UA46906C2 - Похідні імідазолу і бензимідазолу з фторовмісними замісниками, які виявляють гіпотензивну дію - Google Patents

Abstract

Винахід стосується органічної хімії, а саме похідних імідазолу і бензимідазолу з фторовмісними замісниками, які виявляють гіпотензивні властивості загальної формули (Іа-к): де Іа - R1 = С4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = СF2-СF2, R5 = OC2F5; Iб – R1 = C4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = ОС2F5; Ів - R1 = С4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = SCF3; Iг- R1 = С4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = SC2F5; Ід - R1 = С4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = SC3F7; Іе - R1 = С4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = SO2C3F7; Iж - R1 = SC2F5, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = H; Із - R1 = SC3F7, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = H; Iі - R1= SC4F9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = H; Ik - R1= C4H9, R2 = Cl, R3 = CH2OH, R4 = СF2–CF2, Наведено приклади синтезу цих сполук. Біологічні випробування сполук (Іа-к) довели, що вони виявляють гіпотензивну дію і можуть знайти застосування в медицині як активна субстанція для створення лікарських засобів для лікування серцево-судинних захворювань.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується органічної хімії, а саме синтезу фторовмісних похідних імідазолу і бензімідазолу, які 2 виявляють гіпотензивні властивості, відповідно формулам (Іа-к): еп й СН, ї - "и" 4 с о

І а-кК де Іа-Кі4 Су)Но, КоК3--СНАС(Кв5)-СнНеСН-, К-СЕо-СР», К5ОСо г Б; Ге зо ІБ-К4-С) Но, КоК3--СНАС(Кв5)-СнНеСН-, гу--, К5ОСо г в;

Ів-К/-Су Но, КоК3--СНАС(К5)-СН:СН.-, де, КБ-ЗС»; (ав)

І-К-С,Но, КоК3--СНАС(Кв5)-СнНеСН-, гу--, Кв-ЗОСоБ в; Ге!

ІдД-К-СуНо, КоК3--СНАС(Кв5)-СНе:СН-, де, Кв5-ЗСзЕ»;

Іе-К-/-СуНо, КоК3--СНАС(Кв5)-СнНеСН-, гу--, Кьв-5О»СзЗЕ»; (Се)

Іж-К1-ЗСоЕ в, К»К3--СНАС(Кв5)-СНе:СН-, де, Кон; «Е

ІЗ-К. ЕЗСЗЕ», К»К3--СНАС(Кв5)-СНІСНУ-, Куе-, КІН;

П-К-5САЕо, КоК3--СНАС(Кв)-СНеСН-, Ку--, К5-Н;

І-К-СуНо, К»-СІ,Кз3-СНьОН, КАСЕо-СЕ»;

В літературі описані структурні аналоги заявлюваних сполук « 20 Найбільш близьким структурним аналогом є З с 2-н-бутил-4-хлор-1-((2'--2Н-тетразол-5-іл)-1,1-біфеніл-4-іліметил1-1Н-імідазол-б-метанол, ЮШиР-753 (лозартан) (ІІ), який виявляє гіпотензивну активність і вже застосовується у клініці з

СІ М ть нОон.,С С.Нн, їй їх се) ши » СН, М-55Н о В с М. ем

Ф) іме) 60 рирР-753 (лозартан) (ІП) ве Заявлювані сполуки, їхні властивості і методи одержання в літературі не описані. Вони можуть знайти використання в медицині, як активна субстанція для створення лікарських засобів для лікування -Д-

серцево-судинних захворювань

Відповідно сучасним уявленням, ренін-ангіотензивна система (РАС), є основним регулятором кров'яного тиску. Високо специфічний протеолітичний фермент рент, який виробляється нирками, розщеплює циркулюючий

У крові о-глобулін ангіотензиногсн (який виробляється печінкою) з утворенням декапептиду ангіотензину І.

Ангіотензин | гемодинамічно неактивний, але ашіотсгоин-конвсртуточий фермент (АКФ) перетворює його в окгапептид ангіотензин ІІ - потужний: вазоконстриктор, який виявляє свою гіпертензивну дію при з'єднанні з специфічними рецепторами, що знаходяться в мембранах клітини. ую Антгтіотензиногон РОВІ, ангіотензин І ЕФ, Ангіотсизин 11

Внаслідок цього зменшується просвіт кровоносних судин, зростає кров'яний тиск, утруднюється виделення води і іонів натрію нирками

В теперішній час проводяться пошуки лікарських препаратів -інгібіторів РАС, які діють на різні її ланцюги, інгібіторів рента, інгібіторів АКФ і блокаторів ашіотензину І. т Всі відомі природні і синтетичні інгібітори реніну - поліпептиди, що ускладнює їх синтез.

Інгібітори АКФ, такі як каптоприл і еналаприл , вже застосовуються в клтиці. Але АКФ не тільки розщеплює ашіотензин І до ашіотензину ІІ, а й потрібен також для гідролізу ряду інших біологічно важливих пептидів.

Тому в останній час все більш інтенсивніше розвивається новий напрям - синтез непептидних антагоністів ангіотвнзин ІЇ рецепторів.

Першим активним при пероральному введенні препаратом такої дії є ОИР-753 (лозартан) (Ії)

Завдяки близькому до ангіотензину І розміру і просторовій будові, а також наявності специфічних функціональних груп, лозартан зв'язується з рецептором і блокує його, не вшиваючи підвищення кров'яного тиску. При цьому ангіотензин ІІ під діями ангіотензиназ поступово перетворюється в неактивні фрагменти.

Допускається, що зв'язування препарату типу лозартану з рецептором відбувається завдяки тому, що с молекула блокатора своїми лтофільними замісниками в 2-му і 4-му положеннях ішдазолу входить до Ге) лілофільних "кишень" рецептора. З'ясовано, що вуглеводневий радикал у 2-му положенні повинен містити від 3-х до 5-ти атомів вуглецю і мати нормальну будову. В одній із частин рецептору знаходиться основна група, для зв'язування з якою необхідна наявність в молекулі блокатора кислотної функції, в разі лозартана (ІІ) - тетразольного циклу ї-о

В останній час з'явився ряд робіт, в яких описано синтез і біологічна активність аналогів лозартану, що ав) містять замість імідазольного циклу шразольний, триазольний, імщошридиновий, дигідроігіримідиновий і т.п. Ряд перспективних препаратів отримано також заміною імідазольного циклу бегоімідазольним з різними замісниками. Ф

Наведено модель зв'язування бензімідазольних аналогів лозартану з рецептором, в якій велике значення (Се) відіграють лілофільні групи.

Зо Відомо, що фторовмісні замісники часто мають великі значення ло - констант Ганча (кількісна міра т лшофільносії) . Ми припустили, що такі замісники у відповідних положеннях молекули бснзімідазолу підвищують зв'язування молекули з рецептором і завдяки чому й ефективність препаратів.

В основі данного винаходу лежить задача створення нових аналогів лозартану з фторовшсними замісниками « 40. В 2 і 5 положеннях бснзілодазольної частини молекули, а також з ліпофільним тетрафторетилсновим мостиком Пд с замість простого зв'язку у біфснілі, які виявляють гіпотензивні властивості. Припускається, що фторовмісні й замісники підвищують зв'язування молекули з рецептором і завдяки чому ефективність препарату зростатиме. "» Поставлена задача вирішується синтезом нових фторовмісних бензімідазолів (Ша-з), 2-бутил-4-хлор-5-оксиметилімідазолу (Пі) і сполученням їхніх натрієвих похідних з "південними кінцями" молекули аналогів лозартану (ІМ і М): щ»

НК. р н -е М М (е)) " ять Є Х сі шану я

ЛО І ев, - ран нОонІіС- у 4) І

Н Н

Ф) . юю Ш а-з Ші де Ша-кК.:- СаНь, К5Осо г в; бо Шб-К1-Су Не, Б5-5СЕз

Пв-Кі Су)Но, КБ-ЗСЗЕ Б;

Штг-К. Су)Но, КБ-ЗСзЕ»;

Під-К. С)Но, К5-5О»СЗЕ»7;

Ше-Кі ЕЗСоЕ в, КБІн; бо Пж-В1-5С3Е7, ВБ-Н;

П8-Кі- ЗСУ, ЕБІН. з

М--М-СРЬ; Вінс

ВЕН " М--М-СРЬ, аЕ Мо М й -е СЕ,СЕ ( /

Й ()

Бромід (М) отримано бромуванням М-бромсукцінімідом (МБС)

М-(трифенишетил)-5-(4'-метилбіфеніл-2-іл)утетразолу, удосконалений синтез якого наведено в роботі;

Фсдюк Д.В., Малспша И.И., Ягупольский Л.М. орто-Ззамещешгье бифениль! - промежуточнье продукть! для синтеза непелтидньх антагонистов ангиотснзин ІЇ рецептора /Укр.хим.журн. - 1997 - Т 64 Мо11.- С.47-52.

В цій же роботі подано метод одержання броміду (М) Бегоіїмідазоли (ПІб-з) приведено в роботі:

Фсдюк Д.В., Малспша И.И., Ягупольский Л.М. Бснзимидазольй с фторсодержащими заместителями //

Укр.хим.журн - 1997 - Т 63, Мо9,- С.29-39, а бензімідазол (Ша) отримано за аналопчною методикою.

Після проведення конденсації натрієвих похідних бензімідазолів (ПШа-з) та імідазолу (Пі) з бромідом (ІМ) або (М) у отриманих сполук був вилучений тритильний захист дією 1095-ної соляної кислоти з одержанням Га сполук (Іа-К): (8) (Се) о (22) (Се) « ші с ;» щ» (22) се) о 50 42)

Ф) іме) 60 б5

К Тк) в, М З в. М--М-СРЬ

Ша-з Ман Хв Гу їй і т дм

ДМФА М ів -- й (б, (б,

Кк М Ма-з й М--аюх-Н

ВІ

М М. й на, ци "б (б,

І б-і с

Кк, М (5)

Кк ТІ Кк Лу і --3к --

В, Кк, Е, ЛХ в ! -е-е--Нк Ге)

М М сн, ' «в)

Н Ма М--М-СРЬ, шк;

Ша, й ру. а, КЕ, М в (се) з5 КЕ Лв Ь - 3 М 1

НСІ з СН, «

М-А-Жн З с МАМ :з» Кк, щ» (б) щ Іа, їж де Іа-К1-СуНо, Ко,К3--СНАС(КБ5)-СнН:СН-, К-СЕо-СР», К5ОСо г Б; (се) І-К1-САНЬ, К»:сІ, К3-СНьЬОН, КлЕСЕ»-СЕ». о 50 Винахід ілюстровано наступнимиприкладами.

Приклад!1. 42) 4-(2-н-Бутил-5(6)-трифторметилтіобензімідазол-1-іл|тил|-2-(М-трифенілметил)-1Н-тетразол-5-іл)біфенілі, (Мів).

У круглодонній колбі на їОмл зважують 0,0252г (1,05ммоль) гідриду натрію, додають по краплям розчин 0,274г (1,О0ммоль) 2-н-бутил-5(6)-трифторметилтіобегоіїмідазолу в 5мл безводного диметилформаміду (ДМФА) і перемішують 1 год. Реакційну суміш фільтрують під аргоном і до фільтрату по краплям в току аргону додають о 0,556бг (1,0ммоль) 1-бромметил-|2«(М-трифенілметил)-(1Н-тетразол-5-іл)-біфеніл-4-іл)у в Л7Омл безводного

ДМФА. Перемішують при кімнатній температурі 5год, потім 15год при 80"С. Реакційну суміш виливають на 100мл ко води і екстрагують ефіром (З3х75мл). Ефірний розчин сушать М950;, упарюють, залишок кристалізують із суміші дибутилового ефіру з гексаном (1:3). Вихід 0,41г (5590); т.топл. 158-16170. бо Сполуки (МІ б-з) отримано аналогічно.

Прикладг. 4"-((2-н-Бутил-5(6)-трифторметилтіобензімідазол-1-іл|метилі|-2-(1Н-тетразол-5-1Тл)бефеніл, (Ів).

У круглодонній колбі на їОмл розчинять 0,25г (0,3З3ммоль) (МІв) в ббмл ТГФ і додають по краплям 2,41мл 1096-ної соляної кислоти. Перемішують 4год при 25"С. Реакційну суміш нейтралізують 2,5мл 1095-ного розчину

Маон і упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у воді, дрібнодисперсний осад трифенілкарбінолу 65 Ццентрофугують, відділяють. Розчин підкислюють 10956-ною соляною кислотою до рН-3. Осад відфільтровують і очищують переосаджуванням із води. Вихід 0,1г (60 9бв); т.топл. 118-12076.

Сполуки (Іб-ї) одержано за аналогією.

Приклад3. 1-І4-(2-н-Бутил-5-оксиметил-4-хлорі шдазол-1-іл)уметил|-феніл|-2-((2'-(1 -трифенілметил)-1Н-тетразол-5-іл|феніл) -1,1,2,2-тетрафтор-етан, (Ію).

У круглодонній колбі на їОмл зважують 0,0252г (1.05ммоль) гідриду натрію, додають по краплям розчин 0,189г (1,0ммоль) 2-бутил-4-хлор-5-оксішетилімідазолу (Ії) в бмл безводного диметилформаміду і перемішують 1год. Реакційну суміш фільтрують під аргоном і до фільтрату по краплям у струмі аргону додають 0,656г (1Оммоль) 2-| (трифенілметил) /-тетразол-5-іл)|І-4-бромметил-1,1,2,2-тетрафтордифенілетану| в ЛТОмл безводного ДМФА. Перемішують при кімнатній температурі бгод, потім 1їОгод при 50"С. Реакційну суміш 7/0 виливають на 100мл води і екстрагують ефіром (Зх5Омл). Ефірний розчин сушать Ма95О), упарюють, залишок кристалізують із суміші дибутилового ефіру з гексаном (1:3). Вихід 0,466г (61905); т.-топл. 189-19176.

Приклад. 4-(2-н-Бутил-5(6)-пентафторетоксибензімідазол-1-ілІметил/)|-2-(1-трифенізіметил)1Н-тетразол-5-т)біфеніл, (Іа).

У круглодонній колбі на їОмл зважують 0,0252г (1,05ммоль) гідриду натрію, додають по краплям розчин 7/5 9,308г (1,05ммоль) 2-н-бутил-5(6)-пентафторетоксибензімідазолу в бмл безводного диметилформаміду і перемішують 1год. Реакційну суміш фільтрують під аргоном і до фільтрату додають по краплям у струмі аргону розчин 0,656бг (1,0ммоль) 2-Ктрифенілметил)-тетразол-5-іл)|-4-бромметил-1,1,2,2-тетрафтордифенілста-ну| в 10мл безводного ДМФА. Перемішують при кімнатній температурі 5 год, потім 10 год при 507С. Реакційну суміш виливають на 100мл води і екстрагують ефіром (Зх5Омл). Ефірний розчин сушать Ма95О), упарюють, залишок Ккристалізують із суміші дибутилового ефіру з гексаном (1:5). Вихід 0.512г (58 90); т.-топл. 127-13176.

Фізичні константи, дані елементного аналізу синтезованих похідних імідазолу і бензімідазолу з фторовмісгими замісниками (Іа-к) наведено у таблиці (1), а дані спектрів ядерного магнітного резонансу "Н і УЕ цих сполук у таблиці 2.

Винахід ілюструється біологічними прикладами. Га

Прикладб5,

Експериментальні дослідження впливу на серцево-судинну систему сполук (Іа-ку проводили на і9) наркотизованих тіопенталом натрію (0,2мг/кг) щурах лінії Муівіаг обоїх статей масою 100-250Гг.

Виконувалась синхронна реєстрація артеріального тиску при його прямому вимірюваний електроманометричним методом у сонній артерії, електрокардіограми в І стандартному відведенні та «о зо даференційованої тетраполарної реограми на приладі Роїудгарпй БЗувіет 6000 (Мікоп Кокаеп, Японія) з швидкістю запису ТІмм/с та 5Омм/с. -

Для оцінки системної гемодинаміки та насосної функції вимірювались наступні показникі: Ге»! 1. Систолічний артеріальний тиск 2. Діастолічний артеріальний тиск о

З.Середній артеріальний тиск «І 4. Систолічний об'єм (СО) (методом реографи) за формулою Кубичека:

СОЧ(К ГА рТвиг/ де К - поправочний коєфицієнт « г - електропровідність крові

І - відстань між грудними електродами - с 7 базовий імпеданс а Ар - амплітуда диференційованої програми ,» Тви- час вигнання 5. Частота серцевих скорочень (ЧСС) 6. Хвилинний об'єм крові (ХОК), що розраховувався за формулою: т. хоК-со чес

Прикладб.

Ме, ; ; «дв. З.

Внутрішньовенне введення досліджуваних сполук (в яремну вену) виконували в дозах 0,1; 0,5; 1; З; 5мг/кг. се) Для визначення впливу цих сполук на ангіотензинові рецептори проводили тестування за допомогою о 50 препарата Апдіоїепзіп ІІ, який вводили внутрішньовенне в дозі мкг/кг до та після (через 5 хвилин) введення сполук (Іа-к). 4) Порівняння проводили з аналогом по структурі та дії - Лозартаном, який має гіпотензивний ефект та є блокатором ангіотензинових рецепторів.

В проведених дослідах встановлено, що Ангіотензин І при його внутрішньовенному введенні викликав закономірну гіпертензивну реакцію, яка реалізується через його зв'язування з ангіотензиновими рецепторами в гладеньких міоцитах судинної стінки. Спостерігалось підвищення артеріального тиску: систолічного на 27695, а о діастолічного на 24,296. Блокатор ангіотензинових рецепторів Лозартан значно зменшував цю реакцію. іме) Підвищення тиску на введення Ангіотензину після Лозартану відбувалось тільки на 9,790 та 8,795. Тобто реакція зменшувалась 65-6790. 60 Частину речовин, що заявляються, які так само зменшують величину реакції на Ангіотензин ІІ можна віднести до блокаторів ангіотензиноких рецепторів: так та відповідно зменьшує Ітертензивний ефект Ангіотензину ЇЇ на 51905 та 57905, (Ік) на 3895 та 4290, (16) на 4395 та 4690.

Разом з тим внутрішньовенне введення (Іа) навіть в стані спокою в контролі приводило до достовірного зменшення артеріального тиску: систолічного на 1995, даастолічного на 2295. Тоді як у речовин (Ік) та (Іб) 65 такого ефекту не спостерігалось.

Друга група речовин (згідно з табл.3) - речовини, що не попереджали підвищення артеріального тиску, який спричиняє Ангіотснзин ІІ. Тому вони ймовірно не блокують ангіотензинові рецептори, але їх внутрішньовенне введення в спокої та в контролі викликало зменшення артеріального тиску. Найбільше цей ефект виражений у (ів) : зменшення систолічного тиску на 3995, даастолічного на 41905, (Ії) - відповідно 2395 та 25905, (І) (Іа) відповідно 4595 та 5095. Тому їх можна віднести до сполук, що дають гіпотензивний ефект

Дані біологічних випробувань синтезованих сполук (Іа-к) приведено у таблицях З і 4.

Усі синтезовані препарати (Іа-к)у виявили гіпотензивну активність, яка порівнювалась з еталонним препаратом Лозартаном. Найбільшу активність виявили сполуки (Іе) і (ів), активність яких в 4-5 разів перевищує еталон. 70 Біологічні випробування сполук (Іа-к) довели, що всі вони виявляють гіпотензивну дію і можуть знайти використання в медицині, як активна субстанція для створення лікарських засобів, які застосовуються для лікування серцево-судинних захворювань.

Даш про фізичні константи синтезованих фторовмісних гіпотензивних сполук та їх біологічну активність наведено у таблицях 1-4.

