UA59371C2 - Проміжні сполуки та спосіб одержання оланзапіну, фармацевтична композиція - Google Patents
Проміжні сполуки та спосіб одержання оланзапіну, фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA59371C2 UA59371C2 UA99031635A UA99031635A UA59371C2 UA 59371 C2 UA59371 C2 UA 59371C2 UA 99031635 A UA99031635 A UA 99031635A UA 99031635 A UA99031635 A UA 99031635A UA 59371 C2 UA59371 C2 UA 59371C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydrate
- olanzapine
- powder
- ray pattern
- pure
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical group O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- LWSOZPNJUFEDJU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-methoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(OC)=CC(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 LWSOZPNJUFEDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 101100405318 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) NSI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- -1 dihydrate compound Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання оланзапіну та його проміжних сполук. Іншим аспектом винаходу є фармацевтична композиція.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується способу одержання 2 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Т10Н-тієно(2,3-51(11,5)|бензодіазепіну (який у цьому описі називають "оланзапін") та певних проміжних сполук-дигідратів.
Оланзапін є придатним для лікування хворих на психози і зараз піддається дослідженню для використання з цією метою. Заявники відкрили, що оланзапін Форми ІІ є найбільш стійкою безводною формою оланзапіну, яка забезпечує одержання стійкої безводної лікарської форми з фармацевтично необхідними характеристиками 70 (див. патент ЄПВ Мо 733635). Для забезпечення одержання оланзапіну Форми ІІ (яка у цьому описі згадується, як "Форма ІІ") прийнятної чистоти необхідні ретельність та контрольовані умови; заявники, однак, винайшли спосіб одержання необхідної Форми ІІ з використанням проміжної сполуки-дигідрату оланзапіну у водних умовах. За певних обставин Форма ІІ, одержана з водного розчинника, може мати особливі переваги. Така Форма |, одержана з водного розчинника, забезпечує упевненість у тому, що ця Форма І! є вільною від практично усіх 72 залишків органічного розчинника. Цей спосіб може виявитись способом одержання необхідної Форми І, особливо прийнятним екологічно.
Цей винахід пропонує дигідрат оланзапіну, який є особливо придатним як проміжна сполука для одержання оланзапіну Форми ІІ. Особливо придатною може виявитись кристалічна форма.
Дигідратом, якому віддається особлива перевага, є стійка кристалічна поліморфна модифікація оланзапіну - 20 дигідрат Ю (яка у цьому описі називається "Дигідрат ОО"), яка має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (4), наведеними у Таблиці 1:
Таблиця 1 а 9,4511 сч 29 7,7098 о 7,4482 6,9807 6,5252 5,7076 -- 30 5,5539 їч- 5,223 4,9803 о 4,8908 Ф 4,784 35 А вод юю 4,4271 4,3956 4,3492 « 4,2834 4,1156 не с 3,7837 з» 3,7118 3,5757 3,482 35 3,3758
Мн 3,3274 (Те) 3,2413 3,1879
Мн 31353 - 2 3,0979 3,016 тя 2,9637 2,907 2,8256 2,1914
ОО звта о 2,5863
Ще однією проміжною сполукою-дигідратом, якій віддається особлива перевага, є кристалічна поліморфна 60 модифікація оланзапіну - Дигідрат В (яка у цьому описі називається "Дигідрат В"), яка має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (4), наведеними у Таблиці 2:
Таблиця 2 а 9,9045 бо 6,9985
6,763 6,4079 6,1548 6,0611 5,8933 5,6987 5,4395 5,1983 70 5,0843 4,9478 4,7941 4,696 4,5272 4,4351 4,3474 4,2657 4,1954 4,0555 3,9903 3,9244 3,8561 3,8137 зт с 7 365 о 3,5665 3,4879 з зов - й 3,2316 - 3,1982 со 3,1393 3,0824 Ме. 2,9899 ю 2,9484 2,9081 2,8551 2,8324 « 2,151 з 2,1323 с 2,6787 :» 2,6424 2,5937
Ще однією проміжною сполукою-дигідратом, якій віддається особлива перевага, є кристалічна поліморфна с модифікація оланзапіну - Дигідрат Е (яка у цьому описі називається "Дигідрат Е"), яка має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (4), наведеними у Таблиці 3: ік Таблиця З 2) а 9,8710 - 9,5514
Кк 6,9575 6,1410 6,0644 5Б 5,9896 5,8774
Ф) 47721 ка 4,6673 4,5171 60 4,4193 4,3540 4,2539 4,2369 4,0537 65 4,0129 3,8555
3,7974 3,6846 3,5541 3,4844 3,4740 3,4637 3,3771 3,1245 70 2,9403
Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання з довжиною хвилі 1,541А. Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "а" наведено у Ангстремах. Було використано силіконолітієвий твердотільний детектор Кемех.
