PL192670B1 - Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny - Google Patents

Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL192670B1
PL192670B1 PL334343A PL33434397A PL192670B1 PL 192670 B1 PL192670 B1 PL 192670B1 PL 334343 A PL334343 A PL 334343A PL 33434397 A PL33434397 A PL 33434397A PL 192670 B1 PL192670 B1 PL 192670B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
acid
alkylene
bone
compound
Prior art date
Application number
PL334343A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334343A1 (en
Inventor
Kimberly O'keefe Cameron
Hua Zhu Ke
Bruce Allen Lefker
Robert Louis Rosati
David Duane Thompson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL334343A1 publication Critical patent/PL334343A1/xx
Publication of PL192670B1 publication Critical patent/PL192670B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Agoni sci prostaglandyny o ogólnym wzorze I w którym B oznacza atom azotu; A oznacza (C 1 -C 3 )alkilosulfonyl ewentualnie podstawiony przy atomie w egla 1-3 pod- stawnikami niezale znie wybranymi z grupy obejmuj acej hydroksyl, (C 1 -C 4 )alkil i atom chlorowca; Q oznacza ugrupowanie -(C 2 -C 6 )alkileno--W-(C 1 -C 3 )alkileno-, ugrupowanie -(C 3 -C 8 )alkileno- ewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami niezale znie wybranymi z grupy obejmuj acej atomu fluoru i (C 1 -C 4 )alkil, ugrupowanie -X-(C 1 -C 5 )-alkileno-, ugrupowanie -(C 1 -C 5 )alkileno-X-, ugrupowanie -(C 1 -C 3 )-alkileno-X-(C 1 -C 3 )alkileno-, ugrupowanie -(C 2 -C 4 )alkileno-W-X-(C 0 -C 3 )alkileno-, ugrupowanie -(C 0 -C 4 )-alkileno-X- -W-(C 1 -C 3 )alkileno- lub ugrupowanie -(C 2 -C 5 )alkileno-W-X-W-(C 1 -C 3 )alkileno-, w którym znaczenia dwu grup W s a niezale zne od siebie; W oznacza grup e oksy, grup e tio lub sulfonyl; X oznacza fenyl, tienyl lub tiazolil, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezale znie wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, metoksyl, difluorometyloksyl i trifluorometoksyl; Z oznacza karboksyl, (C 1 -C 6 )alkoksykarbonyl lub tetrazolil; K oznacza metylen; M oznacza -Ar, gdzie -Ar oznacza fenyl, tiazolil, pirydyl, tienyl, oksazolil, furanyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, ewentualnie podstawione przy atomie w egla 1-3 podstawnikami niezale znie wybranymi spo sród R 1 , R 2 i R 3 , przy czym Ar jest podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem R 1 , który oznacza (C 1 -C 7 )alkil lub (C 1 -C 5 )alkoksyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami niezale znie wybranymi spo sród hydroksylu i atomu fluoru, a R 2 i R 3 niezale znie oznaczaj a atom chloru, atom fluoru, metyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl lub trifluorometyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 13. Zastosowanie zwi azku o ogólnym wzorze I, okre slonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia stanu objawiaj acego si e nisk a mas a ko sci wybranego z grupy obejmuj acej osteoporoz e, osteotomi e, dzieci ec a samoistn a utrat e tkanki kostnej, utrat e tkanki kostnej spowodowanej zapaleniem oz ebnej, osteoporo- z e wywolywan a glukokortykoidami, osteoporoz e wywolywan a nadczynno sci a tarczycy, osteoporoz e wywo lywan a unieru- chomieniem, osteoporoz e wywolywan a heparyn a i osteoporoz e wywo lywan a immunosupresj a. 16. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a i farmaceutycznie dopuszczalny no snik, znamienny tym, ze jako substancj e czynn a zawiera zwi azek o ogólnym wzorze I, okre slony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól, w terapeutycznie skutecznej ilo sci. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny.
Osteoporoza jest ogólnoustrojową chorobą szkieletu, charakteryzującą się niską masą kości i degradacją tkanki kostnej oraz wynikającym z tego wzrostem kruchości kości i podatnością na złamania. W Stanach Zjednoczonych Ameryki stan taki dotyka ponad 25 milionów ludzi i powoduje ponad 1,3 miliona złamań rocznie, włączając w to 500000 złamań kręgosłupa, 250000 złamań stawu biodrowego i 240000 złamań nadgarstków rocznie. Złamania stawu biodrowego są najpoważniejszą konsekwencją osteoporozy, przy czym około 5-20% pacjentów umiera w ciągu jednego roku, a ponad 50% osób pozostałych przy życiu jest upośledzonych.
Największe ryzyko osteoporozy dotyczy osób starszych i z tego powodu przewiduje się, że problem znacznie się zwiększy wraz ze starzeniem się społeczeństwa. Prognozuje się, że na całym świecie liczba złamań wzrośnie trzykrotnie w ciągu następnych 60 lat, a w jednym z badań szacuje się, że w roku 2050 będzie 4,5 milionów złamań stawu biodrowego na całym świecie.
Kobiety są bardziej narażone na osteoporozę niż mężczyźni. Kobiety doświadczają gwałtownego przyspieszenia utraty kości w ciągu pięciu lat po menopauzie. Innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko jest palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, siedzący tryb życia i niskie spożycie wapnia.
Obecnie istnieją dwa główne rodzaje farmaceutycznej terapii przy leczeniu osteoporozy. W pierwszej stosuje się przeciwresorpcyjne związki zmniejszające zanik tkanki kostnej.
Przykładem środka przeciwresorpcyjnego jest estrogen. Ponadto Black i inni w opisie patentowym EP 0605193A1 donieśli, że estrogen, zwłaszcza podawany doustnie, obniża poziom LDL w osoczu i podwyższa poziom korzystnych lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Jednakże estrogen nie przywraca u osób o szkielecie osteoporotycznym stanu kości charakteryzującego osoby młode. Co więcej, długotrwała terapia estrogenowa związana jest z szeregiem zaburzeń, włącznie ze zwiększeniem ryzyka raka macicy, raka śluzówki macicy i być może raka piersi, co powoduje, że wiele kobiet unika takiego leczenia. Poważne, niepożądane efekty łączące się z terapią estrogenową podkreślają potrzebę opracowania alternatywnych terapii osteoporozy, wpływających w sposób pożądany na LDL w osoczu, ale nie powodują cych niepożądanych skutków ubocznych.
Drugi typ terapii leczącej osteoporozę jest związany ze stosowaniem środków pobudzających tworzenie się kości i zwiększenie ich masy. Oczekuje się, że ta klasa środków będzie odbudowywała kości u osób o szkielecie osteoporotycznym.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4112236 ujawniono pewne interfenylenowe 8-aza-9-dioksotia-11,12-sekoprostaglandyny przeznaczone do leczenia pacjentów z uszkodzeniami nerek.
W opisach patentowych GB nr 1478281 i GB 1479156 oraz w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4175203, 4055596, 4175203, 3987091 i 3991106 ujawniono, że pewni agoniści prostagladyn są użyteczni na przykład jako środki rozszerzające naczynia nerek.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4033996 ujawniono pewne 8-aza-9-okso(oraz diokso)-tia-11,12-sekoprostaglandyny, użyteczne jako środki rozszerzające naczynia nerek, zapobiegające tworzeniu się zakrzepów, wywołujące uwalnianie się hormonów wzrostu i jako środki regulujące odpowiedź immunologiczną.
We francuskim opisie patentowym nr 897566 ujawniono pewne pochodne aminokwasów, przydatne w leczeniu chorób neurologicznych, umysłowych i układu sercowo-naczyniowego.
W J. Org. Chem. 26; 1961; 1437 ujawniono kwas N-acetylo-N-benzylo-p-aminofenylmerkaptooctowy.
Oprócz osteoporozy, około 20-25 milionów kobiet i wzrastająca liczba mężczyzn ma wykrywalne złamania kręgowe, będące konsekwencją zmniejszonej masy kości, z dodatkowymi 250000 złamaniami stawu biodrowego o jakich donosi się w samych Stanach Zjednoczonych Ameryki. W tym ostatnim przypadku związane jest to z 12% śmiertelnością w ciągu pierwszych dwóch lat i liczbą 30% wymagaj ą cych opieki pielę gniarskiej po zł amaniu. Chociaż już teraz ma to znaczenie, ekonomiczne i medyczne konsekwencje rekonwalescencji, związanej z powolnym i niedoskonałym zrastaniem się tych złamań kości, będą wzrastać ze względu na ogólne starzenie się populacji. Mimo że opracowano kilka obiecujących terapii (bis-fosfoniany itp.) przeciwdziałających utracie masy kości z wiekiem i zmniejszających prawdopodobieństwo wystąpienia upoś ledzających złamań, terapie te nie sprawdzają się przy odbudowywaniu masy kości po złamaniach.
PL 192 670 B1
Wykazano, że estrogeny (Bolander i inni., 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) polepszają jakość zrastania się złamanych kończyn. Z tego powodu zastępcza terapia estrogenowa może się wydawać metodą leczenia uszkodzeń złamaniowych. Jednakże możliwość poddawania pacjentom terapii estrogenowej jest dość ograniczona ze względu na efekty uboczne, w tym ponowne pojawianie się miesiączki, ból sutków, zwiększone ryzyko raka macicy, zwiększone ryzyko raka piersi i połączone z tym używanie związków o działaniu progesteronu. Ponadto mężczyź ni są skłonni przeciwstawiać się leczeniu estrogenem. Dlatego istnieje oczywista potrzeba terapii korzystnej dla pacjentów cierpiących na upośledzające złamania kości lub mających małą masę kostną i jednocześnie zwiększającą skłonność pacjentów do zgody na jej stosowanie.
Chociaż istnieje wiele różnych terapii stosowanych do leczenia osteoporozy nadal istnieje potrzeba kontynuowania poszukiwań alternatywnych środków do leczenia tej choroby. Dodatkowo potrzebne są terapie prowadzące do leczenia złamań kości.
Zatem wynalazek dotyczy nowych agonistów prostaglandyny o ogólnym wzorze I
κ—Μ w którym
B oznacza atom azotu;
A oznacza (C1-C3)alkilosulfonyl ewentualnie podstawiony przy atomie wę gla 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-C4)alkil i atom chlorowca;
Q oznacza ugrupowanie -(C2-C6)alkileno-W-(C1-C3)alkileno-, ugrupowanie -(C3-C8)alkilenoewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atomu fluoru i (C1-C4)alkil, ugrupowanie -X-(C1-C5)alkileno-, ugrupowanie -(C1-C5)alkileno-X-, ugrupowanie -(C1-C3)-alkileno-X-(C1-C3)alkileno-, ugrupowanie -(C2-C4)alkileno-W-X-(C0-C3)alkileno-, ugrupowanie -(C0-C4)-alkileno-X-W-(C1-C3)alkileno- lub ugrupowanie -(C2-C5)alkileno-W-X-W-(C1-C3)alkileno-, w którym znaczenia dwu grup W są niezależne od siebie;
W oznacza grupę oksy, grupę tio lub sulfonyl;
X oznacza fenyl, tienyl lub tiazolil, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależ nie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, metoksyl, difluorometyloksyl i trifluorometoksyl;
Z oznacza karboksyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl lub tetrazolil;
K oznacza metylen;
M oznacza -Ar, gdzie -Ar oznacza fenyl, tiazolil, pirydyl, tienyl, oksazolil, furanyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, ewentualnie podstawione przy atomie węgla 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R1, R2 i R3, przy czym Ar jest podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem R1, który oznacza (C1-C7)alkil lub (C1-C5)alkoksyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród hydroksylu i atomu fluoru, a R2 i R3 niezależnie oznaczają atom chloru, atom fluoru, metyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl lub trifluorometyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C2-C6)-alkileno-W-(C1-C3)alkileno-, a W oznacza grupę oksy.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C3-C8)-alkileno- ewentualnie podstawione 1-4 atomami fluoru.
Korzystne są zwłaszcza związki o ogólnym wzorze I, w którym
a) A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza n-heksylen, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 4-(1-hydroksy-n-heksylen-1-ylo)fenyl;
b) A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza n-heksylen, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 4-(n-butylen-1-ylo)fenyl i
c) A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza n-heksylen, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 5-(1-hydroksy-n-heksylen-1-ylo)tien-2-yl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -X-(C1-C5)alkileno-, w którym X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1
PL 192 670 B1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C1-C5)-alkileno-X-, w którym X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C1-C3)-alkileno-X-(C1-C3)alkileno-, w którym X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
Korzystne są zwłaszcza związki, w którym A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza 3-metylenofenylometyl, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 4-(n-butylen-1-ylo)fenyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C2-C4)-alkileno-W-X-(C0-C3)alkileno-, W oznacza grupę oksy, a X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C0-C4)-alkileno-X-W-(C1-C3)alkileno-, W oznacza grupę oksy, a X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C2-C4)-alkileno-W-X-W-(C1-C3)alkileno-, W oznacza grupę oksy, a X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej kwas 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanokarboksylowy, kwas 7-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanokarboksylowy, kwas 7-{[5-(1-hydroksyheksylo)tiofen-2-ylometylo]metanosulfonyloamino}heptanokarboksylowy i kwas (3-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy.
Wynalazek dotyczy również zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia stanu objawiającego się niską masą kości wybranego z grupy obejmującej osteoporozę, osteotomię, dziecięcą samoistną utratę tkanki kostnej, utratę tkanki kostnej spowodowanej zapaleniem ozębnej, osteoporozę wywoływaną glukokortykoidami, osteoporozę wywoływaną nadczynnością tarczycy, osteoporozę wywoływaną unieruchomieniem, osteoporozę wywoływaną heparyną i osteoporozę wywoływaną immunosupresją.
Korzystnie leczy się kobiety po menopauzie i mężczyzn po ukończeniu 60 lat. Objęci leczeniem powinni być także osobnicy niezależnie od wieku, o znacznie zmniejszonej masie kości, tzn. > 1,5 s.d. poniżej normalnego poziomu osób młodych.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do powiększania i utrzymywania masy kości u ssaków, a zwłaszcza do oddziaływania na gojenie się kości po operacjach plastycznych lub rekonstrukcji twarzy, szczęki lub żuchwy, do pobudzania kościozrostu kręgów, zwiększania wydłużenia kości długiej albo zwiększania szybkości gojenia się przeszczepów kostnych lub wrastania protez.
Korzystnie lek jest przeznaczony do leczenia złamania kości u ludzi.
W przypadku leczenia złamania kości związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się miejscowo w obszarze złamania kości. W innych przypadkach związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się doukładowo.
W przypadku leczenia utraty tkanki kostnej na skutek przecięcia lub nacięcia kości (osteotomii) u ssaków, w tym u ludzi, związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się miejscowo w obszar osteotomii.
W przypadku wspomagania procesu zrastania się kości po operacjach plastycznych lub rekonstrukcji twarzy, szczęki lub żuchwy u ssaków, w tym u ludzi, związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się miejscowo w obszarze rekonstrukcji kości.
W przypadku stosowania w miejscu przeszczepu kostnego u ssaków, w tym u ludzi, związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się miejscowo w obszarze
PL 192 670 B1 przeszczepu kostnego. Jeśli potrzebny jest przeszczep kostny, związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można stosować w miejscu przeszczepu, w celu odbudowy kości.
Korzystna dawka związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od około 0,001 do 100 mg/kg/dzień. Szczególnie korzystna dawka wynosi od około 0,01 do 10 mg/kg/dzień związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest, to że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Przedmiotem wynalazku są również środki farmaceutyczne zawierające związki o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz środki przeciwresorpcyjne do leczenia (zapobiegania) stanów, objawiających się niską masą kości, w tym osteoporozy u ssaków (włącznie z ludźmi, zwłaszcza kobietami), oraz do stosowania w innych przypadkach wymagających zwiększania masy kości.
Zatem wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancje czynne zawiera związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej iloś ci oraz środek przeciwresorpcyjny w terapeutycznie skutecznej ilości.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako środek przeciwresorpcyjny zawiera agonistę/antagonistę estrogenu wybranego z grupy obejmującej
3-[1-[4-[2-(dimetyloamino)etoksy]fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo]fenol (droloksyfen),
[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzotiofen-3-ylo][4-[2-(1-piperydylo)etoksy]fenylo]metanon (raloksyfen),
2-[4-(1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetanoaminę (tamoksyfen), trans-4-[1-[4-(2-(dimetyloamino)etoksy)fenylo]-2-fenylo-1-butenylo]fenol (4-hydroksytamoksyfen), 2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetanoaminę (toremifen), 1-[2-[4-(7-metoksy-2,2-dimetylo-3-fenylochroman-4-ylo)fenoksy]etylo]pirolidynę (centchroman), (-)-3,4-trans-7-metoksy-2,2-dimetylo-3-fenylo-4-{4-[2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylo]fenylo}chroman (lewormeloksyfen),
1-[2-[4-[1-(4-jodofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy]etylo]pirolidynę (idoksyfen),
6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)benzylo]naftalen-2-ol, {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)etoksy]fenylo}-[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen-3-ylo]metanon, cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, (-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-1-[6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen,
1-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4-fluorofenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, cis-6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol i
1-(4'-pirolidynoloetoksyfenylo)-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Specjalnie korzystnymi agonistami/antagonistami estrogenu są:
3-[1-[4-[2-(dimetyloamino)etoksy]fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo]fenol (droloksyfen); cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-1-[6'-(pirolidynoetoksylo)-3-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen; 1-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4”-fluorofenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; cis-6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol i 1-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto, korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako środek przeciwresorpcyjny zawiera bisfosfonian wybrany z grupy obejmującej kwas {[(4-chlorofenylo)tio]metyleno}bisfosfonowy (kwas tiludronowy), kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy (kwas alendronowy), kwas (1-hydroksy-3-(metylopentyloamino)propylideno)bis-fosfonowy (kwas ibandronowy),
PL 192 670 B1 kwas 2-(3-pirydynylo)-1-hydroksyetylidenobisfosfonowy (kwas risedronowy), kwas etanohydroksydifosfonowy (kwas etydronowy), kwas (dichlorometyleno)bisfosfonowy (kwas klodronowy) i kwas (3-amino-1-hydroksypropylideno)bisfosfonowy (kwas pamidronowy), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Określenie „stan objawiający się niską masą kości” odnosi się do stanu, w którym poziom masy kości jest niższy od określanego jako normalny dla danego wieku, jak określono to w standardach Światowej Organizacji Zdrowia „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteroporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843”. „Stan objawiający się niską masą kości” obejmuje osteoporozę pierwotną i wtórną. Osteoporoza wtórna obejmuje osteoporozę wywoływaną glukokortykoidami, osteoporozę wywoływaną nadczynnością tarczycy, osteoporozę wywoływaną unieruchomieniem, osteoporozę wywoływaną heparyną oraz osteoporozę wywoływaną immunosupresją. Objęte tym pojęciem są choroba okołozębowa, zębodołowa utrata kości, osteotomia i dziecięca samoistna utrata tkanki kostnej. „Stan objawiający się niską masą kości” obejmuje również długotrwałe komplikacje związane z osteoporozą, takie jak wygięcie kręgosłupa, zmniejszenie wzrostu i chirurgia prostetyczna. Okreś lenie „stan objawiający się niską masą kości” odnosi się również do ssaków narażonych ze znacznie wyższym niż przeciętnie prawdopodobieństwem na rozwój opisanych powyżej chorób, w tym osteoporozy (np. kobiety po menopauzie, mężczyźni powyżej 60 lat).
Inne zastosowania zwiększające masę kości obejmują zwiększenie szybkości zrastania się złamań kości, zwiększenie liczby przypadków przyjmowania się przeszczepów kostnych, wspomaganie procesu zrastania się kości po operacjach plastycznych lub rekonstrukcji twarzy, szczęki lub żuchwy, zarastanie protez, kościozrost kręgów lub wydłużenie kości długiej.
Dla fachowców jest zrozumiałe, że określenie masa kości odnosi się właściwie do masy kości na jednostkę powierzchni, co określane jest czasami (chociaż nie ściśle poprawnie), jako gęstość mineralna kości.
Określenie „leczenie” obejmuje leczenie profilaktyczne i paliatywne (łagodzące).
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik, zaróbka i/lub sól muszą być zgodne z innymi składnikami preparatu i nie mogą mieć szkodliwego działania w stosunku do przyjmujących ten preparat.
Przykładami częściowo nasyconych, całkowicie nasyconych lub całkowicie nienasyconych pięcio- do ośmioczłonowych pierścieni ewentualnie zawierających 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu (to znaczy Ar1 i Ar2 na poniższych schematach reakcji) są cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i fenyl. Dalszymi przykładami pięcioczłonowych pierścieni są furyl, tienyl, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolanyl, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-oksatriazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiazolil i 1,3-oksatiolil.
Dalszymi przykładami pierścieni sześcioczłonowych są 2H-piranyl, 4H-piranyl, pirydynyl, piperydynyl, 1,2-dioksynyl, 1,3-dioksynyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,2,4-triazynyl, 1,2,3-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-1,2-oksazynyl, 2H-1,3-oksazynyl, 6H-1,3-oksazynyl, 6H-1,2-oksazynyl, 1,4-oksazynyl, 2H-1,2-oksazynyl, 4H-1,4-oksazynyl, 1,2,5-oksatiazynyl, 1,4-oksazynyl, o-izoksazynyl, p-izoksazynyl, 1,2,5-oksatiazynyl, 1,2,6-oksatiazynyl, 1,4,2-oksadiazynyl i 1,3,5,2-oksadiazynyl.
Dalszymi przykładami siedmioczłonowych pierścieni są azepinyl, oksepinyl, tiepinyl i 1,2,4-diazepinyl.
Dalszymi przykładami ośmioczłonowych pierścieni są cyklooktyl, cyklooktenyl i cyklooktadienyl.
Przykładami pieścieni bicyklicznych złożonych z dwóch niezależnych od siebie skondensowanych, częściowo nasyconych, całkowicie nasyconych lub całkowicie nienasyconych pięcio- lub sześcioczłonowych pierścieni, ewentualnie zawierających 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, siarki i tlenu (to znaczy Ar1 i Ar2 na poniższych schematach reakcji), są indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-izoindolil, indolinyl, cyklopenta(b)pirydynyl, pirano(3,4-b)-pirolil, benzofuryl, izobenzofuryl, benzo(b)tienyl, benzo(c)tienyl, 1H-indazolil, indoksazynyl, benzo-ksazolil, antranilil, benzimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, indenyl, izoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-1PL 192 670 B1
-benzopiranyl, pirydo(3,4-b)pirydynyl, pirydo(3,2-b)pirydynyl, pirydo-(4,3-b)pirydynyl, 2H-1,3-benzoksazynyl, 2H-1,4-benzoksazynyl, 1H-2,3-benzoksazynyl, 4H-3,1-benzo-ksazynyl, 2H-1,2-benzoksazynyl i 4H-1,4-benzoksazynyl.
„Alkilen” oznacza nasycony węglowodór (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym), z którego obu końcowych węgli usunięto po jednym atomie węgla. Przykładami takich grup są (przyjmując, że określenie długości obejmuje konkretny przykład) są metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen.
„Atom chlorowca” oznacza atomy chloru, bromu, jodu lub fluoru.
„Alkil” oznacza nasyconą grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu. Przykładami takich grup alkilowych (przyjmując, że określenie długości obejmuje konkretny przykład) są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, heksyl, izoheksyl i heptyl.
„Alkoksyl” oznacza alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu przyłączony przez grupę oksy. Przykładowymi grupami aloksylowymi (przyjmując, że określenie długości obejmuje konkretny przykład) są metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, t-butoksyl, pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl i t-pentoksyl.
Określenie „mono-N- lub di-N,N-(C1-CX)alkil...” odnosi się do członu (C1-CX)alkilowego branego niezależnie, jeśli jest to di-N,N-(C1-CX)alkil... (x jest liczbą całkowitą).
Należy rozumieć, że jeśli grupa karbocykliczna lub heterocykliczna może być związana lub w inny sposób przyłączona do okreś lonego substratu poprzez róż ne atomy pierś cienia, bez zaznaczania miejsca przyłączenia, oznacza to, że dopuszczalne są wszystkie możliwe miejsca przyłączenia, czy to przez atomy węgla, czy też przez, np. atom trójwartościowego azotu. Przykładowo określenie „pirydyl” oznacza 2-, 3- lub 4-pirydyl, określenie „tienyl” oznacza 2- lub 3-tienyl, itp.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do nietoksycznych soli anionowych, w skład których wchodzą aniony, takie jak (lecz nie wyłącznie) chlorek, bromek, jodek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, octan, maleinian, fumaran, szczawian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, metanosulfonian i 4-toluenosulfonian. Określenie to odnosi się także do nietoksycznych soli kationowych, takich jak (lecz nie wyłącznie) sól sodowa, potasowa, wapniowa, magnezowa, amonowa lub protonowanej benzatyny (N,N'-dibenzyloetylenodiaminy), choliny, etanoloaminy, dietanoloaminy, etylenodiaminy, meglaminy (N-metyloglukaminy), benetaminy (N-benzylofenetyloaminy), piperazyny lub trometaminy (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiolu).
Określenia „rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji” i „obojętny rozpuszczalnik” odnoszą się do rozpuszczalnika nie reagującego z materiałami wyjściowymi, reagentami, związkami pośrednimi i produktami, w sposób niesprzyjający dobrej wydajności żądanego produktu.
Ujęty w nawias znak „-” lub „+” oznacza w nazwach kierunek skręcania płaszczyzny polaryzacji światła przez poszczególne stereoizomery.
Dla fachowców chemików jest oczywiste, że pewne związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę atomów będących w konkretnej konfiguracji stereochemicznej lub geometrycznej, powodującej wystąpienie stereoizomerów i izomerów konfiguracyjnych. Wszystkie takie izomery i ich mieszaniny objęte są zakresem wynalazku. Objęte zakresem wynalazku są również hydraty tych związków.
Dla fachowców chemików jest również zrozumiałe, że pewne połączenia podstawników zawierających heteroatomy, wymienione w tym wynalazku, określają związki mniej trwałe w warunkach fizjologicznych (np. związki zawierające wiązania acetalowe lub aminowe). Zatem takie związki są mniej korzystne.
Skrót DTT oznacza ditiotreitol. DMSO oznacza dimetylosulfotlenek. EDTA oznacza kwas etylenodiaminotetraoctowy.
Związki według wynalazku wspomagają tworzenie się kości, a w konsekwencji ich zastosowanie prowadzi do zmniejszenia liczby złamań. Wynalazek ten stanowi znaczący wkład do medycyny, przez dostarczenie związków wspomagających tworzenie się kości i wskutek tego zapobieganie, opóźnianie i/lub cofanie osteoporozy i zaburzeń związanych z tkanką kostną.
Ogólnie związki według wynalazku można wytworzyć sposobami obejmującymi procesy dobrze znane w chemii, szczególnie w świetle wyjaśnień znajdujących się w opisie. Pewne sposoby wytwarzania związków według wynalazku są zilustrowane przez poniższe schematy reakcji. Inne sposoby zostały opisane w części doświadczalnej. Niektóre schematy dotyczące związków o wzorze I ilustrują wytwarzanie nie tylko związków według wynalazku lecz także związków z przykładów porównawczych.
PL 192 670 B1
Pewne podstawniki (np. karboksyl) można najlepiej wytworzyć na drodze konwersji innych grup funkcyjnych (w przypadku karboksylu przykładami są hydroksyl lub karboksyaldehyd) w późniejszym etapie sekwencji reakcji.
Ogólnie związki o wzorze I, w których B oznacza atom azotu, można wytworzyć na drodze kolejnego alkilowania sulfonoamidów dwoma odpowiednimi halogenkami alkilu lub sulfonianami alkilu, albo na drodze redukcyjnego aminowania aldehydem aminy zawierającej niezbędną grupę kwasową (odpowiednio zabezpieczoną), a następnie na drodze reakcji z chlorkiem sulfonylu oraz hydrolizy.
Ogólnie związki o wzorze I (w których B oznacza atom azotu, a znaczenia A, K, M i Q mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć sposobami przedstawionymi na poniższych schematach 1 i 2. Ogólnie sekwencje reakcji obejmują alkilowanie odpowiednich sulfonoamidów lub amidów odpowiednich związków o wzorze I dwoma odpowiednimi halogenkami alkilu lub sulfonianami alkilu. Należy zauważyć, że schematy 1 i 2 różnią się jedynie kolejnością dodawania dwóch środków alkilujących. Kolejność alkilowania dobiera się zwykle w zależności od reaktywności elektrofilowego łańcucha bocznego. W celu zmniejszenia ilości powstawania związku dialkilowego w pierwszym etapie alkilowania mniej reaktywny elektrofilowy łańcuch boczny zwykle wprowadzany jest pierwszy. Jeden ze środków alkilujących zwykle zawiera kwas karboksylowy lub izoster kwasu, odpowiednio maskowany właściwą grupą zabezpieczającą. Na schemacie 1 i 2 prekursor kwasu o wzorze 3 jest estrem kwasu karboksylowego, w którym R oznacza niższy alkil o prostym łańcuchu, korzystnie metyl lub etyl, albo t--butyl lub fenyl. Inne izostery kwasu kwasów można zastosować przez odpowiednią modyfikację tych schematów, używając metod znanych fachowcom (np. schemat 6 przedstawiający wytwarzanie tetrazolu). Typowe środki alkilujące są związkami pierwszorzędowymi, drugorzędowymi, benzylowymi lub allilowymi, a korzystnie bromkami alkilu lub jodkami alkilu.
Sulfonoamidy o wzorze I przeprowadza się w ich aniony na drodze podziałania mocnymi zasadami, takimi jak wodorek sodu, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylsililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, t-butanolan potasu, itp., w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran (THF) lub mieszanina dimetyloformamid/benzen, w temperaturze od około -78°C do około 100°C. Wytworzony anion alkiluje się odpowiednim halogenkiem alkilu lub sulfonianem alkilu o wzorze 2 lub 3 (w których X' oznacza halogenek lub sulfonian), w temperaturze około 0°C-100°C, uzyskując odpowiedni alkilowany związek o wzorze 4 lub 5. W pewnych przypadkach otrzymuje się zmienne ilości produktu ubocznego będącego wynikiem dialkilowania sulfonoamidu. Produkt ten można usunąć technikami chromatograficznymi, korzystnie na drodze chromatografii rzutowej (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Związki o wzorach 4 lub 5 przeprowadza się w ich aniony z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, bis(trimetylosililo)amidek litu, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, t-butanolan potasu lub węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, THF, mieszanina dimetyloformamid/benzen lub aceton, w temperaturze od około -78°C do około 100°C. W wyniku alkilowania (takie jak opisano powyżej) odpowiednim halogenkiem alkilu lub sulfonianem alkilu (związek o wzorze 3 lub 2) otrzymuje się odpowiedni ester o wzorze 6. Ester o wzorze 6 poddaje się hydrolizie do odpowiedniego kwasu o wzorze I (w przypadku gdy R oznacza metyl lub etyl) z użyciem rozcieńczonego wodnego roztworu zasady (korzystnie roztworu wodorotlenku sodu lub potasu, w wodnym roztworze metanolu lub etanolu), wodorotlenku litu w wodnym roztworze alkoholowym, wodnego roztworu tetrahydrofuranu, w temperaturze około 0°C-80°C, albo stosując metody opisane w „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wydanie drugie, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991.
PL 192 670 B1
1. Zasada
Schemat 1
1. Zasada
A-NH2
2. X’-K-M ► A-N-K—M
I
H
2. X'-Q-CO2R
A N Q—CO2R 1-NaOH a N Q—CO2H
2. H3O
Schemat 2
1. Zasada
A-NH2
2. X’-Q-CO2R
1. Zasada ► A-N-Q—CO2R -►
I 2
H
2. X-K-M
A N Q—CO2R l.NaOH A-N Q—CO2H
2. H3O
Związki o wzorze I można wytworzyć także z amin (np. patrz schematy 3 i 4). Ogólnie odpowiednie aminowe związki wyjściowe (związki o wzorach 9 i 10) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi fachowcom metodami („The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives” red. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Przykładowo zgodnie ze schematami 3 i 4 aminowe związki wyjściowe można wytworzyć z odpowiednich nitryli o wzorze 7 lub 8. Nitryle są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi metodami (Rappaport, „The Chemistry of the Cyano Group” Interscience, New York, 1970 lub Patai i Rappaport, „The Chemistry of Functional Groups” pt. 2, Wiley, New York, 1983). Nitryle o wzorze 7 lub 8 redukuje się środkiem redukującym, takim jak kompleks borowodór-tetrahydrofuran, kompleks borowodór-sulfid metylowy, wodorek glinowolitowy, albo na drodze uwodorniania w obecności niklu Raney 'a lub katalizatora platynowego lub palladowego, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze około 0°C-50°C. Wytworzone aminy o wzorach 9 lub 10 przeprowadza się w sulfonoamid albo w amid o wzorach 11 lub 12 na drodze podziałania (acylowanie) chlorkiem kwasowym lub chlorkiem sulfonylu, w obecności słabej zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub 4-metylomorfolina w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub eter dietylowy, w temperaturze od około -20°C do około 50°C. Alternatywnie, sprzęganie amin o wzorach 9 lub 10 z kwasami karboksylowymi prowadzi się dogodnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid (DMF), z użyciem środka sprzęgającego, takiego jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDC) lub 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), w obecności hydratu 1-hydroksybenzo-triazolu (HOBT), z wytworzeniem związków o wzorach 11 lub 12. W przypadku gdy amina jest obecna w postaci chlorowodorku korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się jednego równoważnika odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina. Alternatywnie sprzęganie można prowadzić z użyciem reagenta sprzęgającego, takiego jak heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)-fosfoniowego (BOP), w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol. Takie reakcje sprzęgania prowadzi się zwykle w temperaturze od około -30°C do około 80°C, korzystnie około 0°C-25°C. Opis innych warunków stosowanych przy sprzęganiu peptydów patrz Houben-Weyl, Tom. XV, część II, red. E. Wunsch, George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Alkilowanie oraz w przypadku gdy jest to pożądane, usuwanie grupy zabezpieczającej
PL 192 670 B1 w związkach o wzorach 11 lub 12, tak jak to przedstawiono na schemacie 1 i 2, prowadzi do otrzymania związków kwasowych o wzorach 13 i 14.
Aminy o wzorach 9 i 10 można również wytworzyć na drodze redukcji amidów o wzorach 15 i 16. Redukcję tę można przeprowadzić stosując reagenty, takie jak kompleks borowodór-tetrahydrofuran, kompleks borowodór-sulfid metylowy lub wodorek diizobutyloglinu, w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze od około -78°C do około 60°C.
Aminy o wzorach 9 i 10 można również wytworzyć z odpowiednich prekursorów nitrowych na drodze redukcji grupy nitrowej z zastosowaniem reagentów redukujących, takich jak cynk/HCl, uwodornianie w obecności niklu Raney'a, palladowych lub platynowych katalizatorów, oraz innych reagentów, takich jak te opisane przez P.N. Rylandera w „Hydrogenation Methods”, Academic Press, New York, 1985.
PL 192 670 B1
Opis innych amin i środków alkilujących oraz sposoby ich wytwarzania użyteczne w powyższych syntezach przedstawiono w części dotyczącej przepisów.
Alternatywnym w stosunku do opisanego powyżej alkilowania sposobem wytwarzania związków o wzorze I jest aminowanie redukcyjne aldehydem aminy zawierającej grupę kwasową (odpowiednio zabezpieczoną). Sposób ten przedstawiono na schemacie 5. Alternatywnie aldehyd może zawierać funkcyjną grupę kwasową w celu sprzęgania z aminą.
Redukcyjne aminowanie zwykle prowadzi się z użyciem środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, przy pH pomiędzy 6 i 8. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze od około -78°C do około 40°C (głównym źródłem literaturowym jest A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39. 31, 5595-5598, 1990). Inne warunki obejmują zastosowanie izopropanolanu tytanu i cyjanoborowodorku sodu (R.J. Mattson i inni, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) albo uprzednie wytworzenie iminy w warunkach dehydratacji, a następnie prowadzenie redukcji. Wytworzoną aminę o wzorze 42, 42A przeprowadza się w żądany sulfonoamid na drodze sprzę gania z chlorkiem sulfonylu zgodnie ze sposobami przedstawionymi na schematach 3 i 4. Jeśli jest to pożądane prowadzi się hydrolizę, z otrzymaniem odpowiedniego kwasu.
Schemat 5 h2n—q-co2r +
OHC—K-M
I ACł ψ zasada
PL 192 670 B1
Opis i zastosowanie aldehydów stosowanych w reakcjach przedstawionych na powyższym schemacie 5 podano w części dotyczącej przepisów.
Alternatywnie inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I (to znaczy tetrazoli o wzorze 60, w którym B oznacza atom azotu, a A, K, M i Q mają wyżej podane znaczenia) przedstawiono na schemacie 6. Wyjściowy sulfonoamid lub amid o wzorze 4 alkiluje się odpowiednim halogenkiem lub sulfonianem alkilu (w których X' oznacza halogenek lub sulfonian), korzystnie bromkiem, jodkiem lub sulfonianem I-rzędowego lub II-rzędowego alkilu, benzylu lub allilu, z utworzeniem związków o wzorze 59, zawierających grupę nitrylową. Alkilowanie prowadzi się działając na związek o wzorze 59 mocną zasadą, taką jak wodorek sodu, bis(trimetylosililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, t-butanolan potasu lub węglan potasu, w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, mieszanina dimetyloformamid/benzen lub aceton. Alkilowanie zachodzi w temperaturze od około -78°C do około 100°C. Korzystne warunki prowadzenia przekształcenia powstającego nitrylu w tetrazol o wzorze 60 obejmują reakcję z tlenkiem dibutylocyny i trimetylosililoazydkiem w toluenie w trakcie ogrzewania w warunkach powrotu skroplin (S.J. Wittenberger i B.G. Conner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Przegląd alternatywnych metod wytwarzania tetrazoli można znaleźć w publikacji R.N. Butler, Tetrazoles, w Comprehensive Heterocyclic Chemistry; red. Potts. K.T.; Pergamon Press: Oxford, 1984, tom 5, str. 791-838.
