UA67788C2 - Проліки інгібіторів протонної помпи (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Проліки інгібіторів протонної помпи (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA67788C2
UA67788C2 UA2001020908A UA01020908A UA67788C2 UA 67788 C2 UA67788 C2 UA 67788C2 UA 2001020908 A UA2001020908 A UA 2001020908A UA 01020908 A UA01020908 A UA 01020908A UA 67788 C2 UA67788 C2 UA 67788C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyridyl
methoxy
methyl
benzimidazole
sulfinyl
Prior art date
Application number
UA2001020908A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Майкл Е. ГАРСТ
Джордж Сакс
Джай Му Шін
Original Assignee
Ріджентс Оф Зе Юніверсіті Оф Каліфорніа
Вінстон Фармасьютікалз, Ллс
Ю.С. Гавернмент, Департмент Оф Ветеран'С Еффеерз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/131,481 external-priority patent/US6093734A/en
Application filed by Ріджентс Оф Зе Юніверсіті Оф Каліфорніа, Вінстон Фармасьютікалз, Ллс, Ю.С. Гавернмент, Департмент Оф Ветеран'С Еффеерз filed Critical Ріджентс Оф Зе Юніверсіті Оф Каліфорніа
Publication of UA67788C2 publication Critical patent/UA67788C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Reciprocating Pumps (AREA)
  • Fertilizing (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Проліки інгібіторів протонної помпи типу піридилметилсульфінілбензимідазолу мають здатну до гідролізу сульфінільну або арилсульфінільну групу, приєднану до бензимідазольного азоту, або містить групу, що утворює основу Манніха з бензимідазольним азотом. Проліки винаходу гідролізуються в фізіологічних умовах з утворенням інгібіторів протонної помпи з періодом напівжиття, який вимірюється годинами, і здатні забезпечувати підтримання концентрації в плазмі інгібіторів протонної помпи протягом більш тривалого часу, ніж ліки, що використовуються на даний час. Утворення ліків інгібіторів протонної помпи з проліків даного винаходу в фізіологічних умовах забезпечує більш ефективне лікування деяких хвороб та станів, викликаних секрецією шлункової кислоти.

Description

Опис винаходу
Дана заявка є частковим продовженням заявки Мо09/131,481 поданої 10 серпня 1998. 2 Даний винахід стосується проліків інгібіторів протонної помпи, які корисні як противиразкові агенти.
Більш конкретно, даний винахід стосується проліків, що повільно гідролізуються, щоб забезпечити бензімідазольний тип інгібіторів протонної помпи, котрі інгібують екзогенну або ендогенну секрецію шлункової кислоти та, таким чином, можуть використовуватися в профілактиці та лікуванні шлунково-кишкових запальних хвороб у ссавців, включаючи людей. 70 Похідні бензімідазолу, що призначені для інгібування секреції шлункової кислоти, розкриті в патентах 05
Мо4,045,563; 4,255,431; 4,628,098; 4,686,230; 4,758,579; 4,965,269; 5,021,433; 5,430,042 та 5,708,017. Загалом кажучи, інгібітори секреції шлункової кислоти бензімідазольного типу працюють шляхом перегрупування тіофільних частин, які потім ковалентно зв'язуються з шлунковою Н, К-АТФ-азою, залученою у заключний етап протонного продукування в парієтальних клітинах, та таким чином інгібують фермент. Сполуки, як і інгібують 12 шлункову Н, К-АТФ-азу взагалі відомі в даній галузі як "інгібітори протонної помпи" (ППІ).
Деякі сполуки бензімідазолу, що здатні інгібувати шлункову Н, К-АТФ-азу, знайшли істотне використання в якості ліків для людей та відомі під такими назвами, як ЛАНСОПРАЗОЛ (патент 05 Мо4,628,098), ОМЕПРАЗОЛ (патенти ОБ МоМо4,255,431 та 5,693,818), ПАНТОПРАЗОЛ (патент ОБ Мо4,758,579) та РАБЕПРАЗОЛ (патент 05
Мо5,045,552). Хвороби, які лікуються інгібіторами протонної помпи та особливо чотирма вищезгаданими ліками, серед інших включають пептичну виразку, жогу, рефлюкс-езофагіт, ерозивний езофагіт, не-виразкову диспепсію, інфікування Неїісобасіег руїогі, алергічний реніт та астму.
Хоча ліки типу інгібіторів протонної помпи являють істотний прогрес в галузі людської та ветеринарної медицини, вони не є цілком без недоліків або несприятливих ефектів. Недоліки ліків типу інгібітора протонної помпи (ППІ), які використовуються на даний час, можуть бути кращим чином пояснені відповідно до більш с детального опису способу їхньої дії, хвороби або стану, проти якого вони використовуються, та обставини Ге) їхнього застосування. Таким чином, до захворювань, що супроводжуються підвищеною секрецією шлункової кислоти, відносяться хвороби, які включають, але не обмежуються ними: ерозивний езофагіт, езофагальний рефлюкс, шлункова та дуоденальна виразка, невиразкова диспепсія та інфікування Неїісорасіег руїогі. Поточна терапія усіх захворювань, крім інфікування бактерією Н. руогі, включає лікування ліками, призначеними для со пригнічення кислотної секреції, одиними з яких є вищезгадані інгібітори протонної помпи. с
Інгібіторами протонної помпи, які використовуються на даний час, є піридилметилсульфінілбензімідазоли (або сполуки спорідненої структури) з рКаі від 4.0 до 5.0. їхній механізм дії вимагає акумуляцію в місці в кислотоутворення парієтальних клітин (секреторні канальці, рН приблизно 1.0) та їх подальшого перетворення, ча що каталізується іоном водню, в реактивні тіофільні частини, здатні інгібувати шлункову АТФ-азу, фермент, що 3о ефективно інгібує шлункову секрецію. Через цей механізм ліки типу ППІ, що використовуються на даний час, ее, вимагають спеціальної гастропротекції, щоб зберегти адсорбцію в дванадцятипалій кишці. З цієї причини та через чутливість до розкладу в кислотному середовищі шлунка, оральні рецептури ППІ ліків зазвичай вкриті кишковою оболонкою. Потреба в кишковому покритті є недоліком, тому що кишкове покриття - дорого коштує та /-«Ф чутливе до вологості. З 50 Внаслідок потреби акумулювання в місці кислотоутворення парієтальних клітин кислотна секреція необхідна с для ефективності ліків типу ППІ. Було знайдено, що період напівжиття в плазмі цих ліків складає від 60 до 90 з» хвилин. Не всі кислотні помпи активні одночасно, швидше за все, в середньому, в інтервалі часу, коли препарат є присутнім у крові після орального введення, активними є тільки приблизно 75905 їх. Було також визначено з медичного досвіду, що терапія за допомогою ліків, що використовуються на даний час, при оральному призначенні один раз у день забезпечує максимальне інгібування продукування кислоти приблизно 6690. Це б зумовлено комбінацією короткого періоду напівжиття препаратув плазмі, обмеженою кількістю кислотних помп, -І активних протягом періоду наявності ліків та обміном кислотних помп. В існуючій практиці неможливо контролювати нічну секрецію кислоти вечірньою оральною терапією внаслідок того, що препарат виводиться з і плазми протягом часу, за який секреція кислоти стабілізується після півночі. |Ідеальною метою для лікування о 20 хвороб, пов'язаних з гіперсекрецєю шлункової кислоти та для лікування інфекції Н. руїогі (у комбінації з антибіотиками), а також для полегшення симптомів невиразкової диспепсії повинно бути повне інгібування со секреції кислоти. З допомогою ліків типу ППІ, що використовуються на даний, це досягається тільки внутрішньовенною інфузією; у випадку препарату ОМЕПРАЗОЛ це вимагає внутрішньовенної інфузії ФЗмг на годину. Без сумніву, мається потреба в галузі препаратів або ліків, що діють через механізм ліків типу ППІ, 29 що можуть досягти або наблизитись до повного інгібування секреції кислоти через оральну терапію.
ГФ) Внаслідок неповного інгібування кислотної секреції та меншого, ніж 24-годинне інгібування, яке юю досягається при оральному призначенні дозованих форм використовуваних на даний час ліків ППІ-типу, терапія загоєння шлункових та дуоденальних виразок потребує від 4 до 8 тижнів. Це, незважаючи на той факт, що час генерації поверхневих клітин стравоходу, шлунку, дванадцятипалої кишки складає приблизно 72 години. 60 Безсумнівно, що тривалий час загоєння цими ліками, який спостерігається тепер, зумовлений неадекватною кислотною супресією та пов'язаними з гіперсекрецією пошкодженнями. Все вищесказане обгрунтовує потребу в лікарських засобах, що діють через механізм ліків типу ППІ, що можуть досягати або наближаються до повного інгібування кислотної секреції шляхом оральної терапії.
У відповідності до пертинентної інформації існуючого винаходу, заявник звертає увагу на концепцію бо проліків, що є відомими у цій галузі. Загалом кажучи, проліки - похідні рег зе ліків, котрі після призначення конвертуються до фізіологічно активних видів. Конверсія може бути спонтанною, такою як гідроліз у фізіологічному середовищі або каталізованою ензимом. З численної наукової літератури, присвяченої пролікам узагалі, далі цитуються наступні джерела: ЮОевідп ої Ргодгидз (Випддаага Н. ред.) 1985 ЕїІвеміег 5сіепсе
Рибіїзпеге В.М. (Віотеадіса! Оімівіоп), Спаріег 1; ЮОевідп ої Ргодгидве: Віогемегвіріе дегімаймев ог магіоив5
Типсфопа! дгопре апа спетіса! епійез (Напз Випадаага); Випддаага та ін. Ії. 9. ої РІагтасеціїсв 22 (1984) 45-56 (ЕІвеміег); Випаддаага та ін. п 0. РІіагтасеціісв 29 (1986) 19-28 (ЕІвеміег); Випадаага та ін. 9. Меа.
Спет. 32 (1989) 2503 -2507 Спет. Абрзігасіз 93, 137935у (Випадаага та ін); Спет. АБбвігасів 95, 138493 (Випддаага та ін.); Спет. Абрзігасів 95,138592п (Випадаага та ін.); Спет. Абрзігасів 110, 5766б4р (АІтіпдег та 7/0 ін); Спет. Арвігасів 115, 640295 (Вимшг та ін.); Спет. Абрвігасів 115,189582у (Напвеп та ін.); Спет. Абрвігасів 117, 143474 (Випддаага та ін.); Спет. АбБзігасів 117, 55790х (Чепзеп та ін.); та Спет. Абвігасів 123,17593р (Тротвзвгоп та ін.).
Наскільки відомо винахідникам, на даний час не використовуються ніякі проліки інгібіторів протонної помпи. Однак, кілька патентів Сполучених Штатів описують сполуки, що можуть діяти як інгібітори протонної /5 Помпи. Особливо, патент 05 Мо4,686,230 (Каїпег та ін.) описує похідні піридилметилсульфінілбензімідазолів, що включають групу, позначену "Кр" на одному з атомів азоту бензімідазолу. Очікується, що "К в" група відщеплюється при фізіологічних умовах, або під впливом ферменту з утворенням відповідної сполуки з вільним
М-Н зв'язком (див. колонку З патенту ОБ Мо4,686,230). Патенти ОБ МоМо5,021,433 (АІтіпдег та ін.), 4,045,563 (Вегтівзоп та ін.) та 4,965,269 (Вгапавігот і ін.) також описують піридилметилсульфінілбензімідазоли, де один 2о з азотів бензімідазольної частини має замісник, що відщеплюється при фізіологічних або ензиматичних умовах.
Даний винахід представляє є подальшим прогресом у галузі забезпечення проліків інгібіторів протонної помпи поліпшеної структури та являє собою доказ придатності проліків винаходу для використання у якості проліків інгібіторів протонної помпи з поліпшеною ефективністю в терапії хвороб, пов'язаних з гіперсекрецією через пролонговану присутність інгібіторів протонної помпи в організмі. сч
Даний винахід стосується сполук формули
Нейц.Х-5(0)-Не і) в' яких
Неї, вибрано з формул, вказаних нижче к 5 Р Ге
М в фе
Зичу, ва со виш
М -
ВІ -
Ке
Зо Х вибрано з формул ісе) т хі Ле 2 дуг . й Я в ха « 12 с ре г» че і Не вибрано з формул яв Ае Ве Ве -І У те УА, ст. в реч я -і по 7 т (ее) 20 де М в бензімідазольній частині означає, що один з атомів вуглецю кільця може бути замінений на со незаміщений М атом;
Ку, Б» і Кз незалежно вибрані з водню, алкілу з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкілу з 1-10 атомами вуглецю, алкокси з 1-40 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкокси з 1-10 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, алкоксиалкокси з 2-10 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно та діалкіламіно, причому кожна з алкільних груп в згаданих алкіламіно та
ГФ) діалкіламіно групах має від 1 до 10 атомів вуглецю, галоген, феніл, алкілзаміщений феніл, алкоксизаміщений 7 феніл, фенілалкокси, причому кожна з алкільних груп в згаданих алкілзаміщеному фенілі, алкоксизаміщеному фенілі та фенілалкокси має від 1 до 10 атомів вуглецю, піперидино, морфоліно або дві з К;, Ко та Кз груп разом утворюють 5 або 6 - членне кільце, що має 0 або 1 гетероатом, вибраний з М, 5 та О; 60 Ку; та Кб незалежно вибрані з водню, алкілу з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкілу з 1-10 атомами вуглецю, фенілалкілу, нафтилалкілу та гетероарилалкілу, причому алкіл в згаданих фенілалкільних, нафтилалкільних та гетероарилалкільних групах має від 1 до 10 атомів вуглецю;
КеОявляє собою водень, галоген, алкіл з 1-10 атомами вуглецю, заміщений фтором алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю або заміщений фтором алкокси, що має від 1 до 10 атомів 65 вуглецю;
Ке до Ко незалежно вибрані з водню, галоген, алкіл з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкокси з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщений алкокси з 1-10 атомами вуглецю, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, причому алкільна група в згаданих алкілкарбонілі та алкоксикарбонілі мають від 1 до 10 атомів вуглецю, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, морфолініл, піперазиніл, піразиніл, піразоліл, або будь-які з двох сусідніх К 5 до Ко груп можуть утворювати кільце, яке може необов'язково включати гетероатом, вибраний з М, О та 5 і згадане кільце може бути в подальшому заміщеним;
Ко являє собою водень, алкіл з 1-10 атомами вуглецю, або К/о може утворювати алкіленовий ланцюг разом з з, 70 Куля та Кі» незалежно вибрані з водню, галогену, алкілу з 1-10 атомами вуглецю та галогензаміщеного алкілу з 1-10 атомами вуглецю;
Ку/5 вибраний з формул, наведених нижче "двох
Ваво-інто ге ї у-квнно
ОРів(К) 0 в(В) та я Дива де
Кв являє собою алкіл з 1-10 атомами вуглецю, морфоліно, піперидино, феніл, нафтил або гетероарил, що має від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, причому згадані морфоліно, піперидино, фенільні, 2о нафтильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними від 1 до 5 К.7 групами;
К/7 являє собою алкіл з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкокси з 1-10 атомами вуглецю, алкілтіо, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкоксикарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, РЕ, СІ, Вг, І, МО», СМ, ОСбапкіл, сч
МН», алкіламіно та діалкіламіно, де в згаданих ОСОалкільних, алкіламіно та діалкіламіно групах кожна алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю, крім того, К4-7 являє собою урейот(КМнНеСоОМнН-), гуанідиніл, і) карбамоїл, М-заміщений карбамоіл, алкілкарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (алкоксикарбоніл)алкокси-групи, в яких кожна згадана алкоксигрупа має від 1 до 10 атомів вуглецю, (алкоксикарбоніл)алкільні групи, в яких кожна згадана алкокси- або алкільна група має від 1 до 10 атомів со зо Вуглецю, (карбамоіл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-алкілкарбамоіл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М,М-діалкілкарбамоіл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-заміщений або со незаміщений карбамоіл)полі(алкокси), що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-заміщений або незаміщений М карбамоіл)алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-(гетероарил)карбамоілі|алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, |М-(гетероарил)карбамоіїл|іалкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (|М(заміщений ї- гетероарил)карбамоіл|алкокси що має від 1 до 10 атомів вуглецю, п-(заміщений арил)карбамоіл|алкокси, що має «о від 1 до 10 атомів вуглецю, полі(алкокси)група, в якій кожна згадана алкокси група має від 1 до 10 атомів вуглецю, циклічна поліалкокси (така як краун-ефірна частина), гуанідильна група, уУурещо-група, діалкіламінополі(алкокси)-група, ІМ-(карбамоілалкіл)карбамоіл|алкокси, ІМ-(карбамоілалкіл)карбамоіліалкіл,
ІМ-((М-(гетероарил)карбамоілі|алкілІікарбамоіл|алкокси, (М-((М-(заміщений « гетероарил)карбамоілі|алкіл|ІкарбамоїілІ|алкокси, Ктриалкіл)амоній|алкокси, (сульфонато)алкіл, ств) с (сульфонато)алкокси, М-(Ісульфонато)алкілІ|амідо, (заміщений)малеїімідо-, (заміщений)сукцинімідо; . Кв незалежно вибраний з Н, алкілу з 1-1батомами вуглецю та фенілу; а Кліо та Коо незалежно вибрані з Н, алкіл з 1-1Ібатомами вуглецю, галогензаміщений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, або Кіо та Коо разом з М атомом може утворювати 4-10--ленне кільце, що може містити один або більше гетероатом, вибраний з М, О або З, причому згаданий М-гетероатом є незаміщеним або заміщеним б алкільною групою з 1-1Ібатомами вуглецю, або арильною або гетероарильною групою, та
К»ї являє собою алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл, феніл, нафтил або гетероарил, що має від 1 до З
Ш- гетероатомів незалежно вибраний з М, О та 5, причому згадані фенільні, нафтильні або гетероарильні групи є -І незаміщеними або заміщеними від 1 до 5 К.7 групами,
У являє собою О або -МК в, со або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки. с Сполуки винаходу являїть собою сульфоксиди і мають асиметричний центр при атомі сірки. Обидва чисті енантіомери, рацемічна суміш та суміші з різною кількістю двох ізомерів входять у межі даного винаходу. Деякі зі сполук винаходу можуть мати один або більше асиметричних атомів вуглецю (наприклад, в алкільній групі з розгалуженим ланцюгом), а деякі інші сполуки можуть мати другу сульфоксидну групу, що забезпечує ще один асиметричний центр на атомі сірки. Всі оптичні ізомери, рацемати, діастереомери та їх суміші входять у межі (Ф, даного винаходу. ка Сполуки винаходу діють як проліки інгібітору протонної помпи, які можуть бути корисними для інгібування секреції кислоти у шлунку. Сполуки винаходу мають прекрасну стабільність у формі таблеток або капсул, во стабільні до дії кислоти, мають чудову біодоступність та час напівжиття в плазмі 5-6 годин, який значно більший, ніж час напівжиття в плазмі інгібіторів протонної помпи, які використовуються на даний час.
Хімічну структуру сполук даного винаходу представлено та широко описано в розділі "Короткий зміст винаходу" в зв'язку з Формулою !. Як видно з формули, сполуки даного винаходу являють собою піридилметилсульфінілбензімідазоли, або сполуки спорідненої структури, в якій один з атомів азот 65 бензімідазолу заміщений групою (вказаній як К 5 у формулі І), яка повільно розпадається у фізіологічних умовах і, таким чином, забезпечує одержання сполуки піридилметилсульфінілбензімідазолу (або сполуки спорідненої структури), яка має вільну М-Н функціональну групу в бензімідазольній (або спорідненій) частині.
Сполука, яка отримується розщепленням К 345 групи, потім піддається перегрупуванню, яке каталізується кислотою, та утворює тіофільні частини, які інгібують фермент Н,К-АТРЕазу, який приймає участь в продукуванні
Кислоти у шлунку. Таким чином нові сполуки даного винаходу, що мають у своїй структурі групу Кв, є попередниками сполук, які являють собою інгібітори протонної помпи і які також можуть бути описані Формулою
І, в якій, однак група К.5 повинна бути воднем.
Загалом кажучи, серед сполук даного винаходу, які є проліками, переважними є такі, в яких структура піридилметилсульфінілбензімідазолу або структурно близької частини є також переважною в попередньому рівні /о техніки. Іншими словами, переважними проліками згідно з даним винаходом є такі, які самі є переважними як інгібітори протонної помпи.
Щодо конкретних значень символів у Формулі І, переважними сполуками згідно з даним винаходом є такі, в яких частини, позначені як Неї 5 являють собою піридил, заміщений алкільною, О-алкільною та/або
О-фторалкільною групами. Найбільш переважними замісниками для піридинової частини, позначеними як К/, Ко /5 та Кз у Формулі І, є СНізО-, СНз-, СЕЗСН2О- та СНІО(СН»)зО-.
Частиною, яка вказана як Х у Формулі І, є переважно метиленова (-СН 25-) група або -СНК.о група та метиленова або -СНК.о група переважно приєднані в д-положенні до азоту в піридиновій частині. Сполуки, в яких Х являє собою орто-фенілен або заміщений орто-фенілен, є також переважними; в найбільш переважних сполуках Х являє собою метилен.