Цей винахід також надає спосіб одержання оланзапіну Форми ІІ, який включає висушування дигідрату /5 оланзапіну, наприклад, у вакуумно-сушильній шафі при температурі від приблизно 40"С до приблизно 707 до одержання необхідної Форми ІІ.
Заявники виявили, що 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно|2,3-51(11,5|бензодіазепін, тобто сполука
Формули (1):
Г
М с
М (1) «-
Зо М ї- со ще й сн, Іс)
М
Н 5 й « існує у двох різних безводних формах, які можуть бути розрізнені засобами порошкової рентгенографії.
Більш стійку безводну форму було названо Формою ІІ. Незважаючи на те, що Форма ІІ повинна одержуватись за З с надзвичайно старанно контрольованих умов, заявники виявили, що для одержання Форми І можна "» використовувати дигідрат оланзапіну. Патент США Мо 5229382 включено до цього тексту у повному обсязі " шляхом посилання.
Поліморфна модифікація, яку одержують за способом, розкритим у патенті "382, являє собою безводну форму, яка не є настільки бажаною для фармацевтичних композицій, як Форма ІІ. Безводну сполуку, яку о одержують за способом, розкритим у патенті "382, буде названо Форма І, і вона має практично таку типову
Ге) порошкову рентгенограму (одержану за допомогою рентгенівського дифрактометра бЗіетепз Ю5000, й означає міжплощинну відстань): о а -І 50 9,9463 8,5579 ть 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439
Ф! 5,5895 5,3055 о 4,9815 4,8333 60 4,71255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 б5 4,2346
4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 70 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,1589 2,6597 2,6336 2,5956
Типовий приклад рентгенограми для Форми | наведено нижче, де а - міжхплощинна відстань, ІЛ - типова
Відносна інтенсивність піків на рентгенограмі: 4 ЩЕ 9,9463 100,00 8,5579 15,18 сч 82445 1,96 о 68862 14,73 6,3787. 4,25 6,2439 5,21 5БВОБ 1,10 «-- 53055 0,95 49815. 614 т 4,8333 68,37 со 47255 21,88 4,6286 3,82 Ф 4,533 17,83 юю 44624 5,02 42915 9,19 4,2346 18,88 « 40855 17,29 3825 649 - с 3,7489 10,64 хз» 3,983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392. 4,67 о 3,2806 1,96
Ге) 3,2138 2,52 31118. 4,81 о 3,0507 1,96 - 50 2,948 2,40 що 2,8172 2,89 2,1589. 2,27 2,8597 1,86 2,336 .1,10 2,5956 1,73 о Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання з довжиною хвилі 1,541А. Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "а" наведено у Ангстремах. У колонці з позначкою "І/Л/" наведена типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі. 60 Термін "практично чиста" у цьому тексті означає Форму ІІ з менше ніж приблизно 2095 розчинника та менше ніж 595 Форми І, у варіанті, якому віддається перевага, - з менше ніж приблизно 595 розчинника та/або Форми І, і у варіанті, якому віддається більша перевага, - з менше ніж приблизно 195 розчинника та Форми І. Крім того, "практично чиста" Форма ІІ буде містити менше ніж приблизно 0,595 споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки або залишки органічного розчинника. бо У варіанті, якому віддається перевага, згадана поліморфна модифікація, одержана за допомогою способу та проміжних сполук за цим винаходом, буде вільною від хімічних сольватів, як, наприклад, практично чиста Форма
І.