Schemat 6
A-N-K-M
H (Bu3Sn)2O tmsn3 toluen
Alternatywnie na schemacie 7 przedstawiono inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I. Estry o wzorze 46 można wytworzyć zgodnie z opisanymi powyżej procedurami (schematy 1 i 2). Ten związek pośredni następnie sprzęga się z halogenkiem arylu (korzystnie bromkiem lub jodkiem arylu), triflanem arylu lub układem pierścieniowym zawierającym bromek, jodek lub triflan winylu, metodą Hecka, z zastosowaniem katalizatora palladowego, takiego jak octan palladu lub tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), w obecności trialkiloaminy, takiej jak trietyloamina. W pewnych przypadkach do mieszaniny reakcyjnej można dodać triarylofosfiny. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w temperaturze około 0°C-150°C (R.F. Heck w Comp. Org. Syn., tom 4, rozdział 4.3, str. 833 lub Daves i Hallberg, Chem. Rev. 1969, 89, 1433). Jeśli jest to pożądane związki 47 można poddać hydrolizie do odpowiednich kwasów. Alternatywnie związki o wzorze 47 można uwodornić i - jeśli jest to pożądane - dalej hydrolizować do odpowiednich kwasów o wzorze 49. Korzystne warunki uwodornienia obejmują stosowanie palladowego lub platynowego katalizatora, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol lub metanol, w temperaturze około 0°C-50°C. W przypadku gdy M oznacza częściowo nasycony układ pierścieniowy, prowadzi się uwodornienie, z wytworzeniem nasyconego układu pierścieniowego.
PL 192 670 B1
Alternatywnie na schemacie 8 przedstawiono inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I (w których B oznacza atom azotu, A, Q, K i M mają wyżej podane znaczenia, a znaczenie R podano dla schematów 1 i 2). Związki o wzorze 51 moż na wytworzyć sposobami przedstawionymi na schematach 1 i 2, na drodze alkilowania związków o wzorze 5 związkiem elektrofilowym o wzorze 2 zawierającym odpowiednie grupy funkcyjne w pierścieniu M, w celu następującej po tym konwersji do aldehydu. Przykładowo związki elektrofilowe o wzorze 2 (schemat 2) mogą zawierać w pierścieniu M zabezpieczoną grupę alkoholową, z której po alkilowaniu można usunąć grupę zabezpieczającą i którą można utlenić do grupy aldehydowej, z zastosowaniem znanych fachowcom reagentów, z wytworzeniem związków o wzorze 51. Alternatywny sposób stanowi alkilowanie związkiem o wzorze 2, w którym M zawiera grupę winylową. Po alkilowaniu w wyniku utleniającego rozszczepiania wiązania podwójnego otrzymuje się żądany aldehyd o wzorze 51. Utleniające rozszczepienie można przeprowadzić na drodze przekształcenia podwójnego wiązania do 1,2-diolu, z użyciem katalitycznego tetratlenku osmu i N-metylomorfoliny, a następnie utleniającego rozszczepienia do aldehydu z użyciem nadjodanu sodu. Alternatywnie utleniające rozszczepienie prowadzone na drodze ozonolizy, a następnie redukcja z uż yciem reagentów, takich jak sulfid metylowy, trifenylofosfina, cynk/kwas octowy lub tiomocznik, prowadzi do wytworzenia żądanego aldehydu o wzorze 51. W wyniku dodania LMetalu, gdzie LMetal oznacza dowolny odczynnik metaloorganiczny, taki jak związek litoorganiczny lub odczynnik Grignarda, w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze od około -78°C do około 80°C, a następnie hydrolizy prowadzonej opisanym powyżej sposobem otrzymuje się żądany związek o wzorze 50.
Schemat 8
-q-co2r A—N-Q-
l.LMetaL 1 κ
'm 2. hydroliza 'm
1 CHO
___ HO L
51 50
PL 192 670 B1
Alternatywnie inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I przedstawiono na schemacie 9. Sufonamid lub amid o odpowiednim wzorze 5 alkiluje się, w warunkach podanych dla schematów 1 i 2, związkiem elektrofilowym zawierającym ugrupowanie aromatycznego bromku lub jodku, albo układ pierścieniowy z ugrupowaniem bromku lub jodku winylu (Ar1), co prowadzi do otrzymania związku o wzorze 53. Sprzęganie typu Suzuki związków o wzorze 53 z kwasem aryloboronowym (Ar2) prowadzi do otrzymania związków o wzorze 53a (przegląd rekcji Suzuki można znaleźć w publikacji A.R. Martina i Y. Yanga w Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221). Reakcję sprzęgania prowadzi się z użyciem około dwóch równoważników zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek talu, fosforan potasu lub metanolan sodu, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), octan palladu, chlorek palladu, tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub [1,4-bis(difenylofosfina)butan]pallad(0). Reakcję tę można prowadzić w wodnych roztworach rozpuszczalników alkoholowych (metanolu lub etanolu), wodnym roztworze tetrahydrofuranu, wodnym roztworze acetonu, wodnym roztworze eteru dimetylowego glikolu lub mieszaninie woda/benzen, w temperaturze około 0°C-120°C. W przypadku gdy Ar1 oznacza częściowo nasycony pierścień, to o ile jest to właściwe, w celu wytworzenia układu nasyconego na tym etapie można prowadzić redukcję tego pierścienia. Warunki prowadzenia tego przekształcenia obejmują uwodornianie w obecności katalizatora, takiego jak pallad lub platyna, w rozpuszczalniku alkoholowym (etanol lub metanol) i/lub octanie etylu. O ile jest to pożądane estrowa hydroliza związków o wzorze 53a prowadzi do otrzymania odpowiednich kwasów. Wytworzone kwasy mogą zawierać grupy funkcyjne przy jednym z układów pierścieniowych (Ar1 lub Ar2), które można modyfikować znanymi fachowcom metodami. Przykłady takich modyfikacji przedstawiono na schemacie 10.
Związki o wzorze 54 zawierające aldehydową grupę funkcyjną można wytworzyć sposobami przedstawionymi na schematach 8 i 9. Zgodnie ze schematem 10 w wyniku potraktowania związków o wzorze 54 odpowiednim reagentem metaloorganicznym (LMetal), takim jak związek litoorganiczny lub odczynnik Grignarda, w odpowiednim rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze od około -78°C do około 80°C, a następnie hydrolizy do estru, otrzymuje się związki o wzorze 56. Alternatywnie w wyniku redukcji aldehydu, a następnie reakcji hydrolizy, otrzymuje się związki o wzorze 55.
PL 192 670 B1
Alternatywnie inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I przedstawiono na schemacie 11. Wyjściowy alkohol o wzorze 58 można wytworzyć sposobami przedstawionymi na schematach 1 i 2. Związek pośredni o wzorze 58 sprzęga się z różnymi alkoholami arylowymi (M oznacza pierścień aromatyczny), w warunkach reakcji Mitsonobu (O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Zazwyczaj sprzęganie prowadzi się z użyciem środka sprzęgającego, takiego jak trifenylofosfina i azodikarboksylan dietylu (DEAD) lub azodikarboksylan diizopropylu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze około 0°C-80°C. Jeśli jest to pożądane prowadzi się następnie hydrolizę, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu.
Alternatywnie inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I (to znaczy związków o wzorze 106, w których B oznacza atom azotu, A, K i M mają wyżej podane znaczenia, a R ma znaczenie podane dla schematów 1 i 2, tak samo jak odpowiednie kwasy) przedstawiono na schemacie 12. Związek o wzorze 102 dodaje się do związku o wzorze 105 (w którym X oznacza pierścień aromatyczny, taki jak benzen lub tiofen), w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tetrachlorek tytanu lub kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy. Jeśli jest to pożądane, ester o wzorze 106 można przeprowadzać w odpowiedni kwas na drodze reakcji hydrolizy lub usunięcia grupy zabezpieczającej.
PL 192 670 B1
Alternatywnie inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I przedstawiono na schemacie 13. Związki chlorometylowe o wzorze 104 traktuje się odpowiednio podstawionym aromatycznym układem pierścieniowym, M, takim jak 4-etoksybenzen lub tiofen, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tetrachlorek tytanu lub kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak chloroform, w temperaturze około 0°C-80°C, w wyniku czego uzyskuje się związek o wzorze 107, który można następnie poddać hydrolizie lub odbezpieczyć w sposób opisany powyżej, z utworzeniem odpowiedniego kwasu. Alternatywnie, na związki chlorometylowe o wzorze 104 można podziałać kwasem Lewisa, takim jak tetrachlorek tytanu i odpowiednio podstawionym winylosilanem, w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -50°C do około 50°C, w wyniku czego uzyskuje się związek o wzorze 108, który można nastę pnie poddać hydrolizie lub odbezpieczyć w sposób opisany powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu. Jeś li jest to pożądane, moż na przeprowadzić redukcję wią zania podwójnego w warunkach podanych odnośnie schematu 7.
Alternatywnie, inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I przedstawiono na schemacie 14. Na związki chlorometylowe o wzorze 104 działa się kwasem Lewisa, takim jak tetrachlorek tytanu i odpowiednio podstawionym winylosilanem, w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak chloroform, w temperaturze około 0°C-80°C, z wytworzeniem związku o wzorze 109, który można następnie poddać reakcji hydrolizy lub odbezpieczyć, w sposób opisany powyżej.
PL 192 670 B1
Alternatywnie inny sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze I (to znaczy związków o wzorze 112, w których B oznacza atom azotu, a A, Q, R i M mają wyż ej podane znaczenia, tak samo jak odpowiednie kwasy) przedstawiono na schemacie 15. Związki chlorometylowe o wzorze 104 traktuje się kwasem sulfinowym o wzorze 111, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak chloroform, w temperaturze od około -30°C do około 50°C, z wytworzeniem związku o wzorze 112, który można następnie poddać reakcji hydrolizy lub odbezpieczyć w sposób opisany powyżej, z otrzymaniem odpowiedniego kwasu.
Schemat 15
a-n-q-co2r
Cl A-N-Q-CO,R 1 2
104 zasada np. Et,N kso2
+ 1
M
HO,S\ 2 M 112
111
Związki o wzorze I (w których B oznacza C(H), R' oznacza krótki łańcuch alkilowy, a R1 oznacza alkil przy A, jak opisano to we wcześniejszej części opisu) można wytworzyć zgodnie ze schematem 16. Związki p-ketoestrowe o wzorze 113 kolejno alkiluje się związkami o wzorze 114, a następnie związkami o wzorze 116, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, str. 335-41). Alkilowanie można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF, THF, eter lub benzen, z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, LDA lub węglan potasu, w temperaturze od około -78°C do około 80°C. Wytworzone podstawione dwoma podstawnikami keto-estry o wzorze 117 hydrolizuje się i dekarboksyluje z użyciem wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w celu hydrolizy estru, a następnie działa się roztworem kwasu, takim jak wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, w celu zajścia dekarboksylacji, w wyniku czego uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze 118.
PL 192 670 B1
Związki o wzorze I (w których B oznacza C(H), R' opisano powyżej, a R1 oznacza alkil przy A, jak opisano to we wcześniejszej części opisu) można wytworzyć zgodnie ze schematem 17. Kolejne alkilowanie pochodnych malonianowych o wzorze 119 prowadzi do otrzymania dialkilowanych związków o wzorze 121. Usunięcie estrowej grupy zabezpieczającej przez podziałanie mocnym kwasem, takim jak TFA lub HCl w etanolu, w temperaturze od około -20°C do około 50°C, prowadzi do otrzymania produktu dekarboksylowanego o wzorze 122. Przekształcenie kwasu w chlorek kwasowy, przy użyciu chlorku tionylu lub chlorku oksalilu w nieprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze od około -78°C do około 50°C, albo do amidu Weinreba, przy użyciu metoksymetyloaminy, w obecności odpowiedniego środka sprzęgającego, takiego jak DCC lub DEC, w rozpuszczalniku nieprotonowym, w temperaturze od około -30°C do około 50°C, prowadzi do otrzymania związków o wzorze 123. Związki o wzorze 123 są odpowiednimi substratami przyłączającymi różne związki metaloorganiczne (np. odczynniki Grignarda, odczynniki kadmoorganiczne), z których po hydrolizie końcowych grup estrowych otrzymuje się związki keto-kwasowe o wzorze 118.
Alternatywnie związki o wzorze 118 można wytworzyć uprzednio opisanymi sposobami (np. schematy 7, 8, 9, 10 i 11), przy czym jeden lub oba łańcuchy boczne przekształca się dalej w grupy funkcyjne.
119, R=tBu
Ο X’-qAo'r' Χ-Βγ, Cl, I, OMs
114 R'cAArR
O
-R 'R'
120
116
X-Br, Cl, I, OMs zasada np. NaH ▼
PL 192 670 B1
Przepisy
Aminy, amidy i sulfonoamidy
Pewne amidy lub sulfonoamidy opisane wzorami 21, 22 i 23 można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 18. Alkinylo-amidy lub sulfonoamidy o wzorach 25, 26 i 27 wytwarza się na drodze sprzęgania alkinyloamidów lub sulfonoamidów o wzorze 24 z halogenkiem aromatycznym lub winylu, korzystnie z bromkiem lub jodkiem aromatycznym lub winylu (gdzie W i Z mają wyżej podane znaczenie, a X i M oznaczają pierścień aromatyczny lub częściowo nasycony układ pierścieniowy). Sprzęganie prowadzi się zazwyczaj w obecności jodku miedzi, katalizatora palladowego, takiego jak chlorek palladu, dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu lub tetrakis(trifenylo-fosfina)pallad(0), oraz aminy, takiej jak trietyloamina, diizopropyloamina lub butyloamina, w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w temperaturze około 0°C-100°C. Wytworzone alkiny o wzorach 25, 26 i 27 można przekształcić w odpowiednie alkany o wzorach 21, 22 i 23 na drodze uwodornienia w obecności katalizatora palladowego lub platynowego, w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol i/lub octan etylu, w temperaturze około 0°C-50°C. Alternatywnie alkin można przekształcić w cis-alken stosując katalizator Lindlara (Pd-CaCO3-PbO). W przypadku gdy M oznacza częściowo nasycony układ pierścieniowy, w wyniku uwodornienia otrzymuje się całkowicie nasycony układ pierścieniowy, M. Alkilowanie i usuwanie grupy zabezpieczającej, tak jak to opisano w schematach 1 i 2, prowadzi do otrzymania odpowiednich związków o wzorze I.
Schemat 18
+
r„T katalizator Pd C1|x-Br, I
Zgodnie ze schematem 19, związki o wzorze 33 można wytworzyć z użyciem odpowiedniej aminy o wzorze 32 (np. metoksyaryloalkiloaminy). Aminy o wzorze 32 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom (na przykład zgodnie ze schematem 4) i można je przekształcić w sulfonoamidy lub amidy o wzorze 31, sposobami przedstawionymi np. na schematach 3 i 4. Z wytworzonego aromatycznego eteru metylowego o wzorze 31 usuwa się grupę zabezpieczającą, z użyciem takich reagentów jak tribromek boru, chlorowodorek pirydyny, mieszanina kwasów bromowodorowego i octowego, lub innych reagentów opisanych w Protecting Groups in Organie Synthesis, Wydanie drugie, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991. Alkilowanie estrem bromoalkilowym z zastosowaniem łagodnej zasady, takiej jak węglan potasu, w nieprotonowym rozpuszczalniku,
PL 192 670 B1 takim jak dimetyloformamid lub aceton, w temperaturze około 0°C-100°C, prowadzi do otrzymania żądanych amidów lub sulfonoamidów o wzorze 33.
Środki alkilujące
Istnieją liczne sposoby syntezy żądanych środków alkilujących stosowanych w powyższych procedurach i są one znane fachowcom („The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond”, pod redakcją S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 oraz „The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides” pod redakcją S. Patai i Z. Rappaporta, J. Wiley, New York, 1983). Niektóre przykładowe takie syntezy przedstawiono na schematach 20-26. Jak przedstawiono na schemacie 20 substraty tolilowe lub alliliowe można przekształcić na drodze chlorowcowania w bromki bezylu lub allilu (w których M, X, W i Z mają wyżej podane znaczenia). Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się z N-bromoimidem kwasu bursztynowego (NBS), w obecności inicjatora rodnikowego, takiego jak AIBN lub w obecności nadtlenku, korzystnie nadtlenku benzoilu. Alternatywnie reakcję tę można inicjować światłem. Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrachlorek węgla lub chloroform, w temperaturze około 50°C-100°C.
Schemat 20
h3c-m BrCH—M
lub lub
H,C M BrCH2 -\ M
lub NBS lub
H3C-X- Z inicjator rodnikowy BrCH—X~f^n Z
lub lub
h3c—x-w (Vz BrCH—X-W
Na schemacie 21 przedstawiono syntezę środków alkilujących użytecznych przy wytwarzaniu związków o wzorze I, w których M oznacza biarylową lub arylową grupę cykliczną. Sprzęganie typu
PL 192 670 B1
Suzuki jodku lub bromku arylu albo układu pierścieniowego zawierającego ugrupowanie bromku lub jodku winylu (Ar2) z kwasem metyloaryloboronowym (Ar1), w warunkach opisanych dla schematu 9, prowadzi do otrzymania związków o wzorze 34. W przypadku gdy stosuje się bromek lub jodek winylu związki o wzorze 34 można zredukować, z wytworzeniem całkowicie nasyconych pierścieni. Redukcję tę prowadzi się na drodze uwodornienia w obecności katalizatorów palladowych lub platynowych, zwykle w rozpuszczalnikach protonowych (metanol lub etanol), w tetrahydrofuranie lub octanie etylu. Chlorowcowanie grupy metylowej przy zastosowaniu reagentów i warunków opisanych odnośnie schematu 20, prowadzi do otrzymania środków alkilujących o wzorze 35.
Innym sposobem otrzymywania halogenków alkilowych jest chlorowcowanie alkoholu lub pochodnych alkoholu. Alkohole dostępne są w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowo zgodnie ze schematem 22 kwas karboksylowy lub jego ester redukuje się do alkoholu z użyciem reagentów, takich jak borowodorek sodu, wodorek litowo-glinowy, kompleks boro-wodór-tetrahydrofuran, kompleks borowodór-sulfid metylowy itp. Odpowiednie chlorki alkilowe zazwyczaj wytwarza się z alkoholi, za pomocą reagentów, takich jak chlorowodór, chlorek tionylu, pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub mieszanina trifenylofosfiny i tetrachlorku węgla. W celu wytworzenia bromków alkilowych na alkohol zwykle działa się reagentami, takimi jak bromowodór, tribromek fosforu, mieszanina trifenylofosfiny i bromu lub mieszanina karbonylodiimidazolu i bromku allilu (T. Kamijo, H. Harada, K. lizuka, Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). W celu uzyskania jodków alkilu alkohol z reguł y poddaje się reakcji z reagentami, takimi jak trifenylofosfina/jod/imidazol lub jodowodór. Chlorki alkilu można przekształcić w bardziej reaktywne bromki alkilu lub jodki alkilu na drodze podziałania solami nieorganicznymi, takimi jak bromek sodu, bromek litu, jodek sodu lub jodek potasu, w rozpuszczalnikach, takich jak aceton lub keton metyloetylowy. Alkilosulfoniany można także użyć jako związki elektrofilowe lub można je przekształcić w halogenki alkilu. Sulfoniany wytwarza się z alkoholi z użyciem łagodnych zasad, takich jak trietyloamina lub pirydyna, oraz chlorku sulfonylu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub eter dietylowy. Przekształcenie w halogenek prowadzi się na drodze podziałania nieorganicznym halogenkiem (jodkiem sodu, bromkiem sodu, jodkiem potasu, bromkiem potasu, chlorkiem litu, bromkiem litu itp.) lub halogenkiem tetrabutyloamoniowym.
Schemat 22 ° Μ ΖΜ [ 1 -* atom chlorowca
R = Η, alkil
Kwasy cynamonowe lub ich estry są zwykle dostępne w handlu i można je przekształcić w ś rodki alkilują ce o wzorach 37 lub 38 poniż szym sposobem (patrz schemat 23). Pochodne kwasu cynamonowego lub jego estru redukuje się na drodze uwodornienia w obecności katalizatorów palladowych lub platynowych, zwykle w rozpuszczalnikach nieprotonowych (np. metanol lub etanol), tetrahydrofuranie lub octanie etylu. Redukcja i konwersja do halogenków lub sulfonianów alkilu, tak jak jest to opisane w schemacie 22, prowadzi do otrzymania związków o wzorze 38. Jeśli jest to pożądane, kwasy cynamonowe lub ich estry można przekształcić bezpośrednio w alkohole o wzorze 39 na drodze podziałania reagentami, takimi jak wodorek litowo-glinowy, w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran i eter dietylowy. Alternatywnie, kwas cynamonowy lub jego ester można zredukować do
PL 192 670 B1 alkoholu allilowego o wzorze 40 z użyciem reagentów, takich jak mieszanina wodorku litowoglinowego i chlorku glinu, wodorek diizobutyloglinu lub borowodorek litu. Przekształcenie do sulfonianu lub chlorowcowej soli allilu, tak jak opisano to w schemacie 22, prowadzi do otrzymania reagentów o wzorze 37.
Wytwarzanie środków alkilujących o wzorze 41 (w których W i M mają wyżej podane znaczenia) przedstawiono na schemacie 24. Związki o wzorze 42 alkiluje się różnymi zasadami, których dobór zależy od charakteru grup W i M. Korzystnymi zasadami są między innymi wodorotlenek sodu, wodorek sodu, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, t-butanolan potasu, itp. Potraktowanie wytworzonego anionu różnymi dihalogenkami alkilu prowadzi do środków alkilujących o wzorze 41. W przypadku wytwarzania związków, w których W oznacza atom tlenu, a M oznacza pierścień aromatyczny, korzystnie wytwarza się anion alkoholanowy z uż yciem wodorotlenku sodu, po czym dodaje się chlorowcoalkanu, np. dibromoalkanu. Rekcję tę prowadzi się zwykle w wodzie, w temperaturze około 75°C-125°C.
Aldehydy użyteczne w reakcjach przedstawionych na schemacie 5 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć z dostępnych związków pośrednich, sposobami znanymi fachowcom. Na schemacie 25 przedstawiono przykładowe sposoby wytwarzania hydroksyaldehydów o wzorze 43 (w których M
PL 192 670 B1 na schemacie 5 zawiera hydroksyalkil). W wyniku podziałania na dialdehydy, w których jedna grupa aldehydowa jest zabezpieczona, tak jak acetal o wzorzre 44 (gdzie grupy OR są typowymi podstawnikami stosowanymi w acetalowych grupach zabezpieczających), reagentem metaloorganicznym (LMetal), korzystnie związkiem litoorganicznym lub odczynnikiem Grignarda), w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, otrzymuje się związki o wzorze 45. W wyniku przeprowadzenia następnie hydrolizy acetalu w łagodnie kwasowych warunkach, np. z użyciem rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego, żywicy Amberlyst-15, żelu krzemionkowego lub innych reagentów, tak jak opisano to w „Protecting Groups in Organie Synthesis”, Wydanie drugie, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991, otrzymuje się żądane hydroksyaldehydy o wzorze 43.
Chlorometylowe związki pośrednie
Chlorometylowe związki pośrednie można wytworzyć tak jak opisano to w schematach 26 i 27. Ogólnie, odpowiednie sulfonoamidy lub karboksyamidy o wzorach 101 lub 103 traktuje się równoważnikową ilością formaldehydu, takiego jak paraformaldehyd, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, z odpowiednim katalizatorem, takim jak HCl, chlorek cynku lub chlorek trimetylosililu, w temperaturze około 0°C-60°C, w wyniku czego otrzymuje się pochodne chloro-metylowe, odpowiednio o wzorze 102 i 104.
PL 192 670 B1
Dla fachowców zrozumiałe jest, że oprócz powyżej wymienionych korzystnych związków inne środki przeciwresporpcyjne (np. polifosfoniany progestyn, inne bisfosfonian(y), inni agoniści i antagoniści estrogenu, estrogen, połączenia estrogenu i progestyny, premaryn, estron, estriol albo 17α- lub 17β-etynyloestradiol) można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku.
Przykładowe progestyny są dostępne w handlu i obejmują:
acetofenid algestonu, altrenogest, octan amadynonu, octan anagestonu, octan chloromadynonu, cingestol, octan klogestonu, octan klomegestonu, octan delmadynonu, dezogestrel, dimetysteron, dydrogesteron, etyneron, dioctan etynodiolu, etonogestrel, octan flurogestonu, gestaklon, gestoden, kapronian gestonoronu, gestrynon, chlorowcoprogesteron, kapronian hydroksyprogesteronu, lewonorgestrel, linestrenol, medrogeston, octan medroksyprogesteronu, octan melengestrolu, dioctan metynodiolu, noretyndron, octan noretyndronu, noretynodrel, norgestymat, norgestomet, norgestrel, fenylopropionian oksogestonu, progesteron, octan chingestanolu, chingestron i tygestol.
Korzystnymi progestynami są medroksyprogestron, noretyndron i noretynodrel.
Przykładowe polifosfoniany hamujące resorpcję kości obejmują polifosfoniany typu ujawnionego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3683080 z 8 sierpnia 1972 r., który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik. Korzystnymi polifosfonianami są difosfoniany geminalne (określane również jako bisfosfoniany). Szczególnie korzystnym polifosfonianem jest tiludronian disodu. Specjalnie korzystnym polifosfonianem jest kwas ibandronowy. Specjalnie korzystnym polifosfonianem jest alendronian. Innymi korzystnymi polifosfonianami są kwas 6-amino-1-hydroksyheksylidenobisfosfonowy i kwas 1-hydroksy-3-(metylopentyloamino)propylidenobisfosfonowy. Polifosfoniany można podawać w postaci kwasu lub w postaci rozpuszczalnej soli metalu alkalicznego lub soli metalu ziem alkalicznych. Podobnie włączone są również hydrolizujące estry polifosfonianów. Konkretne przykłady stanowią kwas etano-1-hydroksy 1,1-difosfonowy, kwas metanodifosfonowy, kwas pentano-1-hydroksy-1,1-difosfonowy, kwas metanodichlorodifosfonowy, kwas metanohydroksydifosfonowy, kwas etano-1-amino-1,1-difosfonowy, kwas etano-2-amino-1,1-difosfonowy, kwas propano-3-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy, kwas propano-N,N-dimetylo-3-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy, kwas propano-3-3-dimetylo-3-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy, kwas fenyloaminometanodifosfonowy, kwas N,N-dimetyloaminometanodifosfonowy, kwas N-(2-hydroksyetylo)aminometanodifosfonowy, kwas butano-4-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy, kwas pentano-5-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy, kwas heksano-6-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy oraz farmaceutycznie dopuszczalne estry i ich sole.
Jak wspomniano powyżej, związki według wynalazku można łączyć z agonistami/antagonistami estrogenu u ssaków. Można użyć dowolnego agonistę/antagonistę estrogenu jako drugi związek według wynalazku. Określenie agonista/antagonista estrogenu odnosi się do związków łączących się z receptorem estrogenu, hamujących obrót metaboliczny kości i zapobiegających utracie tkanki kostnej. W szczególności agonistów estrogenu określa się w opisie jako związki chemiczne zdolne do wiązania się z receptorami estrogenu w tkance ssaka i do naśladowania działania estrogenu w jednej lub kilku tkankach. Antagonistów estrogenu określa się w opisie jako związki chemiczne zdolne do wiązania się z receptorem estrogenu w tkance ssaka i do blokowania działania estrogenu w jednej lub kilku tkankach. Takie działania są łatwe do ustalenia przez fachowców, zgodnie ze standardowymi testami, w tym z uwzględnieniem testu wiązania z receptorami estrogenu oraz standardowych pomiarów
PL 192 670 B1 histomorfometrycznych i densytometrycznych kości (E.F. Eriksen i inni, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1-74; S.J. Grier i inni, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; H.W. Wahner i Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1-296). Poniżej opisano różne rodzaje takich związków, z podaniem odnośników literaturowych.
Korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest droloksyfen: ((E)-3-[1-[4-[2-(dimetyloamino)etoksy]fenylo]-2-fenylo-1-butenylo]fenol) i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047431, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest tamoksyfen: (2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylan (Z)-2-[4-(1,2-difenylo-1-butenylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetanoaminy (1:1)) i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4536516, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Innym pokrewnym związkiem jest 4-hydroksytamoksyfen, który został ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4623660, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest raloksyfen: (chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]-tien-3-ylo][4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanonu), ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest toremifen: (2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylan (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-1-butenylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetanoaminy, (1:1)), ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4996225, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest centchroman: 1-[2-[4-(7-metoksy-2,2-dimetylo-3-fenylochroman-4-ylo)fenoksy]etylo]pirolidyna, ujawniona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3822287, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik. Korzystnym jest także lewormetoksyfen.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest idoksyfen: 1-[2-[4-[1-(4-jodofenylo)-2-fenylo-1-butenylo]fenoksy]etylo]pirolidyna, ujawniona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4839155, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest 6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)benzylo]naftalen-2-ol, ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5484795, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)etoksy]fenylo}[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen-3-ylo]metanon, ujawniony wraz ze sposobami wytwarzania w publikacji PCT nr WO 95/10513, Pfizer Inc.
Innym korzystnym agonistą/antagonistą estrogenu jest GW5638: kwas 3-[4-(1,2-difenylobut-1-enylo)fenylo]akrylowy; T.M. Wilson i inni w Endrocrinology 1997, 138, 9, 3901-3911.
Innymi korzystnymi agonistami/antagonistami estrogenu są związki opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5552412, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik. Szczególnie korzystnymi związkami opisanymi w tym opisie patentowym są:
cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenylo-5-(4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
1-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4”-fluorofenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
cis-6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol i
1-(4'-pirolidynoletoksyfenylo)-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
Innych korzystnych agonistów/antagonistów estrogenu opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814 ujawniono pochodne 2-fenylo-3-aroilobenzotiofenu i 2-fenylo-3-aroilobenzotiofeno-1-tlenku.
Dla fachowców jest oczywiste, że związki według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi czynnikami anabolicznymi kości (czynnikami zwiększającymi masę kości). Czynnik zwiększający masę kości jest związkiem zwiększającym masę kości do poziomu, który jest wyższy od poziomu progowego, określającego duże prawdopodobieństwo złamań kości (szczegóły znajdują się w opracowaniu Świa26
PL 192 670 B1 towej Organizacji Zdrowia „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical
Series 843”).
Jako drugi związek można zastosować dowolną prostaglandynę lub dowolnego agonistę/antagonistę prostaglandyny (obejmuje to również stosowanie dwóch różnych związków o ogólnym wzorze I według wynalazku). Fachowcy rozumieją, że można również stosować IGF-1, z lub bez białka 3 wiążącego LGF-1, fluorek sodu, hormon przytarczyc (PTH), aktywne fragmenty hormonu przytarczyc, hormony wzrostu lub związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu. W poniższych akapitach opisano szczegółowiej przykładowe drugie związki według wynalazku.
Jako drugi związek można stosować dowolną prostaglandynę. Określenie prostaglandyna odnosi się do związków analogicznych do naturalnych prostaglandyn PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 i PGF2, użytecznych przy leczeniu osteoporozy. Związki te wiążą się z receptorami prostaglandyny. Takie wiązanie jest łatwe do ustalenia przez fachowców, zgodnie ze standardowymi testami (np. An S. i inni, Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270).
Prostaglandyny są związkami alicyklicznymi, pochodnymi podstawowego związku, jakim jest kwas prostanoinowy. Atomy węgla podstawowej prostaglandyny numerowane są kolejno od karboksylowego atomu węgla, przez pierścień cyklopentylowy do końcowego atomu węgla, sąsiadującego z łańcuchem bocznym. Zwykle sąsiadujące łańcuchy boczne mają konfigurację trans. Obecność grupy okso przy węglu C-9 ugrupowania cyklopentylu jest wskazówką, że prostaglandyna należy do klasy E, a PGE2 zawiera nienasycone podwójne wiązanie w pozycji C13-C14 i podwójne wiązanie cis w pozycji C5-C6.
Poniżej opisano wiele różnych prostaglandyn i podano odnośniki ich dotyczące, jednakże inne prostaglandyny znane są fachowcom. Przykładowe prostaglandyny ujawnione są w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4171331 i 3927197, które włączono do niniejszego wynalazku jako odnośniki.
Przegląd anabolicznych prostaglandyn kości znajduje się w publikacji Norrdina i innych, The Role of Prostaglandins in Bone In vivo. (Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990). Przegląd działania anabolicznych prostaglandyn kości ostatnio opublikowali Jee i Ma, The In vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone. (Bone, 21: 297-304).
Jako drugi związek można stosować dowolnego agonistę/antagonistę prostaglandyny. Określenie agonista/antagonista prostaglandyny odnosi się do związków wiążących się z receptorami prostaglandyny (np. J.W. Regan i inni, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46: 213-220, 1994) i naśladują działanie prostaglandyny In vivo (np. pobudzają tworzenie się kości i zwiększają masę i wytrzymałość kości). Takie działanie jest łatwe do.ustalenia przez fachowców zgodnie ze standardowymi testami (E.F. Eriksen i inni, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1-74; S.J. Grier i inni, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; H.W. Wahner i I. Fogelman, The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1-296). Opisano dużą liczbę tych związków i poniżej podano źródła literaturowe dla tych związków, jednakże fachowcom znani są również inni agoniści/antagoniści prostaglandyn. Przykładowych agonistów/antagonistów prostaglandyn ujawniono w poniżej podanych publikacjach.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3932389 ujawniono 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-ilo)-11-dezoksy-15-podstawione-oj-pentanorprostaglandyny użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3932389 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4018892 ujawniono estry 16-arylo-13,14-dihydro-PGE2p-bifenylowe użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4018892 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4219483 ujawniono 2,3,6-podstawione-4-pirony użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4219483 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4132847 ujawniono 2,3,6-podstawione-4-pirony użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4132847 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
PL 192 670 B1
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4000309 ujawniono estry 16-arylo-13,14-dihydro-PGE2p-bifenylowe użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4000309 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3982016 ujawniono estry (16-arylo-13,14-dihydro-PGE2p-bifenylowe użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3982016 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4621100 ujawniono podstawione cyklopentany użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4621100 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5216183 ujawniono cyklopentanony użyteczne dla działania sprzyjającego tworzeniu się kości. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5216183 włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Jako drugi związek można użyć fluorek sodu. Określenie fluorek sodu odnosi się do wszystkich postaci fluorku sodu (np. fluorek sodu o spowolnionym uwalnianiu, fluorek sodu o przedłużonym uwalnianiu). Fluorek sodu o przedłużonym uwalnianiu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4904478, który włączono do niniejszego wynalazku jako odnośnik.
Skuteczność działania fluorku sodu jest łatwo oznaczana przez fachowców, zgodnie z procedurami biologicznymi (np. E.F. Eriksen i inni, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1-74; S.J. Grier i inni, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals. Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; H.W. Wahner i I. Fogelman, The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1-296).
Jako drugi związek można stosować hormon przytarczyc (PTH). Określenie hormon przytarczyc (PTH) odnosi się do hormonu przytarczyc, jego fragmentów lub metabolitów oraz jego strukturalnych analogów, pobudzających tworzenie się tkanki kostnej i zwiększających masę kości. Włączone są w to również peptydy podobne pod względem budowy do hormonu przytarczyc, a także ich fragmenty i analogi, patrz WO 94/01460. Takie funkcjonalne dział anie jest ł atwo oznaczane przez fachowców, zgodnie ze standardowymi testami (np. E.F. Eriksen i inni, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1-74; S.J. Grier i inni, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; H.W. Wahner i I. Fogelman, The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1-296). Opisano wiele takich związków i poniżej podano źródła literaturowe dotyczące tych związków, jednakże inne hormony przytarczyc są znane fachowcom. Przykładowe hormony przytarczyc ujawniono w następujących publikacjach.
„Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis”, Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203.
„PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses” Osteoporosis Int. 1:162-170.
Jako drugi związek można stosować hormon wzrostu lub związek pobudzający wydzielanie hormonu wzrostu. Określenie związek pobudzający wydzielanie hormonu wzrostu odnosi się do związków stymulujących uwalnianie hormonu wzrostu lub naśladujących działanie hormonu wzrostu (np. zwiększenie tworzenia się tkanki kostnej prowadzące do zwiększenia masy kości). Takie działanie jest łatwe do ustalenia przez fachowców, zgodnie ze standardowymi testami. Duża liczba takich związków jest ujęta w następujących, publikacjach zgłoszeń patentowych PCT: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696 i WO 95/34311. Jednakże inne hormony wzrostu i związki pobudzające wydzielanie hormonów wzrostu znane są fachowcom.
W szczególności korzystnym związkiem pobudzającym wydzielanie hormonu wzrostu jest N-[1 (R)-[1,2-dihydro-1 -metanosulfonylo-spiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1' -ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanoamid: MK-677.
Innymi związkami pobudzającymi wydzielanie hormonów wzrostu są:
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzylo-2-metylo-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)-1-(R)-benzyloksymetylo-2-oksoetylo]izobutyramid lub jego sól z kwasem L-winowym;
2-amino-N-{1-(R)-benzyloksymetylo-2-[3a-(R)-(4-fluorobenzylo)-2-metylo-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]-2-oksoetylo}izobutyramid; oraz
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzylo-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)-1-(R)-benzyloksymetylo-2-okso-etylo]izobutyroamid;
PL 192 670 B1
2-amino-N-{1-(2,4-difluorobenzyloksymetylo)-2-okso-2-[3-okso-3a-pirydyn-2-ylometylo-2-(2,2,2-trifluoroetylo)-2,3,3a,4,6,7-heksahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etylo}-2-metylopropionoamid.