Стосовно групи, яка позначена у Формулі І як Неї 5, то ця група переважно являє собою заміщений бензімідазол. Групи від К; до Ко переважно вибрані з водню, хлор- та фтор-заміщених алкоксигруп, причому водень, хлор, СЕРЬНО- та СНЗО- є навіть найбільш переважними.
Щодо групи, яка позначена у Формулі І як Кв, то фахівцю повинно бути зрозумілим, що ця група представляє принципово нові структурні ознаки даного винаходу. Серед К.5 груп, наведених у відповідності до Формули І. су арилсульфонільні групи (позначені як К24(К47)5ОМ - де У являє собою 0) є переважними. В арилсульфонільних групах арильна частинв (К2ї) переважно являє собою феніл, заміщений або незаміщений групою К»7. о
Коли фенільна група (К»ї) є заміщеною, то замісник (К.47) переважно вибраний з СІ, Вг, Е, нижчого алкілу, нижчого алкокси, трифторметилу, трифторметокси, ди-(нижчого алкіл)аміно, нижчого алкоксикарбонілу, уреідоїлу, (КМНСОМН-), гуанідилу, карбамоілу, М-заміщеного карбамоілу, (М-заміщеного карбамоіл)алкілу, о ди-(нижчого алкіламіно)алкокси, (морфолін-4-іл)алкокси, (морфолін-4-іл)поліалкокси, ди-(нижчого алкіламіно)апкілу, полі(алкокси)алкокси, циклічного полі(алкокси), (карбамоіл)алкокси, (М-(нижчий со алкіл)карбамоіл|алкокси, (М-(нижчий діалкіл)/карбамоіл)алкокси, (М-діалкілкарбамоіл)алкілу, /зча
ІМ-(гетероарил)карбамоіліалкілу, ІМ-(гетероарил)карбамоіл|алкокси, ІМ-(арил)карбамоіл|алкокси,
ІМ-КМ-заміщений карбамоіл)алкіл|карбамоїіл|алкокси, (сульфонато)алкілу, (сульфонато)алкокси, - / М-Ісульфонато)алкіл|амідо, (заміщений)малеімідо-, (заміщений)сукцинімідо та (Ктри-алкіл)амонній|)алкокси. Ще «о більш переважно фенільна група є незаміщеною (К.-7 являє собою Н) або замісник (К 21) фенільної групи вибраний з СІ, ВГ, Е, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, диметиламіне етоксикарбонілу, карбамоілу, гуанідилу, уредоілу, (карбамоіл)метокси, ІМ-(піридил)карбамоіл|метокси, морфолінілу, (морфолін-4-іл)алкокси, Кморфолін-4-іл)алкокси|алкокси, 2-(диметиламіно)етокси, «
ЇМ-Ккарбамоіл)метилі|карбамоіл|метокси, натрій(сульфонато)алкокси, (триметиламоній)алкокси, полі(алкокси) та у с циклічних тетра- або пента-етиленоксигруп. Переважно, щоб був лише один замісник К.7 (інший, ніж водень) у й фенільному (К»1) залишку, та переважно, щоб замісник Кі7 знаходився у положенні пара (1,4) або мета (1,3) «» по відношенню до сульфонільної (505) групи.
В інших втіленнях сполук даного винаходу фізіологічно лабільний замісник К./5 являє собою сульфінільну
Групу, позначену як група К 16(К47)5О- для Формули І. Переважними групами для К 46(К47) комбінації є ті
Ге»! самі, як ії для ЖК 24(Кі7) комбінації ще більш переважними є феніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл та 4-трифторметилфеніл. В даному описі нижчий алкіл або нижчий алкокси має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Ше Ще в інших втіленнях сполук даного винаходу фізіологічно лабільний замісник К./5 утворює основу Манніха, -І позначену як група К419КооМ-С(Ків)» для Формули І. В цих сполуках типу основи Манніха Кв переважно являє 5р собою Н або нижчий алкіл, найбільш переважно - Н або метил. Групи К/оКооМ переважно являють собою бо ди-(нижчий алкіл)аміно, М-сукциніміділ, М-морфолініл, М-піперидиніл, /М-(М-4-метил)гексагідропіразиніл, со М,М-феніл, метил-аміно, М-тетрагідропіроліл та М-(бензотриазол-1-іл), як вказано нижче та визначено, відповідно, формулами з 2 по 8 та 8а: о апкіл ник ДИ -у - 3 о Ха М / т (в;
Формула 2 3 4 5 60 й
М л о СС і куме -7 я ме б Формула 6 , в ва
Найбільш переважними групами для К 49К»2о0М- комбінації згідно з даним винаходом є диметиламіно,
М-морфоліно, та М-піперидиніл.
Найбільш переважними сполуками винаходу є ті, в яких частина, яка забезпечує властивості інгібітора протонної помпи, є такою ж самою, як у відомих ліках, що є інгібіторами протонної помпи, які широко використовуються під назвами ЛАНСОПРАЗОЛ, ОМЕПРАЗОЛ, ПАНТОПРАЗОЛ та РАБЕПРАЗОЛ, та в яких група
Ку5 являє собою бензолсульфонільну групу, моно-заміщену або в 4 (пара) або в З (мета) положенні СІ, Вг, Е,
СНз, СНУЗО, СЕз, СЕ5О-, (СНіщ)»М, МНЬСО, МНоСОМН, МНОС(-МН)МН, 4-морфоліно, 2-(4-морфолініл)етокси, 2-(2-(4-морфолініл)етокси|етокси, 3-(4-морфолініл)упропокси, полі(алкокси), Ма" О35-СНо.СНЬСНо-О, Х 70 (Ссн3і)зМСНосСНнеО- (Х являє собою аніон, такий як іон галогену), МН 5СОСсСНьЬО, (піридил/МмнСОСНЬ»О,
МН.СОсСнНОМНоСОСсН»гО, (СНі)»МОН»о або ЕОСО групою. Ці сполуки представлені Формулами 9, 10, 11 та 12, відповідно, в яких К 47" являє собою згадані СІ, Вг, Е, СМ з, СНЗО, СЕз, СЕзО-, (СН3з)»М, МНЬСО, МНоСОМН,
МноС(-МН)МН, 4-морфоліно, 2-(4-морфолініл)етокси, 2-(2-(4-морфолініл)етокси|етокси, 3-(4-морфолініл)пропокси, полі(алкокси), МНЬСОСНьЬО, (піридиліМмНнСОСНЬЮ, /МнНо.СОоСсньМнНьСОосНньо, (СНЗ»МсСН», Ма" О35-СНЬСНЬСН»-О, (СНаз)зМСНЬСН»О-, або ЕЮСО групи в 4 (пара) або в З (мета) положенії фенільного кільця, та в яких нумерування атомів в бензімідазольних показано у формулах. В Формулі 10 СН з30- група може займати 5 або 6 положення в бензімідазольній частині, та в Формулі 11 СР2НО- група може займати 5 або 6 положення в бензімідазольній частині. х
С зання, ' роз ме ОСНО ; ) Мо с
В ши ну» 9
Формула 9 Ме К де
Бо ме Оме
Є ; Формула10 со
ВЗ со й х у: в. несотУ | у - в М ш-- чо, ме ОМе (Се) и у м
Ві; Го)
Сх М «
Формула 11 4 шо в с Во ме О(СНОМе . " » «й ; Формула 12
Сполуки винаходу включають
Ге») 2-І(КЗ-хлор-4-морфоліно-2-піридил)метилі|сульфініл|-5-метокси-(1Н)-бензімідазол, 2-ЩЩ4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси|-2-піридил|метилісульфініл|-1Н-тієної|3,4-а|-імідазол, 7 2-І(4-етилтіо-З3-метил-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол -І 2-КЗ-метоксифеніл)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 2-КЗ-метоксифеніл)метилсульфініліімідазоло|5,4-с|Іпіридин, со 2-КЗ-метоксифеніл)метилсульфінілімідазолої|4,5-с|Іпіридин, та (Че 2-КЗ-метоксифеніл)метилсульфініл)|-5-нітро-бензімідазол, в 1-положенні яких, знаходиться К 15 група. Група Кі5 цих сполук являє собою бензолсульфонільну групу, моно-заміщену або в 4 (пара), або в 2 (мета) положенні СІ, Вг, Е, СНз, СНЗО, СЕз, СЕзЗО, (СНаз)»М, МНьЬСО, МНоСОМН, МнНьС(-МН)МН, 4-морфоліно, 2-(4-морфолініл)етокси, 2-(2-(4-морфолініл)етокси|етокси, 3-(4-морфолініл)упропокси, МНьЬСОСНЬоО, (піридил)уМНнСОСНЬьЮ, МНоСОСсСнНьЬМНьЬСОСсСнНьЬО, (СНз)»МСН»о, Ма" о О38-СНЬСНоСН»-О, (СНз)ЗМ"СНоСНЬьО-, або ЕЮСО групою. іме) Прикладами на даний час найбільш переважних сполук винаходу є наступні: 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 60 1-бензолсульфоніл-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-5-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-б6-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-2-((З-метил-4-(2',2',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 65 1-(п-"хлорбензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2- піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол,
1-(п-хлорбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфінілі-1Н-бензімідазол, 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2 1,221 -трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-бромбензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-бромбензолсульфоніл)-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-бромбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-бромбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-бромбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2,22 7 70. -трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-фторбензолсульфоніл)-5-метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-фторбензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-фторбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-фторбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(п-фторбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2,2,2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-5-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазо л, 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-б6-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазо 20. Л, 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-б6-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-2-(3З-метил-4-(2'2',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазо л,1-(л-метоксибензолсульфоніл)-5-метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазо Га
Л, о 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідаз ол, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазо л, с 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазо со л, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(22',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензіміда рч- зол, 1-«З-трифторметилбензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бен - Зімідазол, Ге) 1-«З-трифторметилбензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бен зімідазол, 1-«З-трифторметилбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-ІЇ(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензі « мідазол, 1-«З-трифторметилбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензі - с мідазол, ц 1-«З-трифторметилбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2,2',2'--рифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бен и"? зімідазол, 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-б ензімідазол,
Ге») 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-6 ензімідазол, 7 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе -І нзімідазол, 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе бо нзімідазол, (Че 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-2-((3-метил-4-(2'2',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-6 ензімідазол, 1-«(п-диметиламінобензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бенз імідазол, 1-«(п-диметиламінобензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензі іФ) мідазол, ко 1-«(п-диметиламінобензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(22',2'--трифторетокси)-2- піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, во 1-(п-етоксикарбонілбензолсульфоніл)-5-метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе нзімідазол, 1-(п-етоксикарбонілбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2,2,2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе нзімідазол, 1-(піридин-3-сульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 65 1-(піридин-3-сульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-(піридин-3-сульфоніл)-2-|(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол,
1-(піридин-3-сульфоніл)-5-(дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(піридин-3-сульфоніл)-6-(-дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-4-Кморфолін-4-іл)уфеніл|сульфоніл|-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-б ензімідазол, 1-4-Кморфолін-4-іл)уфеніл|сульфоніл|-6-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-6 ензімідазол,
ІМ-І4-((б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|бензімідазол-1-іл)|сульфоніл|феніл)|се човина, 70 ІМ-І4-((б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|бензімідазол-1-іл)|сульфоніл|феніл)|се човина,
М-(4-442-(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил)метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|Ісульфоніл)феніл)се човина,
М-(4-42-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-ілц|сульфонілуфеніл)сечо /5 Вина,
М-(4-42-Щ(3,4-ди(метокси)-2-піридил)метилі|сульфініл)-5-(дифторметокси)бензімідазол-1-іл|ісульфонілуфеніл) сечовина,
М-(4-442-Щ(3,4-ди(метокси)-2-піридил)метилі|сульфініл)-6--дифторметокси)-бензімідазол-1-іл|сульфоніл)феніл )сечовина, 15-412-(14-(3-метоксипропокси-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|ісульфоніл)-1,2,3,4,5,6, 7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо(|а)||/15|анулен, 15-42-(13-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|Іісульфоніл)-1,2,3,4,5 ,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо|(а||15Іанулен, 15-(5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл сч дво 11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 и12,13-тридекагідробензо|(а)|15)анулен, 15-(6б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1- і) 15-К5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилісульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл/)-1,2,3,4,5 ,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробвнзоїа)||15Іанулен, 15-(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфінт)бензімідазол-1-іл)сульфоніл|д-1,2,3,4,5, со зо 6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо(а||15|анулен, 2-А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) со ацетамід, М 2-А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) -М-(2-піридил)ацетамід, ї-
М-(карбамотметил)-2-4-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл) «о сульфоніл|фенокси)ацетамід, 2-А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) ацетамід, 2-А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) « 40. "М-(2-піридил)ацетамід, з с М-(карбамоілметил)-2-14-((б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензімідазол-1-іл . )сульфоніл|фенокси)ацетамід, и?» 2-(4-42-(ІЗ-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|!сульфоніл)фенокси) ацетамід, 2-(4-42-(ІЗ-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|!сульфоніл)фенокси)
Ге» -М-(2-піридил)ацетамід,
М-(карбамотметил)-2-(4-12-4І3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-ілі
Ш- сульфоніл)фенокси)ацетамід, -І 2-(А-І(5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) ацетамід, со 2-(А-((5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) с -Щ2-піридил)ацетамід,
М-(карбамоілметил)-2-14-(5--(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензімідазол-1-іл )сульфоніл|фенокси)ацетамід, 2-(А-І(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) ацетамід,
Ф) 2-(А-І(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) ка -М-(2-піридил)ацетамід,
М-(карбамоілметил)-2-14-((6--(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензімідазол-1-іл бо )сульфоніл|фенокси)ацетамід, 2-(4-42-(14-(3-метоксилропокси)-3-метил-2-піридил)|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|Ісульфоніл)фенокси)ац етамід, 2-(4-42-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|ісульфонілуфенокси)-М -(2-піридил)ацетамід, 65 М-(карбамотметил)-2-(4-12-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензімідазол-1-іл|су льфоніл)фенокси)ацетамід,
1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-5--дифторметокси)-2-|((3,4-диметокси-2-піридил)метил|сул ьфініл|)-1Н-бензімідазол, 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-6-(дифторметокси)-2-|((3,4-диметокси-2-піридил)метил|сул ьфініл|)-1Н-бензімідазол, 1-(4-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-5-метокси-2-|(З3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сул ьфініл|)-1Н-бензімідазол, 1-(4-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-б-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сул ьфініл|)-1Н-бензімідазол, 70 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл/|-2-(З-метил-4-метоксипропокси-2-піридил)метилсульфініл|/|- 1Н-бензімідазол, 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-2-(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил)уметилсульф ініл|)- ІН-бензімідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл(|-2-(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метилі|сульфіні л|-1Н-бензімідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-5-(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфін іл|-НН-бензімідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-5-метокси-2-((З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфіні лІ|-1Н-бензімідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-6--(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфін іл|1-1 Н-бензімідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-б-метокси-2-((З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфіні лІ|-1Н-бензімідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-2-((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил|сульфін сч іл|-НН-бензімідазол, 1-К(М,М-диметиламіно)метил)бензол-4-сульфоніл|-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сул і) ьфініл|)-1Н-бензімідазол, 1--(2-ацетамідо-4-метил-5-тіазолілсульфоніл|-5-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл
І Н-бензімідазол, со зо 1-(тіофен-2-сульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-К(М,М-диметиламіно)метил)бензол-4-сульфонт|-6б-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|суль со фініл|-1 Н-бензімідазол, ї- 1--(2-ацетамідо-4-метил-5-тіазолілсульфоніл|-б-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл 1-1 Н-бензімідазол, в. 1-(тіофен-2-сульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, «о 1-(тіофен-2-сульфоніл)-2-(((4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-5-«(дифторметокси)-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-6--дифторметокси)-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-2-(((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиліметил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, « 1-«(фенілметилсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол, з с 1-(п-пропансульфоніл)-5-уетокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1. Н-бензімідазол, . 1-(п-бутансульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, и?» 1-(ізопропілсульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-КМ,М-диметиламіно)бензол-4-сульфонт|-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфінілд|-1
Н-бензімідазол,
Ге» 1-«(фенілметилсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол, 1-(п-пропансульфоніл)-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1 Н-бензімідазол,
Ш- 1-(п-бутансульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|- -І 1 Н-бензімідазол, боро 1(зопропілсульфоніл)-6-метокси-2-|(З3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл)|-1 Н-бензімідазол, со 1-КМ,М-диметиламіно)бензол-4-сульфоніл|-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|- с 1 Н-бензімідазол, 1-(піридин-3-сульфоніл)-2-І(З-метил-4-метоксипропокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(4-(морфолін-4-іл)/уфенілсульфоніл(|-2-(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метилі|сульфініл|-1 5Б Н-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-2-((3-хлор-4-морфоліно-2-піридил)метилі|сульфініл|-5-метокси-(1Н)-бензімідазол,
Ф) 1-бензолсульфоніл-2-(((4-(3З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил)|метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол, ка 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфініліімідазоло|5,4-с|Іпіридин, во 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфінілімідазоло!|4,5-с|Іпіридин, 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфініл|-5-нітро-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-2-(2-(диметиламіно)феніл)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-бензолсульфоніл-2-І(((4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси|-2-піридил|метил|сульфініл/І-1-І4-(2-(морфолін- 4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-2-(З-метоксифеніл)метилсульфініліімідазоло!|5,4-с|Іпіридин, 65 1-І4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-2-К2-(диметиламіно)феніл)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-4Д2-12-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|феніл-4-сульфоніл|-5-метокси-2-|((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)ме тиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-4Д2-12-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|феніл-4-сульфоніл|-б-метокси-2-|((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)ме тиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|феніл-4-сульфоніл|-2-(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил)|мет илЗсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-Д2-12-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|феніл-4-сульфоніл|-5-(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)ме тиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-Д2-12-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|феніл-4-сульфоніл|-6--(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)ме 70 тиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|феніл-4-сульфоніл|-2-((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридилі|ме тиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол, 1-(бензотриазол-1-іл)уметил-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|-1Н-бензімідазо л, 1-(бензотриазол-1-іл)метил-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазо л, 1-(бензотриазол-1-іл)уметил-2-((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бензімідазол, діетилІ|5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|бензімідазол-1-іл|фосфат, 1--4-ацетамінобензолсульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімі го дазол, 1--4-ацетамінобензолсульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімі дазол.
Сполуки винаходу, в яких група К/5 являє собою арилсульфонільну групу, можуть бути одержані взаємодією похідних 2-піридилметилсульфініл-1Н-бензімідазолу (або структурно близьких сполук), які мають вільну МН групу сч дв В імідазольній частині, з арилсульфонілхлоридом. В широкому розумінні бензімідазол або структурно близька сполука, яка є вихідною речовиною, що має вільну МН групу, можуть бути описані Формулою І, в якій група К 45 і) повинна бути Н. Аналогічно, в широкому розумінні арилсульфонілхлоридний реагент описується формулою
Ко4(К17)50оСІ, в якій групи К 24 та К.7 визначені у відповідності до Формули І. На Реакційній схемі 1 представлено спосіб одержання типових переважних сполук винаходу взаємодією похідної со зо 2-піридилметилсульфініл-1Н-бензімідазолу Формули 13 з похідною бензолсульфоніл-хлориду Формули 14 в присутності придатної основи. Реакцію зазвичай проводять в інертному органічному розчиннику, такому як со дихлорметан в присутності органічної основи, такої як триетиламін. Для сполук Формули 13 та Формули 14 групи М
Ку, Кз, Кб - Ке та К.7 визначені у відповідності до Формула |. Як можна побачити з Реакційної схеми 1, реакція бензолсульфонілування може при водити до утворення двох ізомерних або таутомерних продуктів в залежності - від природи та положень Кео-Ко замісників в бензімідазольному кільці. Два ізомерних продукта (які можуть «о бути просто таутомерами) показані у формулах 15 та 16.
Похідні бензолсульфонілхлориду Формули 14 можуть бути одержані згідно з методиками, добре відомими в цій галузі.
Фахівці повинні усвідомлювати, що похідні 2-піридилметилсульфініл-1Н-бензімідазолу Формули 13, як « інгібітори протонної помпи загалом відомі в даній галузі та описані, наприклад, в патенті ОЗ Мо4,686,230 ен») с (Каїпег та т.) та в опублікованій міжнародній заявці УМО 97/48380 (Авіга АКіобіоіад). Вихідні речовини в . межах Формули 13 включають відомі лікарські засоби ЛАНСОПРАЗОЛ (Патент ОБ Мо4,628,098), ОМЕПРАЗОЛ и? (Патенти ОЗ МоМо4,255,431 та 4,255,431), ПАНТОПРАЗОЛ (Патент ОБ Мо4,758,579) та РАБЕПРАЗОЛ (Патент О5
Мо5,045,552) Таким чином, вихідні сполуки Формули 13 можуть бути одержані згідно з інформацією, відомою з рівня техніки, наприклад, як описано в Патентах ОБ МоМо4,686,230, 4,628,098, 4,255,431, 4,758,579, 5,045,552,
Ге» міжнародній заявці МУО 97/48380, доигпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 32, 1970-1977 (1989), Спет. Рпагт. Ви. З8, 2853-2858 (1990), У. Мед. Спет., 34, 1049-1062 (1991), доцгпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 35, 1049-1057 (1992),
Ш- та дошгпаї! ої Медісіпа! Спетізігу, 35, 438-450 (1992), всі з яких розкриті тут як посилання. -І Хоча на Реакційній схемі це не показано, але для того, щоб отримати сполуки винаходу, в яких згідно з 5р Формулою | К/5 являє собою К 24(С6НА)ЗОУ та М являє собою -МК 16, використовують реагент формули со К»4(СеН.)В(ОХСІ)МК Ів замість реагенту Формули 14 для взаємодії зі сполукою Формули 13. Реагент с формули К»/(СеНа.)З(ОХСІ)МК.в може бути одержан згідно з відомими методиками, наприклад, такими, які описані в монографії СОМРКЕНЕМЗІМЕ ОКОСАМІС РОМСТІОМАГ. ГРУПА ТКАМЗРОКМАТІОМЗ, Том 7, під ред. А.