Особлива перевага віддається варіанту, в якому проміжну сполука-дигідрат обрано з групи, до якої входять чистий Дигідрат В, Дигідрат О та Дигідрат Е. Згаданий термін "чистий" у цьому описі означає вміст менше ніж приблизно 2095 небажаного Дигідрату. У варіанті, якому віддається більша перевага, згаданий термін означає вміст менше ніж приблизно 1095 небажаного Дигідрату. У варіанті, якому віддається особлива перевага, згаданий термін означав вміст менше ніж приблизно 595 небажаного Дигідрату.
Типовий приклад порошкової рентгенограми для Дигідрату Ю наведено нижче, де а означає міжплощинну 70 відстань, ІЛ. - типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі. 4 ЩЕ 9,511 100,00 7,7098 14,23 7,ААВ2 22,А3 6,9807 5,73 6,5252 5АБ 5,7076 4,24 55539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,184 27,81 48947. 515 с 44271 13,00 о 4,3956 16,63 4,3492 34А,АЗ 4,2834 51,38 41156 18,32 «- 3,7837 5,30 їм 3,7118 1,56 3,55. От о 3,482 9,39 б 3,3758 24,87
Зо 3,3274 13,49 Іо) 3,213 5,97 31879. 1,04 зизБ3 38 « 0979. 1,43 т0 3,016 1,95 8 с 2,9637 048 ;» 2,907. 2,42 2,8256 7,6 2,71914. 3,61 сл 15 21317. 147 2,8732 519 се) 2,5863 10,62
Мамі Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання -І 20 з довжиною хвилі 1,541А. Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "а" наведено у Ангстремах. У колонці з щк позначкою "І/Л/" наведена типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі.
Типовий приклад порошкової рентгенограми для Дигідрату В наведено нижче, де а означає міжплощинну відстань, ІЛ. - типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі. 29 4 й (ФІ 9,9045 100,00 юю 69985 0,39 6,763 017 64079 013 бо 61548 0,85 60611 0,99 58933 0,35 58987. 0,12 в 5АЗОБ 1,30 51983 0,67
50843 0,24 49478 0,34 4,7941 6,53 4,696. 1,26 4,52712 2,65
ААЗБ1 2,18 43474 1,85 42657. 0,49 4,1954 0,69 40555 0,42 3,903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137. 1,44 3,7671 0,92 3,6989. 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 34879 1,41 3,3911 0,27 3,3289. 0,20 3,2316 0,31 3982 019 с 31393 0,35 о 3,0824 018 2,9899. 0,26 2,9484 0,38 29081. 0,29 -- 2,8551. 0,37 рч- 2,8324 049 2,151. 0,37 Шк 2,1323 0,64 Ге») 2,6787. 0,23 ю 2,8424 0,38 2,5937. 0,21
Типовий приклад порошкової рентгенограми для Дигідрату Е наведено нижче, де а означає міжплощинну « ю відстань, ІЛ. - типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі. З с ам з» 9,9178 100,00 9,6046 16,75 7,0163 2,44 35 61987 8,78 і-й 6,0971 10,62 (Се) 59179. 1,73 о 4,8087 5014 4,714 10,24 -і 20 4,5335 14,20 -З 4АБЗ1 7,80 4,3648 3,04 4216 АБО 4,0486 2,76 3,8717 509 (Ф) 3,8292 13,39 ко 3,7053 17,24 3,5827 4,82 во 3,935 13,22 3,3982. 2,01 3,3294. 1,30 3,2026 0,98 3145 2,66 65 3,1225 1,63 3,088. 211
2,9614 2,49 2,9014. 1,03 2,8695 2,06 2,8359 1,63 2,1647. 1,95 2,71582 1,68 2,71496 1,84 2,7421. 1,03 2,73А7 1,36 2,8427. 2,01
Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання з довжиною хвилі 1,541А. Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "а" наведено у Ангстремах. У колонці з 7/5 позначкою "ІЛ/" наведена типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі.
