UA70997C2 - Антагоністи рглг з поліпшеними властивостями розчинності, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Антагоністи рглг з поліпшеними властивостями розчинності, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA70997C2 UA70997C2 UA2001106842A UA2001106842A UA70997C2 UA 70997 C2 UA70997 C2 UA 70997C2 UA 2001106842 A UA2001106842 A UA 2001106842A UA 2001106842 A UA2001106842 A UA 2001106842A UA 70997 C2 UA70997 C2 UA 70997C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- amino
- carried out
- binding
- peptide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- -1 3-(4-fluorophenyl)-propionyl group Chemical group 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 3
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 3
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBLJMCCCZZRYEA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(NC(CC=O)C(O)=O)C=C1 IBLJMCCCZZRYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPANETAWYGDRLL-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(N)C=C1 WPANETAWYGDRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MVRGLMCHDCMPKD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=NNC(C(O)=O)=N1 MVRGLMCHDCMPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується пептидів, які містять блоки N-метилованих амінокислот і мають поліпшену розчинність у воді. Медикаменти, в яких містяться пептиди згідно з винаходом, можуть бути застосовані для лікування гормонозалежних пухлин та спричинених гормонами незлоякісних захворювань.
Description
ниснсо, шо ій со-в
РГЛГ-антагоністи також описано у М/О 97/19953 та ЕР-А2 0 328 090.
Іншими відомими РГЛГ-антагоністами є Апіагеїїх, СапігеїїхТа Сеїгогеїїх.
Апіагеїїх:
Ас-0-Мац(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-Тут-О-Неіб-І еи/-І ув(іРг)8-Ргоз-О-АІа!9-МНег
Сапігеїїх:
Ас-О-Ма(2)1-О-Сраг-О-РаІ(3)3-Зег-Туг-О-нАгу(Ед2гб-Геи"-пАга(Ебго-Ргоз-О-АТа!9-МН»
Сегогеїїх:
Ас-О-Ма(2)1-О-Сраг-О-Ра|(3)3-Зег-Туг-0-СіК-І еи"-Агд8-Рго3-О-АІа"9-МНег
Метою винаходу є створення РГЛГ-антагоністів, які виявляють підвищену ферментативну стабільність і значно кращу розчинність у воді.
Цю задачу вирішують завдяки сполукам загальної формули (І),
А-Ххх!-Хххе-ХххЗ-Ххх!-Ххх-Хххб-Ххх"-Ххх8-Хххо- !
Ххх!9-МНаг С) де
А являє собою ацетил- або 3-(4-фторфеніл)-пропіонільну групу,
Ххх! - О-Мак(І) або О-Мац(г2),
Ххи-ХхиЗ - О-Сра-О-Ра|(3) або простий зв'язок,
ХХ - 5еї,
ХХ - М-Ме-Туг,
Хх - О-Сії, О-Нсі або О-амінокислотну групу загальної формули (ІІ) 19)
Мн ай ще пря в (в де п означає число З або 4, причому Е! представляє групу з загальною формулою ЇЇ, - (Снгю- СО --МвВеАЗ (11) де р означає ціле число від 1 до 4, В? означає водень або алкільну групу, ЕЗ означає незаміщену або заміщену арильну групу або гетероарильну групу, ЕЕ" представляє 3-аміно-1,2,4-триазол-5-карбонільну групу, або В! представляє кільце загальної формули (ІМ) "М о
Огм з (м де 4 означає число 1 або 2, В" означає атом водню або алкільну групу, ЕР? означає атом водню або алкільну групу, і Х означає атом кисню або сірки,
ХХХ - еп або Міє,
Хххе - Агу або Гув(іР г),
Хо - Ріо, і
Ххх!о - ДІа або Заг, та їхні солі з фармацевтично прийнятними кислотами, зокрема ацетати, ембонати та трифторацетати.
Серед сполук згідно з винаходом перевагу віддають тим сполукам, де Ххх? означає О-(5-М'- (імідазолідин-2-он-4-іл)-формілі-Іув, О-(З-аміно-1,2,4-триазол-3-карбоніл)-Іуз, скорочено О-І ув(Аї) або О-|6-
М'-4--4-амідинофеніл)-аміно-1,4-діоксо-бутил|-Г уз, скорочено О-І ув(В).
Іншими сполуками, яким згідно з винаходом віддають перевагу, є:
Ас-О-Ма(2)1-О-Сраг-О-Ра|(3)3-Зег!-М-Ме- Тут-О-Неіб-Міе"-АгаЗ-Ргоз-О-АІа!9-МНе,
Ас-О-Ма(2)1-О-Сраг-О-Ра|(3)3-Зег-М-Ме- Тут-О-І ув(Аг)9-І еи"-АгдЗ-Ргоз-О-Аа!9-МНе,
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Тупг-0О-І ув(В)9-Геш-Гув(іР 8-Рго?-О-Аа"9-МНе,
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Туг-О-Г ув(В)9-Геи"-Агд8-Рго?3-О-АТа"9-МНе»,
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Туг-О-Неіб-Ме"-Гув(іР)8-Ргоз-АІа"9-МНе,
Ас-0-Мац(2)1-0-Сраг-Ор-Рац(3)3-Зе-М-Ме-Ттут-Ор-Несіб-Міе"-Гув(іР8-Ргоз-За9-МНе,
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Ра|(3)3-Зег!-М-Ме- Тут-О-Неіб-Міе"-АгдаЗ-Рго?-Запо-МНе, 3-(4-фторфеніл)-пропіоніл-О-Ма(1)1-Зе1-М-Ме-Туг-О-І ув(Аїг)9-І еи"-АгдЗ-РгоЗ3-О-АІа!9-МНа, а також їхні солі з вищевказаними фармацевтично прийнятними кислотами.
