл- но ЦО (2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,3 " 5,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65- докозаоксагептагексаконтан- б7-іл)сукцинат
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-4- К. ((17,35)-3-(3-(3-(З-аміно-6-(2- хо и пи гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | хх т ян хі щ; п і 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ї Ка у ре они ж ілуфенокси)циклобутокси)піпер | ря Щі р 4 461 идин-1-іл)етокси)ізоксазол-5- 1 й с тя іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- 7 . пу гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- Ст метилтіазол-5- я-й іл)феніл)етил)піролідин-2- У карбоксамід (25548)-1-(28)-2-(3-(2-(4- І х. ((17;38)-3-(3-(3-(3-аміно-6-(2- п и дя гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | и сш я і 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | М. нй Мою ви ї Ї ілуфенокси)циклобутокси)піпер її ря ее 462 |идин-1-іл)етокси)ізоксазол-5- | УА 7 тт іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- рі Її Ж гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- ГЕ НИ метилтіазол-5- х іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25548)-1-(25)-2-3-(2-(4- хо ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ви рити я-й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)я | Ж 5 и АК і ши і 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ЙТИ и и с іл)упіримідин-2- а ит Я 463 | іл)окси)циклобутокси)піперидин и ще; -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- т 5 У метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- КО й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- 5-ї іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25548)-1-(28)-2-(3-2-(4- к. ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- жи ти М гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | -« Щі пдчтя А СТУ і 3,8-діазабіцикло|3.2.Токтан-в- | Ин и МОЖ іл)піримідин-2- а не НИ А 464 | іл)окси)циклобутокси)піперидині 5. ЖЕ й -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- т . г А метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Сі ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- а іл)феніл)етил)піролідин-2- х карбоксамід (25548)-1-(5)-2-(3-(2-(1- -- Хшн в ((15,38)-3-(4-(4-(З-аміно-6-2- | КАМ ян гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ки ТТ 1Н-піразол-1-іл)піперидин-1- м ши де й ше Шк Я ілуметил)циклобутан-1- КК яки і / Ж 465 |карбоніл)піперидин-4- ни і бле іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- А пи метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й пн ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ці бр іл)феніл)етил)піролідин-2- - карбоксамід з
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (2548)-1-(8)-2-(3-(2-(1- М хи ((15,38)-3-(4-(4-(З-аміно-6-(2- | 3 ко ян- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. й ри й ші Тл А 1Н-піразол-1-іл)піперидин- 1- р їж йо п Ї іл)метил)циклобутан-1- кій у фе тчи у м я 466 )/карбоніл)піперидин-4- зей Кт ї Ж іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- х. 7 г метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- / А А і ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- г У що іл)феніл)етил)піролідин-2- -- карбоксамід ! (25,48)-1-((5)-2-(3-(2-(1- р Мт (1й7,35)-3-((4-(4-(3З-аміно-6-(2- Кк я до ї й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- й / пу вн То ши я, і 1Н-піразол-1-іл)піперидин-1- м : і і й к-й і Ук ілуметил)циклобутан- 1- Я очи Ж Ж 467 |карбоніл)піперидин-4- щи я і т іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Ах т гу метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- 7 як й, й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- І шк іл)феніл)етил)піролідин-2- мч карбоксамід и (25,48)-1-(8)-2-(3-(2-(1- р ху шк ((17,38)-3-((4-(4-(З-аміно-6-(2- ; Д-т ри ди я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | 7-5 опи Її ї я 1Н-піразол-1-іл)піперидин-1- й- Ки Синя ше г іл)метил)циклобутан- 1- Є М-й т Мо ї ке 468 |карбоніл)піперидин-4- ля 7 ко іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- хе 5 ту х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Є прах ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А іл)феніл)етил)піролідин-2- й карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-(1- й Ї (((17,32)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | и и, гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- , . і « ї од утри, 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1октан-8- | тер А ши К. іл)піридин-2- фу ит Му 469 | ілокси)циклобутил)метил)піпер Ли . . "и Х Мт идин-4-іл)окси)піперидин-1- 2 х іл)ізоксазол-5-іл)-3- Я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- я 7 ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Оу іл)феніл)етил)піролідин-2- утя карбоксамід ко
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- і х ((17,35)-3-((6-(3-(З-аміно-6-(2- ди я важка я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- 50 ла й Бк
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8- зи у й ЩІ хи г Ї іл)піридазин-4- Кі и А и 470 | іл)окси)циклобутокси)піперидині 5-7 " ач -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- п ії х метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- А НИ ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- х іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(4- й М ((17,38)-3-((6-(3-(З-аміно-6-(2- кий ти Й дн гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ж їй сою Кк 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1октан-в- | Й ян ни ша я іл)піридазин-4- я тр я 471 |іл)окси)циклобутокси)піперидин|і 5. всей й -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- що « А метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Є ші ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- -ї іл)феніл)етил)піролідин-2- " карбоксамід (25,48)-1-((25)-2-(3-(4-(1- й Ї г ((1753к)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ие ту гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. мож тт, 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 7 тер мий ши ш У іл)піридин-2- и В 472 іл)окси)циклобутил)метил)піпер я ре идин-4-іл)метил)піперидин- 1- 2 Г іл)ізоксазол-5-іл)-3- я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- до К ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ОКУ іл)феніл)етил)піролідин-2- Кит ші карбоксамід - (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(1- Кк С т ((1и7,37)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | ки у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. г 1 с, ут 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | те мо СГ рн іл)іпіридин-2- рути сини Й до 473 іп)окси)циклобутил)метил)піпер й - - 7 ї о идин-4-іл)метил)піперидин- 1- ж іл)ізоксазол-5-іл)-3- ії метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- - КЕ ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ОХ іл)феніл)етил)піролідин-2- є пуття карбоксамід А
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
ОК
(25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(1- г Ї т (((11,3к)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | бе ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | цк | кол тт 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | "Є те ше ши х. іл)піридин-2- ит / дей 474 іл)окси)циклобутил)метил)піпер и рек ! идин-4-іл)окси)піперидин-1- 2 Ї іл)ізоксазол-5-іл)-3- ме метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- й ек іл)феніл)етил)піролідин-2- Тит я карбоксамід - (28,48)-1-(28)-2-(3-(4-(1- "т ((1и3г)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ри ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- у 4 КК. і ше Ку мин 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 7. Мт ща Що т ї з ко іл)упіридин-2- я и ит ой 475 іл)окси)циклобутил)метил)піпер ще у идин-4-іл)окси)піперидин-1- Ок іл)ізоксазол-5-іл)-3- щі метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- АК ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- р У іл)піридин-З-іл)етил)піролідин- ї дн 2-карбоксамід ше (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(1- КТ ((1и3и)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- сб т гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. і й ій им 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | Али, т т З хо
Ї л)піри дин-2- іп вершин пото й 7 п 476 іл)окси)циклобутил)метил)піпер БИ ук идин-4-іл)окси)піперидин-1- Ко іл)ізоксазол-5-іл)-3- Я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ск М ((5)-1-(6-(А4-метилтіазол-5- о г нач іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- Є Мт 2-карбоксамід -- ск и (28,48)-1-(28)-2-(34(4-(1- "г ((1и3и)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- о ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- || | в дткоятн 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ми в а и к. іл)піридин-2- ч дит ит 7 до 477 іл)окси)циклобутил)метил)піпер й брек идин-4-іл)окси)піперидин-1- Ж іл)ізоксазол-5-іл)-3- КЕ метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- що ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- АХ 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- ОК карбоксамід як
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(4-(1- не т (((17,843-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- | ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. |: ц Ї в че 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | тету й ши ШЕ З хх . ілупіридин-2- ід Кит вч дей 478 іл)окси)циклобутил)метил)піпер Я у І идин-4-іл)окси)піперидин-1- Ж іл)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ск г ((5)-1-(4-(2-метил-1Н-імідазол- ек Її У 1-іл)уфеніл)етил)піролідин-2- ОК карбоксамід ек (25548)-1-(25)-2-(3-((18,28)-2- Яви (Б-((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6- кол А (2-гідроксифеніл)піридазин-4- о ОЮ ма ие в, к іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан- о ТУ 8-іл)піридин-2- г ! --и іл)уокси)циклобутокси)піридин- ак Я ож 479. |2- що і іл)уциклопропіл)метокси)ізоксаз ЩІ до ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- а рі А гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- Кі метилтіазол-5-іл)піридин-3- ше ЧИ іл)етил)піролідин-2- ' карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-((18,28)-2- Яви (5-((1т7,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6- пн рин що і (2-гідроксифеніл)піридазин-4- ж ОЮ ти Ач к А іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан- век м -т г У под 8-іл)піридин-2- І | и іл)окси)циклобутокси)піридин- ше Ян 480 2- ха . а іл)уциклопропіл)метокси)ізоксаз | | ж ол-5-іл)-3-метилбутаноїл)-4- ші як х гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- г фойтні метилтіазол-5-іл)піридин-3- я І іл)етил)піролідин-2- ! карбоксамід ну (25,А48)-1-(25,38)-4-(15,35)-3- А ((4-(3-(3-аміно-6-(2- р я АЙ гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- р и В; й ї 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- що яти оо г БЕ З іл)піридин-2- Еш лиш; 481 | іл)окси)циклобутокси)-3-метил-| ук А ск 2-(З-метилізоксазол-5- 7 | В; Ат іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-І... ай денні єї (4-(А-метилтіазол-5- що 7 Махев іл)феніл)етил)піролідин-2- й карбоксамід і ї
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28,38)-4-((15,35)-3- зв . / ((4-(3-(3-аміно-6-(2- т ях гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ї те пи, ит і 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- шин І НІ іл)піридин-2- БОБ - «чи х З 482 |іл)окси)циклобутокси)-З-метил- з я К о 2-(З-метилізоксазол-5- ї | е й іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-|.. 79 денні «її (4-(А-метилтіазол-5- що ї Уже іл)феніл)етил)піролідин-2- зе карбоксамід я о
Зв (25,48)-1-(25)-2-(3-(3-(4- ву, ((17,38)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2-.. | А й Юм гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ї з ї «( Ї я би і У 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- я я-щй Шо і іл)піридин-2- моїй Є Ї іл)уокси)циклобутокси)піперидин оте я 483 |-1-іл)-2,2- -х Я дифторпропокси)ізоксазол-5- Ж іл)-З3-метилбутаноїл)-4- й ря гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- я- метилтіазол-5- " іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(3-(4- (т пт , (1,38)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2- | де як и, НН У, рн к гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ї т й | яю и че ей
З,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Хей ж і іл)піридин-2- Ко З Е іл)уокси)циклобутокси)піперидин по ве 484 |-1-іл)-2,2- о дифторпропокси)ізоксазол-5- я Ж іл)у-З3-метилбутаноїл)-4- є ря гідрокси-М-((5)-1-(4-(4- вк метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(1В4вУ| у 4-(11,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- имя у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |; І | . жк жк, У дж 3,8-діазабіциклоЇ3.2.1октан-8- | тра г о т З Як й
Ї л) пі ридин- 2- Бк А у. б ки хі ї що й 485 |іл)окси)циклобутокси)циклогекс м 7 Г ил)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ях у метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- сту ((5)-1-(6-(А4-метилтіазол-5- Ж іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- ї їе 2-карбоксамід А
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(18,48)- 5 ее
А-((1г,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- чи чия гідроксифеніл)піридазин-4-іл)я Ії Й у й 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | У" Мибтуєья ГО я я іл)піридин-2- ші А 486 |іл)окси)циклобутокси)циклогекс 7 т Її ил)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- У ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- Ин іл)піридин-З-іл)етил)піролідин- ГУК ДН 2-карбоксамід х (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(18,45)-| Ти 7
А-(1,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- оби М ит у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | І . ож Ж м 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | 7 стяг що и іл)піридин-2- С Ал ен не щи 487 | іл)окси)циклобутокси)циклогекс т З Ї ил)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- шекові ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А ї Ух іл)феніл)етил)піролідин-2- ї ул карбоксамід т (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(18,48)- 7 - Ї
А-((1г,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- сит вух сю х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ||. т . кож Й дк 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ра г ие КІ г й іл)упіридин-2- ч ї шия я 488 |іл)окси)циклобутокси)циклогекс 7 ї Г ил)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- у метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ш- й ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- в У іл)феніл)етил)піролідин-2- гй Ка карбоксамід Я (25,48)-4-гідрокси-1-(28)-2-(3- ши ї (2-(4-(1738)-3-(4-(3-(2-(2- її гідроксифеніл)імідазої|1,2- мит а|піримідин-7-іл)-3,8- то и Ж. діазабіцикло|3.2.1|октан-8- Кк я ше дво | л)піридин-2- их й Є . . У па в Я А іл)окси)циклобутокси)піперидин КАТУ я шия ой -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- й ї ї метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4- Мей ке метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
М, (25,А8)-1-(25)-2-(3-(2-(4- с з ше (11,35)-9-((4-(3-(3-аміно-6-(2- що и и А их, М. гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ОК о Код
З,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- и и и іл)упіридин-2- ї | Я 490 | іл)окси)циклобутокси)піперидині (С 7 Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-Б-іл)-3- | яд метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- й Ї ко щі ((5)-1-(5-(4-метилтіазол-5- ки ик ї У іл)піразин-2-іл)етил)піролідин- фс 2-карбоксамід А (25,48)-1-((28)-2-(3-(2-(4- Я ум, ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- Ну Ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- и гом ним КИ 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- дя КИ іл)піридин-2- 0 я 491 |іл)окси)циклобутокси)піперидин| 7 А -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- |в, а метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- т | вві ((5)-1-(5-(4-метилтіазол-5- й пн х іл)піразин-2-іл)етил)піролідин- і Її и 2-карбоксамід Ех (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- . о (1й,35)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- я М ка ач л-во гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | их ший у 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | їх. рий ки в і Е ілупіридин-2- Є ря я 492 |іл)аміно)циклобутокси)піпериди| х. т сх Я н-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- А тх метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- р ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- А іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-4- | іч ((1т7,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- ки дитини М й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. их шик й А 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Ми и : Ї іл)піридин-2- і мів ях 493 | іл)аміно)циклобутокси)піпериди| 5-7 й тлу ві н-1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Я У метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ГЕ ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- х іл)феніл)етил)піролідин-2- карбоксамід (25,48)-1-(25,38)-4-(3-(4-(3- - / (З-аміно-6-(2- ян вок ту гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Є і Ух ож З 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- 5000 і і, 494 іл)упіридин-2-іл)окси)пропокси)- Уа - в- ре рах
З-метил-2-(З-метилізоксазол-5- й У Аж НИ іл)убутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-І. ХХ / а т (4-(4-метилтіазол-5- г іл)феніл)етил)піролідин-2- - карбоксамід і
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25548)-1-(28,38)-4-(3-(4-(3- я / (З-аміно-6-(2- Йо що АОС гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Є У Її ш-- Пр, з
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- ),5000 и 0000 ші вай; дово л)піридин-2-іл)окси)пропокси)- й з-за Ура
З-метил-2-(3-метилізоксазол-5- 7. У Му ж іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-.. й / У. т (4-(4-метилтіазол-5- і іл)феніл)етил)піролідин-2- в карбоксамід ! (25,48)-1-((8)-2-(3-(4-((4- ре Ї до : ((18,3г)-3-((В8)-3-(4-(3-аміно-6- Ко ИТИТ ов (2-гідроксифеніл)піридазин-4- ит вх Ж, чу т іл)-1Н-піразол-1-іл)бут-1-ин-1- ли ие КЕ ілуциклобутокси)піперидин-1-. | З 1 496 |іл)метил)піперидин-1- УК в те іл)ізоксазол-5-іл)-3- пла метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- кн ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- С іл)феніл)етил)піролідин-2- о карбоксамід (25,48)-1-((8)-2-(3-(4-(4- ж 1 й ' ((18,31)-3-((5)-3-(4-(3-аміно-6- Одну ит у я (2-тідроксифеніл)піридазин-4- КОТА ж ке й р кан а ЧЕН іл)-1Н-піразол-1-іл)бут-1-ин-1- Ох ж ша іл)уциклобутокси)піперидин-1- | мех й Ї 497 |іл)метил)піперидин- 1- фо ан іл)ізоксазол-5-іл)-3- - ще метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Є их ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- а іл)феніл)етил)піролідин-2- у Ї карбоксамід шк (25,48)-1-(25)-2-(3-(4-((1т,35)- г з пит к 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- спе оби ай вн й Ж дО зв гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- |. і КО / се ї р дн 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | и й іл)піридин-2- ши шщ ож 498 | іл)окси)циклобутил)метил)піпері 00, Що азин-1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- г 7» метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- г. в ((5)-1-44-(4-метилтіазол-5- ня і я іл)феніл)етил)піролідин-2- фр карбоксамід шт (25,48)-1-((28)-2-(3-(4-((11,38)- ГСК лит х 3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- си, дтеци о иют у К р Г як гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | : К Ї МОЯ ян 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Хай ли ше іл)піридин-2- ще шк ї Ї 499 2 |іл)окси)циклобутил)метил)піпер 700 сеї, азин-1-іл)ізоксазол-5-іл)-3- ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- пт ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- оо У іл)феніл)етил)піролідин-2- і за карбоксамід А
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(131)-3- 01 и ((4-(3-(З-аміно-6-(2- у гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | зи т іч 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- |. » Ми пт ква ит й іл)піридин-2- І жі і Ди
БОЮ іл)уокси)циклобутокси)піперидин З жк -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- І метилбутаноїл)-М-((5)-1-(5- В фтор-6-(4-метилтіазол-5- тА іл)піридин-З-іл)етил)-4- обои гідроксипіролідин-2- р карбоксамід Шк (25,48)-1-(2-(3-(2-(4-(131)-3-01 ин ((4-(3-(З-аміно-6-(2- р чи шк гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | зи Ба я К.
З3,8-діазабіцикло|3.2. ПЦоктан-8- | М шов Й / вл іл)піридин-2- 7 (т А А ит
БОЇ іл)окси)циклобутокси)піперидин я й Е -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- сек метилбутаноїл)-М-((В)-1-(5- в фтор-6-(4-метилтіазол-5- шк іл)піридин-3-іл)етил)-4- ж шини гідроксипіролідин-2- ії Є карбоксамід х (25548)-1-(28)-2-(3-2-(4- м г (103Н)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(5- КА фтор-2- т т Зх их х Шо гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- я Ми де, обуви пи / я 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | ! ГТ їде Її у КИТИ іл)піридин-2- ! зу КМ шо ше 502 |. . З іл)окси)циклобутокси)піперидин -К -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- и іл)феніл)етил)піролідин-2- З карбоксамід х (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-4- и пови ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- Киї х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ве п и зт до в 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- их и іл)іпіридин-2- І шо й
Боз | л)окси)циклобутокси)піперидин з ї г -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- | і ач метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- я т ДІ ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- - КК іл)піридазин-3- ях й рт я іл)етил)піролідин-2- -К карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25548)-1-(28)-2-(3-(2-(4- з пн ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- А я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- же пут в ит у ж дк 3,8-діазабіцикло|3.2.1октан-в- | Ки іл)піридин-2- і яю іл)окси)циклобутокси)піперидині б сн 5ОД ! : ! і -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Ї а метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- || г ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- чи б мам - - и я ї і іл)піридазин-3- Я с й іл)етил)піролідин-2- як ШИ карбоксамід х (25,48)-1-(2Н)-2-(3-(2- очень х ((1848)-4-(13Н)-3-(4-(3-(3- | ку оту А Код аміно-6-(2- . т о І х тр т Се и гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | а ум ше 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | 8 Кек й Її іл)піридин-2- отв 505 (| іл)окси)уциклобутокси)циклогекс | А ил)(ізопропіл)аміно)етокси)ізокс шві азол-Б5-іл)-З-метилбутаноїл)-4- іш гідрокси-М-((5)-1-(6-(4- " метилтіазол-5-іл)піридин-3- іл)етил)піролідин-2- карбоксамід 2-(в-аміно-5-(8-(2-(18,37)-3-(1-|. (2-((5-(8)-1-(25,48)-4-гідрокси-| 77 2-((8)-1-(4-(4-метилтіазол-Б- | 07 и . іл)феніл)етил)карбамоїл)піролід) о, ик ,/" ж ин-1-іл)-З-метил-1-оксобутан-2-| (7 тет ТТ ОИ 5Ов іл)ізоксазол-3- ви шо я іл)окси)етил)піперидин-4- я іл)окси)циклобутокси)піридин-4- А к іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан- АХ
З-іл)піридазин-3- пл іл)фенілдигідрофосфат Х (25,45)-1-((25)-2-(3-(2-(4- я ((17;38)-3-(4-(3-(З-аміно-6-(2-. | 15, п гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- (11 На мот, зе 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- |? ЗАТ рт нт Г ном а ши й іл)піридин-2- шій ня Ей 507 (| іл)окси)уциклобутокси)піперидин 7 є Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- я метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- т зі ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- сх іл)уфеніл)етил)піролідин-2- Ге карбоксамід х
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,45)-1-(28)-2-(3-(2-(4- шоу ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- А об ЖК , гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | ІЗ 0, м Й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- |" Мити ПИТ з ян іл)піридин-2- Т ї ря р Ек 508 |іл)окси)циклобутокси)піперидин т є Ї -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- яд метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- шткові ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- до - х - - КО ат іл)феніл)етил)піролідин-2- рр карбоксамід У (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(25)-4- М. (2-((4-(3-(З-аміно-6-(2- г ит І й гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ж Ї Ме го Ж з і і 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- ою й ОК іл)піридин-2-іл)окси)етил)-2- синя й 509 |метилпіперазин-1- І Не іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- Ше ше метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- яв ак. ші ((5)-1-(6-(4-метилтіазол-5- т Ї г ШИ іл)упіридин-З-іл)етил)піролідин- рр х 2-карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(1-(2-((4- ко (3-(З-аміно-6-(2- ох ти, Ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ! | І ! ї а 7 і 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- т зи я тя Її шк іл)упіридин-2- А Му 5 Г 510 |іл)окси)етил)піперидин-4- КО сич іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- кое коні метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- Т Її У ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ням, є пу в іл)феніл)етил)піролідин-2- ше: ку карбоксамід Зади х (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(1-(2-((4- Ко (3-(З-аміно-6-(2- в, бити і я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ще І рі ко щ ! шли і 3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- ворс ше ши іл)піридин-2- яви У в 511 (| іл)окси)етил)піперидин-4- | І ж іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- А гу метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- я, сі ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- ї Ї ГЕ ШИ іл)феніл)етил)піролідин-2- и х карбоксамід (25,48)-1-(25)-2-(2-(4-((4- ж У жк 7 ((17,3г)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- 0) и Зртнци х гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | | і ї | Й ля Бі й 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | пету че І КТ У іл)піридин-2- ий тут уиим у 512 іл)окси)циклобутокси)піперидин і . -1-їілуметил)піперидин- 1- в іл)уацетамідо0)-3,3- сіни диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- мк ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- їж іл)феніл)етил)піролідин-2- - Й карбоксамід вик,
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25,48)-1-(25,35)-4-(2-((4-(3-(3- яд Зе аміно-6-(2- її ГАК гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- ой и зу З 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- у АК. шо я, 51З іл)упіридин-2-іл)окси)етокси)-3- С би я і ї метил-2-(З-метилізоксазол-5- 2 / : бай іл)бутанотл)-4-гідрокси-М-(5)-1-І.00С й р, (4-(4-метилтіазол-5- о як зі КО іл)феніл)етил)піролідин-2- зо я сяк карбоксамід ї 3 й (25,48)-1-(28,35)-4-(2-((4-(3- вну як и, (З-аміно-6-(2- ше 0 АК гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- же чути, и Що
З,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8- ку -о А 514 іл)піридин-2-іл)окси)етокси)-3- с бар их я ї / метил-2-(З-метилізоксазол-5- і І Ж шо іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-І.... г 2 КЕ - (4-(4-метилтіазол-5- в. м Дані ке іл)феніл)етил)піролідин-2- ТЕ з я ож карбоксамід Е кі (25,48)-4-гідрокси-1-(28)-2-(3- ки (2-(4-(1738)-3-(4-(3-(2-(2- фо я гідроксифеніл)імідазо|1,2- . М т в ун . а|Іпіримідин-5-іл)-3,8- о Ат ой хи вв с чл я діазабіцикло|3.2.1|октан-8- шк щини Би 515 іл)піридин-2- й є 5 Ї іл)окси)циклобутокси)піперидин у -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- -к в метилбутаноїл)-М-((5)-1-(4-(4- ох. і г х метилтіазол-5- ї я іл)феніл)етил)піролідин-2- У карбоксамід (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- " ((17,38)-3-(4-(3-(7-аміно-2-(2- Бе гідроксифеніл)імідазо|1,2- кни к а|Іпіримідин-5-іл)-3,8- я дит т діазабіциклої|3.2.1|октан-8- й т зт ва ШЕ КонАОИ
Бі в і л)піри д ин-2- ц У - хек ит Хі Її іл)окси)циклобутокси)піперидин --- с -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- й метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- її их ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- й фр іл)феніл)етил)піролідин-2- шт карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (38,55)-1-(28)-2-(3-(2-(4- Ї ((17,38)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2-..077ч4 (фосфоноокси)феніл)піридазині А Ах . діазабіцикло|3.2.1|октан-8- - тера и іл)піридин-2- чу ни а ше НИ и ФОН 517 |, . Ф ж іл)окси)циклобутокси)піперидин 4 -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- б метилбутаноїл)-5-(((5)-1-(4-(4- - ГУ метилтіазол-5- С пит я іл)феніл)етил)карбамоїл)піролі - дин-З-ілдигідрофосфат ! (25,48)-1-((25)-2-(3-(3-((3-((4- Фон (3-(З-аміно-6-(2- Х І Ко гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | Ки печити х 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | Мур джин и Кт іл)піридин-2- її ро й іл)окси)метил)азетидин-1- бли нн шк 518 |, 2 с іл)уметил)азетидин-1- Я іл)ізоксазол-5-іл)-3- в метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- отв ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- «А М) х іл)феніл)етил)піролідин-2- її 7 карбоксамід х (25,А8)-1-(28)-2-(343-(3А | ОС (3-(З-аміно-6-(2- | си ут школ , гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- || | і Й та ку 3,8-діазабіцикло|3.2.1)октан-8- | хай ий чит ме /, пе іл)упіридин-2- , , ї лій 519 іл)окси)метил)азетидин-1- й пе -- іл)уметил)азетидин-1- 7 Ї іл)ізоксазол-5-іл)-3- се метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- г щі ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- к- 4 як іл)феніл)етил)піролідин-2- ї ГИ шві карбоксамід в : гу (25,48)-1-(25)-2-(2-(4-(11,35)- св под их шт КМ 3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- шина Г шт гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- | мл и и си, и 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | чн шк іл)упіридин-2- и бо 520 |іл)окси)циклобутокси)піперидині 5, Ї ї -1-іл)яацетамідо)-3,3- от пи диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М- ї і ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- КА іл)феніл)етил)піролідин-2- - карбоксамід ь АК
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування (25548)-1-(25)-2-(3-(4-(3-(5- яю (1753г)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- | ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)у 1 1иИ ОЙ, , 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | и юн іл)піридин-2- ї - Мих і в де
Бої іл)окси)циклобутокси)піримідин я г -2-іл)упроп-2-ін-1-іл)піперазин-1- 7 Ї іл)ізоксазол-5-іл)-3- шк метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- . ач ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Є х іл)уфеніл)етил)піролідин-2- - ШИ карбоксамід А (25548)-1-(28)-2-(3-(4-(3-(5- яю (1753г)-3-(4-(3-(3-аміно-6-(2- | ит гідроксифеніл)піридазин-4-іл)у 1 1иИ ОЙ, , 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-. | уми т н Мт - ілупіридин-2- Ма их Ки 52? іл)уокси)циклобутокси)піримідин Ак -2-іл)упроп-2-ін-1-іл)піперазин-1- ї Ї іл)ізоксазол-5-іл)-3- шк метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- . рт ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- нич М іл)феніл)етил)піролідин-2- - ШИ карбоксамід А (25,48)-4-гідрокси-М-((5)-2-(2- дк - (2-(6-(2- ЯН - гідроксифеніл)піридазин-3- У в рі 5 іл)аміно)етокси)етокси)-1-(4-(4- | Хай. 4 ко У я 523 | метилтіазол-5-іл)уфеніл)етил)-1- х пені» а є у- ((5)-3-метил-2-(3- ИЙ Конні метилізоксазол-5- чні іл)бутаноїл)піролідин-2- і т КЕ карбоксамід (ч й й ер (25,48)-4-гідрокси-М-((5)-2-(2- ї я (2-(6-0- Ян т гідроксифеніл)піридазин-3- ї У Зв їз іл)уаміно)етокси)етокси)-1-(4-4-| М-Шшя ші в. 524 | метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1- У дев 5 оу- ((8В)-З-метил-2-(3- ик ул метилізоксазол-5- | І А ук іл)бутаноїл)піролідин-2- КК карбоксамід ий
Не
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Назва сполуки Хімічна структура о -ЛУО ек
Ж і (25,48)-4-гідрокси-М-((В)-2-(2- й ит -((6-(2- д-й Митк вні (2 (6 (2 Н Н й У ї А Я у гідроксифеніл)піридазин-3- є М-- У . : й Ж г х х й іл)аміно)етокси)етокси)-1-(4-(4- | Хо 5 й х стій дв 525 | метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1- хо й, 8 т Я ((5)-З-метил-2-(3- х й КО дн метилізоксазол-5- х. ит іл)бутаноїл)піролідин-2- рт у карбоксамід я й о ух і і (25,48)-4-гідрокси-М-(А)-2-(2- де й - --42- шнннй сне ку ва и я гідроксифеніл)піридазин-3- КОЮ д- й . . х ХХ м, м з х ї іл)аміно)етокси)етокси)-1-(4-(4-| ей Мати в 526 |метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-1- т А з У З ((8)-З-метил-2-(3- А ИЙ і Кк . Мн) НК і М - метилізоксазол-5- 7 х. М іл)бутаноїл)піролідин-2- тя М карбоксамід Аж
Ме -- че ов - з й ХМ Ї - ж, р-я : КИ й; (25,48)-М-((5)-2-((5-(3-аміно-6- | Є а дя тк . . . Ї у і в (2-тідроксифеніл)піридазин-4- Уштий х й У іл)упентил)окси)-1-(4-(4- х й . . . хдли і 527 метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-4- х 7 ях гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(3- - ин в | у метилізоксазол-5- Йов у Ки . - - - х те й хо «й іл)бутаноїл)піролідин-2- Ки З карбоксамід НЕ іч ве 2 Ко 7 ні я вв - З й с 5 ду Жак рот - Ей 7 й (25,48)-М-((5)-2-((5-(З-аміно-6- | Є У дв, --й - - - хх Ак ну Км (2-гідроксифеніл)піридазин-4- хи 5 й й У іл)пентил)окси)-1-(4-(4- х й метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-4- У, дя сяту 528 - х і пав: й гідрокси-1-((Н)-З-метил-2-(3- шк упееух Ж а їй - х АХ я у стек метилізоксазол-5- Мови У ща Шо іл)бутаноїл)піролідин-2- ою т карбоксамід г ри
Си»
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування «В бн - й і (25,48)-М-((8)-2-((5-(З-аміно-6- | Є у Уж шк : сті х США Я : У (2-гідроксифеніл)піридазин-4-ї |хХ и. ЖК іл)упентил)окси)-1-(4-(4- і х Куй 529 метилтіазол-5-іл)уфеніл)етил)-4- ту ГИ ва: ЧИ гідрокси-1-((5)-3-метил-2-(3- Б- р й і і ух метилізоксазол-5- Я од---й КОоожеку іл)бутаноїл)піролідин-2- х Ат карбоксамід ї Щ о х - й я-- Мсссй, Ж-й (25,48)-М-(В)-2-((5-(З-аміно-6-1/ й -й (2-тідроксифеніл)піридазин-4- | Х-ивЙ й У іл)упентил)окси)-1-(4-(4- х й 5БЗО метилтіазол-5-іл)феніл)етил)-4- -шк Ат УК . гідрокси-1-((А)-З-метил-2-(3- б-р В а ро метилізоксазол-5- Кен І р іл)бутаноїл)піролідин-2- хе Ж Шо карбоксамід Кг Ко (25,48)-1-((25)-2-(3-(2-(28,45)-| ж у 1-(4173А)-3-(4-(3-(З-аміно-6- (2-гідроксифеніл)піридазин-4- й й о м і х. іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан- ей Му ти вот пи я в-іл)піридин-2- кю й ваз | ілдокси)циклобутил)метил)-2- З що Т ж метилпіперидин-4- -ї іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- їв метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- . ГК ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Сай іл)феніл)етил)піролідин-2- -ї карбоксамід х (25,48)-1-(25)-2-(3-(2-(4- . о ((17,35)-3-((4-(3-(З-аміно-6-(2- й ню и я- гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. ї тк сш 3 я в
З3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- | З. ян З Ко З г Ї іл)піридин-2- И ро в
Бо іл)окси)циклобутокси)піперидин Я п столі -1-іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- я Мах, метилбутаноїл)-М-(5)-3-ціано- ЩЕ МИ а 1-(4-(4-метилтіазол-5- Х іл)феніл)пропіл)-4- гідроксипіролідин-2- карбоксамід
Таблиця 1С
Ілюстративні біфункціональні сполуки за даним винаходом, що забезпечують руйнування
Хімічна структура (25,48)-1-(2Н8)-2-(3-(2-(4- | й х Й ((17,38)-3-((4-(3-(3-аміно-6-(2- ди ян ит . Ї я гідроксифеніл)піридазин-4-іл)-. их дадиту і Е щ-й - і 3,8-діазабіцикло|3.2.1октан-в- | МИ КИ 7 Ї іл)піридин-2- Кі ши. ве іл)окси)циклобутокси)піперидині 5-2 й вон 533 -1-іл)уетокси)ізоксазол-5-іл)-3- бий х Мах, метилбутаноїл)-М-((5)-3-ціано- Ши з 1-(4-(4-метилтіазол-5- х іл)феніл)пропіл)-4- гідроксипіролідин-2- карбоксамід
НЕ т і (25,48)-1-(28,38)-4-(2-(4-(3- ши ее аміно-6-(2- сиве ї ї гідроксифеніл)піридазин-4-іл)- Щі Ат -7-оО 1Н-піразол-1-іл)етокси)-3- ле нд, З в 534 | метил-2-(З-метилізоксазол-5- в-й феее той іл)бутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1- й - | Є (4-(4-метилтіазол-5- От и ви жи, іл)феніл)етил)піролідин-2- не, т 7 : ї й карбоксамі чу к ме р д ех, З ; й х кі (25,48)-1-(28)-2-(3-(2-(28,45)-| «є ми 1-4(17,38)-3-(4-(3-(З-аміно-6- А. у Мох (2-гідроксифеніл)піридазин-4- г т Маша КИ іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2 1октан- к ж ик, сб пу . / дов в-іл)піридин-2- г ьЬ СИ . о. ше М зи о чт бе | Її мя й 535 іл)окси)циклобутил)метил) 2 зу І і Ї метилпіперидин-4- ре іл)етокси)ізоксазол-5-іл)-3- В метилбутаноїл)-4-гідрокси-М- г ач ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- Є іл)феніл)етил)піролідин-2- га ШИ карбоксамід Х
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): 6 9,12 (в, 1Н), 8,38-8,32 (т, 2Н), 4 А 856.5 8,06 (5, 1Н), 7,69 (а, У - 6,4 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (т, 5Н), 7,07- "17,03 (т, 2Н), 4,86-4,35 (т, 7Н), 4,00-3,80 (т, 6Н), 3,60 (5, 9Н), 2,50 (5, ЗН), 2,30-2,20 (т, 1Н), 2,18-2,03 (т, 1Н), 1,04 (5, 9Н).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): б 8,58 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,64(5, 1Н), 7,55(4, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,24- 2 А 900.5 7,54(т, 4Н), 6,93(4, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,834, У - 7,9 Гц, 1Н), " 5,49(5, 1Н), 4,691, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 4,48-4,51(т, ЗН), 4,28- 4,31(т, ЗН), 3,8-3,98(т, 4Н), 3,59-3,65(т, 16Н), 2,43(5, ЗН), 2,12-2,18(т, 1Н), 1,39-1,43(т, 4Н), 0,90(5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,64 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,54-7,58 (т, 2Н), 7,19-7,26 (т, 4Н), 6,95 (й, У
З А 988.6 -7,6 Гц, 1Н), 6,84 (І, У -6,8 Гц, 1Н), 5,42 (5, 2Н), 4,65-4,67 (т, ' 1Н), 4,44-4 48 (т, ЗН), 4,32-4,38 (т, ЗН), 3,81-3,99 (т, 5Н), 3,49-3,51 (т, 22Н), 2,42-2,49 (т, 4Н), 2,10- 2,15 (т, 1Н), 0,89 5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 5 8,84 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,64(а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,37-7,45(т, 4Н),
А А 944 6 7,26(а,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,934, У - 8,0 Гц, 2Н), 4,67(5, 1Н), 4,49- "7 14,59(т, ЗН), 4,31-4,42(т, ЗН), 3,98(а,94 -6,0 Гц, 1Н), 3,79-
З3,689(т, ЗН), 3,52-3,61(т, 17Н), 2,46(5, ЗН), 2,08-2,21(т, 2Н), 1,02(5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ0): б 8,85 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,84 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9 т 7,2 Гц, 1Н),7,37-7,45 (т, 4Н), 7,26 (т, 1Н), 6,93-6,95 (т, 2Н),
А 1032,6 14,68 (й, 9 - 9,2 Гу, 1Н), 4,55-4,60 (т, 1Н), 4,45-4,59 (5, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 4,30-4,36 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 3,90 (т, ЗН), 3,82 (т, 1Н), 3,55 (т, 25Н), 2,45 (5, ЗН), 2,23 (т.1Н), 2,10 (т, 1Н),1,03 (5, 9Н).
І"НЯМР (400 МГц, МеОб): 5 8,82 (5, 1Н), 7,76-7,74 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, 5Н), 7,22-7,18 (т, 1Н), 6,89-6,86 (т, 2Н), 6,53- с А 993 6 6,52 (т, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 4,66-4,28 (т, 9Н), 4,01-4,00 (т, 2Н), 7 19,82-3,60 (т, 12Н), 3,31-3,29 (т, 1Н), 3,10-3,08 (т, 2Н), 2,51- 2,50 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,29-2,05 (т, 6Н), 2,42-2,29 (т, 2Н), 1,01 (5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, мМеОб): б 8,83 (5, 1Н), 7,77-7,76 (т, 2Н), 7,44-7,35 (т, 5Н), 7,28-7,20 (т, 1Н), 6,90-6,88 (т, 2Н), 6,57- 7 А 1037,6 | 6,50 (т, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 4,84-4,25 (т, ЗН), 4,01-3,98 (т, 2Н), 3,89-3,70 (т, 4Н), 3,65-3,61 (т, 12Н), 3,30-3,28 ( т, 2Н, 3,10- 3,00 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,18-1,99 (т, 6Н), 1,02 (5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, меОб): б 8,84 (5, 1Н), 7,76-7,75 (т, 2Н), 7,44-7,35 (т, 5Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 6,91-6,88 (т, 2Н), 6,58-
С А 1125,5 16,50 (т, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 4,70-4,25 (т, 9Н), 4,02-3,99 (т, 2Н), 3,90-3,71 (т, 4Н), 3,65-3,61 (т, 21Н), 3,10-3,00 (т, 2Н),, 2,45 5, ЗН), 2,23-2,00 (т, 6Н), 1,02 (5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): 6 8,74 (5, 1Н), 7,68-7,66 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 5Н), 7,18-7,10 (т, 1Н), 6,80-6,78 (т, 2Н), 6,43-
А 1081 5 6,40 (т, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,60-4,20 (т, 9Н), 3,92-3,89 (т, 2Н), "7 13,80-3,64 (т, 4Н), 3,71-3,45 (т, 16Н), 3,10-3,00 (т, 1Н), 3,00- 2,90 (т, 2Н), 2,37-2,34 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,18-1,99 (т, 6Н), 0,92 (5, 9Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, МеОб): 5 8,84 (5, 1Н), 7,77-7,76 (т, 2Н), 7,44-7,38 (т, 5Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 6,91-6,89 (т, 2Н), 6,58-
А 1169,6 | 6,50 (т, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 4,70-4,25 (т, 9Н), 4,02-3,99 (т, 2Н), 3,90-3,71 (т, 4Н), 3,65-3,61 (т, 25Н), 3,10-3,00 (т, 2Н), 2,45 5, ЗН), 2,24-2,00 (т, 6Н), 1,02 (5, 9Н).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
І"НЯМР (400 МГц, МеОб): 5 8,83 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,04 (а,
У 9,6 Гц, 2Н), 7,78 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,65 (й, У - 10,0 Гц, 14 А 8121 1Н), 7,39 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,34 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), "16,95 (а, 9У - 7,6 Гц 2Н), 4,69 (й, 9 - 9,6 Гц 1Н), 4,44-4,57 (т, 6Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 3,60-3,99 (т, 11Н), 2,46 (5, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,01 (5, 9Н).
І"НЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,83 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,01 (а, - 10,0 Гц, 2Н), 7,75-7,77 (т, 2Н), 7,48-7,59 (т, 4Н), 7,36 (й, у - 12 960 4 7,6 Гц, 1Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 6,89-7,00(т, 4Н), 4,36-4,58 (т, ' 9Н), 4,15-4,16 (т, 2Н), 3,83-3,96 (т, 6Н), 3,46-3,56 (т, 8Н), 2,45 (5, ЗН), 2,43-2,44 (т, 1Н), 2,22-2,23 (т, 1Н), 2,10-2,11 (т, 1Н), 1,02 (а, У - 6,68 Гц, ЗН), 0,81 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400МГц, МеОб): б 8,84 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,034, у - 13,2 Гц, 2Н), 7,75-7,86 (т, 2Н), 7,45-7,62 (т, ЗН), 7,35-7,А41 (т, 1Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 6,86-7,01 (т, 4Н), 4,34-4,62 (т, 9Н), 13 А 10044 | 4,09-4,17 (т, 2Н), 3,92-4,00 (т, 1Н), 3,78-3,90 (т, 5Н), 3,62а,
У 8,0 Гц, 2Н), 3,56(т, 10ОН), 2,46 (5, 4Н), 2,12-2,21 (т, 1Н), 1,98-2,09 (т, 1Н), 1,03 (й, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,82(а,9 -6,4 Гц,
ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,82 (а, У - 11,1 Гц, 1Н), 8,29 - 8,18 (т, 1Н), 8,11-7,89 (т, 2Н), 7,80 (4,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,48- 7,41 (т, 1Н), 7,37-7,30 (т, ЗН), 7,30 - 7,19 (т, 1Н), 6,95-6,83 14 с 852.3 (т, 2Н), 5,89 (5, 1Н), 4,59- 4,41 (т, 2Н), 4,40-4,30 (т, 4Н), 14,27- 4,11 (т, 2Н), 3,86 (д, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,75- 3,59 (т, 6Н), 3,56 (5, ЗН), 2,42 (й, 9 - 5,0 Гц, ЗН), 2,36 - 2,10 (т, 2Н), 2,04- 2,01 (т, У - 13,1,851, 4,7 Гц, 1Н), 1,26 (5, 1Н), 0,99 (а, 9 - 6,6
Гц, ЗН), 0,83 (а, У - 6,68 Гц, ЗН)
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0б): 6 8,82 (а, У - 6,6 Гц, 1Н), 8,26 (аа,
У 2-31, 0,68 Гц, 1Н), 8,10 -7,96 (т, 2Н), 7,86 -7,75 (т, 1Н), 7,45- 7,30 (т, 4Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,96- 6,84 (т, 2Н), 5,88 (5, 1Н), с А 852.3 4,70- 4,42 (т, ЗН), 4,41- 4,33 (т, ЗН), 4,28 - 4,17 (т, 2Н), 3,87 ' (ї, У - 5,0 Гц, ЗН), 3,85 -3,63 (т, 2Н), 3,59-3,57 (т, 6Н), 2,41 (а,
У 12,2 Гц, ЗН), 2,38-2,33(т, 1Н), 2,25-2,12 (т, 1Н), 2,06-2,02 (т, 1Н), 1,26 (5, 1Н), 0,97 (да, У - 6,6, 1,68 Гц, ЗН), 0,80 (ад, 9 - 6,6, 1,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ай4) 5 8,83 (а, У - 9,2 Гц, 2Н), 8,32- 8,23 (т, 2Н), 8,10 - 7,96 (т, АН), 7,85- 7,75 (т, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,40 - 7,17 (т, 8Н), 6,96-6,84 (т, АН), 5,89 (5, 2Н), 4,50- 16 896,3 |4,48 (т, 5Н), 4,41- 4,31 (т, 7Н), 4,19-4,09 (т, ЗН), 3,86-3,84 (т, 4Н), 3,75- 3,49 (т, 25Н), 2,43 (а, У - 4,1 Гц, 6Н), 2,18 (ай, - 11,3 Гц, 1Н), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,00 (а, 9 - 6,6 Гц, 5Н), 0,85 (а,
У 6,7 Гц, 5Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-а4) б 8,83 (а, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,28 (а, - 5,2 Гц, 1Н), 8,10-7,96 (т, 2Н), 7,87-7,78 (т, 1Н), 7,40 (5, 17 А 896 3 АН), 7,23-7,21 (т, 1Н), 6,96-6,84 (т, 2Н), 5,67 (5, 1Н), 4,55-4,32 ' (т, 6Н), 4,24 -4,14 (т, 2Н), 3,91-3,79 (т, ЗН), 3,73-3,52 (т, 12Н), 2,42 (98, У - 9,1 Гц, ЗН), 2,33-2,91 (т, 1Н), 2,21- 1,99 (т, 2), 0,98-0,96 (т, ЗН), 0,81 (й, У - 6,7 Гц, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,82-8,81 (т, 1Н), 8,30-8,26 (т, 1Н), 8,08-7,99 (т, 2Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 7,44-7,30 (т, 4Н), 7,26-7,19 (т, 1Н), 6,92-6,687 (т, 2Н), 5,91-5,89 (т, 1Н), 4,58- 18 940,3 |4,49 (т, 1Н), 4,48-4,А41 (т, 1Н), 4,40-4,31 (т, 4Н), 4,20-411 (т, 2Н), 3,88-3,82 (т, 2Н), 3,73-3,60 (т, 5Н), 3,60-3,54 (т, 4Н), 3,54-3,43 (т, 8Н), 2,43 (5, ЗН), 2,37-2,14 (т, 2Н), 2,08-1,98 (т, 1Н), 1,01-0,84 (т, 6Н
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,83 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,07- 8,05 (т, 2Н), 8,01-7,99 (т, 1Н), 7,40-7,38 (т, 4Н), 7,23-7,20 (т, 19 с А 940.3 1Н), 6,92-6,90 (т, 2Н), 5,91-5,87 (т, 1Н), 4,50-4,36 (т, 6Н), 14,21-4,18 (т, 2Н),, 3,88-3,83 (т, ЗН), 3,71-3,65 (т, 2Н), 3,62- 3,52 (т, 14Н), 2,44 (5, ЗН), 2,38-2,26 (т, 1Н), 2,23-2,13 (т, 1Н), 2.10-2,00 (т, 1Н), 1,00-0,98 (т, ЗН), 0,83-0,81 (т, ЗН
І"НЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,84 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,05 (й, У - 12,4 Гц, 2Н), 7,38-7,81 (т, 6Н), 7,36-7,37 (т, 1Н), 6,98- 1048 4 7,00(т, 2Н), 6,92 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,37-4,59 (т, 9Н), 4,15- "Т4,16 (т, 2Н), 3,83-3,96 (т, 6Н), 3,46-3,56 (т, 16Н), 2,46 (5,
ЗН), 2,44-2,45 (т, 1Н), 2,21-2,22 (т, 1Н), 2,09-2,10 (т, 1Н), 1,03 (а, У - 6,4 Гу, ЗН), 0,82 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400МГц, МеОб): 5 8,79 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,98 (5, 2Н), 7,75 (І, У - 16,0 Гц, 2Н), 7,46-7,57 (т, ЗН), 7,32 (а, 9 - 8,0 24 с 9164 Гц, 18), 7,229 - 7,2 Гц, 1Н), 6,90-6,94 (т, 4Н), 4,38-4,56 (т, ' 9Н), 4,12-4,13 (т, 2Н), 3,97 (5, 1Н), 3,84-3,90 (т, 5Н), 3,65-
З,71(т, 4Н), 2,42(т, 4Н), 2,13-2,21 (т, 1Н), 1,98-2,09 (т, 1Н), 1,02 (а, У - 6,68 Гц, ЗН), 0,80 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). "Н-ЯМР: (400 МГц, СОзО0 ) 68,89-8,83 (т, 1Н), 8,31-8,26 (т, 1Н), 8,08-8,03 (т, 2Н), 7,85-7,81 (т, 1Н), 7,46-7,21 (т, БН), 6,96-6,87 (т, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,52-4,44 (т, 5Н), 4,41-4,31 (т, 22 А 850,3 |ЗН), 3,91-3,80 (т, 2Н), 3,72-3,65 (т, 1Н), 3,61-3,935 (т, 6Н), 2,62-2,51 (т, 2Н), 2,45-2,33 (т, ЗН), 2,22-2,15 (т, 1Н), 2,10- 2,01 (т, 1Н), 1,84-1,72 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 1Н), 1,03-0,97 (т,
ЗН), 0,91-0,75 (т, ЗН).
І"Н-ЯМР: (400 МГц, СОзО0 ) б 8,89-8,83 (т, 1Н), 8,31-8,26 (т, 1Н), 8,08-8,03 (т, 2Н), 7,85-7,81 (т, 1Н), 7,46-7,21 (т, БН), 6,96-6,87 (т, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,52-4,31 (т, 6Н), 3,91-3,80 (т, 23 А 894,6 |ЗН), 3,72-3,65 (т, 2Н), 3,61-3,40 (т, 9Н), 2,62-2,51 (т, 2Н), 2,45-2,33 (т, 4Н), 2,22-215 (т, 1Н), 2,10-2,01 (т, 1Н), 1,84- 1,72 (т, 2Н), 1,28-1,25 (т, 1Н), 1,05-1,00 (т, ЗН), 0,88-0,83 (т,
ЗН). 8,88 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,69-7,67 (й, 3-81Гц, ррт), 7,43-7,39 (т, 5Н), 7,03-6,99 (т, 2Н), 6,21-6,00 (т, 1Н), 4,53-4,48 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, ЗН), 3,92-3,89 (т, ЗН), 24 А 894,6 |3,79-3,76 (т, 1Н), 3,62-3,54 (т, 7Н), 3,50-3,48 (т, 2Н), 3,42- 3,40 (т, 2Н), 2,64-2,61 (т, 2Н), 2,46-2,44 (т, АН), 2,26-2,18 (т, 1Н), 2,13-2,04 (т, 1Н), 1,82-1,78 (т, 2Н), 1,05-1,02 (а, 9-6,6Гц,
ЗН), 0,85-0,82 (а, У-6,9Гц, ЗН)
ІН ЯМР: (400 МГц, СОзО0 ) 68,89-8,86 (т, 1Н), 8,33-8,29 (т, 1Н), 8,11-8,04 (т, 2Н), 7,89-7,83 (т, 1Н), 7,49-7,23 (т, 5Н), 6,99-6,91 (т, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 4,62-4,59 (т, ЗН), 4,50-4,37 (т,
А 938,4 |5Н), 3,95-3,88 (т, ЗН), 3,73-3,68 (т, 2Н), 3,64-3,41 (т, 1ЗН), 3,34-3,31 (т, 2Н), 2,62-2,54 (т, 2Н), 2,41-2,21 (т, 2Н), 2,09- 2,02 (т, 1Н), 1,82-1,74 (т, 2Н), 1,09-1,02 (т, ЗН), 0,91-0,85 (т, зн
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР: (400 МГц, СОзО0 ) 68,89 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,14- 8,06 (т, 2Н), 7,89-7,85 (т, 1Н), 7,49-7,41 (т, 4Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,99-6,92 (т, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 4,62-4,47 (т, АН), 4,42-4,537 26 С А 938,4. | (т, ЗН), 3,94-3,91 (т, ЗН), 3,79-3,73 (т, 1Н), 3,64-3,42 (т, 1ЗН), 3,41-3,35 (т, 2Н), 2,68-2,61 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,23- 2,16 (т, 1Н), 2,11-2,02 (т, 1Н), 1,86-1,78 (т, 2Н), 1,08-1,02 (т,
ЗН), 0,88-0,83 (т, ЗН
ІН ЯМР (400 МГц, СОЗ3ОБ): б 8,85 (т, 1Н), 7,78-7,72(т, 2Н), 7,47-7 45(т, 2Н), 7,40-7,34 (т, ЗН), 7,23-7,22 (т, 1Н), 6,92- 6,88 (т, 2Н), 6,55-6,53(т, 1Н), 6,23 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,64- 27 А 989,3 |4,59(т, 2Н), 4,50(5, ЗН), 4,40(5, 2Н), 4,33-4,24 (т, 4Н), 3,81- 3,79 (т, 2Н), 3,75-3,65(т, 8Н), 3,29 (т, 1Н), 3,10-3,07(т, 2Н), 2,48-2,46(т, ЗН), 2,23-2,20(т,1Н),2,13-2,06(т, 6Н), 1,05(5, 1Н), 0,90-0,89 (а, У-6,8Гц,ЗНн), 0,78-0,76 (а, У-8Гц,ЗНн)
ІН ЯМР (400 МГц, СОЗ3ЗОБ): б 8,88 (т, 1Н), 7,79-7,75(т, 2Н), 7,49-7,39(т, 5Н), 7,24(т, 1Н), 6,92-6,90 (т, 2Н), 6,56-6,54(т, 28 А А 989.3 1Н), 6,25-6,24 (М, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,53-4,29(т, ТОН), 3,88- "19,81 (т, 5Н), 3,70-3,63(т, 6Н), 3,33(т, 2Н), 3,14-3,12(т, 2Н), 2,48-2,44(т, ЗН), 2,42-2,29(т,1Н),2,25-2,12(т, 6Н), 1,04-1,02 (а, У-6,4Гц, ЗН), 0,88-0,86 (а, 9У-6,4Гц,ЗН) 1ТН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,85 (т, 1Н), 7,76-7,74 (т, 2Н), 7,45-7,42 (т, 2Н), 7,38-7,32 (т, ЗН), 7,23-7,22 (т, 1Н), 6,90- 6,87 (т, 2Н), 6,55-6,53 (т, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 4,72- 29 с А 1033 4 4,46 (т, 4Н), 4,41-4,91 (т, 4Н), 4,20-4,16 (т, 2Н), 3,81-3,78 (т, " Тан), 3,74-3,69 (т, 5Н), 3,66-3,57 (т, 9Н), 3,09-3,06 (т, 2Н), 2,45-2,44 (т, ЗН), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,22-2,20 (т, ЗН), 2,18- 2,06 (т, ЗН), 1,28-1,24 (т, 1Н), 1,03-1,02 (а, 9-6,8Гц,ЗнН), 0,88- 0,87 (а, У-6,4Гц, ЗН)
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8,85 (т, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,42-7,39 (т, АН), 7,32-7,27 (т, 1Н), 6,94-6,87 (т, 2Н), 6,79-6,74 (т, 1Н), 6,51-6,50 (т, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 4,85-4,79
Зо А А 1033,4 | (т, ЗН), 4,56-4,41 (т, 5Н), 4,30-4,24 (т, 2Н), 3,88-3,86 (т, 4Н),
З3,77-3,58 (т, 12Н), 3,18-3,11 (т, 2Н), 2,45-2,42 (т, ЗН), 2,31- 2,29 (т, ЗН), 2,29-2,20 (т, ЗН), 2,16-2,00 (т, 1Н), 1,29 (т, 1Н), 1,03-1,01 (а, 9-6,4Гцу, ЗН), 0,86-0,84 (а, У-6,8Гц, ЗН) 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ): 5 8,87 (5, 1Н), 8,20 - 8,70(Б, 1Н), 8,05 - 8,00(т, 2Н), 7,74 - 7,71(т, 1Н), 7,53 - 7,32(т, 5Н), 7,28 - 7,17(т, 1Н), 7,09 - 7,00 (т, 2Н), 6,91 - 6,87 (т, 2Н), 6,76 - 34 с А 1092 4 6б,74(т, 1Н), 4,63 - 4,47(т, 4Н), 4,36 - 4,32(т, 1Н), 3,85 - "У 19,62(т, 5Н), 3,57 - З,А1(т, ТОН), 3,14 - 3,07(т, 2Н), 2,90 - 2,88 (т, 2Н), 2,77 - 2,62(т, 6Н), 2,46(5, ЗН), 2,38 - 2,24(т, 2Н), 2,23 -2,11(т, ЗН), 2,08 - 1,96(т, ЗН), 1,28(т, 1Н), 1,00 - 0,98(т,
Зн
ІН ЯМР: (400 МГц, СОзО0 ) 5 8,00 (5, 1Н), 7,77-7,76(а,9-7,2
Гц, 1Н), 7,43-7,32 (т, 5Н), 7,23 (5, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,91-6,87 (, У - 14,4 Гц, 2Н), 6,00-5,91 (д, У - 18,8 Гц, 2Н), 4,79 (5, 1Н), 32 А 979.3 4,67 (5, 1Н), 4,56-4,50 (І, У - 24,6 Гц, ЗН), 4,36-4,30 (т, ЗН), "7 14,02-3,99 (І, У - 11,2 Гц, 2Н), 3,89-3,85 (д, У - 15,2 Гц, 2Н), 3,80-3,72 (т, ЗН), 3,63-3,59 (І, 9 - 17,2 Гц, ТОН), 3,47-3,45 (а, - 9,2 Гц, 2Н), 2,45-2,44 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 2,11-2,08 (т, 4Н), 1,02-0,99 (а, У - 9,6 Гц, 9Н)
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ад4) 5 8,79 (5, 1Н), 8,35-8,23 (т, 1Н), 8,09-7,97 (т, 2Н), 7,80 (й, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (т, 2Н), 7,31 (а, - 81 Гц, 2Н), 7,24 (а, - 81 Гц, 1Н), 7,20 (5,
АН), 6,89 (І, У - 7,6 Гц, 2Н), 5,64 - 5,52 (т, 1Н), 4,66 (5, 1Н), з3 А 886,3 |4,60 - 4,44 (т, ЗН), 4,27 (0,9 - 15,5 Гц, 1Н), 3,92 (а, -4,6 Гц, 2Н), 3,88 - 3,74 (т, 2Н), 3,52(4,9-6,2 Гц, 2Н),2,71(,9- 7,6
Гц, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 2,18 (й, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 2,07 (да, У - 9,4, 4,2 Гц, 1Н), 1,89 (аа, 9 - 7,3,1,2 Гц, 6Н), 1,26 (5, 1Н), 1,10-0,95 (а, 9 - 1,6 Гц, 9Н), 0,95-0,90 (т, 1Н).