Типовий приклад порошкової рентгенограми для безводної Форми ІІ наведено далі, де 4 - міжплощинну відстань, ІЛ. - типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі. 4 ІЙ 10,2689 100,00 8,577 7,96 7Ат21 1 7125 вБО 61459. 312 с 6,071. 512 54849 0,52 о 52181 6,86 51251. 2Ат 49874 ТА «- 4,71665 4,03 47158. 6,80 ге 4АТВТ 142 со 43307. 1,48 4,2294 23,19 Ф 4,141. 11,28 Іс) 3,873 9,01 3,7206. 14,04 3,5645 2,27 « 3,5366 4,85 33828 ЗАТ З с 32516 1,25 » 3,134 0,81 3,848 045 3,0638 1,34 30111. ЗБ і-й 2,8739. 0,79 се 2,8102. 147 с 2,1217. 0,20 2,432. 1,26 -о 70 2,6007. 0,77 ть Термін "ссавець" у цьому описі, означає клас Ссавців вищих хребетних. Термін "ссавець" охоплює людину (але не виключно!). Термін "лікування" у цьому описі охоплює профілактику відповідного стану або полегшення чи позбавлення відповідного стану після його виникнення. 29 Сполуки та способи за цим винаходом придатні для одержання сполук, які мають благотворний вплив на
Ф! центральну нервову систему. В межах обсягу цього винаходу, окремим сполукам та умовам надається перевага.
Наведені нижче умови, варіанти втілення цього винаходу та характеристики сполук можуть незалежно о поєднуватися для одержання різних сполук та технологічних умов, яким віддається перевага. Наведений нижче перелік варіантів втілення цього винаходу не слід вважати таким, що обмежує обсяг винаходу. 60 До об'єктів цього винаходу, яким віддається перевага, належать:
А) Проміжний дигідрат, який є поліморфною модифікацією оланзапіну - Дигідратом О;
В) Сполука, яка є практично чистою поліморфною модифікацією - Дигідратом Ю;
С) Проміжний дигідрат, який є поліморфною модифікацією оланзапіну - Дигідратом В;
О) Проміжний дигідрат, який є поліморфною модифікацією оланзапіну - Дигідратом Е; бо Е) Спосіб одержання Форми ІІ, який включає висушування дигідрату оланзапіну у вакуумно-сушильній шафі при температурі приблизно 507С;
Е) Форму ІІ, одержану з використанням дигідрату, застосовують для лікування стану, обраного з групи, яка включає психоз, шизофренію, розлад, подібний до шизофренії, легку безпідставну тривогу та гострий маніакальний синдром; б) Фармацевтична композиція, яка містить Форму ІІ та практично чистий Дигідрат Ю; та
Н) Фармацевтична композиція, яка містить Форму ІІ та практично чистий Дигідрат В.
Вихідні матеріали для цього винаходу можна одержати за допомогою різноманітних способів, добре відомих фахівцям. Матеріали, призначені для використання як вихідні матеріали у способі, що пропонується цим 7/0 винаходом, можна одержати за допомогою загальної процедури, розкритої у патенті США Мо 5229382 (382) на ім'я Чакрабарті (Спакгавбагії), який включено у цей текст у повному обсязі шляхом посилання.
Дигідрат Ю одержують шляхом екстенсивного перемішування технічно чистого оланзапіну, який можна одержати, як описано у Прикладі одержання 1, у водних умовах. Термін "водні умови" має на увазі водний розчинник, яким може бути вода або суміш розчинників, яка містить воду та органічний розчинник, ступінь розчинності якого у воді є достатньою для забезпечення необхідної стехіометричної кількості води, яка повинна бути у згаданій суміші розчинників. У разі використання суміші розчинників, органічний розчинник повинен видалятись (залишається тільки вода) та/або замінятись водою. Згаданий термін "екстенсивне перемішування" означає тривалість перемішування від приблизно однієї години до приблизно шести днів; фахівцям, однак, зрозуміло, що згадана тривалість буде змінюватись у залежності від умов проведення реакції, тобто від го температури, тиску та розчинника. Перевага може віддаватись екстенсивному перемішуванню тривалістю щонайменше 4 год. Перевага віддається тому, щоб згадані водні умови включали водний розчинник.
Завершення згаданої реакції може відстежуватись за допомогою порошкової рентгенографії та інших подібних способів, відомих фахівцю. Далі наведено опис декількох з таких способів.
До способів визначення характеристик сполуки належить, наприклад, рентгеноструктурний аналіз, с термогравіметричний аналіз (ТОА), диференційна сканувальна калориметрія (0552), титрометричний аналіз на воду та Н'-ЯМР (ММЕ) аналіз на вміст розчинника. і9)
Розкриті дигідрати є справжніми дигідратами, які мають дві молекули води на молекулу оланзапіну, де молекули води включені у кристалічну решітку сполуки-дигідрату.