Сполуки згідно з винаходом застосовуються для лікування гормонозалежних пухлин, зокрема карциноми передміхурової залози або раку молочної залози, а також для незлоякісних захворювань, лікування яких вимагає пригнічення РГЛГ-гормону. Для цього їх змішують з традиційними носіями або допоміжними речовинами й розфасовують як медикаменти.
Синтез сполук за формулою (І) може відбуватися як шляхом класичної конденсації фрагментів, так і шляхом синтезу на твердій фазі за Мерифілдом з послідовною побудовою при застосуванні у боковому ланцюгу вже з карбоновою кислотою загальної формули К!-СООН ацильованого О-Лізину, а також шляхом обміну декапептидної ланки на відповідні карбонові кислоти через амідне зв'язування у боковому ланцюгу
О-Лізинуб. Після цього здійснюють введення Б!-СО-групи на трьох різних етапах способу: перед конденсацією окремих ланок пептиду, після введення лізину або орнітину у пептидний ланцюг, але до конденсації наступної ланки, або після конденсації всіх ланок.
Сполуки формули (І) можуть синтезуватися відомими способами, наприклад шляхом повного синтезу на твердій фазі, часткового синтезу на твердій фазі (так званої конденсації фрагментів) або класичного зв'язування розчинів (див. М. Водап52Ку, "Ргіпсіріез ої Реріїде Зупіпевів", Зргіпдег Мегіад 1984).
Наприклад, способи синтезу на твердій фазі описано у підручнику "Боїїй Рпазе Реріїде Зупіпевів" У.М. ема апа 9.0. Моцпд, Ріегсе Спет. Сотрапу, Коскога, І, 1984 та у роботах 0. Вагапу апа г.В. Меггійеа "Те Реріїдевз", Сп. 1, 5.1-285, 1979, Асадетіс Рге55 Іпс. Класичні способи синтезу на основі розчинів докладно описано у роботі "Меїйподеп дег Огдапізснеп Спетіє (Ноцреп-М/еу!), Зупіпезе моп Реріїдеп" Е. умйпзеп (Негаиздебрег) 1974, сеогд Тпіете Мегіад, Зішшнода, ВКО.
Наприклад, під час здійснення поетапної побудови спочатку карбоксикінцева амінокислота, в якій с- постійна аміногрупа є захищеною, ковалентно зв'язується зі звичним у таких випадках нерозчинним носієм, о-амінозахисна група цієї амінокислоти відщеплюється, внаслідок цього виникає вільна аміногрупа, з якою через свою карбоксигрупу зв'язується наступна захищена амінокислота, і таким чином поступово, у правильній послідовності, зв'язуються звичні амінокислоти пептиду, який синтезується, і після зв'язування всіх амінокислот готовий пептид відщеплюється від носія, і за певних умов відщеплюються інші наявні захисні групи побічної функції. Поетапну конденсацію здійснюють традиційним способом шляхом синтезу відповідних звичайним чином захищених амінокислот.
Зв'язування окремих амінокислот між собою здійснюється традиційними способами, зокрема такими: - Способи симетричних ангідридів у присутності дициклогексилкарбодіїміду або дііззопропілкарбодіїміду (ОСС, ІС) - Карбодіїмідні способи - Карбодіїмідно-гідроксибензотриазольні способи (див. Тпе Реріїде5, Моїште 2, Ед. Е. Ого55 апа 3.
Меїієеппогег).
В оптимальному варіанті при з'єднанні фрагментів застосовується з'єднання азидів, яке відбувається без рацемізації або ОСсС-1-гідроксибензотриазольний або ОСсСс-3-гідроксі-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3- бензотриазиновий способи. Застосовують також активовані естери фрагментів.
Для поетапної конденсації амінокислот найкраще підходять активовані естери М-захищених амінокислот, наприклад М-гідроксисукцинімідний або 2,4,5-трихлорфеніловий естери. Аміноліз добре каталізується М-гідроксисполуками, які мають кислотність оцтової кислоти, наприклад 1- гідроксибензотриазолом.
Як проміжні амінозахисні групи можна застосовувати дегідруючі групи, наприклад бензилоксикарбонільний залишок (х 2-залишок) або слабокислі відщеплювані групи. Як захисні групи для с- постійних аміногруп можна застосовувати наприклад такі: третинні бутилоксикарбонільні групи, флуоренілметилоксикарбонільні групи, карбобензоксигрупи або карбобензтіогрупи (у даному випадку або з р-бром, або р-нітробензиловим залишком), трифторацетильна група, фталільний залишок, о-нітрофеноксіацетильна група, тритильна група, р-толуолсульфонільна група, бензильна група, заміщені у бензольному ядрі бензильні залишки (р-бром, або р-нітробензильний залишок) та о-фенілетиловий залишок. Вони також вказані у роботах деззе Р. Сгеепвівіп ипа Мійоп УМпій», Спетівігу ої Атіпо Асіаз, Мем Хогк 1961, допп УмМіеу апа 5опв5, Іпс., Моїите 2, наприклад, стор.883 і далі, "Ргіпсіріе5 ої
Реріїде Зупіпевзів", Зргіпдег Мепад 1984, "Боїїй Рпазе Реріїде Зупіпевів" У.М. біемаїп апа 9.0. Моипо, Рієгсе
Спет. Сотрапу, Носкюга, І, 1984, сх. Вагапу апа А.В. Ме'гтійвід "Те Рерііде5", Сп.1, стор.1-285, 1979,
Асадетіс Ргез5 Іпс. а також Тпе Рерііде5, Моїште 2, Ед.Е. Ого55 апа 9. Маіеппоїег, Асадетіс Ргев55, Мем/ могк. Ці захисні групи переважно застосовуються і для захисту інших функціональних бокових груп (ОН- групи, МНе-групп) відповідних амінокислот.