Niektóre sposoby wytwarzania opisanych związków mogą wymagać zabezpieczenia pewnych grup funkcyjnych (np. pierwszorzędowych i drugorzędowych grup aminowych, grup karboksylowych w prekursorach związków o wzorze I). Potrzeba takich zabezpieczeń zależy od natury grup funkcyjnych i warunków, w jakich przeprowadzana jest synteza. Konieczność takiego zabezpieczania jest bez trudu określana przez fachowców. Zastosowanie metod zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających mieści się w zakresie stanu techniki. Ogólny opis grup zabezpieczających i sposobów ich stosowania można znaleźć w publikacji T.W. Greene'a „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Wyjściowe materiały i reagenty potrzebne do wyżej opisanych związków są również łatwo dostępne lub mogą być bez trudu zsyntezowane przez fachowców, przy użyciu konwencjonalnych metod syntezy organicznej. Przykładowo wiele związków stosowanych w wynalazku ma podobną budowę lub są pochodnymi związków naturalnych, budzących duże zainteresowanie naukowe, a także handlowe, w związku z czym wiele takich związków jest dostępnych w handlu lub jest opisanych w literaturze, albo może być wytworzone z innych powszechnie dostępnych substancji, metodami opisanymi w literaturze. Związkami takimi są, np. prostaglandyny.
Niektóre ze związków według wynalazku mają asymetryczne atomy węgla i z tego powodu są enacjomerami lub diastereoizomerami. Mieszaniny diastereoizomerów można rozdzielać na indywidualne diastereoizomery wykorzystując ich fizykochemiczne różnice metodami ogólnie znanymi, na przykład za pomocą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej. Enancjomery można rozdzielać przez przeprowadzenie mieszaniny enancjomerów w mieszaninę diastereoizomerów, przez reakcję z odpowiednim optycznie czynnym związkiem (np. alkoholem), rozdzielenie diastereoizomerów i przekształcenie (np. na drodze hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszystkie takie izomery, włącznie z diasteroizomerami, enancjomerami i ich mieszaninami objęte są zakresem wynalazku. Niektóre związki według wynalazku są atropoizomerami (np. podstawione biaryle) i również objęte są zakresem wynalazku.
Wiele związków według wynalazku ma charakter kwasowy i mogą tworzyć sole z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem. Niektóre ze związków według wynalazku mają charakter zasadowy i tworzą sole z farmaceutycznie dopuszczalnym anionem. Wszystkie takie sole wchodzą w zakres wynalazku i mogą być wytworzone konwencjonalnymi sposobami. Tak np. można je wytworzyć przez proste połączenie związków kwasowych z zasadowymi, zwykle w stosunku stechiometrycznym, stosowanie w wodnym, niewodnym lub częściowo wodnym środowisku. Sole te wyodrębnia się przez odsączenie, przez wytrącenie nierozpuszczalnikiem, a następnie sączenie, przez odparowanie rozpuszczalnika, albo - w przypadku roztworów wodnych - przez liofilizację.
Ponadto w przypadku gdy związki według wynalazku tworzą hydraty lub solwaty, to postacie te są również objęte zakresem wynalazku.
Wszystkie związki według wynalazku są użyteczne do terapeutycznego stosowania jako środki pobudzające tworzenie tkanki kostnej i zwiększające masę kości u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Ponieważ tworzenie tkanki kostnej jest ściśle związane z osteoporozą i zaburzeniami stanu kości, związki te ze względu na swe działanie na kości, zapobiegają, zatrzymują i/lub cofają osteoporozę.
O przydatności związków według wynalazku jako środków medycznych do leczenia stanów objawiających się niską masą kości (np. osteoporozy) u ssaków (np. u ludzi, zwłaszcza kobiet) świadczy działanie związków według wynalazku w typowych testach, w tym w teście in vivo, teście wiązania się z receptorem, teście z cyklicznym AMP i teście zrastania się złamań (wszystkie te testy opisano poniżej). Test in vivo (z odpowiednimi modyfikacjami mieszczącymi się w stanie techniki) można zastosować w celu określenia aktywności innych środków anabolicznych jak również agonistów prostaglandyny według wynalazku. Protokół agonistów/antagonistów estrogenu można zastosować w szczególności do oznaczania aktywności agonistów/antagonistów estrogenu, jak również innych środków przeciwresorpcyjnych (z odpowiednimi modyfikacjami mieszczącymi się w stanie techniki). Opisana poniżej procedura skojarzonego i sekwencyjnego leczenia jest użyteczna do wykazania użyteczności połączeń środków anabolicznych (np. związków według wynalazku) i środków przeciwresorpcyjnych (np. agonistów/antagonistów estrogenu). Takie testy umożliwiają również porównanie między sobą działania związków według wynalazku (lub innych środków anabolicznych i środków przeciwresorpcyjnych opisanych w opisie) oraz porównanie ich z aktywnością innych znanych związków. Wyniki tych porównań są przydatne dla określania poziomu dawkowania u ssaków, w tym z ludźmi, przy leczeniu takich chorób.
PL 192 670 B1
Test in vivo ze środkiem anabolicznym
Aktywność pobudzania tworzenia się tkanki kostnej i zwiększania masy kości przez środki anaboliczne kości można zbadać na nietkniętych samcach i samicach szczurów, oraz na samcach (z usuniętymi jądrami) i samicach (z usuniętymi jajnikami) szczurów z niedoborem hormonów płciowych.
Do badań można użyć samic i samców szczurów w różnym wieku (np. 3 miesięcznych). Szczury mogą być albo nietknięte, albo wykastrowane (usunięte jądra lub jajniki). Szczurom wstrzykuje się podskórnie lub podaje przez zgłębnik agonistę prostagladyny w różnych dawkach (np. 1, 3 lub 10 mg/kg/dzień) przez 30 dni. Leczenie wykastrowanych szczurów rozpoczyna się następnego dnia po zabiegu chirurgicznym (w celu zapobieżenia utracie masy kości), albo w momencie pojawienia się utraty masy kości (w celu przywrócenia masy kości). W czasie badań wszystkim szczurom zapewnia się dostęp do wody i granulowanej paszy dostępnej w handlu (Teklad Rodent Diet #8064, Harian Teklad, Madison. Wl) zawierającej 1,46% wapnia, 0,99% fosforu i 4,96 IU/g witaminy D3. Wszystkim szczurom wstrzykuje się podskórnie 10 mg/kg kalceiny, na 12 i 2 dni przed uśmierceniem. Szczury uśmierca się i oznacza następujące parametry końcowe:
Pomiary zmineralizowania kości udowej:
Prawą kość udową każdego szczura usuwa się podczas autopsji i skanuje z użyciem aparatu do absorpcjometrii wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), z programem komputerowym „Regional High Resolution Scan” (Hologic Inc., Waltham, MA). Rozmiar pola skanowania wynosi 5,08 x 1,902 cm, rozdzielczość 0,0254 x 0,0127 cm, a szybkość skanowania 7,25 mm/s. Skaningowe obrazy uda analizuje się i wyznacza powierzchnię kości, zawartość minerałów w kości (BMC), gęstość mineralną kości (BMD) całego uda (WF), dystalnej przynasady długiej kości udowej (DFM), trzonu uda (FS) i proksymalnej kości udowej (PF).
Analiza histomorfometryczna kości piszczelowej:
Podczas autopsji usuwa się prawą kość piszczelową, usuwa się z niej mięśnie i rozcina na trzy części. Proksymalną kość piszczelową i trzon kości piszczelowej utrwala się w 70% etanolu, odwodnia się w etanolu o stopniowo wzrastającym stężeniu, odtłuszcza w acetonie, a następnie zalewa się metakrylanem metylu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY).
Przednie sekcje przynasady proksymalnej kości piszczelowej o grubości 4 i 10 μm tnie się za pomocą mikrotomu Reichert-Jung Polycut S. 4 μm sekcje barwi się zmodyfikownym barwnikiem Masson Trichrome, pozostawiając sekcje 10 μηι niezabarwione. Jedną 4 μm i jedną 10 μηι sekcję z każdego szczura używa się do histomorfometrii kości gąbczastej.
Przekroje trzonu kości piszczelowej o grubości 10 μηι tnie się za pomocą mikrotomu ReichertJung Polycut S. Sekcje te wykorzystuje się do korowej analizy histomorfometrycznej kości.
Histomorfometria kości gąbczastej: System histomorfometrii Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN) stosuje się do statycznych i dynamicznych pomiarów wtórnej gąbczastości przynasady proksymalnej kości piszczelowej w odległości między 1,2 i 3,6 mm w stosunku do połączenia płytka wzrostowa-nasada. Pierwsze 1,2 mm regionu przynasadowego kości piszczelowej omija się w celu ograniczenia pomiarów do wtórnej gąbczastości. Sekcje 4 μηι wykorzystuje się do określenia wskaźników związanych z objętością kości, strukturą kości i resorpcją kości, podczas gdy sekcje 10 μηι wykorzystuje się do określenia wskaźników związanych z tworzeniem się kości i obrotem metabolicznym kości.
I) Pomiary i obliczenia związane z objętością kości beleczkowatej i jej strukturą: (1) Całkowita powierzchnia przynasadowa (TV, mm2): przynasadowa powierzchnia w odległości między 1,2 i 3,6 mm w stosunku do połączenia płytka wzrostowa-nasada. (2) Powierzchnia kości beleczkowatej (BV, mm2): całkowita powierzchnia beleczek w obszarze TV. (3) Perymetr kości beleczkowatej (BS, mm): długość całkowitego perymetru beleczek. (4) Objętość kości beleczkowatej (BV/TV, %): BV/TV x 100. (5) Liczba kości beleczkowatych (TBN, #/mm): 1,199/2 x BS/TV. (6) Grubość kości beleczkowatej (TBT, μm): (2000/1,199) x (BV/BS). (7) Rozdzielenie kości beleczkowatej (TBS, pm): (2000 x 1,199) x (TV-BV).
II) Pomiary i obliczenia związane z resorpcją kości: (1) Liczba osteoklastów (OCN, #): całkowita liczba osteoklastów w całej powierzchni przynasadowej. (2) Perymetr komórek osteoklastów (OCP, mm): długość beleczkowatego perymetru pokrytego osteoklastami. (3) Liczba osteoklastów/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS. (4) Perymetr osteoklastów w procentach (%OCP, %): OCP/BS x 100.
III) Pomiary i obliczenia związane z tworzeniem się kości i obrotem metabolicznym: (1) Perymetr pojedynczo znaczony kalceiną (SLS, mm): całkowita długość beleczkowatego perymetru znaczonego pojedynczo kalceiną. (2) Perymetr podwójnie znaczony kalceiną (DLS, mm): całkowita długość beleczkowatego perymetru znaczonego podwójnie kalceiną. (3) Szerokość między znakowania30
PL 192 670 B1 mi (ILW, ^m): przeciętna odległość między dwoma znakowaniami kalceiną. (4) Perymetr mineralizacji w procentach (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100. (5) Szybkość odkładania mineralizacji (MAR, μm/dzień): ILW/odstęp między znakowaniem. (6) Szybkość tworzenia kości/powierzchnia odniesienia (BFR/BS, μm2/d/μm): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS. (7) Szybkość obrotu metabolicznego kości (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
Histomorfometria kości korowej: Do statycznych i dynamicznych histomorfometrycznych pomiarów kości korowej trzonu piszczelowej stosuje się system histomorfometrii Bioquant OS/2 (R&M biometrics. Inc., Nashville, TN). Mierzy się całkowitą powierzchnię tkanki, powierzchnię wnęki szpikowej, perymetr okostnowy, perymetr wewnątrzkorowy, perymetr pojedynczego znakowania, perymetr podwójnego znakowania i szerokość między znakowaniami na powierzchni okostnowej i wewnątrzkorowej oraz oblicza się powierzchnię kości korowej (całkowita powierzchnia tkanki - powierzchnia wnęki szpikowej), powierzchnię kości korowej w procentach (powierzchnia korowa/całkowita powierzchnia tkanki x 100), znakowany perymetr okostnowy i wewnątrzkorowy w procentach [(pojedynczo znakowany perymetr/2+podwójnie znakowany perymetr)/całkowity perymetr x 100], szybkość odkładania minerałów (szerokość między znakowaniami/odstępy) oraz szybkość formowania kości [szybkość odkładania minerałów x [(perymetr pojedynczo znakowany/-2+perymetr podwójnie znakowany/perymetr całkowity].
Statystyka
Obliczenia statystyczne można przeprowadzić przy zastosowaniu programu StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Do porównywania różnic między grupami stosuje się analizę testu wariancji (ANOVA), a następnie PLSD Fishera.
Oznaczenia podwyższenia ilości cAMP w linii komórek 293-S, trwale nadeksprymujących rekombinaty ludzkich receptorów EP2 i EP4.
cDNA reprezentujące pełne otwarte ramki odczytu ludzkich receptorów EP2 i EP4 wytwarza się w łańcuchowej reakcji polimerazy odwrotnej transkryptazy, z zastosowaniem starterów oligonukleotydowych opartych na opublikowanych sekwencjach (1,2) i - jako matryce - RNA z pierwotnych ludzkich komórek nerek (EP2) lub z pierwotnych ludzkich komórek płuc (EP4). cDNA klonuje się w wielokrotne miejsce klonowania pcDNA3 (Invitrogen) i wykorzystuje do transfekcji ludzkich embrionalnych komórek nerek 293-S, przez współstrącanie fosforanem wapnia. Kolonie odporne na G418 powiększa się i bada na obecność specyficznego wiązania [3-H]PGE2. Transfektanty wykazujące wysoki poziom specyficznego wiązania [3-H]PGE2 dodatkowo charakteryzuje się na drodze analizy w celu określenia Bmax i Kds dla PGE2. Linie wybrane do przesiewania związków mają w przybliżeniu 338400 receptorów na komórkę i Kd = 12 nM dla PGE2 (EP2) oraz około 256400 receptorów na komórkę i Kd = 2,9 nM dla PGE2 (EP4). Ekspresja konstytutywna rodzajów receptorów w macierzystych komórkach 293 jest nieznacząca. Komórki utrzymuje się w RPMI z dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej (stężenie końcowe 10%) i G418 (stężenie końcowe 700 μg/ml).
Reakcje cAMP w liniach komórek 293-S/EP2 i 293-S/EP4 oznacza się przez wydzielenie komórek z kolb zawierających hodowle komórkowe do 1 ml PBS z niedoborem Ca++ i Mg++, przez energiczne rozbijanie, dodanie RPMI bez surowicy, do końcowego stężenia 1 x 106 komórek/ml i dodanie 3-izobutylo-1-metyloksantyny (IBMX), do końcowego stężenia 1 mM. 1 ml zawiesiny komórek natychmiast wlewa się do oddzielnej 2 ml probówki mikrowirówki z nakrętką i inkubuje się przez 10 minut, bez przykrycia, w temperaturze 37°C, 5% CO2 i przy 95% wilgotności względnej. Następnie do komórek dodaje się badany związek w rozcieńczeniu 1:100 do uzyskania końcowego stężenia DMSO lub etanolu 1%. Bezpośrednio po dodaniu związków probówki przykrywa się, miesza przez dwukrotne ich odwrócenie i inkubuje w temperaturze 37°C przez 12 minut. Próbki poddaje się następnie lizie przez inkubację w temperaturze 100°C przez 10 minut i natychmiast oziębia w lodzie w ciągu 5 minut. Rozłożone komórki osadza się przez odwirowanie przy 1000 x g przez 5 minut i klarowne lizaty przenosi się do świeżych probówek. Stężenia cAMP wyznacza się przy użyciu dostępnego w handlu zestawu do testowania radioimmunologicznego cAMP (NEK-033, NEN/DuPont), po rozcieńczeniu klarownych lizatów w buforze do testowania cAMP RIA, w stosunku 1:10. Zwykle działa się na komórki 6-8 stężeniami badanego związku, zmienianymi o wskaźnik 1 log. Wartości EC50 wylicza się za pomocą ręcznego kalkulatora Hewlett Packard 32SII, stosując analizę liniowej regresji na liniowej części krzywej dawka - reakcja na bodziec.
PL 192 670 B1
Odnośniki
1. J.W. Regan, T.J. Bailey, D.J. Pepperl, K.L. Pierce, A.M. Bogardus, J.E. Donello, C.E. Fairbaim, K.M. Kedzie, D.F. Woodward i D.W. Gil 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Defined EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46: 213-220.
2. L. Bastien, N. Sawyer, R. Grygorczyk, K. Metters i M.Adam, 1994 Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Tom 269, 16: 11873-11877.
Test wiązania z receptorami prostaglandyny E2
Preparowanie błon: Wszystkie operacje wykonuje się w temperaturze 4°C. Transfekowane komórki eksprymujące receptory prostaglandyny E2 typu 1 (EP1), typu 2 (EP2), typu 3 (EP3) lub typu 4 (EP4) zbiera się i wytwarza z nich zawiesinę 2 milionów komórek na 1 ml w buforze A [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM peptydu Pefabloc, (Sigma, St. Louis, MO), 10 μΜ peptydu Phosporamidon, (Sigma, St. Louis, MO), 1 μM peptydu pepstatyny A, (Sigma, St. Louis, MO), 10 μM peptydu Elastatinal, (Sigma, St. Louis, MO), 100 μM peptydu Antipain, (Sigma, St. Louis, MO)]. Komórki te poddaje się lizie poprzez podziałanie ultradźwiękami w aparacie Branson Sonifier (Model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT), w dwóch piętnastosekundowych impulsach. Niezlizowane komórki i produkty rozkładu komórek usuwa się przez odwirowanie przy 100 x g przez 10 min. Następnie zbiera się błony przez odwirowanie przy 45000 x g przez 30 minut. Z osadu błon ponownie wytwarza się zawiesinę o stężeniu 3-10 mg białka na 1 ml, przy czym stężenie białka oznacza się metodą Bradforda [Bradford M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Zawiesinę błon przechowuje się następnie zamrożone w temperaturze -80°C, do momentu wykorzystania.
Test wiązania: Zamrożone błony, przygotowane w powyżej opisany sposób, rozmraża się i rozcieńcza buforem A do stężenia 1 mg białka na 1 ml. Jedną objętość preparatu błon łączy się z 0,05 objętości badanego związku lub buforu i jedną objętością roztworu 3 nM 3H-prostaglandyny E2 (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) w buforze A. Mieszaninę (całkowita objętość 205 μθ inkubuje się przez 1 godzinę w temperaturze 25°C. Błony oddziela się następnie przez przesączenie przez filtry z włókna szklanego typu GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD), za pomocą urządzenia zbierającego Tomtec harvester (Model Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT). Błony związane z 3H-prostaglandyną E2 zatrzymuje się na filtrze, bufor i niezwiązana 3H-prostaglandyna E2 przechodzi przez filtr jako odpad. Każdą próbkę następnie przemywa się 3 razy [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA], po czym filtry suszy przez ogrzewanie w piecu mikrofalowym. W celu oznaczenia ilości 3H-prostaglandyny związanej z błonami wysuszone filtry umieszcza się w plastykowych woreczkach z cieczą scyntylacyjną i przeprowadza zliczanie za pomocą czytnika LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaithersburg, MD). Wartości IC50 oznacza się ze stężenia badanego związku wymaganego do podstawienia 50% specyficznie związanej 3H-prostaglandyny E2.
Testy na zrastanie się złamań
Test na działanie pobudzające zrastanie złamań po doustrojowym podawaniu leku
Metoda dokonywania złamań: 3 miesięczne szczury Sprage-Dawley znieczula się ketaminą. Wykonuje się 1 cm nacięcie na przednioprzyśrodkowej proksymalnej części prawej kości piszczelowej lub kości udowej.
Poniżej opisano technikę chirurgiczną na kości piszczelowej. Nacięcie wykonuje się do kości i wywierca 1 mm otwór w odległości 4 mm w stosunku do dystalnej guzowatości kości piszczelowej, 2 mm przyśrodkowo do przedniej krawędzi. Dokonuje się wewną'trzszpikowego gwoździowania z pomocą rurki 0,8 mm ze stali nierdzewnej (maksymalne obciążenie 36,3 N, maksymalna sztywność 61,8 N/mm, testowane w tych samych warunkach jak kości). Nie dokonuje się poszerzenia kanału szpikowego. Wykonuje się standardowe zamknięte złamanie 2 mm powyżej połączenia piszczelowo-strzałkowego, przez trzypunktowe zginanie, za pomocą specjalnie zaprojektowanych nastawialnych kleszczy, z tępymi szczękami. W celu zminimalizowania uszkodzenia tkanki miękkiej uważa się by nie przemieścić złamania. Skórę zszywa się nylonowym włóknem pojedynczym. Operację wykonuje się w warunkach sterylnych. Zdjęcia rentgenowskie wszystkich złamań wykonuje się bezpośrednio po gwoździowaniu i wyłącza zwierzęta ze złamaniami poza wyspecyfikowanym obszarem trzonu kości długiej lub z przesuniętymi gwoździami. Pozostałe zwierzęta dzieli się w sposób przypadkowy na następujące grupy po 10-12 zwierząt na każdą podgrupę do testowania zrastania się złamań. Pierwsza grupa otrzymuje codziennie przez zgłębnik zaróbkę (woda:100% etanol = 95:5) w ilości 1 ml/szczura, podczas gdy inne zwierzęta otrzymują codziennie przez zgłębnik 0,01-100 mg/kg/dzień badanego związku (1 ml/szczura) przez 10, 20, 40 i 80 dni.
PL 192 670 B1
W 10, 20, 40 i 80 dniu, 10-12 szczurów z każ dej grupy znieczula się ketaminą i uśmierca przez wykrwawienie. Usuwa się obie kości piszczelowo-strzałkowe przez wypreparowanie i usuwa się całkowicie tkankę miękką. Kości z 5-6 szczurów z każdej grupy przechowuje się w 70% etanolu dla analizy histologicznej, a kości z innych 5-6 szczurów z każdej grupy przechowuje się w buforowanym roztworze Ringera (+4°C, pH 7,4) dla zdjęć rentgenowskich i wykonywanych testów biomechanicznych.
Analiza histologiczna: Metody analizy histologicznej złamanych kości opublikowali uprzednio Mosekilde i Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). W skrócie, odpiłowuje się kawałki złamanych kości 8 mm po każdej stronie linii złamania i zalewa się je metakrylanem metylu, bez odwapniania i przednią sekcję tnie się na plasterki o grubości 8 μπ za pomocą mikrotomu Reichert-Jung Polycut. Środkowe sekcje przednie zabarwione barwnikiem Masson Trichrome (włączając w to zarówno kość piszczelową, jak i kość udową) wykorzystuje się do zobrazowania reakcji komórkowej i tkankowej na zrastanie się złamania zwierząt leczonych i nieleczonych. Sekcje zabarwione czerwienią Sirius wykorzystuje się do obrazowania struktury kostniny i do rozróżnienia kości włóknistej i kości blaszkowatej w miejscu złamania. Dokonuje się następujących pomiarów: (1) szczelina złamania - mierzona jako najkrótsza odległość pomiędzy korowymi końcami kości w miejscu złamania, (2) długość i średnica kostniny, (3) całkowita objętość kostniny, (4) tkanka kostna w stosunku do powierzchni tkanki w obszarze kostniny, (5) tkanka włóknista w kostninie, (6) obszar chrząstki w kostninie.
Analiza biomechaniczna: Metody stosowane w analizie biomechanicznej opublikowali uprzednio Bak i Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989). Skrótowo, przed testem biomechanicznym wykonuje się zdjęcia rentgenowskie wszystkich złamań. Mechaniczne właściwości zrastających się złamań analizuje się za pomocą niszczącej procedury trój- lub czteropunktowego zginania. Określa się maksymalne obciążenie, sztywność, energię maksymalnego obciążenia, odkształcenie przy maksymalnym obciążeniu i maksymalne naprężenia.
Test na działanie pobudzające zrastanie złamań po podawaniu miejscowym leków
Metoda dokonywania złamań: Do badań użyto około 2 letnich suk lub samców psów gończych. Poprzeczne promieniowe złamania dokonuje się przez powolne ciągłe obciążanie przy trzypunktowym zginaniu, tak jak opisał to Lenehan i inni (T.M. Lenehan; M. Balligand; D.M. Nunamaker; F.E. Wood: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3: 499-507; 1985). Przez miejsce złamania przeciąga się drut w celu zapewnienia całkowitego anatomicznego rozerwania kości. Następnie do miejsca złamania podaje się miejscowo agonistów prostaglandyny przez powolne uwalnianie związku dostarczanego w peletkach o spowolnionym uwalnianiu substancji czynnej lub minipompkami Alzet, w czasie 10, 15, lub 20 tygodni.
Analiza histologiczna: Sposoby analizy histologicznej złamanych kości opublikował uprzednio Peter i inni (C.P. Peter; W.O. Cook; D.M. Nunamaker; M.T. Provost; J.G. Seedor; G.A. Rodan: Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) oraz Mosekilde i Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). W skrócie, odpiłowuje się kawałki złamanych kości 3 cm po każdej stronie linii złamania i zalewa się je metakrylanem metylu, bez odwapniania i przednie sekcje tnie się na plasterki o grubości 8 μm za pomocą mikrotomu Reichert-Jung Polycut. Środkowe sekcje przednie zabarwione barwnikiem Masson Trichrome (włączając w to zarówno kość piszczelową, jak i kość udową) wykorzystuje się do zobrazowania reakcji komórkowej i tkankowej na zrastanie się złamania zwierząt leczonych i nieleczonych. Zabarwione czerwienią Sirius sekcje wykorzystywane są do ujawnienia struktury kostniny i do rozróżnienia kości włóknistej i kości blaszkowatej w miejscu złamania. Dokonuje się następujących pomiarów: (1) szczelina złamania - mierzona jako najkrótsza odległość pomiędzy korowymi końcami kości w miejscu złamania, (2) długość i średnica kostniny, (3) całkowita objętość kostniny, (4) tkanka kostna w stosunku do powierzchni tkanki w obszarze kostniny, (5) tkanka włóknista w kostninie, (6) obszar chrząstki w kostninie.
Analiza biomechaniczna: Metody stosowane w ananalizie biomechanicznej opublikowali uprzednio Bak i Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989) oraz Peter i inni (C.P. Peter; W.O. Cook; D.M. Nunamaker; M.T. Provost; J.G. Seedor; G.A. Rodan: Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996). Skrótowo, przed testem biomechanicznym wykonuje się zdjęcia rentgenowskie wszystkich złamań. Mechaniczne właściwości zrastających się złamań analizuje się za pomocą niszczącej procedury trój- lub czteropunktowego zginania. Określa się maksymalne obciążenie, sztywność, energię maksymalnego obciążenia, odkształcenie przy maksymalnym obciążeniu i maksymalne naprężenia.
PL 192 670 B1
Procedura badania wpływu agonistów/antagonistów estrogenu
Agoniści/antagoniści estrogenu są klasą związków, które hamują obrót metaboliczny kości i zapobiegają utracie masy kostnej wywoływanej niedoborem estrogenu. Jako model badania procesu utraty masy kostnej po menopauzie szeroko stosuje się badanie utraty masy kości szczurów z wyciętymi jajnikami. Stosując ten model można badać skuteczność związków o charakterze agonistów/antagonistów estrogenu w zapobieganiu utracie masy kostnej i hamowaniu resorpcji kości.
Badaniom tym poddaje się samice szczurów Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) w różnym wieku (na przykład 5 miesięcznych). W czasie doświadczeń szczury trzyma się pojedynczo w klatkach o wymiarach 20 cm x 32 cm x 20 cm. Wszystkim szczurom zapewnia się swobodny dostęp do wody i granulowanej karmy dostępnej w handlu (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY), zawierającej 0,97% wapnia, 0,85% fosforu i 1,05 lU/g witaminy D3.
Na grupie szczurów (8-10) przeprowadza się symulowaną operację i podaje się im doustnie zaróbkę (10% etanol i 90% solanka, 1 ml/dzień), podczas gdy pozostałym szczurom obustronnie usuwa się jajniki (OVX) i podaje albo doustnie zaróbkę, albo 17e-estradiol (Sigma, E-8876, E2, 30 (ig/kg, codziennie zastrzyk podskórny), albo agonistów/antagonistów estrogenu (takich jak droloksyfen w ilości 5, 10 lub 20 mg/kg, dziennie, doustnie), przez pewien okres (taki jak 4 tygodnie). Wszystkim szczurom wstrzykuje się podskórnie 10 mg/kg kalceiny (fluorescencyjny znacznik kości) 12 i 2 dni przed ich uśmierceniem, w celu badania zmian dynamicznych w tkance kostnej. Po 4 tygodniach leczenia szczury uśmierca się i poddaje autopsji. Oznacza się następujące parametry końcowe:
Przyrost wagi ciała: Waga ciała w momencie autopsji minus waga ciała w momencie operacji.
Waga i histologia macicy: Podczas autopsji każdemu szczurowi usuwa się macicę i natychmiast ją waży. Następnie macicę poddaje się obróbce przed pomiarami histologicznymi, takimi jak powierzchnia przekroju macicy, grubość zrąbu i grubość nabłonka.
Całkowita zawartość cholesterolu w surowicy: Krew uzyskuje się przez nakłucie serca, pozwalając na jej zakrzepnięcie w temperaturze 4°C, po czym odwirowuje się ją przy 2000 g przez 10 min. Próbki surowicy analizuje się na całkowitą zawartość cholesterolu, stosując wysokosprawny kolorometryczny test cholesterowy (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN).
Pomiary zmineralizowania kości udowej: Prawą kość udową każdego szczura usuwa się podczas autopsji i skanuje za pomocą aparatu do absorpcjometrii wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), z programem komputerowym „Regional High Resolution Scan” (Hologic Inc., Waltham, MA). Rozmiar pola skanowania wynosi 5,08 x 1,902 cm, rozdzielczość 0,0254 x 0,0127 cm, a szybkość skanowania 7,25 mm/sekundę. Skaningowe obrazy uda analizuje się i wyznacza powierzchnię kości, zawartość minerałów w kości (BMC), gęstość mineralną kości (BMD) całego uda (WF), dystalnej przynasady długiej kości udowej (DFM), trzonu uda (FS) i proksymalnej kości udowej (PF).
Analiza histomorfometryczna kości gąbczastej proksymalnej przynasady kości piszczelowej:
Podczas autopsji usuwa się prawą kość piszczelową, usuwa się z niej mięśnie i rozcina na trzy części. Proksymalną kość piszczelową utrwala się w 70% etanolu, odwodnia w etanolu o stopniowo wzrastającym stężeniu, odtłuszcza w acetonie, a następnie zalewa metakrylanem metylu (Eastman Organie Chemicals, Rochester, NY). Przednie sekcje proksymalnej przynasady kości piszczelowej o grubości 4 i 10 μm rozcina się za pomocą mikrotomu Reichert-Jung Polycut S. Jedną 4 μm i jedną 10 μm sekcję z każdego szczura używa się do histomorfometrii kości gąbczastej. 4 μm sekcje zabarwia się zmodyfikowanym barwnikiem Masson Trichrome pozostawiając sekcje 10 μm niezabarwione.
System histomorfometrii Bioquant OS/2 (R&M biometries, Inc., Nashville, TN) stosuje się do statycznych i dynamicznych pomiarów wtórnej gąbczastości proksymalnej przynasady kości piszczelowej w odległości 1,2-3,5 mm w stosunku do połączenia płytka wzrostowa-nasada. Pierwsze 1,2 mm regionu przynasadowego kości piszczelowej pomija się w celu ograniczenia pomiarów do wtórnej gąbczastości. Sekcje 4 μm wykorzystuje się do określenia wskaźników związanych z objętością kości, strukturą kości i resorpcją kości, podczas gdy sekcje 10 μ^ι wykorzystuje się do określenia wskaźników związanych z tworzeniem się kości i obrotem metabolicznym kości.
PL 192 670 B1
I. Pomiary i obliczenia związane z objętością kości beleczkowatej i jej strukturą:
1. Całkowita powierzchnia przynasadowa (TV, mm2): przynasadowa powierzchnia w odległości 1,2-3,6 mm w stosunku do połączenia płytka wzrostowa-nasada.
2. Powierzchnia beleczkowatej kości (BV, mm2): całkowita powierzchnia beleczek w obszarze TV.
3. Perymetr beleczkowatej kości (BS, mm): długość całkowitego perymetru beleczek.
4. Objętość beleczkowatej kości (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Liczba beleczkowatych kości (TBN, #/mm): 1,199/2 x BS/TV.
6. Grubość beleczkowatej kości (TBT, μm): (2000 /1,199) x (BV/BS).
7. Rozdzielenie beleczkowatej kości (TBS, μm): (2000 x1,199) x (TV-BV).
II. Pomiary i obliczenia związane z resorpcją kości:
1. Liczba osteoklastów (OCN, #): całkowita liczba osteoklastów w całej powierzchni przynasadowej.
2. Perymetr osteoklastów (OCP, mm): długość beleczkowatego perymetru pokrytego komórkami kościogubnymi.
3. Liczba osteoklastów/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Perymetr osteoklastów w procentach (%OCP, %): OCP/BS x 100.
III. Pomiary i obliczenia związane z tworzeniem się kości i obrotem metabolicznym:
1. Perymetr pojedynczo znaczony kalceiną (SLS, mm): całkowita długość beleczkowatego perymetru znaczonego pojedynczo kalceiną.
2. Perymetr podwójnie znaczony kalceiną (DLS, mm): całkowita długość beleczkowatego perymetru znaczonego podwójnie kalceiną.
3. Szerokość między znakowaniami (ILW, μ^ι): przeciętna odległość między dwoma znakowaniami kalceiną.
4. Perymetr zmineralizowania w procentach (PMS, %):(SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. Szybkość odkładania mineralizacji (MAR, μm/dzień): ILW/odstęp między znakowaniem.
6. Szybkość tworzenia kości/powierzchnia odniesienia (BFR/BS, μΓπ^/μΓΠ): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. Szybkość obrotu metabolicznego kości (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
Statystyka
Obliczenia statystyczne przeprowadza się przy zastosowaniu programu StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Do porównywania różnic między grupami stosuje się analizę testu wariancji (ANOVA), a następnie PLSD Fishera.
Procedura leczenia skojarzonego lub leczenia kolejnego
Fachowcy mogą oczywiście dokonywać pewnych zmian w powyższych protokołach. Przykładowo można poddać badaniom nietknięte samce i samice szczurów oraz samce (z usuniętymi jądrami) i samice (z usuniętymi jajnikami) szczurów z niedoborem hormonów płciowych. Dodatkowo badaniom można poddać samce i samice szczurów w różnym wieku (np. 12 miesięczne). Szczury mogą być albo nietknięte, albo wykastrowane (usunięte jajniki lub jądra). Środki anaboliczne, takie jak związki według wynalazku, podaje się szczurom w różnych dawkach (np. w dawce 1, 3 lub 6 mg/kg/dzień), przez pewien okres (np. dwa tygodnie do dwóch miesięcy), po czym podaje się środek przeciwresorpcyjny, taki jak droloksyfen w różnych dawkach (np. w dawce 1, 5, 10 mg/kg/dzień), przez pewien okres (np. dwa tygodnie do dwóch miesięcy), albo stosuje się leczenie skojarzone zarówno środkiem anabolicznym, jak i środkiem przeciwresorpcyjnym, przez pewien okres (np. dwa tygodnie do dwóch miesięcy). Leczenie wykastrowanych szczurów zaczyna się następnego dnia po zabiegu chirurgicznym (w celu zapobieżenia utracie masy kości) albo w momencie pojawienia się utraty masy kości (w celu przywrócenia masy kości).
Szczury uśmierca się po uśpieniu ketaminą. Oznacza się następujące parametry końcowe:
Pomiary zmineralizowania kości udowej: Prawą kość udową każdego szczura usuwa się podczas autopsji i skanuje za pomocą przyrządu do absorpcjometrii wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), z programem komputerowym „Regional High Resolution Scan” (Hologic Inc., Waltham, MA). Rozmiar pola skanowania wynosi 5,08 x 1,902 cm, rozdzielczość 0,0254 x 0,0127 cm, a szybkość skanowania 7,25 mm/sekundę. Skaningowe obrazy uda analizuje się i wyznacza powierzchnię kości, zawartość minerałów w kości (BMC), gęstość mineralną kości (BMD) całego uda (WF), dystalnej przynasady długiej kości udowej (DFM), trzonu uda (FS) i proksymalnej kości udowej (PF).
Pomiary zawartości minerałów w lędźwiowych kościach kręgowych: Do oznaczenia powierzchni kości, zawartości minerałów w kości (BMC), gęstości mineralnej kości (BMD) całego kręgosłupa lędźwiowego i każdego z sześciu kręgów lędźwiowych (LVI-6) u uśpionych szczurów stosuje się przyrząd
PL 192 670 B1 do absorpcjometrii wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), z programem komputerowym „Regional High Resolution Scan” (Hologic Inc., Waltham, MA). Szczury usypia się wstrzykując dootrzewnowo 1 ml/kg mieszaniny ketaminy i rompunu (stosunek 4:3) i umieszcza się je na platformie. Rozmiar pola skanowania wynosi 6 x 1,9 cm, rozdzielczość 0,0254 x 0,0127 cm, a szybkość skanowania 7,25 mm/sekundę. Uzyskuje się skaningowy obraz całego kręgosłupa lędźwiowego i poddaje się go analizie. Określa się powierzchnię kości (BA), zawartość minerałów w kości (BMC) i oblicza się gęstość mineralną kości (MBC podzielone przez BA) całego kręgosłupa lędźwiowego i każdego z sześciu kręgów lędźwiowych (LVl-6).
Analiza histomorfometryczna kości gąbczastej proksymalnej przynasady kości piszczelowej
Podczas autopsji usuwa się prawą kość piszczelową, usuwa się z niej mięśnie i tnie na trzy części. Proksymalną kość piszczelową utrwala się w 70% etanolu, odwodnia się w etanolu o stopniowo wzrastającym stężeniu, odtłuszcza w acetonie, a następnie zalewa metakrylanem metylu (Eastman Organie Chemicals, Rochester, NY). Przednie sekcje proksymalnej przynasady kości piszczelowej o grubości 4 i 10 μm tnie się za pomocą mikrotomu Reichert-Jung Polycut S. Jedną 4 μm i jedną 10 μm sekcję z każdego szczura używa się do histomorfometrii kości gąbczastej. 4 μm sekcje zabarwia się zmodyfikowanym barwnikiem Masson Trichrome, pozostawiając sekcje 10 μm niezabarwione.
System histomorfometrii Bioquant OS/2 (R&M biometries, Inc., Nashville, TN) stosuje się do statycznych i dynamicznych pomiarów wtórnej gąbczastości proksymalnej przynasady kości piszczelowej w odległości 1,2-3,5 mm w stosunku do połączenia płytka wzrostowa-nasada. Pierwsze 1,2 mm regionu przynasadowego kości piszczelowej omija się w celu ograniczenia pomiarów do wtórnej gąbczastości. Sekcje 4 μ^ι wykorzystuje się do określenia wskaźników związanych z objętością kości, strukturą kości i resorpcją kości, podczas gdy sekcje 10 μm wykorzystuje się do określenia wskaźników związanych z tworzeniem się kości i obrotem metabolicznym kości.