Наведені нижче приклади мають суто ілюстративний характер і не повинні розглядатись як такі, що «ч- обмежують обсяг цього винаходу.
Приклад одержання 1 -
Оланзапін технічної чистоти со
Н -МиХ шк 2 КУлавьея б» щ о юю
М.НСІ1 сн 5-й З
М М в ,х ч
Н - с :з» Проміжна речовина 1
До відповідної тригорлої колби додавали: Диметилсульфоксид (чистий для аналізу): 6 об'ємів
Проміжна речовина 1: 75г с М-метилпіперазин (для синтезу): б еквівалентів
Проміжну речовину 1 можна одержати за допомогою способів, відомих фахівцю. Одержання Проміжної іс) речовини 1 розкривається, наприклад, у патенті "382. с Для видалення аміаку, який утворюється під час реакції, було додано підповерхневий азотний барботажний трубопровід. Згадану реакційну суміш нагрівали до 120"С і цю температуру підтримували впродовж - проходження згаданої реакції. Проходження реакції контролювали засобами високоефективної рідинної кч хроматографії, доки у непрореагованому стані залишилось 595 проміжної речовини 1. Після завершення реакції реакційну суміш повільно охолоджували до 207"С (приблизно впродовж 2 год). Після цього реакційну суміш переносили до відповідної тригорлої колби з круглим дном, яку ставили на водяну баню. До цього розчину з перемішуванням додавали 10 об'ємів метанолу аналітичної чистоти і одержану реакційну суміш перемішували при 207"С впродовж 30 хв. Впродовж приблизно 30 хв повільно додавали три об'єми води. Одержану реакційну (Ф) суспензію охолоджували до температури 0 - 5"С і перемішували впродовж 30 хв. Одержаний продукт г фільтрували і вологий осад промивали охолодженим метанолом. Вологий осад сушили іп масо при температурі 45"С впродовж ночі. Продукт було ідентифіковано як оланзапін технічної чистоти. во Вихід: 76,79; Вміст активної речовини: 98,190
Приклад 1
Дигідрат О 100г оланзапіну технічної чистоти (див. Приклад одержання 1) суспендували у воді (500мл). Одержану суміш перемішували при температурі приблизно 2573 впродовж приблизно 5 днів. Одержаний продукт виділяли за бе Допомогою вакуумного фільтрування. Згаданий продукт, за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу, було визначено, як Дигідрат О оланзапіну. Вихід: 100г. Масова втрата, за даними ТОА, дорівнювала 10,295.
Приклад 2
Дигідрат Е
О,5г оланзапіну технічної чистоти суспендували у етилацетаті (1Омл) та толуолі (О,бмл). Одержану суміш нагрівали до 80"С до повного розчинення твердих речовин. Згаданий розчин охолоджували до 60"С і повільно додавали воду (1мл). При охолодженні згаданого розчину до кімнатної температури почалось утворення кристалічної суспензії. Утворений продукт виділяли за допомогою вакуумного фільтрування і сушили за умов довколишнього середовища. Згаданий продукт, за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу та твердотільного 136 ЯМР, було визначено як Дигідрат Е. Масова втрата, за даними ТОА, дорівнювала 10,595. 70 Вихід: 0,Зг.
Приклад З
Дигідрат В 10г оланзапіну технічної чистоти суспендували у воді (88мл). Одержану суміш перемішували при температурі приблизно 257С впродовж 6 год. Одержаний продукт виділяли за допомогою вакуумного фільтрування. Згаданий 75 продукт, за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу, було визначено, як Дигідрат В оланзапіну.
Вихід: 10,86г.
Приклад 4
Форма ЇЇ
Дигідрат О оланзапіну, який було одержано як описано у Прикладі 1, сушили у вакуумно-сушильній шафі при температурі приблизно 507С та розрідженні приблизно 100 - ЗООмм рт. ст. (13,3 - 40кПа) впродовж приблизно 27 год. Одержаний продукт за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу було визначено, як Форму ЇЇ.
Приклад 5
Дигідрат В оланзапіну сушили у вакуумно-сушильній шафі при температурі приблизно 507С та розрідженні приблизно 100 - З0Омм рт. ст. (13,3 - 4А0кПа) впродовж приблизно ЗО год. Одержаний продукт за допомогою су порошкового рентгенографічного аналізу, було визначено як Форму ІІ.