В оптимальному варіанті наявні гідроксигрупи (серин, треонін) захищаються бензильними групами та подібними групами. Інші аміногрупи, які не є о-постійними (наприклад, аміногрупи у о-позиції, гуанідиногрупа аргініну) в оптимальному варіанті є ортогонально захищеними.
Окремі амінокислотні ланки, за винятком модифікованих Б!-СО-групою лізину або орнітину, випускаються серійно. Можлива послідовність способу одержання останніх сполук є такою: 1. я-карбоновокислотну групу амідують. 2. є-аміногрупу захищають 2-групою. 3. с-аміногрупу захищають Вос-групою для забезпечення вибірковості щодо подальшого відщеплення амінозахисної групи. 4. 7-групу в є-аміногрупі відщеплюють. 5. В є-аміногрупу вводять потрібну групу Б2-СО. 6. Вос-групу в с-аміногрупі відщеплюють. 7. о-аміногрупу забезпечують 2-групою.
Для введення В'-СО-групи шляхом обміну аміногрупи лізину на відповідну карбонову кислоту в принципі застосовують такий самий спосіб, який було описано вище для зв'язування амінокислот. Однак особливу перевагу віддають конденсації з застосуванням карбодіміду, наприклад 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїмід та 1-гідроксибензотриазол.
Реакція зв'язування амінокислот відбувається у традиційному для таких цілей нейтральному розчиннику або суспендуючому агенті (наприклад, дихлорметані), причому у разі потреби для поліпшення розчинності додають диметилформамід.
Як синтетичні носії застосовують нерозчинні полімери, наприклад полістиролову смолу у формі гранул, які набухають в органічному розчиннику (наприклад співполімеризат з полістиролу та 195 дивінілбензолу).
Побудова захищеного декапептидаміду в метилбензгідриламідній смолі (МВНА-смолі, тобто полістироловій смолі з метилбензгідриламідними групами), яка забезпечує потрібну С-кінцеву амідну функцію пептиду після відщеплення НЕ від носія, здійснюється згідно з послідовністю у нижчеподаній діаграмі:
Діаграма послідовності
Протокол синтезу пептиду . Розчинник/Реагент б |Промивання |0СМ 7 | 2хахв. 8 |Промивання |Метанол.//| 2хахв. 9 |Промивання |ОСМ -: | зхахв.
Додавання Вос-А5 | 5ТОР у ОСМ - рій я
НОВІ
' ОСМ або
Захищені Мо-Вос амінокислоти зазвичай з'єднують у триразовій молярній надлишковій кількості у присутності діізопропілкарбодіїміду (БІС) та 1-гідроксибензотриазолу (НОВО) в СНе2СІ2/ОМЕ протягом 90 хвилин і Вос-захисну групу при частковій дії 5095 трифторооцтової кислоти (ТЕА) в СНеСі» відділяють. Для контролю за повним обміном здійснюють хлоранільний тест за Кристенсеном та нінгідриновий тест
Кайзера. Залишки вільної амінофункції блокують шляхом ацетилування у п'ятиразовій надлишковій кількості ацетилімідазолу в СНеоСі». Послідовність етапів реакції побудови пептидів можна бачити на діаграмі послідовності. Для відщеплення зв'язаних смолою пептидів відповідний кінцевий продукт синтезу на твердій фазі висушують у вакуумі над Р2О5 і обробляють у 500-разовій надлишковій кількості на
НеЕ/анізолі 10:1/об'єм/об'єм протягом 60 хвилин при 0"С.
Після відгону НЕ та анізолу у вакуумі одержують пептидаміди шляхом перемішування з безводним етиловим етером у вигляді білої твердої речовини, відокремлення паралельно утвореного полімерного носія здійснюють вимиванням 5095 водним розчином оцтової кислоти. Шляхом обережного звужування оцтовокислих розчинів у вакуумі одержують відповідні пептиди у вигляді високов'язких олій, які після додавання етеру на холоді перетворюються на білу тверду речовину.
Подальше очищення здійснюється традиційним способом препаративної рідинної хроматографії під високим тиском (НРІ С).
Перетворення пептидів на їх кислі адиційні солі здійснюється шляхом реакції з кислотами відомим спеціалістам способом. У зворотному порядку одержують вільні пептиди шляхом реакції їх кислих адиційних солей з основами. Пептидні ембонати одержують шляхом реакції солей трифтороцтової кислоти (ТЕА-солей) пептиду з вільною ембоновою кислотою (памовою кислотою) або відповідною динатрієвою сіллю ембонової кислоти. Для цього до водного розчину пептидно-ТРА-солі додають розчин динатрій- ембонату в полярному апротонному середовищі, в оптимальному варіанті - диметилацетамід, внаслідок чого утворюється світло-жовтий осад.
Нижчеподані приклади служать для пояснення винаходу, не обмежуючи його обсягу.