I. Pomiary i obliczenia związane z objętością kości beleczkowatej i jej strukturą:
1. Całkowita powierzchnia przynasadowa (TV, mm2): przynasadowa powierzchnia w odległości 1,2-3,6 mm w stosunku do połączenia płytka wzrostowa-nasada.
2. Powierzchnia beleczkowatej kości (BV, mm2): całkowita powierzchnia beleczek w obszarze TV.
3. Perymetr beleczkowatej kości (BS, mm): długość całkowitego perymetru beleczek.
4. Objętość beleczkowatej kości (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Liczba beleczkowatych kości (TBN, #/mm): 1,199/2 x BS/TV.
6. Grubość beleczkowatej kości (TBT, μm): (2000 /1,199) x (BV/BS).
7. Rozdzielenie beleczkowatej kości (TBS, μm): (2000 x 1,199) x (TV-BV).
II. Pomiary i obliczenia związane z resorpcją kości:
1. Liczba osteoklastów (OCN, #): całkowita liczba osteoklastów w całej powierzchni przynasadowej.
2. Perymetr osteoklastów (OCP, mm): długość beleczkowatego perymetru pokrytego komórkami kościogubnymi.
3. Liczba osteoklastów/mm (OCN/mm, 1/mm): OCN/BS.
4. Perymetr osteoklastów w procentach (%OCP, %): OCP/BS x 100.
III. Pomiary i obliczenia związane z tworzeniem się kości i obrotem metabolicznym:
1. Perymetr pojedynczo znaczony kalceiną (SLS, mm): całkowita długość beleczkowatego perymetru znaczonego pojedynczo kalceiną.
2. Perymetr podwójnie znaczony kalceiną (DLS, mm): całkowita długość beleczkowatego perymetru znaczonego podwójnie kalceiną.
3. Szerokość między znakowaniami (ILW, μ^ι): przeciętna odległość między dwoma znakowaniami kalceiną.
4. Perymetr zmineralizowania w procentach (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. Szybkość odkładania mineralizacji (MAR, μm/dzień): ILW/odstęp między znakowaniem.
6. Szybkość tworzenia kości/powierzchnia odniesienia (BFR/BS, μΓπ^/μΓΠ): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. Szybkość obrotu metabolicznego kości (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
Statystyka
Obliczenia statystyczne prowadzi się przy zastosowaniu programu StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Do porównywania różnic między grupami stosuje się analizę testu wariancji (ANOVA), a następnie PLSD Fishera.
PL 192 670 B1
Zastosowanie agonisty receptora prostaglandyny do regeneracji nerek
Rolę agonisty prostaglandyny przy regeneracji nerek badano przez sprawdzenie zdolności PGE2 lub agonisty prostaglandyny do wywoływania ekspresji morfogenetycznego białka kości 7 (BMP-7) w komórkach dzikich typu 293S i w komórkach 293S transfekowanych receptorem EP2.
Metody: Komórki 293S i EP2 293S hoduje się w zmodyfikowanej pożywce Egale Dulbecco (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). Dzień przed potraktowaniem PGE2 lub agonistą prostaglandyny komórki posiewa się na płytce z gęstością 1,5 x 106 komórek/10 cm płytkę. Następnego dnia monowarstwę komórek przemywa się jeden raz OptiMEM (Gibco, BRL), po czym dodaje się 10 ml OptiMEM/płytkę, w obecności i nieobecności zaróbki (DMSO), PGE2 (10-6 M) lub agonisty prostaglandyny (10-6 M). Komórki zbiera się i ekstrahuje RNA w 8, 16 i 24 godzinie. Prowadzi się analizę całości (20 mg/ścieżkę) metodą Northern blotting, analizując plamki za pomocą sondy BMP-7 znakowanej 32P. Plamki normalizuje się na zawartość RNA przez hybrydyzację z sondą rybosomalną 18s RNA znakowaną 32P. Stwierdzono, że zarówno PGE2, jak i agonista prostaglandyny w sposób zależny od czasu wywołują ekspresję BMP-7 w komórkach EP2 293S, ale nie w macierzystej linii komórkowej. Uwzględniając znaną rolę BMP-7 przy regeneracji nerek i zdolność agonisty prostaglandyny do wywoływania ekspresji BMP-7 w komórkach nerkowych 293S w sposób specyficzny pod względem czasu i receptora, wskazuje to na rolę agonisty prostagandyny przy regeneracji nerek.
Podawanie związków według wynalazku może się odbywać dowolnym sposobem dostarczającym te związki doustrojowo i/lub miejscowo (np. w miejsce złamania kości, osteotomii lub chirurgicznego zabiegu ortopedycznego). Sposoby te obejmują drogę doustną, pozajelitową, do dwunastnicy, itp. Na ogół związki według wynalazku podaje się doustnie, ale można stosować również podawanie pozajelitowe (np. podawanie dożylne, domięśniowo, podskórne lub doszpikowe), np. jeśli podawanie doustne jest niewłaściwe ze względu na umiejscowienie zapotrzebowania na te związki, albo jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć leku.
Związki według wynalazku stosuje się do leczenia i pobudzania zrastania się złamań kości i osteotomii, przez podawanie miejscowe związków według wynalazku lub ich kompozycji (np. do miejsc złamania lub osteotomii). Związki według wynalazku podaje się do miejsc złamań kości lub osteotomii np. przez iniekcję związku w odpowiednim rozpuszczalniku (np. oleistym rozpuszczalniku, takim jak olej arachidowy) do płytek wzrostu chrząstki, albo - w przypadku otwartych operacji chirurgicznych - przez miejscowe zastosowanie takich związków w odpowiednim nośniku, takim jak wosk kostny, demineralizowana mączka kostna, polimerowy cement do kości, uszczelniacze do kości itp. Alternatywnie, miejscowe podawanie można realizować przez nakładanie roztworu lub dyspersji związku w odpowiednim nośniku na powierzchnię lub umieszczenie ich w stałych lub półstałych implantach konwencjonalnie używanych w operacjach ortopedycznych, takich jak siatka dakronowa, Goretex®, pianka żelowa i kość kielowa lub protezy.
Związki według wynalazku można również podawać miejscowo do miejsc złamań lub osteotomii w odpowiednim nośniku w połączeniu z jednym lub kilkoma opisanymi powyżej środkami anabolicznymi lub środkami przeciwresorpcyjnymi kości.
Dwa różne związki według wynalazku można podawać jednocześnie lub kolejno w dowolnym porządku, albo można podawać jeden środek farmaceutyczny zawierający opisane powyżej związek o ogólnym wzorze I i drugi związek, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
Przykładowo środek anaboliczny kości można stosować pojedynczo lub w połączeniu ze środkiem przeciwresorpcyjnym przez okres od jednego tygodnia do trzech lat, po czym podaje się sam środek przeciwresorpcyjny przez okres od trzech miesięcy do trzech lat, z ewentualnym powtórzeniem pełnego cyklu leczenia. Alternatywnie, można zastosować sam środek anaboliczny kości lub w połączeniu ze środkiem przeciwresorpcyjnym przez okres od trzech miesięcy do trzech lat, po czym podaje się środek przeciwresorpcyjny przez całe życie pacjenta. Przykładowo w jednej z korzystnej postaci wynalazku związek o ogólnym wzorze I można podawać raz dziennie, a opisany powyżej drugi związek (np. agonistę/antagonistę estrogenu) można podawać codziennie, w pojedynczej dawce lub w kilku dawkach. Alternatywnie, w innej korzystnej postaci wynalazku dwa związki można podawać kolejno, przy czym związek o ogólnym wzorze I można podawać jeden raz dziennie, przez okres wystarczający do zwiększenia masy kości do poziomu wyższego, od progu wysokiego prawdopodobieństwa złamań (opracowanie Światowej Organizacji Zdrowia „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843''), po czym codzienne podaje się drugi związek, taki jak opisano powyżej (np. agonistę/antagonistę estrogenu), w pojedynczej dawce lub w kilku
PL 192 670 B1 dawkach. Korzystnie pierwszy związek podaje się raz dzienne w postaci szybko działającej, takiej jak lek doustny (przy czym należy unikać postaci o przedłużonym uwalnianiu).
W każdym przypadku ilość i czas podawania związku zależny jest oczywiście od osoby leczonej, ciężkości choroby, sposobu podawania i od osądu zalecającego lek lekarza. Ze względu na różnorodność pacjentów, dawki podane poniżej stanowią ogólną wytyczną, i lekarz może dawkować leki w celu osiągnięcia leczenia (np. powiększenia masy kości) w sposób właściwy dla pacjenta. Lekarz musi wziąć pod uwagę różnorodne czynniki, takie jak poziom wyjściowy masy kości, wiek pacjenta, przebyte choroby, jak również choroby na które obecnie cierpi pacjent (np. choroby sercowonaczyniowe).
Ogólnie, związki według wynalazku stosuje się w ilości wystarczającej do zwiększenia masy kości do poziomu wyższego od progu wysokiego prawdopodobieństwa złamań (wyszczególnionego w cytowanym poprzednio opracowaniu Światowej Organizacji Zdrowia).
Ogólnie skuteczna dawka opisanych powyżej środków anabolicznych wynosi 0,001-100 mg/kg/dzień, korzystnie 0,01-50 mg/kg/dzień.
Poniżej podano korzystne zakresy dawek dla różnych śródków przeciwresorpcyjnych.
Ilość stosowanego środka przeciwresorpcyjnego określa się przez jego aktywność jako środka hamującego utratę tkanki kostnej. Aktywność tę określa się w oparciu o farmakokinetykę poszczególnych związków oraz ich minimalną i maksymalną dawkę skuteczną przy hamowaniu utraty tkanki kostnej z zastosowaniem opisanych powyżej procedur (np. procedura badania wpływu agonistów/antagonistów estrogenu).
Ogólnie skuteczna dawka środka przeciwresorpcyjnego wynosi około 0,001-20 mg/kg/dzień.
Ogólnie skuteczna dawka progestyn wynosi od około 0,1 do 10 mg na dzień, korzystna dawka wynosi od około 0,25 do 5 mg na dzień.
Ogólnie skuteczna dawka polifosfonianów jest wyznaczona przez ich zdolność do działania jako środków hamujących resorpcję kości, oznaczoną standardowymi testami.
Zakres dziennej dawki niektórych polifosfonianów wynosi około 0,001-20 mg/kg/dzień.
Ogólnie skuteczna dawka przy leczeniu, np. resorpcji kości, w przypadku agonistów/antagonistów estrogenu stosowanych zgodnie z wynalazkiem wynosi 0,01-200 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-100 mg/kg/dzień.
W szczególności skuteczna dawka droloksyfenu wynosi 0,1-40 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-5 mg/kg/dzień.
W szczególności skuteczna dawka raloksyfenu wynosi 0,1-100 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-10 mg/kg/dzień.
W szczególności skuteczna dawka tamoksyfenu wynosi 0,1-100 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-5 mg/kg/dzień.
W szczególności skuteczna dawka dla cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
(-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-1-[6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu; 1-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4''-fluorofenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny; cis-6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu oraz 1-(4'-pirolidynoloetoksyfenylo)-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny wynosi 0,0001-100 mg/kg/dzień, korzystnie 0,001-10 mg/kg/dzień.
W szczególności skuteczna dawka w przypakdu 4-hydroksytamoksyfenu wynosi 0,0001-100 mg/kg/dzień, korzystnie 0,001-10 mg/kg/dzień.
Związki według wynalazku zazwyczaj podaje się w postaci środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek według wynalazku wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Związki według wynalazku można podawać pojedynczo lub razem w dowolnej dogodnej postaci dawkowanej do stosowania doustnego, pozajelitowego lub przezskórnego.
W przypadku podawania doustny środek farmaceutyczny może mieć postać roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, itp. Tabletki dogodnie zawierają różne zaróbki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, stosowane wraz z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, oraz pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, loaurylosiarczan sodu i talk, są często przydatne przy tabletkowaniu. Stałe kompozycje podobnego typu stosuje się również jako wypełnienie
PL 192 670 B1 miękkich i twardych kapsułek żelatynowych; do korzystnych materiałów w takim zastosowaniu należy również laktoza lub cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy do podawania doustnego wymagane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, związki według wynalazku można łączyć z różnymi środkami słodzącymi, środkami aromatyzującymi, środkami barwiącymi, środkami emulgującymi i/lub środkami suspendującymi, a także z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich kombinacje.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory w oleju sezamowym lub arachidowym albo wodne roztwory glikolu propylenowego, a także jałowe wodne roztwory odpowiednich soli rozpuszczalnych w wodzie. Takie wodne roztwory w razie potrzeby można dogodnie buforować, a ciekłemu rozcieńczalnikowi można najpierw nadać izotoniczność z użyciem odpowiedniej ilości soli lub glukozy. Takie wodne roztwory są szczególnie przydatne do iniekcji dożylnej, domięśniowej, podskórnej i śródotrzewnowej. W takim przypadku wszystkie jałowe wodne ośrodki łatwo wytwarza się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom.
Do podawania przezskórnego (czyli miejscowego) wytwarza się rozcieńczone jałowe wodne lub częściowo wodne roztwory (zazwyczaj o stężeniu około 0,1-5%), pod innymi względami podobne do wyżej opisanych roztworów do podawania pozajelitowego.
Sposoby wytwarzania różnych środków farmaceutycznych z określonymi ilościami substancji czynnej są znane lub staną się oczywiste dla fachowców w świetle ujawnienia. Patrz np. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15 wydanie (1975).
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać 0,1-95% związku (związków) według wynalazku, korzystnie 1-70%. W każdym przypadku podawany środek lub preparat będzie zawierać związek (związki) według wynalazku w ilości skutecznie leczącej chorobę/stan leczonego pacjenta, np. zaburzenie związane z kośćmi.
W związku z tym, że wynalazek dotyczy zwiększania i utrzymywania masy kości poprzez zastosowanie kombinacji substancji czynnych, które można podawać osobno, te odrębne środki farmaceutyczne można łączyć w postać zestawu. Zestaw zawiera dwa odrębne środki farmaceutyczne: związek o ogólnym wzorze I i powyżej opisany drugi związek. Zestaw stanowi pojemnik na odrębne środki, taki jak podzielona butelka lub podzielony pakiecik foliowy. Zazwyczaj zestaw zawiera wskazówki odnośnie podawania odrębnych składników. Postać zestawu jest szczególnie dogodna, gdy odrębne składniki korzystnie podaje się w różnych postaciach dawkowanych (np. do podawania doustnego i pozajelitowego), gdy podaje się je w różnych odstępach czasu, lub gdy pożądane jest dopasowywanie poszczególnych składników kompozycji przez lekarza.
Przykład takiego zestawu stanowi tak zwane opakowanie listkowe. Opakowania listkowe są znane w przemyśle opakowań i są powszechnie stosowane do pakowania farmaceutycznych jednostkowych postaci dawkowanych (tabletek, kapsułek, itp.). Opakowanie listkowe zazwyczaj składa się z arkusika stosunkowo sztywnego materiału przykrytego folią, korzystnie z przezroczystego tworzywa. W czasie pakowania w folii tworzywowej formuje się zagłębienia. Zagłębienia mają kształt i wielkość pakowanych tabletek lub kapsułek. Następnie w zagłębieniach umieszcza się tabletki lub kapsułki i arkusz stosunkowo sztywnego materiału szczelnie łączy się z folią po stronie folii przeciwnej do kierunku, w którym wykonane zostały zagłębienia. W efekcie tabletki lub kapsułki są szczelnie zamknięte w zagłębieniach pomiędzy folią z tworzywa i arkuszem. Korzystnie wytrzymałość arkusza jest taka, że tabletki lub kapsułki można wyjąć z listka naciskając ręcznie na zagłębienie, na skutek czego w arkuszu tworzy się otwór w miejscu zagłębienia. Tabletkę lub kapsułkę można następnie wyjąć przez ten otwór.
Pożądane jest umieszczenie instrukcji na karcie, np. w postaci liczb w sąsiedztwie tabletek lub kapsułek, które to liczby odpowiadają dniom cyklu, w których zaznaczone tabletki lub kapsułki powinny zostać połknięte. Inny przykład takiej instrukcji stanowi nadrukowany na karcie następujący kalendarz „pierwszy tydzień, poniedziałek, wtorek, itd...drugi tydzień, poniedziałek, wtorek...” itp. Łatwo można sobie wyobrazić inne warianty instrukcji. „Dzienną dawkę” może stanowić pojedyncza tabletka lub kapsułka albo szereg pigułek lub kapsułek przeznaczonych na dany dzień. Ponadto dzienną dawkę związku o ogólnym wzorze I może stanowić jedna tabletka lub kapsułka, a dzienna dawka opisanego powyżej drugiego związku może składać się z szeregu tabletek lub kapsułek. Instrukcja powinna to odzwierciedlać.
Dzienne dawki można dozować za pomocą dozownika dozującego po jednej dawce na raz, w kolejności ich przewidywanego stosowania. Korzystnie dozownik wyposażony jest w instrukcję, tak aby jeszcze bardziej ułatwić postępowanie zgodnie z trybem leczenia. Przykład takiej instrukcji stanowi mechaniczny licznik wskazujący liczbę wydozowanych dziennych dawek. Inny przykład takiej inPL 192 670 B1 strukcji stanowi zasilana z baterii pamięć mikroprocesorowa sprzężona z wyświetlaczem ciekłokrystalicznym, albo układ przypominający z sygnałem dźwiękowym, który, np. odczytuje dane, że ostatnia dzienna dawka została pobrana i/lub przypomina pacjentowi o tym, że należy wziąć następną dawkę.
Związki według wynalazku pojedynczo lub w połączeniu ze sobą lub z innymi związkami zwykle podawane są w postaci dogodnych preparatów. Poniższe przykłady preparatów mają charakter jedynie ilustracyjny i nie należy do nich ograniczać zakresu wynalazku.
W poniższych preparatach określenie „substancja czynna” oznacza związek według wynalazku.
Preparat 1: Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna 0,25-100
Skrobia, NF 0-650
Skrobia w postaci sypkiego proszku 0-50
Płyn silikonowy 350 mm2/s (350 cSt) 0-15
Preparat w tabletkach wytwarza się z następujących składników: Preparat 2: Tabletki
Składnik Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 0,25-100
Mikrokrystaliczna celuloza 200-650
Ditlenek krzemu, koloidalny 10-650
Kwas stearynowy 5-15
Składniki miesza się i sprasowuje w postać tabletki. Alternatywnie tabletki zawierające po 0,25-100 mg składników czynnych wytwarza się w następujący sposób:
Preparat 3: Tabletki
Składnik Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 0,25-100
Skrobia 45
Mikrokrystaliczna celuloza 35
Poliwinylopirolidon (10% roztwór w wodzie) 4
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 4,5
Stearynian magnezu 0,5
Talk 1
Substancję czynną, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito nr 45 mesh U.S. i starannie miesza. Z powstałym proszkiem miesza się roztwór poliwinylopirolidonu i mieszaninę przepuszcza się przez sito nr 14 mesh U.S. Tak wytworzony granulat suszy się w temperaturze 50°-60°C i przepuszcza przez sito nr 18 mesh U.S. Następnie do granulatu dodaje się soli sodowej karboksymetylocelulozy, stearynianu magnezu i talku, uprzednio przepuszczone przez sito nr 60 mesh U.S., i po wymieszaniu sprasowuje się w tabletkarce, uzyskując tabletki.
Zawiesiny zawierające po 0,25-100 mg składnika czynnego na dawkę 5 ml wytwarza się w następujący sposób:
PL 192 670 B1
Preparat 4: Zawiesiny
Składnik Ilość (mg/5 ml)
Substancja czynna 0,25-100 mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 50 mg
Syrop 1,25 mg
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 mg
Środek smakowo-zapachowy ile potrzeba
Barwnik ile potrzeba
Oczyszczona woda do 5 ml
Substancję czynną przepuszcza się przez sito nr 45 mesh U.S. i miesza z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem, z wytworzeniem gładkiej pasty. Roztwór kwasu benzoesowego, środek zapachowy i barwnik rozcieńcza się częścią wody i dodaje do pasty w trakcie mieszania. Następnie dodaje się wody w celu uzyskania żądanej objętości.
Roztwór aerozolowy wytwarza się z następujących składników:
Preparat 5: Aerozol
Składnik Ilość (% wagowe)
Substancja czynna 0,25
Etanol 25,75
Propelent 22 (chlorodifluorometan) 70,00
Substancję czynną miesza się z etanolem, mieszaninę dodaje się do części propelenta 22, oziębia do temperatury 30°C i przenosi do urządzenia napełniającego. Wymaganą ilość wprowadza się następnie do pojemnika ze stali nierdzewnej i rozcieńcza pozostałym gazem pędnym. Pojemniki następnie wyposaża się w zawory.
Czopki wytwarza się w następujący sposób:
Preparat 6: Czopki
Składnik Ilość (mg/czopek)
Substancja czynna 250
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych 2000
Substancję czynną przepuszcza się przez sito nr 60 mesh U.S. i wytwarza się zawiesinę w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych uprzednio stopionych przy doprowadzeniu minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę następnie wylewa się do form na czopki o nominalnej pojemności 2 g i pozostawia do zastygnięcia.
Preparat do zastrzyków dożylnych wytwarza się w następujący sposób:
Preparat 7: Roztwór do podawania dożylnego
Składnik Ilość
Substancja czynna 20 mg
Izotoniczny roztwór soli 1,000 ml
Roztwór powyższych składników podaje się pacjentom dożylnie z szybkością około 1 ml na minutę.
Substancję czynną w powyższych tabelach może również stanowić połączenie środków.
Ogólne procedury stosowane w części doświadczalnej
Widma NMR rejestrowano spektrometrem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornia) Bruker AM-300 w temperaturze około 23°C, przy 300 MHz dla protonów i 75,4 MHz dla węgla (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) lub Varian Unity 400 przy 400 MHz dla jądra protonowego. Chemiczne
PL 192 670 B1 przesunięcia wyrażano w częściach na milion w dół pola od trimetylsilanu. Kształty pików oznaczano w sposób następujący: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; bs = szeroki singlet. Rezonanse oznaczane jako wymienne nie pojawiły się w oddzielnych doświadczeniach NMR, w których próbkę wytrząsano z kilkoma kroplami D2O w tym samym rozpuszczalniku. Widma masowe z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) otrzymywano za pomocą spektrometru Fisons Platform II. Widma masowe z jonizacją chemiczną otrzymywano za pomocą instrumentu Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Kalifornia) (jonizacja amoniakiem, PBMS). W przypadku podawania intensywności jonów zawierających atomy chloru lub bromu, obserwowano oczekiwany stosunek intensywności (około 3:1 dla jonów zawierających 35Cl/37Cl oraz 1:1 dla jonów zawierających 79Br/81Br) i podawano jedynie intensywność jonu o niższej masie.
Chromatografię kolumnową przeprowadzano stosując albo Baker Silica Gel (40 μm) (J.T. Baker, N.J. Phillipsburg), albo Silica Gel 60 (EM Sciences, N.J. Gibbstown) w szklanych kolumnach pod niskim ciśnieniem azotu. Chromatografię radialną przeprowadzano stosując Chromatron (model 7924T, Harrison Research). O ile nie podano inaczej stosowano reagenty zakupione w handlu. Dimetyloformamid, 2-propanol, tetrahydrofuran i dichlorometan stosowane w reakcjach jako rozpuszczalniki, nabyto od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) jako odczynniki bezwodne. Mikroanalizy przeprowadzano w Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Określenie „zatężanie” i „współ-odparowanie” odnosi się do usuwania rozpuszczalnika pod ciśnieniem uzyskiwanym z pompki wodnej w wyparce rotacyjnej, przy temperaturze łaźni poniżej 45°C. Reakcje przeprowadzane w temperaturze „0-20°C” lub „0-25°C” przeprowadzano z początkowym chłodzeniem naczynia w izolowanej łaźni z lodem i późniejszym pozostawieniem jej do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie kilku godzin.
Związki według wynalazku zilustrowano w poniższych przykładach, z tym, że niektóre przykłady ilustrują wytwarzanie związków porównawczych.
P r z y k ł a d 1
Kwas 7-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Etap A: Alkilowanie
7-[(4-Butylobenzylometanosulfonyloamino]heptanian etylu
Roztwór 7-metanosulfonyloaminoheptanianu etylu (250 mg, 1,0 mmola) w DMF (2 ml) w temperaturze 0°C wkroplono do NaH (48 mg, 1,19 mmola, 60% w oleju) w DMF. Po mieszaniu przez 45 minut w temperaturze pokojowej wkroplono 1-bromometylo-4-butylobenzen (271 mg, 1,19 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i usunięto DMF pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono CH2Cl2 i roztwór organiczny przemyto kolejno 1N HCl (1x), wodą (2x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii radialnej (15% EtOAc/heksany do 40% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu A (379 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,46-1,62 (m, 7H), 1,18-1,39 (m, 6H), 0,92 (t, 3H);
MS 415 (M+18).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas 7-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Do roztworu związku tytułowego z etapu A (379 mg, 0,95 mmola) w MeOH (6 ml) dodano NaOH (1,0 ml, 5N). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i zakwaszono ją wodnym roztworem HCl (1N). MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto kolejno HCl (1N, 1x), wodą (2x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii radialnej (CH2Cl2 do 6% MeOH/CH2Cl2) otrzymano związek tytułowy (356 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,12 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H),
2,60 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,48-1,65 (m, 7H), 1,20-1,40 (m, 6H), 0,97 (t, 3H);
MS 387 (M+18).
P r z y k ł a d y 2-44
Związki w przykładach 2-44 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, z użyciem sposobów przedstawionych na schematach 1 i 2, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z zaznaczonymi zmianami temperatury reakcji i czasu prowadzenia reakcji w etapie A.
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 2
Kwas (3{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,14 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,76 (s, 3H),
2,60 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, 3H);
MS 388 (M+).
P r z y k ł a d 3
Kwas 7-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,26 (t, 2H),
2,90 (s, 3H), 2,37 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,39 (m, 4H);
MS 412 (M+).
P r z y k ł a d 4
Kwas 4-(2-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}etylo)benzoesowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,39 (d, 1H),
6,08 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,78 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5
Kwas 7-[metanosulfonylo-(4-trifluorometylobenzylo)amino]heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (s, 3H),
2,29 (t, 2H), 1,40-1,61 (m, 4H), 1,13-1,33 (m, 4H).
P r z y k ł a d 6
Kwas trans-7-[metanosulfonylo-(3-fenyloallilo)amino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w 90°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 6,12-6,21 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 1,27-1,40 (m, 4H);
MS 338,1 (M-1).
P r z y k ł a d 7
Kwas trans-(4-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}butoksy)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,42-6,52 (m, 1H), 6,15-6,28 (m, 1H),
3,96 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,55-1,72 (m, 4H);
MS 411,5 (M+1).
P r z y k ł a d 8
Kwas 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]metanosulfonyloamino]heptanowy Etap A: Czas reakcji 24 godziny w 90°C. Temperatura topnienia 68-70°C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,38 (m, 4H), 4,62-4,66 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H),
2,94 (s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,17-2,39 (m, 3H), 1,10-1,83 (m, 16H), 0,80-0,90 (m, 3H).
P r z y k ł a d 9
Kwas 7-[metanosulfonylo-(2'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)amino]heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,75-7,23 (m, 8H), 4,46 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,34 (t, 2H),
1,57 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).
P r z y k ł a d 10
Kwas 7-[(2',6'-dichlorobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,60-7,20 (m, 7H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (t, 2H),
1,56 (m, 4H), 1,27 (m, 4H);
MS 458 (M+).
P r z y k ł a d 11
Kwas 7-[metanosulfonylo-(2-fenoksyetylo)amino]heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,36 (m, 2H), 6,85-7,03 (m, 3H), 4,11 (t, 2H), 3,62 (t, 2H),
3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 4H).
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek kwasu 7-[(metylosulfonylo)[[4-(2-pirydynylo)fenylo]metylo]amino]heptanowego (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Czas reakcji 45 minut w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (bs, 1H), 7,64-7,95 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H),
4.40 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,08-1,30 (m, 4H).
P r z y k ł a d 13
Kwas 7-[metanosulfonylo-(5-fenylopentylo)amino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej i 18 godzin w 70°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,14 (m, 5H), 3,12 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t, 2H),
1,62 (m, 8H), 1,32 (m, 6H).
P r z y k ł a d 14
Kwas 7-{[2-(2,4-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 20 godzin w 65°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H).
P r z y k ł a d 15
Kwas trans-[3-({[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,13 (m, 7H), 6,33 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,91 (d, 2H),
3.61 (s, 2H), 2,89 (s, 3H).
P r z y k ł a d 16
Kwas 7-{[3-(3,5-dichlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 72 godziny w 60°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H).
P r z y k ł a d 17
Kwas [3-({[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-6,91 (m, 8H), 4,34 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,78 (m, 2H);
MS 413 (M+18).
P r z y k ł a d 18
Kwas 7-[(2-indan-2-yloetylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 4 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H),
2.62 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H).
P r z y k ł a d 19
Kwas 7-[metanosulfonylo-(4-fenylobutylo)amino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 72 godziny w 60°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 3,16 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,78 (s, 3H),
2.63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,70-1,51 (m, 8H), 1,32 (m, 4H).
P r z y k ł a d 20
Kwas [3-({[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,92 (s, 3H).
P r z y k ł a d 21
Kwas 4-(4-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}fenylo)masłowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 1 godzina w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-6,97 (m, 8H), 3,67 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,63 (t, 2H),
2.40 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
P r z y k ł a d 22
Kwas [2-(2-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenoksy]octowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Czas reakcji 1 godzina w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-6,71 (m, 8H), 4,64 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,89 (m, 2H).
P r z y k ł a d 23
Kwas [3-({metanosulfonylo-[3-(3-trifluorometylofenylo)propylo]amino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,42-7,21 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,79 (m, 2H); MS 447 (M+18).
P r z y k ł a d 24
Kwas {4-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]butoksy}octowy Etap A: Czas reakcji 2 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H);
MS 370 (M-1).
P r z y k ł a d 25
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,94 (m, 4H).
P r z y k ł a d 26
Kwas 7-{[5-(1-hydroksyheksylo)tiofen-2-ylometylo]metanosulfonyloamino}heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,87 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,20 (t, 2H),
2,76 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,22-1,68 (m, 14H), 0,82-0,92 (m, 3H).
P r z y k ł a d 27
Kwas 5-{3-{(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksyIowy Etap A: Czas reakcji 4 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,59 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (m, 3H);
MS 408 (M-1).
P r z y k ł a d 28
Kwas trans-7-{[3-(3,5-difluorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,87 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,14-6,25 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
P r z y k ł a d 29
Kwas 7-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,04-7,30 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 4H).
P r z y k ł a d 30
Kwas trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 4 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,15-7,46 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 5H), 1,99 (m, 2H);
MS 447,7 (M-1).
P r z y k ł a d 31
Kwas 7-[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy Etap A: Czas reakcji 72 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45 (d, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,16-1,32 (m, 4H), 0,90 (d, 6H).
P r z y k ł a d 32
Kwas 7-{[3-(2-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,39 (m, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,86-2,00 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,28-1,45 (m, 4H);
MS 376 (M+1).
P r z y k ł a d 33
Kwas 7-[(2'-chlorobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,50 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 5H), 1,20-1,38 (m, 4H).
P r z y k ł a d 34
Kwas 7-[(4-benzylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,30 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,30 (t, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 1,16-1,32 (m, 4H).
P r z y k ł a d 35
Kwas trans-[3-({[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}metylo)fenoksy]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 4 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,98-6,82 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,89 (s, 3H);
MS 443,8 (M-1).
P r z y k ł a d 36
Kwas (4-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenoksy)octowy Etap A: Czas reakcji 4 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,13 (m, 5H), 6,98-6,82 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H);
MS 405 (M+).
P r z y k ł a d 37
Kwas 3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etoksy)benzoesowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 4 godziny w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,01 (s, 3H);
MS 447,8 (M-1).
P r z y k ł a d 38
Kwas 7-{[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w 65°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,09 (t, 2H),
3,59 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,35 (m, 4H);
MS 395 (M+18).
P r z y k ł a d 39
Kwas 7-[(2'-cyjanobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino)heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 6 godzin w 90°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,40-7,60 (m, 6H), 4,20 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,25 (m, 4H);
MS 414 (M+1).
P r z y k ł a d 40
Kwas 5-(3-{[2-(3,5-dimetylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 72 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,92 (m, 5H), 2,27 (s, 6H), 2,07 (m, 2H);
MS 411 (M+).
P r z y k ł a d 41
Kwas 5-(3-{[2-(3,5-dimetoksyfenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (m, 2H);
MS 444 (M+1).
P r z y k ł a d 42
Kwas 5-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 4,08 (t, 2H),
3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,06 (m, 2H);
MS 452 (M+1).
P r z y k ł a d 43
Kwas [3-({[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenoksy]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-6,85 (m, 8H), 4,66 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,76 (m, 2H);
MS 412 (M+).
P r z y k ł a d 44
Kwas [3-({[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenoksy]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (t, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,98 (s, 3H);
MS 448 (M+).
P r z y k ł a d 45
Kwas trans-7-{[3-(3-hydroksyfenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Sprzęganie Hecka trans-7-{[3-(3-Hydroksyfenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanian etylu
Do roztworu estru etylowego kwasu 7-(allilometanosulfonyloamino)heptanowego (250 mg, 0,86 mmola), 1-acetyloksy-3-jodobenzenu (225 mg, 0,86 mmola) i trietyloaminy (139 ml, 1 mmol) w DMF (3 ml) dodano octanu palladu (25 mg). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodnego roztworu tiosiarczanu sodu oraz CH2Cl2. Roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2 (2x) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii radialnej (heksany do 25% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu A (95 mg).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 6,88-7,34 (m, 4H), 6,53-6,60 (m, 1H), 6,13-6,20 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,17-3,21 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,56-1,62 (m, 4H), 1,27-1,33 (m, 4H), 1,23 (t, 3H).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas trans-7-{[3-(3-hydroksyfenylo)allilo]metanosulfonyloamino]heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano związek tytułowy z etapu A i otrzymano związek tytułowy (53 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,25 (m, 1H), 6,81-6,89 (m, 2H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,26-2,33 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,20-1,38 (m, 4H);
MS 353,9 (M-1).
P r z y k ł a d y 46-50
Związki w przykładach 46-50 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 45.
P r z y k ł a d 46
Kwas trans-7-{[3-(2-hydroksyfenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,85 (s, 3H),
2,31 (t, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H);
MS 353,9 (M-1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 47
Kwas trans-7-{[3-(3-hydroksymetylofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,41 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,13-6,25 (m, 1H), 4,70 (s, 2H),
3,92-4,02 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 1,18-1,39 (m, 4H); MS 368 (M-1).
P r z y k ł a d 48
Kwas trans-7-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (m, 3H), 4,80 (d, 1H), 6,15-6,28 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H),
2,87 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,48-1,72 (m, 4H), 1,19-1,42 (m, 4H).
P r z y k ł a d 49
Kwas trans-7-{[3-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (t, 2H),
2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
P r z y k ł a d 50
Kwas trans-7-[metanosulfonylo-(4-fenylobut-3-enylo)amino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (m, 5H), 6,46 (d, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,19 (t, 2H),
2,83 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H);
MS 353 (M+).
P r z y k ł a d 51
Kwas 7-{[3-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Uwodornienie
Roztwór kwasu trans-7-{[3-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}heptanowego (210 mg, 0,44 mmola) w MeOH (10 ml) dodano do 10% Pd/węgiel (200 mg). Mieszaninę umieszczono w urządzeniu do uwodorniania Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) i proces uwodornienia prowadzono przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit z udziałem MeOH i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii radialnej (2 mm obrotowa płytka, 20:80:0,1 objętość/objętość/objętość EtOAc/heksan/AcOH) otrzymano związek tytułowy (190 mg).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,81 (m, 5H),
2,28 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,32 (m, 4H);
MS 495 (M+18).
P r z y k ł a d y 52-54
Związki w przykładach 52-54 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 51.
P r z y k ł a d 52
Kwas 7-[metanosulfonylo(3-fenylopropylo)amino]heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,30 (m, 5H), 3,18 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (t, 2H),
2,34 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,48-2,72 (m, 4H), 1,09-1,42 (m, 4H).
P r z y k ł a d 53
Kwas 7-[metanosulfonylo(3-m-tolilopropylo)amino]heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,94-7,21 (m, 4H), 3,18 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H),
2,34 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 5H), 1,23-1,40 (m, 5H).
P r z y k ł a d 54
Kwas 7-{[3-(3,5-difluorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-6,78 (m, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,37 (t, 2H),
1,92 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,18-1,42 (m, 4H).
P r z y k ł a d 55
Kwas 7-{[4-(1-hydroksy-3-fenylopropylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Reakcja Grignarda
7-{[4-(1-Hydroksy-3-fenylopropylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanian etylu
Roztwór 7-[(4-formylobenzylo)-metanosulfonyloamino]heptanianu etylu (200 mg, 0,54 mmola) w CH2Cl2 (2,5 ml) ochłodzono do 0°C, wkroplono chlorku fenyloetylomagnezu (0,6 ml, 1M THF, 0,6 mmola)
PL 192 670 B1 i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano wody i HCl (1N) i roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto wodą (1x), następnie solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc/heksany do 40% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu A (40 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,13-7,40 (m, 7H), 4,65-4,73 (m, 1H), 4,32-4,46 (m, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,00-3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,81 (m, 1H), 1,96-2,34 (m, 4H), 1,15-1,70 (m, 12H);
MS 493 (M+18).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas 7-{[4-(1-hydroksy-3-fenylopropylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano związek tytułowy z etapu A i otrzymano związek tytułowy (11 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,15-7,38 (m, 7H), 4,31-4,50 (m, 2H), 3,02-3,35 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 1H), 1,96-2,33 (m, 4H), 1,12-1,61 (m, 8H).
P r z y k ł a d y 56-58
Związki w przykładach 56-58 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 55.
P r z y k ł a d 56
Kwas 7-{[4-(1-hydroksypentylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,25 (m, 4H), 4,66 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,85-1,61 (m, 2H), 1,55-1,12 (m, 13H), 0,90-0,82 (m, 3H);
MS 417 (399+18).
P r z y k ł a d 57
Kwas 7-{[4-(1-hydroksy-2-fenyloetylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,35 (m, 9H), 4,85-4,97 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,14-1,32 (m, 4H);
MS 451 (M+18).
P r z y k ł a d 58
Kwas 7-{[2'-(1-hydroksyheksylo)bifenyl-4-ilometylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,55-7,62 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 7H), 4,74 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,12-3,28 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 3H), 1,43-1,75 (m, 6H), 1,05-1,32 (m, 11H), 0,80 (t, 3H);
MS 507 (M+18).
P r z y k ł a d 59 trans-N-[3-(3,5-Dichlorofenylo)allilo]-N-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)heksylo]metanosulfonoamid (związek porównawczy)
Etap A: Alkilowanie trans-N-(6-Cyjanoheksylo)-N-[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonoamid
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie A przykładu 1, w temperaturze pokojowej trans-N-[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonoamid (500 mg, 2,45 mmola) alkilowano 7-bromoheptanonitrylem (781 mg, 2,94 mmola) przez 24 godziny i otrzymano związek tytułowy z etapu A (760 mg).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,26 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H),
2,88 (s, 3H), 2,36 (t, 2H), 1,68-1,35 (m, 8H).
Etap B: Wytwarzanie tetrazolu trans-N-[3-(3,5-Dichlorofenylo)allilo]-N-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)heksylo]metanosulfonoamid
Do roztworu trans-N-(6-cyjanoheksylo)-N-[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonoamidu (59A) (199 mg, 0,52 mmola) w toluenie (4 ml) dodano azydku trimetylosililu (0,136 ml, 1,026 mmola) i tlenku dibutylocyny (38 mg, 0,15 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym rozcieńczono ją CH2Cl2 i roztwór organiczny przemyto kolejno HCl (1N, 1x), wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii radialnej (CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2) i otrzymano związek tytułowy (120 mg).
PL 192 670 B1 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,26 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,83 (t, 2H), 1,62 (t, 2H), 1,38 (m, 4H);
MS 132 (M+).
P r z y k ł a d y 60 i 61
Związki z przykładów 60 i 61 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 59.
P r z y k ł a d 60
N-(4-Butylobenzylo)-N-[6-(2H-tetrazol-5-ilo)heksylo]metanosulfonoamid 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,26-7,17 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,81 (s, 3H),
2,59 (t, 2H), 1,88 (t, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H);
MS 394 (M+1).
P r z y k ł a d 61
N-[2-(3,5-Dichlorofenoksy)etylo]-N-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)heksylo]metanosulfonoamid (związek porównawczy) 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 4H);
MS 436 (M+).
P r z y k ł a d 62
Kwas 7-[(2'-hydroksymetylobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Redukcja
7-[(2'-Hydroksymetylobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanian etylu
W temperaturze -78°C do roztworu 7-{[2'-(1-formylo)bifenyl-4-ilometylo}heptanianu etylu (415 mg, 0,95 mmola) w MeOH (4 ml) dodano borowodorku sodu (37 mg, 0,95 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C przez 1,5 godziny, dodano do niej wody, po czym rozcieńczono ją CH2Cl2 i roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc/heksany do 50% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu A (397 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55-7,62 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,19-1,70 (m, 11H);
MS 465 (M+18).
Etap B: Hydroliza
Kwas 7-[(2'-hydroksymetylobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano związek tytułowy z etapu A i otrzymano związek tytułowy (300 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,59 (m, 1H), 7,22-7,43 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 4H);
MS 437 (M+18).
P r z y k ł a d 63
Kwas 7-(bifenyl-4-ilometylometanosulfonyloamino)heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Sprzęganie Suzuki
7-(Bifenyl-4-ilometylometanosulfonyloamino)heptanian etylu
Do roztworu 7-{[4-jodobenzylo]metanosulfonyloamino}heptanianu etylu (415 mg, 0,89 mmola) w toluenie (37 ml) i EtOH (7 ml) dodano tetrakis(trifenylfosfina)palladu(0) (102 mg, 0,09 mmola), wodnego roztworu Na2CO3 (0,9 ml, 1M) i kwasu fenyloboronowego (216 mg, 1,77 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym roztwór rozcieńczono EtOAc i przemyto kolejno wodą (2x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii radialnej (10% EtOAc/heksany do 30% EtOAC/heksany) otrzymano związek tytułowy z etapu A (298 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62-7,30 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H);
MS 418,3 (M+).
Etap B: Hydroliza
Kwas 7-(bifenyl-4-ilometylometanosulfonyloamino)heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano związek tytułowy z etapu A (298 mg, 0,71 mmola) i otrzymano związek tytułowy (200 mg).
PL 192 670 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62-7,30 (m, 9H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,58 (m, 4H);
MS 407 (M+18).
P r z y k ł a d 64
Kwas 7-[(2'-formylobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Sprzęganie Suzuki
7-{[2'-(1-Formylobifenyl-4-ilometylo]}heptanian etylu
Do roztworu 7-{[4-jodobenzylo]metanosulfonyloamino}heptanianu etylu (345 mg, 0,74 mmola) w toluenie (30 ml) i EtOH (6 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (85 mg, 0,07 mmola), Na2CO3 (0,8 ml, 1M) i kwasu 2-formylobenzenoboronowego. Po 3 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, roztwór rozcieńczono EtOAc i przemyto kolejno wodą (2x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii radialnej iotrzymano 7-{[2'-(1-formylo)bifenyl-4-ilometylo]}heptanian etylu (320 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35-7,70 (m, 7H), 4,46 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,19-3,28 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,50-1,62 (m, 5H), 1,20-1,35 (m, 6H);
MS 463 (M+18).
Etap B: Hydroliza
Kwas 7-[(2'-formylobifenyl-4-ilometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano 7-{[2'-(1-formylo)bifenyl-4-ilo-metylo]}heptanian etylu (75 mg, 0,172 mmola) i otrzymano związek tytułowy (55 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52-7,37 (m, 6H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (m, 4H).
P r z y k ł a d 65
Kwas 7-{[4-(3-hydroksymetylotiofen-2-ylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Sprzęganie Suzuki
7-{[4-(3-Formylotiofen-2-ylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanian etylu
Do roztworu 7-{[4-jodobenzylo]metanosulfonyloamino}heptanianu etylu (371 mg, 0,79 mmola) w toluenie (33 ml) i EtOH (6,5 ml) dodano tetrakis(trifenylfosfina)palladu(0) (91 mg, 0,08 mmola), Na2CO3 (0,87 ml, 1M) i kwasu 5-formylo-2-tiofenoboronowego (247 mg, 1,58 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym roztwór rozcieńczono EtOAc i roztwór organiczny przemyto kolejno wodą (2x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii radialnej (25% EtOAc/heksany do 50% EtOAc/heksany) otrzymano związek tytułowy z etapu A (75 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 7,44-7,60 (m, 5H), 7,21-7,31 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H);
MS 452 (M+).
Etap B: Redukcja
7-{[4-(3-Hydroksymetylotiofen-2-ylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanian etylu
W temperaturze -78°C do roztworu związku tytułowego z etapu A (70 mg, 0,16 mmola) w MeOH (1 ml) dodano borowodorku sodu (6,0 mg, 0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C przez 2 godziny, po czym dodano wody, rozcieńczono ją CH2Cl2 i roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek 65B (62 mg), który stosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,52 (m, 6H), 4,68 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 1,82 (bs, 1H), 1,18-1,60 (m, 11H).
Etap C: Hydroliza
Kwas 7-{[4-(3-hydroksymetylotiofen-2-ylo)benzylo]metanosulfonyloamino)heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano związek tytułowy z etapu B (60 mg, 0,13 mmola) i otrzymano związek tytułowy (29 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,52 (m, 7H), 4,68 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,33 (m, 4H);
MS 443 (M+18).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 66
Kwas 7-[(4-heksanoilobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy)
Roztwór kwasu 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo)metanosulfonyloamino}heptanowego (88 mg, 0,21 mmola) i odczynnika Dessa-Martina (145 mg, 0,34 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, dodano roztworu tiosiarczanu sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano do całkowitego rozpuszczenia substancji stałych. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2x), roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii radialnej (CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2) otrzymano związek tytułowy (93,6 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,15-1,40 (m, 8H), 0,85-0,95 (m, 3H).
P r z y k ł a d 67
Kwas (4-{2-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]etylo}fenylo)octowy
Etap A: Alkilowanie
Ester metylowy kwasu (4-{2-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]etylo}fenylo)octowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu [4-[2-metanosulfonyloaminoetylo]fenylo]octowego (38 mg, 0,14 mmola), 1-bromometylo-4-butylobenzenu (35 mg, 0,15 mmola), K2CO3 (25 mg, 0,182 mmola) i acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodnego roztworu HCl (2 ml, 1N) i EtOAc (30 ml). Roztwór organiczny wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (30% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu A.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,05 (m, 8H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Etap B: Hydroliza
Kwas (4-{2-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]etylo}fenylo)octowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano związek tytułowy z etapu A i otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
P r z y k ł a d 68
Kwas 7-[[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo](propano-1-sulfonylo)amino]heptanowy
Etap A: Aminowanie redukcyjne
7-{[4-(1-Hydroksyheksylo)benzylo]amino}heptanian metylu
Roztwór chlorowodorku estru metylowego kwasu 7-aminoheptanowego (1,57 g, 8,02 mmola), 4-(1-hydroksyheksylo)benzaldehydu (1,98 g, 9,63 mmoli), octanu sodu (1,32 g, 16,05 mmoli) i NaBH3CN (605 mg, 9,63 mmola) w MeOH (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią i rozcieńczono EtOAc. Roztwór przemyto kolejno NaHCO3 (1x), wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (1% MeOH/CHCl3 do 5% MeOH/CHCl3) i otrzymano 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]amino}heptanian metylu (1,28 g).
Etap B: Wytwarzanie amidu
Ester metylowy kwasu 7-[[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo](propano-1-sulfonylo)amino]heptanowego
Roztwór 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]amino}heptanianu metylu (82,2 mg, 0,235 mmola), chlorku 1-propanosulfonylu (29,1 pl, 0,259 mmola) i 4-metylomorfoliny (28,5 pl, 0,259 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano dodatkową ilość chlorku 1-propanosulfonylu (14,5 pl) i 4-metylomorfoliny (14,3 pl) i mieszaninę mieszano przez 5 dni. Roztwór organiczny przemyto kolejno 5,5% HCl, wodą, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i otrzymano ester metylowy kwasu 7[[4-(1-hydroksyheksylo)-benzylo](propano-1-sulfonylo)amino]heptanowego, który wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap C: Hydroliza
Kwas 7-[[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo](propano-1-sulfonylo)amino]heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin zhydrolizowano ester metylowy kwasu 7-[[4-(1-hydroksyheksylo)-benzylo](propano-1-sulfonylo)amino]heptanowego i otrzymano związek tytułowy (43 mg) w postaci oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,22 (d, 2H), 7,11-7,00 (d, 2H), 4,61 (q, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,81-1,43 (m, 10H), 1,41-1,22 (m, 8H), 1,31-0,81 (m, 6H);
PL 192 670 B1
MS 440 (M-1).
P r z y k ł a d 69
Kwas 7-[metanosulfonylo(4-fenylotiofen-2-ylometylo)amino]heptanowy (związek porównawczy)
Związek tytułowy wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 68.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 6H), 4,65 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 4H);
MS 394 (M-1).
P r z y k ł a d 70
Kwas 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]propionyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Wytwarzanie amidu
7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]propionyloamino}heptanian metylu
Roztwór 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]amino}heptanianu metylu (314 mg, 0,90 mmola), kwasu propionowego, (73,02 mg, 0,99 mmola) i DCC (203,6 mg, 0,99 mmola) w CH2Cl2 (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Substancje stałe odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano EtOAc i substancje nierozpuszczalne odsączono. Roztwór organiczny przemyto kolejno wodnym roztworem HCl (5,5%, 1x), wodą (1x), wodnym roztworem NaHCO3 i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i otrzymano 7-{[4-(1hydroksyheksylo)benzylo]propionyloamino}heptanian metylu (403 mg) w postaci oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap B: Hydroliza
Kwas 7-{[4-1-hydroksyheksylo)benzylo]propionyloamino}heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin zhydrolizowano 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]propionyloamino}-heptanian metylu (365 mg, 0,90 mmola) i otrzymano związek tytułowy (254 mg) w postaci oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,11 (m, 4H), 4,43-4,66 (m, 3H), 3,33 (t, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,25-2,47 (m, 4H), 1,02-1,87 (m, 19H), 0,86 (m, 3H);
MS 391,4 (M+).
P r z y k ł a d y 71 i 72
Związki z przykładów 71 i 72 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 70.
P r z y k ł a d 71
Kwas 7-{butyrylo-[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]amino}heptanowy (związek porównawczy) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,21 (d, 2H), 7,15-7,02 (d, 2H), 4,60 (q, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,41-2,20 (t, 2H), 1,85-1,55 (m, 10H), 1,45-1,22 (m, 8H), 1,01-0,85 (m, 6H);
MS 404 (M-1).
P r z y k ł a d 72
Kwas 7-[(4-butylobenzylo)propionyloamino]heptanowy 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,21 (d, 2H), 7,10-7,00 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,22 (m, 8H), 1,20 (t, 3H), 0,95 (t, 3H);
MS 348 (M+).
P r z y k ł a d 73
Kwas 7-[metanosulfonylo-(4-fenyloetylobenzylo)amino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Alkilowanie
Ester etylowy kwasu trans-7-[metanosulfonylo-(4-styrylobenzylo)amino]heptanowego
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie A przykładu 1, w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin alkilowano 7-aminoheptanian etylu (502 mg, 2 mmole) trans-4-chloro-metylostylbenem (502,7 mg, 2,2 mmola) i otrzymano ester etylowy kwasu trans-7-[metanosulfonylo-(4styrylobenzylo)amino]heptanowego (0,90 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,15-1,32 (m, 7H).
PL 192 670 B1
Etap B: Uwodornienie
Ester etylowy kwasu 7-[metanosulfonylo-(4-fenyloetylobenzylo)amino]heptanowego
Roztwór estru etylowego kwasu trans-7-[metanosulfonylo-(4-styrylobenzylo)amino]heptanowego (0,60 g) w MeOH (5 ml) i EtOAc (50 ml) dodano do 10% Pd/węgiel (0,2 g). Mieszaninę umieszczono w urządzeniu do uwodorniania Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) i proces uwodornienia prowadzono przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono pod próżnią i otrzymano ester etylowy kwasu 7-[metanosulfonylo-(4-fenyloetylobenzylo)amino]heptanowego (0,60 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,30-1,19 (m, 7H).
Etap C: Hydroliza estru
Kwas 7-[metanosulfonylo-(4-fenyloetylobenzylo)amino]heptanowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano ester etylowy kwasu 7-[metanosulfonylo-(4-fenyloetylobenzylo)amino]heptanowego (600 mg) i otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 4H).
P r z y k ł a d 74
Kwas trans-4-{2-[metanosulfonylo-(3-fenyloallilo)amino]etoksy}benzoesowy (związek porównawczy)
Etap A: Alkilowanie
Ester metylowy kwasu trans-4-{2-[metanosulfonylo-(3-fenyloallilo)amino]etoksy}benzoesowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 4-(2-metanosulfonyloaminoetoksy)benzoesowego (62 mg, 0,23 mmola) w DMF (10 ml) w temperaturze 0°C wkroplono bis(trimetylosililo)amidek sodu (1,0M w THF, 0,24 ml, 0,24 mmola). Po 20 minutach dodano bromku cynamoilu (51 mg, 0,26 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano wodnego roztworu 1N HCl i produkt wyekstrahowano EtOAc. Roztwór organiczny przemyto 1N HCl (3x), a następnie solanką. Roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii radialnej (20% EtOAc w heksanach) otrzymano ester metylowy kwasu trans-4-{2[metanosulfonylo-(3-fenyloallilo)amino]etoksy}benzoesowego (70 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 6,88 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 2,95 (s, 3H).
Etap B: Hydroliza
Kwas trans-4-{2-[metanosulfonylo-(3-fenyloallilo)amino]etoksy}benzoesowy
Sposobem analogicznym do procedury opisanej w etapie B przykładu 1, zhydrolizowano ester metylowy kwasu trans-4-{2-[metanosulfonylo-(3-fenylallilo)amino]etoksy}benzoesowego (60 mg) i otrzymano związek tytułowy (35 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,19 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,98 (s, 3H);
MS 375 (M+).
Przepis A1
N-(4-Butylobenzylo)metanosulfonoamid
Etap A: Redukcja nitrylu
4-Butylobenzyloamina
Roztwór 4-butylobenzonitrylu (3,63 g, 22,8 mmola) w THF (10 ml) umieszczono w trójszyjnej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w kolumnę Vigreux i krótką nasadkę destylacyjną. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w ciągu 15 minut wkroplono kompleks BH3-siarczek metylu (2,0M w THF, 15 ml, 30 mmoli). Z mieszaniny reakcyjnej w ciągu 1 godziny oddestylowano siarczek metylu i roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Przez wkraplacz dodano powoli wodnego roztworu HCl (6N, 25 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano porcjami NaOH (7,0 g). Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc (3x) i roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Produkt (4,01 g) wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
PL 192 670 B1
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidów
Do roztworu 4-butylbenzyloaminy (4,01 g, 24,6 mmola) w CH2Cl2 (75 ml) wkroplono pirydynę (4,0 ml, 49 mmoli), a następnie chlorek metanosulfonylu (2,5 ml, 32,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i dodano wody. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2 (2x) i roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (2:1 do 1:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (3,4114 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Sposobem analogicznym, z odpowiednich związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu A1, otrzymano następujące związki.
Przepis A2
N-[2-(3,5-Dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonoamid
Przepis A3
N-[2-(3-Chlorofenoksy)etylo]metanosulfonoamid
Przepis A4
4-Jodobenzylometanosulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono z 4-jodobenzyloaminy sposobem analogicznym do etapu B przepisu A1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,82 (bs, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,87 (s, 3H).
Przepis A5
N-[3-(2-Chlorofenylo)propylo]metanosulfonoamid
Przepis B1
7-{[4-Jodobenzylo]metanosulfonyloamino}heptanian etylu
Analogicznie do procedury opisanej w etapie A przykładu 1, alkilowano 4-jodobenzylometanosulfonoamid (2,67 g, 8,59 mmola) 7-bromoheptanianem etylu (2,00 g, 8,44 mmola), w 50°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i otrzymano związek tytułowy (3,61 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,31 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,42-1,65 (m, 5H), 1,15-1,35 (m, 6H);
MS 468 (M+).
Sposobem analogicznym, z odpowiednich związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury z przepisu B1, z podanymi zmianami temperatury i czasu reakcji, otrzymano następujące związki.
Przepis B2
Ester etylowy kwasu 7-(allilometanosulfonyloamino)heptanowego
Jak opisano w przepisie B1: czas reakcji 24 godziny, w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,71-5,81 (m, 1H), 5,16-5,24 (m, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,21 (t, 2H), 1,47-1,58 (m, 4H), 1,22-1,34 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).
Przepis B3
Ester etylowy kwasu 7-(but-3-enylometanosulfonyloamino)heptanowego
Jak opisano w przepisie B1: 90°C przez 24 godziny.
Przepis B4
N-(6-Cyjanoheksylo)metanosulfonoamid
Jak opisano w przepisie B1: 90°C przez 24 godziny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,24 (m, 1H), 3,11 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 1,70-1,37 (m, 8H);
MS 222 (M+18).
Przepis C1
Ester metylowy kwasu 5-(3-metanosulfonyloaminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Etap A
Ester metylowy kwasu 5-(3-metanosulfonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego (1,66 g, 8,0 mmoli), N-prop-2-ynylometanosulfonoamidu (1,09 g, 8,2 mmola), Et3N (1,7 ml, 12,1 mmola) i CH3CN (30 ml) dodano Pd(PPh3)4 (462 mg, 0,4 mmola), a następnie Cul (76 mg, 0,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20% EtOAc w heksanach do 33% EtOAc w heksanach) i otrzymano ester metylowy kwasu 5-(3-metanosulfonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego, w postaci jasnożółtej substancji stałej (1,1 g).
PL 192 670 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,10 (s, 3H);
MS 274 (M+1).
Etap B: Uwodornianie
Roztwór estru metylowego kwasu 5-(3-metanosulfonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego (3,0 g, 10,9 mmola) w EtOAc (100 ml) i MeOH (50 ml) uwodorniono 10% Pd/C (680 mg) pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) przez 7 godzin. Roztwór przesączono przez wkładkę filtracyjną z celitu z udziałem MeOH, zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (2,95 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (q, 2H), 2,93 (m, 5H), 1,96 (m, 2H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu C1, wytworzono następujące związki.
Przepis C2
N-[3-(3-Chlorofenylo)propylo]metanosulfonoamid
Przepis C3
N-[3-(3-Trifluorometylofenylo)propylo]metanosulfonoamid
Przepis D1
1-Bromometylo-4-butylobenzen
Przez roztwór (4-butylofenylo)metanolu (10,0 g, 60,9 mmola) w CH2Cl2 (100 ml) przepuszczano przez 15 minut gazowy HBr. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 45 minut i wlano ją do wody z lodem. Roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2 (2x), wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu D1, wytworzono następujący związek.
Przepis D2
1-Bromometylo-4-izopropylobenzen 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
Przepis E1
4'-Bromometylo-2-chlorobifenyl
Etap A: Sprzęganie Suzuki
4'-Metylo-2-chlorobifenyl
Do roztworu 2-chlorojodobenzenu (1,315 g, 5,514 mmola) w toluenie (98 ml) i EtOH (20 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (637 mg, 0,551 mmola), Na2CO3 (5 ml, 1M) i kwasu 4-metylobenzenoboronowego (1,5 g, 11,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym oziębiony roztwór rozcieńczono EtOAc i roztwór organiczny przemyto kolejno wodą (2x) i solanką (1x). Roztwór ten wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (heksany do 10% EtOAC/heksany) i otrzymano 4'-metylo-2-chlorobifenyl (1,08 g).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,49-7,21 (m, 8H), 2,39 (s, 3H).
Etap B: Bromowanie benzylowe
Mieszaninę 4'-metylo-2-chlorobifenylu (1,08 g, 5,33 mmola), NBS (1,14 g, 6,40 mmola) i AlBN (175 mg, 1,06 mmola) w CCl4 (37 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 i roztwór organiczny przemyto kolejno wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (2x), wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (heksany do 5% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy (920 mg).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,63-7,25 (m, 8H), 4,56 (s, 2H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu E1, wytworzono następujące związki.
Przepis E2
4'-Bromometylo-2-trifluorometylobifenyl
Przepis E3
4'-Bromometylo-2,6-dichlorobifenyl
PL 192 670 B1
Przepis F1
Ester metylowy kwasu (3-bromometylofenylo)octowego
Roztwór estru metylowego kwasu m-tolilooctowego (11,41 g, 69,49 mmola), N-bromoimidu kwasu bursztynowego (12,59 g, 70,73 mmola), AlBN (100 mg) w CCl4 (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodnego roztworu NaHCO3 (nasycony). Roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2 (2x), a roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany do 9:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy, w postaci klarownej i bezbarwnej cieczy (11,99 g).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7,27 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu F1, wytworzono następujący związek.
Przepis F2
2-(4-Bromometylofenylo)pirydyna
Przepis G1
Bromek 4-[(1-acetyloksy)heksylo]benzylu
Etap A: Reakcja Grignarda i zabezpieczanie
4-[(1-Acetyloksy)heksylo]toluen
W temperaturze 0°C do p-tolilobenzaldehydu (5,0 ml, 42,4 mmola) w THF (50 ml) dodano powoli bromku pentylomagnezu (2,0M w Et2O, 25 ml, 50 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 3 godziny. Następnie dodano wodnego roztworu 1N HCl i roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką , wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (35 ml) i dodano Ac2O (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny i rozcieńczono ją wodą. Produkt wyekstrahowano EtOAc (3x), roztwór organiczny przemyto 1N HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc/heksany) i otrzymano 4-[(1-acetyloksy)-heksylo]toluen (2,082 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,28 (m, 4H), 5,69 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H);
MS 252 (M+18).
Etap B: Bromowanie benzylowe
Mieszaninę 4-[(1-acetyloksy)heksylo]toluenu (2,082 g, 8,89 mmola), NBS (1,58 g, 8,89 mmola) i AlBN w CCl4 jako katalizator (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto wodnym roztworem NaHCO3 (nasyconym), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% EtOAc/heksąny) i otrzymano związek tytułowy (2,67 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,40 (m, 4H), 5,70 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu G1, wytworzono następujący związek.
Przepis G2
Octan 1-(5-bromometylotiofen-2-ylo)heksylu
Przepis H1 trans-1-(3-Bromopropenylo)-3,5-dichlorobenzen
Etap A: Reakcja Grignarda
1-(3,5-Dichlorofenylo)prop-2-en-1-ol
Roztwór 3,5-dichlorobenzaldehydu (7,5 g, 43 mmole) w THF (75 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono bromek winylomagnezu (1M w THF, 48 ml, 48 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, po czym dodano wodnego roztworu HCl (1N) i EtOAc. Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc, roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostał o ść wykorzystano w nastę pnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap B: Bromowanie
Pozostałość wytworzoną w etapie A rozpuszczono w Et2O i przez roztwór wolno przepuszczano gazowy HBr w ciągu około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i dodano wody i EtOAc. Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc, roztwór organiczny wysuPL 192 670 B1 szono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany) otrzymano związek tytułowy (6,91 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu H1, wytworzono następujący związek.
Przepis H2 trans-1-(3-Bromopropenylo)-3,5-difluorobenzen 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,83-6,95 (m, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,34-6,45 (m, 1H), 4,10 (d, 2H).
Przepis I1
Bromek 4-izobutylobenzylu
Etap A: Redukcja (4-Izobutylofenylo)metanol
W temperaturze 0°C do roztworu kwasu 4-izobutylobenzoesowego (5,34 g, 30 mmoli) w THF (50 ml) wkroplono roztwór wodorku glinowo-litowego (30 ml, 1M w THF, 30 mmoli). Usunięto łaźnię z lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wlano ją ostrożnie do mieszaniny lodu i wodnego roztworu HCl (10 ml, 6N). Produkt wyekstrahowano EtOAc, roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i otrzymano (4-izobutylofenylo)metanol, który wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,46 (d, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,89 (d, 6H).
Etap B: Bromowanie
Przez roztwór (4-izobutylofenylo)metanolu (5 g, 28 mmoli) w Et2O (50 ml) przepuszczano przez 10-15 minut gazowy HBr. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i wylano ją na lód (100 g), po czym dodano Et2O, roztwór organiczny przemyto solanką (2x), wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (6 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,84 (m, 1H), 0,89 (d, 6H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu I1, wytworzono następujące związki.
Przepis I2
1-(Bromoetylo)-4-(fenylometylo)benzen
Przepis J1
Kwas 7-[(4-formylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Etap A:
1-Bromometylo-4-winylobenzen
W temperaturze 0°C do roztworu trifenylfosfiny (28,87 g, 110,1 mmola) w CH2Cl2 (260 ml) dodano powoli bromu (16,4 g, 103 mmole). Po 10 minutach dodano alkoholu 4-winylobenzylowego (12,5 g, 93,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym przemyto ją wodą (1x), a następnie solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt utarto z eterem naftowym (3x) i eterowy roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (heksany) i otrzymano bromek 4-winylobenzylu (6,23 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,45 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,50 (s, 2H).
Etap B: Alkilowanie
7-[(4-Winylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanian etylu
Zgodnie z procedurą opisaną w przepisie B1, 7-metanosulfonyloaminoheptanian etylu (2,30 g, 9,02 mmola) alkilowano bromkiem 4-winylobenzylu (1,77 g, 9,02 mmola), przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i otrzymano, po przeprowadzonej chromatografii rzutowej (10% EtOAc/heksany do 50% EtOAc/heksany) 7-[(4-winylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanian etylu (2,21 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,45 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 1,15-1,64 (m, 11H);
MS 385 (M+18).
PL 192 670 B1
Etap C: Utlenianie
Do roztworu N-tlenku N-metylomorfoliny (1,47 g, 12,5 mmola) w wodzie (45 ml) dodano roztworu 7-[(4-winylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanianu etylu (2,2 g, 6,0 mmoli) w dioksanie (45 ml). Dodano tetratlenku osmu (4,6 ml, 2,5% wagowego w 2-metylo-2-propanolu) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję zatrzymano przez dodanie 1N HCl (50 ml) i roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną przemyto wodą (1x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 35% wodnym THF (100 ml) i dodano NalO4 (1,41 g, 6,59 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozcieńczono ją EtOAc i wodą. Roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (1,9 g), który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,0 (s, 1H), 7,82-7,90 (d, 1H), 7,50-7,59 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 6H), 1,18-1,30 (m, 3H);
MS 387 (M+18).
Przepis K1
Ester etylowy kwasu (4-metanosulfonyloaminobutoksy)octowego
Etap A: Alkilowanie
Ester etylowy kwasu (4-bromobutoksy)octowego
Roztwór glikolanu etylu (4,6 g, 44 mmole) w DMF (50 ml) ochłodzono do 0°C i powoli dodano bis(trimetylosililo)amidku sodu (1,0M w THF, 53 ml, 53 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut i dodano 1,4-dibromobutanu (5,6 ml, 48,4 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 24 godziny, dodano Et2O i roztwór organiczny przemyto kolejno HCl (1N, 3x), wodą (3x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Próby destylacji pod próżnią doprowadziły do usunięcia większości zanieczyszczeń i otrzymania mieszaniny produktu i 1,4-dibromobutanu (3,539 g). W wyniku chromatografii rzutowej tych związków (9:1 heksany:EtOAc) otrzymano ester etylowy kwasu (4-bromobutoksy)octowego (1,862 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,26 (t, 3H);
MS 239,1 (M+).
Etap B: Alkilowanie
Do mieszaniny NaH (60% w oleju, 167 mg, 4,18 mmola) i DMF (10 ml) dodano roztworu metanosulfonoamidu (398 mg, 4,18 mmola) w DMF (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Dodano roztworu estru etylowego kwasu (4-bromobutoksy)octowego (1,000 g, 4,182 mmola) w DMF (10 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 21 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny dodano wody i roztwór wodny zakwaszono stężonym HCl do pH = 2. Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc (4x), roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (60% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy (181 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,90 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,26 (t, 3H);
MS 254,1 (M+1).
Przepis L1
1-(2-Bromoetoksy)-3,5-dichlorobenzen
Do roztworu NaOH (2,45 g, 61,3 mmola) w wodzie (20 ml) dodano 3,5-dichlorofenolu (5 g, 30,7 mmola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i ochłodzono go do temperatury pokojowej. Dodano dibromoetanu (11,52 g, 61,3 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Ochłodzony roztwór rozcieńczono EtOAc, a roztwór organiczny przemyto kolejno HCl (1N, 1x), wodą (1x) i solanką (1x), następnie go wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany do 5% EtOAc w heksanach) otrzymano związek tytułowy (3,79 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
Sposobem analogicznym, z właściwych związków wyjściowych i z użyciem ogólnej procedury według przepisu L1, wytworzono następujące związki.
Przepis L2
1-(2-Bromoetoksy)-3,5-dimetylobenzen
PL 192 670 B1
Przepis L3
1-(2-Bromoetoksy)-3,5-dimetoksybenzen
Przepis M1
4-(1-Hydroksyheksylo)benzaldehyd
Roztwór 4-dietoksymetylobenzaldehydu (0,300 ml, 1,51 mmola) w THF (3 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono bromek pentylomagnezu (3,0 ml, 2,0M w THF, 6 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i ogrzano ją do temperatury pokojowej. Dodano nasyconego wodnego roztworu NH4Cl i roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 10% wodnym roztworze acetonu (50 ml) i dodano wilgotnej żywicy Amberlyst-15 (1,5 g). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny i żywicę odsączono przez celit. Roztwór zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (4:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy (1,15 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,87 (m, 3H).
Przepis N1
1- (3-Bromopropylo)-3-chlorobenzen
Etap A: Redukcja
3-(3-Chlorofenylopropan-1-ol
Zawiesinę wodorku glinowo-litowego (2,08 g, 54,7 mmola) w THF (100 ml) ochłodzono do -78°C i wkroplono roztwór kwasu 3-chlorocynamonowego (5,00 g, 27,4 mmola) w THF (25 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 6 godzinach zatrzymano reakcję przez dodanie dziesięciowodnego siarczanu sodu i mieszaninę mieszano przez noc. Substancje stałe odsączono z udziałem EtOAc i roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano 3-(3-chlorofenylo)propan-1-ol (5,17 g) w postaci oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,07 (m, 4H), 5,06 (bs, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Etap B: Bromowanie
Roztwór 3-(3-chlorofenylo)propan-1-olu (12,54 g, 73,6 mmola) i N,N'-karbonylodiimidazolu (13,12 g, 81 mmoli) w CH3CN mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano bromku allilu (53,43 g, 442 mmole) mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i dodano solanki i EtOAc. Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc i roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej otrzymano związek tytułowy z wydajnością około 85%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,09 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,15 (t, 2H).
Przepis O1
Bromek 2-indanyloetylu
Etap A: Redukcja
2- lndanyloetanol
Do roztworu kwasu 2-indanyloctowego (2,5 g, 14 mmoli) w Et2O dodano powoli wodorku glinowo-litowego (1M w Et2O, 14 ml, 14 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Dodano wody i EtOAc, a następnie roztwór organiczny przemyto wodą (2x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano 2-indanyloetanol (2,1 g), który wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,08-7,24 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 1,80 (m, 2H);
MS 180 (M+18).
Etap B: Bromowanie
Bromek 2-indanyloetylu
Do roztworu 2-indanyloetanolu (2,0 g, 12,3 mmola) w acetonitrylu dodano N,N-karbonylodiimidazolu (2,0 g, 12,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano bromku allilu (8,93 g, 73,8 mmola). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 24 godziny, po czym wlano ją do wody. Roztwór wodny wyekstrahowano Et2O, fazę organiczną przemyto wodą (1x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (2,54 g).
PL 192 670 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,25 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,07 (m, 2H).
Przepis P1 trans-3-[(3,5-Dichlorofenylo)allilo]metanosulfonoamid
Mieszaninę metanosulfonoamidu (3,27 g, 34,4 mmola), bromku trans-(3,5-dichlorofenylo)allilu (1,83 g, 6,88 mmola), K2CO3 (0,95 g, 6,88 mmole) i CH3CN ogrzewano do 55°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do EtOAc i 1N HCl. Roztwór organiczny przemyto kilka razy 1N HCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (30% EtOAc/heksany do 40% EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy (1,40 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,00 (s, 3H).
Przepis Q1
Ester etylowy kwasu (4-metanosulfonyloaminofenylo)masłowego
Etap A: Estryfikacja
Ester etylowy kwasu 4-(4-aminofenylo)masłowego
Do roztworu kwasu 4-(4-aminofenylo)masłowego (6,0 g, 33,48 mmola) w EtOH dodano katalitycznej ilości kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym dodano HCl (5 ml, 6N) mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i dodano CH2Cl2 i wody. Wodnym roztworem nasyconego NaHCO3 uregulowano pH do wartości 7,0. Roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano ester etylowy kwasu 4-(4-aminofenylo)masłowego (1,53 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,66 (bs, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidów
Do roztworu estru etylowego kwasu 4-(4-aminofenylo)masłowego (1,50 g, 7,25 mmola) w CH2Cl2 dodano pirydyny (0,87 ml, 10,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano chlorku metanosulfonylu (913 mg, 7,97 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wlano ją do wody i dodano CH2Cl2. Za pomocą 1N HCl uregulowano pH do wartości 1,0, roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt wykrystalizował po odstaniu i otrzymano związek tytułowy (2,03 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,09-7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
Przepis R1
Ester etylowy kwasu [2-(2-metanosulfonyloaminoetylo)fenoksy]octowego
Etap A: Wytwarzanie sulfonoamidu
N-[2-(2-Metoksyfenylo)etylo]metanosulfonoamid
Do roztworu 2-metoksyfenyloetyloaminy (15,1 g, 100 mmoli) w CH2Cl2 (100 ml) dodano pirydyny (12,0 ml, 150 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano chlorku metanosulfonylu (12,6 g, 110 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano wody i warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2x), roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i solanką (1x), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano N-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]metanosulfonoamid (18,5 g).
Etap B: Demetylowanie
N-[2-(2-Hydroksyfenylo)etylo]metanosulfonoamid
Do roztworu N-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]metanosulfonoamidu (18,5 g, 80,8 mmola) w CH2Cl2 (200 ml) dodano tribromku boru (1,0M w CH2Cl2, 80,8 ml, 80,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wlano ją do wody (200 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2x), a roztwór organiczny przemyto wodą (1x) i wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano N-[2-(2-hydroksyfenylo)etylo]metanosulfonoamid (16,8 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,77 (s, 3H).
PL 192 670 B1
Etap C: Alkilowanie
Mieszaninę N-[2-(2-hydroksyfenylo)etylo]metanosulfonoamidu (4,3 g, 20 mmoli), Nal (1,2 g, 8,0 mmoli), K2CO3 (6,07 g, 44 mmole), bromooctanu etylu (3,34 g, 20 mmoli) i DMF (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę wlano do wody, a roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną przemyto wodą (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany do 7:3 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy (800 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,65 (s, 2H),
4,24 (q, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,27 (t, 3H);
MS 319 (M+18).
Przepis S1
Bromek 1-(3,5-dichlorofenylo)propylu
Etap A:
Kwas 3-(3,5-dichlorofenylo)akrylowy
Mieszaninę 3,5-dichlorobenzaldehydu (15,0 g, 85,7 mmola), kwasu malonowego (12,5 g, 120,2 mmola) i piperydyny (5 ml) ogrzewano w 100°C przez 2 godziny i w 150°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do 3N HCl (200 ml) i osad odsączono. Produkt oczyszczono drogą rekrystalizacji (100 ml gorącego EtOH) i otrzymano kwas 3-(3,5-dichlorofenylo)akrylowy (11,5 g).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (bs, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 2H), 6,72 (d, 1H).
Etap B: Uwodornianie
Kwas 3-(3,5-dichlorofenylo)propionowy
Do roztworu 10% Pd/C (1,5 g) w THF (200 ml) dodano kwasu 3-(3,5-dichlorofenylo)akrylowego (11,5 g). Mieszaninę uwodorniono we wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2), w ciągu 3 godzin. Katalizator odsączono na celicie, a roztwór organiczny zatężono pod próżnią i otrzymano kwas 3-(3,5-dichlorofenylo)propionowy (11,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-7,35 (m, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,66 (t, 2H).
Etap C: Redukcja
3-(3,5-Dichlorofenylo)propanol
Do roztworu kwasu 3-(3,5-dichlorofenylo)propionowego (2,19 g, 10 mmoli) w Et2O (50 ml) powoli dodano LiAlH4 (1M w Et2O, 10 ml, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i ostrożnie dodano 2N NaOH (1 ml) i wodnego nasyconego roztworu NH4Cl (3 ml). Roztwór przesączono przez celit i przesącz wysuszono nad MgSO4, po czym go przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (25% EtOAc/heksany) otrzymano 3-(3,5-dichlorofenylo)propanol (640 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,84 (m, 2H).
Etap D: Bromowanie
Do roztworu 3-(3,5-dichlorofenylo)propanolu (200 mg, 0,98 mmola) w CH2Cl2 (20 ml) dodano trifenylofosfiny (315 mg, 1,20 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkroplono brom (207 mg, 1,30 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, ogrzano ją do temperatury pokojowej, wlano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (heksany) i otrzymano związek tytułowy (134 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,13 (m, 2H).
Przepis T1
Ester metylowy kwasu 4-(2-metanosulfonyloaminoetoksy)benzoesowego
Etap A: Odbezpieczenie
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-aminoetoksy)benzoesowego
W temperaturze 0°C do roztworu estru metylowego kwasu 4-[2-(2,2-dimetylopropionyloamino)etoksy]benzoesowego (350 mg) w EtOH (6 ml) dodano stężonego HCl (3 ml). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i otrzymano chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-aminoetoksy)benzoesowego (266 mg), w postaci białej substancji stałej, którą wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 192 670 B1
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
W temperaturze 0°C do roztworu estru metylowego kwasu 4-(2-aminoetoksy)benzoesowego (266 mg, 1,15 mmola) i pirydyny (255 mg, 2,52 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (144 mg, 1,27 mmola). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano go przez 24 godziny, po czym dodano EtOAc, a organiczny roztwór przemyto HCl (1N, 2x) i solanką. Roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (240 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (fdd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 3H);
MS 274 (M+1).
Przepis U1
Ester metylowy kwasu 7-(4-butylofenyloamino)heptanowego
Postępując zgodnie z procedurą opisaną w etapie A przykładu 68, w wyniku redukcyjnego aminowania 4-butylobenzaldehydu (1,50 g, 9,26 mmola) chlorowodorkiem estru metylowego kwasu 7-aminoheptanowego (1,51 g, 7,72 mmola) otrzymano związek tytułowy (955 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,60 (m, 6H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (t, 3H);
MS 306 (M+1).
Przepis V1
Kwas [3-(metanosulfonyloaminometylo)fenoksy]octowy
Etap A: Wytwarzanie sulfonoamidu
N-(3-Metoksybenzylo)metanosulfonoamid
W temperaturze pokojowej do roztworu 3-metoksybenzyloaminy (5,000 g, 36,4 mmola) i trietylaminy (3,946 g, 39,0 mmoli) w THF (100 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (4,170 g, 36,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i części nierozpuszczalne odsączono. Roztwór organiczny zatężono z wytworzeniem żółtego oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (6:4 heksany:EtOAc do 1:1 heksany:EtOAc) i otrzymano N-(3-metoksybenzylo)metanosulfonoamid (7,431 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H);
MS 214 (M-1).
Etap B: Demetylowanie
N-(3-Hydroksybenzylo)metanosulfonoamid
W temperaturze 0°C do roztworu N-(3-metoksybenzylo)metanosulfonoamidu (12,000 g, 55,7 mmola) w CH2Cl2 (200 ml) powoli dodano roztworu BBr3 (1,0M w CH2Cl2, 111 ml, 111 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Ostrożnie dodano metanolu (100 ml) i roztwór zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (1:1 heksany:EtOAc) otrzymano N-(3-hydroksybenzylo)metanosulfonoamid (11,50 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,86 (s, 3H);
MS 201 (M+).
Etap C: Alkilowanie
Mieszaninę N-(3-hydroksybenzylo)metanosulfonoamidu (6,000 g, 29,82 mmola), bromooctanu metylu (4,562 g, 29,82 mmola), K2CO3 (4,121 g, 29,82 mmola) i acetonu (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 68 godzin. Substancje stałe odsączono i roztwór zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej, (1:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy (5,637 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,63 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,86 (s, 3H);
MS 274 (M+1).
Przepis W1
Ester etylowy kwasu [3-(metanosulfonyloaminometylo)fenylo]octowy
PL 192 670 B1
Etap A: Wytwarzanie estru
Ester etylowy kwasu (3-bromofenylo)octowego
Do roztworu kwasu 3-bromofenylooctowego (10,0 g, 46,5 mmola) w CH3CN (150 ml) dodano K2CO3 (7,39 g, 53,5 mmola), a następnie jodku etylu (5,6 ml, 70,0 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Substancje lotne usunięto pod próżnią i dodano wody. Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc (3x) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką. Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i otrzymano ester etylowy kwasu (3-bromofenylo)octowego (9,30 g) w postaci oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,56 (s, 2H),
1,24 (t, 3H).
Etap B: Wytwarzanie nitrylu
Ester etylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego
Mieszaninę estru etylowego kwasu (3-bromofenylo)octowego (9,15 g, 37,6 mmola), cyjanku miedzi (5,06 g, 56,5 mmola) i 1-metylo-2-pirolidynonu (80 ml) umieszczono w łaźni olejowej ogrzewanej do 120°C, poza osłoną ochronną. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 200°C przez 1 godzinę i dodano dodatkowej ilości cyjanku miedzi (na czubku łopatki). Po ogrzewaniu przez dodatkowe 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono ją EtOAc, roztwór organiczny przemyto roztworem woda/wodorotlenek amonu (2:1 v/v), do zaniku niebieskiej barwy roztworu wodnego. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (9:1 heksany:EtOAc) otrzymano ester etylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego (6,31 g) w postaci klarownego oleju, zestalającego się po odstaniu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,50 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,24 (t, 3H).
Etap C: Redukcja nitrylu
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (3-aminometylofenylo)octowego
W atmosferze azotu do mieszaniny 10% Pd/C (1,26 g) w EtOH (50 ml) dodano roztworu estru etylowego kwasu (3-cyjanofenylo)octowego (6,3 g, 33,29 mmola) w EtOH (50 ml). Dodano dodatkowego EtOH (150 ml), a następnie roztworu HCl w dioksanie (4M, 11,4 ml, 45,6 mmola). Mieszaninę uwodorniono na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 310 kPa (45 funtów/cal2) przez 20 godzin i katalizator odsączono na celicie. Roztwór zatężono i otrzymano ester etylowy kwasu (3-aminometylofenylo)octowego w postaci chlorowodorku (7,31 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42-7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,23 (t, 3H).
Etap D: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester etylowy kwasu [3-(metanosulfonyloaminometylo)fenylo]octowego
W temperaturze 0°C do roztworu chlorowodorku estru etylowego kwasu (3-aminometylofenylo)octowego (7,31 g, 34 mmole) i trietyloaminy (9,8 ml, 70 mmoli) w CH2Cl2 (100 ml) powoli dodano chlorku metanosulfonylu (2,6 ml, 34 mmole). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i dodano 1N roztworu wodnego HCl. Roztwór wodny wyekstrahowano CH2Cl2 (3x) i połączone ekstrakty przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (1:1 heksany:EtOAc) otrzymano tytułowy sulfonoamid (8,56 g), w postaci klarownego i bezbarwnego oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,21 (m, 4H), 4,70 (szeroki, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Dodatkowe ogólne procedury doświadczalne
Chromatografię średniociśnieniową przeprowadzano z użyciem Flash 40 Biotage System (Biotage Inc., Dyax Corp., Charlottesville, VA).
P r z y k ł a d y 75-110
Związki w przykładach 75-110 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich środków alkilujących i sulfonoamidów w etapie A alkilowania, z następującą po tym hydrolizą estru w etapie B, przy czym podano zmienione temperatury i czasy reakcji w etapie A.
P r z y k ł a d 75
Kwas 5-{3-[(6-chlorochinolin-2-ylometylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej i 24 godziny w 75°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,35 (d, 1H),
6,50 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,02 (bs, 1H), 3,19-3,24 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,72 (t, 2H);
MS 453 (M+14).
P r z y k ł a d 76
Kwas 5-(3-{[2-(3,5-bistrifluorometylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 4,22 (t, 2H),
3,63 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91-2,96 (m, 5H), 2,10 (t, 2H);
MS 519 (M+1).
P r z y k ł a d 77
Kwas 5-(3-{metanosulfonylo-[2-(3-metoksyfenoksy)etylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 30 minut w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,51-6,54 (m, 1H),
6,39-6,47 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,91-2,97 (m, 5H), 2,07 (t, 2H); MS 412 (M-1).
P r z y k ł a d 78
Kwas 7-{[3-(3-chloro-5-metoksyfenoksy)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,48-6,51 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (t, 2H),
3,16 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,60-1,61 (m, 4H), 1,31-1,33 (m, 4H);
MS 420 (M-1).
P r z y k ł a d 79
Kwas 5-(3-{[3-(3-chloro-5-metoksyfenoksy)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,47-6,50 (m, 2H), 6,30-6,31 (m, 1H),
3,97 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,98-2,11 (m, 4H);
MS 460 (M-1).
P r z y k ł a d 80
Kwas 5-(3-{[3-(3,5-dichlorofenoksy)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,99 (t, 2H),
3,35 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,98-2,12 (m, 4H);
MS 466 (M-1).
P r z y k ł a d 81
Kwas 5-(3-{[2-(3-etylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,81-6,35 (m, 2H), 6,65-6,68 (m, 2H),
4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 3H);
MS 410 (M+-1).
P r z y k ł a d 82
Kwas 5-(3-{[2-(3-izopropylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,84-6,86 (m, 2H), 6,65-6,71 (m, 2H),
4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,92-2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,22 (d, 6H);
MS 424 (M+-1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 83
Kwas 5-(3-{metanosulfonylo-[2-(3-trifluorometylofenoksy)etylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (t, 2H);
MS 450 (M+-1).
P r z y k ł a d 84
Kwas 2-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiazolo-4-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,15 (t, 2H);
MS 452 (M+-1).
P r z y k ł a d 85
Kwas 5-{3-[metanosulfonylo-(3-fenylopropylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 3H), 6,86 (d, 1H),
3.16- 3,22 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,84-1,97 (m, 4H);
MS 380 (M+-1).
P r z y k ł a d 86
Kwas 7-{[3-(3,5-dichlorofenoksy)propylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H);
MS 401 (M+-1).
P r z y k ł a d 87
Kwas 5-(3-{metanosulfonylo-[2-(3-fluorofenoksy)etylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H);
MS 400 (M+-1).
P r z y k ł a d 88
Kwas 5-(3-{metanosulfonylo-[3-(3-metoksyfenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,71-6,78 (m, 3H), 3,78 (s, 3H),
3.17- 3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,88-2,01 (m, 4H);
MS 411 (M+).
P r z y k ł a d 89
Kwas 5-[3-(benzofuran-2-ylometylometanosulfonyloamino)propylo]tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H);
MS 393 (M+).
P r z y k ł a d 90
Kwas 5-(3-{[2-(3-chloro-5-metoksyfenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90-2,95 (m, 3H), 2,07 (t, 2H);
MS 448 (M+).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 91
Kwas 5-(3-{[2-(3-etoksyfenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,39-6,44 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,86-2,94 (m, 5H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1,39 (t, 3H);
MS 428 (M+).
P r z y k ł a d 92
Kwas (4-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}butoksy)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,56-3,60 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H);
MS 415 (M+1).
P r z y k ł a d 93
Kwas (3-{[(4-butoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej i 3 godziny w 70°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,33 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 4,29 (s, 2H),
4,24 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, 3H);
MS 423 (M+18).
P r z y k ł a d 94
Kwas 7-[(4-butoksybenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 6H), 1,24 (m, 4H), 0,96 (t, 3H);
MS 403 (M+18).
P r z y k ł a d 95
Kwas 7-[(6-chlorochinolin-2-ylometylo)metanosulfonyloamino]heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,22 (m, 4H);
MS 417 (M+18).
P r z y k ł a d 96
Kwas {3-[(benzofuran-2-ylometylometanosulfonyloamino)metylo]fenylo}octowy (związek porównawczy)
Etap A: Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,19 (m, 8H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,91 (s, 3H).
P r z y k ł a d 97
Kwas (3-{[(4-etylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-etylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,33 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 7H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 1,54 (t, 3H);
MS 376 (M++1).
Etap B: Kwas (3-{[(4-etylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,34 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 7H), 4,29 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (q, 2H), 1,20-1,24 (m, 3H).
P r z y k ł a d 98
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-propylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-propylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
MS 408 (M++18).
Etap B: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-propylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
MS 374 (M+-1).
P r z y k ł a d 99
Kwas (3-{[(4-benzylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-benzylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,29 (m, 13H), 4,28 (d, 4H), 3,95 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,75 (s, 3H);
MS 456 (M++18).
Etap B: Kwas (3-{[(4-benzylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,73 (s, 3H);
MS 422 (M+-1).
P r z y k ł a d 100
Kwas (3-{[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowego.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H),
1,78-1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H).
Etap B: Kwas (3-{[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,32 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H),
2,59 (t, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 6H);
MS 416 (M+-1).
P r z y k ł a d 101
Kwas 7-{metanosulfonylo-[3-(5-metylotiofen-2-ylo)propylo]amino}heptanowy (związek porówn awczy) Etap A: Ester metylowy kwasu 7-{metanosulfonylo-[3-(5-metylotiofen-2-ylo)propylo]amino)heptanowy
Czas reakcji 1 godzina w 60°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,55 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,12-3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,76-2,80 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,53-1,65 (m, 4H), 1,31-1,36 (m, 4H);
MS 376 (M++1), 393 (M++18).
Etap B: Kwas 7-{metanosulfonylo-[3-(5-metylotiofen-2-ylo)propylo]amino}heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,53-6,57 (m, 2H), 3,12-3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H),
2,42 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H);
MS 379 (M++18).
P r z y k ł a d 102
Kwas 5-{3-[(3-furan-2-ylopropylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(3-furan-2-ylopropylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,26-6,28 (m, 1H), 6,00 (d, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,90-2,03 (m, 4H).
Etap B: Kwas 5-{3-[(3-furan-2-ylopropylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,26-6,28 (m, 1H), 6,00-6,01 (m, 1H), 3,22 (q, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,88-2,03 (m, 4H);
MS 370 (M+-1).
P r z y k ł a d 103
Kwas 7-{metanosulfonylo-[3-(3-metoksyfenylo)propylo]amino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Ester metylowy kwasu 7-{metanosulfonylo-[3-(3-metoksyfenylo)propylo]amino}heptanowego Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,22 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H),
3,66 (s, 3H), 3,11-3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 4H), 1,28-1,32 (m, 4H).
Etap B: Kwas 7-{metanosulfonylo-[3-(3-metoksyfenylo)propylo]amino}heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,22 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H),
3,11-3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89-1,95 (m, 2H), 1,53-1,66 (m, 4H), 1,29-1,36 (m, 4H).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 104
Kwas [3-({[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy
Etap A: Ester etylowy kwasu [3-({[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowego
Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17-7,31 (m, 8H), 5,70 (t, 1H), 4,31 (s, 4H), 4,12-4,17 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,83-1,88 (m, 1H), 1,57-1,75 (m, 1H), 1,20-1,27 (m, 9H), 0,85 (t, 3H);
MS 525 (M++18).
Etap B: Kwas [3-({[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,28 (m, 7H), 7,02 (s, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,29 (d, 4H), 3,53 (s, 2H),
2,79 (s, 3H), 1,60-1,77 (m, 2H), 1,18-1,36 (m, 6H), 0,83 (t, 3H);
MS 432 (M+-1).
P r z y k ł a d 105
Kwas 5-(3-{[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Czas reakcji 18 godzin w 60°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60-7,62 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 6,79-6,80 (m, 2H), 6,71-6,73 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H).
Etap B: Kwas 5-(3-{[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, 1H), 7,11-7,22 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,69-6,72 (m, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78-2,91 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H).
P r z y k ł a d 106
Kwas 2-{3-[metanosulfonylo-(3-fenylopropylo)amino]propylo}tiazolo-4-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester etylowy kwasu 2-{3-[metanosulfonylo-(3-fenylopropylo)amino]propylo}tiazolo-4-karboksylowego
Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 3H), 4,38 (q, 2H),
3.18- 3,25 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,37 (t, 3H);
MS 411 (M++1).
Etap B: Kwas 2-{3-[metanosulfonylo-(3-fenylopropylo)amino]propylo}tiazolo-4-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,10-7,24 (m, 5H), 3,17-3,28 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H);
MS 381 (M+-1).
P r z y k ł a d 107
Kwas 2-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiazolo-4-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester etylowy kwasu 2-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiazolo-4-karboksylowego
Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,09 (t, 2H),
3.19- 3,28 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 3H);
MS 445 (MH+).
Etap B: Kwas 2-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiazolo-4-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H);
MS 415 (M+-1).
P r z y k ł a d 108
Kwas 2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiazolo-4-karboksylowy
Etap A: Ester etylowy kwasu 2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiazolo-4-karboksylowego
Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
PL 192 670 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26-1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
MS 439 (M+1).
Etap B: Kwas 2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiazolo-4-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H);
MS 409 (M-1).
P r z y k ł a d 109
Kwas (5-{[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}tiofen-2-ylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (5-{[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}tiofen-2-ylo)octowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
Etap B: Kwas (5-{[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}tiofen-2-ylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80-7,32 (m, 6H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 0,85 (d, 6H);
MS 394 (M-1).
P r z y k ł a d 110
Kwas 2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiazolo-4- karboksylowy
Etap A: Ester etylowy kwasu 2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiazolo-4-karboksylowy
Czas reakcji 5 godzin w 100°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26-1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
MS 439 (M++1).
Etap B: Kwas 2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiazolo-4-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H);
MS 409 (M+-1).
P r z y k ł a d 111
Kwas 7-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy)
Etap A: 2-[2-(3,5-Dichlorofenoksy)etylo]izoindol-1,3-dion
Roztwór 1-(2-bromoetoksy)-3,5-dichlorobenzenu (2,41 g, 8,93 mmola) i ftalimidu potasowego (2,00 g, 10,64 mmola) w DMF (7,6 ml) ogrzewano w 85°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano chloroformu. Roztwór organiczny przemyto wodnym 0,2N roztworem NaOH, a następnie wodą. Roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Z pozostałości wytworzono zawiesinę w Et2O i substancję stałą odsączono i otrzymano związek tytułowy (2,21 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,05 (t, 2H);
MS 336 (M+).
Etap B: 2-(3,5-Dichlorofenoksy)etyloamina
Roztwór 2-[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]izoindol-1,3-dionu (1,29 g, 3,84 mmola) i hydratu hydrazyny (202 mg, 4,05 mmola) w MeOH (16 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano Et2O. Otrzymaną zawiesinę wytrząsano z 40% wodnym roztworem wodorotlenku potasowego i roztwór wodny wyekstrahowano Et2O (3x). Połączone warstwy organiczne wysuszono (K2CO3), przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (870 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 1,70 (bs, 2H).
Etap C: N-[2-(3,5-Dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono z 2-(3,5-dichlorofenoksy)etyloaminy, Et3N i chlorku metanosulfonylu, z użyciem procedury opisanej w etapie 2 przepisu A1. W wyniku rekrystalizacji z EtOH otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,47 (q, 2H), 2,96 (s, 3H).
PL 192 670 B1
Etap D: Ester etylowy kwasu 7-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowego
Po ochłodzeniu roztworu NaH (60% w oleju, 338 mg, 8,45 mmola) w DMF (23 ml) do temperatury 0°C, dodano do niego N-[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonoamidu (2,0 g, 7,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym ochłodzono ją do 0°C i dodano 7-bromoheptanianu etylu (2,0 g, 8,45 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 3 godziny i ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Dodano EtOAc i roztwór organiczny przemyto kolejno 1N HCl, wodą i solanką, po czym wysuszono go (MgSO4), przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (4:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy (2,84 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,06 (m, 5H), 3,56 (t, 2H), 3,22 (t, 2H),
2,86 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,22 (t, 3H).
Etap E: Kwas 7-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu 7-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowego, z użyciem procedury opisanej w etapie B przykładu 1, z 2N roztworem NaOH. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (1% MeOH w CH2Cl2) otrzymano tytułowy kwas.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,23 (t, 2H),
2,86 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H);
MS 411 (M-1).
P r z y k ł a d y 112-126
Związki z przykładów 112-126 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich środków alkilujących i sulfonamidów w etapie A alkilowania, a następnie hydrolizą estru w etapie B, przy czym podano zmienione wartości temperatury i czasu reakcji w etapie A.
P r z y k ł a d 112
Kwas [5-({[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)tiofen-2-ylooctowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [5-({[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)tiofen-2-ylooctowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
Etap B: Kwas [5-({[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)tiofen-2-ylooctowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06-7,36 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J=7,0), 2,40 (t, 2H, J=7,0), 1,70 (m, 2H);
MS 399 (M-1).
P r z y k ł a d 113
Kwas [5-({[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)tiofen-2-ylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [5-({[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)tiofen-2-ylo]octowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
Etap B: Kwas [5-({[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)tiofen-2-ylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-7,60 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H);
MS 436 (M-1), 438 (M+1).
P r z y k ł a d 114
Kwas (5-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}tiofen-2-ylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (5-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}tiofen-2-ylo)octowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
Etap B: Kwas (5-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}tiofen-2-ylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4,0), 6,70 (d, 1H, J=4,0), 4,40 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,0);
MS 394 (M-1).
P r z y k ł a d 115
Kwas 5-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowego
Czas reakcji 72 godziny w temperaturze pokojowej;
MS 450 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80-7,70 (m, 5H), 6,19 (d, 1H, J=3,8), 4,20 (t, 2H, J=7,0), 3,80 (m, 2H),
3,25-3,40 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H);
MS 435 (M-1), 436 (M+1).
P r z y k ł a d 116
Kwas trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowego
Czas reakcji 72 godziny w temperaturze pokojowej;
MS 446 (M+).
Etap B: Kwas trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-7,50 (m, 4H), 6,00-6,60 (m, 3H), 4,00 (d, 2H, J=5,0), 3,20 (m, 2H),
2,60-2,70 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H);
MS 430 (M-1), 432 (M+1).
P r z y k ł a d 117
Kwas 3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etylo)benzoesowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etylo)benzoesowego
Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej;
MS 446 (M+).
Etap B: Kwas 3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etylo)benzoesowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80-7,90 (m, 7H), 4,20 (t, 2H, J=6,7), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,85 (s, 3H),
2,30 (t, 2H, J=6,8);
MS 431 (M-1).
P r z y k ł a d 118
Kwas [3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)fenylo]octowego
Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,03-7,29 (m, 8H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,15-3,20 (m, 4H),
2,80 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 4H), 1,84-1,94 (m, 4H).
Etap B: Kwas [3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,02-7,29 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,14-3,19 (m, 4H), 2,78 (s, 3H),
2,57-2,80 (m, 4H), 1,82-1,93 (m, 4H).
P r z y k ł a d 119
Kwas 5-{3-[(3-benzo[1,3]dioksol-5-ilopropylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(3-benzo[1,3]dioksol-5-ilopropylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,58-6,72 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,14-3,21 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,82-1,99 (m, 4H).
Etap B: Kwas 5-{3-[(3-benzo[1,3]dioksol-5-ilopropylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,59-6,73 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,15-3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,83-2,01 (m, 4H);
MS 424 (M-1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 120
Kwas (3-{[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego
Czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
3,62 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 0,88 (d, 6H);
MS 404 (M+1), 426 (M+23).
Etap B: Kwas (3-{[(4-izobutylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,31 (m, 6H), 7,10 (d, 2H), 4,29 (d, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (s, 3H),
2,45 (d, 2H), 1,80-1,87 (m, 1H), 0,88 (d, 6H).
P r z y k ł a d 121
Kwas 7-[(4-izopropylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy
Etap A: Ester etylowy kwasu 7-[(4-izopropylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,48-1,62 (m, 4H), 1,18-1,32 (m, 13H);
MS 384 (M+1).
Etap B: Kwas 7-[(4-izopropylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowy MS 356 (M+1).
P r z y k ł a d 122
Kwas 7-{[2-(3,5-difluorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Ester metylowy kwasu 7-{[2-(3,5-difluorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowego Czas reakcji 24 godziny w 50°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,39-6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23-3,27 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,57-1,65 (m, 5H), 1,33-1,35 (m, 4H);
MS 394 (M+1).
Etap B: Kwas 7-{[2-(3,5-difluorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,39-6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,35 (t, 2H),
1,64 (m, 5H), 1,24-1,37 (m, 4H);
MS 380 (M-1).
P r z y k ł a d 123
Kwas 7-{[2-(3,5-dimetylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy (związek porównawczy) Etap A: Ester metylowy kwasu 7-{[2-(3,5-dimetylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowego Czas reakcji 24 godziny w 50°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (t, 2H),
3,26 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,27-2,33 (m, 8H), 1,55-1,63 (m, 4H), 1,25 (bs, 4H);
MS 385 (M+1).
Etap B: Kwas 7-{[2-(3,5-dimetylofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06-4,07 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H),
3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,63-1,65 (m, 4H), 1,36 (bs, 4H);
MS 370 (M-1).
P r z y k ł a d 124
Kwas (2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,11-7,23 (m, 7H), 6,99-7,01 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,63 (s, 3H),
3,54 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,49-2,59 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,27-1,36 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
MS 432 (M+1).
Etap B: Kwas (2-{3-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,27 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 (t, 2H),
2,79 (s, 3H), 2,50-2,61 (m, 4H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); MS 416 (M-1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 125
Kwas 5-(3-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,24-6,27 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H);
MS 442 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,24-6,27 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H);
MS 426 (M-1).
P r z y k ł a d 126
Kwas [3-({[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [3-({[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,33 (m, 5H), 6,93-6,95 (m, 1H), 6,80-6,81 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 2,94 (s, 3H).
Etap B: Kwas [3-({[2-(3-chlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,33 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,66-6,69 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,92 (s, 3H).
P r z y k ł a d 127
Kwas [3-(2-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Alkilowanie
Ester t-butylowy kwasu [3-(2-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowego
Etap A przeprowadzono z użyciem odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w etapie A przykładu 1, przy czasie reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej;
MS 466 (M+).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas [3-(2-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowy
Roztwór estru t-butylowego kwasu [3-(2-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowego (170 mg, 0,36 mmola) w mieszaninie HCl/dioksan (5 ml) mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze NaOH (10 ml, pH=9,3). Roztwór wodny przemyto EtOAc (10 ml) i rozdzielono warstwę wodną i organiczną. Wodną warstwę po ekstrakcji EtOAc (10 ml) zakwaszono rozcieńczonym HCl do pH 2,5. Po ekstrakcji EtOAc (10 ml) zakwaszonej warstwy wodnej, roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (20 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,90-7,50 (m, 8H), 3,00-3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,45-2,85 (m, 4H),
1,80 (m, 2H);
MS 408 (M-1).
P r z y k ł a d y 128 i 129
Związki z przykładów 128 i 129 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 127, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich środków alkilujących i sulfonoamidów w etapie A alkilowania, następnie drogą hyrolizy estru w etapie B, przy czym podano zmienione wartości temperatury i czasu reakcji w etapie A.
P r z y k ł a d 128
Kwas [3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Ester t-butylowy kwasu [3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowego.
Czas reakcji 4 godziny w temperaturze pokojowej.
Etap B: Kwas [3-(2-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}etylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,70-7,50 (m, 7H), 4,20 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,35-2,65 (m, 2H);
MS 445 (M-1).
P r z y k ł a d 129
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]trifluoroacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]trifluoroacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej.
MS 508 (M+18).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]trifluoroacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-7,80 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60-2,02 (m, 4H);
MS 433 (M-1).
P r z y k ł a d 130
Kwas (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Aminowanie redukcyjne
Ester etylowy kwasu (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylometyloamino]metylo}fenylo)octowego
Do roztworu 1,4-benzodioksano-6-karboksyaldehydu (100 mg, 0,609 mmola) i chlorowodorku estru etylowego kwasu (3-aminometylofenylo)octowego (148 mg, 0,645 mmola) w MeOH (2,5 ml) dodano trietyloaminy (65 mg, 0,646 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, ochłodzono do 0°C i dodano NaBH4 (37 mg, 0,975 mmola). Po 10 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej, dodano mieszaniny 1:1 nasyconego roztworu wodnego NaHCO3:H2O. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2, roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono go nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (202 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,27 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,12 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,57 (s, 2H);
MS 343 (M+1).
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester etylowy kwasu (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylometylo)amino]metylo}fenylo)octowego (200 mg, 0,585 mmola) i trietyloaminy (71 mg, 0,702 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,05 ml, 0,643 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin i rozcieńczono ją CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20% EtOAc w heksanach do 40% EtOAc w heksanach) i otrzymano związek tytułowy (210 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,31 (m, 4H), 6,75-6,82 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,24 (t, 3H);
MS 420 (M+), 437 (M+17).
Etap C: Hydroliza estru
Kwas (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
W temperaturze 0°C do roztworu estru etylowego kwasu (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-5-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego (210 mg, 0,5 mmola) w MeOH (3 ml) dodano wodnego roztworu NaOH (2N, 0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono 1N HCl. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2 i roztwór organiczny przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (165 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,32 (m, 4H), 6,73-6,81 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d y 131-151
Związki w przykładach 131-151 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 130, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich aldehydów i amin w etapie A, z wytworzeniem następnie pożądanego sulfonoamidu w etapie B i hydrolizą estru w etapie C.
P r z y k ł a d 131
Kwas (3-{[(5-etylotiofen-2-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester etylowy kwasu (3-{[(5-etylotiofen-2-ylometylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,29 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H),
3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 1,84 (bs, 1H), 1,20-1,29 (m, 6H);
MS 318 (M++1).
Etap B: Ester etylowy kwasu (3-{[(5-etylotiofen-2-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,35 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,63-6,64 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,82 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,23-1,31 (m, 6H);
MS 413 (M++18).
Etap C: Kwas (3-{[(5-etylotiofen-2-ylometylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,33 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,80 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,25-1,30 (m, 3H);
MS 366 (M+-1).
P r z y k ł a d 132
Kwas (3-{[metanosulfonylo(5-fenylofuran-2-ylometylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(5-fenylofuran-2-ylometylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,14-7,29 (m, 5H), 6,55 (d, 1H), 6,24 (d, 1H),
3,81 (d, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,73 (bs, 1H).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(5-fenylofuran-2-ylometylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 6,60-6,61 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,37 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,89 (s, 3H);
MS 436 (M++23).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo(5-fenylofuran-2-ylometylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,22-7,33 (m, 5H), 6,57 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,87 (s, 3H);
MS 398 (M+-1).
P r z y k ł a d 133
Kwas (3-{[(3-hydroksy-4-propoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu {3-[(3-hydroksy-4-propoksybenzyloamino)metylo]fenylo}octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,30 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,82 (q, 2H), 1,03 (t, 3H);
MS 365 (M++22).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(3-metanosulfonyloksy-4-propoksybenzylo)amino] metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,17 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (t, 2H),
3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,03 (t, 3H).
Etap C: Kwas (3-{[(3-hydroksy-4-propoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,20 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,04 (t, 3H).
P r z y k ł a d 134
Kwas [3-({[2-(4-chlorofenylsulfanylo)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
MS 414 (M+).
P r z y k ł a d 135
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-fenyloetylosulfanylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-fenyloetylosulfanylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,16-7,33 (m, 13H), 3,78 (d, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H);
PL 192 670 B1
MS 406 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-fenyloetylosulfanylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,31 (m, 13H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H);
MS 505 (M+22).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo(4-fenyloetylosulfonylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H),
2,88-2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 3H);
MS 468 (M-1).
P r z y k ł a d 136
Kwas [3-({[3-(3,5-dichlorofenoksy)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [3-({[3-(3,5-dichlorofenoksy)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,33 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,03-7,04 (m, 2H), 6,88-6,90 (m, 1H),
6,84 (s, 2H), 3,78 (d, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,82 (bs, 1H).
Etap B: Ester metylowy kwasu [3-({[3-(3,5-dichlorofenoksy)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,61-7,17 (m, 11H), 4,31 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Etap C: Kwas [3-({[3-(3,5-dichlorofenoksy)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07-7,35 (m, 8H), 6,92-6,93 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (d, 4H),
3,62 (s, 2H), 2,81 (s, 3H).
P r z y k ł a d 137
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirymidyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-pirymidyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,14-7,16 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,60 (s, 2H);
MS 348 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-pirymidyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 2H), 8,43 (s, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 5H),
4,37-4,41 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,61-3,68 (m, 2H), 2,82 (s, 3H);
MS 426 (M+1).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirymidyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, 2H) 8,15 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,90 (s, 3H).
P r z y k ł a d 138
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy) Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82-7,91 (m, 3H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,14-7,16 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H);
MS 353 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,17-7,37 (m, 7H), 4,33 (d, 4H), 3,67 (s, 3H),
3,59 (s, 2H), 2,80 (s, 3H);
MS 431 (M+1).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,98-7,85 (m, 10H), 4,30-4,40 (d, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (s, 3H); MS 415 (M-1).
P r z y k ł a d 139
Kwas (3-{[(4-benzylo-3-hydroksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-benzylo-3-hydroksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
PL 192 670 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,43 (m, 11H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H);
MS 376 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-benzylo-3-hydroksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,43 (m, 12H), 6,94 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H);
MS 475 (M+22).
Etap C: Kwas (3-{[(4-benzylo-3-hydroksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,43 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H);
MS 438 (M-1).
P r z y k ł a d 140
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirazyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy) Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-pirazyn-2-ylobenzylo)amino]metyło}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 2H),
7,11-7,30 (m, 4H), 3,77-3,88 (m, 4H), 3,58-3,69 (m, 5H);
MS 348 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-pirazyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,46 (d, 2H),
7,21-7,34 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,83 (s, 3H);
MS 426 (M+1).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirazyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 7,78 (d, 2H),
7,34 (d, 2H), 7,16-7,30 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,91 (s, 3H);
MS 410 (M-1).
P r z y k ł a d 141
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-fenoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-fenoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,34 (m, 7H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,96-7,00 (m, 4H), 3,79 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H);
MS 362 (M+1)
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-fenoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,37 (m, 9H), 7,12 (t, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H),
3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,79 (s, 3H);
MS 457 (M+18).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-fenoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22-7,36 (m, 9H), 7,12 (t, 1H), 6,94-7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H),
3,65 (s, 2H), 2,79 (s, 3H);
MS 424 (M-1).
P r z y k ł a d 142
Kwas [3-({metanosulfonylo-[4-(4-metylo[1,2,3]triazol-1-ilo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [3-({[4-(4-metylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,77 (s, 4H),
3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,31 (bs, 1H), 2,14 (t, 2H);
MS 353 (MH+).
Etap B: Ester metylowy kwasu [3-({metanosulfonylo-[4-(4-metylo[1,2,3]triazol-1-ilo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 4,30 (s, 4H), 3,86 (t, 2H), 3,69 (s, 3H),
3,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,17 (t, 2H).
PL 192 670 B1
Etap C: Kwas [3-({metanosulfonylo-[4-(4-metylo[1,2,3]triazol-1-ilo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, 2H), 7,14-7,31 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 4,28 (d, 4H), 3,82 (t, 2H),
3,50 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,13 (t, 2H).
P r z y k ł a d 143
Kwas [3-({metanosulfonylo-[4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu [3-({[4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63-7,68 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,17-7,36 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
MS 351 (MH+).
Etap B: Ester metylowy kwasu [3-({metanosulfonylo-[4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 3H),
4,36 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Etap C: Kwas [3-({metanosulfonylo-[4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,13-7,39 (m, 8H), 4,40 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (s, 2H),
2,91 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
P r z y k ł a d 144
Kwas 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioksyn-6-ylometylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
W etapie A trietyloaminę zastąpiono N,N-diizopropyloetyloaminą.
MS 348 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
MS 443 (M+18).
Etap C: Kwas 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H, J=3,8), 6,50-6,80 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,23 (m, 2H),
2,80 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
MS 400 (M+1), 398 (M-1).
P r z y k ł a d 145
Kwas (3-{[(4-etoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,16-7,31 (m, 6H), 6,83 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99 (q, 2H),
3,62 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,38 (t, 3H);
MS 376 (M-1).
P r z y k ł a d 146
Kwas (3-{[(4-dimetyloaminobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,37 (m, 6H), 6,66 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,61 (s, 2H),
2,91 (s, 6H), 2,69 (s, 3H);
MS 375 (M-1).
P r z y k ł a d 147
Kwas (3-{[(4-cykloheksylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,16 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H),
2,48 (m, 1H), 1,83 (m, 5H), 1,38 (m, 5H).
P r z y k ł a d 148
Kwas 5-{3-[(4-dimetylaminobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(4-dimetylaminobenzyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego Związek tytułowy z etapu A wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie A przykładu 130, z tym, że trietyloaminę zastąpiono N,N-diizopropyloetyloaminą.
PL 192 670 B1
Etap B: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(4-dimetylaminobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
MS 411 (M+1).
Etap C: Kwas 5-{3-[(4-dimetylaminobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (m, 2H),
2,95 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,82 (m, 2H);
MS 395 (M-1).
P r z y k ł a d 149
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pentylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu {3-[(4-pentylobenzyloamino)metylo]fenylo}octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,12 (m, 8H), 3,78 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H),
2.57 (t, 2H), 1,59 (t, 2H), 1,59 (t, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H);
MS 340 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-pentylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,14 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H),
2,75 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pentylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,13 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,75 (s, 3H),
2.58 (t, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H);
MS 402 (M-1).
P r z y k ł a d 150
Kwas (3-{[(4-izopropoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu {3-[(4-izopropoksybenzyloamino)metylo]fenylo}octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,15 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s,
2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,32 (d, 6H).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-izopropoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,19 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H),
3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
Etap C: Kwas (3-{[(4-izopropoksybenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,17 (m, 6H), 6,83 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H),
3,65 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,32 (d, 6H);
MS 390 (M-1).
P r z y k ł a d 151
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirymidyn-5-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Kwas {3-[(4-pirymidyn-5-ylobenzyloaminometylo]fenylo}octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32-7,15 (m, 4H), 3,88 (s, 2H),
3,82 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-pirymidyn-5-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
MS 425 (M+).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirymidyn-5-ylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,34-7,15 (m, 4H),
4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,86 (s, 3H);
MS 410 (M-1).
P r z y k ł a d 152
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-metylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy Etap A: Aminowanie redukcyjne
Ester etylowy kwasu (3-{[(4-metylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
Roztwór 4-metylobenzyloaminy (0,097 ml, 0,76 mmola) i ester etylowy kwasu (3-formylofenylo)octowego (138 mg, 0,72 mmola) w MeOH (2 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano NaBH4 (43 mg, 1,15 mmola). Po 10 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodano mieszaniny 1:1 nasyconego wodnego roztworu NaHCO3:H2O. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2 (3x) i roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (231 mg).
PL 192 670 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,30 (m, 8H), 4,14 (q, 2H), 3,83 (d, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,34 (s, 3H),
1,25 (t, 3H);
MS 298 (M+1).
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester etylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-metylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
W temperaturze 0°C do roztworu estru etylowego kwasu (3-{[(4-metylobenzylo)amino)metylo}fenylo)octowego (119 mg, 0,401 mmola) i trietyloaminy (0,61 ml, 0,726 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,031 ml, 0,405 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i dodano 1N HCl. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2 (3x), roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii średniociśnieniowej (3:1 heksany:EtOAc) i otrzymano związek tytułowy (101,4 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,36 (m, 8H), 4,27-4,30 (m, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
MS 376 (M+1).
Etap C: Hydroliza estru
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-metylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Do roztworu estru etylowego kwasu (3-{[metanosulfonylo(4-metylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego (101,4 mg, 0,27 mmola) w MeOH (3 ml) dodano wodnego roztworu NaOH (2N, 0,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i rozcieńczono ją mieszaniną 1:1 1N HCl i wody. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2 (3x), roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (87 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,34 (m, 8H), 4,28 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s, 2H);
MS 346 (M-1).
P r z y k ł a d y 153-159
Związki w przykładach 153-159 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 152, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich aldehydów i amin w etapie A, z wytworzeniem następnie pożądanego sulfonoamidu w etapie B i hydrolizą estru w etapie C.
P r z y k ł a d 153
Kwas (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester etylowy kwasu {3-[(4-t-butylobenzyloamino)metylo]fenylo}octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,34 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 5H), 7,15-7,16 (m, 1H), 4,13 (q, 2H),
3.77 (d, 4H), 3,59 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,21-1,26 (m, 3H);
MS 340 (M++1).
Etap B: Ester etylowy kwasu (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,37 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
Etap C: Kwas (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,36 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (s, 9H);
MS 388 (M+-1).
P r z y k ł a d 154
Kwas (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenoksy)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu {3-[(4-t-butylobenzyloamino)metylo]fenoksy}octowego.
Etap B: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenoksy)octowego.
Etap C: Kwas (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenoksy)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,36 (m, 5H), 6,84-6,95 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,30 (s, 4H),
2.77 (s, 3H), 1,30 (s, 9H);
MS 404 (M-1).
P r z y k ł a d 155
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester etylowy kwasu (3-{[(4-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,36 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 3H), 7,21-7,32 (m, 3H), 4,10-4,16 (m, 2H), 3,77 (d, 4H), 3,60 (s, 2H), 1,21-1,25 (m, 3H); MS 368 (M+1).
PL 192 670 B1
Etap B: Ester etylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,33 (m, 8H), 4,31 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,81 (s, 3H),
1,25 (t, 3H);
MS 446 (M+1).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,32 (m, 8H), 4,30 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (s, 3H);
MS 416 (M-1).
P r z y k ł a d 156
Kwas [3-({[3-(4-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester etylowy kwasu [3-({[3-(4-chlorofenylopropylo]amino}metylo)fenylo]octowego Etap B: Ester etylowy kwasu [3-({[3-(4-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,31 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,23 (t, 3H);
MS 424 (M+1).
Etap C: Kwas [3-({[3-(4-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy MS 393,9 (M-1).
P r z y k ł a d 157
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(3-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester etylowy kwasu (3-{[(3-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
Etap B: Ester etylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(3-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,40 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,82 (s, 3H),
1,25 (t, 3H);
MS 446 (MH+).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(3-trifluorometoksybenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy MS 417 (M-1).
P r z y k ł a d 158
Kwas [3-({[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,98-7,37 (m, 8H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,81-2,93 (m, 5H);
MS 412 (M-1).
P r z y k ł a d 159
Kwas [3-({[4-(2-benzo[1,3]dioksol-5-ilowinylo)benzylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenylo]octowy (związek porównawczy)
MS 478 (M-1).
P r z y k ł a d 160
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Aminowanie redukcyjne
Ester t-butylowy kwasu {3-[(4-tiazol-2-ilobenzyloamino)metylo]fenoksy}octowego
Roztwór estru t-butylowego kwasu (3-aminometylofenoksy)octowego (0,14 g, 0,59 mmola) i 4-tiazol-2-ilobenzaldehydu (0,105 g, 0,55 mmola) w 2 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do 0°C, dodano NaBH4 (0,033 g, 0,88 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny wodnego nasyconego roztworu NaHCO3:H2O (1:1) i MeOH usunięto pod próżnią. Produkt wyekstrahowano CH2Cl2, a roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (6/4 EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu A (0,140 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 2H), 6,94 (m, 2H),
6,78 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,45 (s, 9H);
MS 411 (M+1).
PL 192 670 B1
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester t-butylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metyło}fenoksy)octowego
Roztwór estru t-butylowego kwasu ({3-[(4-tiazol-2-ilobenzyloamino)metylo]fenoksy}octowego (0,045 g, 0,109 mmola), trietyloaminy (16,8 ml, 0,120 mmola) i chlorku metanosulfonylu (8,6 ml, 0,11 mmola) w 2 ml CH2Cl2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie wody. Roztwór wodny przemyto CH2Cl2, roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1/1 EtOAc/heksany) i otrzymano związek tytułowy z etapu B w postaci klarownego oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H);
MS 489 (M+1).
Etap C: Hydroliza estru
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowy
Roztwór estru t-butylowego kwasu (3-{[metanosulfonylo(4-tiazol-2-ilobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowego (0,074 g) w 2 ml CH2Cl2 ochłodzono do 0°C i dodano 2 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie azeotropowe z CH2Cl2 i otrzymano związek tytułowy (40 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,94 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,93 (s, 3H);
MS 431 (M-1).
P r z y k ł a d y 161-167
Związki w przykładach 161-167 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykł adzie 160, z uż yciem jako zwią zków wyjś ciowych odpowiednich aldehydów i amin w etapie A, z wytworzeniem następnie pożądanego sulfonoamidu w etapie B i hydrolizą estru w etapie C.
P r z y k ł a d 161
Chlorowodorek kwasu (3-{[metanosulfonylo(4-pirydyn-2-ylobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowego (związek porównawczy)
Sól TFA wyodrębnioną w etapie C przeprowadzono w sól HCl, przez dodanie 2 równoważników 1N HCl, po czym usunięto wodę i produkt wysuszono pod próżnią.
MS 427 (M+1), 425 (M-1)
P r z y k ł a d 162
Kwas 5-{3-[(2-benzylosulfanyloetylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-{3-[(2-benzylosulfanyloetyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,53-2,59 (m, 4H), 1,81 (t, 2H), 1,54 (s, 9H);
MS 392 (M+1).
Etap B: Ester t-butylowy kwasu 5-{3-[(2-benzylosulfanyloetylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 2,77-2,82 (m, 5H), 2,58 (t, 2H), 1,54 (s, 9H);
MS 470 (M+1).
Etap C: Kwas 5-{3-[(2-benzylosulfanyloetylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy
MS 412 (M-1).
P r z y k ł a d 163
Kwas 5-(3-{[2-(bifenylo-2-yloksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[2-(bifenylo-2-yloksy)etylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,52 (m, 3H), 7,24-7,39 (m, 5H), 6,90-7,20 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,22 (bs, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 9H);
MS 438 (M+1).
Etap B: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[2-(bifenyl-2-iloksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
MS 460 (M-56).
PL 192 670 B1
Etap C: Kwas 5-(3-{[2-(bifenyl-2-iloksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy
MS 458 (M-1).
P r z y k ł a d 164
Kwas 5-(3-{[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,07-7,18 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 2,68-2,81 (m, 8H), 1,91-2,06 (m, 4H), 1,54 (s, 9H);
MS 399 (M+1).
Etap B: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (bs, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,08-7,20 (m, 2H), 6,98-6,99 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,05-3,11 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 6H), 1,88-2,04 (m, 4H), 1,55 (s, 9H);
MS 475 (M-1).
Etap C: Kwas 5-(3-{[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy
MS 419 (M-1).
P r z y k ł a d 165
Kwas 5-{3-[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-{3-[(4-t-butylobenzyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,29 (s, 9H);
MS 388 (M+1).
Etap B: Ester t-butylowy kwasu 5-{3-[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,49 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,30 (s, 9H);
MS 483 (M+18).
Etap C: Kwas 5-{3-[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25-7,26 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,30 (s, 9H);
MS 408 (M-1).
P r z y k ł a d 166
Kwas 5-(3-{[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,53 (m, 1H), 7,12-7,31 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 3,06 (t, 2H), 2,85 (q, 4H), 2,65 (t, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,55 (s, 9H);
MS 412 (MH+).
Etap B: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H), 7,14-7,31 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 3,31-3,35 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,11-3,15 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,94 (t, 2H), 1,54 (s, 9H);
MS 508 (M+18).
Etap C: Kwas 5-(3-{[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,93-2,10 (m, 2H);
MS 434 (M+1).
P r z y k ł a d 167
Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirydyn-3-ylobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowy (związek porównawczy)
PL 192 670 B1
Etap A: Ester t-butylowy kwasu (3-[(4-pirydyn-3-ylobenzyloamino)metylo]fenoksy)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (bs, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,45 (s, 9H);
MS 405 (M+1).
Etap B: Ester t-butylowy kwasu (3-{[metanosulfonylo-(4-pirydyn-3-ylobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (bs, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,48 (s, 9H);
MS 483 (M+1).
Etap C: Kwas (3-{[metanosulfonylo-(4-pirydyn-3-ylobenzylo)amino]metylo}fenoksy)octowy
MS 425 (M-1).
P r z y k ł a d 168
Kwas 5-(3-{[3-(3-bromofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Aminowanie redukcyjne
Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-bromofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z chlorowodorku estru t-butylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego i 3-(3-bromofenylo)propionoaldehydu sposobem opisanym w etapie A przykładu 130.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,65-2,78 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,92-2,04 (m, 4H), 1,52-1,54 (m, 9H);
MS 438 (M+).
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-bromofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z estru t-butylowego kwasu 5-(3-{[3-(3-bromofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego sposobem opisanym w etapie B przykładu 130.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,07-7,16 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,15-3,20 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,85-1,98 (m, 4H), 1,54 (s, 9H);
MS 533 (M+17).
Etap C: Hydroliza estru
Kwas 5-(3-{[3-(3-bromofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy
Związek tytułowy wytworzono z estru t-butylowego kwasu 5-(3-{[3-(3-bromofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego, sposobem opisanym w etapie C przykładu 160.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,11-3,22 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,82-1,99 (m, 4H);
MS 458 (M-1).
P r z y k ł a d 169
Związek z przykładu 169 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 168, z użyciem jako związku wyjściowego odpowiedniego aldehydu i aminy w etapie A, z wytworzeniem następnie pożądanego sulfonoamidu w etapie B i hydrolizą estru w etapie C.
P r z y k ł a d 169
Kwas 5-(3-{(butano-1-sulfonylo)-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie A przykładu 168, z tym, że zamiast trietyloaminy zastosowano diizopropyloetyloaminę.
Etap B: Ester t-butylowy kwasu 5-(3-{(butano-1-sulfonylo)-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
MS 531 (M+18).
Etap C: Kwas 5-(3-{(butano-1-sulfonylo)-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J=4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-2,25 (m, 6H), 1,07 (t, 3H, J=7,0);
MS 457 (M-1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 170
Kwas 5-{3-[cyklopropanokarbonylo-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Aminowanie redukcyjne
Ester metylowy kwasu 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Etap A przeprowadzono sposobem analogicznym do etapu A przykładu 152.
Etap B: Wytwarzanie amidu
Ester metylowy kwasu 5-{3-[cyklopropanokarbonylo(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)amino]-propylo}tiofeno-2-karboksylowego (0,435 g, 0,125 mmola), DCC (0,0284 g, 0,137 mmola) i kwasu cyklopropanokarboksylowego (0,0119 g, 0,137 mmola) w 10 ml CH2Cl2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i roztwór macierzysty zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml EtOAc i roztwór przesączono. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy z etapu B w postaci oleju (53 mg).
MS 416 (M+).
Etap C: Hydroliza estru
Kwas 5-{3-[cyklopropanokarbonylo-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy
Etap C przeprowadzono sposobem analogicznym do etapu C z przykładu 130.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (bs, 1H), 6,50-7,00 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,00-0,70 (m, 4H);
MS 402 (M+1), 400 (M-1).
P r z y k ł a d y 171-173
Związki w przykładach 171-173 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 170, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich aldehydów i amin w etapie A, z wytworzeniem następnie pożądanego sulfonoamidu w etapie B i hydrolizą estru w etapie C.
P r z y k ł a d 171
Kwas 5-[3-(benzofuran-2-ylometylocyklopropanokarbonyloamino)propylo]tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (bs, 1H), 7,00-7,60 (m, 4H), 6,60-6,95 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,00-0,70 (m, 4H);
MS 384 (M+1), 382 (M-1).
P r z y k ł a d 172
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]propionyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, 1H), 7,30-7,00 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 4H), 1,20 (t, 3H);
MS 392 (M-1).
P r z y k ł a d 173
Kwas 5-(3-{acetylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
MS 352 (M+1).
Etap B: Ester metylowy kwasu 5-(3-{acetylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
MS 394 (M+1).
Etap C: Kwas 5-(3-{acetylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60-2,00 (m, 2H);
MS 378 (M-1), 380 (M+1).
P r z y k ł a d 174
Kwas 5-{3-[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy
PL 192 670 B1
Etap A: Aminowanie redukcyjne
Ester metylowy kwasu 5-{3-[(4-butylobenzylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Mieszaninę 4-butylobenzaldehydu (250 mg, 1,541 mmola), chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego (403 mg, 1,695 mmola) i Na2SO4 (2,189 g, 15,41 mmola) w MeOH (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4,5 godziny, po czym dodano dodatkowej ilości Na2SO4 (2,19 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę , po czym ją ochł odzono do temperatury pokojowej. Odsączono substancje stałe z udziałem MeOH, a substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w THF (10 ml) i CH2Cl2 (10 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Następnie dodano kwasu octowego (185 mg, 3,082 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (653 mg, 3,082 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i solanką . Roztwór ten wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (99:1 CHCl3:MeOH do 97,5:2,5 CHCl3:MeOH) otrzymano związek tytułowy (309 mg).
MS 346 (MH+).
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester metylowy kwasu 5-{3-[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 130, z tym, że zamiast trietyloaminy stosowano N-metylomorfolinę.
Etap C: Hydroliza estru
Kwas 5-{3-[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksyIowy
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w etapie C przykładu 130.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J=4,0), 3,22 (t, 2H, J=6,8), 2,65 (t, 2H, J=6,8), 1,60-2,25 (m, 6H), 1,02-1,10 (m, 6H);
MS 436 (M-1), 438 (P+1).
P r z y k ł a d 175
Kwas (3-{[(benzo[1,2,5]oksadiazolo-4-sulfonylo)-(4-butylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester metylowy kwasu (3-{[(benzo[1,2,5]oksadiazolo-4-sulfonylo)-(4-butylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego
Do roztworu estru metylowego kwasu {3-[(4-butylobenzyloamino)metylo]fenylo}octowego (163 mg, 0,50 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (65 mg, 0,50 mmola) w 1,2-dichloroetanie dodano chlorku benzofurazano-4-sulfonylu (109 mg, 0,50 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym rozcieńczono ją EtOAc i roztwór organiczny przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano ester metylowy kwasu (3-{[(benzo[1,2,5]oksadiazolo-4-sulfonylo)(4-butylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 6H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
MS 508 (M+18).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas (3-{[(benzo[1,2,5]oksadiazolo-4-sulfonylo)(4-butylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Związek tytułowy wytworzono drogą hydrolizy estru metylowego kwasu (3-{[(benzo[1,2,5]-oksadiazolo-4-sulfonylo)-(4-butylobenzylo)amino]metylo}fenylo)octowego, zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykł adu 127.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, 6H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,21-1,31 (m, 2H), 0,88 (t, 3H);
MS 492 (M-1).
P r z y k ł a d y 176-177
Związki z przykładów 176-177 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 175, drogą wytworzenia sulfonoamidów z odpowiednich amin w etapie A, a następnie hydrolizy estru w etapie B.
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 176
Kwas (3-{[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowy
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H).
Etap B: Kwas (3-{[(4-butylobenzylo)(propano-1-sulfonylo)amino}metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,32 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H),
2,59 (t, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 6H);
MS 416 (M+-1).
P r z y k ł a d 177
Kwas (3-{[(4-butylobenzylo)(tiofeno-2-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu (3-{[(4-butylobenzylo)(tiofeno-2-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,57 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,95-7,08 (m, 7H), 4,30 (d, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,27-1,36 (m, 2H), 0,91 (t, 3H);
MS 472 (M+1).
Etap B: Kwas (3-{[(4-butylobenzylo)(tiofeno-2-sulfonylo)amino]metylo}fenylo)octowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,54 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 6,89-7,05 (m, 7H), 4,27 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,21-1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
MS 456 (M-1).
P r z y k ł a d 178
Kwas 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)benzoesowy (związek porównawczy)
Etap A: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester metylowy kwasu 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)benzoesowego
W temperaturze 0°C do roztworu estru metylowego kwasu 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)benzoesowego (50,3 mg, 0,145 mmola) i trietyloaminy (32,4 mg, 0,32 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (18,3 mg, 0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym rozcieńczono ją CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto kolejno wodnym roztworem HCl (5,5%, 1x), H2O (1x), NaHCO3 (1x) i solanką (1x). Roztwór ten wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano tytułowy produkt etapu A w postaci oleju (71 mg).
MS 424 (M+1).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)benzoesowy
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę estru metylowego kwasu 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)benzoesowego, zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 130.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-8,00 (m, 8H), 3,19 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,79-2,03 (m, 4H);
MS 408 (M-1), 410 (M+1).
P r z y k ł a d y 179-186
Związki z przykładów 179-186 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 178, drogą wytworzenia sulfonoamidów z odpowiednich amin w etapie A, a następnie hydrolizy w etapie B.
P r z y k ł a d 179
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowego
MS 414 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,75-7,50 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J=4), 2,95 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H);
MS 398 (M-1), 400 (M+1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 180
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowego
MS 418 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-7,30 (m, 14H), 3,20 (t, 2H, J=6,8), 2,85 (s, 3H), 2,65 (t, 2H,
J=6,7), 1,90 (m, 2H);
MS 402 (M-1), 404 (M+1).
P r z y k ł a d 181
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowego
MS 428 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80-7,70 (m, 5H), 6,21 (d, 1H, J=4), 3,22 (m, 4H), 2,81 (m, 2H),
2,62 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J=7);
MS 412 (M-1), 414 (M+1).
P r z y k ł a d 182
Kwas 5-{3-[(4-butylobenzylo)etanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-{3-[(4-butylobenzylo)etanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego MS 457 (M+18).
Etap B: Kwas 5-{3-[(4-butylobenzylo)etanosulfonyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H, J=3,9), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,72 (d, 1H, J=3,8), 3,22 (t, 2H,
J=6,9), 2,60 (t, 2H, J=7,0), 1,72-2,30 (m, 6H), 1,03-1,09 (m, 6H);
MS 422 (M-1).
P r z y k ł a d 183
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
MS 461 (M+18).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,62-7,71 (m, 6H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60-2,25 (m, 6H), 1,06 (t, 3H, J=7,0);
MS 428 (M-1), 429 (M+1).
P r z y k ł a d 184
Kwas 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)benzoesowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)-propylo]etanosulfonyloamino}propylo)benzoesowego
MS 438 (M+1).
Etap B: Kwas 3-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]etanosulfonyloamino}propylo)benzoesowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-8,00 (m, 8H), 3,21 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82-2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J=7,0);
MS 422 (M-1), 424 (M+1).
P r z y k ł a d 185
Kwas 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo](propano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo](propano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
MS 476 (M+18).
PL 192 670 B1
Etap B: Kwas 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo](propano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4,0), 3,20 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 6H), 1,00 (t, 3H, J=7,0);
MS 444 (M+1), 442 (M-1).
P r z y k ł a d 186
Kwas 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo]-(3-chloropropano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Wytwarzanie sulfonoamidu
Ester t-butylowy kwasu 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo](3-chloropropano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy z etapu A wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do opisanego w etapie A przykładu 178.
Etap B: Hydroliza estru
Kwas 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo]-(3-chloropropano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowy
Związek tytułowy wytworzono drogą hydrolizy estru t-butylowego kwasu 5-{3-[[3-(3-chlorofenylo)propylo]-(3-chloropropano-1-sulfonylo)amino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego, sposobem analogicznym do opisanego w etapie C przykładu 160.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-7,72 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-2,20 (m, 6H);
MS 477 (M-1).
P r z y k ł a d 187
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]hydroksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Wytwarzanie amidu
Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]hydroksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]propylo])tiofeno-2-karboksylowego (80,7 mg, 0,23 mmola), kwasu acetoksyoctowego (30 mg, 0,25 mmola) i DCC (52 mg, 0,25 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (15 ml) i przesączono. Przesącz przemyto kolejno HCl (5,5%, 1x), H2O (1x), NaHCO3 (1x) i solanką (1x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano produkt w postaci oleju (90 mg).
MS 452 (M+1).
Etap B: Hydroliza estru
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]hydroksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy
Związek tytułowy wytworzono drogą hydrolizy estru metylowego kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]hydroksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego, sposobem analogicznym do opisanego w etapie C przykładu 130.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,70-7,80 (m, 6H), 3,24 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,20-2,02 (m, 4H);
MS 394 (M-1), 396 (M+1).
P r z y k ł a d y 188-194
Związki z przykładów 188-194 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 187, drogą wytworzenia amidów z odpowiednich amin w etapie A, a następnie hydrolizy estru w etapie B.
P r z y k ł a d 188
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklopropanokarbonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklopropanokarbonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego.
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklopropanokarbonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-7,80 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 0,70-1,00 (m, 4H); MS 404 (M-1), 406 (M+1).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 189
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklobutanokarbonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklobutanokarbonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklobutanokarbonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-7,70 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,66-1,99 (m, 10H);
MS 418 (M-1), 420 (M+1).
P r z y k ł a d 190
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metoksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo]propylo]metoksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metoksyacetyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-7,82 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J=7,0),
2,60 (t, 2H, J=7,0), 1,60-2,00 (m, 4H);
MS 408 (M-1), 410 (M+1).
P r z y k ł a d 191
Kwas 5-(3-{butyrylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{butyrylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego MS 422 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{butyrylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)tiofeno-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,66-7,70 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J=6,7);
MS 408 (M+1), 406 (M-1).
P r z y k ł a d 192
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]propionyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]propionyloamino}propylo)furano-2-karboksylowego
MS 392 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]propionyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80-7,70 (m, 5H), 6,21 (d, 1H, J=3,9), 3,20 (m, 4H), 2,83 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J=6,8);
MS 376 (M-1), 378 (M+1).
P r z y k ł a d 193
Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklopropanokarbonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklopropanokarbonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowego
MS 404 (M+1).
Etap B: Kwas 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]cyklopropanokarbonyloamino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80-7,40 (m, 5H), 6,19 (d, 1H, J=4,0), 3,25 (m, 4H), 2,31 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, 4H);
MS 388 (M-1), 390 (M+1).
P r z y k ł a d 194
Kwas 5-(3-{acetylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)furano-2-karboksylowy (związek porównawczy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 5-(3-{acetylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)furano-2-karboksylowego MS 378 (M+1).
PL 192 670 B1
Etap B: Kwas 5-(3-{acetylo-[3-(3-chlorofenylo)propylo]amino}propylo)furano-2-karboksylowy 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,82-7,70 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,60-2,04 (m, 4H);
MS 362 (M-1), 364 (M+1).
P r z y k ł a d 195
Sól sodowa kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego (związek porównawczy)
Do roztworu kwasu 5-(3-{[3-(3-chlorofenylo)propylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego (7,378 g, 17,74 mmola) w MeOH (325 ml) i wodzie (25 ml) dodano NaHCO3 (1,490 g, 17,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość oddestylowano azeotropowo z MeOH (2 x 50 ml), po czym dodano CHCl3 (2 x 50 ml) i otrzymano sól sodową w postaci białej substancji stałej (7,661 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
P r z y k ł a d y 196-205
Postępując zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 195 wytworzono następujące sole sodowe (przykłady 196-205), z zaznaczonymi zmianami procedury.
P r z y k ł a d 196
Sól sodowa kwasu (3-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego
Sól sodową wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla przykładu 195. Sól sodową mieszano w 3% EtOH/EtOAc w temperaturze 45°C przez 20 godzin, roztwór ochł odzono do temperatury pokojowej, przesączono i otrzymano białą substancję stałą o temperaturze topnienia 158°C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,11 (m, 8H), 4,28 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
P r z y k ł a d 197
Sól sodowa kwasu [3-({[3-(3,5-dichlorofenylo)allilo]metanosulfonyloamino}metylo)fenoksy]octowego (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,29-7,21 (m, 4H), 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 2,94 (s, 3H).
P r z y k ł a d 198
Sól sodowa kwasu [3-({[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}metylo)fenoksy]octowego (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,97 (s, 3H).
P r z y k ł a d 199
Sól sodowa kwasu 2-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiazolo-4-karboksylowego (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (bs, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
P r z y k ł a d 200
Sól sodowa N-[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]-N-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)heksylo]metanosulfonoamidu (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 4H).
P r z y k ł a d 201
Sól sodowa kwasu 7-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}heptanowego (związek porównawczy)
Wytworzono sól sodową postępując zgodnie z procedurą opisaną dla przykładu 195. Sól sodową mieszano w 2% roztworze wody w EtOAc w temperaturze 65°C przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i otrzymano białą substancję stałą o temperaturze topnienia 166°C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
PL 192 670 B1
P r z y k ł a d 202
Sól sodowa kwasu 7-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanowego
Wytworzono sól sodową postępując zgodnie z procedurą opisaną dla przykładu 195. Sól sodową mieszano w 10% roztworze EtOH w EtOAc w temperaturze 65°C przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i otrzymano białą substancję stałą o tempera-turze topnienia 137°C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,85 (s, 3H),
2.60 (t, 2H), 2,09 (t, 2H), 1,60-1,20 (m, 12H), 0,92 (t, 3H).
P r z y k ł a d 203
Sól sodowa kwasu (3-{[(4-cykloheksylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowego (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,33-7,15 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,24 (m, 1H).
P r z y k ł a d 204
Sól sodowa kwasu (3-{[(4-t-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenoksy)octowego Wytworzono sól sodową postępując zgodnie z procedurą opisaną dla przykładu 195. Sól sodową mieszano w 2% roztworze wody w EtOAc w temperaturze 65°C przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i otrzymano białą substancję stałą o temperaturze topnienia 184-186°C.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,19 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
P r z y k ł a d 205
Sól sodowa kwasu 5-(3-{[2-(3,5-dichlorofenoksy)etylo]metanosulfonyloamino}propylo)tiofeno-2-karboksylowego (związek porównawczy) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,12 (t, 2H),
3.60 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,00 (m, 2H).
Przepisy C4-C6
Związki z przepisów C4-C6 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do przepisu C1.
Przepis C4
N-[3-(5-Metylotiofen-2-ylo)propylo]metanosulfonoamid 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,57-6,53 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
Przepis C5
Ester metylowy kwasu [3-(3-metanosulfonyloaminopropylo)fenylo]octowego 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,06 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 1,93 (m, 2H).
Przepis C6
Ester metylowy kwasu [2-(3-metanosulfonyloaminopropylo)fenylo]octowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,16 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 1,88 (m, 2H).
Przepisy D3-D4
Związki z przepisów D3-D4 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym przepisu D1.
Przepis D3
1-Bromometylo-4-propylobenzen 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Przepis D4
1- Bromometylo-4-etylobenzen 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
Przepisy F3-F4
Związki z przepisów F3-F4 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do przepisu F1.
Przepis F3
2- Bromometylobenzofuran
PL 192 670 B1
Przepis F4
6-Chloro-2-bromometylochinolina
Przepisy L4-L17
Związki z przepisów L4-L17 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do przepisu L1.
Przepis L4
1-(2-Bromoetoksy)-3-etylobenzen
Przepis L5
1-(2-Bromoetoksy)-3-izopropylobenzen
Przepis L6
1-(2-Bromoetoksy)-3-trifluorometylobenzen
Przepis L7
1-(2-Bromoetoksy)-3,5-difluorobenzen 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,42 (m, 3H), 4,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H).
Przepis L8
1-(2-Bromoetoksy)-3,5-dichlorobenzen
Przepis L9
1-(2-Bromoetoksy)-3-fluorobenzen
Przepis L10
1-(2-Bromoetoksy)-3-chloro-5-metoksybenzen
Przepis L11
1-(2-Bromoetoksy)-3-etoksybenzen
Przepis L12
1-(2-Bromoetoksy)-3-chlorobenzen
Przepis L13
5-(2-Bromoetoksy)benzo[1,3]dioksol 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,69 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,59 (t, 2H).
Przepis L14
1-(2-Bromoetoksy)-3,5-bis-trifluorometylobenzen
Przepis L15
1-(3-Bromopropoksy)-3-chloro-5-metoksybenzen
Przepis L16
1-(3-Bromopropoksy)-3,5-dichlorobenzen
Przepis L17
1-(2-Bromoetoksy)-3-metoksybenzen
Przepis W2
Ester t-butylowy kwasu 5-(3-oksopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Etap A: Wytwarzanie estru
Ester t-butylowy kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego
Do mieszaniny bezwodnego MgSO4 (11,60 g, 96,4 mmola) w 100 ml CH2Cl2 dodano stężonego H2SO4 (1,45 ml, 24,1 mmola).
Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego (5,0 g, 24,1 mmola). Po mieszaniu przez 1 minutę dodano t-butanolu (11,6 g, 20 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Reakcję zatrzymano przez dodanie nasyconego NaHCO3. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 i połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4. Roztwór organiczny zatężono i otrzymano klarowny olej, który oczyszczono metodą chromatografii średniociśnieniowej (3% EtOAc w heksanach) i otrzymano związek tytułowy (4,97 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H).
Etap B: Wytwarzanie aldehydu
Ester t-butylowy kwasu 5-(3-oksopropylo)tiofeno-2-karboksylowego. Do roztworu estru t-butylowego kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego (0,50 g, 1,89 mmola) w 5 ml DMF dodano alkoholu allilowego (0,51 ml, 7,57 mmola), a następnie NaHCO3 (0,397 g, 4,72 mmola), chlorku tetrabutylo-aminowego (0,525 g, 1,89 mmola) i octan palladu (0,021 g, 0,094 mmola). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do 65°C i ogrzewano ją do 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono
PL 192 670 B1
EtOAc i 25 ml wody i substancje stałe odsączono na celicie. Warstwy rozdzielono, roztwór organiczny przemyto wodą (4x), wysuszono nad MgSO4 i zatężono z wytworzeniem ciemnożółtego oleju, który oczyszczono metodą chromatografii średniociśnieniowej (7:1 heksany:EtOAc) i otrzymano związek tytułowy (0,190 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,54 (s, 9H).
Przepis X1
Ester metylowy kwasu 3-(2-metanosulfonyloaminoetylo)benzoesowego
Etap A: Ester metylowy kwasu 3-cyjanometylobenzoesowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu 3-bromometylobenzoesowego (3,00 g, 13,10 mmola), cyjanku potasowego (1,02 g, 15,71 mmola) i DMF (25 ml) ogrzewano w 40-45°C przez 45 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Nastę pnie mieszanin ę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 24 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano dodatkową ilość cyjanku potasu (1,02 g, 15,71 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 18 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wody (25 ml) i produkt wyekstrahowano EtOAc (3x25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 1N LiCl i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (9:1 heksany:EtOAc do 4:1 heksany:EtOAc) otrzymano ester metylowy kwasu 3-cyjanometylobenzoesowego (1,36 g).
MS 193 (M+18).
Etap B:
Ester metylowy kwasu 3-(2-aminoetylo)benzoesowego
Roztwór estru metylowego kwasu 3-cyjanometylobenzoesowego (1,36 g) w EtOH (25 ml) nasycono HCl (g) i dodano PtO2 (200 mg). Mieszaninę reakcyjną uwodorniono na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) przez 2,5 godziny. Katalizator odsączono na celicie, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Wytworzoną substancję stałą wymieszano z Et2O, mieszaninę przesączono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (1,18 g).
MS 180 (M+1).
Etap C:
Ester metylowy kwasu 3-(2-metanosulfonyloaminoetylo)benzoesowego
W temperaturze 0°C do roztworu estru metylowego kwasu 3-(2-aminoetylo)benzoesowego (500 mg) w CH2Cl2 (35 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (292 mg, 2,55 mmola) i trietyloaminy (1,6 ml, 11,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przemyto kolejno 5,5% HCl, wodą, nasyconym NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (522 mg) w postaci białej substancji stałej.
MS 275 (M+18).
Przepis Y1
Ester etylowy kwasu (3-formylofenylo)octowego
Etap A:
Sposób A
Ester etylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego
Do mieszaniny estru etylowego kwasu (3-bromofenylo)octowego (15,3 g, 62,9 mmola) i 1-metylo-2-pirolidynonu (125 ml) dodano cyjanku miedzi(I) (8,46 g, 94,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano na łaźni olejowej w 190°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono EtOAc i 2:1 H2O/NH4OH, po czym mieszano ją 10 minut i przesączono przez celit. Warstwę wodną przemyto EtOAc (2x), po czym roztwór organiczny przemyto 2:1 H2O/NH4OH do zaniku barwy niebieskiej wodnych ekstraktów. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano ester etylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego (11,95 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,58 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,25 (t, 3H).
Sposób B
Ester etylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego
Mieszaninę estru etylowego kwasu (3-bromo-fenylo)octowego (12,38 g, 54,05 mmola), cyjanku cynku (4,33 g, 36,9 mmola) i DMF (150 ml) odtleniono azotem i dodano Pd(PPh3)4 (3,10 g, 2,68 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C na łaźni olejowej przez 2,5 godziny i ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Dodano wodnego roztworu NH4OH (5%) i wyekstrahowano Et2O (3x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 5% NH4OH i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (9:1 heksany:EtOAc) otrzymano
PL 192 670 B1 ester etylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego (9,08 g), w postaci jasnożółtej cieczy identycznej spektroskopowo z substancją otrzymaną sposobem A.
Etap B:
Ester etylowy kwasu (3-formylofenylo)octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu (3-cyjano-fenylo)octowego (4,8 g, 25,4 mmola) w 75% wodnym roztworze kwasu mrówkowego dodano stopu nikiel-aluminium (4,6 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (100°C) przez 2,25 godziny, po czym ją ochłodzono i przesączono przez celit, przy udziale wrzącego EtOH. Przesącz rozcieńczono H2O i produkt wyekstrahowano CHCl3 (3x). Roztwór organiczny wymieszano z nasyconym NaHCO3 do uzyskania pH 8. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5:1 heksan/EtOAc) i otrzymano związek tytułowy (3,33 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,79 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,25 (t, 3H);
MS 193 (M+1).
Przepis Z1
Ester metylowy kwasu (3-formylofenylo)octowego
Etap A:
Ester metylowy kwasu (3-cyjanofenylo)octowego
Przez mieszaninę estru metylowego kwasu (3-bromofenylo)octowego (22,85 g, 99,78 mmola), Zn(CN)2 (7,25 g, 61,75 mmola) i DMF (100 ml) przepuszczano przez około 5 minut azot, po czym dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (4,60 g, 3,98 mmola). Mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w 80°C, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Dodano wodnego 2N roztworu NH4OH i produkt wyekstrahowano EtOAc (3x). Roztwór organiczny przemyto 2N NH4OH (2x) i solanką (2x). Roztwór wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (6:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (15,19 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,41 (m, 4H), 3,706 (s, 3H), 3,703 (s, 2H).
Etap B:
Ester metylowy kwasu (3-formylofenylo)octowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu (3-cyjanofenylo)octowego (1,56 g, 8,91 mmola), stopu aluminium-nikiel (1,63 g) i 75% kwasu mrówkowego (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,75 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i substancje stałe odsączono na celicie z udziałem wrzącego EtOH. Dodano wody i roztwór wodny przemyto CH2Cl2 (3x). Do roztworu organicznego ostrożnie dodano nasyconego roztworu wodnego NaHCO3 do osiągnięcia pH około 8-9. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (5:1 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy, w postaci klarownego i bezbarwnego oleju (870 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 3,68 (s, 5H).
Przepis AA1
Ester etylowy kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminopropylo)tiazolo-4-karboksylowego
Etap A:
Ester etylowy kwasu 4-metanosulfonyloaminomasłowego
Do zawiesiny chlorowodorku 4-aminomaślanu etylu (6,00 g, 35,8 mmola) i Et3N (10,8 ml, 77,4 mmola) w THF (230 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (4,10 g, 35,8 mmola). Wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 43 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (1:1 EtOAc:heksany do EtOAc) otrzymano związek tytułowy (7,08 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,51 (s, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,18 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 1,24 (t, 3H);
MS 210 (M++1).
Etap B:
4-Metanosulfonyloaminobutyroamid
Roztwór estru etylowego kwasu 4-metanosulfonyloaminomasłowego (7,08 g, 33,8 mmola) w stężonym NH4OH (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (6,16 g). Produkt wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 192 670 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,30 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H);
MS 181 (M++1).
Etap C:
4-Metanosulfonyloaminotiobutyroamid
Zawiesinę 4-metanosulfonyloaminobutyroamidu (0,50 g, 2,8 mmola) i odczynnika Lawessona (0,56 g, 1,4 mmola) w THF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. W tym czasie cała substancja stała rozpuściła się. Roztwór zatężono, oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (79:1 EtOAc:MeOH) i otrzymano związek tytułowy (0,41 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,29 (s, 3H), 3,07-3,11 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,62-2,66 (m, 2H), 1,93-1,99 (m, 2H);
MS 197 (M-+1).
Etap D:
Ester etylowy kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminopropylo)tiazolo-4-karboksylowego
Roztwór 4-metanosulfonyloaminotio-butyroamidu (0,35 g, 1,8 mmola) i bromopirogronianu etylu (0,37 g, 1,9 mmola) w EtOH (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Dodano dodatkowej ilości bromopirogronianu etylu (0,05 g, 0,26 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny, po czym zatężono ją, oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (79:1 do 19:1 EtOAc:MeOH) i otrzymano związek tytułowy (0,47 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,39 (t, 3H);
MS 293 (M++1).
Przepis BB1
N-(4-Butoksybenzylo)metanosulfonoamid
Etap A: Redukcja nitrylu
4-Butoksybenzyloamina
Do roztworu 4-butoksybenzonitrylu (4,6 g, 26,25 mmola) w Et2O (50 ml) wkroplono wodorek glinowo-litowy (1,0M w THF, 26,2 ml, 26,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę tę ostrożnie wlano do wody (50 ml) i rozcieńczono Et2O. Substancje stałe odsączono na celicie z udziałem Et2O. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano 4-butoksybenzyloaminę (2,68 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Etap B: Wytwarzanie sulfonoamidu
N-(4-Butoksybenzylo)metanosulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w etapie 2 przepisu A1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,76 (bs, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Przepis CC1
3-(3-Chlorofenylo)propionoaldehyd
Roztwór 1-chloro-3-jodobenzenu (9,63 g, 40,38 mmola), alkoholu allilowego (5,86 g, 100,96 mmola), kwaśnego węglanu sodu (8,48 g, 100,96 mmola), chlorku tetrabutyloamoniowego (11,22 g, 40,38 mmola) i Pd(OAc)2 (317 mg, 1,413 mmola) w 25 ml DMF mieszano w 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i roztwór wodny przemyto EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią . Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na ż elu krzemionkowym (9:1 heksany:EtOAc) i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (5,04 g).
Przepis CC2
3-(3-Bromofenylo)propionoaldehyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym dla związku z przepisu CC1, przy czasie reakcji 1 godzina w 90°C.
Przepis DD1
Ester metylowy kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Etap A:
Ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego
PL 192 670 B1
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu prop-2-ynylokarbaminowego (1,67 g, 0,011 mmola), estru metylowego kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego (2,50 g, 0,011 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,622 g, 0,0538 mmola), CuI (0,102 g, 0,538 mmola) i trietyloaminy (1,57 ml, 0,011 mmola) w 50 ml acetonitrylu ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 75 ml EtOAc, przemyto 5,5% HCl, wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próż nią z wytworzeniem oleju. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (9:1 do 4:1 heksany:EtOAc) i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (2,06 g).
MS 313 (M+18).
Etap B:
Ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego (2,06 g) i 10% palladu na węglu (1,03 g) w 50 ml MeOH uwodorniono na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) H2 w ciągu 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit z MeOH, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (1,93 g).
MS 317 (M+18).
Etap C:
Ester metylowy kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego (0,118 g, 0,5 mmola) w 50 ml MeOH ochłodzono do 0°C i nasycono HCl (g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Roztwór zatężono z wytworzeniem substancji stałej, którą podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próż nią i otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci oleju (399 mg).
MS 200 (M+1).
Przepis DD2
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)furano-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych sposobem analogicznym do przepisu DD1, z następującymi wyjątkami. Uwodornienie przeprowadzane w etapie B prowadzono przez 5,5 godziny. W etapie C mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, zatężano ją pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku.
Przepis EE1
Ester t-butylowy kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Etap A:
Ester benzylowy kwasu prop-2-ynylo-karbaminowego
Do roztworu propargiloaminy (6,4 g, 71,2 mmola) w pirydynie (100 ml) dodano w ciągu 0,5 godziny chloromrówczanu benzylu (13,37 g, 78,2 mmola) w 100 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin i substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i roztwór organiczny przemyto wodą (2x), po czym rozcieńczonym roztworem HCl i nasyconym NaHCO3. Roztwór następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (4,43 g).
Etap B:
Ester t-butylowy kwasu 5-(3-benzyloksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych sposobem analogicznym do przepisu DD1 w etapie A.
Etap C:
Chlorowodorek estru t-butylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego
Do roztworu t-butylowego estru kwasu 5-(3-benzyloksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)tiofeno-2-karboksylowego (1,0 g, 2,69 mmola) w 15 ml MeOH i 2,69 ml 1N HCl (roztwór wodny) dodano Pd(OH)2 (1 g). Mieszaninę wstrząsano na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 310 kPa (45 funtów/cal2) H2 przez 16 godzin. Katalizator odsączono na celicie i dodano dodatkowej ilości Pd(OH)2 (1 g). Mieszaninę reakcyjną wstrząsano pod ciśnieniem 310 kPa (45 funtów/cal2) H2 przez 6 godzin i katalizator ods ą czono na celicie. Roztwór zatężono pod próż nią . Pozostał o ść oddestylowano azeotropowo z CCl4, ucierano z Et2O i otrzymano tytułową aminę (360 mg).
Przepis FF1
Ester metylowy kwasu 5-{3-[3-(3-chlorofenylo)propyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego
PL 192 670 B1
Roztwór estru metylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)tiofeno-2-karboksylowego (0,118 g, 0,5 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,071 g, 0,55 mmola) w 10 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie dodano 3-(3-chlorofenylo)propionoaldehydu (0,093 g, 0,55 mmola). Mieszaninę mieszano przez dalsze 90 minut, po czym ją ochłodzono do 0°C, dodano NaBH4 (0,83 ml, 5,98 mmola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano przez dodanie 1:1 NaHCO3:H2O i roztwór przemyto CH2Cl2. Ekstrakty CH2Cl2 przemyto solanką , wysuszono nad MgSO4, przesą czono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (171 mg).
MS 352 (M+1).
Przepisy FF2-FF4
Związki z przepisów FF2-FF4 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do przepisu FF1.
Przepis FF2
Ester t-butylowy kwasu 5-{3-[3-(3-chlorofenylo)propyloamino]propylo}tiofeno-2-karboksylowego 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 1H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,72-2,59 (m, 6H), 1,97-1,62 (m, 4H), 1,53 (s, 9H);
MS 394 (M+1).
Przepis FF3
Ester metylowy kwasu 5-{3-[3-(3-chlorofenylo)propyloamino]propylo}furano-2-karboksylowego
MS 336 (M+1).
Przepis FF4
Ester metylowy kwasu 5-{3-[3-(3-chlorofenylo)propyloamino]propylo}tetrahydrofurano-2-karboksylowego
MS 340 (M+1).
Przepis GG1
3-(3-Chlorofenylo)propyloamina
Etap A:
3-(3-Chlorofenylo)akryloamid
Roztwór kwasu 3-(3-chlorofenylo)akrylowego (15,0 g, 82,15 mmola) w 50 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Pozostałość oddestylowano azeotropowo z benzenem pod próżnią i otrzymano 17,288 g pomarańczowego oleju. Olej rozpuszczono w 25 ml CH2Cl2 i roztwór dodano powoli do ciekł ego NH3 (20 ml, 80,07 mmola) w CHCl3 (50 ml) w temperaturze -78°C. Wytworzoną zawiesinę ogrzano do temperatury pokojowej zat ężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci szarej substancji stałej (19,38 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,64 (d, 1H);
MS 182 (M+1), 180 (M-1).
Etap B:
3-(3-Chlorofenylo)propyloamina
1,0M roztwór LiAlH4 w THF (6,0 ml, 6,0 mmoli) wkroplono do zawiesiny 3-(3-chlorofenylo)akryloamidu (1,0 g, 5,51 mmola) w 30 ml THF, w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin. Następnie dodano dodatkowych 4 ml 1M LiAlH4 i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Dodano jeszcze 2 ml 1M LiAlH4 i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano przez wkroplenie wody. W celu usunięcia THF mieszaninę zatężono pod próżnią i rozcieńczono ją wodą. Roztwór wodny wyekstrahowano EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CHCl3 i roztwór organiczny przemyto 1M HCl. Roztwór wodny zalkalizowano do pH 11 za pomocą 1M NaOH i produkt wyekstrahowano CHCl3. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,134 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,22 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m, 2H);
MS 170 (M+1).
Przepis HH1
4-Pirymidyn-2-ylobenzaldehyd
Roztwór 2-bromopirymidyny (1,00 g, 6,3 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,218 g, 0,189 mmola) w dimetylowym eterze glikolu etylenowego (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano roztworu kwasu 4-formylobenzenoboronowego (1,14 g, 7,61 mmola) i wodorowęglanu sodu (1,58 g, 18,9 mmola) w 15 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono
PL 192 670 B1 wodą i CH2Cl2. Warstwy oddzielono i roztwór wodny przemyto CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% do 30% heksany w EtOAc) i otrzymano związek tytułowy (0,979 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,11 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H).
Przepisy HH2-HH7
Związki z przepisów HH2-HH7 wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych, sposobem analogicznym do przepisu HH1.
Przepis HH2
4-Pirydyn-2-ylobenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,29 (m, 1H);
MS 184 (M+1).
Przepis HH3
4-Pirydyn-3-ylobenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10, 04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H);
MS 184 (M+1).
Przepis HH4
4-Pirydyn-4-ylobenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H);
MS 184 (M+1).
Przepis HH5
4-Tiazol-2-ilobenzaldehyd
MS 189 (M+).
Przepis HH6
4-Pirymidyn-5-ylobenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 2H).
Przepis HH7
4-Pirazyn-2-ylobenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
Przepis II1
Ester etylowy kwasu 5-(3-oksopropylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego
Etap A:
5-(t-Butylodimetylosilanyloksy)pentan-2-on
Roztwór 3-acetylo-1-propanolu (3,000 g, 29,37 mmola), chlorku t-butylodimetylosililu (4,522 g, 30,00 mmoli) i imidazolu (5,004 g, 73,5 mmola) w DMF (40 ml) ogrzewano w 40°C przez 5 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Nastę pnie dodano wody (60 ml) i produkty wyekstrahowano EtOAc (4x50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2x50 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany:EtOAc 9:1) otrzymano związek tytułowy (3,722 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,59 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H);
MS 217 (M+1).
Etap B:
Ester etylowy kwasu 7-(t-butylodimetylosilanyloksy)-2,4-dioksoheptanowego
W temperaturze 0°C do stał ego etanolanu sodu (0,472 g, 69,3 mmola) dodano szczawianu dietylowego (4,048 g, 37,7 mmola), po czym dodano powoli 5-(t-butylodimetylosilanyloksy)pentan-2-onu (1,500 g, 69,3 mmola). Wytworzony pomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (19:1 heksany:EtOAc do 9:1 EtOAc:MeOH)) otrzymano związek tytułowy (1,982 g);
MS 317 (M+1).
Etap C:
Ester etylowy kwasu 5-[3-(t-butylodimetylosilanyloksy)propylo]-1H-pirazolo-3-karboksylowego
Roztwór estru etylowego kwasu 7-(t-butylodimetylosilanyloksy)-2,4-dioksoheptanowego (1,627 g, 51,4 mmola) i hydrazyny (17 ml, 55 mmoli) w EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach
100
PL 192 670 B1 powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (6:4 heksany:EtOAc) otrzymano związek tytułowy (333 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,64 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H);
MS 313 (M+1).
Etap D:
Ester etylowy kwasu 5-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego
Roztwór estru etylowego kwasu 5-[3-(t-butylodimetylosilanyloksypropylo]-1H-pirazolo-3-karboksylowego (327 mg, 1,05 mmola) i fluorku tetrabutyloamoniowego (288 mg, 1,10 mmola) w THF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (EtOAc do EtOAc:MeOH 19:1) otrzymano tytułowy alkohol (165 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,36 (t, 3H);
MS 199 (M+1).
Etap E:
Ester etylowy kwasu 5-(3-oksopropylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego
W temperaturze -78°C do roztworu chlorku oksalilu (0,137 mg, 1,08 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) i THF (1 ml) dodano powoli dimetylosulfotlenku (0,14 ml, 1,9 mmola). Po mieszaniu przez 5 minut roztwór wkroplono w temperaturze -78°C do roztworu estru etylowego kwasu 5-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego (178 mg, 0,898 mmola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 0,5 godziny i dodano trietyloaminy (0,64 ml). Zawiesinę mieszano 40 minut i ogrzano ją do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono mieszaniną CH2Cl2:heksany (1:4, 40 ml) i przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu (15 ml), a następnie wodą (2 x 10 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano tytułowy aldehyd.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,34 (t, 3H);
MS 197 (M+1).
Przepis JJ1
Ester metylowy kwasu [5-(metanosulfonyloaminometylo)tiofen-2-ylooctowego
Do roztworu estru metylowego kwasu tiofen-2-ylooctowego (2 ml, 12,8 mmola) w 1,4-dioksanie (10 ml) wkroplono w ciągu 10 minut stężony HCl (0,4 ml, 4,8 mmola). Dodano chlorku cynku (78 mg, 0,57 mmola) i mieszaninę reakcyjną zanurzono we wcześniej podgrzanej do 45°C łaźni wodnej i mieszano ją przez 15 minut. Przez 2-3 minuty przez roztwór przepuszczano HCl (g). Temperatura reakcji wzrosła do około 60°C. W trakcie chłodzenia wkroplono 37% roztwór wodny formaldehydu (1,24 ml, 16 mmoli) i temperatura wzrosła do 70°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i porcjami dodano metanosulfonoamidu (1,25 g, 12,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i wlano ją do EtOAc (60 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą, roztwór wodny przemyto EtOAc (60 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (CHCl3) otrzymano związek tytułowy (69%) w postaci złotego oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,85 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Przepis KK1
5-(3-Bromopropylo)benzo[1,3]dioksol
Etap A:
3-Benzo[1,3]dioksol-5-ilopropan-1-ol
W temperaturze 0°C do roztworu kwasu 3-benzo[1,3]dioksol-5-ilopropionowego (5,83 g, 30 mmoli) w THF (60 ml) powoli dodano wodorku glinowo-litowego (1M w THF, 30 ml 30 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 2 godziny. Roztwór dodano porcjami do mieszaniny lodu (200 g) i stężonego HCl (2 ml). Produkt wyekstrahowano EtOAc. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany:EtOAc 6:4) otrzymano tytułowy alkohol (4,51 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,73-6,62 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,63 (t, 2H) 1,84 (m, 2H).
PL 192 670 B1
101
Etap B:
5-(3-Bromopropylo)benzo[1,3]dioksol
Zgodnie z procedurą opisaną w etapie B przepisu O1, 3-benzo[1,3]dioksol-5-ilopropan-1-ol przekształcono w tytułowy bromek.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,74-6,63 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,11 (m, 2H).
Przepis LL1
2-(3-Jodopropylo)furan
W temperaturze -15°C do roztworu 3-furan-2-ylopropan-1-olu (6,3 g, 50 mmoli) w pirydynie (40 ml) dodano porcjami chlorku p-toluenosulfonylu (11,4 g, 60 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym dodano do niej wody (10 x 0,5 ml) i wlano ją do mieszaniny stężonego HCl (65 ml) i lodu (200 mg). Produkt wyekstrahowano Et2O, roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano żółty olej. Olej dodano do mieszaniny NaI (9 g, 60 mmoli) w acetonie (70 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Części nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany) otrzymano związek tytułowy (7,2 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,14 (m, 2H).
Przepis MM1
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-(3-aminopropylo)benzoesowego
Etap A:
Ester metylowy kwasu 3-(3-t-butoksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)benzoesowego
Zgodnie z ogólną procedurą opisaną w etapie A przepisu C1, ester t-butylowy kwasu prop-2-ynylokarbaminowego sprzężono z 3-bromometylobenzoesanem i otrzymano związek tytułowy.
MS 307 (M+18).
Etap B:
Ester metylowy kwasu 3-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)benzoesowego
Zgodnie z ogólną procedurą opisaną w etapie B przepisu C1, uwodorniono ester metylowy kwasu
3-(3-t-butoksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)benzoesowego uwodorniono i otrzymano związek tytułowy.
MS 311 (M+18).
Etap C:
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-(3-aminopropylo)benzoesowego
Roztwór estru metylowego kwasu 3-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)benzoesowego (565 mg) w MeOH (25 ml) ochłodzono do 0°C i roztwór nasycono HCl (g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, zatężono pod próżnią i otrzymano tytułową aminę (399 mg).
MS 194 (M+1).
Przepis NN1
Ester t-butylowy kwasu [3-(2-metanosulfonyloaminoetylo)fenylo]octowego
Etap A:
Ester t-butylowy kwasu 3-bromofenylooctowego
Mieszaninę kwasu 3-bromofenylooctowego (5,00 g, 23,24 mmola), t-butanolu (1,89 g, 25,57 mmola), DMAP (3,12 g, 25,57 mmola) i DCC (5,27 g, 25,57 mmola) w CH2Cl2 (150 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i roztwór przesączono. Roztwór organiczny przemyto kolejno 5,5% HCl, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono go nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek tytułowy (5,64 g).
Etap B:
Ester t-butylowy kwasu {2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)winylo]fenylo}octowego
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu 3-bromofenylooctowego (5,64 g, 20,80 mmola), N-winyloftalimidu (3,60 g, 20,80 mmola), diizopropyloetyloaminy (3,63 g, 28,08 mmola), octanu palladu (107 mg, 0,478 mmola) i tri-o-tolilofosfiny (475 mg, 1,56 mmola) w acetonitrylu (10 ml) mieszano w 90°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano lodowatej wody (50 ml). Następnie dodano EtOAc (50 ml) i roztwór organiczny przemyto 5,5% HCl i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany:EtOAc 9:1 do 4:1) otrzymano związek tytułowy (1,95 g).
MS 381 (M+18).
102
PL 192 670 B1
Etap C:
Ester t-butylowy kwasu {2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)etylo]fenylo}octowego
Do roztworu estru t-butylowego kwasu {2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)winylo]fenylo}octowego (1,95 g) w THF (50 ml) dodano 10% Pd na węglu (1,00 g) i mieszaninę reakcyjną uwodorniono na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) w ciągu 24 godzin. Katalizator odsączono na celicie przy udziale THF. Substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (1,97 g).
MS 383 (M+18).
Etap D:
Ester t-butylowy kwasu [2-(2-aminoetylo)fenylo]octowego
Roztwór estru t-butylowego kwasu {2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)winylo]fenylo}octowego (1,97 g) i hydratu hydrazyny (1,97 ml) w EtOH (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Substancje stałe odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i roztwór przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (CHCl3:MeOH 97,5:2,5 do 95:5 do 9:1) otrzymano tytułową aminę (853 mg).
MS 236 (M+1).
Etap E:
Ester t-butylowy kwasu [3-(2-metanosulfonyloaminoetylo)fenylo]octowego
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu [2-(2-aminoetylo)fenylo]octowego (422,5 mg, 1,795 mmola), trietyloaminy (908 mg, 8,977 mmola) i chlorku metanosulfonylu (226,2 mg, 1,975 mmola) w CH2Cl2 (20 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 18 godzin. Roztwór organiczny przemyto kolejno rozcieńczonym HCl, wodą, nasyconym NaHCO3 i solanką, po czym go wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano tytułowy sulfonoamid (535 mg).
MS 331 (M+18).
Przepis OO1
Ester metylowy kwasu 5-(3-metanosulfonyloaminopropylo)furano-2-karboksylowego
W temperaturze 0°C do roztworu chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)furano-2-karboksylowego (patrz przepis DD2) (150 mg, 0,683 mmola) i trietyloaminy (0,313 ml, 2,25 mmola) w CH2Cl2 (15 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (86 mg, 0,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór organiczny przemyto kolejno rozcieńczonym HCl, wodą, nasyconym NaHCO3 i solanką, po czym roztwór ten wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano tytułowy sulfonoamid (156 mg).
MS 262 (M+1).
Przepis PP1
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowego
Etap A:
Ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)furano-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w etapie A otrzymywania związku z przepisu DD1.
Etap B:
Ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowego i ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)furano-2-karboksylowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminoprop-1-ynylo)furano-2-karboksylowego (1,69 g) w MeOH (50 ml) dodano 10% palladu na węglu (850 mg) i mieszaninę uwodorniono na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) w ciągu 18 godzin. Katalizator odsączono na celicie, a substancje lotne usunięto pod próżnią. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksany:EtOAc 4:1) otrzymano ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)furano-2-karboksylowego (422 mg, MS 284 M+), następnie ester metylowy kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowego (903 mg).
Etap C:
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(3-aminopropylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z estru metylowego kwasu 5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)tetrahydrofurano-2-karboksylowego, zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przepisu DD2.
PL 192 670 B1
103
Przepis QQ1
3-(1H-Indol-3-ilo)propyloamina
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym przez Jacksona w J. Am. Chem. Soc., 52, 5029-5033, 1930.
Przepis RR1
2-(Bifenyl-2-iloksy)etyloamina
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym w GB 521575.
Przepis SS1
2-(3-Chlorofenylosulfanylo)etyloamina
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym w Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4, 229-234, 1988.
Przepis TT1
2-(4-Chlorofenylosulfanylo)etyloamina
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym w Can. J. Chem., 37, 325-329, 1959. Przepis UU1
3-(4-Chlorofenylo)propyloamina
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym w J. Med. Chem., 39, 25, 4942-4951, 1996. Przepis VV1
4-Fenyloetylosulfanylobenzaldehyd
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym w EP 332331.
Przepis WW1
4-(2-Oksopirolidyn-1-ylo)benzaldehyd
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym przez Kukalenko w Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 8, 43, 1972.
Przepis XX1
4-Cykloheksylobenzyloamina
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym przez Meglio i współpracowników w Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202, 1980.
Przepis YY1
3-Hydroksy-4-propoksybenzaldehyd
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym przez Beke w Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958.
Przepis ZZ1
5-Fenylofurano-2-karboaldehyd
Związek tytułowy można otrzymać sposobem opisanym przez D'Auria i współpracowników w Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986.

Claims (19)

1. Agoniści prostaglandyny o ogólnym wzorze I
K—M w którym
B oznacza atom azotu;
A oznacza (C1-C3)alkilosulfonyl ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-C4)alkil i atom chlorowca;
Q oznacza ugrupowanie -(C2-C6)alkileno-W-(C1-C3)alkileno-, ugrupowanie -(C3-C8)alkilenoewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atomu fluoru
104
PL 192 670 B1 i (C1-C4)alkil, ugrupowanie -X-(C1-C5)alkileno-, ugrupowanie -(C1-C5)alkileno-X-, ugrupowanie -(C1-C3)-alkileno-X-(C1-C3)alkileno-, ugrupowanie -(C2-C4)alkileno-W-X-(C0-C3)alkileno-, ugrupowanie -(C0-C4)-alkileno-X-W-(C1-C3)alkileno- lub ugrupowanie -(C2-C5)alkileno-W-X-W-(C1-C3)alkileno-, w którym znaczenia dwu grup W są niezależne od siebie;
W oznacza grupę oksy, grupę tio lub sulfonyl;
X oznacza fenyl, tienyl lub tiazolil, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, metoksyl, difluorometyloksyl i trifluorometoksyl;
Z oznacza karboksyl, (C1-C6)alkoksykarbonyl lub tetrazolil;
K oznacza metylen;
M oznacza -Ar, gdzie -Ar oznacza fenyl, tiazolil, pirydyl, tienyl, oksazolil, furanyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, ewentualnie podstawione przy atomie węgla 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R1, R2 i R3, przy czym Ar jest podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem R1, który oznacza (C1-C7)alkil lub (C1-C5)alkoksyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród hydroksylu i atomu fluoru, a R2 i R3 niezależnie oznaczają atom chloru, atom fluoru, metyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl lub trifluorometyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C2-C6)alkileno-W-(C1-C3)-alkileno-, a W oznacza grupę oksy.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C3-C8)alkileno- ewentualnie podstawione 1-4 atomami fluoru.
4. Związek według zastrz. 3, w którym
a) A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza n-heksylen, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 4-(1-hydroksy-n-heksylen-1-ylo)fenyl;
b) A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza n-heksylen, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 4-(n-butylen-1-ylo)fenyl i
c) A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza n-heksylen, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 5-(1-hydroksy-n-heksylen-1-ylo)tien-2-yl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -X-(C1-C5)alkileno-, w którym X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
6. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C1-C5)alkileno-X-, w którym X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
7. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C1-C3)alkileno-X-(C1-C3)-alkileno-, w którym X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
8. Związek według zastrz. 7, w którym A oznacza metylosulfonyl, Q oznacza 3-metylenofenylometyl, Z oznacza karboksyl, K oznacza metylen, a M oznacza 4-(n-butylen-1-ylo)fenyl.
9. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C2-C4)alkileno-W-X-(C0-C3)-alkileno-, W oznacza grupę oksy, a X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
10. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C0-C4)alkileno-X-W-(C1-C3)-alkileno-, W oznacza grupę oksy, a X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
11. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza ugrupowanie -(C2-C4)alkileno-W-X-W-(C1-C3)-alkileno-, W oznacza grupę oksy, a X oznacza tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl i metoksyl.
12. Związek wybrany z grupy obejmującej kwas 7-{[4-(1-hydroksyheksylo)benzylo]metanosulfonyloamino}heptanokarboksylowy, kwas 7-[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]heptanokarboksylowy, kwas 7-{[5-(1-hydroksyheksylo)tiofen-2-ylometylo]metanosulfonyloamino}heptanokarboksylowy i kwas (3-{[(4-butylobenzylo)metanosulfonyloamino]metylo}fenylo)octowy.
PL 192 670 B1
105
13. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia stanu objawiającego się niską masą kości wybranego z grupy obejmującej osteoporozę, osteotomię, dziecięcą samoistną utratę tkanki kostnej, utratę tkanki kostnej spowodowanej zapaleniem ozębnej, osteoporozę wywoływaną glukokortykoidami, osteoporozę wywoływaną nadczynnością tarczycy, osteoporozę wywoływaną unieruchomieniem, osteoporozę wywoływaną heparyną i osteoporozę wywoływaną immunosupresją.
14. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do powiększania i utrzymywania masy kości u ssaków, a zwłaszcza do oddziaływania na gojenie się kości po operacjach plastycznych lub rekonstrukcji twarzy, szczęki lub żuchwy, do pobudzania kościozrostu kręgów, zwiększania wydłużenia kości długiej albo zwiększania szybkości gojenia się przeszczepów kostnych lub wrastania protez.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym lek jest przeznaczony do leczenia złamania kości u ludzi.
16. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczaln ą sól, w terapeutycznie skutecznej iloś ci.
17. Środek farmaceutyczny zawierający substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera związek o ogólnym wzorze I, określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w terapeutycznie skutecznej iloś ci oraz ś rodek przeciwresorpcyjny w terapeutycznie skutecznej ilości.
18. Środek farmaceutyczny według zastrz. 17, znamienny tym, że jako środek przeciwresorpcyjny zawiera
3-[1-[4-[2-(dimetyloaminoetoksy]fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo]fenol (droloksyfen), [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzotiofen-3-ylo][4-[2-(1-piperydylo)etoksy]fenylo]metanon (raloksyfen),
2-[4-(1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetanoamina (tamoksyfen), trans-4-[1-[4-(2-(dimetyloamino)etoksy)fenylo]-2-fenylo-1-butenylo]fenol (4-hydroksytamoksyfen), 2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetanoaminę (toremifen), 1-[2-[4-(7-metoksy-2,2-dimetylo-3-fenylochroman-4-ylo)fenoksy]etylo]pirolidynę (centchroman), (-)-3,4-trans-7-metoksy-2,2-dimetylo-3-fenylo-4-{4-[2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylo]fenylo}chroman (lewormeloksyfen),
1-[2-[4-[1-(4-jodofenylo)-2-fenylo-but-1-enylo]fenoksy] etylo]pirolidynę (idoksyfen),
6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)benzylo]naftalen-2-ol, {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)etoksy]fenylo}-[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen-3-ylo]metanon, cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, (-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-1-[6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen,
1-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4-fluorofenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, cis-6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol lub
1-(4'-pirolidynoloetoksyfenylo)-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
19. Środek farmaceutyczny według zastrz. 17, znamienny tym, że jako środek przeciwresorpcyjny zawiera kwas {[(4-chlorofenylo)tio]metyleno}bisfosfonowy (kwas tiludronowy), kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy (kwas alendronowy), kwas (1-hydroksy-3-(metylopentyloamino)propylideno)bisfosfonowy (kwas ibandronowy), kwas 2-(3-pirydynylo)-1-hydroksyetylidenobisfosfonowy (kwas risedronowy), kwas etanohydroksydifosfonowy (kwas etydronowy), kwas (dichlorometyleno)bisfosfonowy (kwas klodronowy), lub kwas (3-amino-1-hydroksypropylideno)bisfosfonowy (kwas pamidronowy), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL334343A 1996-12-20 1997-11-10 Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny PL192670B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20
PCT/IB1997/001417 WO1998028264A1 (en) 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334343A1 PL334343A1 (en) 2000-02-28
PL192670B1 true PL192670B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=21870485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334343A PL192670B1 (pl) 1996-12-20 1997-11-10 Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (pl)
EP (1) EP0946501B1 (pl)
JP (2) JP3679418B2 (pl)
KR (1) KR100311566B1 (pl)
AP (1) AP1041A (pl)
AR (1) AR010843A1 (pl)
AT (1) ATE327976T1 (pl)
AU (1) AU721260B2 (pl)
BG (1) BG64893B1 (pl)
BR (1) BR9714155A (pl)
CA (1) CA2275479C (pl)
CO (1) CO4910163A1 (pl)
CZ (1) CZ300107B6 (pl)
DE (1) DE69736007T2 (pl)
DK (1) DK0946501T3 (pl)
DZ (1) DZ2375A1 (pl)
EA (2) EA005161B1 (pl)
ES (1) ES2267133T3 (pl)
GT (1) GT199700141A (pl)
HN (1) HN1997000161A (pl)
HR (1) HRP970696B1 (pl)
HU (1) HUP0000739A3 (pl)
IL (2) IL130306A0 (pl)
IS (1) IS2389B (pl)
MA (1) MA24425A1 (pl)
MY (1) MY141384A (pl)
NO (1) NO313668B1 (pl)
NZ (1) NZ335736A (pl)
OA (1) OA11065A (pl)
PA (1) PA8443001A1 (pl)
PE (1) PE47499A1 (pl)
PL (1) PL192670B1 (pl)
PT (1) PT946501E (pl)
SA (3) SA97180721B1 (pl)
SI (1) SI0946501T1 (pl)
SK (1) SK78299A3 (pl)
TN (1) TNSN97208A1 (pl)
TR (1) TR199901366T2 (pl)
TW (2) TWI242560B (pl)
UA (1) UA59384C2 (pl)
UY (1) UY24816A1 (pl)
WO (1) WO1998028264A1 (pl)
YU (1) YU32799A (pl)
ZA (1) ZA9711437B (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
ES2303341T3 (es) 1996-12-20 2008-08-01 Pfizer Inc. Prevencion y tratamiento de trastorno del esqueleto con agonistas de la prostaglandina e2 selectivos del subtipo de receptor ep2.
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
JP4474773B2 (ja) * 1998-12-11 2010-06-09 日産化学工業株式会社 （ｐ−クロロフェニル）プロパノール誘導体の製造法
ATE281432T1 (de) 1999-03-05 2004-11-15 Univ Duke C-16 ungesätigte fp-selektive prostaglandin analoge
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
IL139941A0 (en) * 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
DE60120007T2 (de) 2000-01-31 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz
WO2001068592A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
WO2003024986A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US20030080191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
PL370914A1 (pl) * 2001-11-30 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Środki farmaceutyczne i sposoby podawania selektywnych agonistów receptora EP2
OA12731A (en) * 2001-11-30 2006-06-28 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds.
AU2002349705A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
AU2002346475A1 (en) 2001-12-05 2003-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
WO2003052681A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 International Barcode Corporation Double-sided bar code doubling as a single bar code
DE60235198D1 (de) * 2001-12-20 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin-modulatoren
US7419999B2 (en) * 2002-06-10 2008-09-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
ES2584606T3 (es) 2002-10-10 2016-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Microesferas que comprenden ONO-1301
EP2422814A1 (en) 2003-07-25 2012-02-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
CN1838968A (zh) 2003-08-08 2006-09-27 艾伯吉尼斯公司 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
ES2336933T3 (es) 2004-12-06 2010-04-19 Merck Serono Sa Derivados de pirrolidin-2-ona para usar como antagonistas del receptor dp1.
RU2420316C2 (ru) 2005-06-03 2011-06-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Агент для регенерации и/или защиты нервов
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
AU2007280130B2 (en) * 2006-07-28 2011-09-22 Pfizer Products Inc. EP2 agonists
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
HRP20190509T1 (hr) 2008-03-12 2019-05-03 Ube Industries, Ltd. Spoj piridilaminooctene kiseline
PT2415763E (pt) 2009-03-30 2016-03-30 Ube Industries Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção do glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
CN102666490A (zh) 2009-12-25 2012-09-12 宇部兴产株式会社 氨基吡啶化合物
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
ES2658773T3 (es) 2012-08-07 2018-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Procedimiento de sulfonilación usando fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo
EP2913047B1 (en) 2012-10-29 2019-05-08 Cardio Incorporated Pulmonary disease-specific therapeutic agent
HK1219103A1 (en) 2013-03-28 2017-03-24 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
US9968716B2 (en) 2013-10-15 2018-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-eluting stent graft
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺
CN121194964A (zh) 2023-05-30 2025-12-23 四国化成工业株式会社 唑化合物、该唑化合物的合成方法及其利用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (pl) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (pl) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
GB2012170B (en) 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
WO1991008737A2 (en) 1989-12-16 1991-06-27 Fisons Plc Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
CA2125679C (en) 1992-10-15 2005-06-28 Kaneka Corporation Novel amino acid derivatives
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
KR960705808A (ko) 1993-11-09 1996-11-08 조셉 에프. 디프리마 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀(Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone)
WO1995014666A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
US5777112A (en) 1994-06-13 1998-07-07 Merck & Co., Inc Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
BR9610070A (pt) 1995-08-08 1999-07-27 Univ Jefferson Sequência de ácido nucleico polipetídeos compostos antifibrótico e processo para tratar distúrbios ou doenças relacionadas com fibrose para usar a sequência de dna e para produzir c-proteinase recombinante
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
BR9707010B1 (pt) * 1996-01-23 2009-05-05 compostos, composição farmacêutica e composições para inibir metaloproteinase e colagenase do tipo iv.
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
CA2268086A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
ES2303341T3 (es) 1996-12-20 2008-08-01 Pfizer Inc. Prevencion y tratamiento de trastorno del esqueleto con agonistas de la prostaglandina e2 selectivos del subtipo de receptor ep2.
AU735137B2 (en) * 1997-02-21 2001-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylsulphonamides and analogues and their use for the treatment and neurovegetative disorders
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
DZ3344A1 (fr) * 2000-05-19 2001-11-29 Lilly Co Eli Derives de sulfonamide
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
US6492412B2 (en) 2002-12-10
TW541310B (en) 2003-07-11
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
OA11065A (en) 2002-11-15
MY141384A (en) 2010-04-30
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
CA2275479C (en) 2007-05-08
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
UY24816A1 (es) 2000-09-29
US6998423B2 (en) 2006-02-14
PL334343A1 (en) 2000-02-28
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
HN1997000161A (es) 1998-10-22
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
AP1041A (en) 2002-02-01
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
NZ335736A (en) 2001-01-26
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
GT199700141A (es) 1999-06-22
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
AU721260B2 (en) 2000-06-29
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
TWI242560B (en) 2005-11-01
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
PE47499A1 (es) 1999-05-13
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
IS5055A (is) 1999-05-21
SK78299A3 (en) 2000-10-09
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
US6288120B1 (en) 2001-09-11
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
IL130306A (en) 2008-12-29
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
YU32799A (sh) 2002-06-19
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
NO992996L (no) 1999-08-18
SA97180721A (ar) 2005-12-03
PT946501E (pt) 2006-10-31
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
AU4720097A (en) 1998-07-17
ZA9711437B (en) 1999-06-21
BG103593A (en) 2000-03-31
BR9714155A (pt) 2000-05-02
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
NO313668B1 (no) 2002-11-11
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
US6649657B2 (en) 2003-11-18
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
AR010843A1 (es) 2000-07-12
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
NO992996D0 (no) 1999-06-18
ATE327976T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192670B1 (pl) Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny
AP1156A (en) Prostaglandin agonista and thier use in treatment of bone disorders.
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091110