Приклад 6 о
Згаданий Дигідрат Е оланзапіну сушили у вакуумно-сушильній шафі при температурі приблизно 507С та розрідженні приблизно 100 - З0Омм рт. ст. (13,3 - 40кПа) впродовж приблизно 30 год. Одержаний продукт за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу, було визначено як Форму ІІ. «ч- м
Claims (15)
1. Сполука, яка є дигідратом оланзапіну. Ме)
2. Сполука за п. 1, причому згаданий дигідрат є проміжним продуктом для одержання оланзапіну Форми ІІ. ю
З. Сполука за п. 1, причому згаданий дигідрат є кристалічною поліморфною модифікацією оланзапіну - Дигідратом В, який має порошкову рентгенограму, яку представлено такими міхплощинними відстанями (а): 9,90, 5,44, 4,80, 3,92, 3,77 і 3,65.
4. Сполука за п. 1, причому згаданий дигідрат є кристалічною поліморфною модифікацією оланзапіну - « Дигідратом Е, який має порошкову рентгенограму, яку представлено такими міжплощинними відстанями (а): шщ с 9,92, 9,60, 6,20, 6,10, 4,8, 4,71, 4,53, 4,45, 3,83, 3,70 і 3,49. . 5. Сполука за п. З, причому згаданий дигідрат є кристалічною поліморфною модифікацією оланзапіну - а Дигідратом В, який має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міхплощинними відстанями (а), наведеними у Таблиці 2: Таблиця 2 «сл а 9,9045 о 6,9985 2) 6,763 6,4079 - 6,1548 -З 6,0611 5,8933 5,6987 5,4395 5,1983 іФ) Б,ОВАЗ ка 4,9478 4,7941 во 4,696 4,5272 4,4351 4,3474 4,2657 65 4,1954 4,0555
3,9903 3,9244 3,8561 3,8137 3,7671 3,6989 3,6527 3,5665 70 3,4879 3,3911 3,3289 3,2316 3,1982 3,1393 3,0824 2,9899 2,9484 2,9081 2,8551 2,8324 2,151 2,1323 реле с 7 2593 і)
6. Дигідрат В за п. 5, причому типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі є такою, як наведено нижче: а ІЙ - 1 то 9,9045 100,00 в. 69985 0,39 со 6,763. 017 6,079 013 ме) 6,1548 0,85 ю 6,0611 0,99 58933 0,35 56987. 0,12 « 5АЗОБ 1,30 51983 0,67 - с 5ОВАЗ 0,24 ч 4,478 0,34 "» 4,1941 6,53 4,896 1,26 4,5272 2,65 1 44351 2,18 с 4,3474 1,85 42657 049 о 41954 0,89 - 20 40555 042 3,903 0,89 "6 39244 1,52 3,8561 0,99 3,8137. 1,44 37671 0,92 Ф! 3,6989. 1,78 3,6527 0,60 о 3,5665 0,34 34879 1,41 60 3,911. 0,27 3,289. 0,20 3,2316 0,31 3,1982. 019 3,1393 0,35 б5 3,0824 0,18
2,9899. 0,26 2,9484 0,38 2,9081. 0,29 2,8551. 0,37 2,8324 049 2,151. 0,37 2,71323 0,64 2,8787 0,23 2,8424 0,38 2,5937. 0,21
7. Дигідрат за п. б, який є чистим.
8. Дигідрат Е за п. 4, причому типова відносна інтенсивність піків на рентгенограмі є такою, як наведено у/5 Нижче: р ЩЕ 9,9178 100,00 9,046 16,75 7,0163 2,44 61987 8,78 6,0971 10,62 5179. 1,73 48087. БОМА с 4,714. 10,24 45335 14,20 о 4АБЗІ 7,80 4,3648 3,04 42716 АБО «- 4,0486 2,76 3,8717 509 - 3,8292 13,39 со 3,7053 17,24 ФУ 3,5827 4,82 34935 13,22 ів) 3,3982 2,01 3,3294. 1,30 32026 0,98 « 3145 2,66 3,1225 1,63 в с зо88. 21 хз» 2,9614 2,49 2,9014. 1,03 2,8695 2,06 35 2,8359 1,63 і-й 2,1647. 1,95 се) 2,1582 1,68 с 2,71496 1,84 2,7421. 1,03 -о 70 2,71347. 1,36 ще 2,8427. 2,01
9. Сполука за п. 8, причому згаданий дигідрат є чистим.