ІН ЯМР: (400 МГц, СОзО0 ) б 8,85 (5, 1Н), 7,82-7,80 (й, 3-8,4Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,49-7,39 (т, 6Н), 7,27-7,25 (т, 1Н), за А 944 4 6,96-6,93 (т, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 4,60-4,50 (т, 4Н), 4,46-4,44 (т, "1Т4Н), 4,36-4,32 (т, 1Н), 4,10-4,04 (т, 4Н), 3,90-3,82 (т, 4Н), 3,72-3,68 (т, 7Н), 2,47 (т, ЗН), 2,21-2,15 (т, 1Н), 2,13-2,05 (т,
ЗН),1,93-1,90 (т, 2Н), 1,91 (5, 2Н) 1,05 (5, ЗН
ІН ЯМР: (300 МГц, СОзО0, рріт) б 8,86 (5, 1Н), 7,79 - 7,73 (т, 2Н), 7,48 -7,А41 (т, 5Н), 7,23 - 7,20 (т, 1Н), 6,91 - 6,89 (т, 2Н), 6,58 - 6,55 (т, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 5,01 - 4,99 (т, 1Н), 4,68 (5, 1
А 11836 ІН), 4,57 - 4,53 (т, ЗН), 4,44 - 4,33 (т, ЗН), 4,03 (5, 2Н), 3,83 - 3,80 (т, ЗН), 3,76 - 3,59 (т, 27Н), 3,13 - 3,09 (т, 2Н), 2,46 (5,
ЗН), 2,46 - 2,16 (т, 5Н), 2,03 - 1,91 (т, 1Н), 1,51 - 1,49 (т, ЗН), 1,04 (5, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 58,88 (а, 9 - 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (аа, у -8,3,1,6 Гц, 1Н), 7,56 - 7,36 (т, 6Н), 7,26 (ааа, У - 8,6, 7,3, 1,5
Гц, 1Н), 6,98-6,89 (т, 2Н), 6,01 (5, 1Н), 4,64- 4 44 (т, АН), 4,30 зв 968.4 (ІД, У - 11,0, 6,68, 5,5 Гц, 2Н), 3,86-3,47 (т, 12Н), 3,25 (т, 2Н), " 3,07 (І, У - 11,0 Гц, 2Н), 2,49 (й, 9 - 4,4 Гц, 2Н), 2,42- 2,19 (т, 8Н), 2,18- 2,03 (т, 4Н), 1,89- 1,78 (т, 2Н), 1,66-1,58 (т, 4Н), 1,30 (а, 9 -10,2 Гц, 1Н), 1,06 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (а, 6,7
Гц, ЗН)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 58,88 (й, 9 - 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (аа, -8,3,1,6 Гц, 1Н), 7,56 - 7,36 (т, 6Н), 7,26 (ааа, У - 8,6, 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,98- 6,89 (т, 2Н), 6,01 (5, 1Н), 4,64 - 4,44 (т, 4Н), 37 А 968.4 4,30 (ІД, У - 11,0, 6,6, 5,5 Гц, 2Н), 3,86-3,47 (т, 12Н), 5,25 (т, "Т2Н), 3,07 (, У - 11,0 Гц, 2Н), 2,49 (й, У - 4,4 Гц, 2Н), 2,42 - 2,19 (т, 8Н), 2,18-2,03 (т, 4Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,66 -1,58 (т, 4Н), 1,30 (а, У - 10,2 Гц, 1Н), 1,06 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,7 Гц, ЗН)
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ай4) 5 8,89 (5, 1Н), 7,85 - 7,72 (т, 2), 7,56 - 7,36 (т, 6Н), 7,91 - 7,16 (т, 2Н), 6,97 - 6,85 (т, 2Н), 6,58 (аа, У - 6,2,2,2 Гц, 1Н), 6,24 (а, 2,1 Гу, 1Н), 5,05 (4,4 -6,9 Гц, 1Н), 4,67 (а, У - 10,6 Гц, 1Н), 4,60 - 4,47 (т, ЗН), 38 с А 1026 5 4,46 (5, 1Н), 4,39 (Ї, У - 5,4 Гц, 2Н), 4,06 (І, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,687 (аа, - 10,9,4,2 Гц, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,73 - 3,55 (т, 2Н), 3,19 - 2,99 (т, 2Н), 2,92 - 2,69 (т, 12Н), 2,50 (5, 4Н), 2,30 - 2,14 (т, 5Н), 1,98 (ааа, У - 13,2, 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 1,54 (а, У - 7,0 Гц,
ЗН), 1,41 - 1,26 (т, 4Н), 1,204, - 7,0 Гц, 2Н), 1,08 (а, 9 - 6,5
Гц, ЗН), 0,93 (9, У - 41 Гц, 1Н)
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ай4) 5 8,88 (а, У - 13,8 Гц, 1Н), 7,85 - 7,69 (т, 2Н), 7,59 - 7,30 (т, 6Н), 7,32 - 7,18 (т, 2Н), 6,97 - 6,84 (т, 2Н), 6,57 (ад, 61,21 Гц, 1Н), 6,239 2,7 Гц, 1Н), 4,99 (д, У - 7,0 Гу, 1Н), 4,78 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 4,60 (ї, У) - 8,2 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 4,37 (ад, 9 -6,8,41 Гц, ЗН), 4,044, 9 39 А 1026,5 | - 5,3 Гц, 2Н), 3,64 (р, У - 6,7 Гц, ЗН), 3,40 - 3,24 (т, 1Н), 3,11 (аа, У - 15,8, 4,6 Гц, 2Н), 2,88 - 2,64 (т, 12Н), 2,49 (а, У - 15,68
Гц, 4Н), 2,34 - 2,10 (т, 6Н), 2,06 (5,1Н),1,9511494,9-8,5,42
Гц, 1Н), 1,50 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,33 (Ід, У - 7,8, 7,4, 4,4 Гц, 5Н), 1,20 (1,9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,08 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН), 0,93 (д, У - 6,8 Гц, 1Н), 0,74 (аа, У - 19,3, 6,7 Гц, ЗН)
ІН ЯМР (300 МГц, СОЗ3ЗОБ): 5 8,86 (5, 1Н), 8,06 (а,9-61 Гц, 1н), 7,73 (ад, о - 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 0-7,37 (т, 5Н), 7,24 (ааа, о - 8,3, 7,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,95- 6,85 (т, 2Н), 6,82- 6,71 (т, 2Н), 4,71 (5, 1Н), 4,64- 4,45 (т, 5Н), 4,37 (а, У - 15,5 Гц, 1Н),
С 10594 |4,12- 3,98 (т, 2Н), 3,91-3,76 (т, 2Н), 3,76- 3,60 (т, 6Н), 3,43- 3,33 (т, ЗН), 3,11 (й, 9 - 11,6 Гц, 2Н), 2,69 (ї, У - 74 Гц, 2Н), 2,61 (1,9 - 5,7 Гц, ЗН), 2,54 (5, 7/Н), 2,41 (да,уУ -94,6,2 Гц,
ЗН), 2,32-2,05 (т, 6Н), 1,91 (й, У - 14,8, 7,2 Гц, 2Н), 1,05 (5,
Зн
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 14,11 (5, 1Н), 8,94 (а, 9 - 2,6
Гц, 1Н), 8,42(а,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,88 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,75 (а,
У 5,9 Гц, 1Н), 7,49 - 7,12 (т, 6Н), 6,81 (аа, У - 10,7, 7,9 Гц, 2Н), 6,49 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6,03-5,93 (т, ЗН), 41 С А 1013,6 | 5,09 (й, У - 3,7 Гц, 1Н), 4,49-4,31 (т, ЗН), 4,29- 4,07 (т, 6Н), 3,72 (0,9 - 8,6 Гц, 1Н), 3,38 (5, 6Н), 3,18 (5, 2Н), 2,98 (й, 9 - 11,6 Гу, 2Н), 2,64 - 2,50 (т, ЗН), 2,45 - 2,33 (т, 11Н), 2,14- 1,93 (5, 8Н), 1,18 (а, У - 15,2 Гц, 1Н), 1,07 (а, У - 1,3 Гу, 1Н), 0,93-0,63 (а, У - 6,6 Гц, 6Н)
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 14,11 (5, 1Н), 8,94 (4, У - 3,6
Гц, 1Н), 8,48, 7 - 5,9 Гц, 1Н), 8,10-7,75 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 7,49 -7,12 (т, 6Н), 6,87 - 6,75 (т, 2Н), 6,49 (да, 9 -6,2,1,9 Гц, 1Н), 6,15 - 6,03 (т, 2Н), 5,93 (5, 2Н), 5,07 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 42 А А 1013,6 14,46 (5, ЗН), 4,39 - 4,29 (т, 7Н), 4,19 (т, 1Н), 3,89 (т, 1Н), 3,79 - 3,57 (т, 2Н), 3,24 (а, У - 28,1 Гу, ЗН), 2,98 (й, 9 - 11,6
Гц, 2Н), 2,58 (ад, У - 11,3, 5,5 Гц, 4Н), 2,41 (а, 9 - 3,4 Гц, ТОН), 2,30 - 2,11 (т,ЗН), 2,07 - 1,81 (т,4Н), 1,01-0,76 (4,9 -6,7 Гц, бН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 68,84 (5, 1Н), 8,04-8,03 (а, 3-6,0Гц, 1Н), 7,71-7,69 (а, 9У- 6,8Гц, 1Н), 7,46-7,34 (т, 5Н), 7,21-7,18 (т, 1Н), 6,89-6,74 (т, 4Н), 5,97 (5, 1Н), 4,61-4,50 (т,
АЗ С 1011,5 | ЗН), 4,48 (5, 1Н), 4,39-4,38(а, 9-2,4Гц, 2Н), 4,24 (5, 2Н), 3,77- 3,70 (т, 2Н), 3,38-3,91 (т, 2Н), 3,09-3,07 (т, 2Н), 2,71-2,03 (т, 2А4Н), 1,90-1,85 (т, 2Н), 1,05-1,03 (а, 9У-6,4Гц, ЗН), 0,91-0,89 (а, У-6,4Гц, ЗН
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 68,86 (5, 1Н), 8,04-8,03 (а, 3-6,0Гц, 1Н), 7,71-7,69 (а, 9У- 6,8Гц, 1Н), 7,46-7,41 (т, 5Н), 7,22-1,18 (т, 1Н), 6,89-6,72 (т, 4Н), 5,99 (5, 1Н), 4,59-4,50 (т, 44 с А 1011 5 2Н), 4,48-4,43 (т, 4Н), 4,31-4,28 (т, 2Н), 3,88-3,81 (т, 1Н), "7 13,68-3,66 (т, 2Н), 3,37-3,31 (т, 2Н), 3,11-3,08 (т, 2Н), 2,77- 2,74 (т, 2Н),2,69-2,66 (т, ЗН), 2,56-2,38 (т, 13 Н), 2,26-2,14 (т, 7Н), 1,89-1,85 (т, 2Н), 1,05-1,03 (а, 9-6,4Гц, ЗН), 0,91-0,89 (а, У-6,4Гц, ЗН)
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОБ) : б 8,88-8,66 (т, 1Н), 8,09-7,88 (т,
А 1059 1 1Н),7,76-7,57 (т,1Н), 7,52-7,01 (т, 6Н), 6,92-6,62(т, 4Н), 4,66- б 1Т4,21(т, 6Н), 3,94-3,72 (т, 2Н),3,69-3,33 (т, 12Н), 3,14-2,89 (т, 4Н), 2,81-2,34 (т, 14Н), 2,32-1,78 (т, 8Н), 1,32-0,74 (т, 12Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 14,10 (5, 1Н), 8,99 - 8,83 (т, 1Н), 8,25 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,92 - 7,83 (т, 2Н), 7,75- 7,12 (т, 6Н), 6,81 (4, У - 8,4, 2,2 Гц, 2Н), 6,49 (да, 2-61, 2,0 Гц, 1Н), 6,15 -5,93 (т, 4Н), 5,06 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 4,98 - 4,79 (т, 1Н), 46 1027 6 4,381, 9 - 7,7 Гц, ЗН), 4,19 (ад, У - 21,0, 5,6 Гц, 5Н), 3,98 (т, "м 11Н),3,71 (а, у - 8,6 Гц, 2Н), 3,57 - 3,34 (т, 2Н), 3,33 - 3,15 (т, 2Н), 2,97 (9, У - 11,6 Гц, 4Н), 2,57- 2,40 (а, -8,0 Гц, 11Н), 2,31 - 2,07 (т, 1Н), 2,06 - 1,97 (т, 2Н), 1,91 - 1,66 (т, ЗН), 142(а,9 7,0 Гц, 1Н), 1,31 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 0,92 - 0,67 (т, бН).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 14,11 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,37 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,88 -7,75 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,49 - 7,28 (т, бН), 7,18 (адча, о - 8,3, 7,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,88 - 6,75 (т, 2Н), 6,49 (аа, У - 6,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,16 - 6,02 (т, 2Н), 5,93 (5, 2Н), 47 А А 1027 7 5,05 (9, У - 3,7 Гц, 1Н), 5,00 - 4,81 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,39 - "14513 (т, 6Н), 3,72 - 3,55 (т, 2Н), 3,45 - 3,35 (т, 1Н), 5,21 (а, т 11,7 Гц, 2Н), 2,98 (й, У 5 11,6 Гц, 2Н), 2,59 (4,4 - 6,5 Гц, 4Н), 2,42 (5, 6Н), 2,17 (да, У - 20,0, 8,3 Гц, ЗН), 1,94 (5, 4Н), 1,75 (,
У 9,6 Гц, 1Н), 1,37 (ай, У - 20,9, 7,0 Гц, ЗН), 1,17 (а, 9 - 14,9
Гц, 1Н), 1,05 - 0,687 (т, ЗН), 0,77 (аа, У - 10,6, 6,7 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОб, ррт): б 8,80 (5, 1Н), 8,04 (а, У) - 6,1
Гц, 1Н), 7,96 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,67 (ад, У - 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (т, 4Н), 7,35 (9, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,22 (ааа, о - 8,5, 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,95-6,80 (т, 2Н), 6,71 (ад, У - 8,4, 5,0 Гц, 2Н), 48 А 1092 9 6,60 (а, У - 2,4 Гу, 1Н), 4,68-4,55 (т, 2Н), 4,50 (а, 9 - 8,3 Гц, " ТАН), 4,32 (й, У - 15,4 Гу, 1Н), 3,89 (а, У - 11,2 Гц, 1Н), 3,80 (аа,
У 10,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,65-3,41 (т, 8Н), 3,28 (5, ЗН), 3,07 (І, у - 3,5 Гц, ЗН), 3,02 (й, У - 3,2 Гц, 1Н), 2,76-2,57 (т, 8Н), 2,41 (5,
ЗН), 2,22 (8, У 2 5,3, 4,2 Гц, ЗН), 2,11 (а, У - 7,68, 3,8 Гц, ЗН), 1,93 (р, У - 6,5 Гц, 2Н), 1,03 (9, У - 8,4 Гц, 9Н), 0,89 (5, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, СОз3зО0)6 8,84 (5, 1Н), 8,02 (а, У - 6,0 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9 - 7,7 Гу, 1Н), 7,47 - 7,33 (т, 5Н), 7,211, - 7,6
Гц, 1Н), 6,86 (1, 7 - 8,0 Гц, 2Н), 6,77 - 6,64 (т, 2Н), 4,66 (5, 1Н), 4,54 (т, ЗН), 4,41 (5, 1Н), 4,22 (5, 1Н), 3,98 - 3,69 (т, 2Н), 43 1084,9 13,70 (І, У - 7,3 Гц, 2Н),3,5(т, 2Н) 3,33 (й, 9 - 11,8 Гц, ЗН), 3,08 (а, 9 - 11,4 Гу, 4Н), 2,62 (аї, У - 13,2, 7,3 Гц, 4Н), 2,48- 2,10 (т, 7Н), 2,30 (т, 5Н), 2,20 - 2,02 (т, 5Н),1,88 (5, ЗН), 1,51 (аа,
У 16,3, 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (5, ЗН), 1,00 (й, 9 - 5,7 Гц, 9Н), 0,87 5, Н).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): 5 8,85 (5, 1Н), 8,10-8,00 (т, 2Н), 7,80-7,10 (т, 8Н), 6,90-6,75 (т, 5Н), 5,00 (т, 1Н), 4,60-4,30 (т,
С А 1106,9 | 5Н), 3,90-3,30 (т, 14Н), 3,10-3,00 (т, 2Н), 2,80-2,40 (т, 11 НН), 2,30-1,90 (т, 8Н), 1,50-1,40 (т, ЗН), 1,30-1,40 (5, 1Н), 1,02 (т,
Зн
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,85 (5, 1Н), 7,78-7,75 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,41-7,35 (т, 4Н), 7,27-7,20 (т, 1Н), 6,92-6,90 (т, 2Н), 5,13-4,98 (т, 1Н), 4,68 (5, 1Н), 4,60-4,53 (т, 1Н), 4,55-4,34 ві с А 986.8 (т, 1Н), 4,10-4,00 (т, 2Н), 3,86-3,82 (т, 1Н), 3,80-3,74 (т, 2Н), "б 13,73-3,64 (т, 6Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,52-3,49 (т, 2Н), 3,29- 3,20 (т, 2Н), 3,11-3,01 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,42 (5, 2Н), 2,38- 2,30 (т, 4Н), 2,21-2,10 (т, ЗН), 2,01-1,91 (т, 1Н), 2,86-2,78 (т, 2Н), 2,70-2,53 (т, ЗН), 1,50 (й, У - 5,1 Гц, ЗН), 1,05 (5, 9Н)
ІН ЯМР (300 МГц, СОЗ3ОБ): б 8,83 (5, 1Н), 8,11- 8,05(т, 1Н), 7,75- 7 71(т, 1Н), 7,48- 7,38(т, 5Н), 7,28 - 7,17(т, 1Н), 6,94 - 6,86 (т, ЗН), 6,77 - 6,63 (т, ЗН), 4,82(5, 1Н), 4,67 - 4,53(т, ЗН), 52 С А 1033,8 14,50 - 442(т, 2Н), 4,38- 4,27(т, 1Н), 4,23- 4,17(т, 2Н), 4,05- 3,99(т, 2Н), 3,85- 3,72(т, 2Н), 3,72- 3,59(т, 12Н), 3,39-
З,З5(т, 1Н), 3,14 - 3,06(т, 2Н), 2,45(5, ЗН), 2,28- 2,02 (т, 6Н), 1,29(т, 1Н), 1,04 - 0,98(т, ЗН
ІН ЯМР (300 МГц, СОЗ3ЗОБ): б 8,84 (5, 1Н), 8,13- 8,03(т, 1Н), 775-777 71(т, 1Н), 7,48- 7,37(т, 5Н), 7,28 - 7,13(т, 1Н), 6,93 - 6,66 (т, АН), 4,683(5, 1Н), 4,67 - 4,50(т, ЗН), 4,50 - 4,35(т, 1Н), 5З А 1035 8 4,38- 4,29(т, 1Н), 4,05- 3,99(т, 1Н), 3,86- 3,78(т, 2Н), 3,70- "7 19,52(т, 11Н), 3,51- 3,40(т, 2Н), 3,14 - 3,05(т, 2Н), 2,88- 2,79(т, 1Н), 2,78- 2,64(т, 2Н), 2,45(5, 2Н), 2,28- 2,02 (т, 5Н), 1,98- 1,87(т, 2Н), 1,49- 1,20(т, 6Н), 1,08 - 0,98(т, 9Н), 0,96- 0,8в(т, 1Н
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-айв) 6 14,11 (5, 1Н), 8,94 (а, у - 5,9
Гц, 1), 8,22 (а, - 7,7 Гц, 1Н), 7,688 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,75 (а,
У 5,9 Гц, 1Н), 7,49 - 7,33 (т, 5Н), 7,91 - 7,12 (т, 1Н), 6,81 (ад, о - 10,2, 7,8 Гц, 2Н), 6,49 (а, - 6,2 Гц, 1Н), 6,12 (9,9 2
БА А 1061,7 11,9 Гу, 1Н), 5,93 (5, 2), 5,08(4,9-3,5Гц,1Н),480(94- 7,2 1063,7 | Гц, 1Н), 4,49 - 4,33 (т, ЗН), 4,24 (а, 9 - 7,0, 6,0 Гц, 5Н), 3,98 (а, - 10,0 Гц, 1Н), 3,58 (й, У - 11,0 Гц, 1Н), 3,50 - 3,33 (т, 2Н), 3,21 (й, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,97 (й, У 5 11,7 Гц, 2Н), 2,61 (а, 9 216,62 Гц, 4Н), 2,61 (а, 9 - 21,6, 6,2 Гц, ЗН), 2,41 (8, У 2 4,0 Гц, 8Н), 2,18 - 2,07 (т, 6Н), 1,93 (5, ЗН), 1,230,65 (т, бН
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 14,10 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,37 (а, 9 2 7,7 Гц, 1Н), 7,93 - 7,83 (т, 1Н), 7,754, -6,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,28 (т, 5Н), 7,1841,9-8,1 Гц, 1Н), 6,81 4,9 -9,0 Гу, 2Н), 6,50 (да, -6,2,21 Гц, 1Н), 6,12 (й, У - 1,9 Гу, 1Н), 5,94 10617 (5, 2Н), 5,08 (й, 9 - 3,9 Гц, 1Н), 4,86 (д, У - 8,0, 7,6 Гц, 1Н),
А А 1063 7 4,46 (5, 2Н), 4,38 - 4,18 (т, 6Н), 3,91 (І, У - 10,68 Гц, 2Н), 3,71 "1(09-10,8 Гц, 2Н), 3,21 (й, 9 - 11,5 Гц, 2Н), 2,98 (9, У - 11,6
Гц, 5Н), 2,63 (а, У - 24,3, 5,9 Гц, ЗН), 2,43 (й, 9 - 4,6 Гц, 8Н), 2,14 (а, У - 7,4 Гц, 2Н), 1,93 (5, ЗН), 1,80 (5, 1Н), 1,34 (й, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,20 (5, 1Н), 0,95 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,74 (а, - 6,7
Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-а4): 5 8,84 (й, У - 19,7 Гц, 1Н), 810,9 - 3,3 Гц, 1Н), 7,76 (да9, 9 - 10,9, 6,9 Гц, 2Н), 7,58-7,32 (т, 6Н), 7,30-7,18 (т, 2Н), 6,95-6,83 (т, 2Н), 6,83-6,50 (т, ЗН), 6,18 (а, - 2,0 Гц, 1Н), 6,05 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 5,33-5,23 (т, 56 А А 1060,7 | 1Н), 5,05-4,95 (т, 1Н), 4,88-4,83 (т, 2Н), 4,65 -4,40 (т, ЗН), 4,40 -4,30 (т, 1Н), 3,96-3,59 (т, ЗН), 3,36 (5, 1Н), 3,12 (9, 9 - 11,6 Гц, 2Н), 2,66 (І, У - 5,6 Гц, 4Н), 2,47 (а, У - 7,8 Гц, 4Н), 2,29-1,99 (т,6Н), 1,32 (а, У - 13,0 Гц, 2Н), 1,054, -6,0 Гц,
ЗН), 0,91 (У - 7,5 Гц, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 14,17 (в, 1Н), 8,99 (а, У - 3,6
Гц, 1Н), 8,52 (9, У - 15,4 Гц, 1Н), 7,934, 81 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 7,51-7,03 (1, 9 - 7,68 Гц, 6Н), 6,92 - 6,79 (т, 2Н), 6,54 (а, 2-61 Гц, 1Н), 6,20 - 6,04 (т, 2Н), 5,99 (5, 2Н), 57 С 1013,7 15,14(,9-4,2 Гу, 1Н), 4,71-4,14 (т, ТОН), 3,82 (ай, У - 29,2, 9,3 Гц, 2Н), 3,57-3,25 (й, У - 11,4 Гц, 2Н), 3,02 (а, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,60-2,43 (т, 4Н), 2,39 (й, 9 - 7,1 Гц, ТОН), 2,18 (5, 4Н), 2,05 (5, 4Н), 0,96 (І, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,82-0,67 (9,9 -6,7 Гц,
ЗН), 0,58 (а, У - 6,8 Гц, 1Н). іо вро 1Н ЯМР (З00МГц, ЮОМ5О-О6): б 13,84 (5, 1Н), 9,04-8,86 (т, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,30 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 8,21 (а, У - 10,8 Гц, 2Н), 8,07-7,97 (т, 1Н), 7,54-7,37 (т, ЗН), 7,37-7,12 (т, 7Н), 6,94 (а, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 6,51 (5, 2Н), 6,12-6,10 (т, 1Н), 5,70- 59 А 896,6 |5,56 (т, 1Н), 5,21-4,79 (т, 2Н), 4,56-4,38 (т, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 4,20-4,10 (т, 2Н), 3,76 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 3,60-3,35 (т, 2Н), 2,66 (І, У - 81 Гц, 2Н), 2,47-2,40 (т, ЗН), 2,37-2,13 (т, 1Н), 2,13-1,91 (т, ЗН), 1,92-1,74 (т, 4Н), 1,50-1,41 (т, ЗН), 0,97 (а,
У 6,6 Гц, 2Н), 0,84 (9,9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,77 (9,9 - 6,7 Гу, 1Н). 1Н ЯМР (З00МГц, ЮОМ5О-О6): б 13,84 (рев, 1Н), 9,04-8,86 (т, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,35-8,45 (т, 1Н), 8,25-8,15 (т, 2Н), 8,07-7,97 (т, 1Н), 7,54-7,40 (т, 2Н), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,30-7,15 (т,
БН),6,95-6,85(т, 2Н), 6,51 (5, 2Н), 6,15-5,80 (т, 1Н), 5,75-5,65
А А 896,6 |(т,1Н), 5,15-5,05 (т, 1Н), 5,05-4,85 (т, 1Н), 4,56-4,20 (т, 2Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 3,80-3,55 (т, 2Н), 3,60-3,35 (т, 1Н), 2,75- 2,60 (т, 2Н), 2,45-2,35 (т, ЗН), 2,30-2,13 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т,
ЗН), 1,95-1,70 (т, 4Н),1,50-1,30(т, ЗН), 1,30-1,20(т, 1Н), 1,00- 0,90(іт, ЗН), 0,90-0,70(т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГцуц, СОЗО0Б): 5 8,85 (5, 1Н), 8,47 - 8,42 (т, 2Н), 8,12 (а, У - 4,9 Гц, 2Н), 7,83 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,78 (аа, У - 8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,42 (а, У - 14,0, 8,0 Гц, 5Н), 7,34 - 7,25 (т, 1Н), 6,92 (, 9 - 7,68 Гц, 2Н), 5,75 (й, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,98 - 4,86 61 С А 901,6 |(т, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,66 - 4,55 (т, 1Н), 4,45 (5,1Н),4,01- 3,91 (т, 2Н), 3,81 - 3,75 (т, 1Н), 3,73 - 3,60 (т, 1Н), 3,65 - 3,56 (т, 2Н), 2,94 (І, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,19 - 2,06 (т, 1Н), 2,12 -1,98 (т, 5Н), 1,57 - 1,49 (т, ЗН), 1,39 (й, у - 17,4 Гу, 1Н), 1,04 (5, ЗН 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): б 9,05 - 8,77 (т, 1Н), 8,50 - 8,37 (т, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 8,20-8,18 (т, 2Н), 8,07 - 7,93 (т, 1Н), 7,51 - 7,41 (т, 2Н), 7,41 - 7,33 (т, 2Н), 7,91 - 7,21 (т, 1Н), 6,98 - 6,86 (т, 2Н), 6,49 (5, 2Н), 6,12 - 5,84 (т, 1Н), 4,98 - 4,85 (т, 62 А 934,7 |1Н), 4,43 - 4,31 (т, ЗН), 4,29 (5, 1Н), 4,15-4,12 (т, 2Н), 3,683- 3,80 (т, 2Н), 3,72-3,70 (т, ЗН), 3,67-3,65 (т, 4Н), 2,43-2,40 (т,
ЗН), 2,38-2,29 (, 7Н), 2,27-2,20 (т, 2Н), 2,11 - 1,98 (т, 1Н), 1,682-1,75 (т, 1Н), 1,48 - 1,33 (т, ЗН), 1,01 - 0,91 (т, ЗН), 0,87 - 0,75 (т, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,84 (5, 1Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,45-7,33 (т, 5Н), 7,21-7,15 (т, 1Н), 6,89-6,87 (т, 2Н), 6,52- 6,51 (т, 1Н), 6,11-6,02 (т, 2Н), 5,10-5,00 (т, 1Н), 4,99-4,97 (т, 63 А 1068 8 1Н), 4,56-4,42 (т, ЗН), 4,37-4,27 (т, 4Н), 3,77-3,66 (т, ЗН), "7 13,40-3,31 (т, ЗН), 3,11-3,07 (т, 2Н), 2,81-2,72 (т, 4Н), 2,48 (5,
ЗН), 2,45-2,14 (т, 12Н), 2,00-1,82 (т, ЗН), 1,59-1,50 (т, ЗН), 1,47 (а, 9-6,9Гц, 2Н), 1,04 (а, У - 6,6Гц, ЗН), 0,90 (а, У - 6,9Гц, зн 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,86 (5, 1Н), 7,76-7,71 (т, 2Н), 7,46-7,38 (т, 5Н), 7,22-7,15 (т, 1Н), 6,90-6,88 (т, 2Н), 6,53- 6,51 (т, 1Н), 6,12-6,00 (т, 2Н), 5,11-4,97 (т, 2Н), 4,54-4,43 (т, 64 А А 1068,8 | ЗН), 4,39-4,30 (т, 4Н), 3,80-3,61 (т, ЗН), 3,40-3,35 (т, 2Н), 3,12-3,09 (т, 2Н), 2,682-2,72 (т, 4Н), 2,48 (5, ЗН), 2,47-2,15 (т, 12Н), 2,00-1,682 (т, 4Н), 1,62-1,50 (т, 5Н), 1,04 (а, У - 6,6Гц,
ЗН), 0,90 (а, У - 6,9Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (ЗО0МГц, СО3О00): 5 6,88 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9 7,5 Гц, 1Н), 7,49 - 7,40 (т, 2Н), 7,37 (й, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,25 (9 -8,0 Гц, 1Н), 6,91 (а, 9 - 7,9 Гц, ЗН), 6,05 (5, 1Н), 5,00 (а, 3У-6,9 Гц, 1Н),4,57 (59 - 8,0 Гц, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,36 - 4,26 65 МА 9247 (т, 6Н), 3,81,9-46 Гц, 2), 3,75:(а4,9-9,2 Гц, 1Н), 3,70 - " 3,63 (т, 4Н), 3,60 (5, 1Н), 3,59 (5, 5Н), 3,51 (й, 9 - 6,2 Гц, 2Н), 3,36 (5, 2Н), 2,61 (5, 2Н), 2,49 (а, У - 6,2 Гц, ЗН), 2,20 (й, 2 7,6 Гц, 1Н), 1,59 (а, У - 7,4 Гц, 4Н), 1,49 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,33 (а, У - 16,4 Гц, 7Н), 1,05 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,98 - 0,82 (т,
АН). 1ТН ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0): 5 8,88 (а, 9 - 3,3 Гц, 1Н), 7,78 (а, - 8,4 Гц, 1Н), 7,48 - 7,35 (т, 4Н), 7,251, - 8,2 Гц, 1Н), 6,96 - 6,87 (т, ЗН), 6,01 (а, У - 16,6 Гц, 1Н), 5,04 (а, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 452(,9-8,2 Гц, 1Н), 4,44 (5, 1Н), 4,34 (5, 1Н), 4,34 (а, 9 - 9,3
Гц, 1), 4,29(а,9 -6,0 Гц, 4Н), 3,687 - 3,79 (т, ЗН), 3,72 - 3,58
А 924,7 | (т, 5Н), 3,56 (5, 6Н), 3,52 (494,9-6,0 Гц, 1Н), 3,36 (5, 1Н), 3,22 (5, 2Н), 2,60 (5, 2Н), 2,48 (й, 9 - 2,7 Гц, ЗН), 2,17 (4,9 - 10,3
Гц, 1Н), 1,97 (дав, У - 13,7, 8,6, 4,68 Гц, 1Н), 1,59 (а, У - 71 Гц, 1Н), 1,52 (9, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,49 (5, 2Н), 1,35 (5, 1Н), 1,31 (5, 1Н), 1,20 (5, 7Н), 1,05 (а, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,90 (ад, 9 - 10,9, 6,7
Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗО00МГЦц, СО3О0): 5 8,88 (а, 9 - 5,1 Гу, 1Н), 7,84 - 7,75(т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,50 - 7,34 (т, 4Н), 7,26(1,9- 7,1
Гц, 1Н), 6,98 - 6,88 (т, 2Н), 6,02 (й, У - 13,4 Гц, 1Н), 5,01 (д, У -6,8 Гц, 1Н), 4,581, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,36 - 428 67 МА 980,7 | (т, 1Н), 3,89 - 3,71 (т, ЗН), 3,67 (49, 9 - 3,8 Гц, 4Н), 3,68 - 3,49 (т, 5Н), 3,37 (5, ОН), 3,13 (5, 5Н), 2,58 - 2,95 (т, 11Н), 2,20 (а,
У 7,9 Гц, 1Н), 2,04 - 1,92 (т, 1Н), 1,74 (5, 4Н), 1,64 (а, - 16,5 Гц, ТОН), 1,50 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,31 (5, 2Н), 1,06 (й, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 1,02 - 0,82 (т, 4Н). 1Н ЯМР (З00МГуц, СО3О0): 6 8,88 (5, 1Н), 7,60 (ай, У - 8,1, 1,6
Гц, 1Н), 7,53 (9, 9 - 5,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,34 (т, 4Н), 7,31 - 7,20 (т, 1Н), 6,93 (аа, У - 7,3, 3,8, 2,6 Гц, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 5,04 (д,
А 9807 У 26,9 Гц, 1Н),4,53(,9- 81 Гу, 1Н), 4,42 (а, У - 16,8 Гц, 1Н), 14,37 - 4,29 (т, 2Н), 3,88 - 3,74 (т, ЗН), 3,73 - 3,45 (т, 8Н), 3,37 (5, ОН), 3,14 (І, У - 5,4 ГЦ, 5Н), 2,55 (5, 4Н), 2,49 (5, 6Н), 2,08 - 1,90 (т, 1Н), 1,75 (5, 4Н), 1,70 - 1,48 (т, 1З3Н), 1,33 (а, У - 12,4 Гц, 4Н), 1,06 (й, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,91 (У - 7,2 Гц, 4Н).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50-06): 6 14,14 (5, 1Н), 8,97 (а, У - 12,9
Гц, 1Н), 8,33 (9, У - 7,68 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,91 (а, У -7,9 Гц, 1Н)У, 7,77 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 7,48-7,34 (а, 9) - 8,1 Гц, 4Н), 7,32- с А 1072 7 7,17 (т, ЗН), 6,85 (т, 2Н), 6,54 (а, 9-61 Гц, 1Н), 6,18 (а, - " 15,0 Гц, 2Н), 5,98 (5, 2Н), 5,45-4,72 (т, 6Н), 4,60-4,11 (т, 4Н), 3,78 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 3,57 (5, 1Н), 3,23 (5, 2Н), 3,01 (й, - 11,6 Гц, 2Н), 2,60 (т, 4Н), 2,50 (т, ЗН), 2,26-1,75 (т, 8Н), 1,45- 1,22 (т, 4Н), 0,96-0,76 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50-06): 6 14,14 (в, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,43 (а, 9 2 7,6 Гц, 1Н), 8,21 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,91 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,77 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 7,50-7,19 (т, 7Н), 6,85 (т, 2Н), 6,58-6,51 (т, 1Н), 6,19 (а, У - 11,0 Гц, 2Н), 5,98 (5, 2Н), 5,31 (ї,
У 2:61 Гу, 1Н), 5,13 (а, У - 10,0 Гц, 2Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 70 А А 10727 | 5 ов-4, 86 (т, 1Н), 4,50 (в, 2Н), 4,37 (І, 42 7,9 ГЦ, 1Н), 4,28 (в, 1Н), 3,69 (а, У - 9,3 Гц, 2Н), 3,52 (т,1Н), 3,23 (т, 2Н), 3,01 (а,
У 11,6 Гц, 2Н), 2,56 (5, 4Н), 2,45 (5, ЗН), 2,31-1,71 (т, 7Н), 1,44-1,30 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,23 (5, 2Н), 0,96 (а, 9 - 6,3 Гц,
ЗН), 0,82 (й, У - 12,3, 6,6 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0): 5 8,90 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,85 - 7,76 (т, 1Н), 7,55 - 7,34 (т, 5Н), 7,33 - 7,21 (т, 1Н), 6,99 - 6,88 (т, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 5,52 (5, ОН), 5,02 (д, У - 7,1 Гц, 1Н), 4,591, 8,0 Гц, 1Н), 4,44 (5, 1Н), 4,33 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 74 МА 952.7 3,90 - 3,75 (т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 3,71 - 3,64 (т, 2Н), 3,62 (а, У " т 2,7 Гц, 2Н), 3,63 - 3,46 (т, ЗН), 3,21 (5, 5Н), 3,08 (5, 4Н), 2,60 (5, 2Н), 2,50 (й, У - 4,0 Гц, ЗН), 2,46 - 2,32 (т, 1Н), 2,23 (ад, 9 - 14,3, 7,2 Гц, 1Н), 2,00 (5, 5Н), 2,01 - 1,89 (т, 1Н), 1,61 (а, 71 Гц, 2Н), 1,51 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,34 (а, У - 13,0 Гу,
ЗН), 1,11 - 0,83 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (ЗО00МГц, СО3О0): 5 8,89 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9 -81 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 7,50 - 7,35 (т, 4Н), 7,27 (9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,00 - 6,90 (т, 2Н), 6,02 (а, У - 13,3 Гц, 1Н), 5,04 (1,9) - 7,3 ГЦ, 1Н), 4,534, - 8,2 ГЦ, 1Н), 4,46 (5, 1Н), 4,35 79 с А 952.7 (5, 2Н), 4,35 (й, 9 - 9,3 Гц, 1Н), 3,85 (9, У - 9,1 Гц, 1Н), 3,85 (5, "Т2Н), 3,74 - 3,58 (т, 5Н), 3,53 (1,9) -61 Гц, 1Н), 3,24 (а, 3,7
Гц, 4Н), 3,10 (5, 5Н), 2,64 (5, 2Н), 2,50 (й, У - 1,4 Гц, ЗН), 2,39 (5, 2Н), 2,25 - 2,14 (т, 1Н), 2,07 - 1,95 (т, 4Н), 1,57 (ай, У - 19,3, 7,0 Гц, ЄН), 1,34 (й, У - 12,2 Гц, 4Н), 1,22 (5, 1Н), 1,07 (а,
У 6,6 Гц, ЗН), 0,90 (9, У - 6,7 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗО00МГц, СО3О0): 5 8,86 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9 т 7,8 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,40 (р, У - 8,1 Гц, ЗН), 7,240, г 7,9 Гц, 1Нн), 6,92 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,00 (а, 9 - 141 Гц, 1), 5,49 (5, 1Н), 4,99 (а, У 2 7,1 Гц, 1Н), 4,56 (І, У - 7,8 Гц, 1Н), 73 МА 966,7 |4,42 (5, 1Н), 3,84 - 3,70 (т, 2Н), 3,69 - 3,57 (т, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 3,11 (5, 5Н), 2,74 (5, 2Н), 2,59 (й, У - 17,9 Гц, 4Н), 2,48 (а,
У 24,2 Гц, ЗН), 2,18 (й, У - 7,8 ГЦ, 1Н), 1,82 (5, 6Н), 1,62 (5,
АН), 1,48 (9, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,29 (5, ЗН), 1,04 (а, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 0,90 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1ТН ЯМР (ЗО00МГЦц, СО3О0): 5 8,86 (5, 1Н), 7,79 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9 - 5,0 Гц, 1Н), 7,48 - 7,35 (т, 4Н), 7,241,9 - 7,5
Гц, 1Н), 6,96 - 6,687 (т, 1Н), 5,98 (й, У - 12,9 Гц, 1Н), 5,49 (5, 1Н),5,01(59-7,2 Гц, 1Н), 4,51, - 81 Гц, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 74 С А 966,7 |4,32 (5,2Н),4,32(а4,9-9,2 Гц, 1Н), 3,82 (1,9 - 4,8 Гц, ЗН), 3,71 - 3,57 (т, 5Н), 3,12 (5, 5Н), 2,73 (5, 2Н), 2,60 (5, 2Н), 2,54 (5, 2Н), 2,47 (й, 9 - 1,9 Гц, ЗН), 2,01 (5, 2Н), 1,82, - 6,8 Гц, 7Н), 1,63 (5, 5Н), 1,54 (ад, о - 18,6, 6,9 Гц, ЗН), 1,31 (й, У 2 12,4 Гц, 7Н), 1,04 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,8 Гц, 5Н). 75 | С | А |л0108| що 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): б 8,83 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (5, ЗН), 7,91 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,79 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,45 - 7,35 (т, 4Н), 7,27 - 7,19 (т, 2Н), 6,97 - 6,80 (т, ЗН), 76 А А 1010 8 6,53 (4,9 -6,0 Гц, 1Н), 6,20 - 5,89 (т, 4Н), 5,02 - 4,90 (т, 1Н), "714,56 - 4,18 (т, 7Н), 3,75 - 3,37 (т, 16Н), 3,26 (й, 9 - 11,6 Гц, 2Н), 3,02 (й, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,71 - 2,65 (т, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,17 - 1,92 (т, 4Н), 1,85 - 1,74 (т, 1Н), 1,39 (9,9 - 7,2 Гц, 2Н), 1,03 - 0,69 (т, 6Н). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 6 8,78 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,25- 8,12 (т, 1Н), 8,12-8,05 (т, 1Н), 7,95-7,78 (т, 1Н), 7,54-7,24 (т, 7Н), 7,08-6,88 (т, 4Н), 6,12-5,94 (т, 1Н), 5,80-5,57 (т, Н), 81 А А 898,6 |5,12-4,96 (т, 1Н), 4,61-4,50 (т, ЗН), 4,50-4,37 (т, 1Н), 4,37- 4,30 (т, 2Н), 4,02-3,78 (т,1Н), 3,78-3,45 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН), 2,45-2,30 (т, 1Н), 2,27-2,13 (т,1Н),2,02-1,90 (т, 4Н), 1,68-1,50 т, ЗН), 1,10-1,00 (т, ЗН), 0,98-0,84 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,88-8,84 (т, 1Н), 8,37-8,35 (т, 1Н), 8,15-8,14 (т, 1Н), 8,08-8,05 (т, 2Н), 7,85-7,82 (т, 1Н), 7,714-7,70 (т, 1Н), 7,45-7,22 (т, 5Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 6,81- во А А 899.7 6,78 (т, 1Н), 5,99-5,93 (т, 1Н), 5,72-5,65 (т, 1Н), 5,05-4,96 (т, ' 1Н), 4,62-4,58 (т, 2Н), 4,53-4,47 (т, ЗН), 4,42-4,37 (т, 1Н), 3,85-3,80 (т, 1Н), 3,70-3,58 (т, 2Н), 2,47-2,45 (т, ЗН), 2,39- 2,32 (т, 1Н), 2,21-2,13 (т, 1Н), 1,99-1,90 (т, 4Н), 1,57-1,49 (т,
ЗН), 1,05-0,95 (т, ЗН), 0,91-0,85 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 6 8,88 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,11- 8,09 (т, 2Н), 7,86 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (т, 4Н), 7,39- 7,22 (т, 5Н), 6,99-6,90 (т, 2Н), 6,00 (5, 1Н), 5,72-5,65 (т, 1Н), 83 А А 980.8 5,10-4,99 (т, 1Н), 4,58-4,49 (т, 1Н), 4,49-4,39 (т, 1Н), 4,37- "14,29 (т, 2Н), 3,89-3,75 (т, 1Н), 2,72-3,59 (т, 2Н), 3,57-3,50 (т, 2Н), 3,40-3,36 (т, 1Н), 2,82-2,73 (т, 2Н), 2,69-2,43 (т, ТОН), 2,43-2,25 (т, 1Н), 2,25-211 (т, 1Н), 2,08-1,90 (т, 4Н), 2,61- 2,А8 (т, ЗН), 1,10-1,00 (т, ЗН), 0,93-0,80 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,87 (9, У - 12,3 Гц, 1Н), 8,11 (її,
У -2,9 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,52-7,38 (т, 6Н), 7,36-7,20 (т, 2Н), 6,94 - 6,85 (т, 2Н), 6,84 - 6,64 (т, 2Н), 6,56 (т, 1Н), 6,19 (0,9 -2,2 Гц, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,35-5,25 (т, 1Н), 5,09 -5,00
А А 1074,7 | (т, 2Н), 4,93-4,87 (т, 2Н), 4,53 (ї, У -8,0 Гц, ЗН), 4,45 (5, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,79-3,63 (т, 2Н), 3,63-3,49 (т, 1Н), 3,13 (а, 9У-11,3 Гц, 2Н), 2,67 (4,94 -5,1, 44 Гц, 4Н), 2,48 (а, -61 Гц,
ЗН), 2,46-2,33 (т, 1Н), 2,24 -2,17 (5, 5Н), 2,08-1,92 (т, 1Н),1,56 т, ЗН), 1,30 (5, 1Н), 1,07 (а, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,92 (т, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,88 (5, 1Н), 7,79 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,56-7,35 (т, 5Н), 7,261, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 6,94-6,85 (т, 2Н), 6,08-5,95 (т, 1Н), 5,10-5,02 (т, 1Н), 4,65-4,52 (т, ЗН), 4,45 (5, 1Н), 4,35-4,931 (т, 2Н), 3,91-3,75 (т, ЗН), 3,75-3,58 (т, 91 А А 1006,9 |2Н), 3,30-3,21 (т, 2Н), 3,09 (ї, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,82-2,75 (т, 2Н), 2,81-2,64 (т, 6Н), 2,51-2,40 (т, 6Н), 2,41-2,35 (т, 5Н), 2,25-2,07 (т, ЗН), 2,05-1,95 (т, 1Н), 1,83 (ї, У - 12,6 Гц, 2Н), 1,65-1,48 (т, 7Н), 1,20 (5, 1Н), 1,06 (а, 9 - 6,5 Гц, ЗН), 0,91 (аа,
У 9,5, 6,7 Гц, ЗН) 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,89 (5, 1Н), 7,82-7,77 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,50-7,38 (т, 4Н), 7,30-7,21 (т, 1Н), 6,98-6,90 (т, 2Н), 6,02 (т, 1Н), 5,10-5,00 (т, 1Н), 4,57-4,50 (т, 1Н), 4,50- 93 А А 1033 9 4,39 (т, 1Н), 4,37-4,28 (т, 2Н), 4,10-3,95 (т, 1Н), 3,90-3,75 (т, " ІЗН), 3,70-3,59 (т, 2Н), 3,54-3,46 (т, 2Н), 3,30-3,19 (т, 2Н), 3,19-3,07 (т, 2Н), 2,79-2,69 (т, 2Н), 2,60-2,30 (т, 14Н), 2,27- 210 (т, 5Н), 2,05-1,93 (т, 1Н), 1,92-1,80 (т, 2Н), 1,73-1,50 (т, 9Н), 1,10-1,01 (т, ЗН), 0,98-0,85 (т, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0-ав): 8,85 (в, 1Н), 7,97-7,80 (т, 1Н), 7,80-7,63 (т, 1Н), 7,60-7,40 (т, 5Н), 7,40-7,18 (т, 1Н), 7,03- 6,90 (т, 2Н), 6,78-6,62 (т, 1Н), 6,48-6,34 (т, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 100 А А 1043,7 | 5,09-5,01 (т, 1Н), 4,70-4,62 (т, 2Н), 4,62-4,50 (т, ЗН), 4,50- 4,35 (т, ЗН), 3,98-3,81 (т, ЗН), 3,81-3,60 (т, ЗН), 3,60-3,48 (т,
ЗН), 3,28-2,98 (т, 11Н), 2,67-1,92 (т, 1ОН), 1,41-1,25 (т, 4Н),1,18-1,03 (т, ЗН), 0,97-0,87 (т, ЗН 1Н ЯМР (З00МГц, ЮОМ5О-О6): б 14,14 (5, 1Н), 9,10-8,90 (т, 2Н), 7,90-7,80 (т, 1Н), 7,680-7,70 (т, 1Н), 7,70-7,40 (т, 5Н), 7,30-7,20 (т, 1Н), 6,90-6,78 (т, 2Н), 6,60-6,50 (т, 1Н), 6б,25- 102 А А 1063 8 5,90 (т, 5Н), 5,50-5,35 (т, 1Н), 5,20-5,00 (т, 1Н), 4,60-4,40 (т, "ІЗН), 4,35-4,20 (т, 5Н), 3,80-3,70 (т, 2Н), 3,65-3,40 (т, 2Н), 3,30-3,20 (т, ЗН), 3,10-3,00 (т, 2Н), 2,70-60 (т, 4Н), 2,50-2,40 (т, 8Н), 2,25-2,15 (т, 4Н), 2,15-1,95 (т, ЗН), 1,80-1,70(т, 1Н), 1,00-0,90 (т, ЗН), 1,85-1,70(т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц,СОзО0б) 6 8,91 (5, 1Н), 7,83 - 7,73 (т, 2Н), 7,57 - 7,36 (т, 5Н), 7,29 - 7,20 (т, 1Н), 6,95 - 6,86 (т, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 6,23 (т, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 4,59 - 103 А 1042 З 4,46 (т, 4Н), 4,35 (т, 4Н), 3,87 (т, 1Н), 3,68 (т, 2Н), 3,39 - "13,34 (т, 1Н), 3,17 - 3,10 (т, 2Н), 3,10 - 3,01 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,81 (т, АН), 2,66 (5, 9Н), 2,50 (5, ЗН), 2,46 - 2,33 (т, 1Н), 2,31-212 (т, 5Н), 2,02 (т, 1Н), 1,33 (т, 2Н), 1,06 (т, ЗН), 0,92 (5, 1Н), 0,90 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГц, ЮОМ5О-О6): 6 13,74 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,44 - 8,38 (т, 2Н), 8,18 (й, У - 12,4 Гц, 2Н), 7,99 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,24 (т, 5Н), 6,93 - 6,90 (т, 2Н), 6,50 (5, 2Н), 6,23 - 6,13 110 А А 908,8 |(т, 1), 5,08 - 4,87 (т, 2Н), 4,38 - 4,28 (т, 4Н), 3,86 - 3,68 (т,
АН), 3,53 - 3,42 (т, ТОН), 2,63 - 2,55 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 - 2,16 (т, 1Н), 2,04 - 1,97 (т, 1Н), 1,94 - 1,72 (т, ЗН), 1,45 - 1,37 т, ЗН), 0,96 - 0,75 (т, 6Н).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50-06): 5 8,99 (в, 1Н), 8,48 - 8,42 (т, 2Н), 8,21 - 8,17 (т, ЗН), 8,01 (да, -2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,47 - 7,42 (т, 2Н), 7,39 - 7,35 (т, 2Н), 7,28 - 7,24 (т, 1Н), 6,93 - 6,90 (т, 2Н), 6,51 (5, 2Н), 6,08 - 5,91 (т, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 4,92 - 112 А А 928,8 14,88 (т, 1Н), 4,361, - 8,0 Гц, 1Н), 4,28 - 4,17 (т, ЗН), 3,71 - 3,55 (т, 2Н), 3,45 - 3,43 (т, 2Н), 2,60 (І, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,45 - 2,35 (т, 15Н), 2,29 - 2,18 (т, 1Н), 2,05 - 2,00 (т, 1Н), 1,80 - 1,74 (т, 1Н), 1,45 - 1,36 (т, ЗН), 0,97 - 0,94 (т, ЗН), 0,83 - 0,78 т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50-06): 5 8,98 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,41 (а, 9 2 7,6 Гц, 1Н), 8,21 - 8,19 (т, ЗН), 8,02 - 8,00 (т, 1Н), 7,47 - 7,42 (т, 2Н), 7,38 - 7,35 (т, 2Н), 7,28 - 7,23 (т, 1Н), 6,94 - 113 А А 914.8 6,90 (т, 2Н), 6,49 (5, 2Н), 6,09 - 5,93 (т, 1Н), 5,16 (т, 2Н), 4,95 ' - 4,87 (т, 1Н), 4,39 - 4,35 (т, 1Н), 4,28 - 4,21 (т, ЗН), 3,71 - 3,58 (т, 2Н), 3,48 - 3,14 (т, 5Н), 2,67 - 2,64 (т, 2Н), 2,46 - 2,42 (т, 8Н), 2,25- 2,16 (т, 2Н), 2,05 - 2,00 (т, 1Н), 1,81 - 1,74 (т, 1Н), 1,46 - 1,37 (т, ЗН), 0,97 - 0,94 (т, ЗН), 0,83 - 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50-06): 5 8,99 (в, 1Н), 8,42 (а, 9 - 7,5
Гц, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,92(а,9-81 Гц, 1Н), 7,82 - 7,76 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,47 - 7,42 (т, 2Н), 7,40 - 7,34 (т, 2Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,56 - 6,51 (т, 1Н), 6,16 (а, У т 1,6 Гц, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 4,91 (Ьгї, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,50 (Ьг 5, пер А Щ|1045,9 |2н), 441 - 4,36 (т, 1Н), 4,33 (гі, 4 - 5,3 Гц, 2Н), 4,31 - 4,24 (т, ЗН), 3,82 - 3,63 (т, 2Н), 3,35 - 3,21 (т, 2Н), 3,02 (Бга, у - 11,4 Гц, 2Н), 2,74 - 2,66 (т, 2Н), 2,63 (Ї, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,46 (5, 12Н), 2,31 - 2,11 (т, ЗН), 2,09 - 1,92 (т, ЗН), 1,84 - 1,74 (т, 1Н), 1,47 - 1,935 (т, ЗН), 1,05 - 0,95 (т, ЗН), 0,88 - 0,79 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О00): 5 8,42 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 8,17 (5,
З), 7,91 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,67 - 7,58 (т, 2Н), 7,49 (5, 1Н), 7,37-7,35 (т, 2Н), 7,28 - 7,18 (т, 2Н), 6,96 (5, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,54 - 6,52 (т, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 115 1010 8 6,09 (5, 1Н), 6,02 - 5,91 (т, 2Н), 4,99 - 4,86 (т, 1Н), 4,49 (в, "7 Т4Н), 4,39-4,37 (т, 2Н), 4,33 - 4,18 (т, 8Н), 3,77 - 3,68 (т, 5Н), 3,64-3,57 (т, 1Н), 9,59 - 3,39 (т, 2Н), 3,37 - 3,14 (т, ЗН), 9,02- 2,99 (т, 2Н), 2,68 (5, АН), 2,30 - 2,09 (т, 4Н), 2,01 - 1,93 (т, 2Н), 1,85 - 1,72 (т, 1Н), 1,49 - 1,21 (т, 4Н), 0,96 - 0,94 (т, ЗН), 0,85 - 0,76 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ЮОМ5О-О6): 6 9,00 (5, 1Н), 8,55 - 8,45 (т, 2Н), 8,14 (5, 2Н), 7,91 (Бга, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,81 - 7,75 (т, 2Н), 7,73 - 7,66 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,40 (1, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,17 (т, 1Н), 6,89 - 6,79 (т, 2Н), 6,53 (Бга, у - 4,6 Гц, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 6,01 - 5,90 (т, 2Н), 4,97 - 4,87 (т, 116 А А 1028,7 | 1Н), 4,50 (Ьг 5, 2Н), 4,351, - 7,9 Гц, 1Н), 4,30 - 4,17 (т, 6Н), 3,73 - 3,60 (т, 2Н), 3,56 (Бк а, у - 13,1 Гц, 1Н), 3,44 (бга, у - 10,0 Гц, 4Н), 3,25 (Бга, У - 11,0 Гц, 2Н), 3,01 (Бга, у - 11,2 Гц, 2Н), 2,69 - 2,62 (т, 8Н), 2,29 - 2,14 (т, 4Н), 2,06 - 1,89 (т, 4Н), 1,79 - 1,69 (т, 1Н), 1,50 - 1,38 (т, ЗН), 0,98 - 0,92 (т, ЗН), 0,84 - 0,77 (т, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1Н ЯМР (400МГу, ОМ5О-06): б 8,56 - 8,55 (т, 1Н), 8,45 - 8,37 (т, 2Н), 8,14 (5, 1Н), 7,91 - 7,89 (5, 1Н), 7,81 - 7,77 (т, 2Н), 7,66 - 7,62 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,88 - 6,683 117 А 1012 8 (т, 2Н), 6,57 - 6,50 (т, 2Н), 6,17 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,09 (5, "І 1), 5,97 - 5,93 (т, 2Н), 5,08 - 4,91 (т, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,36 - 4,26 (т, 6Н), 3,71 - 3,63 (т, 2Н), 3,50 - 3,42 (т, ЗН), 3,28 - 3,25 (т, 4Н), 3,02 - 2,68 (т, ТОН), 2,27 - 1,95 (т, 7Н), 1,78 - 1,72 (т, 1Н), 1,49 - 1,40 (т, ЗН), 0,97 - 0,92 (т, ЗН), 0,84 - 0,78 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГц, ЮОМ5О-О6): 6 9,02 - 8,96 (т, 1Н), 8,54-8,51 (т, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,22 - 8,14 (т, ЗН), 8,02-7,99 (т, 1Н), 7,49 - 7,32 (т, 4Н), 7,91 - 7,21 (т, 1Н), 6,96 - 6,88 (т, 2Н), 6,49 (5, 124 А 920.8 2Н), 6,11 - 5,65 (т, 1Н), 4,41 - 4,26 (т, 6Н), 4,16-4,12 (т, 2Н), "18,85 - 3,73 (т, АН), 3,68-3,65 (т, 2Н), 3,54-3,52 (т, ЗН), 3,48 -
З,А1 (т, 2Н), 2,46 - 2,33 (т, 11Н), 2,32 - 2,14 (т, ЗН), 2,13 - 1,97 (т, 1Н), 1,94-1,89 (т, 1Н), 0,95 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,80 (а, у - 6,8 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ЮОМ5О-О6): б 9,49 - 9,37 (т, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 7,96 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,77 - 7,63 (т, 2Н), 7,60 - 7,45 (т, 5Н), 7,39 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,09 - 6,95 (т, АН), 6,85 (Бг а, 9У-6,4 126 А 1068 9 Гц, 1Н), 6,51 (Брг 5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 4,81 (рг 5, 2Н), 4,72 (рі 5, "1 Н), 4,58 - 4,24 (т, 11Н), 3,79 - 3,61 (т, АН), 3,47 (Бг а, 9-92
Гц, 1Н), 3,34 - 3,15 (т, 9Н), 3,06 (ре 5, ЗН), 2,96 (ріг 5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,36 - 2,17 (т, 4Н), 2,14 - 1,92 (т, 5Н), 0,98 - 0,85 (т,
ЗН), 0,80 (Біг 5, ЗН). 1Н ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 6 8,94 - 8,86 (т, 1Н), 8,37 (Брі 5, 2Н), 7,89 - 7,81 (т, 1Н), 7,78 - 7,63 (т, ЗН), 7,53 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,50 - 7,44 (т, 1Н), 7,29 - 7,22 (т, 1Н), 6,96 - 6,88 (т, 2Н), 6,63 (аа, 9У-2,0,6,2 Гц, 1Н), 6,28 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,05 (а, 922,6 Гц, 1Н), 4,65 - 4,46 (т, 8Н), 4,41 - 4,33 (т, ЗН), 4,32 - 127 | с А 11096,7 |; 24 (т, 1Н), 3,91 - 3,82 (т, 1Н), 3,74 - 3,61 (т, 2Н), 3,43 - 3,35 (т, 2Н), 3,21 - 3,02 (т, 8Н), 2,97 - 2,91 (т, 2Н), 2,85 (Брі 5, 4Н), 2,55 - 2,47 (т, ЗН), 2,45 - 2,35 (т, 1Н), 2,27 (рг а, 9-57,5 Гц,
ЗН), 2,22 - 2,03 (т, АН), 2,02 - 1,96 (т, ЗН), 1,10 - 0,96 (т, ЗН), 0,96 - 0,86 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,89 (5, 1Н), 7,98-7,89 (т, 2Н), 7,76 (в, 1Н), 7,46-7,34 (т, 5Н), 7,00-6,99 (т, 2Н), 6,88-6,78 (т, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 5,11 (5, 1Н), 4,66-4,57 (т, 1Н), 4,43-4,35 (т, 128 А А 1071,9 | 5Н), 3,84-3,35 (т, 11Н), 3,18-3,10 (т, 2Н), 2,86-2,83 (т, 5Н), 2,69-2,60 (т, 7Н), 2,50 (5, ЗН), 2,40 (5, 1Н), 2,21-2,20 (т, 1Н), 2,01-1,81 (т, 5Н), 1,42 (5, ЗН), 1,32-1,21 (т, ЗН), 1,19-1,06 (т,
ЗН), 0,93-0,89 (т, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОб) 68,87-8,83 (т, 1Н), 7,80-7,67 (т, 2Н), 7,56-7,53 (т, 2Н), 7,50-7,37 (т, ЗН), 7,25-7,19 (т, 1Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 6,55-6,53 (т, 1Н), 6,21-6,20 (т, 1Н), 5,99 (5, 129 МА 1099 4 1Н), 5,15-5,01 (т, 1Н), 4,78-4,59 (т, 1Н), 4,50-4,42 (т, ЗН), " Т4,35-4,29 (т, ЗН), 3,89-3,48 (т, 5Н), 3,28-3,18 (т, 4Н), 3,12- 3,04 (т, 2Н), 2,82-2,76 (т, АН), 2,64-2,52 (т, 7Н), 2,48-2,47 (т,
ЗН), 2,38-2,30 (т, 2Н), 2,24-2,08 (т, 6Н), 1,88-1,79 (т, 1Н), 1,29-1,22 (т, 1Н), 1,04-1,02 (т, 1Н), 0,94-0,82 (т, 11).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 68,87 (5, 1Н), 7,93-7,85 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,55-7,42 (т, АН), 7,34-7,28 (т, 1Н), 6,98-6,94 (т, 2Н), 6,86-6,80 (т, 2Н), 6,00 (5, 1Н), 5,14-5,08 (т, 2Н), 4,64-413 130 А 11420 | (т, 6Н), 3,93-3,83 (т, ЗН), 3,71-3,57 (т, 7Н), 3,42-3,35 (т, 5Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,682-2,76 (т, 4Н), 2,63-2,53 (т, 6Н), 2,47- 2,28 (т, 5Н), 2,19-2,11 (т, 2Н), 1,81 (5, 5Н), 1,62-1,57 (т, 2Н), 1,35-1,27 (т, 2Н), 1,04-0,82 (т, 6Н). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,85 (5, 1Н), 7,79-7,75 (т, 2Н), 7,48-7,42 (т, 5Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 6,90-6,87(т, 2Н), 6,53- 134 А А 1084 9 6,50 (т, 1Н), 6,21-6,20 (т, 1Н), 5,97-5,92 (т, 2Н), 4,54-4,52 (т, " ІЗН), 4,37-4,32 (т, 5Н), 3,88-3,50 (т, ЗН), 3,12-3,02 (т, 8Н), 2,86-2,66 (т, 11Н), 2,48-2,15 (т, 9Н), 2,12-1,90 (т, 1Н), 1,28- 0,84 (т, ТОН). 1Н ЯМР (400МГц, ЮОМ5О-О6): 6 9,02 - 8,98 (т, 1Н), 8,39 (а, у - 7,7 Гц, 1Нн), 7,96 (а, У - 7,1 Гц, 1Н), 7,56 (Бга, У - 7,7 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,48 - 7,43 (т, 2Н), 7,42 - 7,36 (т, ЗН), 7,05 (Бг а, 132 А 1039 9 У -81 Гц, 2Н), 6,97 (ї, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,88 (Бга, У - 7,6 Гц, "І 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 4,97 - 4,86 (т, 4Н), 4,53- 427 (т, 9Н), 3,82 - 3,55 (т, 5Н), 9,53 - 3,27 (т, 6Н), 9,25 - 3,14 (т,
АН), 2,46 (5, ЗН), 2,32 - 1,85 (т, 7Н), 1,51 - 1,34 (т, ЗН), 1,03 - 0,93 (т, ЗН), 0,87 - 0,77 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, СО3О0): 6 9,02 - 8,95 (т, 1Н), 7,91 - 7,83 (т, 1Н), 7,61 - 7,55 (т, 2Н), 7,49 - 7,38 (т, 5Н), 7,08 - 7,02 (т, 2Н), 6,93 - 6,86 (т, 1Н), 6,58 (9,9 - 2,0 Гц, 1Н), 6,07 - 5,96 (т, 1Н), 5,08 - 4,98 (т, 1Н), 4,84 - 4,75 (т, 1Н), 4,69 (бга,9 - 44 133 А А 1039,9 | Гц, 2Н), 4,55 - 4,37 (т, 6Н), 3,92 - 3,82 (т, ЗН), 3,81 - 3,69 (т,
ЗН), 3,64 (рга, У - 10,9 Гц, 1Н), 3,60 - 3,47 (т, 4Н), 3,33 - 3,21 (т, 5Н), 3,16 - 3,03 (т, 1Н), 2,52 - 2,49 (т, ЗН), 2,49 - 2,18 (т, 7Н), 2,07 - 1,93 (т, 1Н), 1,64 - 1,50 (т, ЗН), 1,06 (ай, 9 -6,5 Гц,
ЗН), 0,95 - 0,687 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): б 8,98 (5, 1Н), 8,38 (й, у - 7,6
Гц, 1Н), 8,25 (5, 2Н), 7,92 - 7,90 (т, 1Н), 7,79 - 7,77 (т, 2Н), 7,49 - 7,36 (т, 5Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,54 - 6,52 (т, 1Н), 6,25 (5,1Н), 6,15 -6,13 (т, 1Н), 5,95 (5, 2Н), 134 А А 1025,9 14,93 - 6,90 (т, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,38 - 4,25 (т, АН), 3,74 - 3,70 (т, 1Н), 3,44 - 3,42 (т, ЗН), 3,26 - 3,23 (т, 2Н), 3,03 - 3,00 (т, 2Н), 2,63 - 2,56 (т, АН), 2,45 - 2,42 (т, 7Н), 2,34 - 2,16 (т, 7Н), 2,04 - 1,95 (т, ЗН), 1,82 - 1,70 (т, ЗН), 1,45 - 1,37 (т, ЗН), 0,98 - 0,95 (т, ЗН), 0,81 - 0,76 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): б 8,97 (5, 1Н), 68,38 (й, у - 7,7
Гц, 1Н), 8,17 (5, ЗН), 7,90 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,79(а,9-6,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,40 (т, ЗН), 7,39 - 7,32 (т, 2), 7,21, - 7,6 Гц, 1Н), 6,91 - 6,80 (т, 2Н), 6,54 (рга, У - 5,9 Гц, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,99 - 5,91 (т, 2Н), 4,97 - 4,85 (т, 1Н), 4,49 (рі 5, 135 А А 1039,9 12Н), 4,36 (Бі, - 7,8 Гц, 1Н), 4,25 (Бі 5, 4Н), 4,16 (Біг 5, 2Н), 3,74 - 3,60 (т, 2Н), 3,47 - 3,40 (т, 4Н), 3,25 (бга, У - 11,0 Гц, 2Н), 3,01 (Бга, у - 11,5 Гц, 2Н), 2,95 - 2,73 (т, 8Н), 2,45 (5,
ЗН), 2,23 - 2,16 (т, 2Н), 2,02 - 1,94 (т, 2Н), 1,78 (ада, У - 5,2, 8,0, 12,9 Гц, 1Н), 1,67 (Бг 5, 2Н), 1,46 - 1,34 (т, ЗН), 1,01 - 0,687 т, ЗН), 0,84 - 0,73 (т, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,99 - 8,88 (т, 1Н), 7,89 - 7,78 (т, 1Н), 7,60 - 7,52 (т, 2Н), 7,49 - 7,38 (т, 5Н), 7,07 - 6,98 (т, 2Н), 6,87 (аа, У - 2,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,554, 2,1 Гу, 1Н), 6,12 - 5,97 (т, 1Н), 5,02 (й, У - 7,0, 13,9 Гц, 1Н), 4,81 - 4,74 (т, 1Н), 136 | А А Щ11039,9 | 263. 4.39 (т, 7Н), 4,30 - 4,21 (т, 1Н), 3,90 - 3,77 (т, 4Н), 3,73 - 3,37 (т, 10Н), 5,29 ( 5, 1Н), 2,50 - 2,46 (т, ЗН), 2,43 - 2,14 (т, 9Н), 2,05 - 1,90 (т, 1Н), 1,62 - 1,48 (т, ЗН), 1,08 - 1,02 (т, ЗН), 0,94 - 0,86 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ЮОМ5О-О6): б 8,98 (5, 1Н), 8,45 - 8,34 (т, 1Н), 8,18 (5, ЗН), 7,91 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,79 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,46 (т, 1Н), 7,44 (а, - 8,1 Гц, 2Н), 7,40 - 7,34 (т, 2Н), 7,229 - 7,7 Гц, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (ай, у - 1,9и6,1 Гу, 1Н), 6,14 (а, У - 1,7 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,99 - 5,90 (т, 2Н), 4,96 - 4,88 (т, 1Н), 4,49 (ріг 5, ЗН), 4,37 (ри, У - 7,8 139 А А 1041,9 | Гц, 1Н), 4,29 - 4,25 (т, ЗН), 4,22 (Бгі, У - 5,5 Гц, ЗН), 3,70 (г ад, о -4,3,10,5 Гц, 1Н), 3,64 (а, 9 - 9,7 Гц, 1Н), 3,48 - 3,41 (т, 1Н), 3,25 (Бга, У - 11,5 Гц, 2Н), 3,05 - 2,95 (т, ЗН), 2,83 (Бг а,
У 211,6 Гц, 1Н), 2,68 (Бга, у - 8,6 Гц, 2Н), 2,62 (гі, У - 5,5 Гц, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,44 - 2,33 (т, 2Н), 2,18 (Бга, о - 7,3 Гц, ЗН), 2,05 - 1,89 (т, 4Н), 1,79 (дав, 9 - 4,8, 7,9, 12,8 Гц, 1Н), 1,46 - 1,35 (т, ЗН), 0,97 (ад, У - 6,4, 11,1 Гу, 6Н), 0,86 - 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,95 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 7,86 - 7,81 (т, 1Н), 7,58 - 7,54 (т, 2Н), 7,48 - 7,38 (т, 5Н), 7,07 - 7,01 (т, 2Н), 6,87 (да, -2,0, 7,2 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,07 - 6,00 (т, 1Н), 5,02 (9, У - 7,1, 14,3 Гц, ЗН), 4,83 - 4,75 (т, 1Н), 4,64 140 А А 1041,9 |- 4,36 (т, 6Н), 3,92 - 3,80 (т, ЗН), 3,76 - 3,68 (т, 1Н), 3,62 (а, - 10,9 Гц, 1Н), 3,55 - 3,37 (т, 6Н), 3,29 (5, 1Н), 3,24 - 2,98 (т,
АН), 2,84 (5, 1Н), 2,50 - 2,47 (т, ЗН), 2,42 - 2,27 (т, ЗН), 2,24 - 2,15 (т, ЗН), 2,06 - 1,91 (т, 1Н), 1,62 - 1,47 (т, ЗН), 1,32 (а, У - 5,3 Гц, ЗН), 1,07 - 1,04 (т, ЗН), 0,93 - 0,86 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О00): 5 9,02 - 8,97 (т, 1Н), 7,87 - 7,82 (т, 1Н), 7,62 - 7,55 (т, 2Н), 7,49 - 7,40 (т, 5Н), 7,08 - 7,03 (т, 2Н), 6,88 (а, - 6,6 Гц, 1Н), 6,57 (а, У - 2,0 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,14 - 4,95 (т, 1Н), 4,81 - 4,72 (т, 2Н), 4,64 - 4,41 (т, 6Н), 141 А А 1041,9 | 3,91 - 3,70 (т, 5Н), 3,64 (Бга, 9 - 11,1 Гц, 2Н), 3,56 - 3,37 (т,
ЗН), 3,29 (Ьг 5, 4Н), 3,17 (г 5, 2Н), 2,95 (Бга, У - 9,3 Гц, 1Н), 2,77 (Бга, у - 9,68 Гц, 1Н), 2,52 - 2,49 (т, ЗН), 2,44-2,27 (т, 6Н), 2,08 - 1,94 (т, 1Н), 1,54 - 1,42 (т, ЗН), 1,45 - 1,35 (т, ЗН), 1,10 - 1,04 (т, ЗН), 0,95 - 0,87 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,91 - 8,82 (т, 1Н), 8,30 (Бі 5, 2Н), 7,84. - 7,76 (т, 1Н), 7,75 - 7,65 (т, 1Н), 7,47 - 7,35 (т, 5Н), 7,24, - 7,8 Гц, 1Н), 6,96 - 6,83 (т, 2Н), 6,62 (Бга, 9 - 6,4
Гц, 1Н), 6,31 - 6,21 (т, 1Н), 6,04 - 5,96 (т, 1Н), 5,02 (адціп, у - 6,9 Гц, 1Н), 4,60 - 4,31 (т, 9Н), 3,83 (да, У - 4,2, 10,8 Гц, 1Н), 142 А А 1041,9 13,77 - 3,66 (т, 1Н), 3,61 (Бга, У - 11,2 Гц, 1Н), 3,42 - 3,34 (т, 2Н), 3,26 - 3,20 (т, 2Н), 3,16 (Біг 5, 2Н), 3,10 (рга, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,95 - 2,74 (т, ЗН), 2,75 - 2,74 (т, 1Н), 2,55 (рі, у - 11,4
Гц, 1Н), 2,50 - 2,43 (т, ЗН), 2,42 - 2,07 (т, 7Н), 2,05 - 1,92 (т, 1Н), 1,62 - 1,47 (т, ЗН), 1,24 - 1,15 (т, ЗН), 1,05 (а, 9 - 6,5 Гц,
ЗН), 0,93 - 0,85 (т, ЗН).
Таблиця 2А
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1А
І"Н ЯМР (400МГц, СО3О0): 6: 8,88 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,83 - 7,71 (т, 2Н), 7,51 - 7,37 (т, 5Н), 7,24 (І, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,93 - 6,85 (т, 1Н), 6,93 - 6,85 (т, 1Н), 6,56 (ад, 9-2,0,61 Гц, 1Н), 6,16 - 6,04 (т, 2Н), 5,15 (Ії, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,08 - 5,00 (т, 1Н), 143 А А 11220 4,76 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,60 - 4,39 (т, 6Н), 3,85 (ай, 9-42, 10,8 "Гц, 1), 3,77 - 3,55 (т, 5Н), 3,38 - 3,34 (т, 2Н), 3,11 (а, 9У-11,7
Гц, 4Н), 2,92 - 2,71 (т, 5Н), 2,50 - 2,12 (т, 14Н), 1,97 (аада, 5-4,68, 8,6, 13,0 Гц, 4Н), 1,82 (а, 9-11,2 Гц, 4Н), 1,61 - 1,48 (т,
ЗН), 1,33 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,06 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,95 - 0,86 т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ЮОМ5О-О6): 6 б 8,99 (5, 1Н), 6,42 (а, 9 - 7,6
Гц, 1Н), 8,27 (5, 2Н), 7,93 (4,9 - 7,3 Гц, 18), 7,77 (а,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,46 - 7,41 (т, 2Н), 7,41 - 7,34 (т, 2Н), 7,23 (ї,
У 27,2 Гц, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (да, У - 1,7,6,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 6,06 - 5,91 (т, 2Н), 5,31 - 5,05 (т, 1Н), 4,96 - 144 А А 1137 0 4,80 (т, 1Н), 4,50 (рег 5, 2Н), 4,40 - 4,34 (т, 1Н), 4,32 - 426 (т, "7 Т12Н),3,71 (бг да, 9 - 4,3, 10,1 Гу, 5Н), 3,29 - 3,21 (т, 5Н), 3,16 - 3,11 (т, 5Н), 3,02 (рга, 9 - 11,4 Гц, 2Н), 2,86 - 2,70 (т, ЗН), 2,46 (5, 5Н), 2,42 (5, ЗН), 2,91 - 2,24 (т, ЗН), 2,22 - 2,14 (т,
ЗН), 2,07 - 1,93 (т, 5Н), 1,82 - 1,76 (т, 2Н), 1,46 (бга, у - 71
Гц, 2Н), 1,38 (Бга, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,95 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,79 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О0-06): б 8,99 (5, 1Н), 8,53 (І, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,92 - 7,90 (т, 1Н), 7,77 - 7,76 (т, 1Н), 7,49 - 7,36 (т, 5Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,92 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н),6,14- 6,10 (т, 2Н), 5,98 - 5,70 (т, 2Н), 5,20 - 5,16 (т, 146 А А 1054,9 | 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,38 - 4,15 (т, 7Н), 3,80 - 3,74 (т, 2Н), 3,66 (а, 9 - 9,6 Гц, 2Н), 3,49 - 3,41 (т, 2Н), 3,29 - 3,16 (т, АН), 3,01 (а, 9 - 11,2 Гу, 1Н), 2,76 - 2,63 (т, 2Н), 2,45 - 2,42 (т, ЗН), 2,35 - 1,90 (т, 12Н), 1,78 - 1,75 (т, 2Н), 1,48 - 1,36 (т, 2Н), 0,94 (а, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,79 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).
Її під час тестування за максимальної концентрації від 0,3 до 10 мкм «розо (нм)
А «2,5 2,5: В «10 х С «30
О 2 30 "ДОтах (95 руйнування)
А » 75 «В х 75
Сх 50
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 1Н ЯМР (З00МГуц, СО3О0): 5 8,81 (5, 1Н), 8,51-8,20 (5, 1Н), 156 А 898.6 8,14-8,00 (т, 2Н), 7,97-7,74 (т, 1Н), 7,58-7,15 (т, 7Н), 7,08- ' 6,73 (т, 4Н), 6,12-5,95 (т, 1Н), 5,75-5,54 (т, 1Н), 5,22-4,97 т, Н), 4,62-4,38 (т, 4Н), 4,37-4,24 (т, 2Н), 3,87-3,75 (т, 1Н),
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 3,75-3,58 (т, 2Н), 2,55-2,46 (т,ЗН), 2,44-2,33 (т, 1Н), 2,30- 2,22 (т, 1Н), 2,02-1,88 (т, 4Н), 1,63-1,427 (т,3Н),1,41-1,28 (т, 1Н), 1,11-0,80 (т, 6Н). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,91-8,68 (т, 1Н), 8,35-8,29 (т, 1Н), 8,13-8,01 (т, 2Н), 7,84-7,83 (т, 1Н), 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,63-7,57 (т, 1Н), 7,43-7,23 (т, 5Н), 6,93-6,87 (т, 2Н), 6,53- 157 с А 899.6 6,50 (т, 1Н), 5,97-5,93 (т, 1Н), 5,55-5,48 (т, 1Н), 5,02-4,94 (т, ' 1Н), 4,56-4,34 (т, 6Н), 3,81-3,75 (т, 1Н), 3,63-3,42 (т, ЗН), 2,45-2,36 (т, ЗН), 2,31-2,12 (т, 2Н), 1,99-1,81 (т, 4Н), 1,56- 1,52 (т, 1Н), 1,48-1,45 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, 1Н), 1,01-0,88 (т,
ЗН), 0,86-0,79 (т, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0-ав): 8,84 (в, 1Н), 7,94-7,78 (т, 1Н), 7,718-7,67 (т, 1Н), 7,52-7,32 (т, 5Н), 7,32-7,18 (т, 1Н), 7,00- 6,682 (т, 2Н), 6,72-6,61 (т, 1Н), 6,41-6,24 (т, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,03-4,97 (т, 1Н), 4,73-4,60 (т, 1Н), 4,60-4,51 (т, 2Н), 4,51- 158 А 1043,7 14,42 (т, ЗН), 4,42-4,28 (т, 2Н), 3,92-3,58 (т, 5Н), 3,43-3,36 (т, 2Н), 3,26-3,21 (т, 2Н), 3,17-3,07 (т, 5Н), 3,02-2,680 (т, 6Н), 2,54-2,46 (т, ЗН), 2,46-2,32 (т,1Н), 2,31-2,20 (т, ЗН), 2,20- 2,12 (т, 2Н), 2,07-1,98 (т, 1Н), 1,36-1,91 (т, 1Н), 1,14-0,97 (т,
ЗН), 0,97-0,84(т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 8,33 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (5, 4Н), 7,92 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,69 - 7,57 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 7,45 - 7,29 (т, 2Н), 7,27 - 7,17 (т, 2Н), 7,01 - 6,92 (т, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,54 (4,94 -6,0 Гц, 159 с 1010 8 1Н), 6,16 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 4,94 - 4,86 (т, 1Н), "14,59 - 4,35 (т, 6Н), 4,33 - 4,13 (т, 8Н), 3,79 - 3,68 (т, 5Н), 3,57-3,54 (т, 1Н), 3,51 - 3,38 (т, 2Н), 3,26-3,23 (т, ЗН), 3,02- 2,99 (т, 2Н), 2,67-2,66 (т, 4Н), 2,30 - 2,12 (т, АН), 1,96 (5, 2Н), 1,85 - 1,72 (т, 1Н), 1,55 - 1,23 (т, 4Н), 0,97 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,83 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 9,03 - 8,97 (т, 1Н), 8,60 - 8,47 (т, 1Н), 8,37 (й, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 8,16 (5, 2Н), 7,92(а4,9-81 Гц, 1Н), 7,67 - 7,77 (т, 1Н), 7,76 - 7,64 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 7,25 - 7,17 (т, 1Н), 6,89 - 6,79 (т, 2Н), 6,57 - 6,49 (т, 1Н), 6,19 - 6,12 (т, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,07 - 4,85 (т, 1Н), 4,50 (ріг 5, 160 А 1028,7 І2Н), 4,401, - 7,8 Гц, 1Н), 4,32 - 4,16 (т, 6Н), 3,74 (а, У - 8,6
Гц, 1Н), 3,59 - 3,53 (т, 1Н), 3,46 (рг да, У - 4,2, 10,6 Гц, 2Н), 3,26 (Біг 5, 2Н), 3,01 (Бга, у - 11,1 Гц, 2Н), 2,70 - 2,58 (т, 8Н), 2,43 (ріг 5, 4Н), 2,29 - 2,12 (т, АН), 2,09 - 2,01 (т, 1Н), 2,00 - 1,90 (т, 2Н), 1,80 - 1,67 (т, 1Н), 1,51 - 1,935 (т, ЗН), 0,96 (ай, у - 6,6 Гц, ЗН), 0,85 - 0,78 (т, ЗН), 0,75 (4,9 - 6,7 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 8,62 - 8,53 (т, 1Н), 8,38 - 8,33 (т, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 7,91 - 7,83 (5, 1Н), 7,78 (4,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,73 - 7,66 (т, 1Н), 7,60 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,21 (а,
У -8,0 Гц, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,54 - 6,52 (т, 1Н), 6,15 - 161 С 1012,7 16,13 (т, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,95 (5, 2Н), 5,05 - 4,87 (т, 2Н), 4,49 - 4,19 (т, 8Н), 3,74 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 3,56 - 3,43 (т, 6Н), 3,32 - 3,17 (т, 8Н), 3,01 (а, 9 - 11,2 Гц, 2Н), 2,67 - 2,59 (т, 4Н), 2,35 - 2,22 (т, 2Н), 2,04 - 1,71 (т, 4Н), 1,49 - 1,37 (т, ЗН), 0,97 - 0,74 (т, 6Н). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 5 8,87-8,81 (т, 1Н), 8,37-8,34 (т, 162 А 899.7 1Н), 8,19-8,11 (т, 2Н), 7,85-7,77 (т, 1Н), 7,71-7,59 (т, 2Н), ' 7,45-7,42 (т, 1Н), 7,35-7,23 (т, 5Н), 6,95-6,89 (т, 2Н), 6,54- 6,51 (т, 1Н), 6,01-5,95 (т, 1Н), 5,52-5,47 (т, 1Н), 4,94-4,91 (т,
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 1Н), 4,60-4,37 (т, 6Н), 3,72-3,55 (т, ЗН), 2,48-2,А41 (т, ЗН), 2,34-2,17 (т, 2Н), 2,04-1,85 (т, 5Н), 1,58-1,56 (т, 1Н), 1,47- 1,39 (т, ЗН), 1,33-1,26 (т, 1Н), 1,02-0,91 (т, ЗН), 0,86-0,77 (т,
ЗН). 1ТН ЯМР (З00МГц, СО3О0): 6 68,87-8,81 (т, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,14-8,13 (т, 1Н), 8,07-8,05 (т, 2Н), 7,84-7,80 (т, 1Н), 7,73- 7,68 (т, 1Н), 7,45-7,21 (т, 5Н), 6,93-6,87 (т, 2Н), 6,80-6,73 (т, 163 А А 899,7 |1Н), 6,00-5,97 (т, 1Н), 5,70-5,63 (т, 1Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,59-4,41 (т, 6Н), 3,75-3,58 (т, ЗН), 2,47-2,43 (т, ЗН), 2,39- 2,30 (т, 1Н), 2,23-2,15 (т, 1Н), 1,97-1,87 (т, 4Н), 1,58-1,43 (т,
ЗН), 1,04-0,94 (т, ЗН), 0,92-0,81 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): б 8,88 (5, 1Н), 7,82-7,76 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,50-7,35 (т, 4Н), 7,30-7,21 (т, 1Н), 6,98-6,89 (т, 2Н), 6,04 (5, 1Н), 5,06-4,95 (т, 1Н), 4,62-4,55 (т, 1Н), 4,50- 164 с 1033 9 4,40 (т, 1Н), 4,35-4,23 (т, 2Н), 4,10-3,95 (т, 1Н), 3,81-3,72 (т, "ІЗН), 3,72-3,60 (т, 2Н), 3,60-3,45 (т, 2Н), 3,29-3,19 (т, 2Н), 3,19-3,05 (т, 2Н), 2,78-2,68 (т, 2Н), 2,58-2,31 (т, 14Н), 2,30- 2,02 (т, 5Н), 2,02-1,78 (т, ЗН), 1,72-1,55 (т, 6Н), 1,53-1,44 (т,
ЗН), 1,10-0,82 (т, 6Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 9,02 - 8,96 (т, 1Н), 8,53 - 8,41 (т, 2Н), 8,22 - 8,15 (т, 4Н), 8,01-7,99 (т, 1Н), 7,47 - 7,39 (т, 2,5Н), 7,35 - 7,30 (т, 1,5Н), 7,27-7,23 (т, 1Н), 6,96 - 6,88 (т, 165 С 920,8 Т2Н), 6,49 (5, 2Н), 6,09 - 6,02 (т, 1Н), 4,46 - 4,42 (т, 2Н), 4,38 - 4,23 (т, 6Н), 4,18 - 4,06 (т, ЗН), 3,87 - 3,72 (т, АН), 3,63 - 3,41 (т, 4Н), 2,46 - 2,33 (т, 11Н), 2,29 - 2,13 (т, ЗН), 2,11 - 1,98 (т, 2Н), 1,95 - 1,83 (т, 1Н), 0,98-0,96 (т, ЗН), 0,84-0,82 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГу, СО3О5Б): 5 8,86 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,10 (5, 2Н), 7,85 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 7,50-7,31 (т, 8Н), 7,31-7,22 (т, 1Н), 7,00-6,90 (т, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 5,77-5,65 (т, 1Н), 5,05- 166 А 980.2 4,94 (т, 1Н), 4,62-4,53 (т, 1Н), 4,49-4,40 (т, 1Н), 4,00-4,29 (т, "7 Т2Н), 3,80-3,55 (т, 5Н), 3,41-3,39 (т, 1Н), 2,90-2,80 (т, 2Н), 2,80-2,52 (т, 7Н), 2,51-2,43 (т, ЗН), 2,43-2,30 (т, 1Н), 2,30- 2,15 (т, 1Н), 2,10-2,89 (т, 4Н), 2,61-2,42 (т, ЗН), 1,10-0,80 (т, бН). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ50-06): 6 10,08 (5, 1Н), 9,35 - 9,27 (т, 1Н), 8,47 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,95 (а, - 7,2 Гц, 1Н), 7,56 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,50 - 7,36 (т, 6Н), 7,05 - 6,94 (т, АН), 6,85 (й, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 6,12 - 6,00 (т, 1Н), 4,96 - 4,687 (т, 1Н), 167 С А 1070,9 14,81 - 4,70 (т, 2Н), 4,50 (5, АН), 4,43 - 4,35 (т, ЗН), 4,30 (5, 1Н), 3,79 - 3,56 (т, 4Н), 3,46 (а, 9 - 11,2 Гц, 1Н), 3,29 (9,9 - 8,0 Гц, 2Н), 3,20 - 2,94 (т, ТОН), 2,76 (5, 6Н), 2,53 - 2,51 (т, 2Н), 2,33 - 2,16 (т, 4Н), 2,07 - 2,00 (т, ЗН), 1,81 - 1,75 (т, 1Н), 1,48 - 1,37 (т, ЗН), 0,99 - 0,95 (т, ЗН), 0,85 - 0,79 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 9,04 - 8,89 (т, 1Н), 7,88 - 7,76 (т, 1Н), 7,60 - 7,50 (т, 4Н), 7,48 - 7,34 (т, ЗН), 7,09 - 6,97 (т, 2Н), 6,90 - 6,80 (т, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 1Н), 6,55 (4,94 -2,2 Гц, 1Н), 6,10 - 5,94 (т, 1Н), 5,09 - 4,96 (т, 1Н), 4,92 - 4,89 (т, 2Н), 168 А А 1043,9 14,83 - 4,74 (т, 1Н), 4,70 - 4,64 (т, 2Н), 4,61 - 4,37 (т, 6Н), 3,90 - 3,75 (т, ЗН), 3,70 (а, У - 9,9 Гц, 1Н), 3,66 - 3,57 (т, 1Н), 3,53 - 3,44 (т, 2Н), 3,35 (Брі 5, 4Н), 3,91 - 3,27 (т, 2Н), 3,26 - 3,06 (т, 6Н), 2,44 - 2,14 (т, 6Н), 2,06 - 1,89 (т, 1Н), 1,64 - 1,45 (т,
ЗН), 1,05 (а, 9 - 6,5 Гц, ЗН), 0,93 - 0,84 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 8,99 - 8,89 (т, 1Н), 7,88 - 7,78
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 2Н), 6,90 - 6,81 (т, 1Н), 6,58 - 6,49 (т, 1Н), 6,11 - 5,93 (т, 1Н), 5,09 - 4,96 (т, 1Н), 4,89 (ре 5, 2Н), 4,81 - 4,73 (т, 1Н), 4,61 - 4,48 (т, 7Н), 4,47 - 4,36 (т, 1Н), 3,89 - 3,75 (т, ЗН), 3,71 (а, У - 9,7 Гц, 1Н), 3,66 - 3,58 (т, 1Н), 3,54 - 3,41 (т, ЗН), 3,41 - 3,38 (т, ЗН), 3,36 - 3,33 (т, 2Н), 3,30 - 3,27 (т, 2Н), 5,23 - 2,99 (т, 6Н), 2,41 - 2,15 (т, 6Н), 2,06 - 1,89 (т, 1Н), 1,62 - 1,46 (т,
ЗН), 1,05 (а, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,94 - 0,85 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 8,99 - 8,97 (т, 1Н), 8,30 - 8,25 (т, ЗН), 7,92 - 7,90 (т, 1Н), 7,79 - 7,77 (т, 1Н), 7,49 - 7,39 (т,
АН), 7,32 - 7,20 (т, 4Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,30 -6,27 (т, 1Н), 6,15 - 6,14 (т, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 4,89 - 6,85 170 А 1025 9 (т, 1Н), 4,49 - 4,40 (т, 4Н), 4,27 - 4,24 (т, 4Н), 3,63 (а, 9 - 8,8 "Гу, 1Н), 3,57 - 3,52 (т, 2Н), 3,48 - 3,41 (т, 1Н), 3,25 - 3,22 (т, 2Н), 3,00 (й, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,61 - 2,55 (т, ЗН), 2,46 - 2,42 (т, 6Н), 2,29 - 2,13 (т, АН), 2,04 - 1,92 (т, ЗН), 1,79 - 1,67 (т,
ЗН), 1,46 (а, - 7,2 Гц, 1Н), 1,34 (а, - 7,2 Гц, ЗН), 0,96 (9,9 - 6,8 Гц, ЗН), 0,83 - 0,71 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): б 8,85 (5, 1Н), 7,78-7,53 (т, 2Н), 7,46-7,41 (т, 5Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 6,89-6,87(т, 2Н), 6,52- 171 1084 9 6,50 (т, 1Н), 6,20-6,19 (т, 1Н), 6,09-5,90 (т, 2Н), 4,59-4,29 (т, " 18Н), 3,76-3,66 (т, ЗН), 3,33-3,30 (т, 1Н), 3,11-3,01 (т, 2Н), 2,99-2,96 (т, 6Н), 2,80-2,48 (т, 15Н), 2,46-1,90 (т, 8Н), 1,29- 1,26 (т, 1Н), 1,03-0,89 (т, 2Н), 0,88-0,85 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 9,01 (5, 1Н), 8,12 (5, 2Н), 8,00 - 7,67 (т, 5Н), 7,58 - 7,46 (т, 1Н), 7,43 - 7,34 (т, 2Н), 7,22 (Б,
У -7,2 Гц, 1Н), 6,95 - 6,82 (т, 2Н), 6,57 - 6,50 (т, 1Н), 6,18 - 6,03 (т, ЗН), 5,94 - 5,67 (т, 2Н), 4,97 - 4,89 (т, 1Н), 4,49 (рі 5, 2Н), 4,45 - 4,31 (т, ЗН), 4,27 (рБгії, У 2 5,2 Гц, 2Н), 3,74 (Бг да, у 172 А А 1094,9 | - 4,68, 10,4 Гц, 1Н), 3,66 (га, - 9,2 Гц, 1Н), 3,57 (Бга, 9-40
Гц, 2Н), 3,54 - 3,50 (т, 1Н), 3,46 - 3,35 (т, 2Н), 3,30 (Бг а, у - 11,2 Гц, 2Н), 3,23 (рга, у - 11,2 Гц, 2Н), 3,06 (га, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,83 - 2,81 (т, 2Н), 2,67 (Брі 5, 4Н), 2,61 (ріг 5, АН), 2,31 - 2,25 (т, 6Н), 2,21 - 2,07 (т, ЗН), 2,02 - 1,78 (т, 4Н), 1,50 - 1,34 (т, ЗН), 0,98 (Бга, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,91 - 0,82 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗОО0МГц, ОМ50-06): 6 14,14 (5, 1Н), 9,01 (а, - 5,7
Гц, 1Н), 8,83 (а, 9У - 8,9 Гц, 1Н), 7,91 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (а, 3 -6,0 Гц, 1Н), 7,70-7,40 (т, 5Н), 7,30-7,20 (т, 1Н), 6,90-6,78 (т, 2Н), 6,60-6,50 (т, 1Н), 6,25-6,20 (т, 1Н), 6,20-6,10 (т, 1Н), 173 А 1063,8 16,10-6,00 (т, 2Н), 5,20-5,00 (т, 1Н), 4,60-4,40 (т, ЗН), 4,35- 4,20 (т, 5Н), 3,80-3,70 (т, 1Н), 3,65-3,40 (т, 2Н), 3,30-3,20 (т, 2Н), 3,01 (й, У 2 11,7 Гц, 2Н), 2,70-60 (т, 4Н), 2,50-2,40 (т, 12Н), 2,25-2,15 (т, ЗН), 2,15-2,10 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,80-1,70(т, 1Н), 1,00-0,70 (т, 6Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 8,99 - 8,91 (т, 1Н), 7,88 - 7,81 (т, 1Н), 7,58 - 7,53 (т, 2Н), 7,51 - 7,34 (т, 5Н), 7,07 - 7,00 (т, 2Н), 6,89 - 6,84 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,09 - 6,00 (т, 1Н), 5,06 - 4,94 (т, 2Н), 4,80 - 4,76 (т, 2Н), 4,61 - 4,37 (т, 8Н), 3,89 - 3,75 174 | А О7084,9 | (т, ЗН), 3,75 - 3,57 (т, 2Н), 3,53 - 3,46 (т, 2Н), 3,34 (5, ЗН), 3,29 (5, 2Н), 3,22 - 3,03 (т, 6Н), 2,40 - 2,10 (т, 6Н), 1,93 - 1,89 (т, ЗН), 1,63 - 1,42 (т, 4Н), 1,05 (а, 9 - 6,4 Гц, ЗН), 0,95 - 0,84 т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, СО3О50): 5 8,90 - 8,83 (т, 1Н), 7,84 - 7,69 175 А 1108,9 | (т, 4Н), 7,49 - 7,31 (т, ЗН), 7,22 (Бгі, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,93 - 6,86 (т, 2Н), 6,55 (бга, У - 4,0 Гц, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 6,04 - 5,93
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 (т, 1Н), 5,07 - 4,94 (т, 1Н), 4,82 - 4,72 (т, 1Н), 4,66 - 4,47 (т,
АН), 4,46 - 4,27 (т, 5Н), 4,25- 416 (т, 2Н), 3,86 - 3,45 (т, ЗН), 3,34 (рі 5, 1Н), 3,23 - 3,06 (т, 2Н), 2,95 - 2,49 (т, 12Н), 2,44 - 2,30 (т, 1Н), 2,27 - 2,18 (т, ЗН), 2,14 (Бга, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,02 - 1,90 (т, 4Н), 1,61 - 1,45 (т, ЗН), 1,04 (Ббга, У -6,5 Гц,
ЗН), 0,93 - 0,85 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ50-06): 6 10,02 (рі 5, 1Н), 8,54 (а, - 7,6 Гу, 1Н), 7,95 (а, У - 7,1 Гц, 1Н), 7,88 - 7,82 (т, 1Н), 7,80 - 7,72 (т, 1Н), 7,65 - 7,53 (т, 4Н), 7,51 - 7,45 (т, ЗН), 7,37 (Її, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,07 - 6,93 (т, 4Н), 6,85 (бБга, 9 - 6,6 Гц, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,22 (Ьг 5, 1Н), 4,92 (Ід, У 2 7,2, 14,5 Гц, 176 С 1051,9 | 1Н), 4,83 (Біг 5, 2Н), 4,51 (Біг 5, 2Н), 4,45 (Бгї, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,34 (ріг 5, 2Н), 4,26 (ріг 5, 2Н), 3,79 (Бга, о - 8,7 Гц, 2Н), 3,64 - 3,54 (т, 6Н), 3,46 - 3,34 (т, 2Н), 3,22 - 2,99 (т, 5Н), 2,43 (рі 5, 2Н), 2,29 - 2,15 (т, 4Н), 2,09 - 1,83 (т, 5Н), 1,77 - 1,57 (т, 2Н), 1,50 - 1,32 (т, 4Н), 0,97 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (4,9 -6,7 Гц,
АН). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 5 8,47 - 8,40 (т, 1Н), 8,15 (5, зн), 7,92(а,9-7,0 Гц, 1), 7,77 (а,9У-61 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,43 - 7,34 (т, 5Н), 7,26 - 7,17 (т, 2Н), 6,92 - 6,80 (т, ЗН), 6,52(а4,9 -6,0 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 178 А А 10519 5,18 (ріг 5, 1Н), 4,99 - 4,89 (т, 1Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 4,36 (І, у - "181 Гц, 1), 4,28 (рг 5, 2Н), 4,21 (гі, у - 5,6 Гц, 2Н), 3,75 - 3,67 (т, 2Н), 3,64 (Бга, у - 9,7 Гц, 2Н), 3,28 - 3,26 (т, 6Н), 3,01 (ре а, У - 11,5 Гц, 2Н), 2,74 (Бг 5, 2Н), 2,27 (5, 7Н), 2,20 - 2,09 (т,
АН), 2,05 - 1,92 (т, ЗН), 1,81 - 1,70 (т, ЗН), 1,48 - 1,34 (т, БН), 0,99 - 0,92 (т, ЗН), 0,84 - 0,76 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 9,01 - 8,98 (т, 1Н), 8,59 - 8,37 (т, 2Н), 8,18 (5, ЗН), 7,91 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,68 (т,
ЗН), 7,49 (5,1Н), 7,221, -8,0 Гц, 1Н), 6,87 - 6,84 (т, 2Н), (аа, У -2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,16 - 6,05 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,24 - 5,13 (т, 1Н), 4,90 (дип, У - 7,2 Гц, 1Н), 4,48 (Ьг 5, 2Н), 4,40 (г 179 МА 1069,9 1 - 7,8 Гц, 1Н), 4,30 - 4,15 (т, 4Н), 3,74 (Бга, у - 8,8 Гц, 1Н), 3,55 (Бг а, У - 10,4 Гц, 2Н), 3,46 (г да, 9 - 4,0, 10,4 Гц, 2Н), 3,32 - 3,20 (т, 4Н), 3,01 (Бг а, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,77 - 2,66 (т, 2Н), 2,66 - 2,64 (т, ЗН), 2,63 - 2,61 (т, 1Н), 2,34 - 2,24 (т, БН), 2,19 - 2,05 (т, 5Н), 1,99 - 1,91 (т, 2Н), 1,80 - 1,68 (т, ЗН), 1,50 - 1,32 (т, 5Н), 0,96 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 0,84 - 0,72 (т, АН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 9,00 (5, 1Н), 8,56 - 8,46 (т, 2Н), 8,19 (5, 2Н), 7,91 (9,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,82 - 7,75 (т, 2Н), 7,73 - 7,66 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,25 - 7,18 (т, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,55 - 6,49 (т, 1Н), 6,13 (9,9 -1,6 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 6,02 - 5,90 (т, 2Н), 5,23 - 5,12 (т, 1Н), 4,93 (дип, У - 7,2
Гу, 1ТН), 4,49 (рг5, 2Н), 4,351, -8,0 Гц, 1Н), 4,31 - 425 (т, 180 А А 1069,9 12Н),421(Бг5-5,2 Гц, 2Н), 3,70 (га, У - 4,4 Гу, 1Н), 3,68 (Бга, о - 4,0 Гц, 1Н), 3,64 (Бга, у - 9,8 Гц, 2Н), 3,57 - 3,55 (т, 1Н), 3,44 (Бга, о - 10,0 Гц, 1Н), 3,36 - 3,19 (т, ЗН), 3,01 (Бга,
У 11,2 Гц, 2Н), 2,75 (Бга, у - 11,6 Гц, 2Н), 2,67 - 2,63 (т, 4Н), 2,35 - 2,08 (т, ТОН), 2,07 - 1,91 (т, ЗН), 1,81 - 1,69 (т, ЗН), 1,49 - 1,43 (т, 1Н), 1,40 (а, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 0,98 - 0,91 (т, ЗН), 0,84 - 0,76 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 13,81 (5, 1Н), 8,93 - 9,03 (т, 181 МА 910,7 |1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,34 (4,94 - 8,0 Гц, 1Н), 8,13 - 8,23 (т, 2Н), 7,96 - 8,05 (т, 1Н), 7,20 - 7,50 (т, 5Н), 6,87 - 6,95 (т, 2Н), 6,47
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 (5, 2Н), 6,04 - 6,15 (т, 1Н), 5,12 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 4,83 - 5,06 (т, 1Н), 4,39 - 4,56 (т, 1Н), 4,30 - 4,37 (т, 2Н), 4,14 - 4 29 (т,
ЗН), 3,79 - 3,89 (т, 2Н), 3,74 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,60 - 3,69 (т, 2Н), 3,39 - 3,58 (т, ТОН), 2,40 - 2,47 (т, ЗН), 1,97 - 2,31 (т, 2Н), 1,71 - 1,96 (т, 1Н), 1,29 - 1,48 (т, ЗН), 0,71 - 1,07 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): б 13,81 (5, 1Н), 8,79 - 9,02 (т, 1Н), 8,40 - 8,47 (т, 2Н), 8,19 (й, У - 11,2 Гц, 2Н), 8,00 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,32 - 7,48 (т, 4Н), 7,264, - 7,2 Гц, 1Н), 6,86 - 6,97 (т, 2Н), 6,48 (5, 2Н), 5,88 - 6,11 (т, 1Н), 4,98 - 5,16 (т, 182 А 910,7. |1Н), 4,84 - 4,95 (т, 1Н), 4,31 - 4,41 (т, ЗН), 4,18 - 4,30 (т, ЗН), 3,84 (І, 9 - 5,2 Гц, 2Н), 3,60 - 3,74 (т, ЗН), 3,38 - 3,59 (т, 10ОН), 2,45 (5, ЗН), 2,14- 2,28 (т, 1Н), 1,87 - 2,10 (т, 1Н), 1,70 - 1,84 (т, 1Н), 1,32 - 1,50 (т, ЗН), 0,93 - 1,05 (т, ЗН), 0,74 - 0,84 (т,
ЗН). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 8,96 - 8,91 (т, 1Н), 7,84 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,60 - 7,55 (т, 2Н), 7,48 - 7,39 (т, 5Н), 7,08 - 7,02 (т, 2Н), 6,87 (Бга, у - 7,4 Гц, 1Н), 6,27 (Ббга, у - 5,5 Гц, 1Н), 5,24 (га, у - 3,4 Гц, 1Н), 5,03 (д, У - 6,5 Гц, 1Н), 4,86 - 4,77 (т, 2Н), 4,71 - 4,65 (т, 1Н), 4,62 - 4,54 (т, 1Н), 4,53 - 4,37 (т, 13 | А А 110729 Ї5Н), 4 26 - 4,05 (т, 2Н), 3,95 - 3,60 (т, ВН), 3,58 - 3,35 (т, 4Н), 3,29 (Біг 5, 2Н), 3,16 - 3,05 (т, 1Н), 2,71 - 2,54 (т, АН), 2,50 (5,
ЗН), 2,36 - 2,16 (т, 6Н), 2,14 - 2,05 (т, 2Н), 2,03 - 1,94 (т, 1Н), 1,83 (бга, у - 9,9 Гц, 1Н), 1,63 - 1,49 (т, ЗН), 1,12 - 1,01 (т, он). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 8,99 - 8,94 (т, 1Н), 8,65 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,85 (а, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,60 - 7,56 (т, 2Н), 7,55 - 7,49 (т, 2Н), 7,49 - 7,38 (т, ЗН), 7,09 - 7,02 (т, 2Н), 6,67 (ад, у 2,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,27 (Ьг 5, 1Н), 6,15 - 6,07 (т, 1Н), 5,23 (Бг 5, 184 МА 1098 9 1Н), 5,07 - 4,93 (т, 4Н), 4,67 - 4,57 (т, ЗН), 4,55 - 4,38 (т, 4Н), "13,87 (га, У - 12,2 Гц, 2Н), 3,83 - 3,58 (т, 7Н), 3,56 - 3,49 (т, 1Н), 3,43 - 3,40 (т, ЗН), 3,38 - 3,34 (т, 1Н), 3,29 (рг 5, 1Н), 3,22 - 3,06 (т, 1Н), 2,60 (Бг а, У - 3,6 Гц, 4Н), 2,40 (да, У - 6,6, 15,68 Гц, 1Н), 2,34 - 2,18 (т, 6Н), 2,14 - 1,70 (т, 4Н), 1,63 - 1,49 (т, ЗН), 1,08 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,99 - 0,91 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 9,09 - 8,95 (т, 1Н), 8,65 (а, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,85 (а, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,62 - 7,51 (т, АН), 7,49 - 7,39 (т, ЗН), 7,09 - 7,02 (т, 2Н), 6,67 (ад, 9 - 2,0, 7,5 Гц, 1Н), 6,27 (рг 5, 1Н), 6,16 - 6,01 (т, 1Н), 5,24 (рг 5, 1Н), 5,11 - 4,95 185 А А 1098,9 | (т, 2Н), 4,680 (гії, У - 7,9 Гц, 1Н), 4,61 (г 5, 2Н), 4,56 - 4,36 (т, 5Н), 3,92 - 3,56 (т, 9Н), 3,56 - 3,45 (т, 2Н), 3,44 - 3,41 (т,
ЗН), 3,37 (5, 1Н), 3,29 (в, 1Н), 2,61 (рг 5, АН), 2,47 - 1,93 (т, 11), 1,81 (рі 5, 1Н), 1,66 - 1,50 (т, ЗН), 1,08 (а, 9 - 6,6 Гц,
ЗН), 0,97 - 0,85 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 8,84 (5, 1), в.10(а,9- 31 Гц, 1Н), 7,81-7,72 (т, 2Н), 7,51- 7,33 (т, 6Н), 7,24 (т, 2Н), 6,90 (ї,
У 8,3 Гц, 2Н), 6,76- 6,60 (т, 2Н), 6,56 (т, 1Н), 6,19 (а, - 2,0
Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,29 (1,9 2 5,7 Гц, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,58- 186 | с А 71074,7 |, 53 (т, ЗН), 4,43 (5, 1Н), 3,79 (4,4 - 9,2 Гц, 1Н), 3,75-3,63 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,13 (й, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,67 (І, У - 5,6 Гц,
АН), 2,48 (т, 4Н), 2,25 -2,15 (т, 5Н), 1,95 (т, 1Н), 1,70-1,49 т, ЗН), 1,30 (5, 1Н), 1,07- 0,84 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 8,88 (5, 1Н), 7,77 (а, 9 - 7,8 Гц, 187 МА 1002,9 |1Н), 7,52 (а, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,48-7,34 (т, 4Н), 7,264,9- 7,7
Гц, 1Н), 6,93-6,87 (т, 1Н), 6,08-6,01 (т, 1Н), 5,05-4,96 (т, 2Н),
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 4,58 (1,9 - 8,0 Гц, 1Н), 4,49-4,27 (т, ЗН), 3,89-3,57 (т, 6Н), 3,39-3,32 (т, 2Н), 3,29-3,18 (т, 2Н), 3,11-3,05 (т, 2Н), 2,83- 2,76 (т, 2Н),2,75- 2,69 (т, 7Н), 2,65-2,55 (т, 2Н), 2,54-2,44 (т, 4Н), 2,38-2,32 (т, 1Н), 2,25-2,17 (т, ЗН), 2,01-1,91(т, 1Н), 1,85-1,76 (т, 2Н), 1,64-1,44 (т, ЗН), 1,30 (5, 1Н), 1,20 (5, 1Н), 1,06 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,99-0,82 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 8,88 (5, 1Н), 7,79 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,59- 7,34 (т, 5Н),7,26 (І, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (т, 2Н), 6,12-5,95 (т, 1Н), 5,05-4,96 (т, 1Н), 4,54-5,49 (т, 1Н), 4,45-4,40 (т, 1Н), 4,39-4,31(т, 2Н), 3,85-3,72 (т, ЗН), 3,65- 188 А А 1002,7 І 3,61 (т, 2Н), 3,39 (5, 2Н), 3,30-3,18 (т, 2Н), 3,11 (1,9 - 10,9 Гц, 2Н), 2,84-2,79 (т, ЗН), 2,70 (рів, 7Н), 2,60-2,44 (т, 7Н), 2,38- 2,31 (т, 2Н), 2,17-2,10 (т, ЗН), 1,97-1,90 (т, 1Н), 1,91-1,77 (т, 2Н), 1,56-1,50 (т, ЗН), 1,37-1,18 (т, 1Н), 1,06 (а, 9 -6,5 Гц,
ЗН), 0,90-0,81 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-О06): 5 8,99 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,43 -68,41(а,9-6,8 Гц, 1Н), 8,25-8,21(4,9-6 Гц, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 8,03 (а, - 6,8 Гу, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, 4Н), 7,27 (9 -7,7
Гц, 1Н), 6,95 - 6,90 (т, 2Н), 6,50 (5, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 4,91 (р,
У - 7,3 Гц, 1Н), 4,40 - 4,34 (т, 1Н), 4,33 - 4,25 (т, ЗН), 4,20 - 189 А А 975,8 14,12 (т, 2Н), 4,11 - 4,02 (т, 2Н), 3,72 - 3,68 (т, ЗН), 3,42 - З.А1 (т, 1Н), 3,17 - 3,06 (т, 1Н), 2,69 - 2,62 (т, 2Н), 2,57 - 2,53 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 - 2,14 (т, 2Н), 2,08 - 1,92 (т, 7Н), 1,78 (ада, У - 4,6, 7,9, 12,8 Гц, 1Н), 1,65 (Бга, У - 10,5 Гц, 2Н), 1,47 - 1,36 (т, ЗН), 1,935 - 1,24 (т, 2Н), 1,02 - 0,90 (т, ЗН), 0,89 - 0,70 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 5 8,99 - 8,93 (т, 1Н), 8,26 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,92 - 7,90 (т, 1Н), 7,76 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,30 (т, 5Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,30 - 6,28 (т, 1Н), 6,13 (4,9 - 1,6 Гц, 1Н), 190 МА 1066 9 5,96 (5, 2Н), 5,20 - 5,17 (т, 1Н), 4,89 - 4,85 (т, 1Н), 4,53 - 4,51
ОО (т, ЗН), 4,30 - 4,20 (т, 2Н), 3,83 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,57 - 3,54 (т, 1Н), 3,49 - 3,41 (т, ЗН), 3,26 - 3,28 (т, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 2Н), 2,72 - 2,66 (т, 2Н), 2,60 - 2,53 (т, 2Н), 2,46 - 2,44 (т, ЗН), 2,33 - 2,15 (т, 9Н), 2,07 - 1,91 (т, 5Н), 1,81 - 1,67 (т, 5Н), 1,47 - 1,36 (т, 5Н), 0,96 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 0,83 - 0,71 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 8,98 (5, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,2
Гц, 1Н), 8,22 (5, 2Н), 7,92 - 7,91 (т, 1Н), 7,77 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,35 (т, 5Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 6,14 -6,13 (т, 1Н), 5,97 (5, 194 А А 1066 9 2Н), 521 - 5,16 (т, 1Н), 4,93 - 4,89 (т, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,38 - "14,28 (т, ЗН), 3,74 - 3,69 (т, 2Н), 3,59 - 3,54 (т, 1Н), 3,44 - 3,41 (т, 1Н), 3,26 - 3,23 (т, ЗН), 2,84 - 3,01 (т, 2Н), 2,74 - 2,67 (т, 2Н), 2,60 - 2,55 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,33 - 2,17 (т, 9Н), 2,04 - 1,92 (т, 5Н), 1,81 - 1,71 (т, 5Н), 1,45 - 1,37 (т, 5Н), 0,98 - 0,95 т, ЗН), 0,81 - 0,76 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, ОМ5О-06): 6 9,00 (5, 1Н), 8,49-8,25 (т, 1Н),8,00-7,94 (т, 1Н), 7,57-7,49 (т, 1Н),7,45-7,19(т, 4Н),6,89- 6,682 (т, 2Н), 6,25 (5, 1Н), 6,19-6,06 (т, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 5,06- 192 А А 1093 0 4,85 (т, 1Н), 4,53-4,31 (т, 1Н), 4,29-4,10 (т, ЗН), 4,09-3,89 (т, "Т2Н), 3,87-3,60 (т, ЗН), 3,58-3,33 (т, 5Н), 3,30-3,05 (т, 5Н), 3,02-2,90 (т, 2Н), 2,79-2,52 (т, ЗН), 2,50-2,45 (т, 5Н), 2,42- 2,30 (т, 13Н), 2,20-1,91 (т, 7Н), 1,82-1,70 (т, ЗН), 1,45-1,41 (т, 1Н), 1,40-1,32 (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 1Н), 0,93-0,73 (т,6Н)
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 1ТН ЯМР (ЗОО0МГц, ОМ5О-06): 6 14.2 (рів, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,60-7,45 (т, 2Н), 7,35-7,27 (т, 4Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 6,91-6,84 (т, 2Н), 6,60-6,51 (т, 1Н), 6,20- 5,90 (т, ЗН), 5,20 - 4,81 (т, 2Н), 4,60-4,47 (т, ЗН), 4,26 - 4,17 193 А 10249 | (т, 5Н), 3,75 - 3,63 (т, 4Н), 3,56 - 3,41 (т, ЗН), 3,22 - 3,14 (т,
ЗН), 3,10-2,95 (т, 2Н), 2,70-2,59 (в, 4Н), 2,58-2,40 (т, 6Н), 2,31-2,11 (т, 4Н), 2,08-1,93 (т, 5Н), 1,90-1,78 (т, 1Н), 1,50- 1,45 (т, 1Н), 1,41-1,35 (т, 2Н), 1,31-1,22 (т, 1Н), 0,95-0,72 (т, бН). 1ТН ЯМР (ЗОО0МГц, ОМ5О-06): 6 14,34 - 13,88 (т, 1Н), 8,45 - 8,35 (т, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,41 - 7,28 (т, 5Н), 7,18 (5, 1Н), 6,83 (5, 2Н), 6,52 (5, 1Н), 6,14 - 5,94 (т,
ЗН), 5,01 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,41 - 4,11 (т, БН), 3,70 - 3,62 за | А А 102459 | (т, 4Н), 3,64 - 3,34 (т, ЗН), 3,21 (в, 2Н), 2,99 (5, 2Н), 2,71 - 2,53 (т, 5Н), 2,43 (5, 7Н), 2,26 - 2,05 (т, ЗН), 2,05 - 1,79 (т, 6Н), 1,79 (5, 1Н), 1,41 (5, ЗН), 1,21 (5, 1Н), 0,93 (5, ЗН), 0,77 (в,
ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СОСІЗ): б 8,60 (5, 1Н), 7,83 (а, 9 -6,0 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9 - 6,6 Гц, 1Н), 7,33 - 7,23 (т, 5Н), 7,22 - 7,19 (т, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,96 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,81 (1,3 - 7,3 Гу, 1Н), 6,26 (да, 2 -2,0,6,1 Гц, 1Н), 5,93 (й, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 5,82 (5,1Н), 527 - 5,18 (т, 1Н), 4,94 - 4,86 (т, 1Н), 4,77 - 4,69 (т, 195 А 1137,0 І ЗН), 4,59 - 4,53 (т, 1Н), 4,34 - 4,22 (т, ЗН), 3,64 (ад, У - 5,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,54 - 3,42 (т, 2Н), 3,91 (рг 5, 1Н), 3,21 - 3,05 (т, 8Н), 2,79 (рі 5, 2Н), 2,57 - 2,49 (т, 4Н), 2,45 - 2,43 (т, ЗН), 2,40 - 2,33 (т, 5Н), 2,19- 2,10 (т, ЗН), 2,07 - 1,99 (т, ЗН), 1,98 - 1,81 (т, 5Н), 1,65 - 1,50 (т, 2Н), 1,935 - 1,26 (т, ЗН), 1,25 - 1,13 (т, 2Н), 0,97 (а, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,85 (4, У - 6,8 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 13,80 (5, 1Н), 8,99 - 8,90 (т, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,26 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 8,17 (а, У - 11,2 Гц, 2Н), 7,99 (й, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,24 (т, 5Н), 6,93 - 6,89 (т, 196 А 908.8 2Н), 6,45 (5, 2Н), 6,27 - 6,24 (т, 1Н), 5,10 - 4,85 (т, 2Н), 4,53 - "14,26 (т, 4Н), 3,84 - 3,81 (т, ЗН), 3,56 - 3,39 (т, 11Н), 2,60 - 2,53 (т, 2Н), 2,46 - 2,44 (т, ЗН), 2,33 - 2,22 (т, 1Н), 2,07 - 1,91 (т, 1Н), 1,81 - 1,69 (т, ЗН), 1,46 - 1,30 (т, ЗН), 0,97 - 0,71(т, бН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 9,05 - 9,00 (т, 1Н), 8,61 - 8,46 (т, ЗН), 8,26 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,94 - 7,63 (т, 5Н), 7,37 (1, У т 7,8 Гц, 1Н), 7,05 - 6,95 (т, 2Н), 6,16 - 6,09 (т, 1Н), 5,14 (рег 5, 2Н), 4,90 - 4,84 (т, 1Н), 4,55 - 4,32 (т, 4Н), 426 (рг 5, 1Н), 197 мА | 929,8 3 84. 3,71 (т, 1Н), 3,57 (бга,/- 9,9 Гц, 1Н), 3,49 - 3,31 (т, 2Н), 3,28 - 2,84 (т, 10ОН), 2,70 - 2,61 (т, 5Н), 2,33 - 2,21 (т, 1Н), 2,19 - 2,02 (т, 1Н), 1,97 - 1,66 (т, 1Н), 1,52 - 1,33 (т, ЗН), 1,03 - 0,69 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 9,01 - 8,95 (т, 1Н), 8,27 (9,9 - 7,8 Гц, 1Н), 8,18 (5, 2Н), 7,96 - 7,88 (т, 1Н), 7,79(а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,46 (т, 1Н), 7,44 - 7,39 (т, 2Н), 7,30 (й, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,224, 7,7 Гц, 1Н), 6,89 - 6,82 (т, 2Н), 6,56 - 6,50 (т, 1Н), 6,16 (а, У - 1,3 Гу, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 4,85 (дцшіп, У 2 7,2 Гц, 198 | с А 104559 ЇН), 4 50 (Бг в, 2Н), 443 (бгі,- 7,8 ГЦ, 1Н), 4,37 - 4,24 (т, 6Н), 3,85 - 3,70 (т, 2Н), 3,45 - 3,30 (т, 4Н), 3,27 - 2,27 (т, 2Н), 3,03 - 3,00 (т, 2Н), 2,74 - 2,60 (т, 4Н), 2,48 - 2,44 (т, 8Н), 2,23 - 1,73 (т, 6Н), 1,46 - 1,30 (т, ЗН), 0,98 (а, У - 6,6 Гц, 2,5Н), 0,85:(а,9 -6,7 Гц, ЗН), 0,79 (га, о - 6,7 Гц, 0,5Н).
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 1Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 5 8,98 (5, 1Н), 8,38 (а, У - 8,0
Гц, 1Н), 8,15 (5, 2Н), 7,92 - 7,90 (т, 2Н), 7,76 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,37 (т, 5Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,14 - 6,09 (т, 2Н), 5,97 - 5,96 (т, 2Н), 5,21 199 А А 1084,9 1- 5,17 (т, 1Н), 4,89 - 4,75 (т, 2Н), 4,53 - 4,51 (т, ЗН), 4,49 - 4,40 (т, ЗН), 4,91 - 4,20 (т, 4Н), 3,73 - 3,56 (т, 5Н), 5,27 - 3,23 (т, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 1Н), 2,77 - 2,61 (т, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,34- 2,12 (т, ТОН), 2,07 - 1,76 (т, 6Н), 1,45 - 1,37 (т, 2Н), 0,98 - 0,94 (т, ЗН), 0,82 - 0,80 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 8,99 - 8,98 (т, 1Н), 8,26 - 8,15 (т, ЗН), 7,92 - 7,90 (т, 1Н), 7,76 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,40 (т, 4Н), 7,33 - 7,31 (т, 1Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,18 - 6,07 (т, 2Н), 5,97 (т, 2Н), 5,19 - 200 А 1084,9 15,17 (т, 1Н), 4,97 - 4,80 (т, 2Н), 4,59 - 4,42 (т, АН), 4,31-412 (т, 4Н), 3,77 - 3,75 (т, 4Н), 3,26 - 3,23 (т, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 2Н), 2,76 - 2,65 (т, ЗН), 2,46 - 2,45 (т, ЗН), 2,38 - 2,01 (т,
ТОН), 1,97 - 1,67 (т, 6Н), 1,44 - 1,32 (т, 2Н), 0,97 - 0,71 (т, бН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 8,99 - 8,96 (т, 1Н), 8,85 - 8,20 (т, 1Н), 8,15 (5, 2Н), 7,91 (а, - 7,0 Гц, 1), 7,77 (а,9У-6,0 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,36 - 7,17 (т, 2Н), 7,11 - 6,97 (т, 2Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (ад, У - 1,7, 6,0 Гц, 1Н), 6,17 - 6,06 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,28 - 4,94 (т, ЗН), 4,59 - 4,37 (т, ЗН), 4,35-415 21 | с А 11098,9 т, 5Н), 3,90 - 3,82 (т, ЗН), 3,74 (бга, . - 8,6 Гц, 1Н), 3,01 (бг а, у - 11,5 Гц, 2Н), 2,78 - 2,62 (т, 4Н), 2,47 (в, ЗН), 2,37 - 2,22 (т, 6Н), 2,20 - 1,92 (т, 8Н), 1,83 - 1,69 (т, ЗН), 1,45 - 1,33 (т,
ЗН), 1,91 - 1,10 (т, ЗН), 0,96 (а, 7 - 6,6 Гц, 2), 0,83(а4,9-6,7
Гц, ЗН), 0,76 (а, У - 6,6 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 5 9,01 - 8,97 (т, 1Н), 8,35 (й, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 8,22 (5,23), 7,91(а,9-7,0 Гц, 1), 7,77 (а,9У-6,0
Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,32 - 7,17 (т, 2Н), 7,09 - 6,99 (т, 2Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (Бга, 9-61 Гц, 1Н), 6,16 - 6,07 (т, 2Н), 5,99 - 5,90 (т, 2Н), 5,22 - 5,11 (т, 2Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 202 А А 1098,9 14,40 (1,9 - 7,7 ГЦ, 1Н), 4,33 - 4,26 (т, 2Н), 4,21 (Бгі у - 5,5 Гц, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,74 - 3,62 (т, 1Н), 3,91 - 3,20 (т, 2Н), 3,02 (Бга, у - 11,5 Гц, 2Н), 2,75 (Бга, У 5 11,1 Гц, 2Н), 2,68 - 2,62 (т, 2Н), 2,48 (5, 2Н), 2,37 - 2,23 (т, 6Н), 2,21 - 2,08 (т, 5Н), 2,05 - 1,92 (т, ЗН), 1,83 - 1,69 (т, ЗН), 1,49 - 1,34 (т, ЗН), 1,30 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,00 - 0,92 (т, ЗН), 0,84. - 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 8,49 (й, У - 7,2 Гц, 1Н), 8,27 (5, 2Н), 7,91 (а, У -6,8 Гц, 1Н), 7,81 - 7,74 (т, ЗН), 7,52 - 7,43 (т, ЗН), 7,22, 9 2 7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,52 (аа, У -1,9,6,1 Гц, 1Н), 6,14 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,25 - 5,15 (т, 1Н), 4,91 (дип, У - 7,2 Гц, 1Н), 4,49 (Бг 5, 203 А А 996,9 |2Н), 4,351, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 4,31 - 4,25 (т, 2Н), 421 (ри, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,72 - 3,60 (т, 1Н), 3,25 (Бга, У - 10,6 Гц, 4Н), 3,01 (Бга, у - 11,4 Гц, 2Н), 2,74 (га, о 5 101 Гц, 2Н), 2,68 - 2,60 (т, 2Н), 2,35 - 2,23 (т, 5Н), 2,22 - 2,09 (т, 5Н), 2,05 - 1,90 (т,
ЗН), 1,81 - 1,70 (т, ЗН), 1,47 - 1,39 (т, 2Н), 1,35:а4,9 71 Гц,
ЗН), 0,98 - 0,90 (т, ЗН), 0,84 - 0,75 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 8,40 (Ьга, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 8,13 204 А 996.9 (5, 2Н), 7,91 (а, У - 7,1 Гц, 1Н), 7,78 - 7,73 (т, ЗН), 7,54. - 7,41 " (т, ЗН), 7,22, 9 2 7,0 Гц, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,55 - 6,50 (т, 1Н),6,15-6,12 (т, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,26 -
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 5,16 (т, 1Н), 5,10 (й, 9 - 3,2 Гц, 1Н), 4,87 (дшіп, У 2 7,1 Гц, 1Н), 4,49 - 4,45 (т, 2Н), 4,4 - 4,38 (т, 1Н), 4,34 - 411 (т, 4Н), 3,75 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 3,62 - 3,50 (т, 1Н), 3,45 - 3,42 (т, ЗН), 3,31 - 3,23 (т, 4Н), 3,07 - 2,81 (т, 4Н), 2,38 - 2,23 (т, 5Н), 2,24 - 2,11 (т, 2Н), 2,07 - 2,01 (т, 1Н), 1,97 - 1,95 (т, 2Н), 1,90 - 1,85 (т, 2Н), 1,75 -1,68 (т, 1Н),1,51 (Бг 5, 2Н), 1,33 (а, У - 71 Гц,
ЗН), 0,96 (а, У - 6,7 Гц, ЗН), 0,85 - 0,72 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,88 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,78-7,83 (т, 1Н), 7,57-7,32 (т, 5Н), 7,35-7,15 (т, 1Н), 6,99-6,86 (т, 2Н), 6,08-5,98 (т, 1Н), 4,68-4,50 (т, ЗН), 4,46-4,44 (т, 1Н), 4,40- 4,33 (т, 2Н), 3,85-3,74 (т, ЗН), 3,74-3,60 (т, 2Н), 3,29-3,17 (т, 205 А 1006,9 І2Н), 3,16-3,02 (т, 2Н), 2,81-2,77 (т, 5,3 Гц, 2Н), 2,71-2,61 (т, 7Н), 2,52-2,40 (т, 8Н), 2,38-2,32 (т, 4Н), 2,26-210 (т, ЗН), 2,01-1,90 (т, 1Н), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,69-1,53 (т, 4Н), 1,50 (а,
У 7,0 Гц, 2Н), 1,20 (5, 1Н), 1,06 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,99-0,81 т, ЗН 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 14,13 (в, 1Н), 8,99 (а, 9 - 14,4
ГЦ, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,38 (й, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 8,18 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,85-7,66 (т, ЗН), 7,50 (5, 1Н), 7,47-7,31 (т, 1Н), 7,22 (І, У - 7,4 Гц, 2Н), 6,85- 6,63 (т, ЗН), 6,58 - 6,51 (т, 1Н), 6,18-6,12 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,91 (І, у - 206 С А 1075,8 16,1 Гу, 1Н), 5,11-4,81 (т, 4Н), 4,50 (5,2Н), 4,41, - 7,8 Гц, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 3,76 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 3,56 (а, У - 10,5 Гц, 1Н),5,52-3,37 (т, 2Н), 3,934(т, 1Н), 3,36-3,25 (т, ЗН), 3,02 (й, У т 11,6 Гц, 2Н), 2,64 (й, У - 9,2 Гц, ЗН), 2,56 (5, 4Н), 2,26-2,18 (т, ЗН), 2,04-1,97 (т, ЗН), 1,75 (т, 1Н), 1,49-1,21 (а, - 7,0
Гц, ЗН), 0,97 (й, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,83- 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 14,13 (в, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,50 (5, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,77 (т, ЗН), 7,69-7,38 (т, 2Н), 7,32-7,15 (т, 2Н), 6,90-6,66 (т, 4Н), 6,65-6,42 (5, 1Н), 6,14 (й, У - 17,2 Гц, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,31 (5, 1Н), 5,10 (5, 1Н), гир А 110758 50.4 80 (т, 4Н), 4,49 (в, 2Н), 4,40- 4,17 (т, 2Н), 3,67 (в, 2Н),
З,23(т, 2Н),3,01 (5, 2Н), 2,70-2,65 (т, 4Н), 2,50-2,А41(т,
ЗН),2,30-2,15(т, ЗН).2,01-1,96 (5, ЗН), 1,75 (5, 1Н), 1,40 (т,
АН), 0,95 (5, ЗН), 0,80 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 9,90 (5, 1Н), 9,00 - 8,95 (т, 1Н), 8,42 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,94 (а, 9-48 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-68
Гц, 1Н), 7,52 - 7,30 (т, 7Н), 7,07 - 6,78 (т, 5Н), 6,27 (5, 1Н), 208 А 1086,9 15,21 (5, 1Н), 4,89 - 4,76 (т, АН), 4,61 (5, ЗН), 4,50 - 4,24 (т,
БН), 4,20 - 4,04 (т, 2Н), 3,90 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,21 - 3,03 (т, 7Н), 2,46 - 2,41 (т, 6Н), 2,22 - 1,60 (т, 12Н), 1,34 (а, 9-72 Гц,
ЗН), 0,98 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,85 (й, 9У-6,4 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): б 9,80 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,41 (а, У - 7,6 Гу, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,50 - 7,42 (т, ЗН), 7,40 - 7,34 (т, ЗН), 7,06 - 6,80 (т, 4Н), 6,27 (5, 1Н), 5,22 (5, 209 А А 1086,9 ІН), 4,97 - 4,78 (т, ЗН), 4,62 (5, 2Н), 4,40 - 4,26 (т, ЗН), 4,07 - 3,76 (т, 7Н), 3,17 - 3,14 (т, 7Н), 2,45 (5, 6Н), 2,29 - 1,56 (т, 12Н), 1,37 (й, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,04 - 0,93 (т, ЗН), 0,85 (й, у - 6,4 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 8,97 - 8,96 (т, 1Н), 8,51 (І, у - 6,0 Гц, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,91 - 7,89 (т, 1Н), 7,78 (а, -6,0 Гц, 210 А А 1027,9 ІН), 7,48 - 7,33 (т, 5Н), 7,23 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,14 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,08 (т, 1Н), 5,95 т, 2Н), 4,48 - 4,42 (т, 2Н), 4,38 - 4,12 (т, 8Н), 3,78 - 3,74 (т,
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 1Н), 3,65 (9, У - 8,6 Гц, 1Н), 3,26 - 3,23 (т, 1Н), 3,02 - 2,97 (т,
АН), 2,80 - 2,70 (т, 2Н), 2,63 - 2,55 (т, 4Н), 2,44 - 2,41 (т, БН), 2,29- 2,16 (т, 5Н), 2,09 - 1,83 (т, 5Н), 0,97 - 0,92 (т, 6Н), 0,80 - 0,78 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 9,75 (рг 5, 1Н), 9,11 - 8,98 (т, 1Н), 8,40 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,91 (а, 957,3 Гц, 1Н), 7,95 (а, 957,0
Гц, 1Н), 7,62 - 7,47 (т, 4Н), 7,42 - 7,33 (т, ЗН), 7,07 - 6,80 (т, 211 А А 1084 9 БН), 6,28 (5, 1Н), 6,19 - 6,02 (т, 1Н), 5,23 (Біг 5, 1Н), 4,92 (гі, " Т9б6,9 Гц, 1Н), 4,84 (Брі 5, 2Н), 4,52 (5, 4Н), 4,42 - 4,23 (т, 4Н), 3,70 (Бг а, 9-9,8 Гц, 8Н), 3,25 - 3,02 (т, 8Н), 2,29 - 1,87 (т,
ТОН), 1,84 - 1,74 (т, 1Н), 1,64 (г а, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,49 - 1,34 т, ЗН), 0,98 (бг а, 9У-6,2 Гц, ЗН), 0,87 - 0,75 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 8,93 - 8,27 (т, 2Н), 8,14 (5, 2Н), 7,91 (а, 9-81 Гц, 1), 7,77 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,62 - 7,43 (т, ЗН), 7,34 (й, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,26 - 7,15 (т, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,52 (да, 9-1,8, 6,0 Гц, 1Н), 6,16 - 6,08 (т, 2Н), 5,96 (в, 212 А 1052,9 ІН), 5,22 - 5,14 (т, 1Н), 5,03 - 4,82 (т, 1Н), 4,55 - 4,39 (т, ЗН), 4,30 - 4,18 (т, 4Н), 3,74 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 3,57 - 3,10 (т, 9Н), 3,01 (а, 9У-11,6 Гц, 2Н), 2,82 - 2,66 (т, 4Н), 2,37 - 2,33 (т, ЗН), 2,32 - 2,25 (т, 4Н), 2,23 - 2,14 (т, ЗН), 2,09 - 1,72 (т, 6Н), 1,47 - 1,30 (т, 5Н), 0,96 (а, 9У-6,7 Гц, 2Н), 0,84 - 0,72 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): б 8,39 (а, У - 7,7 Гц, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,15 (5, 2Н), 7,91 (а, - 6,7 Гц, 1Н), 7,76 (а, У -6,0 Гц, 1Н), 7,60 - 7,52 (т, ЗН), 7,49 (5, 1Н), 7,38 (а, У - 8,3 Гц, 2Н), 7,25 - 7,18 (т, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,54 - 6,49 (т, 1Н), 6,13 пр А 705229 ДЮ. бо8 (т, Н), 5,96 - 5,91 (т, 1Н), 5,23 - 5,14 (т, 1Н), 490 (7 - 7,2 Гц, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,40 - 4,18 (т, 6Н), 3,04 - 2,98 (т, 1Н), 2,80 - 2,63 (т, 5Н), 2,36 - 1,71 (т, 2З3Н), 1,46 - 1,34 (т, 6Н), 0,98 - 0,93 (т, ЗН), 0,84 - 0,78 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СОСІЗ): 6 8,73 - 8,67 (т, 1Н), 8,19 (5, 2Н), 7,93 - 7,86 (т, 1Н), 7,54 (а0,9 -6,2 Гц, 1Н), 7,42 - 7,28 (т, 2Н), 7,22(а,у 7,7 Гц, 1Н), 7,06 - 6,85 (т, 4Н), 6,35 (аа, У - 2,0, 6,1 Гц, 1Н), 6,04 - 5,95 (т, 1Н), 5,87 - 5,76 (т, 1Н), 529(1,9 - 214 МА 1084,9 14,6 Гц, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,73 - 4,20 (т, ТОН), 3,89 (5, ЗН), 3,69 - 3,43 (т, 4Н), 3,38 - 2,75 (т, 11Н), 2,55 - 2,53 (т, ЗН), 2,46 - 2,38 (т, 4Н), 2,04 - 1,77 (т, ТОН), 1,04 (а, У - 6,6 Гц, 2,5Н), 0,92 (а, У - 6,7 Гц, 2,5Н), 0,76 (а, 9 - 6,5 Гц, 0,5Н), 0,61 (а, 9 - 7,0 Гц, 0,5Н). 1ТН ЯМР (400МГц, СОСІЗ): б 8,69 (5, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,90 (й,
У 261 Гу, 1Н), 7,53 (9,9 - 6,7 Гц, 1Н), 7,35 - 7,28 (т, ЗН), 7,07 - 6,94 (т, 2Н), 6,91 - 6,85 (т, 2Н), 6,39 -6,27 (т, 1Н), 6,02 - 5,88 (т, 2Н), 5,34 - 5,24 (т, 1Н), 5,04 ( 5, 1Н), 4,69 - 4,29 (т, пз й А |1084,9 1. ор), 3,89 (в, ЗН), 3,73 - 3,66 (т, 1Н), 3,63 - 3,54 (т, 2Н), 3,43 (а, У 2 9,7 Гц, 1Н), 3,34 - 3,05 (т, 11Н), 2,54 (в, 7Н), 2,27 -2,02 (т, 7Н), 1,89 - 1,81 (т, ЗН), 0,91 (а, 9 - 6,5 Гц, ЗН), 0,87 (9,9 - 6,6 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 8,98 (5, 1Н), 8,42 (а, 9 - 7,6
Гц, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 8,07 (а, 9 -6,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,43 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,22, 7,6 Гц, 1Н), 6,95 - 6,81 (т, ЗН), 6,77 (а, У -4,0 Гц, в | А А 7076,9 |. рН), 6,09 (5, 1Н), 5,99 (5, 2Н), 4,914, - 7,2 Гц, 1Н), 4,56 (в, 2Н), 4,40 - 4,18 (т, 6Н), 3,74 - 3,60 (т, 4Н), 3,44 (а, 0 -10,4
ГЦ, 1Н), 3,18 (5, 1Н), 3,00 (й, 9 - 11,2 Гц, 2Н), 2,73 (5, 2Н), 2,67 - 2,60 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,36 - 2,27 (т, ЗН), 2,24 - 2,08 (т,
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 подо шк Є6Н), 2,04 - 1,92 (т, ЗН), 1,76 (й, У - 8,4 Гу, ЗН), 1,44 - 1,32 (т, 5Н), 0,95 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,84 - 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): б 8,92 - 8,82 (т, 1Н), 8,46 (ріг в, 2Н), 7,82 - 7,69 (т, 2Н), 7,51 - 7,34 (т, 5Н), 7,23 (957,7 Гц, 1Н), 6,95 - 6,83 (т, 2Н), 6,55 (рга, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 217 А 1082 9 6,06 - 5,97 (т, 1Н), 5,14 (рг 5, 1Н), 4,97 - 4,94 (т, 1Н), 4,65 - "14,51 (т, 6Н), 4,46 - 4,35 (т, 2Н), 4,33 - 4,23 (т, 2Н), 3,82 - 3,54 (т, 4Н), 3,24 (Бг 5, 2Н), 3,10 (Бг а, 9У-11,1 Гц, 5Н), 2,75 (Бг 5, 2Н), 2,48 - 2,38 (т, 7Н), 2,26 - 2,08 (т, 6Н), 2,02 - 1,75 (т, 5Н), 1,62 - 1,44 (т, ЗН), 1,05 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,96 - 0,86 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): б 8,87 (5, 1Н), 8,45 (ріг 5, 2Н), 7,83 - 7,68 (т, 2Н), 7,52 - 7,35 (т, 5Н), 7,23 (І, 9-76 Гц, 1Н), 6,96 - 6,85 (т, 2Н), 6,55 (г а, 9У-4,6 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,06 - 5,91 (т, 1Н), 5,15 (Бг 5, 1Н), 5,06 - 5,01 (т, 1Н), 4,62 - 4,50 (т, 7Н),
ВА А 108229 15 47. д 34 (т, 2Н), 4,29 (Вг1, 9-5,9 ГЦ, 2Н), 3,90 - 3,55 (т, 4Н), 3,36 (Ьг 5, 1Н), 3,11 (Бг а, 9-11,6 Гц, 5Н), 2,76 (Біг 5, 1Н), 2,51 - 2,39 (т, 7Н), 2,29 - 2,11 (т, 7Н), 2,07 - 1,74 (т, 5Н), 1,62 - 1,48 (т, ЗН), 1,05 (Бг а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,94 - 0,85 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 9,00 - 8,88 (т, 1Н), 7,85 (а, 9-7,5
Гц, 1Н), 7,67 - 7,53 (т, 4Н), 7,51 - 7,36 (т, ЗН), 7,10 - 6,96 (т, 2Н), 6,87 (рг а, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,26 (Бг 5, 1Н), 6,14 - 6,05 (т, 219 МА 1084 9 1Н), 5,23 (Біг 5, 1Н), 5,03 - 4,96 (т, ЗН), 4,71 - 4,65 (т, 2Н), "14,64 - 4,56 (т, ЗН), 4,45 (ріг 5, 2Н), 3,89 - 3,57 (т, 8Н), 5,28 (Біг 5, 2Н), 2,81 (ріг 5, 1Н), 2,60 (Брг 5, 5Н), 2,46 - 2,15 (т, 8Н), 2,12 - 1,87 (т, 4Н), 1,79 (Біг 5, 1Н), 1,56 - 1,46 (т, ЗН), 1,08 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 0,98 - 0,91 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0): 5 8,26 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,77- 7,71 (т, 2Н), 7,46-7,34 (т, 6Н), 7,24-7,19 (т, 2Н), 6,69-6,87 (т, 2Н), 6,55-6,53 (т, 1Н), 6,10 (5,1) , 6,06 (5, 1Н), 5,26-5,23 (т, 220 С А 1058,8 ІН), 5,00-4,86 (т, 4Н), 4,59-4,51 (т, 6Н), 4,38 (5, 2Н), 3,80- 3,73 (т, 2Н), 3,34 (5, 1Н), 3,12-3,08 (т, 2Н), 2,46-2,38 (т, 4Н), 2,35 (5, ЗН), 2,24-2,05 (т, 6Н), 1,06-1,04 (т, ЗН), 0,94-0,92 (т,
ЗН). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0): 5 8,87 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,78- 7,72 (т, 2Н), 7,50-7,33 (т, 6Н), 7,28-7,20 (т, 2Н), 6,91-6,88 (т, 2Н), 6,56-6,55 (т, 1Н), 6,17 (5,1Н) ,6,10 (5, 1Н), 5,29-5,25 (т, 221 А А 1058,8 |1Н), 5,10 (5, 4Н), 4,88 (5, 6Н), 4,60-4,44 (т, 2Н), 3,89-3,88 (т, 1Н), 3,80-3,73 (т, 2Н), 3,73-3,62 (т, 1Н), 3,35-3,31 (т, 2Н), 2,46-2,38 (т, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 2,24-2,05 (т, 6Н), 1,06-1,04 (т,
ЗН), 0,94-0,92 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,89 (5, 1Н), 8,50 (Брг 5, 1Н), 8,30 (Бе 5, 2Н), 7,88 - 7,76 (т, 2Н), 7,73 - 7,53 (т, 2Н), 7,49 - 7,32 (т, 1Н), 7,23 (1, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,04 - 6,84 (т, 2Н), 6,58 (Бга, 925,9 Гц, 1Н), 6,18 - 6,07 (т, 1Н), 5,26 - 4,94 (т, 2Н), 4,60 - 222 МА 1103,9 14,36 (т, 7Н), 3,88 (й, 9-10,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 3,70 - 3,46 (т, ЗН), 3,38 (бг в, ЗН), 3,28 - 2,96 (т, 6Н), 2,67 - 2,59 (т,
АН), 2,44 (ріг 5, 4Н), 2,28 - 2,12 (т, 5Н), 2,05 - 1,79 (т, 5Н), 1,52 (рга, 0-71 Гц, ЗН), 1,08 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,87 (а, 9-6,6
Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,92 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,32 (5, 223 А 1103 9 2Н), 7,84 (рг а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,82 - 7,61 (т, ЗН), 7,57 - 7,45 (т, 1Н), 7,41 - 7,19 (т, 1Н), 7,09 - 6,81 (т, 2Н), 6,58 (Бга, у5,3 Гц, 1Н), 6,26 - 6,09 (т, 1Н), 5,21 - 4,98 (т, 2Н), 4,63 -
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 4,32 (т, 7Н), 3,96 - 3,72 (т, 2Н), 3,67 - 3,41 (т, ЗН), 3,40 - 3,35 (т, ЗН), 3,91 - 3,09 (т, 6Н), 2,70 - 2,55 (т, АН), 2,51 - 2,39 (т,
АН), 2,33 - 2,11 (т, 5Н), 2,10 - 1,90 (т, 5Н), 1,55 (рг а, 9-71
Гц, ЗН), 1,08 (Бга, 9-66 Гц, ЗН), 0,93 - 0,81 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 9,06 (5, 1Н), 8,68 (І, 9 -6,0 Гц, 1Н), 8,17 (5, 2Н), 7,99 - 7,90 (т, 2Н), 7,77 - 7,72 (т, 2Н), 7,57 (а, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,47 (5,1Н), 7,229 -8,0 Гц, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,13 - 6,10 (т, 2Н), 6,02 - 5,97 224 МА 1079,9 | (т, 2Н), 5,17 - 5,16 (т, 1Н), 4,51 - 4,11 (т, ТОН), 3,76 (9, у - 8,8 Гц, 2Н), 3,60 - 3,52 (т, 4Н), 3,26 - 3,23 (т, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 2Н), 2,56 (І, У 2 5,2 Гц, 2Н), 2,46 - 2,45 (т, ЗН), 2,33 - 1,89 (т, 1З3Н), 1,75 - 1,70 (т, 2Н), 1,39 - 1,34 (т, 2Н), 0,96 (а, у - 6,4 Гц, 2Н), 0,83 (й, 9 - 6,4 Гц, 2Н), 0,63 - 0,57 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 9,06 (5, 1Н), 8,75, -6,0 Гц, 1Н), 8,25 (5, 2Н), 7,96 - 7,91 (т, 2Н), 7,78 - 7,76 (т, 2Н), 7,66 (а, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (5,1Н), 7,229 -8,0 Гц, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 1Н), 6,53 - 6,51 (т, 1Н), 6,13 - 6,11 (т, 2Н), 5,97 (т, 225 | й А О11079,9 |ХД), 519-517 (т, 1Н), 4,52 - 4,13 (т, 1ОН), 3,77 - 3,63 (т, бН), 3,26 - 3,23 (т, 2Н), 3,05 - 2,97 (т, 2Н), 2,76 - 2,69 (т, 2Н), 2,46 - 2,44 (т, ЗН), 2,33 - 1,89 (т, 1З3Н), 1,77 - 1,75 (т, 2Н), 1,43 - 1,36 (т, 2Н), 0,95 - 0,90 (т, ЗН), 0,81 - 0,78 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0): б 8,87 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н) 7,82- 7,73 (т, 2Н), 7,51-7,16 (т, 8Н), 6,93 (й, У - 9Гц, 2Н), 6,85-6,83 (т, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,05-4,90 (т, 1Н), 4,94-4,91 226 с А 1086 8 (т, 2Н), 4,74-4,71 (т, 2Н), 4,59-4,56 (т, 1Н), 4,38-4,33 (т, ЗН), "7 13,680-3,69 (т, ЗН), 3,53-3,33 (т, 2Н), 3,13 (й, У - ЗГц, 2Н), 2,94- 2,89 (т, 2Н), 2,79-2,75 (т, ЗН, 2,49-2,27 (т, 9Н), 1,99-1,95 (т, 1Н), 1,49 (а, У - 7,2Гц, ЗН), 1,06 (а, У - 6,6Гц, 1Н), 0,92 (й, У - 6б,6Гц, бН). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0): 5 6 8,87 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н) 7,82- 7,73 (т, 2Н), 7,73-7,15 (т, 8Н), 6,93 (й, У - 7, 8Гц, 2Н), 6,73 (а,
У 7,8 Гц, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,35-5,33 (т, 1Н), 5,02-4,99 (т, 2Н), 4,74-4,71 (т, 2Н), 4,62-4,59 (т, 1Н), 4,38- гі | й А |1986,8 233 (т, ЗН), 3,80-3,69 (т, ЗН), 3,53-3,49 (т, 2Н), 3,14-3,12 (т, 2Н), 2,94-2,89 (т, 2Н), 2,79-2,75 (т, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,46- 2,15 (т, 6Н), 1,96-1,93 (т, 1Н), 1,48 (а, 9 - 7,2Гц, ЗН), 1,36- 1,23 (т, 1Н), 1,06 (а, У - 6,6Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6: 9,02 - 8,93 (т, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,91 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,74 - 7,54 (т, 1Н), 7,53 - 7,44 (т, 1Н), 7,53 - 7,35 (т, 1Н), 7,39 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,22 (1, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,91 - 6,81 (т, 2Н), 6,54 (рг а, 9-62
Гц, 1Н), 6,19 - 6,09 (т, 1Н), 5,99 (а, 9У-16,0 Гц, 2Н), 6,19 (5, 228 МА 1068,9 ІН), 4,54 - 4,33 (т, 5Н), 4,32 - 4,19 (т, ЗН), 4,12 (Бгї, 9-54 Гц, 2Н), 3,77 - 3,74 (т, 1Н), 3,63(т, 1Н), 3,47 - 3,40 (т, 2Н), 3,35 (Бга, 9У-10,4 Гц, 1Н), 3,32 - 3,28 (т, 2Н), 3,25 (Бг а, 9У-11,0 Гц, 2Н), 3,09 - 2,96 (т, 2Н), 2,71 - 2,54 (т, ЗН), 2,47 - 2,46 (т, ЗН), 2,39 (Бг 5, 4Н), 2,34 (в, ЗН), 2,30 - 2,24 (т, 1Н), 2,20 - 2,03 (т,
АН), 2,01 - 1,89 (т, ЗН), 0,98 (а, 9-66 Гц, 2Н), 0,85 (а, 9-66
Гц, ЗН), 0,60 (да, 9У-6,5, 12,9 Гц, 2Н). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,67 - 8,50 (т, 1Н), 8,24 - 8,17 (т, 1Н), 7,82 - 7,73 (т, ЗН), 7,67 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,52 - 7,45 223 мА |1055,9 | (т, 4н), 7,30 - 719 (т, 1Н), 6,96 - 6,85 (т, 2Н), 6,55 (99, 9-20, 6,2 Гц, 1Н), 6,15 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,08 - 5,97 (т, 1Н), 5,17 -
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 5,09 (т, ТН), 5,02 (4, 4-70 Гц, 1Н), 4,60 - 4,56 (т, 1Н), 4,56 - 4,51 (т, 2Н), 4,46 - 4,28 (т, 4Н), 3,81 - 3,63 (т, ЗН), 3,43 - 3,35 (т, 2Н), 3,13 (г д, 9-11,9 Гц, 2Н), 2,90 - 2,73 (т, 4Н), 2,60 - 2,54 (т, ЗН), 2,49 - 2,08 (т, 13Н), 2,00 - 1,80 (т, ЗН), 1,67 - 1,56 (т, 2Н), 1,53 (а, 9-71 Гц, ЗНУ, 1,11 - 0,96 (т, ЗН), 0,95 - 0,84 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГцуц, СО3О50): 5 8,65 - 8,54 (т, 1Н), 8,25 - 8,16 (т, 1Н), 7,91 - 7,64 (т, 4Н), 7,50 (5, 1Н), 7,30 - 7,20 (т, 1Н), 6,97 - 6,86 (т, 2Н), 6,55 (49, 4-2,0, 6,2 Гц, 1Н), 6,15 (а, У-2,0
Гц, 1Н), 6,07 - 5,93 (т, 1Н), 5,20 - 5,02 (т, 2Н), 4,59 - 4,29 (т, 230 р А Щ|1058,9 |Ї7Н), 3,89: 3,72 (т, 1Н), 3,71 - 3,95 (т, 4Н), 3,13 (ог а, 9-11,4
Гц, 2Н), 2,92 - 2,75 (т, 4Н), 2,60 - 2,54. (т, ЗН), 2,49 - 2,11 (т, 1ЗН), 2,00 - 1,85 (т, ЗН), 1,70 - 1,54 (т, 5Н), 1,06 (а, 9-65 Гц,
ЗН), 0,95 - 0,85 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГцуц, СО3О50): 5 8,88 (5, 1Н), 8,39-8,38 (а, у - 5,1
Гц, 2Н), 7,80-7,74 (т, 2Н), 7,49-7,36 (т, 5Н), 7,25 (в, 1Н), 6,93- 6,90 (а, У - 7,8 Гц, 2Н), 6,58-6,56 (4, 4 - 4,5 Гц, 1Н), 6,19 (в, 1Н), 6,12 (в, 1Н), 5,91-5,11 (т, 4Н), 4,62-4,44 (т, 8Н), 3,82- гр А 11078,8 13 69 (т, ЗН), 3,14-3,11 (9, 4-2 11,1 Гц, 2Н), 2,73-2,71(4, 9 - 5,7
Гц, ЗН), 2,69-2,2,48 (т, АН), 2,27-2,14 (т, БН), 2,03 (5, 1Н), 1,50-1,48 (а, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,08-1,06 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,99- 0,87 (т, 4Н). 1Н ЯМР (З00МГцуц, СО3О050): 5 8,89 (5, 1Н), 8,39-8,36 (а, у - 6,1
Гц, 2Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,49-7,41 (т, 5Н), 7,25 (в, 1Н), 6,93- 6,91 (а, У - 7,8 Гц, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 6,20 (в, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 232 А А | 1073,8 |5,41-5,12 (т, 4Н), 4,62-4,53 (т, 8Н), 3,91-3,66 (т, ЗН), 3,40- 3,32 (т, 2Н), 3,15-3,11 (9, У - 11,4 Гц, 2Н), 2,49-2,48 (а, 9 - 3,3
Гц, ЗН), 2,28-2,18 (т, 6Н), 2,03 (в, 1Н), 1,58-1,52 (т, ЗН), 1,08- 1,06 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,95-0,90 (т, 4Н). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 6 8,11-8,10 (т, 1Н), 7,77-7,71 (т, 2Н), 7,53-7,40 (т, ЗН), 7,36-7,29 (т, ЗН), 7,25-7,18 (т, 2Н), 7,14-7,12 (т, 1Н), 6,95-6,84 (т, ЗН), 6,55-6,52 (т, 1Н), 6,16- 6,15 (т, 1Н), 6,09-6,06 (т, 1Н), 5,30-5,22 (т, 1Н), 5,14-4,97 (т, 233 | с А 1105559 | ЗУ), 459-450 (т, ЗН), 4,47-4,36 (т, 1Н), 3,80-3,59 (т, ЗН), 3,39-3,34 (т, 2Н), 3,12-3,08 (т, 2Н), 2,67-2,63 (т, АН), 2,44- 2,34 (т, 1Н), 2,31-2,29 (т, ЗН), 2,24-2,11 (т, 5Н), 1,98-1,89 (т, 1Н), 1,60-1,46 (т, ЗН), 1,06-0,95 (т, ЗН), 0,92-0,85 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): 6 8,12-8,10 (т, 1Н), 7,77-7,72 (т, 2Н), 7,54-7,А6 (т, 4Н), 7,41-7,32 (т, 2Н), 7,29-7,19 (т, 2Н), 7,13-7,12 (т, 1Н), 6,95-6,85 (т, ЗН), 6,55-6,53 (т, 1Н), 6,17- 6,16 (т, 1Н), 6,08-6,01 (т, 1Н), 5,31-5,23 (т, 1Н), 5,11-4,99 (т, гар А 1105559 | Ду), 454-443 (т, АН), 3,86-3,81 (т, 1Н), 3,75-3,61 (т, 2Н), 3,55-3,48 (т, 1Н), 3,35 (5, 1Н), 3,12-3,08 (т, 2Н), 2,68-2,62 (т, 4Н), 2,42-2,29 (т, АН), 2,25-2,12 (т, БН), 1,99-1,89 (т, 1Н), 1,59-1,48 (т, ЗН), 1,06-1,04 (т, ЗН), 0,92-0,88 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГцуц, СО3О50): 5 8,87 (5, 1Н), 8,45 (ріг 5, 2Н), 7,82 (4,4 - 61 Гц, 1Н), 7,76 - 7,69 (т, 1Н), 7,66 - 7,57 (т, 2Н), 7,52 - 7,АЗ (т, ЗН), 7,24 (5, - 7,7 Гц, 1Н), 6,96 - 6,85 (т, 2Н), 6,61 (аа, 2 -2,0,6,2 ГЦ, 1Н), 6,26 (4, 3 - 1,8 Гц, 1Н), 5,95 (а, - 1,3 235 МА 1096,9 | Гц, 1Н), 4,67 (а, 9 - 2,8, 8,0 Гц, 1Н), 4,59 - 4,49 (т, 5Н), 4,43 (Бг в, 2Н), 4,37 - 4,22 (т, АН), 3,81 - 3,62 (т, ЗН), 3,37 (бг в,
ІН), 3,17 - 3,08 (т, 2Н), 3,04 (бг і, 3 - 4,8 Гц, 2Н), 2,94 - 2,67 (т, ТОН), 2,49 (з, ЗН), 2,40 (рг да, - 6,7, 13,6 ГЦ, 1Н), 2,33 - 2,02 (т, 7Н), 1,98 (4, у - 7,9 Гц, ЗН), 1,08 (4, У - 6,6 Гц, ЗН),
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 77771777 без, ювввгьзу111111 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 14,13 (5,1Н), 9,0(т,1Н)8,60- 8,46 (т, 1Н), 8,39 (а, 9-75 Гц.1Н), 8,21(т,1Н),7,91(а, 927,9 Гц, 1Н), 7,81 (т,1Н) 7,80-7,74 (т, 2Н), 7,68-7,43 (т, 2Н), 7,32-7,18 (т, 2Н), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,58-6,51 (т, 1Н), 6,23-6,15 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,34-5,27 (т, 1Н), 5,18-5,11 (т, 2Н), 5,10 -4,86 (т, 236 А 1073,8 І2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,41 (1, 9-7,8 Гц, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 3,79 (й, 28,6 Гц, 1Н), 3,57-3,53 (т, 2Н), 3,25 (а, У - 11,5 Гц, 2Н), 3,02 (а, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,65 (й, У - 5,2 Гц, ЗН), 2,60-2,50(т, ЗН), 2,31(т/1Н), 2,26-2,18 (т,2Н), 2,07 (5, 1Н), 2,00-1,96 (5, 2Н), 1,74(т, 1Н), 1,48 (а, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 1,37 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,23 (5, 1Н), 0,97 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (й, У - 6,5 Гц, 4Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 14,14 (в, 1Н), 8,99 (а, у -1,7
Гц, 1Н), 8,55-8,46 (т, 2Н), 8,22 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, - 7,9 Гц, 1Н), 7,81-7,69 (т, ЗН), 7,50 (ї, 9-44 Гц, 2Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 6,54 (а, - 6,2 Гц, 1Н), 6,23-6,15 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,31 (1, 9-6,2 Гц, 1Н), 5,13 (а, У - 16,5 Гц, 2Н), 237 А А 1073,8 15,02 (5, 1Н), 4,93, - 7,1 Гц, 1Н), 4,50 (5,2Н), 4,37 (59 - 7,9
Гц, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 3,73-3,66 (т, 2Н), 3,46 (а, У - 10,6 Гц, 1Н), 3,25 (9, У - 11,7 Гц, 2Н), 3,02 (й, У 5 11,5 Гц, 2Н), 2,65 (5,
ЗН), 2,59-2,53(т, 4Н), 2,23 (а, 9-83 Гц, 1Н), 2,18 (а, 9-75 Гц, 2Н), 1,97 (5, ЗН), 1,75 (т, 1Н), 1,48-1,35 (т, ЗН), 1,23 (5, 1Н), 0,96 (а, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,82 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 8,99 - 8,98 (т, 1Н), 8,47 - 8,46 (т, 1Н), 8,40 (а, Ю- 7,6 Гц, 1Н), 8,22 - 8,21 (т, 2Н), 8,18 (т, 1Н), 8,01 (аа, 9д- 1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,47 - 7,42 (т, 2Н), 7,37 - 7,35 (т, 2Н), 7,28 - 7,24 (т, 1Н), 6,94 - 6,90 (т, 2Н), 6,49 (5, 2Н), 238 А А 969,8 16,08 - 5,91 (т, 1Н), 5,11 (й, 9- 2,0 Гц, 2Н), 4,92 - 4,89 (т, 1Н), 4,38 - 4,18 (т, 5Н), 3,72 - 3,63 (т, 2Н), 3,46 - 3,43 (т, 2Н), 3,05 - 3,00 (т, 1Н), 2,73 - 2,69 (т, 2Н), 2,61 (Її, 9- 6,0 Гц, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,28 - 1,99 (т, 9Н), 1,81 - 1,72 (т, ЗН), 1,45 - 1,34 (т, 5Н), 0,97 - 0,94 (т, ЗН), 0,83 - 0,78 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): б 8,91 (5, 1Н), 7,44 (І, 20-81 Гц, 1Н), 7,34 - 7,16 (т, 2Н), 6,09 - 5,93 (т, 1Н), 5,34 - 5,13 (т, 2Н), 239 А 1086 9 4,61 - 4,37 (т, 2Н), 3,87 - 3,79 (т, 1Н), 3,70 - 3,58 (т, 2Н), 2,50 "| (5, ЗН), 2,37 (5, 1Н), 2,24 - 2,13 (т, 1Н), 2,00 - 1,90 (т, 1Н), 1,64 - 1,49 (т, ЗН), 1,29 (5, 1Н), 1,06 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,89 (а, -6,7 Гц, ЗН), 0,10 (а, 952,9 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 9,77 (в, 1Н), 9,06 - 8,96 (т, 1Н), 8,50 (а, 957,5 Гц, 1Н), 7,94 (а, 957,0 Гц, 1Н), 7,57 (а, 957,7
ГЦ, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,45 - 7,36 (т, 1Н), 7,43 - 7,28 (т, 1Н), 7,02 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,99 - 6,83 (т, ЗН), 6,27 (5, 1Н), 6,17 - 6,00 (т, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 5,14 - 5,04 (т, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,51 гор А 19869 | (5, 2н), 440 - 4,22 (т, 4Н), 3,72 - 3,68 (т, 1Н), 3,68 (5, 1Н), 3,37 - 3,27 (т, 1Н), 3,24 - 2,93 (т, 9Н), 2,46 (в, ЗН), 2,46 - 2,34 (т, 4Н), 2,28 - 2,18 (т, ЗН), 2,13 - 1,96 (т, 4Н), 1,90 (5, 2Н), 1,80 - 1,56 (т, 2Н), 1,50 - 1,35 (т, ЗН), 0,97 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,86 - 0,74 (т, ЗН). 241 | в | А |089Ї 77777711 242 | А | А |11089Ї! (:077777777777777777771111111111111111111 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): б 9,03 - 8,99 (т, 2Н), 8,72 (й, 9- 2,0 ГЦ, 1Н), 8,25 (5, 2Н), 8,04 - 7,98 (т, 1Н), 7,92 - 7,90 (т, 1Н), 23 | А А ОО 717105,9 17779. 7,74 (т, 2Н), 7,49 (в, 1Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н),6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (да, У- 2,0, 6,0 Гу, 1Н), 6,46 -6,18 (5, 1Н), 6,13 -
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 6,12 (т, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,95 (5, 2Н), 5,47 - 5,39 (т, 1Н), 5,21 - 5,15 (т, 1Н), 4,53 - 4,49 (т, ЗН), 4,36 - 4,17 (т, 4Н), 3,77 - 3,74 (т, 1Н), 3,64 (а, 9У- 9,6 Гц, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 2Н), 2,76 - 2,58 (т, 7Н), 2,29 - 2,24 (т, 4Н), 2,21 - 2,06 (т, 8Н), 1,99 - 1,688 (т, 4Н), 1,78 - 1,70 (т, ЗН), 1,43 - 1,36 (т, 2Н), 0,95 - 0,86 (т,
ЗН), 0,79 - 0,74 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 9,03 - 9,01 (т, 2Н), 8,66 - 8,64 (т, 1Н), 8,20 (5, 2Н), 7,95 - 7,90 (т, 2Н), 7,82 - 7,76 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (аа, у-2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,41 -6,27 (5,1Н), 6,13 - 6,12 (т, 1Н), 6,09 244 А А 1105,9 | (5, 1Н), 5,95 (5, 2Н), 5,41 - 5,37 (т, 1Н), 520-5,16 (т, 1Н), 4,48 - 4,46 (т, ЗН), 4,91 - 4,17 (т, 4Н), 3,73 - 3,70 (т, 1Н), 3,65 (а, ю- 9,6 Гц, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 2Н), 2,76 - 2,67 (т, 8Н), 2,32 - 2,21 (т, 7Н), 2,20 - 1,91 (т, 9Н), 1,77 - 1,71 (т, ЗН), 1,44 - 1,36 т, 2Н), 0,98 - 0,94 (т, ЗН), 0,82 - 0,79 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГуц, СО3О0): 5 8,91-8,89 (й, 9 - 10,8 Гу, 1Н), 7,81-7,79 (т, 2Н), 7,55-7,42 (т, 5Н), 7,25 (5, 1Н), 6,93-6,91 (а,
У 7,6 Гц, 2Н), 6,58-6,57 (а, У -6,0 Гц, 1Н), 6,23 (5, 1Н), 6,16 245 А 11249 | (5, 1Н), 4,63 (5, 4Н), 4,53 (5, ЗН), 4,37-4,33 (т, 5Н), 3,70-3,43 (т, 4Н), 3,14-3,11 (т, 2Н), 3,02-2,94 (т, 4Н), 2,83-2,66 (т, 11Н), 2,50-2,48 (т, 2Н), 2,26-2,15 (т, 9Н), 1,79-1,41 (т, ЗН), 1,05-1,01 (т, ЗН), 0,90-0,87 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400МГц, СО3О0): б 8,91 (5, 1Н), 7,81-7,75 (т, 2Н), 7,50-7,47 (а, - 9,2 Гц, 5Н), 7,25 (5, 1Н), 6,93-6,91 (т, 2Н), 6б,58-6,57 (а, 9 - 6,4 Гц, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,63-4,54 246 А А 11249 | (т, 6Н), 4,43-4,33 (т, 5Н), 3,95-3,84 (т, 1Н), 3,70-3,42 (т, 2Н), 3,15-3,11 (т, 2Н), 3,02-2,99 (т, ЗН), 2,86-2,68 (т, 11Н), 2,51- 2,49 (т, ЗН), 2,37-2,33 (т, 5Н), 2,27-2,15 (т, 5Н), 2,11 (5, 1Н), 1,78-1,41 (т, ЗН), 1,07-1,01 (т, ЗН), 0,92-0,87 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О0-06): 6 14,15 (5, 1Н), 9,12-8,21 (т, 1Н), 8,00-7,85 (т, 1Н), 7,84-7,76 (т, 1Н), 7,75-7,62 (т, 1Н), 7,61-7,52 (т, ЗН), 7,51-7,43 (т, 1Н), 7,31-7,12 (т, 1Н), 7,00- 6,73 (т, 2Н), 6,59-6,43(т, 1Н), 6,21-6,02 (т, 1Н), 6,01-5,86 (т, 2Н), 5,23-5,11 (т, 1Н), 5,10-5,07 (т, 1Н),5,02- 4,89 (т, 1Н), 247 МА 1039,9 14,88-4,72 (т, 1Н), 4,55-4,46 (т, 2Н), 4,41-4,31(т, 1Н), 4,30- 4,18 (т, 2Н), 4,17-4,00 (т, 1Н), 3,81-3,65 (т, 1Н), 3,61-3,42 (т, 2Н), 3,27-3,25 (т, 1Н), 3,24-3,20 (т, 1Н), 3,09-2,97 (т, 2Н), 2,82-2,71 (т, 2Н), 2,70-2,61 (т, 2Н), 2,32-2,25 (т, 5Н), 2,23- 2,05 (т, 5Н), 2,04-1,85 (т, 4Н), 1,683-1,71 (т, 2Н), 1,51-1,29 (т, 5Н), 1,25-1,23 (т, 1Н), 1,15-0,65 (т, 6Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 14,15 (5, 1Н), 9,00-8,38 (т, 1Н),8,01-7,82 (т, 1Н), 7,81-7,73 (т, 1Н), 7,72-7,59 (т, ЗН), 7,58-7,40 (т,1Н), 7,35-7,10 (т, 1Н), 6,98-6,75 (т, 2Н), 6,62- 6,41 (т, 1Н), 6,18-6,10 (т, 1Н),6,00-5,95 (т, 1Н), 5,32-5,13 (т, 1Н), 5,12-5,00 (т, 1Н), 4,99-4,76 (т, 1Н), 4,61-4,43 (т, 2Н), 248 МА 1039,9 14,42-4,30 (т, 2Н), 4,29-4,23 (т, 1Н), 4,22-4,03 (т, 2Н), 3,90- 3,71 (т, 1Н), 3,70-3,52 (т, 1Н), 3,48-3,39(т, 1Н), 3,30-3,26 (т, 1Н), 3,25-3,23 (т, 1Н), 3,22-3,21(т, 1Н), 3,11-2,90 (т, 2Н), 2,80-2,71 (т, 2Н), 2,70-2,60 (т, 2Н), 2,40-2,05 (т, ТОН), 2,04- 1,85 (т, 4Н), 1,84-1,68 (т, 2Н), 1,50-1,28 (т, 5Н), 1,27-1,09(т, 2), 0,99-0,61 (т,6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, СОзО00): б 8,87 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,80- 249 А 1100,9 17,74 (т, 2Н), 7,49-7,41 (т, 2Н), 7,37 (а, 9У - 8,4 Гц, 5Н), 7,25 (й,
У е 7,6 Гц, 2Н), 6,92 (9, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,60 (9, У - 6,0 Гу, 1Н),
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 6,20 (5, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,00 (а, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,36-4,34 (т, 2Н), 3,79-3,70 (т, ЗН), 3,14-3,11 (т, 2Н), 2,70-2,59 (т, 6Н), 2,50-2,48 (т, ЗН), 2,35 (5, 1Н), 227-221 (т, 5Н), 2,17-2,04 (т,
АН), 1,63 (5, 1Н), 1,50-1,49 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 1,35-1,29 (т, 2Н), 1,08-1,06 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,93-0,687 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,87 (5, 1Н), 7,79-7,72 (т, 2Н), 7,46-7,39 (т, 7Н), 7,26-7,24 (а, 9-6,9 Гц, 2Н), 6,92-6,90 (а, 927,8 Гц, 2Н), 6,57-6,54 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 5,05-5,00 (т, 4Н), 4,88-4,80 (т, ЗН), 3,69- 250 | А А 7700,9 13 64 (т, 2Н), 3,13-3,09 (4, 211,4 Гц, 2Н), 2,68-2,59 (т, 7Н), 2,48-2,46 (а, 9-5,4 Гц, ЗН), 2,35 (5, 1Н), 2,25-2,05 (т, 8Н), 2,04-1,89 (т, 1Н), 1,63 (5, 1Н), 1,58-1,51 (т, ЗН), 1,29-1,27 (а, 925,1 Гу, 2Н), 1,06-1,04 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 0,92-0,87 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0): 5 8,91 - 8,84 (т, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,79 - 7,70 (т, 2Н), 7,49 - 7,33 (т, 5Н), 7,26 - 7,16 (т, 1Н), 6,92 - 6,83 (т, 2Н), 6,54 (да, 9У-1,9,6,2 Гц, 1Н), 6,16 - 6,06 (т, 2Н), 5,18 - 5,08 (т, 1Н), 4,98 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,63 - 4,49 (т, 5Н), 251 С А 1122,0 14,46 - 4,33 (т, 2Н), 3,75 - 3,58 (т, 6Н), 3,42 - 3,32 (т, 2Н), 3,23 (5, 2Н), 3,10 (а, 9У-11,5 Гц, 2Н), 2,99 (5, 1Н), 2,91 - 2,72 (т, АН), 2,49 - 2,06 (т, 14Н), 2,04 - 1,88 (т, 4Н), 1,78 (а, 9У-12,2 Гц,
АН), 1,60 - 1,46 (т, ЗН), 1,38 - 1,22 (т, 2Н), 1,05 (а, 2-66 Гц,
ЗН), 0,95 - 0,89 (т, ЗН), 0,84 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 9,06 - 8,66 (т, 1Н), 7,83 (й, У-7,2
Гц, 1Н), 7,64 - 7,53 (т, 2Н), 7,42 (ід, 9-7,6, 15,2 Гц, 2Н), 7,30 - 7,14 (т, 2Н), 7,08 - 6,99 (т, 2Н), 6,86 (ад, 9-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,15 - 6,07 (т, 1Н), 5,23 (5, 1Н), 5,03 - 4,92 (т, 252 А 1086,9 |2Н), 4,90 - 4,82 (т, 2Н), 4,59 (І, 9-76 Гц, ЗН), 4,44 (5, 2Н), 3,92 - 3,42 (т, 1ОН), 5,29 - 3,09 (т, 1Н), 3,23 - 3,03 (т, 1Н), 2,59 (в,
АН), 2,47 - 2,34 (т, 4Н), 2,34 - 2,15 (т, 6Н), 2,15 - 1,687 (т, 4Н), 1,77 (5, 1Н), 1,63 - 1,46 (т, ЗН), 1,07 (а, 9-68 Гц, ЗН), 0,97 - 0,89 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 9,13 - 8,54 (т, 1Н), 7,82 (а, У-7,6
Гц, 1Н), 7,59 - 7,52 (т, 2Н), 7,42 (а, У-7,6, 12,0 Гц, 2Н), 7,27 - 7,13 (т, 2Н), 7,08 - 6,98 (т, 2Н), 6,91 - 6,80 (т, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,14 - 6,00 (т, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 5,11 - 4,92 (т, 2Н), 4,77 253 А А 1086,9 | (5, 1Н), 4,59 (в, 2Н), 4,53 - 4,36 (т, ЗН), 3,92 - 3,67 (т, 5Н), 3,66 - 3,57 (т, ЗН), 3,56 - 3,34 (т, 2Н), 3,27 (5, 2Н), 3,13 (5, 1Н), 2,59 (5, АН), 2,44 - 2,33 (т, 4Н), 2,31 - 2,12 (т, 6Н), 2,12 - 1,88 (т, 4Н), 1,85 - 1,67 (т, 1Н), 1,62 - 1,48 (т, ЗН), 1,05 (а, -6,5 Гц, ЗН), 0,93 - 0,83 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,93 (й, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,73 - 8,58 (т, 1Н), 8,33 (в, 2Н), 8,04 - 7,65 (т, 4Н), 7,48 (й, 9 - 5,0
Гц, 1Н), 7,254, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,00 - 6,84 (т, 2Н), 6,66 - 6,54 (т, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 6,11 - 5,90 (т, 1Н), 5,24 - 5,12 (т, 1Н), 254 мА |1069,9 1510. 4.97 (т, 1Н), 4,59 - 4,49 (т, 4Н), 4,46 - 4,34 (т, 2Н), 3,92 - 3,57 (т, 4Н), 3,38 (й, У - 11,6 Гц, ЗН), 3,32 - 3,21 (т, 4Н), 3,15 - 3,01 (т, ЗН), 2,71 - 2,62 (т, ЗН), 2,54 - 1,75 (т, 16Н), 1,61 - 1,49 (т, ЗН), 1,12 - 0,99 (т, 2Н), 0,95 - 0,82 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0): б 8,87 (5, 1Н), 7,94-7,92 (т, 2Н), 7,72 (5, 1Н), 7,59-7,47 (т, 1Н), 7,45 (в, ЗН), 7,37-7,26 (т, 1Н), 7,02-6,91 (т, 2Н), 6,90-6,79 (т, 2Н), 5,86 (в, 1Н), 4,65 (ї, у - 255 мА |1042,9 178 гц, 1Н), 4,49 (4, 2 4,6 ГЦ, 1Н), 4,44- 4,28 (т, ЗН), 4,22 (ї, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,75- 3,68 (т, 5Н), 3,41-3,31 (т, ЗН), 3,06-2,96 т, 4Н), 2,83-2,73 (т, ЗН), 2,70-2,51 (т, 9Н), 2,47 (з, ЗН), 2,43-
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 подо шк 2,32 (т, 1Н), 2,28- 2,06 (т, 2Н), 1,83-1,81 (т, 4Н), 1,04 (й, у - 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (а, У - 6,7 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0Б): б 8,87 (в, 1Н), 7,94-7,92 (т, 2Н), 7,72 (5, 1Н), 7,59-7,45 (т, 4Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,02-6,91 (т, 2Н), 6,90-6,79 (т, 2Н), 6,00 (5, 1Н), 4,65-4,49 (т, 5Н), 4,22- 256 МА 1042,9 14,12 (т, 1Н), 3,85-3,81 (т, 1Н), 3,65-3,59 (т, 4Н), 3,41-3,91 (т, 6Н), 3,06-2,96 (т, 4Н), 2,83-2,73 (т, 8Н), 2,47 (5, ЗН), 2,43- 2,32-2,06 (т, ЗН), 1,83-1,81 (т, 4Н), 1,03-0,91 (т, 1Н), 0,91- 0,82 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 8,89 (5, 1Н), 7,98-7,90 (т, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,49-7,34 (т, 5Н), 7,01-7,00 (т, 2Н), 6,89-6,83 (т, 257 А 1071 9 2Н), 6,07 (5, 1Н), 5,04 (в, 1Н), 4,64-4,62 (т, 1Н), 4,45-4,33 (т, " 5Н), 4,06 (5, 2Н), 3,82-3,35 (т, 9Н), 3,33-3,19 (т, ЗН), 2,93 (5, 2Н), 2,82-2,70 (т, 1ОН), 2,50-2,49 (т, АН), 2,30-2,20 (т, 1Н), 2,04-2,01 (т, 5Н), 1,13-1,16 (т, 5Н), 0,98-0,86 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 13,63 (в, 1Н), 9,15-9,00 (т, 1Н), 8,70 (а, У - 9,0 Гц, 1Н), 8,08-8,01 (т, 1Н), 7,91 (а, - 5,6
ГЦ, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,48-7,29 (т, 6Н), 7,27-7,13 (т, ЗН), 7,03- 6,95 (т, ЗН), 6,80-6,78 (т, 1Н), 6,49 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,27- 6,10 (т, 1Н), 5,54-5,45 (т, 1Н), 5,10-4,93 (т, 1Н), 4,63-4,55 (т, 258 мА |711469 |. Н), 433-423 (т, 5Н), 3,76 (а, 4 - 8,5 Гц, 1Н), 3,52 (5, 1Н), 3,46 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 3,38-3,35 (т, 4Н), 3,24-3,12 (т, ЗН), 2,91 (9, У 2 11,1 Гц, 2Н), 2,71-2,56 (т, 4Н), 2,47-2,34 (т, 10ОН), 2,07 -1,70(т, ЗН), 1,59-1,53 (т, 4Н), 1,01-0,93 (т, 2Н),0,90- 0,86 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): б 13,64 (в, 1Н), 9,00-8,69 (т, зн), 8,05 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, - 5,8 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,47-7,20 (т, 8Н), 7,11-7,01 (т, 2Н), 6,96 (й, У - 7,9 Гц, 2Н),6,78(а,9 -6,0 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 6,14-5,91 (т, 1Н), 259 А А 1146 9 5,68-5,47 (т, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 5,00-4,42 (т, 1Н), 4,40-4 26 (т, " Т2Н), 4,23-4,14 (т, ЗН), 3,73-3,63 (т, 2Н), 3,57-3,37(т, 7Н), 3,26-3,06 (т, ЗН), 2,91 (а, У - 11,1 Гц, 2Н), 2,69-2,57 (т, 5Н), 2,47-2,37 (т, 7Н), 2,35-2,18(т, 2Н), 2,03-1,91 (т, 1Н), 1,88- 1,65 (т, 1Н),1,59 (5, 4Н), 1,00-0,95 (т, ЗН), 0,84 (ай, У - 15,9, 6,6 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400МГЦц, ОМ50-ав): 6 9,03 - 8,98 (т, 1Н), 8,59 (а, 9-21 Гц, 1Н), 8,37 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-82
Гц, 1Н), 7,80 - 7,64 (т, ЗН), 7,50 (5, 1Н), 7,23 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,53 (а, 9У-4,4 Гц, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,12 - 5,03 (т, 1Н), 4,91 (ї, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 4,45 - 4,32 (т, 2Н), 4,27 (5, 1Н), 4,19 - 412 (т, 1Н), 260 МА 1081,9 13,75 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 3,69 - 3,53 (т, ЗН), 3,51 - 3,45 (т, 2Н), 3,25 (а, 9-121 Гц, 6Н), 3,02 (Бг а, 9У-11,4 Гц, 2Н), 2,89 (ї,
У-13,1 Гу, 1Н), 2,67 - 2,64 (т, ЗН), 2,53 (а, У-2,0 Гц, ЗН), 2,31 - 2,12 (т, 6Н), 2,06 (ї, 959,5 Гц, 1Н), 2,00 - 1,91 (т, 2Н), 1,70 - 1,58 (т, 5Н), 1,49 (а, 9У-6,8 Гц, 0,7Н), 1,39 (а, 9-7,0 Гц, 2,4Н), 0,97 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а, 9У-6,7 Гц, 2,5Н), 0,76 (а, 9-6,7
Гц, 0,6Н).
ІН ЯМР (400МГц, ОМ50-ав): 6 9,00 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,48 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,80 - 7,74 ові А А 1081 9 (т, 2Н), 7,73 - 7,66 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,22 (І, 90-76 Гц, 1Н), " 16,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (а, 9-46 Гц, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,99 - 5,687 (т, 2Н), 5,08 (дшіп, У-6,6 Гц, 1Н), 4,98 - 4,87 т, Н), 4,49 (5, 2Н), 4,42 - 4,91 (т, 2Н), 4,27 (5, 1Н), 4,22 -
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 4,13 (т, 2Н), 3,73 - 3,59 (т, 2Н), 3,91 - 3,27 (т, 6Н), 3,06 - 2,687 (т, ЗН), 2,64 (5, ЗН), 2,55 (5, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 2,91 - 2,10 (т, 6Н), 2,08 - 1,91 (т, ЗН), 1,80 - 1,62 (т, 6Н), 1,47 (а, 9-6,8 Гц, 0,5Н), 1,40 (а, 2-70 Гц, 2,6Н), 0,98 - 0,91 (т, ЗН), 0,84 - 0,76 т, ЗН). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СО3О0): 5 8,86 (5, 1Н), 7,94-7,85 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,64-7,26 (т, 5Н), 6,98-6,82 (т, 4Н), 5,93-5,87 (т, 1Н), 5,21-5,02 (т, 2Н), 4,73-4,68 (т, 1Н), 4,57-4,31 (т, 4Н), 262 МА 1142,0 14,23-4,20 (т, 1Н), 3,92-3,87 (т, 2Н), 3,74-3,57 (т, 7Н), 3,43- 3,37 (т, 6Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,80-2,55 (т, 11Н), 2,47-2,45 (т, ЗН), 2,39-2,31 (т, 1Н), 2,18-2,14 (т, 2Н), 1,82 (5, 5Н), 1,61- 1,57 (т, 2Н), 1,33-1,20 (т, 2Н), 1,05-0,41 (т, 6Н 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 7,95 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н) 7,73 (5, 1Н), 7,49-7,48 (а, У - 4Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, АН), 7,34 (5, 1Н), 6б,99-6,98 (а, 9 - 4Гц, 2Н), 6,97-6,83 (т, 2Н), 6,35-6,34 (й, у - 4Гц, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,02-5,00 (а, У - вГц, 2Н), 4,89 (5, 1 Н), 263 А 10109 4,58 (5, ЗН), 4,44-4,31 (т, 2Н), 3,88-3,86 (й, У - 8Гц, ЗН), 3,79- "13,71 (а, е 4Гц, 1Н), 3,70-3,64 (т, 1Н), 3,44-3,34 (т ЗН), 3,33- 3,32 (т, ЗН), 3,05-3,02 (а, У 5 12Гц, 2Н), 2,83 (5, 5Н), 2,82 (5, 8Н), 2,81 (5, 1Н), 2,79-2,77 (т, 1Н), 2,64 (5, 1Н), 1,86 (5, 4Н), 1,49 (5, ЗН), 1,91(5, 2Н), 1,08 (5, ЗН), 1,06 (5, 1Н), 0,93-0,92 (й,
У 2 А4Гц, ЗН), 0,03 (5, 1Н). 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0): б 7,95-7,94 (а, - 4Гц, 2Н), 7,90- 7,88 (а, У - 8Гц, 1) 7,74 (5, 5Н), 7,50-7,43 (т, 1Н), 7,33-7,32 (а, У 5 4Гц, 2Н), 7,00-6,98 (а, У - вГц, 2Н), 6,88-6,83 (5, 1Н), 6,36-6,35 (й, У - 4Гц, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 5,05-4,55 264 А А 1010,9 | (т, 5Н), 4,53-4,43 (т, АН), 4,42-4,36 (т, АН), 4,35-3,84 (т, ЗН), 3,83-3,62 (т, 2Н), 3,48-3,41 ( т, 4Н), 3,41-3,32 (т, 7Н), 3,04- 3,02 (т 1Н), 2,83-2,82 (а, У - 4Гц, 1Н), 2,67 ( 5, 1Н), 1,97 (5,
АН), 1,85-1,83 (т, ЗН), 1,91 (5, 2Н), 1,08-1,06 (т, ЗН), 0,93- 0,89 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГуц, ОМ5О-06): 6 13,62 (5, 1Н), 9,00-8,65 (т, 1Н), 8,55-8,24 (т, 2Н), 8,17-8,00 (т, 1Н), 7,98-7,86 (т, 1Н), 7,18-7,62 (т, 1Н), 7,55-7,91 (т, 4Н), 7,02-6,87 (т, 2Н), 6,85- 6,72 (т, 1Н), 6,67-6,42 (т, 1Н), 6,21-6,00 (т, 1Н), 5,26-5,01 (т, 265 МА 1027,9 ІН), 4,98-4,81 (т, 1Н), 4,55-4,11 (т, 5Н), 3,80-3,62 (т, 1Н), 3,60-3,42 (т,5Н), 3,30-3,12 (т, ЗН), 3,02-2,89 (т, 1Н), 2,75- 2,56 (т, ЗН), 2,43-2,35 (т, 5Н), 2,33-2,30 (т, ЗН), 2,29-1,96 (т,
АН), 1,94-1,57 (т, 5Н), 1,52-1,40 (т, 1Н), 1,39-1,13 (т, 5Н), 1,01-0,72 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (ЗОО0МГц, ОМ5О-06): 6 13,63 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,52-8,35 (т, 1Н), 8,17-7,81 (т, 2Н), 7,80-7,62 (т, 1Н), 7,52- 7,44 (т, 2Н), 7,41-7,33 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,01-6,92(т, 2Н), 6,81-6,76 (т, 1Н), 6,63-6,43 (т, 1Н), 6б,22-5,86 (т, 1Н), 5,51-5,02(т, 1Н),4,98-4,85 (т, 1Н), 4,43-4,12 (т, 4Н), 3,78-3,54 266 р АОО10279 | (т, чн), 348-340 (т, ЗН), 3,38-3,22 (т, ЗН), 3,01-2,87 (т, 1Н),2,75-2,56 (т, ЗН), 2,53-2,50 (т, 2Н), 2,45-2,41 (т, 7Н), 2,35-2,31 (т, ЗН), 2,28-2,11 (т, 2Н), 2,09-1,72 (т, ЗН), 1,70- 1,56 (т, ЗН), 1,45-1,33 (т, ЗН), 1,31-1,01 (т, ЗН), 1,00-0,75 (т, бН).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 14,15 (5, 1Н), 9,49-8,86 (т, 267 А 1104 9 2Н), 7,95-7,75 (т, 2Н), 7,62-7,43 (т, 5Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), "7 16,90-6,81 (т, 2Н), 6,53 (5, 1Н), 6,40-5,95 (т, 5Н), 5,39-5,13 (т,
ЗН), 4,57-4,47 (т, ЗН), 4,31-4,26 (т, ЗН), 3,78-3,64 (т, 1Н),
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 3,62-3,44 (т, 4Н), 3,43-3,25 (т, ЗН), 3,06- 2,69 (т, 6Н), 2,47 (5,
ЗН), 2,34-2,25 (т, 5Н), 2,22-2,04 (т, 4Н), 2,05-1,70 (т, 5Н), 1,62-1,47 (т, 2Н), 0,97 (з, 2Н), 0,90- 0,70 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 14,15 (5, 1Н), 9,62-8,86 (т, 2Н), 7,96-7,74 (т, 2Н), 7,60-7,51 (т, 5Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 6,89-6,82 (т, 2Н), 6,53 (5, 1Н), 6,30-6,20 (т, 1Н), 6,16-5,89 (т,
АН), 5,42-5,26 (т, 1Н), 5,23-5,05 (т, 2Н), 4,55-4,48 (т, ЗН), 268 А А 11049 І14,32-4,18 (т, ЗН), 3,80-3,73 (т, 1Н), 3,70-3,67 (т, 1Н), 3,62- 3,39 (т, ЗН),3,31- 3,25 (т, 2Н), 3,05-3,00 (т, ЗН), 2,82-2,64 (т,
АН), 2,60-2,48 (т, ЗН), 2,41-2,28 (т, 5Н), 2,20-2,15 (т, ЗН), 2,10-1,92 (т, 4Н), 1,81-1,67 (т,ЗН), 1,50-1,43 (т, 2Н), 0,98 (в,
ЗН), 0,82 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-а6): 6 9,02 - 8,95 (т, 1Н), 8,47 (а, 921,6 Гу, 1Н), 8,34 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,14 (5, 2Н), 7,91 (а, 9-80
Гц, 1Н), 7,80 - 7,63 (т, ЗН), 7,49 (5, 1Н), 7,22 (І, 9-76 Гц, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (аа, 91-16 Гц, 9У2-6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, 921,6 Гу, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,22 - 5,13 (т, 1Н), 4,90 - 4,79 (т, 269 мА 10879 |У н), 4,48 (в, 2Н), 4,39 - 4,22 (т, 5Н), 3,92 - 3,58 (т, 2Н), 3,24 (а, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,01 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 2,87 - 2,54 (т, 9Н), 2,41 - 2,24 (т, 6Н), 2,17 (а, 957,2 Гц, 4Н), 2,08 - 1,89 (т, ЗН), 1,80 - 1,65 (т, ЗН), 1,49 - 1,32 (т, 5Н), 0,97 (а, 9-64 Гц, ЗН), 0,83 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400МГЦц, ЮОМ50-а6): 5 8,99 (5, 1Н), 8,54 - 8,47 (т, 2Н), 8,16 (5, 1Н), 7,91 (а, 2-8,0 Гц, 1Н), 7,80 - 7,67 (т, ЗН), 7,49 (5, 1Н), 7,25 - 7,17 (т, 1Н), 6,91 - 6,79 (т, 2Н), 6,52 (й, -6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,23 - 5,13 270 А А 1087,9 | (т, 1Н), 4,92 (Її, 927,2 Гц, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,39 - 4,20 (т, 5Н), 3,81 - 3,64 (т, 2Н), 3,27 - 3,17 (т, 1Н), 3,01 (а, 9-11,6 Гц, ЗН), 2,79 - 2,59 (т, 8Н), 2,42 - 2,23 (т, 6Н), 2,21 - 2,10 (т, 4Н), 2,07 - 1,92 (т, ЗН), 1,81 - 1,70 (т, ЗН), 1,47 - 1,35 (т, 5Н), 1,02 - 0,93 (т, ЗН), 0,83 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 0,77 - 0,88 (т, З Н), 0,96 (й, -6,60 Гц, З Н), 1,30 (5, 1 Н), 1,38 (а, 9У-7,2 Гц, З Н), 1,48 (а,
У-7,2 Гц, 1 Н), 1,58 - 1,89 (т, 4 Н), 1,90 - 2,09 (т, 4 Н), 2,11 - 2,30 (т, 4 Н), 2,33 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н), 2,44 (5,4 Н), 2,62-2,67 (т, З Н), 3,15 (а, 9-12,0 Гц, 4 Н), 3,75 (а, 9У-8,8 Гц, З Н), 3,85 (5,1 Н), 4,20 - 4,38 (т, З Н), 4,41 (т, 9У-7,60 Гц, 1 Н), 4,84 (5,2 211 мА |1083,9 ЇН), 4 88 - 4,98 (т, З Н), 5,21 (а, 4-3,42 ГЦ, 1 Н), 6,13 (5, 1 Н), 6,27 (5, 1 Н), 6,85 (а, 9У-6,0 Гц, З Н), 6,96 (Її, 9-7,60 Гц, 1 Н), 7,01 (а, 9-8,44 Гц, 1 Н), 7,37 (9-76 Гц, 1 Н), 7,49 (5,1 Н), 7,58а, 9-76 Гц, 1 Н), 7,66 - 7,71 (т, 1 Н), 7,71 - 7,77 (т, 1
Н), 7,94 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н), 8,43 (а, 9-76 Гц, 1 Н), 8,49 (а, 90-51 ,6
Гц, 1 Н), 8,98 - 9,01 (т, 1 Н). 1ТН ЯМР (ЗООМГц, СО3О0): б 8,88-8,84 (т, 1Н), 7,93-7,85 (т, 2Н), 7,70 (5, 1Н), 7,46-7,28 (т, 5Н), 6,98-6,93 (т, 2Н), 6,86- 6,83 (т, 2Н), 6,06-5,98 (т, 1Н), 5,08-5,04 (т, 1Н), 4,64-4,59 (т, 272 МА 11420 1Н), 4,40-4,28 (т, 5Н), 3,90-3,85 (т, 2Н), 3,79-3,76 (т, 1Н), "М 13,72-3,62 (т, 4Н), 3,56 (в, 2Н), 3,39-3,35 (т, 4Н), 3,27-3,24 (т, 1Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,89-2,73 (т, 5Н), 2,60 (5, 7Н), 2,48- 2,45 (т, ЗН), 2,42-1,95 (т, 4Н), 1,82-1,69 (т, 5Н), 1,60-1,53 (т, 2Н), 1,32-1,17 (т, 2Н), 1,06-0,83 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (ЗООМГЦц, СОЗ3О0Б): 5 8,87 (в, 1Н), 7,94-7,86 (т, 2Н), 273 А А 11420 17,71 (5, 1Н), 7,44-7 41 (т, 4Н), 7,38-7,29 (т, 1Н), 6,98-6,94 (т, 2), 6,87-6,81 (т, 2Н), 6,00 (5, 1Н), 5,12-5,09 (т, 1Н), 4,59-
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 4,53 (т, 1Н), 4,42-4,31 (т, 5Н), 3,90-3,79 (т, ЗН), 3,76-3,65 (т,
ЗН), 3,61-3,57 (т, ЗН), 3,50-3,35 (т, 6Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,83-2,76 (т, 4Н), 2,64 (5, 8Н), 2,47-2,46 (т, ЗН), 2,41-2,34 (т, 1Н), 2,22-2,15 (т, 1Н), 2,01-1,93 (т, 1Н), 1,88-1,81 (т, 5Н), 1,62-1,55 (т, 2Н), 1,32-1,19 (т, 2Н), 1,06-1,03 (т, ЗН), 0,92- 0,87 (т, ЗН). 274 | 0 | МА |л019! 77777777 215| С | А |л09Ї 77777771 216 | 0 | МА |т10579| 77777771 277 | А | А 10579! (77777711 218 | 0 | МА Щ/10991 щ г г г 279 | А | А Щ|1099Ї1 щЩщ 8 юЩ г Щщ Ф Щ г 1Н ЯМР (400МГцуц, СО3О0): 5 8,9 (в, 1Н), 7,96-7,89 (т, 2Н), 7,74 (5, 1Н), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,36-7,34 (т, ЗН) 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,89-6,85 (т, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 5,00-4,89 (т, 1Н), 4,65- 280 МА 10707 4,59 (т, 1Н), 4,42-4,31 (т, 5Н), 3,83-3,682 (т, 1Н), 3,74(5, 1Н), "13,59 (5, 2Н), 3,42-3,32 (т, ЗН), 3,03-3,01 (т, 2Н), 2,82-2,78 (т, 6Н), 2,77-2,60 (т, 7Н), 2,50 (5, АН), 2,49-2,37 (т, 2Н), 2,32- 2,32 (т, 6Н), 2,10-2,00 (т, 1Н), 1,08-1,06 (т, 4Н), 1,13-1,16 (т, 2Н), 1,08-1,06 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400МГцуц, СО3О0): 5 8,9 (5, 1Н), 7,96-7,89 (т, 2Н), 7,74 (5, 1Н), 7,47-7,45 (т, ЗН), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,00-6,98 (т, 2Н), 6,88-6,682 (т, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 5,10-5,07 (т, 1Н), 4,60- 281 А А 10707 4,54 (т, 1Н), 4,42-4,34 (т, 5Н), 3,90-3,80 (т, 1Н), 3,70-3,67(т, "| Н), 3,59 (5, ЗН), 3,43-3,40 (т, 1Н), 3,33-3,32 (т, 2Н), 3,04- 3,01 (т, 2Н), 2,84-2,80 (т, 4Н), 2,77-2,66 (т, 8Н), 2,50 (5, ЗН), 2,37-2,35 (т, 7Н), 2,20-2,10 (т, 1Н), 2,09-1,90 (т, 1Н), 1,84 (5,
АН), 1,08-1,06 (т, ЗН), 0,95-0,89 (т, ЗН). 282 | МО | МО |л0446Ї 77777777 283| А | А |10447| ::;: 77777777 284| С | А |в! 77111111 285| А | А |Л0ЙЄЇ 77777711 286 | В | А |Л0836Ї ::Й:7777777777777777777777777771111111111111111 287 | 0 | МА |л067И| 77777771 288 | А | А |10677И| 77777711 289 | 0 | МА | 9866 77777771 290 | 0 | МА Щ|10423| :: 77777777 291 | 0 | мА Щ|т0994| Щщ Щщ г ФЩ(77777777777 1Н ЯМР (З00МГц, ОМ50-06): 6 13,26 (5, 1Н), 9,40 -9,00(т, 2Н), 8,95-8370 (т, 2Н), 8,85-8,76 (т, 1Н), 8,20-7,80 (т,
БН),7,60-7,30 (т, 2Н), 7,20-6,50 (т, ЗН), 6,20-6,00 (т, 1Н), 292 МА 997,2 |15,20-4,80 (т, 2Н), 4,81-4,10( т, 7Н), 3,70-3,40 (т, 7Н), 3,40- 3,36 (т, 4Н), 3,36-3,30 (т, 2Н), 3,30-3,20 (т, ЗН), 2,90-2,70 (т,
ЗН), 2,40-2,00 (т, ЗН), 2,00-1,80 (т, 4Н), 1,80-1,70 (т, 1Н), 1,60-1,10 (т, ЗН), 1,00-0,60 (т, 6Н). 1Н ЯМР (З00МГуц, ОМ50-06): 6 13,26 (5, 1Н), 8,85-8,70 (т, 2Н), 8,60-8,50 (т, 1Н), 8,20-7,80 (т, 5Н),7,80-7,71 (т, 1Н), 7,60-7,45 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т,1Н), 7,10-6,85 (т, 2Н), 6,80- 293 А 997,2 6,73 (т, 1Н), 6,60-6,42 (т, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,20-4,80 (т, 2Н), 4,61-4,10( т, 6Н), 3,80-3,60 (т, 2Н), 3,60-3,46 (т, 4Н), 2,90- 2,80 (т, 2Н), 2,75-2,60 (т, 5Н), 2,50-2,40 (т, 6Н), 2,35-2,10 (т, 2Н), 2,05-1,90 (т, 1Н), 1,85-1,70 (т, 1Н),1,70-1,30 (т, 7Н),
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18 77777177 1030-20 (т, 1), 110-0,90(т,3Н), 0,90-0,70(т, 3)... 294 | В | А |Л0653Ї 77777771 295| А | А |Л0653Ї|Ї 77777111 296 | А | А |Л0823| -:77777777777777777777777711111111111111111111 1Н ЯМР (З00МГц, СО3О0): б 8,91 (5, 1Н), 8,06-8,04 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,81-7,80 (т, 1Н), 7,47-7,41 (т, 5Н), 7,08-7,03 (т, 297 МА 1099 4 АН), 6,06 (5, 1Н), 5,06-5,04 (т, 1Н), 4,88-4,63 (т, ЗН), 4,63- "14,60 (т, ЗН), 4,42-4,23 (т, 2Н), 3,90-3,80 (т, 2Н), 3,68-3,67 (т, 8Н), 3,36-3,33 (т, 12Н), 2,47 (5, ЗН), 2,43-2,16 (т, 6Н), 1,92- 1,76 (т, 2Н), 1,06-1,03 (т, ЗН), 0,83-0,82 (т, 10Н). 1Н ЯМР (400МГуц, СО3О0Б): 5 6 8,96 (5, 1Н), 8,07-8,05 (т, 1Н), 7,90 (5, 1 Н), 7,88-7,85 (т, 1Н), 7,47-7,46 (т, 5Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 7,13-7,07 (т, 4Н), 6,03 (5, 1Н), 5,13-5,10 (т, 1Н), 4,62- 298 ГА А Щ1099,4 |, 43 (т, 7Н), 4,24-4,22 (т, 2Н), 3,93-3,57 (т, 6Н), 3,56-3,45 (т,
АН), 3,33-3,21 (т, 11Н), 2,47 (5, ЗН), 2,33-2,21 (т, 1Н), 2,13- 2,11 (т, 5Н), 1,91-1,89 (т, 2Н), 0,87-0,84 (т, 12Н). 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 6 13,62 (5, 1Н), 8,95-8,71 (т, 1Н), 8,32-8,21(т, 1Н), 8,04-8,00 (т, 1Н), 8,85-7,91 (т, 1Н), 7,71 - 7,62 (т, 1Н), 7,60 - 7,51 (т, ЗН), 7,38-7,33 (т, ЗН), 6,98- 6,91 (т, 2Н), 6,83-6,78 (т, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 6,13-6,08 (т, 1Н), 299 МА 1011,2 15,11 (5, 1Н), 5,04 - 4,84 (т, 1Н), 4,54-4,40 (т, 1Н),4,43- 4,22 (т, 5Н), 3,74 (5, 1Н), 4,61-3,53 (т, 2Н), 2,91-2,82 (т, 2Н), 2,69 - 2,56 (т, 5Н), 2,49 - 2,39 (т, 7Н), 2,38 - 2,20 (т, 6Н), 2,08-2,00 (т, 1Н), 1,96 - 1,68 (т, 2Н), 1,71-1,59 (т, АН), 1,47 - 1,28 (т,
АН), 0,96 (5, ЗН), 0,82-0,71 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-06): 6 13,53 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,46-8,41 (т, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,06-8,01 (т, 1Н), 8,94-8,91 (т, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,56-8,47 (т, 2Н), 7,40-7,36 (т, ЗН), 6,99- 6,92 (т, 2Н), 6,80-6,74 (т, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,09- 300 А А 1011,2 15,04 (т, 1Н), 4,94 - 4,86 (т, 1Н), 4,48 - 4,03 (т, 7Н), 3,77 - 3,50 (т, 4Н), 3,48-3,43 (т, ЗН), 2,98-2,94 (т, 2Н), 2,73 - 2,54 (т,
БН), 2,48 - 2,36 (т, 6Н), 2,35 (5, ЗН), 2,30-2,23 (т, 1Н), 2,08- 2,00 (т, 1Н), 1,81 - 1,73 (т, 1Н), 1,71-1,66 (т, 4Н), 1,40-1,33 т, ЗН), 1,24-1,20 (т, 1Н), 0,95 (5, ЗН), 0,81 (5, ЗН). з | в | А |99| г г 302 | С | А 97777711 350 | 0 | МА |тл0829| 'ЮюЮГ777777777777777777777777777111111111111111111111111
ЗБ | А | А 10829! ::::М/СССССС//////СССссСсссссссссссссс111111111111111 1Н ЯМР (400МГуц, ОМ5О-06): 5 9,00 (5, 1Н), 8,56 - 8,47 (т,
ЗН), 8,23 - 8,16 (т, ЗН), 8,01 (аа, У - 1,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,82 - 7,716 (т, 1Н), 7,74 - 7,68 (т, 1Н), 7,32 - 7,22 (т, 1Н), 6,96 - 6,88 (т, 2Н), 6,49 (5, 2Н), 6,11 - 5,88 (т, 1Н), 5,08 (5, 2Н), 4,98 - 352 А А 929,8 14,90 (т, 1Н), 4,36 (Ї, У - 7,9 Гц, 1Н), 4,28 (Біг 5, 1Н), 4,19 (гі, У - 5,4 Гц, 2Н), 3,72 - 3,61 (т, 4Н), 2,69 - 2,58 (т, 5Н), 2,49 - 2,35 (т, 11Н), 2,25 (ід, 9-6,8, 9,6 Гц, 1Н), 2,09 - 1,97 (т, 1Н), 1,92 - 1,71 (т, 1Н), 1,51 - 1,38 (т, ЗН), 1,01 - 0,90 (т, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН).
Її під час тестування за максимальної концентрації від 0,3 до 10 мкм «розо (нм)
А «2,5 2,5: 8 «10 х С «30
Таблиця 28
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 18
О 2 30
МА не розраховане/крива не апроксимована "ДОтах (95 руйнування)
А » 75 50«В х 75
Сх 50
МА не розраховане/крива не апроксимована
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса) 1Н-ЯМР (400 МГц, СОЗОБ, ррт) 5 8,86 (5, 1Н), 7,85 (5, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,47-7,30 (т, 5Н), 6,98- 6,94 (т, 2Н), 6,57(5, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,01-4,89 (т, 1Н), 4,60-4,54 (т, 2Н), 4,44 (5, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 3,81-3,77 (т,
ЗБ А мА |1053,811 зр), 3,71-3,68 (т, 2Н), 3,59 (в, 2Н), 3,46 (8, 1Н), 3,36-3,33 (т, 1Н), 3,01-2,98 (т, 2Н), 2,83-2,76 (т,
АН), 2,50 (5, ЗН), 2,48-2,30 (т, 4Н), 1,97-1,87 (т, 7Н), 1,63-1,59 (т, 2Н), 1,50-1,48 (т, ЗН), 1,08- 1,06 (т, ЗН), 0,98-0,92 (т, 4Н). 1Н-ЯМР: (300 МГц, СОЗОБ, ррт) б 8,88 (5, 1Н), 7 ,88-7,84 (т, 2Н), 7,71 (в, 1Н), 7,47-7,43 (т, 4Н), 7,А1-7,32 (т, 1Н), 6,99-6,97 (а, У - бГц, 2Н), 6,57- 6,56 (т, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,05-5,04 (т, 1Н), 4,56-4,53 (т, 2Н), 4,45 (5, 1Н), 4,35-4,32 (т, 2Н), 4,24-4,21 (т, 2Н), 3,83-3,80 (т, ЗН) 3,67-
Зв5| А | А А 11053,6613 64 (д, ) - ГЦ Н), 3,59 (5, ЗН), 3,48-3 35 (т, 1Н), 3,33 (5, 2Н), 3,02-2,99 (т, 2Н), 2,88-2,81 (т, 2Н), 2,79-2,78 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,36-2,34 (т,
ЗН), 2,23-2,15 (т, 1Н), 1,94-1,87 (т, 7Н), 1,66- 1,61 (т, 2Н), 1,54-1,42 (т, ЗН), 1,08-1,06 (т, ЗН), 0,91- 0,89 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб): 5 14,11 (5, 1Н), 9,01-8,90 (т, 1Н), 8,54 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,98- 7,19 (ад, о - 61, 2,5 Гц, 2Н), 7,51-7,45 (т, 1Н), 7,39 (а, У 2 8,3 Гц, 2Н), 7,26-7,17 (т, 1Н), 7,11- 6,79 (т, 1Н), 6,75 (а, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,99 (5, 2Н), 5,13 (й, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 4,86 (р, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 356 МА МА | 959,56 14 44 (ї,)- 7,7 Гц, ТНУ, 4,34-4,20 (т, 5Н), 3,77- 3,60 (т, 5Н), 3,42 (5, 2Н), 3,01 (а, 9 - 11,7 Гц, 2Н), 2,44 (й, У - 10,7 Гц, ЗН), 2,25 (й, У - 14,5, 6,7 Гц, ЗН), 2,16-1,96 (т, ЗН), 1,75 (ааа, У - 12,5, 7,7, 4,68 Гц, 1Н), 1,44 (а, - 7,0 Гц, 1Н), 1,33 (й, 9 7,0 Гц, 2Н), 1,24 (а, У - 7,7 Гц, 2Н), 1,20-0,95 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,81 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб, ррт): 5 14,11 (в, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,42 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,90 (а,
У 7,9 Гц, 1Н), 7,79(а,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,47-7,40 (т, 2Н), 7,36 (й, 9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,85-6,80 (т, 2Н), 6,58-6,52 (т, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,99-5,90 (т, 2Н), з| А | А А 959,56 | 513-508 (т, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,58-4,52 (т, 2Н), 4,40-4,26 (т, 5Н), 3,82-3,65 (т, 5Н), 3,42- 3,23 (т, 4Н), 3,10-302 (т, 2Н), 2,45-2,41 (т, 2Н), 2,21-210 (т, ЗН), 2,05-1,91 (т, ЗН), 1,77-1,70 (т, 1Н), 1,44 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,32-1,21 (т, 2Н), 1,01-0,92 (т, ЗН), 0,89-0,72 (т, ЗН). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОЗОбБ, рріт) б 8,85 (5, 1Н), 717-175 :а, 9-58,0Гц1Н), 7,49-7,34 (т, 5Н), 7,25- 7,21 (т, 1Н), 6,92-6,90 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 6,02 (в, 1Н), 4,99-4,95 (т, 2Н), 4,58-4,54 (т, 2Н), 4,42- 358 МА А МА 11063,701 4,36 (т, 1Н), 4,28-4,19 (т, ЗН), 4,10 (5, 1Н), 3,76- 3,63 (т, 6Н), 3,48 (5, 2Н), 3,30-3,07 (т, 5Н), 2,82- 2,76 (т, 5Н), 2,51-2,34 (т, 11Н), 2,28-2,03 (т, 2Н), 1,94-1,82 (т, 6Н), 1,56-1,46 (т, 6Н), 1,05- 1,03 (а, У-8,0Гу, ЗН), 0,91-0,89 (а, У-8,0Гц, ЗН 1Н-ЯМР (400 МГц, СОЗОбБ, ррт) б 8,89 (5, 1Н), 7,80-7,78 (а, 9-8,0Гц.1Н), 7,52-7,40 (т, 5Н), 7,26- 7,21 (т, 1Н), 6,94-6,92 (й, 9-8,0Гц, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 5,20-5,05 (т, 2Н), 4,78-4,46 (т, ЗН), 4,34- 4,20 (т, 1Н), 4,14-4,05 (т, 1Н), 3,94-3,79 (т, 4Н),
З59| А | А 11063,701 368-362 (т, 2Н), 3,52 (в, ЗН), 3,34-3,07 (т, 5Н), 2,92-2,81 (т, 5Н), 2,65-2,45 (т, 11Н), 2,26-2,03 (т, ЗН), 1,99-1,86 (т, 6Н), 1,56-1,46 (т, 6Н), 1,05-1,03 (а, 9-8,0Гц, ЗН), 0,91-0,89 (а, 9-8,0Гц, зн
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аа4) 6:9,07 - 8,92 (т, 1Н), 8,48 - 8,34 (т, 1Н), 8,23 - 8,17 (т, 2Н), 7,96 - 7,84 (т, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 1Н), 7,51 - 7,41 (т, ЗН), 7,38 - 7,32 (т, 2Н), 7,26 - 7,17 (т, 1Н), 6,93 - 6,77 (т, 2Н), 6,56 - 6,47 (т, 1Н), 6,16 - 6,12 (т, 1Н), 6,12 - 6,07 (т, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 5,17 - 5,09 (т, 1Н), 4,98 - 4,85 (т, 1Н),
Зв0| А | й С А |1094,681 4 56 - 4 45 (т, 2Н), 4,41 - 4,32 (т, 1Н), 4,30 - 413 (т, 5Н), 3,75 - 3,63 (т, ЗН), 3,71 - 3,67 (т, 2Н), 3,19 - 3,16 (т, 2Н), 3,02 - 2,99 (т, 2Н), 2,75 - 2,67 (т, ЗН), 2,37 - 2,33 (т, 4Н), 2,33 - 2,27 (т, 6Н), 220-216 (т, ЗН), 2,03 - 1,94 (т, 6Н), 1,77 -1,75 (т, 1Н), 1,45 - 1,23 (т, 6Н), 0,97 - 0,94 (т, ЗН), 0,82 (5, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,01 - 8,94 (т, 1Н), 9,02 - 8,93 (т, 1Н), 8,17 (5, 2Н), 7,91 - 7,90 (т, 1Н), 7,77 - 7,75 (т, 1Н), 7,49 - 7,А7 (т, 1Н), 7,45 - 7,28 (т, АН), 7,25 - 7,18 (т, 1102 63 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 - 6,51 (т, 1Н), 6,16 - зві МА МА (110463 6,13 (т, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,19 - 5,16 (т, 1Н), "714,85 - 4,81 (т, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,42 - 4,24 (т, ) ЄН), 3,80 - 3,78 (т, 1Н), 3,17 - 3,15 (т, 1Н), 3,07 - 2,99 (т, ЗН), 2,71 - 2,52 (т, 5Н), 2,46 - 2,43 (т,
АН), 2,32 - 2,30 (т, 5Н), 2,28 - 1,95 (т, 9Н), 1,78 - 1,73 (т, ЗН), 1,45 - 1,32 (т, 5Н), 0,99 - 0,84 (т,
ЗН), 0,79 - 0,71 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,98 (5, 1Н), 8,49 - 8,37 (т, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,97 - 7,86 (т, 1Н), 7,80 - 7,74 (т, 1Н), 7,57 - 747 (т, 1Н), 7,46 - 7,32 (т, 4Н), 7,27 - 7,16 (т, МН), 6,95 - 6,78 (т, 2Н), 6,61 - 6,45 (т, 1Н), 6,22 - 6,08 1102,631 (т, 1Н), 6,04 - 5,89 (т, 2Н), 5,30 - 5,06 (т, 1Н), 362 А А А (1104,631І 4,98 - 4,82 (т, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,40 - 4 23 (т, ) 6Н), 3,78 - 3,71 (т, 2Н), 3,36 (а, У - 11,2 Гц, 1Н), 3,24 - 3,21 (т, 1Н), 3,08 - 2,95 (т, 2Н), 2,78 - 2,64 (т, 5Н), 2,45 (5, 4Н), 2,32 - 2,25 (т, АН), 2,21 - 2,08 (т, 5Н), 2,07 - 1,91 (т, 4Н), 1,82 - 1,72 (т,
ЗН), 1,44 - 1,36 (т, 5Н), 1,04 - 0,95 (т, ЗН), 0,80 - 0,72 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) б: 9,65 - 9,59 (т, 1 Н), 8,41 - 8,36 (т, 1 Н), 8,18 - 8,12 (т, 1 Н), 8,02 - 7,89 (т, З Н), 7,80 - 7,75 (т, 1 Н), 7,53 - 7,38 (т, З Н), 7,27 - 7,18 (т, 1 Н), 6,90 - 6,81 (т, 2 Н), 6,56 - 6,50 (т, 1 Н), 6,18 - 612 (т, 1 Н), 6,11 - 6,08 (т, 1 Н), 6,01 - 5,96 (т, 2 Н), 5,24 -5,07 (т, 2 Н), 4,96 - 4,85 (т, 1 Н), 363 МА МА 11055781 4 БА - 4 47 (т, 2 Н), 4,5 - 4,98 (т, 1 Н), 481 - 4,20 (т, 4 Н), 3,80 - 3,70 (т, 1 Н), 3,59 - 3,53 (т, 2 Н), 3,23 (ріг 5, 2 Н), 3,05 - 2,95 (т, 2 Н), 2,85 - 2,77 (т, 2 Н), 2,76 - 2,63 (т, З Н), 2,35 - 2,17 (т,
Н), 2,04 - 1,87 (т, З Н), 1,80 - 1,1,71 (т, З Н), 1,47 - 1,34 (т, 5 Н), 0,96 (а, 9-6,60 Гц, З Н), 0,83 (а, У-6,72 Гц, З Н) 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) б ррт 9,62 (5, 1 Н), 8,48 (а, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,16 (5,1 Н), 8,01 - 7,89 (т, З Н), 7,77 (а, 9-6,00 Гц, 1
Н), 7,52 - 7,43 (т, З Н), 7,23 (І, 90-7,74 ГЦ, 1 Н), 6,91 - 6,82 (т, 2 Н), 6,53 (т, 1 Н), 6,23 - 6,12 (т, 1Н), 6,12 - 6,07 (т, 1 Н), 5,98 (5, 2 Н), 5,19 (Бг а, 923,88 Гц, 2 Н), 4,93 (г, 957,25 Гц, 1 Н), 4,50
ЗбА А мА |1055,781 рр в, 2 Н), 4,37 (ї, 928,00 ГЦ, 1 Н), 4,33 - 4,17 (т, 4 Н), 3,72 - 3,62 (т, 2 Н), 3,48 - 3,45 (т, 1 Н), 3,25 - 3,22 (т, 2 Н),3,06 - 2,97 (т, 2 Н), 2,80 - 2,72 (т, 2 Н), 2,69 - 2,64 (т, З Н), 2,35 - 2,10 (т, 10 Н), 2,10 - 1,89 (т, З Н), 1,82 - 1,73 (т, З Н), 1,48 - 1,35 (т, 5 Н), 0,99- 0,93 (т, З Н), 0,85 - 0,77 (т, З Н 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,15 (5, 1Н), 8,30 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 7,92 (ад, У - 8,1, 1,6
Гц, 1Н), 7,76 (а, У - 6,0 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (т, 2Н), 7,А5-7,26 (т, 4Н), 7,26-7,17 (т, 1Н), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 6,16-6,05 (т, 2Н), 5,98 (рів, 2Н), 5,20-5,11 (т, 2Н), 4,99-4,85 (т, 1Н), 365 МА мА |1065,871 4 рб-4,38 (т, ЗН), 4,33-4,14 (т, 4Н), 3,75 (й, 3 - 8,6 Гц, 1Н), 3,57-3,38 (т, 5Н), 3,31-3,21 (т, ЗН), 3,17-2,82 (т, ЗН), 2,80-2,56 (т, 4Н), 2,37-2,01 (т, 12Н), 2,01-1,69 (т, 6Н), 1,47 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 1,36 (а, У - 7,0 Гц, 4Н), 0,96 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,79 (а, 6,7 Гц, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,15 (5, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,92 (ад, У - 8,1, 1,6
Гц, 1), 7,77 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,52 (а, у - 22,0
Гц, 2Н), 7,41-7,28 (т, 4Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,52 (да, -6,1,21 Гц, 1Н), 6,16-6,07 (т, 2Н), 5,98 (рів, 2Н), 5,21-5,15 (т, 1Н), 5,10 (а, - 3,6 Гц, 1Н), 4,94 (д, У -6,9 Гц, 366 А мА 11065871 рН), 4 49 (бгв, 2Н), 4,37 (І, 4 - 7,9 Гц, 1Н), 4,31- 4,25 (т, 2Н), 4,20 (І, 9) - 5,6 Гц, 2Н), 3,75-3,61 (т, 2Н), 3,51-3,42 (т, 2Н), 3,29-3,21 (т, ЗН), 95,01 (й,
У ж 11,4 Гц, 2Н), 2,79-2,61 (т, 4Н), 2,36-2,06 (т, 12Н), 2,06-1,90 (т, ЗН), 1,85-1,73 (т, ЗН), 1,47- 1,38 (т, ЗН), 0,96 (І, У - 6,0 Гц, ЗН), 0,81 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-а4): 6 9,01 - 8,99 (т, 1Н), 8,61 - 8,57 (т, 1Н), 7,99 - 7,86 (т, 1Н), 7,82 (а, У - 7,0 Гц, 1Н), 7,72 (9, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1), 7,72(а,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,35 - 7,24 (т, 1Н), 6,99 - 6,88 (т, 2Н), 6,86 - 6,77 (т, 1Н), 6,25 (й, У
А 2,2 Гц, 1Н),6,18--6,10 (т, 1Н), 5,30 - 5,23 (т, 367 мА 11069811 р), 510-497 (т, 2Н), 4,85 - 4,79 (т, 4Н), 4,71 -4,59 (т, ЗН), 4,58 - 4,51 (т, 1Н), 4,49 - 4,39 (т, 1Н), 3,85- 3,70 (т, ЗН), 3,70 -3,58 (т, 5Н),3,57 - 3,35 (т, ЗН), 3,22 - 312 (т, 2Н), 2,69 - 2,51 (т, 7Н), 2,46 - 2,13 (т, 6Н), 2,11 - 1,687 (т, 4Н), 1,61 -1,51 (т, 2Н),1,18 - 0,9 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, метанол-ай4): 5 8,97 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,90 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,83 - 7,69 (т, 2Н), 7,48 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н),7,30- 7,21 (т, 1Н), 6,95 - 6,81 (т, 2Н), 6,64 (а, - 6,4 Гц, 1Н), 6,17 (5, 1Н), 6,10 (в, 1Н),5,29 - 4,92 (т, ЗН), 4,69 - 4,51 (т, 5Н), 4,48 - 4,91 (т, 2Н), 3,92 - 3,80--
ЗІ А | мА |1069,811 (р, чн), 3,78 - 3,61 (т, ЗН), 3,58 -. 3,48 (т, ЗН), 3,42 (а, У 2 11,5 Гц, 4Н), 3,12 (9, У - 11,6 Гц, ЗН), 2,50 (в, 7Н),2,33- 2,11 (т, 6Н), 2,09 - 2,01 (т,
ЗН), 1,99 - 1,82 (т, 2Н), 1,64 - 1,59 (т, 1Н), 1,58 (а, У 2 7,2 Гц, 4Н), 1,066 (а, У - 6,1 Гц, ЗН), 0,98 - 0,87 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,01 - 8,96 (т, 1Н), 8,41 - 8,34 (т, 2Н), 8,16 (Бі а, 7,1 Гу, 1Н), 7,87 (Бгаа,. - 4,4, 7,0 Гц, 1Н), 7,52 (Бга, о - 7,8 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (т, 2Н), 7,35 - 7,28 (т, 2Н), 7,23 (ргі, У - 7,5 Гц, 1Н), 6,96 (бога, у -61 Гц, 1Н), 6,92 - 6,83 (т, 2Н), 6,69 (Ббг 5, 1Н), 6,14 - 6,06 (т, ЗН), 5,30 - 5,18 (т, 1Н), 369 МА МА 11060,78 | 4,93 - 4,73 (т, 5Н), 4,64 - 4,50 (т, 1Н), 4,42 (рі,
У 7,8 Гц, 1Н), 4,38 - 4,22 (т, 2Н), 3,77 (Ба, у - 7,0 Гц, 1Н), 3,55 (Бг 5, ЗН), 3,09 - 2,96 (т, 2Н), 2,95 - 2,83 (т, ЗН), 2,56 (Бі 5, 1Н), 2,45а,9 - 5,0
Гц, ЗН), 2,37 - 2,18 (т, 5Н), 2,09 - 1,96 (т, ЗН), 1,95 - 1,82 (т, 7Н), 1,81 - 1,71 (т, 1Н), 1,95 (Бра,
У 7,0 Гц, ЗН), 0,96 (Бга, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,82 (Ьг а, У - 6,6 Гц, ЗН) 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,03 - 8,96 (т, 1Н), 8,30 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,96 - 7,88 (т, 1Н), 7,77 (а, 9-60 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,45 - 7,40 (т, 2Н), 7,36 - 7,29 (т, 2Н), 7,27 - 7,20 (т, 1Н), 6,93 - 6,81 (т, 2Н), 6,53 (аа, У - 1,8, 61 Гц, 1Н), 6,19 - 6,08 (т, 2Н), 5,98 (5, 2Н), 5,22 - 5,15 (т, 1Н), 5,12 (а, У - 3,4 Гц, 1Н), 5,00 - 4,82 370 С А МА 11123,861 (т, 2Н), 4,50 (рі 5, 2Н), 4,46 - 4,38 (т, 1Н), 4,27 (Бгі, У - 4,8 Гц, 2Н), 3,76 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 3,68 - 3,42 (т, 5Н), 3,25 (Бга, У - 10,5 Гц, 4Н), 3,06 - 2,93 (т, 4Н), 2,71 - 2,66 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,31 - 215 (т, 10ОН), 2,09 - 1,94 (т, 5Н), 1,83 - 1,64 (т, 4Н), 1,46 (а, У -6,8 Гц, 1Н), 1,36 (Бга, у - 7,1 Гц, ЗН), 0,96 (а, У - 6,7 Гц, ЗН), 0,83 (й, 9 - 6,6 Гц, ЗН) 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 69,01 (Бга, у - 1,3 Гц, 1Н), 8,42 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,16 (5, 2Н), 7,91 (а,9-81 Гц, 1Н), 7,77 (а,
У ж 5,9 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,46 - 7,42 (т, 2Н), 7,39 - 7,35 (т, 2Н), 7,25 - 7,19 (т, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (449, 9 - 1,5, 5,9 Гц, 1Н), 6,16 - 6,08 371 А А А 1123,86 1 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,23 - 5,15 (т, 1Н), 4,91 (ріг 1. У 25,9 Гц, 2Н), 4,49 (Бг 5, ЗН), 4,37 (9 - 7,9
Гц, 1Н), 4,25 (рг 5, 2Н), 3,70 - 3,63 (т, 8Н), 3,11 - 2,98 (т, 5Н), 2,78 - 2,72 (т, 2Н), 2,62 - 2,55 (т,
АН), 2,46 (5, 2Н), 2,38 - 2,10 (т, 11Н), 2,08 - 1,92 (т, ЗН), 1,84. - 1,73 (т, ЗН), 1,40 - 1,38 (т, ЗН), 1,01 - 0,92 (т, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 69,01 (Бга, у - 1,3 Гц, 1Н), 8,42 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,16 (5, 2Н), 7,91(а,9-81 Гц, 18), 7,77 (й,
У ж 5,9 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,46 - 7,42 (т, 2Н), 7,39 - 7,35 (т, 2Н), 7,25 - 7,19 (т, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (449, 9 - 1,5, 5,9 Гц, 1Н), 6,16 - 6,08 372 А МА 532,95 | (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,23 - 5,15 (т, 1Н), 4,91 (ре 1.9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,49 (ріг 5, ЗН), 4,37 (І, у - 7,9
Гц, 1Н), 4,25 (рг 5, 2Н), 3,70 - 3,63 (т, 8Н), 3,11 - 2,98 (т, 5Н), 2,78 - 2,72 (т, 2Н), 2,62 - 2,55 (т,
АН), 2,46 (5, 2Н), 2,38 - 2,10 (т, 11Н), 2,08 - 1,92 (т, ЗН), 1,84. - 1,73 (т, ЗН), 1,40 - 1,38 (т, ЗН), 1,01 - 0,92 (т, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,46 (а, 9) - 7,7 Гц, 1Н), 8,15 (5, 2Н), 8,06 - 7,89 (т, 1Н), 7,81 - 7,75 (т, 1Н), 7,66 - 7,58 (т, 1Н), 7,54 - 7,47 (т, 2Н), 7,42 - 7,32 (т, АН), 7,28 - 7,18 (т, 1Н), 6,96 - 6,82 (т, 2Н), 6,57 - 6,51 (т, 1Н), 6,47 (а, 94 - 9,0 Гц, 1Н), 6,30 (аї, У - 1,2,6,7 Гц, 1Н), 6,18- 6,10 (т, 2Н), 6,03 - 5,93 (т, 2Н), 5,24 - 37З МА МА 532,95 15,16 (т, 1Н), 5,00 - 4,91 (т, 1Н), 4,50 (ріг 5, 2Н), 4,38 (гі, У - 7,9 Гу, 1Н), 4,31 - 4,25 (т, АН), 3,73 - 3,69 (т, ЗН), 3,37 - 3,30 (т, ЗН), 3,25 (Бга, о - 11,2 Гц, 2Н), 3,01 (Бга, У 2 11,5 Гц, 2Н), 2,92 - 2,77 (т, БН), 2,36 - 2,24 (т, 7Н), 2,21 - 2,14 (т, 2Н), 2,07 - 1,93 (т, ЗН), 1,85 - 1,74 (т, ЗН), 1,52 - 1,44 (т, 2Н), 1,39 (й, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 0,99 - 0,95 т, ЗН), 0,85 - 0,79 (т, ЗН 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 9,00 - 8,96 (т, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,32 (5, ЗН), 8,17 (Бга, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,88 (Бга,
У 7,8 Гц, 1Н), 7,53 (бга, У - 4,3 Гц, 1Н), 7,45 - 7,42 (т, 2Н), 7,38 - 7,35 (т, 2Н), 7,26 - 7,21 (т, 1Н), 6,97 (га, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 6,91 - 6,86 (т, 2Н), 6,69 (а, У - 1,7 Гц, 1Н), 6,11 - 6,05 (т, ЗН), 5,24 (ріг 5, 1Н), 4,95 - 4,88 (т, 1Н), 4,85 (рг 5, 1Н), 374 А МА 527,44 | 4,78 (ріг 5, 1Н), 4,62 - 4,53 (т, 2Н), 4,37 (Бі, У - 7,8 Гц, ЗН), 4,28 (Ьг 5, ЗН), 4,21 (Бга, 2 - 5,0 Гц,
ЗН), 4,17 - 4,14 (т, 2Н), 3,70 (ргаа, у -41,10,3
Гц, 1Н), 3,64 (Бг аа, У - 2,3, 9,5 Гц, 1Н), 3,48 - 3,37 (т, ЗН), 3,03 - 2,89 (т, АН), 2,80 (Бі 5, 1Н), 2,65 - 2,56 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,29(бБга,ш- 6,2
Гц, 2Н), 2,01 (рга, У - 8,4 Гц, 4Н), 1,82 - 1,68 (т,
ЗН), 1,38 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,27 -1,13 (т, 2Н), 0,95 (Бга, 9 - 6,2 Гц, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 (рріт): 14,14 (в, 1Н), 8,31 (а4,9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,91 (а, -8,0 Гц, 1н), 7,77 (а, - 6,0 Гц, 1Н), 7,53-7,37 (т, ЗН), 7,36-7,17 (т, ЗН), 6,85 (да, 9 - 12,6, 7,6 Гц, 2Н), 6,62 (а, 9 - 6,1 Гц, 1Н), 6,55-6,49 (т, 1Н), 6,17- 6,06 (т, 2Н), 5,97 (рів, 2Н), 5,24-5,04 (т, 2Н), 375 МА МА 11065,881 5,01 -4,93 (т, 1Н), 4,55-4,38 (т, ЗН), 4,30-4,16 (т, 4Н), 3,75 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 3,60-3,43 (т, 2Н), 3,29-3,23 (т, ЗН), 3,01 (й, 9 - 11,7 Гц, 2Н), 2,81-2,56 (т, 5Н), 2,39-2,11 (т, 8Н), 2,12-2,03 (т, 6Н), 1,99-1,91 (т, 5Н), 1,82-1,72 (т, ЗН), 1,49- 1,34 (т, 5Н), 1,24 (5, 1Н), 0,96 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,84-0,74 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, МО -аб6) 5 (рріт): 14,12 (рів, 1Н), 8,42 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (т, 1Н), тт ха, - 6,0 Гц, 1Н), 7,55-7,40 (т, ЗН), 7,34- 7,17 (т, ЗН), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,66-6,48 (т, 2Н), 6,16-6,07 (т, 2Н), 5,97 (рів, 2Н), 5,21-5,16 (т, 1Н), 5,13-4,91 (т, 2Н), 4,49 (рів, 2Н), 4,37 (І. У - 376 С А МА 11065,881 7,8 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (т, 2Н), 4,23-4,20 (т, 2Н), 3,74-3,60 (т, 2Н), 3,45 (й, 9 - 10,4 Гц, 1Н), 3,25 (а, У 2 11,6 Гу, ЗН), 3,01 (а, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,18-2,72 (т, 2Н), 2,69-2,64 (т, 2Н), 2,33-2,24 (т,
БН), 2,11-2,20 (т, 8Н), 2,00-1,91 (т, 5Н), 1,83- 1,73 (т, ЗН), 1,50-1,36 (т, 5Н), 0,98-0,95 (т, ЗН), 0,84-0,79 (т, ЗН). 1Н ЯМР (З00МГц, ОМ5О-аб) б: 14,15 (рів, 1Н), 12,20 (рів, 1Н),8,90-8,21 (т, 1Н), 8,00-7,90 (т, 1Н),7,680-7,72 (т, 1Н), 7,58- 7,46 (т, 1Н),7,40-7,15 (т, 5Н), 6,90-6,81 (т, 2Н), 6,60-6,46 (т, 1Н), 6,20-6,05 (т, 2Н), 6,04-5,89 (т, 2Н),5,22-5,15 (т, 1Н), 5,14-5,06 (т, 1Н), 5,04- 377 С А МА 11065,881 4,82 (т, 1Н), 4,55-4,40(т, ЗН), 4,33-4,15 (т, 4Н), 3,80-3,70(т, 1Н), 3,60-3,41 (т, 2Н), 3,30-3,20 (т,
ЗН),3,11-3,00(т, 2Н), 2,80-2,61 (т, 4Н), 2,35-2,21 (т, 6Н), 2,19-2,17 (т, 6Н), 2,10-2,08 (т, 1Н), 2,05-1,92 (т, ЗН), 1,85-1,70(т, ЗН), 1,51-1,32 (т,5Н), 1,28-1,12 (т,2Н),1,00-0,95 (т, 2Н), 0,90- 0,75 (т,4Н
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (ЗОоМГц, ОМ5О-аб) 6: 14,30 (Бг5, 1Н), 12,31 (Біг, 1Н),8,80-8,20 (т, 1Н), 8,00-7,89 (т, 1Н),7,81-7,72 (т, 1Н), 7,55- 7,АЗ (т, 1Н),7,32-7,20 (т, 4Н), 6,90-6,80 (т, 2Н),6,58-6,45 (т, 1Н), 6,21-6,01 (т, 2Н), 6,00- 5,86 (т, 2Н), 5,25-5,13 (т, 1Н), 5,12-5,00 (т, 1Н), 378 А А А 1065,88 І 4,99-4,85 (т, 1Н), 4,55-4,46(т, 2Н), 4,40-4,35(т, 1Н), 4,534-4,25(т, 2Н), 4,15-3,80(т, 2Н), 3,79-3,40 (т, ЗН), 3,30-3,15(т, 4Н), 3,10-2,92 (т, 2Н), 2,80- 2,67 (т, 2Н),2,66-2,60 (т, 2Н), 2,32-2,21 (т, АН), 2,20-2,10 (т, 9Н), 2,09-1,90 (т, ЗН), 1,88-1,70 (т,
ЗН), 1,53-1,30 (т, 5Н), 1,29-1,20 (т.1Н), 1,02- 0,72 (т, 6Н); 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) б - 9,01 - 8,93 (т, 1Н), 8,32 (а, 9-57,7 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-8,0 Гц, 1Нн), 7,76 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,48 - 7,25 (т, 4Н), 7,21 (й У-7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 6,52 (а, 9-60 Гц, 1Н), 6,14 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,21 - 5,13 (т, 1Н), 4,88 (І, 90-72 ГЦ, 1Н), 4,49 (5, 2Н),
З7З МА МА 59194 | 4 44 (і, у28,0 ГЦ, 1Н), 4,31 - 4,21 (т, ?Н), 3,95 (а, 328,8 Гц, 1Н), 3,60 - 3,43 (т, 7Н), 3,24 (а, 9-11,2
Гц, 2Н), 3,00 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 2,77 - 2,76 (т, 2Н), 2,75 - 2,64 (т, 2Н), 2,34 - 2,19 (т, 8Н), 2,17 (а, 9-72 Гц, 2Н), 2,05 - 1,91 (т, ЗН), 1,86 - 1,71 (т, ЗН), 1,50 - 1,91 (т, 5Н), 0,99 - 0,81 (т, ЗН), 0,81 - 0,67 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) б - 8,98 (5, 1Н), 8,43 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,92 (а, 957,2 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,47 - 7,41 (т, 2Н), 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,60 - 6,49 (т, 2Н), 6,14 (5, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 5,25 - 5,14 (т, 1Н), 4,91 (, 9-57,2 ГЦ, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,40 - зворА| А АООЩ591,94 | 22 (т, ЗН), 3,85 (4, 4-9,6 ГЦ, 1Н), 3,69 (49,
У1-4,0 Гц, 92 - 10,8 Гц, 1Н), 3,62 - 3,44 (т, 6Н), 3,23 (5, 2Н), 3,01 (а, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,74 (а,
У-12,2 Гц, 2Н), 2,45 (5, 2Н), 2,35 - 2,23 (т, 8Н), 2,17 (а, 9-76 Гц, 2Н), 2,08 - 1,90 (т, ЗН), 1,86 - 1,71 (т, ЗН), 1,49 - 1,35 (т, 5Н), 0,97 (а, У-6,4
Гц, ЗН), 0,82 - 0,71 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 9,03 - 8,96 (т, 1Н), 8,38 - 8,91 (т, 1Н), 8,23 - 8,18 (т, 1Н), 7,96 - 7,88 (т, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 1Н), 7,51 - 7,46 (т, 1Н), 7,44 - 7,39 (т, 2Н), 7,95 - 7,29 (т, 2Н), 7,25 - 7,18 (т, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,55 - 6,49 (т, 1Н), 6,20 -6,10 (т, 2Н), 6,01 - 5,93 (т, 2Н), 5,26 - 5,16 (т, 1Н), 4,95 - 4,82 (т, зр су А МА | 53794 | З), 4 52 - 4.45 (т, 2Н), 4,45 - 4,98 (т, 1Н), 4,53 - 4,21 (т, 1Н), 3,82 - 3,74 (т, 1Н), 3,59 - 3,53 (т, 2Н), 3,51 - 3,47 (т, 2Н), 3,27 - 3,20 (т, АН), 3,04 - 2,96 (т, 2Н), 2,47 - 2,45 (т, АН), 2,27 - 2,09 (т, 8Н), 2,08 - 2,01 (т, 1Н), 1,97 - 1,90 (т, 8Н), 1,81 - 1,71 (т, 1Н), 1,48 - 1,32 (т, ЗН), 0,99 - 0,92 (т, 2Н), 0,85 - 0,79 (т, ЗН), 0,78 - 0,73 (т, ІН 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 9,03 - 8,95 (т, 1Н), 8,48 - 8,38 (т, 1Н), 8,23 - 8,16 (т, 1Н), 7,95 - 7,87 (т, 1Н), 7,81 - 7,73 (т, 1Н), 7,51 - 7,41 (т, ЗН), 7,40 - 7,33 (т, 2Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,55 - 6,49 (т, 1Н), 6,23 - 6,07 (т, 2Н), 6,03 - 5,86 (т, 2Н), 5,28 - 382 А А А 91 537,94 15,17 (т, 1Н), 4,97 - 4,83 (т, ЗН), 4,53 - 4,45 (т, 2Н), 4,40 - 4,33 (т, 1Н), 4,32 - 4,24 (т, 1Н), 3,73 - 3,65 (т, ЗН), 3,42 - 3,37 (т, 2Н), 3,28 - 3,21 (т,
ЗН), 3,04 - 2,98 (т, 2Н), 2,57 - 2,54 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 - 2,11 (т, 8Н), 2,09 - 1,99 (т, 2Н), 1,99 - 1,92 (т, 8Н), 1,83 - 1,73 (т, 1Н), 1,48 - 1,33 т, ЗН), 1,00 - 0,92 (т, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б - 8,99 (5, 1Н), 8,47 - 8,40 (т, 1Н), 8,37 (5, 2Н), 8,17 (Бга, у -6,5 Гц, 1Н), 7,88 (Бга, У -6,5 Гц, 1Н), 7,53 (бга, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7.41 (т, 2Н), 7,41 - 7,34 (т, 2Н), 7,24(9 7,7 Гц, 1Н), 6,98 (Бга, У - 7,3 Гц, 1Н), 6,92 - 6,85 (т, 2Н), 6,71 (Б 5, 1Н), 6,16 - 6,06 (т, ЗН), 5,25 (Бга, у - 383 А МА 11060,8012,7 Гц, 1Н), 4,94 - 4,85 (т, ЗН), 4,79 (ріг 5, 2Н), 4,62 - 4,55 (т, 1Н), 4,42 - 4,25 (т, 4Н), 3,75 - 3,64 (т, 2Н), 5,52 - 3,36 (т, 4Н), 3,03 (Брг аа, у - 12,0, 17,2 Гц, 1Н), 2,97 - 2,84 (т, ЗН), 2,60 - 2,56 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,35 - 2,19 (т, 4Н), 2,08 - 1,95 (т, ЗН), 1,89 (Бгаа, У 5 12,3 Гц, ЄН), 1,79 (ааа, 9 - 4,8, 7,9, 12,68 Гц, 1Н), 1,38 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,01 - 0,92 (т, ЗН), 0,83 - 0,76 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ ): б 8,86 (5, 1Н), 7,79- 7,73 (т, 2Н), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,23 (5, 1Н), 6,91- 6,89 (т, 2Н), 6,54 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,01-4,99 (т, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,52- 384 А МА 11055,83 14,41 (т, ЗН), 4,24-4,21 (т, 4Н), 3,78-3,67 (т, ЗН), 3,13-3,10 (а, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,58-2,47 (т, 15Н), 2,25-2,14 (т, 5Н), 1,99-1,93 (т, 5Н), 1,61 (5, 1Н), 1,50-1,49 (а, 9-68 Гц, ЗН), 1,29 (5, 1Н), 1,07-1,06 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,93-0,92 (да, 9-6,8 Гц, 4Н). 1ТН ЯМР (300 МГц, СОЗО0Б): 5 8,87 (5, 1Н), 7,79- 7,71 (т, 2Н), 7,46-7,34 (т, 5Н), 7,21 (5, 1Н), 6,89- 6,87 (т, У-8,2 Гц, 2Н), 6,53-6,52 (а, 9У-6,2 Гц, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,99-4,97 (а, У-6,6 385 А А А А 1055,831 Гц, 1Н), 4,65-4,37 (т, 5Н), 424-421 (т, АН), 3,85-3,50 (т, ЗН), 3,91 (5, 1Н), 3,09-3,06 (а, У-9,9
Гц, 2Н), 2,69-2,38 (т, 15Н), 2,25-2,14 (т, 5Н), 1,99-1,89 (т, 5Н), 1,59-1,46 (т, ЗН), 1,06-1,04 (а, -6,6 Гц, ЗН), 0,89-0,87 (а, 9У-6,6 Гц, 4Н). 1Н ЯМР (400МГц, Метанол-а4) б: 8,42 (5, 2Н), 7,81-7,69 (т, 2Н), 7,69-7,63 (т, 2Н), 7,56-7,40 (т, ЗН), 7,24-7,21 (т, 1Н), 6,91- 6,89 (т, 2Н), 6,53-6,49 (т, 1Н), 6,19(494,9- 21
Гц, 1Н), 6,10-6,07 (т, 1Н), 5,31-5,26 (т, 1Н), 5,13-5,10 (т, ЗН), 5,02-4,98 (т, 1Н), 4,61-4,51 (т,
ЗІ с | А А 11001,731 ЗН,, 442 (в, 1Н), 3,79 (а, 2 9,2 Гц, 1Н), 3,75- 3,62 (т, 2Н), 3,36-3,13 (т, 2Н), 2,76-2,65(т, ЗН), 2,47-2,33(т, 1Н), 2,32-2,21 (т, 2Н), 2,20- 2,07(т,ЗН), 1,97-1,94 (т, 1Н), 1,53-1,40 (т, ЗН), 1,39-1,24 (т, ЗН), 1,11-1,02 (т, 2Н), 0,99-0,84 (т,
АН
1Н ЯМР (400МГу, Метанол-аа) 6: 8,42-8,39 (т, 2Н), 7,81-7,72 (т, 2Н), 7,72-7,63 (т, 2Н), 7,50-7,48 (т, ЗН), 7,24-7,21 (т, 1Н), 6,93-6,90 (т, 2Н), 6,60-6,56 (т, 1Н), 6,19 (а, о - 2,1 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,34-5,30 (т, 1Н), 5,18- 5,09 (т,ЗН), 5,03-5,00 (т, 1Н), 4,61-4,59 (т, 1Н), зр А | С 1001731 4 Бб-4 51 (т, ЗН), 4,50-4,46 (т, 1Н), 3,83-3,80 (т, 1Н), 3,74-3,70 (т, 1Н), 3,68-3,63 (т, 1Н), 3,15- 3,07 (т, 2Н), 2,76-2,63 (т, 4Н), 2,46-2,32 (т, 1Н),2,26- 2,23 (т, 2Н), 2,20-2,06 (т, ЗН), 1,96- 1,92 (т, 1Н), 1,59-1,47 (т, 2Н), 1,38-1,25 (т, 2Н), 1,09-1,01 (т, ЗН), 0,96-0,83 (т, 4Н
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 9,00 (5, 1Н), 8,54 - 8,59 (т, 2Н), 8,20 (5, 1Н), 7,93 - 7,91 (т, 1Н), 7,79 - 7,69 (т, ЗН), 7,49 (т, 1Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,87 - 6,682 (т, 2Н), 6,54 - 6,52 (т, 1Н), 6,14 (а, 20-20 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,98 - 5,93 (т, 1Н), 5,21 - 5,19 (т, 1Н), 4,94 - 4,91
З88 А А 171085,831 п, 1Н), 4,49 (в, 2НУ, 4,34 (І, 4- 8,0 Гц, 1Н), 4,29 - 4,20 (т, 4Н), 3,71 - 3,64 (т, 2Н), 3,26 - 3,23 (т,
АН), 3,02 - 2,97 (т, 4Н), 2,67 - 3,65 (т, 4Н), 2,33 - 2,17 (т, 9Н), 2,03 - 1,95 (т, ЗН), 1,78 - 1,69 (т,
ЗН), 1,60 - 1,57 (т, 2Н), 1,49 - 1,38 (т, 6Н), 0,98 - 0,94 (т, ЗН), 0,84 - 0,70 (т, ЗН 1ТН ЯМР (300 МГц, СОЗОбБ, рріт): б 8,86 (5, 1Н), 7,719-7,77 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 5Н), 7,40-7,38 (т, 1Н), 6,92-6,90 (т, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 4,97-4,95 (т, 1Н), 4,75 (в, 1Н), 4,59- 389 С А МА 11083,86 | 4,52 (т, ЗН), 4,20-4,18 (т, 4Н), 3,73-3,68 (т, ЗН), 3,09-3,07 (т, 2Н), 2,43-2,40 (т, 1З3Н), 2,26-2,15 (т, 5Н), 1,75-1,71 (т, 9Н), 1,49 (й, У - 7,2Гц, ЗН), 1,35-1,33 (т, ЗН), 1,08 (й, 9 - 7,2Гц, ЗН), 0,93 (й,
У е 7,2Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, СОЗОБ, ррт) 5 8,87 (5, 1Н), 7,719-7,77 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 5Н), 7,30-7,18 (т, 1Н), 6,91-6,88 (т, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,97-4,94 (т, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 4,53-4,52 (т, 4Н), 390 А А А А 1083,85 | 4,22-4,19 (т, 4Н), 3,70-3,64 (т, 1Н), 3,53-3,51 (т, 2Н), 3,08-3,01 (т, 2Н), 2,47-2,А41 (т, 12Н), 2,24- 2,15 (т, 6Н), 2,04-1,95 (т, 1Н), 1,75-1,62 (т, 12Н), 1,52 (а, У - 7,2Гц, ЗН), 1,35-1,33 (т, ЗН), 1,06 (а, У - 7,2Гц, ЗН), 0,91-0,88 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-авб,ррт):б 14,14 (5, 1Н), 8,98 (9, У - 13,1 Гц, 1Н), 8,44 (а, 2,7 Гц, 2Н), 8,32 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (а, У 2 5,9 Гц, 1Н), 7,54-7,50(т,2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,239 - 7,5 Гц, 1Н), 7,07-6,92 (т, 1Н), 6,92-6,70 (т, ЗН), 6,56 (й, У -7,3 Гц, 1Н), 6,24- 6,13 (т, 2Н), 5,98 (5, 2Н), 5,38- 5,28 (т, 1Н), 5,11 391 МА МА 11075,751 (а, У 2 3,7 Гц, 2Н), 4,99-4,84 (т, ЗН), 4,54-4 44(т, 2Н),4,37 (т, 1Н), 4,27 (5, 1Н), 3,78 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 3,58-3,44 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,03 (а, 11,5 Гц, 2Н), 2,60 (І, 9-5,8 Гц, 4Н), 2,46 (а, 9-7,5
Гц, ЗН), 2,34-2,19 (т, 4Н), 2,03-1,97 (т, ЗН), 1,88(т,1Н),1,47 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 1,35 (а, 9У-7,0
Гц, ЗН), 1,24 (5, 1Н), 0,98 (й, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 0,81 т, 4Н).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-авб, ррт): 5 14,13 (5, 1Н), 9,01-8,89 (т, 1Н), 8,43 (й, 9 - 3,6 Гц, 2Н), 8,30 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (т, 1Н), 7,78 (а,
У 2 6,0 Гц, 1Н), 7,52 (т,1Н),7,37 (т, 2Н), 7,32 (а, 5-82 Гц, 2Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 7,04-6,93 (т, 1Н), 6,90-6,84 (т, 1Н), 6,88-6,71 (т, ЗН), 6,58- 6,52 (т, 1Н), 6,23-6,13 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,33 392 А А А 1075,751І (т, 1Н), 5,10 (а, У - 3,5 Гц, 2Н), 4,98-4,89 (т,
ЗН), 4,5-4,42 (т, 1Н), 4,26 (5,1Н), 3,77 (а, У - 68,7
Гц, 1Н), 3,59-3,44 (т, 2Н), 3,31-3,22 (т, 2Н), 3,02 (а, У 2 11,6 Гу, 2Н), 2,59-2,45 (т, ЗН), 2,23- 2,04 (т, 4Н), 1,97-1,687 (т, ЗН), 1,83-1,72 (т, 1Н), 1,46 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 1,35 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,23 (5, 1Н), 0,97 (а, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 0,63 (а, У -6,8 Гц,
АН). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб, ррт): 5 14,11 (в, 1Н), 8,45-8,33 (т, 2Н), 7,93-7,81 (т, 1Н), 7,50- 7,42 (т, 1Н), 7,51-7,29 (т, ЗН), 7,28-7,18 (т, 2Н), 6,92-6,80 (т, 2Н), 6,58-6,51 (т, 1Н), 6б,27-6,13 (т, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 5,35-5,30 (т, 1Н), 5,21-5,09 (т, 393 А МА 11056,781| ЗН), 5,06-4,82 (т, 1Н), 4,61-4,50 (т, 2Н), 4,31- 4,26 (т, 1Н), 3,89-3,55 (т, ЗН), 3,33-3,11 (т, ЗН), 3,01 (9 - 5,9 Гу, 1Н), 2,98-2,68 (т, ЗН), 2,59- 2,30 (т, ЗН), 2,20-2,13 (т, 2Н), 2,07-1,90 (т, 2Н), 1,89-1,66 (т, 1Н), 1,57-1,52 (т, 2Н), 1,23-1,17 (т, 2Н), 0,96-0,91 (т, 2Н), 0,86-0,80 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6, ррт): 5 14,12 (в, 1Н), 8,49-8,41 (т, 2Н), 7,91-7,77 (т, 2Н), 7,49- 7,39 (т, 4Н), 7,27-7,15 (т, 2Н), 6,91-6,55 (т, ЗН), 6б,25-6,15 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,35-5,30 (т, 1Н), 5,20-5,14 (т, ЗН), 5,04-4,89 (т, 1Н), 4,71-4,38 (т, за А | й С А 11056,7815Н), 4 28 (т, 2Н), 3,75-3,68 (т, 2Н), 3,65-3,45 (т,
АН), 3,31-3,24 (т, 2Н), 3,06-3,01 (т, 2Н), 2,63- 2,56 (т, 4Н), 2,27-2,18 (т, 5Н), 2,07-1,78 (т, 4Н), 1,56-1,03 (т, 5Н), 0,97-0,92 (т, ЗН), 0,82-0,76 (т,
ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) б - 9,03 - 8,93 (т, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,42 (а, У-7,6
Гц, 1Н), 8,25 - 8,16 (т, ЗН), 8,05 - 7,97 (т, 1Н), 7,49 - 7,40 (т, 2Н), 7,40 - 7,32 (т, 2Н), 7,31 - 7,22 (т, 1Н), 6,97 - 6,89 (т, 2Н), 6,50 (5, 2Н), 6,08 (в, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,94 - 4,87 (т, 1Н), 4,36 (її, 2-7,6 з95|ф А | А с А 1750040 гу, ІН), 4,28 (в, 1Н), 4,22 - 414 (т, 4Н), 4,12 (в, 2Н), 3,73 - 3,53 (т, 2Н), 3,50 - 3,40 (т, 2Н), 5,24 - 3,16 (т, 1Н), 2,73 - 2,66 (т, 2Н), 2,61 (ї, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,25 - 2,14 (т, ЗН), 2,12 - 1,99 (т, 5Н), 1,81 - 1,69 (т, ЗН), 1,43 - 1,29 (т, 5Н), 0,99 - 0,91 (т, ЗН), 0,83 - 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,00 (5, 1Н), 8,52 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,48 (а, 3-6,8 Гц, 1Н), 8,21 (5, ЗН), 7,91 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,81 - 7,75 (т, 2Н), 7,74 - 7,67 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,22 (, 9-7,60 Гц, 1Н), 6,81 - 6,89 (т, 2 Н), 6,55 - 6,50 (т, 1 Н), 6,13 (а, 9У-52,0 Гц, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,97 (5,2 Н), 5,17 (й, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,93 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,35 (т, У-8,0 Гц, 396 А мА 154244 | н), 4,27 (в, 2Н), 4,16 (т, 2-6,0 Гц, ?Н), 3,64 (4, 210,0 Гц, 2Н), 3,02 (5, 1Н), 3,00 (5, 1 Н), 2,90 (5, 2Н), 2,68 - 2,66 (т, 2Н), 2,65 (в, ЗН), 2,34 - 2,91 (т, ЗН), 2,28 (5, 5Н), 2,17 (й, 9-57,2 Гц, 2Н), 2,07 - 1,93 (т, 4Н), 1,87 (5, 5Н), 1,80 - 1,70 (т, 1Н), 1,48 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 1,41 (а, 957,2 Гц, ЗН), 1,16 (а, 9-14 оГц, 2Н), 1,03 (а, 9-10,4 Гц, 2Н), 0,98 - 0,91 (т, ЗН), 0,79 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (300 МГц, СОЗО0Б): 5 8,46 (5, 1Н), 7,92- 7,74 (т, ЗН), 7,48-7,40 (т, ЗН), 7,22 (5, 1Н), 6,95- 6,87 (т, ЗН), 6,52 (5, 1Н), 6,12-6,03 (т, 2Н), 5,18- 5,04 (т, 2Н), 4,55-4,26 (т, 7Н), 3,75-3,66 (т, ЗН), 397 МА МА 11052,831 3,41 (в, 2Н), 3,12-3,08 (й, 9У-11,7 Гц, 2Н), 2,86- 2,80 (т, 4Н), 2,53-2,50 (й, 9-7,5 Гц, 2Н), 3,40- 2,12 (т, 11Н), 1,88-1,85 (а, 9-10,2 Гц, ЗН), 1,64- 1,51 (т, 6Н), 1,28 (5, 4Н), 1,06-1,04 (а, 9-63 Гц,
ЗН), 0,94-0,84 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (300 МГц, МеОб): б 8,53 (в, 1Н), 7,79- 7,17 (а, 9-63 Гц, 1Н), 7,54-7,51 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,48-7,42 (т, ЗН), 7,24 (5, 1Н), 6,98-6,90 (т, ЗН), 6,53 (5, 1Н), 6,15-6,03 (т, 2Н), 5,21-5,08 (т, 2Н), 4,59-4,33 (т, 7Н), 3,90-3,79 (т, 1Н), 3,71-3,61 (т, 3981 А | А 11052,831 5), 358-340 (т, 2Н), 3,14-3,11 (а, У-11,7 Гц, 2Н), 2,87-2,82 (т, 4Н), 2,53 (5, ЗН), 2,42-2,37 (т, 7Н), 2,26-2,17 (т, 6Н), 1,99-1,85 (т, ЗН), 1,67- 1,57 (т, 5Н), 1,07-1,05 (а, 9-63 Гц, ЗН), 0,91- 0,89 (а, У-6,6Гц, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб): 5 14,15 (5, 1Н), 9,02-8,95 (т, 1Н), 8,62-8,33 (т, ЗН), 8,00-7,81 (т, 1Н),7,80-7,62 (т, 2Н), 7,60-7,52 (т, 1Н),7,40-7,15 (т, 1Н), 6,93-6,80 (т, 2Н), 6,59-6,50 (т, 1Н), 6б,25-6,13 (т, 2Н), 6,05-5,90 (т, 2Н),5,40-5,91 (т, 1Н), 5522-5,05 (т,ЗН), 5,04-4,81 (т, 1Н), 4,60- 399 МА МА 11074,7314,45(т, 2Н), 4,44-4.35 (т, 1Н), 4,40-4 30(т, 1Н), 3,85-3,76 (т, 1Н), 3,62-3,45 (т, 2Н),3,24-3,22(т, 2Н), 3,03-2,98 (т, 1Н), 2,68-2,60 (т, ЗН), 2,59- 2,52 (т, ЗН), 2,40-2,11 (т, 4Н), 2,10-1,85 (т, ЗН), 1,80-1,70(т, 1Н), 1,53-1,48 (т.1Н), 1,40-1,35 (т,2Н),1,30-1,15 (т, 2Н), 1,10-0,85 (т, ЗН), 0,84- 0,76 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб): 5 14,15 (5, 1Н), 9,05-8,85 (т, 1Н),8,55-8,40 (т, АН), 8,00-7,90 (т, 1Н),7,88-7,70 (т, 2Н), 7,69-7,65 (т, 1Н),7,55-7,48 (т, 1Н), 7,30-7,15 (т, 1Н), 6,98-6,78 (т, 2Н), 6,60-6,50 (т, 1Н), 6,23-6,15 (т, 2Н),6,08-5,90 (т, 2Н), 5,40-5,25 (т, 1Н), 5,20-5,11 (т, 4Н), 5,00- зо А | С А 11074,731 А в7(т, 1Н), 4,59-4,45 (т, 2Н), 4,40-4,21(т, 2Н), 3,50-3,41 (т, 1Н), 3,25-3,20 (т, 2Н),3,05-3,00(т, 2Н), 2,68-2,66 (т, ЗН), 2,65-2,64 (т, ЗН), 2,35- 2,15 (т, 4Н), 2,05-2,00 (т, 1Н), 1,99-1,97 (т, 2Н), 1,82-1,70(т, 1Н), 1,50-1,41 (т,ЗН), 1,30-1,18 т, НН), 1,00-0,91 (т, ЗН), 0,87-0,80 (т,ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,03 - 8,97 (т, 1Н), 8,50 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,27 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,92 -7,60 (т, 4Н), 7,50 (5, 1Н), 7,23 (І, 97,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,83 (т, 2Н), 6,53 (Бг а, 9-6,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,22 - 511 (т, 1Н), 5,08 - 4,86 (т, 1Н), 4,50 (ріг 5, 2Н), 401 МА мА |11937,8815 44 (і, уе7,6 ГЦ, 1Н), 4,33 - 4,22 (т, 2Н), 3,69 (а, 328,8 Гц, 1Н), 3,65 - 3,38 (т, 4Н), 3,33 - 3,21 (т, 6Н), 3,18 - 2,95 (т, 6Н), 2,73 - 2,68 (т, 2Н), 2,42 - 2,12 (т, 15Н), 2,10 - 1,92 (т, 5Н), 1,86 - 1,66 (т,
ЗН), 1,53 - 1,29 (т, 5Н), 0,96 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,83 - 0,73 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,00 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,47 (Бга, 9-72 Гц, 1Н), 7,92 (Бга, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,82 - 7,74 (т, 2Н), 7,72 - 7,65 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,23 (ї, 9-76 Гц, 1Н), 6,91 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (Бг а, 9-4,8 Гц, 1Н), 6,13 (5, 2Н), 6,01 - 5,92 (т, 2Н), 5,29 - 5,07 (т, 1Н), 5,07 - 4,88 (т, 1Н), 4,50 (Біг 5, 2Н), 4,39 - гр А | АОО11197881, 30 (т, 1Н), 4,29 - 4,22 (т, 2Н), 3,71 (бг аа, у-4,4, 10,4 Гц, 1Н), 3,57 (Бга, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,49 - 3,36 (т, 4Н), 3,91 - 3,20 (т, 5Н), 3,14 (ріг 5,
АН), 3,02 (рга, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,75 - 2,62 (т, 2Н), 2,48 - 2,37 (т, 7Н), 2,37 - 2,14 (т, 8Н), 2,09 - 1,93 (т, 5Н), 1,84 - 1,69 (т, ЗН), 1,55 - 1,28 (т, 5Н), 1,01 - 0,89 (т, ЗН), 0,89 - 0,70 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аа4) б: 8,95 - 8,78 (т, 1Н), 8,47 (рі 5, 1Н), 7,84 - 7,63 (т, 2Н), 7,50 - 7,34 (т, 5Н), 7,28 - 7,20 (т, 1Н), 6,94 - 6,85 (т, 2Н), 6,56 (ай, У - 2,0, 6,4 Гц, 1Н), 1024,7616,18 - 6,05 (т, 2Н), 5,13 (а, - 32,68 Гц, 1Н), доз А МА 1024,63І| 5,02 - 4,98 (т, 1Н), 4,55 (рі 5, ЗН), 4,43 (ріг 5, 2Н), ) 3,77 - 3,64 (т, ЗН), 3,58 - 3,46 (т, ЗН), 3,41 - 3,34 (т, ЗН), 3,12 (Бга, У 5 11,2 Гц, 4Н), 2,48 - 2,36 (т, 7Н), 2,29- 212 (т, 5Н), 2,01 - 1,83 (т, ЗН), 1,63 - 1,44 (т, 5Н), 1,06 (а, У - 6,68 Гц, ЗН), 0,86 (Бга, У - 6,8 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аа4) б: 8,93 - 8,682 (т, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,83 - 7,71 (т, 2Н), 7,53 - 7,32 (т, 5Н), 7,23(а,-16, 8,0 Гц, 1Н), 7,07 - 6,76 (т, 2Н), 6,57 (да, У - 2,0, 6,4 Гц, 1024,7611Н), 6,19 - 5,98 (т, 2Н), 5,19 - 5,09 (т, 1Н), 5,08 - 404 А А А А (1024,631| 4,99 (т, 1Н), 4,58 - 4,48 (т, ЗН), 4,46 - 4,95 (т, ) 2Н), 3,84 (аа, У - 4,4, 10,8 Гц, 1Н), 3,65 - 3,60 (т, 1Н), 3,60 - 3,43 (т, АН), 3,36 (Бг а, У - 11,6 Гц, 2Н), 3,16 - 2,90 (т, 4Н), 2,52 - 2,32 (т, 8Н), 2,91 - 2,09 (т, 5Н), 1,99 - 1,84 (т, ЗН), 1,68 - 1,47 (т, 5Н), 1,05 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,93 - 0,83 (т, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,99 (5, 1 Н), 8,41 (а, 9-7,6 Гц, 1 Н), 8,19 (5, 1
Н), 7,91 (а, 9-76 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9-60 Гц, 1 Н), 7,50 (5, 1 Н), 7,47 - 7,42 (т, 2 Н), 7,40 - 7,36 (т, 2
Н), 7,26 - 7,20 (т, 1 Н), 6,90 - 6,83 (т, 2 Н), 6,62 - 6,57 (т, 1 Н), 6,25 (й, 9-1,6 Гц, 1 Н), 6,09 (5, 1 Н), 5,97 (5,2 Н), 527 (рг аа, 9-68, 2,8 Гц, 1 Н), 4,92 (Бг 97,2 Гц, 1 Н), 4,52 (Бг 5, З Н), 4,42 - 4,34 405 А А С А 1081,80 І (т, 1 Н), 4,29 (га, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 4,21 (га, 9-5,6 Гц, З Н), 4,13 - 4,03 (т, 1 Н), 3,79 - 3,68 (т,
З Н), 3,65 (Бг а, 9У-10,0 Гц, 2 Н), 3,25 - 3,24 (т, 2
Н), 3,02 (рг аа, ю-11,2, 3,6 Гц, З Н), 2,89 (Бга, 922,8 Гц, 2 Н), 2,69 - 2,66 (т, 1 Н), 2,46 (5, З Н), 2,19 (рга, 9-76 Гц, 4 Н), 2,09 - 1,91 (т, 5 Н), 1,685 - 1,72 (т, 1 Н), 1,64 - 1,43 (т, 5 Н), 1,38 (а, -6,8 Гц, З Н), 0,96 (а, 9У-6,4 Гц, З Н), 0,80 (а, -6,8 Гц, З Н) 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,90 (5, 1 Н), 8,33 (5, З Н), 8,09 (Ьг а, 9-28 Гц, 1 Н), 7,79 (Бга, 9-6,8 Гц, 1 Н), 7,44 (Бга, дУ-57,6
Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9У-8,4 Гц, 2 Н), 7,27 (а, 9-84 Гц, 2 Н), 7,14 (га, 957,2 Гц, 1 Н), 6,93 - 6,86 (т, 1
Н), 6,82 - 6,73 (т, 2 Н), 6,65 (Бі 5, 1 Н), 6,06 - 406 МА МА 11067,82 | 5,94 (т, 2 Н), 5,26 - 5,15 (т, 1 Н), 4,86 - 4,68 (т,
З Н), 4,62 - 4,45 (т, 1 Н), 4,26 (гі, 957,6 Гц, 1
Н), 4,22 - 4,06 (т, З Н), 3,64 - 3,51 (т, З Н), 2,94 - 2,75 (т, 7 Н), 2,37 - 2,26 (т, 10 Н), 2,22 - 2,01 (т,
НН), 2,00 -1,83 (т, 4 Н), 1,81-1,32 (т, 6 Н), 1,27 (а, 9-7,00 Гц, 2 НН), 1,00 -0,91 (т, 1 Н), 0,90 - 0,82 (т, З Н), 0,76 - 0,64 (т, З Н 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб, рріт): 5 13,59 (в, 1Н), 8,99-8,83 (т, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,30-8,14 (т, 1Н), 8,09-7,98 (т, 1Н), 7,90-7,82 (т, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,51-7,41(т, ЗН),, 7,40-7,20 (т, ЗН), 6,98- 6,85 (т, 2Н), 6,75-6,70 (т, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,10- 6,01 (т, 1Н), 5,26-5,19 (т, 1Н), 5,10-4,82 (т, 2Н), 407 МА мА 11097831 4 до. 41 (т, 1Н), 4,27-4,11 (т, 4Н), 3,81-3,72 (т, 1Н), 3,62-3,49 (т, 1Н), 3,42-3,33 (т, 6Н), 2,93- 2,88 (т, 2Н), 2,80-2,60 (т, 2Н), 2,38-2,16 (т, 18Н), 2,16-2,01 (т, 1Н), 1,98-1,87 (т, 1Н), 1,61- 1,52 (т, 4Н), 1,51-1,43 (т, 1Н), 1,41-1,32 (т, 2Н), 1,11(5, 1Н), 1,09-0,91 (т, ЗН), 0,94-0,75 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6, ррт): 5 8,94 (5, 1Н), 8,75-8,29 (т, 1Н),8,05-7,99 (т, 1Н),7,91-7,86 (т, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,44-7,29 (т, 5Н), 7,02-6,90 (т, 2Н),6,80-6,67 (т, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 6,05-5,82 408 А А А А 1097,83 1 (т, 1Н), 5,25-4,86 (т, 2Н), 4,38-4,08 (т, 5Н),3,70- 3,63 (т, 2Н), 3,44-3,35 (т, 7Н), 2,93-2,84 (т, 2Н),2,75- 2,61 (т, ЗН), 2,41-2,15 (т, 19Н),2,11- 1,98 (т, 1Н), 1,75 (5, 1Н), 1,55 (5, ЗН), 1,41-1,20 т, ЗН), 0,92 (5, ЗН), 0,76 (5, ЗН 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0Б): 5 7,95-7,89 (т, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,46-7,32 (т, 6Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,89-6,83 (т, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,61- 4,33 (т, 6Н), 3,83-3,68 (т, 6Н), 3,59 (5, 2Н), 3,42- 409 МА МА 11028,891 3,40 (й, 9-10,4Гц, 2Н), 3,03-3,01 (а, 9-11,2Гц, 2Н), 3,83-2,77 (т, 4Н), 2,65 (5, 7Н), 2,45-2,19 (т, 2Н), 1,97 (5, 1Н), 1,84 (5, 4Н), 1,51-1,50 (а,
У-7,2Гц, ЗН), 1,08-1,06 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 0,94- 0,92 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗО0Б): 56 7,96-7,90 (т, 2Н), 7,74 (5, 1Н), 7,48-7,33 (т, 6Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,89-6,80 (т, 2Н), 6,04 (5, 1Н), 5,06 (5, 1Н), 4,64- 4,35 (т, 8Н), 3,87-3,82 (т, 4Н), 3,70-3,61 (т, 4Н), 410 А А А А 1028,89 | 3,44-3,41 (а, 9-11,2Гц, 2Н), 3,05-3,02 (й,
У-11,6Гц, 2Н), 2,84-2,83 (а, 9У-4,6Гц, 4Н), 2,68 (5, 7Н), 2,41-2,15 (т, 2Н), 2,02 (5, 1Н), 1,84 (5, 4Н), 1,63-1,54 (т, 2Н), 1,08-1,06 (а, У-6,0Гц, ЗН), 0,94-0,89 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,98 (5, 1Н), 8,29 - 8,40 (а, 9-7,60 Гц, 1Н), 7,92 (а, юУ-7,20,1Н), 7,77 (а, О-7,60, 1Н), 7,50 - 7,21 (т, 6Н), 6,88 - 6,83 (т, 2Н), 6,54 - 6,52 (т, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,20 - 4,82 (т, 4Н), 4,50 (5, 2Н), 4,43 - 4,37 (т, 1Н), 4,28 (5,
Ат А А А 1094,82|2Н), 3,76 - 3,63 (т, 1Н), 3,57 - 3,43 (т, 2Н), 3,25 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,02 (й, 9-11,2 Гц, 2Н), 2,91 - 2,81 (т, 1Н), 2,65 - 2,60 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,34 - 2,22 (т, 8Н), 2,19 - 2,04 (т, 5Н), 1,98 - 1,96 (т, 2Н), 1,88 - 1,76 (т, 5Н), 1,47 - 1,35 (т,
АН), 1,32 - 1,24 (т, 1Н), 1,08 - 1,04 (т, 1Н), 0,97 - 0,96 (т, ЗН), 0,84 - 0,75 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а4) б: 7,83 - 7,71 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 7,45 (а,9 - 8,4
Гц, 2Н), 7,34 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,29 - 7,21 (т, 1Н), 7,18 - 7,12 (т, 1Н), 7,02 - 6,96 (т, 1Н), 6,95 - 6,87 (т, 2Н), 6,55 (Бга, У -6,0 Гц, 1Н), 6,21 - 6,05 (т, 2Н), 5,21 - 5,10 (т, 2Н), 5,04 (Бга, у - 7,2 Гц, 1Н), 4,61 - 4,56 (т, ЗН), 4,53 (рі 5, 2Н), 412 МА мА |1119,941, 47 - 4.36 (т, 2Н), 3,78 - 3,64 (т, ЗН), 3,37 (бг в, 2Н), 3,30 - 3,23 (т, 4Н), 3,13 (бга, 9 - 11,6 Гц, 2Н), 2,98 - 2,86 (т, 2Н), 2,69 - 2,54 (т, 8Н), 2,49 - 2,37 (т, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 2,28 - 2,13 (т, 5Н), 2,03 - 1,87 (т, ЗН), 1,71 - 1,49 (т, 1Н), 1,52 (а, У т 7,2 Гц, 2Н), 1,30 (5, 1Н), 1,07 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,93 (а, У - 6,8 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,43 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,20 (5, 2Н), 7,92 (ад, -12,8,0 Гц, 18), 7,77 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,44 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 (в, 2Н), 7,28 - 7,18 (т, 2Н), 6,92 - 6,89 (т, 1Н), 6,89 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (да, -2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,25 - 5,13 (т, 1Н), 4,96 (бі, У - 7,2 Гц, 1Н), 413 А А А 1119,931 4,49 (ріг 5, 2Н), 4,37 (, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,29 (Бга,
У 5,2 Гц, 2Н), 3,72 (ргаа, у - 4,4, 10,4 Гц, 2Н), 3,29 - 3,20 (т, 5Н), 3,15 (Бі 5, 5Н), 3,08 - 2,97 (т,
ЗН), 2,90 (5, 1Н), 2,84 - 2,72 (т, 2Н), 2,47 (рі 5, 7Н), 2,28 (5, 7Н), 2,18 (Бга, 9-72 Гц, 4Н), 2,06 - 1,90 (т, ЗН), 1,84 - 1,73 (т, ЗН), 1,49 - 1,35 (т, 5Н), 0,95 (Бга, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,79 (а, 9 - 6,8 Гц, зн 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6:9,00 - 8,75 (т, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,41 (а, - 7,6
Гц, 1Н), 8,23 - 8,17 (т, 2Н), 8,01 (аа, - 1,2, 8,4
Гц, 1Н), 7,48 - 7,34 (т, 4Н), 7,32 - 7,22 (т, 1Н), 7,00 - 6,87 (т, 2Н), 6,51 (5, 2Н), 6,12 - 5,90 (т, 1Н), 5,42 (да, У -2,0,6,8 Гц, 1Н), 5,17 - 5,06 (т, 414 А А А 983,73 |1Н), 4,90 (1,9 - 7,2 Гц, 1Н), 4,36 (ї, У - 7,6 Гу, 1Н), 4,28 (Бі, У - 6,4 Гц, 2Н), 4,19 (Бі, У - 5,6
Гц, 2Н), 3,74 - 3,54 (т, 4Н), 3,08 - 2,96 (т, 2Н), 2,75 - 2,65 (т, ЗН), 2,64 - 2,59 (т, 2Н), 2,45 (5,
ЗН), 2,30 - 1,95 (т, 9Н), 1,82 - 1,65 (т, 6Н), 1,46 - 1,33 (т, 5Н), 1,03 - 0,91 (т, ЗН), 0,85 - 0,73 (т, зн
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6:9,02 - 8,77 (т, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,42 (а, 9 - 7,6
Гц, 1Н), 8,27 - 8,18 (т, ЗН), 8,02 (ай, У - 1,6, 8,4
Гц, 1Н), 7,48 - 7,42 (т, 2Н), 7,39 - 7,34 (т, 2Н), 7,31 - 7,22 (т, 1Н), 6,97 - 6,687 (т, 2Н), 6,52 (5, 2Н), 6,12 - 5,87 (т, 1Н), 5,42 (аа, -2,0,6,8 Гц, м5р А | А 983,73 ЇУН), 491 (в, 1Н), 4,37 (в, 1Н), 428 (гі, - 6,4
Гц, 2Н), 4,20 (рії, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,73 - 3,62 (т,
АН), 3,11 - 2,98 (т, 2Н), 2,77 - 2,70 (т, 2Н), 2,63 (Бг, У - 5,6 Гц, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,29 - 1,97 (т, 9Н), 1,70 (га, У - 6,8 Гц, ЄН), 1,45 - 1,35 (т, 5Н), 0,99 - 0,92 (т, ЗН), 0,86 - 0,77 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,71 (5, 1Н), 8,37 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,92 (9,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-60 Гц, 1Н), 7,52 - 7,40 (т, ЗН), 7,29 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,234, 9 - 7,6
Гц, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (бга,2 - 6,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 6,00 - 5,92 (т, 2Н), 5,59 - 5,53 (т, 2Н), 5,23 - 5,16 (т, 1Н), 5,13 - 4,99 416 А А А 1069,80 | (т, 1Н), 4,88 (бгі, У - 7,2 Гц, 1Н), 4,50 (Ьг 5, 2Н), 4,37 (9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,33-4,25 (т, 2Н), 4,21 (ї,
У Е 5,6 Гц, 2Н), 3,76 - 3,52 (т, 2Н), 3,48 - 3,41 (т, 1Н), 3,28 - 3,22 (т, 4Н), 3,02 (бга, о - 11,2 Гц, 2Н), 2,75 (Бга, У - 11,2 Гц, 2Н), 2,66 - 2,62 (т, 2Н), 2,31 - 2,08 (т, 9Н), 2,05 - 1,92 (т, ЗН), 1,82 - 1,72 (т, ЗН), 1,46 - 1,34 (т, 5Н), 0,96 (рга, у - 6,4 Гц, ЗН), 0,87 - 0,77 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,99 (5, 1Н), 8,42 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,92 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,76 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,44 (а, У 5 8,4 Гц, 2Н), 7,40 - 7,34 (т, 2Н), 7,23 (9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,51 (Ба, у -5,6 Гц, 1Н), 6,15 - 6,06 (т, 2Н), 5,99 - 5,90 (т, 2Н), 5,17 (рі, 9 - 6,4 Гц, 1Н), 5,11 (а, - 3,6 Гц, 1Н), 4,92 (Бга, у - 7,2 Гц, 1Н), 4,49 (Ьг 5, 2Н), 4,37 (У - 7,6 Гц, 1Н), 4,29 (Біг 5, 1Н), 4,17 (Ьгі, У 417 А А А А 1066,821 - 6,0 Гц, 2Н), 3,70 (Ббг аа, у - 4,0, 10,4 Гц, 1Н), 3,64 (а, У - 9,6 Гц, 1Н), 3,50 - 3,41 (т, 2Н), 3,24 (Ьг 5, ЗН), 3,02 (Бга, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,79 (Бга, т 10,4 Гц, 2Н), 2,46 (5, 4Н), 2,39 - 2,31 (т, 2Н), 2,23 (ріг 5, 1Н), 2,18 (Бга, У 2 7,2 Гц, 2Н), 2,13 (Ббг а, - 6,4 Гц, ЗН), 2,05 (Бга, У - 18,6 Гц, 1Н), 2,01 - 1,91 (т, 2Н), 1,91 - 1,74 (т, ЗН), 1,64 (рга, у - 6,4 Гц, 4Н), 1,47 - 1,32 (т, 4Н), 1,16 (рга, у - 12,0 Гц, 2Н), 1,01 - 0,89 (т, ЗН), 0,680 (рга, у - 6,8 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 14,13 (5, 1Н), 9,0-8,33 (т, 1Н), 7,91 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,76 (а,
У ж 5,9 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,27-7,14 (т, 5Н), 6,94-6,77 (т, 2Н), 6,52 (да, -6,0,21 Гц, 1Н), 6,13-6,06 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,23-5,14 (т, 1Н), 5,13-5,08 (т, 1Н), 4,49 -4,40(т, ЗН), 4,31-4,18 (т, 18 МА мА |1015,801 Вр), 3,81-3,70 (т, 1Н), 3,63-3,47 (т, 2Н), 327-718 (т, 4Н), 3,07-2,97 (т, 2Н), 2,77-2,69 (т, 2Н), 2,64-2,59 (т, 2Н), 2,37-2,21(т, 5Н), 2,20-2,04 (т,
АН), 2,02-1,82 (т, 4Н), 1,79-1,65 (т, 2Н), 1,53- 1,52 (т, 4Н), 1,28-1,03 (т, 2Н), 1,02-0,93 (т, 2Н), 0,88-0,77 (т, 2Н), 0,71-0,54(т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 14,13 (5, 1Н), 8,46 (1,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,16 (а, У 2 5,9 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,31-7,19 (т,
БН), 6,96-6,78 (т, 2Н), 6,59-6,45 (т, 1Н), 6,16- 6,07 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,27-4,99 (т, 2Н), 4,51- 4,46 (т, 2Н), 4,38-4,15 (т, 7Н), 3,75 (аа, У - 10,5, а19 А мА Щ|1015,801 5 гу, 1Н), 3,654, 4- 9,6 Гц, 1Н), 3,24 (9,4- 11,5 Гц, ЗН), 3,08-2,96 (т, 2Н), 2,78-2,71 (т, 2Н), 2,70-2,58 (т, 2Н), 2,33 -2,20 (т, 5Н), 2,19-2,09(т,
АН), 2,07-1,82 (т, 4Н), 1,81-1,71 (т, 2Н), 1,54- 1,30 (т, 4Н), 1,29-1,03 (т, ЗН), 0,94 (а,94- 6,2
Гц, ЗН), 0,79 (а, У - 6,6 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б (рріт): 8,91 (5, 1Н), 7,81-7,72 (т, 2Н), 7,49 (5, 5Н), 7,24 (5, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 4,56 (5, 4Н), 4,50 - 420 А А С А 1165,87 14,36 (т, 4Н), 3,687 (5, 1Н), 3,75 - 3,67 (т, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,19 (5, ЗН), 3,12 (5, 1Н), 9,01 (5,
ЗН), 2,54 - 2,39 (т, 8Н), 2,26 (5, 5Н), 2,16 (в, 5Н), 1,97 (5, АН), 1,78 (5, 5Н), 1,30 (5, ЗН), 1,04 (5,
ЗН), 0,90 (5, 4Н
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,05 - 8,97 (т, 1Н), 8,52 - 8,43 (т, 2Н), 7,99 - 7,93 (т, 1Н), 7,77 - 7,72 (т, 1Н), 7,71 - 7,66 (т, 1Н), 7,57 (бга, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,42 - 7,35 (т, 1Н), 7,04 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 6,97 (бг1, У - 7,6 Гц, ЗН), 6,66 (га, У - 6,4 Гц, 1Н), 6,28 (5, 1Н), 6,24 - 6,20 (т, 1Н), 5,22 (рга, у - 4,0 Гц, 421 МА МА 11119,8011Н), 4,93 - 4,82 (т, ЗН), 4,67 - 4,56 (т, ЗН), 4,43 (Бгі, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,36 - 4,32 (т, 2Н), 4,27 (рі 5, 2Н), 3,81 (га, у - 8,8 Гц, 1Н), 3,69 - 3,56 (т,
АН), 3,51 - 3,39 (т, ЗН), 3,24 - 3,08 (т, 4Н), 2,67 - 2,63 (т, ЗН), 2,45 - 2,39 (т, 2Н), 2,32- 2,20 (т,
ЗН), 2,11 - 1,97 (т, ЗН), 1,96 - 1,86 (т, 2Н), 1,79 - 1,55 (т, ЗН), 1,51 - 1,37 (т, ЗН), 0,98 (а, У - 6,8
Гц, ЗН), 0,88 - 0,80 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,01 (5, 1Н), 8,57 - 8,45 (т, 2Н), 7,97 (а,9уЧ- 7,2
Гц, 1Н), 7,79 (Бгаа, У - 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,75 - 7,68 (т, 1Н), 7,55 (Бга, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,40 (Бгії, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,05:6бга, 8,0
Гц, 2Н), 6,98 (гії, У - 7,56 Гц, 1Н), 6,89 (Ьга, у - 422 А А А 1119,8016,0 Гц, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 5,23 (Бг 5, 2Н), 4,98 - 4,85 (т, 6Н), 4,67 - 4,59 (т, ЗН), 4,40 - 4,24 (т, АН), 3,77 - 3,63 (т, 5Н), 3,55 - 3,44 (т, 2Н), 3,33 - 3,15 (т, АН), 3,12 - 2,98 (т, 1Н), 2,66 (5, ЗН), 2,45 (га, у - 7,2 Гц, 2Н), 2,29 (Бг 5, ЗН), 2.10 - 1,93 (т, 5Н), 1,83 - 1,65 (т, 2Н), 1,54 - 1,38 т, ЗН), 1,04. - 0,94 (т, ЗН), 0,89 - 0,78 (т, ЗН 1ТН ЯМР (300 МГц, Метанол-аа4) б (рріт): 8,89 (5, 1Н), 7,75 (5, 2Н), 7,58 - 7,33 (т, 5Н), 7,23 (5, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 6,53 (5, 1Н), 6,20 - 5,78 (т, ЗН), 512 (5, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,95 (5, АН), 423 МА мА |1165,7213 76 (в, 1Н), 3,67 (в, 2Н), 3,37 (5, 2Н), 3,12 (8, 2Н), 3,04 - 2,91 (т, ЗН), 2,90 - 2,67 (т, 4Н), 2,51 -2,01 (т, 21Н), 1,85 (5, 2Н), 1,60 (5, 5Н), 1,30 (в, 1Н), 1,03 (5, 2Н), 0,89 (5, АН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-аб) б: 8,99 - 8,93 (т, 1Н), 8,41 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,57 - 7,15 (т, 7Н), 6,67 (й, 927,2 Гц, 2Н), 6,26 (5, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 4,99 - 4,87 (т, 1Н), 4,41 - 4,23 (т, 2Н), 4,01 (а, 9-92 424 МА мА 864,67 | гу, 1Н), 3,82 - 3,68 (т, 1Н), 3,52 - 3,95 (т, 4Н), 3,28 - 3,16 (т, 5Н), 2,94 - 2,85 (т, 2Н), 2,44 (5,
ЗН), 2,35 - 2,32 (т, ЗН), 2,22 - 2,17 (т, ЗН), 2,07 - 1,97 (т, 1Н), 1,90 - 1,80 (т, 5Н), 1,64 - 1,42 (т, 5Н), 1,38 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,81 (а, 9-7,2 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ5О-аб) б: 8,98 (5, 1Н), 8,30 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,97 - 7,87 (т, 1Н), 7,60 - 7,08 (т, 7Н), 6,87 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,25 (5, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 5,01 - 4,85 (т, 1Н), 4,54 - 4,41 (т, 1Н), 4,31 -4,20 (т, 1Н), 4,05 (а, 425 МА МА 864,67 |9-8,4 Гц, 1Н), 3,58 - 3,40 (т, 2Н), 3,29 - 3,19 (т, 7Н), 3,09 (ад, 91-64 Гц, 92-9,6 Гц, 1Н), 2,90 (а,
У-10,8 Гц, 2Н), 2,45 - 2,44 (т, ЗН), 2,36 - 2,30 (т,
ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,09 - 2,00 (т, 1Н), 1,88 (5, 4Н), 1,81 - 1,75 (т, 1Н), 1,59 - 1,43 (т, 5Н), 1,95 (а, -7,2 Гц, ЗН), 1,03 - 0,88 (т, ЗН
ТНЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 6б:9,12 - 8,90 (т, 1Н), 8,67 - 8,43 (т, 1Н), 8,25 (й,
У 7,6 Гц, 1Н), 7,96 - 7,82 (т, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 2Н), 7,70 - 7,64 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 6,95 - 6,79 (т, 2Н), 6,52 (аа, У - 1,6, 6,0
Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,17 (рБгі, У г 6,8 Гц, 1Н), 4,90 (бгї, У) 2 7,2 Гц, 1Н), 4,49 (Бг 5, 2Н), 4,41 (5, 1Н), 4,28 (рі 5, 1Н), 3,69 (а, У - 8,6
Гц, 1), 3,59 - 3,52 (т, 1Н), 3,50 - 3,37 (т, 2Н), 426 МА мА |1121,8815 о5 (рга, ) - 11,2 Гц, ЗН), 3,16 (бг5, 1Н), 3,10 (Ьг 5, ЗН), 3,02 (Бгаа, У - 11,2 Гц, 2Н), 2,86 - 2,71 (т, 2Н), 2,69 - 2,63 (т, ЗН), 2,45 - 2,36 (т, 4Н), 2,35 - 2,30 (т, ЗН), 2,27 (рг аа, у - 6,8, 8,8 Гц, 1Н), 2,22 - 2,00 (т, 9Н), 2,00 - 1,91 (т, 2Н), 1,85 (рг 5, ЗН), 1,62 (бга, У - 11,6 Гц, 2Н), 1,49 (Бга, т 7,2 Гц, 1Н), 1,39 (а, У - 7,2 Гц, ЗН), 1,06 (Бга, у - 9,2 Гц, 2Н), 0,96 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 0,87 - 0,79 (т, ЗН), 0,76 (4, У - 6,8 Гц, 1Н)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса
ТНЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 9,01 (5, 1Н), 8,53 (а, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 8,47 (й, - 7,2 Гц, 1Н), 7,92 (аа, У - 1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,83 - 7,74 (т, 2Н), 7,74 - 7,66 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,28- 7,17 (т, 1Н), 6,94 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (ай, у -1,6,6,0 Гц, 1Н), 6,13 (5, 2Н), 6,04 - 5,92 (т, 2Н), 5,18 (Бгі, у - 6,6 Гц, 2Н), 4,94 (бгі у 7,2 Гу, 1Н), 4,49 (рБг5, 2Н), 4,354, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 4,28 (Бг 5, 1Н), 3,71 (г ад, у - 4,4, 10,4 Гц, 1Н), 3,57 427 А А С 1121,881 (а, 9 -10,0 Гу, 1Н), 3,46 - 3,40 (т, 1Н), 3,25 (Бг а,
У ж 11,2 Гц, ЗН), 3,15 (Бг 5, 4Н), 3,02 (Бга, у - 11,6 Гц, 2Н), 2,80 (Бга, У - 10,4 Гц, 2Н), 2,66 (5,
ЗН), 2,43 - 2,35 (т, 7Н), 2,18 (бога, у - 7,2 Гц,
ЗН), 2,13 (Бга, У - 64 Гц, 6Н), 2,06 - 1,92 (т,
ЗН), 1,686 (Ьгі, У - 10,8 Гц, 2Н), 1,77 (9,9 -4,0, 8,4 Гц, 1Н), 1,65 ((Бга, У - 11,6 Гц, 2Н), 1,49 (Бга,
У 7,2 Гц, 1Н), 1,42 (9,9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,17 -1,01 (т, 2Н), 1,00 - 0,91 (т, ЗН), 0,79(а4,9-6,8 Гц, зн 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,98 (5, 1 Н), 8,40 (5, 2 Н), 8,23 (5, 1 Н), 8,19 (й, 9-5,2 Гц, 1 Н), 8,02 (а, 9-8,4 Гц, 1 Н), 7,74 - 7,66 (т, 1 Н), 7,61 - 7,54 (т, 1 Н), 7,48-741(т,2 Н), 7,40 - 7,34 (т, 2 Н), 7,91 - 7,23 (т, 2 Н), 7,14 (5,1
Н), 7,01 (5,2 Н), 6,98 - 6,90 (т, 2 Н), 6,09 (5, 1 Н),
А 5,27 (5,1 Н), 4,96 - 4,87 (т, 1 Н), 440-4,32(т,2 428 4 А А 984,71 ІН), 4,28 (5, 1 Н), 4,22 (т, 9У-5,6 Гц, 2 Н), 3,70 (аа, 210,0, 4,4 Гц, 1 Н), 3,64 (а, 9-96 Гц, 1 Н), 3,44 (а, 9-92 Гц, 1 Н), 2,76 (а, 9-12,0 Гц, 2 Н), 2,69 - 2,63 (т, З Н), 2,45 (5, З Н), 2,40 - 2,91 (т, 5 Н), 2,25 (да, 9У-16,0, 6,4 Гц, 1 Н), 2,13 (т, 9У-10,0 Гц, 2 Н), 2,03 (т, У-8,8 Гц, 1 Н), 1,79 (а, 9У-8,0 Гц, З
Н), 1,49 - 1,34 (т, 5 Н), 0,96 (а, 9-64 Гц, З Н), 0,85 - 0,77 (т, З Н)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб, рр): 5 14.20 (в, 1Н), 9,10-8,93 (т, 1Н), 8,88-8,65 (т, 2Н), 8,42- 8,30 (т, 1Н), 7,95-7,89 (т, 1Н), 7,80-7,71 (т, 1Н), 7,55-7,42 (т, 1Н), 7,26-7,15(т, 1Н), 6,90-6,78 (т, 2Н), 6,58-6,45 (т, 1Н), 6,20-6,01 (т, 2Н), 6,00- 5,85 (т, 2Н), 5,23-5,05 (т, 1Н), 5,00-4,81(т, 1Н), 1070,64 | 4,55-4,46 (т, 2Н), 4,45-4,36 (т, 1Н), 4,32-4,00 (т, 429 МА МА 1(1070,65І 2Н),4,19-4,11 (т, 2Н), 3,80-3,71 (т, 1Н), 3,60- ) 3,42 (т, 2Н), 3,28-3,20 (т, ЗН), 3,08-3,00 (т, 2Н), 2,87-2,80 (т, ЗН), 2,78-2,65 (т, 2Н), 2,60-2,57(т, 1Н), 2,32-2,23 (т, 4Н), 2,20-2,14 (т, 2Н), 2,12- 2,01 (т, 2Н), 2,00-1,91(т, 2Н), 1,80-1,70 (т, 2Н), 1,55-1,46 (т, 1Н), 1,44-1,38 (т, 4Н), 1,28-1,13 (т, 2Н), 1,05-1,02 (т, 2Н), 1,00-0,90(т, ЗН), 0,88- 0,б2(т, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб, рр): 5 14.20 (в, 1Н), 9,12-9,00 (т, 1Н), 8,90-8,69 (т, 2Н), 8,55- 8,42 (т, 1Н), 8,00-7,89 (т, 1Н), 7,80-7,72 (т, 1Н), 7,56-7,45 (т, 1Н), 7,28-7,16(т, 1Н), 6,90-6,79 (т, 2Н), 6,58-6,47 (т, 1Н), 6,20-6,02 (т, 2Н), 6,00- 107064 5,687 (т, 2Н), 5,26-5,15 (т, 1Н), 5,13-5,00(т, 1Н), 430 А МА (1070 65 4,98-4,87 (т, 1Н), 4,57-4,43 (т, 2Н), 4,32-4,28 (т, т2Н),4,23-4,12 (т, 2Н), 3,73-3,61 (т, 2Н), 3,60- ) 3,50 (т, 1Н), 3,49-3,40 (т,1Н),3,05-3,00 (т, 2Н), 2,86-2,80 (т, ЗН), 2,78-2,70 (т, 2Н), 2,692,58 (т, 2Н), 2,32-2,25(т, АН), 2,21-210 (т, ЗН), 2,08- 2,00 (т, 1Н), 1,99-1,95 (т, 2Н), 1,83-1,50 (т, 4Н), 1,49-1,40 (т, 4Н), 1,26-1,21 (т, 1Н), 1,20-1,10 (т,
ЗН), 1,00-0,92 (т, ЗН), 0,85-0,77 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,97 (5, 1Н), 8,41 (Бга, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,90 (Ббг а, - 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (а, - 6,0 Гц, 1Н), 7,55 - 7,28 (т, 5Н), 7,21 (Бгії, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,77 (т, 2Н), 6,51 (Бга, У - 4,4 Гц, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 6,16 - 6,06 (т, 1Н), 5,96 (Бі 5, 2Н), 5,09 (Бга, о - 3,2 Гц, 1Н), 4,96 - 4,82 (т, 1Н), 4,56 - 4,43 (т, злрАА с А О1957,57 |2Н), 4.36 (ргї,.)- 7,6 ГЦ, 1Н), 4,27 (ог в, 1Н), 416 (Бгі, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,96 (Ьга, У - 9,6 Гц, 1Н), 3,83 - 3,50 (т, ЗН), 3,27 - 3,18 (т, 4Н), 3,11 - 2,93 (т, 4Н), 2,47 - 2,А1 (т, 4Н), 2,24 - 2,12 (т, 5Н), 2,04 - 1,90 (т, ЗН), 1,85 - 1,74 (т, 1Н), 1,73 - 1,63 (т, 2Н), 1,62 - 1,49 (т, 2Н), 1,46 - 1,32 (т, ЗН), 0,98 (га, У - 6,4 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) о: 8,98 (5, 1Н), 8,29 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,97 - 7,86 (т, 1Н), 7,78 (4,9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,28 (т,
БН), 7,24 - 7,14 (т, 1Н), 6,92 - 6,76 (т, 2Н), 6,52 (ад, 9 - 2,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,36 - 6,22 (т, 1Н), 6,15 432 С А А 957,57 | (а, - 1,6 Гц, 1Н), 5,97 (Бг 5, 2Н), 5,04 - 4,78 (т, 1Н), 4,55 - 4,38 (т, ЗН), 4,32 - 4,15 (т, ЗН), 4,09 (а, У 2 7,2 Гц, 1Н), 3,52 - 3,37 (т, 4Н), 3,29 - 3,16 (т, 4Н), 3,05 - 2,90 (т, 2Н), 2,44 (5, 5Н), 2,23 - 2,13 (т, 5Н), 2,10 - 1,88 (т, 4Н), 1,82 - 1,56 (т, 5Н), 1,46 - 1,25 (т, ЗН), 0,84 - 0,68 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,00 - 8,96 (т, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,19 (а, у - 7,6
Гц, 1Н), 7,94 - 7,88 (т, 1Н), 7,77 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,46 (т, 2Н), 7,44 - 7,38 (т, 2Н), 7,93 - 7,30 (т, 1Н), 7,229 - 7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,52 (Бга, 2 -6,0 Гц, 1Н), 6,14 (а, - 2,8
Гц, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,26 - 5,17 (т, 1Н), 5,07 - 4,82 (т, 1Н), 4,54 - 4,46 (т, 2Н), 4,44 - 4,38 (т, 433 А А 11098,641 ДН), 4 32 - 423 (т, 1Н), 4,17 - 4,06 (т, 1Н), 3,71 - 3,65 (т, 1Н), 3,60 - 3,53 (т, ЗН), 3,26 (Бі 5, ЗН), 3,19 - 3,11 (т, ЗН), 3,04 - 2,98 (т, 2Н), 2,80 - 2,67 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,30 - 2,11 (т, 7Н), 2,08 - 1,91 (т, 4Н), 1,85 - 1,63 (т, 4Н), 1,46 (а, - 7,2
Гц, 1Н), 1,35 (9, У 2 7,2 Гц, 2Н), 1,23 - 1,09 (т, 2Н), 0,96 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,82 (бга, у -6,8 Гц, зн), 0,75:1а,9-6,8 ГЦ, ЯН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) о: 8,98 (5, 1Н), 8,38 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,95 - 7,688 (т, 1Н), 7,77 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,43 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,39 - 7,34 (т, 2Н), 7,25 - 7,19 (т, 1Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 6,56 - 6,48 (т, 1Н), 6,17 - 6,09 (т, 2Н), 6,01 - 5,92 (т, 2Н), 5,27 - 5,17 (т, 1Н), 4,91 (дип, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,49 (рг 5, 2Н), 4,36 (І, У - 8,0 Гц, 1Н), 4,28
А | А ТО98,б4 рр в, 1Н), 4,16 - 4,08 (т, 1Н), 3,71 (біг да, у - 4.4, 10,4 Гц, 1Н), 3,63 (Бга, У - 12,8 Гц, 2Н), 3,25 (Бг а, У 2 11,2 Гц, 2Н), 3,17 (га, у - 5,6 Гц, 2Н), 3,01 (Бга, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,74 (Бгії, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,45 (5, 2Н), 2,35 - 2,30 (т, ЗН), 2,27 - 2,15 (т, 6Н), 2,05 - 1,90 (т, 4Н), 1,83 - 1,61 (т, 5Н), 1,46 - 1,36 (т, ЗН), 1,27 - 1,11 (т, ЗН), 0,99 - 0,92 (т,
ЗН), 0,83 - 0,76 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,00 - 8,93 (т, 1Н), 8,33 (бБг а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,29 (т, 5Н), 7,23 (І, 98,0 Гц, 1Н), 6,89 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (Бг а, 2-4,4 Гц, 1Н), 6,16 -6,10 (т, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 521-510 (т, 1Н), 435 А А МА 11082,67 | 5,06 - 4,80 (т, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 4,46 - 4,39 (т, 1Н), 4,27 (ріг 5, ЗН), 3,75 (й, 9-84 Гц, 1Н), 3,59 - 3,52 (т, 1Н), 3,50 - 3,43 (т, 1Н), 3,26 (Бг а,
У-11,2 Гц, 2Н), 3,01 (бга, 9У-11,5 Гц, 2Н), 2,55 - 2,53 (т, АН), 2,47 - 2,41 (т, АН), 2,32 - 2,07 (т, 8Н), 2,05 - 1,73 (т, 8Н), 1,67 - 1,22 (т, 8Н), 0,97 (а, У-6,8 Гц, ЗН), 0,83 (Бг а, 9У-6,8 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,99 (5, 1Н), 8,40 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,92 (й, 28,0 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,А7 - 7,35 (т, 4Н), 7,22 (І, 9-76 Гц, 1Н), 6,89 - 6,82 (т, 2Н), 6,51 (Бга, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,16 - 6,10 (т, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,18 (дип, 436 А А С А 1082,67 19-64 Гц, 1Н), 4,90 - 4,87 (т, 1Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 4,38 (І, 9-7,6 Гу, 1Н), 4,32 - 4,19 (т, 4Н), 3,74 - 3,68 (т, 1Н), 3,65 - 3,56 (т, 1Н), 3,49 - 3,41 (т, 1Н), 3,28 - 3,20 (т, 2Н), 3,02 (рга, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,45 - 1,90 (т, 18Н), 1,86 - 1,75 (т, ЗН), 1,69 - 1,33 (т, 8Н), 1,01 - 0,92 (т, ЗН), 0,90 - 0,72 (т, ЗН 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,44 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,95 - 7,87 (т, 1Н), 7,16(а,у-6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,40 (а, 9 - 7,6 Гц, 4Н), 7,30 - 7,19 (т, 2Н), 6,93 - 6,81 (т,
ЗН), 6,52 (ад, о - 2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 5,98 (5, 2Н), 5,23 - 5,13 (т, 1Н), 4,96 (бгї,9 - 7,2
Гц, 1Н), 4,49 (рг5, 2Н), 4,37 (І, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,29 (рі 5, 1Н), 3,79 - 3,65 (т, 1Н), 3,58 (й, 9 - гр А с А 117198,77130,0 гц, тн), 3,49 - 3,39 (т, 1Н), 3,32 (ог 5, 2Н), 3,25 (Бг а, у - 11,6 Гц, 2Н), 3,15 (Бг 5, ЗН), 3,02 (Бга, у - 11,2 Гц, 2Н), 2,80 (Бга, у - 10,0 Гц, 1Н), 2,53 (Бі 5, 1Н), 2,45 - 2,35 (т, 8Н), 2,28 (5, ЗН), 2,24 - 2,06 (т, 9Н), 2,05 - 1,93 (т, ЗН), 1,90 - 1,75 (т, ЗН), 1,70 - 1,60 (т, 2Н), 1,53 - 1,33 (т, 4Н), 1,15 - 1,01 (т, 2Н), 0,95 (Бга, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,79 (а, У - 6,8 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6, ррт): 5 14,13 (в, 1Н), 8,31-68,22 (т, 1Н), 7,91-7,74 (т, 2Н), 7,49 (5, 1Н), 7,32-7,20 (т, 5Н), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,52- 6,43 (т, 1Н), 6,18-6,05 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,23- 5,18 (т, 1Н), 4,98-4,75 (т, 1Н), 4,49-4 41 (т, ЗН), 438 МА мА |1047,661 5 324 15 (т, АН), 3,75-3,66 (т, 1Н), 6,61-3,50 (т, 2Н), 3,49-3,22 (т, ЗН), 3,10-2,85 (т,ЗН), 2,80- 2,60 (т, 4Н), 2,28-2,12 (т, 9Н), 2,05-1,82 (т, 5Н), 1,80-1,68 (т, 2Н), 1,46- 1,32 (т, 6Н), 1,30-0,95 т, ЗН), 0,95-0,71 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6, ррт): 5 14,13 (в, 1Н), 8,36-8,30 (т, 1Н), 7,95-8,85(т, 1Н), 7,80- 7,72 (т, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,28-7,16 (т, АН), 6,90- 6,80 (т, 2Н), 6,55-6,52 (т, 1Н), 6,18-6,06 (т, 2Н), 5,98-5,90 (т, 2Н), 5,25-5,07 (т, 2Н), 4,90-4,81 (т, 439 МА мА |1047,6615р), 470-451 (т, 2Н), 4,39-418(т, 4Н), 3,73- 3,60 (т, 2Н), 3,51-3,401 (т, 2Н), 3,10-2,89 (т,
АН), 2,74-2,55 (т, 5Н), 2,28-2,15 (т, 9Н), 2,04- 1,94 (т, 5Н), 1,88-1,72 (т, ЗН), 1,46-1,30 (т, 4Н), 1,25-1,06 (т, 2Н), 0,95 (5, ЗН), 0,81 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб) 514.25 (5, 1Н),9,20-9,01 (т, 1Н), 9,0-8,85 (т, 2Н),8,79-8,60 (т, 1Н), 7,90 (т, 1Н),7,75 (т, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,00-6,80(т, 2Н),6,50(т, 1Н), 6,20- 5,85 (т, 4Н), 5,20-5,00 (т, 2Н),4,99-4,80 (т, 1Н), 4,60-4,35 (т, ЗН), 4,34-4,10(т, 4Н), 3,80-3,40 (т, 440 МА мА |1070,641 3р), 330-320 (т, АН), 3,10-2,90 (т, 2Н),2,72- 2,58 (т, 5Н), 2,42-2,33 (т, 5Н), 2,23-2,13 (т, ЗН), 2,12-2,00 (т, 2Н), 2,00-1,90 (т, ЗН), 1,80-1,62 (т, 2Н), 1,50-1,30 (т, 5Н), 1,28-1,20 (т,1Н) ,1,10-0,90 (а, ЗН),0,85- 0,70 (а, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46) 514,25 (5, 1Н), 9,15-9,00 (т, 1Н), 8,95(т, 1Н),8,85 (т, 1Н), 8,70- 8,50(т, 1Н),7,90 (т, 1Н),7,75 (т, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,00-6,80(т, 2Н),6,50(т, 1Н), 6,20-6,10 (т, 2Н), 6,00-5,85 (т, 2Н), 5,20-
Аг А МА 11070,6415,15(т,2Н),5,10-4,90 (т, 1Н), 4,50-4,35 (т, 4Н), 4,34-4,10(т, ЗН), 3,80-3,60 (т, 2Н), 3,50-3,40 (т, 1Н), 3,30-3,20(т, ЗН), 3,10-2,90 (т, 2Н),2,72- 2,58 (т, 5Н), 2,30-2,15 (т, 9Н), 2,12-1,90 (т, 4Н), 1,90-1,78(т,2Н), 1,50-1,32 (т, 5Н), 1,30-1,20 (т, 2Н), 1,00-0,85 (т, ЗН).,0,85-0,70 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-аа4) б (рріт): 9,06 - 8,99 (т, 1Н), 8,06 - 7,99 (т, 1Н), 7,81 - 7,65 (т,
ЗН), 7,49 (5, 1Н), 7,28 - 7,20 (т, 1Н), 6,90 5, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 5,24 (5, 442 МА МА 11070,6311Н), 5,14 (5, 1Н), 4,66 - 4,51 (т, ЗН), 4,47 - 4,29 (т, 4Н), 3,68 (5, 4Н), 3,37 (5, ЗН), 3,13 (5, 2Н), 2,98 - 2,79 (т, 4Н), 2,72 (5, ЗН), 2,41 (5, 7Н), 2,32 - 1,99 (т, 7Н), 1,88 (5, 2Н), 1,65 (5, 5Н), 1,91 (5, 2Н), 1,05 (5, 2Н), 0,97 - 0,79 (т, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-аа4) б (рріт): 9,02 (5, 1Н), 8,12 - 7,95 (т, 2Н), 7,81 - 7,72 (т, 2Н), 7,49 (5, 1Н), 7,29 - 7,20 (т, 1Н), 6,95 - 6,86 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,24 (5, 443 МА МА 11070,64|1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,56 (5, 4Н), 4,37 (5, ЗН), 3,87 (5, 1Н), 3,71 - 3,53 (т, 2Н), 3,47 - 3,35 (т, АН), 3,13 (5, 2Н), 2,83 (5, АН), 2,72 (5, ЗН), 2,41 (5, 7Н), 2,26 (5, 7Н), 1,90 (5, 2Н), 1,63 (5, 5Н), 1,91 5, 1Н), 1,05 (5, 1Н), 0,95-0,84 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,29 (5, 1Н), 9,01-8,96 (т, 1Н), 8,33 (да, У - 51,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,98-7,88 (т, 1Н), 7,55-7,18 (т, 6Н), 6,91- 6,83 (т, 2Н), 6,21 (5, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 5,03-4,84 (т, 1Н), 4,46-4,34 (т, 1Н), 4,27 зма| А | й А ОО1191767 (ру, 1Н), 4,22-4,09 (т, 2Н), 3,78-3,39 (т, БН), 3,14 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 2,37-2,18 (т, 7Н), 2,17-1,90 (т, 8Н), 1,85- 1,71 (т, 4Н), 1,60 (т, 7Н), 1,49-1,28 (т, 7Н), 1,27-1,03 (т, 4Н), 0,96 (т, ЗН), 0,89-0,72 (т, АН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,30 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,40-8,25 (т, 1Н), 7,93 (й, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,58-7,18 (т, 7Н), 6,88 (й, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 6,21 (5, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 5,16-4,85 (т, ЗН), 445 А А А 1017,67 | 4,44-4,09 (т, 5Н), 3,83-3,39 (т, 6Н), 3,13 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,72 (т, ЗН), 2,46 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 2,07-1,84 (т, 5Н), 1,77 (т, 4Н), 1,62 (т, 5Н), 1,48-1,32 (т, 5Н), 1,24 (т, 6Н), 0,96 (т, ЗН), 0,88-0,73 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) о: 8,80 (5, 1Н), 8,36 (5, ЗН), 7,91 (рга, 9-72 Гц, 1Н), 7,68 (Бг 5, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,42 - 7,31 (т, 4Н),7,18 (, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,97 - 6,81 (т, ЗН), 6,54 - 6,49 (т, 1Н), 6,02 - 5,687 (т, 1Н), 5,27 (Бг 5, 1Н), 4,96 (д, 957,2 Гц, 1Н), 4,73 - 4,27 (т, 8Н), 3,77 446 МА мА |1083,681 99, 9-40, 10,8 Гц, 1Н), 3,72 - 3,53 (т, 2Н), 3,52 - 3,38 (т, 2Н), 3,35 - 3,26 (т, 1Н), 5,21 - 2,82 (т, 9Н), 2,62 (Бг а, 9-10,8 Гц, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,27 (Бг 5, ЗН), 2,19 - 2,02 (т, ЗН), 2,03 - 1,86 (т, 1Н), 1,82 - 1,57 (т, 4Н), 1,53 - 1,40 (т, ЗН), 0,99 (Бг а, -6,4 Гц, ЗН), 0,87 - 0,78 (т, ЗН).
ІТНЯМР (400МГц, ОМ5О-аб6) б: 8,254, - 7,6 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,716 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,40 (т, 2Н), 7,36 (а, У 2 2,0 Гц, ЗН), 7,28 - 7,19 (т, 2Н), 6,96 - 6,80 (т, ЗН), 6,59 - 6,46 (т, 1Н), 6,15 (а, 9 - 10,8 Гц, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,23 - 5,01 (т, 2Н), 5,01 - 4,87 (т, 1Н), 4,49 (Бг 5, 2Н), 4,42, 9) - 7,6 Гц, 1Н), 4,29 (рга, У - 2,68 Гц, 1Н), 3,70 (а, У - 8,8 Гц, 1Н), 447 МА мА Щ|17105,781 3' єв (рг в, 1Н), 3,25 (Бга, 4 - 11,6 Гц, ЗН), 319- 3,08 (т, 4Н), 3,02 (Бга, У 5 11,6 Гц, 2Н), 2,79 (г а, 9 - 10,8 Гц, 2Н), 2,42 - 2,31 (т, 7Н), 2,30 - 2,24 (т, 4Н), 2,23 - 2,02 (т, 1ОН), 1,99 - 1,93 (т, 2Н), 1,90 - 1,75 (т, ЗН), 1,64 (Бга, У - 10,4 Гц, 2Н), 1,47 (рга, о - 7,2 Гц, 2Н), 1,36 (а, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 1,07 (рг ад, У - 2,4, 9,2 Гц, 2Н), 0,96 (й, У - 6,4
Гц, 2Н), 0,82 (9, У - 6,68 Гц, 4Н) 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 14,12 (5, 1Н), 9,01 - 8,99 (т, 1Н), 8,52 - 8,46 (т, 2Н), 7,91 (а, 9- 8,0 Гц, 1Н), 7,79 - 7,75 (т, 1Н), 7,72 - 7,65 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,22 (а, 9У- 7,2 Гц, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (аа, 9- 2,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, 9- 2,0 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,95 (т, 2Н), 5,20 - 5,09 (т, 2Н), 4,96 - 4,88 (т, мВ А | А АОО11997691 рН), 4,49 (в, 2Н), 4,42 - 4,25 (т, ЗН), 411 - 4,04 (т, 2Н), 3,75 - 3,62 (т, 1Н), 3,49 - 3,38 (т, 2Н), 3,26 - 3,23 (т, ЗН), 3,01 (а, У 11,6 Гц, 2Н), 2,89 - 2,80 (т, 2Н), 2,66 - 3,65 (т, ЗН), 2,27 - 2,09 (т, 7Н), 2,05 - 1,95 (т, ЗН), 1,79 - 1,72 (т, ЗН), 1,49 - 1,37 (т, 2Н), 1,08 - 0,90 (т, 11), 0,83 - 0,74 (т,
ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 9,06 - 8,79 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,43 (а, о - 7,6
Гц, 1Н), 8,22 (9, У - 7,6 Гц, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 8,02 (аа, У - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,48 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,27 (5, 1Н), 6,99 - 6,85 (т, 2Н), 6,49 (5, 2Н), 6,10 - 5,88 (т, 1Н), 4,98 - 4,83 (т, 1Н), 4,39 - 4,24 (т, ЗН), 4,22 - 4,13 (т, ЗН), 3,68 - 443 А А А 1068,69 3,62 (т, 4Н), 3,12 (9, У - 9,2, 17,6 Гц, 2Н), 2,93 - 2,81 (т, 2Н), 2,75 (Бга, У - 9,6 Гц, 1Н), 2,46 (5,
ЗН), 2,40 - 2,35 (т, 1Н), 2,29 - 2,10 (т, 5Н), 2,07 - 1,97 (т, 1Н), 1,89 (рі 5, 1Н), 1,84 - 1,57 (т, 12Н), 1,52 - 1,43 (т, 4Н), 1,38 (а, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,30 - 1,08 (т, ЗН), 1,02 - 0,91 (т, 5Н), 0,85 - 0,73 (т, зн 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 9,03 - 8,93 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,32 (а, - 8,0
Гц, 1Н), 8,26 - 8,16 (т, ЗН), 8,01 (ай, У - 1,6, 8,4
Гц, 1), 7,48 - 7,23 (т, 5Н), 6,97 - 6,86 (т, 2Н), 6,48 (5, 2Н), 6,18 - 6,03 (т, 1Н), 4,88 (би, 9 - 7,2
Гц, 1Н), 4,56 - 4,39 (т, 1Н), 4,35 - 4,09 (т, 6Н), 450 С А МА 11068,69| 3,74 (Бга, У - 8,68 Гц, 2Н), 3,20 - 3,03 (т, 2Н), 2,89 - 2,70 (т, 4Н), 2,44 (5, ЗН), 2,40 - 2,35 (т, 1Н), 2,25 (Бга, у - 4,4 Гц, ЗН), 2,19- 211 (т, 2Н), 2,08 - 2,00 (т, 1Н), 1,88 (гі, 9 - 11,6 Гу, 1Н), 1,682 - 1,55 (т, 12Н), 1,51 - 1,43 (т, 4Н), 1,34 (а, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,25 - 1,05 (т, ЗН), 0,96 (рг а,
У 2 6,8 Гу, 5Н), 0,82 (9, У - 6,68 Гц, ЗН 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,98 (5, 1Н), 8,52 - 8,38 (т, 2Н), 8,29 - 8,13 (т,
ЗН), 8,01 (Бга, У-8,2 Гц, 1Н), 7,51 - 7,32 (т,
АН), 7,26 (рі, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,96 - 6,84 (т, 2Н), 6,48 (рег 5, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 4,96 - 4,87 (т, 1Н), 4,67 (ріг 5, 1Н), 4,36 - 4,26 (т, ЗН), 4,17 (рі 5, ЗН), зл А | А 11068,691 3 8 (рк а, 3 - 3,2 Гц, 2Н), 3,12 (бг в, 2Н), 2,91 2,81 (т, ЗН), 2,79 - 2,70 (т, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,38 - 2,34 (т, 1Н), 2,28 - 2,14 (т, 4Н), 2,06 - 1,98 (т, 1Н), 1,93 - 1,86 (т, 1Н), 1,81 - 1,51 (т, 12Н), 1,49 - 1,31 (т, 6Н), 1,25 - 1,06 (т, ЗН), 1,04 - 0,688 т, 5Н), 0,84. - 0,73 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,05 - 8,90 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,91 (Бга, у - 7,6 Гц, 1Н), 8,26 - 8,15 (т, ЗН), 8,01 (аа, У - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 - 7,26 (т, 5Н), 6,99 - 6,83 (т, 2Н), 6,48 (5, 2Н), 6,17 - 6,01 (т, 1Н), 5,05 - 4,83 (т, 1Н), 4,41 (гії, у - 7,6 Гц, 1Н), 4,31 - 4,10 (т, 452 С А МА 11068,691| 6Н), 3,74 (рга, У - 8,68 Гц, 2Н), 3,15 - 3,05 (т, 2Н), 2,85 - 2,71 (т, АН), 2,44 (5, ЗН), 2,39 - 2,35 (т, 1Н), 2,30 - 2,20 (т, ЗН), 219-210 (т, 2Н), 2,09 - 1,99 (т, 1Н), 1,97 - 1,83 (т, 2Н), 1,81 - 1,55 (т, 12Н), 1,51 - 1,43 (т, 4Н), 1,34 (а,9-7,2 Гц, 2Н), 1,25 - 1,05 (т, ЗН), 0,96 (Бга, 9 - 6,8 Гц, 5Н), 0,83 - 0,73 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,03 - 8,77 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,44 - 8,39 (т, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,18 (5, 2Н), 8,01 (ай, 9 - 1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 - 7,41 (т, 2Н), 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,91 - 7,23 (т, 1Н), 7,01 - 6,87 (т, 2Н), 6,49 (5, 2Н), 6,11 - 5,86 (т, 1Н),4,90(Бг- 7,2 Гц,
АБЗ А А А 1068,691 1Н), 4,46 - 4,24 (т, ЗН), 4,17 (Бгі, У - 6,0 Гц, ЗН), 3,69 - 3,61 (т, АН), 3,19 - 3,08 (т, 2Н), 2,89 (Бга,
У ж 10,4 Гц, 2Н), 2,79 (Бга, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,42 (рі 5, 1Н), 2,33 - 2,05 (т, 5Н), 2,05 - 1,92 (т, 2Н), 1,91 - 1,56 (т, 12Н), 1,50 - 1,40 (т,
АН), 1,37 (9,9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,28 - 1,07 (т, ЗН), 1,05 - 0,90 (т, 5Н), 0,84 - 0,76 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 9,03 - 8,89 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,30 (Бг а, у - 7,6 Гц, 1Н), 8,24 - 8,14 (т, ЗН), 8,01 (бга, 9 - 7,2
Гц, 1Н), 7,50 - 7,21 (т, 5Н), 6,98 - 6,86 (т, 2Н), 6,47 (5, 2Н), 6,16 -6,01 (т, 1Н),4,89(рбг9У- 72
Гц, 1Н), 4,53 - 4,41 (т, 1Н), 4,36 - 4,12 (т, 6Н), 454 МА мА |1068,691 3 75 (рг а, - 8,8 Гц, 2Н), 3,67 - 3,47 (т, 4Н), 3,34 - 3,05 (т, 2Н), 2,94 - 2,74 (т, ЗН), 2,45 (5,
ЗН), 2,26 - 2,13 (т, ЗН), 2,10 - 1,96 (т, 2Н), 1,91 - 1,55 (т, 12Н), 1,53 - 1,44 (т, 4Н), 1,42 - 1,91 (т,
ЗН), 1,29 - 1,09 (т, ЗН), 0,96 (Бга, 9 - 6,8 Гц,
БН), 0,84 - 0,74 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6:9,02 - 8,77 (т, 1Н), 8,49 - 8,38 (т, 2Н), 8,24 - 8,15 (т, ЗН), 8,07 - 7,96 (т, 1Н), 7,47 - 7,34 (т,
АН), 7,32 - 7,24 (т, 1Н), 7,00 - 6,687 (т, 2Н), 6,47 (5, 2Н), 6,10 - 5,86 (т, 1Н), 4,91 (гі, у - 7,2 Гц, 1Н), 4,42 - 4,25 (т, ЗН), 4,23 - 4,14 (т, ЗН), 3,74 - 455 А А А 1068,69 | 3,69 (т, 1Н), 3,64 (Бга, у - 9,6 Гц, 2Н), 3,56 (Бг а,
У ж 12,4 Гц, 2Н), 3,42 (Ьг 5, 1Н), 3,30 - 3,22 (т, 2Н), 3,14 (Бгаа, у - 8,8, 17,2 Гц, 1Н), 2,94 - 2,75 (т, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,28 - 2,10 (т, 4Н), 2,09 - 1,94 (т, 2Н), 1,92 - 1,57 (т, 12Н), 1,49 - 1,35 (т, 6Н), 1,30 - 1,09 (т, ЗН), 1,03 - 0,87 (т, 5Н), 0,85 - 0,76 (т, ЗН 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 9,01 - 8,89 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,29 (Бга, у - 7,6 Гц, 1Н), 8,24 - 8,15 (т, ЗН), 8,01 (да, 9 -1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,52 - 7,23 (т, 5Н), 6,96 - 6,86 (т, 2Н), 6,47 (5, 2Н), 6,15 - 6,04 (т, 1Н), 4,88 (ри, У т 7,2 Гц, 1Н), 4,54 - 4,39 (т, 1Н), 4,35 - 4,08 (т, 456 МА МА 11068,691 6Н), 3,74 (Бга, у - 8,68 Гц, 2Н), 3,63 (бга, У - 10,2
Гц, 2Н), 3,51 - 3,48 (т, 1Н), 3,40 - 3,30 (т, 1Н), 3,29 - 3,05 (т, 2Н), 2,93 - 2,74 (т, ЗН), 2,45 (5,
ЗН), 2,27 - 2,11 (т, 4Н), 2,06 - 1,93 (т, 2Н), 1,87 - 1,55 (т, 12Н), 1,51 - 1,40 (т, 4Н), 1,935(а4,9 - 7,2
Гц, 2Н), 1,27 - 1,09 (т, ЗН), 0,96 (Бгаа, 9 - 6,8 Гц, 5Н), 0,83 - 0,74 (т, ЗН 1Н ЯМР (400 МГц, МеО0б-аб) 6: 8,99 (5, 1Н), 8,41 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,76 (а, 5-6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,35 (т, 5Н), 7,23 (І, 9-72
Гц, 1Н), 6,89 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (аа, У-1,6, 6,0
Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 6,04 - 5,92 (т, 2Н), 5,21 - 5,15 (т, 1Н), 5,14 - 4,86 (т, 2Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 457 А А МА 11120,731 4,37 (І, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,29 (Біг 5, 1Н), 3,80 - 3,64 (т, 1Н), 3,58 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 3,48 - 3,37 (т,
БН), 3,28 - 3,24 (т, 2Н), 3,15 (рі 5, 4Н), 3,01 (Бга,
У-11,6 Гц, 2Н), 2,89 (Біг 5, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,40 (рг 5, 4Н), 2,26 - 2,11 (т, 9Н), 2,06 - 1,63 (т, 8Н), 1,53 (Біг 5, 1Н), 1,38 (а, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,26 - 1,08 т, 2Н), 1,01 - 0,91 (т, ЗН), 0,90 - 0,71 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОр-авб) б: 8,99 (5, 1Н), 8,41 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9-76 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,35 (т, 5Н), 7,23 (І, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,89 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (да, 9У-1,6,6,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 2Н), 6,04 - 5,92 (т, 2Н), 521 -5,15 (т, 1Н), 5,14 - 4,86 (т, 2Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 4,37 (Її, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,29 (Бг зв А | А А О11120,741 5, 1Н), 3,80 - 3,64 (т, 1Н), 3,58 (а, 4-9,6 Гц, 1Н), 3,48 - 3,37 (т, 5Н), 3,28 - 3,24 (т, 2Н), 3,15 (Біг в,
АН), 3,01 (рга, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,89 (Ьг 5, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,40 (Біг 5, 4Н), 2,26 - 2,11 (т, 9Н), 2,06 - 1,63 (т, 8Н), 1,53 (рі 5, 1Н), 1,38 (а, 9-72
Гц, ЗН), 1,26 - 1,08 (т, 2Н), 1,01 - 0,91 (т, ЗН), 0,90 - 0,71 (т, ЗН), 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50-а6) 6: 13,86 (а, У-8,0
Гц, 1Н), 11,35 - 11,06 (т, 1Н), 9,28 - 9,06 (т, 1Н), 8,60 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,94 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,57 - 7,28 (т, 7Н), 7,23 - 712 (т, 1Н), 7,01 - 6,85 (т, 2Н), 6,41-6,27 (т, 1Н), 6,20 - 5,99 (т, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 4,94 - 4,89 (т, АН), 4,81 (5, 2Н), 4,60 (5, з59| А | А 11158,631 5), 4 44. - 4,26 (т, 2Н), 3,87 - 3,58 (т, 5Н), 3,52 - 3,48 (т, 4Н), 3,42 - 3,91 (т, 1Н), 3,27 - 2,99 (т,
АН), 2,52 (9, 952,0 Гц, 1Н), 2,46 (5, 5Н), 2,37 - 2,31 (т, 1Н), 2,24 (а, 9-72 Гц, ЗН), 2,11 - 1,63 (т, 7Н), 1,50 - 1,33 (т, ЗН), 1,02 - 0,92 (т, ЗН), 0,89 - 0,75 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 8,68 (5, 1Н), 7,91 (а, У - 6,0 Гц, 1Н), 7,55 (да, -1,6,8,2 Гц, 1Н), 7,44 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 - 7,29 (т, 4Н), 7,04 (ад, у - 0,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,92 - 6,84 (т, 1Н), 6,34 (ад, 9 -2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,02 (а, У - 2,0 ГЦ, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 5,45 - 5,24 (т, 2Н), 5,084, - 7,2 Гц, 1Н), 4,78 (5, 2Н), 4,66 (да, У -6,0, 8,2 Гц, 1Н), 4,41 - 4,32 (т, АН), 4,25 - 4,20 (т, 2Н), 3,94 - 3,687 (т, зво А | С А 1Н), 3,84 - 3,75 (т, 1Н), 3,70 (бга, 4 - 5,2 ГЦ, 2Н), 3,74 - 3,58 (т, 87Н), 3,57 - 3,53 (т, 2Н), 3,52 - 3,45 (т, 2Н), 3,39 (5, 4Н), 3,28 - 3,22 (т, 2Н), 3,19 - 3,13 (т, 2Н), 2,88 - 2,73 (т, 4Н), 2,70 - 2,61 (т, 2Н), 2,54 (5, 4Н), 2,48 - 2,41 (т, БН), 2,28 - 2,19 (т, ЗН), 2,14 - 2,06 (т, ЗН), 1,87 (Ьг ад, У - 2,0, 4,4 Гц, 1Н), 1,50 (а, У - 7,2 Гц, ЗН), 1,04 (а, - 6,8 Гц, ЗН), 0,94 (а, У - 6,68 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н-ЯМР (300 МГц, СОЗОбБ, рріт) б 8,85 (5, 1 Н), 7,74 (5, 1 Н), 7,42 (т, 5 Н), 7,24 (в, 1 Н), 7,14 (5,1
Н), 6,92 (4,494-9 Гц, 2 Н), 6,58 (5, 1 Н), 6,41 (5, 1
Н), 6,23 (5, 1 Н), 6,07 (в, 1 Н), 4,59 (5, 1 Н), 4,44 461 МА мА 1067671 (5, 4 Н), 4,41 (т, 6 Н), 3,56 (т, З Н),3,29 (в, 1 Н), 3,22 (5, 4 Н),3,10 (5, 4 Н), 2,46 (т, 2 Н), 2,82 (5,6
Н), 2,17 ( т, 7 Н), 2,05 (5, 6 Н), 1,95 (т, З Н), 1,50 5,2 Н), 1,31 ( 5, 1 Н), 1,07 (з, З Н), 0,94 (т, 4 Н 1Н-ЯМР (300 МГц, СОЗОбБ, ррт) б 8,87 (5, 1 Н), 7,14(а,9-9 Гц, 1 Н), 7,57 (т, 5 Н), 7,32(а4,9-9
Гц, 1 Н), 7,14 (а,9-9 Гу, 1 Н), 6,92 (5, 2 Н), 6,89 (5, 1 Н), 6,38 (т, 1 Н), 6,19 (в, 1 Н), 6,02 (5,1 Н), 4,80 (5, 1 Н), 4,52 (5, 1 Н), 4,40 (т, 6 Н), 3,67 (т, з62| А | С А 11967671 Н), 3,47 (8, 1 Н), 3,32 (в, 1 Н), 3,27 (т, 1 М), 3,18 (т, 2 Н), 2,94 (5, 4 Н), 2,45 ( т, 5 Н), 2,25 (т, 6 Н), 2,04 (5, 5 Н), 1,94 (т, З Н), 1,67 (5,2 Н), 1,30 ( 5, З Н), 1,07 (5, 1 Н), 1,05 (5, З Н), 0,90 (т, 4 н 1ТН ЯМР (300 МГц, Метанол-аа4) б (рріт): 8,89 (а, 29,2 Гц 1Н), 8,61 (а, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 8,00 (а, У - 6,2 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,55 - 7,34 (т,
АН), 7,28, - 7,2 Гц, 1Н), 6,93, У - 7,9 Гц, 2Н), 6,49(а,94-6,2 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,31 (а, У - 463 МА МА 11069,6615,5 Гц, 1Н), 4,97 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 4,59 (й, У 2 7,0
Гц, ЗН), 4,43 (5, 2Н), 3,80 (й, 9 - 9,1 Гц, ЗН), 3,71 (5, 6Н), 3,65 (й, У - 4,2 Гц, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 3,13 (т, 2Н), 2,54-2,44 (т, 8Н), 2,41 (5, ЗН), 2,05 (5, 7Н), 1,51 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,08 (а, - 6,7 Гц, зн), 0,90 (ад, 9 - 19,4, 6,7 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,13 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,04-7,95 (т, 2Н), 7,57-7,25 (т, 6Н),7,15-6,89 (т, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 6,12-6,03 (т, ЗН),5,15-4,73 (т, 5Н), 4,40-4 24 (т, зр А | А 11069,661 БЦ), 373 (в, 1Н), 3,47 (в, 2Н), 3,01 (в, 2Н) 2,68 (5, 4Н), 2,35 (5, 5Н), 2,21 (з, 6Н), 1,98 (5, 4Н), 1,81 (5, ЗН), 1,42 (5, 5Н), 1,27 (5, 2Н), 0,99-0,83 т, 7Н).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 9,03 - 8,79 (т, 1Н), 8,53 - 8,37 (т, 2Н), 8,18 (а, 16,8 Гц, ЗН), 8,00 (а, 957,6 Гц, 1Н), 7,50 - 7,33 (т, 4Н), 7,26 (І, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,97 - 6,88 (т, 2Н), 6,51 (5, 2Н), 6,12 - 5,87 (т, 1Н), 4,97 - 4,85 (т, 1Н), 4,41 - 4,25 (т, ЗН), 4,19 (в, ЗН), 3,74 - 3,61 з65|ф А | А |1040,67 (р, вн), 3,17 (9, У-8,8 Гц, 1Н), 2,99 - 2,84 (т,
ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,40 - 2,32 (т, ЗН), 2,22 (а, 927,2 Гц, ЗН), 2,12 (5, 2Н), 2,08 - 1,97 (т, 5Н), 1,87 - 1,74 (т, ЗН), 1,72 - 1,61 (т, 5Н), 1,48 - 1,35 (т, ЗН), 0,95 (й, 9-64 Гц, 5Н), 0,85 - 0,74 (т,
ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 9,02 - 8,89 (т, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,32 (а, У-7,6
Гц, 1Н), 8,19 (а, 9У-59,6 Гц, 2Н), 8,14 (5, 1Н), 8,00 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,51 - 7,23 (т, 5Н), 6,96 - 6,88 (т, 2Н), 6,53 (5, 2Н), 6,17 - 5,99 (т, 1Н), 5,16 - 466 МА мА |1040,651 4 во (т, 2Н), 4,45 - 4,11 (т, ВН), 3,78 - 345 (т, бН), 3,25 - 3,02 (т, 2Н), 2,96 - 2,80 (т, 1Н), 2,57 (5, 2Н), 2,47 - 2,42 (т, 5Н), 2,31 - 2,01 (т, 9Н), 1,96 - 1,54 (т, 8Н), 1,48 - 1,31 (т, ЗН), 0,96 (а, -6,4 Гу, 5Н), 0,84 - 0,73 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6:9,00 - 8,78 (т, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,41 (а, 0-7,6
Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-40 Гц, 2Н), 7,99 (а, 957,2 Гц, 1Н), 7,48 - 7,24 (т, 5Н), 6,96 - 6,89 (т, 2Н), 6,54 (5, 2Н), 6,10 - 5,90 (т, 1Н), 5,14 - 4,86 (т, 2Н), 467 А А С А 1040,66 | 4,42 - 4,15 (т, 6Н), 3,73 - 3,64 (т, 2Н), 3,64 - 3,55 (т, 2Н), 3,46 (5, 2Н), 3,21 (5, 2Н), 2,96 - 2,78 (т,
ЗН), 2,56 (5, 1Н), 2,51 - 2,49 (т, 1Н), 2,45 (в, ЗН), 2,37 - 211 (т, 8Н), 2,11 - 1,86 (т, 4Н), 1,81 - 1,61 (т, 6Н), 1,47 - 1,33 (т, ЗН), 1,08 - 0,92 (т, 5Н), 0,85 - 0,77 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6:9,01 - 8,88 (т, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,32 (а, У-7,6
Гц, 1Н), 8,20 (й, 9-2,4 Гц, 2Н), 8,13 (5, 1Н), 7,99 (ад, 91-1,6, 92-84 Гц, 1Н), 7,53 - 7,18 (т, 5Н), 6,98 - 6,87 (т, 2Н), 6,54 (5, 2Н), 6,15 - 6,03 (т, 1Н), 5,13 - 4,83 (т, 2Н), 4,54 - 4,30 (т, ЗН), 4,29 - 468 МА МА 11040,66 | 4,14 (т, ЗН), 3,75 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,64 - 3,52 (т, 2Н), 3,48 (ай, 91-44, 092-104 Гц, 4Н), 3,31 - 3,28 (т, 2Н), 2,93 - 2,81 (т, 2Н), 2,52 (а, 9У-1,6
Гц, 2Н), 2,46 - 2,44 (т, ЗН), 2,36 - 2,14 (т, 7Н), 2,13 - 1,687 (т, 4Н), 1,82 - 1,57 (т, 6Н), 1,48 - 1,32 (т, ЗН), 0,96 (а, 9-64 Гц, 5Н), 0,84 - 0,72 (т,
ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 9,06 - 8,86 (т, 1Н), 8,29 - 8,16 (т, 1Н), 7,92 (Бга, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,77 (бга, у - 4,6 Гц, 1Н), 7,67 - 7,47 (т, 2Н), 7,46 - 7,39 (т, 2Н), 7,33 (бга, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,28 - 7,19 (т, 1Н), 6,93 - 6,81 (т, 2Н), 6,52 (Бга, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 6,20 - 6,09 (т, 2Н), 5,97 (Біг 5, 2Н), 5,24 - 5,08 (т, 1Н), 5,01 - 4,85 (т, 1Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 4,43 (рі 5, 1Н), 4,29 (рг аа, у - 1,6, 469 МА мА Щ|1127,731 36 гу, 1Н), 3,69 (вга, / - 8,4 Гц, 1Н), 3,55 (бгв,
ЗН), 3,25 (Ьг 5, 4Н), 3,02 (га, У - 12,0 Гц, 2Н), 2,97 - 2,82 (т, 2Н), 2,68 (рі 5, ЗН), 2,46 (Біг 5, 6Н), 2,34 (Біг 5, 1Н), 2,32 - 2,24 (т, 2Н), 222-211 (т,
БН), 2,10 - 2,02 (т, 2Н), 1,98 (Ббга, У-1,2 Гц,
ЗН), 1,88 - 1,72 (т, 5Н), 1,65 (даа, У - 2,4, 4,4, 7,2 Гц, 1Н), 1,52 - 1,29 (т, 7Н), 0,97 (га, у - 5,6
Гц, 2Н), 0,89 - 0,71 (т, 4Н 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б (рріт): 8,67 (5, 1Н), 8,22 (4,9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,71 (ак, У 2 7,9, 2,8
Гц, 1Н), 7,53-7,33 (т, 5Н), 7,32-7,24 (т, 1Н), 6,93 (9 -8,0 Гц, 2Н), 6,54 (1,9 - 2,8 Гц, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 5,16-4,91 (т, ЗН), 4,64-4,55 (т, ЗН), 4,46- 470 МА МА 11069,66 | 4,40 (т, 2Н), 3,80 (4,9 -9,2 Гц, 1Н), 3,73 (а, У - 10,4 Гц, 2Н), 3,69-3,36 (т, 8Н), 3,26-3,16 (т, ЗН), 2,63-2,50 (т, 4Н), 2,47 (ріг, ЗН), 2,44-2,36 (т, 1Н), 2,33-2,14 (т, 5Н), 2,13-2,03 (т, 2Н), 1,99- 1,90 (т, ЗН), 1,50 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,07 (й, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (да, У - 12,4, 6,7 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,15 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,41 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,29 (а,
У 2,3 Гц, 1Н), 7,97-7,88 (т, 1Н), 7,55-7,32 (т, 5Н),7,24(,9-7,8 Гц, 1Н), 6,87 (9-91 Гц, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 6,10-6,01 (т, ЗН), 5,10 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,06-4,88 (т, 2Н), 4,84 (рів, 2Н), пра с А 11069,651 4 да. 4 об (т, ЗН), 4,25-4,22 (т, 2Н), 3,74-3,61(т, 2Н), 3,49-3,43 (т, 1Н), 3,07 (й, у - 11,5 Гц, 2Н), 2,77 (ргв, ЗН), 2,67 (рів, 2Н), 2,48-2,38 (т, 7Н), 2,30-2,11 (т, 6Н), 2,08-1,95 (т, ЗН), 1,85-1,76 (т,
ЗН), 1,49-1,36 (т, 6Н), 0,97 (й, 9 - 6,4 Гц, ЗН), 0,83 (і, У - 8,6 Гц, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 9,02 - 8,96 (т, 1Н), 8,21 - 8,15 (т, 2Н), 7,92 (й,
У 8,0 Гц, 1Н), 7,76 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,46 (т, 2Н), 7,45 - 7,39 (т, 2Н), 7,32(а,9У - 8,4 Гц, 1Н), 7,26 - 7,19 (т, 1Н), 6,91 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (аа, У -1,6,6,0 Гц, 1Н), 6,16 - 6,10 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,18 (дип, У - 6,8 Гц, 1Н), 5,08 - 4,94 (т, 1Н), 4,89 (дпшіп, У 2 7,2 Гц, 1Н), 4,53 - 4,47 (т, 2Н), 4,42, - 7,6 Гц, 1Н), 4,32 -4.23 (т, 1Н), 472 МА МА 11119,74| 3,68 (Бга, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 3,61 (Бга, 9 - 3,2 Гц, 2Н), 3,49 - 3,38 (т, 2Н), 3,30 - 3,21 (т, ЗН), 5,02 (Бга, у 2 11,6 Гц, 2Н), 2,86 (га, у - 10,4 Гц, 2Н), 2,79 - 2,67 (т, 2Н), 2,53 (й, У - 2,0 Гц, 2Н), 2,48 - 2,44 (т, 5Н), 2,32 - 2,22 (т, 1Н), 2,22 - 2,09 (т, бН), 2,08 - 1,92 (т, 5Н), 1,81 (ааа, у - 5,2, 7,2, 12,8 Гу, 1Н), 1,68 - 1,56 (т, 4Н), 1,46 (рга, у - 7,2 Гц, 1Н), 1,36 (а, У - 7,2 Гц, ЗН), 1,09 (Бг ад, у -6,0, 12,0 Гц, 6Н), 0,96 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 0,83
Бга, У - 6,68 Гц, ЗН), 0,75 (а, У - 6,8 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,98 (5, 1Н), 8,38 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,91 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,76 (а, У -6,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,41 (т, ЗН), 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,51 (аа, У - 1,6, 6,0 Гц, 1Н), 6,16 - 6,07 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,17 (дшіп, У - 6,4 Гц, 1Н), 5,06 - 4,84 (т, 2Н), 4,48 (рі 473 А А А А 111974 |5; 2Н), 4,36 (І, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,28 (Ьг 5, 1Н), 3,71 ' (Бг аа, - 4,2, 10,4 Гу, 1Н), 3,63 - 3,53 (т, 4Н), 3,46 - 3,36 (т, ЗН), 3,25 (Бга, у - 11,2 Гц, ЗН), 3,01 (га, у - 11,2 Гц, 2Н), 2,85 (Бга, у - 10,4 Гц, 2Н), 2,72 (ри, у - 11,6 Гц, 2Н), 2,45 (5, 4Н), 2,22 - 2,09 (т, 6Н), 2,05 - 1,91 (т, 5Н), 1,79 (ада, о - 4,8, 8,0, 12,8 Гц, 1Н), 1,63 (бгї, У - 11,6 Гц, 4Н), 1,56 - 1,41 (т, 2Н), 1,39 - 1,27 (т, ЗН), 1,17 - 1,04 т, 6Н), 0,99 - 0,90 (т, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6:8,99 (5, 1Н), 8,39 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,92 (9,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,76 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,44 (а, - 8,0 Гц, 2Н), 7,41 - 7,35 (т, 2Н), 7,23 (0,9 -7,6 Гц, 1Н), 6,91 - 6,81 (т, 2Н), 6,52 (Ба, у -5,2 Гц, 1Н), 6,16 - 6,08 (т, 2Н), 6,02 - 5,92 (т, 2Н), 5,10 (а, У - 3,6 Гу, 1Н), 4,99 - 4,89 (т, 1Н), 4,49 (ріг 5, 2Н), 4,37 (І, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,29 (Бга, 474 А А А А 1121,7219 2,0 Гц, 1Н), 3,72 (да, У - 4,4,10,4 Гц, 1Н), 3,57 (Бга, у - 10,0 Гц, 2Н), 3,52 - 3,36 (т, 5Н), 3,25 (Бга, 9 - 11,2 Гц, 2Н), 3,02 (бга, у - 11,6 Гц, 2Н), 2,93 (рії, У - 10,0 Гц, 2Н), 2,71 - 2,62 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,40 - 2,32 (т, ЗН), 2,16 (рг аа,
У -6,8, 18,0 Гц, 6Н), 2,09 - 1,89 (т, 6Н), 1,79 (ада, - 5,2, 8,0, 12,4 Гц, 5Н), 1,68 - 1,57 (т, 1Н), 1,49 - 1,34 (т, 7Н), 1,00 - 0,91 (т, ЗН), 0,86 - 0,75 (т, ЗН 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-а6) б:9,13 - 8,90 (т, 1Н), 8,64 - 8,43 (т, 1Н), 8,25 (й,
У 7,6 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,92(а,9-8,0 Гц, 1н), 7,76 (а, -6,0 Гц, 2Н), 7,70 - 7,65 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,231, - 7,6 Гц, 1Н), 6,95 - 6,79 (т, 2Н), 6,52 (Бга, У -4,8 Гц, 1Н), 6,20 - 6,07 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,23 - 5,00 (т, 1Н), 4,99 - 4,86 (т, 1Н), 4,49 (Бг 5, 2Н), 4,41 (1,3 - 7,6 Гц, 1Н), 475 МА МА 11122,7214,31 - 4,21 (т, 1Н), 3,68 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 3,59 - 3,50 (т, 5Н), 3,28 - 3,22 (т, 7Н), 3,02 (Бга, У - 11,6 Гу, 2Н), 2,97 - 2,81 (т, 2Н), 2,67 - 2,65 (т,
ЗН), 2,43 - 2,37 (т, ЗН), 2,26 (рг аа, - 2,152
Гц, 1Н), 2,16 (Бгаа, у - 6,6, 16,8 Гц, 5Н), 2,10 - 2,01 (т, ЗН), 2,00 - 1,92 (т, 2Н), 1,67 - 1,70 (т,
БН), 1,68 - 1,58 (т, 1Н), 1,53 - 1,33 (т, 7Н), 0,96 (а, 2 - 6,4 Гц, 2Н), 0,85 - 0,79 (т, ЗН), 0,75 (й, у - 6,8 Гц, 1Н)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса
ТНЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 9,00 (5, 1Н), 8,53 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,47 (й, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,92 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,83 - 7,74 (т, 2Н), 7,73 - 7,67 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,26 - 7,19 (т, 1Н), 6,91 - 6,81 (т, 2Н), 6,55 - 6,48 (т, 1Н), 6,16 - 6,08 (т, 2Н), 6,01 - 5,92 (т, 2Н), 5,24 - 4,98 (т, 2Н), 4,94 (Бгі, у - 7,2 Гу, 1Н), 4,49 (Ьг 5, 2Н), 4,36 (І, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,31 - 4,24 (т, 1Н), мврА|А с А 11227213 71 (ргад, 7 - 40, 10,8 Гц, 1Н), 3,57 (бга, 4 - 10,0 Гц, 2Н), 3,52 - 3,38 (т, 4Н), 3,25 (Бга, о - 11,2 Гц, 2Н), 3,02 (Бга, У - 12,0 Гц, 2Н), 2,94 (Ьг 19 9,6 Гц, 2Н), 2,70 (Ьг 5, 1Н), 2,66 (5, ЗН), 2,47 - 2,36 (т, 2Н), 2,30 - 2,10 (т, 7Н), 2,08 (5, 1Н), 1,79 (рг да, У - 4,8, 8,2 Гц, 5Н), 1,70 - 1,57 (т, 1Н), 1,52 - 1,33 (т, 7Н), 1,24 (з, 1Н), 0,95 (Бга, - 6,4 Гц, ЗН), 0,79 (а, У - 6,68 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,93 - 8,24 (т, 1 Н), 7,91 (а, 9-6,8 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 9-6,0 Гц, 1 Н), 7,50 - 7,40 (т, 2 Н), 7,39 - 7,32 (т, З Н), 7,27 - 7,19 (т, 2 Н), 6,93 - 6,79 (т,
ЗН),6,55-645(т,1 Н), 6,17 -6,08(т, 2 Н), 5,97 (5, 2 Н), 5,16 (т, 1 Н), 5,10 (а, 9-40 Гц, 1 Н), 4,97 - 4,89 (т, 1 Н), 4,55 - 4,46 (т, 2 Н), 4,42 (ї, 928,0 Гц, 1 Н), 4,27 (т, 1 Н), 3,88 - 3,79 (т, 1 Н),
АТ МА мА |1704,7613 68 (4, /-8,8 Гц, 1 Н), 3,56 - 3,48 (т, 4 Н), 3,46 - 3,41 (т, 4 Н), 3,24 (а, 9-12,0 Гц, 2 Н), 3,01 (а,
У-12,0 Гц, 2 Н), 2,97 -2,78 (т, 2 Н), 2,71 - 2,61 (т, З Н), 2,38 (5, 2 Н), 2,35 - 2,30 (т, З Н), 2,29 - 2,25 (т, 4 Н), 2,22 - 2,08 (т, 6 Н), 2,07 - 1,90 (т, 4 Н), 1,86 - 1,71 (т, 4 Н), 1,46 (а, 90-7,2 Гц, 1 Н), 1,36 (а, 9-7,2 Гц, З Н), 0,95 (а, 9-6, Гц, 2 Н), 0,81 (а, У-6,8 Гц, З Н), 0,75 (а, У-6,8 Гц, 1 Н) 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) о: 8,80 - 8,40 (т, 1 Н), 7,91 (а, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 7,16 (а, 9-6,0 Гц, 1 Н), 7,49 (5, 1 Н), 7,44 - 7,33 (т, 4 Н), 7,27 - 7,19 (т, 2 Н), 6,81 - 6,93 (т, З Н), 6,51 (а, 9-4,8 Гц, 1 Н), 6,16 - 6,08 (т, 2 Н), 6,02 - 5,90 (т, 2 Н), 5,24 - 4,89 (т, З Н), 4,49 (в, 2 Н), 4,40 - 4,33 (т, 1 Н), 4,28 (5, 1 Н), 3,72 (аа, мврА | А с А Щ11104,761 др-10,8, 4,0 Гц, 1 Н), 3,56 (4, 4-9,6 ГЦ, 2 Н), 3,50 - 3,39 (т, 4 Н), 3,25 (а, 9У-12,0 Гц, З Н), 3,01 (а, 212,0 Гц, 2 Н), 2,93 (т, 2 Н), 2,74 (5, 1 Н), 2,44- 2,38 (т, З Н), 2,28 - 2,26 (5, З Н), 2,33 - 1,91 (т, 12 Н), 1,88 - 1,75 (т, 5 Н), 1,67 (5, 1 Н), 1,53 - 1,23 (т, 7 Н), 1,00 - 0,92 (т, З Н), 0,84 - 0,76 (т,
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб,ррт) 5 8,99 (т, у - 9,0, 3,1 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,38 (т, У - 7,5, 2,3
Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,04 (т, У - 5,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,91 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,80-7,62 (т, ЗН), 7,50 (5, 1Н), 7,26 -7,10 (т, ЗН), 6,85 (т, У - 13,5, 7,6 Гц, 2Н), 6,54 (т, -6,2,21 Гц, 1), б18(а,9- 21
Гц, 1Н), 6,07 (а, У - 3,1 Гц, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,30 (р, -6,0 Гу, 1Н), 4,92 (т, У - 12,7,6,9, 5,9 Гц, 479 МА МА 11089,6312Н), 4,50 (5, 2Н), 4,41 (її, У - 7,8 Гц, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 4,16-4,08 (т, 2Н), 3,74 (а, - 8,7 Гц, 1Н), 3,55 (а, У - 10,1 Гу, 1Н), 3,45 (т, У - 9,3, 3,5 Гц, 2Н), 3,24 (І, У - 9,6 Гц, 4Н), 3,02 (а, У - 11,6 Гу, 2Н), 2,65 (9, У - 8,1 Гц, ЗН), 2,54-2,21 (а, 8Н), 1,74 (т, У - 12,6, 7,9, 4,9 Гц, 2Н), 1,48 (4,9 - 7,0
Гц, 1Н), 1,38 (т, У - 7,2, 3,2 Гц, 2Н), 1,23 (5, 1Н), 1,10 (а, - 6,2 Гц, 2Н), 1,09-0,96 (т, ЗН), 0,83 (5,
ЗН), 0,81-0,72 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-авб,ррт): 5 8,99 (5, 1Н), 8,52 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 8,48 (й, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 8,05 (а, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,69(а,9У -8,2 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,26-7,12 (т, ЗН), 6,85 (т, У) - 13,4, 7,8 Гц, 2Н), 6,57-6,51 (т, 1Н), 6,18(а4,9 21 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,31 (р, -61 Гц, 1Н), 4,93 (, У - 6,7 Гц, 2Н), 4,36-4,28 (1, 9) - 7,9 Гц, 2Н), 4,15(т, у - 21,3, 10,4, 5,4 Гц, 1Н), 3,74-3,60 зво А | А 11989,631 р, 1Н), 349-340 (т, 2Н), 3,25 (й, 4 « 11,5 ГЦ, 2Н), 3,02 (9, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 2,61 (5, 2Н), 2,54 (9, У - 5,6 Гц, ЗН), 2,29 -2,13 (т,
ЗН).2,12-2,05(т,4Н),2,10 (а, 9 - 20,2 Гц, 1Н), 2,00-1,93 (т, ЗН), 1,76 (т, У - 13,3, 8,3, 4,7 Гц, 2Н), 1,48 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,41 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 1,11 (а, У - 12,1, 10,7, 6,3 Гц, 1Н), 1,07-0,96 (т, 1Н), 0,95 (й, У - 6,7 Гц, ЗН), 0,85-0,76 (т,
ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) б: 8,78 - 8,73 (т, 1Н), 8,34 (ріг 5, 1Н), 7,75 -- 7,52 (т, 2Н), 7,37 (5, 1Н), 7,35 - 7,26 (т, ЗН), 7,20 (5, 1Н), 7,12 (957,6 Гц, 1Н), 6,84 - 6,73 (т, 2Н), 6,44 (рг а, 9-6,0 Гц, 1Н), 6,13 - 6,08 (т, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 4,97 - 4,87 (т, 1Н), 4,64 - 4,52 (т, 1Н), 481 А А МА 955,56 | 4,47 - 4,25 (т, АН), 4,05 - 3,95 (т, 1Н), 3,83 - 3,69 (т, 1Н), 3,66 - 3,38 (т, ЗН), 5,28 - 3,22 (т, ЗН), 3,17 - 3,12 (т, 1Н), 3,07 - 2,89 (т, ЗН), 2,77 - 2,63 (т, 2Н), 2,41 - 2,34 (т, ЗН), 2,91 (5, 1Н), 2,17 - 2,13 (т, 1Н), 2,12 - 2,08 (т, ЗН), 2,06 - 2,02 (т, 2Н), 1,95 - 1,77 (т, ЗН), 1,52 - 1,36 (т, ЗН), 1,04 - 0,93 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) б: 8,90 - 8,686 (т, 1Н), 8,44 (ріг 5, 1Н), 7,81 - 7,69 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 7,45 - 7,32 (т, АН), 7,27 - 7,21 (т, 1Н), 6,93 - 6,687 (т, 2Н), 6,57 (ай, 9У-1,9, 6,2 Гц, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 6,24 -6,15 (т, 1Н), 5,04 - 4,93 (т, 1Н), 4,83 - 4,66 (т, 1Н), 4,64 - 4,49 (т, 482 МА МА 955,56 | 4Н), 4,48 - 4,36 (т, 1Н), 4,22 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,82 - 3,53 (т, ЗН), 3,44 - 3,35 (т, ЗН), 3,91 - 3,26 (т, 2Н), 3,21 - 3,12 (т, 2Н), 2,97 - 2,81 (т, 2Н), 2,61 - 2,51 (т, 1Н), 2,50 - 2,45 (т, ЗН), 229-227 (т, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,22 - 2,14 (т, ЗН), 2,11- 2,06 (т, 1Н), 2,01 - 1,92 (т, 1Н), 1,58 - 1,44 (т,
ЗН), 0,98 - 0,83 (т, ЗН 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 9,02 - 8,96 (т, 1Н), 8,40 (рга, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,97 - 7,90 (т, 1Н), 7,66 - 7,57 (т, 1Н), 7,52 - 747 (т, 1Н), 7,46 - 7,41 (т, 2Н), 7,40 - 7,31 (т, ЗН), 7,03 - 6,93 (т, 2Н), 6,84 - 6,72 (т, 2Н), 6,27 (а, У т 7,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 5,26 - 5,18 (т, 1Н), 4,93 - 4,75 (т, ЗН), 4,66 - 4,48 (т, ЗН), 4,47 - 440 483 МА мА 1118661 рН), 4,34 - 4.23 (т, ЗН), 3,81 (бга, 4 - 8,8 Гц,
АН), 3,63 - 3,56 (т, 6Н), 3,45 (Бг ад, У - 4,4, 9,6
Гц, 2Н), 3,23 - 3,08 (т, 4Н), 2,45 (5, ЗН), 2,44 - 2,40 (т, 2Н), 2,31 - 2,20 (т, ЗН), 2,12 - 1,94 (т,
АН), 1,93 - 1,72 (т, ЗН), 1,63 - 1,50 (т, 1Н), 1,36 (а, У - 7,2 Гц, ЗН), 0,98 (а, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,84 (а, У - 6,8 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6:9,02 - 8,97 (т, 1Н), 8,42 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9 2 7,2 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,49 - 7,45 (т, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,42 - 7,35 (т, ЗН), 7,05 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,98 (ї, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,86 (т, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 6,24 484 А А С А 1118,661 (5, 1Н), 5,27 - 5,19 (т, 1Н), 4,97 - 4,83 (т, ЗН), 4,75 - 4,56 (т, ЗН), 4,42 - 4,24 (т, ЗН), 3,76 - 3,42 (т, 7Н), 3,38 - 3,12 (т, 4Н), 3,07 - 2,82 (т, 1Н), 2,55 - 2,52 (т, 5Н), 2,47 - 2,39 (т, 5Н), 2,30 - 2,17 (т, ЗН), 2,10 - 1,88 (т, 5Н), 1,84 - 1,60 (т, ЗН), 1,49 - 1,36 (т, ЗН), 1,01 - 0,94 (т, ЗН), 0,89 - 0,78 т, ЗН 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,03 - 8,96 (т, 1Н), 8,49 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,35 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,91 (а, - 7,2 Гц, 1Н), 7,79 - 7,63 (т, ЗН), 7,49 (5, 1Н), 7,22, у - 7,6
Гц, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (аа, У - 1,6, 6,0
Гц, 1Н), 6,16 - 6,10 (т, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,97 (в, 2Н), 5,25 - 5,01 (т, 2Н), 4,97 - 4,82 (т, 1Н), 4,54 - 4,45 (т, 2Н), 4,44 - 4,35 (т, 1Н), 4,32- 4,21 (т, 2Н), 4,19 - 4,07 (т, 2Н), 3,74 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 485 МА мА |1068,661 3 60 - 3,52 (т, 1Н), 3,47 (рг ад, У - 4,8, 10,8 ГЦ, 1Н), 3,24 (га, у - 11,6 Гц, 2Н), 3,18 - 3,09 (т, 1Н), 3,01 (Бга, 9 5 11,6 Гц, 2Н), 2,67 - 2,63 (т,
ЗН), 2,31 - 2,23 (т, 5Н), 2,20 - 2,14 (т, 2Н), 2,08 - 2,02 (т, 1Н), 1,99 - 1,82 (т, 5Н), 1,78 - 1,66 (т,
ЗН), 1,64 - 1,46 (т, ЗН), 1,38 (а, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 1,34 - 1,24 (т, 1Н), 1,15 - 1,03 (т, 2Н), 0,99 - 0,88 (т, 4Н), 0,86 - 0,78 (т, ЗН), 0,75 (а, 9 - 6,8 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 9,00 (5, 1Н), 8,55 - 8,46 (т, 2Н), 7,92 (а, У - 7,2 Гц, 1Н), 7,80 - 7,74 (т, 2Н), 7,73 - 7,66 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,26 - 7,19 (т, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (аа, у -1,6,6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,22 - 5,04 (т, 2Н), 4,93 (аціп, т 7,2 Гц, 1Н), 4,49 (Бг5, 2Н),4,35(,9-8,0 Гц, вв А | А 11068,661. рн), 4 30 - 4,22 (т, 2Н), 4,19 - 4,10 (т, 2Н), 3,72 - 3,60 (т, 2Н), 3,47 - 3,41 (т, 2Н), 3,24 (Бга, у - 11,2 Гц, 2Н), 3,19 - 3,12 (т, 1Н), 3,01 (Бга, о - 11,2 Гц, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 2,30 - 2,15 (т, 7Н), 2,06 - 1,687 (т, 5Н), 1,79 - 1,69 (т, ЗН), 1,59 (а, У - 6,4
Гц, 2Н), 1,50 - 1,30 (т, 4Н), 1,20 - 1,06 (т, 2Н), 1,01 - 0,89 (т, 5Н), 0,85 - 0,74 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 9,01 - 8,96 (т, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,29 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 7,94 - 7,88 (т, 1Н), 7,76 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,47 (т, 1Н), 7,44 - 7,38 (т, 2Н), 7,31 (а, - 8,4 Гц, 2Н), 7,25 - 7,18 (т, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,52 (ад, о - 2,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, У - 2,8 Гц, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,25 - 4,96 (т, 2Н), 4,94 - 4,80 (т, 1Н), 4,51-445(т,2Н), 441 4,9 - 7,6
Гц, 1Н), 4,31 - 4,22 (т, 2Н), 4,19 - 4,09 (т, 2Н), 487 МА мА |1067,6713 74 (4,4 - 8,8 ГЦ, 1Н), 3,58 - 3,47 (т, ЗН), 3,26 (Бе 5, 2Н), 3,18 - 3,13 (т, 1Н), 3,01 (Бга, У - 11,6
Гц, 2Н), 2,47 - 2,44 (т, ЗН), 2,91 - 2,21 (т, 5Н), 2,21- 2,14 (т, 2Н), 2,09 - 2,01 (т, 1Н), 1,97 - 1,83 (т, 4Н), 1,77 (даа, У - 4,8, 7,6, 12,68 Гц, 1Н), 1,69 (Бга, у - 13,2 Гц, 2Н), 1,63 - 1,52 (т, 2Н), 1,45 (а,
У 7,2 Гц, 1Н), 1,38 - 1,91 (т, ЗН), 1,17 - 1,03 (т, 2Н), 0,98 - 0,88 (т, 4Н), 0,82 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,75 (а, -6,8 Гц, 1Н) 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6:9,01 - 8,96 (т, 1Н), 8,45 - 8,38 (т, 1Н), 7,92 (аа, -1,2,8,0 Гц, 1), 7,77 (а, -6,0 Гц, 1), 7,50 (5, 1Н), 7,44 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,26 - 7,19 (т, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,52 (да, -2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,23 - 5,00 (т, 2Н), 4,97 - 4,84 (т, 1Н), 4,49 (Біг 5, 2Н), 4,36 (1,9 - 8,0 зв А | А с А 11067671 гу 1р), 4,32 - 4,24 (т, 2Н), 4,15 (Бгї, 4) - 6,8 ГЦ, 2Н), 3,69 (аа, У - 4,4, 10,8 Гц, 1Н), 3,63 (а, У - 9,6
Гц, 1Н), 3,45 - 3,42 (т, 2Н), 3,24 (бга,уЧ-11,2
Гц, 2Н), 3,19 - 3,14 (т, 1Н), 3,01 (Бга, о - 11,6
Гц, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,31 - 2,14 (т, 7Н), 2,06 - 1,687 (т, 5Н), 1,82 - 1,68 (т, ЗН), 1,59 (ад, У - 6,6
Гц, 2Н), 1,47 - 1,30 (т, 4Н), 1,19 - 1,06 (т, 2Н), 1,01 - 0,89 (т, 5Н), 0,84 - 0,76 (т, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,99 (5, 1Н), 8,59 (а, У - 7,6 Гу, 1Н), 8,42 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,80 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,74 (ад, о - 1,6, 7,6
Гц, 1), 7,48 - 7,42 (т, 2Н), 7,40 - 7,35 (т, 2Н), 7,17 - 710 (т, 1Н), 6,89 - 6,77 (т, ЗН), 6,58 (аа, у -2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,22 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,25 - 5,15 (т, 1Н), 4,92 (дип, У - 7,2 Гц, 489 МА МА 11092,661| 1Н), 4,54 (рг5, 2Н), 4,38 (І, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,33 - 4,25 (т, 2Н),4,21 (Бгі - 5,6 Гц, 2Н), 4,05 (Бг а,
У 1,6 Гц, 2Н), 3,75 - 3,54 (т, 2Н), 3,49 - 3,42 (т, 1Н), 3,32 - 3,15 (т, 5Н), 2,80 - 2,71 (т, 2Н), 2,70 - 2,61 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,38 - 2,18 (т, 6Н), 2,17 - 2,08 (т, 2Н), 2,07 - 1,88 (т, ЗН), 1,84 - 1,71 (т, 5Н), 1,50 - 1,95 (т, 5Н), 1,01 - 0,91 (т, ЗН), 0,88 - 0,75 (т, ЗН 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 14,12 (5, 1Н), 9,22-9,01 (т, 1Н), 9,00-8,80 (т, 1Н),8,75- 8,51 (т, 1Н), 8,50-8,25 (т, 1Н), 8,05-7,81 (т, 1Н), 7,80- 7,60 (т, 1Н), 7,55-7,39 (т, 1Н), 7,30-7,02 (т, 1Н), 7,00-6,65 (т, 2Н), 6,50-6,23 (т, 1Н), 6,20-6,10 (т, 1Н), 6,09-6,05 (т, 1Н), 6,00-5,87 (т, 2Н), 5,35- 490 МА МА 11070,651 5,15 (т, 1Н), 5,14-5,02 (т, 1Н), 5,00-4,90 (т, 1Н), 4,63-4,41 (т, ЗН), 4,40-4,10 (т, 4Н), 3,80-3,70 (т, 1Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 3,28-3,15 (т, ЗН), 3,09- 2,90 (т, 2Н), 2,82-2,58 (т, 6Н), 2,35-2,21 (т, 5Н), 2,20-2,01 (т, 5Н), 2,00-1,90 (т, 2Н), 1,88-1,69 (т,
ЗН), 1,56-1,45 (т, 1Н), 1,44-1,32 (т, 4Н), 1,91- 1,20 (т, 1Н), 1,10-0,90(т, ЗН), 0,85-0,70 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 14,15 (5, 1Н), 9,20-9,01 (т, 1Н), 9,00-8,80 (т, 1Н),8,65- 8,56 (т, 1Н), 8,55-8,30 (т, 1Н), 8,00-7,85 (т, 1Н), 7,84- 7,72 (т, 1Н), 7,60-7,35 (т, 1Н), 7,30-7,10 (т, 1Н), 6,98-6,70 (т, 2Н), 6,60-6,40 (т, 1Н), 6,20-6,01 (т, 2Н), 6,00-5,60 (т, 2Н), 5,31-5,14 (т, 1Н), 5,13- 5,06 (т, 1Н), 5,05-4,90 (т, 1Н), 4,60-4,52 (т, 2Н), 491 А А МА 11070,6514,51-4,30 (т, 1Н), 4,29-4,13(т, 4Н),3,80-3,68 (т, 1Н), 3,67-3,55 (т, 1Н), 3,54-3,40 (т, 1Н), 3,23- 3,18 (т, ЗН), 3,03-2,97 (т, 2Н), 2,78-2,71 (т, 1Н), 2,70-2,66 (т, ЗН), 2,65-2,60 (т, 2Н), 2,32-2,21 (т,
БН), 2,20-2,05 (т, АН), 2,04-1,92 (т, ЗН), 1,86- 1,70 (т, ЗН), 1,55-1,43 (т, ЗН), 1,42-1,36 (т, 2Н), 1,935-1,20(т, 1Н), 1,06-0,89 (т, ЗН), 0,88-0,75(т,
ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6, рр): 5 14,09 (в, 1Н), 8,98 (а, У - 7,68 Гц, 1Н), 8,30 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,90-7,89 (т, 1Н), 7,66 (а, 9 - 6,4 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,46-7,42(т, 2Н), 7,31-7,20 (т, 1Н), 7,27-7,18 (т, 1Н), 6,90-6,81 (т, 2Н), 6,30 (5, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,99 (в, 2Н), 5,73-5,71 (т, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 5,05- 4,83 (т, 1Н), 4,55-4,38 (т, ЗН), 492 МА мА |1067,681 526-411 (т, 5Н), 3,74 (а, 7: 8,6 Гц, 1Н), 3,59- 3,37 (т, 2Н), 3,29-3,19(т, 2Н), 3,07-2,96(т, 2Н), 2,82-2,59 (т, 2Н), 2,47-2,45(т, 1Н), 2,44-2,43 (т,
ЗН), 2,31-2,20 (т, ЗН), 2,21-2,09 (т, 5Н), 2,07 (5, 1Н), 2,0-1,91 (т, ЗН), 1,683-1,69 (т, ЗН), 1,49-1,31 (т, 5Н), 1,28-1,09 (т, 2Н), 1,08-1,02 (т, 1Н), 1,01-0,70 (т, 6Н 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб, ррт): 5 14,11 (в, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,90 (а,
У ж 7,9 Гц, 1Н), 7,66 (а, - 6,2 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (т, ЗН), 7,36 (й, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,22-7,18 (т, 1Н), 6,86-6,80 (т, 2Н), 6,60-6,48 (т, 1Н), 6,23- 6,15 (т, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,71 (5, 1Н), 5,09 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (т, 1Н), 433 А А с А 1067,68 4,50-4,32 (т, ЗН), 4,30-4,16 (т, 4Н), 4,12-4,07 (т, 1Н), 3,74-3,61 (т, 2Н), 3,49-3,39 (т, 1Н), 3,11- 2,95 (т, 2Н), 2,82-2,71(т, 2Н), 2,70-2,60 (т, 2Н), 2,47-2,А41 (т, ЗН), 2,29-2,19 (т, ЗН), 2,18-2,05 (т, 6Н), 2,04-1,688(т, 4Н), 1,83-1,70(т, ЗН), 1,48-1,31 (т, 5Н), 1,21-1,07 (т, 2Н), 1,0-0,90 (т, ЗН), 0,86- 0,75(т, ЗН). 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) б: 8,97 (5, 1Н), 8,38 (а, 9-76 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,50 (а, 9-68 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,47 (т, 1Н), 7,45 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 - 7,31 (т, 2Н), 7,21 (9-76 Гц, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,55 - 6,50 (т, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 6,14 (а, 9-16 Гц, 494 А А А 943,57 | 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,07 (5, 1Н), 4,91 (1, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,36 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,29 -4,18 (т, ЗН), 3,97 (й, 9-96 Гц, 1Н), 3,70 (да, 9-44 Гц,
У-10,8 Гу, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 3,13 - 2,94 (т, ЗН), 2,53 - 2,52 (т, 2Н), 2,46 - 2,42 (т, 4Н), 2,17 (в,
БН), 2,05 - 1,71 (т, 7Н), 1,43 - 1,34 (т, ЗН), 0,98 (а, У-6,8 Гц, ЗН)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, ОМ50О-а6) 6: 9,00 - 8,96 (т, 1Н), 8,28 (й, 9-3,6 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,92 - 7,87 (т, 1Н), 7,79 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,29 (т, 5Н), 7,21 (І, 9-76 Гц, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,53 (ад, 9-2,0 Гц, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,29 - 6,24 (т, 1Н), 6,16 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,96 (5, 495 МА МА | 943,57 | ор), 5,28 - 4,94 (т, 1Н), 4,92 - 4,85 (т, 1Н), 449 (5, 2Н), 4,42 (І, 9-76 Гц, 1Н), 4,29 - 4,19 (т, ЗН), 4,09 (а, 957,2 Гц, 1Н), 3,54 - 3,46 (т, 4Н), 3,01 (а, 9У-11,2 Гц, ЗН), 2,52 (5, 1Н), 2,45 - 2,38 (т, 5Н), 2,22 - 2,09 (т, 6Н), 2,08 - 1,73 (т, 6Н), 1,44 - 1,32 т, ЗН), 0,80 - 0,72 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 13,95 - 13,62 (т, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,56 - 8,48 (т, 1Н), 8,38 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,26 - 8,15 (т, 2Н), 8,01 (аа, У - 1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 - 7,42 (т, 2Н), 7,40 - 7,33 (т, 2Н), 7,30 - 7,22 (т, 1Н), 6,95 - 6,87 (т, 2Н), 6,50 (5, 2Н), 6,12 - 5,95 (т, 1Н),
А А А А 5,46 - 5,34 (т, 1Н), 5,19 - 4,99 (т, 1Н), 4,91 (дип, 496 1036,671 - 7,2 Гц, 1Н), 4,36 (1,9 - 8,0 Гц, 1Н), 4,32- 4,21 (т, 2Н), 3,71 (да, У - 4,4, 10,4 Гц, 1Н), 3,62 - 3,50 (т, ЗН), 3,46 - 3,38 (т, 1Н), 9,25 (а, У - 4,4, 8,6
Гц, 1Н), 3,08 - 2,96 (т, 1Н), 2,76 - 2,67 (т, 2Н), 2,65 - 2,57 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,29 - 2,15 (т,
БН), 2,08 - 1,86 (т, 5Н), 1,83 - 1,65 (т, 8Н), 1,64 - 1,52 (т, 1Н), 1,48 - 1,29 (т, 5Н), 1,17 - 1,02 (т, 2Н), 0,99 - 0,90 (т, ЗН), 0,84 - 0,73 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) о: 8,98 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,38 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,21 -8,16 (т, 2Н), 8,01 (ай, У - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,54 - 7,33 (т, 4Н), 7,91 - 7,20 (т, 1Н), 7,02 - 6,85 (т, 2Н), 6,51 (5, 2Н), 6,16 - 5,88 (т, 1Н), 5,50 - 5,30 (т, 1Н), 4,91 (дип, У - 7,2 Гц, 1Н), 4,39 - 4,20 (т, ЗН), 3,74 - 3,69 (т, зр А | А А А 11036,671 рН), 3,59 (Бга, . - 12,0 Гц, ЗН), 3,45 - 3,38 (т,
ЗН), 3,26 - 3,22 (т, 1Н), 3,06 - 2,99 (т, 1Н), 2,75 - 2,70 (т, 1Н), 2,65 - 2,58 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,29 - 2,17 (т, 5Н), 2,08 (бБга, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,04 - 1,88 (т, ЗН), 1,81 - 1,65 (т, 8Н), 1,63 - 1,53 (т, 1Н), 1,47 - 1,931 (т, 5Н), 1,22 - 1,02 (т, 2Н), 1,01 - 0,90 (т, ЗН), 0,86 - 0,71 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 9,02 - 8,89 (т, 1Н), 8,21 (а, - 7,6 Гц, 1Н), 7,92(а,9-8,0 Гц, 1Н)У, 7,77 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,62 - 7,46 (т, 2Н), 7,45 - 7,38 (т, 2Н), 7,34 - 7,91 (т, 1Н), 7,234, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,91 - 6,80 (т, 2Н), 6,55 - 6,49 (т, 1Н), 6,20 - 6,09 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,10 (Бі 5, 1Н), 5,05 - 4,95 (т, 1Н), 4,894, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 4,53 - 4,А7 (т, 2Н), 4,43, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,32 - 498 МА МА 11023,651 4,23 (т, 1Н), 3,70 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 3,61 - 3,40 (т, 2Н), 3,29 - 3,23 (т, 2Н), 3,20 - 3,07 (т, 4Н), 3,02 (га, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,53 (Бг 5, 1Н), 2,48 - 2,42 (т, 6Н), 2,39 (га, У - 6,4 Гц, 4Н), 2,31 - 2,23 (т, 1Н), 2,22 - 2,07 (т, 5Н), 2,06 - 1,90 (т,
ЗН), 1,86 - 1,76 (т, 1Н), 1,70 - 1,62 (т, 1Н), 1,47 (а, У 2 7,2 Гц, 1Н), 1,36 (а, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 0,97 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 0,83 (а, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,76 (а, У - 6,8 Гц, 1Н) 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,99 (5, 1Н), 8,39 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,92 (й, У - 7,6 Гц, 1), 7,77 (а,9У -6,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,44 (а, 9 - 8,0 Гц, 2Н), 7,40 - 7,35 (т, 2Н), 7,23 (0,9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,90 - 6,82 (т, 2Н), 6,52 (Ба, у -6,4 Гц, 1Н), 6,18 - 6,08 (т, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 5,26 - 5,05 (т, 1Н), 5,04 - 4,86 (т, 2Н), 4,49 (рі 5, 99 А | А А А |1028,651 5), 4 44 - 4,34 (т, 1Н), 4,29 (бг 5, 1Н), 3,76 - 3,66 (т, 1Н), 3,58 (й, У - 10,0 Гц, 1Н), 3,42 (Бга,
У 10,6 Гц, 1Н), 3,91 - 3,21 (т, ЗН), 3,15 (рі 5,
АН), 3,02 (Бга, у - 11,2 Гц, 2Н), 2,47 - 2,39 (т, 1ОН), 2,26 - 2,09 (т, 6Н), 2,05 - 1,93 (т, ЗН), 1,85 - 1,74 (т, 1Н), 1,71 - 1,60 (т, 1Н), 1,48 - 1,35 (т,
ЗН), 1,00 - 0,91 (т, ЗН), 0,80 (рг а, У - 6,8 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0-а4) 6:9,07 - 9,01 (т, 1Н), 8,58 - 8,50 (т, 1Н), 7,95 - 7,82 (т, 1Н), 7,79 - 7,64 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,21 (9-76 Гц, 1Н), 6,91 - 6,81 (т, 2Н), 6,56 - 6,48 (т, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,05 - 5,86 (т, 1Н), 5,14 - 5,07 (т, 1Н), 5,07 - 4,98 (т, 1Н), 4,64 - 448 500 МА мА 1087661, ан), 442 - 4,14 (т, ЗН), 3,89 - 3,58 (т, ЗН), 3,37 (5, 1Н), 3,91 (Біг 5, 1Н), 3,15 - 3,05 (т, 2Н), 2,87 - 2,71 (т, ЗН), 2,67 - 2,60 (т, 1Н), 2,59 - 2,49 (т, ЗН), 2,43 - 2,02 (т, 14Н), 1,90 - 1,73 (т, 2Н), 1,64. - 1,46 (т, 5Н), 1,09 - 1,00 (т, 2Н), 0,93 - 0,87 (т, ЗН), 0,84 (4, 9У-6,8 Гц, 1Н)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400МГц, СО3О0-а4) 6: 9,08 - 9,01 (т, 1Н), 8,51 - 8,41 (т, 1Н), 7,79 - 7,60 (т, ЗН), 7,48 - 7,42 (т, 1Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 6,92 - 6,83 (т, 2Н), 6,56 - 6,50 (т, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,03 (а, 9-88 Гц, 1Н), 5,16 - 5,01 (т, 2Н), злрАА мА |1087,651 5 60 - 442 (т, АН), 4,42 - 4,27 (т, ЗН), 3,88 - 3,59 (т, ЗН), 3,37 - 3,34 (т, 2Н), 3,12 (й, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,89 - 2,70 (т, 4Н), 2,57 - 2,53 (т, ЗН), 2,48 - 210 (т, 1З3Н), 2,01 - 1,81 (т, ЗН), 1,67 - 1,52 (т,
БН), 1,09 - 1,03 (т, ЗН), 0,94 - 0,88 (т, ЗН 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-аб) 56: 10,09 - 9,63 (т, 1Н), 9,07 - 8,94 (т, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9 2 7,2 Гц, 1Н), 7,61 - 7,51 (т, 2Н), 7,50 - 7,42 (т, 2Н), 7,41 - 7,34 (т, 2Н), 7,21(а,9 - 3,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,07 - 6,82 (т, 4Н), 6,29 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,23 (рі 5, 2Н), 4,97 - 4,80 (т, 4Н), 4,53 зо2| А | А с А 11086,661 ру в, 2Н), 4,43 - 4,24 (т, ЗН), 3,79 - 3,67 (т, 2Н), 3,64 - 3,37 (т, 8Н), 3,26 - 3,00 (т, АН), 2,46 (5,
БН), 2,31 - 2,17 (т, ЗН), 2,16 - 1,97 (т, 4Н), 1,91 (Бе 5, 2Н), 1,84 - 1,75 (т, 1Н), 1,64 (бга, уУ-112
Гц, 1Н), 1,50 - 1,35 (т, ЗН), 1,04 - 0,94 (т, ЗН), 0,87 - 0,78 (т, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-аа4) б (рріт): 9,03 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,68 (5, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 6,99 (в, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 6,08 (в, 1Н), 5,35 - 5,14 (т, 2Н), 4,63 503 МА мА |1070,651 5, ЗН), 4,45 (5, 2Н), 3,85 -- 3,48 (т, 9Н), 3,22 (в,
ЗН), 2,70 (5, ЗН), 2,59 (в, БН), 2,43 (5, 5Н), 2,22 (5, ЗН), 1,98 (5, 4Н), 1,63 (в, ЗН), 1,36 - 1,26 (т, 1Н), 1,08 (5, ЗН), 1,00 - 0,85 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-аб) 5 (рріт): 14,11 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 6,85 (в, 2Н), 6,53 (5, 1Н), 6,13 (в, 504 МА МА 11070,64|2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,20 (5, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,49 (5, ЗН), 4,98 (5, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 3,46 (5, ЗН), 3,24 (5, 1Н), 3,01 (в, 2Н), 2,69 (5,
АН), 2,23 (5, 9Н), 1,96 (5, 7Н), 1,60 - 1,37 (т, 5Н), 1,21 (5, 2Н), 0,94 (5, ЗН), 0,88 - 0,76 (т, 4Н).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса "71Н ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) о: 8,82 (5, 1Н), 8,48 - 8,21 (т, 2Н), 7,77 - 7,51 (т,
АН), 7,37 (5, 1Н), 7,17 - 7,09 (т, 1Н), 6,85 - 6,73 (т, 2Н), 6,45 (Бга, 9-5,2 Гц, 1Н), 6,06 - 6,00 (т, 1Н), 5,97 - 5,84 (т, 1Н), 5,27 - 5,17 (т, 1Н), 5,03 - 4,96 (т, 1Н), 4,42 - 4,36 (т, 1Н), 4,36 - 4,32 (т, 1Н), 4,31 - 4,27 (т, 1Н), 3,75 - 3,65 (т, 1Н), 3,63 - 505 А МА |1125,731 3 б (т, 1Н), 3,54 - 3,48 (т, 1Н), 3,43 - 3,92 (т, 1Н), 3,31 - 3,23 (т, 5Н), 3,01 (Бга, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,58 - 2,53 (т, ЗН), 2,34 - 2,19 (т, 5Н), 2,18 - 2,02 (т, 6Н), 1,96 - 1,92 (т, 4Н), 1,87 - 1,81 (т, 1Н), 1,53 - 1,47 (т, 2Н), 1,46 - 1,43 (т, ЗН), 1,42 - 1,36 (т, 1Н), 1,27 - 1,25 (т, 2Н), 1,15- 1,12 (т,
ЗН), 0,94 (а, У-6,8 Гц, ЗН), 0,83 - 0,76 (т, 9Н)". 1ТН ЯМР: (400МГц, ОМ50О-аб) 5: 9,02 - 8,93 (т, 1Н), 8,41 (а, 9-57,6 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,73 (й,
У-6,0 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,31 (т, 8Н), 7,15 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,50 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 6,10 (5, 2Н), 5,18 - 5,13 (т, 1Н), 5Об6 А А А 1148,64 | 4,94 - 4,87 (т, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,39 - 4,34 (т, 1Н), 4,35 - 4,21 (т, 5Н), 3,73 - 3,61 (т, 2Н), 3,55 - 3,29 (т, 5Н), 3,02 (й, 9-10,8 Гц, 2Н), 2,88 (5, 4Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 - 2,21 (т, 5Н), 2,16 - 1,97 (т,
ЗН), 1,92 (5, 2Н), 1,84 - 1,72 (т, ЗН), 1,52 - 1,35 т, 5Н), 0,99 - 0,92 (т, ЗН), 0,85 - 0,75 (т, ЗН "1Н ЯМР: (400 МГц, ОМЗО-а6) 6б:9,01 - 8,93 (т, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,14 (а, 9-72
Гц, 1Н), 7,92 (рга, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-6,0
Гц, 1Н), 7,52 - 7,27 (т, 5Н), 7,23 (І, 9-76 Гц, 1Н), 6,90 - 6,83 (т, 2Н), 6,53 (г а, 9-48 Гц, 1Н), 6,19 - 6,08 (т, 2Н), 5,98 (5, 2Н), 5,27 -5,17 (т, 1Н), 507 МА мА Щ11068,661, 941 (ргі, 7-72 ГЦ, 1Н), 4,50 (бг в, 2Н)У, 4,38 - 4,05 (т, 5Н), 3,92 - 3,72 (т, 2Н), 3,44 - 3,41 (т, 2Н), 3,29 - 3,21 (т, 6Н), 3,02 (Бга, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,81 - 2,55 (т, АН), 2,46 (з, ЗН), 2,37 - 1,93 (т, ТОН), 1,83 - 1,63 (т, ЗН), 1,52 - 1,28 (т, 5Н), 1,00 - 0,86 (т, ЗН), 0,84 - 0,72 (т, ЗН)".
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса "1Н ЯМР: (400 МГц, ОМЗО-а6) о: 8,98 (5, 1Н), 8,42 (рга, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,16 (5, 2Н), 7,91 (рга, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,77 (рбг а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,34 (т, 5Н), 7,23 (Бгії, 9-76 Гц, 1Н), 6,91 - 6,82 (т, 2Н), 6,53 (Бг а, 9У-5,2 Гц, 1Н), 6,13 (Бга, 9-7,6 Гц, 2Н), 6,02 - 5,90 (т, 2Н), 5,19 (ріг 5, 58 МА МА 11068,6611Н), 5,02 - 4,83 (т, 1Н), 4,49 (рі 5, 2Н), 4,92 - 4,22 (т, 5Н), 3,76 - 3,73 (т, 2Н), 3,52 - 3,49 (т, 1Н), 3,26 - 3,32 (т, 4Н), 3,02 (рга, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,78 - 2,68 (т, АН), 2,48 (5, ЗН), 2,38 - 2,08 (т, ТОН), 1,97 (Біг 5, ЗН), 1,78 - 1,56 (т, ЗН), 1,45 - 1,35 (т, 5Н), 1,00 - 0,92 (т, ЗН), 0,81 (Бг а, -6,4 Гц, ЗНУ". 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 9,01 (5, 1Н), 8,60 - 8,41 (т, 2Н), 7,92а,94- 81
Гц, 1Н), 7,83 - 7,76 (т, 2Н), 7,74 - 7,67 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,26 - 7,19 (т, 1Н), 6,90 - 6,80 (т, 2Н), 6,54 (да, У -1,6,6,0 Гц, 1Н), 6,16 (й, 9 5 2,0
Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 6,01 - 5,89 (т, 2Н), 5,13 - 5,00 (т, 1Н), 4,944, 9 2 7,2 Гц, 1Н), 4,50 (Біг 5, 2Н), 4,36 (1,9 - 8,0 Гц, 1Н), 4,27 (Бг 9 - 5,6 Гц, зо А | А АООТТО12,651 З), 424 - 416 (т, 2Н), 3,79 - 3,52 (т, 2Н), 3,44 (Бга, у - 11,6 Гу, 1Н), 3,30 - 3,22 (т, ЗН), 3,02 (рт а, 9 - 11,2 Гц, ЗН), 2,80 (бга, у - 10,8 Гц, 1Н), 2,66 (5, ЗН), 2,58 (Бга, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, ЗН), 2,30 - 2,11 (т, 5Н), 2,11 - 1,85 (т, 5Н), 1,76 (аа, У - 4,8, 8,0, 12,8 Гц, 1Н), 1,55 - 1,35 (т, ЗН), 0,96 (І, У - 6,0 Гц, 6Н), 0,87 - 0,76 (т, зн 1ТН ЯМР: (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 6: 8,91 - 8,81 (т, 1Н), 8,46 (рг 5, 1Н), 7,87 - 7,77 (т, 1Н), 7,76 - 7,64 (т, 1Н), 7,52 - 7,34 (т, 5Н), 7,27 - 7,14 (т, 1Н), 6,95 - 6,81 (т, 2Н), 6,62 (да, У - 2,0, 6,4 Гц, 1Н), 6,91 - 6,23 (т, 1Н), 6,01 - 5,88 (т, 1Н), 5,11 - 4,95 (т, 1Н), 4,57 - 4,35 (т, 6Н), 4,32 - 4,17 (т, 510 А А А А 1026,6412Н), 3,83 (да, У - 4,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,66 (й, У - 10,0 Гу, 1Н), 3,62 - 3,46 (т, ЗН), 3,41 - 3,93 (т,
АН), 3,14 - 3,03 (т, 2Н), 3,01 - 2,86 (т, 2Н), 2,49 - 2,43 (т, ЗН), 2,40 - 2,29 (т, 1Н), 2,27 - 2,08 (т,
БН), 2,05 - 1,91 (т, ЗН), 1,80 (гі, У - 5,2 Гц, ЗН), 1,63 - 1,45 (т, 5Н), 1,04 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,92 - 0,81 (т, ЗН
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН МАМ: (400 МГц, МЕТАНОЛ-ая4) 6: 8,92 - 8,77 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,82 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,73 - 7,63 (т, 1Н), 7,54. - 7,91 (т, 5Н), 7,26 - 7,16 (т, 1Н), 7,02 - 6,81 (т, 2Н), 6,62 (да, У - 2,0, 6,4 Гц, 1Н), 6,26 (а, - 2,0 Гц, 1Н), 6,07 - 5,91 (т, 1Н), 4,97 (4,9 7,2 Гц, 1Н), 4,64 - 4,47 (т, 5Н), 4,45 - 4,34 (т, 1Н), 4,29 - 4,16 (т, 2Н), 3,753а4,9-92
У МА мА 11026641 ру 41Н), 3,72 - 3,57 (т, 2Н), 3,56 - 3,46 (т, 2Н), 3,34 (га, у - 12,0 Гц, 4Н), 3,07 (Бга, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,93 (гії, У 2 11,6 Гц, 2Н), 2,49 - 2,43 (т,
ЗН), 2,36 (Ід, У - 6,8, 9,2 Гц, 1Н), 2,29 - 2,07 (т,
БН), 2,03 - 1,88 (т, ЗН), 1,77 (Бгі, У - 5,6 Гц, ЗН), 1,61 - 1,42 (т, 5Н), 1,04 (а, 9 - 6,68 Гц, ЗН), 0,96 - 0,82 (т, ЗН 1ТН ЯМР: (400МмГц, ОМ5О-аб) о: 8,98 (5, 1Н), 8,42 (а, 929-860 Гц, 1Н), 8,16 (5, 2Н), 7,91 (аа, 9д- 1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,77 - 7,72 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,44 - 7,42 (т, 2Н), 7,37 - 7,33 (т, 2Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,88 - 6,83 (т, 2Н), 6,52 (да, 9У-2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, 9-5 2,0 Гц, 512 А А С А 1125,751 1Н), 5,96 (5, 1Н), 5,21 - 5,16 (т, 1Н), 4,93 - 4,87 (т, 1Н), 4,51 - 4,44 (т, 4Н), 4,28 - 4,25 (т, 2Н), 3,62 - 3,54 (т, 2Н), 3,26 - 3,23 (т, 5Н), 95,01 (а, о- 14,0 Гц, 4Н), 2,89 - 2,77 (т, 6Н), 2,45 (в, ЗН), 2,33 -2,31 (т, 2Н), 2,18 - 1,95 (т, 11Н), 1,79 - 1,66 (т, 4Н), 1,47 - 1,37 (т, 6Н), 1,15 - 1,09 (т, 2Н), 0,93 (т, 9Н)". 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,97 (5, 1Н), 8,89 - 8,28 (т, 1Н), 7,94 - 7,84 (т, 1Н), 7,78 (а, -6,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,45 (т, 1Н), 7,44 - 7,39 (т, 2Н), 7,37 - 7,30 (т, 2Н), 7,214Й,9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 6,54 (аа, У - 1,6, 6,0 Гц, 1Н), 6,28 - 6,22 (т, 1Н), 6,19 - 6,14 (т, 1Н), 5,95 (Бга, у - 6,4 Гц, 1Н), 5,18 - 4,93 (т, 513 МА мА 9291 рн), 292 - 4,84 (т, 1Н), 4,53 - 4,41 (т, ЗН), 4,29 - 4,20 (т, ЗН), 4,06 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,66 - 3,49 (т, ЗН), 3,48 - 3,39 (т, 1Н), 9,29 (5, 5Н), 9,25 (БІ а, 9 - 11,6 Гу, 2Н), 3,17 (да, У - 6,8, 9,6 Гц, 1Н), 3,06 - 2,98 (т, 2Н), 2,45 - 2,44 (т, ЗН), 221-214 (т, 5Н), 2,08 - 1,90 (т, ЗН), 1,45 - 1,31 (т, ЗН), 1,01 - 0,86 (т, ЗН)".
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,99 - 8,95 (т, 1Н), 8,42 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 7,69(а,9-8,0 Гц, 1Н), 7,80 - 7,70 (т, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,45 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 - 7,32 (т, 2Н), 7,20(Ьг9 7,2 Гц, 1Н), 6,90 - 6,78 (т, 2Н), 6,53 (да, 9 - 2,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,25 (5, 1Н),6,23-6,18 (т, 1Н), 5,95 (Бга, У - 6,4 Гц, 1Н), 5,13 (Біг 5, 1Н), 514 МА МА 929,40 15,00 - 4,83 (т, 1Н), 4,49 (рі 5, 2Н), 4,40 - 425 (т,
АН), 4,02 (а, - 9,6 Гц, 1Н), 3,67 - 3,80 (т, 1Н), 3,79 - 3,72 (т, 1Н), 3,68 - 3,61 (т, 1Н), 3,47 - 3,36 (т, ЗН), 3,29 (5, 2Н), 3,23 (Бгаа, у -8,0,9,2 Гц, 2Н), 3,01 (ргаа, у - 6,8, 11,2 Гц, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,20 - 2,15 (т, 5Н), 2,06 - 1,90 (т, 4Н), 1,84 - 1,74 (т, 1Н), 1,44 - 1,36 (т, ЗН), 0,81 (а, 9 - 6,8 Гц,
ЗН). 1ТН ЯМР: (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 6: 10,01 - 9,78 (т, 1Н), 9,04 - 8,97 (т, 1Н), 8,58 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,05 - 7,95 (т, 2Н), 7,49 - 7,42 (т, 2Н), 7,41 - 7,30 (т, зн), 7,07 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,03 - 6,94 (т, 2Н), 6,91 (бга, У -6,0 Гц, 1Н), 6,34 (а, -1,2 Гц, 1Н), 6,17 - 6,01 (т, 1Н), 5,25 (рі 5, 1Н), 4,97 - 4,88 (т, 915 МА мА 11092491 3), 4 53 (рр 5, 2Н), 4,36 (гі, 4 - 7,6 Гц, ЗНУ, 4,31 (Бг 5, 2Н), 3,77 - 3,68 (т, 5Н), 3,57 (бга, у -104
Гц, 4Н), 3,50 - 3,39 (т, 4Н), 3,19 - 3,02 (т, 2Н), 2,46 (5, 5Н), 2,30 - 2,18 (т, ЗН), 2,16 - 2,00 (т,
АН), 1,97 - 1,86 (т, 2Н), 1,84 - 1,76 (т, 1Н), 1,73 - 1,56 (т, 1Н), 1,50 - 1,33 (т, ЗН), 1,02 - 0,93 (т,
ЗН), 0,88 - 0,77 (т, ЗН 1ТН ЯМР: (400МГц, СОСІЗ) б: 8,99 - 8,98 (т, 1Н), 8,39 (а, 9у- 7,6 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,90 - 7,88 (т, 1Н), 7,81 - 7,60 (т, 2Н), 7,48 - 7,43 (т, 2Н), 7,39 - 7,35 (т, 2Н), 7,19 - 7,15 (т, 1Н), 6,89 - 6,85 (т, ЗН), 6,57 - 6,51 (т, 2Н), 6,18 (й, 9- 2,0 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 5,23 - 5,20 (т, 1Н), 916 МА мА 1707501 50. 5.00 (т, 1Н), 4,93 - 4,89 (т, 1Н), 4,56 (в, 2Н), 4,38 - 4,26 (т, 5Н), 3,72 - 3,66 (т, 2Н), 3,48 - 3,39 (т, ЗН), 3,17 - 3,02 (т, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,38 - 2,20 (т, 9Н), 2,07 - 2,00 (т, ЗН), 1,94 - 1,75 (т, 4Н), 1,64 - 1,45 (т, ЗН), 1,38 (й, 9- 6,8 Гц,
ЗН), 0,99 - 0,96 (т, ЗН), 0,85 - 0,80 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР: (400МГц, ОМ50О-аб)о: 8,96 (5, 1Н), 8,46 (а, 9-64 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-52 Гц, 1Н), 7,61 (а, 957,5 Гц, 1Н), 7,50 - 7,31 (т, 7Н), 7,17 (5, 1Н), 6,65 - 6,47 (т, 2Н), 6,18 - 5,96 (т, 2Н), 5,15 (5, 1Н), 4,91 (ї, 9-57,2 Гц, 1Н), 4,77 - 4,60 517 А А С А 1228,42 | (т, 1Н), 4,46 (5, ЗН), 4,40 - 4,30 (т, 1Н), 4.23 (в, 1Н), 3,84 - 3,62 (т, 2Н), 3,45 (5, 2Н), 3,35 - 2,80 (т, 6Н), 2,53 - 2,51 (т, ЗН), 2,49 (в, ЗН), 2,43 (в,
ЗН), 2,34 - 2,19 (т, 6Н), 2,12 (5, 1Н), 1,68 (5, 1Н), 1,97 - 1,55 (т, 6Н), 1,45 - 1,28 (т, ЗН), 0,95 (а, -6,0 Гц, ЗН), 0,79 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН) 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 8,97 (5, 1 Н), 8,34 (5, 2 Н), 7,96 (й, 9-72 Гц, 1 Н), 7,88 (а, 9-80
Гц, 1 Н), 7,53 (5, 1 Н), 7,29 - 7,49 (т, 4 Н), 7,23 (т, У-7,6 Гц, 1 Н), 6,99 (а, 9-48 Гц, 1 Н), 6,91 - 6,83 (т, 2 Н), 6,56 (5, 1 Н), 6,07 (в, 1 Н), 5,88 - 5,77 (т, 1 Н), 4,92 - 4,80 (т, 2 Н), 4,76 (5, 1 Н), 518 МА мА |1009,47| 5 во - 4,50 (т, 1 НУ, 4,42 (т, 47,6 Гц, 1 НУ, 4,37 - 4,23 (т, З Н), 3,93 - 3,81 (т, 4 Н), 3,68 (а, У-8,8
Гц, 9 Н), 3,55 - 3,19 (т, З Н), 3,07 - 2,83 (т, 2 Н), 2,78 - 2,68 (т, 2 Н), 2,48 - 2,42 (т, З Н), 2,31 - 2110(т,2 Н), 2,10 - 1,88 (т, З Н), 1,83 - 1,72 (т, 1 Н), 1,48 - 1,91 (т, З Н), 0,97 - 0,71 (т, 6 Н 1ТН ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-аб) 5: 8,97 - 9,00 (т, 1
Н), 8,35 - 8,42 (т, 2 Н), 7,96 (5, 1 Н), 7,88 (а, 9-76 Гц, 1 Н), 7,53 (5, 1 Н), 7,49 - 7,41 (т, 2 Н), 7,39 - 7,33 (т, 2 Н), 7,24 (І, 9-72 Гц, 1 Н), 6,99 (5,1 Н), 6,92 - 6,82 (т, 2 Н), 6,56 (5, 1 Н), 6,08 (в, 1 Н), 5,85 - 5,69 (т, 1 Н), 4,91 (т, У-7,2 Гц, 1 Н), 4,85 - 4,72 (т, 2 Н), 4,56 (5, 1 Н), 4,38 - 4,24 (т, 4 919 МА мА 11009471 у), 4 03 (5, 1 Н), 3,90 (4, 4-2,4 ГЦ, 2 Н), 377 - 3,65 (т, 1 Н), 3,57 (а, 9У-9,6 Гц, 9 Н), 3,35 (й, у-12,4 Гц, З Н), 3,02 (а, 9У-11,6 Гц, 1 Н), 2,90 (5, 1
Н), 2,75 (5, 2 Н), 2,45 (5, З Н), 2,28 (а, 20-72 Гц, 2
Н), 2,00 (5, З Н), 1,73 - 1,83 (т, 1 Н), 1,34 - 1,46 (т, З Н), 0,94 (а, 9-6,4 Гц, З Н), 0,75 - 0,83 (т, З
Н
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР: (400МГц, ОМ5О-а6) б: 8,98 (5, 1Н), 8,42 (а, 9- 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (5, 2Н), 7,91 (аа, д- 1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,78 - 7,74 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,44 - 7,42 (т, 2Н), 7,38 - 7,33 (т, 2Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 6,88 - 6,82 (т, 2Н),
А А А 6,52 (да, 9У-2,0,6,0 Гц, 1Н), 6,13 (а, 9-5 2,0 Гц, 520 1028,501| 1Н), 5,98 - 5,94 (5, 2Н), 5,22 -5,17 (т, 1Н), 4,93 - 4,86 (т, 1Н), 4,49 - 4,42 (т, АН), 4,32 - 4,28 (т, 2Н), 3,62 - 3,54 (т, 2Н), 3,28 - 3,23 (т, 4Н), 3,03 - 2,99 (т, 4Н), 2,91 - 2,85 (т, 2Н), 2,74 - 2,68 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,36 - 2,15 (т, 7Н), 2,07 - 1,95 (т, ЗН), 1,84 - 1,72 (т, ЗН), 1,51 - 1,43 (т, 2Н), 1,38 (а, 9У- 6,68 Гц, ЗН), 0,93 (т, 9Н)". 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб,ррт):6 14,11 (5, 1Н), 8,97 (а, 9 - 10,0 Гц, 1Н), 8,42 (а, 9 - 1,8 Гу, 2Н), 8,19 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,91-7,77 (т, 2Н), 7,52-7,18 (т, 6Н), 6,85 (т, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6б,20-6,14 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,32 (т, 1Н), 5,10-
Б21 4,82 (т, ЗН), 4,55-4,43 (т, ЗН), 4,27 (а,94- 61
Гц, 1Н), 3,69-3,43 (т, 5Н), 3,27-3,17 (т, 5Н), 3,02 (а, 9 - 11,6 Гу, 2Н), 2,63-2,60 (т, 7Н), 2,45 (а, У - 9,2 Гц, ЗН), 2,26-2,17 (т, ЗН), 2,09-1,80 (т,
АН), 1,46 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 1,35 (а, У -6,9 Гц, 2Н), 1,23 (5, 1Н), 0,96 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,82- 0,75 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб,ррт): 5 14,11 (в, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,42-8,38 (т, ЗН), 7,9-7,78 (т, 2Н), 7,50-7,18 (т,6Н), 6,92-6,80 (т, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6,20-6,13 (т, 2Н), 5,96 (5, 2Н), 5,32 (т, 1Н), 5,16 -5,05 (т, 2Н), 4,92 (т, 1Н), 4,50 (а, У - 4,3 522 Гц, 2Н), 4,36-4,29 (т, 2Н), 3,72-3,54 (т, АН), 3,43 (т, 1Н), 3,29-3,18 (т, 6Н), 3,02 (а, У - 11,6 Гц, 2Н), 2,61-2,54 (т, 7Н), 2,45 (5, ЗН), 2,22-2,18 (т,
ЗН), 1,97-1,95 (т, ЗН), 1,79 (т, 1Н), 1,45-1,38 (т,
ЗН), 1,23 (5, 1Н), 0,96 (І, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,81 (т,
ЗН). 1Н ЯМР: (400МГу, ОМ5О-а6) 6: 13,85 (5, 1Н), 8,95 (а, 9- 4,8 Гц, 1Н), 8,42 - 8,38 (т, 1Н), 8,11 - 8,17 (т, 1Н), 7,80 (а, 9- 8,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,38 (т, 4Н), 7,29 - 7,23 (т, 2Н), 7,13 - 7,09 (т, 1Н), 523 6,93 - 6,88 (т, 2Н), 6,23 - 6,15 (т, 1Н), 5,15 - 5,08 (т, 1Н), 5,02 - 4,96 (т, 1Н), 4,55 - 4,49 (т, 1Н), 4,33 -4,26 (т, 1Н), 3,83 - 3,79 (т, 1Н), 3,71 - 3,47 (т, 12Н), 2,44 - 2,39 (т, ЗН), 2,29 - 2,10 (т, 5Н), 2,07 - 1,92 (т, 1Н), 0,96 - 0,32 (т, 6Н).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1Н ЯМР: (400МГу, ОМ5О-а6) 6: 13,85 (5, 1Н), 8,96 (а, 9У- 4,8 Гц, 1Н), 8,44 (а, 9д- 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9д- 9,6 Гц, 1Н), 7,60 (ад, о- 1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,52 - 7,49 (т, 2Н), 7,42 - 7,39 (т, 2Н), 7,29 - 7,23 (т, 2Н), 7,12 - 7,10 (т, 1Н), 6,93 - 6,88 (т, 524 2Н), 6,20 (5, 1Н), 5,11 - 5,02 (т, 2Н), 4,44 (І, 0- 7,6 Гц, 1Н), 4,35 - 4,34 (т, 1Н), 3,78 - 3,71 (т, 2Н), 3,66 - 3,54 (т, ТОН), 3,43 - 3,40 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,34 - 2,33 (т, 1Н), 2,26 - 2,17 (т, ЗН), 2,03 - 1,89 (т, 2Н), 0,97 - 0,88 (т, ЗН), 0,73 (а, 9- 6,4 Гц, ЗН). 1Н ЯМР: (400МГуц, ОМ5О-а6) 6: 13,86 - 13,84 (т, 1Н), 9,01 - 8,96 (т, 1Н), 8,32 (а, 9- 8,0 Гц, 1Н), 8,10 - 8,08 (т, 1Н), 7,81 - 7,78 (т, 1Н), 7,47 - 7,42 (т, 1Н), 7,40 - 7,38 (т, 2Н), 7,34 - 7,32 (т, 1Н),
БОБ 7,29 - 7,23 (т, 2Н), 7,13 - 7,08 (т, 1Н), 6,93 - 6,88 (т, 2Н), 6,23 - 6,22 (т, 1Н), 5,13 - 5,07 (т, 1Н), 5,00 - 4,95 (т, 1Н), 4,57 - 4,46 (т, 1Н), 4,26 - 4,21 (т, 1Н), 3,85 - 3,83 (т, 1Н), 3,70 - 3,47 (т, 12Н), 2,44 - 2,АЗ (т, ЗН), 2,27 -2,17 (т, 4Н), 2,10-2,02 т, 1Н), 1,91 - 1,75 (т, 1Н), 0,97 - 0,70 (т, 6Н). 1Н ЯМР: (400МГуц, ОМ5О-а6) 6: 13,87 - 13,84 (т, 1Н), 8,97 - 8,96 (т, 1Н), 8,46 (а, 2- 7,6 Гц, 1Н), 8,10 - 8,07 (т, 1Н), 7,80 (ад, 2- 1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (т, 4Н), 7,30 - 7,23 (т, 2Н), 7,12 - 7,08
Боб (т, 1Н), 6,92 - 6,88 (т, 2Н), 6,21 - 6,14 (т, 1Н), 5,09 - 4,98 (т, 2Н), 4,42 (І, 9- 7,6 Гц, 1Н), 4,27 (5, 1Н), 3,75 - 3,52 (т, 12Н), 3,43 - 3,41 (т, 1Н), 2,44 - 2,43 (т, ЗН), 2,28 - 2,17 (т, АН), 2,06 - 2,00 (т, 1Н), 1,92 - 1,75 (т, 1Н), 0,96 (а, 9У- 6,4 Гц, ЗН), 0,80 - 0,75 (т, ЗН). 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-а6) 5: 9,00 - 8,97 (т, 1Н), 8,35 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,29- 8,13 (т, 2Н), 8,08 (5, 1Н), 7,59 (й, у - 2,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,52 - 7,47 (т, 1Н), 7,47 - 7,39 (т, АН), 7,36, У - 7,6
Гц, 1Н), 7,01 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 6,96 (Її, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,25- 6,12 (т, 1Н), 5,13 - 5,05 (т, 1Н), 5,01 - 527 4,94 (т, 1Н), 4,56 - 4,48 (т, 1Н), 4,36 - 4,25 (т, 1Н), 3,682 (а, У - 8,8 Гц, 1Н), 3,68 - 3,41 (т, 7Н), 2,63 (гі, у - 7,2 Гц, 2Н), 2,47 - 2,40 (т, ЗН), 2,22 -210 (т, 4Н), 2,06 - 1,95 (т, 1Н), 1,65 - 1,51 (тп,
АН), 1,47 - 1,34 (т, 2Н), 0,96 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 0,79 (а, У - 6,8 Гц, 2Н), 0,44 (а, - 6,8 Гц, 1Н), 0,34 (а, У - 6,8 Гц, 1Н)
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса "7ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 9,02 - 8,94 (т, 1Н), 8,29 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 8,25 - 8,11 (т, 1Н), 8,10 - 8,04 (т, 1Н), 7,62 - 7,55 (т, 1Н), 7,50 - 7,91 (т, 5Н), 7,05 - 6,92 (т, 2Н), 6,24 -6,21 (т, 1Н), 5,14 - 5,06 (т, 1Н), 5,00 - 4,91 528 (т, 1Н), 4,58 - 4,45 (т, 1Н), 4,31 -4,18 (т, 1Н), 3,84 (а, - 8,6 Гц, 1Н), 3,66 - 3,38 (т, 7Н), 2,66 - 2,59 (т, 2Н), 2,48 - 2,42 (т, ЗН), 2,23- 2,15 (т,
ЗН), 1,94 - 1,73 (т, 1Н), 1,66 - 1,51 (т, 4Н), 1,46 - 1,95 (т, 2Н), 0,99 - 0,81 (т, ЗН), 0,81 - 0,68 (т, зн)" 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 9,03 - 8,91 (т, 1Н), 8,41 (а,7У - 8.4 Гц, 1Н), 8,34 - 8,18 (т, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 7,58 (аа, У - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,53 - 7,48 (т, 2Н), 7,46 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 - 7,33 (т, 1Н), 7,02(а,9 -8,0 Гц, 1Н),
Бга 6,99 - 6,93 (т, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 5,04 (4,9 - 72
Гц, 1Н), 4,454, 3 - 7,6 Гу, 1Н), 4,39 - 425 (т, 1Н), 3,84 - 3,70 (т, 2Н), 3,65 - 3,51 (т, 2Н), 3,49 - 3,39 (т, ЗН), 2,63 (Бгї, У) - 7,6 Гц, 2Н), 2,46 (5,
ЗН), 2,28 - 2,17 (т, АН), 2,06 - 1,93 (т, 2Н), 1,66 - 1,50 (т, 4Н), 1,44 - 1,36 (т, 2Н), 0,97 - 0,87 (т,
ЗН), 0,76 - 0,70 (т, ЗН)". 1Н ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 9,01 - 8,94 (т, 1Н), 8,42 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 8,31 (Бга, 2 - 4,8 Гц, 1Н), 8,11 - 8,04 (т, 1Н), 7,58 (ад, 9 - 1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,31 (т, 5Н), 7,02(а,9-8,0 Гц, 1Н), 6,96 (ї, У - 7,6 Гц, 1Н), 530 6б,25-6,12 (т, 1Н), 5,07 - 4,96 (т, 2Н),4424(,9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,32 - 4,23 (т, 1Н), 3,78 - 3,37 (т, 7Н), 2,67 - 2,58 (т, 2Н), 2,47 - 2,44 (т, ЗН), 2,29 - 2,15 (т, ЗН), 2,07 - 1,99 (т, 1Н), 1,93 - 1,75 (т, 1Н), 1,67 - 1,51 (т, 4Н), 1,47 - 1,33 (т, 2Н), 1,01 - 0,94 (т, ЗН), 0,83 - 0,74 (т, ЗН)" 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-ай4) 5 8,89 (5, 1Н), 7,80 - 7,71 (т, 2Н), 7,44 -7,28 (т, 5Н), 7,28 - 7,20 (т, 1Н), 6,90 - 6,74(т, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 6,14 - 6,06 (5, 2Н), 5,13 - 5,01 (т, 2Н), 4,63 - 532 4,30 (т, 7Н), 3,82 - 3,63 (т, ЗН), 3,44 - 3,34 (т, 2Н), 3,23 -3,12 (т, 2Н), 2,86 - 2,79 (т, 4Н), 2,64 (т, 2Н), 2,49 (5, ЗН), 2,46 - 2,35 (т, 7/Н), 2,30 - 2,17 (т, 7Н), 2,15 -- 1,89 (т, ЗН), 1,63 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н), 1,08 (т, ЗН), 1,00 - 0,88 (т, ЗН).
Таблиця 20
Руйнування цільового білка за допомогою ілюстративних біфункціональних сполук, що забезпечують руйнування, представлених у таблиці 1С
Спос- тере- жувана
Сп "ВАМ І"ВЕМІ "ВАСІ | "ВАСІ | маса
Мо ЮОСво Ютах ЮОСво Ютах (2-га НЯяЯМР 1 (НМ) | (96 (НМ) (дв) спос- тере- жувана маса 1ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-ай4) 5 8,90 (5, 1Н), 7,81 - 7,73 (т, 2Н), 7,49 (т, 5Н), 7,25 (т, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6,15 - 6,04 (5, 2Н), 5,19 - 5,04 (т, 2Н), 4,55 - 4,45 (т, АН), 4,38 (т, 533 ЗН), 3,87 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,92 - 2,79 (т, 4Н), 2,74 - 2,59 (т, 2Н), 2,51 - 2,48 (т, ЗН), 2,47 - 2,33 (т, 7Н), 2,91 - 212 (т, 7Н), 1,98 - 1,90 (т, ЗН), 1,64 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 1,08 (т, ЗН), 0,92 (т, 4Н).
Її під час тестування за максимальної концентрації від 0,3 до 10 мкм «розо (нм)
А «2,5 2,5: 8 «10 х С «30
О 2 30
МА не розраховане/крива не апроксимована "ДОтах (95 руйнування)
А » 75 «В х 75
С «х 50
МА не розраховане/крива не апроксимована
Описана нова біфункціональна молекула, яка містить фрагмент, що рекрутує білок БМАКСА2,
ВКАНМА або ВАМ, і фрагмент, що рекрутує ЕЗ-лігазу, одержану за технологією РКОТАС.
Біфункціональні молекули за даним винаходом активно руйнують 5МАКСА2, що призводить до сильного пригнічення клітинної проліферації й індукції апоптозу. РКОТАС-опосередковане руйнування білка забезпечує перспективну стратегію спрямованого впливу на патологічні білки, «що не піддаються впливу лікарських засобів» із традиційних підходів.
Зміст усіх посилань, патентів, заявок на патент, які перебувають на розгляді, та опублікованих патентів, цитованих протягом даної заявки, таким чином, у вираженій формі включено в даний документ за допомогою посилання.
Фахівцям у даній галузі техніки буде очевидним багато еквівалентів конкретних варіантів здійснення даного винаходу, описаного в даному документі, або вони зможуть визначити його із застосуванням тільки стандартних експериментів. Передбачається, що такі еквіваленти охоплюються наступною формулою винаходу. Відомо, що докладні приклади і варіанти здійснення, описані в даному документі, наведені як приклад виключно для ілюстративних цілей і жодним чином не розглядаються як такі, що обмежують даний винахід. З огляду на це фахівцям у даній галузі техніки будуть зрозумілі різні модифікації або зміни, і вони включені в сутність і вміст даної заявки і розглядаються в межах обсягу доданої формули винаходу. Наприклад, можна варіювати відносні кількості інгредієнтів для оптимізації необхідних ефектів, можна додавати додаткові інгредієнти та/або можна замінювати аналогічні інгредієнти одним або більше з описаних інгредієнтів. Додаткові переважні ознаки і функції, пов'язані із системами, методами і способами за даним винаходом, будуть очевидні з доданої формули винаходу. До того ж фахівцям у даній галузі техніки будуть очевидні багато еквівалентів конкретних варіантів здійснення даного винаходу, описаного в даному документі, або вони зможуть визначити його із застосуванням тільки стандартних експериментів.
Передбачається, що такі еквіваленти охоплюються наступною формулою винаходу.
НИНІ дико
КО КО б
ВЕ ВВ ї Ї ПИТИ бу
Бош Дод С
ЖИЛИХ СОУ ї ІТК я
ОН осбеннн ОСЬ
ВЕД Я З с
ЕК ї КА
МЕН у. ДоспиндК
МЕН ДОМИ то
МИ 3 щ
ОО 5 пох
ШИНИ Н СОННА
Керн Ко лю ТЕКИ з че Ж БЕН ЖК,
ЕЕ МКК ПММ
МОЯ Кх ї ОХ м що ОК ОВ 0 Пратежова
ОДИН дитмеух т ШЕ ВЕНМ з НН, ? :
ВИШІ ШНЕК КОН І Ба детей ШЕМОННН денних
ЕК ЗИ Вот ЗА ТП КЕ х т
МНН НМ, вс ЗЕИШКЦЕннняняк ПІВ НК ОК : ше
ЗЕНИК, МИШКИ КО ШК МИНЕ блллллилиху 00 МИШКИ ІННИ Хдлилилили
МЕНЕ ЗИКСННИНХ КО нн М КИ Уиу
ПНО, МЕН ІК В У: я г я ХХ ще ж 7 ХОМ ними т
НН і У ИН
АК хх х х КЕН,
СКД МЕ ЕК
ЕК КЕКНКХКННИ

Claims (31)

1. Сполука, що має хімічну структуру: РІМ-АІ-ОГМ, де: (а) І, являє собою: -0О-«СНо)т-О(СНо)п-О(СНОІІЮ-О(СНо)р-О(СН»О)Я-О(СНо- О(СНоІІЮ-О(СНоІ, -0О-«СНо)т- О(СНо)п-О(СНоО)ю-О(СНо)р-О(СН»)І-О(СНоз- О(СН»)»ю-О-, -СНо)т-О(СНо)дп-О(СНОо- О(СНо)р-О(СНО)ва-О(СНо)тг-О(СН»)МАО(СНо, -СНАСН(СНо)т-О(СНо)зп-О(СНозю-О(СНо)р-О(СНоІІЯд-О(СНо)зг-О(СН»)З-О(СНОІІ, «сно (снО),-М М-(сСНво-- - -«(снО5) МСС ОХСНОЮТ М / (сну О(СН»), -М М--(СН.) (сно (сНноо(СН)- М М-(снО т 2/т 2 тт 2)0777 т 2/т 2/п 2)0777 от гір ХМ / ХМ / -снУпо(снУ (СНО) - М М-(СНО)р-- «(снуДо(снУ,-М М-(снНУОо-- ХМ / «сну О(еНнУ,-М М-(СН)Ю-- -«(снудОо(енУ,- М М-(снНУО-- «(снуДо(снУ,- мМ М-(СН)Ю-- -«(снуМОо(сНн),-М | М-(снОо-- «сну О(сНнУ, -М | М-(СНЮ-- -«6н5МО(еНнО)-М | М-(сно-- -«(снУО(СНО),-М М-(сНЮОо-- --«снУО(сНО), - М М-(СНУЮ-- о, не ясну ко(сНо)-М М--(сніг- « сно дво сн. сно о дево-
ни / х ш / х -снУ- - Ж Є ж Ь - («сн 5-14 М-(СНОЮО-- (снУ- - 4 - (- 5 (СНО - -5 (3-2 М М-(СНо)Ю--- М / ХХ / шо / х -(снУ.- -Я - - -ЯШЄ Є «(сн о5 ь«О(СНО)Ю- М М-(снНУрОо-- х / шо / ХХ (снУ- -хл ;| Я є (сн 5 Оо(снНО)-М М--(СНО-- «сндюієнююєнио-- Сн (сну, О(СНІ), --М М--(сН 5-х т 2/т 2) от 2/0 -76юютч М / (сна М-(сн/) 5-к (сн) т 2/7 тауи 2/4 п-роие 2)а77т ХМ / о(снІ, --й М--(сНн) 5-0к (СН) т 2іт ті 2/п п-У-Ф 21077 М / Ко (снДА--М М-(сн,О Ко (СН) ні (сно -76т -6йУу 2) то-ч 2 -76юютч оУЛ 2/т то-ч 2/п М / К- (снуя--М М--(сн)) (сну) усно). М-(сн,) -- -76юютч -6йУу 2)т- т 2) т 2/т 2)" т 2)077 М / М / (снЮ--М м-н - (сн.
О(СН),-М м-н -о т 2)т "бФ 2/7 т 2іт 27 т 2і077 -7-6ьет М / М / (Снід М--(сн/) -о т 2)т1- "бФ 2) -7-6-кмта М / (сн) .-М М-(сн кон ) т 2)т ЛИ 2) 207777 М / вени Уена осню--
-Ф(сна- уенно 0 деченук д-союню-- «сни о(СН;),- М кіс осн ХМ /
/Тх - -сно(сНн)-М М-»(СНо (СНо)Ю--- Мі Ми /ТХ 7-
«сну о(сНнІ-М М--(СН)о (СНДрО-- Мі М 0-0 о-ени у еюю-- 0-4 о-ени 0 у-тною нн де Е Е
--0-о--св, М-(сНДОо-- 0-0 о-еню 0 девмотю -0- те-то деевуенснуо-- -6-то-ни ден Янко --0 о--(снН)л-М М-(снІО- ХХ /
нн --о0 о--(СНуя-М М-(сСН- М / --0 о--(сн)-М (снНІ.-М М- ХМ / - - 0-6 - о - я сн Яю М М-(СН) М-- ХМ о-0--о се М М--(сн) В-8Ж- -6й9от 2/т 2) "рОЕО 2)077 хх й іч (СН) о-К--о (сн), -М М--(сН т діт -6-от 207 о-РРАА 2) Х / --«СНУтТ о о- (СН. -М М-(снНу-- х / сне тони дент сно ек У сето-- вне еюю-- /ТУ - --0 о--(СНт-М М-(сСН) (СНА)Ю- - 8-5 и Ши М -- 5-0 Х М Х (Сна)т--Я
--0- Х М Х (Сна)т--Я -М подив -ну -- м 5-00 )-щ-енаю-- М -- м -5-0- Й---- вна М нут М 2 9-4 ен М 2 сен ен сво -ю-то-ени дев ево-- с я вве се сн, ден А сндю-- к --0-9- Мсноюню-- о пев евю фото певен фото 9-0) ево-- -о0 и Х М ноу --0--о -К ев Н 5-0 Н -то-еєнаюю сне (снуо-- сто-снаю сну не--онууто- не У---о- дев не т- -тсвіснаєт М--(СНЮОо М ев ен У еню--
сна не зндюєною ХА ен уево-- М-- сна сн, ндюєною- ЛК новні ЛК -(снНУО(СН») Х Й -«(снУЮо(сНнО), - - -М М-(СНо М у пет дет т-ь М-3 сн. -(снНтОо(СНО)-М сну ХМ / КК с 5-2-0- ой (СНО) М ХХ б М Снон----- не фі уд У
НК о З пити " че НО ки Ко, о Ж пор А го | ок о що и к ДИ | - о МИ о М що ТХ ох о о СГ щі кн х вач о М зо Кк жд КЕ , або хо х ва причому кожне з п, п, 0, р, 9, г, 5 та ї для лінкера Ї, незалежно вибране з цілих чисел 0, 1, 2, 3 та 4; (5) О.М являє собою:
ла но НО, НМ а дю т ла г- 5 Н х м Виль Х М є- Х о 16 в! о в! ще о (ВЄ); о МН щ див Он о е 1 хх ла - Ж . М М НО, НМ иа рь н х? о - / а 07 мн -е- ла в! ов" " дев - ра во В Ме»
У. З , або ра Но, її М о І щ 7 75 М тях то де: кожний із Х", Х" та Х" вибраний із СН та М, причому не більше 2 являють собою М; Х являє собою СН»; Е! являє собою Н або Сі-валкіл; Е7 являє собою ізоксазоліл 4-хлорізоксазоліл, 4-фторізоксазоліл або піразоліл;
один із Ве та КМ? являє собою Н, Сілалкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-гідроксіалкіл, Сі. лалкілоксіалкіл, алкокситетрагідропіраніл, Сіалкіл-МЕ" "В? і СОМ еВ: а інший із В/а або В"? являє собою Н; або Ка та К/? разом із атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють щої , Е являє собою Н, Сі-залкіл або -С(О)Сі-залкіл; кожний із 272 та В??? незалежно являє собою Н або Сі валкіл; або В72 та В?» разом із атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 4-6б-членний гетероцикліл; ХУ" являє собою феніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або піридиніл; ВЕ являє собою СМ, галогеналкіл, циклопропіл, оксетаніл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, піразоліл, тріазоліл, піридоніл або тіадіазоліл, причому циклопропіл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, піразоліл, тріазоліл, піридоніл і тіадізоліл заміщені 0, 1 або 2 83. ЕЗ являє собою Н, галоген, метил, -«СНоМ(Ме)», -СН»ОН, -СНоО (Сі лалкіл), -СНОМНСО СІ ії 5БВБ- деен- залкіл, М», М(С. лалкіл)» або МНО(О)С, галкіл. кожний КО незалежно являє собою Н, Сі .лалкіл, Сі.далкокси, галоген або СМ; о дорівнює 0, 1 або 2;1 що вказує на місце приєднання до 1; 1 (с) РТМ являє собою: (І) або ; (ПІ)
де: М/ртмі являє собою незаміщений феніл або феніл, що заміщений І1 гідрокси; Мртм? являє собою імідазоліл або піридазиніл, причому піридазиніл незаміщений або заміщений 1 аміно; УМУрєтмз являє собою 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октаніл, 3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептаніл або піримідиніл, причому піримідиніл незаміщений або заміщений І1 аміно; Мртм;» являє собою феніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразоїл; Мртмвб 1 М/Ртм7 являють собою систему спіроциклічного кільця, що має структуру, вибрану з: Ше ж ж В: ж М М том тм м а М, 5 М, М, м М- та 1 де один із Ї вказує на точку приєднання до І1..
2. Сполука за п. 1, де РТМ являє собою: : 0).
3. Сполука за п. 1, де РТМ являє собою:
о (ПО.
4. Сполука за п. 2, де РТМ являє собою: Мм' с М7О І І
М. 2 М. ях но С но г або .
5. Сполука за п. 4, де РТМ являє собою: Мн, с го М о М их но
6. Сполука за п. 1, де РТМ являє собою:
Ом КУ
МН. М х М Мб се І Мо но
7. Сполука за п. 1, де РТМ являє собою: Н ж М МН МН, З МН. о М М « т | М Маю МАХ, но но Що МН ря
МН. М МН. М М ЩО ЩО Ма МАХ но но
М МН МН Мн, М М і й Маю Мах, но но М 7 МН, МН, о М М і і М МАХ, но но м й і, й Мн, У , Мн, М М і Ма МАК но но
/ , М ча Мн, тю Мн.
М М М М МАК | МАМ но но ЖАом МН, с | МН, с М М І І М М но но ув с що М Мн, с У Мн, с | 7 М М І І М М но но г З хх Ал
МН. З М МН. с М М ЦО І
М. 2 М ий но но ; Ф с о А МН, М МН, М М М М" т ех ЇЇ
М. 2 М. но но с г «ч Мн, М 7 М о М их но або .
8. Сполука за будь яким з пп. 1-7, де (Л.М являє собою:
ла НО, НМ рила Г- шо і о М о (7 ВІ і Мох о МН ох Ї , або ла но, її М о ї 9 15 З о І» 7 М М . 28 28
9. Сполука за п. 8, де К" являє собою СМ, фторалкіл, Кк в ; р28 28 / Ж" рова М М 28 АХ 28 - 28 Б 2ва Ева 28 , м , М, або ; де КИ являє собою галоген, алкіл або фторалкіл.
10. Сполука за п. 1, де ОЇ М являє собою:
ра НО, НМ хи Дб в а ха- М о Х о 16 ЕЕ ха- в15 ' Ов ні - р 75 І або е , де кожен з Х", Х" і ХУ? незалежно являє собою СН або М, де не більше ніж 2 являють собою М; Е! являє собою Сі-валкіл; кожен з В72 ії КЕ"? незалежно являє собою Н або Сі .валкіл; о М М т / Мом ж! 28 28 М М е ЖЖ в х рос М ЕР являє собою МО, МО, МО, або СМ; ЕЗ являє собою Н, метил, СНОМ(Ме)», СН»ОН, СЕО:ССі лалкіл), СНОМНС(О Сі лалкіл, МН», М(С, залкіл)» або МАС(О)С, галкіл, ВЕС являє собою Н, метил, фтор або хлор; ЕВ? являє собою Н, Сі залкіл, фтор, СМ або Сі -залкокси, і "вказує на точку приєднання І1..
11. Сполука за п. 10, де один з КИ: або В? вибраний з Н, Сі-залкілу, Сі.циклоалкілу, Сі- 4галогеналкілу, Сі.4гідроксіалкілу, Сі-лалкілоксіалкілу, Сілалкіл-МКЕ В"? і СОМ КР, а решта з Б: або КИ? являє собою Н.
12. Сполука за п. 10 або 11, де Б ї В"Є разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 23 Кк ой утворюють ,; де К" являє собою Н, Сі.лалкіл, або -«С(О Сі лалкіл.
13. Сполука за п. 10, де 0ОЇ.М являє собою:
ла Но, нм--йии 7 п я 146 о- / х -- М о Х о і я Кк в о ЕЕ в І або ,; де Хявляєсобою СНабо М, с: вказує на точку приєднання Ї..
14. Сполука за п. 10, де В" являє собою ізоксазоліл, 4-хлорізоксазоліл, 4-фторізоксазоліл або піразоліл.
15. Сполука за п. 1, де (Л.М являє собою:
4 в" Ко «Х в' он кОм , М М о о о МН о МН ла ла р2в - вв - віль в ех ех М М Хв М.в о он З т о е 1 до Кк Е 1 Є о м-о о о) МН о МН рла ла т, дов - ов "вм Вь - ; чт М р М М в Хв ,; або Ви он и М-0 о о МН ла вав хо вль М ех хХ ве 16 Хв де Х являє собою СН або М; ЕЕ? являє собою Н, Е або СІ; В? являє собою фтор, хлор, СМ або Сі-залкокси;
ЕЗ являє собою Н, метил, СНОМ(Ме)», СН»ОН, СЕО:ССі лалкіл), СНОМНС(О Сі лалкіл, МН»,
М(С. далкіл)» або МАФ(О)С, галкіл. ; - вказує на точку приєднання Ї..
16. Сполука за п. 15, де ОМ являє собою: рзо в' я о в' я х хх М Ж М ше ї М М-0 о о о МН 07 Мн рла ра "віль Віа М - М -к М в М в ОН он «Ж Ї Є ї Кк ' Ж , М М М гр р о о о МН о МН рла рила "вав "Ва М ех М - . або , де ВО являє собою Н, Еабо Сі,і С0// вказує на точку приєднання І.
17. Сполука за п. 1, де (Л.М являє собою:
он он : о во М й о у, щі ' тонн Ху о 00 НМ Ох Ї-к їй пу он : о во М й о у, с, ' нн М р о НМ Зх Ї-к С; ! пу Но се і 4 У НТ Х о М о 00 НМ і
? їх Ох Ї-к он он о о о В о й Мо Мо 7 М З З Ї-к | ї-к он он о 5028 Как т о Хо ее, М М о ж вх 5 Ї-к Ї- он он о о - - ж о НМ п- о НМ -77 хи -т7 Хо о д-- М Ме вх ШЬХ Їсшк Ї-к он он / о у; во 577 хи 277 хи -41 й вх 5 І- І- М М он он М М я Но - - ЩпК о НМ - - о НМ не Мо 7 7 ІЬХ З І- І- М М Он Он М М о о «(З он - он ще ту ще НТ, 7 7 зм М І- І- М М ен ен ш- ОН - о НМ й - й Хио я М З - | - он он с. - о НМ -Щ о Ко 7 хо -7 хи -еЬм -0-еИУ й з ШХ ШЬХ в є ен он - о НМ 2-х НМ т хи -7 хи те -ИеУуЄ й з ШХ ШЬХ -И МИ он ен У о о 2-х НМ -х о НМ мам о хх НТУ ,/о Х М М те -6еИ г Кх в А. є и он ен т о о с НМ | - о НМ ее 4. Хо М М М М- М-7 у у З Шх є є он ен во / во М о т М о п- о НМ 2-х нм ее; Є Я о Є М М М- М-7 С у З Шх є є
ОН он т, о о 2-х НМ й -х о НМ . --- 5-9 що --7 5 о 77 т -ИеУ Ії Ії ХМ ХМ 8 в Ї-к | Їсшк он он во / во М 7, М о т о пщ-оврфу о НМ 2-х НМ 7 хи 7 хо т -т6е Ії Ії ХМ ХМ 5 Ї-к | Їм он он во / во М 7, М о т о п- о НМ 2-х нм 7 хи 7 хо т -т6е М М хі хі 5 5 Ї-к | Їм ен ен -/ Н. о - М М , о о 2-х НМ -х о НМ ее ее М М о о є и ен он т о сі т М о Но хо М М й0тЬх х ох 5 в. и ен ен во що во М т М сі о сі у о пшщо- о 0 НМ З НМ НТ о ее, М М -0ИеУ х ШХ М м и он ен М М сі о Е о У Нм - о 00 НМ ее ее М М тех хі 5 є и он ен що во во
-. М М
Е . о Е о я в ее Хо М М -т6е х 5 5 є є он он що во во - М М
Е . о о 0 он - о НМ - о НМ ее НТ о М М те хі 5 5 є ї-к он он Я о о он Е 2-0 НМ о НМ НАМ о Мо 7 7 у у ше | ше он он о ї, о Е Е о НМ с НМ Мо Мо "7 Е "7 Е ї/ ї/ Ед Ед он он о о Е Е о Я о й НМ о т НМ о "7 Е "7 Е те те 1 1 ХМ ХМ ї/ ї/ Ед Ед он он о - Но Мн, -е- Мн, - - -Щ жи о нм - - о нм М о НН Х о М М ї. Її. Ед Ед он он - о Но ї Мн, МН, -Щ о НМ / -Щ о НМ / М о т АХ о ни 7 7 ї. Її. Ед Ед ра он М - М о т. о во нк во -к З НМ - -- о НМ Мо Мо М М ї. Її. ЕМ | у он он М - М о т о М-- М-А-- - о НМ -- он НТ о ее, М М Шх ШХ Б | - он ен М -- -6- о НМ -6- о НМ 9 Хо Хо М М У о У о - | не он он -/ т " о х " о х 2-х Нм " Ф - о 00 НМ " Ф НТ о НТ о М М о 5 о їн й он он -ї М о М о , у у - жт о НИМ -6- - ж о НИМ Хо ее, М М З о З о - | - он он
/ ч. -/ во т " о т " о ее, о7 ее, є М М ЗМ м Їсом | Їсд он / во т " о ее ще 7 о Зм йо он Я о и Мо о М о вх Ї-к ОН ОН о о 3 НМ З НМ ше НТ о о НТ о М М о о нк-й
Г. ії. он он о о М о нам о 7 М о М. я-К М З -щ5- Ед ше он Я о о нм Хо М М Мт ЗМУ д-- Ї-к он за о о ни ее, М о ЗМ дл Ї-к он он о о о НМ о нм М о т Х о М М о щ0О-- ди Ед Ед он он о о 8 НМ о НМ М о ХХ о М 7 М он М-2 Гі їз Ед СЕ он ОН о Я о о ї 2-х ці М о НН о 7 7 ОН ОН
Її. ї Ед Ед он он о о 3 НМ о НМ Хо ее; М М Оо-- 0-7
Її. Її. СЕ Ед он ОН що во -/ во Я о Я о 2-х НМ се НМ М о НН Х о 7 7 о ве 0-7
Її. ї/ Ед Ед ОН ОН д. «д, о я о о НМ се НМ Мо МО М 7 о Е о ї Її. Ед Ед он ОН во во о о 3 В о В М о НН Х о 7 М Е те 1 ЕМ М Гі у у ех он он / во во - М о " о 2-х НМ - ж о НМ -77 хо / 7 хо І 2-й о "367 о х і х і М М З Зм ок йо он он / ч во - М о М о 2-х НМ - о НМ ее, ее, М М Е Е ШЬХ З м м он он А / во М о - о М о НМ М о НМ ЕХ ШЬХ йо ок он он о й о 8 НМ М- 2 НМ М- ее; Мо М М Ох Ох Тк | Інк он он о - о 8 НМ А с НМ ще Мо о НАМ о о М М Зх Ох Їск | Тк он он
А. - м о Я о о НМ с НМ Хо Хо М М Ох Ох Ї-к Ї-к он он о о - о НМ ше о НМ УМХ ее о Но о и и рт и и Ед ЗЕ он он -6- о НИМ -6- о НИМ ее) 9 Н-Н-Х о о 7 що 7 ща ії їі Ед Ед он он д. д. о о о д- НМ 8 НМ ЇЇ ее о Хо Мм- 7 то чу / їі їі Ід | Ед ен он т Но Но о ї НН о М ее; М / чу вх З х - ї-- он ОН о в - о НМ - о 0 НМ СХ о НТ оо М М зх 57 М М ї-ки й ен - в в 2 НМ - о НМ Хо Хо 7 | 7 8 То--
Її. и -/ М 2 М 2 он он Я о Я о се ні 2-0 як а с Мо 7 М СІ дйВхЕх хх М- М-- - - М М он он о о 8 НМ З НМ Мо Мо М М СІ Е дЖхх дйхЕх М- М- - - М М он он . о я о Мо Мо М М Е М й - й У- М М
0о- 0о- се НМ кА ОО 00 НМ
0о- тОо-
ло- 0-
он он - о 0 НМ - о 00 НМ 7 хи | 7 хо у ОН 0 М ; ї-/ он он Мо НМ оо М 7 7 У т М- М- ї-/ -м он он 47 529 7 хи шх У М- М- -к хв/
он он т о о ся в НМ о Мо М 7 й З Му м-н ен ен що во -/ во я о , о 2-х НМ се НМ Хо Хо М М х З і й -МН , М , ен ен о , о 8 НМ се НМ Хо Хо М | М М М хм "М м; (й М ? М ?
он ен М - о НМ Ши о НМ ее що и М 9 М То (С) Ії й і // К хх он : ОН т о М о 2-х НМ де ї - Нм ЕХ ло о М НМ о М о х о он он о о З Нм 3 НМ Мо Мо М М Е Е он он : М / о . о - о НМ -- о НМ 77 хи Хо М Е Е Е он : он -/ М У о во у -Ь6- о НИМ "677 хи --- 4я- о НМ Мо М і І Е І он : он ся. , х, М о - - жлхи о нм Хо се Нм М і Мо М ІЙ гзС он он / м ; М о о о Ще о-х 0 ТМ о М гС їснк он он М Ти.
М о о «(З о НМ - о НМ ше; ме; М М 5 Ох ї- ї- М М он он о о З о НМ - о НМ Ж, хо М М м З Ї-к Їх о о М Йон АР о ох о оон : 22 : : о о о 8 НМ 3 НМ ее Хо М М їз їз М або М ,; де т вказує на точку приєднання І..
18. Сполука, що має хімічну структуру РІМ-І-(Л.М, що є представником, вибраним з наступних хімічних структур:
М «І
МН. НМ М-- М о Зво / х І ще г КИ, теє тт о и : ОН т он М «І З НМ Мн, о 00 єдо Міс о о ке ; щ й Ми иа те м хи - Пе ще он он М Та З нм Мн, о до М М : шт й ук ит и в ГО У он
М сі З мн, о НМ, то т Щі о о М Х г й КИ тати ит тег Н С Й : он те он М Та
Мн, л-- що о "до ких мету о Не он т он М сі З тах мн. - М о ро АХ З он д ситет : М хо |, о В АТ» хо М сі 5 д о НМ до он 3 хх и ит ит, і; : Яру АТ» ,н Той Мн,
М То
Н Н « дуболлоглогоуві М о х у -Т» ху Той мн, М сі З нищить й НМ й М і о Звло І н : он сх дп тк тити : Н що о ле 0; ОН М То 5 й мн.
М 5 н : он дроту о хо им о х Яви М 5 НМ о Мн, Ве Мт о пе Х щ Й М тер - М Аа ре он он о: і юн о - о МН Мн, М-- 0 ут, чуда / он ? : ой о - о МН МН, й Що мА и х Мити то У й он
М ( Х нн Мн, о : - т п / мк х Мито Її он он М ( Х 8 нн Мн, 9 ; - г и / « МАХ / о кит ОН он (р; З нн о :
«. вда Кі й Тит то ї он д--Кк он
М ( Х нн о : « гу и ле ї ут ОН МИХ он (Др; 5 нм МН, о : М- М м-9 М
М. Ж | ЩО с хи М утоми то то он он Др; 5 НМ МН, о : М- М м-9 У М Х | ЩО Є хх / М утоми ит ото он он о я ОН о 0 МН МН, и ї МИ тити ит о ито з М І | » -М М он о і, Ко о - МН о МН /х і хи М ут ут о З І М он о. М и он НМ. що о Е -о У У І Ї вав у он Мн,
М (Г Х нка о : Мн, м-9 м ! и ут дини Що М дм о ХМ /й І ОН -к он М (Г Х 8 нм ш о : Мн, -9 х и тб ит ит и М й М о М й І он -к он Ох о Мн, с ве в ї мити х он МИ М о он
Ох М о нк-ї Мн, 9 / М о о і фе М ї сли мл: іч он хи І Х -шШ-М М-о он М ( Х
5 Мн, не. о : дн м-о ; о о Ї х он й ето и мито й он М ( х 5 кт мн, но о: со т он де | виз і -- ОН (Др; З на 9: он щі хитка ці он г Му а М Мн,
і З на 8 сх Ід у а ут он М ох М ях М Мн, М «І нм 0000 Ч : ої М ТА он он ря сим М 7 с гу лин, М Ч : хо дк д о --ї- он
М і НМ о 0 -о " А ш- М о ; М / ж щей і М у --М о АТ» ОН он М «І 5 нин» й М о хро он мех коток ;
(о. А он он Ф. с кутики тот и х
І. оо і З нк- о : о м-9 А ос ус лих хх М ї дк М Мн, о З нки в) : з 57 2 бори он сх М ї р м Мн, М М но / ХК / Хо М - / М о г Ма
М М -/ ХХ / Хо й у - - ч о г Машу М сі ни Ге! ЗдкО ч : М пити ' он к | й Й І С от Ї ще он злий і м Мн,
М М но -/ ХМ / хх, о - -к у о на чо а Мер М у но -/ Х/ х, 4 ЗО 7 М го - - пе: на о КД Мк
М М но ХУ хх, о - -к у о на о КД Ме М М но ХУ хх, : о - -к Ше нм хо нд Ма і 2 М М М А он умо ТІ, С ; ж М он Я тен М М но -/ ХХ / х о - -к КУ о Нм чо Кд Ма М М но ХУ ха 4 пуд 7 М г - - тю нм чо г яки
М Та о хро ме Ме ее щі І, ши Ж С он ще о Х « ен оо о М М пд г. он хо М Ми МН З 2 х М М Та З о ро й РУТ ОН ( й р 7 п
М «і З НМУ ко он 2 СХ : рт о и Па М -Т» он М Мн, М Та З НМ т Ї у о бо й у куту У ра і, он М Мн, М 7 Та НМ й І о бо Н : т а: кети, х ж о - , Її ТУ, тм мн,
/ М но сі ех Ма г Ма М М но сі в/о М Ма : 07 - й -М ее» нм чо НМ но ! та он о о У - но щ Х М М 7 Мк -щ -кі нм М М но о хМ/ Хо / Х
НО. М о ни о НМ І" 5 М ме МН, о о он т о Я: Ми 7 У н т п АЖА о; 8 Ух нн о : г МН, ч- ск о ї он чх и ХМ он до; 8 сх нн о : г и Щ Мн, - А що чх и Фф он
М сі о дк МН, Ч : я -- М и У х і | -д о ї / с он он М ЗХ р МН о--/ ще т рто С Ї он та АЮТО ОЙ отит Що он
--М З ху М о М ОН но о о-09 МН ше -/ М нм -х-х З Мем А-ЗМ ХА шо - : М кс ОН но о о-09 МН що ЗО /Х ше 1 М НОМ -вШщКДЕ З е- (Др; З я мл мн. нн 05 а о он МИТИ ут й що о о
М Її Х З Я нин» ни о у со О-СА он кт он б д. З є М Мн, її Хе ни Ж М о ї м-9 с он Ї МИТ то що 7 З й й Мн,
т. х ни ш М о х щ-о м он Й- Тит ит о що но 15 он о! ше Ж ,/ х » " - но ос-0т -- -к нм но ІЗ До о, : т і / он о м М 8 ,/х
7 х. но о я -к на о Ж мож Ще я М м-9 с й В АААЮЯ он (Др; 5 пе Ще я - о 5 с07 ве п5-щ он М чив, ди он що З я нн
Мн, о А М-- 7 с / мА ву 7 що он що З Ж я о :
- Мн. м-9 1 ме / СК дл он он
М М но /ТХх/ М в о о Нм чо КД М
О-
СД но А хМ/ Хо Ото - -к (Тут нд ре нм М й ОО ва он Ух М М " т М ' ОДУ со | Я о ва он т бите М М М х
М То нин» о ро М Ї в ит - ой Ода и що Ст АЖХХ » , о Торг рук здрчх Ом но жи т хо и КЛДІ у М Її Х 8 Ух нн о т м-9 и- МН м клЙ ОН мА и Ж ; он й д. 8 ох нн о : А Г- М- Щ М ох клЙу т м у; ХХ що он МН ) / М р о но | ?
пак ме со що М он м З У о ок І У но | у, М но ОО М нд 9-х ,Р- о ДА чн он о і МН Хек он " о ? - ув но -- -к но ІЗ ДО о, 7 у он 7 о --- но й оО7-» -нч- - М НМ
М М но Сх У/ хо М -- - 6 40 : о ес» НМ б М -М ХДУ нн Он й но о о по У бвВОос п М М М А - ж -М нн в - Мк сою я ) (у н нм Щі х ІМ с ів Я Ми ІС дл с се суААХЮ о ОН он -
У ОХ У В, я ль З | Х
М М ех / Хо Ото у- : / х сто нд Кк б ме оо КИ но он о 5-х хх / в) -кі Ї у; ни Бай о ги о 5 ЇЇ р пет у» М щу М-с Од що он т і Фе им
М М кА Х : щ й Х М М 7 р мо ФІ т що нж Ппр-о Кк о Ма но : т і он ще Кк м 7 -що но о -- - нд о Ей Й он - БИТИ ме ІФ ОА сут М но о М/о го т -4 о З ні пава он дк но -/ ХХ / ХХ : ої -Щж -фі в-уте ном КУ но / Х/ ХХ, Хо по ох : ої - жк -к щу» ном тону сут М но о х/х, го - -х с НМ пернто З рогу Мн, І і Ф о : ва р хг л/т кит с
М М но -/ Х/ ХХ, гг ЗО / хо ши тк -х ву ні еко 5 рогу о г 54 М /пу/ МН е/ пит шк но - (І - т м нм (У А до : о с Стн-о й о ме но - -ж -м до ; ох М М У ХМ рн ОН о МН у. Ке но М ЗО Ї М к -к/ ( / до : о (Тут - НМ о мс р З я ні о є ще 7, ік и й ул он хх /Й с- он що З я НИ о : м-9 м Мн, | у М щ д- / у Гу МАЙ Дт тм то он М рай МН -ї о МК Мн, ШИ У.
ОН М- -М М М-о тк и хх щ он ба о хх І о нк-ї Мн, о / Ф ТТ 7 ше М х САЙТУ он
М М но го - -ї но мо нл т НМ о ма М М но -/ Х/х, го к -д но о пом о г НМ о Ме
М М но -/ Х/хХ, Іс пл / М оз - - е-уя нм еко а о М --- 7 Масу М М но -/ ХХ / Хо сс по / М го - - е-уя НОМ руно а о М я -6еИумх о Ме
М М но / ХХ / хх, го - -З о но нд т НМ С КО но -/ Хх/ хх, : 07 - -к я-0у НМ г х но / Х/ хх, ло еф г Т 07 я - но -7уте нд С ж 9 пу хи о ї- С Ї 5 в д-- 2
М М но -/ ХХ / ХХ го - -З Туя Нм туртжО Ка 9
Ма М М но -/ х/ хх, А г ЗО х : 07 -Щ -к щу нл с пу
М
МН о--/ А щи ОУ- он мк Дт ати "-о он і З У нн о : Мн, щ- мк Мін о о й АХ он М Її с альь МИХ он М М но -/Хх/ хх, (г и; Ї Мк : ої - ж р. ву НОМ чо Агро мех М--, ще
"ди но -/ Хх/х, : ої -Щ ж -кі в-0утя НМ г мех М пАСро що І" ; Ф др ро М г / МН в/о М и" шк г" ; о др р М г/т МН / Ми" шк г »е си ще М ут МН / кит с
-км Є о : ; М ес зе
М. ро о /К? і М л/т М М Мн, / он нал М ОМ О-м ши | ТЕ но зр я / У я з
М Ех рай МН о-- о т ія ОМ ми С ї и" он он хх очи 09. Яру ще М Мн, М М но хМ/ хх , І Ж М МУ -ї У : о - -ф0 ето НА че НМ о
М Ж М ОМ о Н М о-м би | хх но но 2 хі ми М М п, Н я З Є Її
НА М ай Її о-м ми сх но но ї М | оч ї р по, н ДИ З М М но Кн, 4 г т Х М М / Ще : ої - и : М от» нд ч-е НМ о
Мат хм
МН Мн, ви ох С М М ЩІ М й о о он ва / хх, но 4 с ЗО у х : о - -ь но мо Нм НМ о Ме
М х, но ХМ У/ хх, : о - -к ут» нм н-о нд о му КК / ХХ, Щ 4 ЗО у : о - -к ме нм -о нд о Ман
/ М но / хх / хо : о - -34 ут ном
"п-то п в
Ма - КАК п - М он ОН (у но о о- но Па, - - / М ні -вчСах 8 Хода но оон У З 2 о М но - / М НМ -М
Що . М Де мон (у о " но в, о- но пу, - -/ М НМ -нвзС З Хм о-ї ХА - : М 7 ( ) о що но о еп МН - -к НА Же 8 Хо їх 8 т я о т й Ї м-9 І Г--ї он ХУ /Й о - и он Яру ит М М мн,
А-ЗМ Одних с : М о о МН я -/
па. М нм ЗЕ З М - М но 73 но о ши он в ЧИ но в : М х М М / М - / М нм
М її Х 8 хх нн о й м-9 й Го Ом й он . нн а о
М. М Мн, А--М ех о но о СЕ Хстт-ь--то ом «ОН ло / М - -к 9 нм МН т З Хом
М Її Х З -х НИ о - г и Мн, г М-- 77 с он х / си он М ї Х З КЗ не Мн, о ; М -- М м-9 Хм / т -5ЕВЕВБЖЕИОООХ і, о - и ил ит он он У - м на | ;
ЛЕ Мн, в хиИту р ні ІЙ ф; 8 КЗ нн о : вда Мн, м- щ-м то Її ОН мА и Ж і; он но й НА Зх М М-Мм - о Ку щі й о о МОМ х 6 у М Н
Я . но | » М м М но ХУ хх, 07 - -кі ее о Ном ад-о 5 он
М М но / ХХ / Хо сх о 07 - -л но М о Ном нм й щу М М но -/ ХХ / Хо 07 - - М но М о Ном НМ о М т шу М
М М но ХУ хх о У у о7 н и М о о ни пр-о п. о М я, т о Му но НЕ НОМ хх Х М-м - о ху вк Мука о М М Н в З но | » М
Її ї 8 К нн о : вда
МН. м- щ-м М то Її ОН / их щ- он Од ХМ / М о Ка оо од ні ІЙ х
МН -/
Ще трто | Ху М- М М х он т І х А АМІ М.
он
МІ ХМ / о оо с сг в Що,
М М но ху хх, 07 - -к іа о Ге» М М но -/ 0 Х/ х З Зоо о - -к но М о нм нм 8 М
М М но Ху хх, ої - -к г ку М М но М/ ХМ, сх о-а о --- ш-ді ее о Нам р-о нд о му
--М Є о Е «сур М о о у М лу М М Мн, / М у М-- он М М но ХУ хх, 0 ЗО ч, 97 - -к г тк ж Ману
М М но -/ хх / хо о о 07 - и М ее о ня регу є є М М но -/Х/ Хо 0 ЗО 7 М 07 - -к но мо Нм ни АХ ОА, М
Я М ре (те ї- р ОО т 9-х о Дуо о 7 о, но о я о- о хх о ЗО / М - -кі нм м - Її о-ї ХАЙ шу : м ой зон ( но о о- о МН шо -кі нм М -ї М А-М о У о ак Х М о М ОН ( но о о- но МН чу - -кф М х нм в З Мам о-ї ХАЙ щш : м ом Он о но о- но МН - / -е-- М М х нм Же
Модем М ( Х 8 - НИ о - Мн, м-9 І Мо о о | й ка й Ми иа ит он М /й - он М ї Х 8 КЗ ни о Й - За те ї рили он ХМ як он
М То
Дю «о НМ є о 00 х га Ж о теру пе, М щи о 1, ОН М мн, М ох о - - М о М ОН о но о- но МН Те У ум х-И - / м НА сх 07 8 ММ М А щ- -ж : М ом «ОН о но о- но МН ие У мА шк / М нм 5 07 5 Модем но да : у он 7 о З -- й '2 но -кф нд М /х ни о : он а - ЩЕ м--79 І дО до иЮт ОАЄ он Той Мн, М / ни о : он 8775 - М м-9 у сорт Ву ОН 1, М Мн,
ХХ до МІ Х / ер ні І шу М о М мон о - щі) о анчо МН те У ук мА шк / М ни -вщ- З Мом дл : м ом "ОН чо. ие г НО / М шо -кі нм К -ЩВЕІ Мем М х СХ " Мн, пе ет ст на г
М М но ХУ хх, 07 - - но М о Ном нм г М М М но -/ ХУ хх, до ЗО до т о7 - - : М но мо НОМ нм
М но лю : і он 7 М 8 о М но 0-0 о є М НА і 8 їх нн б: мн, ї-9 М М о о | Й м й Ми иа он Мих он
М вх
Ми МН о--/ о / : Х Мн, ШИ х он М- М М М-о х / х І он М М но ов М/о о - - но М о Ном нм мс
ДК : М о но І зх со. - -к но на рен; М 7 о но 7 ! -е - - но на - о о ьо Х М ом ОН о но о- о МН ие У ум М с 1 о М /4 ж тех 8 Хдм о-ї ХАЙ сш : м ом зон о но о- но МН о - -м / на -З-с
Хом -м ДА -- юн с : М Ом ОН о но о о МН о -хі нг М М о Х-о ьо р і 7 ( но о о- о МН ие У ум ми ---- НО М на М М ! я-ї щи» о п М са пи З он Дитя М-о он у но ЇХ он о КО -дщж-7 538 і уж М З с. но б о7-о» - и м на но г КО у : т хи он о ми -щ- 538 хі М М З шо но » о- но -кф нм он ч у г.
7, . що 2-5 рай - о но т -/ ак ді - ж -кмМ ні он «0 т т. т, що о - о но о- нн й я и у, - -мМ нм
/ хх, но А ді Зо Ото - -- Тут» нл подо Ка т З мс -М ДА щ-- - : М ом ОН о но о- о МН н / М нЖ щ-- он 8 Хм о-ї Хо - р і о М мон ( но о о- но МН с. -к нл В о Хдем - режи Щ- : М ка мон . но о о- о МН с. -у0 нл т-ш о Модем о-ї У -о Щ- р і о М ЧОН ( но о о- но МН о -жш -М / на Еш 8 Мадам -М А ак : М ом чОоНн о но о- о МН о - -м /4 ж ЩжЗЄХ 8 Хм
М М-0 о-/ ХХ у І 4 г я но госо Х -- но М У 7 Кк Х М М / їх Ко о -- -к п. НМ 8 ма но ов 117 он м КО т що; но б о7-о» шк / М НМ но в ко о ли оон 7 о С Ше Х но хо. -- -к нм - У о щ- х М о М ен но о о- о МН -- -к нм щ-- он 8 Храм оон 7 о Х З М х 2 - но -- -кі оон 7 о ХХ З СХ 2 - но дл ; -- -к он о Ко о-ї і А зай т, ЯМ я , дя -ж - сі М хх і о, но о- то т -/ и, ї М я -к нм ОН п, АН с , 5 - т сі М хх І о, но о- нн т С о - -к нн -к о МУ о щЩ-- - М о М м Он о щі) 0-0 но МН У ук м-И Мо -ш -фі нм - З Хм
А-М о род -к - : М ой ен но о 0-0 но МН Мол - ж - -- нм хх З Хом о М о
НМ. 2 2 7м ум о - он хо ши | -о і о Ж М М І сх і» хх о он й Мн, ОО М о НМ и 27 са о - бод ху о он ій й м М но -/ ХМ / ХУ, о -ео-а 07 - -кф но М о Нам ни
АОС.
М. а - ох о - - М ом ОН о но о- о МН ие У ук м о / -е- М НА ХХ « о Хом -й А -о - : М Ом «пон о но о- о МН ие У у и о / по М нм ХХ ЗХ о Холм но оон о! г х ? -- -кі нм но : т і / он о! У й - но - -кі нм но он о й їх ж М х М ХХ - но о- но
-. -К ня но 1 оон о й хх ж кх м ХУ - но шо. -к НА Ух о -/ ХМ / ХУ, з(05 ло у, 07 - -к «є 0-го що но по он о Б | » М Х шо - на но 1 оон о Кун йдЖхкх М Б | У М х шо. -к нм он ДО МІш- ; Мн, М ше о М о 0-М о М я М ув Н но Ії М -- - - М о М ОН о но о- о МН ие У ум м - / Е М нг до 8 Хом о-ї С : м ка ОН ( но о о- но МН шк и є М нм -вДФК З Хдем но о, и он Он в но о ач у -0 М Х М М / М шк -к НМ но и он Он но » о- --- - нм
9-7 о 7 о, З Х р т и, / М Е -ж -кф 7 о, М Й и, / М Е -ш -ф /к Є «бра Кут чн. о / Ху 5-3 хх / -
--М Є о Е А М пе. М Му г ут М М М-3 ОН А--М -к х М о М зон о но о- но МН ие У ум м-И с. -/ М нм Е ЕЕ
--М о ХАЙ - -ж : М 7 ( о - но о ано МН Що о , У - / М нм Е ЕЕ о М р й н- о : -д М - о 7 он о М дк он до що | т с, ОО М і нк- о : под Мн. 7 Фі м о м дйх и он он шт вч | І: М о д
--М г с й М о М ОН (у Но ау, -- -к М нм «К З Хом - щ-- -ж М о М Он о но о- о МН ие У м м-И с 1 М Е нд т-ф
Хдем о-ї С : м ка вон ( но о о- но МН - -к Е НА -вДФК 8 Хдем -к ох о ш-- Х М о Пд (у я но Ж о- о МН чу -- -ьхкі М у нм КЕ 8 Модем
М М но / Х/х, о иа; 07 - Шо М о о ном МН, М М но -/ Х/ ХУ Ов; о і, : ої - -0 ут Нм Мн,
/т г ер у М С/г Гл М М / М хх - /т Є у М / их М М / М З заг
/т- С о : І «со м хо о і у лу ут он о но М У М х М М / М с. / М -М НОМ с о М мон о МН і й ЛИЖ З Мом о но М У М х М М / М що и М о-ї НА
Х
ХАЙ он мон о МН х
-в В.
З Хом
-М Є о Е о Нове.
Н М о ;/о М лу ут М--
он
М М но ху хх, 07 - -к но М о Нм ни теих м що, М М но / х/ хо : о - -е4 но мо ном нм -26Их м що,
М М но ХУ хх, 07 - - М но М о Ном НМ М М М но ХМ Ух, А до уд : ої - -0 но но НОМ ни М
- - Х М о М ОН о но М о- но ц З МН 8 М х М і їх Е Е -жш -Ак нал - : М ої ОН о но 7 е-я і МН 8 М х М , / їх Е Е - ж -м нал он «0 т, МН я -ьк Е М с 8 о, й о- нн т -к на
ОН о с --
уд пк, МН С
? Е М т хх і (у но Ом Зно 2 -і НА
А-М т х о о
Щ- х 4
М о М он У Ос еф но
МН
-ж -кфі ї Ж нм в ех
Хо
/т б не М Б в ад х / -- т
Му кут мн, о / ХХ / /т их км и М ШИ
М М но ХУ хо о7 -щ- -м но М о пом вад о
НМ
М х зг у
М
М М но ХУ хх, : о -ш -М но мо ном вад -
Нм
М то У,
М но У, їй он о а У й шк -к НА но : ДІ Ми оон о а У й я -ку нм о-7ї х-о ак ри і о М ОН о но о- но МН - є У у? С - -к й НА в ТЕ Мем А-М КА К- : М о "ОН о но о- о МН у? С -ш -к й НА 8 ех Хм
-М Є о Е Ст НОпье.
Н М о о М ут М М чн, о / ХХ у М-- хи а он /т г ери ре у М / /- ТИХ М шк
М М но Ху хо / М М Х М М ї І о7 -- -к/и но М о пом ма Нм СІ и- М М М но ХМ Ух, дв М х М М / М ; о7 Шо -к Тут нм -- НМ сі - М о 7 о су но м М Щ о о о «АХ : У су но М х М Що М М М і
0-х А М ( : м о Он о но о- но МН - -к у х нм 8 ее Хм -М -ко о М но ато МН -е - -кі ї х нм 8 ТЕ Х--м
-к ХАЙ ш-- о М но Чо ті УЙН . М х М т / М - -к у - НА 8 Кх Х--к М 8 п МН, тк м со ні М : М ХМ До 1 ОН М -о М М но ху хо о - М ее о пок -- й мн,
/т нррти не /т іх мА и М ШИ М М но -/ ХМ У/ хо ее о ном пн-о г Нм У їй
М М но ХУ хо : о щ5- М ут пом лд-о /" НМ М й ї М А-М шт Х М о М ОН о но о- но ти МН . щ х М т / М, шк и М нм М М
-М І) Х о щшо- - : х о мон о но о- но МН -- 1 М нм ХМ - М ОН 0 пе, ЯМН С . о і хх І М но аао Ух -ьк нм /т- 8 м Мн, Ї «АХ. он М еру с о М і У о См в: Ат п
/т-
у М т х/ -- М М но ху хх, ме о нж в НМ о Му
М М но ОХ / хо Х / ух А д ло що ен ут НМ пд-о / НМ о М М «
2 І о -о он - ши си ; хх " Х о с -кхф он Ша
М сі
НМ 00 Ї т о Зо он м же 07 - щи й со -к ОН Ше Мн, но : т й он 5 М ЗК " -ж3 но шк и М на но : ЩІ и он о че Х /Тх М хх М ДУ м но о- нн шк и М нм но : то он о -- М М 8 М х од я я - АД : м о но не / -ч- М і На М і но : ЩІ и ту У чи м Є у » -шш но й о- то с у М нм иа ) ль у у: о т"щ67 М о о М о , / МН. он ук
А--М АЙ -- шт : М как: ЧОН о но о о МН н -куфіи нм о А-М ХАЙ -ж ак : М ої мон о но о о МН я -к/ нм Е
М КИ КО : х о он о но о- но МН - / М нл Е Е М АЙ шк : м ої мон о но о- но МН шк / М нл М - М о-7ї ХА КУ : м как: ОН й но 7 о- но п МН шо М Х М т / М, - -кфи НА Х--к - КА -к : м о ОН о й но о- но п МН п. М х М т / М, - -к/ нд 7 м--М Н
9-7 рревда ак : М как: мон Ос Я. но МН й - --к у | НА щ- 8 тех Х--м КА -к п С З но о- о о п. - - НА де о. ех 8 Хек
М--М он в о М-, М З о Хо Ш Й 5 но | 7 он о ОКХ ч о. о Х-о ї 8 но І » Мі
М М но / ХУ хх, го - --м но м Нм ва
/ НМ те м-- в
М Мн, о но І ?
о- 5/0 ІЗ но х М А д ЛЕ ух І М М М М ет» - -М
Ї. НА - о Кк о М о М як он о ї о й Ми х щем Ж с ЇЇ А Кі с Є Ж щ Я Мито ОН ц-- Мн, А-х Дт ш- . М о- но о па, ш -к НА -х 8 Хм
А-М Ду щш-- 7 М о
У . па кН о- но / - М нм Сх З Мадам -кп А що : м жк мон Н о Й но МН о- но / -- М нм -Ш;хфх З Мадам он т, А-МН ех ? СІ М
У . й НОМ ня 2 м шт М но Ки Шо дл що м Її о Ад но і 07 т, А МІ СА о ОЙ Нм хх М х д о шах «І, о ГУК М М но но ! то оон 7 т! га, й ОО М З но - и М нм
М ня- и М шт М М по М й ГІ Що, с М 5 ХХ ю І 7 з о т МН І Оси о : м-9 М ЇЇ с лий он но : ЩІ с / он о пк М тТІт че 7 М 5 Її но Йо-я шк Шу М нм
-- М ох ШУ о У но о ето МН ШУ - - нм ЩА -шХ З хм р Дн ааОНн М о . У о- нн - - се нм З ке бр що Хо о о -а но - що МН, ! у но В;
х Б МН с-/ о Й н- МН. щ Е ЕЕ у Ї Х Я ще кА о оно но | ,
- до -- ша : М Ом мон . но о о- то МН - -к ни Мн, ЗХ 8 Хом -м до - -к : М он АмОоНн . но 9 о- о МН - -кМ нм М
Хм
0-7 ХА с : М ом мон но о о- нн МН - -х ж М - но и оон 7 М о і о- но 8 - ж -мп на но - о- но ув УМ й А : - -М ом ОН НОМ о МН 7 8 Мадам но М М в) РО У їх м- А / М, - - М Ото на ет» п-о о НМ о маш на я М м но хо т Я Її я о ра о но 2 о т, -х рт - - о г А З М МН й - х Оз 7 ОМ, щ М д о, -о У. т ч С ШИ-лА в, ж ОН М А Ме шк : М Ом АмОНн но о о- нн МН и - - М нм х / -чсВвеЕ 8 ке
АД В М он Он Су Й но - - МН -оу -Щ- -М нм х в ЗЕ ХМ но и за 7 М
- 2. с с й - 7 й М
45. І - -к НМ ів он 7 М бр ДУ У о- но хх шк -к нм ох о р 8 МН и, / М шк -кі ши ит сно (у 8 МН и, / їх
М йх З и МН Оп У 7 о щ Мн, щі гу З Я он хх - щ Мо он Он о, МН 5 х я ще Й ОМ но
45. нм
У но І ХМ, " но М - -М У о нм 7-о /" НМ о Ма У А с / І х " ак ло г но м - -к У о нм й- г НМ о Ма
М ї Х 8 Ух нн о : Дт м-9 4 он щх | тури й М о о он М у -Х Мн, й М ( Х 8 ях нн о : Її ГУ 4 он я ХУ ут он М у УМ Мн, Мн, пу
Зоо МН, усу ост ван щш-- - : М ом шечОН Н Ост 7 / но і МН е- а - -к нм -ш-ех 8 Мадам он о с -м вових 7, А МН пу В о же -
У . 7 ло нм
ОН 7 А-МН ж Аг і
З . 2 НОМ -к о о У Х М о М ОН . но ? о- но МН / - М нм Я 8 Мам -М А ак : М он мон но 9 о- но МН 1 - М ні М і Мадам
0-7 У -о ше ой Х і о М ОН но о о-- МН / -- М НАМ ее - ю НМ ММ А-М ду - -ко : М ом чОоНн но ? о- нн МН и - М нм -е - ою «М Мадам
0-7 Х-о ш р і о М ОН но о о-- МН - -м м нд С 8 Хм А-М А ак : М ом чОоНн но ? о- нн МН - -к т нал зе 8 Мадам но шо ге 9 7 б хх ХОМ М М но
А-М щш- ів о М АчОоНн М Оп М о- нн - -М -ее НМ 8 Хом А-М до щш- ів Дт ОН М о а У о- но -- -кМ -ЮФкЕ НМ 8 Хом о-ї У -о К-- М М о М АМОНн . но о о- МН - - нл М і А-М А К- : М ом ОН . но о о- но МН - - НА М і но М М о РО М Х М М / и / М, -Щ ж -М : 07 нм от» п лд-о / НМ о Мак М Щ- х М о М ОН но 9 о- но МН / - М НОМ М - М о-7ї ХА --. а : М он АН . но о о- о МН - -х ж М -г М -к - М о М ОН . но о о- нн МН - -м НА / и
А-М ду - - : М ом ОН Ш но о о- но МН - -М нм 7 Мм- Н А-М р БЕ: М о М ОН о, но о- то о п Ш -к нм Ше З Мам
- ; М я он! (у но о- но о па ШИ -к НА т дяк нд яд о с 7 о Ше д Її я М дл о но ху о -Мн нм яд м а . но о? ЩЕ д Її я М У о но : о т, - Ф фа З о 5 що МІ ФА ОЙ Й є м х я о ях «І, З ГУ М но но оо АГ о МН с, й З т о. -к нм но он 7 о 0 І» о ря шо. -кі ном но о оон т! М / - ж но оно - / М нм но и он т! М ОК / - но оно - и М НАМ но 1 17Й оон о! ше в , -87 с І М З но -Ї Зо. - и М нм б. р Мн, 8 х М с КЗ сх . о о о : он Ду ть м-9 с Ще и" Су он б д. й Мн, З хх м" с Кз о : он д ТАТ - с і що А -иТто он но обо ДИ м жа оон о! З --5- но о7н-» -- -к нд но г Кк ху : ЩІ і и оон о ще З -- - но І» о- но -- -к нм но оон т! М Ох м М ХУ м но оно -- 1 М на но ІЗ до о, ! т і / оон о! М м М х г У - -- 1 М нд о. М НИ он о Н - зводив є З М щ я ий ОН ща МН,
но : ДІ і // он о м де ' 2-4 хо о М З / но Йо н / М нд -М сш Х М о М Он о но о- но МН ие У ум ми о / -ї5 М М у нм М -ї М о-ї ж : м 7 о Ш но Отже ни МН ие У м--И М що / -- М М у нм М -ї но о : і он 7 о і м М 5 й х 7 - ж но со- с -ки на он т! ще 2. ще с 5 у Х 7 с но о- о тя що -к он 7 м щи М 2 О оно У он о що й Мак І» О но по БИ он М 7 Ф но 5 р-н - -к нм но в! 7 ще і. т і а о МН М Що Фо но 8 оно х - М нг о но К-я М Х М М / Зх М - - ак а Он о МН т Ходак о-її ХАЙ ак : х пса АОоНн но ? 0-9 МН - -м НА зе 8 Модем но о- но с - -х М на ох ,- о р о М АчОН о МН т 8 ХМдам но М М Х М М / р (у т - М НА Дн о ьо а еКоН о МН т в ХМоам М М но -/ ХХ / хх, - о нм тито Ка я те М--- ше / м
М М но с/х / хх, : о - М ут» ном чо т НМ в т М--- ше / М - Я ; щУ- 7 о Вид з М о 7 і МН па, в- то / - М нд -ех 8 Хм о7 он 7 М бе дО о о оно я - -куіф он М бе до Х о 6-0 «я и
Мн. о Я | , С А Ме! /
Мн. о, р | ,
о-ї ДК ш-- : х Ом шеоН ( но ? о- но МН - -к НА мн. -ч-е 8 Мк -к А ш-- М но о М-5 йо МН - -к НА -ч 8 Хм
0-7 ХУ о ак р і о М икоН ( но 9 о- но МН / - М НА Е -к ХАНА с : х Ом ОН но 9 0-0 нт МН / - М нм Е
Й 0. / ХУ 2 то ус
М---М вх он му он ? а Я
М | » У.
У но З 7 о, і ті і з а І / У і йо / - М нд М 0) й / х пог у- - ,Устко М о М ю- М Я ГО М о Що Мн. он 5 Та Х-к М і 8 НМ о до М : М СИ : о; Що я М, -ф он м Мн.
М с З НМ о до он о : М М хх то і он мя мн, М ох их М М ой У о М 2. ОНн М но Мн Кк кі їх по Що щ че НМ х - ЕІ З Хм
-кХ /гх о х м . обо . ' М ом ееОоН Що | ; МН Щ .
В. ФО З Ш а о щі і о хе м ; о »,
о-її МУ о ше р , о М ен ( но ? 0-0 но МН / щ-- -- М на м Ми 8 Мддм 7 А ак : х б ен но ? 0-0 но МН і п - М на хм Ми 8 Мддм
М « З НМ м : о бо М І й у с - -М Ше М « З нм 5-й й : о тд 7 М й: отити | о 7 д 7 У р -М ет Мн.
но Ото т ММ М / у; -- - М ом ОН нд о МН т З Ходак но Ото щшщ- М х м М / ), І -- - 6 Ом 0мОоН ни о МН т З Ходак
-М У но о М ееОН М но о М-5 ш-о МН я ЗО У, -/ -- М Нм т--Щае З Ходак -М -ьк : но б шзОН М но о -5 -е-чо МН я ЗО Ух, -/ -- М Нм т-т-х З Хо
9-7 /ТУ М М ДА -- -і й он 2изОоНн М но МН М х М М / Зх па, Шо -к ни М -ї М А-М щш-- - М о М .чОоНн но Ощ 0-4 МН пи. щ Х У т / р - 5-М нм Е Е
- ХА -к - : М Ом КОН но Ощ 0-0 МН - М НА Е Е - - - М о М ОН но о о- но МН ва ЗО - -кх М М, НА щ, 8 Хм о ДАМА ш- : х Ом екон ( но ? 0-0 но МН ви ий, - -к М М ні щ,
Хм - -ь М ом екон ( но Оса 0-0 МН - -к Що Х НА МА --аЧш 5 Хм о ДАМА шо : х Ом ОН ( но ? 0-0 но МН - -к Що Х НА М Я 8 Хом М--М он с. о М-
оо Що; С М їв Н З но І;
М--к он . о М--, щі ч , о о Хо " я М Н Я в І; М -к що - М о С Оп 8 чв Що а 0-9 МН 7 - М нм
-чС.ХІ 8 Модам ох их М М ДА х / ж уче М но оо ві Мо и Зоо -- -М НМ М -1 М ОН 0 ту т т, АМН с М--ї хх хх Ї о, но т - -м нм м Мн, соте У он У М о У Нд о ( С Мт у Н 8 - Ії мі м Мн, со т М он ем І М о М , о СС М У Н 8 - Ії М м Мн, 2-й щ-й он ем З М о У Нд о с С Мт У Н 8 - Ії мі м Мн, 8-7? щ-й он ем З М о М , о о М о М Кк Мт у Н 8 - Ії мі м Мн, сота т М Он У М о У оо на | » м Мн, сота т М Он У М о М щ о ше С 5 на | ? м Мн, й ме Он У М о о Нд о г 5 на | »
м Мн, І й - 8 с д - | » - про ме о М зон М но о Мо МН ММ М / їх та. ш -м НА -е: 8 Хм
М от У м М - У -х пи о Х МН ММ М / /
зв. що -- 0" 86-89 М НМ - З Мем но он о--в в о о Ху о-ї ГТ а т. МН хщ о М о, но 6-5 чпечао т З х Мат У м М / Й -- - М НМ б Оера, рт ут тут ул МК є
-- що - М 7 Ф но о -5 о нео МН М нд -З-фе 8 Хом - ДАЙ що - : М С ( но Ос -5 о чео МН М нд тех 8 Хм
-к щш- - М о М «ОН ( о що но о -0чо МН м пи, У я т / М, --3 -кі нЖ -вшжщІ
Хом -к ХА - - : М Ом «ОН но Од 0-0 но МН м - -м нЖ -вШ-Н о; 5 Хм її А Мо А у ох но | » й ДИ но | ?
її А Мо А у ох но І; а Гн) на Що,
А-М Дует КУ 077 ОН г но МН ММ м М / р пи. Що ск нм -ввКЕІ З Хода 7 - - М ка ОН но ? 0-0 но п - / хх хо Й-ї М / М--Мм -М нл -вДЦИЕ Хм
-йк що - : М м ееОоН но о 0-4 МН пи. - м . / М, хи - М-Мм ні т-- 8 Хом -М с о М 2.ОНн М но МН М Х М М / р 1, НИ -м нм --фк 8 Хм
--йп Ж м 29зОНн М но о Мо МН М Х М М / їх па. Шо -к ни Зк Хдем -М МОХ а а екон М но МН М Х М М / р;
зі. що -м ни те 5 Хм
-М Дует -к о М екон г но МН мМ М М / р ті, Ш -м КІ НМ хи Ше З Хддм -М Ал К- а 20зОНн М но о Мо МН К Х М М / їх п Що нк Її х нм МА -шШ-же З ХМдем
-М Ду ак о М КОН г но о Мо Мн КкХк М кі р 1, н -м НМ М -1 М А-М ДО -к ом -29ОНн М но Мн Хі р
11. н -м НМ М -ї М о- /7 Ох М ее"ОН - Но Мн М М М /
па. - -М нд ХХ -ех 8 Хм А ем «ОН - Но МН М М М /
пий. Шо --к нд х К -шх Хм
М с
НМ : о Зао "Ом ше ЖК, ї он ши Г : М о о7 М М Он Ще І Ша М сі 8 НМ : о 009 ОМ ко М А он і | г М о о М х Он Ще І Ша но 1 1 А он Я Е М о . бо» М Х М М / р - - М НМ но г 7 о, у т і он а Е М о . бо у - М нм
--М г ше / но о -, 0-4 МН пай. щ Х " т / р що - - М нм хг -еІ З Хом А-М А ш-- / но о - 0-4 МН па. щ Х з т / р що -- - М нм х -ч-СКЕ З Модем
-- г ак / но о -, 0-4 МН па. щ Х " т / р - -к нл -еІ Хом - А ш-- / но о Я 0-4 МН па. щ Х з т / р - -х нл -ч-СКЕ 5 Модем он ОН й о МН - но в ММ ро М пи, но о Он МН З х Ва Вл фі, - -кі М М на ро
Модем
- А щш- - : М б шеОН но о 0-0 МН - -к М М нж ро 8 Хом - щш-- - М о М шеОН но о от МН пі, У т / р - - нж ХЕ 8 Модем
- А - - : М 7 ( но о -5 о МН МН п щ Х " т / р -- -м на -еІ
Хом М « З з Мне ни" со гово ОН м хх | п ч ї « с С і ОН М
М сі З М Мн, пи ЇЇ ЗХ щі се гово он л ! от - і ХУ і он М а ДИ) но І; ХХ ДИ 7 Усно но | ?
но : і / он 7 Що
7 с. щі) шо 2 ЗО г - -к на но 7 Ко о, Ми он 7 У
7 с. но ще 2? ло г - -к нд - ря о М ОН й о но МН Яка -- -е4 ї в на К с Хм
- щш- - М о М ОН ( но ? 0-0 МН па. щ Х " т / р ші - -к НА Яд -Шж: 8 Хом -к А шк : х Ом и«ОН ( но Е о е- но МН пи. щ Х ч Ч / їх - -к нд -Зх 8 Ходак
- - - М 07 м ОН но о 0-0 МН я ЗО до - -к ДИ нал М ДЕ
Хом - Хо - - : М м он но о 0-4 МН я ЗО У - -кф ДИ на МА ХЕ 5 Модем ни Ж що - М Ух " по М х МА | М | ? ко З Ді - з : от о - и тут» Її он -ьа ел і З о М ОН 9 оно на МН --м но ; - нок о Хм о-її У о - г Х , о М он ( но ? 0-0 МН і - М нж -Шж:
Хом - о У : М б он но о 0-4 МН і - М нж те 5 Модем
М М но с/х / Хо 4 с м М лу Ото - -д но но Ж ат НМ о М я щ З м М М но с/х / Хо о -- -М нм но М о ? ас НМ о ху о хх, А д ло : -- М ут Нам н-о Кай о З Ма М І З о НК. дто Н : дом -о М. х " М 7 М І сум ТО г О М он сх ру М Мн,
М с
Нм У й о до он я Ще и КОЖ, : ії : хх й сто Ії А і ОН м Мн, " М с 8 НМ "т ї о до он з хо о77 м г М сх й то І А -ф он тм Мн.
о-ї 7 (у но Мн - І що ОН у Ї ши р и (у но Мн - І пи ОО у .
но ОН ов є І о о Ж -кп ОТ ТУ о т, МН шу о х М / ( но--Р ч/х но о 6-0 ай 8 іх на -М о М м - М но о о МН / Тіла, -- М нл
З Хм
- КАО що : М о о ЗО МН / ті, -Щн- М на ЗК 8 Хе М « 8 м мн, 7 нм Ду о 0 бехо "борна СД і; м о о ОН 9-х /ТХ М М сх М у ом ОН М Ох о - но МН 6-4 - -к нл --х 8 Хм
КИ Мі М ДА х/ Х м .еОН М Ох о - но а МН 0-0 - - НА ре ке /т 5 о Н но М бити хх іп Н о а о хі но /т б Н о М бити ху п. М о :
/т а о І : Н ; о М до М -илталтях | сх о а о й но /т ; о о І : Н ; о М о м мая | їх о а о : Му но /т ЗА о НА р о хо НО п. й о но о й М хи
-к ТЕ о нм р о х
НО. й -О но йо Я М Му -к Є 5 о - и Дн ит хх НОпь. Н о но о й М х й -к Є 5 о - и и «ЇЇ Є хх НОпь. Н --о но по : М Му
0-7 х-о г М. о М ОН (- М но 9 Мо МН / - М Нм а З Холм М--М Ох МН М о т М - о о о що Д ще -О-
Мм--М Ох МН М о т М еру тить, - ехо о рі ні д му -о- М с З НМ о Щ о К - / мито : М х М | : Х / ---М д й то щі он М он або о -М род
Ох. сно (- М но І) -- МН но ЗО г -- - М НАМ Се З ММ
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 для використання як лікарського засобу для введення суб'єкту для лікування раку.
20. Сполука за п. 19, де рак являє собою 5У//5МЕ-асоційований рак або рак із мутацією ЗМАКСАХ.,
21. Сполука за п. 19, де рак являє собою ЗХМАКСАЯ4-дефіцитний рак або рак зі зниженою експресією ЗХМАКСААЯ порівняно з нормальною експресією БМАВСАА.
22. Сполука за п. 2І, де БМАКСА4-дефіцитний рак або рак зі зниженою експресією 5МАКСАЯ4 порівняно з нормальною експресією 5БМАКСАЯ4 являє собою рак легені або недрібноклітинний рак легені.
23. Сполука за будь-яким із пп. 20-22, де рак являє собою рак легені або недрібноклітинний рак легені.
24. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-18 1 фармацевтично прийнятний носій.
25. Фармацевтична композиція за п. 24, де композиція додатково містить щонайменше один додатковий біологічно активний засіб.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, де додатковий біологічно активний засіб являє собою протираковий засіб.
27. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 24-26 для використання як лікарського засобу для введення суб'єкту для лікування раку.
28. Фармацевтична композиція за п. 27, де рак являє собою 5УМ/1/5МЕ-асоційований рак або рак із мутацією ХМАКСАЗ,
29. Фармацевтична композиція за п. 27, де рак являє собою БМАКСА4 -дефіцитний рак або рак зі зниженою експресією ЗХМАКСАА порівняно з нормальною експресією ЗХМАКСААЗ.,
30. Фармацевтична композиція за п. 29, де БМАКСА4 -дефіцитний рак або рак зі зниженою експресією 5МАКСАЯ4Я порівняно з нормальною експресією БМАКСА4 являє собою рак легені або недрібноклітинний рак легені.
31. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 28-30, де рак являє собою рак легені або недрібноклітинний рак легені.
Даний винахід стосується біфункціональних сполук, які знаходять застосування як модулятори ХМАКСА2 або ВЕМ (цільовий білок). Зокрема, даний винахід спрямований на біфункціональні сполуки, які містять на одному кінці ліганд, який зв'язується з білком Гіппеля-Ліндау ЕЗ-убіквітинлігазного комплексу, а на іншому кінці - фрагмент, який зв'язує цільовий білок так, що цільовий білок розміщується в безпосередній близькості від убіквітинлігази для здійснення руйнування (та інгібування) цільового білка.
Даний винахід характеризується широким спектром фармакологічних активностей, асоційованих із руйнуванням/інгібуванням цільового білка.
Захворювання або порушення, зумовлені агрегацією або накопиченням цільового білка, лікують або попереджають за допомогою сполук і композицій за даним винаходом.
UAA202006857A 2018-04-01 2019-04-01 Сполуки, які цілеспрямовано впливають на brm, і пов'язані з ними способи застосування UA130603C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862651186P 2018-04-01 2018-04-01
US201962797754P 2019-01-28 2019-01-28
PCT/US2019/025254 WO2019195201A1 (en) 2018-04-01 2019-04-01 Brm targeting compounds and associated methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA130603C2 true UA130603C2 (uk) 2026-04-01

Family

ID=66175525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006857A UA130603C2 (uk) 2018-04-01 2019-04-01 Сполуки, які цілеспрямовано впливають на brm, і пов'язані з ними способи застосування

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20190300521A1 (uk)
EP (2) EP3774789B1 (uk)
JP (3) JP7721270B2 (uk)
KR (2) KR102697733B1 (uk)
CN (2) CN120504668A (uk)
AU (3) AU2019249849C1 (uk)
BR (1) BR112020020196A2 (uk)
CA (1) CA3094305A1 (uk)
CL (1) CL2020002546A1 (uk)
CO (1) CO2020013762A2 (uk)
CR (1) CR20200527A (uk)
DK (1) DK3774789T3 (uk)
ES (1) ES3027032T3 (uk)
FI (1) FI3774789T3 (uk)
HR (1) HRP20250617T1 (uk)
HU (1) HUE071391T2 (uk)
IL (1) IL277677A (uk)
LT (1) LT3774789T (uk)
MX (2) MX2020010368A (uk)
MY (1) MY198308A (uk)
PE (1) PE20212108A1 (uk)
PH (1) PH12020500663A1 (uk)
PL (1) PL3774789T3 (uk)
PT (1) PT3774789T (uk)
RS (1) RS66841B1 (uk)
SG (1) SG11202008898UA (uk)
SI (1) SI3774789T1 (uk)
UA (1) UA130603C2 (uk)
WO (1) WO2019195201A1 (uk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US20190300521A1 (en) * 2018-04-01 2019-10-03 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
US12539292B2 (en) 2018-04-01 2026-02-03 Arvinas Operations, Inc. BRM targeting compounds and associated methods of use
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3784665A4 (en) * 2018-04-26 2022-01-26 Aurigene Discovery Technologies Limited PYRIDAZINE DERIVATIVES AS SMARCA2/4 DEGRADERS
US11771697B2 (en) 2018-04-30 2023-10-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule degraders of polybromo-1 (PBRM1)
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
JP7708662B2 (ja) 2018-10-24 2025-07-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト コンジュゲート化された化学的分解誘導物質および使用方法
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
CN113874016A (zh) 2019-01-29 2021-12-31 福宏治疗公司 化合物及其用途
WO2020210630A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 C4 Therapeutics, Inc. Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
WO2021022163A2 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
JP7502425B2 (ja) * 2019-10-01 2024-06-18 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Ｂｒｍ標的化化合物および関連使用方法
IL292153A (en) * 2019-10-16 2022-06-01 Cemm Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh Oxazole and thiazole type choline ubiquitin ligase ring compounds and uses thereof
CA3154386A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
JP2023511471A (ja) * 2019-10-28 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二官能性化合物
JP2023511472A (ja) * 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
WO2021142247A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Amgen Inc. Smarca2-vhl degraders
JP7693688B2 (ja) * 2020-01-29 2025-06-17 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物およびその使用
EP4096651A4 (en) 2020-01-29 2024-01-24 Foghorn Therapeutics Inc. COMPOUNDS AND THEIR USES
US12528825B2 (en) 2020-01-29 2026-01-20 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US12599671B2 (en) 2020-02-12 2026-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds, compositions, and methods for protein degradation
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物
CN115867554B (zh) * 2020-06-09 2025-09-02 普莱鲁德疗法有限公司 Brm靶向化合物和相关使用方法
PE20231104A1 (es) * 2020-07-21 2023-07-19 Genentech Inc Inductores quimicos de degradacion conjugados con anticuerpo de brm y metodos de estos
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
US12570650B2 (en) 2020-08-04 2026-03-10 Aurigene Oncology Limited 6-substituted pyridazine compounds as SMARCA2 and/or SMARCA4 degraders
IL300397A (en) 2020-08-05 2023-04-01 C4 Therapeutics Inc Compounds for targeted knockdown of RET
WO2022099117A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Prelude Therapeutics Incorporated Brm targeting compounds and associated methods of use
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
WO2022125800A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
TW202241855A (zh) * 2021-01-27 2022-11-01 美商富曼西公司 用於防治無脊椎有害生物之唑類化合物
KR20230171979A (ko) 2021-04-16 2023-12-21 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
TW202309039A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商百健Ｍａ公司 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
KR20240004983A (ko) * 2021-05-10 2024-01-11 포그혼 쎄라퓨틱스 인크. 화합물 및 이의 용도
CN117337178A (zh) * 2021-05-10 2024-01-02 福宏治疗公司 化合物及其用途
US11767330B2 (en) 2021-07-06 2023-09-26 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
US20250018046A1 (en) 2021-07-07 2025-01-16 Biogen Ma Inc Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
EP4367113A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
US20240336612A1 (en) 2021-07-13 2024-10-10 Prelude Therapeutics Incorporated BRM Targeting Compounds And Associated Methods Of Use
CN118696045A (zh) * 2021-11-23 2024-09-24 南京再明医药有限公司 Brm选择性降解剂化合物及其应用
CN118574827A (zh) * 2021-11-24 2024-08-30 阿维纳斯运营公司 Brm靶向化合物和相关的使用方法
US20250059198A1 (en) * 2021-11-24 2025-02-20 Arvinas Operations, Inc. Brm degrading compounds and associated methods of use
JP2025503429A (ja) * 2021-12-14 2025-02-04 プレーザー セラピューティクス インコーポレイティド ポリユビキチン化による標的タンパク質またはポリペプチドの分解用の新規化合物
KR20240128955A (ko) * 2021-12-28 2024-08-27 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암 치료제로서의 강력하고 선택적인 smarca2 분해 키메라 분자
AR128330A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos
AR128331A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpos y métodos de estos
CN119836416A (zh) 2022-06-16 2025-04-15 普莱鲁德疗法有限公司 具有泛素连接酶结合部分的靶向kat6的化合物
EP4549431A1 (en) * 2022-06-30 2025-05-07 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound functioning as smarca2/4 inhibitor and use thereof
CN115353468B (zh) * 2022-08-19 2023-06-30 安阳工学院 一种对甲苯磺酰氧基取代低聚乙二醇丙酸叔丁酯的制备方法
JP2025538228A (ja) 2022-11-15 2025-11-26 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂｒｍ標的化化合物及び関連する使用方法
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
CN120752233A (zh) * 2023-02-28 2025-10-03 上海海雁医药科技有限公司 取代的三环衍生物及其药物组合物和用途
TW202502750A (zh) 2023-06-08 2025-01-16 美商新銳思生物製藥股份有限公司 Smarca2之雙官能選擇性降解劑及其治療用途
WO2024256574A1 (en) * 2023-06-13 2024-12-19 Crossfire Oncology Holding B.V. Process for preparing macrocyclic btk inhibitors
PE20260301A1 (es) 2023-06-14 2026-02-10 Astrazeneca Ab Derivados de 3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano como protacs degradantes de smarca2 para el tratamiento del cancer
PE20260307A1 (es) 2023-06-14 2026-02-11 Astrazeneca Ab Degradadores de smarca2 y usos de estos
CN121620368A (zh) * 2023-06-16 2026-03-06 普莱克斯姆公司 降解swi/snf相关基质相关联肌动蛋白依赖性染色质调控因子a亚家族的化合物和药物组合物
WO2025094065A1 (en) * 2023-11-01 2025-05-08 Aurigene Oncology Limited Amino-substituted pyridazine compounds as smarca2 and/or smarca4 degraders
WO2025101942A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Prelude Therapeutics Incorporated Kat6 targeting compounds
WO2025106637A1 (en) * 2023-11-16 2025-05-22 Foghorn Therapeutics Inc. Cinnoline derivatives useful as baf modulators
WO2025131111A1 (zh) * 2023-12-22 2025-06-26 上海海雁医药科技有限公司 双环稠杂芳环衍生物及其药物组合物和用途
US20250276074A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Prelude Therapeutics Incorporated Brm and brg1 targeting antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202543650A (zh) 2024-03-08 2025-11-16 美商海爾達醫療運營公司 異雙官能化合物及其在治療疾病中之用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
EP2717295B1 (en) 2003-12-03 2018-07-18 Nikon Corporation Exposure apparatus, exposure method, and method for producing a device
KR102668696B1 (ko) * 2012-01-12 2024-05-29 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
RU2738833C9 (ru) 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
US9694084B2 (en) * 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2016105518A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP6817962B2 (ja) * 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
EP3270917A4 (en) 2015-03-18 2018-08-08 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
EP3319944A4 (en) * 2015-07-10 2019-04-24 Arvinas, Inc. MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND RELATED USE METHODS
BR112017028269A2 (pt) * 2015-07-13 2018-09-04 Arvinas Inc composto, composição farmacêutica, uso de uma quantidade efetiva de um composto, estado ou condição de doença, e, método para identificar um composto.
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
BR112018008918A8 (pt) * 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN107698657A (zh) * 2017-09-26 2018-02-16 中国药科大学 基于vhl配体和bet抑制剂诱导bet降解的双功能分子及其制备和应用
US20190300521A1 (en) * 2018-04-01 2019-10-03 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP4537905A3 (en) 2025-06-25
EP3774789A1 (en) 2021-02-17
LT3774789T (lt) 2025-06-25
JP2025143253A (ja) 2025-10-01
NZ767872A (en) 2024-04-26
KR20210005037A (ko) 2021-01-13
CN112166114B (zh) 2024-11-19
US20240076295A1 (en) 2024-03-07
IL277677A (en) 2020-11-30
CN120504668A (zh) 2025-08-19
CL2020002546A1 (es) 2021-01-29
BR112020020196A2 (pt) 2021-01-26
EP4537905A2 (en) 2025-04-16
HRP20250617T1 (hr) 2025-07-18
JP7721270B2 (ja) 2025-08-12
FI3774789T3 (fi) 2025-06-17
MY198308A (en) 2023-08-22
ES3027032T3 (en) 2025-06-12
AU2019249849A1 (en) 2020-10-01
KR102697733B1 (ko) 2024-08-26
AU2019249849C1 (en) 2022-09-29
KR20240130153A (ko) 2024-08-28
AU2022204042A1 (en) 2022-06-30
PL3774789T3 (pl) 2025-08-18
DK3774789T3 (da) 2025-06-10
PT3774789T (pt) 2025-05-28
US20190300521A1 (en) 2019-10-03
JP2023071767A (ja) 2023-05-23
MX2020010368A (es) 2021-01-08
EP3774789B1 (en) 2025-03-05
WO2019195201A1 (en) 2019-10-10
CR20200527A (es) 2021-04-09
RS66841B1 (sr) 2025-06-30
RU2020135754A3 (uk) 2022-05-04
SI3774789T1 (sl) 2025-07-31
AU2024203058A1 (en) 2024-05-30
JP2021520350A (ja) 2021-08-19
PE20212108A1 (es) 2021-11-04
SG11202008898UA (en) 2020-10-29
CA3094305A1 (en) 2019-10-10
CN112166114A (zh) 2021-01-01
MX2024000329A (es) 2024-01-25
AU2019249849B2 (en) 2022-03-17
HUE071391T2 (hu) 2025-08-28
RU2020135754A (ru) 2022-05-04
PH12020500663A1 (en) 2021-06-07
CO2020013762A2 (es) 2021-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA130603C2 (uk) Сполуки, які цілеспрямовано впливають на brm, і пов'язані з ними способи застосування
UA130639C2 (uk) Похідні сечовини, корисні для лікування онкологічного захворювання
US12539292B2 (en) BRM targeting compounds and associated methods of use
CN114787159B (zh) Brm靶向化合物及相关使用方法
US12036209B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
ES2980575T3 (es) Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos
RU2730016C2 (ru) Макроциклические соединения в качестве irak1/4 ингибиторов и их применение
EP3322986A1 (en) Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
SA517390409B1 (ar) مشتق بيريدو [3، 4-د] بيريميدين وملح مقبول صيدلانيًا منه
SA109300677B1 (ar) مركبات اريل بها مجموعات استبدال حلقية غير متجانسة واستخدامها
UA127808C2 (uk) Похідна пладієноліду (варіанти) як засіб, що здійснює цілеспрямований вплив на сплайсосому, для лікування раку
CA3208951A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives and uses thereof
US20250368648A1 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
RU2797832C2 (ru) Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
HK40037668A (en) Brm targeting compounds and associated methods of use
CN118679160A (zh) Brm靶向化合物和相关的使用方法
UA101021C2 (uk) Конденсована гетероциклічна похідна та її застосування