Таблиця 1

Фізичні константи, дані слементного анализу синтезованих сполук (Іа-к)

Темпера-

Спо- тура топ- | Вихід, ЕБлементний аналіз Бруто-формула лука ілення,"С| 5 шк - ; | сн мМ сн ік) о іа 98-101 61 155,02 3,51 13,01. 54,21 3,61 13,08 ІСЮН РОМ; (Се) й 16 | 101-103 66 160,40 4,08 15,36 59,78 4,15 150510 НаЕМО щі (22) (Се)

Ів | 118-120 60 162,01 4,68 16,02 61,41 4,56 16,52 ІСНав,МО5 «

Іс 115-1171 65 158,24 4,11 14,72 58,06 4,15 15,05 1С5НеаЕ М, « , ші - Ід | 113-114 | 62 155,58 4,02 13,70 55,26 3,81 13,81 |С»НаБ,М и? їч 395 іс 145-147 67 152,62 3,51 13,00 52,50 3,62 13,12 ІСеН»а МОВ (22)

Ге) їж Гр 028-ЗІ 63 154,14 2,95 16,52 54,98 3,01 16,73 ІСьНьвМ,5 о 50 о ІВ | 132-135 | 71 152,30 2,55 15,11 52,18 2,74 1521 |СиНьв 5 о Ії | 142-145| 64 14901 2,42 14,14 48,48 2,51 13,95 |С5НЬБИМВ іме) со | їк | 158-161 | 61 55,24 4,30 16,01. 55,12 4,23 16,07 ІСеНаСсіЕ,М,О б5

Таблиця 2

Дані спектрів ядерного магнітного резонансу ІН їі ЗЕ синтезованих сполук (Іа-к)

Сполука | ЯМР'НІіГЕ 7 І ГПНіСБаИ, МО дозі (т, ЗНУ, 1,38 (м, 7Н), 1,75 (м, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 7,2-8,1 (м/11Н аром.), 8,45 (с, МН)

Е (СОСЬ, СЕС) д -84,15 (с, ЗЕ), -92,90 (с, 2Е), -103,56 (с, їй ОБУ, -107,13 (с, 2Б)

Іб ІН (СОСЬ, ТМ) д 0,89 (т, ЗН), 1,39 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 71-81 (м, 11Н аром.), 8,4 (с, МН)

М Е (СОС), СЕСІ,) д -84,15 (с, ЗЕ), -92,90 (с, 2Е)

Ів ІН (СОС, ТМ) д 0,95 (т, ЗН), 1,37 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 71-81 (мЛІН аром.), 8,4 (с, МН)

Е (СОСсЬ, СЕСІ») д -43,60 (с, ЗЕ) сч 25 о

Іг "ІН (СОСсЬ, ТМ) д 0,90 (т, ЗН), 1,39 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 7,1-8.1 (м, 11Н аром.), 8,34 (с, МН) й Е (СОС, СЕС») д -82,19 (с,3Е), -91,98 (с, 2Е) се (ав)

Ід |Н(СОСЬ, ТМО) д 0,95 (т, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,81 б (т, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 72-80 (м.11Н аром.), 8,29 (с, МН) й

Е (СОС, СЕС) д -80,51 (с, ЗЕ), /-91,71 (с, 2Е), -124,20 (с, 35 2) Й

Іє 'Н (СРСЬь, ТМ) д 0,89 (т, ЗН), 1,43 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 3,09 « (т. 2Н), 5,56 (с, 2Н), 7,1-8,1 (м.11Н аром.), 8,29 (с, МН) 2-7 Е (СОС, СЕС) д -80,46 (с, ЗЕ), -111,62 (с, ЗЕ), -123,96(с)! 2Е) ;»

Іж | Н(СоДсСЬ, ТМ) д 5,87 (с, 2НУ, 7,3-7,9 (м, 12Н), 8,3 (с, МН) в? "Б(СОСЬ, СЕС) д -82,52 (6,3), -90,20 (с. 2Е)

Ф Із ІН (СОСЬ, ТМ) а 5,88 (8, 2Н), 7,3-7,9 (т, 12), 8,3 (в, МН) с РЕ (СОСЬ, СЕС») й -80,18 (5,3), -85,96 (8, 2), -123,65(8, ою ?Е) й Ії ІН (СОСЬ, ТМ) д 5,88 (с, 2Н), 7,3-7,9 (м, 12Н)У, 8,3 (с, МН) 9Е(СОСЬ, СЕС) д -81,32 (с, ЗЕ), -86,69 (с, 2Е), -120,35 (с, 55 КЕ), -126,05 (с, 2Б) о їк | ІН (СРСЬ, ТМС) д 0,89 (т, ЗН), 1,30 (м, 7Н), 1,56 (м, 28), 2,64 (т, 2Н), 4,37(х, 2Н), 5,21 (ї1, ОН) 5,56 (с, 2Н), 7,0-8,1 (м, ЗН варом), 8,5 (с, МН); РЕ (СОСЬ, СЕС) д -102,52 (с, 2Е), -106,92 с б5

Таблиця З

Зміни системної гемодинаміки при введенні сполук, що заявляються в дозі 3 мг/кг в порівнянні з еталонним препаратом

Лозартаном

Спо- АТ сист. АТ діаст. чес со у5 |нука оужолв| б улосіпа Ж шоп) Ж попе) Ж бянк!130 120784 104/95 881315 307|191358366 150 а Пр пооріє 55/52 або /375|625 30 56 6 6 ра 139) 31 10797 114) 315 315) 0 |225| 30150 , се кв прим ому х|5о о 50 ю» | їв )139| 8513901 14)66 40 285 2571170, 30 867,20 (ав) го рариз| ло тоз| в 160 81|254 116 40551360 о 5 їй око зе різв1 о мя м8/ 681375 307 160120 25) 16 о ри аю 100) 85 150) з00| 280 66|30|30| 0) « - с з

Сг» (е)) (се) о 50 4) (Ф. ко бо б5

Таблиця 4

Вплив Ангіотензину НП на артеріальний тиск до та після введення речовин, що заявляються (1а-к) у | Сполука Сист. тиск | б | Діаст. тиск 6

ММ. рт. ст ММ. рт. ст жна ши 11,544,6 7,234 10,3 в яквя вона о ; злжа; | зона | Зо х 32,04,3 33,0--5,0 35,0 в ак 16,64-4,3 13,25,3 14,0 Те) бордо о358а53, 33,315,4 9, їй

Claims (1)

1. « Формула винаходу -в я Похідні імідазолу і бензимідазолу з фторовмісними замісниками загальної формули К, М їх Ф Кв ій сн - 1 ій М-ян Н М К, (Ф) м С бо І , Таж де а - В - С/Но, Б»,Кз - -«СНАС(В5)-СН-СН-, Ву - СЕо-СЕ», В - ОСББ; І6- В - Са Но, Б»,Вз - -«СНАС(В5)-СНАСНУ-, Ву - -, Б5 - ОСОБ Б; Ів - Б4 - СаНо, Бо,Кз - -«СНАС(В5)-СНАСНУ-, В, - -, В5 - ЗСЕ»; бо Іг- Ву - СаНо, Б»,Кз - -СНАС(В5)-СН-СН-, Ву - -, Б - ЗСоББ;

   ІД - Кк - Су)Но, Ко, Кз їн -СНАФ(К5)-СН-СН-, Кк --, КБ їн ЗСЗЕ»; Іе- Кк - СН, Ко, Кз -СНАС(Кв5)-СнНеСН-, Кк --, КБ - ЗО»СзЕ», Їж - КІ їн ЗСоБ в, Ко,Кз їн -СНАФ(К5)-СН-СН-, Кк --, Кв - Н; Із - Кк їн ЗСзЕ», Ко,Кз їн -СНАФ(К5)-СнН-сН.-, К --, КБ - Н; Ії - К- ЗС;Ео, Ко,Кз - -СНАС(Кв5)-СНеСН-, К, 2: -, Кв - Н; ІК- Кк: Су)Но, Ко - СІ, Кз - СсноОн, Кк, - СЕ» - 5, які виявляють гіпотензивну дію. 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

   с о (Се) о (22) (Се) « « ші с ;»

   ЧК» (22) се) о 50 42)

   Ф) іме) 60 б5