10. Спосіб одержання практично чистої Форми Ії, який включає висушування дигідрату оланзапіну, до 25 одержання необхідної Форми ІІ. ГФ)
11. Спосіб за п. 10, де згаданий дигідрат висушують у вакуум-сушильній шафі при температурі від приблизно 40 "С до приблизно 70 С.
12. Спосіб за п. 11, де згаданим дигідратом є Дигідрат 0.
13. Спосіб за п. 11, де згаданим дигідратом є Дигідрат В. 60
14. Спосіб за п. 11, де згаданим дигідратом є Дигідрат Е.
15. Фармацевтична композиція, яка містить Форму ІІ та практично чистий Дигідрат 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648796P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
| PCT/US1997/016499 WO1998012199A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Intermediates and process for preparing olanzapine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59371C2 true UA59371C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=21832120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031635A UA59371C2 (uk) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Проміжні сполуки та спосіб одержання оланзапіну, фармацевтична композиція |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6020487A (uk) |
| EP (1) | EP0831098B1 (uk) |
| JP (2) | JP2001500877A (uk) |
| KR (1) | KR100560015B1 (uk) |
| CN (1) | CN1122036C (uk) |
| AR (1) | AR013838A1 (uk) |
| AT (1) | ATE209208T1 (uk) |
| AU (1) | AU719441B2 (uk) |
| BR (1) | BR9712100A (uk) |
| CA (1) | CA2265712C (uk) |
| CO (1) | CO4910140A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ299248B6 (uk) |
| DE (1) | DE69708428T2 (uk) |
| DK (1) | DK0831098T3 (uk) |
| EA (1) | EA001642B1 (uk) |
| EG (1) | EG23861A (uk) |
| ES (1) | ES2166051T3 (uk) |
| HU (1) | HU226484B1 (uk) |
| ID (1) | ID27275A (uk) |
| IL (1) | IL128962A (uk) |
| IN (1) | IN187156B (uk) |
| MY (1) | MY125565A (uk) |
| NO (1) | NO323980B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334448A (uk) |
| PE (1) | PE110398A1 (uk) |
| PL (3) | PL196069B1 (uk) |
| PT (1) | PT831098E (uk) |
| RS (1) | RS49598B (uk) |
| SI (1) | SI0831098T1 (uk) |
| SV (1) | SV1997000081A (uk) |
| TR (1) | TR199900640T2 (uk) |
| TW (1) | TW470746B (uk) |
| UA (1) | UA59371C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998012199A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA978515B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK2502003A3 (en) * | 2000-08-31 | 2004-03-02 | Reddys Lab Ltd Dr | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| CA2464306A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| JP4530664B2 (ja) | 2001-12-24 | 2010-08-25 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 |
| WO2003091260A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof |
| ATE500258T1 (de) * | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| AU2004291043A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| CA2551806A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of preparing olanzapine |
| AR047459A1 (es) | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina) |
| US20070072845A1 (en) * | 2004-02-19 | 2007-03-29 | Davuluri Rammohan Rao | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug |
| ES2289974T1 (es) * | 2004-07-14 | 2008-02-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Metodo mejorado para producir la forma i de la olanzapina. |
| ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| WO2006027800A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine |
| CN101106972A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-01-16 | 伊兰制药国际有限公司 | 注射用纳米微粒奥氮平制剂 |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンｉｉ型結晶の製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| PT582368E (pt) * | 1992-05-29 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | Derivados de tienobenzodiazepina para o tratamento de doencas de cns |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5602124A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT2 receptor ligands |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| JP2001500878A (ja) * | 1996-09-23 | 2001-01-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オランザピン二水和物ｄ |
-
1997
- 1997-09-02 ZA ZA978515A patent/ZA978515B/xx unknown
- 1997-09-18 RS YUP-155/99A patent/RS49598B/sr unknown
- 1997-09-18 EA EA199900326A patent/EA001642B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 PL PL381478A patent/PL196069B1/pl unknown
- 1997-09-18 CN CN97198137A patent/CN1122036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 UA UA99031635A patent/UA59371C2/uk unknown
- 1997-09-18 TR TR1999/00640T patent/TR199900640T2/xx unknown