К. КаїнійгКку, О. Ме(йп-Сопнп та С. МУ. Кеез (Регдатоп).
Ф) іме) 60 б5
В
Е- М о м у -уд 505СІ
З «є / х 1 дз я ки НИ ші
Ве Я ї- 2 уя й
Ко з в
Формула 13 Формула 14
ОСНОВА
Від ВАВ 2 й
Сл гл
Мои Ма. ЛВ у ох, У 5 я в с В ре 5 о А ак но 0 з ру шидт йо ке Во 17 І: ва
В Ве В; Ве
Формула 15 Формула 16 сч
Реакційна схема 1 о)
Замість використання сполук вільного бензімідазолу Формули 13, у взаємодію з похідною бензолсульфонілхлориду Формули 13 можуть бути уведені його солі, такі як натрієва, калієва, магнієва (та інші) солі з одержанням сполук типових сполук винаходу згідно з Формулами 15 та 16. (ее)
Реакційна схема 2 подає альтернативний спосіб одержання типових сполук винаходу, представлених со
Формулами 15 та 16. Ця реакція включає оксидування відповідних 1-(М)-бензолсульфоніл-бензімідазоліл, 2-піридилметил сульфідних сполук Формул 17 та 18 довідповідних сульфоксидів. Фахівцю в даній галузі повинно /-їче бути зрозумілим, що Формули 17 та 18 представляють ізомерні сполуки, які можуть бути різними або м індентичними (таутомерними) одна з іншою в залежності від природи та положення К 6-Ко замісників. Реакція оксидування може бути проведена з відомими оксидуючими агентами для утворення сульфоксидів, наприклад, (се) для цього можуть бути використані пероксид водню, т-хлорпероксибензойна кислота та Г"іосіовобензол.
Зазвичай реакцію оксидування проводять в апротонному нейтральному розчиннику, такому як дихлорметан.
Сульфідні сполуки Формул 17 та 18 можуть бути одержані шляхом проведення реакції бензолсульфонілування « (по аналогії з реакцією на Схемі 1) сульфідних сполук, які мають вільну бензімідазольну МН групу, або їх придатних солей. Останні сульфіди (Формул 17 та 18) можуть бути одержан згідно з останніми відомостями в цій - с галузі.
Яд В Кін, :з» а : іх «есе. і кр Ма Лю з у (о) 5 5 -1 А не Ки Я А и з Ї зи - зе що з ке
Ве В. со й; со вм м ве
Формула 17 Формула 18
ГФ) 1 с сон сен ю слу 60
Формула 15 Формула 16 б5 Реакційна схема 2
Сполуки винаходу, в яких фізіологічно лабільна К.5 група являє собою К.6(К417)5О (сульфініл), як визначено відповідно до Формули І, можуть бути отримані реакціями, аналогічно до реакцій, показаних на Схемі 1, за винятком отого, що замість арилсульфонілхлориду використовують арилсульфінілхлорид формули
Ече(К17)5ОСІ. Реакцію арилсульфонілування зазвичай проводять в присутності органічної основи в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або спирт. Арилсульфінілхлорид формули К 46(К47)5ОСІ може бути одержаний з відповідної сульфінової кислоти або солі, що має формулу Кув(К47)5ОоМа, обробкою тіонілхлоридом. С точки зору близької аналогії до реакцій сульфонілування на Схемі 1, реакції сульфінілування не показані на Схемі. 70 Сполуки винаходу, в яких фізіологічно лабільна група КОзв разом з похідними 2-піридилметилсульфініл-1Н-бензімідазолу (або структурно близькими сполуками) утворює основу Манніха, можуть бути одержані в умовах, які загалом придатні та відомі в цій галузі для утворення основ Манніха.
Конкретний детальний опис утворення проліків типу основи Манніха викладено Випадаага та ін. в Меїйодвз іп
Епгутоїіоду 112, стор. 347-359, який згадується тут як посилання. Загалом кажучи, одержання проліків типу /5 основи Манніха данного винаходу полягає в нагріванні суміші аміну формули К 19К2оМН з альдегідом або кетоном формули ОС(Ків); в спирті, воді, діоксані або іншому придатному розчиннику. Символи К/в-К2о визначені у відповідності до Формула І.
Реакційна Схема З ілюструє одержання типових сполук винаходу типу основи Манніха з похідних 2-піридилметилсульфініл-1Н-бензімідазолу Формули 13 з використанням формальдегіду як альдегіду та диметиламіну як аміну. Як видно реакційної схеми, ця реакція може приводити до утворення двох ізомерних продуктів Формули 19 та 20, відповідно. Ці два продукти можуть бути ідентичними (таутомерними) в залежності від природи та положення Кео-Ко замісників.
Формула 13
НО, см сно, '
МеО Не рлчнй і9) ся кої й
Ї ія п її й
Ма «НТШ ТІДШІюуЄ ТВ со
В ЛИШИТИ у ї-
ХК Ме Ме, АХ те 35. КЙ те м йо Ге)
Ме Ме х -- -У- и В ре. ке «
Формула 19 Формула 20 - с " » Реакційна схема З " Сполуки Формули 19 та Формули 20 можуть бути і переважно одержані альтернативним способом, який полягає у взаємодії М-галометилдіалкіламінів з натрієвою сіллю Формули 13, або тетраамонієвою сіллю
Формули 13, або зі сполукою Формули 13 в присутності трет-бутоксиду натрію, М-хлорметилдіалкіламіни були
Ме одержані Воепте та ін., (Спетізспе Вегіспіе, том 93, стор. 1305-1309 (1960) та Спетівспе Вегісніє, том 95, -І стор. 1849-1858 (1962)), та тетра(алкіл)уамонієва сіль Формули 13 була одержана за методом, описаним в
Патенті Ов Мо5,021,433. Наприклад, тетрабутиламонієву сіль
Ш- 2-І(3З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-5-метокси-1Н-бензімідазолу одержували як описано в
Го! 20 Патенті Ов Мо5,021,433 та використовували іп зіш. Тетрабутиламонієву сіль 2-ІЇ(3,5-диметил-4-метокси-2-ліридил)метилісульфініл|-5-метокси-1Н-бензімідазолу піддавали взаємодії з со 1-хлорметил-М,М-диметиламіном в дихлорметані Кк! одержанням суміші 1-"«М,М-диметиламіно)метил-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-5-метокси-1 Н-бензімідазолу та 1-(М,М-диметиламіно)метил-2-((З3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-6-метокси-1 99 Н-бензімідазолу. Подібним методом синтезували
ГФ) 1-(гетероарил-М-метил)-2-І(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл/|-(5 та б-метокси)-1
Н-бензімідазол. Наприклад, суміш 1 -(бензотриазол-1 де -іл)уметил-2-((З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-5-метокси-1 Н-бензімідазолу та 1 -(бензотриазол-1 -іл)метил-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-6-метокси-1 Н-бензімідазолу 60 одержували взаємодією натрієвої солі 2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-5-метокси-1
Н-бензімідазолу з 1 -хлорметил-1 Н-бензотриазолом.
Інший спосіб одержання Сполук Формули 19 та Формули 20 полягає у взаємодії сполук 1-хлорметил-2-(2-піридил)метилсульфініл|-ї Н-бензімідазолу з діалкіламінами, такими як морфолін, диметиламін, піролідин та піперидин. Сполуки 1-хлорметил-2-((2-піридил)метилсульфініл|-1 Н-бензімідазолу бо одержували способом, описаним в ЕР Мо279,149 (АІтіпдег та |ін.). Наприклад, суміш
1-хлорметил-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу та 1 -хлорметил-б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метиліІсульфініл|-ї Н-бензімідазолу уводили у взаємодію з морфоліном з одержанням суміші 1-(морфолін-4-іл)уметил-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу та 1 -(морфолін-4-іл)уметил-б6-метокси-2-І|(4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу.
Значні переваги сполук даного винаходу полягають в тому, що вони можуть вивільняти активні форми інгібіторів протонної помпи спонтанно гідролізом в організмі ссавців (у тому числі людини). Гідролізи можуть відбуватися хімічним або ензиматичним шляхом. Оскільки сполуки даного винаходу спонтанно вивільняють /о активну форму інгібітору протонної помпи гідролізом іп мімо, вони можуть забезпечити більшу тривалість ефективної концентрації ліків в організмі. Таким чином, сполуки даного винаходу є проліками, які перетворюються в активні ліки гідролізом в організмі, забезпечуючи довгу тривалість ефективної концентрації.
Довга тривалість інгібіторної активності спонтанним гідролізом сполук даного винаходу дозволяє більш ефективно інгібувати секрецію кислоти в шлунку, що значно полегшує лікування захворювань, пов'язаних з 7/5 Киспотністю, як це зазначено на стор.1. та 2. Сполуки даного винаходу можуть призначатися для інгібування секреції шлункової кислоти орально. Типова денна доза сполуки буде залежати від різних факторів таких як індивідуальна потреба кожного пацієнта. Загалом, оральні та парентеральні дози будуть у межах від 5 до 100мг на день.
Фахівцям буде зрозумілим, що для орального призначення сполуки винаходу призначаються з фармацевтично прийнятними екціпієнтами, котрі рег зе добре відомі в галузі. Конкретно, ліки, які повинні призначатися систематично, можуть бути виготовлені у виглдяді порошку, пігулок, таблеток або їм подібних форм або як сироп або еліксир, придатний для орального призначення. Опис речовин, які зазвичай використовуються для одержання таблеток, порошків, пігулок, сиропів та еліксирів може бути знайдений в деяких книгах та монографіях, добре відомих в даній галузі, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсе, сч
Вид. 17, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, Реппзуїмапіа.
Сполуки даного винаходу можуть бути скомбіновані з певною кількістю інгібіторів, наприклад, і)
ЛАНСОПРАЗОЛ, ОМЕПРАЗОЛ, ПАНТОПРАЗОЛ або РАБЕПРАЗОЛ, для забезпечення комбінації ліки-проліки, та комбінації, призначеної для інгібування секреції шлункової кислоти. Таким чином, спочатку інгібітор протонної помпи (ліки) інгібує секрецію шлункової кислоти у пацієнта. Раніше згадувані та широко використані інгібітори со зо протонної помпи мають час напівжиття в плазмі 60-90 хвилин. Оскільки ефективна концентрація інгібітору протонної помпи (ліки) зменшується внаслідок метаболізму, сполуки даного винаходу (проліки) постійно со піддаються гідролізу та забезпечують і підтримують концентрацію нового активного інгібітора в організмі М ссавців, у тому числі людини.
Недоліки інгібіторів протонної помпи, які використовуються на даний час, полягають в тому, що для терапії ї- ін'єкціями в рідкій формі вони повинні бути переведені з ліофілізованого порошку в середовище, яке має «о високий рН, приблизно 9.5. Проліки даного винаходу долають ці недоліки, пов'язані з переведенням у середовище, яке має такий високий рівень рН, тому що ці сполуки можуть бути переведені у форму ін'єкційної рідини в середовищі з рН приблизно від 6.0 до 8.5. Фахівцями цієї галузі швидко буде оцінено те, що для призначення в рідкій формі шляхом ін'єкцій, рідиною, яка переводить в цю форму, є фармацевтично прийнятний « водний розчин, який рег зе відомий в цій галузі. Такі фармацевтично прийнятні розчини, які використовуються з с для призначення ліків в ін'єкційній формі, описані, наприклад, в монографії РНАКМАСЕШТІСАЇ ВОБАСЕ ГОКМ5 (Рагепієга| Меадісайопв, Том 1, під ред. К. Е. Амів, Н. А. ІПерептап та І. І асптап (1992). ;» Серед переваг типу ліків пре-інгібіторів протонної помпи (П-ПІПЇ) даного винаходу є їх здатність забезпечити більш ефективне лікування ерозивних езофагітів, а також менш тяжких рефлюкс-захворювань. Все
Че відбувається тому, що ефективне лікування ерозивних езофагітів (та зменшення ступеню
Ге» рефлюкс-захворювань) потребує профілактики шлункового рефлюксу при рНЗ.О або при нижчому рН. Сучасні лікарські засоби ППІ допускають деякі кислотні коливання до до рН «2.0 в день, що проявляється в помірному
Ш- покращенні симптомів протягом тижня. Однак, загоювання потребує підвищення рН до рівня 24.0 протягом 16 -І годин на добу або довше. Коли використовують лікування сучасними ППІ, в інші 8 годин кислотність може бор епізодично коливатись до рНЗ.О або менше, пацієнти мають схильність скаржитися на біль. Більш ефективна і со більш тривала супресія кислоти ліками представленого винаходу є достовірно суттєво кращим лікуванням цих с захворювань, оскільки прискорює загоєння усіх пов'язаних з гіперсекрецією ерозій або виразок.
Клас ліків пре-інгібіторів протонної помпи (П-ППІ) даного винаходу забезпечуює покращену подвійну терапію для знешкодження Н. руїогі. Це є наслідком того, що ППІ синергізують з клітинним поділом, що залежить від антибіотиків, таких як амоксициллін (біосинтез клітинної стінки) та кларитроміцін (синтез протеїну) шляхом підвищення рН поверхні шлунка, що дає можливість більшій фракції популяції бактерій знаходитись в фазі
Ф) поділу протягом присутності антибіотиків в порожнині шлунка. Однак, їхній вплив на внурішньошлунковий рН ка обмежений періодом перебування у плазмі. Група ліків пре-інгібіторів протонної помпи (П-ППІ) даного винаходу може довготривало підвищувати внутрішньошлунковий рН до нейтрального при терапії 1 раз на добу. Тому бо очікується 10095 знищення бактерій при подвійній терапії за допомогою проліків даного винаходу (наприклад, проліки ОМЕПРАЗОЛУ згідно з винаходом) плюс ефективний антибіотик, такий як АМОКСИЦИЛІН.
Навіть монотерапія для знищення Н. Руйогі вірогідно буде успішною з пре-інгібіторами протонної помпи (П-ППЇ) даного винаходу. Внаслідок того, що у відсутності кислоти, ензим уреаза Н. руюгі підвищує навколишній рН до 28.3, що є токсичним для організму. ППІ в сучасних рецептурах інгібують або попереджують 65 ріст Н. Руюогі в порожнині, завдяки підвищенню антрального рН до нейтрального. Підвищення рН протягом 24 годин до нейтрального, яке може бути пов'язане з ліками даного винаходу, вирогідно проявляється в
"самознищенні" бактерії.
Приблизно у 30905 пацієнтів з гастроїнтестинальним дистрессом з'являються симптоми без кількосної зміни показників вмісту шлунку, що лежать в основі захворювань (невиразкова диспепсія). Найбільш вірогідною причиною цих симптомів є підвищена гастроінтестинальна аферента нервова чутливість до шлункової кислоти.
Тільки видалення кислоти покращує ці симптоми та може бути досягнуте за допомогою ліків даного винаходу.
Як конкретні приклади, описуються наступні тести та їх результати. Певні сполуки винаходу випробували в одному або декількох стандартних лабораторних тестах, які продемонстрували шлункову антисекреторну активність. Сполуки винаходу безпосередньо не інгібують К' -залежний АТФ гідроліз шлункової Н,К-АТРази. 70. Однак, після гідролізу сполуки даного винаходу показали сильне інгібування активності шлункової Н,К-АТРази.
Це узгоджується з даними про те, що сполуки, одержані гідролізом, напрклад, ЛАНСОПРАЗОЛ, ОМЕПРАЗОЛ,
ПАНТОПРАЗОЛ та РАБЕПРАЗОЛ, добре відомі як інгібітори Н.К-АТРази. Наприклад, 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол випробували на його інгібіторну активність Н,К-АТРази. Спочатку ця сполука не інгібувала шлункову Н,К-АТРазу. 75 Однак, активність шлункової Н,К-АТРази поступово інгібувалася в міру того, як відбувався гідроліз цієї сполуки в водному розчині при рН7.4. Через 5.75 годинний -гідроліз при рН7.4, ця сполука інгібувала 91960 активності шлункової Н.К-АТРази, так само як 5-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-АН-бензімідазол (ОМЕПРАЗОЛ), який був продуктом гідролізу. Було визначено, що 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-Ї(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол гідролізувався до 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1 Н-бензімідазолу (ОМЕПРАЗОЛ/Л) з часом напівжиття (1/2) 320.5 год. при 37"7С при рН7.4.
Коли суміш 2-(А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)-бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М- Га (2-піридил)ацетаміду та 2-(А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( і9) 2-піридил)ацетаміду призначали орально самцю щура, 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол (ОМЕПРАЗОЛ) постійно вивільнявся в плазму на протязі більш, ніж 4 годин ов результаті гідролізу ее) 2-14-Ї(5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( 2-піридил)ацетаміду та со 2-(А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( рч- 2-піридил)ацетаміду. В контрольному експерименті, кюли ОМЕПРАЗОЛ призначали самцю щура, ОМЕПРАЗОЛ повністю зникав Кк! плазми на протязі 1,5 год. Біодоступність - 2-1А4-МК5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазоли-іл)сульфонілІфенокси)-М-( Ге) 2-піридил)ацетаміду була значно більшою, ніж ОМЕПРАЗОЛУ після орального призначення.
Коли суміш 2-(А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)-бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М- « (2-піридил)ацетаміду та 40. 2-А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( - с 2-піридил)ацетаміду призначали орально самцю щура, секреція шлункової кислоти інгібувалася в значній мірі та й протягом тривалого часу. Через 5 годин о після орального призначення, суміш "» 2-А-(5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил/|-сульфініл)бензімідазол-1 -іл)усульфоніл|фенокси)-М-(2-піридил)ацетаміду та 2-1А4-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)-сульфоніл|фенокси)-ІМ-
Ге) (2-піридил)ацетаміду забезпечувала максимум інгібування на 9095 секреції шлункової кислоти, яка стумулювалася гістаміном, в той час як ОМЕПРАЗОЛ забезпечував інгібування лише на приблизно 45905. і Доповідалось, що 50-6095 результат інгібування шлункової кислоти одержували через 4-6 годин після -І внутрішньовенного призначення ОМЕПРАЗОЛУ (Каїазнпіта, та ін. Огид тейароїїзт апа Оізрозйоп, том., 23, 718-723,1995). Мабуть більш низьке інгібування (4595) продукування шлункової кислоти після призначення со ОМЕПРАЗОЛУ в цьому експерименті, у порівнянні з наведеними даними (50-6095), одержаними Каїавпіта, та ін, (Че викликано різними методами призначення. Однак, добре відомо, що оральний потенціал ОМЕПРАЗОЛУ без кишкового покриття значно нижчий, ніж визначений після внутрішньовенного або підшкірного призначення як у щурів, так і у собак (Іагезоп та ін., Зсапа. У. Савігоепіегоїоду, том 20 (зиррі. 108), 23-35,1985). Сполуки даного винаходу не потребують кишкового покриття для захисту від розкладання, яке каталізується кислотою.
Більш того, сполуки даного винаходу забезпечують довготривале інгібування секреції шлункової кислоти.
Ф, Максимальне інгібування сполукою ко 2-(А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( 2-піридил)ацетаміду та во 0 2-ХА-Кб-метокси-2-Щ(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( 2-піридил)ацетаміду, одержане через 5 годин, показує, що сполуки даного винаходу постійно перетворюються у відповідн РРІ іп мімо, які інгібують секрецію шлункової кислоти.
Одержання проміжних сполук
Препаративний приклад 1: Одержання ((морфолін-4-іл)алкокси|бензол-4-сульфонілхлориду 65 КМорфолін-4-іл)уалкокси|бензол-4-сульфонілхлорид одержували хлорсульфо-нілуванням 4-Кфенокси)алкокси|морфоліну, використовуючи хлорсульфонову кислоту в присутності дихлорметану або хлорформу. В цій реакції, хлорформ або дихлорметан є важливими для запобігання розщеплення етерного зв'язку алкоксибензольного залишку хлорсульфоновою кислотою.
ІЗ-(Морфолін-4-іл)упропокси|бензол-4-сульфонілхлорид одержували хлорсульфонілуванням 4-(3-феноксипропіл)уморфоліну, використовуючи хлорсульфонову кислоту в присутності дихлорметану або хлорформу. Наприклад, до розчину 2.2г (ЛОммоль) М-(З-феноксипропіл)уморфоліну в 20мл хлорформу, повільно додавали при -10"С 2мл хлорсульфонової кислоти (ЗОммоль) та перемішували протягом ЗОхвил. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Хлороформ видаляли з нижчого шару. Нижчий шар обробляли покришеним льодом з одержанням твердих речовин. До суміші льоду та твердого продукту /о додавали 1Ог фосфату натрію (триосновного) та перемішували при охолодженні. Хлорсульфонільну сполуку екстрагували дихлорметаном (З00мл). Дихлорметановий екстракт сушили над безводним сульфатом магнію та випарювали при зниженому тиску. Одержували 1.6г ІЗ-«(морфолін-4-іл)/упропокси|бензол-4-сульфонілхлориду. (2-«(Морфолін-4-іл)етокси|бензол-4-сульфоніл хлорид одержували використовуючи
М-(2-феноксиетил)морфолін подібною реакцією, описаною вище. Наприклад, 7.2г гідрохлоридної солі 75. М-(2-феноксиетил)морфоліну повторно суспендували 20мл дихлорметану та повільно додавали /мл хлорсульфонової кислоти при охолодженні льодяною рубашкою. Реакційну суміш перемішували при 0 протягомг 2 год. і потім при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали дихлорметан (З35О0мл) та надлишок хлорсульфонової кислоти руйнували додаванням холодної води (близько 100г). Доводили рН водного шару до 8.5 за допомогою концентрованого розчину карбонату натрію при охолодженні льодом. Дихлорметан сушили над безводним сульфатом магнію та випарювали при зменшеному тиску з одержанням 8.1г (2-(морфолін-4-іл)етокси|бензол-4-сульфонілхлориду.
Т.пл.. 48-50".
М-(2-Феноксиетил)морфолін одержували модифікованим методом оОгаї, на ін. (ошгпа! ої Атегісап Спетісаї! зЗосіеїу, 1952, 74, 1313-1315). Наприклад, 9.2г фенолу та 18.6бг гідрохлоридної солі М-(2-хлоретил)морфоліну сч ов розчиняли в 120мл ізопропанолу та додавали при охолодженні 12г гідроксиду калію. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 12 годин. Тверду речовину (КСІ) відфільтровували. Фільтрат відганяли. і)
Залишок обробляли 150мл 1М Маон і потім екстрагували дихлорметаном (200мл). Дихлорметановий шар знову промивали розчином 0.1М карбонату натрію в 1095 розчині Мад. Дихлорметановий шар сушили над безводним хлоридом магнію та випарювали при зменшеному тиску. Одержаний сироп розчиняли в 100мл 1.5М розчині НСІ со зо та промивали 10б0мл хлорформу. Водний шар обробляли 100мл толуолу та воду видаляли перегонкою з насадкою Діна-Старка. Одержаний толуольний шар охолоджували з одержанням кристалічної твердої речовини, со яку збирали фільтрацією. Одержували 12г гідрохлоридної солі М-(2-фенокси)етил|морфолін (5095 вихід). ч-
І-ІЗ-«Фенокси)пропілІіморфолін одержували взаємодією 3-(фенокси)пропілброміду з морфоліном. Наприклад,
З-(фенокси)пропілбромід (7.дмл, 5ббммоль) додавали до морфоліну (дмл) в толуолі (5Омл) та кип'ятили зі ї- зворотнім холодильником протягом ночі. Додавали розчин Маон (2г Маон в 20Омл води) та додатково кип'ятили «о зі зворотнім холодильником протягом 4 год. Толуол видаляли перегонкою при зниженому тиску. Залишок обробляли дихлорметаном (200мл) та водою (200мл). Дихлорметановий шар сушили та концентрували.
Залишок обробляли сумішшю дихлорметан-гептан з одержанням 7г 4-ІЗ-(фенокси)пропілІморфоліну. (2--2-"Морфолін-4-іл)етокси)етокси|бензол-4-сульфонілхлорид одержували, використовуючи « 40. 4-І2-І2-(фенокси)етокси|етил|морфолін, подібною реакцією, описаною вище. Наприклад, 2-(фенокси)етаноло нта) с (4.Омл) додавали до 5.4г гідрохлориду М-(2-хлоретил)морфоліну та бг трет-бутоксиду натрію в 7Омл толуолу.
Реакційну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 16 год. Додавали Е(Ас (100мл) та промивали ;» водою (200мл). Органічний шар відокремлювали та знову екстрагували 0.5М розчином НСЇІ (120мл). Водний шар промивали знову хлорформом (ЗОмл), потім доводили рН до 10.5 додаванням розчину МасонН. Продукт, (2-(2-(морфолін-4-іл)етокси|етокси|бензол, екстрагували дихлорметаном (200мл) з води. Органічний шар знову б промивали водою, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Продукт, (2-(2-(морфолін-4-іл)етокси|)етокси|бензол, одержували у вигляді сиропу жовтого кольору (5.4г). ТІ С аналіз ш- показав чистоту більш, ніж 9995, структуру було підтверджено за допомогою ЯМР. Сиропоподібний продукт -І використовували іп зи для одержання (|2-(2-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|бензол-4-сульфонілхлориду. 5.Ог 2-(2-(морфолін-4-іл)етокси|етоксибензолу розчиняли в 7Омл дихлорметану. В льодяній бані повільно со додавали хлорсульфонову кислоту (/мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом с ночі. Два шари розділяли. Хлороформний шар, верхній шар, видаляли. Сироп блідо-кричневого кольору, нижній шар, додавали до 100г поколотого льоду. Додавали дихлорметан (200мл) та повільно додавали концентрований розчин карбонату натрію до рНО при 4"С та сильному перемішуванні. Дихлорметановий шар відокремлювали, Ссушили над безводним сульфатом магнію, та випарювали при зменшеному тиску. Одержували сироп жовтого кольору, який сушили у вакуумі. Отримували 3.8г (2--2-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|бензол-4-сульфонілхлориду.
Ф) Препаративний приклад 2: Одержання (2-(диметиламіно)етокси|феніл-4-сульфонілхлориду ка 27. М,М-диметил-М(2-фенокси)етил|іамБіу розчиняли в 17Омл дихлорметану та повільно додавали Змл хлорсульфонової кислоти при охолодженні льодом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З бо год та виливали на лід. Додавали дихлорметан (100мл) та водний шар нейтралізували концентрованим розчином карбонату натрію, підтримуючи температуру нижче 4"С. Дихлорметановий шар сушили над безводним сульфатом магнію та випарювали при зменшеному тиску. Одержували О.8г (2-(диметиламіно)етокси|феніл-4-сульфонілхлориду.
Препаративний приклад 3: Одержання М-І4-(хлорсульфоніл)феніл|сечовини 65 М-(4-(хлорсульфоніл)феніл|сечовину одержували відомим методом (К. .). МУ. Стетіуп, Ю. І еопага, та К.
Моймапі (1973) У. Спет. 5ос, Регкіп | 500-503).
Хлорсульфонову кислоту (4.4мл) додавали до фенілсечовини (2.7г) в льодяній бані, потім нагрівали до 607 протягом З год. Сироп виливали на колотий лід при перемішуванні. Тверду речовину відокремлювали та сушили у вакуумі. Одержували 2.3г продукту.
Т.пл. 138-14176.
Препаративний приклад 4: Одержання М-(л-хлорсульфоніл)феніл|Іморфоліну
М-Кп-Хлорсульфоніл)феніл|Іморфолін синтезували модифікованим методом Стетіуп, та ін. (К. У). Стетіуп, у.
Р. Ваззіп, 5. РГагоШшК, М. РоЧепоп, та Т. Маци. (1992) Рпозрпогиз, ЗиМаг, апа 5іїїсоп, Мої., 73, рр. 107-120). 10г 4-фенілморфоліну в 5Омл хлорформу додавали до 25мл хлорсульфонової кислоти в льодяній бані. 70 Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотні холодильником протягом 7 год. Коричневий сироп виливали в дихлорметан (150мл) та колотий лід (100г) при перемішуванні та нейтралізували насиченим розчином триосновного фосфату натрію, при охолодженні льодом. Збирали дихлорметановий шар, сушили над безводним сульфатом магнію. Органічний розчинник випарювали при зменшеному тиску з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку сушили у вакуумі. Одержували 6.1г продукту.
Т.пл. 154-15676.
Препаративний приклад 5: Одержання піридин-3-сульфонілхлориду
Піридин-3-сульфонілхлорид одержували за методом А|По, та ін. (В. І. АІо, 0. В. Ратіопі, Р. Магзаїв, та Г.
Опедціпег, (1992) доигпаї! ої Не(егосусіїс Спетівігу, том. 29, стор.61-64.). 24г Пентахлорида фосфору додавали до суспензії 15г піридин-3-сульфонової кислоти в ЗОмл оксихлориду фосфора та нагрівали 1207С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували перегонкою при зниженому тиску, та обробляли толуолом.
Одержану тверду речовину збирали та сушили у вакуумі. Одержували 16.7г продукту.
Т.пл. 138-141".
Препаративний приклад 6: Одержання М-(хлорсульфоніл)бензо-15-краун-5-ефіру сч
До охолодженого льодом розчину бензо-15-краун-б-ефіру (536.бмг, 2ммоль) в бБмл хлорформу та при охолоджені в льодяній бані повільно додавали 0.Змл хлорсульфонової кислоти (4.5ммоль). Реакційну суміш і) перемішували в льодяній бані протягом 2 год. і потім 5 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш додавали до поколотого льоду та екстрагували дихлорметаном (5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над хлоридом магнію та випарювали. Одержували 374мг продукту. со зо Т.пл. 79-847С
М-(Хлорсульфоніл)бензо-18-краун-б-ефір одержували, використовуючи той же самий метод, описаний вище. со
Вихід був близько 4695. Т.пл.. 108-110. М
Препаративний приклад 7: Одержання 2-Ір-(хлорсульфонт)фенокси|-М-(2-піридил)ацетаміду 1.32г Гідрохлоридної солі 2-(феноксиацетил)амінопіридину (бммоль) повторно суспендували 1Омл ї- з5 дихлорметану та додавали 2мл хлорсульфонової кислоти в льодяній бані з одержанням прозорого розчину. со
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш при сильному перемішуванні додавали в лід-воду з одержанням твердої речовини. Тверду речовину фільтрували, промивали ацетонітрилом та сушили у вакуумі. Отримували 0.65г твердої речовини.
Т.пл. 170-175 "С (розкладання) «
Препаративний приклад 8: Одержання гідрохлоридної солі з с М-(М-(хлорсульфоніл)фенілметил|-М,М-диметиламіну . 1.Бмл М,М-диметилбензиламін (1Оммоль) розчиняли в бмл дихлорметану та додавали 2мл хлорсульфонової и?» кислоти при охолодженні в льодяній бані. Реакційну суміш нагрівали до 40"7С протягом 40хвил. та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та виливали на
Лід з одержанням твердої речовини, яку збирали та сушили у вакуумі. Одержували 1.6г (59.295) гідрохлоридної
Ге» солі М-(р-хлорсульфонілфенілметил)-М,М-диметиламіну.
Препаративний приклад 9: Одержання 2-|л-«(хлорсульфоніл)фенокси|ацетаміду
Ш- З.Ог 2-(фенокси)ацетаміду розчиняли в їОмл дихлорметану та повільно додавали бмл хлорсульфонової -І кислоти при 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год. Дихлорметан випарювали при зменшеному тиску. Одержаний матеріал виливали на колотий лід. Тверду речовину збирали со фільтрацією та сушили у вакуумі. Одержували 3.9г продукту. с Т.пл. 166-171"С(розкладання).
Препаративний приклад 10: Одержання М-(п-хлорсульфонілфенілметил)піридиній-хлориду
М-(Хлорметил)бензолсульфонілхлорид (2.2г) розчиняли в суміші ацетонітрил (20мл)-дихлорметан (2Омл) та ов додавали піридин (1.9мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З год. Сироп коричневого кольору відокремлювали від розчинника, та ліофілізували у вакуумі. Одержували продукт
Ф) червонувато-коричневого кольору (2.9Г). ка Т.пл. 105-10876.
Препаративний приклад 11: Одержання п-(диметиламіно)бензолсульфонілхлориду во М,М-Диметиланілін (Змл) розчиняли в 2Омл хлорформу та повільно додавали при охолодженні хлорсульфонову кислоту (20мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом б год.
Реакційну суміш охолоджували та виливали на лід (100г). Додавали дихлорметан (120мл) та водний шар нейтралізували концентрованим розчином карбонату натрію, підтримуючи температуру нижче 4"7С. Органічний шар знову промивали охолодженим льодом розчином 0.1М бікарбонату натрію, та сушили над безводним 65 сульфатом магнію. Органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок кристалізували з суміші етиловий ефір-гептан Кк! одержанням твердої речовини жовтувато-зеленого кольору,
п-«(диметиламіно)бензолсульфонілхлориду (4.2Гг).
Т.пл. 108-111276.
Препаративний приклад 12: Одержання М-(карбамоілметил)-2-І4--хлорсульфоніл)фенокси|)ацетаміду а) Одержання М-(карбамоілметил)-2-(фенокси)ацетамідку
Гідрохлоридну сіль гліцин аміду (5г) ресуспендували в 200мл дихлорметану та 14мл триетиламіну при 47.
При інтенсивному перемішуванні повільно додаваси феноксиацетилхлорид (бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год, потім кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З год. Реакційну суміш охолоджували З одержанням кристалічної твердої речовини, яку збирали фільтрацією. 7/0 Відфільтровану тверду речовину промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням 7.5г продукту,
М-(карбамоілметил)-2-(феноксизацетаміду. Фільтрат промивали водою та 0.1М розчином карбонату натрію.
Фільтрат концентрували та обробляли ефіром з одержанням додаткової кількості продукту, 1.2г
М-(карбамоілметил)-2-(фенокси)ацетаміду.
Т.пл. 138-1407С б) Одержання М-(карбамоілметил)-2-І(4--(хлорсульфоніл)фенокси|ацетаміду
М-(карбамоілметил)-2-(фенокси)ацетамід (2.08 г) ресуспендували іп ЗОмл дихлорметану та повільно додавали при охолодженні хлорсульфонову кислоту (бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Два шари розділяли після стояння протягом 1Охвил. без перемішування. Верхній шар декантували. Нижній шар виливали у колотий лід (б0г) при інтенсивному перемішуванні і одержували тверду 2о речовину білого кольору, яку збирали фільтрацією та промивали крижаною водою Тверду речовину сушили у вакуумі з одержанням 2.78г М-(карбамотметил)-2-І(4-(хлорсульфоніл)фенокси|)ацетаміду.
Т.пл. 97-1007С (розкладання)
Приклад 1 1-Бензолсульсьоніл-5-метокси-2-І((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл1-1Н-бензімідазол та сч 1-бензолсульфоніл-б-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол
Метод А: 5-Метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1 Н-бензімідазол (172мг, 0.Бммоль) і) розчиняли в 20мл дихлорметану та 0.140мл триетиламіну. Розчин охолоджували до 0-47"С в льодяній бані.
Повільно додавали бензолсульфонілхлорид (9бмг, 0.55ммоль) та перемішували при 0-47С з моніторінгом за допомого тонкошарової хроматографії (використовуючи систему розчинників: хлорофорім-метанол (10:11) та (з зо ацетонітрил-хлороформ (1:1)). Після закінчення реакції органічний шар промивали водним розчином, який складався з 0.1М Масі та 0.1М фосфату натрію, рН8.5. Органічний шар висушували над безводним сульфатом со магнію та концентрували при зменшеному тиску. Залишок кристалізували з суміші дихлорметан-етиловий М. ефір-гептан з одержанням 127мг продукту. Т. пл. 87-897С (розкладання). До органічного шару, що залишився, додавали гептан з одержанням другої порції продукту (104мг). Після об'єднання твердих речовин, одержували ї- 231мМг продукту (вихід 9596). Продукт складався Кк) суміші Ге 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазолу та 1-бензолсульфоніл-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1 Н-бензімідазолу (3:2 співвідношення по ЯМР)
ТН ЯМР (СОСІЗ), 8: 8.10-8.15 (м, ЗН), 7.45-7.80 (м, 5Н), 7.0-7.1 (м, 1Н), 4.8-5.0 (2к, 2АВ загальна « 70 кількість 2Н), 3.83 та 3.92 (2с, загальна кількість ЗН), 3.75 (с, ЗН), 2.31 (с, ЗН). 2.23(с, ЗН) - с Метод В: Суміш 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилтіо|-1 ц Н-бензімідазолу та 1-бензолсульфоніл-б-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилтіо|-1 ,» Н-бензімідазолу одержували взаємодією 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилтіо|-1
Н-бензімідазолу з бензолсульфонілхлоридом як у методі А. 1-Бензолсульфоніл-5-метокси-2-|((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилтіо|-1 Н-бензімідазол виділяли (є) колонковою хроматографією та використовували в подальшій стадії наступним чином. 1-Бензолсульфоніл-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилтіо|-1 Н-бензімідазол (318мг, Тммоль) в
ЗОмл дихлорметану охолоджували до -20"С. Повільно додавали дихлорметановий розчин (5мл), який містив - І М-хлорпербензойну кислоту (еквівалент їммоль з частотою 6095). Реакцію контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії. Через 5 годин органічний шар промивали водним розчином 0.1М бікарбонату
Со натрію та 5Омм тіосульфату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та
ІЧ е) концентрували при зменшеному тиску. Залишкову речовину осаджали з суміші дихлорметан-етиловий ефір-гептан з одержанням 397мМг продукту (вихід 8290), 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)-метилсульфінілд|-1 Н-бензімідазолу та 1-бензолсульфоніл-б6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазолу.
Приклади 2-19
ІФ) Сполуки, перелічені в прикладах 2-19 нижче були одержанні з використанням методу, як описано в прикладі ко 1. Сполуки 2-піридилметилсульфінілбензімідазолу піддавали взаємодії з відповідним арилсульфонілхлоридом з одержанням відповідного 1-бензолсульфоніл-2-піридилметилсульфінілбензімідазолу як показано в Таблиці 1 із 60 посиланням на формулу 21. б5 ж зи / мк
Ж
"Б ді ес нн М
ТЕ. жк кр, б
З З
М й о х
М М
Формула 21
Таблиця! рве ве яко ві Івкіасюртео) 4 (в осн тота
Бостон Осн Спзжосн 85 вва
Осно 126726 со оснастз Но оснз 78 9495 ї-
Осно 123125 Кк
ОСНаСЕз НО 4ОЕз 12526 пт2|БОСНЕ в-ва о пв2(БОсНЕо оса Осн | НО оснз 87 67-59
БОСНЕо осн ОСНУ | НО ОСЕз 61-63 1 означає 3:2 співвідношення 5-ОСН» та 6-ОСНЗ « 2 означає 5:4 співвідношення Б-ОСНЕ»з та 6-ОСНЕ2 шщ с Приклад 20 :з» 5-Дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазол, сесквігідрат натрієвої солі (432мг, їммоль) суспендували в ЗОмл дихлорметану в присутності безводного карбонату натрію (1ООмгГ). 415 Додавали 4-хлорбензолсульфонілхлорид (211мг, ТІммоль) до суспензії та перемішували при 4"7С протягом ночі. о Органічний шар розділяли фільтрацією та концентрували при зменшеному тиску. Залишкову тверду речовину кристалізували з суміші дихлорметан-етиловий ефір-гептан. Одержували 417мМг ізомеру -і 1--4-хлорбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-І((3,4 . диметокси-2-піридил)-метилсульфініл|-1 Н-бензімідазолу та -1 1--4-хлорбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазолу (5:4 співвідношення по ЯМР). Вихід 74.590 (о) Т. пл. 82-8376. с "ЯН ЯМР (СОСІ5), 8: 8.05-8.15 (м, 2Н), 8.0 (д, 1Н), 7.78-7.81 (м, 1Н), 7.45-7.6 (м, 2Н), 7.2-7.3 (м, 1Н), 6.80-6.81 (д, 1Н), 6.5-6.6 (д, 1Н), 4.9-5.0 (к, 2Н), 3.93 (с, ЗН).
Приклади 21-24
Сполуки, перелічені в Таблиці 2 із посиланням на формулу 20, були одержані з використанням методу, як о описано в прикладі 20. ка Таблиця 2 1 означає 5:4 співвідношення 5-ОСНЕ» та 6-ОСНЕ» б5
Приклад 25 1-«Піридин-3-сульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)-метилісульфінілН. Н-бензімідазол та 1-(піридин-3-сульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил1-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|-1 Н-бензімідазол 5-Метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазол (344мг) розчиняли в 20мл дихлорметану та мл триетиламіну. Додавали піридин-3-сульфонілхлорид (195мг) та перемішували в льодяній бані протягом З год. Дихлорметановий шар промивали водним розчином, який складався з 0.1М Масі та 0.1М розчину бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зменшеному тиску. Залишок осаджали сумішшю дихлорметан-етиловий ефір-гептан з /о одержанням 372мМг продукту, який являв собою суміш 1-(піридин-3-сульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил/|-сульфініл|-1 Н-бензімідазолу та 1 -(піридин-3-сульфоніл)-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу (3:11 співвідношення по ЯМР).
Т. пл. 136-138" (розкладання)
ЯМР (СОСІз, 5): 2.27 (с, ЗН), 2.35 (с, ЗН), 3.82 (с, ЗН), 3.86 і 3.93 (2с, загальна кількість ЗН), 5.04-5.17 (к, АВ, 2Н), 7.01-7.02 (дд, 1Н), 7.47-7.56 (м, 2Н), 7.67-7.71 (д, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.51-8.55 (дд, 1Н), 8.85-8.88 (д, 1Н), 9.34 (с, 1Н)
Приклад 26 1-«Піридин-3-сульФоніл)-2-((З-метил-4-(2,2 12-трифторетокси)-2-піридил1-метилісульфінілі-1 Н-бензімідазол 2-ІЗ-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метиліІсульфініл|-1 Н-бензімідазол (37Омг) розчиняли в 20мл дихлорметану та мл триетиламіну. Додавали піридин-3-сульфонілхлорид (195мг) та перемішували в льодяній бані протягом 5 год. Дихлорметановий шар промивали водним розчином, який складався з 0.1М Масі та 0.1М розчину бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зменшеному тиску. Залишок осаджали сумішшю дихлорметан-етиловий ефір-гептан з с одержанням завмг 1-(піридин-3-сульфоніл)-2-(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазолу. о
Т. пл. 118-1207С (розкладання)
ЯМР (СОСІз, 8): 2.35 (с, ЗН), 4.38-4.49 (к, 2Н), 4.98-5.22 (к, АВ, 2Н), 6.73 (д, 1Н), 7.41-7.56 (м, ЗН), 7.80-8.02 (дд, 2Н), 8.23 (с, 1Н), 8.52 (дд, 1Н), 8.87 (дд, 1Н), 9.36 (с, 1Н) с
Приклад 27 1-«Піридин-3-сульфоніл)-5-(дифторметокси)-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)-метил|сульфініл|-1Н-бензімідазол со та рч- 1-(піридин-3-сульфоніл)-6-(-дифторметокси)-2-І((3,4-Диметокси-2-піридил)метилісульфініл|-1Н-бензімідазол 5-(Дифторметокси)-2-(((3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол (38З3мг) розчиняли в 20мл - дихлорметану та мл триетиламіну. Додавали піридин-3-сульфонілхлорид (195мг) та перемішували в льодяній Ге) бані протягом 5 год. Дихлорметановий шар промивали водним розчином, який складався з 0.1М Масі та 0.1М розчину бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зменшеному тиску. Залишок осаджали сумішшю дихлорметан-етиловий ефір-гептан з « одержанням 397мМг суміші 40. 1-«(піридин-3-сульфоніл)-5-(дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолу та 1 -д с -(піридин-3-сульфоніл)-6-(-дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)-метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу ц (співвідношення 3:2 по ЯМР). "» Т. пл. 127-1287С (розкладання)
Приклад 28
Одержання
Ге) 1-(морфолін-4-іл)уфенілсульфоніл-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|-1Н-бензіміда золу та 1-(морфолін-4-іл)уфенілсульФоніл-б-метокси-2-((3,5-диметил1-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|-1Н-бенз -І імідазолу 270.8мМг 4-(л-хлорсульфоніл)френілморфоліну додавали до З44мМг до со 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-ЛН-бензімідазолу в 2Омл дихлорметану та с 0О.Бмл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Дихлорметановий шар промивали водою та висушували над безводним сульфатом магнію. Органічні шари випаровували. Залишок ліофілізували у вакуумі з одержанням 425мг вказаного в заголовку продукту (1:11 співвідношення по ЯМР).
Т. пл. 76-79 С (розкладання)
Приклад 29 о Одержання ІМ-І4-(5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі ко сульфінілібензімідазол-і-ілісульфоніліфенілісечовини та
ІМ-І4-((б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл|бензімідазол-1-іл|-сульфоніліфеніліс бо ечовини 128мг М-(4-(хлорсульфоніл)феніл|сечовини додавали до 172мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-АН-бензімідазолу в суміші О.бмл триетиламіну та 1О0мл дихлорметан-ацетонітрилу (50/50). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 65 Дихлорметан (20мл) додавали та промивали водою і розчином 0.1М бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок розчиняли в 2мл дихлорметану та додавали етиловий ефір для кристалізації. Кристали збирали та висушували. Одержували 19О0мг продукту.
Продукт складався з суміші М-(4-(5-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|/|- бензімідазол-1 -іл|Ісульфоніл|феніл|-сечовини та
ІМ-(4-((б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|-сульфініл|бензімідазол-1-іл|Ісульфоніл|феніл|сечо вини (4:3 співвідношення по ЯМР).
Т. пл. 154-158 7С (розкладання)
ЯМР (СОСІ5, 5): 2.19 (с, ЗН), 2.20 і 2.21 (2с, загальна кількість ЗН), 3.69 і 3.70 (2с, загальна кількість ЗН), 3.76 і 3.89 (2с, загальна кількість ЗН), 4.75-4.94 (к, АВ, 2Н), 5.6-5.7 50 (ш, МН»), 6.95-7.08 (д, 1Н), 70.77.05 (с, 1Н), 7.43-7.86 (м, 5Н), 8.12 (с, 1Н), 9.0 (ш, МН)
Приклад 30
Одержання
М-(4-412-(13-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил )-сульфініл)бензімідазол-1-іл|сульфоніїл ) феніл)сечовини 2-ІЩЗ-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-пфидилі|метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол (185мг), розчинений в ЗОмл дихлорметану та 0.4мл триетиламіну, додавали до 128мг М-І4-(хлорсульфоніл)феніл|сечовини. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою та 0.1М розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували при зменшеному тиску. Залишок розчиняли в 2мл дихлорметану та додавали етиловий ефір для осадження. Одержували 125мг вказаного в заголовку продукту.
Т. пл. 1157 (розкладання)
ЯМР (СОСІЗ 6): 2.25 (с, ЗН), 4.37-4.42 (к, 2Н), 4.6-4.85 (к. АВ, 2Н), 6.67 (д, 71Н), 7.35-7.42 (м, 2Н), 7.61-7.75 (м, ЗН), 7.89-8.05 (м, 2Н), 8.27-8.38 (м, 2Н)
Приклад 31 Га
Одержання 15-К(5-метокси-2-1(4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл )бензімідазол-1-іл)усульфоналі!-1,2,3,4,5,6,7 і) ,/8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо(|(а)|15|анулену та 15-Кб-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл ) бензімідазол-1-іл)усульфоніл1-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо(а||5|анулену ее 170мг 5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу та 190мг
М-(хлорсульфоніл)бензо-15-краун-5-ефіру розчиняли в 0.2мл триетиламіну та 20мл дихлорметану. Реакційну со суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Органічний шар промивали водою та висушували ч- над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли з одержанням сиропу, який потім ліофілізували.
Одержували 210мг вказаного в заголовку продукту, суміші - 15-К5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метил|-сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|-1,2,3,4,5,6, Ге) 7,8,9,10,11,12,13-тридекагідро-бензо(|(а)|15)анулену та 15-(6б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)-метиліІсульфініл)Сензімідазол-1-іл)сульфоніл/)-1,2,3,4,5,6, 7,8.9,10,11,12,13-тридека-гідробензо|а)|(15)анулену (1:11 співвідношення по ЯМР). Ліофілізований продукт мав т. « пл. 76-807С з розкладанням.
ЯМР (СОСІз, 5): 2.21 (с, ЗН), 2.31 (с, ЗН), 3.68-3.73 (м, 8Н), 3.74 (с, ЗН), 3.84-3.87 (м, 4Н), 3.90 (с, Ш-ад с ЗН), 4.10-4.13 (м, 4Н), 4.81-4.95 (2к, 2АВ, 2Н), 6.84 (д, 1Н), 7.00-7.07 (дд, 71Н), 7.25 (д, 1Н), 7.42-7.72 ц (м, ЗН), 8.15 (с, 1Н) "» Приклад 32
Одержання 15-Ц2-(ІЗ-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)-сульфініл)бензімідазол-1-іл|ісульфоніл)-1.2,3,4,5,6,7
Ге) ,/8,9,10,11,12,13-тридекапдробензої(а||5|анулену 2-ІЩЗ-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метилі|сульфініл|)-1Н-бензімідазол (185мг), розчинений в 20О0мл дихлорметану та 0.2мл триетиламіну, додавали до 19О0мг М-(хлорсульфоніл)бензо-15-краун-5-ефіру. - І Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Органічний шар промивали водою та висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли з одержанням сиропу, який потім (ее) пОрди ді я о ліофілізували. Одержували 231мг вказаного в заголовку продукту. Ліофілізований продукт мав т. пл. 76-80 "С з со розкладанням.
ЯМР (СОСІз, 5): 2.33 (с, ЗН), 3.66-3.73 (м, 8Н), 3.83-3.87 (м, 4Н), 4.10-4.12 (м, 4Н), 4.35-4.А1 (Кк, 2Н), 4.84-5.05 (к, АВ, 2Н), 6.61 (д, 71Н), 6.86 (д, 1Н), 7.37-7.45 (м, 2Н), 7.56 (с, 1Н), 7.71-7.74 (дд, 2Н), 7.95 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н)
Приклад 33 о Одержання їмо) 2-А-((5-метокси-2-1Ї,5-диметил|/|-4-метокси-2-піридил)метил|-сульфініл )бензімідазол-1-іл)усульфонал|Фенокси )
М-(2-піридил)ацетаміду та 60 2-(4-(б-метокси-2-Ї1((3.5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфонал|Фенокси 1-М-(2-піридил)аийетаміду 17Омг 2-(п-(хлорсульфоніл)фенокси|-М-(2-піридил)ацетаміду додавали до 172мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-ІН-бензімідазолу, розчиненого в дихлорметані (1Бмл) та триетиламіні (О0.4мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 65 Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок ліофілізували у вакуумі з одержанням 244мг, вказаного в заголовку продукту, котрий являв собою суміш 2-(А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|-фенокси)-М- (2-піридил)ацетаміду та 2-(А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|-фенокси)-М- (2-піридил)-ацетаміду (2:1 співвідношення по ЯМР).
Т. пл. 76-80"
ЯМР (СОСІ5, 5): 2.21 і 2.23 (2с, загальна кількість ЗН), 2.32 (с, ЗН), 3.74 і 3.75 (2с, загальна кількість ЗН), 3.83 і 3.93 (2с, загальна кількість ЗН), 4.65 (с, 2Н), 4.83-4.92 (К, АВ, 2Н), 6.99-7.11 (м, 70. ЗН), 7.46 (д, 1Н), 7.68-7.88 (м, 2Н), 8.75 (ш, МН)
Приклад 34
Одержання 2-(4-42-(13-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)-сульфініл Ібензімідазол-1-іл|Ісульфоніл ) фенокси)-М-(2-піридил)ацетаміду 2-І(З-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метилі|сульфініл|)-1Н-бензімідазол (185мг), розчиненого в 20мМл дихлорметану та 0.2мл триетиламіну, додавали до 170мг 2-(п-(хлорсульфоніл)фенокси|-М-(2-піридил)ацетаміду. Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок ліофілізували з одержанням 237мг вказаного в заголовку продукту.
Т. пл. 78-8176.
ЯМР (СОС) 5): 2.31 (с, ЗН), 4.34-4.40 (к, 2Н), 4.71 (с, 2Н), 4.84-5.05 (К, АВ, 2Н), 6.62 (д, 1Н), 7.09 (д, 2Н), 7.29-7.47 (м, 2Н), 7.62-7.80 (м, 2Н), 7.98 (д, 1Н), 8.11 (д, 2Н), 8.20-8.29 (м, 4Н), 8.92 (ш, МН)
Приклад 35
Одержання Га 285 2-14-М5-«(дифторметокси)-2-Ї(3,4-диметокси-2-піридил)метил|/|-сульфініл )бензімідазол-1-іл)усульфонал|Фенокси ) -М-(2-піридил)ацетаміду та і) 2-А-І(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси ) -М-(2-піридил)ацетаміду 5-(дифторметокси)-2-(((3,4-Диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазол (192мг), розчиненого в о 20Омл дихлорметану та 0.2мл триетиламіну, додавали до 170мг 2-Кп-хлорсульфоніл)феноксиацетил|амінопіридину. Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар со висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок ліофілізували з одержанням 187мг ч- вказаного в заголовку продукту, котрий був сумішшю 2-(А-(5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)-М-( - 2-піридил)ацетаміду та Ге) 2-(А-ІК(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)-метиліІсульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфоніл|Іфенокси)-М- (2-піридил)ацетаміду (2:1 співвідношення по ЯМР).
Т..пл. 95-10176 «
ЯМР (СОСІз, 5): 3.90 (с, ЗН), 3.93 (с, ЗН), 4.67 (с, 2Н), 4.85-5.00 (2к, 2АВ, 2Н; с подібний, 1Н), 6.52-6.80 (м, 2Н), 7.08 (м, ЗН), 7.29-7.40 (д, 1Н), 7.58-7.80 (м, 2Н), 7.97-8.16 (м, ЗН), 8.22 (д, 1Н), 8.30 - с (д, 1Н), 8.82 (ш, МН) а Приклад 36 "» Одержання 1-І4-(3-"(морфолін-4-іл)упропокси)бензолсульфоніл1-5-(дифторметокси)-2І(3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфі ніл|-"Н-бензімідазолу та (о) 1-(4-(3-"«морфолін-4-іл)упропокси)бензолсульфоніліІ-6-(дифторметокси)-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сул -1 ьфініл|)-1Н-бензімідазолу 180мг 4-(3-(морфолін-4-іл)/пропокси)бензолсульфонілхлориду додавали до розчину 190мг - І 5-(дифторметокси)-2-І|(3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-ї Н-бензімідазолу в 1Омл дихлорметану та со 50 0.Бмл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували протягом ночі та промивали водою. Органічний шар концентрували та ліофілізували у вакуумі. Одержували 21Омг вказаної в заголовку суміші (1:11 співвідношення по с ЯМР).
Приклад 37
Одержання 1-(4-(З3-(морфолін-4-іл)упропокси|бензолсульфоніл)|-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфін іл|-1 Н-бензімідазолу та о 1-І4-ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропокси|бензолсульфоніл|-б-метокси-2-((3,5-диметилі|-4-метокси-2-піридил)метилі|сул іме) ьфініл 1-1Н-бензімідазолу 200мг 4-ІЗ-(морфолін-4-іл)упропокси|бензолсульфонілхлориду додавали до розчину 200мг 60 5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|І-ї Н-бензімідазолу в 1Омл дихлорметану та
О.бБмл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували протягом ночі та промивали водою. Органічний шар концентрували та обробляли етиловим ефіром з одержанням твердої речовини. Тверду речовину кристалізували з дихлорметаном та ефіром. Одержували 210мг вказаного в заголовку продукту у співвідношенні 111 5-метокси та б-метокси сполук. 65 Т. пл. 98-1027С (розкладання)
ЯМР (СОСІз, 68): 1.97-2.05 (м, 2Н), 2.09 (с, ЗН), 2.20 (с, ЗН) 3.05-3.15 (м, 6Н), 3,58 (с, ЗН), 3.65-3.80
(м, 4Н), 3.81 і 3.92 (2с, загальна кількість ЗН), 3.82-3.95 (т, 2Н), 4.73-4.94 (к, АВ, 2Н), 6.89-6.91 (д, 2Н), 7.4-7.6 (м, ЗН), 7.79-8.0 (м, 2Н), 8.17 (с, 1Н)
Прикладз8
Одержання 1-((М,М-диметиламіно)метил|бензол-4-сульфоніл)|-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфі ніл|-А-Н-бензімідазолу та 1-((М,М-диметиламіно)метил|бензол-4-сульфоніл)|-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сул ьфініл|)-1Н-бензімідазолу 70 120мг М-ДФп-(хлорсульфоніл)феніл|метил|-М,М-диметиламіну додавали до 172мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу, розчиненого в 20мл дихлорметану та 0.5мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год.
Дихлорметановий шар промивали водою та 0.1 М розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували при зменшеному тиску. Залишок ліофілізували у вакуумі з 7/5 одержанням 245мг вказаного в заголовку продукту (1:1 55 співвідношення по ЯМР).
Приклад 39
Одержання 1-(2-ацетамідо-4-метил-5-тіазолілсульфоніл1-5-метокси-2-|(З3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1
Н-бензімідазолу 172мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-ї Н-бензімідазолу розчиняли в суміші 10мл дихлорметану та О4мл триетиламіну і потім додавали 128мг 2-ацетамідо-4-метил-5-тіазолілсульфонілхлориду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Зона продукту проявлялась при трохи вищому положенні, ніж 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол в тонкому шарі хроматографії сч (проявляючий розчинник: дихлорметан-ацетонітрилу-метанол - 100:10:5). Продукт відокремлювали колонковою хроматографією на силікагелі. Одержували 145мг вказаного в заголовку продукту. і)
Приклад 40
Одержання 1-(тіофен-2-сульфоніл)-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініли
Н-бензімідазолу та 1 -(тіофен-2-сульфоніл)-6-метокси-2-Її(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл 1-1 со зо Н-бензімідазолу 172мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1 Н-бензімідазолу розчиняли в 1Омл со дихлорметану та 0.2мл триетиламіну. Додавали У5мг тіофен-2-сульфонілхлориду. Реакційну суміш М перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Дихлорметановий шар промивали водою та концентрували при зменшеному тиску. Залишок кристалізували з сумішші ацетонітрил-етиловий ефір-гексан. ї-
Одержували 225Мг вказаного в заголовку продукту, суміш «о 1-(тіофен-2-сульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу та 1-(тіофен-2-сульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу (7:11 співвідношення по ЯМР).
Т. пл. 86-9070 «
ЯМР (СОСІз, 6): 2.20 (с, ЗН), 2.30 (с, ЗН), 3.73 (с, ЗН), 3.83 і 3.91 (2с, загальна кількість ЗН), ту с 4.80-4.92 (к, АВ, 2Н), 7.00-7.10 (м, 2Н), 7.47 (с, 1Н), 7.67-7.69 (м, 2Н), 7.97-7.99 (д, 1Н),8.13(с, 1Н) й Приклад 41 и? Одержання 1-«(фенілметилсульфоніл)-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу та 1-«(фенілметилсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолу
Ге»! 172мг 5-метокси-2-Ї(3,5-диметил-4-метокеи-2-піридил)метиліІсульфініл|-ЯН-бензімідазолу розчиняли в 1Омл дихлорметану та 0.2мл триетиламіну. Додавали О95мг фенілметилсульфонілхлориду. Реакційну суміш
Ше перемішували при кімнатній температурі протягом 36 год. Дихлорметановий шар промивали водою та -І концентрували при зменшеному тиску. Залишок ліофілізували у вакуумі з одержанням 205мг вказаного в 5о заголовку продукту, суміші бо 1-«(фенілметилсульфоніл)-5-метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|-сульфініл|-1 Н-бензімідазолу та со 1-(фенілметилсульфоніл)-6б-метокси-2-|((З 5-диметил-4-метокси-2-піридил)метип|сульфініл)|-1Н-бензімідазолу (2:11 співвідношення по ЯМР)
Т. пл. 1307С (розкладання)
Приклад 42
Одержання. іФ) 1-(н-пропансульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу та ко 1-(н-пропансульфоніл)-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу 10Змг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолу розчиняли в 2мл бо хлороформу та 0.1мл триетиламіну. В льодяній бані повільно додавали 1-пропансульфонілхлорид (0.042мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Органічний шар промивали холодним 0.1М розчином бікарбонату натрію. Хлороформний шар висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували при зменшеному тиску. Залишкову речовину осаджали з суміші хлороформ-етиловий ефір-гексан з одержанням 128мг (9595) вказаного в заголовку продукту (3:2 співвідношення). 65 Т. пл.96-1007С
Приклад 43
Одержання 1-(н-бутансульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|)-1
Н-бензімідазолу та 1-(н-бутансульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу 10Змг 5-метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-ї Н-бензімідазолу розчиняли в 2мл хлороформу та 0.1мл триетиламіну. В льодяній бані повільно додавали 1-бутансульфонілхлорид (0.042мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Органічний шар промивали 0.1М холодним розчином бікарбонату натрію. Хлороформний шар висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували при зменшеному тиску. Залишкову речовину осаджали з суміші хлорофорМ-етиловий ефір-гексан /о З одержанням 13Омг (9395) вказаного в заголовку продукту (3:2 співвідношення).
Т. пл. 54-567С
Приклад 44
Одержання 1-(ізопропілсульФоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл1-1
Н-бензімідазол та 1-(ізопропілсульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу 10Змг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолу розчиняли в 2мл хлороформу та 0.1мл триетиламіну. В льодяній бані повільно додавали ізопропілсульфонілхлорид (0.042мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Органічний шар концентрували при зменшеному тиску та піддавали колонковій хроматографії на силікагелі. Одержували 78мг вказаного в заголовку продукту (171 співвідношення).
Т. пл. 105-108 "С (розкладання)
Приклад 45 1-КМ,М-диметиламіно)бензол-4-сульфонт|-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфінілд|-1
Н-бензімідазол та с 1-КМ,М-диметиламіно)-бензол-4-сульфоніл|-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|-сульфініл) -1Н-бензімідазол (8) 120мМг п-(М,М-диметиламіно)бензолсульфонілхлориду додавали до 172мМг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу, розчиненого в 20мл дихлорметану та 0.5мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. со зо Дихлорметановий шар промивали водою та 0.1М розчином карбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували при зменшеному тиску. Залишок ліофілізували у вакуумі з со одержанням 215мг вказаного в заголовку продукту (1:1 співвідношення). М
Т. пл. 92-9670
ЯМР (СОСІз, 8): 2.24 (с, ЗН), 2.30 (с, ЗН), 3.02 (с, ЗН), 3.03 (с, ЗН), 3.75 (с, ЗН), 3.83 і 3.92 (2с, - загальна кількість ЗН), 4.77-4.94 (2к, АВ і АВ, загальна кількість 2Н), 6.57-6.61 (м, 2Н), 6.96-7.07 (м, 1Н), (се) 7.48 і 7.68 (2д, загальна кількість 1Н), 7.85-7.90 (м, ЗН), 8.22 (с, 1Н)
Прикладіб
Одержання «
М-(4-442-(14-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)-сульфініл)бензімідазол-1-іл|ісульфоніл ) феніл)сечовини - с 128мг М-(4-(хлорсульфоніл)феніл|сечовини додавали до 191мг натрієвої солі ц 2-КЗ-метил-4-метоксипропокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазолу в суміші О0.1мл триетиламіну та ТОмл ,» дихлорметан-ацетонітрилу (50/50). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Дихлорметан (20мл) додавали та промивали водою та 0.1М розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок розчиняли в мінімальній кількості (є) ацетонітрилу і додавали етиловий ефір для кристалізації. Кристали збирали та висушували. Одержували 190мг вказаного в заголовку продукту. їв. ЯМР (СОСІз, 85): 2.03-2.07 (м, 2Н), 2.18 (с, ЗН), 3.34 (с, ЗН), 3,52-3,54 (Т, 2Н), 4.05-4.08 (т, 2Н), -і 4.76-5.00 (к, АВ, 2Н), 5.50-5.61 (ш, -МН2), 6.69 (д, 1Н), 7.33-7.37 (м, ЗН), 7.51 (д, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.81 (Дд, 2Н), 7.98 (д, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.97 (с,-МН-) (ее)
Приклад 47 со Одержання 1-(піридин-3-сульфоніл)-2-(((З-метил-4-(3-метоксипропокси)-2-піридил|метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу 100мг піридин-3-сульфонілхлориду додавали до 191мг натрієвої солі 555 2-(І(З-метил-4-(3-метоксипропокси)-2-піридил|метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолу в суміші 0.15мл триетиламіну о та 1О0мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали дихлорметан (20мл) і промивали водою та 0.1М розчином бікарбонат натрію. Органічний шар висушували над іме) безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок розчиняли в мінімальній кількості ацетонітрилу та додавали етиловий ефір для осадження. Тверду речовину збирали та висушували з одержанням 127мМг 60 вказаного в заголовку продукту.
ЯМР (СОСІЗ, 5): 1.97-2.10 (м, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 3.35 (с, ЗН), 3,51-3,57 (Т, 2Н), 4.04-4.07 (т, 2Н), 4.82-5.14 (к, АВ, 2Н), 6.73 (д, 1Н), 7.41-7.56 (м, ЗН), 7.80-8.02 (дд, 2Н), 8.23-8.87 (м, ЗН), 9.34(с, 1Н)
Приклад 48
Одержання 65 2-(А-42-(14-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|-метилсульфініл)бензімідазол-1-іл|ісульфоніл.. Ууфенокси)-ІМ-(2- піридил)ацетаміду
17б0мг 2-І(Іл'"-(хлорсульфоніл)фенокси|-М-(2-піридил)іацетаміду додавали до 19їмг натрієвої солі 2-ІЩЩ4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метилі|-сульфініл|-1 Н-бензімідазолу в дихлорметані (1бмл) та триетиламіні (0О.1мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок ліофілізували у вакуумі з одержанням 244мг вказаного в заголовку продукту.
Т. пл. 78-817С (розкладання)
ЯМР (СОСІЗ, 585): 2.00-2.10 (м, 2Н), 2.27 (с, ЗН), 3.35 (с, ЗН), 3,52-3,57 (Т, 2Н), 4.06-4.10 (т, 2Н), 4.64 (с, 2Н), 4.83-5.02 (к, АВ, 2Н), 6.67 (д, 1Н), 7.07-7.10 (м, ЗН), 7.32-7.49 (м, ЗН), 7.70-7.82 (м, 2Н), 70.77.99 (д, 1Н), 8.14-8.30 (м, 4Н), 8.77 (ш, МН)
Приклад 49
Оержання 1-(4-(морфолін-4-іл)уфенілсульфоніл1-2-|((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридиліметилісульфініл|-1Н-бензімід азолу 136бмг 4-Кп-хлорсульфоніл)феніл|морфоліну додавали до 191мг натрієвої солі 2-ІЩЩ4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-АН-бензімідазолу в дихлорметані (15мл) та триетиламіні (0О.1мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок ліофілізували у вакуумі з одержанням 224мг вказаного в заголовку продукту.
Т..пл. 93-967С (розкладання)
ЯМР (СОСІ5, 5): 2.02-2.06 (м, 2Н), 2.26 (с, ЗН), 3.2-3.3 (м, 4Н), 3.35 (с, ЗН), 3,50-3,53 (т, 2Н), 3.75-3.80 (м, 4Н), 4.04-4.08 (т, 2Н), 4.71-4.79 (к, АВ, 2Н), 6.71 (д, 1Н), 7.26-7.5 (м, 4Н), 7.8-8.1 (м, 2Н), 8.27 (д, 1Н)
Приклад 50
Одержання см 1-(2-(морфолін-4-іл)етокси)феніл|-4-сульфоніл|-2-(((4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метилі|сульфініл| (5) -1Н-бензімідазолу 136бмг 4-2-Кп-хлорсульфоніл)фенокси|етил|морфоліну додавали до 191мг натрієвої солі 2-ІЩЩ4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-1 Н-бензімідазолу в дихлорметані (1бмл) та триетиламіні (0О.1мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш (ее) промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок со ліофілізували у вакуумі з одержанням 2З4мг вказаного в заголовку продукту.
ЯМР (СОСІз, 8): 2.05-2.10 (м, 2Н), 2.27 (с, ЗН), 2.56 (м, 4Н), 2.79-2.82 (т, 2Н), 3.35 (с, ЗН), ї"- 3,53-3,56 (т, 2Н), 3.69-3.72 (м, 4Н), 4.07-4.10 (Т, 2Н), 4.12-4.15 (Т, 2Н), 4.81-4.99 (К, АВ, 2Н), 6.68 (д, М 1Н), 6.95 (д, 2Н), 7.36-7.46 (м, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 7.99 (д, 1Н), 8.06 (д, 2Н), 8.21 (д, 1Н)
Приклад 51 (Се)
Одержання 1-(тіофен-2-сульфоніл)-2(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу 92мг тіофен-2-сульфонілхлориду додавали до 191мг натрієвої солі « 2-ІЩЩ4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-1 Н-бензімідазолу в дихлорметані (1бмл) та триетиламіні (0О.1мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш ші с промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок м ліофілізували у вакуумі з одержанням 215мг вказаного в заголовку продукту. » Т.пл. 147-15070
ЯМР (СОСІЗ, 585): 2.00-2.08 (м, 2Н), 2.27 (с, ЗН), 3.35 (с, ЗН), 3,53-3,56 (с, ЗН), 4.07-4.10 (т, 2Н), 4.83-5.00 (к, АВ, 2Н), 6.67 (д, 1Н), 7.08-7.10 (т, 1Н), 7.42-7.49 (м, 2Н), 7.68-7.70 (д, 1Н), 7.82-7.84 (д, ме) 1Н), 8.00-8.03 (м, 2Н), 8.18 (д, 1Н) -1 Приклад 52
Одержання і 1-бензолсульфоніл-2-(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу со 50 9амг бензолсульфонілхлориду додавали до 191мг натрієвої солі 2-ІЩЩ4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-АН-бензімідазолу в дихлорметані (15мл) та со триетиламіні (0О.1мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок кристалізували з сумішшю ацетонітрил-етиловий ефір. Одержували 210мг вказаного в заголовку продукту. 29 Т. пл. 126-12870 о ЯМР (СОСІЗ, 8): 1.97-2.09 (м, 2Н), 2.27 (с, ЗН), 3.34 (с, ЗН), 3,52-3,57 (Т, ЗН), 4.05-4.10 (т, ЗН), 4.81-5.03 (к, АВ, 2Н), 6.66 (д, 1Н), 7.38-7.53 (м, 4Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.80 (д, 1Н), 8.00 (д, 1Н), 8.11-8.16 (м, ЗН) о Приклад 53
Одержання 60 0 2-Н-((5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі-сульфініл)бензімідазол-1-іл)усульфонал|фенокси)ац етаміду та 2-(А-(5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилісульфініл)бензімідазол-1-іл)-сульфоніл|фенокси) ацетаміду 5-Метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазол (344мг) розчиняли в 40мл бо дихлорметану та мл триетиламіну. Додавали 2-|л-(хлорсульфоніл)фенокси|ацетамід (250мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію контролювали тонкошаровою хроматографією (проявляючий розчинник: хлорофорМ-ацетонітрил-метанол (100:10:7)). Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали невеликою кількість дихлорметану та висушували у вакуумі з одержанням 415мг вказаного в Заголовку продукту (3:2 співвідношення сумішей 5-метокси / б-метокси).
Т. пл. 159-1617С (розкладання)
ЯМР (0М50-а6, 5): 2.13 (с, ЗН), 2.25 (с, ЗН), 3.69 (с, ЗН), 3.78 і 3.88 (2с, загальна кількість ЗН), 4.56 (с, 2Н), 4.82-5.04 (2к, АВ, 2Н), 7.05-7.18 (м, ЗН), 7.34-7.40 (м, 1Н), 7.60-7.90 (м,2Н), 8.12-8.18 (м,2Н)
Приклад 54 70 Одержання 2-(4-Ц2-((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)-сульфініл)бензімідазол-1-іл|сульфоніл)фенокси)аце таміду 2-ІЦ(З-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)|сульфініл|-1Н-бензімідазол (37Омг) розчиняли в 20мл дихлорметану та їмл триетиламіну. Додавали 2-(п-(хлорсульфоніл)фенокси|)ацетамід (25Омг). Реакційну суміш 7/5 перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Тверду речовину збирали, промивали дихлорметаном та висушували у вакуумі. Одержували 378мг вказаного в заголовку продукту.
Т. пл. 162-1667С (розкладання)
ЯМР (0М50-46, 5): 2.21 (с, ЗН), 4.55 (с, 2Н), 4.86-5.15 (к, 2Н та к, 2Н) 6.99 (д, 1Н), 7.16 (д, 2Н), 7.39-7.58 (м, 2Н), 7.79 (д, 1Н), 7.97-8.03 (м, 2Н), 8.17 (д, 2Н).
Приклад 55
Одержання 2-(4-Г(5-(дифторметокси)-2-1((3,4-диметокси-2-піридил)метил|- сульфініл/)бензімідазол-1 -іл)усульфоніліфенокси)ацетаміду та 2-4-(6--(дифторметокси)-2-1Ї(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл у бензімідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)ацетаміду Га 5-(дифторметокси)-2-І|(3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазол (38Змг) розчиняли в 20мл дихлорметану та їмл триетиламіну. Додавали 2-(п-(хлорсульфоніл)фенокси|)ацетамід (25Омг). Реакційну суміш і) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Тверду речовину збирали, промивали дихлорметаном та висушували у вакуумі. Одержували 41Змг вказаного в заголовку продукту (1:1 співвідношення).
Т. пл. 125-1287С (розкладання) ее
Приклад 56
Одержання со 2-(4-42-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил )-сульфініл)бензімідазол-1-іл|сульфоніл)фенокси)ацета ч- міду 2-Щ4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-ЛН-бензімідазолу натрієву сіль (382мГг) - розчинялили в дихлорметані (45мл) та триетиламіні (0О.1мл). Додавали 2-|(п-(хлорсульфоніл)фенокси|ацетамід Ге) (250мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок кристалізували з суміші ацетонітрил-етиловий ефір. Одержували 437мг вказаного в заголовку продукту. «
Т. пл. 148-1537С (розкладання)
ЯМР (0М5О0-а6, 5): 1.93-1.97 (мМ, 2Н), 2.18 (с, ЗН), 3.35 (с, ЗН), 3,46 (Т, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 4.56 (с, Ш-щд с 2Н), 4.83-5.13 (к, АВ, 2Н), 6.85 (д, 7Н), 7.16 (д, 2Н), 7.41-7.60 (м, 2Н), 7.79 (д, 1Н), 7.89 (д, 1Н), ц 8.00-8.02 (д, 1Н), 8.16-8.18 (д, 2Н) "» Приклад 57
Одержання 1-Ц2-(морфолін-4-іл)етокси)Феніл-4-сульФоніл|-2-(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1
Ге) Н-бензімідазолу 2-ІЦ(З-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)|сульфініл|-1Н-бензімідазол (37Омг) розчиняли в 20мл дихлорметану та їмл триетиламіну. Додавали (2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл-4-сульфонілхлорид (27Змг) та - І перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Дихлорметановий шар промивали водним розчином, со 50 який складався з 0.1М Масі та 0.1М крижаного розчину бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зменшеному тиску. Залишок ліофілізували з с одержанням 515мг вказаного в заголовку продукту.
ЯМР (СОСІЗ, 585): 2.33 (с, ЗН), 2.50-2.52 (м, 4Н), 2.78-2.81 (т, 2Н), 3.70-3.74 (м, 4Н), 4.12-4.15 (т, 2Н), 4.84-5.02 (к, АВ, 2Н), 6.63 (д, 1Н), 6.96 (д, 2Н), 7.38-7.49 (м, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 7.99 (д, 1Н), 8.04 (д, 2Н), 8.26 (д, 1Н)
Приклад 58 о Одержання їмо) 1-(2-(морфолін-4-іл)етокси)феніл-4-сульфоніл|-5-метокси-2-|((3З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфінілі -1Н-бензімідазолу та 60 1-К2-(морфолін-4-іл)етокси)феніл-4-сульфоніл|-6-метокси-2-|(З3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфі ніл|- АН-бензімідазолу 137мг (2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл-4-сульфонілхлориду додавали до 172мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл|-АН-бензімідазолу в дихлорметані (1бмл) та триетиламіні (0.4мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш 65 промивали водним розчином, який складався з 0.1М Масі та 0.1М розчину бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок ліофілізували у вакуумі з одержанням
224мг вказаного в заголовку продукту (1:1 співвідношення).
ЯМР (СОСІз, 8): 2.22 (с, ЗН), 2.30 (с, ЗН), 2.50-2.51 (м, 4Н), 2.79 (т, 2Н), 3.69-3.74 (м, 4Н; с, ЗН), 3.82 і 3.91 (2с, загальна кількість ЗН), 4.12 (т, 2Н), 4.78-4.94 (к, АВ, 2Н), 6.93-7.08 (м, ЗН), 7.46 (с, 1Н), 7.68-7.86 (дд, 1Н), 8.00-8.04 (м, 2Н), 8.17 (с, 1Н)
Приклад 59
Одержання 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етокси)стокси|Феніл-4-сульфоніл|-2-(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил)метилсу льфініл|-АН-бензімідазолу 70 2-ІЦ(З-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)|сульфініл|-1Н-бензімідазол (185мг) розчиняли в 20мл дихлорметану та 0.бмл триетиламіну. Додавали 2-(2-(морфолін-4-іл)уетокси)етоксифеніл-4-сульфонілхлорид (163мг) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Дихлорметановий шар промивали водним розчином, який складався з 1М Мас! та 0.1М Мансо 3. Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зменшеному тиску. Залишок відокремлювали під час приготування 75 Т.О. Одержували 198мг вказаного в заголовку продукту.
ЯМР (СОСІЗ 6): 2.30 (с, ЗН), 2.48 (м, 4Н), 2.58 (т, 2Н), 3.64-3.77 (м, 8Н), 4.10 (т, 2Н), 4.34-4.40 (к, 2Н), 4.81-5.01 (к, АВ, 2Н), 6.62 (д, 1Н), 6.94 (д, 2Н), 7.3-5-7.47 (м, 2Н), 7.78 (д, 1Н), 7.96 (д, 1Н), 8.02 (д, 2Н), 8.22 (д, 1Н)
Приклад 60
Одержання 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етокси)стокси|Феніл-4-сульфоніл|-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі сульфініл|-1Н-бензімідазолу та 1-(2-(2-(морфолін-4-іл)етокси)стокси|Феніл-4-сульфоніл|-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)ме тиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу Га 162мг (2--2-(морфолін-4-іл)етокси)етокси|бензол-4-сульфонілхлориду додавали до 1/2мг 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)-метилі|сульфініл|-ІН-бензімідазолу в дихлорметані (15мл) та і) триетиламіні (О.5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали водним розчином, який складався з 1М Масі та 0.1М розчину бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували. Залишок висушували у вакуумі зодержанням о 254мг вказаного в заголовку продукту (1:1 співвідношення).
ЯМР (СОСІз, 6): 2.21 (с, ЗН), 2.29 (с, ЗН), 2.49-2.53 (м, 2Н), 2.69-2.78 (м, 4Н), 3.67-3.89 (м, 8Н; с, со
ЗН; с, ЗН), 4.07-4.13 (м, 2Н), 4.76-4.93 (к, АВ, 2Н), 6.92-7.00 (м, 2Н), 7.23 (д, 1Н), 7.44 (д, їн), ї"ї- 7.65-7.85 (дд, 1Н), 7.98-8.03 (м, 2Н), 8.15 (с, 1Н)
Приклад 61 -
Одержання (Се) 1-(Д2-12-(морфолін-4-іл)етокси)стокси|феніл-4-сульфоніл/|-2-(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил/|с ульфініл|-1Н-бензімідазолу 2-К3-Метил-4-метоксипропокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензімідазолу натрієву сіль (191мг) розчиняли « в 20мл дихлорметану та ОЛмл триетиламіну. Додавали 40... 2-(2-(морфолін-4-іл)етокси|етоксифеніл-4-сульфонілхлорид (163мг) та перемішували при кімнатній температурі - с протягом ночі. Дихлорметановий шар промивали водним розчином, який складався з 1М Масі та 0.1М Мансо.». ц Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зменшеному "» тиску. Залишок ліофілізували з одержанням 25Змг вказаного в заголовку продукту.
ЯМР (СОСІз, 6): 1.99-2.03 (м, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 2.46 (Т, 2Н), 2.55 (Т, 2Н), 2.67 (Т, 2Н), 3.29 (с, ЗН), 3,48-3,53 (м, 2Н), 3.64-3.68 (м, б6Н), 3.73-3.74 (м, 2Н), 4.02-4.07 (м, 4Н), 4.74-4,97 (к, АВ, 2Н), 6.62 (д, (о) 1Н), 6.89-6.92 (д, 2Н), 7.31-7.42 (м, 2Н), 7.75 (д, 1Н), 7.93 (д, 1Н), 8.02 (д,2Н), 8.13 (д1Н) -1 Приклад 62
Одержання -і М-(карбамоілметил)-2-14-((5-метокси-2- 4І3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензімідазол-1-іл)суль со 50 фонал|Фенокси)ацетаміду та
М-(карбамоілметил)-2-4-((б-метокси-2- 4 42) І(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил/|-сульфініл|бензімідазол-1-іл)усульфонал|Фенокси )ацетаміду
Метод 1) 5-Метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-14 Н-бензімідазол о /(172мг) розчиняли в 20мл дихлорметану. Додавали трет-бутоксид натрію (55мг) та
М-(карбамоілметил)-2-І(4-(хлорсульфоніл)фенокси|ацетамід (160мг). Реакційну суміш перемішували при З30"С о протягом 36 год. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували та обробляли етиловим ефіром з одержанням осаду. Тверду речовину збирали та висушували у вакуумі. Одержували 25Змг вказаного в заголовку їмо) продукту (1:1 співвідношення).
Метод 2) 5-Метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-14 Н-бензімідазол о /(172мг) 60 розчиняли в 20мл дихлорметану та О.4мл триетиламіну. Додавали
М-(карбамоілметил)-2-І(4--хлорсульфоніл)фенокси|ацетамід (16бО0мг). Реакційну суміш перемішували при З0'С протягом 36 год. Реакційну суміш додатково обробляли 8Омл дихлорметану та промивали 795 розчином Масі та 0.1М розчином бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар висушували над безводним сульфатом магнію та випаровували при зменшеному тиску. Залишок ліофілізували з одержанням 21З3мг вказаного в заголовку 65 продукту (1:1 співвідношення).
ЯМР (0М50-а6, 5): 2.14 (с, ЗН), 2.25 (с, ЗН), 3.34 (ш, -МН, -МН2), 3.66 (д, 2Н), 3.70 (с, ЗН), 3.88 (с,
ЗН), 4.67 (с, 2Н), 4.81-5.08 (к, АВ, 2Н), 7.05-7.22 (м, ЗН), 7.35 (с, 1Н), 7.89 (дд, 1Н), 8.14-8.18 (м, 2Н), 8.32 (с, 1Н)
Приклад 63
Одержання
Н-(карбамоілметил)-2-(4-4112-(13-метил-4-(2,2.2-трифторетокси)-2-піридил|метил ісульфініл)бензімідазол-1-іл|суль фоніл)фенокси)ацетаміду 2-ІЦ(З-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)|сульфініл|-1Н-бензімідазол (185мг) розчиняли в 20мл дихлорметану та О0.Бмл триетиламіну та додавали М-(карбамоілметил)-2-І4--хлорсульфоніл)фенокси|)ацетамід (158мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Дихлорметан (10Омл) /о додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш промивали насиченим розчином Масі та 0.1М розчином бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар відокремлювали та висушували над безводним сульфатом магнію.
Дихлорметан випаровували при зменшеному тиску з одержанням сироповидної речовини, яку потім ліофілізували у вакуумі. Одержували 237мг вказаного в заголовку продукту.
ЯМР (0М50-а6, 5): 2.23 (с, ЗН), 3.36 (ш, -МН2, -МН), 3.66 (д, 2Н), 4.67 (с, 2Н), 4.84. 5.17 (м, 2Н та к, АВ, 2Н), 75 8.99-8.35 (м, 10Н, ароматичний Н)
Приклад 64
Одержання
М-(карбамоілметил)-2-(4-12-(114-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил )сульфініл)бензімідазол-1-іл|сульф оніл)фенокси)ацетаміду 2-І(Щ(4-(3-Метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу натрієву сіль (190мг) розчиняли в 20мл дихлорметану та О.бБмл триетиламіну, та додавали
М-(карбамоілметил)-2-І4--хлорсульфоніл)фенокси)ацетамід (16Омг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Дихлорметан (100мл) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш промивали насиченим розчином Масі та 0.1М розчином бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар відокремлювали та с
Висушували над безводним сульфатом магнію. Дихлорметан випаровували при зменшеному тиску з одержанням сироповидної речовини, яку потім ліофілізували у вакуумі. Одержували 215мг вказаного в заголовку о продукту.
ЯМР (0М50-46, 5): 1.94-1.97 (м, 2Н), 2.19 (с, ЗН), 3.22 (с, ЗН), 3,46 (т, 2Н), 3.67 (д, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 4.68 (с, 2Н), 4.84-5.14 (к, АВ, 2Н), 6.85 (д, 1Н), 7.21 (д, 2Н), 7.42-7.55 (м, 2Н), 7.80 (д, 1), 7.41 ос (д, 1Н), 8.02 (д, 1Н), 8.18 (д, 2Н)
Приклад 65 со
Одержання ч- 1-Кбензотріазол-1-іл)уметил/|-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу М та 1-Кбензотріазол-1-іл)метил)|-б-метокси-2-((З 5-диметил-4-метркси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолу Ге) 5-Метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазол (172мг) розчиняли в 20мл дихлорметану. Додавали натрій трет-бутоксид (55мг) та 1-(хлорметил)-1Н-бензотріазол (85мг). Реакційну суміш перемішували при З0"С протягом З днів. ТС аналізи (проявляючий розчинник; хлороформ-метанол 15:1) « показали присутність основної плями 420. 1-Кбензотріазол-1-іл)уметил|-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1 - с Н-бензімідазолу над 5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|-сульфініл|-1Н-бензімідазолом. ц Вказаний в заголовку продукт очищали під час приготування тонкошаровою хроматографією. Одержували 195мМг "» продукту, суміші 1 -Кбензотріазол-1 -іл)мєтил|-5-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|і|-сульфініл|-1 Н-бензотріазолу та 1 -МКбензотріазол-1 -іл)метил/|-б-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|/|-1
Ге») Н-бензімідазолу (3:2 співвідношення), - ЯМР (СОСІ5, 5): 2.21 (с, ЗН), 2.24 (с, ЗН), 3.70 (с, ЗН), 3.79 і 3.86 (2с, загальна кількість ЗН), 4.85-5.08 (к, АВ, 2Н), 6.65 (д, 2Н, М-СНА-М), 6.89-8.12 (м, 8Н) -і Приклад 66 со 50 Одержання 1 -((бензотріазол-1 -іл)метил-2-(К4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метилісульфінілі-1
Н-бензімідазолу со 2-І(Щ(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|Іметил|сульфініл|-1 Н-бензімідазолу натрієву сіль (190мг) розчиняли в 20мл дихлорметану. Додавали 1-(хлорметил)-1Н-бензотріазолу (85мг). Реакційну суміш перемішували при З0"С протягом З днів. ТІ С аналізи показали наявність одного продукту. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зменшеному тиску та обробляли сумішшю етиловий ефір-гептан для о осадження. Осаджену тверду речовину збирали та висушували з одержанням чистого 1-Кбензотріазол-1-іл)уметил-2-|(((4-(3З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бензімідазолу іме) (212мв).
ЯМР (СОСІ 5, 5): 2.05-2.08 (м, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 3.34 (с, ЗН), 3,54 (Т, 2Н), 4.08 (Т, 2Н), 4.86-5.16 (к, 60 АВ, 2Н), 6.69-6.70 (д, 2Н, М-СН»о-М), 7.00-8.15 (м, ТОН)
Приклад 67
Одержання диетилі|б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)-метилсульфініл|Сензімідазол-1-іл|Фосфату 5-Метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазол (172мг) розчиняли в 5Омл бо дихлорметану та 0.5мл триетиламіну. Додавали диетилхлорфосфат (87мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш двічі промивали насиченим розчином Масі та 0.1М розчином бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар відокремлювали та висушували над безводним сульфатом магнію. Дихлорметан випаровували при зменшеному тиску з одержанням сироповидної речовини, 215мМг продукту. Сироповидну речовину повільно розкладали.
ЯМР (СОСІЗ, 5): 1.28-1.38 (м, 6Н), 2.10 (с, ЗН), 2.19 (с, ЗН), 3.60 (с, ЗН), 3.83 (с, ЗН), 4.20-4.28 (м,
АН), 4.72-4.87 (к, АВ, 2Н), 6.91 (д, 1Н), 7.7 (д, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н)
Хімічна стабільність
Хімічну стабільність сполук даного винаходу вичали кінетично при низькій концентрації при 37"С в буферному розчині, якій складався з 0.2М Масі, Хо0мм фосфату натрію, рН7.4, 295 альбуміну бичачої сироватки, 7/0 5-1095 метанолу. Сполуки Прикладу 1 та Прикладу 19, як було визначено, мають період напівжиття (ії 4/2) Згод -0.5год та З,5год 0.Згод, відповідно. Сполука Прикладу 1 мала трохи більшу розчинність у водному буфері, ніж сполука Прикладу 19. Було відзначено, що розчинність цих сполук впливає на швидкість їх гідролізу.
Кислотну стабільність сполук визначали в 9595 метанолі, якій містив 0.1М НСІ. Приблизно 9095 сполуки
Прикладу 1 були непошкодженими (без розкладання) через 2.25 години в цьому розчині.
Біологічні випробування
Інгібування активності АТФази вимірювали, використовуючи виділені шлункові везикули. Шлункову
Н.К-АТФазу (10мкг) інкубували при 37"С в розчині (1мл), який складався з 0.25М цукрози, 20мм Рірез/Тріс, рН7.4, 0.15М КСІ, 2мм Мдсі», валіноміцину 2мкг/мл та різних концентраціях сполук винаходу. Через певні інтервали часу додавали АТФ (до 2мм) та інкубували протягом 15 хвилин, після чого вимірювали кількість 2о вивільнених фосфат-іонів. Як контрольний експеримент використовували ліки попереднього покоління без лабільної групи на бензімідазольному азоті (наприклад, ОМЕПРАЗОЛ або ЛАНСОПРАЗОЛ) для інгібування активності ензиму. Спочатку (перед тим, як вони піддавалися гідролізу) зразки, які мали 10, 20, 50 та 100мкМ сполуки Прикладу 1 не інгібували активність ензиму. Однак, через 80 хвилин зразок, який мав 10мкМ сполуки
Прикладу 1, інгібував 1095 та зразок, який мав 50 мк інгібував 5095. В зразках, які мали 10мкМ ОМЕПРАЗОЛУ с (контроль) та 10мкМ сполуки Прикладу 1, однаковий рівень інгібування був одержаний після 5.75 год. гідролізу
Відносна концентрація омепразолу в плазмі у самців щура. о
Для визначення концентрації ОМЕПРАЗОЛУ в плазмі використовували самців дорослих щурів лінії
Зргадие-Оаміеу. Всіх щурів відлучали від їжі, але не від води протягом одного дня. Зразки сполук (2мг/кг ваги щура) призначали орально самцям щурів (вагою від 250г до 270г) та брали зразки крові (0.Змл) через певні с інтервали часу. Зразки крові центрифугували та виділяли плазму. Плазму екстрагували з 0.5мл дихлорметану.
Дихлорметановий шар випарювали продуванням сумішшю азот/повітря. Залишок розчиняли в 0.Бмл 4090 со ацетонітрилу в 1Омм фосфатного буферу (рН7,4). Кількість ОМЕПРАЗОЛУ визначали НРІС аналізом. Як р контрольні тести, призначали орально ОМЕПРАЗОЛ (4мг/кг ваги щура). к зв о ч 4 бю | в501103113512 З с 35141 . а мо рев о вв 111
Ф вв щ пт ние ли По ПОх ДО ОН пет ис т нс ПО ЗА НОЯ - | 50110501 бо 70 в 10210614 з 101011003103 со з | ов60100033101 з 1юю0111002010 111 о Час, який викликає інгібітор ний вплив на секрецію шлункової кислоти у живих самців щура. іме) Використовували самців щурів (лінії Зргадие-Оаміеу). ОМЕПРАЗОЛ (2мг) або сполуку Прикладу 33 (1мг) ресуспендували в мл 1595 цукрового розчину та 20мм натрій-фосфатного буферу, рН7.4. ОМЕПРАЗОЛ (2мг/кг) 60 або сполуку ої Прикладу 33 (1мг/кг) призначали орально. Через певні проміжки часу (2, 3, 5 та 5год), черевну порожнину розрізали та на опілорус накладали лігатуру під легкою ефірною анестезією. Вводили внутрішньовенно гістамін (2мг/кг) для кислотної стимуляції. Негайно черевну порожнину зашивали. Через одну годину видаляли шлунок після накладання лігатури на стравохід. Шлунковий сік збирали та вихід кислоти розраховували титруванням, використовуючи 0.1М розчин Маон. Як контрольний експеримент, призначали 65 орально 1їмл 1595 розчину цукру та 20мм фосфатного буферного розчину без будь-якої сполуки (інгібітори).
Вихід кислоти оцінювали кількісно тим же методом, що описаний вище, проявляючи максимум секреції шлункової кислоти, стимульованої гістаміном. Процент інгібування розраховували по фракційним реакціям, що викликаються тестовою сполукою, та в контрольному експерименті. Подальші розрахугки базувалися на групі середніх реакцій від 3-4 щурів. о
Сполука Прикладу 33 показало більш тривале інгібування у порівнянні з ОМЕПРАЗОЛом. Максимум інгібування сполукою Прикладу 33 отримували після 5 годин, що показало, що сполука винаходу постійно 75 конвертується у відповілний РРІ іп мімо та інгібує секрецію шлункової кислоти.

Claims (18)

Формула винаходу
1. Сполука формули 20 Нейц-х-8(0)-Ней, де Неї вибрано з групи, яка складається зі структур, представлених формулами нижче КА ! с Ж 25 ва ши І З со зо то. ЙО -д- М с Ке ча КА ' в. 35 ча Е (Се) в в ма 2 ши Кіл, плиі ЖЙху щ ра й їх то. | М но) с КЕ з Х вибрано з групи, яка складається зі структур, представлених формулами нижче Кі 45-х ви Ки Ки - Кк
В. Ко де рі 12 - К2 5 М Кк о 50 12 со Х ВО Ф) Кі2 іме) 60 б5 ївч Ко а Учту 12
К.2 в АХ Кі2 70 Кк, а; 18 12 Кі ОДУ Й Ко ле ЛУК Кі2 57 Ко Кі2 зв Ка с Ва й ла со зо Кі2 (ее) Р І тен | В) ' й" сови й Ко те / ре | «о К2 5 Ді Кі2 Ви « З - - ло, що Кі2 в ' Ф -бсн- | ЩІ с оби й Її йе Ї р С
5 А. 2 5 М со Кг со Х ше ЛЯ,
(Ф. Кч12 де та Не вибрано з групи, яка складається зі структур, представлених формулами нижче во 65
Кв в ' Кв 6 Кв
М В. Кв А й - ши; -т о Х н- пт М А, А Кв М М Кк; Кк; Ко Кв в ' вв в Ав М В; й ще - / Я шк Я ти М ве А А ше 8 М М В; В; Ко , Кі Не Не Кв Ко В. Кв А М с в М й о х А, ся М дн. чу. Ка М М о В; В; Ко де М в бензимідазольній частині означає, що один з атомів вуглецю кільця може бути замінений на (2,0) незаміщений М атом; со Ку, К» і Кз незалежно вибрані з водню, алкілу з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкілу з 1-10 атомами вуглецю, алкокси з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкокси з 1-10 атомами вуглецю, ї- алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, алкоксіалкокси з 2-10 їч- атомами вуглецю, аміно, алкіламіно та діалкіламіно, причому кожна з алкільних груп в згаданих алкіламіно та діалкіламіногрупах має від 1 до 10 атомів вуглецю, галоген, феніл, алкілзаміщений феніл, алкоксизаміщений феніл, фенілалкокси, причому кожна з алкільних груп в згаданих алкілзаміщеному фенілі, алкоксизаміщеному фенілі та фенілалкокси має від 1 до 10 атомів вуглецю, піперидино, морфоліно або дві з К;, Ко та Кз груп разом утворюють 5- або б--ленне кільце, що має 0 або 1 гетероатом, вибраний з М, 5 та 0; « Ку; та К5 незалежно вибрані з водню, алкілу з 1-10 атомами вуглецю, заміщеного фтором алкілу з 1-10 атомами вуглецю, фенілалкілу, нафтилалкілу та гетероарилалкілу, причому алкіл в згаданих фенілалкільних, т с нафтилалкільних та гетероарилалкільних групах має від 1 до 10 атомів вуглецю; ч» Ке являє собою водень, галоген, алкіл з 1-10 атомами вуглецю, заміщений фтором алкіл з 1-10 атомами " вуглецю, алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, або заміщений фтором алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю; Кв до Ко незалежно вибрані з водню, алкілу з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщеного алкілу з 1-10 (2) атомами вуглецю, алкокси з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщеного алкокси з 1-10 атомами вуглецю, - алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, причому алкільна група в згаданих алкілкарбонілі та алкоксикарбонілі має від 1 до 10 атомів вуглецю, оксазолілу, імідазолілу, тіазолілу, піразолілу, або будь-які з двох сусідніх від Ка до Ко - груп можуть утворювати кільце, яке може необов'язково включати гетероатом, вибраний з М, О та 5; о 20 Ко являє собою водень, алкіл з 1-40 атомами вуглецю; Ку4 та К/» незалежно вибрані з водню, галогену, алкілу з 1-10 атомами вуглецю та галогензаміщеного алкілу со 3з 1-10 атомами вуглецю; К/5 має формулу, наведену нижче м 60 Ех (Кк) в якій К/7 являє собою алкіл з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкокси з 1-10 атомами вуглецю, алкілтіо, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, що має від 1 до 10 атомів бо вуглецю, галогензаміщений алкоксикарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, Е, СІ, Ве, І, МО», СМ, ОСбалкіл,
МН», алкіламіно та діалкіламіно, де в згаданих ОСОалкільних, алкіламіно та діалкіламіногрупах кожна алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю, карбамоїл, М-заміщений карбамоїл, алкілкарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (алкоксикарбоніл)алкоксигрупи, в яких кожна згадана алкоксигрупа має від 1 до 10 атомів Вуглецю, (алкоксикарбоніл)алкільну групу, в яких кожна згадана алкокси- або алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю, (карбамоїл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-алкілкарбамоїл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М,М-діалкілкарбамоїл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-заміщений або незаміщений карбамоїл)полі(алкокси), що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-заміщений або незаміщений карбамоїл)алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, ІМ-(гетероарил)карбамоїліалкіл, що має від 1 до 10 атомів 7/0 Вуглецю, ІМ-(гетероарил)карбамоїл|іалкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (|М-(заміщений гетероарил)карбамоїл|алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-(заміщений арил)карбамоїл|алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, полі(алкокси)групу, в якій кожна згадана алкоксигрупа має від 1 до 10 атомів вуглецю, циклічну поліалкоксигрупу, гуанідильну групу, уреїдогрупу, діалкіламінополі(алкокси)групу, ІМ-(карбамоїлалкіл)карбамоїл|алкокси, |М-(карбамоїлалкіл)карбамоїл|алкіл, ІМ-((М-(гетероарил)карбамоїлі|алкіл|карбамоїл|алкокси, (М-((М-(заміщений гетероарил)карбамоїл|алкілІікарбамоїл|алкокси, (сульфонато)алкіл, (сульфонато)алкокси, М-Ксульфонато)алкіліамідо, (заміщений)малеїімідо-, (заміщений)сукцинімідо Ктриалкіл)амоній|алкокси, і Кої являє собою (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл, феніл, нафтил або гетероарил, що має від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, причому згадані фенільні, нафтильні або гетероарильні групи є 2о незаміщеними або заміщеними від 1 до 5 К.-7 групами, або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
2. Сполука згідно з п. 1, в якій Неї; являє собою заміщену піридильну групу.
3. Сполука згідно з п. 1, в якій Неї» являє собою заміщену бензимідазольну групу.
4. Сполука згідно з п. 1, в якій Х являє собою СНо-групу. сч
5. Сполука згідно з п. 1, в якій К»/- являє собою феніл, піридил, тіофеніл, тіазоліл або імідазоліл.
6. Сполука формули і) Що Кі" Кі5 1 7 х се) а - М ЕХ 6 со 5 М 2 Х ї- Х (о, р 5 М М - 6 І 3 4 (се) в якій К/" являє собою метил, метокси або хлор; Ко" являє собою метокси, 2,2,2-трифторетокси, 4-морфоліно, етилтіо або (2,2,3,3,4,4,4-гептафтороктил)окси або СНУО(СН»)ЗО; « Кз" являє собою Н або метил, З 70 Кг" являє собою Н, метокси або дифторметоксигрупу в 5 або в 6 положенні бензимідазольної частини; та с К/5 має формулу, наведену нижче 2» С - З -- 3 Фо
В. КК.)
-і . . - . К/7 являє собою алкіл з 1-10 атомами вуглецю, галогензаміщений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкокси, що (ее) 50 має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкокси з 1-10 атомами вуглецю, алкілтіо, що має від 1 до 10 со атомів вуглецю, галогензаміщений алкілтіо з 1-10 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, галогензаміщений алкоксикарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, ЕР, СІ, Вг, І, МО», СМ, ОсСоОалкіл, МН», алкіламіно та діалкіламіно, де в згаданих ОСбОалкільних, алкіламіно та діалкіламіногрупах кожна алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю, крім того, К.7 являє собою карбамоїл, М-заміщений карбамоїл, алкілкарбоніл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (алкоксикарбоніл)алкоксигрупи, в яких кожна ГФ) згадана алкоксигрупа має від 1 до 10 атомів вуглецю, (алкоксикарбоніл)алкільні групи, в яких кожна згадана 7 алкокси- або алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю, (карбамоїл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-алкілкарбамоїл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М,М-діалкілкарбамоїл)алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, (М-заміщений або незаміщений карбамоїл)полі(алкокси), що має від 1 до 10 атомів 60 вуглецю, (М-заміщений або незаміщений карбамоїл)алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, ІМ-(гетероарил)карбамоїлі|алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, ІМ-(гетероарил)карбамоїл|алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, ІМ-(заміщений гетероарил)карбамоїл|алкокси що має від 1 до 10 атомів вуглецю, ІМ-(заміщений арил)карбамоїл|алкокси, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, полі(алкокси)групу, в якій кожна згадана алкокси група має від 1 до 10 атомів вуглецю, циклічну бо поліалкоксигрупу, гуанідильну групу, уреїдогрупу, діалкіламінополі(алкокси)групу,
ІМ-(карбамоїлалкіл)карбамоїл|алкокси, |М-(карбамоїлалкіл)карбамоїл|алкіл, ІМ-((М-(гетероарил)карбамоїлі|алкіл|карбамоїл|алкокси, (М-((М-(заміщений гетероарил)карбамоїл|алкілІікарбамоїл|алкокси, Ктриалкіл)амоній|алкокси, (сульфонато)алкіл, (сульфонато)алкокси, М-|Ісульфонато)алкілі|амідо, (заміщений)малеімідо-, (заміщений)сукцинімідо; і Кої являє собою (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл, феніл, нафтил або гетероарил, що має від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, причому згадані фенільні, нафтильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними від 1 до 5 К.7 групами, або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 70
7. Сполука згідно з п. б, в якій К 24(К47) являє собою феніл, тієніл або піридил, заміщений або незаміщений К.47 групою.
8. Сполука згідно з п. 7, в якій К47 вибрано з СІ, Вг, Е, нижчого алкілу, нижчого алкокси, трифторметилу, трифторметокси, ди-(нижчий алкіл)аміно, нижчого алкоксикарбонілу, карбамоїлу, гуанідилу, уредо, (карбамоїл)алкокси, ІМ-(гетероарил)карбамоїл|алкокси, морфолінілу, (морфолін-4-іл)алкокси, 7/5 Кморфолін-4-іл)алкокси)алкокси, (ди-(нижчий / алкіл)аміно)далкокси, ІМ-Ккарбамоїл)алкіл|Ікарбамоїл)-алкокси, полі(алкокси), натрій(сульфонат)алкокси, (триметиламоній)алкокси та циклічного тетра- або пентаетиленокси, в яких нижчий алкіл та нижчий алкокси кожний означає групи, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю.
9. Сполука згідно з п. 7, в якій К»ї1ї є незаміщеним або в якій К 47 вибрано з СІ, Вг, Е, нижчого алкілу, нижчого алкокси, трифторметилу, ди-(нижчий алкіл)аміно, нижчого алкоксикарбонілу, карбамоїлу, гуанідино, Уреїдо, (карбамоїл)метокси, ІМ-(піридил)карбамої!л|метокси, морфолінілу, (морфолін-4-іл)алкокси, Кморфолін-4-іл)алкоксі|алкокси, 2-(диметиламіно)етокси, ІМ-Ккарбамоїл)метилі|карбамоїл|метокси, полі(алкокси), та циклічної тетра- або пентаетиленоксигрупи, в яких нижчий алкіл та нижчий алкокси кожний означає групи, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю.
10. Сполука згідно з п. 6, вибрана з групи, до складу якої входять: сч 1-бензолсульфоніл-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-бензолсульфоніл-б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, і) 1-бензолсульфоніл-5-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-бензолсульфоніл-б6-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-бензолсульфоніл-2-((З-метил-4-(22',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, со зо 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол с 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол М 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, - 1-(п-хлорбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, «о 1-(п-"хлорбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2'2,2'--трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол 1-(п-бромбензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол « 1-(п-бромбензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол з - 1-(п-бромбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-Ї(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, и?» 1-(п-бромбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-Ї(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(п-бромбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2,2',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазо
45. 7, Ге» 1-(п-фторбензолсульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол Ш- 1-(п-фторбензолсульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол -і , 1-(п-фторбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, со 1-(п-фторбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, с 1-(п-фторбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2'2,2'--рифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазо л, 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-5-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазо 7, о 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-6-метокси-2-(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазо л, ка 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол во 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-б6-дифторметокси-2-І((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол 1-«(п-метилбензолсульфоніл)-2-(З-метил-4-(22',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідаз ол, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензиміда 65 ЗОЛ, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензиміда зол, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідаз ол, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензимідаз ол, 1-(п-метоксибензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2'2,2'--трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензиміда зол, 1-(З-трифторметилбензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфінілі-ІН-бен 70 зимідазол, 1-«З-трифторметилбензолсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бен зимідазол, 1-(З-трифторметилбензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бенз имідазол, 1-(З-трифторметилбензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бенз имідазол, 1-(З-трифторметилбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2,2',2'--трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бен зимідазол, 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-б ензимідазол, 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-6б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-б ензимідазол, 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе нзимідазол, сч 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-6-дифторметокси-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе нзимідазол, (8) 1-(п-трифторметоксибензолсульфоніл)-2-(З-метил-4-(2',2',2'-трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-6 ензимідазол, 1-«(п-диметиламінобензолсульфоніл)-5-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бенз со зо Ммідазол, 1-«(п-диметиламінобензолсульфоніл)-5-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бензи со мідазол, М 1-«(п-диметиламінобензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2',2',2'--трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бен зимідазол, в. 1-(п-етоксикарбонілбензолсульфоніл)-5-метокси-2-І(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе «о нзимідазол, 1-(п-етоксикарбонілбензолсульфоніл)-2-((З-метил-4-(2'2,2'--трифторетокси)-2-піридил)метилсульфініл|-1Н-бе нзимідазол, 1-(піридин-3-сульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, « 1-(піридин-3-сульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, з с 1-(піридин-3-сульфоніл)-2-|(((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бензимідазол, . 1-(піридин-3-сульфоніл)-5-(дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, и?» 1-(піридин-3-сульфоніл)-6-(-дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-4-Кморфолін-4-іл)уфеніл|сульфоніл|-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-б ензимідазол, Ге» 1-4-Кморфолін-4-іл)уфеніл|сульфоніл|-б-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл|-1Н-б ензимідазол, Ш- ІЧ-І4-((б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|Ібензимідазол-1-іл|сульфоніл|феніл)|се -І човина, ІЧ-І4-((б-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|Ібензимідазол-1-іл|сульфоніл|феніл)|се со човина, с М-(4-42-(1З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|Ісульфоніл)феніл)се човина, М-(4-42-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|сульфонілуфеніл)сечо ВИНА, М-(4-42-Щ(3,4-ди(метокси)-2-піридил)метилі|сульфініл)-5-(дифторметокси)бензимідазол-1-іл|сульфонілуфеніл) (Ф, сечовина, ка М-(4-42-Щ(3,4-ди(метокси)-2-піридил)метилі|сульфініл)-6--дифторметокси)-бензимідазол-1-іл|Ісульфоніл)феніл )сечовина, во 15-42-(14-(3-метоксипропокси-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|ісульфоніл)-1,2,3,4,5,6, 7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо(|а)||/15|анулен, 15-42-(13-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|Ісульфоніл)-1,2,3,4,5 ,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо|(а||15Іанулен, 15-К(5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл)бензимідазол-1-іл)сульфоніл/)-1,2,3,4,5 65 ,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо|(а||15Іанулен, 15-(6б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридил)метилі|сульфініл)бензимідазол-1-іл)сульфоніл/)-1,2,3,4,5
,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо|(а||15Іанулен, 15-К5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензимідазол-1-іл)сульфоніл/)-1,2,3,4,5 ,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо|(а||15Іанулен, 15-(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл)бензимідазол-1-іл)сульфоніл/)-1,2,3,4,5 ,'6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагідробензо|(а||15Іанулен, 2-А-((5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|феноксі) ацетамід, 2-А-(5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси)
70. 7М-(2-піридил)ацетамід, М-(карбамоїлметил)-2-14-(5-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензимідазол-1-іл )сульфоніл|феноксі)ацетамід, 2-А-І(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|феноксі) ацетамід, 2-(А-Х(б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси) -М-(2-піридил)ацетамід, М-(карбамоїлметил)-2-14-((б-метокси-2-1(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензимідазол-1-іл )сульфоніл|феноксі)ацетамід, 2-(4-42-(ІЗ-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|Ісульфоніл)феноксі) ацетамід, 2-(4-42-(ІЗ-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|Ісульфоніл)фенокси) -М-(2-піридил)ацетамід, М-(карбамоїлметил)-2-(4-Щ42-(113-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл сульфоніл)феноксі)ацетамід, сч 2-(А-((5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|феноксі) ацетамід, (8) 2-(А-І(5-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси 1-4-(2-піридил)ацетамід, М-(карбамоїлметил)-2-14-(5-(дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензимідазол-1-іл со зо )сульфонілІфеноксі)ацетамід, 2-(А-І(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|феноксі) со ацетамід, М 2-(А-І(6-(дифторметокси)-2-1(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл/бензимідазол-1-іл)усульфоніл|фенокси 1-4-(2-піридил)ацетамід, ї- М-(карбамоїлметил)-2-14-((6б-(дифторметокси)-2-((3,4-диметокси-2-піридил)метиліІсульфініл)бензимідазол-1-іл «о )сульфоніл|феноксі)ацетамід, 2-(4-42-(14-(3З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|ісульфонілуфеноксі)ац етамід, 2-(4-42-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|ісульфонілуфенокси)-М « (2-піридил)ацетамід, з с М-(карбамоїлметил)-2-(4-Щ12-(14-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил)сульфініл)бензимідазол-1-іл|с . ульфоніл)феноксі)ацетамід, и?» 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-5--дифторметокси)-2-|((3,4-диметокси-2-піридил)метил|сул ьфініл|)-1Н-бензимідазол, 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-6-(дифторметокси)-2-|((3,4-диметокси-2-піридил)метил|сул Ге» ьфініл|)-1Н-бензимідазол, 1-(4-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-5-метокси-2-|(З3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сул - ьфініл|)-1Н-бензимідазол, -І 1-(4-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-б-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сул ьфініл|)-1Н-бензимідазол, со 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл/|-2-(З-метил-4-метоксипропокси-2-піридил)метилсульфініл|/|- с 1нН-бензимідазол, 1-44-13-(морфолін-4-іл)/упропокси)феніл|сульфоніл|-2-(З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил)уметилсульф ініл|- АН-бензимідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл(|-2-(((4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метилі|сульфіні л|-1Н-бензимідазол, Ф) 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-5-(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфін ка іл|-АН-бензимідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-5-метокси-2-((З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфіні 60 лІ|-1Н-бензимідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-6--(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)метил|сульфін іл|-АН-бензимідазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-б-метокси-2-((З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилсульфіні лІ|-1Н-бензимідазол, 65 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-2-((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил|сульфін іл|-АН-бензимідазол,
1-К(М,М-диметиламіно)метил)бензол-4-сульфоніл|-5-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сул ьфініл|)-1Н-бензимідазол, 1--(2-ацетамідо-4-метил-5-тіазолілсульфоніл|-5-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл І Н-бензимідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-К(М,М-диметиламіно)метил)бензол-4-сульфоніл|-6-метокси-2-І|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сул ьфініл|)-1Н-бензимідазол, 1--(2-ацетамідо-4-метил-5-тіазолілсульфоніл|-б-метокси-2-|(З,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метил|сульфініл 70 І Н-бензимідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-2-(((4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-5-«(дифторметокси)-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-6--дифторметокси)-2-І(3,4-диметокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(тіофен-2-сульфоніл)-2-(((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-«(фенілметилсульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-КМ,М-диметиламіно)бензол-4-сульфоніл|-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|- 1нН-бензимідазол, 1-«(фенілметилсульфоніл)-6-метокси-2-((3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-КМ,М-диметиламіно)бензол-4-сульфоніл|-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|- 1нН-бензимідазол, 1-(піридин-3-сульфоніл)-2-|(З-метил-4-метоксипропокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(4-(морфолін-4-іл)уфенілсульфоніл!/|-2-((К4-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бенз имідазол, сч 1-бензолсульфоніл-2-((3-хлор-4-морфоліно-2-піридил)метилі|сульфініл|-5-метокси-(1Н)-бензимідазол, 1-бензолсульфоніл-2-(((4-(3З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-бензимідазол, і) 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфініліімідазоло|5,4-с|Іпіридин, 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфінілімідазоло!|4,5-с|Іпіридин, со зо 1-бензолсульфоніл-2-((З-метоксифеніл)метилсульфініл|-5-нітробензимідазол, 1-бензолсульфоніл-2-(2--(диметиламіно)феніл)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, со 1-бензолсульфоніл-2-І((4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси|-2-піридил|метил|сульфініл|-1Н-тієно|3,4-4|імі М дазол, 1-І(4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфоніл|-2-(З-метоксифеніл)метилсульфініліімідазолої|5,4-с|піридин, ї- 1-І4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|фенілсульфонілІ-2-К2-(диметиламіно)феніл)метилсульфініл|-1Н-бензимідазол, «о 1-(2-(2-(морфолін-4-іл)етоксізетокси|феніл-4-сульфоніл|-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)ме тилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(2-(2-(морфолін-4-іл)етоксізетокси|феніл-4-сульфоніл|-б-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)ме тилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, « 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етоксізетокси|феніл-4-сульфоніл|-2-(((4-(3З-метоксипропокси)-3-метил-2-піридил)|мет з с илісульфініл|-1Н-бензимідазол,
. 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етоксізетокси|феніл-4-сульфоніл|-5-(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)ме и?» тилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, 1-(2-12-(морфолін-4-іл)етоксізетокси|феніл-4-сульфоніл|-6--(дифторметокси)-2-|(3,4-диметокси-2-піридил)ме тилісульфініл/|-1 Н-бензимідазол, Ге» 1-Д2-12-(морфолін-4-іл)етоксізетокси|феніл-4-сульфоніл|-2-((З-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил|ме тилі|сульфініл|-1Н-бензимідазол, Ш- 1--4-ацетамінобензолсульфоніл)-5-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензим -І ідазол, 1--4-ацетамінобензолсульфоніл)-6-метокси-2-|(3,5-диметил-4-метокси-2-піридил)метилі|сульфініл|-1Н-бензим бо ідазол. с
11. Сполука формули о , М ель Фе ря п- З о "ЗИ ко) | о М Кв 50 де К.5 вибраний з груп від (1) до (9), наведених нижче: б5 с.5 0.5 шодо о Со 5,
5О. 70 Я о ШО 50; с ) 7 М налЖОоСсНнМ що о () 0) 0) (у 20: 50; о; 025 о ; Ге; о - І М о - 50, Мн ну со Мне о и 87 со й м щі мно я---- (5) (в ФІ (8) (8) в. Зо
12. Сполука формули о о СЕЗ С од «
М. ші с "НИ ЗИ » | о Кв де К.5 вибраний з груп від (1) до (8), наведених нижче: (22) -І -І о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
0.5 о-5 | шк їі о І о - ра зо во З С Оля 170 о ще (89) (2) (3у (4) ОЇ о:5 502 5О2 . о о о ? мн о о на ну, о 4 т 20 чи й - С (53 (6) (7) «а» с 25 о
13. Сполука формули о 4 3 о) з р М а г) 5 х 2 -- со З - 6 М | Х /Й М ) о М 35 1 (2; (Се) де К:5 вибраний з груп від (1) до (15), наведених нижче: « ші с ;» (22) -І -І о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
0,5 0.5 0,5 . п) о 50. ОО 7 о хо о М М М о (0 (2) 0) (4 стей 50, 50, с 05 о нНаюсНим в; о й со С З МН (се) ча о й Х не Х Ге) (5 (6) (С; (8)
5. 025 ! « РО во, о, с ;» в7 о -М Ге) о Го ню дд-Яаа -і й /- -1 Мн ні (в) со 20 50; х- со Ма (9) (10) (1) (12) о Ф) 50» і ко зО, С 60 А й о т-Х ЩЕ З ЧУ (13) (14) (15) бо та ізомери сполук формули, в якій К.5 група зв'язана з азотом в З-положенні бензимідазольного кільця.
14. Сполука формули -о 4 3 - о 0-- х 2 -ї- З 6 М, | х / ! | 9 " Кв де К:5 вибраний з груп від (1) до (4), наведених нижче: 0,5 що. ' Я ,/ЗО2 50; Ч о (в) й (в) в) м см в т МН МН о ще г о Шекх со с () (2) о) (4) та ізомери сполук формули, в якій К.5 група зв'язана з азотом в З-положенні бензимідазольного кільця. -
15. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний екципієнт та проліки інгібітора ї- протонної помпи згідно з п. 1. ! ! - - ! пропав (Се)
16. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний екципієнт та проліки інгібітора протонної помпи згідно з п. 6.
17. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний екципієнт та проліки інгібітора протонної помпи згідно з пп. 10, 11,12, 13 або 14. «
18. Фармацевтична композиція згідно з пп. 15, 16 або 17, причому згадана композиція містить рідину, з с 70 адаптовану для ін'єкцій ссавцям і згадана рідина має рнН, який не перевищує рН - 8,5. :з» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (22) -І -І о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
UA2001020908A 1998-08-10 1999-09-08 Проліки інгібіторів протонної помпи (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі UA67788C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/131,481 US6093734A (en) 1998-08-10 1998-08-10 Prodrugs of proton pump inhibitors
US36438199A 1999-07-29 1999-07-29
PCT/US1999/018048 WO2000009498A1 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Prodrugs of proton pump inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67788C2 true UA67788C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=26829517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001020908A UA67788C2 (uk) 1998-08-10 1999-09-08 Проліки інгібіторів протонної помпи (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6559167B1 (uk)
EP (1) EP1105387B1 (uk)
JP (1) JP4346243B2 (uk)
KR (1) KR100472126B1 (uk)
CN (1) CN100396675C (uk)
AT (1) ATE231857T1 (uk)
AU (1) AU752292B2 (uk)
BG (1) BG64870B1 (uk)
BR (1) BR9912937A (uk)
CA (1) CA2338311C (uk)
DE (1) DE69905171T2 (uk)
DK (1) DK1105387T3 (uk)
ES (1) ES2192394T3 (uk)
FI (1) FI20010248A7 (uk)
HR (1) HRP20010106A2 (uk)
HU (1) HUP0103464A3 (uk)
ID (1) ID28273A (uk)
IL (2) IL141083A0 (uk)
IS (1) IS5826A (uk)
MX (1) MXPA01001464A (uk)
NO (1) NO322490B1 (uk)
NZ (1) NZ510180A (uk)
PL (1) PL346000A1 (uk)
TR (1) TR200100431T2 (uk)
UA (1) UA67788C2 (uk)
WO (1) WO2000009498A1 (uk)
YU (1) YU10101A (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020637A1 (en) * 2001-11-19 2005-01-27 Wolfgang-Alexander Simon Agents for the treatment of airway disorders
RU2292342C2 (ru) * 2002-07-19 2007-01-27 Уинстон Фармасьютикалс ЛЛС. Производные бензимидазола и их применение в качестве пролекарств ингибиторов протонного насоса
JP2006188432A (ja) * 2003-02-25 2006-07-20 Zeria Pharmaceut Co Ltd 四環系スルフェンアミド化合物
JP2007521314A (ja) * 2003-07-15 2007-08-02 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプ阻害薬の異性体純粋なプロドラッグを製造するための方法
JP2007507425A (ja) * 2003-08-29 2007-03-29 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃腸管運動障害を処置するために有用な組成物
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
AU2005216863A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
ATE437869T1 (de) * 2004-04-28 2009-08-15 Hetero Drugs Ltd Verfahren zur herstellung von pyridinylmethyl-1h- benzimidazolverbindungen in enantiomerenangereicherter form oder als einzelne enantiomere
US7365206B2 (en) * 2004-05-28 2008-04-29 Hetero Drugs Limited Stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006009736A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
CA2581623A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
CN101048383A (zh) * 2004-11-23 2007-10-03 惠氏公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
EP1903039A4 (en) * 2005-06-13 2010-09-22 Takeda Pharmaceutical INJECTION
WO2007073301A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Benzoimidazole derivatives as prodrugs of proton pump inhibitors
US20100113524A1 (en) * 2006-09-19 2010-05-06 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
CN101497622B (zh) * 2008-01-30 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶甲基亚磺酰基咪唑并吡啶衍生物
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN104718189B (zh) * 2012-11-19 2017-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014133059A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
MD3762368T2 (ro) 2018-03-08 2022-07-31 Incyte Corp Compuși diol aminopirazină ca inhibitori ai PI3K-Y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN115667934A (zh) 2020-05-20 2023-01-31 豪夫迈·罗氏有限公司 质谱用试剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2140391T3 (es) * 1990-06-20 2000-03-01 Astra Ab Derivados de dialcoxi-piridinil-bencimidazol, procedimiento para su preparacion y su uso farmaceutico.
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5945425A (en) * 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
HK1035368A1 (en) 2001-11-23
BG105191A (bg) 2001-12-29
CN1312806A (zh) 2001-09-12
JP4346243B2 (ja) 2009-10-21
EP1105387B1 (en) 2003-01-29
WO2000009498A1 (en) 2000-02-24
HUP0103464A2 (hu) 2002-02-28
IL141083A0 (en) 2002-02-10
NO20010693L (no) 2001-03-05
DK1105387T3 (da) 2003-06-23
AU752292B2 (en) 2002-09-12
US6559167B1 (en) 2003-05-06
MXPA01001464A (es) 2002-05-08
BR9912937A (pt) 2001-05-08
DE69905171T2 (de) 2003-11-20
HRP20010106A2 (en) 2002-02-28
NO322490B1 (no) 2006-10-09
HUP0103464A3 (en) 2002-11-28
IL141083A (en) 2006-07-05
ID28273A (id) 2001-05-10
NO20010693D0 (no) 2001-02-09
CA2338311C (en) 2007-01-23
ES2192394T3 (es) 2003-10-01
NZ510180A (en) 2002-11-26
FI20010248A7 (fi) 2001-04-09
CA2338311A1 (en) 2000-02-24
EP1105387A1 (en) 2001-06-13
CN100396675C (zh) 2008-06-25
KR20010103566A (ko) 2001-11-23
PL346000A1 (en) 2002-01-14
TR200100431T2 (tr) 2001-06-21
FI20010248L (fi) 2001-02-09
BG64870B1 (bg) 2006-07-31
YU10101A (sh) 2003-10-31
JP2003534232A (ja) 2003-11-18
ATE231857T1 (de) 2003-02-15
AU5551899A (en) 2000-03-06
DE69905171D1 (de) 2003-03-06
IS5826A (is) 2001-01-29
KR100472126B1 (ko) 2005-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1105387B1 (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
US6093734A (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
US6002011A (en) Crystals of benzimidazole derivatives and their production
RU2292342C2 (ru) Производные бензимидазола и их применение в качестве пролекарств ингибиторов протонного насоса
PT86186B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS63501151A (ja) 新規な薬理活性化合物
JP3828648B2 (ja) ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
AU636866B2 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
JPS63502658A (ja) 新規な物質の組成
RU2232159C2 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса
HK1035368B (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
CZ2001457A3 (cs) Proléčiva inhibitorů protonové pumpy
HK1020194B (en) Crystals of benzimidazole derivatives and their production
US20100317689A1 (en) Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
HK1079207B (en) Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
MXPA99004021A (en) Crystals of benzimidazole derivatives and their production
JPS63101381A (ja) テトラゾ−ル基を有するピリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物