Приклад 1
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Туг-О-Неіб-Ме"-Агд8-Ргоз-0-АІа!9-МНег
Синтез здійснювали за діаграмою послідовності твердофазного синтезу (протокол синтезу пептидів, 5.11) із ОІС/НОВІ-зв'язуванням, з вихідною кількістю 3,3г МВНА-смоли (завантажувальна густина 1,0вммоль/г). Після відщеплення НЕ від полімерного носія одержували 3,4г сирого пептиду, який очищали шляхом стандартної препаративної НРСІ. Після сублімаційного сушіння, яке здійснювали відразу після цього, одержували 1,43г НРІ С-однорідного продукту сумарної формули С72, НОб, М17, 014, СІ з правильним ЕАВ-М5О: 1458,7 (Ма-НУ) (рег: 1457,7), та відповідним спектром "Н-ЯМР. "Н-ЯМР (500МГЦц, 020/0М50-ав, 5 у млн"):
Від 8,7 до 7,2, кілька т, аром. Н і неповністю заміщен. МН; 6,92 и. 6,58, 29, 2х2Н, аром. Н р-СІ-Рпе; від 5,2 до 3,5, кілька т, Со-Н и. аїїрп.Н; 3,2 до 2,6, кілька т, аромат. СД-Н, від 2,1 до 0,7, кілька т, залишк. аліфат. Н; 1,70, 5, ЗН, ацетил; 1,20, а, ЗН, СрР-Н Аа; 0,8, т, СО-Н І еи
Приклад 2
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Тупг-0О-І ув(В)9-Геш"-Гуг(іР8-Рго3-О-АТа!9-МНг
Синтез здійснювали за діаграмою послідовності (протокол синтезу пептидів, 5.11) із БІС/НОВІ- зв'язуванням, з вихідною кількістю 4,0г МВНА-смоли (завантажувальна густина 1,11ммоль/г). Після відщеплення НЕ від полімерного носія одержували 4,87г сирого пептиду, який очищали шляхом стандартної препаративної НРСІ. Після сублімаційного сушіння, яке здійснювали відразу після цього, одержували 0,93г НРІ С-однорідного продукту, який за допомогою 4-амідинофеніламіно-4-оксомасляної кислоти у присутності ВОР як зв'язувального реагенту перетворювали на потрібну сполуку. Після повторного НРІ С-очищення одержували 148мг названої сполуки сумарної формули С85, НІ112, М17, 015, СІ з правильним Е5І-М5: 16476 (Ма-НУ), (рег: 1645,8), та відповідним спектром "Н-ЯМР.
ІН-ЯМР (500МГЦц, ОМ50О-айв, 5 у млн"): 104,5, 1Н и. 9,13, 5, 2Н, и. 8,94, 5, 2Н, МН"5 з 4-амідиноаніліну; від 8,6 до 7,35, кілька т, аром. Н і МН; 7,22 і 7,18, 20, 4Н, аром. Н (рСО)Р Пе; 6,95 М. 6,58, 24, 4Н, аром. Н Туг; від 5,2 до 3,5, кілька т, Со-Н і аліфат.
Н; від 3,3 до 2,4, кілька т, СД-Н і М-СН», 2,1 до 1,1, кілька т, залишк. аліфат. Н, 1,68, 5, ЗН, ацетил; 1,20, а,
ЗН, СВ-Н Аа; 0,83, а4, ЄН, Со-Н Ге
Приклад З
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Туг-О-Гув(В)9-Геи"-Агд8-Рго3-О-АТа!"9-МНег
Синтез здійснювали за діаграмою послідовності твердофазного синтезу (протокол синтезу пептидів, 5.11) із ОІС/НОВІ-зв'язуванням, з вихідною кількістю 4,0г МВНА-смоли (завантажувальна густина 0,97ммоль/г). Після відщеплення НЕ від полімерного носія одержували 4,0г сирого пептиду, який очищали шляхом стандартної препаративної НРСІ. Після сублімаційного сушіння, яке здійснювали відразу після цього, одержували 1,39г НРІС-однорідного продукту, який за допомогою 4-амідинофеніламіно-4- оксомасляної кислоти у присутності ВОР як зв'язувального реагенту перетворювали на потрібну сполуку.
Після повторного очищення через НРІ С одержували 44О0мг названої сполуки сумарної формули С82, НІ106,
М19, 015, СІ з правильним Е5І-М5: 1632,7 (МАН) (рег: 1631,7) та відповідним спектром "Н-ЯМР.
ІН-ЯМР (500МГЦц, ОМ50О-айв, 6 у млн"): 10,4,5,1Н и. 9,15, 5, 2Н, м. 9,0, 5, 2Н, МН'5 4-амідиноаніліну; 8,60, т, 2Н, аром. Н; від 8,3 до 7,2, кілька т, аром. Ні МН; 7,27 і 7,20, 24, 4Н, аром. Н (рСІ)РПе; 6,96 !м. 6,60, 24, 4Н, аром. Н Туг; від 5,2 до 3,5, кілька т, Со-Н і аліфат Н; від 3,2 до 2.4, кілька т, СД-Н і М-СН»з, від 2,1 до 1,1, кілька т, залишк. аліфат Н, 1,70, 5,
ЗН, ацетил; 1,20, а, ЗН, СД-Н Аїа; 0,85, да, 6Н, С5-Н Геци
Приклад 4
Ас-О-Ма(2)1-О-Сраг-О-Ра|(3)3-Зег!-М-Ме- Тут-О-Неіб-Мів"-Гув(ІРИ8-Рго?-АІа!9-МНг
Синтез здійснювали за діаграмою послідовності твердофазного синтезу (протокол синтезу пептидів, 5.11) із ОІС/НОВІ-зв'язуванням, з вихідною кількістю 2,5г МВНА-смоли (завантажувальна густина 1,0вммоль/г). Після відщеплення НЕ від полімерного носія одержували 2,78г сирого пептиду, який очищали шляхом стандартної препаративної НРСІ. Після сублімаційного сушіння, яке здійснювали відразу після цього, одержували 400мг НРІС-однорідного продукту сумарної формули С75, НІТ02, М15, 014, СІ з правильним Е5І-М5: 1472,6 (МАН) (рег: 1471,7) і відповідним "Н-ЯМР-спектром. "Н-ЯМР (500МГЦц, 020/0М50-ав, 5 у млн"): 8,62, т, 2Н, 8,30, т, 2Н, 7,80, т, 4Н, 7,66, 5, 1Н, 7,47, т, 2Н, 7,36, 4, 1Н, аромат. Н; 7,251 7,20, 2.4, АН, аром, Н (рСІ)Р Пе; 6,96 і 6,63, 2 а, АН, аромат. Н Туг; від 5,10 до 4,0, кілька т, Со-Н і аліфат Н; З 75 до 2,65, кілька т, СДВ-Н і М-СНз; від 2,1 до 1,05, кілька т, залишк. аліфат Н; 1,74, 5, ЗН, ацетил; 1,23, а, ЗН, СД-Н Аа; 1,20, т, СНз ізопроп.; 0,8, т, ЗН, Со-Н Ме
Приклад 5
Ас-0-Ма(2)1-О-Сраг-О-Рац(3)3-Зег-М-Ме- Туг-О-Неіб-Ме"-Г ув(ІР)8-РгоЗ-Запо-МНаг
Синтез здійснювали за діаграмою послідовності твердофазного синтезу (протокол синтезу пептидів, 5.11) із ОІС/НОВІ-зв'язуванням, з вихідною кількістю 2,5г МВНА-смоли (завантажувальна густина 1,0вммоль/г). Після відщеплення НЕ від полімерного носія одержували 2,74г сирого пептиду, який очищали шляхом стандартної препаративної НРСІ. Після сублімаційного сушіння, яке здійснювали відразу після цього, одержували 840мг НРІС-однорідного продукту сумарної формули С75, НІТ02, М15, 014, СІ з правильним Е5І-М5: 1472,6 (Ма-НУ) (рег: 1471,7) та відповідним спектром "Н-ЯМР. "Н-ЯМР (500МГЦц, 020/0М50-ав, 5 у млн"): 8,6, т, 2Н, 8,3, т, 2Н, 7,85, т, 2Н, 7,8, т, 2Н, 7,65, 5, 1Н, 7,46, т, 2Н, 7,35, й, 1Н, аромат. Н;7,2317,17,2 й, АН, аром. Н (рСО)РПе; 7,016,6, 2 а, АН, аромат. Н Туг; від 5,10 до 3,8, кілька т, Со-Н і аліфат Н; від 3,75 до 2,6, кілька т, СД-Н і М-СН»з; від 2,2 до 1,05, кілька т, залишк. аліфат Н; 1,70, 5, ЗН, ацетил; 1,23, а, ЗН, Ср
Аа; 1,20, т, СНЗ ізопроп. 0,8, т, ЗН, Со Міє
Приклад 6 3-(4-фторфеніл)-пропіоніл-О-НаЦ(1)1-Зе-М-Ме-тут-0-І ув(А)е-І еи"-Агд8-РгоЗ3-О-АІа!9-МНг
Синтез здійснювали за діаграмою послідовності твердофазного синтезу (протокол синтезу пептидів, 5.11) із ОІС/НОВІ-зв'язуванням, з вихідною кількістю 9,2г МВНА-смоли (завантажувальна густина 1,0вммоль/г). Після відщеплення НЕ від полімерного носія одержували 5,8г сирого пептиду, який очищали шляхом стандартної препаративної НРСІ. Після сублімаційного сушіння, яке здійснювали відразу після цього, одержували 2,0г НРІ С-однорідного незаміщеного октапептиду, з якого 04моль за допомогою 0О,5ммоль З-аміно-1,2,4-триазол-5-карбонової кислоти у присутності РУВОР як зв'язувального реагенту перетворювали на 790мг сирого продукту потрібної сполуки. Після повторного очищення через НРІ С одержували 200мг названої сполуки сумарної формули С64, Неб, М17, 012, Є з правильним ГАВ-М5: 13046 (МАН), (рег: 1303,6).
ТН-ЯМР (500МГЦц, 020/0М50-йв, б у млн"): 8,14, т, 1Н, 7,90, т, 1Н, 7,80, т, 1Н, 7,50, т, 2Н, 7,35, т, 2Н, 7,0, т, 6Н, 7,63, т, 2Н, аромат. Н; 5,0, т, 1ТН, 4,83, т, 2Н, 4,41, т, 1Н, 4,30-4,05, кілька т, 4Н, Со-Н; від 3,66 до 2,25, кілька т, аліфат. і Н аромат, боков. ланцюгів; 2,95, 5, М. 2,75, 5, М-Ме; від 2,05 до 1,1, кілька т, залишк. аліфат. Н; 1,20, а, СВ-Н Аа; 0,75, т, БН, Се-Н І єи
Сполуки згідно з винаходом за формулою І! досліджували на рецепторне зв'язування. Цей спосіб був наближений до способу, описаного в роботі ВескКегз5 еї а!., Еиг. У. Віоспет. 231, 535-543 (1995). Одержаний згідно з вищеописаним синтезом Сеїгогеїїх йодували за допомогою (22І|Ї (Атег5пат; питома активність 80,5БВа/фмоль) при застосуванні реагенту Іодобеп (Ріегсе). Реакційну суміш очищали шляхом високоефективної рідинної хроматографії з оберненням фаз, причому монойодований Сеїгогеїїх одержували без застосування міченого пептиду. Для специфічного рецепторного зв'язування потрібно приблизно по 8095 І25І|-Сеїгогеїїх та неміченої сполуки згідно з винаходом.
Сполуки згідно з винаходом випробують описаними нижче способами 1 та 2 на їх дію іп-міго, причому спорідненість зв'язування визначали в аналізі зв'язування за допомогою ("22І|-Сеїгогеїїх (Спосіб 1), а функціональну активність визначали за допомогою Тгіріогеїїп як агоністичного стимулу (Спосіб 2).
Спосіб 1.
Аналіз рецепторного зв'язування згідно з ВесКег5, Т., Матеїіпеке, К., Кеїапаег, Н., Ніїдага Р. (1995) "ЗеїІесіоп апа спагасіегігайоп ої таттаїап сеї! Іпев уп віаріє омегехргезвіоп ої питап рішінагу гесерюгв юг допадоїїрегіп (сдпПАН)" Єиг. У). Віоспет. 231, 535-543.
Для дослідження рецепторного зв'язування Сеїгогейїх йодували з застосуванням реагенту Іосіобеп (Ріегсе) з Г25І| (Атегзпат; питома активність 80,5Вд/фмоль). Реакційну суміш очищали за допомогою високоефективної фазообмінної рідинної хроматографії, причому монойодований Сеїгогеїїх одержували без застосування міченого пептиду. Для специфічного рецепторного зв'язування застосовували приблизно 8095
ГІ Сеїгогеїїх.
Аналіз рецепторного зв'язування здійснювали з інтактними клітинами у фізіологічних умовах, як описано у роботі ВескКегз5 еї аі!., 1995. Субконфлюентні культури стабільно трансфікованих І ТК'-клітин, які експресують РГЛГ-рецептори людини, відокремлювали шляхом інкубування у Масі/Р; (137мМ масі, 2,7мММ
КСІ, 8,1мМ МагНРО», 11,47мММ КНгРОг)/1ММ ЕОТА і збирали шляхом центрифугування. Гранули клітин ресуспендували у зв'язувальному буфері (ОМЕМ без НоСо», з 4,5г/л глюкози, 10мММ Неревз, рН7,5, 0,590 (маса/об'єм) В5БА, г/л Васіїасіп, О,1г/л 5ВТІ, 0,190 (маса/об'єм) Мам»). Для аналізу витіснення 0,25х10бклітин/100мкл інкубували з приблизно 225пМ (25І|-Сеїогеїїх (питома активність 5-10х10"дпм/пмоль) та різними концентраціями неміченої сполуки згідно з винаходом як конкуруючою сполукою. Шар суспензії клітин у 100мкл зв'язувального середовища у 400мк пробірці поміщали на 200мкл 84об'ємн.9о силіконової олії (Мегск Тур 550)/16об'ємн.до парафінової олії. Після інкубації протягом 1год при 37"С під час повільного безперервного збовтування клітини шляхом центрифугування протягом 2хв при 9000об./хв (тип двигуна
НТА13.8; Негаеєи5 Зераїес, О5іегоде/Септапу) відокремлювали від інкубаційного середовища. Кінчики пробірок, які містили гранули клітин, зрізали. Гранули клітин та інші залишки відразу після цього піддавали аналізу за допомогою у-лічильника. Кількість неспецифічних зв'язувань визначали з включенням неміченого
Сеїогеїїх при остаточній концентрації 1ММ, і вона становила, як правило, «1095 від загальної кількості зв'язувань. Аналіз даних зв'язування здійснювали за допомогою програми аналізу ЕВОА/ліганд (Віозоїй
М3,0).
Спосіб 2.
Функціональний аналіз для визначення антагоністичної ефективності
Аналіз з окремими видозмінами здійснювали, як описано у роботі ВесКег:5, Т., Кеїапаег, Н., Ніїдага, Р. (1997) ,СПагасіегігайоп ої допадоїгоріп-геієазіпд поптопе апаіодв Ббазей оп а 5епейіме сеїЇшШаг Ісітегазе геропег депе аззау", Апаїуї Віоспет. 251, 17-23 (Вескег5 еї ам. 1997). 10000 клітин на лунку, які експресували РГЛГ-рецептор людини та ген-репортер люциферази, культивували 24год у мікротитрувальних планшетах із застосуванням ОМЕМ з домішками і 195 (0:0) ЕС5і. Клітини відразу після цього протягом бгод стимулювали їнМ (О-ТгтрУ| РГЛГ. Перед стимулюванням додавали антагоністичні сполуки згідно з винаходом і клітини на завершення розчиняли для кількісного визначення клітинної І ис- активності. Розрахунок значень ІСво на основі кривої доза-ефективність здійснювали через нелінійний регресивний аналіз із застосуванням НіїЇ-моделі (Ргодгатт ЕОХ 2,0 від С. сгипуай, АггпеітЩелметк
Огезадеп).
Кількісне визначення ГІ ис-активності двічі здійснювали так, як описано в Рготеда Тесппіса! ВиПейіпе
Ж101/161, із застосуванням відповідної системи аналізу люциферази (Рготеда Е4030). Шляхом додавання коферменту А (СоА) відбувається окиснення І исітегуІ-СоА зі сприятливою кінетикою. Після видалення культурального середовища з мікротитрувального планшета клітини розчиняли додаванням 100мкл лізисного буфера (25мМ Ттгіз-фосфату, рН 7,8, 2мМ дитіотреїтолу, 2мМ 1,2-діаміноциклогексан-М,М,М',М'- тетра-оцтової кислоти (СОТА), 1095 (об'єм:об'єм) гліцерину, 195 (об'єм:об'єм) Тійоп Х-100). Через 15хв інкубації при кімнатній температурі 1Омкл лізату клітин переносили до придатного для люмінометричного детектування білого мікротитрувального планшета (Оупаїесп). Ферментативну реакцію ініціювали через додавання 5О0мкл буфера для аналізу (20мМ Тгтгісіп, рН 7,68, 1,07мМ (МаСОз3)4Ма(ОН)г, 2,67мММ Мазох, 0, 1мММ етилендіамін-тетраоцтової кислоти (ЕОТА), 33,3ММ дитіотреїтолу, 270мММ коферменту А, 470ММ люциферину світляка (Рпоїіпи5 ругаїї5), 5730ММ гАТРМаг). Через одну хвилину для загального часу в одну секунду визначали люмінесценцію з напівперіодом сигналу у п'ять хвилин з застосуванням ЕС Вегіпоїй
Місгої та І В 96 Р.
Таким чином отримували нижченаведені іп-міго дані, причому Ко означає спорідненість зв'язування, а
ІСзо - функціональну активність, і рМ означає пмоль на літр:
Приклад 1 цеттаслю| ее
Прикладбї | нв | 221(02) н. в. - не визначено 0) - кількість незалежних один від одного дослідів
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19911771A DE19911771B4 (de) | 1999-03-17 | 1999-03-17 | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| PCT/EP2000/002165 WO2000055190A1 (de) | 1999-03-17 | 2000-03-11 | Neue lhrh-antagonisten mit verbesserten löslichkeitseigenschaften |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70997C2 true UA70997C2 (uk) | 2004-11-15 |
Family
ID=7901213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001106842A UA70997C2 (uk) | 1999-03-17 | 2000-11-03 | Антагоністи рглг з поліпшеними властивостями розчинності, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6627609B1 (uk) |
| EP (1) | EP1163264B1 (uk) |
| JP (1) | JP3801867B2 (uk) |
| KR (1) | KR100569623B1 (uk) |
| CN (1) | CN1185251C (uk) |
| AR (1) | AR022970A1 (uk) |
| AT (1) | ATE277077T1 (uk) |
| AU (1) | AU759442B2 (uk) |
| BG (1) | BG65283B1 (uk) |
| BR (1) | BR0009472A (uk) |
| CA (1) | CA2381461C (uk) |
| CO (1) | CO5150192A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301696B6 (uk) |
| DE (2) | DE19911771B4 (uk) |
| DK (1) | DK1163264T3 (uk) |
| ES (1) | ES2225103T3 (uk) |
| HK (1) | HK1045531B (uk) |
| HU (1) | HU229672B1 (uk) |
| IL (3) | IL145484A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01010052A (uk) |
| NO (1) | NO327753B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ514830A (uk) |
| PL (1) | PL200647B1 (uk) |
| PT (1) | PT1163264E (uk) |
| RU (1) | RU2227145C2 (uk) |
| SI (2) | SI1163264T1 (uk) |
| SK (1) | SK287880B6 (uk) |
| TR (1) | TR200103339T2 (uk) |
| TW (1) | TWI243179B (uk) |
| UA (1) | UA70997C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000055190A1 (uk) |
| YU (1) | YU68702A (uk) |
| ZA (1) | ZA200107753B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US5677184A (en) * | 1994-04-19 | 1997-10-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | CHO cells that express human LH-RH receptor |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| NZ534836A (en) * | 1999-09-23 | 2007-07-27 | Zentaris Gmbh | Method for the therapeutic management of extrauterine proliferatoin of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction |
| US7005418B1 (en) | 1999-09-23 | 2006-02-28 | Zentaris Gmbh | Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction |
| CN1443195A (zh) | 2000-03-14 | 2003-09-17 | 赞塔里斯股份公司 | 新型lhrh拮抗剂,其制备方法和药物用途 |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| ATE400287T1 (de) | 2001-04-30 | 2008-07-15 | Aeterna Zentaris Gmbh | Niedrigdosierte lhrh antagonisten zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten, insbesondere alzheimer krankheit |
| SE0104462D0 (sv) * | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Carlbiotech Ltd As | Peptide purifcation (Peptidrening) |
| RS52966B (sr) * | 2002-09-27 | 2014-02-28 | Zentaris Gmbh | Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa produženim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje |
| CN100340572C (zh) * | 2004-12-01 | 2007-10-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的lhrh拮抗剂 |
| CN101037472B (zh) * | 2006-03-14 | 2013-03-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 具有低组胺释放作用的促黄体生成素释放激素拮抗剂 |
| EP1891964A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| CN101597321B (zh) * | 2008-06-03 | 2013-04-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 长效低组胺释放副作用的lhrh拮抗剂 |
| WO2012050892A2 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Esperance Pharmaceuticals, Inc. | Methods for stimulating, increasing or enhancing killing of a cell that expresses luteinizing hormone releasing hormone (lhrh) receptors |
| CN102584945A (zh) * | 2012-02-09 | 2012-07-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸加尼瑞克的制备方法 |
| CN103524599B (zh) * | 2012-07-05 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 环肽lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途 |
| CN104231055A (zh) | 2013-06-18 | 2014-12-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 加尼瑞克前体以及由其制备醋酸加尼瑞克的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| DE3467173D1 (en) * | 1983-08-16 | 1987-12-10 | Akzo Nv | Lh- rh antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US5140009A (en) | 1988-02-10 | 1992-08-18 | Tap Pharmaceuticals, Inc. | Octapeptide LHRH antagonists |
| DE68928278T2 (de) * | 1988-02-10 | 1998-03-12 | Tap Pharmaceuticals Inc | Lhrh-analog |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| US5300492A (en) * | 1988-02-10 | 1994-04-05 | Tap Pharmaceuticals | LHRH analogs |
| CN1036343C (zh) * | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
| DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| EP0698040A4 (en) * | 1993-05-20 | 1999-01-07 | Biotech Australia Pty Ltd | LHRH ANTAGONISTS |
| RU2074191C1 (ru) * | 1994-06-08 | 1997-02-27 | Российско-германское совместное предприятие "Константа" | Способ синтеза дез-гли 10, /d-лей 6/ lh-rh-этиламида |
| US5942493A (en) * | 1995-11-28 | 1999-08-24 | Asta Medica Aktiengesellschaft | LH-RH antagonists having improved action |
| DE19544212A1 (de) * | 1995-11-28 | 1997-06-05 | Asta Medica Ag | Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| US6586403B1 (en) * | 2000-07-20 | 2003-07-01 | Salpep Biotechnology, Inc. | Treating allergic reactions and inflammatory responses with tri-and dipeptides |
| KR100876538B1 (ko) * | 2000-08-17 | 2008-12-31 | 아에테르나 젠타리스 게엠베하 | Ｌｈｒｈ 길항제의 염의 제조방법 |
-
1999
- 1999-03-17 DE DE19911771A patent/DE19911771B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-07 TW TW089104093A patent/TWI243179B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-11 HK HK02107028.9A patent/HK1045531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-11 NZ NZ514830A patent/NZ514830A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-11 PT PT00910816T patent/PT1163264E/pt unknown
- 2000-03-11 DE DE50007905T patent/DE50007905D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 CN CNB008067341A patent/CN1185251C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 TR TR2001/03339T patent/TR200103339T2/xx unknown
- 2000-03-11 CZ CZ20013318A patent/CZ301696B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-11 KR KR1020017011843A patent/KR100569623B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 PL PL351792A patent/PL200647B1/pl unknown
- 2000-03-11 JP JP2000605616A patent/JP3801867B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 AT AT00910816T patent/ATE277077T1/de active
- 2000-03-11 DK DK00910816T patent/DK1163264T3/da active
- 2000-03-11 CA CA2381461A patent/CA2381461C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 BR BR0009472-2A patent/BR0009472A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-11 WO PCT/EP2000/002165 patent/WO2000055190A1/de not_active Ceased
- 2000-03-11 ES ES00910816T patent/ES2225103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 EP EP00910816A patent/EP1163264B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-11 MX MXPA01010052A patent/MXPA01010052A/es active IP Right Grant
- 2000-03-11 SI SI200030505T patent/SI1163264T1/xx unknown
- 2000-03-11 RU RU2001128232/04A patent/RU2227145C2/ru active
- 2000-03-11 SK SK1323-2001A patent/SK287880B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-11 AU AU32887/00A patent/AU759442B2/en not_active Expired
- 2000-03-11 HU HU0200363A patent/HU229672B1/hu unknown
- 2000-03-11 IL IL14548400A patent/IL145484A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-14 US US09/525,007 patent/US6627609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 CO CO00019239A patent/CO5150192A1/es unknown
- 2000-03-17 AR ARP000101201A patent/AR022970A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-03 UA UA2001106842A patent/UA70997C2/uk unknown
-
2001
- 2001-03-12 SI SI200130882T patent/SI1268522T1/sl unknown
- 2001-03-12 YU YU68702A patent/YU68702A/sh unknown
- 2001-09-14 NO NO20014486A patent/NO327753B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-16 IL IL145484A patent/IL145484A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-19 ZA ZA200107753A patent/ZA200107753B/en unknown
- 2001-10-11 BG BG106008A patent/BG65283B1/bg unknown
-
2002
- 2002-09-05 IL IL151647A patent/IL151647A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-29 US US10/671,573 patent/US7148195B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-24 US US11/459,583 patent/US7732412B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6942147B2 (ja) | Ｍｔ１−ｍｍｐに対して特異的な二環式ペプチド−毒素コンジュゲート | |
| KR102755988B1 (ko) | Ｍｔ１－ｍｍｐ에 대한 결합용 펩티드 리간드 | |
| US11358986B2 (en) | IL-2RBETA binding compounds | |
| US11965015B2 (en) | IL-7R-α-γ binding compounds | |
| US20230331801A1 (en) | Il-2r-beta-gamma binding compounds | |
| AU2007341977B2 (en) | Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy | |
| EP4055036A1 (en) | Dual il-2r and il-7r binding compounds | |
| EA001220B1 (ru) | Пептид или пептидомиметик, который связывается с рецептором тромбоэтина, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| CA2381461C (en) | Lhrh antagonists having improved solubility properties | |
| JP2776786B2 (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| Sarciaux et al. | Total synthesis and structure–activity relationships study of odilorhabdins, a new class of peptides showing potent antibacterial activity | |
| CN103415530A (zh) | 新型的含有非肽性交联结构的交联肽、以及该交联肽的合成方法和用于该方法的新型有机化合物 | |
| Braxmeier et al. | Identification of sequence selective receptors for peptides with a carboxylic acid terminus | |
| AU2021376351A9 (en) | IL-2Rβγc BINDING COMPOUNDS AND USES THEREOF | |
| CN111909240B (zh) | 一种pd-1/pd-l1多肽类抑制剂及其医药用途 | |
| CN119462442A (zh) | 一种非天然氨基酸及其制备方法与应用 | |
| Brewster et al. | Peptidocalixarenes in molecular recognition | |
| CN111777668A (zh) | 一种基于海洋环肽Samoamide A的改造多肽、合成方法及应用 | |
| JP4793714B2 (ja) | 新規クロスリンカー化合物 | |
| JP2026042007A (ja) | 環状化合物ライブラリおよびその構築方法 | |
| CN116082460A (zh) | 环肽GG-8-6-Lys1的化学制备方法与制药用途 |