- 1997-09-18 AU AU44841/97A patent/AU719441B2/en not_active Expired
- 1997-09-18 ID IDW990058D patent/ID27275A/id unknown
- 1997-09-18 NZ NZ334448A patent/NZ334448A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CZ CZ0099099A patent/CZ299248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 JP JP10514842A patent/JP2001500877A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-18 PL PL381479A patent/PL196068B1/pl unknown
- 1997-09-18 PL PL97332482A patent/PL194565B1/pl unknown
- 1997-09-18 CA CA002265712A patent/CA2265712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 IL IL12896297A patent/IL128962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016499 patent/WO1998012199A1/en not_active Ceased
- 1997-09-18 KR KR1019997002424A patent/KR100560015B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 BR BR9712100-2A patent/BR9712100A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 HU HU0000066A patent/HU226484B1/hu unknown
- 1997-09-19 IN IN1736CA1997 patent/IN187156B/en unknown
- 1997-09-22 ES ES97307383T patent/ES2166051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 PT PT97307383T patent/PT831098E/pt unknown
- 1997-09-22 CO CO97055061A patent/CO4910140A1/es unknown
- 1997-09-22 MY MYPI97004392A patent/MY125565A/en unknown
- 1997-09-22 AT AT97307383T patent/ATE209208T1/de active
- 1997-09-22 SI SI9730288T patent/SI0831098T1/xx unknown
- 1997-09-22 DE DE69708428T patent/DE69708428T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 EP EP97307383A patent/EP0831098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 SV SV1997000081A patent/SV1997000081A/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 DK DK97307383T patent/DK0831098T3/da active
- 1997-09-23 EG EG98697A patent/EG23861A/xx active
- 1997-09-23 PE PE1997000855A patent/PE110398A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-23 AR ARP970104362A patent/AR013838A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 US US08/935,884 patent/US6020487A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113832A patent/TW470746B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991382A patent/NO323980B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-05 JP JP2009135901A patent/JP2009242407A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59371C2 (uk) | Проміжні сполуки та спосіб одержання оланзапіну, фармацевтична композиція | |
| EP3517535B1 (en) | Alkynyl-substituted heterocyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof | |
| US4379150A (en) | Dibenz[b,f][1,4]oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0134946B1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| UA46840C2 (uk) | Дигідратна сіль мезилату 5-(2-4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2h-індол-2-он, фармацевтична композиція для лікування психотичного розладу та спосіб лікування психотичного розладу у ссавців | |
| AU642829B2 (en) | Benzopyran intermediates | |
| JP2013505261A (ja) | ４，５，６，７−テトラクロロ−３’，６’−ジヒドロキシ−２’，４’，５’，７’−テトラヨード−３ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−３−オン（ローズベンガル）及び関連するキサンテンを合成するプロセス | |
| ATE108440T1 (de) | Arylaralkylether, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| SE8206229L (sv) | Sett att framstella eburnamoninderivat | |
| KR20250130622A (ko) | 피라졸로퀴나졸린계 화합물의 입체 이성질체와 중수소화 유도체 및 응용 | |
| Da Re et al. | . beta.-Adrenergic blocking agents of the chromone and xanthone groups. II. Propanolol type derivatives | |
| EP0312773A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process for their preparation and their use | |
| NO180297B (no) | Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme | |
| DE3365933D1 (en) | Substituted thienobenzodiazepinones, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
| FI59595B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| RU2670763C1 (ru) | Новые производные гелиомицина и фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие опухолевый рост | |
| FI115301B (fi) | Menetelmä 1,3-dihydro-6-hydroksi-2H-indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH02178282A (ja) | ジアザビシクロアルカン誘導体 | |
| FR2470116A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4337266A (en) | Cytostatic terminally bifunctional sugar alcohols process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2129804A (en) | New therapeutically useful hydroxybenzylidene derivatives | |
| JPH0419998B2 (uk) | ||
| FR2550532A1 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH06279446A (ja) | 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| FR2722196A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent |