UA73964C2 - Похідні піролідину як інгібітори фосфодіестерази, специфічної стосовно циклічного амф - Google Patents

Похідні піролідину як інгібітори фосфодіестерази, специфічної стосовно циклічного амф Download PDF

Info

Publication number
UA73964C2
UA73964C2 UA2002065192A UA2002065192A UA73964C2 UA 73964 C2 UA73964 C2 UA 73964C2 UA 2002065192 A UA2002065192 A UA 2002065192A UA 2002065192 A UA2002065192 A UA 2002065192A UA 73964 C2 UA73964 C2 UA 73964C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxyethyl
methoxyphenyl
methylpyrrolidinyl
methyl
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
UA2002065192A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Тімоті Дж. Мартінс
Кері У. Фаулер
Джошуа Одінго
Едвард А. Кесіцкі
Еймі Олівер
Лоренс Е. Берджес
Джон Дж. Годіно
Закарі С. Джоунс
Бредлі Дж. Ньюхаус
Стівен Шлахтер
Original Assignee
Айкос Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айкос Корпорейшн filed Critical Айкос Корпорейшн
Publication of UA73964C2 publication Critical patent/UA73964C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Винахід стосується нових піролідинових сполук, що мають структурну формулу (II) і є потужними і селективними інгібіторами ФДЕ4, а також способів їх одержання. Винахід стосується також використання цих сполук при лікуванні запальних захворювань та інших захворювань, при яких залучені підвищені рівні цитокінів, а також розладів центральної нервової системи. EMBED ISISServer (ІІ)

Description

Опис винаходу
Це є частковим продовженням патентної заявки США під серійним Ме09/471,846, зареєстровано 23 грудня 1999р., знаходиться на розгляді.
Представлений винахід стосується серії сполук, що є потужними та селективними інгібіторами специфічної стосовно циклічного аденозин-3,5-монофосфату фосфодіестерази (ЦАМФ-специфічної ФДЕ). Зокрема, представлений винахід стосується серії нових піролідинових сполук, що корисні для інгібування функції цЦАМФ-специфічної ФДЕ, зокрема, ФДЕ4, а також способів їх виготовлення, фармацевтичних композицій, що їх 70 містять, та їх використання як терапевтичних засобів, наприклад, при лікуванні запальних хвороб та інших хвороб, що включають підвищені рівні цитокінів та прозапальних посередників.
Хронічне запалення є багатофакторним хворобливим ускладненням, що характеризується активацією багатьох типів запальних клітин, особливо клітин лімфоїдного походження (включаючи Т-лімфоцити) та мієлоїдного походження (включаючи гранулоцити, макрофаги, та моноцити), прозапальні посередники, 12 включаючи цитокіни, як-то фактор некрозу пухлин (ФНП) та інтерлейкін-ї (ІЛ-1), продукуються цими активованими клітинами. Відповідно, засіб, що пригнічує активацію цих клітин, або продукування ними прозапальних цитокінів, міг би бути корисним при терапевтичному лікуванні запальних хвороб та інших хвороб, при яких підвищені рівні цитокінів.
Циклічний аденозин-монофосфат (ЦАМФ) є другим посередником, що опосередковує біологічні реакції клітин на велику кількість екстрацелюлярних стимулів. Коли прийнятний агоніст приєднується до специфічних рецепторів поверхні клітин, аденілатна циклаза активується стосовно перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) у ЦАМФ. Теоретично передбачено, що індукована агоністом дія ЦАМФ всередині клітини опосередкована переважно дією залежних від ЦАМФ протеїн-кіназ. Інтрацелюлярна дія ЦАМФ закінчується транспортуванням нуклеотиду назовні клітини або ферментним розщепленням циклічними нуклеотидними фосфодіестеразами с 29 (ФДЕ), які гідролізують З!-фосфодіестерний зв'язок з утворенням 5'-аденозин-монофосфату (5-АМФ). 5-АМФ є Ге) неактивним метаболітом. Структури ЦАМФ та 5-АМФ ілюстровано нижче. мно
Мане Мн : З ! у со ра о де ра Ге) - і цем ногу он 5-АМО «с о о 9 онон.
Підвищені рівні ЦАМФ у клітинах людини мієлоїдного та лімфоїдного походження пов'язані з пригніченням - активації клітин. Родина інтрацелюлярних ферментів ФДЕ тому регулює рівень ЦАМФ у клітинах. ФДЕ4 є переважним ізотипом ФДЕ у цих клітинах і є головним помічником при розкладанні ЦАМФ. Відповідно, інгібування функції ФДЕ могло б попереджувати конверсію ЦАМФ у неактивний метаболіт 5'-АМФ, а тому підтримувати вищі « дю рівні цАМФ, а відповідно, пригнічувати активацію клітин |дивися Веамо сеї аї.,, "Сусіїс Мисіеойіде -о
Ріозрподіевзіегазев: Зігисішге, Кедшайоп апа Огид Асіоп, МУйеу та Зопв, СпПіспевієег, рр.3-14, (1990)); с Тогрпу еї а. Огид Мем/в та Регзресіїмев, б, рр.203-214 (1993); Сіетрус: еї аї., Сіп. Ехр. АПШегау, 22, з рр.337-344 (1992)|.
Зокрема, показано, що інгібітори ФДЕЯ4, як-то роліпрам, інгібують продукування ФНПсста частково інгібують вивільнення ІЛ-1ЇВ моноцитами |дивися бетютіег еї аї.. Іпї 9. Іттипорпагтасої., 15, рр.409-413, (1993); -1 395 Моіпаг-Кітрег еї аїІ.. Меаїйаюгв ог Іпйаттаїйоп, 1, рр.411-417, (19923). Показано також, що інгібітори ФДЕ4 інгібують продукування супероксидних радикалів з поліморфонуклеарних лейкоцитів людини дивися Мегопезе (95) ем аЇ, 9. Мої. СеїЇ. Сага, 21 (Зиррі. 2), 561 (1989); Міеівоп ей аї., 9. АЙПегду Іттипої., 86, с рр.801-808, (1990)); інгібують вивільнення вазоактивних амінів та простаноїдів з базофілів людини (дивися
РеаснеїЇ еї аї., У. Іттипої!., 148, рр.2503-2510, (1992)); інгібують респіраторні руйнування у еозинофілах (о) 50 дивися Оепі еї аї., У. РНагтасої., 103, рр.1339-1346, (1991))| та інгібують активацію Т-лімфоцитів людини
І» дивися Корбісзек еї а!., Віоспет. Ріпагтасої., 42, рр.869-877, (1991)).
Активація запальних клітин та продукування надлишкових або нерегульованих цитокінів (наприклад, ФНПа та
ІЛ-18) залучено у алергічні, автоїмунні та запальні хвороби та розлади, як-то ревматоїдний артрит, остеоартрит, артрит при подагрі, спондиліт, пов'язана з щитовидною залозою офтальмопатія, хвороба Бехчета, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, грам-позитивний сепсис, синдром
ГФ) токсичного шоку, астма, хронічний бронхіт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічна запальна 7 хвороба легенів, як-то хронічна обструктивна хвороба легенів, силікоз, саркоїдоз легенів, проникаюче поранення міокарду, мозку та надзвичайні ситуації, фіброз, цистичний фіброз, утворення келоїду, утворення шраму, атеросклероз, розлади при відторгненні трансплантату, як-то реакція трансплантату проти хазяїна та бо відторгнення алотрансплантату, хронічний гломерулонефрит, вовчак, запальна хвороба кишківнику, як-то хвороба Крона та виразковий коліт, проліферативні лімфоцитні хвороби, як-то лейкемія, та запальні дерматози, як-то атопічний дерматит, псоріаз, та кропивниця.
Інші стани, що характеризуються підвищеними рівнями цитокінів, включають поранення мозку, обумовлені помірною травмою |дивися ЮОпйШоп еї аї., 9. Мейгоїгашта, 12, рр.1035-1043 (1995); ЗМУМогр еї аї., 9. Сііп. бо Іпмеві.,, 91, рр.1421-1428 (1993)), кардіоміопатії, як--о закупорювальну серцеву нестачу дивися Вгівіом еї аІ., Сігсціайоп, 97, рр.1340-1341 (1998)), кахексію, кахексію, вторинну стосовно інфекції та злоякісного новоутворення, .кахексію, вторинну стосовно синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), ССК (СНІД-споріднений комплекс), міальгію при лихоманці внаслідок інфекції, церебральну малярію, остеопороз та хвороби кісткової ресорбції, утворення келоїду, утворення шрамів на тканинах та жар.
Зокрема, ідентифіковано, що ФНПА грає роль з огляду на синдром набутого імунодефіциту людини (СНІД).
СНІД є результатом інфекції Т-лімфоцитів людини вірусом імунодефіциту (ВІЛ). Хоча ВІЛ також інфікує клітини мієлоїдного походження та підтримується у них, показано, що ФНП підвищено регулює інфекцію ВІЛ у клітинах
Т-лімфоцитів та моноцитів дивися Рої! еї аі., Ргос. Май). Асад. Зсі. ОБА, 87, рр.782-785, (1990)). 70 Кілька властивостей ФНПА, як-то стимуляція колагенази, стимуляція ангіогенезу іп мімо, стимуляція кісткової ресорбції та здатність збільшувати адгезію пухлинних клітин до ендотелію, узгоджуються з роллю ФНП у розвитку та метастатичному поширенню раку у хазяїна. Нещодавно ФНІПА безпосередньо включено у промотування росту та метастазу пухлинних клітин дивися Оговз5 еї а!., У. Ехр. Меад., 177, рр.1391-1398, (1993)).
ФДЕЯ4 широко розповсюджений у тканинах. Є щонайменше чотири гени для ФДЕАЯ4, з яких багато транскриптів будь-якого певного гена можуть давати кілька відмінних білків, усі які використовують ідентичні каталітичні сайти. Амінокислотна ідентичність між чотирма можливими каталітичними сайтами більша за 8595. їх спільна чутливість до інгібіторів та їх кінетична подібність відображає функціональний аспект цього рівня амінокислотної ідентичності. Теоретично передбачено, що роль цих альтернативно експресованих білків ФДЕ4 забезпечує механізм, за яким клітина може диференційовано локалізувати ці ферменти інтрацелюлярно та/або 2о регулювати каталітичну ефективність посттрансляційною модифікацією. Будь-який певний тип клітин, що експресує фермент ФДЕЯ4, звичайно експресує більше одного з чотирьох можливих генів, що кодують ці білки.
Винахідники показали значний інтерес стосовно використання інгібіторів ФДЕ4 як антизапальних засобів.
Ранішні свідоцтва вказують, що інгібування ФДЕ4 має корисний вплив на множинність запальних клітин як-то моноцити, макрофаги, Т-клітини, похідні від Тй-1, та гранулоцити. Синтез та/або вивільнення багатьох сч об прозапальних посередників, як-то цитокіни, ліпідні посередники, супероксид, та біогенні аміни, як-то гістамін, послаблено у цих клітинах дією інгібіторів ФДЕ4. Інгібітори ФДЕ4 також впливають на інші клітинні і) функції, включаючи проліферацію Т-клітин, трансміграцію гранулоцитів у реакції з хемотоксичними речовини, та повноту поєднання ендотеліальних клітин у судинній системі.
Описано проектування, синтез, та сортування різних інгібіторів ФДЕ4. Метилксантини, як-то кофеїн та «г зо теофілін, були першими відкритими інгібіторами ФДЕ, але ці сполуки не є селективними з огляду на ті, що інгібують ФДЕ. Ліки роліпрам, антидепресантні, були одним з перших описаних специфічних інгібіторів ФДЕ4. ісе)
Роліпрам, що має нижченаведену структурну формулу, має наведену 5095 концентрацію інгібітору (ІКво) б приблизно 200НМ (наномолярну) з огляду на інгібування рекомбінантного ФДЕ4 людини. що. со
Й з, ру т- о со
Роліпрам «
Винахідники продовжили пошуки інгібіторів ФДЕ4, що є селективнішими з огляду на інгібування ФДЕ4, мають нижчу за роліпрам ІКвд та позбавляють від небажаної побічної дії стосовно центральної нервової системи (ЦНО), - с як-то блювота, нудота, та заспокійливої, пов'язаної з вживанням роліпраму. Один клас сполук розкрито Беідтап а еї аі,, патент США Мо5665754. Сполуки, розкриті там, є заміщеними піролідинами зі структурою, подібною "» роліпраму. Одна конкретна сполука, що має структурну формулу (І), має ІК5о з огляду на рекомбінантну ФДЕ4 людини приблизно 2НМ. При тому, що спостерігали сприятливе відділення блювотної побічної дії від ефективності, ці сполуки не виявляли зменшення небажаного впливу на ЦНС. -І 9 () 9 що - 0 св (се) ро сну
Ге) 20 сно ще й (д с»
На додаток, кілька компаній зараз проводять клінічні дослідження інших інгібіторів ФДЕ4. Однак, проблеми стосовно ефективності та шкідливої побічної дії, як-то блювота та порушення центральної нервової системи,
Запишаються нерозв'язаними.
Відповідно, сполуки, що селективно інгібують ФДЕ4 зменшують або виключають шкідливу побічну дію на (Ф) ЦНС, пов'язану з попередніми інгібіторами ФДЕ4, могли б бути корисними при лікуванні алергічних та запальних
ГІ хвороб та інших хвороб, пов'язаних з надлишковим або нерегульованим продукуванням цитокінів, як-то ФНП. На додаток, селективні інгібітори ФДЕ4 могли б бути корисними при лікуванні хвороб, що пов'язані з підвищеними во рівнями ЦАМФ або функцією ФДЕА у певній цільовій тканині.
Представлений винахід стосується потужних та селективних інгібіторів ФДЕ4, що корисні при лікуванні хвороб та станів, де інгібування активності ФДЕ4 вважають корисним. Представлені інгібітори ФДЕ4 неочікувано зменшують або виключають шкідливу побічну дію на ЦНС, пов'язану з попередніми інгібіторами ФДЕ4.
Зокрема, представлений винахід стосується піролідинових сполук, що мають структурну формулу (ІІ): б5 й х (1)
Во во. щі вся виб? тд аб де К' вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу (наприклад, норборнілу), арилу, циклоалкілу (наприклад, інданілу), 4-, 5-, або б-членного насиченого гетероциклу (наприклад, З-тетрагідрофурилу), гетероарилу, С. далкіленарилу, Сі далкіленОарилу,
Сі далюленгетероарилу, С. лалкіленНеї, Со далкіленарилОарилу, С. лалкілен-шунтованого алкілу,
С. лалкіленциклоалкілу (наприклад, циклопентилметилу), заміщеного або незаміщеного пропаргілу (наприклад -СнН.сСнНесСнН-СеН5), заміщеного або незаміщеного алілу (наприклад, -«СНоОСНАСН-СеНбв), та галогенциклоалкілу (наприклад, флуорциклопентилу);
В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метил, наприклад, СНЕ»;
ВЗ вибрано з групи, що складається з С(-О)ОВК 7, С(-О)В, МНОС(-ООВ, Су залкіленс(-ФООКУ,
С. залкіленс(хОВ, семнчеЗеУ, С(ОМАЯУ, С(-0)-сС(50)- МЕЗВУ, С(5О)С(-О)ОК, С. далкіленок У, арилу,
С) залкіленарилу, С. залкіленгетероарилу, ЗОогетероарилу, Неї, та гетероарилу;
В" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу;
В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу;
В вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та С(-О)В 7;
К вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С. лалкіленарилу, Ге!
Цциклоалкілу, Неї, С..далкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи (5) більше з ОС(-О)К8, С(«ФОв8, ОВ, МеЗе? або 58; 28 та КУ, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)Оалкілу, С(-О)-Оарилу, С(хО)алкілу, алкілеО», галогеналкілеО»,
С(-0)-С у залкіленарилу, С(-О)ОС. далкіленарилу, Сі.4алкіленарилу та Неї, або КЗ та КО разом утворюють З 4-7--ленне кільце; Ге)
ВО вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(:О)алкілу, б
С(хО)циклоалкілу, С(хО)арилу, С(-О)Оалкілу, С(-О)Оциклоалкілу, С(О)арилу, СН»ОН, СНобалкілу, СНО, СМ,
МО» та ЗОН; о
В" вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та МЕ ЗВУ; та ч- їх солей та сольватів (наприклад, гідратів).
Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується піролідинових сполук, що мають структурну формулу (Іа): « 20 й їй (па) -в с ерут п в! є и т ве р о. де - «в -і де К' вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу, арилу, циклоалкілу, 4-, 5-, або б--ленного насиченого гетероциклу, гетероарилу, С. .лалкіленарилу, С. далкіленОарилу, о С. далкіленгетероарилу, С. лалкіленнНеї, Со далкіленарилОарилу, С. лалкілен-шунтованого алкілу,
Ге) Сі. лалкіленциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного пропаргілу, заміщеного або незаміщеного алілу, та 5р галогенциклоалкілу;
Ф В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метилу;
Я» ВЗ вибрано з групи, що складається з гідрогену, Сі далкіленарилу, та С(-О)Сі залкіленос залкіленарилу;
В" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу;
В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, 22 циклоалкілу та арилу;
ГФ) ВЕ? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та С(хО)В 7;
ГФ В" вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С. далкіленарилу, циклоалкілу, Неї, Сі далкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщений одним чи до більше з ОоСс(хОв8, сС(хФООв8, ов8, Меее? та ЗЕЗ, а
ВЗ та г, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)Оалкілу, С(О)-алкілу, ФС(О)Оарилу, алкілеО», галогеналкілеО»,
С(-0)-С. залкіленарилу, С(-О)ОС. далкіленарилу, С. далкіленарилу, та Неї, або КЗ та КУ разом утворюють 4-7--ленне кільце; 65 ВО вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(-О)алкілу,
С(хО)циклоалкілу, С(хО)арилу, С(-О)Оалкілу, С(-О)Оциклоалкілу, С(О)арилу, СН»ОН, СНобалкілу, СНО, СМ,
МО» та 5028"; а
В" вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та МЕ ЗВУ; та їх солей та сольватів (наприклад, гідратів).
Згідно з представленим винаходом запропоновано також фармацевтичні композиції, що містять одну чи більше сполук структурної формули (Ії), використання сполук та композицій, що містять сполуки, при лікуванні хвороби або розладу, та способи виготовлення сполук та інтермедіатів, залучених у синтезі сполук структурної формули (І).
Згідно з представленим винаходом запропоновано також способи (а) лікування ссавця, що перебуває у стані, 70 при якому інгібування ФДЕ4 дає користь, (б) модулювання рівнів ЦАМФ у ссавця, (с) зменшення рівнів ФНПА у ссавця, (4) пригнічення активації запальних клітин у ссавця, та (е) інгібування функції ФДЕ4 у ссавця застосуванням до ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки структурної формули (ІІ) або композиції, що містить композицію структурної формули (ІЇ).
Представлений винахід стосується сполук, що мають структурну формулу (І): х (1) пери (Я ше вк? | бод (в де К' вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу (наприклад, норборнілу), арилу, циклоалкілу (наприклад, інданілу), 4-, 5-, або б-членного насиченого гетероциклу (наприклад, З-тетрагідрофурилу), гетероарилу, С. лалкіленарилу, С. лалкіленОСарилу, с 29 С. далкіленгетероарилу, С. лалкіленнНеї, Со далкіленарилОарилу, С. лалкілен-шунтованого алкілу, (3
С. лалкіленциклоалкілу (наприклад, циклопентилметилу), заміщеного або незаміщеного пропаргілу (наприклад -СнН.сСнНесСнН-СеН5), заміщеного або незаміщеного алілу (наприклад, -«СНоОСНАСН-СеНбв), та галогенциклоалкілу (наприклад, флуорциклопентилу); 2 вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метил, наприклад, СНЕ»; М
ВЗ вибрано з групи, що складається з С(О)ОВ 7, С(хО)ВК, МНС(-ООВ, С. залкіленс(-ФООКУ
С. залкіленс(хОВ, семнчеЗеУ, С(ОМАЯУ, С(-0)-сС(50)- МЕЗВУ, С(5О)С(-О)ОК, С. далкіленок У, арилу, Фо
С) залкіленарилу, С. залкіленгетероарилу, ЗОогетероарилу, Неї, та гетероарилу;
В" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; о
В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, - циклоалкілу та арилу;
В вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та С(-О)В 7;
В" вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С. далкіленарилу, « циклоалкілу, Неї, С. далкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи 70 більшез ОС(-ОВ8, С(-ООВ8, ОКУ, МЕЗЕЗ або 528; 8 с 28 та КУ, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, ; з» арилу, гетероарилу, С(О)Оалкілу, С(-О)-Оарилу, С(хО)алкілу, алкілеО», галогеналктЗО»,
С(-0)-Су далкіленарилу, С(-О)ОС. далкіленарилу, Сі.4алкіленарилу та Неї, або КЗ та КО разом утворюють 4-7--ленне кільце; -і ВО вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(:О)алкілу,
С(хО)циклоалкілу, С(хО)арилу. С(-О)Оалкілу, С(-О)Оциклоалкілу, С(О)арилу, СН»ОН, СНобалкілу, СНО, СМ,
Мн МО» та 5028"; (Се) В" вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та МЕЗЕ?У; та
Фу 50 їх солей та сольватів (наприклад, гідратів).
Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується піролідинових сполук, що мають структурну чз» формулу (Іа): дв (па)
М,
Ф) дя ко ви бдв, (ів) 60 дек" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу, арилу, циклоалкілу, 4-, 5-, або б--ленного насиченого гетероциклу, гетероарилу, С. лалкіленарилу, С..алкіленОарилу,
С. далкіленгетероарилу, С. лалкіленнеї, Со далкіленарилОарилу, Сі далкілен-шунтованого алкілу,
Сі. лалкіленциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного пропаргілу, заміщеного або незаміщеного алілу, та галогенциклоалкілу; бо В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метилу;
ВЗ вибрано з групи, що складається з гідрогену, С. далкіленарилу, та С(-О)С1 залюленос. залкіленарилу;
В" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу;
В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу;
ВЕ? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та С(хО)В 7;
В" вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С. далкіленарилу, циклоалкілу, Неї, Сі. лалкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщений одним чи більше з ОС(ХО?, с(х0)Ов8, ОБУ, МАЕ? та 52 а то 28 та КУ, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)Оалкілу, С(О)-алкілу, ФС(О)Оарилу, алкілеО», галогеналктЗО»,
С(-0)-С. залкіленарилу, С(-О)ОС. далкіленарилу, С. далкіленарилу, та Неї, або КЗ та КУ разом утворюють 4-7--ленне кільце;
ВО вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(:О)алкілу,
С(хО)циклоалкілу, С(хО)арилу, С(-О)Оалкілу, С(-О)Оциклоалкілу, С(О)арилу, СН»ОН, СНобалкілу, СНО, СМ,
МО» та ЗОВ а
В" вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та МА 88; та їх солей та сольватів (наприклад, гідратів).
Використаний тут термін "алкіл" поодинці або у комбінації, включає насичені вуглеводневі групи з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що містять 1-16 атоми карбону, заміщені або незаміщені. Використаний тут термін "нижчий алкіл" означає алкіл, що має 1-6 атомів карбону (С4і-Сб). Приклади нижчих алкілів включають, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, третинний бутил, ізопентил, н-бутил, неопентил, н-гексил, та подібне. Термін "алкініл" стосується ненасиченого алкілу, що містить с карбон-карбоновий потрійний зв'язок. о
Термін "шунтований алкіл" означає (Се-Сіб6) дициклічну або поліциклічну вуглеводневу групу, наприклад, норборил, адамантил, дицикло|2,2,2|-октил, дицикло|2,2,1|гептил, дицикло|З,2,|октил, дицикпо|4,1,ФІгептил, дицикло!|З,1,Ф0Ігексил, та декагідронафтил, заміщені або незаміщені.
Термін "циклоалкіл" включає моноциклічні або конденсовані поліциклічні С.-Сіоаліфатичні вуглеводневі Ж групи. Приклади циклоалкілів включають, але без обмеження, циклопропіл. циклобутил, циклогексил, «со декагідронафталін та циклопентил. Використаний тут термін "циклоалкіл" також охоплює циклічні С5-С7 аліфатичні вуглеводневі групи, конденсовані з арильним кільцем. Наприклад, інданіл та тетрагідронафталініл є Ф) циклоалкілами, як тут визначено. с
Алкіл, шунтований алкіл, або циклоалкіл, як варіант, можуть бути заміщеними одним чи більше, звичайно одним-трьома, замісниками, наприклад, нижчим алкілом, циклоалкілом, галогеналкілом, наприклад, СЕз-, і - галогеном, гідроксилом, алкоксилом, арилом, гетероарилом та Неї.
Термін "алкілен" стосується алкілу, що має замісник. Наприклад, термін "С 4 залкіленциклоалкіл" стосується алкілу, що містить один-три атоми карбону та заміщений циклоалкілом. Прикладом С. залкіленарилу" є бензил. «
Термін "галогеналкіл" означає алкіл, заміщений одним чи більше галогеновими замісниками, флуором, хлором, бромом, йодом, або їх комбінаціями. Подібно, "галогенциклоалкіл" та "галогенарил". означають - с циклоалкіл або арил, що має один чи більше галогенових замісників. ч» Термін "арил, поодинці або у комбінації, означає моноциклічну або поліциклічну ароматичну групу, " переважно моноциклічну або дициклічну ароматичну групу, наприклад, феніл або нафтил, що можуть бути незаміщеними або заміщеними, наприклад, одним чи більше, а зокрема, одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, алкілу, фенілу, заміщеного фенілу, гідроксилу, гідрокисіалкілу, алкоксилу, арилоксилу, - алкоксіалкілу, галогеналкілу, нітрогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, ациламіногрупи, алкілтіогрупи, о алкілсульфінілу та алкілсульфонілу. Приклади арилів включають феніл, нафтил, дифеніл, тетрагідронафтил, інданіл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-флуорфеніл, 2-метилфеніл, 4-метоксифеніл, іс), 4-трифлуорметилфеніл, 4-нітрофеніл та подібне. б 20 Термін "гетероарил" означає моноциклічну або дициклічну кільцеву систему, що містить одне чи два ароматичних кільця та щонайменше один атом нітрогену, оксигену або сульфуру у ароматичному кільці і може їз» бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним чи більше, а зокрема, одним-трьома замісниками, типу галоген, алкіл, гідроксил, гідроксіалкіл, алкоксил, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арил, галогенарил, нітрогрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, ациламіногрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфініл та алкілсульфоніл. 22 Приклади гетероарилів включають тієніл, фурил, піридил, оксазоліл, 1,2,4-оксдіазол-З-іл, хіноліл, ізохіноліл,
Ге! індоліл, триазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіазоліл, та тіадіазоліл. де Терміни "гетероцикл" та "Неї" означають 4-, 5-, або б--ленне неароматичне кільце, що має один чи більше, звичайно один-три гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та сульфуру у кільці, та, як варіант, заміщене 60 алкілом, галогеном, арилом, алкоксилом, С. залкіленНеї, С. залкіленаміногрупою, С. залкіленалкіламіногрупою та галогенарилом. Необмежуючі приклади включають тетрагідрофуран, тетрагідропіран, піперидин, піперазин, сульфолан, морфолін, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, триметиленоксид та подібне.
Термін "галоген" включає флуор, хлор, бром, та йод.
Терміни "алкоксил" та "арилоксил" означають -ОК, де К - алкіл або арил, відповідно. 65 Термін "алкоксіалкіл" означає алкоксил, приєднаний до алкілу.
Термін "пропаргіл" означає К-С-С-СНо-, де КК - гідроген, нижчий алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл,
заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил.
Термін "аліл" означає К-СНАСНСН»-, де К - гідроген, нижчий алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил.
Термін "гідроксил" означає -ОН.
Термін "гідроксіалкіл" означає гідроксил, приєднаний до алкілу.
Термін "аміногрупа" означає -МН».
Термін "алкіламіногрупа" означає -МК»о, де щонайменше один К - алкіл, а другий К - алкіл або гідроген.
Термін "ациламіногрупа" означає КС(-О)МН, де К - алкіл або арил. 70 Термін "нітрогрупа" означає -МО».
Термін "алкілтіогрупа" означає -5К, де К - алкіл.
Термін "алкілсульфініл" означає К-5(О)», де К - алкіл.
Термін "алкілсульфоніл" означає К-5(О)», де К - алкіл.
У кращому втіленні КЕ? - метил, КЕ" - метил або бензил. К2? - метил або дифлуорметил, КЕ" вибрано з групи, 75 що складається з гідрогену, метилу, трифлуорметилу, циклопропілу, бензилу та фенілу, а К вибрано з групи, що складається з гідрогену, ацетилу та бензоїлу. Переважно, В вибрано з групи, що складається з:
Сх у й "(сна)2снен, с | І -
СО- | сч ' . (8)
Й Г-сьх 4 с, ч -- ; - і
СО Ф їй
Е С ї- и снасно- - с С и є и? й . -І (95) се) б 50 с»
Ф) іме) 60 б5
СГ що
М
0- т в - о сН,-Сессн,» І
СН ї н-сессн-
СО- сегссно- «осли (СН21 47
С дит
В ;
КО т Зоо
І ! :
Й о й У
Ся сч 5. в) р СХ щу сна. й «
І (Се) он й (о) о Й й Я(СНІїа- Гео) | со і ча л сЕССна- сну зе 2 - с СЕ" . . "» . о-(сНз)з- що не (сніда- (95) (Се) (є) 20 (сНо)«- о. «оо ї чеНоіз- ко бо б5
С
І І сну-с-сн ні | СЕЗ Те (снзіз-
СН СН СНз -
І н- сну: (Сну (сн) с(бнь я (сна збксна) з ен-СНеоно- м су | | . Ї
Щ з С ще се шо в) до» сНусСн»; СНа- своя 2 ч в) (Се) о- (сно) ах Ф
С-я ' м- оре Ж « т (СнзІз м 40 . - с й Й » СХ Ів й--9 т А . сно- (95) св
І сі (се)
ФУ
"Фо /є пе ст. іФ) рента» г ко сн-- бо м ой : сна 65 Переважно й" вибрано з групи, що складається з:
і он о снзос- й | ЇЇ фл е І . 9 носи. Ї
І Ос о - ві 7 о о 70 о - но (сноі з ойснсно- о с о м-ї. о -
ТУ. ся. ї | О-
Су зосньЬС- І . офен-
Мет о фй-н сно. оно -к дО с й . о о о о сеооїсн зСНз- що Ї нс. су оо т | со
Її - Ге; о (о) сут ду ХМ Гео) і в.
Ї оснас- Дт « (я (сН3)2 -7 не) с - ве в. М- (Скоїа-і СНУ, ; » вч й і на це . о - нанс(сн») У. і о о Ге) о
Мена. пи (Се) С (сно 2с- С о 50 ї «г» (Ф) ко 60 65
СД : спю-Ї- (снуззм(сНг) їв С -К. - -7
Ії о 2 сна. м
М: -б- сну І 5 о ної сна. в) : . Її о о сНооснне ЇЇ ЇЇ
С Носсісну)асніс- ня. | ЇЇ Я ї кОССНос(сНз) с се
І я (о)
Й ноМснаснос- «І
І. ШК нн нос |се) . Ге)
І; го (зе) св . : вині. м.
С он С оде
Ї З сп о її носнабно- З з у -і с о. ЗИ їй . и? Й ке сеї. - С о. и Овес о спьені-
І«е) ! Одес Ї . сизсно-
ФУ о й
ГТ» со 5
Що С всОсісн 3)5се і й ко бо б5
Ї во нос(снз) ня | сн знай. ї оо ях н- (С мес 70 оо .
Її й сну. -ї о ке; о
ДП й Ї
Те Й снзісно) шій я
С (сто)зсн ' нн, зкзсНз 2 о. о и її ї с сонні. снео- (о) я» СУХІ СО в і ії і зо : Г- Й сооней. (се)
Фо С (сно! сн б»
Го) ; : М.
Й о з. а сиз(сно) чо. снУ(сн;) зав. мно Одес « -
Й с І з» 5 о свт: и спекла. С Ї,
ОН О- Й бло | Зк з "а (95) І (Се) й о
Ме, най сноо(сн з» шо ні 212
Су Фі ко бо б5 о в) сну сна. сну(снз) "ві.
Одес г): СИ 5 ій о. ї ор . косне- то Фі і. ши з Сн о й сі евиосмнене- май
Ї сви си о Ге 9 Ге)
ПВ | Ї ІІ пввосинане еБЧОСМНненос-
СНоОсна І о се й восьені ге)
Й х МНСОєВи.
ОС о «І
ЇЇ сн Ї 3 носнаено- Раш ісе) мнусі- Сн3 Кв. Ге») ж
Ге) о - ; ч- весно . Асоснас-
Її ї
Ї Й скоосннсно,с- - с нЗснасС- С . а й о снз5ОзМНенося етзвогнстоЇ- Я -і ! (95) і Ї со ІЙ . спосте. (снз)зМнСноСе і з (е)) «г» ; сто нанфн-Й- ко бо б5 о сн. . зо снснзсні- Ії се | снах евен, сї. 3 Мк ст й - с-осн, Ма .
ЩІ шо 70 о
ЇЇ І о снз(сназ)ЗсНС - І Ї
ІЙ снзкенглоів Ен . 4. сосне Мн
ЇЇ
І о . ке; і. ств .
МНа МНС,
Ї
- о о о шо снзокнсні- Ї (о)
АсОСІСНІ) 20 сво . о о -
Зо нос(СНЗ) ке дсосні- (Се) а Ф . 1: сно М о г ! м. о. оде : -К (сн3з)2снеВ де. «
І о ші с 2» " он сезсноСНСНо- Я
Ї | вва (сні) зСНСНУСНо- ст 9 Ії -1 . о де Ас - СНУС(-О), а трет-Ви - С(СН»)»з. о У найкращому втіленні Б' вибрано з групи, що складається з циклопентилу, бензилу, тетрагідрофурилу, о інданілу, норборнілу, фенетилу, фенілбутилу, метиленциклопропілу, метилентетрагідрофурилу, етилентієнілу, С. далкіленциклопентилу, метиленінданілу, С. далкіленфенілу, фенілпропаргілу, фенілалілу, б» 3-(4-хлорфеніл)-(1,2,4-оксдіазол-5-іл)метилу, С. далкіленфеноксилу, С. лалкілендифенілу,
Т» Сі далкіленциклогексилу, піранілу, шунтованого метиленом алкілу, тетрагідронафтилу, декагідронафтилу та
С. далкілу, де В, як варіант, заміщено одним чи більше фенілом, гідроксилом, метоксилом, метилом, етилом, трифлуорметилом, флуором, феноксилом, трет-бутилом, метоксилом, циклопропілом та галогенфенілом; ВК? ов вибрано з групи, що складається з метилу та дифлуорметилу; КЗ вибрано з групи, що складається з СО2СН», о Ф(-О)СНоОонН, Фб(ОсСнН(СнНЬУ-ОнН, сС(1-О)С(СНІЬОН, Об(1О)0Сб(-О)МНо., Фб(1О)Фб(ООН, 0 сС(-О)СНаМН», ск-осн(неНноон, С(-:ОСН(ОНСНоСНоСН», іме) 60 б5 сСіхо) дисизон сізоусненУСьНе
МН» | ін | 0. - С(-0)СсНСН УСеНе с (г0о)сн-оН й о 70 : с(-б1сНС не г сіго) дон: в - гідроген; Во - метил; 5 - гідроген; а ва 2? незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену та т нижчого алкілу, або утворюють 5-6-ч-ленне кільце.
Представлений винахід включає усі можливі стереоїзомери та геометричні ізомери сполук структурної формули (ІЇ) і включає не тільки рацемічні сполуки, але також оптично активні ізомери. Коли сполука структурної формули (ІІ) потрібна як одиничний енантіомер, и можна отримати розділенням кінцевого продукту або стереоспецифічним синтезом з ізомерно чистого вихідного матеріалу або використанням хірального допоміжного реагенту, |наприклад, дивися 7. Ма еї аїЇ., Тетрапедгоп: Азуттеїгу, 8(6), рр.883-888 (1997).
Розділення кінцевого продукту, інтермедіату або вихідного матеріалу можна досягти будь-яким придатним способом, відомим в рівні техніки. Крім того, у ситуаціях, де можливі таутомери сполук структурної формули (І), представлений винахід включає усі таутомерні форми сполук. Як продемонстровано далі, специфічні стереоїзомери виявляють надзвичайну здатність інгібувати ФДЕ4 без виявлення шкідливої побічної дії . с стосовно ЦНС, звичайно пов'язаної з інгібіторами ФДЕ4. (о)
Зокрема, загально прийнято, що біологічні системи можуть виявляти дуже чутливі до абсолютної стереохімічної природи сполук активності, |дивися, Е.). Агіепв, Меадісіпаї Кезеагспй Кеміемув, 6: 451-466 (1986); Е.). Агіепв, Меадісіпаї Кезеагсп Кеміємув, 7: 367-387 (1987); КМУ. Ромег, НапароокК ої е(егеоізотегв: - 20 Тпегарецііїс ЮОгидзв, СКС Ргевзв, ейійей ру Юопай Р. тій, рр.35-63 (1989); та 5.С. Б(іпвоп, Спетіса! апа.
Епадіпеегіпд Мемув, 75: 38-70(1997) 4. (Се)
Наприклад, роліпрам є стереоспецифічним інгібітором ФДЕ4, що містить один хіральний центр, (-)-енантіомер ФУ роліпраму має вищу фармакологічну потужність, ніж (ї)-енантіомер, що може бути обумовлено його потенційною антидепресивною дією. Зспції2 еї аїЇ., Машпуп-Зсптієедерегуз Агсп РІагтасої, 333: 23-30 (1986). До того ж «о метаболізм роліпраму виявляється стереоспецифічним порівняно з (ї)-енантіомером, який виявляє більшу | ! | в ; і - швидкість очистки, ніж (-)-енантіомер. Кгайзе еї аїЇ., Хепобіоїїса, 18: 561-571 (1988). В кінцевому рахунку, сучасні спостереження показали, що (-)-енантіомер роліпраму (К-роліпрам) має приблизно у 10 разів більшу блювотну дію, ніж (ї)-енантіомер (5-роліпрам). А. Кобіспаца еї а!., Меигоопагтасоіоду, 38: 289-297 (1999). Це спостереження нелегко примирити з відмінностями у тесті схильності тварин стосовно ізомерів роліпраму та « 20 здатності роліпраму інгібувати фермент ФДЕ4. Сполуки представленого винаходу можуть мати три чи більше -в хіральних центри. Як показано нижче, сполуки зі специфічною стереохімічною орієнтацією виявляють подібну с активність інгібітору ФДЕ4 та фармакологічну активність, але змінену токсичність стосовно ЦНС та блювотний :з» потенціал.
Відповідно, кращі сполуки представленого винаходу мають структурну формулу (І): - 35 Й (1) с нк,
ОО ес си
Хе Гн І (Се) да? 9» дв б 50 й (н) «з» Сполуки структурної формули (ІІ) є потужними та селективними інгібіторами ФДЕА4 і не виявляють шкідливої дії стосовно ЦНС, а блювотний потенціал продемонстровано стереоізомерами сполуки структурної формули (1).
Сполуки структурної формули (Ії), які містять кислотні групи, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з придатними катіонами. Придатні фармацевтично прийнятні катіони включають катіони лужних металів (наприклад, натрію або калію) та лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію). Фармацевтично о прийнятні солі сполук структурної формули (Ії), як містять основний центр, можуть утворювати ко кислотно-адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Приклади включають гідрохлорид, гідробромід, сульфат або гідросульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, бо лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат, та п-толуолсульфонат. У світлі вищенаведеного будь-які посилання на сполуки представленого винаходу, що представлені тут, включають сполуки структурної формули (Ії), а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
Сполуки представленого винаходу можна вживати терапевтично як чисті сполуки, але краще вживати сполуки структурної формули (І) як фармацевтичні препарати або композиції. Відповідно, згідно з 65 представленим винаходом запропоновано крім того фармацевтичні композиції що включають сполуку структурної формули (ІІ), разом з одним чи більше фармацевтично прийнятними носіями та, як варіант, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами. Носії є "прийнятними" з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами композиції та нешкідливості для їх реципієнта.
Зокрема, селективний інгібітор ФДЕ4 представленого винаходу є корисним поодинці або у комбінації з іншим антизапальним терапевтичним засобом, наприклад, терапевтичним засобом стосовно ФНПА, як-то ЕМВКЕЇ! Є або КЕМІСАОЕЄ, які мають корисність при лікуванні ревматоїдного артриту. Більш того, терапевтична корисність антагонізму стосовно ІЛ-1 також показана на тваринних моделях ревматоїдного артриту. Отже, можна думати, що антагонізм стосовно ІЛ-1 у комбінації з інгібуванням ФДЕЯ4, яке послаблює ФНПА, міг би бути ефективним.
Представлені інгібітори ФДЕА4 є корисними при лікуванні різних алергічних, автоїмунних та запальних хвороб. 70 Термін "лікування" включає превентивне, послаблювальне, припиняльне, або реверсивне стосовно прогресування суворості лікованого стану або симптомів. Як такий, термін "лікування" включає медичне терапевтичне та/або профілактичне вживання, за прийнятністю.
Зокрема, запалення є локалізованою, захисною реакцією, викликаною пораненням або руйнуванням тканин, яка слугує для знищення, послаблення або відокремлення (тобто, секвестрування) шкідливого агенту та 7/5 пошкодженої тканини. Термін "запальна хвороба", використаний тут, означає будь-яку хворобу, при якій надлишкова або нерегульована запальна реакція призводить до надлишкових запальних симптомів, пошкодження тканин хазяїна, або втрату тканинної функції. Крім того, термін "автоїмунна хвороба", використаний тут, означає будь-яку групу розладів, при яких поранення тканин пов'язані з гуморальними або опосередкованими клітинам реакціями на власні складові тіла. Термін "алергічна хвороба", використаний тут, 2о означає будь-які симптоми, пошкодження тканин або втрату тканинної функції внаслідок алергії. Термін "артритна хвороба", використаний тут, означає будь-яку з великої родини хвороб, що характеризуються запальними ураженнями суглобів різноманітної етіології. Термін "дерматит", використаний тут, означає будь-яку з великої родини хвороб шкіри, що характеризуються запаленням шкіри різноманітної етіології. Термін "відторгнення трансплантату", використаний тут, означає будь-яку імунну реакцію, спрямовану проти сч об пересадженої тканини (включаючи орган та клітини (наприклад, кістковий мозок)), що характеризуються втратою функції пересадженої та оточуючих тканин, болем, пухлинами, лейкоцитозом та тромбоцитопенією. і)
Згідно з представленим винаходом запропоновано також спосіб модулювання рівнів ЦАМФ у ссавця, а також спосіб лікування хвороб, що характеризуються підвищеними рівнями цитокінів.
Термін "цитокін", використаний тут, означає будь-який секретований поліпептид, що впливає на функції «г
Зо інших клітин та модулює взаємодії між клітинами у імунній або запальній реакції. Цитокіни включають, але без обмеження, монокіни, лімфокіни та хемокіни незалежно від того, які клітини продукують їх. Наприклад, монокін со звичайно розглядають як продукований та секретований моноцитом, однак, багато інших клітин продукують б монокіни, як-то природні клітини-кілери, фібробласти, базофіли, нейтрофіли, ендотеліальні клітини, астроцити мозку, стромальні клітини кісткового мозку, епідермальні кератиноцити та В-лімфоцити. Лімфокіни звичайно ме) зв розглядають як продуковані клітинами лімфоцитів. Приклади цитокінів включають, але без обмеження, ї- інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-б6 (ІЛ-6), фактор некрозу пухлин альфа (ФНПА), та фактор некрозу пухлин бета (ФНПВ).
Згідно з представленим винаходом запропоновано крім того спосіб зменшення рівнів ФНП у ссавця, який включає застосування ефективної кількості сполуки структурної формули (ІІ) до ссавця. Термін "зменшення « рівнів ФНП", використаний тут, означає: з с а) зменшення надлишкових рівнів ФНП іп мімо у ссавця до нормальних рівнів або нижче нормальних рівнів інгібуванням вивільнення іп мімо ФНП усіма клітинами, включаючи, але без обмеження, моноцити або макрофаги; ;» або
Б) індукування регулювання зі зниженням, на рівні трансляції або транскрипції надлишкових рівнів ФНП іп
Уїмо у ссавця до нормальних рівнів або нижче нормальних рівнів; або -І с) індукування регулювання зі зниженням, інгібуванням безпосереднього синтезу ФНП як посттрансляційного результату. о Більш того, сполуки представленого винаходу корисні при пригніченні активації запальних клітин. Термін
Ге) "активація запальних клітин", використаний тут, означає індукування стимулами (включаючи, але без обмеження, 5ор Читокіни, антигени або автоантитіла) проліферативної клітинної реакції, продукування розчинних посередників ме) (включаючи, але без обмеження, цитокіни, оксигенові радикали, ферменти, простаноїди, або вазоактивні аміни), ї» або експресію поверхнею клітин нових членів посередників або збільшеного їх числа (включаючи, але без обмеження, головні гістосумісні антигени або молекули адгезії клітин) у запальних клітинах (включаючи, але без обмеження, моноцити, макрофаги, Т-лімфоцити, В-лімфоцити, гранулоцити, поліморфонуклеарні лейкоцити, дво тучні клітини, базофіли, еозинофіли, дендритні клітини, та ендотеліальні клітини). Фахівцям зрозуміло, що активація одного або комбінації цих фенотипів у цих клітинах може призводити до початку, збереження або (Ф, загострення запального стану. ка Сполуки представленого винаходу також корисні при виклику релаксації гладеньких м'язів дихальних шляхів, бронхорозширенні та попередженні бронхозвуження. 60 Сполуки представленого винаходу тому корисні при лікуванні таких хвороб, як артритні хвороби (як-то ревматоїдний артрит), остеоартрит, артрит при подагрі, спондиліт, пов'язана з щитовидною залозою офтальмопатія, хвороба Бехчета, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, грам-позитивний сепсис, синдром токсичного шоку, астма, хронічний бронхіт, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільна гранульома, респіраторний дистрес-синдром дорослих 65 (гострий) (РДСД), хронічна запальна хвороба легенів (як-то хронічна обструктивна хвороба легенів), силікоз, саркоїдоз легенів, проникаюче поранення міокарду, мозку або надзвичайні ситуації, поранення мозку або спинного хребта внаслідок незначної травми, фіброз, включаючи цистичний фіброз, утворення келоїду, утворення шрамів тканин, атеросклероз, автоіїмунні хвороби, як-то системний червоний вовчак (СЧВ) та розлади при відторгненні трансплантату (наприклад, реакція трансплантату проти хазяїна (ТпхХ), реакція та відторгнення алотрансплантату), хронічний гломерулонефрит, запальна хвороба кишківнику, як-то хвороба Крона та виразковий коліт, проліферативні лімфоцитні хвороби, як-то лейкемії (наприклад хронічна лімфоцитна лейкемія;
ХЛЛ) |дивися Мепі? еї аї., Віоса 88, рр.2172-2182 (1996)), та запальні дерматози, як-то атопічний дерматит, псоріаз, або кропивниця.
Сполуки представленого винаходу також корисні при лікуванні ожиріння, поодинці або у комбінації з 70 інгібітором ФДЕЗ, та при лікуванні і попередженні нефропатії при діабеті типу 2 |дивися Мога еї аї|.,, Мем
Епдіапа дошгпа! ої Меадісіпе, 342, р.441 (2000)). Інгібітори ФДЕЗ відомі фахівцям. Інші приклади таких хвороб або споріднених станів включають кардіоміопатії, як--о закупорювальна серцева нестача, пірексія, кахексія, кахексія, вторинна стосовно інфекції та злоякісного новоутворення, кахексія, вторинна стосовно синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), ССК (СНІД-споріднений комплекс), церебральна малярія, остеопороз та хвороби /5 Кісткової ресорбції, і лихоманка та міальгія внаслідок інфекції. На додаток, сполуки представленого винаходу корисні при лікуванні ерекційної дисфункції, особливо імпотенції судинного походження |(ОоПпепу, «г. еї аї., патент США Моб127363), діабетичноїмлявості та розладів центральної нервової системи, як-то пригнічення та мултіінфарктна деменція. Сполуки представленого винаходу також мають корисність поза тим, що звичайно відомо як терапевтичне. Наприклад, представлені сполуки можуть функціонувати як консерванти трансплантатів органів |дивися Ріпзку еї аї., у. Сіїп. Іпмеві,, 92, рр.2994-3002,1993))|.
Селективні інгібітори ФДЕ4 також можуть бути корисними при лікуванні ерекційної дисфункції, особливо імпотенції судинного походження |Оопепу, г. еї аі.. Патент США Моб127363), діабетичноїмлявості ІКіапеу Іпї., 37. р.362. (1990); Кіапеу пі, 35, р.494, (1989)), та розладів центральної нервової системи, як-то мултіінфарктна деменція (|МіспоЇїзгоп, Рзуспорпагтасоіоду, 101, р.147 (1990)), депресія (Есктап еї аї., Си. сч сов Тег. Кев., 43, р.291 (1988)), тривожність та стресові реакції |Мешгорпаптасоіюду, З8, р.1831 (1991)), церебральна ішемія (Еиг. У. РІагтасої!., 272, р.107 (1995)), пізня дискінезія |У. Сіїп. Ріаптасої!., 16, р.304 і) (1976)), хвороба Паркінсона дивися Меийгоіоду, 25, р.722 (1975); СіІп. Ехр. РНагтасої, РНузіої!., 26, р.421 (1999)), та предменструальний синдром. З огляду на депресію ФДЕ4-селективні інгібітори виявляють ефективність на різних тваринних моделях депресії як-то "поведінкова безвихідність" або тести Порсолта (Єиг. «г зо У. РВАаптасої., 47, р.379 (1978); Еиг. у. РВНагтасої.,, 57. р.431 (1979); Апіідергеззагіїв; пешигоспетісаї|, репаміога! апа сіїпісаї ргозресіїмез (Антидепресанти; нейрохімічні, поведінкові та клінічні очікування), ісе)
Еппа, МаїїсК, та Кіспеівоп, ейв., Камеп Ргез5, р.121 (1981)), та "тест звисаючого хвоста" Ге!
ІРзуспорпагтасоїоду, 85. р.367 (1985)Ї. Результати останніх досліджень показали, що хронічне лікування іп мімо багатьма з антидепресантів збільшує похідну від мозку експресію ФДЕ4 |). Мецйгозсіепсе, 19, р.610 ме) (1999)). Тому селективний інгібітор ФДЕ4 можна використовувати поодинці чи у сполученні з другим ча терапевтичним засобом при лікування чотирма головними класами антидепресантів: електроконвульсивні процедури, інгібітори моноаміноксидази, та селективні інгібітори ресорбції серотоніну чи норепінефрину.
Селективні інгібітори ФДЕ4 також можуть бути . корисними при модулюванні бронхорозширювальної активності прямою дією на клітини бронхіальних гладеньких м'язів для лікування астми. «
Селективні інгібітори ФДЕ4 представленого винаходу також можна використовувати при лікуванні пт) с безплідності у самиць та самців. Представлені інгібітори ФДЕ4 підвищують рівні ЦАМФ у гранульозних клітинах, а тим посилюють гонадотропінову індукцію овуляційного та ооцитного визрівання (|Тзаїтігі еї аіІ., ЮОем. Віо)/., ;» 178, рр.393-402 (1996). До того ж представлені інгібітори ФДЕ4 можна використовувати при лікуванні безплідного спарювання, що має ненормальні параметри сперми посиленням рухомості сперми без виклику акросомної реакції |дивися Ровсп еї а!., Нит. Кергоад., 13, рр.1248-1254 (1998). -І Сполуки та фармацевтичні композиції, придатні для використання згідно з представленим винаходом включають ті, де активний інгредієнт застосовують до ссавця у ефективній кількості для досягнення мети його о призначення. Точніше, "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, ефективну при попередженні
Ге) розвитку існуючих симптомів лікованого суб'єкту або їх полегшення. Визначення ефективної кількості добре .
Відоме фахівцям, особливо у світлі запропонованого тут детального розкриття.
Ме, Термін "ссавець", використаний тут, включає самців та самиць і охоплює людину, домашніх тварин ї» (наприклад, котів, собак), худобу (наприклад, велику рогату худобу, коней, свиней), та диких тварин (наприклад, приматів, великих кішок, зоологічних видів).
Термін "терапевтично ефективна доза" стосується такої кількості сполуки, що забезпечує потрібну дію. в Токсичність та терапевтичну ефективність таких сполук можна визначити стандартними фармацевтичними процедурами у культурах клітин або експериментальних тваринах, наприклад, для визначення ЛдД 5о (летальна (Ф, доза для 5095 популяції) ЕД 5о (доза, терапевтично ефективна для 5095 популяції). Співвідношення доз між ка токсичною та терапевтичною діями є терапевтичним індексом, який виражено як співвідношення між ЛД во та
ЕДрьо. Сполуки, які виявляють високі терапевтичні індекси, є кращими. Отримані з таких даних результати можна бо Використовувати для визначення межі доз для використання людиною. Дозування таких сполук переважно знаходиться в межах перехідних концентрацій, що включають ЕД»»5о, з малою токсичністю чи її відсутністю.
Дозування може варіювати в цих межах залежно від дозування, застосовуваної форми та використовуваного шляху вживання.
Точна композиція, шлях вживання та дозування може вибрати конкретний лікар з точки зору стану пацієнта. 65 Величина дози та інтервал можна підбирати індивідуально для забезпечення рівнів активної групи у плазмі, які достатні для підтримування терапевтичної дії.
Як розуміють фахівці, посилання на лікування поширюється на профілактику, а також лікування вже наявного захворювання або симптомів. Зрозуміло також, що кількість сполуки винаходу, що потрібна для використання при лікуванні, змінюється залежно від природи лікованого стану, віку та стану пацієнта, а в кінцевому рахунку визначається присутнім лікарем чи ветеринаром. Звичайно, однак, застосовувані дози для лікування дорослої людини звичайно знаходяться в межах приблизно 0,001-100Омг/кг на добу. Потрібну дозу можна зручно вживати як одиничну дозу або як багатократні дози, вживані з прийнятними інтервалами, наприклад як дві, три, чотири або більше субдози на добу. На практиці лікар визначає фактичний режим дозування, який є найпридатнішим для індивідуального пацієнта, а дозування варіює залежно від віку, маси, та чутливості певного пацієнта. 7/0 Вищезазначене дозування стосується пересічних ситуацій, але можуть бути окремі випадки, у яких вищі або нижчі дози є кращими, і вони знаходяться в рамках представленого винаходу.
Композиції представленого винаходу можна вживати стандартними способами для лікування позначених хвороб, як-то перорально, парентерально, крізьслизово (наприклад, сублінгвально або букально), місцево, трансдермально, ректально, інгаляціями (наприклад, назальними або глибинними легеневими інгаляціями). 7/5 Парентеральне застосування включає, але без обмеження, внутрішньовенне, інтраартеріальне, інтраперитональне, підшкірне внутрішньом'язове, внутрішньооболонкове та внутрішньосуглобове.
Парентеральне застосування також можна здійснити, використовуючи техніку високого тиску, типу
РОМОЕРЕСТ мм,
Для букального вживання композиція може бути у формі таблеток або пастилок, створених звичайними способами. Наприклад, таблетки та капсули для перорального вживання можуть містити звичайні ексципієнти, як-то зв'язувальні засоби (наприклад, сироп, камедь акації, желатин, сорбіт, трагакант, клей з крохмалю або полівінілпіролідон), наповнювачі (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбіт), змащувальні засоби (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, поліетиленгліколь або діоксид силіцію), дезинтегранти (наприклад, картопляний крохмаль або с натрій-гліколят крохмалю), або змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покритими способами, добре відомим в рівні техніки. і)
Альтернативно, сполуки представленого винаходу можуть бути у складі пероральних рідких препаратів як-то водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи, або еліксири, наприклад. Більш того, композиції, що містять ці сполуки можуть бути представленими як сухий продукт для відтворення водним або іншим придатним «І
Зо носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, як-то суспендувальні засоби, як-то сироп сорбіту, метилцелюлоза, сироп глюкози/цукру, желатин, гідроксіетилцелюлоза, ее, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію, та гідрогеновані харчові жири; дб) емульгатори, як-то лецитин, моноолеат сорбіту або камедь акації; неводні носії (які можуть включати харчові олії), як-то мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, масляні естери, пропіленгліколь, та етиловий спирт; і, і консерванти, як-то метил- або пропіл-п-гідроксибензоат та сорбінова кислота. че
Такі препарати також можна створювати як супозиторії, наприклад, що містять звичайні основи супозиторію, як-то какао масло або інші гліцериди. Композиції для інгаляцій звичайно можна забезпечувати у формі розчину, суспензії, або емульсії, що можна вживати як сухий порошок або у формі аерозолю, використовуючи звичайний пропелент, як-то дихлордифлуорметан або трихлорфлуорметан. Звичайні місцеві та трансдермальні композиції « 70 Містять звичайні водні або неводні носії, як-то очні краплі, креми, мазі, лосьйони, та пасти, або мають форму шщ с медичного пластиру, пов'язки або мембрани. й Крім того, композиції представленого винаходу можна створювати для парентерального вживання ін'єкціями «» або постійним вливанням. Композиції для ін'єкцій можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій у масляному або водному носії і можуть містити формувальні засоби, як-то суспендувальні засоби, стабілізатори, таабо диспергувальні засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може мати форму порошку для відтворення -і придатним, носієм (наприклад, стерильна, вільна від пірогену вода) перед використанням.
Композицію згідно з представленим винаходом також можна створювати як депо-препарат. Такі композиції о тривалої дії можна вживати імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або
Те) внутрішньом'язовими ін'єкціями. Відповідно, сполуки винаходу можна формувати з придатними полімерними або 5о гідрофобними матеріалами (наприклад, емульсією у прийнятному маслі), іонообмінними смолами, або як
Фо помірно розчинні похідні (наприклад, помірно розчинна сіль).
Та» Для використання у ветеринарії сполуку формули (ІІ) або її нетоксичні солі вживають як придатно прийнятну композицію згідно з нормальною ветеринарною практикою. Ветеринар може легко визначити режим дозування та шлях вживання, що є найприйнятнішими для певної тварини.
Отже, згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано також фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (Ії), разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Далі згідно з іФ) представленим винаходом запропоновано спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, що включає сполуку ко формули (ІІ), спосіб включає змішування сполуки формули (ІЇ) разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. во Конкретні необмежуючі приклади сполуки структурної формули (Ії) представлені нижче, їх синтез проводили згідно з процедурами, представленими нижче.
Звичайно, сполуки структурної формули (ІЇ) можна виготовляти за нижченаведеними схемами синтезу. У кожній описаній нижче схемі, як відомо в рівні техніки, можна, де необхідно, застосовувати протектувальні групи згідно з загальними принципами синтетичної хімії. Ці протектувальні групи видаляють на кінцевих етапах б5 синтезу в основних, кислотних, або гідролітичних умовах, які добре відомі фахівцям. Застосуванням прийнятних обробки та протестуванням будь-яких хімічних функціональних груп синтез сполук структурної формули (ІІ), не описаний тут конкретно, можна здійснити способами, що аналогічні описаним нижче схемам.
Якщо не сказано інше, усі вихідні матеріали отримали від комерційних постачальників та використовували без наступної очистки. Усі реакційні суміші та хроматографічні фракції аналізували тонкошаровою хроматографією на 250-мм силікагелевих пластинах, з візуалізацією УФ (ультрафіолетовим) світлом з забарвленням І» (йод). Продукти та інтермедіати очищали флеш-хроматографією, або обернено-фазовою ВЕРХ.
Сполуки загальної структурної формули (Ії) можна виготовляти, наприклад, спершу реакцією дизаміщеного бензальдегіду (1) з 2-бутаноном, далі притримуючися схеми реакцій, ілюстрованої нижче. Інші синтетичні шляхи також відомі та доступні фахівцям. Наприклад, |дивися Реідтап еї ам. Патент США Мо5665754), наданий як 7/0 посилання, для різних індивідуальних реакцій та способи синтезу, що розкриті у розділах Інтермедіати та
Приклади, представлених далі. х 1 о ше сн ЦІ тТНЕ ж бизсСнасну -ве носі (9) -5 -49с в Ге) - сно сн; а М М 1 снабіссн;,
Я й і: о. ке й о . СЕЗСОзН й в - «Ж - «Я Я т Я (23 - Нас; ( се І о о смося см 155 М и 3 год Х зиннятятн ж Ге) сизся уо " в (33 (9) чІ о мавн; ві 4 (се) чо - ЖЕ у о-сну сно Фо зи в (г. со в М
Б гена (81 , - я х 1 2 с Вищезазначена схема реакцій забезпечує сполуку (5) структурної формули (Ії), де К' та К- визначаються з» вихідним бензальдегідом, КК" - с(хо)осп|, КО - гідроген, КЕ? - метил, КЗ - гідроген, КЕ" - метил, а КО - гідроген. " Належний відбір вихідних матеріалів або проведення реакцій конверсії на сполуці забезпечують сполуки загальної структурної формули (І), що мають інші перераховані замісники К7-ВК Та В 79,
Наступне ілюструє синтез різних інтермедіатів та сполук структурної формули (І). Наступні приклади - представлені для ілюстрації, а не як обмежувальні. У наведених структурах у випадку зв'язку без замісника, с замісником є метил, наприклад: з о шо : (о) ї» г в виш ое
Ф) й ! іме) Я - Я .
Де замісник не визначено, як приєднаний до атому карбону або нітрогену, треба розуміти, що атом карбону містить прийнятне число атомів гідрогену. бо Використано також скорочення, які добре відомі фахівцям, наприклад, "Ме" для метилу, "ОМве" для мезилату, "Ри" для фенілу, "СН СІ" для метиленхлориду, "Ман" для гідроксиду натрію, "ЕЮАс" для етилацетату, "МНАОН" для гідроксиду амонію, "МеонН" для метанолу, "ПОН" для гідроксиду літію, "ССО 3" для карбонату цезію, "Но" для газуватого водню, "ТФОК" для трифлуороцтової кислоти, "ОАс" для ацетату, "Ас" для ацетилу, "трет-Ви" для третинного бутилу, "нас." для насиченого, "ммоль" для мілімоля, "екв" дляекв.іваленту, "М" для бо молярності, та "Н" для нормальності.
Запнївний синтезідпя циклопантильних СВІЙ! . ? й ді; 5-43 й, мех зн че бьаисеененисоЕє он, но, Я ву шоу ни Вк ШОЛОКАНЕ 0 чі. і г й цннтмортто що зсостснісь а м жі ше ДМ б'бдвнмняь, еїдвки Кдвомер: ЯМ, Осдекиними машнко «й, роки НЯ нд тиви і й є яки В ! я Ве З Ян "Загальний синтоз ди інданяннесерій о «в с: ча о «
ГУ бе ря я г» Шу 4-8 гу ше А о інежо в Же сен дай БІ 7. ви о с: ИН Інямо й
Лем ДО зад: | й , І ч то ме я І 7 й й. ни й: й 4 й " р! й і с й ще (- с на. Ще - Ух і о ши о нія Б Що
Фу 0 т»
Ф) іме) бо б5
Дата СКУ о ВВініхмй ЗАМІвник ані В я жа об либ
Я вно; у тя; а. і? Ки МЕ, Ки
Мо Ії З М шия Яелк-ва жим. во
Мене ен
Е
Сполука й ОО в. х феквзвакит я Кв зе. Бі; се за опелувим І яв (8) «і тррее « та ; «со
Інтермедіат 1 б»
З-циклопропілметокси-4-метоксибензальдегід
Розчин З-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (400г, 2,53моль) та бромметилциклопропану (426г, 32моль)у їл. «У диметилформаміду (ДМФ) перемішували з карбонатом калію (К».СОз) (483г, З,5моль) при 5592 протягом 3,5 м годин. Далі додавали 1л води, суміш охолоджували на льоді та відфільтровували інтермедіат 1 як білу тверду речовину, (5З5г, 9996). т/2 207 (МН).
С доля « -х » ші с Інтермедіат 2 ; з» 3-(індан-2-ілокси)-4-метоксибензальдегід
Спосіб Міцунобу
Розчин 3З-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (15,2г, 100ммоль, Текв.), 2-інданолу (12,1г, 9Оммоль, 0,9екв.), 79 та трифенілфосфіну (26,2г, 1ООммоль, Лекв.) у сухому ТГФ (З0О0мл) обробляли краплями діізопропілазодикарбоксилатом (ДІАК) (19,бмл, 100ммоль, Текв.). Реакційну суміш перемішували при кипінні під (95) зворотним холодильником протягом 16 годин, далі охолоджували та розбавляли діетиловим етером (500мл). с Розчин промивали водою (2х 150мл), 1М Маон (4х 125мл), та насиченим хлоридом натрію (Масі) (2х 1О0Омл), сушили сульфатом натрію, та концентрували до сиропу, що тверднув при стоянні. Тверду речовину (о) суспендували у ЕБО (З5О0мл) та перемішували протягом ночі для забезпечення малих частинок. Тверду
ГТ» речовину збирали вакуумним фільтруванням та перекристалізовували з етанолу/води (21,4г). Етерний фільтрат концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, колонка Віоїаде КР-5ІіЇ 5см, елюювали 2590 етилацетатом у гептані), одержавши додаткові 5г інтермедіату 2. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5: 9,35 (в, 1Н), 7,49-7,44 (т, 2Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 6,97 (а, 9-8,7Ггц, 1Н), 5,29-5,22 (т, 1Н), 3,89 (з, 1Н), 3,45 (ад, У-16,7, 6,6Гц, 2Н), 3,24 (да, У-16,7, 3,6Гц, 2Н). "ЗС ЯМР (75МГц, СОСІв) 5: 190,9,
ІФ) 155,5, 147,9, 140,4, 0,0, 126,9, 126,8, 124,7, 112,1, 111,0, 78,9, 1, 39,7. ю й 60 ль шк
Інтермедіат З бо З-(трет-бутокси)-4-метоксибензальдегід
До перемішуваного розчину ізованіліну (30,4г, 200моль) у СНЬСІ» (200мл) при кімнатній температурі під шаром азоту додавали (2-аза-1-(трет-бутокси)-3-метилбут-1-еніл)/уметилетил)амін (сирий, 4Омл, приблизно 200ммоль) як алкілувальний засіб. Кожні 2 години додавали наступний молярний еквівалент алкілувального засобу, доки не додали загалом 5 еквівалентів. Реакційну суміш перемішували ще 16 годин. ТШХ у 3/7
ЕЮАс/гексані показала, що реакція завершилася приблизно на 8095. Суміш розбавляли СН 25СіІ» (500мл) та промивали ЗМ Маон (4х ЗО0Омл) для видалення непрореагувавшого ізованіліну. Органічні речовини сушили сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували у вакуумі до сирого коричневого масла, яке флеш-хроматографували у 3/1 гексані//ЕЮАс та сушили у вакуумі, одержавши чистий інтермедіат З (22,6г, 5496). 70 "Н-ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) 5: 9,84 (в, 1Н), 7,60 (4, 1Н), 7,55 (з, 1Н), 7,00 (а, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 1,39 (в, 9Н). ін - С ше
Інтермедіат 4 етиловий естер(2Е)-3-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-2-метилакрилової кислоти
Спосіб Гомера-Еммонса
До перемішуваного розчину триетил 2-фосфонопропіонату (25,бмл, 119,4ммоль) у ТГФ (120мл) при 09 під шаром азоту додавали шприцом краплями гексаметилдисиліламід літію (1М у ТГФ, 114мл, 114ммоль). Через 30 . . с дв Хвилин через канюлю додавали розчин інтермедіату З (22,6г, 108ммоль) у ТГФ (4Омл). Через 2 години при 09С
ТШХ у 4/1 гексан/ЕЮАс показала завершення реакції. Реакційну суміш частково концентрували роторним (8) випарником та розподіляли між ЕЮАс (500мл; та водою 500мл). Органічні речовини промивали насиченим Масі (50Омл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт флеш-хроматографували у 9/1 гексані/Е(ОАс, отримавши після концентрування у вакуумі. Інтермедіат 4 (34,1г, « зо 9896). "Н-ЯМР (СОСІї, 400МГЦ) 5: 7,60 (в, 1Н). 7,16 (9, 1), 7,12 (в, 1Н), 6,91 (а, їн), 3,83 (в, ЗН), 2,13 о (85, ЗН), 1,37 (в, 9Н). Ге»! 7 о ше Ше і - с Інтермедіат 5 :з» (2Е)-3-(З-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-2-метилакрилова кислота
Спосіб гідролізу гідроксидом літію
До перемішуваного розчину інтермедіату 4 (34,1г, 11бммоль) у діоксані (11бмл) при кімнатній температурі - під шаром азоту додавали розчин моногідрату ІОН (5,87г, 14Оммоль) у вод (11бмл). Реакційну суміш гріли при 802С протягом 2 годин, далі давали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш далі розподіляли між і ЕЮАс (400мл) та 1М фосфатною кислот (НЗзРО,)) (400О0мл). Органічні речовини виділяли, промивали водою о (400мл) та насиченим Масі (400мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, 5р отримавши інтермедіат 5 як білу тверду речовину (28,2г, 9296). б ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ) 5: 7,66 (в, 1Н), 7,20 (а, 1), 7,18 (в, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,83 (5, ЗН).2,16(з, ї» ЗН), 1,38 (в, 9Н).
Соколи сова чо (Ф; Інтермедіат 6
ГІ (Е)-4-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-3-метилбут-3-ен-2-он
Спосіб каталізованої кислотою альдольної конденсації во Розчин наявного у продажу З-бензилокси-4-метоксибензальдегід (34г, 0,14моль, Текв.) та 2-бутанону (50мл, 0О,5бмоль, 4екв.) у сухому ТГФ (50мл) охолоджували до -42С. Газуватий гідрогенхлорид попускали через добре перемішуваний розчин протягом кількох хвилин, та реакційну суміш закривали і зберігали при -42С протягом 16 годин. Суміш виливали у добре перемішуваний льодяний розчин насиченого гідрокарбонату натрію (приблизно 2л). Якщо необхідно, рН доводили до величини менше 7 насиченим МанНнсСоО» та суміш екстрагували ЕЮАс (Зх 65 ЗООмл). Шар ЕЮАс промивали МансСо» (2х 200мл), водою (2х 200мл) та насиченим Масі (2х 200мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували до сиропу. Сиру суміш очищали флеш-хроматографією (силікагель,
колонка Віоїаде КР-5ІЇ, 7,5х Збсм, елюювали 2595 ЕЮАс у гептані), одержавши інтермедіат 6 (29,1г, 70905). "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) 5: 7,46-7,27 (т, 6Н), 7,06-6,91 (т, ЗМ), 3,93 (з, ЗМ), 2,41 (в, ЗН), 1,92 (49, 9-1,1Гц, ЗН). -. в. ру» 2 то
Інтермедіат 7 (Е)-4-ІЗ-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3З-метил-бут-3-ен-2-он 76 Виготовлено з інтермедіату 2 способом каталізованої кислотою альдольної конденсації інтермедіату 6.
МО-ЕР (мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 323,4 (т'1). о еру за й
Інтермедіат 8 (Е)-4-(3-бром-4-метоксифеніл)-3-метилбут-3-ен-2-он
Виготовлено з З3-бром-4-метоксибензапьдегіду способом каталізованої кислотою альдольної конденсації інтермедіату 6. "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя) 5: 7,66 (а, У2,0ГФф, 1Н), 7,36-7,41 (т, 2Н), 6,94 (а, 9У-8,6ГуЦ, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 2,45 (в, ЗН). 2,06 (а, 9-1,1Гц, ЗН). ці о усна с 29 Інтермедіат 9 Ге) (Е)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-бут-3-ен-2-он
Виготовлено з інтермедіату 1 способом каталізованої кислотою альдольної конденсації інтермедіату 6. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5: 7,45 (рг 8, 1Н), 7.05-6,99 (т, 2Н), 6,90 (а, 9-8,26Ггц, 1Н), 4,81-4,75, т, 1Н, 3,69, - зо З, ЗН), 2,46 (8. ЗН), 2,09 (а, 9-1,1Гц, ЗН), 1,98-1,79 (т, 6Н), 1,56-1,50 (т,2Н). о й ла й ще -ї
Я ї-
Інтермедіат 10
Етил (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноат
Виготовлено з наявного у продажу З-циклопентил-окси-4-метоксибензальдегіду способом Гомера-Еммонса « для інтермедіату 4, одержавши коричневу рідину (58,4г, 10090). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,64 (в, 1Н). 7,01-6,96 (р, 2М), 6,87 (т, 1Н). 4,77 (т, 1Н), 4,26 (а, 2Н), 3,87 - с (85, ЗН), 2,14 (в, ЗН), 1,81-1,96 (с, 6Н), 1,59-1,63 (с, 2Н), 1,34 (Її ЗН). МО-ЕР (Мас-спектроскопія з ч» електророзпиленням, позитивна): Да/е 305,3 (т 1). п шк о маше о Інтермедіат11 (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-енова кислота (2) Інтермедіат 10 (68,4г, 225ммоль) гідролізували способом гідролізу з використанням ГІОН інтермедіату 5,
Т» отримавши інтермедіат 11 як оранжеву тверду речовину (55г, 88905). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,76 (в, 1Н), 7,06-7,00 (р, 2М), 6,89 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 3,88 (в, ЗН), 2,17 (85, ЗН), 1,97-1,83 (с, 6Н), 1,64-1,61 (с, 23). МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна):
Да/е 275,3 (М-1).
Ф) Ї
С З те бо чо шо
Інтермедіат 12 (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїлхлорид
Спосіб з використанням хлорангідриду 65 До охолодженої (0) перемішуваної кашки інтермедіату 11 (55г, 199ммоль) у безводному СНоСІі» (400мл) додавали через шприц у висушеній хлоридом кальцію атмосфері протягом 10 хвилин розчин оксалілхлориду у
СНьоСІЬ (109мл 2,0М, 218ммоль, 1,1екв.). Спостерігали інтенсивне газовиділення. Одержаний темний розчин перемішували при 09 протягом 15 хвилин, далі додавали через шприц каталітичну кількість ДМФ (0,Змл).
Одержаний розчин перемішували при 02С протягом 0,5 години до припинення газовиділення, далі давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі (17 годин). Реакційну суміш розбавляли
ЕЮАс (500мл) та обережно гасили водою (250мл). Після інтенсивного перемішування протягом 1 години, шари розділяли та органічний шар промивали водою (400мл) та розсолом (400мл), далі сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши інтермедіат 12 як коричневу тверду речовину (57,5г, 9895).
ТН ЯМР (400МГЦ, СОСІ) 85: 7,96, (8, 1Н), 7,11-7,02, 2Н), 5,92 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 3,90 (з, ЗМ), 2,22 70 (в, ЗМ). 2,01-1,82 (с, 6Н). 1,53-1,62 (с, 2Н), о перознй і; ї
Інтермедіат 13
Етилу (2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноат
Виготовлено способом Гомера-Еммонса для інтермедіату 4 з інтермедіату 2.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 85: 7,64 (0, 1). 7,28-7,17 (т, 4Н), 7,06 (ад, їн), 7,03 (а, 1), 6,90 (4, 1М), 5,20 (с, 1Н), 4,28 (д, 2Н), 3,85 (в, ЗН), 3,39 (ад, 2Н), 3,26 (да, 2Н), 2,16 (4, ЗН), 1,36 (ї, ЗН). - -В
ЧО ИН
Й Ї
(8)
Інтермедіат 14 (2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метил-проп-2-енова кислота
Виготовлено з інтермедіату 13 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН ЯМР (05-ДМСО, 400МГц) 5: 7,56 (в, 1Н), 7,25-7,11 (т, 5Н), 7,06 (а, 1Н). 6,99 (а, 1Н), 5,22 (с, 1Н), т 3,71 (в, ЗН), 3,34 (да, 2Н), 3,03 (а, 2Н), 2,06 (в, ЗН). (Се) о. Ге!
Інтермедіат 15 (2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїлхлорид «
Виготовлено з інтермедіату 14 способом з хлорангідридом для інтермедіату 12. - т0 "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 3,01 (в, 1Н), 7,29-6,93 (т, 7Н), 5,23 (р, 1М), 3,39 (в, ЗН), 3,42 (аа, 2Н), 3,23 с (да, 2Н), 2,26 (в, ЗН) " 0 / ! ав - 45 Су чі й о 50 Інтермедіат 16 3-К2Е)-3-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїл|(4Кк)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он «з» Спосіб ацилування оксазолідинону
До охолодженого (-782С) верхнього, механічно перемішуваного розчину К-фенілоксазолідинону (10,ОГг, 61,З3ммоль) у сухому тетрагідрофурані (400мл) додавали через шприц в атмосфері азоту розчин н-бутиллітію у гексанах (27мл 2,5М, 1,1екв.). Одержаний розчин перемішували при -782С протягом 0,8 годин, далі додавали о через канюлю розчин інтермедіату 12 (19,9г, 67, 4ммоль, 1,1екв.) у ТГФ (100Омл). Після перемішування при -789С протягом 15 хвилин реакційній суміші давали повільно нагрітися до 02С протягом 40 хвилин, протягом цього часу де реакційна суміш стала густою кашкою. Після перемішування при 0 «С протягом 2,5 годин, реакцію гасили насиченим водним хлоридом амонію (МНАСІ) (ЗООмл) та більшу частину ТГФ видаляли при зниженому тиску. 60 Залишок далі екстрагували хлороформом (СНСІз) (Зх 70О0мл) та поєднані органічні шари промивали водою (З0Омл) та розсолом (З0Омл), далі сушили сульфатом магнію;), фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши приблизно З3Зг світло-оранжевої твердої речовини. Матеріал суспендували у 1095 ЕЮАс у гексані (1,2л) та інтенсивно перемішували протягом ночі. Одержаний дрібний порошок збирали на лійці Бюхнера з відсмоктуванням, далі сушили у вакуумі, отримавши інтермедіат 16 як жовтувато-коричневий порошок (21,8Гг, бо ВВору.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 7,41-7,37 (р, 5М), 7,06 (в, 1Н), 7,01-6,97 (с, 2Н), 6,86 (т, 1Н). 5,54 (ї, 1Н). 4,77-4,73 (с, 2Н), "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 7,41-7,37 (р, БН), 7,06 (в, 1Н), 7,01-6,97 (с, 2Н), 6,86 (т, 1Н). 5,54 (Її, 1Н). 4,77-4,73 (с, 2Н), 4,29 (Її, 1Н). 3,87 (в, ЗН). 2,17 (в, ЗН), 1,97-1,82 (с, 6Н), 1,62-1,56 (с, 2Н). ва 7 Ко
Зо щ М
РЕ.
Інтермедіат17 3-К2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїл|(4К)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он
Виготовлено з інтермедіату 15 способом ацилування оксазолідинону для інтермедіату 16.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 7,43-7,33 (т, 5Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 7,07-7,03 (т, 2Н), 6,89 (а, 1Н), 5,54 (да, 1Н), 5,19 (р, 1М), 4,74 (Б, 1Н), 4,28 (ад, 1Н). 3,84 (8, ЗН), 3,38 (ад, 2Н), 3,24 (ааа,2Н), 2,19 (а, ЗН). ! виш . с
Інтермедіат 18
Етилу (2Е)-3-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл|-2-метилпроп-2-еноат о)
Виготовлено з 3-бекзилокси-4-метоксибензальдегіду способом Гомера-Еммонса для інтермедіату 4.
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІ) 5: 7,56 (в, 1Н), 7,44 (Б 2), 7,36 (5 2Н), 7,30 (5 1Н), 7,01 (ад, їн), 6,95 (д, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,24 (а, 1Н), 3,92 (в, ЗМ), 1,98 (а, ЗМ), 1,33 (ї, ЗН). «Її й 1 Й о. (22) і ут Й Ге) ал ї-
Інтермедіат 19 (2Е)-3-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл|-2-метилпроп-2-енова кислота «
Виготовлено з інтермедіату 18 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5 та використано без аналізу. - я
І» х. в. 15 ЩІ ї щи с - в: і95) Інтермедіат 20 о (2Е)-3-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл|-2-метилпроп-2-еноїлхлорид
Виготовлено з інтермедіату 19 способом з хлорангідридом для інтермедіату 12.
Ме. ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5: 7,91 (в, 1Н), 7,47-7,29 (т, 5Н), 7,10 (да, їн), 7,00 (а, їн). 6,95 (4, 1Н),
Та» 5,20 (85, 2Н), 3,95 (в, ЗМ). 2,04 (в, ЗМ). низ ж ;
О, НИ ік м ще й . ю | є о Зах -
РЕ бо Інтермедіат 21 3-(2Е)-3-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл|-2-метилпроп-2-еноїл(4К)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он
Виготовлено з інтермедіату 19 способом ацилування оксазолідинону для інтермедіату 16.
ТН ЯМР (400МГЦц, ОСІ) 5: 7,44-7,29 (т, 11М), 7,03-6,89 (т, ЗМ), 5,52 (9, 1Н), 5,17 (в, 2Н), 4,73 (4, 1Н), 4,27 (да, 1Н), 3,91 (в, ЗН), 2,00 (в, ЗН). б5 ще 70 р. 6.
Інтермедіат 22 (2Е)-3-(3-(З-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-2-метилакрилоїл|-4-К-фенілоксазолідин-2-он
Виготовлено з інтермедіату 5 (25,7г, 97,2ммоль) способом ацилування оксазолідинону для інтермедіату 16, т5 отримавши інтермедіат 22 як білувату тверду речовину (39,8г, кількісний вихід). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ) 5: 7,42-7-33 (т, 5Н), 7,16 (9, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 6,87 (а, 1Н), 5,55 (да, тн), 4,73 (ад, 1Н), 4,26 (ад, 1нН), 3,81 (в, ЗН), 2,16 (8, ЗН), 1,38 (в, 9Н). де
Ще еру з
У
. с
Інтермедіат 23 транс-(--)-1-/1-бензил-4-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролщин-3-іл)|іетанон (8)
Циклізація азометиніліду
Розчин інтермедіату 6 (15г, 50,бммоль, Текв.) та М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметил) бензиламіну (11,97, 50,бммоль, Текв.) у СНЬСІ» (85мл) при 02С обробляли краплями розчином ТФОК (1М у СН 5Сі», 5мл, « 5,1ммоль, О,Текв.). Після перемішування при 0 «С протягом 30 хвилин, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин обробляли додатковим ї-оі
М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметил)бензиламіном (бг, 25,3ммоль, 0О,бекв.), перемішували 1 годину при «Ф) кімнатній температурі та обробляли в третій раз М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметил)бензиламіном (бг, 25,3ммоль, 0,бекв.). Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у Е(Ас (500мл). Розчин промивали о 1М НОЇ (2х бОмл, додано 1Омл насиченого Масі), водою (250мл), М Маон (25Омл), водою (25О0мл), насиченим -|ж
МасСі (2х 10Омл) сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, колонка Віоїаде КР-5ІЇ, 7,5х Збсм, елюювали 5-» 1095 діетиловим етером у дихлорметані), одержавши інтермедіат 23 як світло жовтий сироп (17 4г, 80905). «
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІВ) 85: 7,44-7,22 (т, 10 Н), 6,81-6,72 (т, ЗМ), 5,14 (в, 2Н), 3,86 (в, ЗМ), 3,72-3,67 - 70 (т, 2), 3,58 (4, 9-13,0Гу, 71Н), 3,08 (а, ю-9,7Гц, 1Н), 2,99 (да. о-8,9, 7,8Гц, 1), 2,74 (ад. 0-91, 7,4Гц, с 1Н), 2,33 (а, 9-9,7ГцЦ, 1Н), 2,15 (в, ЗН), 0,68 (в, ЗН). з ЗС яЯМР (75МГЦ, СОСІї) 8: 211,3, 148,4. 1,474, 139,2, 137,2, 132,7, 128,51, 128,50, 128,3, 127,8, 127,4, 127,0, 121,6, 115,5, 111,2, 71,0, 63,8, 60,0, 59,5, 57,9, 56,0, 47,7, 25,6, 20,6.
Об:
ШИ -ї,
Ф Інтермедіат 24
Я» транс-(-)-1-1-бензил-4-І3-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідин-3-іл)оетанон
Виготовлено з інтермедіату 7 способом циклізації азометину для інтермедіату 23.
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗ) 8: 7,38-7,16 (т, 9Н), 6,88 (ргов5, 1), 6,78 (рбго8, 2Н), 5,18-5,13 (т, 1Н), 22 3,32-3,73 (т, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 3,60 (4, у13,0)гф, ТТН, 3,41-3,17 (т, 4Н), 3,14 (й, 9-9,7Гц, 1Н), 3,05 (ї
ГФ) -8,3Гц, 1Н), 2,44 (і, У-8,3Гц, 1Н), 2,44 (й, 9-9,7Гц, 1Н), 2,24 (в, ЗН), 0,86 (в, ЗН). іме) щих ю бо Сея Ї М.
Ф 8
Інтермедіат 25 бо етиловий естер (--)-1-бензил-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-З-карбонової кислоти
Виготовлено з інтермедіату 10 реакцією циклізації азометиніліду для інтермедіату 23, одержавши янтарне масло (16,7г, 6195 виходу).
ІН ЯМР (З0О0МГц, СОСІз) 8: 7,39-7,23 (т, 5Н, хоматичний), 6,91 (85, 1Н, ароматичний), 6,78 (т, 2Н, ароматичний), 4,75 (т, 1Н), 4,18 (4, 2Н, ОЕЮ, 3,86(т, 1Н), 3,81 (в, ЗН, ОСН»), 3,75 (й, 1Н, 9У-13,2Гу), 3,62 (а, 1Н, 9-13,2Гц), 3,20 (0, 1Н, 9У-9,5ГЦ), 3,01 (т, 1Н), 2,91 (т, 71Н), 2,51 (й, 1Н, 9-9,5Гц), 1,9,3-1,53 (т, 8Н, циклопентил), 1,28 (ї, ЗН, ОЕО, 0,9 (в, ЗН, СН). о -й 7 Озру й З
Інтермедіат 26
Транс-(-)-1-(1-бензил-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл|іетанон
Виготовлено згідно зі способом, наведеним у Патенті США Мо5665754. он
С о З- й їн о:
Інтермедіат 27 (-3-(1-бензил-4-(3-диїшопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідин-3-іл|метанол
До перемішуваного магнітною мішалкою розчину інтермедіату 25 (9,32г, 21,3ммоль) у сухому толуолі (1Омл) о при 02С додавали гідрид діїзобутилалюмінію (б4мл, 1,0М у СНЬСІ» 63, 9ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при 02С, далі при кімнатній температурі протягом 1 години та під кінець гасили МеонН (20мл). Розчин 1,0М гідрохлоридної кислоти (НС) (100мл) додавали далі та суміш перемішували ще 30 хвилин. Фази розділяли « та водну фазу екстрагували СНьСІ» (2х 20мл). Органічні фази промивали насиченим розчином МНАСІ, сушили со безводним сульфатом натрію, далі концентрували, одержавши світло-жовте масло (8,28г, 9895 виходу).
ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ») 6: 7,31-7,14 (т, 5Н, хоматичний), 6,78-6,71 (т, ЗН, ароматичний), 4,76-4,73 (г. т, (22) 1Н), 3,79 (в, ЗН, ОСН»), 3,71-3,55 (т, ЗН), 3,47-3,10 (т. ЗН), 2,92 (а, 1Н, 9-9,2Гц), 2,62 (т, 1Н), 3,35-2,33 «9 (т, 2Н), 1,89-1,58 (т, 8Н, циклопентил), 0,52 (в, ЗН, СН»). у і - с ЛИ « - А, 2 с т ;» що
Інтермедіат 28 (-3-1-бензил-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-карбоксальдегід - Розчин оксалілхлориду (4,87мл, 9,7Зммоль) у сухому СНЬСІ» (20мл) охолоджували до -782С під шаром азоту оо та перемішували при обробці розчином диметилсульфоксиду (ДМСО, 1,3в8мл. 19,5ммоль) у СНоСі» (Бмл).
Спостерігали виділення газу. Після завершення додавання, розчин перемішували протягом 5 хвилин, далі ісе) додавали протягом 10 хвилин розчин інтермедіату 27 (3,5г, 8,85ммоль) у СНьЬСІ» (1Омл). Суміш перемішували б 20 протягом 30 хвилин, обробляли триетиламіном (Еї зМ) (б,7мл, 44,3ммоль) та давали нагрітися до кімнатної температури. Воду додавали до суміші та одержані фази розділяли. Водну фазу екстрагували СН Сі» (2х ї» 5Омл). Поєднані органічні фази промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши маслянистий продукт (3,2г, 9290).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІї) 85: 9,63 (8, 1М, РНО), 7,34-7,21 (т, 5Н, ароматичний), 6,78-6,68 (т, ЗН, 59 ароматичний), 4,73 (рг, т, 1Н), 3,80 (в, ЗН, ОСН»), 3,78-3,61 (т, ЗН), 3,18-3,11 (т, 2Н), 2,86-2,81 (т, 1Н),
ГФ) 2,58-2,52 (т, 1Н), 2,43-2,34 (т, 2Н), 1,87-1,59 (т, 8Н, циклопентил), 0,74 (в, ЗН, СН»). 65 -
Інтермедіат 29 (--1-1-бензил-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл|-1-гідроксипропан-2-он
До розчину етил-вінілового етеру (0,95мл, 9,9Іммоль) у сухому ТГФ (4мл) при -789С0 додавали 1,7М трет-бутиллітію у пентані (5,25мл, 8,9Зммоль) та одержаний розчин нагрівали до 02С. Колір розчину змінювався від жовтого до безбарвного. Одержаний вініл-аніон далі охолоджували до -782С та додавали краплями розчин інтермедіату 28 (1,95г, 4,9бммоль) у ТГФ (1Омл). Утворену суміш перемішували протягом 45 хвилин, гасили насиченим МНАСІ (15мл) та екстрагували ЕСО (Зх ЗОмл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт розчиняли у ЕГ2О та обробляли концентрованою сульфатною кислотою у 70 ділільній лійці, інтенсивно струшуючи. Розчин ЕБО промивали водою (ЗОмл), насиченим розчином МансСо»з (ЗОмл), сушили сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 2090
ЕЮАс-гексани), отримавши інтермедіат 29 як оранжеве масло (1,36г, 6290 виходу).
ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ») 6: 7,34-7,27 (т, 5Н, хоматичний), 6,77-6,68 (т, ЗН, ароматичний), 4,75-4,72 (Бг, т, 1Н), 4,13-4,08 (т, 1Н), 3,81 (5, ЗН, ОСН»), 3,79-3,57 (т, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 2,99 (й, 1Н, 9У-9,2Гц), 2,69-2,64 72 (т, 1Н), 2,39 (д, 1Н, У-9,2ГЦ) 2,25 (в, ЗН, ОСН»), 1,94-1,59 (т, 8Н, циклопентил), 0,69 (в, ЗН, СНУ). - ах й -'ї оо. сч ние о
Приклад 1
Метиловий естер ()-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1 -метилетил)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти
До З3,0М розчину броміду метилмагнію (0,бмл, 1,9ммоль) у ЕБО при 02С додавали краплями шприцом розчин З інтермедіату 36 (0,65г, 1,/7Зммоль) у сухому ТГФ (5мл). Одержану суміш перемішували при 092 протягом 30 (Се) хвилин, далі при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш далі гасили насиченим МНАСІ (15мл) Ф та екстрагували ЕБО (2х 1Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 2095 ЕОАс-гексани, далі 5095), отримавши сполуку з. «(О з5 прикладу 1 як оранжеве масло (0,37г, 55905). чн
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІя) 5: 6,83-6,77 (т, ЗН, хоматичний). 4,75-4,74 (р, т, 1Н), 3,83 (в, ЗН, ОСНУ), 3,96-3,50 (т, 4Н), 3,73 (в, ЗН, ОСН»), 3,37-3,25 (т, 1Н). 1,96-1,59 (т, 8Н, циклопентил), 1,22 (в, ЗН, СНУ), 1,07 (5, 6Н, СН»). що о) - 0- є Б. м
І» у й о б (се) Інтермедіат 30
Фу 50 2-(/1-бензил-4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|Іпропан-2-ол й
Інтермедіат 33 (0,992г, 2,52ммоль) розчиняли у ТГФ (7,5мл) та розчин охолоджували до 0290. Йодид їз» метилмагнію (3,0М у ефірі, 2,52мл, 7,бммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при 02 протягом 1,5 годин. Насичений МН.СІ додавали та реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли ЕІЮАс та органічний шар тричі промивали насиченим МанНнсСоО»з, насиченим Масі, далі сушили сульфатом натрію та 22 концентрували у вакуумі (0,96г, 9396).
ГФ) "ІН ЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5: 7,33-7,24 (т, 5Н), 6,83-6,77 (т, ЗН), 3,86-3,74 (т, 7Н), 3,68-3,59 (ад, 2Н), т 3,32 (ад, тн), 3,24 (а, їн), 2,48 (да, їн), 2,16 (а, 1Н), 1,35-1,28 (т, 1Н), 1,21-1,18 (т, 5Н), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,56 (в, ЗН), 0,38-0,33 (т, 2Н). о МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 410,5 (т'1). б5
-0
БАКИ яв й чи лай
М н
Інтермедіат 31 70 2-І4-(3)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|Іпропан-2-ол
Інтермедіат ЗО (0,96г, 2,3ммоль) розчиняли у метанолі (1Омл) та розчин обробляли каталізатором Перлмана (2090 РЯ(ОН)» на вугіллі, 200мг) та форміатом амонію (1,0г, 15,8ммоль). Розчин гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 6 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та розчин концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у Е(ЮАс та промивали тричі водою, насиченим Масі, сушили сульфатом натрію та /5 Концентрували у вакуумі, (З84Ммг, 5296). "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5: (6,83-6,79(т, ЗН), 3,86-3,80 (т, 5Н), 3,75-3,66 (т, 2Н), 3,57-3,51 (т, 2Н), 3,22-3,17 (т, 1Н), 2,78-2,67 (т, 1Н), 1,34-1,21 (т, 7Н), 0,69 (в, ЗН), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,37-0,33 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 320,3(т 1). -0 ; о
Її» / 0 юн й сі дк
Бах (о)
Ой ий
Інтермедіат 32 2-бензилокси-1-І4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-(5)-метил-піролід « ин-1-іл|єтанон «со
Інтермедіат 31 (75мг, 0,2Зммоль) розчиняли у СН-СІ» (мл) та розчин обробляли М,М-діізопропілетиламіном (ДІЕА) (6бмкл, 0,35ммоль), далі охолоджували до 02С. Бензилоксиацетилхлорид (55,бмкл, О0,2З3ммоль) додавали б» та розчин перемішували при 02С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли СН Сі» та промивали тричі ТН с
НОЇ, раз водою, тричі 696 МансСоОз, далі сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сирий продукт 3о (10Змг) хроматографували ЕЮдАс/гексаном (1:1), отримавши інтермедіат 32 (21мг, 1990). - "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ) 5: 7,41-7,27 (т, 5Н), 6,85-6,76 (т, ЗН), 4,66-4,61 (т, 2Н), 4,13-4,07 (т, 2Н), 3,94-3,59 (т, 7Н), 3,53-3,47 (т, 1Н), 3,28-3,22 (т, 1Н), 1,34-1,24 (т, 2Н), 1,24-1,19 (т, 2Н), 1,14-1,11 (т, 2Н), 1,07-0,98 (т, 6Н), 0,66-0,59 (т, 2Н). 0,36-0,91 (т, 2Н). « 20 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 468,3 (т'1). з -8 с - б, ;з» р»-ї ре в - ! І
Фо сов он і, Приклад 2
Ге») 20 1-І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-(5)-метилпіролідин-1-іл|-2-гід роксіетанон ї» Інтермедіат 32 (21мг, 45мкмоль) розчиняли у етанолі (9596, 2мл) та обробляли каталізатором Перлмана (2090
РОН), на вугіллі, 20мг). Розчин піддавали дії 1 атмосфери водню протягом 20 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та концентрували у вакуумі, одержавши сполуку з прикладу 2 (15мг, 88965). 59 "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5: 6,87-6,80 (т, ЗН), 4,20-4,09 (т, 2Н), 3,89-3,62 (т, 9Н), 3,58-3,51 (т, 1Н),
ГФ) 3,13-2,87 (т, 2Н), 1,35-1,01 (т, ТОН), 0,67-0,61 (т, 2Н), 0,39-0,33 (2Н). 7 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електоорозпиленням, позитивна): Да/е 378,4 (т1).
П- 59 щ- З б5 с
Інтермедіат 33 1-1-бензил-4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|Іетанон
Оксалілхлорид (2,0М у СНоСІЬ 1,35мл, 2,7ммоль) додавали до СНоСіІ» (4мл) та розчин охолоджували до 7609б. Розчин ДМСО (0,Збмл, 5,0ммоль) у СНоСі» (1,5мл) додавали повільно. Цей розчин перемішували протягом 5 хвилин, далі додавали до розчину інтермедіат 66 (1,06 9, 2,/ммоль) у розчині СН 5Сі2 (7,5Ммл).
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -60 «С, далі гасили ЕБМ (1,0мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури, розбавляли водою та після інтенсивного перемішування протягом кількох хвилин шари розділяли. Органічний шар промивали тричі 1Н НОСІЇ, тричі б9о МансСо», далі сушили сульфатом 70 натрію та концентрували у вакуумі. Інтермедіат 33 збирали та використовували без очистки, (0,992г, 9396).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 392,4 (тк1). -4. - -ї Кз мор 7 о- - ;
Інтермедіат 34
Метиловий естер транс-(-)-(ІЗ-ацетил-4-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-3-метилі|піролідин-1-карбонової
Кислоти
Розчин інтермедіату 23 (17,4г, 40,5ммоль, Текв.) у ацетонітрилі (15О0мл) обробляли метилхлорформіатом (15,бмл, 202,5ммоль, 5бекв.), далі перемішували при кипінні під зворотним холодильником 1 годину. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, колонка Віоїаде КР-5ІЇ, 7,5х 36 см, елюювали 50-6095 ЕЮАс у гептані), одержавши інтермедіат 34 як безбарвний сироп (13,7г, 8590). Га
ТН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5: 7,42-7,27 (т, БН), 6,82 (0, 9-8,8Гф, 1Н), 6,69 (Бг а, 9У-8,3Гц, 1), 6,63 (а, о
У-1,8ГЦ, 71Н), 5,15 (в, 2Н), 3,88 (в, ЗН), 3,84 (да, ю-16,3, 11,0ГЦ, 1), 3,73 (Бг 8, ЗН), 3,24-3,12 (2 а, 9-31, 11,0ГЦ, 1Н), 2,09-2,01 (2 в, ЗН), 0,84 (в, ЗН).
ЗС ЯМР (75МГц, СОС) 585: 210,0/209,8, 155,2, 149,0, 147,5, 137,0, 130,5/130,0, 128,5, 127,8, 127,2/127,1, 121,2/121,0, 114,9/114,8, 111,5, 70,9, 58,1/57,2, 55,9, 54,4/54,0, 52,5, 50,2/50,0, 48,4/48,0, 26,3, 17,5 в
Ко) фі Ге; й МН, ЧК ру їй : би с те і -
Інтермедіат 35
Метиловий естер транс-(-)-3-ацетил-4-ІЗ-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-З-метил пірол ідин-1-карбонової кислоти «
Виготовлено з інтермедіату 24 способом з використанням метилхлорформіату для інтермедіату 34.
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 8: 7,24-7,16 (т, 4Н), 6,82 (49, у8,8гФф, 1Н), 6,75-6,72 (т, 2Н), 5,18-5,10 (т, 1Н), в) с 3,91 (Б 9-11,2ГЦ, 7), 3,80 (в, ЗН), 3,77-3,65 (т, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,42-3,16 (т, 5Н), 2,17 (а, 9У-6,8Гц, з» ЗН), 1,04 (в, ЗН).
ЗС яЯМР (75МГц, СОСІї) 8: 210,1/209,9, 155,3. 149,4, 146,9/146,8, 140,5/140,4, 130,5/130,0, 126,7, 15 124,7, 121,3/121,1, 116,1/115,8, 111,9, 792, 58,2/57,4. 55,9, 54,7/54,2, 52,6, 50,2/50,0, 48,5/48,1, 39,7, -1 26,6/26,5, 17,8. - » Об (се) | Б прищі
Фо Й с ре ва 7 Інтермедіат 36
Метиловий естер транс-(-)-3-ацетил-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-карбонової до Кислоти
Виготовлено згідно зі способом, наведеним у патенті США Мо5665754. Рацемічна форма інтермедіату 46. но. Го його
Ге;
Інтермедіат 37
Метиловий естер транс-(-)-ІЗ-ацетил-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метил|піролідин-1-карбонової кислоти
Розчин інтермедіату 34 (8,7г, 21,0ммоль) у етанолі (5Омл) струшували протягом 16 годин в атмосфері водню (5бфунт/квідюйм) у присутності паладію на вугіллі як каталізатору (0,5г, 1095 Ра/С). Каталізатор відфільтровували через шар діатомової землі, а потім Через мембранний фільтр 0,22мкм. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши інтермедіат 37 як прозорий сироп (6,5г, 97905).
ІН ЯМР (ЗО00МГц, СОСІв) 5: 6,79 (а, 9-8,3Гфр, 1Н), 6,74 (а, 9-1,8Гц, 1Н), 6,63 (бг а, 9-8,3Гц, 1Н), 6,04 (бг 85, 71), 3,96-3,85 (т, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,75/3,73 (2 8, ЗН), 3,74-3,59 (т, ЗН), 3,36/3,26 (2 а, 710.4де11,2/11,0Гу, 1Н), 2,17/2,15 (2 в, ЗН), 1,01 (в, ЗН).
ЗС ЯМР (75МГц, СОСІв) 5: 210,0/209,8, 155,3, 145,9/145,8, 145,5, 131,2/130,8, 119,9, 114,5, 1106, 58,1/57,2, 55,8, 54,4/53,9, 52,5, 50,3/50,1, 48,4/48,0, 26,3, 17,6. -Е
Бо Тож о о : іх з
Інтермедіат 38
Метиловий естер транс-3-ацетил-4-(екзо-3-(дициклої|2,2,1|гепт-2-ил-окси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідин-1-карбонової кислоти
Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та ендонорборнеолу (3695 виходу).
ТН ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІ»з) 5: 6,80 (9, 9-8,2Гр, 1Н), 6,66 (й, 9-9,0Гц, 1Н), 6,62 (в, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 3,95-3,86 (т, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,74 (в, ЗН). 3,73-3,60 (т, ЗН), 3,37/3,28 (2 а, 9-Н2л108ГЦ, 1Н), 247 (бгЙЦ сч 8, 1Н), 2,32 (рг в, 1Н), 2,17/2,15 (2 8, ЗН), 1,76-1,66 (т, 2Н), 1,63-1,45 (т, ЗН), 1,28-1,08 (т, ЗН), 1,02/1,01 (2 в, ЗН). о
ЗС ЯМР (75МГц. СОС) 8: 210,5/210,3. 155,7, 149,6, 147,4, 130,8/130,76, 130,3, 120,9/120,7/120,5, 115,6/115,4/115,3/115,2, 112,2, 81,5, 58,6/-57,8, 56,4, 54,9/54,6, 52,9, 50,6/50,5, 49,1/49,0/48,7, 41,5, 40,4, 35,8/35,7, 28,8, 26,9/26,8, 24,7/24,6, 18,2.
ІФ Й « о ож (в) і-й ру (о) воша -к со
Інтермедіат 39 -
Метиловий естер транс-(З-ацетил-4-І(4-ацетокси-3-(1-метил-З-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти
Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та 4-феніл-2-бутанолу. « дю ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 8: 7,29-7,15 (т, 5Н), 6,82 (9, 9-8,3ГФф), 6,72-6,63 (т, 2Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), -о 3,94-3,59 (т, 4Н), 3,84 (в, ЗН), 3,74 (рг в5, ЗН), 3,36/3,27 (2 аа, ю-11,2, 3,0/10,9, 3,9ГЦ, 1Н), 2,88-2,69 с (т, 2Н), 2,18-2,06 (т, 4Н), 1,95-1,82 (т, 1Н), 1,33/1,31 (2 а, 9-2,3/2,3Гц, ЗН), 1,01/0,99 (2 в, ЗН). з ЗС яЯМР (75МГЦ, СОСІї) 8: 209,9, 155,4, 149,8,147,1, 141,9,130,4/129,9, 128,5, 128,4, 125,8, 121,2, 116,9, 111,9, 74,8, 58,1/57,3, 55,9, 54,6/54,3, 52,6, 50,2/50,1, 48,6/48,2, 38,1, 31,8, 26,6, 19,9, 17,7. й І
В Ал се) Те бу 70 Інтермедіат40
Метиловий естер // транс-(-)-3-ацетил-4-(4-метокси-3-фенетилоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-карбонової
Т» кислоти
Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та 2-фенілетанолу.
ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв) 5: 7,36-7,23 (т, БН), 6,82 (а, 9-8,2Гф, 1Н), 6,70 (д, 9-8,4ГЦ, 1Н), 6,66 (в, 1Н), 4,18 (5 9-7,5ГЦ, 2Н), 3,92-3,81 (т, 1Н), 3,86 (в, ЗН), 3,76-3,61 (т, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 3,40/3,27 (29, (Ф) 9-11,2/10,9Гц, 1), 3,15 (5. 9-7,5ГцЦ, 2Н), 2,16/2,12 (28, ЗН), 1,00 (в, ЗН). о КЕ бо Озоус - ; о
Інтермедіат 41
Метиловий естер транс-3-ацетил-4-|метокси-3-(тетрагідрофуран-3-ілокси) бо феніл|-З-метилпіролідин-1-карбонової кислоти
Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та З-гідрокситетрагідрофурану.
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІЗ) 5: 6,85-6,63 (т, ЗМ), 4,92-4,88 (т, 1Н), 4,07-3,62 (т, 8Н), 3,84 (з, ЗМ), 3,75 (5, ЗН), 3,39-3,29 9-11,2/10,2ГЦ, 1Н), 2,19-2,14 (т, 5Н), 1,02 (Ьг в, ЗН).
ЗС ЯМР (75МГц. СОС) 8: 210,0/209,9. 155,4, 149,5, 146,54, 130,0, 121,6/121,5, 116,4/116,4/116.3, 112,0, 111,0, 78,9, 73,0, 67,2, 58,1/57,3, 55,9, 54.7/54,3, 52,6, 50,1/50,9, 48,4/48,0, 33,0, 26,6, 17,8. : Н. Й . Ок АХ й 70 ук
І б я Мейо
Інтермедіат 42 (4к)-3-1(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-ацетил-1-бензилпіролідин-3-ілІкарбоніл)-4-феніл-1,
З-оксазолідин-2-он
До охолодженої /(-42С), перемішуваної кашки ацилоксазолідинону (9,30г, 22,8ммоль) та
М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметил)бензиламіну (11,7мл, 45,бммоль, 2екв.) у СНСІз (ббмл) додавали через шприц в атмосфері азоту розчин ТФОК у СНЬСІ» (4,бмл 1,0М, 4,бммоль, 0,2екв.). Одержану кашку перемішували приблизно при 02С протягом 4 годин, далі приблизно при 15923 протягом ночі (водяна баня).
Одержаний непрозорий розчин далі знов охолоджували до -42С, обробляли через шприц додатковою порцією
М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметил)бензиламіну (5,9мл, 22,8ммоль, Текв.) та перемішували протягом більше 5 годин, протягом цього часу реакційна суміш стала гомогенною. ТШХ (595 ЕКО у СНоСіо) показала СМ завершеність реакції. Більшу частину. СНСІз видаляли при зниженому тиску та залишок розбавляли ЕЮАс о (25О0мл) і промивали послідовно 1Н водною НСІ (2х 5Омл), ТН водним МаонН (50мл) та розсолом (5Омл).
Органічний шар далі сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши оранжеву напівтверду речовину (13,9г). Очистка флеш-хроматографією на силікагелі (295 ефіру у СНоСІ») дала головний діастереомер як білу піну (8,25г, 6590). Діастереомерна селективність приблизно 1,0:1 (ВЕРХ). «
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 85: 7,42-7,21 (р, 10М), 6,95 (в, 1Н), 6,81 (в, 2Н), 5,55 (да, 1Н), 4,74 (6 тн), Ге) 4,68 (т, 1Н), 4,10 (да, 1). 3,93 (ї, 1), 3,70 (а, 1), 3,68 (в, ЗН), 3,56 (й, 1Н), 3,42 (й, тн), 2,72 (т, 2Н), 2,64 (й, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 1,85-1,78 (с, 2Н), 1,75-1,61 (с, 4Н), 1,57-1,53 (с, 2Н), 0,96 (в, ЗН). о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 555,2 (т'1). со о ІФ ї- пи о. но 0 он «
Інтермедіат 43 - с (35,45)-1-бензил-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідин-3-карбонова кислота ц Суспензію пероксиду літію (0,5г, 10,8ммоль) у воді- ТГФ (1:11, бмл) додавали до розчину інтермедіату 42 "» (3,0г, 5,4ммоль) у воді-ТГФ (3:1, ЗОмл) при 02С під шаром азоту. Суспензія солюбілізувалася негайно. Через 1 годину перемішування при 02С для гасіння надлишку пероксиду додавали водний розчин сульфіту натрію (1,5Н, 12мл) та ТГФ видаляли при зниженому тиску. Основний залишок екстрагували трьома порціями по 30 мл -і СНоСІ». Водну фазу підкислювали до рНІ1 водним 1,0Н розчином НС та екстрагували трьома порціями по 30 мл сю ЕСО. Ефірні екстракти сушили сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску та використовували без подальшої очистки. се) ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5: 10,73 (р. 5, ІН, СООН), 7,69 (р. 8, 2Н. лхоматичний), 7,38-7,36 (т, ЗН, б 20 ароматичний), 6,78 (в, ІН, ароматичний), 6,69 (т, 2Н, ароматичний), 4,71 (Бг. 8, 1Н), 4,51-4,48 (т, 2Н), 4,24-4,11 (рг. 8, 2Н), 4,08-3,88 (рг. 85, 1Н), 3,76 (в, ЗН, ОСН»), 3,54 (рг. 8, 1Н),3,1 (Бг. 8, 1Н), 1,83-1,52 (т, ї» 8Н, циклопентил), 1,05 (г. 5, ЗН, СН»). що од о. ее о жор ко те.
Інтермедіат 44 6о Метоксиметиламід (35,45)-1-бензил-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-карбонової кислоти
Інтермедіат 44 виготовляли з інтермедіату 43 (2,1г, 4,98ммоль), 1,1-карбонілдіїмідазолу (0,89Г, 5,47ммоль) гідрохлориду та М,.О-диметилгідроксиламіну (0,73г, 7,47ммоль), отримавши інтермедіат 44 (0,9г, 4090) як білий кристалічний порошок. бо ІН яЯМР (ЗОО0МГц, СОСІ») 5: 7,4-7,3 (т, 5Н, хоматичний). 7,06 (а, 1Н, 9-1,7Гц, ароматичний), 6,89 (ад, тн,
3-8,3Гц, ароматичний). 6,73 (а, 1Н, 9У-8,3Гц, ароматичний), 4,77-4,75 (т, 1Н), 4,16-4,06 (т, 1Н). 3,81 (з, ЗН,
ОСНУ»), 3,81-3,71 (т, 2Н), 3,60 (5, ЗН, ОСН»), 3,21 (в, ЗН, МОН»), 2,96 (а, 1Н, 9У-9,6Гц), 2,91 (т, 1Н), 2,78 (а, 1Н, 2-9,6ГцЦ,), 2,77 (т, 1Н). 2,04 (в, ЗН, СНУ»), 1,92-1,59 (т, 8Н, циклопентил), 0,94 (в, ЗН, СН»). і й у еГО й
Інтермедіат 45 1-К35,45)-1-бензил-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідин-3-іл|етанон.
Розчин інтермедіату 44 (0,17г, 04Зммоль) у ТГФ (мл) охолоджували до -782С та обробляли метиллітієм (1,5М у ТГФ, 0,315мл, 0,47ммоль) під шаром азоту. Розчин перемішували протягом 40 хвилин при -789С, далі 75 гасили холодним насиченим водним розчином МНАСІ (8мл). Суміш гексанів/СНоСі» (371, мл) додавали з інтенсивним перемішуванням. Після наступного розбавлення ще гексанами/СН Сі» (3:11, 1Омл), додавали розсіл (ЛОмл) та два шари розділяли. Водний шар промивали СН 2СіІ» (мл) та поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску у маслянистий продукт (154 мг, 89965).
ІН яЯМР (ЗОО0МГц, СОСІ»в) 6: 7,39-7,24 (т, 5Н, роматичний), 6,82-6,70 (т, ЗН, ароматичний), 4,74 (Бг. в, 1Н). 3,81 (в, ЗН, ОСН»), 3,78-3,58 (т, ЗН), 3,14 (й, 1Н. 2-9,7ГцЦ), 3,05 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 2,40 (а, тн, 39,7ГЦ,), 2,23 (в, ЗН, СН), 1,92-1,59 (т, 8Н, циклопентил), 0,83 (5, ЗН, СН»). "ще
ДЯ ;
Ї н о о о У !
Інтермедіат 46 «Її
Метиловий естер (35,45)-3-ацетил-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти о
До перемішуваного розчину інтермедіату 45 (0,154г, О,38ммоль) у безводному ацетонітрилі (ЛОмл) додавали ду метилхлорформіат (0,14бмл, 1,89ммоль). Розчин гріли до 809С та кип'ятили під зворотним холодильником протягом З годин. Розчин далі охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. о
Очистка обернено-фазовою ВЕРХ дала інтермедіат 46 як масло (9Змг, 65965). -
Питоме обертання: ІАІово-2,5(с-1,0. ЕЮН).
ІН ЯМР (ЗООМГц, СОС») 6: 6,8 (й, 1Н, 9У-8,0Гр, ароматичний), 6,66 (а, 1Н, У-8,0Гц, ароматичний), 6,66 (в, 1Н, ароматичний), 4,73 (8, 1Н), 3,95-3,64 (т, 4Н), 3,83 (5, ЗН, ОСН»), 3,74 (в, ЗН, СН»), 3,37 та 3,27 (в, ЗН, СН»), « 2,17 та 2,14 (в, ЗН, СНУ), 1,92-1,53 (т, ЗН, циклопентил), 1,03 та 1,02 (з, ЗН, СН). З ня с 5 в хо З. р я М т шк о я се) бу 70 Інтермедіат 47 (35545)-4-(3-диклопентилокси-4-метооксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-карбальдегід
Т» Загальний спосіб відновлення/окиснення оксазолідинону
До охолодженого (-782С), перемішуваного розчину інтермедіату 42 (15,09г, 27,2ммоль) у толуолі (250мл) додавали через шприц в атмосфері азоту розчин алюмогідриду літію у тетрагідрофурані (16б,З3мл 1,0М, 16,3ммоль, О,бекв.). Спостерігали інтенсивне газовиділення. Одержаний розчин перемішували при -78 С
ГФ) протягом 2 годин, після чого охолоджувальну баню видаляли. Реакцію гасили послідовним додаванням води 7 (0,62мл), 1595 водного Маон (0,62мл) та води (1,0мл). Одержаній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом 30 хвилин, далі розбавляли ЕГДО (500мл) та сушили сульфатом магнію.
Фільтрування та концентрування у вакуумі дало спирт (з деякою присутністю альдегіду) як напівтверду речовину 60 (14,8г). Цей матеріал використовували негайно без подальшої очистки. До охолодженого (-782С), перемішуваного розчину оксалілхлориду у СНьЬСІ» (10,9мл 2,0М, 21,в8ммоль, О,векв.) у СНЬСІ» (/75мл) додавали через шприц в атмосфері азоту ДМСО (З, Тмл, 43,5ммоль, 1,бекв.). Після перемішування при -782С протягом 20 хвилин додавали через канюлю розчин сирого спирту у СНЬСІ» (75мл). Одержаний жовтий розчин перемішували ве при -782С протягом 20 хвилин, далі додавали шприцом ЕЄбзЗМ (15,2мл, 109ммоль, 4екв.). Реакційну суміш перемішували при -7892С7 протягом 20 хвилин, далі нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткової 1 години. Реакцію гасили додаванням розсолу (150мл), далі екстрагували СН 25Сі5 (2х 100мл). Поєднані органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отгримавши сирий альдегід. Очистка флеш-хроматографією на силікагелі (2595 ЕЮАс у гексани) дала альдегід як прозоре безбарвне масло (9,8г, 9290).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5: 9,64 (в, 1Н), 7,37-7,26 (р, БМ), 6,78-6,76 (с, 2Н). 6,70 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 3,82 (8, ЗН), 3,70 (т, 1Н), 3,64-3,62 (с, 2Н), 3,18-3,13 (с, 2Н), 2,84 (ї 1), 2,41 (0, 1), 1,94-1,83 (с, 6Н), 1,63-1,59 (с, 2Н), 0,74 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 394,3 (т'1). 70 Щи
Ко Її су жи в
Інтермедіат 48 (4к)-3-1(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іл| карбоніл 14-феніл-1,3-оксазолщин-2-он
Виготовлено способом циклододавання азометину для інтермедіату 23 з інтермедіату 17.
ІН ЯМР (400МГц, СОСІв) 5: 7,45-7,12 (т, 15М), 6,95 (4, 1Н), 6,78 (й, 1Н), 5,54 (44, 1Н), 5,17 (р, 1Н), 4,69 (ї, с 29 1), 4,22 (да, їн), 4,11 (5 їн); 3,84-3,60 (т, 5Н), 3,51 (9, 1Н), 3,37 (4 2Н), 3,21 (аа, 28), 2,90 (а, ОО 1Н), 2,85 (да, 1н), 2,76 (ад, 1Н). 1,12 (в, ЗН). 1, з о» о, ї Ф ра с - о, й й ча
Інтермедіат49 (35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-карбальдегід «
Виготовлено з інтермедіату 48 способом відновлення/окиснення для інтермедіату 47. -о с ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5: 9,65 (в, 1Н), 7,36-7,17 (т, 9Н), 6,84 (4, 1Н), 6,79 (а, 1Н), 6,76 (44, 1Н). 5,16 (р, ц 1М), 3,79 (в, ЗН), 3,76 (а, 1Н), 3,68-3,63 (с, 1Н), 3,40-3,31 (т, 2Н), 3,24-3,13 (т, 2Н), 2,85 (ай, тн), 2,43 "» (д, 1н), 0,77 (в, ЗН). г шк с вер
Я» Ко,
Інтермедіат 50 (1к)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іл|Іетан-1-ол
ГФ! Потрібний, більш полярний діастереомер. Виготовлено способом додавання реактиву Грин'яра для інтермедіату 56 з інтермедіату 49. о ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,39-7,17 (т, 9Н), 6,84-6,77 (т, ЗМ). 5,17 (р, 1Н), 3,80 (з, ЗН), 3,72-3,57 (т, р
АН), 3,38-3,19 (т, 5Н), 3,11 (а, 1Н), 2,57 (Її, 1Н), 2,12 (да, 1Н), 1,15 (а, ЗН), 0,51 (в, ЗН). 60 б5 о. ув 70 В
Інтермедіат 51 (1К)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-Ілокси-4-метоксифеніл)-З-метиппіролідин-3-іліетан-1-ол
Виготовлено способом дебензилування інтермедіату 31 з інтермедіату 50.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,26-7,16 (т, 4М), 6,81 (в, ЗМ), 5,19 (с, 1Н), 3,80 (в, ЗН), 3,74-3,68 (т, 2Н), 3,44-3,17 (т, 8Н), 2,66 (й, 1Н), 2,51 (рг 5, 1Н), 1,18 (4, ЗН). 0,63 (в, ЗН). й у . й 7, ї ї в о
Інтермедіат 52 (4к)-3-((35,45)-4-(4-метокси-3-(фенілметокси)-феніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-З-іл)ікарбоніл)-4-феніл-1,3 -оксазолідин-2-он (Головний діастереомер)
Виготовлено способом циклододавання для інтермедіату 23 з інтермедіату 21. «
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,49-7,23 (т, 15М), 7,09 (9, 1Н), 6,94 (44, їн), 6,80 (а, їн), 5,49 (да, тн), Ге) 5,17 (в, 2Н), 4,66 (ї, 1Н), 4,19 (ад, їн), 4,09 (ї, їн), 3,87 (в, ЗН), 3,68 (а, 2Н), 3,51 (0, 1Н), 2,85-2,79 (т, 2Н), 2,69 (да, 1Н), 0,99 (в, ЗН). о
У о | Мч в. с- РИ . я Інтермедіат 53 (35545)-4-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-карбальдегід
Виготовлено способом відновлення/окиснення для інтермедіату 47 з інтермедіату 52. це. ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 9,56 (в, 1Н), 7,43-7,22 (т, 10М), 6,79 (90, 1), 6,77 (а, їн), 6,71 (ад, 1Н), со 5,14 (аа. 2Н), 3,86 (в, ЗМ), 3,71, (а, 1). 3,62 (4, тн), 3,57 (й, 1Н), 3,13-3,08 (т, 2Н), 2,73, (аа, тн), 2,30 (а, 1Н), 0,58 (з, ЗН). о МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 416,3 (т '-1). ву | щу о шо п ч ко С і-й бо Щек
Інтермедіат 54 3-/1-бензил-4-5-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-3-5-метилпіролідин-3-карбоніл|-4-К-фенілоксазолідин-2-он
До перемішуваного розчину інтермедіату 22 (39,8г, 9У/Уммоль) у СНСІз (292мл) при 02С під шаром азоту додавали М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметилбензиламін (49,5мл, 194ммоль), а потім ТФОК (1М у СНСЇз бо 9,7мл, 9,7ммоль). Кашці давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. ТШХ у 2/3 ЕЮАс/гексані показала часткову конверсію вихідного матеріалу до продукту з трохи вищим К;. Утворений розчин обробляли ще М-(метоксиметил)-М-(триметилсиліпметил)-бензиламіном (25мл, 97ммоль) до витрати остаточного вихідного матеріалу. Через З години при кімнатній температурі ТШХ показала завершеність реакції. Розчин концентрували на роторному випарнику, далі знов розчиняли у Е(Ас (500мл). Органічні речовини промивали 2Н НС (2х ЗбОмл), 1Н маон (2х 500 ЗОмл) та насиченим Масі (їх 500мл). Органічні речовини сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі одержавши інтермедіат 54 з приблизним діастереомерів співвідношенням 12:1. Хроматографія на колонці 110мм х 8" 1/3 ЕЮАс/гексаном дала після концентрування у вакуумі об'єднаних фракцій інтермедіат 54 (40г, 7695) як жовту піну. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ) 85: 7,42-7,20 (т, ТОН), 7,11 (в, 1Н), 7,05 (а, їн), 6,76 (94, їн), 5,53 (да, тн), 70 4,65 (ад, їн), 4,20 (да, 1н), 4,08 (аа, 71н), 3,77 (8, ЗН), 3,65 (аа, 2Н), 3,51 (4, 1Нн), 2,82 (аа, 1нН), 2,81 (д, 1Н), 2,71 (ад, 1Н), 1,34 (в, 9Н), 1,06 (в, ЗН).
Інтермедіат 55 (3К)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-3-карбальдегід с 25 До перемішуваного розчину інтермедіату 54 (21,5г, 39,7ммоль) у толуолі (40О0мл) при -782С під шаром азоту о додавали краплями шприцом протягом 10 хвилин алюмогідрид літію (1М у ТГФ, 24мл, 24ммоль). Через 15 хвилин ТШХ у 4/1 СНЬСІЇ/ЕЬО показала повну витрату вихідного матеріалу та появу матеріалу з нижчим К,.
Метанол (4мл) у толуолі (40мл) додавали обережно шприцом при -782С з виділенням газу. Коли виділення газу припинилося, реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, далі послідовно обробляли водою в 30 (Імл), ЗН МаонН (2мл) та водою (мл). Через 10 хвилин реакційну суміш розбавляли Еб2О (З0Омл) та «о перемішували протягом 15 хвилин. Сульфат магнію додавали та суміш фільтрували через фільтрувальний папір
ОР/Е з ЕБО. Сирий продукт концентрували у вакуумі та за допомогою "Н ЯМР виявили наявність 4:1 суміші Ф потрібного альдегіду зверх відновленого спирту. Сирий продукт розчиняли у СН 2Сі» (40мл). Окремо, «9 оксалілхлорид (2М у СНосСі», 11,2мл, 22,4ммоль) перемішували при -602С під шаром азоту та обробляли ДМСО 35 краплями шприцом(З,Тмл, 44ммоль) у СНЬСІ» (15мл). Через 5 хвилин розчин суміші альдегід/спирт додавали до ге розчину оксалілхлорид/ДМСО через канюлю. Реакційну суміш перемішували при -602С протягом 45 хвилин, далі обробляли ЕМ (13,8мл, 10О0ммоль) та давали нагрітися до кімнатної температури. Розчин розбавляли до 200мл
СНоСіота промивали водою (їх 200мл), 2Н НОЇ (2х 200мл), насиченим Мансо» (2х 200мл) та насиченим Масі « (їх 200мл). Органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі до жовтого (пу с масла, яке розчиняли у 3/1 гексані/Е(ЮАс. Після розчинення відщеплений фенілоксазолідинон осаджували та . видаляли фільтруванням. Фільтрат хроматографували на колонці 7/Омм х 8" 3/1 гексан/ЕІЮАс, отримавши (після «» концентрування фракцій, що містять продукт, у вакуумі) чистий інтермедіат 55 як жовте масло (13,7г, 90965). "НА-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5: 9,62 (8, 1Н), 7,37-7,22 (т, 5Н), 6,32 (в, 1Н), 6,84 (4, 1Н), 6,79 (а, 1Н), 3,79 (в, ЗМ), 3,71 (ад, 2Н), 3,62 (аа, 1н), 3,17 (аа, 1н), 2,80 (аа, 1н), 2,38 (а, 1Н), 1,35 (5, 9Н), 0,73 (в, ЗН). це. сю іо; 4 що (Се) о: 47 . ву - Ж їз» чн й т
ГФ) Інтермедіат 56 (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іліетан-1-ол ді Спосіб додавання реактиву Грин'яра
До охолодженого (02С), перемішуваного розчину інтермедіату 47 (0,9бмг, 2,45ммоль) у сухому БЕБО (1Омл) 60 додавали через шприц в атмосфері азоту розчин йодиду метилмагнію (або іншого реагенту Грин'яра) у ефірі (2,45мл 3,0М, 7,35ммоль, Зекв.). Після перемішування при 0 «С протягом 15 хвилин реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Реакцію далі обережно гасили насиченим водним МНАСІ (40мл) та екстрагували Е(Ас (Зх 5Омл). Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 99О0мг оранжевого 65 масла. Очистка флеш-хроматографією на силікагелі (СНоСІ»-» 595 метанол у СНоСІ») дала менш полярний діастереомер (419мг, 421) та більш полярний діастереомер (375мг, 3790) як безбарвні густі масла.
Менш полярний діастереомер: (15)-1-К(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іліетан-1-ол
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,34-7,28 (р, БМ), 6,79-6,73 (с, ЗН), 4,74 (т, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,74 (а, 1Н), 3,65 (а, 2Н), 3,53 (5 1Н), 3,40 (5 1), 2,99 (0, 71), 2,50 (Б 1Н), 2,35 (й, 1Н), 1,94-1,81 (с, 6Н), 1,63-1,59 (с, 2Н), 1,10 (9, ЗН), 0,52 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 410,3 (ти1). Більш полярний діастереомер: 70 (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іліетан-1-ол
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,33-7,31 (р, БМ), 6,79-6,72 (с, ЗН), 4,74 (т, 71Н), 3,82 (в, ЗН), 3,69-3,56 (с, 4Н), 3,29 (Б 1), 3,10 (а, 1), 2,56 (Б 1). 2,09 (0, 1Н), 2,04 (в, ЗН), 1,92-1,81 (с, 6Н), 1,62-1,59 (с, 2Н), 1,13 (9, ЗН), 0,47 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з елекгророзпиленням, позитивна): Да/е 410,3 (т'1).
КЕ. о . о.
І Є ки
Інтермедіат 57 се (5)-1-(35,45)-4-(4-метокси-3-(фенілметокси)-феніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-З-іліетан-1-ол о
Більш полярний діастереомер.
Виготовлено способом додавання реактиву Грин'яра для інтермедіату 56 з інтермедіату 53.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,44-7,22 (т, 10ОМ), 6,80 (а, їн), 6,75 (ай, 1Н), 6,67 (а, 1Н), 5,17 (в, 2Н), 3,88 (з, ЗМ), 3,66 (ад, 1Н), 3,60 (4, 2Н), 3,43 (І, 1Н), 2,92 (й, 1Н), 2,38 (ї, 1Н), 2,22 (й, 1Нн), 0,98 (а, ЗН), 0,32 (в, ЗН). М
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 432,5 (т'-1). Ге) щі Ге)
Ся Фі; «9 о дет - т « - с то Інтермедіат 58 (1к)-1-4(35,45)-4-(4-метокси-3-(фенілметокси)-феніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іллетан-1-ол :з» Більш полярний, потрібний діастереомер.
Виготовлено способом додавання реактиву Грин'яра для інтермедіату 56 з інтермедіату 53.
ТН ЯМР (400МГц, СОСІ) 5: 7,43-7,21 (т, 10М), 6,79 (а, 1), 6,75-6,70 (т, 2Н), 5,16 (ад, 2М), 3,87 (в, -і ЗН), 3,64-3,49 (т, 4Н), 3,23 (І, 1Н), 3,06 (й, 1Н), 2,46 (ї, 1Н), 1,99(4а, 1Н), 1,07 (а, ЗН), 0,28 (в, ЗН). с МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): т/2 432,5 (т'1). о 0 ю !
Інтермедіат 59 1-Н-П-бензил-4-5-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-3-5-метилпіролідин-3-іліетанол 60 й ня й й
До перемішуваного розчину триметилалюмінію (2М у толуолі, 59,4мл, 119ммоль) при 02С під шаром азоту додавали йодид метилмагнію (ЗМ у ЕБО, Збмл, 108ммоль). Через ЗО хвилин при 0-С додавали через канюлю розчин органометалу до розчину інтермедіату 55 (13,7г, Збммоль) у СНЗСІ (ЗбОмл) при -782С під шаром азоту.
Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували при -78 2 протягом 6 годин. Реакційну суміш далі б5 нагрівали до 09С та обережно виливали у льодяний 1М тартрат калію-натрію (1500мл) зі швидким перемішуванням та розбавляли ЕЮАс (1500мл). Після перемішування протягом 15 хвилин, шари розділяли та органічні речовини промивали 1М тартратом калію-натрію (їх 1000мл) та насиченим Масі (їх 100Омл).
Органічні речовини сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши 2,5:1 суміш діастереомерів плюс приблизно 1095 остаточного вихідного альдегіду грубим "Н ЯМР. Сирий продукт Ххроматографували на колонці 11Оммх 8" 3/7/0,4 ЕОАс/гексаном/МеоОН, отримавши, після поєднання та концентрування у вакуумі фракцій, що містять потрібний діастереомер з нижчим К,;, інтермедіат 59 (8,1г, 571) як оранжеве масло. "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5: 7,34-7,23 (т, 5Н), 6,86 (т, ЗН), 6,79 (4, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,65 (да, тн), 3,62 (в, 2Н), 3,58 (ад, тн), 3,29 (да, тн), 3,10 (а, 1), 2,53 (да, 1Н), 2,07 (а, 1), 1,35 (в, 9Н), 1,12 (а, 70. ЗН), 0,45 (в, ЗН).
Ко. че: ! тд «І
Інтермедіат 60
Етиловий естер 3-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-2-метил-Е-акрилової кислоти
Круглодонну колбу завантажували ТГФ (85О0мл) та триетил-2-фосфонопропіонат (97,2г, 0,408моль) та 2о одержану суміш охолоджували до 02С. Гексаметилдисилазид літію (1,0М у ТГФ, 489мл, 0,489моль) додавали далі краплями. Суміш перемішували протягом ЗО хвилин при 0 С, далі додавали розчин інтермедіату 1 (70Ог, 0О,За4моль) у ТГФ (100мл). Після додавання краплями реакційну суміш тримали при 22 «С протягом 62 годин.
Реакцію гасили насиченим Масі та розбавляли Е(ОАс. Після розділення органічний шар промивали насиченим масі, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Зелене масло очищали хроматографією черезшар «С
ЗО» (650г), використовуючи ЕфАс/гексани (1:10) як елюент, (40,8Гг). о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 7,67-7,61 (т, 1Н), 7,07-7,02 (т, 1Н), 6,98-6,95 (т, 1Н), 6,92-6,89 (т, 1Н), 4,32-4,25 (т, 2Н), 3,92 (8, ЗМ), 3,90-3,85 (т, 2Н), 2,15 (в, ЗН), 1,38-1,32 (т, 4Н), 0,70-0,63 (т, 2Н), 0,41-0,37 (т, 2Н). . - Н
ОО я - зо /- М. со о І в) р, Ф і со
Інтермедіат 61 - 3-(3-дциклопропілметокси-4-метоксифеніл)-2-ацетил-Е-акрилова кислота
Інтермедіат 60 (26,9г, 9УЗммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (ЗФ5мл) та обробляли розчином моногідрату ГІОН (4,6г, 111ммоль), розчиненим у воді (дФбмл). Одержаний розчин гріли при 8092С протягом З годин, далі « перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду (З5Омл) та екстрагували двічі ЕБО (500мл (са). Водний шар розбавляли ЕІЮАс (З5Омл) та доводили рН концентрованою в) с НзРО, (24мл). Шари розділяли, шар ЕЮАс промивали водою та насиченим масі, сушили сульфатом магнію та "» концентрували у вакуумі (20,4г). " ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 7,77 (в, 1Н), 7,11-7,07 (да, їн), 7,02-6,98 (0, 1), 6,93-6,90 (й, 1Н), 3,93 15 (5, ЗМ), 3,86 (й, 2Н), 2,18 (в, ЗМ), 1,39-1,31 (т, 1Н), 0,69-0,63 (т, 2Н), 0,39-0,35 (т, 2Н). сш н -І х (с й ! сі
Ге. і о б 50 4 ї» Інтермедіат 62 3-(3-дциклопропілметокси-4-метоксифеніл)-2-метил-Е-акрилоїлхлорид
Інтермедіат 61 (55,8г, 0,21З3моль) розчиняли у СН 2Сі» (ЗООмл) та охолоджували до 09С з приєднаною 99 сушильною тубою. Оксалілхлорид (2,0М у СНоСІ» 117мл, 0,234моль). додавали, супроводжуючи це додаванням
ГФ) ДМФ (1,0мл). Реакційну суміш тримали при 222С протягом кількох годин. Суміш розбавляли СН 2Сіо та промивали водою, насиченим Масі, далі сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі (65,1г жовтої о твердої речовини).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 7,97 (в. 1Н), 7,16-7,11 (аа. МН), 7,03-7,00 (а, 1Н), 6,95-6,91 (да, тн), 3,93 бо (5, ЗН). 3,87 (9, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 1,39-1,31 (т, 1Н), 0,69-0,64 (т, 2Н), 0,40-0,37 (т, 2Н). б5 о оз і в тя во дні ЩА о - о
Інтермедіат 63 3-ІЗ-(З3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-2-метил-Е-акрилоїл|-4-(Н)-фенілоксазолідин-2-он 4-(К)-фенілоксазолідин-2-он (33,0г, 0,202моль) розчиняли у ТГФ (1л) та охолоджували до -782С. додавали 7/5 н-бутиллітій (2,5М у гексанах, 79,5мл, 0,198моль) та одержану реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Розчин інтермедіату 62 (65,19, 0,21З3моль) у ТГФ (200мл) додавали краплями протягом 15 хвилин.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -782С, далі повільно нагрівали до 02С. Реакційна суміш стала густою з бежевими твердими речовинами. Суміш нейтралізували при 09 насиченим МНАСІ (б0Омл) та водою (З0Омл). Розчин швидко нагрівали до 222С та виливали у СНСІз (2400мл). Після струшування та розділення, органічний шар промивали водою (1л), насиченим Масі (1л), сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі до блідо-оранжевої твердої речовини (94,4г).
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв) 8: 7,41-7,32 (т, 5Н), 7,07-6,98 (т, 2Н), 6,95-6,93 (а, 1Н), 6,90-6,86 (4, 1Н), 5,55-5,51 (аа, 1), 4,77-4,71 (аа, тн), 4,30-4,26 (да, л1Н), 3,91 (в, ЗМ), 3,85 (й, 2Н), 2,17 (в, ЗН), 1,38-1,29 (т, 1Н), 0,66-0,62 (т, 2Н), 0,39-0,34 (т, 2Н). с -Оо. ож 6)
Ко ісе) й
Інтермедіат 64 ч- 3-П1-бензил-4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-карбоніл|-4-(К)-фенілоксазо лідин-2-он
Інтермедіат 63 (944г, 0,21моль) розчиняли у СНСІЇ з (6б40мл) далі охолоджували до 090. «
Бензилметоксиметилтриметилсиланілметиланілін (95г, О0,4Омоль) додавали та реакційну суміш обробляли краплями розчином ТФОК (3,08мл) у СНСЇІз (40мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, нагріваючи до - с 229С. Додатково додавали бензилметоксиметилтриметилсиланілметиламін (71,2г, О,Змоль), далі суміш "» перемішували протягом додаткових 68 годин. Реакцію гасили насиченим МН СІ (бО0Омл) та розділяли суміш. " Органічний шар промивали двічі 1Н НОСІ (500мл), один раз водою, один раз 1Н Маон (500мл), один раз водою, один раз 695 МансСо» один раз насиченим Масі, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал хроматографували на 5іО» (1,2кг) двома порціями, використовуючи гексани/Е(ОАс (2:1) як елюент - (62,35).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 8: 7,44-7,20 (т, 10М), 7,07 (а, їн), 6,94-6,91 (ад, 1Н), 6,78-6,76 (а, ЗМ), (95) 5,56-5,50 (аа, 1), 4,69-4,63 (аа, 1), 4,21-4,16 (аа, л1нН), 3,83-3,80 (т, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,74-3,70 (а, іш 1Н), 3,64-3,59 (а, 1), 3,50-3,46 (а, 1Н), 2,90-2,86 (а, 1Н), 2,83-2,71 (т, 2Н), 1,36-1,29 (т, 1Н), 0,64-0,60
Фу 020. (т, 2Н), 0,38-0,32 (т, 2Н).
Ім ме, Щ
БАКИ
4 з Щи
ГФ) в Я " й йо 6о й,
Інтермедіат 65 1-бензил-4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-карбальдегід
Інтермедіат 64 (62,3г, 0,115моль) розчиняли у толуолі (1л), далі охолоджували до -782С. Розчин обробляли повільним додаванням алюмогідриду літію (1,0М у ТГФ, бО9мл, б9ммоль). Реакційну суміш перемішували бо протягом 0,5 годин, далі гасили при -782С додаванням краплями Месон (1Змл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин при -782С, нагрівали до 02С, потім додавали воду (2,62мл), 1596 Маон (2,62мл) та воду (7,85мл). Розчин перемішували протягом 10 хвилин, далі додавали ЕСО (1,5л) та одержану суміш перемішували протягом ночі при 229С. Сульфат магнію додавали та після перемішування протягом 15 хвилин, розчин фільтрували через М95О,. та концентрували у вакуумі. ЯМР виявлено, що продукти цієї реакції були сумішшю потрібного альдегіду та первинного спирту (приблизно 4:1). Цей матеріал використовували без подальшої очистки у наступному нижченаведеному окисненні Сверна. Оксалілхлорид (2,0М у СНоСІ» 25мл, 5О0ммоль) додавали до СНоСі» (/5мл) та охолоджували до -602С. Диметилсульфоксид (7,1мл, 10О0ммоль) додавали краплями як розчин у СН 5СіІ» (ЗОмл). Через 5 хвилин додавали краплями розчин суміші альдегід/спирт (4-1, 70. 0115моль, (приблизно 0,05моль спирту)) у розчині в СНЬСІ», Суміш перемішували протягом 30 хвилин, далі додавали ЕБМ (З1мл, 222ммоль) та розчин нагрівали до 222С і перемішували" протягом ночі; Реакцію гасили водою та перемішували інтенсивно протягом 20 хвилин, далі суміш розділяли. Водний шар промивали СН Сі».
Поєднані органічні шари промивали насиченим Масі, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Інтермедіат 65 очищали фільтр-хроматографією, використовуючи гексани/ЕЮАс (41) як елюент (42 г)
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв) 5: 9,64 (в, 1Н), 7,39-7,23 (т, 5Н), 6,81-6,71 (т, ЗМ), 3,83 (5, ЗН), 3,83-3,81 (т, 2Н), 3,80-3,75 (а, 1), 3,67-3,61 (т, 2Н), 3,19-3,11 (т, 2Н), 2,86-2,81 (т, 1Н), 2,43-2,40 (т, 1Н), 1,38-1,29 (т, 1Н), 0,76 (в, ЗН), 0,68-0,62 (т, 2Н), 0,30-0,37 (т, 2Н).
Ме як о: у; - он в сч ту о
Інтермедіат 66 1-1-бензил-4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|іетанол Й
Триметилалюміній (2,0М у толуолі, 2,1мл, 4,2ммоль) охолоджували до 09С та додавали краплями йодид с метилмагнію (3,0М у етиловому етері, 1,3мл, З,95ммоль). Цю сіру суспензію перемішували при 0С протягом 30 хвилин далі її додавали через канюлю до розчину інтермедіату 65 (0,5г, 1,3ммоль) у розчині в СНоСІ» (б,бмл), Ф3 який охолоджували до -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 6 годин. Суміш далі виливали со безпосередньо у ділильну лійку, що містить сіль Рохелле (1М, 150мл). Залишок змивали у лійку ЕЮАс. Суміш
Зо розбавляли ЕІЮАс та розділяли. Органічний шар промивали другий раз сіллю Рохелле, потім насиченим Масі, - сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Сирий продукт був сумішшю (1:1) двох діастереомерних спиртів плюс мала кількість альдегіду. Ці матеріали придатні для розділення хроматографією на ЗіО 5
ЕЮОАс/гексанами (1:1). «
Потрібний більш полярний карбінол: 70 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5: 7,36-7,30 (т, ЗМ), 7,28-7,24 (т, 2Н), 6,81-6,74 (т, ЗМ), 3,85 (з, ЗН), 8 с 3,84-3,79 (т, 2Н), 3,71-3,56 (т, 4Н), 3,33-3,25 (да, 1), 3,12-3,09 (й, 1Н), 2,59-2,53 (аа, тн), 2,16-2,08 "з (9, 1Н), 1,38-1,25 (т, 1Н), 1,16 (а, ЗН), 0,69-0,61 (т, 2Н), 0,49 (в, ЗН), 0,39-0,35 (т, 2Н). рх. ч Є - ше: «й зн оз у-. ке; Я
Ге») 250 Інтермедіат 67
І» (1Кк)-1-(35,45)-4-(З3--'циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідин-3-іл)оетан-1-ол
Виготовлено з інтермедіату 66 способом дебензилування для інтермедіату 31.
Т"Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5: 6,88-6,71 (т, ЗМ), 3,92-3,56 (р, 1Н), 3,14-3,05 (т, 1Н), 1,37-1,25 (т, 1Н), 1,20 (9, 2Н), 0,72 (в, ЗН), 0,63 (а, 2Н), 0,37 (а, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з елекгророзпиленням, позитивна): Да/е 306,2 (т'1).
Ф) ю й; Я. ри о он
НІК, у 65 Інтермедіат 68 (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідин-3-іл|Іетан-1-ол
Виготовлено способом дебензилування для інтермедіату 31 з ізомеру 1-(К) карбінол (більш полярний діастереомер) інтермедіату 56. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85: 6,81 (а, 1Н), 6,75-6,73 (т, 2Н), 4,80 (р, 1М), 3,82 (в, ЗН), 3,79-3,68 (т, 5Н), 53,61 (Ї, 1Н), 3,10 (а, 1Н), 1,96-1,80 (т, 6Н), 1,63-1,57 (т, 2Н), 1,21 (а, ЗН), 0,72 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 320,4 (т'1). 170 о - о; вн
Що їй й.
Інтермедіат 69 (15)-1-(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл|етан-1-ол
Виготовлено способом дебензилування для інтермедіату 31 з 1-(5)-ізомеру (менш полярний інтермедіат) інтермедіату 56. 2 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 320,4 (т'1). / 9, но: 7 дн й есе КА. с
Інтермедіат 70 « 5-І4-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-метилпіролідин-3-іл|-2-метоксифенол
Виготовлено з інтермедіату 58 способом дебензилування для інтермедіату 31 (1095 паладію на вугіллі, (Се) використаного замість ацетату паладію). Ф
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5: 6,72 (9, МН), 6,67 (4, 1Н), 6,59 (да, їн), 3,80 (з, ЗМ), 3,60 (да, 1Н), 3,29-3,17 (т, 6Н), 3,10 (ї, 1Н), 2,55 (д, 1Н), 1,06 (а, ЗМ), 0,56 (в, ЗН). о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 252,1 (т'-1). чн
ЧО, їй
М мон З с у ч М "» і
СА
Ш- !
Інтермедіат 71 о 1-К-П1-бензил-4-5-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-3-13-метилпіролідин-3-іл|-етанол со До перемішуваного розчину триметилалюмінію (2М у толуол, 59,4мл, 119ммоль) при 09С під шаром азоту додавали йодид метилмагнію (ЗМ у ЕБО, Збмл, 108ммоль). Через 30 хвилин при 09 додавали через канюлю
Ме розчин органометалу до розчину інтермедіату 55 (13,7г, Збммоль) у СНьЬСІ» (ЗбОмл) при -782С під шаром азоту. чз» Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при -78 С протягом 6 годин. Реакційну суміш далі нагрівали до 09С та обережно зі швидким перемішуванням виливали у льодяний 1М тартрат калію-натрію (1500мл) та розбавляли Е(ЮАс (1500мл). Після перемішування протягом 15 хвилин шари розділяли та органічні шари промивали 1М тартратом калію-натрію (1х 100Омл) та насиченим Масі (1х 1000Омл). Органічні шари сушили о сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши суміш 2,5:1 діастереомерів плюс приблизно 1095 остаточного вихідного альдегіду грубим "Н ЯМР. Сирий продукт хроматографували на колонці ді 110ммх 8" 3/7/0,4 ЕоАс/гексаном/Меон, отримавши після поєднання та концентрування у вакуумі фракцій, що містять потрібний діастереомер з нижчим К,;, інтермедіат 71 (8,1г, 5795) як оранжеве масло. бо ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,34-7,23 (т, 5М), 6,86 (т, ЗМ), 6,79 (9, 1), 3,79 (в, ЗН), 3,65 (да, тн), 3,62 (в, 2Н), 3,58 (ад, тн), 3,29 (да, тн), 3,10 (а, 1). 2,53 (да, 1Н), 2,07 (а, 1), 1,35 (в, 9Н), 1,12 (а,
ЗН), 0,45 (в, ЗН). б5
/ (ГИ 70 су
Інтермедіат 72 5-(4К)-4-((15)-1-гідроксіетил)-4-метил-1-бензилпіролідин-3-іл|-2-метоксифенол 15 До перемішуваного розчину інтермедіату 71 (2,3г, 5,8ммоль) у СНоСІ» (1в8мл) при 02С під сушильною тубою додавали трифлуороцтову кислоту (2,7мл, Збммоль). Охолоджувальну баню видаляли та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, далі перемішували протягом 3,5 годин. Реакційну суміш концентрували роторним випарником для видалення надлишку трифлуороцтової кислоти, знов розчиняли у
СНоСІЬ (50мл), далі промивали 1096 Ма»СО»з (2х 5Омл) та насиченим Масі (їх 5Омл). Органічні шари сушили 20 сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши інтермедіат 72 як білу піну (1,9г, 96905).
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв) 8: 7,36-7,20 (т, 5Н), 6,82 (в, 1Н), 6,77 (4, 1), 6,66 (4, 1Н), 5,57 (в, 1Н), 3,83 (5, ЗМ), 3,70-3,56 (т, 4Н), 3,30 (ад, 1Н), 3,13 (а, 1Н), 2,55 (да, 1н), 2,04 (д, 1Н), 1,12 (а, ЗМ), 0,45 (в, ЗН). зв в дю / с с Ї | ре. зо Я с
Інтермедіат 73 Ге») (1к)-1-4(3К)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідин-3-ілетан-1-ол
Виготовлено з інтермедіату 71 (1г, 2,53ммоль) способом дебензилування для інтермедіату 31, одержавши Ше 35 7175 мг інтермедіату 73. ча "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5: 6,92-6,79 (т, ЗМ), 3,78 (в, ЗМ), 3,51-3,42 (т, 4Н), 3,29 (да, тн), 2,77 (9, 1Н), 1,35 (в, 9Н), 1,17 (а, ЗН), 0,62 (в, ЗН).
Ко. « 4 що п с й он ;» у щі 45 їй; -І вх г) Інтермедіат 74 со в'-н
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат (Ге) 50 Спосіб опосередкованого основою Хьюніга ацилування
І» До охолодженого (02), перемішуваного розчину інтермедіату 70 (67Омг, 2,67ммоль) та основи Хьюніга (1,4мл, 8,Оммоль) у сухому СНЬСІ» (1Омл), 1,4-діоксану (мл) та МеонН (мл) додавали через шприц в атмосфері азоту метилхлорформіат (0,41мл, 5,3Зммоль). Одержаний розчин перемішували при 02С протягом 1 години, далі розбавляли СН Сі» (д9Омл), промивали послідовно 1Н водною НСІ (2х 20О0мл) та розсолом (20мл) і сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок (737мг) розчиняли у ТГФ (Змл) та воді (Ф) (2мл), далі обробляли розчином ІОН (112мг, 2,67ммоль у 2мл води) при кімнатній температурі. Після
ГІ перемішування протягом 4 годин реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (100мл) та промивали послідовно 1Н водною НСЇ (2х 50мл), насиченим водним Мансо» (ЗОмл) та розсолом (ЗОмл), далі сушили сульфатом натрію, 60 фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали радіальною хроматографією (4мм пластина, 390 меон у СНоСІ»), отримавши інтермедіат 74 як жовтувато-коричневу піну (25Омг, 30905).
ТН яЯМР (400МГц. СОСІз, суміш ротамерів) 5: 5,34 (4, 1Н), 6,78 (а, 1), 6,72 (да, їн), 5,57 (4, 1Н), 3,90-3,54 (т, 1Н), 3,30 (4, 0,5Н). 3,20 (а, 0,5Н), 1,35 (Бг 4, 1Н), 1,14 (Її, ЗН), 0,75 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): пт/2 308,6 (т-1). 65 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 310,5 (т '-1).
/ т ою в й 70 за
Інтермедіат 75
З інтермедіату 57 способом дебензилування для інтермедіату 31 та способом опосередкованого основою 7/5 Хьюніга ацилування для інтермедіату 74.
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): т/7 308,6 (т-1).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 310,5 (т 1).
Он.
Інтермедіат 76 (2К)-2-гідроксигексанова кислота
До охолодженого (02С) перемішуваного розчину О-норлейцину (500мг, 3,81ммоль) у 1Омл водної сульфатної кислоти додавали краплями протягом 20-хвилинного періоду нітрит натрію (421мг, б,1Оммоль) у Змл води. с
Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом 16-годинного періоду. Суміш о далі екстрагували ЕЮАс (2х 25мл), сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши 20Омг (4095) білої воскоподібної твердої речовини.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ») 5: 4,28 (ад, 1Н), 1,92-1,81 (т, 1Н), 1,76-1,64 (т, 1Н), 1,51-1,29 (т, 4Н), 0,92, (ї, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 131,1 (т-1). «
НО. их со те (22)
Інтермедіат 77 с (1К)-1-(хлоркарбоніл)пентил ацетат
Спосіб ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду -
До охолодженого (02С) розчину інтермедіату 76 (200мг, 1,51ммоль) та основи Хьюніга (657мл, З,78ммоль) у
СНЬСІ» (бмл) додавали шприцом ацетилхлорид (215мкл, З,0Зммоль). Одержаній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом 16-годинного періоду. Реакційну суміш далі промивали 1Н НС (2 х « 20Омл), сушили сульфатом натрію та концентрували до оранжево-коричневого масла, яке за показаннями ЯМР було біс-ацилованим матеріалом. До цього матеріалу додавали бмл 4:11 ТГФ:води та суміш перемішували З с протягом 16 годин при кімнатній температурі, екстрагували Е(Ас, сушили сульфатом натрію та концентрували "з до 18бмг (7195) оранжевого масла. "Н ЯМР та мас-спектрометрія підтверджували ацетоксикислоту. До цього матеріалу у змл СНЬСІ» додавали оксалілхлорид (1,07мл, 2,14ммоль, 2М розчин у СНЬСІ») та краплями ДМФ.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, далі концентрували при зниженому тиску, - 45 одержавши Інтермедіат 77. "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в) 5: 5,17 (ад, 1Н), 2,18 (з, ЗМ), 2,04-1,86 (т, 2Н), 1,50-1,30, т, 4Н), 0,93 (ї, ЗМ).
Фей се) о
Одо б 50
Інтермедіат 78
Я» (Хлоркарбоніл)у4-флуорфеніл)метил ацетат
Виготовлено способом ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду для інтермедіату 77 з 2-(4-флуорфеніл)-2-гідроксіоцтової кислоти. 99 "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в) 5: 7,48 (д, 2Н), 7,14 (І, 2Н), 6,06 (з, 1Н), 2,21 (в, ЗМ). о о од о д
Інтермедіат 79 60 (Хлоркарбоніл)уциклопропіл ацетат
Виготовлено способом ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду для інтермедіату 77 з 1-гідроксицикпопропанкарбонової кислоти.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ») 5: 2,13 (в, ЗМ), 1,89-1,84 (т, 2Н), 1,46-1,42 (т, 2Н). б5 о . я "бе
Інтермедіат 80 (15)-1-(хлоркарбоніл)-2-метилбутил ацетат
Виготовлено способом ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду для інтермедіату 77 з (25)-2-гідрокси-3-метилпентанової кислоти.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5: 5,01 (а, 1Н), 2,24-2,17, (т, 1Н), 2,17 (в, ЗМ), 1,57-1,47 (т, 1Н), 1,39-1,28 70. (т, 1Н), 1,03 (4, ЗМ), 0,94 (ї, ЗН).
Інтермедіат 81 (15)-1-(хлоркарбоніл)-3-метилбутил ацетат
Виготовлено способом ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду для інтермедіату 77 з (25)-2-гідрокси-4-метилпентанової кислоти.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ») 5: 5,12 (д, 1Н), 2,16 (в, ЗМ), 1,88-1,75 (т, ЗМ), 0,97 (ад, 6Н).
Інтермедіат 82 (1К)-1-(хлоркарбоніл)-2-фенілетил ацетат
Виготовлено способом ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду для інтермедіату 77 з (2К)-2-гідрокси-3-фенілпропанової кислоти.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ») 5: 7,38-7,21 (т, 5Н), 5,33 (ад, 1Н), 3,33 (да, 1Н), 3,18 (ад, 1Н),2,11(в, ЗН).
Інтермедіат 83 (1К)-1-(хлоркарбоніл)-2-фенілетил ацетат
Виготовлено способом ацилування/гідролізу/утворення хлорангідриду для інтермедіату 77 з (2К)-2-гідрокси-3-фенілпропанової кислоти. с 29 "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в) 5: 7,38-7,21 (т, 5Н), 5,33 (ад, 1Н), 3,33 (ад, 1Н), 3,18 (44, 1Н), 2,11 (з, ЗН). Го) раній тоне «і - « що Інтермедіат 84 ісе) (4-хлорфеніл(гідроксіїміно)метиламін Ге»!
Розчин 4-хлорбензонітрилу (10г, 07Змоль), гідрохлориду гідроксиламіну та Маон (3,5г, 087моль) у етанолі (З0Омл) та воді (ВОмл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 10 годин, далі концентрували при Ше
Зз5 Зниженому тиску. Одержану білувату тверду речовину переносили у воду/4:1 ЕЮАс:СНоСіІ». Органічні шари Кк. виділяли, промивали один раз водою, сушили сульфатом натрію та концентрували до 10,4г білої твердої речовини (8496).
ТН ЯМР (ДМСО-дв, 400МГЦ) 5: 9,71 (в, 1Н), 7,66 (й, 2Н), 7,41 (9, 2Н), 5,85 (рг 8, 2Н). «
ГХ м
Фо су - с а й - 2»
Інтермедіат 85
ІЗ-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-б5-іл| метил ацетат
До охолодженого (022) розчину інтермедіату 84 (4,5г, 02бмоль) у сухому піридині (2О0мл) протягом періоду - одна година додавали краплями ацетоксіацетилхлорид (бмл, 05бмоль). Після завершення додавання суміш
Ге) гріли при 902С протягом трьох годин, далі давали охолонути до кімнатної температури. Піридин видаляли при зниженому тиску та одержаний темний маслянистий матеріал переносили у СН Сі» та фільтрували через ї-о фільтрувальний папір СОР/Б. Фільтрат промивали розсолом (2х 10Омл) сушили сульфатом натрію та
Ге) 50 концентрували, очистка Віоїаде (40М патрон, 20956 ЕАс/гексан) дала 1,93г інтермедіату 85 як білу тверду
І» речовину (2996). "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5: 8,01 (а, 2Н), 7,46 (4, 2Н), 5,35 (з, 2Н), 2,21 (в, ЗМ). щ- ж о ру щ
Ф! ее п. по Інтермедіат 86
ІЗ-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксдіазол-5-іл|метан-1 -ол 60 До розчину інтермедіату 85 (1г, 3, 9бммоль) у МеонН (5Омл) додавали водний КСО» (0,56М, 7мл, 3,9бммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Розчинники далі видаляли при зниженому тиску та залишок переносили у ЕЮАс (75мл), промивали водою (2х 75мл), сушили сульфатом натрію та концентрували до 82Омг (9895) інтермедіату 86 як білої твердої речовини. бе "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5: 8,02 (а, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 4,97 (з, 2Н), 2,52 (Бг в, 1Н).
воШ
Інтермедіат 87
ІЗ-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксдіазол-5-іл|іметилметилсульфонат
Виготовлено способом мезилування інтермедіату 90. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5: 8,02 (а, 2Н), 7,47 (й, 2Н), 5,49 (в, 2Н), 3,24 (в, ЗМ). ; до т й
Інтермедіат 88 3-(-(трифлуорметил)феніл|проп-2-ін-1-ол.
Каталізований паладієм спосіб сполучення
Розчин 4-йодбензотрифлуориду (5г, 018моль), пропаргілового спирту (1,07мл, 018моль), йодиду купруму(І) (17,5мг, 092ммоль) та хлориду біс-трифенілфосфінопаладію(!!) (129мг, 184ммоль) у 5БОмл діетиламіну перемішували при кімнатній температурі протягом кількох годин. Діетиламін далі видаляли при зниженому тиску та залишок переносили у СНьЬСІ» (150мл). Тпів промивали 1Н НСЇІ (Зх 150мл), сушили сульфатом натрію та концентрували до З,1г інтермедіату 88. як оранжево-коричневого масла (84965). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5: 7,55 (4, 4Н), 4,52 (а, 2Н), 1,74 (Бг в, 1Н). ее ГУ о
Інтермедіат 89 3-(4-рлуорфеніл)проп-2-ін-1-ол
Виготовлено способом для інтермедіату 88. «Е
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ») 5: 7,42 (д, 2Н), 7,01 (Її, 2Н), 1,70 (ї, 1Нн). со с Ф
Інтермедіат 90 | їм
З-фенілпроп-2-інілметилсульфонат
Спосіб мезилування
До розчину З-феніл-2-пропін-1-олу (100г, 757моль) та ЕБМ (158мл, 1,1З3моль) у Зл сухого СНоСі» охолоджували до 59С, додавали через завантажувальну лійку метансульфонілхлорид (59мл, 757моль), «
Підтримуючи внутрішню температуру приблизно 52С (завершення додавання через приблизно 45 хвилин). Через птш) одну годину витримки при 597 ТШХ показала витрату більшості вихідного матеріалу. Один мл с ц метансульфонілхлориду додавали та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин при 520. "» ТШХ показала повну витрату вихідного матеріалу. Суміш далі промивали 1Н НСЇ (Зх 250мл), сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши 113г інтермедіату 90 як жовту рідину (71965).
ТН ЯМР (400МГЦ, СОСІв) 5: 7,48-7,45 (т, 2М), 7,39-7,34 (т, ЗМ), 5,09 (з, 2Н), 3,16 (в, ЗН). -і . я ом воші (Се) є бу 70 Інтермедіат 91 3-(4-рлуорфеніл)проп-2-інілметилсульфонат
Т» Виготовлено з інтермедіату 89 способом мезилування для інтермедіату 90. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в) 5: 7,47-7,44 (4, 2Н), 7,04 (ї, 2Н), 5,07 (в, 2Н), 3,15 (в, ЗМ). 59 й й
ІФ) Ії ко т, є
Інтермедіат 92 бо 3-(4-(трифлуорметил)феніл|проп-2-інілметилсульфонат
Виготовлено з інтермедіату 88 способом мезилування для інтермедіату 90. "ІН ММЕе (400МГЦ, СОСІ»в) 5: 7,62-7,56 (т, АН), 5,09 (в, 2Н), 3,16 (в, ЗМ). б5 бот чи
ФВ ми ві ож
ВА 9" вв 0 по юку У. уз ех пе хоч КА щей
Ак. вла
Приклад З т Виготовлення чотирьох стереоізомерів відновленням інтермедіату 36.
Борогідрид натрію (2,0ммоль, 0,075г) додавали до інтермедіату 36 (1,3ммоль, 0,50г) у розчині в 1Омл етанолу. Отриману реакційну суміш сушили у вакуумі через 1 годину. Одержане масло тричі екстрагували ЕЮАс з води, далі поєднані екстракти промивали розсолом та сушили сульфатом магнію. Суміш двох рацематів отримали як масло. 2 ТН ЯМР 5: 6,80 (а, їн); 6,67 (94, 2Н); 4,72 (ра, їн); 3,86-3,95 (рт, 1Н); 3,83 (з, ЗН); 3,64-3,78 (рт, 1Н); 3,74 (в, ЗН); 3,33 (да, 1н); 2,16(а, ЗН); 1,79-1,92 (рт, 4Н); 1,59-1,63 (рт, 2Н);1,01 (ва, ЗН).
Суміш рацематів розчиняли у 5095 ацетонітрилу та 5095 води при концентрації 5Омг/мл та очищали порціями на колонці С-18 (250х 1Омм), використовуючи градієнт води/ацетонітрилу/0,595 ТФОК. Прийнятні фракції с ов Збирали, поєднували та сушили до масла. "ІН ЯМе для другорядного рацемату 5: 6,75-6,82 (рт, ЗН), 4,75 (ра, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,64-3,81 (рт, о 1Н), 3,74 (в, ЗН), 3,54-3,61 (рт, 2Н), 3,28 (ад, 1Н), 1,81-1,94 (рт, 5Н), 1,58-1,65 (рт, 4Н); 1,15 (а4, ЗН), 0,75 (в, ЗН).
ІН ЯМЕР для головного рацемату 5: 6,76-6,83 (рт, ЗН), 4,74 (ра, тн), 3,77-3,89 (рт, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 3,65 (хін, 1Н), 3,25-3,32 (рт, ЗН), 1,77-1,96 (рт, 7Н), 1,58-1,61 (рт, 2Н), 1,13 (й, ЗН), 0,92 (в, ЗН). «
Хіральне розділення спиртів «со
Для розділення чотирьох діастереомерів за допомогою ВЕРХ були потрібні дві колонки. Першу колонку на основі декстрози (8х ЗОсм) використовували для відділення ізомеру К,К,5 від інших. Десять мл (вихідний розчин (2) 7,мг/мл) сирої суміші у буфері для колонки уводили і далі елюювали при Тмл/хвилину ізократними гексанами с (8595) та ізопропанолом (1595), збираючи прийнятні фракції. Діастереомери, що залишилися, очищали на 3о відмінній колонці на основі декстрози (10х 5Осм). Знов уводили 1Омл (вихідний розчин 7,1мг/мл), далі елюювали ї- при Тмл/хвилину ізократними гексанами (9595) та ізопропанолом (595). Прийнятні фракції збирали, поєднували та сушили до масла. «м, он « шо У - о о) - 45 Приклад 4
В'-2-інданіл; КЗ-СОСНаЗ (9) метиловий естер с транс-(--)-3-(1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти (2 карбінольні діастереомери) (о) Розчин інтермедіату 35 (рацемічного) (З0Омг, 0,71ммоль, Текв.) у етанолі (1Омл) обробляли борогідридом
Т» натрію (54мг, 1,42ммоль, 2екв.). Суміш перемішували 10 хвилин при кімнатній температурі, обробляли 1Н НС (БОмл) та екстрагували ЕЮАс (Зх 25мл). Поєднані органічні екстракти промивали 1Н НС (25мл), водою, насиченим Мансо» (25мл), водою (25мл) та розсолом (25мл), сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Порцію сирого залишку очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Мудас 20х 250мм С18 "Ргоївіп апа
Рерііде", 8 хвилин, градієнт 50-75906 ацетонітрилу у воді з кожним розчинником, що містить 0,0595 ТФОК,
Ф) швидкість потоку 20мл/хвилину), одержавши виділені діастереомери у співвідношенні 2:1 як безбарвні сиропи ка (75 та З7мг відповідно, у порядку елюювання з колонки).
Ізомері: "Н ЯМР (З00МГц, СОСІв) 5: 7,24-7,15 (т, 4Н), 6,83 (рг з, ЗН), 5,21-5,12 (т, 1Н), 3,91-3,59 (т, бо ЗН), 3,81 (в, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 3,40-3,18 (т, 7Н), 1,14 (а, 9-6,ЗГе, ЗН), 0,94 (в, ЗН).
Ізомер 2: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5: 7,23-7,15 (т, 4Н), 6,85-6,82 (т, ЗН), 5,22-5,10 (т, 1Н), 3,89-3,67 (т, ЗН), 3,81 (8, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,64-3,52 (т, 2Н), 3,40-3,15 (т, 5Н), 1,20-1,13 (т, ЗН), 0,78 (в, ЗН).
Сполуки з прикладів 5 та 6 виготовляли таким способом, як у прикладі 4: б5 і гло я Я ще
Приклад 5
В -2-норборніл; В3-СОСНа метиловий естер транс 4-ІЗ-екзо-(дицикло/|2,2,1)гепт-2-илокси)-4-метоксифеніл/і-3-(1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти (2 карбінольні діастереомери)
Інтермедіат 38 відновлювали та відділяли як вищезазначено, одержавши два ізомери:
Ізомер 1: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5: 6,82-6,72 (т, ЗМ), 4,15 (рг 8, 1Н), 3,88-3,59 (т, ЗН), 3,87 (в, ЗН), 72 3,73 (в, ЗН), 3,32-3,24 (т, ЗН), 2,50-2,47 (т, 1Н), 2,34-2,28 (т, 1Н), 1,77-1,50 (т, БН), 1,21-1,12 (т, 6Н), 0,92 (в, ЗН).
Ізомер 2: "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5: 6,82-6,72 (т, ЗН), 4,19-4,15 (т, 1Н), 3,85-3,54 (т, 5Н), 3,83 (в,
ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,30/3,23 (2 а, 9-10,4/10,4ГЦ, 1), 2,49-2,46 (т, 1Н), 2,32 (ргв, 1Н), 1,76-1,70 (т, 2Н), 1,65-1,44 (т, ЗН), 1,21-1,14 (т, 6Н), 0,75 (в, ЗН). 7 о Ф сруоч
Су ша с що Приклад 6 і)
В'РИСНЬСНоСН(СН»); В3-СОСНаз метиловий естер транс-3-(1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(1-метил-З-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти «І (2 карбінольні діастереомери)
Інтермедіат 39 відновлювали та відділяли як вищезазначено, одержавши два ізомери: о
Ізомер 1: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5: 7,30-7,25 (т, ЗН), 7,22-7,15 (т, ЗМ), 6,85-6,69 (т, ЗМ), 4,34-427 ФІ) (т, 1), 3,87-3,54 (т, ЗН), 3,84 (в, ЗН), 3,73/3,72 (285, ЗН), 3,31-3,20 (т, ЗН), 2,83-2,75 (т, 2Н), 2,18/2,08 с (т, 1Н), 1,95-1,84 (т, 1Н), 1,34/1,31 (28, ЗН), 1,12 (а, У-6,3Гц, ЗН), 0,89 (Брг в, ЗН).
Зо ЗС яЯМР (75МГц, СООЇ5) 5: 156,0, 150,3, 147,8, 142,2, 131,3/131,1, 128,9, 128,8, 126,2, 121,7, 1171, ї- 112,5. 77,6, 75,3/75,1, 74,1/74:0, 56,3, 56,2/55,8, 52,9, 52,0/51, 5/51,2, 49,9/49,1, 38,5/38,4, 32,2, 20,3, 19,0/18,9, 14,6/14,5.
Ізомер 2: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5: 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,20-7,14 (т, ЗМ), 6,84-6,69 (т, ЗМ), 4,35-4,24 « (т, 7), 3,85/3,84 (25, ЗН), 3,83-3,45 (т, 5Н), 3,75 (8, ЗН), 3,31-3,23 (т, 1Н), 2,88-2,76 (т, 2Н), 2,21-2,07 -о то (т, 1Н), 1,95-1,83 (т, 1Н), 1,34/1,32 (28, ЗН), 1,15-1,11 (т, ЗН), 0,73 (Бг в, ЗН). с ЗС яЯМР (75МГц, СОСІї) 5: 156,1, 149,9, 147,4, 142,3. 129,5/129,4, 128,9, 128,7, 126,2, 122,11/-121,8, з 117,9/117,7/117,4, 112,0, 77,6, 75,3/75,0/-74,р9, 694/69,3, 56,3, 532, 53,1, 49,5/49,3/49,1/-48,6, 46,5/46,0, 38,5/38,4/38,3, 32,1, 20,3, 20,0, 17,7.
Наступні сполуки виготовляли з хірально вільного піролідинового інтермедіату 68. -і В, й: о я 47
Те) ! Ей -ю
Ме. - їз» В
Приклад 7
В'-СвНе; ВЗСОСНоОСНоРИ 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметокс іФ) и)етан-1-он ко Спосіб М-ацилування
До перемішуваного розчину інтермедіату 68 (42,бмг, О,1Зммоль) у 1,4-діоксані (О0,4мл) додавали послідовно бо Водний КоСО»з (0,вмл 0,65М, 4екв.) та розчин хлорангідриду (Кз-С1) (21мкг, 0,1Зммоль) у 1,4-діоксані (0,4мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Реакційну суміш розбавляли ЕАс (ЗОмл), далі промивали послідовно водою (2О0мл) та розсолом (20мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 7 як блідо-жовтувато-коричневу піну (46,5мг, 9990). 65 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: рсміш ротамерів): 7,40-7,31 (т, БН), 6,80-6,72 (т, ЗН), 4,73 (с, 1Н), 4,67 (в, 2Н), 4,14 (в, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,79-3,45 (т, 5Н), 3,22 (а, 1), 1,92-1,80 (с, 6Н), 1,61-1,55 (с, 2Н), 1,14
(аа, зн), 0,73 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 468,4 (т'1).
Приклад 8
В'-Сь5Не; ВЗ--СОСНоООН 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідроксіетан- 1-он
Приклад. 7 (З5мг, 75ммоль) піддавали дебензилуванню для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 8 (24мг, 8495). 70 ІН яЯМР (20500, 400МГЦ, суміш ротамерів) 5: 6,91-6,82 (т, ЗН), 4,83 (с, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 3,87-3,22 (т, 11Н), 1,93-1,73 (т, 6Н), 1,69-1,59 (т, 2Н), 1,11 (аа, ЗН), 0,75 (Ьг в, ЗН).
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 378,4. (т'1).
Приклад 9
В'-СвНе; В'-ЄСОСНОСНоМ(Н)СОо СНР
ІМ-(3-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-З-оксопропіл
Кфенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 68 способом ацилування з прикладу 7. Замість хлорангідриду використовували п-нітрофеніловий естер М-Ср2-бета-аланіну. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,38-7,28 (т, 5Н), 6,92-6,83 (т, ЗН), 5,06 (с, 2Н), 4,86 (зв, 2Н), 4,84 (с, 1Н). 3,81-3,27 (т, 10ОН), 2,59 (С, 2Н), 1,98-1,69 (с, 6Н), 1,64-1,57 (с, 2Н), 1,09 (а, зн), 0,73 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 525,3 (т'1).
Приклад 10
В'-Сь5Не; ВЗ3-СОСНоСНоМНо в 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-3-аміно-пропан сч -1-он (о)
Виготовлено зі сполуки з прикладу 9 способом дебензилування для інтермедіату 31. "ЯН ЯМР (С0500, 400МГЦ, суміш ротамерів) 5: 6,91-6,79 (т, ЗН), 4,81 (с, 1Н), 3,92-3,29 (т, 11Н), 3,01 (рг 8. 2Н), 2,61-2,58 (т, 2Н), 1,95-1,73 (т, 6Н), 1,68-1,58 (т, 2Н), 1,10 (да, ЗН), 0,76 (а, ЗН). «г зо МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 391,4 (т 1).
Приклад 11 ісе)
В'-Сь5Не; ВЗ3-СОСНоСНоСОСНоРА Ф
Феніл метилу 4-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)-4-оксобутаноат о
Виготовлено з інтермедіату 68 способом ацилування з прикладу 7. ча "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ суміш ротамерів) 5:) 5: 7,41-7,31 (т, 5М), 6,84-6,75 (т, ЗН), 5,14 (а, 2Н), 4,74 (с, 1), 3,94-3,44 (т, 8Н), 3,27 (а, 1Н), 2,80-2,73 (т, 2Н), 2,67-2,58 (т, 2Н), 1,96-1,81 (т, ЄН), 1,68-1,56 (т, 2Н), 1,15 (аа, ЗН), 0,75 (4, ЗН). «
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 510,3 (т'1).
Приклад 12 - с В'-С5Не; ВЗ3-СОСНоСНоСОН "» 4-І3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-О-циклопентилоксиметоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-4-оксобутанова " кислота
Виготовлено зі сполуки з прикладу 11 способом дебензилування для інтермедіату 31. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,80-6,72 (т, ЗН); 4,74 (с, 1Н), 3,98-3,54 (т, ТОН). 3,40 (д, 1), 3,24 (й, 1Н), 2,69 (с, 2Н), 1,95-1,74 (т, ЄН), 1,69-1,51 (т, 2Н), 1,14 (аа, ЗН), 0,74 (а, ЗН). оз МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 420,3 (т'1).
Приклад 13.
Ф В'-С5Не; ВЗ3-СОСНОМ(НІСОоСНоРА
Фо М-(2-ІЗ-((183-1-гідроксіетил)
ГТ» (35545)-4-(3-цдиклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоетилфенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 68 способом ацилування з прикладу 7. Замість хлорангідриду використовували п-нітрофеніловий естер М-Ср2-гліцину. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ суміш ротамерів) 5:) 5: 7,40-7,25 (т, 5М), 6,92-6,81 (т, ЗМ), 5,11 (в, 2Н), 4,87 (5, 2Н). 4,82 (с, 1Н), 4,11-3,28 (т, 9Н), 1,95-1,70 (т, ЄН), 1,65-1,55 (т, 2Н), 1,10 (рг в, ЗН), 0,76 (Брг в, ЗН). (Ф. МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 511,6 (т'1). ко Приклад 14
В'-С5Не; ВЗ'-СОСНОМН» во 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-аміно-етан-1 -он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 13 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР (С0500. 400МГЦц, суміш ротамерів) 5: 6,91-6,82 (т, ЗН), 4,80 (с, 1Н), 3,91-3,28 (т, 11Н), 1,90-1,75 (т, ЄН), 1,66-1,57 (т, 2Н), 1,09 (аа, зн), 0,74 (а, ЗН). бБ МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 377,2 (т'1).
Приклад 15 -БО0-
В'-СвН»е; В3-СО-4-метилпіперазин 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл-4-метилпіперазинілк етон
Інтермедіат 68 (30,2мг, У4ммоль) розчиняли у 1,2-дихлоретані (40О0мкл) та охолоджували до 0 9С, далі додавали карбонілдіїмідазол (1бмг, 94мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 1,5 годин, потім додавали 1-метилпіперазин (2імкл, 18О0мкмоль). Розчин гріли до 8092С протягом 60 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли СНоСі» та тричі промивали 6956 МансСоО»з, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на 510», ЕЮАс (15,5мМгГг). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ суміш ротамерів) 5: 6,83-6,78 (т, ЗН), 4,76 (с, 1Н), 4,06-3,77 (т, 18Н), 3,61 (4, 1Н). 3,39 (Бг в, 1Н), 1,93-1,78 (т, 6Н), 1,63-1,57 (т, 2Н), 1,15 (рг в, ЗН), 0,81 (Ьг в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 446,4 (т 1).
Приклад 16
В'-Сь5Не; В3-СО-М-морфолін 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинілморфолін-4-ілкетон
Виготовлено з інтермедіату 68, використовуючи морфолін та карбонілдіїмідазол як реагент сполучення способом з прикладу 15.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ суміш ротамерів) 5: 6,84-6,77 (т, ЗН), 4,76 (с, 1Н), 3,88-3,52 (т, 12Н), 3,41 (аа, їн), 3,38 (аа, їн), 3,28 (ад, тн), 3,25 (ад, тн), 3,10 (й, 1Н). 1,95-1,81 (т, 6Н), 1,62-1,54 5 (т, 2Н), 1,15 (а, ЗН), 0,75 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 433,3 (т'1).
Приклад 17
В'-Сь5Не; ВЗ-СОСНоО-ментол; (15)-карбінольний ізомер сч 1-ІЗ3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-((25,1К,5К)- 5-метил-2-(метил етил) циклогексилокси|-етан-1-он і)
Виготовлено з З-карбінольного ізомеру інтермедіату 69 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 69.
ТН ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,82-6,75 (т, ЗН), 4,74 (с, 1Н), 4,19 (аа, 1Н), 4,04 (44, «Ж 1Н), 3,92-3,76 (т, 5Н), 3,47-3,19 (т, 5Н), 2,26 (с, 1Н), 2,13 (с, 1Н), 1,94-1,80 (т, 6Н), 1,65-1,53 т, 4Н) 1,51-1,19 (т, 4Н), 1,14 (а, ЗН), 0,95-0,84 (т, 9Н), 0,79 (а, ЗН). ї-о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 516,3 (т'1). Ге)
Приклад 18 1- . в3- : Ше
КК Се5Нье; К7-СО-4-(2-метилтіазол) 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідиніл - 2-метил-(1,3-тіазол-4-ілукетон
Виготовлено з інтермедіату 68 способом сполучення ДЕКДІ з прикладу 27 з 2-метил-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти. «
ТН ЯМР (С0300, 400МГц, суміш ротамерів) 5: 7,98 (да, 1), 6,92-6,82 (т, ЗН), 4,84 (с, 1Н), 4,27 (ї
О05БН). 4,16 (5 О5БН), 4,08 (5 ОБН), 3,96 (9, 0,5Н), 3,85-3,47 (т, 7Н), 2,72 (да, ЗН), 1,88-1,72 (т, 6Н), в с 1,68-1,56 (т, 2Н), 1,14 (да, 1,5Н), 1,08 (аа, 1,5Н), 0,82 (а, 1,5Н), 0,73 (й, 1,5Н). "з МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 445,4 (т'1). " Приклад 19
В'-СвНе; 3-50-3-піридил - 45 3-13-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45-4-О-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|сульфоніл)піриди н о До перемішуваного розчину інтермедіату 68 (3З2мг, 0,Тммоль) у діоксані (О0,Змл) додавали послідовно водний с КоСО» (0,бмл 0,65М, 4екв.) та розчин КЗ-сульфонілхлориду (26м, 0,12ммоль) у діоксані (0,Змл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш (о) 20 розбавляли 1:1 гексанами:Е(Ас (ЗОмл) та промивали послідовно водою (2Омл) та розсолом (20мл), далі сушили
ГТ» сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 19 як світло-оранжеву піну (Збмг, 78905).
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІЗ) 5: 9,11 (а, ЯН, 9У-2,2Гц), 8,83 (аа, їн, 9-1,6, 4,8Гц), 8,17 (аа, їн, 9-1,5, вв 24, 81Гц), 7,50 (да, тн, У-0,8, 4,9, 8,0Гц), 6,74 (й, тн, 9У-8,5Гц), 6,68 (й, ТН, 9У-2,1Гу), 6,62 (аа, тн, 9-21, 8,3ГЦ), 4,70 (с, 71Н), 3,80 (в, ЗН). 3,66-3,62 (т, 2Н), 3,51-3,43 (т, ЗН), 3,24 (й, тн, У-13,3Гцу), (Ф. 1,91-1,62 (т, ЄН), 1,60-1,55 (т, 2Н), 1,08 (а, ЗН, У-6,4Гц), 0,62 (в, ЗН). ка МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 461,2 (т'1). 60 б5 и й ще ої с ві то Приклад 20
В'-2-інданіл; ВЗ-СОСНоОСНоРИ 1-ІЗА((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-іл-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметокси )етан-1-он
Виготовлено з інтермедіату 51 (5Омг, 0,14ммоль) способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи бензилоксіацетилхлорид (22,5мкл, 0,14ммоль), отримавши сполуку з прикладу 20 як прозоре масло (48мг, 6896). "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,16 (т, 9Н), 6,84-6,79 (т, ЗН), 5,17 (с, 1Н), 4,66 (а, 2Н), 4,19-4,11 (т, 2Н, 3,96 (а4, 0,5Н), 3,83-3,54 (т, 7Н), 3,47 (й, 0,5), 3,38-3,29 (т, 2Н), 3,24-3,17 (т, 20. ЗН), 1,57 (рії, 1Н), 1,15 (ад, ЗН), 0,75 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 516,8 (т'1).
Приклад 21
В'-2-інданіл; ВКЗ3-СОСНоООН 1-І3-((1к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)-2-гідроксіетан-1-он Ге
Виготовлено зі сполуки з прикладу 20 способом дебензилування для інтермедіату 31. о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ8,- суміш ротамерів) 5: 7,24-7,18 (т, 2Н), 7,14-7,12 (т, 2Н), 6,92-6,86 (т, ЗН), 5,20 (с, 1Н), 4,27-4,14 (т, 2Н), 3,90-3,50 (т, 6Н), 3,47 (д, 1), 3,34-3,24 (т, 4Н), 3,13-3,08 (т, 2Н), 1,12 (аа, ЗН), 0,77 (рг 5, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 426,5 (т'1). -
Приклад 22 (се)
В'-2-інданіл; КЗ3-СОСОоСНа
Метилу Ме. 2-ІЗ-(1Н)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоацетат с
Виготовлено з інтермедіату 51 та метилоксалілхлориду способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74. - "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,82-6,75 (т, ЗН), 4,74 (с, 1Н), 4,01 (а, 1Н), 3,98-3,56 (т, 1ОН), 3,50 (аа, 1Н), 1,93-1,84 (т, 6Н), 1,64-1,56 (т, 2Н), 1,45 (аа, їн), 1,16 (да, ЗН), 0,79 (рг в, 1,5Н), 0,75 (бг в, 1,5Н). «
Приклад 23 З то в'-2-інданіл; К3-СОС(СНУЬМ(Н)СОоСНоРА с М-42-І3-(1Н)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-1,1-диметил-2 :з» -оксоетилУфенілметокси) карбоксамід
Спосіб сполучення з використанням ГБрПіФ
До перемішуваного розчину гексафлуорфосфату бром-трис-піролідинофосфонію (ГБрПіФ, 7Омг, О,15ммоль), й й - М-карбобензилокси-2-метилаланіну (35,5мг, 0,15ммоль) та основи Хьюніга (7/8мкл, О045ммоль) у сухому диметилформаміді (мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері азоту інтермедіат 51 (5Омг, (95) 0О,14ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, далі гріли до 702 со протягом 5 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, далі концентрували у вакуумі.
Залишок очищали радіальною хроматографією (1мм пластин 396 МеоОН у СНоСІ»), отримавши сполуку з (о) прикладу 23 як білу піну (20мг, 24905).
Т» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,43-7,15 (т, 9Н), 6,82-6,62 (т, ЗН), 5,64 (Бг 5, 05Н), 5,51 (Бг 5, 0,5Н), 5,15-5,08 (т, ЗН), 3,97-3,15 (т, 1ЗН), 1,68 (Брг в, 6Н), 1,13 (Бг 9, ЗН), 0,68 (Бг в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 604,9 (т н18).
Приклад 24
В-2-інданіл; ВЗ3-СОС(СНІЗЬМН» і) 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-іл-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-аміно-2-метил ко пропан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 23 способом дебензилування для інтермедіату 31. 60 "ЯН яЯМР (С0500, 400МГЦ, суміш ротамерів) 5: 7,21-7,16 (т, 2Н), 7,15-7,12 (т, 2Н), 6,94-6,87 (т, ЗН), 5,22 (с, 1Н), 4,05 (й, 1Н), 3,88 (с, 1Н),3,77-3,69 (т, 4Н), 3,60-3,52 (с, 2Н), 3,40-3,29 (с, 2Н), 3,22 (а, 1Н), 3,13-3,09 (с, 2Н), 1,37 (а, 6Н), 1,13 (рг 5, ЗН), 0,80 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроокошя з електророзпиленням, позитивна): Да/е 453,5 (т 1).
Приклад 25 бо В'-2-інданіл; КЗ-СОСНаЗ
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 51 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи метилхлорформіат.
ТЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,24-7,16 (т, 4Н), 6,86-6,82 (т, ЗН), 5,18 (с, 1Н), 3,85-3,56 (т, 8Н), 3,38-3,30 (т, ЗН), 3,25-3,19 (т, ЗН), 1,51 (а, 0,5Н), 1,47 (9, 0,5Н), 1,16 (І, ЗН), 0,77 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 426,5 (т'-1), 443,3 (т18).
Приклад 26
В -2-інданіл; ВЗ-СОСНоС(СНІ СОН 4-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2,2-диметил-4-ок собутанова кислота
Товстостінну скляну тубу з нарізною кришкою завантажували інтермедіатом 51 (20мг, О,Обммоль) та 2,2-диметилянтарним ангідридом (25,вмг, О0,05ммоль). Тубу закривали, далі гріли при 1502С протягом 30 хвилин.
Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, отримавши сполуку з прикладу 26 (з вмістом приблизно 15-2095 іншого регіоїзомеру) як коричневу тверду речовину (22мг, 8296). "ЯН ЯМР (С0300, 400МГцЦ, суміш ротамерів) 5: 7,22-7,20 (т, 2Н), 7,15-7,12 (т, 2Н), 6,96-6,85 (т, ЗН), 5,23 (с, 1Н), 3,92-3,49 (т, 7Н), 3,37-3,28 (т, 4Н), 3,13-3,09 (т, 2Н), 2,73-2,55 (т, 2Н), 1,30 (рг в, 6Н), 1,12 (ї, зн), 0,76 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 494,5 (т-1).
Приклад 27
В -2-інданіл; КЗ3-СО-4-(2-метилтіазол) 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл 2-метил(1,3-тіазол-4-іл)укетон
Спосіб сполучення з ДЕКДІ с 29 До перемішуваного розчину гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (42,3мг, 0,214ммоль) (У у сухому СНьСІ» (мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері азоту 2-метил-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (30,7мг, 0,214ммоль). Одержану яро-червону суміш перемішували протягом 1 години, далі додавали одною порцією інтермедіат 51 (75мг, О0,204ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали радіальною хроматографією З 3о (пластина мм, 396 МеоН у СНоСІ»), отримавши сполуку з прикладу 27 як прозору плівку (21мг, 2090). (Се) "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз; суміш ротамерів) 5: 7,91 (в, 0,5Н), 7,88 (в, 0,5Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,18-7,16 Фу (ТО, 2Н), 6,90-6,82 (т, ЗН), 5,19 (с, 1Н), 4,33 (аа, 0,5Н), 4,23 (ї 0,5Н), 4,15 (а, 0,5Н), 4,10 (аа, 0,5Н), 3,99 (, 0,Б5Н), 3,85 (а, 0,5Н), 3,81 (в, ЗН), 3,77-3,58 (т, ЗН), 3,38-3,31 (т, 2Н), 3,24-3,20 (т, 2Н), 2,74 ЦО (8, 1,5Н), 2,71 (8, 1,5Н), 1,93 (в, 0,5Н), 1,61 (й, 0,5Н), 1,22 (9, 1,5Н), 1,18 (й, 1,5Н), 0,86 (в, 1,5Н), 0,75 (в, 1,5Н). чн
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 493,6 (т'1).
Приклад 28
В -2-інданіл; КЗ3-СО-3-тетрагідрофураніл 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(45,35)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилциклопентилоксолан-3-ілкетон « (суміш 2 діастереомерів на місці приєднання тетрагідрофуранілу) шщ с Виготовлено з інтермедіату 51 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату й 74, використовуючи тетрагідрофуран-3-карбонілхлорид. ,» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,20 (т, 2Н), 7,19-7,16 (т, 2Н), 6,86-6,83 (т, ЗН), 5,18 (с, 1Н), 4,15-4,04 (т, 1Н), 3,98-3,15 (т, 1З3Н), 2,31-2,09 (т, 2Н), 1,75 (Бг 8, 1Н), 1,26 (Її, 1,5Н), 1,17 (І, 1,5Н), 0,80 (й, 1,5Н), 0,78 (в, 1,5Н). -і МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 466,3 (т'1). с Приклад 29
Виготовлено з інтермедіату 51 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату (Се) 74, використовуючи тетрагідрофуран-3-карбонілхлорид. бо 50 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,20 (т, 2Н), 7,19-7,16 (т, 2Н), 6,86-6,83 (т, ЗН), 5,18 (с, 1Н), 4,15-4,04 (т, 1Н), 3,98-3,15 (т, 1З3Н), 2,31-2,09 (т, 2Н), 1,75 (Бг 8, 1Н), 1,26 (Її, 1,5Н), 1,17
Т» (Ь 1,5Н), 0,80 (4, 1,5Н), 0,78 (в, 1,5Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 466,3 (т'1).
Приклад 29 29 В'-2-інданіл; ВЗ3АСОСНоМ(Н)СОоСНоРИ (ФІ М-42-ІЗ3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоетилКф енілметокси)карбоксамід о Виготовлено з інтермедіату 51 способом сполучення з прикладу 23, використовуючи
М-бензилоксикарбонілгліцин. бо "ІН ЯМР (СО500. 400МГцЦ, суміш ротамерів) 5: 7,35-7,20 (т, 9Н), 6,91-6,88 (т, ЗН), 5,22 (Бг в, 1Н), 510 (8, 2Н), 4,07-3,09 (т, 15Н), 1,13 (ї, ЗН), 0,78 (в, ЗН).
Приклад 30
В'-2-інданіл; КЗ3А-СОСНОМН» 65 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміноетан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 29 способом дебензилування для інтермедіату 31.
"ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,22-7/19 (т, 2Н), 7,18-7,15 (т, 2Н), 6,84 (й, 1Н), 6,81 (4, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 3,96 (ай, 0,5Н), 3,81-3,43 (т, 9Н), 3,37-3,30 (т, 1,5Н), 3,23-3,13 (т, 2Н), 2,99 (Брг в, 2Н), 1,15 (ї, ЗН), 0,75 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 425,5(т 1).
Приклад 31
В -2-інданіл; КЗ-2-піридил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(2-піридил)піролідин-3-іліетан-1-ол
Спосіб сполучення з арилбромідом
До перемішуваної суміші інтермедіату 51 (115мг, О,Зїммоль) та КСО» (17Змг, 1,2ммоль) у сухому ДМФ (2мл) додавали через шприц при кімнатній температурі в атмосфері азоту 2-бромпіридин (0,12мл, 1,2ммоль).
Одержану суміш гріли при 9092 . протягом 22 годин, далі давали охолонути до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавляли водою (бОмл) та екстрагували ЕАс (3 х ЗОмл). Поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (10095 Е(Ас), отримавши сполуку з прикладу 31 (73,4мг, 53965).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85: 8,18 (ада, їн), 7,45 (ааа, їн), 7,26-7,21 (т, 2Н), 7,19-7,16 (т, 2М), 6,92-6,88 (т, 2Н), 6,83 (а, 1). 6,54 (ада, їн), 6,40 (а, 1), 5,17 (с, 1Н), 3,86-3,78 (т, 5Н), 3,70 (й, тн), 3,67 (а, 1Н), 3,38-3,30 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 445,4. (т'1).
Приклад 32
В -2-інданіл; КЗ-З-піридил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридил)піролідин-3-іліетан-1-ол ря Спосіб каталізованого паладієм сполучення сч
До перемішуваного розчину інтермедіату 51 (79,Змг, 0,22ммоль) та трет-бутоксиду натрію (29мг, 0,3'ммоль) (о) у сухому толуолі (Змл) додавали, послідовно, З-бромпіридин (22,9мл, О,24ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (3,9мг, каталізатор) та (К)-(-)-1,1-ди-2-нафтол (5,4мг, каталізатор) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержану суміш гріли при 802С протягом З годин, далі давали « зо бхолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш далі розбавляли ЕЮАс (40мл), промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (40956 ЕЮАс у гексанах), отримавши сполуку з прикладу 32 (72,1мг, 75905). о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5: 7,98 (4, 1), 7,91 (9, 1), 7,24-7,15 (т, 4Н), 7,11 (а9, 1Н), 6,90-6,82 (т, 4Н), 5,15 (Р, 1М), 3,81-3,72 (т, 4Н), 3,70-3,62 (т, 4Н), 3,35-3,11 (т, 5Н), 1,24 (а, ЗН), 0,84 (в, ЗН). о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 445,3 (т'1). ї-
Приклад 33
В -2-інданіл; КЗ-2-піримідил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-піримідин-2-ілпіролідин-3-іл|Ііетан-1-ол «
Виготовлено з інтермедіату 51 способом сполучення з арилбромідом з прикладу 31.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5: 8,34 (да, 2Н), 7,24-7,18 (т, 2Н), 7,16 (ад, 2Н), 6,94-6,84 (т, 2Н), 6,82 (р, 1М), 6,48 - с (Б 71), 5,16 (с, 1Н), 4,12-3,75 (т, 7Н). 3,64 (рг а, тн), 3,52 (а, тн), 3,36 (а, їн), 3,32 (а, тн), 3,24 (ї, "» 1Н), 3,20 (6, 1Н). 1,23 (й, ЗН), 0,83 (в, ЗН). " МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне); Да/е 446,4 (т'1). / су 5, : -І й З | он
Мамі оо, се)
М
ФО" св ї» Приклад 34
В'-СьНе; ВЗ-2-піридил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(2-піридил)піролідин-3-іліетан-1-ол
Виготовлено з інтермедіату 68 способом сполучення з арилбромідом з прикладу 31.
ГФ) ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 85: 8,18 (дад, 1Н), 7,46 (ада, 1н), 6,89-6,82 (т, ЗМ), 6,54 (дад, 1Н), 6,40 (а, 1), 4,75 т (р, 1Н), 3,92-3,65 (т, 8Н), 3,36 (й, 1Н), 1,94-1,80 (т, 6Н), 1,66-1,55 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 397 4 (т'1).
Приклад 35 60
В'-СьНе; ВЗ-З-піридил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридил)піролідин-3-іл|іетанол
Виготовлено з інтермедіату 68 способом каталізованого паладієм сполучення з прикладу 32.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 8,00 (а, 1), 7,93 (0, 1Н), 7,12 (ай, їн), 6,86-6,78 (т, 4М), 4,73 (с, 1М), 65 З3,85-3,59 (т, 8Н), 3,12 (й, 1Н), 1,90-1,79 (т, 6Н), 1,60-1,54 (т, 2Н), 1,22 (й, ЗН), 0,82 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 397,2 (т'1). -Б4-
ул вх у : ок Он о в 70 Приклад 36
В'-(4-РпО)-Ри; В3-СОоСНа
Метилу 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-феноксифенілокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Спосіб криптандової етерифікації
До перемішуваної суспензії гідриду натрію.(1бмг 6095 дисперсія у мінеральному маслі, О,4Оммоль) у сухому анізол (2мл) протягом 5 хвилин додавали порціями при кімнатній температурі в атмосфері азоту інтермедіат 74 (10Омг, 0,32ммоль) з виділенням водню. Після перемішування протягом З0 хвилин додавали трисі2-(2-метоксіетокси)етиліамін (1Омл, О,О0Зммоль), хлорид купруму(І) (1Омг, О0,1Оммоль) та 4-бромдифеніловий етер та одержану суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 20 годин. Анізол далі видаляли вакуумною перегонкою. Залишок розчиняли у ЕЮАс (25мл) та фільтрували через фільтрувальний папір СР/Р.
Фільтрат промивали 1Н водною НОЇ (20мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали радіальною хроматографією (пластина 2мм, діоксид силіцію, 1:11 гексани:Е(Ас), отримавши сполуку з прикладу Зб як жовтувато-коричневе масло (4Омг, 2696).
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз); суміш ротамерів) 5: 7,30 (ад, 2Н), 7,09-6,86 (т, ТОН), 3,88-3,49 (т, 11Н), 3,28. СМ (4, 0,БН), 3,19 (4, 0,5Н), 1,93 (бг в, 0,5Н), 1,83 (Ьг в, 0,5Н), 1,12 (ад, ЗН), 0,71 (Бг в, ЗН). ге)
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 478,2 (т1).
Приклад 37
В'-(4-РпО)-Ри; КЗ3-СО»сСН»У: Інший карбінольний діастереомер
Метилу 3-(15)-1-гідроксіетил) т (35,45)-4-(4-метокси-3-(4-феноксифенокси)феніл|-З-метилпіролідинкарбоксилат (Се)
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату 75 способом криптандової етерифікації сполуки з прикладу 36. Ф
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,32 (Б 2), 7,07 (а 1), 7,03-6,74 (т, 9Н), 3,91-3,55 «9 (т, 9Н), 3,35-3,17 (т, ЗН), 2,16 (й, 0,5Н), 1,38 (Бг в, 0,5Н), 1,12 (а, ЗН), 0,85 (в, ЗН). їч-
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 478,2 (т'1).
Приклад 38
В'-(4-Рп)-РАи; ВЗ3-СОоСНІ
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілфенокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат «
Виготовлено з інтермедіату 74 способом криптандової етерифікації сполуки з прикладу 36. шщ с "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ; суміш ротамерів) 5: 7,55 (4, 2Н), 7,51 (9, 2Н), 7,42 (Б 2Н), 7,31 (ї, 1Н), 7,05 ц (д, 1Н). 6,98-6,92 (т, 4Н), 3,87-3,54 (т, 11), 3,29 (а, 0,5Н), 3,19 (й, 0,5Н), 1,64 (рг 85, 0,5Н), 1,57 (Бг "» 8, 0,5Н), 1,14 (ад, ЗН), 0,74 (в, ЗН).
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 462,2 (т'1).
Приклад 39 - В'-(4-Рп)-Ри; Е3-СО»оСН»: Інший карбінольний діастереомер. с Метилу 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілфенокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату 75 способом криптандової етерифікації сполуки з се) прикладу 36. б 20 ТН яЯМР (400МГгЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,56 (4, 2Н), 7,52 (0 2Н), 7,42 (5 2), 7,32 (Б МН), 7,10-6,94 (т, 5Н), 3,93-3,58 (т, 9Н), 3,38-3,18 (т, ЗН), 1,13 (9, ЗН), 0,88 (з, ЗН). ї» МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 462,2 (т'1).
Приклад 40
В'РИ; КЗ-СОСН»а 99 Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-феноксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
ГФ) Виготовлено з інтермедіату 74 способом криптандової етерифікації сполуки з прикладу 36.
ГФ ТН о яЯМР (400МГгЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,32-7,26 (т, ЗН), 7,02 (й 2Н), 6,94-6,88 (т, ЗН), 3,85-3,49 (т, 11Н), 3,27 (а, 0,5Н), 3,18 (а, 0,5Н), 1,12 (ї, ЗН), 0,71 (в, ЗН). во МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 386,3 (т'н1).
Приклад 41 в'РИи; 23-СОСН»: Інший карбінольний діастереомер
Метилу 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-феноксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату 75 способом криптандової етерифікації сполуки з 65 прикладу 36.
ТН яЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,29 ( 2Н), 7,08-6,85 (т, 6Н), 3,87-3,52 (т, 9Н),
3,34-3,16 (т, ЗН), 1,11 (4, ЗН), 0,85 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 386,3 (т'н1).
Приклад 42
В -4-флуорфеніл; КЗ-СО2СНа
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(3--4-флуорфенокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату-74 способом криптандової етерифікації сполуки з прикладу 36. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ5, суміш ротамерів) 5: 7,05-6,84 (т, 7Н), 3,89-3,45 (т, 11Н), 3,28 (а, 0,5М), 3,18 (9, 0О,5Н), 1,13 (Її, ЗМ), 0,71 (Ьг в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 404 4 (т 1).
Приклад 43
В'-СНоСаНь; 3-СОоСНаЗ
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил) (35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідинкарбоксилат
Спосіб етерифікації з КоСО5
До перемішуваної суміші інтермедіату 74 (5Омг, О,1бммоль) та порошку КСО» (24 бмг, 0,18ммоль) у сухому
ДМФ (мл) додавали через шприц при кімнатній температурі в атмосфері азоту бромметилциклопропан (16,5мкл, О0,17ммоль). Одержану суміш гріли при 6593 протягом 24 годин, далі давали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш далі розбавляли водою (Ббмл) та екстрагували ЕТ2О (Зх 20мл). Поєднані органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали радіальною хроматографією (пластина 1мм, діоксид силіцію, З0О96 ЕЮАс у гексанах), отримавши сполуку з прикладу 43 як прозоре масло (ЗОмг, 5195). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,84-6,75 (т, ЗН), 3,94-3,54 (т, 13Н), 3,29 (а, 0,5Н), 3,21 (9, 0,5Н), 1,72 (Бг 5, 0,5Н), 1,65 (рг 5, 0,5Н). 1,30 (с, 1Н), 1,13 (Її, ЗН), 0,73 (в, ЗН), 0,61 (с, 2Н), 0,34 (с, 2Н). с
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 364,3 (т'1). (о)
Приклад 44
В'-СНоСЗНь; 83-СОоСН», Діасгереомер
Метилу « зо 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату 75 способом етерифікації з К»СОз з прикладу 43, ісе) використовуючи бромметилциклопропан. о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ суміш ротамерів) 5: 6,84-6,75 (т, ЗН), 3,89-3,58 (т, 11Н), 3,33-3,20 (т, ЗН), 1,52 (рг в, 1Н), 1,31 (с, 1Н), 1,11 (9, ЗН), 0,89 (в, ЗН), 0,62 (т, 2Н), 0,33 (т, 2Н). о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 364,3 (т'1). -
Приклад 45
В -2-тіазол; ВЗ-СОСН»;
Метил 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(1,3-тіазол-2-ілокси)феніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат «
Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КСО» з прикладу 43, використовуючи 2-бромтіазол. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,24-7,12 (т, ЗН), 6,96 (а, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 3,89-3,52 (т, т с 11Н), 3,29 (а, 0,5Н), 3,20 (а, 0,5Н), 1,74 (Ьг в, 1Н), 1,14 (1, ЗН), 0,74 (в, ЗН). "» МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна); Да/е 393,2 (т1). " Приклад 46
В -2-тіазол; ВЗ-СОСН», Діастереомер
Метил 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(1,3-тіазол-2-ілокси)феніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Ше Виготовлено з (15)-карбіно)ізомерів інтермедіату 75 способом етерифікації з КСО» з прикладу 43. (9) "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,17 25 (а, 1), 7,16 (а, їн), 7,11 (ад, 1М), 6,97 (49, тн), со 6,75 (й, 1Н), 3,86-3,59 (т, 9Н), 3,42-3,19 (т, ЗН), 1,52 (рг 8, 1Н), 1,14 (й, ЗН), 0,87 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 393,2 (т'1).
Ге) 50 Приклад 47
ГТ» В -2-(М-метил)бензимідазол; В3-СО2СНаЗ
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-бензимідазол-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КоСО»з з прикладу 43 2-хлор-М-метилбензимідазолу. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,50 (9, 1Н), 7,29-7,10 (т, 5Н), 6,95 (а, 1Н), 3,80-3,66 (т,
Ф, 1З3Н), 3,57 (Ї, 1Н), 3,29 (й, 0,5Н), 3,20 (а, 0,5Н), 2,04 (рг 5, 1Н), 1,13 (Її, ЗН), 0,77 (в, ЗН). ко МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,2 (т'1).
Приклад 48 60 2 -2-(М-метил)бензимідазол; КЗ-СОоСНу: Діастереомер
Метилу 3-(15)-1-гідрошетил)(35,45)-4-(3-бензимідазол-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату 75 способом етерифікації з К»СОз з прикладу 43, використовуючи 2-хлор-1-метил-1Н-бензимідазол. 65 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ5, суміш ротамерів) 5: 7,50 (а, 1Н),) 5: 7,50 (4, 1). 7,30-7,09 (т, 5Н), 6,96 (а, 1н), 3,87-3,63 (т, 12М), 340-321 (т, ЗН), 1,15 (0, ЗН), 0,91 (в, ЗН). МО-ЕР (Мас-спектроскопія з -58в-
електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,2 (т 1).
Приклад 49
В'-СНоСНоСНеоРИ; З-СОоСН»У Метилу 85 З-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КоСОз з прикладу 43, використовуючи
З-фенілпропілхлорид.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,35-7,17 (т, 5Н). 6,85-6,77 (т, ЗН), 4,02 (4 2Н). 3,90-3,52 (т, 11Н). 3,30 (а, 0,5). 3,21 (а, 0,5). 2,82 (5 2Н), 2,14 (р, 2Н), 1,54 (рг 5, 0,5Н), 1,49 (бБрг 70 8, 0,5Н), 1,13 (Її, ЗН). 0,72 (в, ЗН).
Приклад 50
В'-СНоСНосСНоРИ; К3-СОо СН»; Інший карбінольний діастереомер
Метилу 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату способом етерифікації з К»СОз з прикладу 43, 75 використовуючи (15)-карбінольний ізомер інтермедіату 75. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ5, суміш ротамерів) 5: 7,33-7,19 (т, 5Н), 6,84-6,78 (т, 2Н). 6,72 (рг в, 1Н), 4,01 (Б 2Н), 3,90-3,56 (т, 9Н), 3,34-3,23 (т, ЗН). 2,82 (І, 2Н), 2,15 (р, 2Н), 1,11 (а, ЗН), 0,89 (в, ЗН).
Приклад 51 20 В'-СНоСНоСНоСНоРИи; КЗ3-СОоСНа
Метилу 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілбутокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату, способом етерифікації з К»СОз5з з прикладу 43, використовуючи 1-хлор-4-фенілбутан.
ТН о яЯМР (400МГгЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,32-7,15 (т, 5Н), 6,84-6,74 (т, ЗН), 4,00 (5 2Н), сч ов 3,89-3,51 (т, 11Н), 3,30 (а, 0,5), 3,22 (й, 0,5Н), 2,69 (Б 2Н), 1,90-1,79 (т, 4Н), 1,41 (аа, тн), 1,13 (Ь
ЗН), 0,73 (в, ЗН). і)
Приклад 52
В'АСНоСНоСнНоСНоРИ; В3-СОоСНа; Інший карбінольний діастереомер
Метил 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілбутокси)феніл|-З-метилпіролідинкарбоксилат «Її 30 Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КоСОз з прикладу 43, використовуючи 1-хлор-5-фенілпентан. ее, "Но яЯМР (400МГгЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,32-7,16 (т, 5Н), 6,83-6,70 (т, ЗН), 3,99 (5 2), Ф 3,90-3,58 (т, 9Н). 3,34-3,21 (т, ЗН), 2,69 (ї, 2Н), 1,90-1,77 (т, 4Н), 1,45 (Бг 5, 1Н), 1,12 (а, ЗН), 0,90 (в, ЗН). с
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з елекгророзпиленням, позитивна): Да/е 442 4 (т 1). 35 Приклад 53 -
В'СНоСНоРИ; КЗ3-СОоСН»а,
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(І4-метокси-3-(2-фенілетокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КоСОз з прикладу 43, використовуючи « 2-фенетилбромід. 40 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,39-7,23 (т, 5Н), 6,84-6,78 (т, 3Н),4,20 (ї, 2Н), 3,87-3,52 не) с (т, 11), 3,30 (а, 0,5Н), 3,21 (4, 0,5Н), 3,15 (ї, 2Н), 1,13 (ї, ЗН). 0,73 (в, ЗН). з» МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 414,3 (т'1).
Приклад 54
В'-СНоСНоРИ; КЗ-СОоСН»; Інший карбінольний діастереомер
Метилу 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(2-фенілетокси)феніл|-З-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з (15)-карбінольного ізомеру інтермедіату 75 способом етерифікації з КСО» з прикладу 43. о "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,34-7,24 (т, 5Н), 6,83 (а, 1), 6,79 (ад, 1Н), 6,73 (бБг в, со 1Н), 4,18 (ї, 2Н), 3,89-3,56 (т, 9Н), 3,31-3,20 (т, ЗН). 3,15 (І, 2Н), 1,11 (д, ЗН), 0,89 (в, ЗН). ву с що їз» е- он
Й кое о т т Приклад 55
В'-СьвНе; ВЗ-СНо-2-піридил во (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(2-піридилметил)піролідин-3-іл|Іетан-1-ол
Спосіб відновного амінування
До перемішуваного розчину інтермедіату 68 (32мг, 0, ммоль) та піридин-2-карбоксальдегіду (1Омл, 0О,11мкмоль) у сухому 1,2-дихлоретані(0,Змл) додавали в атмосфері азоту при кімнатній температурі триацетоксиборогідрид натрію (ЗОмг, О0,14ммоль). Після перемішування протягом З годин реакцію гасили насиченим водним МаНсСо» (0,1мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс б5 й й (20мл), промивали насиченим водним МансСоО»з (20мл) та розсолом (20мл), далі сушили сульфатом магнію,
фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 55 як жовте масло (40,4мг, 9895). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5: 8,54 (ааа, їн), 7,68 (а їн), 7,43 (а, їн), 7,18(ааа, М), 6,79-6,73 (т, ЗМ), 4,75 (с, 1Н). 3,89-3,77 (у, 5Н), 3,69 (4, 1). 3,59 (Її, 1), 3,33 (ф 1), 3,16 (а, 1), 2,70 (Б 1), 2,21 (й, 1Н), 1,92-1,80 (т, 6Н), 1,64-1,57 (т, 2Н), 1,14 (9, ЗН), 0,50, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 411,4 (т1).
Приклад 56
В'-СвНе; ВЗ-СНо-3-піридил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридилметил)піролідин-3-іл|Іетан-1-ол
Виготовлено з інтермедіату 68 способом відновного амінування з прикладу 55, використовуючи піридин-3-карбоксальдегід.
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 8: 8,54 (а, 1Н), 8,51 (44, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,26 (ад, 1Н), 6,78-6,71 (т, ЗМ). 4,74 (р, 1Н), 3,86-3,78 (т, 4Н), 3,68 (д, 1Н), 3,64 (а, 1), 3,53 (Б 1). 3,22 (Б тн), 3,05 (а, 1), 2,62 (ї, МН), 2,14 (а, 1Н), 1,92-1,78 (т, 6Н), 1,64-1,56 (т, 2Н), 1,12 (9, ЗН), 0,50 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 411,4 (т1).
Приклад 57
В'-СвНое; ВЗ-СНо-4-піридил (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(4-піридилметил)піролідин-3-іл|Іетан-1-ол
Виготовлено з інтермедіату 68 способом відновного амінування з прикладу 55, використовуючи піридин-4-карбоксальдегід.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5: 8,54 (а, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 6,79-6,72 (т, ЗМ), 4,74 (р, 1Н), 3,86-3,74 (т, 4Н), 3,70 (а. 1Н), 3,64 (а, 1), 3,55 (5 1Н), 3,23 ( 1), 3,06 (а, 1Н). 2,64 (ф 1), 2,15 (а, 1Н), 1,92-1,80 (т, 6Н), 1,65-1,58 (т, 2Н), 1,14 (а, ЗН), 0,52 (в, ЗН). сч
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 411,4 (т'1).
Приклад 58 о
В'-СьН»; вВЗ-СНоСНоСОоСНоР А
Фенілметилу 3-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|Іпропаноат «Е зо До перемішуваного розчину бензилакрилату (19,4мг, 12ммоль) у сухому ДМФ (0,1мл) додавали інтермедіат б8 (12,8мг, О,б04ммоль) та порошок КоСОз (26,5мг, 0,18ммоль) в атмосфері азоту. Одержану суміш со перемішували-при 802 протягом 16 годин, далі давали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш б розбавляли СНьСІ» (20мл), промивали водою, насиченим водним МансСо» та розсолом, далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (2:11 ЕЮАс: гексани Ше
Зз5 на силікагелі), одержавши сполуку з прикладу 58 (11, 7мг, 6070). ї- "ІН ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ»в) 8: 7,37-7,31 (т, 5Н), 6,81-6,72 (т, ЗН); 5,14 (д, 2Н), 4,76 (р, 1Н), 3,87-3,81 (т, 4Н). 3,65 (а, 71Н), 3,54 ( 1), 3,31 (5 1), 315 (ану, 2,82 (а 2Н), 2,62-2,54 (т, ЗН), 2,08 (й, НН), 1,91-1,81 (т, ЄН), 1,66-1,56 (т, 2Н), 1,15 (д, ЗН), 0,48 (з, ЗН). «
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 482,3 (т'1).
Приклад 59 - с К-СНу»; к-снеНнсоьНн а 3-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|Іпропанова ,» кислота
Виготовлено зі сполуки з прикладу 58 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 85: 6,82-6,71 (т, ЗН), 4,80 (с, 1Н), 4,06-3,15 (т, 11). 2,73 (рг в, 2Н), - 1,91-1,74 (т, 6Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 1,14 (д, ЗН), 0,68 (з, ЗН). со Приклад 60
В'-СьНе; В'-СНоСО СНР о Фенілметилу б 20 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|ацетат
Виготовлено з інтермедіату 68 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату
Т» 74, використовуючи бензилбромацетат.
ІН ЯМР (400МГц, СОСІзв) 8: 7,41-7,32 (т, 5Н), 6,82-6,73 (т, ЗМ), 5,18 (4, 2Н), 4,77 (р, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,68 (а, 1), 3,59 (Б 1), 3,52 (а, 1), 3,36-3,30 (т, 2Н). 3,24 (а, 1н), 2,88 (ї, 1), 2,31 (а, 1), 1,93-1,80 (т, 6Н), 1,65-1,56 (т, 2Н), 1,16 (4, ЗН), 0,53 (в, ЗН).
ГФ) МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 468,3 (т'1).
ГФ Приклад 61
К-СНу»; к-снНЬеоЬн во 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|!оцтова кислота
Виготовлено зі сполуки з прикладу 60 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН о яЯМР (400МГгЦ, СОСІ) 5: 6,77-6,68 (т, ЗМ), 5,56 (рг ов, МЛН), 4,77 (с, 1Н), 3,99-3,85 (т, 4Н), 3,82-3,59 (т, 7Н). 2,88 (ргв, 1Н), 1,91-1,75 (т, 6Н), 1,59-1:51 (т, 2Н), 11,1 (4, ЗН), 0,67 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 376,2 (т-1). б5
; і : 'о,; б.
ВК Й сон т і о 70 сі
Приклад 62
В'-Сь5Но; ВЗ-СОСН(ОАОРИ 2-((3К)-3-(1Н)-1-гідроксіетил)-4--3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксо-1-фенілети л ацетат
Виготовлено з інтермедіату 68 (104мг, 0О,3Зммоль) та О-ацетилмигдалевого хлорангідриду (75 (А, 0,3Зммоль) способом ацилування з прикладу 7, одержавши сполуку з прикладу 62 (149мг, 10095).
ТН-ЯМР (400МГЦц. СОСІз) 5: 7,60-7,37 (т, 5Н), 6,82-6,70 (т, ЗМ), 6,08 (т, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,05-3,32 (т, 7Н), 3,81 (5, ЗМ), 2,20 (в, ЗН), 1,95-1,53 (рг т, 5Н), 1,13 та 0,51 (дублети, ЗН, ротамери), 0,79 та 0,41 (синглети, ЗН, ротамери). ик ' с о ; о ЗН о
Н . а: ч є «со
Приклад 63 со
В'-Сь5Нео; ВЗ-СОСН(ОН)Ри
Зо 1-(38)-3-((1К)-1-гідроксіетил)-4--3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-гідрокси-2-фені - летан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 62 способом гідролізу з використанням ГІОН інтермедіату 5, отримавши сполуку з прикладу 63 як білу піну(9Омг, 6695). « 20 ТНА-ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 85: 7,41-7,26 (т, 5Н). 6.80-6,41 (т, ЗМ), 5,16-5,07 (т, МН), 4,75-4,54 з с (мультиплети, 1Н, ротамери та діастереомери), 4,06-2,80 (т, 7Н), 3,81 та 3,79 та 3,78 (синглети, ЗН, ротамери та діастереомери), 1,95-1,55 (рг т, 5Н), 1,15 та 1,02 (дублети, ЗН, ротамери). 0,77 та 0,75 та 0,46 та 0,38 :з» (синглети, ЗН, ротамери та діастереомери).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454,5 (т'1). тк -7 ч5 ях ОЙ он
Ф де:
Ж Вся с»
Приклад 64
В'-СьвНе; В'-ЄСОСНоОСНоРИ 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметокс
ГФ) и)етан-1-он
Виготовлено з інтермедіату 68 (17бмг, 0,574ммоль) способом з основою Хьюніга для інтермедіату 74, ді використовуючи бензилоксіацетилхлорид (Зімкл, 0,22ммоль, 2екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (7Омг, 29905). 60 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,38-7,28 (т, 5Н), 6,77-6,73 (т, ЗН), 4,73-4,71 (т, 1Н), 4,65-4,64 (т, 2Н). 4,14-3,19 (с, 12Н), 2,07-1,56 (т, 8Н), 1,16-1,09 (аа, ЗН), 0,72 (в, ЗН). б5
(9), і: о ч х он: и чи об он
Приклад 65
В'-СвНе; В'-ЄСОСНООН 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл/)-2-гідроксіетан -1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 64 способом дебензилування для інтермедіату 31, одержавши білу тверду речовину (47мг, 73905).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,82-6,76 (т, ЗН), 4,75-4,73 (т, 1Н), 4,15-3,04 (с, 12Н), 1,92-1,61 (т, 9Н), 1,27-1,24 (ад, ЗН), 0,76 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 378,2 (т'1).
ІФ, кг ж и ДИ он й У. : Бен с
Шо хни о обро. «
Приклад 66 с
В'-СьНе; В3-(5)-СОСН(ОАСОСН з 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|)(15)-1-метил-2- (22) океоетил ацетат со
Виготовлено з інтермедіату 68 (10бмг, 0,330ммоль) способом ацилування з прикладу 17, використовуючи
Зо (5)-(-)-2-ацетоксипропропіонілхлорид (8,4мкл, 0,б6бммоль, 2екв.), одержавши прозоре безбарвне масло, яке далі в. не очищали. чи да « о; Фо, он но) с у ;з» се отуен :
Приклад 67 (95) В'-СьНое; В3-(5)-СОСН(ОНСН з с 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)(25)-2-гідрокси пропан-1-он (о) Сиру сполуку з прикладу 66 депротектували способом з ІОН для інтермедіату 5, одержавши сполуку з
Т» прикладу 67 як білу тверду речовину (22мг, 1790 для двох етапів).
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5: 6,82-6,76 (т, ЗМ). 4,75-4,73 (т, 1Н), 4,38-4,35 (т, 1Н), 3,88-3,55 (р, ОН), 3,39-3,25 (да, 1Нн), 1,92-1,58 (т, 9Н). 1,41-1,36 (ад, ЗН), 1,18-1,14 (ад, зН), 0,77-0,76 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 392,3 (т'1). бо фч 65 Приклад 68
В'-СьНое; В'-СО(СНоСНІ)ОАс
13-(1кК)-1-гідроксіетилу) (35545)-4-(3-диклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідинілІкарбоніл)уциклопропілацетат
Інтермедіат 68 (97,бмг, 0,30бммоль) ацилували способом ацилування з прикладу 7, використовуючи 2-ацетокси-2-циклопропанетаноїлхлорид (9О9мг, 0,6б1ммоль, 2екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (77мгГ, 56906).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,78-6,71 (т, ЗН), 4,72-4,71 (т, 1Н), 3,80-3,36 (с, 10Н), 2,08 (в, ЗН), 1,90-1,50 (т, 11Н), 1,16-1,11 (а, ЗН), 0,96 (Бг в, 1Н). 1,18-1,14 (ад, ЗН), 0,70 (в, ЗН). с Ай Ще ї о он и то ; соб ден що
Приклад 69
В'-Сь5Не; ВЗ-СО(СНоСНООН 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинілгідроксициклопропіл кетон
Сполуку з прикладу 68 (77мг) гідролізували способом з ІОН для інтермедіату 5, одержавши сполуку з прикладу 69 як білу тверду речовину (За4мг, 44905 для двох етапів).
ТН яЯМР (400МГгЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,80-6,75 (т, ЗН), 4,74-3,33 (с, ТОН), 2,30 (Бг 8, їн), Є 29 1,93-1,56 (т, 8Н), 1,37-0,89 (т, 8Н), 0,74-0,72 (д, ЗН). г)
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 404 4 (т 1). ик. д
У до їй зо ся - ен "ке оброк со | й -
Приклад 70
В'-Сь5Ное; ВЗ-СОСН(ОАСХСН 3)СНаі « 2-ІЗ-(1К)-1 -гідроксіетил) (35545)-4-(3-дциклопентил-окси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-1,1-диметил-2-оксоетил ацетат т с Інтермедіат 68 (124мг, 0,0,389ммоль) ацилували способом ацилування з прикладу 7, використовуючи "» ()-2-ацетокси-2-метилпропропіонілхлорид (11мкл, 0,78ммоль, 2екв.). Одержане масло далі не очищали. " М ж
Ка б
Місто ЧИ ло, ЧИН
М о 50 оте
Ме, 5 йх с»
Приклад 71
В'-Сь5Не; ВЗ-СОСН(ОНХСН З)СНа 1-1:3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл/|-2-гідрокси-2- метилпропан-1-он (Ф, Сирий продукт прикладу 70 конвертували способом гідролізу з ГІОН інтермедіату 5, одержавши сполуку з ка прикладу 71 як білу тверду речовину (47мг, 30905).
ТН яЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,79-6,75 (т, ЗН), 4,75 (бБг 8, 1Н), 4,49 (рг в, 1Н), бо 3,91-3,48 (с, 1ОН), 1,90-1,46 (т, 14Н), 1,18-1,14 (аа, ЗН), 0,77-0,74 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 406,3 (т'1). б5 ч ЩІ 8-4 кон
Ди сья 70 пед
Приклад 72
В'-СьН»; ВЗ-СОоСОосНаЗ
Метилу 15. 2-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоацетат
Інтермедіат 68 (57,5мг, 0,180ммоль) конвертували способом з використанням ДІЕА для інтермедіату 32, використовуючи метилоксалілхлорид, одержавши сполуку з прикладу 72 як прозоре безбарвне масло (26,8мг, 369).
ТН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5: 6,81-6,77 (т, ЗМ), 4,75-4,74 (т, 1Н), 4,12-3,45 (р, 13Н), 1,91-1,52 (т, 8Н), 1,18-1,13 (ад, ЗН), 0,78-0,75 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 406,4 (т'1). су в. о «й оо см
Й Я Ге) ух
Іти бр -
Приклад 73 1- .різ- (22)
К'-СвНе; К--СсОоСОН 2-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил). (35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксооцтова со кислота
Зо Сполуку з прикладу 72 (46,вмг, 0,11бммоль) конвертували способом з ГІОН для інтермедіату 5, одержавши - сполуку з прикладу 73 як прозору безбарвну плівку (За4мг, 7690).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 6,82-6,76 (т, ЗМ), 4,75-4,73 (т, 1Н), 4,43-3,49 (с, 1ОН), 1,92-1,58 (т, 8Н), 1,19-1,16 (аа, зн), 0,78-0,76 (а, зн). « 20 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 390,2 (т-1). з с 2 чи. . В, У . - и? тА... . ух их й -1 т
Ге Мн, б Приклад 74
Я» В'-Сь5Не; ВЗ-СОСОМН» 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоацетамід
Сполуку з прикладу 72 (7,1мг, 0,014ммоль) розчиняли у ТГФ (0О0,5мл), додавали МН ОН (0,5мл) та апарат закривали та перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. ТШХ (1:11 ЕЮАс:гексани) показала о повну витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміш розбавляли Е(ЮАс (20мл) та органічні шари промивали розсолом (2х 15мл). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержавши прозоре іме) безбарвне масло (6б,бмг, 11790).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 8: 7,36 (ргов5, 1), 6,82-6,79 (т, ЗН), 5,53 (рг в, 1Н), 4,76-4,75 (т, 1Н). 60 ДАд-3,4т (с, 10Н). 1,92-1,58 (т, 8Н). 1,18-1,17 (а, ЗН), 0,78-0,74 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 389,1 (т-1). б5 йо нок.
К Й; о мо" ГА п
Приклад 75 70 В'-РиИС8СсСН»; В'СОСОМНо 2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)-феніл|-3-метилпіролідин-1-іл)-2- оксоацетамід
Виготовлено ацилуванням інтермедіату 73 метилоксалілхлоридом способом з використанням ДІЕА для інтермедіату 32, видаленням трет-бутилу способом для інтермедіату 72, О-алкілуванням інтермедіатом 90 75 способом етерифікації з КСО» з прикладу 43 та амідування способом з прикладу 74.
ТН о ЯМР-дані 5:,7,28-7,42 (т, 5Н); 7,08 (ва, 1Н); 6,83-6,87 (т, 2Н); 5,45 (рев, 1Н); 5,0 (в, 2Н); 4,42-4,48 (24, 0,5Н); 4,26 (5 0,5); 3,72-4,01 (т, З3,5Н); 3,89 (в, ЗН); 3,50-3,70 (т, 1Н); 3,44 (а, 0,5Н); 0,96-0,99 (да, зн); 0,71 (а, зн).
ЕТ жк : оно, в
ФІ оф фр ж? о Ге)
Приклад 76
В-4-СЕЗРИС-ССНо; ВЗ-СОСОМНо 2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(3-(4-трифлуорметилфеніл)проп-2-інілокси|-феніл)-З-метилп « іролідин-1-іл)-2-оксоацетамід «со
Виготовлено як описано у прикладі 75, використовуючи інтермедіат 92 як О-алкілувальний реагент.
ТН о яЯМР-дані 5: 7,50-7,61 (т, 4Н), 7,04 (в, 1Н); 6,85-6,91 (т, 2Н); 5,9 (ре, 1Н); 5,00 (в, 2Н), о 4,42-4,49 (24, 0,5Н); 4,26 (І, 0,5Н); 3,69-4,07 (т, 5Н); 3,90 (в, ЗН); 3,45-3,58 (т, 1Н); 1,04-1,07 (ад, зн); 0,73 (а, ЗН). со - щі . - о й
Зк « шо НК. о :з» ЧО 8 В. є ен,
Приклад 77 -і В'-4-ЕРНОСНЬСНЬСНо; ВЗ-СОСОМНо сю 2-((35,45)-4-13-І3-(4-рлуорфенокси)пропокси)|-4-метоксифеніл)-3-((К)-1-гідроксіетил)-3-метил-піролідин-1-іл 1-2-оксо-ацетамід (Се) Виготовлено як описано у прикладі 75, використовуючи 1-(3З-хлорпропокси)-4-флуорбензол як алкілувальний бу 50 реагент.
ТН яЯМР-дані 5: 6,93-6,99 (т, 2Н), 6,82-6,88 (т, 5), 5,44 (в, 1Н), 4,40 (да, О5Н), 4,14-4,22 (т, 5Н),
Т» 3,83 (5, ЗН), 3,69404 (т, 5НІ1, 3,56 (й, 0,5Н), 2,28 (квінтет, 2Н), 1,16 (да, ЗН), 0,75 (а, ЗН). їх нок х - о бо Приклад 78
В'СНоСзНв; ВЗ3-СОСОМН»о 2-(35,45)-4-(3-Диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-оксо-ац етамід
Виготовлено як описано у прикладі 75, використовуючи циклопропілметилбромід як алкілувальний реагент. бо ТН ЯМР-дані 5: 6,80-6,81 (т, ЗН), 5,50 (ре, 1Н), 4,40 (24, О,5Н), 4,23 (5 0,5Н), 3,68-4,05 (т, 7Н),
3,84 (в, ЗН), 1,40 (ї, 1Н), 1,17 (вза, ЗН), 0,76 (а, ЗН), 0,61-0,67 (т, 2Н), 0,33-0,38 (т,2Н). 95 нок у оо
ОО. . Це дл ал М
Приклад 79
В -2-інданіл; В'-СОСОМН» 2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(З-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідин-1-ілу-2-оксо-ацетамід
Виготовлено як описано у прикладі 75, використовуючи 2-броміндан як алкілувальний реагент. 19 ПН о яЯМР-дані 5: 7,16-7,2,4 (т, 4Н), 6,84-6,87 (т, ЗН), 5,51 (в, 1Н), 5,17-5,20 (т, 1Н), 4,42-4,5 (2а,
О,5Н), 4,24 (ї, 0,5Н), 3,60-4,06 (т, 6Н), 3,81 (в, ЗН), 3,20-3,40 (т, 4Н), 1,20 (за, ЗН), 0,78 (а, ЗН) й Ще й оф вн. з си 0 вм (о)
Приклад 80
В'-Сь5Нео; ВЗ3-СОСОМНСН аз З 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-О-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-М-метил-2-оксоа (Се) цетамід Ф
Сполуку з прикладу 72 (17,3мг, 0,0427ммоль) розчиняли у 5 ТГФ (0,вмл). Метиламін (4095 у воді, О,5мл) додавали та апарат закривали і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. ТШХ (31 со
ЕЮАс:гексани) показала повну витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (20мл) та
Зо органічні шари промивали розсолом (2х 15мл). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у - вакуумі, одержавши прозоре безбарвне масло (16,9мг, 9790).
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІ) 5: 7,59 (рг 8, 1Н), 6,80-6,79 (т, ЗН), 4,75-4,73 (т, 1Н). 4,47-3,46 (с, ТОН). 2,89-2,87 (аа, ЗН), 1,91-1,57 (т, 8Н), 1,18-1,16 (ад, ЗН). 0;76-0,73 (а, ЗН). «
МО-ЕР (Мас-спекгроскопія з елекгророзпиленням, позитивна): Да/е 405,1 (т'1). -о с ді п І о оо
Ше се й о ото б 50 Ше їз» Приклад 81
В'-Сь5Не; В3-СОСО-піперидин 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-піперидилета 19 ді н-1,2-діон
ГФ) Сполуку з прикладу 72 (254мг, 0,062бммоль) розчиняли у ТГФ (0,вмл). Піперидин (21Змкл, 2,15ммоль,
Здекв.) додавали та апарат закривали і гріли при 5392 протягом 12 годин. ТШХ (10095 ЕЮАс) виявила малу іме) с, Що . ко, кількість утвореного продукту. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (20мл), органічні шари промивали 2Н НС (2х во 15мл), ІН Маон (15мл) та розсолом (2х 15мл). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержавши прозоре безбарвне масло (1,2мг, 4905).
ІН ЯМР (400МГу, СОСІЗв) 5: 6,82-6,76 (т, ЗМ), 4,75 (т, 1Н), 4,01-3,27 (р, 14Н), 1,89-1,59 (т, 14Н), 1,18-1,13 (аа, зн), 0,78-0,74 (а, зн). б5 хо. дн 9 чись в обро
Приклад 82
В'-Сь5Не; ВЗ-СОСОМН-С Но
ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-О-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)метилпіролідиніл|-М-циклопентил-2-окс оацетамід
Сполуку з прикладу 72 (20,9мг, 0,0515ммоль) розчиняли у ТГФ (0,вмл). Циклопентиламін (211мкл, 2,13ммоль, 41екв.) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 42 годин. Реакційну суміш розбавляли Е(ОАс (2Омл) та органічні шари промивали 2Н НСЇІ (2х 15мл), ІН Маон (15мл) та розсолом (2х 15мл). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Одержане масло очищали
Ххроматографією на діоксиді силіцію (10095 ЕЮАс), одержавши прозоре безбарвне масло (14,Омг, 5995).
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв) 5: 7,57-7,53 (рг 8, 1Н), 6,8-6,78 (т, ЗМ), 4,76-4,73 (рг 8, 1Н), 4,48-3,44 (с,
ОН), 2,04-1,48 (т, 18Н), 1,18-1,16 (а, ЗН), 0,77-0,73 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 457,2 (т-1). сч
З, є о я ч обу я ; с 8.
Приклад 83 со зе В'-СвНе; В'ЄСОСОМНОСНоРИ м 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-О-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)метилпіролідиніл|-2-оксо-М-бензилаце тамід
Сполуку з прикладу 83 виготовляли способом з прикладу 82, використовуючи бензиламін, одержавши прозоре безбарвне масло (9,4мг, 4790). « 20 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5: 7,96-7,92 (рг 8, 1Н), 7,36-7,25 (т, ЗН), 4,75 (Бг 8, 1Н), 449-447 (й, 2Н), ш-в с 4,28-3,46 (с, 9Н), 1,93-1,61 (т, 8Н), 1,19-1,16 (аа, ЗН), 0,78-0,74 (а, зн).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 481,4 (т1). ;» з, є й Ко
Ме с»
Приклад 84
В'-СвНое; В83-(83-СОСН(САНоООМНСОо СНР
М-41к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-1-бутил -2-оксоетилКфенілметокси)карбоксамід іФ) Інтермедіат 68 (39,5мг, 0,129ммоль) конвертували способом з використанням ДІЕА для інтермедіату 32, ко одержавши прозоре безбарвне масло (59,Омг, 80905). "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,36-7,26 (т, 5Н), 6,82-6,71 (т, ЗН), 5,71-5,68 (ай, 1Н), бо 5,12-5,06 (т, 2Н), 4,73 (т, 71Н), 4,49-4,47 (т, 1Н), 4,12-2,58 (с, 8Н), 2,03-1,25 (т, 16Н), 1,16-1,14 (аа,
ЗН), 0,92-0,84 (т, ЗН), 0,73-0,72 (4, ЗН). б5
ЧА с б. ве, -
Приклад 85 75 В'-СьНое; В3-(Е)-СОСН(МН 2)СаНо (2К)-1-ІЗ3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-О-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-аміногекс ан-1-он
Сполуку з прикладу 84 (59мг, 0,1О0ммоль) конвертували способом дебензилування для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 85 як білий порошок (4Змг, 95965). "ЯН ЯМР (С0500, 400МГц, суміш ротамерів) 5: 6,90-6,83 (т, ЗН), 3,85-3,30 (с, ТОН). 2,00-1,37 (т, 14Н), 1,14-1,11 (да, ЗН), 1,10-0,92 (а, ЗН), 0,77 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 433,5 (т1). й пд о бук «г
ТИ шт о
Приклад 86 со
В'-СьНе; В3-()-СОСН(І-РОМНСО оСНоРи
Зо М-41к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)|-1-(мети - летил)-2-оксоетилифенілметокси)-карбоксамід
Інтермедіат 68 (43,7мг, 0,14З3ммоль) ацилували способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи 2-Ю0-МаІ-О5и (54,бмг, О,15ммоль, 1,Текв.), одержавши прозоре безбарвне « з масло (38,Омг, 4995). -в с ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,36-7,33 (т, 5Н), 6,80-6,71 (т, ЗН), 5,62-5,59 (а, 1Н), 5,10-6,06 (т, 2Н), 5,84-5,72 (т, 1Н), 4,12-2,68 (с, ТОН), 2,03-1,52 (т, 9Н), 1,18-1,14 (аа, ЗН), 1,04-0,92 :з» (т, 7Н), 0,73-0,70 (4, ЗН). й щі
В. 9 он (се Й об, (22) й кн; с»
Приклад 87
В'-СвНое; В3-()-СОСН(І-РОМН о о (2К)-1-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміно-3- метилбутан-1-он іме) Сполуку з прикладу 86 (38,9мг, 0,070ммоль) конвертували способом дебензилування для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 87 як прозору тверду речовину (2бмг, 88965). бо ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 6,42-6,33 (т, ЗМ), 4,36 (т, 1Н), 3,62-2,80 (р, 10ОН), 2,81-2,68 (т, 1Н), 1,42-1,08 (т, 9Н), 0,78-0,65 (т, 9Н), 0,24 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 419,5 (т'1). б5
. , н "о: Ка ов 9 й. ся с оре 70 шь-
Приклад 88
В'-СьНе; В3-(5)-СОСН(Оас)С вНі14 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(15)-1-циклогек 75 сил-2-оксоетил ацетат
Інтермедіат 68 (41,2мг, 0,129ммоль) ацилували способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи (5)-()-ацетоксигексагідромигдальний хлорангідрид (625мкл, 0,4121М у
СНоСІ» 2екв.), одержавши сполуку з прикладу 88 як прозоре безбарвне масло (40,5мг, 63905).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,78-6,77 (т, ЗН), 4,84-4,72 (т, 2Н), 4,12-3,11 (т, 9Н), 2,10 (а, ЗН), 2,02-1,68 (т, 15Н), 1,38-0,99 (т, 10ОН), 0,81-0,74 (а, ЗН). жк со ут
С, (8) й бекон а з ре о
Приклад 89 Ге)
В'-СвНое; В3-(5)-СОСН(ОН)С Ні со 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(25)-2-циклогекс
Зо ил-2-гідроксіетан-1-он о
Сполуку з прикладу 88 (40,5мг, 0,0807ммоль) конвертували способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5, одержавши сполуку з прикладу 89 як прозоре безбарвне масло (26,9мг, 7290).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,80-6,78 (т, ЗН), 4,73 (т, 1Н), 4,14-4,06 (т, 1Н), « 3,83-2,99 (с, 9Н), 1,91-1,36 (т, 17Н), 1,35-1,11 (т, 7Н), 0,79-0,78 (4, ЗН). - с т0 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 460,3 (т'1). ща .
І» де - он щи з
ОО с ра «Одес
ФО 50 С й ї» Приклад 90
В'-СьНое; В3-(В)-СОСН(ОАСС НУ 4 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-0О-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)(2К)-2-циклогекс ил-2-ацетоксіетан-1-он
ГФ) Інтермедіат 68 (43,1мг, О0,135ммоль) конвертували способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи (К)-(-)-ацетоксигексагідромигдальний хлорангідрид (Зб8мкл, 0,734М у ді СНоСІ» 2екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (59,9мг, 88965). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,84-6,64(т, ЗН), 4,78-4,76 (т, 2Н), 4,12-2,65 (с, 9Н), 2,11 бо (д, ЗН), 2,10-1,51 (т, 15Н), 1,38-0,98 (т, 10Н). 0,73-0,65 (а, ЗН). б5
З У
"З - во 70 Іф
Приклад 91
В'-СьНо; В3-(В)-СОСН(ОНІС вН. 4 (2К)-1-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-циклогек сил-2-гідроксіетан-1-он
Сполуку з прикладу 90 (59,9мг, 0,119ммоль) конвертували способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5, одержавши прозору безбарвну плівку (46,бмг, 84965).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,85-6,74 (т, ЗН), 4,79-4,72 (т, 1Н), 4,13-4,07 (т, 1Н), 3,87-3,01 (с, 9Н), 1,96-1,34 (т,1 7Н), 1,34-1,08 (т, 7Н), 0,78-0,77 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 460,4 (т'1). що. й ої о вв « - о «со (22)
Приклад 92 с
В'-СвНое; В3-(5)-СОСН(САНо)МнСОоСНоРА
Зо М-42-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинілі-(15)-1-бутил в. -2-оксоетилКфенілметокси)карбоксамід
Інтермедіат 68 (40,бмг, 0,125ммоль) конвертували способом з основою Хьюніга для інтермедіату 74, використовуючи 2-1-Ме-ОМр (5Змг, 0,15ммоль, 1 ,Текв.), одержавши сполуку з прикладу 92 як прозоре безбарвне « масло (50,4мг, 71905). "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,36-7,25 (т, 5М), 6,80-6,75 (т, ЗМ), 5,74-5,72 (ад, 1Н), З с 5,10-5,06 (т, 2Н), 4,74-4,53 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,13-3,35 (с, 8Н), 1,95-1,24 (т, 16Н), 1,14-1,13 (4, ЗН), з» 0,93-0,87 (т, ЗН). 0,74 (в, ЗН). . ої: кі в. щ 45 "З
Мамі 5 ,-
Ф дату,
ФО" : ль» -
Приклад 93 в'-СвНь; В3-(8)-СОСН(С.Не)МН»
ГФ) 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)(25)-2-аміногек сан-1-он де Сполуку з прикладу 92 (50,4мг, 0,0889ммоль) піддавали дебензилуванню інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 93 як білу тверду речовину (31,7мг, 82965). 60 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,89-6,74 (т, ЗН), 4,83-4,75 (т, 1Н), 4,40-3,32 (с, ТОН), 1,99-1,68 (т, 14Н), 1,14-1,12 (т, ЗН), 1,04-0,9(4, ЗН), 0,91-0,88 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 433,5 (т'1).
Приклад 94 в5 В'-СвНое; В3-(В)-СОСН(ОАСХСН 2)3СНаі (1к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-1-бутил-2-
оксоетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 68 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи (1К)-1-(хлоркарбоніл)пентил ацетат. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,81 (т, 2Н, 6,79-6,69 (т, ЗН), 5,10-5,02 (т, 1Н),4,79-4,73 (т, 1Н), 4,14-3,18 (с, 9Н), 2,14 (а, ЗН), 1,94-1,76 (т, 8Н), 1,53-1,34 (т, 4Н), 1,20 (аа, 2Н), 0,96-0,86 (т,
ЗН), 0,74 (а, ЗН).
Приклад 95 в'-СьвНе; В3-(8)-СОСН(ОНХСН 2)3С На (2К)-1-ІЗ3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-гідрокси гексан-1-он
Сполуку з прикладу 94 (5мг, О11ммоль) гідролізувапи ГІОН, одержавши сполуку з прикладу 95 (2,5мг, 5595), як прозору плівку.
ТН ЯМР (Метанол-й;, 400мгц) 5: 6,91-6,80 (т, ЗН), 4,34-4,28 (т, 1Н), 4,04-3,35 (с, 9Н), 1,90-1,77 (т, 75 ВН), 1,74-1,62 (т, 2Н), 1,55-1,23 (т, 4Н), 1,12 (д, ЗН), 0,97-0,87 (т, ЗН), 0,74 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 434 2 (т'1).
Приклад 96
В'-СьНе; В3-(5)-ФСОСН(МНСВО СН оп
М-42-ІЗ3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-О-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-(15)-2-оксо-1 -бензилетилІифенілметокси)карбоксамід.
Виготовлено з інтермедіату 68 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи п-нітрофеніловий естер М-(3872-(5)-фенілаланіну.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,26 (т, ТОН), 6,78-6,42 (т, ЗН), 5,78-5,74 (т, 1Н), ре 5,14-5,05 (т, 2Н), 4,76-4,70 (т, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 3,75-2,66 (с, 10Н); 1,94-1,80 (т, ЄН), 1,65-1,57 (т, 2Н), см 1,08-0,99 (ад, ЗН), 0,64 та 0,33 (в, ЗН). о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 601,2 (т'1).
Приклад 97
В'-СвНое; В3-(5)-СОСН(МНО)СНоР «г зо 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)(25)-2-аміно-3- фенілпропан-1-он со
Виготовлено зі сполуки з прикладу 96 способом дебензилування для інтермедіату 31. б
ТН яЯМР (Метанол-а,, 40О0МГуЦ, суміш ротамерів) 5: 7,47-7,31 (т, 5Н), 6,88-6,47 (т, ЗН), 4,78-4,76 (т, 1Н), 4,48-4 44 (т, 1Н), 3,80-3,06 (с, 1З3Н), 1,88-1,80 (т, ЄН), 1,67-1,64 (т, 2Н), 1,02 (а, ЗН), 0,75 та 0,34 (в, ЗН). Шк
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 467,5 (т'1). -
Приклад 98
В'-СьНое; В3-(В)-СОСН(МНСВІ)СН Р
М-41к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксо- « 1-бензилетилифенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 68 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату - с 74, використовуючи п-нітрофеніловий естер М-СВ2-(К)-феніл аланіну. "» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,19 (т, ТОН), 6,77-6,46 (т, ЗН), 5,70-(4, 1Н), " 5,14-5,04 (т, 2Н), 4,76-4,69 (т, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,93-2,99 (с, 6Н), 2,53 (й, 1), 1,93-1,81 (т, 6Н), 1,62-1,56 (т, 2Н), 1,06 (ад, ЗН), 0,67 та 0,28 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 602,3 (т'1). - Приклад 99 оо В'-СвНе; В3-(5)-СОСН(МНо)СНоРИ (2К)-1-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміно-3- іш фенілпропан-1-он
Ге») 20 Виготовлено зі сполуки з прикладу 98 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ГТ» ТН яЯМР (Метанол-д;, 40ОМГц, суміш ротамерів) 5: 7,42-7,26 (т, 5Н), 6,88-6,65 (т, ЗН), 4,80-4,78 (т, 1Н), 4,42-4,39 (т, 1Н), 3,89-2,42 (с, 13Н), 1,89-1,79 (т, ЄН), 1,64-1,62 (т, 2Н), 0,99 (ад, ЗН), 0,69 та 0,21 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 467,0 (т'1).
З о р- ее; он 60 І 0 ту о б5
Приклад 100
В'-СНоСЗНь; ВЗ-СОСН(ОАоС Но 2-(35545)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксо-1- пропілетил ацетат
Інтермедіат 67 (46мг, 0,15ммоль) конвертували способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи (--)-2-ацетоксипропропіонілхлорид (29мг, О0,165ммоль), одержавши сполуку з прикладу 100 (Збмг, 5496).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5: 6,86-6,69 (т, ЗМ), 5,30-5,02 (т, 1Н), 4,17-4,00 (т, 1Н), 3,82 (в, ЗМ), 710 3,82-3,18 (т, 5Н), 3,08 та 2,97 (синглети, 2Н, ротамери), 2,13 та 2,11 (синглети. ЗН, ротамери), 1,95-1,23 (т, 5Н), 1,20-1,14 (т, 2Н). 1,00-0,92 (т, ЗН), 0,76 та 0,72 (дублети, ЗН, ротамери), 0,62 (т, 2Н), 0,36 (т, 2Н). й "у
СЯ о на
Приклад 101
В'-СНоСЗНь; ВЗ-СОСН(ОНІС.Но 1-4(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідрокс с 29 упентан-1-он о
Сполуку з прикладу 100 (Збмг, 80 мкмоль) піддавали гідролізу ГІОН як для інтермедіату 5, отримавши сполуку з прикладу 101 як прозору плівку (ЗОмг, 9095).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 6,85-6,73 (т, ЗМ), 4,23 (т, 1Н), 4,07-2,98 (т, 6Н), 3,83 (в, ЗМ), 1,71-1,23 (т, 5Н), 1,16 (т, ЗН), 0,96 (т, ЗН), 0,77 (в, ЗН), 0,62 (т, 2Н), 0,37 (т, 2Н). З
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 406,5 (т'н1). (Се) "Сн, ; й Ф
Ро сон со ; сн, в. т, «
Приклад 102 З с В'-СНоСЗНь; ВЗ-СОСН(СНЗІЮСНОРА : » 1-4(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)(«25)-2-(фе нілметокси)пропан-1-он
Інтермедіат 67 (46бмг, О0,15ммоль) конвертували опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74, використовуючи (25)-2-(фенілметокси)пропаноїлхлорид (59мг, О0,Зммоль), одержавши сполуку з і прикладу 102 (Б4мг, 7796). (95) ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 85: 7,40-7,25 (т, 5Н), 6,82-6,77 (т, 2Н), 6,72 (з, 1Н), 4,63 (ад, 1Н), 4,49 (аа, с 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,98-3,38 (т, 8Н), 3,82 (в, ЗН), 3,07 та 2,96 (синглети, ІН, ротамери), 1,43 (т, ЗН), 1,31 (т, 1Н), 1,17 та 1,10 (дублети, ЗН, ротамери), 0,72 та 0,70 (синглети, ЗН, ротамери), 0,62 (т, 2Н), 0,37
ФУ 0 (т,2н). с» Сну й у си
ГФ! у. ще се з оре ото 60 ен,
Приклад 103
В'-СнНоСаНь; 83-(5)-СОС(СНЗЮН 1-4(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-(гі 65 дрокси)пропан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 102 (54мг, 0,12ммоль) способом дебензилування для інтермедіату 31,
одержавши сполуку з прикладу 103 як прозоре масло (45мг, 100965). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5: 6,84-6,73 (т, ЗМ), 4,44 (т, 1Н), 4,06-3,16 (т, 8Н), 3,82 (в, ЗМ), 2,99 (4, 1Н). 1,38 (т, ЗН, ротамери), 1,30 (т, 1 Н), 1,18 (т, ЗН, ротамери), 0,78 та 0,76 (синглети, ЗН, ротамери), 0,62 (т, 2Н), 0,36 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 378,7 (т'1). о / ї о . сш ( : он
КА,
Й пе
Приклад 104
В'СНоСзНев; В3-(В)-СОСНІ(трет-ВШМНСО »о-трет-Ви
М-(1к)-2-(35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метил-піролідиніл)- 1-(трет-бутил)-2-оксоетил)(трет-бутокси)карбоксамід
Інтермедіат 67 (46мг, 0,15ммоль) конвертували способом сполучення з ДЕКДІ прикладу 27, використовуючи с
Вос-О-трет-бутилгліцин (З5мг, 0,15ммоль), отримавши сполуку з прикладу 104 як білу піну (62мг, 80965). о 7Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5: 6,85-6,79 (т, 2Н), 6,72-6,64 (т, 1Н), 4,36-4,00 (т, ЗМ, хотамери), 3,83 (з, ЗН), 3,79 (а, 2Н), 3,67-3,12 (т, 4Н, ротамери), 1,44 та 1,41 (синглети, У9Н, ротамери), 1,32 (т, 1Н), 1,22-1,16 (т,
ЗН), 1,06 та 1,01 (синглети, 9Н, ротамери), 1,02 (т, ЗН), 0,73 та 0,63 (синглети, ЗН, ротамери), 0,61 (т, 2Н). 0,36 (т, 2Н). « ; «со нь у Ф ше. о паз - - ув:
Мн, « ші с Приклад 105 "» В'-СНоСЗНь; 3-(2)-СОСН(трет-ВШМН 5 " (2кК)-1-(38,48)-3-((1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метил-піролідиніл)-2-а міно-3,3-диметилбутан-1-он
До перемішуваного розчину сполуки з прикладу 104 (б2мг, О0,12ммоль) у СНоСіІ» (1,5мл) при кімнатній - температурі у закритій склянці додавали трифлуороцтову кислоту (77мкл, тїммоль). Після перемішування о протягом ночі реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримавши сирий продукт, забруднений, як виявилося, трифлуорацетатним естером. Сирий продукт розчиняли у 3:2 ТГФ:воді (1,5мл) при кімнатній температурі та ре) перемішували у закритій склянці та обробляли моногідратом ГІОН (42мг, тїммоль). Через 1 годину суміш
ФО 20 розподіляли між ЕТОАс (15мл) та водою (15бмл). Органічні шари виділяли, сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 105 як білу піну (З5мг, 70905). ї» "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5: 6,85-6,82 (т, 2Н), 6,73-6,73 (т, 1Н), 4,01-3,30 (т, 9Н), 3,83 (в, ЗМ), 1,13 та 1,12 дублети, ЗН, ротамери). 1,06 та 1,02 (синглети, 5Н, ротамери), 0,78 та 0,68 (синглети, ЗН, ротамери), 0,63 (т, 2Н), 0,37 (т, 2Н)У/ 29 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна); Да/е 419,4 (т 1).
Ф) іме) 60 б5 ї о о Й он чі " МК
Приклад 106 в'ясСНоСзНв; В3-(8)-СОСНІ(трет-ВШМНСО »о-трет-Ви
М-42-((38,48)-3-((1К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідиніл)|(1 К)-2-оксо-1-Кфен ілметокси)метил|етилХУ трет-бутокси)карбоксамід
До перемішуваного розчину М-Вос-О-бензил-О-серину (2,95г, 1.0ммоль) у ТГФ (5Омл) при-782С під шаром азоту додавали М-метилморфолін (3,З3мл, ЗОммоль), а потім ізобутилхлорформіат (1,3мл, 1Оммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали через канюлю розчин/суспензію інтермедіату 70 (2,51г, ТОммоль) у ТГФ (5Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -782С, далі нагрівали до 02С протягом 2 годин. Реакційну суміш далі частково концентрували роторним випарником до приблизно 25мл та розподіляли між ЕЮАс (250мл) та 2Н НСЇ (25Омл). Органічні шари промивали 2Н НОЇ (2х 250мл), насиченим Мансо» (Зх 25О0мл) та насиченим Масі (1х 250мл). Органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували С у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 106 як жовте масло (4,2г, 7990). Ге) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5: 7,36-7,21 (т, 5Н),-6,81-6,63 (т, ЗМ), 5,81 (рг 5, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 4,00-3,40 (т, 83,83М), 3,84 та 3,82 (синглети, ЗН, ротамери), 1,43 та 1,41 (синглети, 9Н, ротамери), 1,13 та 1,06 (дублети, ЗН, ротамери). 0,95 (т, 1Н), 0,73 та 045 (синглети, ЗН, ротамери). « ї со " Ж) до. ТЕ ч- сут» я бе к ч ші
Приклад 107 с а В'-СНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(СНоООСНоРИ)МНСО о-трет-Ви "» М-(2-(35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-І(З-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл315)-2- оксо-1-Кфенілметокси)метиліетил)-(трет-бутокси)карбоксамід
До перемішуваного розчину сполуки з прикладу 106 (4 2г, 7,9ммоль) у ДМФ (24мл) при кімнатній температурі -| під шаром азоту додавали порошок КоСОз, (545г, 39,5ммоль), а потім бромметилциклопропан (1,5Змл, с 15,8ммоль). Суспензію нагрівали до 659С протягом 4 годин, далі ще обробляли бромметилциклопропаном (1,5Змл, 15,8ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 16 годин при 652С, далі охолоджували до кімнатної ре) температури та розподіляли між Е(Ас (500мл) та водою (500мл). Органічні шари промивали водою (Зх 500мл) б 20 та насиченим МасСі (їх 50Омл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт розділяли на дві порції та хроматографували на колонці Віоїаде 1/1 Е(Ас/гексаном, отримавши після ї» поєднання та концентрування у вакуумі фракцій, що містять продукт, сполуку з прикладу 107 (2,11г, 46905). діалкілований продукт з високим К; ідентифікували як головне забруднення.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 8: 7,36-7,22 (т, 5Н), 6,81-6,71 (т, ЗМ), 5,42 (т, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,51 (т, 59 2Н), 4,04-3,44 (т, 10М), 3,83 та 3,81 (синглети, ЗН, ротамери). 1,42 та 1,43 (синглети, У9Н, ротамери), 1,32
ГФ) (т, 1Н), 1,16 та 1,06 (дублети, ЗН, ротамери), 0,76 та 0,45 (син глети, ЗН, ротамери), 0,62 (т, 2Н), 0,37 (т, 2Н). іме) 60 б5
Е р-х зл ,
АД, ноут й Ж
Приклад 108
В'-СНоСьеНь; В3-(2)-СОСН(СНоОНІМНСО о-трет-Ви
М-(2-(35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-І(ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл1К)-1- (гідроксіетил)-2-оксоетил)(трет-бутокси)карбоксамід
Сполуку з прикладу 107 (2.1г, З,бммоль) піддавали дебензилуванню для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 108 як білу піну (1,75г, 100905). "Н-ЯМР (СОСІУСОЗОЮ, 40Омгц) 5: 6,83-6,71 (т, ЗН), 5,70 (рг а, 1), 4,55 (т, 1Н), 4,09-3,38 (т, 1ОН), 3,83 (в, ЗН), 1,44 (в, 9Н), 1,33 (т, 1Н), 1,18 (т, ЗН), 0,73 (а, ЗН), 0,62 (т, 2Н), 0,37 (т, 2Н).
Я, т М, - ія Я; он сч
Га о ннукск т
І «со
Приклад 109 о
В'-СНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(СНоОНІМН» со гідрохлорид
Зо 1-4(35,45)-((1К)-1-гідроксіетил)-4-(З--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл/2 К)-2-аміно-3-г - ідроксипропан-1-ону
До перемішуваного розчину сполуки з прикладу 108 (1,75г, З,бммоль) у діоксані (1бмл) при кімнатній температурі під сушильною тубою додавали 4Н НС у діоксані (1бмл). Прозорий розчин перемішували протягом « з 4 годин, далі концентрували у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 109 як жовтувато-коричневу піну (1,5г, 7 9796). с ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 6,85-6,76 (т, ЗМ), 4,36 (т, 1Н), 4,13-3,31 (т, ТОН), 3,84 (в, ЗН), 1,29 (т, :з» 1Н)У, 1,17 та 1,12 (дублети, ЗН, ротамери), 1,77 та 1,75 (синглети, ЗН, ротамери), 0,62 (т, 2Н), 0,36 (т, 2Н).
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 393,4 (т'1). ї -І тешя зно, то ок о Ар
Щ Я г. «з» А
Приклад 110
Ф) В'сСНоСзНв; В3-(5)-СОСН(ОАСС вН.4 ка 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл15)-1-цикл огексил-2-оксоетил ацетат 60 Інтермедіат 67 (91мг, О0,бммоль) сполучали опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74, використовуючи (5)-(к)-ацетоксигексагідромигдальний хлорангідрид (1ООмкл, 4,98М у СНоСі». 1,7екв.,, одержавши сполуку з прикладу 110 як прозоре безбарвне масло (8Умг, 61965).
МО-ЕР (Мас-спекгроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 488,6 (т'1). б5 й б ; р-. (У он ух ск 70 ФІ
Приклад 111
В'-СНоСЗНь; 83-(5)-СОСН(ОНС Ну 4 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-цикл огексил-2-гідроксіетан-1-он
Сполуку з прикладу 110 (89мг, 0,18ммоль) піддавали гідролізу ГІОН як для інтермедіату 5, одержавши сполуку з прикладу 111 як прозору безбарвну плівку (44мг, 54905).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 6,80-6,78 (т, ЗН), 3,88-3,52 (р, 1ОМ), 3,34-3,26 (да, тн), 2,98 (а, 1н), 2,12 (Бг 8, 1Н), 1,77-1,10 (С, 16Н), 0,75-0,73 (9, ЗН), 0,62-0,59 (т, 2Н), 0,34-0,31 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 446,6 (т'н1). 0000 а-к і Я и Зк о с
Приклад 112 б»
В'-СНоСЗНь; В3-(Е)-СОСН(ОАОС НУ со (1Кк)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1-цик 39 логексил-2-оксоетил ацетат -
Інтермедіат 67 (7бмг, 0,25ммоль) сполучали опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74 (К)-(-)-ацетоксигексагідромигдальним хлорангідридом (10Омкл, 4,16М у СНьЬСІ» 1,7екв.), одержавши сполуку з прикладу 112 як прозоре безбарвне масло (75мг, 6290). « з МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 488,7 (т'1). 7 с б . О- и и » І о- и он
Не Я нн очи (95) з А.
Ге) С - (22) Приклад 113
Та» В'-СНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(ОНС НУ 4 (2кК)-1-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-цик логексил-2-гідроксіетан-1-он
Сполуку з прикладу 112 (75мг, О0,15ммоль) піддавали гідролізу ГІОН як для інтермедіату 5, одержавши сполуку з прикладу 113 як прозору безбарвну плівку (З5мг, 51905). о ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 6,81-6,73 (т, ЗН), 3,85-3,59 (р, 11М), 2,99-2,98 (й, 1), 2,03-1,15 (с, 17Н), їмо) 0,73 (в, ЗН), 0,64-0,60 (т, 2Н), 0,35-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 446,5 (т'н1). 60 б5 й
ЩІ ЧИ рт в як свй .Ю; - :
Приклад 114
В'-СНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(САНоОМНСОоСНоРи
М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метил-піролідиніл)-1 -бутил-2-оксоетилууфенілметокси)-карбоксамід
Інтермедіат 67 (41мг, О0,01Зммоль) сполучали опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74 з 7-0-Ме-ОМр (57мг, 0,15ммоль, 1,1екв.), одержавши сполуку з прикладу 114 як прозоре безбарвне масло (29,9мг, 4095).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 553,6 (т'н1). уХ ш о. и, -Ф; он
У- сч си о дик; і. « 20 з (Се)
Приклад 115
В'-СНоСЗНь; В3-(В)-СОСН(САНоМНо Ме (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі с ногексан-1-он
Зо Сполуку з прикладу 114 (29,9мг, 0,054ммоль) піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши в. сполуку з прикладу 115 як білий порошок (18,8мг, 83905).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 6,83-6,62 (т, ЗМ), 4,17-4,08 (т, 2Н), 3,85-3,61 (р, 9Н), 3,32-3,29 (Б 1Н), 3,13-3,11 (а, 1Н), 2,04-1,78 (т, ЗН), 1,52-1,21 (с, 1ОН), 0,92-0,88 (І, ЗН), 0,62-0,58 (т, 5Н), 0,34-0,30 (т, 2Н). « з МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 419,4 (т 1). 7 с / ч й . о- К он мк г
КЕ У
Мамі вих
Фо т с» ря Приклад 116
В'-сСнНосСЗНь; 3-(в)-СОСсН(-РООМНСО «СНР (Ф) М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1-
Ге (метилетил)-2-оксоетилухуфенілметокси)карбоксамід
Інтермедіат 67 (41мг, О0,1Зммоль) сполучали опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74 з 7-0-МаІ-О5и (52,2мг, 0,15ммоль, 1,1екв.), одержавши сполуку з прикладу 116 як прозоре безбарвне масло 60 (6,4,вмг, 8996).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5: 7,35-7,32 (т, 5Н), 6,81-6,69 (т, ЗМ), 5,65-5,61 (ї, ЗМ), 5,28-5,0-1 (т, 2Н), 4,34-2,78 (т, 1ОН), 2,08-1,98 (т, 1Н), 1,31-0,91 (с, 8Н), 0,71-0,68 (а, ЗН), 0,64-0,59 (т, 2Н), 0,38-0,31 (т, 2Н). б5 шк "З 70 нн,
Приклад 117
В'-СнНосСЗНь; В3-(в)-СОСН(-РОМН » (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі 75 но-З-метилбутан-1-он
Сполуку з прикладу 116 (64,8мг, 0,120ммоль) піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 117 як прозору тверду речовину (38,9мг, 80905).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,77-6,59 (т, ЗН), 4,41 (з, 1Н), 4,23-4,12 (т, 2Н), 3,85-3,60 (с, 9Н), 3,24 (8, 71Н), 3,15-3,13 (0, 1Н), 2,40 (рг 85, 1Н), 1,29-1,14 (т, 711Н), 0,62-0,58 (т, 5Н), 0,33-0,29 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 405,5 (т'н1). і : І о с "В, он о об « «со
Приклад 118 ФУ в'-Н; в3-СОСНоВАс 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-ацетилтіоетан-1-он і)
Інтермедіат 70 (17Змг, 0,694ммоль) розчиняли у діоксані (2мл) та додавали краплями 1М К 5СО»з (мл). їм-
Ацетоксимеркаптооцтовий хлорангідрид (1ООмкл, 13,9М у діоксані, 2екв.) додавали та розчин інтенсивно перемішували протягом 1 години. Розчин " розбавляли Е(ЮАс (ЗОмл) та органічні шари промивали 1М К2сСО»3 (20мл), далі розсолом (20мл). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Одержане масло хроматографу вал и на колонці з діоксидом силіцію (1:1 Е(Ас:гексани), одержавши прозоре безбарвне « 70 масло (Замг, 1390). -о с ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,85-6,82 (т, ЗН), 3,92-2,98 (с, 12Н), 2,39 (в, ЗН). ц 1,15-1,11 (ї, зн), 0,75-0,73 (4, ЗН). "» й -й г: - 45 "З у, зд" ю ов. б 50 7
Приклад 119 с»
В'-СНоСЗНь; В3-СОСНоВАс
І-33-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-ацетилті оетан-1-он
До колби, що містить безводний КСО» (52мг, 0,37ммоль, 4,О0екв.) в атмосфері азоту додавали розчин з
ГФ) прикладу 118 (З4мг, 0,09Зммоль, Текв.) у безводному ДМФ (мл). Циклопропілметилбромід (4Омкл, 0,37ммоль.
ГФ 4,Оекв.) додавали через шприц до суміші. Кашку перемішували при 659С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, далі розбавляли водою (5Омл). Водний розчин екстрагували ЕЮАс (Зх во ЗОмл) та поєднані органічні шари промивали розсолом (5Омл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Одержане масло очищали на пластині препаративною ТШХ (10095 ЕЮАс), одержавши прозоре безбарвне масло (13,9мг, 36965).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,10-6,75 (т, ЗН), 3,91-3,32 (с, 11Н), 2,64-2,61 (т, 2Н), 2,38-2,30 (й, ЗН), 1,82-1,50 (Брг в, 2Н), 1,38-1,04 (т, 2Н), 0,75 (в, ЗН), 0,58-0,55 (т, 2Н), 0,27-0,23 (т, 2Н). б5 ях но 8
Оу
Приклад 120
В'-сНоСзНь; В-СОоСНОВН 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-сульфані летан-1-он
Приклад 119 (13,9мг, 0,0329ммоль) піддавали гідролізу ГІОН як для інтермедіату 5, одержавши прозоре безбарвне масло (7,2мг, 5890).
ТН ЯМР (СОЗОН, 400МГЦ, суміш ротамерів) 5: 6,86-6,75 (т, ЗН), 3,83-3,11 (с, 13Н), 2,60-2,56 (й, 2Н), 1,39-0,85 (т, 4Н), 0,76-0,74 (т, ЗН), 0,58-0,56 (т, 2Н). 0,35-0,24 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 380,5 (гл.-н1)
КІ о . . : с он сч ни о) вве
ЯКА б ясир а о -
Приклад 121 ікс,
В'-СНоСЗНь; ВЕЗ3-СОСНоМНСОоСНоРА Ге»)
ІМ-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксое со тилУфенілметокси)карбоксамід
Інтермедіат 67 ацилували способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74 їч- п-нітрофеніловим естером М-СВ2-гліцину, одержавши сполуку з прикладу 121.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,42-7,28 (т, 5Н), 6,83-6,75 (т, ЗН), 5,87-5,80 (т, 1Н), 5,13 (в, 2Н). 4,08-3,15 (с, 13Н), 1,39-1,24 (т, 1Н), 1,14 (ї, ЗН), 0,73 (9, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,39-0,31 (т, 2Н). «
Й в З обо он и т и » Й я б ле ще (95)
Приклад 122 і, 1- . р3-
К'СНоСЬНь; К"АСОСНОМНо (о) 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-аміноета
ГТ» н-1-он
Сполуку з прикладу 121 піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 122.
ІН яЯМР (Метанол-а,, 400МГуц, суміш ротамерів) 5: 6,94-6,84 (т, ЗН), 4,01-3,27 (с, 13Н), 1,29-1,18 (т,
ЗН), 0,79-0,73 (т, ЗН), 0,62-0,55 (т, 2Н). 0,35-0,29 (т, 2Н). (Ф) МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 363,2 (т 1) іме) 60 б5 ме чи ви
І
70 й
Приклад 123
В'-СНоСЗНь; В3-СОСНоОМНЗОоСНаІ 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-Кметилс ульфоніл)аміно|етан-1-он
Ацилування сполуки з прикладу 122 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи метансульфонілхлорид, дало сполуку з прикладу 123.
ТН яЯМРІ(ДООМГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,86-6,75 (т, ЗН), 5,48-5,42 (т, Н), 4,00-3,57 (с, 11Н), 3,46 та 3,15 (й та а, 1Н), 3,00 (в, ЗН), 1,67 (ад, тн), 1,36-1,24 (т, 1Н), 1,16 (5 зн), 0,76 (а, зн), 9,66-0,60 (т, 2Н), 0,39-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 441,3 (т 1). / о ей є СЕ, чІ «со (22)
Приклад 124
В'СНоСаНв; ВЗ-СОСНоМНВОоСЕз о 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2--(трифл їч- уорацетил)сульфоніл|аміно)етан-1-он
Сульфування сполуки з прикладу 122 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи трифлуорметансульфонілхлорид, дало сполуку з прикладу 124. «
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,85-6,77 (т, ЗН), 4,11-3,10 (с, 13Н). 1,15 (5 ЗН). 0,76 (а, зн), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,40-0,32 (т, 2Н). о, с МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 495,3 (т'1). м ; он о в у я б 50
Приклад 125
Т» В'ЄСНоСзНь; В3-СОСНоММе 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-(диметил аміно)етан-1-он
Твердофазна реакція сполучення ДЕКДІ
ГФ) Реакційну колбу з лопатевою мішалкою завантажували смолою ЕОС (164мг, О0,082ммоль, 5ммоль/г), ММР (2мл) та М,М-диметилгліцин (20мг, 14З3ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі ді протягом одної години. Інтермедіат 67 додавали далі та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, далі фільтрували. Смолу промивали кількома порціями ММР. Усі промивки та фільтрат поєднували та 60 піддавали зниженому тиску для видалення розчиннику, очистка Віоїаде залишу (патрон 125, 596
Меон/усньсіг 196 МН.ОН) дала 8мг (25965) прозорої плівки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 5,37-6,72 (т, ЗН), 4,07-2,97 (с, 13Н), 2,35 (4, 6Н), 1,35-1,25 (т, 1Н), 1,17 (І, ЗН), 0,74 та 0,64 (з та в, ЗН), 0,55-0,60 (т, 2Н). 0,37-0,32 (т, 2Н). дБ МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 391,5 (т'1).
Я о що
Ро сов ші мук о
Приклад 126
В'-СнНоСЗНь; ЕЗ3-СОСН(МЕ)МНСО оСНоР А
М-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл15)-1-м етил-2-оксоетил)(фенілметокси)-карбоксамід
Ацилування інтермедіату 67 способом твердофазної ДЕКДІ з прикладу 125, використовуючи 2-АІа-ОМр дало сполуку з прикладу 126.
ТН яЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,38-7,26 (т, 5М), 6,84-6,74 (т, ЗН), 5,86 (да тн), 5,14-5008 (т, 2Н), 4,56 (квінтет, 1Н), 3,87-3,32 (с, 11Н), 1,43-1,34 (да, зн), 1,33-1,24 (т, 1Н), 1,13 (а,
ЗН), 0,74 (в, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,37-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 511,7 (т'1). . с й
ШИ о р-Ж З ви «г ви (се;
НК, Ф
Приклад 127 со
В'-СНоСЗНь; ЕЗ3-СОСН(СНЗІМН»о їм 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропіл. метокси)-4-метоксифеніл|-3- метилпіролідиніл/25)-2-амінопропан-1-он
Сполуку з прикладу 126 піддавали способу для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 127. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 8,44-8,16 (Бг з, 2Н), 6,82-6,56 (т, ЗН), 4,53-3,02 (с, 12Н), « 40. 1,43-1,34 (ад, ЗН), 1,33-1,24 (т, 1Н), 1,13 (а, ЗН), 0,74 (в, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,37-0,32 (т, 2Н). - с МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 377,3 (т'1). » га | 0-5 Й ра о че
Ф в 20 ри с»
Приклад 128
В'-СнНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(СН ЗУМНСОоСНоРА
М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метил-піролідиніл)-1
ГФ) -метил-2-оксоетил)(фенілметокси)-карбоксамід
ГФ Виготовлено з інтермедіату 67 способом ацилування з прикладу 7, використовуючи 2-0-АІа-О5Ии. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,28 (т, 5Н), 6,85-6,74 (т, ЗН), 5,80 (ї, 1Н), 5,10 (а, во 2Н), 457-447 (т, 1Н), 3,99-3,12 (с, 11Н), 1,40-1,24 (т, 4Н), 1,14 (а, ЗН), 0,73 (в, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,38-0,31 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 511,6 (т'1). б5 с. г ; р- пе 70 Кк,
Приклад 129
В'-СнНоСЗНь; В3-(Е)-СОСН(СН З)МНо (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі нопропан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 128 способом дебензилування для інтермедіату 31. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 8,60-8,27 (рг т, ЗН), 6,87-6,58 (т, ЗН), 4,75-3,10 (с, 12Н), 1,74-1,59 (т, ЗН), 1,33-1,05 (т, 4Н), 0,66-0,55 (т, 5Н), 0,35-0,27 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 377,2 (т'1). « / ж . о є ! о ре р вус Ка. ій « «со
Приклад 130 Ге)
В'-СНоСЗНь; 83-(5)-СОСН(І-РОМНСО оСНоР А со
М-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл1-3-метилпіролідинілу15)-1-(
Зо метилетил)-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксамід в.
Виготовлено з інтермедіату 67 способом ацилування з прикладу 7, використовуючи 2-МаІ-ОМр.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,42-7,27 (т, 5Н), 6,84-6,75 (т, ЗН), 5,63 (аа 1), 5,15-5,02 (т, 2Н), 4,40-4,4,07 (дт, 1), 3,87-3,33 (с, 12Н), 2,08-1,95 (т, 1Н), 1,34-125 (т, 1), 114 (5. «Х
ЗН), 1,04-0,90 (т, 6Н), 0,73 (в, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,38-0,31 (т, 2Н). - с т0 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 539,5 (т'н1). г» 8,
Ро он щ 45 ж. Я І. (г) й на, (22)
Їх» Приклад 131 в'СНосСзНв; К2-(8)-СОСН(-РОМН» 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-амін дво о-3-метилбутан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 130 способом дебензилування для інтермедіату 31.
Ц, з, суміш ротамерів) 5: 8, г 8, ; 6,82-6, т, я 8,24-3, с, о, і) ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ і ів) 8,37 (Ь ЗН), 6,82-6,63 (т, ЗН), 4,24-3,53 (с, 11Н), 3,19 ко (д, 1Н), 2,45-2,32 (т, 2Н), 1,34-1,04 (т, 1ОН). 0,64 (з, ЗН), 0,63-0,56 (т, 2Н), 0,36-0,29 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 405,4 (т 1). 60 б5 в. то он
У а:
НН и 70 ТЯ
Приклад 132
В'-СНоСЗНь; 3-(5)-СОСН(СНоСН(СНІІСНУІМНСОоСНоРИи
ІМ-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілі15)-1-( 75 2-метилпропіл)-2-оксоетилууфенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи 2-І еи-ОМр.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,43-7,26 (т, 5Н), 6,84-6,75 (т, ЗН), 5,61 (аа 1Нн), 5,16-5,04 (т, 2Н), 4,63-4,55 (т, 1Н), 3,90-3,34 (с, 12Н). 1,80-1,68 (т, 1Н), 1,64-1,40 (т, 2Н), 1,36-1,24 (т, 1Н), 1,14 (9, ЗН), 1,05-0,92 (т, 6Н), 0,74 (да, ЗН), 0,65-0,59 (т, 2Н), 0,37-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 553,7 (т'1).
А ся сч (8)
Сас о « нн, (Се) (22)
Приклад 133
В'сСНоСзНв; В3-(5)-СОСН(СНоСН(СНІ)СНІ)МНо о 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)(25)-2-амін їч- о- 4-метилпентан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 132 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ІН ЯМР (Метанол-а,, 400МГуц, суміш ротамерів) 5: 6,96-6,86 (т, ЗН), 4,33-4,28 (т, 1Н), 4,03-3,28 (с, « 11Н), 1,87-1,65 (т, ЗН), 1,29-1,18 (т, 1Н), 1,14-0,96 (т, 9Н), 0,76 (а, ЗН), 0,61-0,55 (т, 2Н), 0,36-0,29 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 419,5 (т'1). т с р ч » Й ве ДН п й а с-
Ро он поудик
В и 1 о о че КЕ пвх те ре КА са ст б 50
Приклад 134 ї» В'-СнНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(СНоСН(СНІІСНУІМНСОо СНО
М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1- (2-метилпропіл)-2-оксоетилууфенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74, використовуючи 2-О-І е0-ОМр.
ГФ) р У р кю ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,28 (т, 5Н), 6,85-6,70 (т, ЗН), 5,57 (аа 1Н). 5,14-5,04 (т, 2Н), 4,58-4,49 (т, 1Н), 4,11-3,19 (с, 11Н), 1,78-1,66 (т, 71Н), 1,60-1,22 (т, ЗН), 1,15 (аа,
ЗН), 1,03-0,85 (т, 6Н) 0,72 (а, ЗН), 0,65-0,57 (т, 2Н), 0,38-0,30 (т, 2Н). бо МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 553,7 (т'1). б5
Що дає 70 Ма
Приклад 135
В'-СнНоСЗНь; В3-(2)-СОСН(СНоСН(СНІІСНІ)ІМНо (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі но-4-метилпентан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 134 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР (Метанол-а,, 40О0МГуЦ, суміш ротамерів) 5: 6,9776,91 (т, 2Н). 6,88-6,83 (т, 1Н), 4,29-3,25 (с, 11Н), 1,85-1,59 (т, ЗН), 1,30-1,19 (т, 71Н), 1,10 (аа, ЗН), 1,06-0,93 (т, ЄН), 0,77 (аа, ЗН), 0,62-0,55 (т, 2Н), 0,36-0,29 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 419,5 (т'1). в ; до: с он о ооо « о Й | (Се) (22)
Приклад 136 с
В'-СНоСЗНь; Е3-СОСН(САНоОМНСОоСНоРА
Зо М-(2-13-((1К)-1-пдрокаетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропіпметокси)-4-метоксифент|-З-метилпіролідиніл)(15)-1-бути в. л-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 67 способом ацилування з прикладу 7, використовуючи 2-Мі еи-ОМр.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,25 (т, 5Н), 6,85-6,75 (т, ЗН), 5,69 (аа 1Нн), « 5,14-5,05 (т, 2Н), 4,56-4,50 (т, 1Н), 3,87-3,34 (с, 11Н), 1,80-1,54 (т, 2Н), 1,43-1,24 (т, 5Н), 1,14 (т, ЗН), 70 0,96-0,85 (т, ЗН) 0,74 (в, ЗН), 0,65-0,61 (т, 2Н), 0,37-0,32 (т, 2Н). не с МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 553,8 (т'1). "з Приклад 137
В'-СНоСЗНь; В3-СОСН(САНо)МН» 15 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл25)-2-амін - огексан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 136 способом дебензилування для інтермедіату 31. о ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,93-6,85 (т, ЗН), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,02-3,47 (с, 11Н),
Ге! 1,96-1,79 (т, 2Н), 1,51-1,35 (т, 4Н), 1,30-1,19 (т, 71Н), 1,11 (да, ЗН), 1,03-0,93 (т, ЗН), 0,77 (а, ЗН), 9,62-0,56 (т, 2Н), 0,35-0,30 (т, 2Н).
Ме МО-ЕР (Епектророзпилення, позитивне): Да/е 419,5 (т '-1). їз» Ш
Й ва де оби,
Кк. 60
Приклад 138
В'-СнНоСЗНь; В3-(Е)-СОСН(СВНІ )МНСОоСНоРА
М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метил-піролідиніл)-( 1кК)-циклогексил-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксамід бо Спосіб сполучення з використанням ДЕКДІ/ ГОБТ
Реакційну колбу з лопатевою мішалкою завантажували М-карбоксибензил-О-циклогексилгліцином (23,8мг, 0819ммоль), сухим СНьЬСІ» (З5Омкл), ДЕКДІ (1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід) (15,7мг, 0819ммоль) та гідроксибензотриазолом (ГОБТ) (12,5мг, 0,819ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та додавали одною порцією інтермедіат 67 (25мг, 0819ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 48 годин реакційну суміш розбавляли СН 25Сі» (бмл). промивали 1Н НС (2х 20мл), насиченим розчином МансСо» (1х 20мл), сушили сульфатом натрію та концентрували до 27мг (5790) білої піни.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,39-7,29 (т, 5Н), 6,86-6,78 (т, 2Н), 6,75-6,68 (т, 1Н), 70 5,54 (аа, їн), 4,37-3,25 (с, 12Н), 1,81,1,56 (т, 5Н), 1,36-0,95 (т, 71ОН), 0,71 (а, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,39-0,31 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 580,2 (гл.-1).
Приклад 139
В'-СНоСзаНь; 83-(5)-СОСН(С НІ )МНо (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі но-2-циклогексилетан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 138 способом дебензилування для інтермедіату 31. "Н яЯМР (Метанол-а,, 400МГуц, суміш ротамерів) 5: 6,95-6,78 (т, ЗН), 4,10-3,20 (с, 12Н), 1,96-1,62 (т, 5Н), 1,39-1,02 (т, ТОН), 0,75 (а, ЗН), 0,62-0,51 (т, 2Н), 0,35-0,23 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 445,5 (т'1).
Приклад 140
В'-СНоСзаНь; 83-(5)-СОСН(трет-ВШМНСО «СНоР А
М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метил-піролідиніл)-( ря 15)-циклогексил-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксамід см
Виготовлено з інтермедіату 67 способом сполучення з використанням ДЕКДІЛОБТ з прикладу 138, (о) використовуючи М-карбоксибензил-1-трет-бутилгліцин.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,39-7,29 (т, 5Н), 5,34-6,76 (т, ЗН), 5,59-5,53 (т, 1Н), 5,14-5,02 (т, 2Н), 4,34 (49, 1Н), 3,87-3,33 (с, ТОН), 1,34-1,24 (т, 1Н). 1,14 (аа, зн), 0,74 (й, ЗН), «- зо 9,66-0,59 (т, 2Н), 0,39-0,31 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спеюроскопія з елекгророзпиленням, позитивна): Да/е 5542 (гл.Н1). ісе) в їй ри отут, їв « - с Приклад 141 "» 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл25)-2-аміно-3 " ,З-диметилбутан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 140 способом дебензилування для інтермедіату 31.
ІН яЯМР (Метанол-а,, 400МГуц, суміш ротамерів) 5: 6,98-6,86 (т, ЗН), 4,16-3,33 (с, 12Н), 1,29-1,20 (т, їв. 1Н), 1,15-0,97 (т, 12Н), 0,75 (а, ЗН), 0,62-0,56 (т, 2Н), 0,36-0,30 (т, 2Н). (95) ! 9
Ву: Я ву Що у -
І» їх що в вени вана я о Приклад 142 о 1-(3кК)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-(фенілметокси) етан-1-он бо Інтермедіат 73 (775мМг, 2,5З3ммоль) ссполучали з бензилоксіацдетилхлоридом (497мкл, 3,1бммоль) опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74, одержавши сполуку з прикладу 134 як коричневу піну (97,8мг, 85965). "Н-ЯМР (40Омгц; СОСІя) 8: 7,41-7,30 (т, 5Н). 6,90 (т, 2), 6,81 (4, 1Н), 4,64 (а4, 2), 4,15 (ад, 2Н), 3,95 (да, їн), 3,80 (5, ЗН), 3,62 (аа, 1), 3,57 (т, 2Н), 3,44 (а, 1), 3,21 (а, 1Н), 1,33 (в, 9Н), 1,16 та бо 1,11 (два дублети, ЗН, ротамери), 0,73 (й, ЗН, ротамери).
о... "З у-и
Приклад 143 в'-н; пз-СОСНоОСНоРА 1-К(3К)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4-(3З-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметокси)-етан-і-он
До перемішуваного розчину сполуки з прикладу 142 (750мг, 1,65ммоль) у СНоСІ» (б,бмл) при 09 під 72 сушильною тубою додавали трифлуороцтову кислоту (7б3мкл, 9,9ммоль). Охолодження реакційної суміші припиняли та давали їй нагрітися до кімнатної температури, далі перемішували протягом 3,5 годин. Реакційну суміш концентрувала роторним випарюванням для видалення надлишку трифлуороцтової кислоти, далі розбавляли СН Сі» (ЗОмл) та промивали 1095 Ма»СО» (2х ЗОмл); Органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши сполуку з прикладу 143. Флеш-хроматографія у ЕАс дала після поєднання та концентрування у вакуумі фракцій, що містять продукт, сполуку з прикладу 143 як білу піну (650мг, 9896). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 85: 7,42 (т, 5Н). 6,83-6,70 (т, ЗМ), 4,64 (в, 2Н), 4,16 (з, 2Н), 3,93 (да, тн), 3,35 (в, ЗМ), 3,78 (а, 1), 3,74 (аа, 2Н), 3,67-3,52 (т, 4Н), 3,44 (а, 1Н), 3,20 (0, 71), 1,16 та 1,10 (дублети, ЗН, ротамери), 0,73 (5, ЗН). с о /
Рг оч 7 ь до (Се) оло КЇ Ф
Приклад 144 Шк в'-снНос(СнНаХсСНносн»); В3-СОСНоОСНоРИ - 2-бензилокси-1-(3-(1К)-1-гідроксіетил)-(35,45)-4-(4-метокси-3-(1-метилциклопропілметокси)феніл/|-З-метилпі ролідин-1-іл)етанон
Твердофазний спосіб Міцунобу «
До перемішуваного розчину сполуки з прикладу 143 (40мг, Оммоль) у ТГФ (1,5мл). при кімнатній температурі у закритій конічній реакційній колбі додавали Рбо-трифенілфосфін (1,65ммоль/г, 182мг, О,Зммоль). ші с Після повільного перемішування суспензії протягом 5 хвилин до набрякання гелю додавали м 1-метилциклопропанметанол (29мкл, О,Зммоль) та реакційну суміш охолоджували до 09С. Суспензію далі ня обробляли ДІАК (59мкл, О,Зммоль) та реакційну суміш нагрівали до 6520. Після повільного перемішування протягом ночі реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через полістирольну фриту з ТГФ (ЗОмл). Фільтрат концентрували у вакуумі та флеш-хроматографували на колонці 15ммх 6", з
Ше ЕАс/гексаном/метанолом 1/1/0,1 і фракції що містять продукт, поєднували та концентрували у вакуумі,
Ге) отримавши сполуку з прикладу 144 як жовте масло (4Омг, 8695). со ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,42-7,25 (т, 5Н), 6,83-6,77 (т, ЗН),4,63 (5, 2Н), 4,15 (да, 2Н), 3,96-3,20 (т, 6Н, летамери), 3,81 (8, ЗН), 1,74 (й, 1), 1,24 (в, ЗН), 1,17 та 1,10 (дублети, ЗН, ротамери), 0,72 (а, ЗН, (о) 20 ротамери). 0,53 (т, 2Н), 0,41 (т, 2Н). «з» . бе З з обхиов 60 ше
Приклад 145 в'-снос(СснНзусНносн»); В3-СОСНоОН 1-(-(3К)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(метилциклопропіл)метокси|феніл)-З-метилпіролідиніл)-2-гі дроксіетан-1-он бо Сирий продукт з прикладу 144 (40мг, О0,08бммоль) піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу 145 як прозоре масло (32,5мг, 10096).
ТН-ЯМР (СОСІЗ/СОзОЮ. 40Омгц) 5: 6,87-6,79 (т, ЗН). 3,97-3,18 (т, 7Н, ротамери), 3,83 (5, ЗН), 1,23 (в,
ЗН), 1,14 та 1,11 (дублети, ЗН, ротамери), 0,77 (з, ЗН), 0,56 (т, 2Н), 0,42-(т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 378,2 (т'1). чи о й Щи - у; : рн
М чі око
Приклад 146
В'-СНоСНоСаНь; В3-СОСНоОСНоРАи 2-бензилокси-1-((35,45)-4-І3--2-циклопропілетокси)-4-метоксифеніл/|-3-(1К)-1-гідроксіетил)-З-метилпіроліди н-1-ілетанон
Сполуку з прикладу 143 обробляли способом з прикладу 144, використовуючи 2-циклопропілетанол (2бмг,
О,Зммоль), отримавши сполуку з прикладу 146 (41мг, 88965). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5: 7,43-7,25 (т, 5Н), 6,82-6,74 (т, ЗМ), 4,63 (з, 2Н), 4,15 (44, 2Н), 4,04 (ад, 2Н), 3,98-3,20 (т, 5Н, ротамери), 3,81 (85, ЗН), 1,82 та 1,79 (т, 1Н, ротамери), 1,72 (аа, 2Н), 1,40-1,20 (т, 1Н)У, 1,18 та 1,12 (а, ЗН, ротамери), 0,82 (т, 1Н), 0,74 (в, ЗН), 0,46 (т, 2Н), 0,12 (т, 2Н).
А уд о
Ж-о ук о о- 4; | «б зо окон (Се)
Приклад 147 б
В'-СнНоСНоСаНь; Е3-СОСНоОН 1-(«3к)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-(3-(2-циклопропілетокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідроксіе о тан-1-он ч-
Сполуку з прикладу 146 піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, отримавши сполуку з прикладу 147 прозоре масло (27 ,4мг, 82965). "Н-ЯМР (СОСІг/СОЗОЮ, 400мгц) 5: 6,91-6,80 (т, ЗН), 4,19 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,97-3,15 (т, 5Н, « ротамери), 3,82 (в, ЗН), 1,73 (ад, 2), 1,25 (т, 1Н), 1,14 та 1,12 (дублети, ЗН, ротамери), 0,85 (т, 1Н), 0,78 (в, ЗН), 0,46 (т, 2Н), 0,14 (т, 2Н). - с МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 378,5 (т'1). :» ре бю у о. ц о ої і СУ що а ї-о оно и б 50
Т» Приклад 148
В'-сСнНосСнНЬсСеНн»; Е3-СОСНоОН 14(3К)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4-І3--2-цдциклопентилетокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-гідроксіет 5Б ан-1-он
Виготовлено, використовуючи спосіб з прикладу 144, використовуючи сполуку з прикладу 143 та (Ф) 2-циклопентилетанол (Замг, 0,Зммоль), отримавши сполуку з прикладу 148(41мг, 100905). ко "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІ) 85: 7,41-7,25 (т, 5Н), 6,82-6,74 (т, ЗН), 4,63 (в, 2Н), 4,15 (да, 2Н), 3,99 (ад, 2Н). 3,98-3,20 (т, 5Н, ротамери), З3,8,1 (в, ЗН), 2,00-1,20 (т, 11Н), 1,18 та 1,12 (а, ЗН, ротамери), 0,74 (в, ЗН). бо б5 з о у-Аи "пк ойчиви
Приклад 149 1-(35,45)-4-(3--2-циклопентилетокси)-4-метоксифеніл|-3-((1К)-1-гідроксіетил)-3- метилпіролідин-1-іл|-2-гідроксіетанон
Сполуку з прикладу 148 піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши продукт як прозоре масло (34,7мг, 86905).
ТН-ЯМР (СОСІЗ,СОЗО0, 40Омгц) 5: 6,87-6,80 (т, ЗМ), 4,18-(т, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 3,99-3,11 (т, 5Н, ротамери), 3,84 (з, ЗН), 2,01-1,15 (т, 11Н), 1,14 та 1,11 (дублети, ЗН, ротамери), 0,77 (5, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 406,4 (т'1).
СА . и
М око», А с
Приклад 150 2-бензилокси-1-І4-(5)-ІЗ--дицикло|4,1,0)гепт-7-илметокси)-4-метоксифеніл|/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-мет о илпіролідин-1-ілетанон
Виготовлено зі сполуку з прикладу 143 реакцією Міцунобу з прикладу 144, використовуючи дициклої|4,1,Ф)гепт-7-ил-метанол, одержавши суміш 80:20 цис- та транс-ізомерів (3495 виходу). чІ
ТН яЯМР (СОСІЗ, 40Омгц) 5: 7,42-7,23 (т, 5Н), 6,85-6,72 (т, ЗН), 5,06-4,89 (т, 1Н), 4,67 (в, 2Н), 4,15 с (8, 2Н), 4,07-3,56 (т, 9Н), 2,09-1,56 (т, 8Н), 1,36-0-87 (т, 8Н), 0,73 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 508,6 (т'н1). б»
Ме о 325 ко б: 52 М. ие « 20 с - с ц Приклад 151 "» 1-І4-(5)-(З--(дицикло|4,1,Ф)гепт-7-илметокси)-4-метоксифеніл|/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1 -іл|-2-гідроксіетанон
Сполуку з прикладу 150 (15мг, ЗОммоль) розчиняли у 9595 етанолі (мл) та розчин обробляли каталізатором -І Перлмана (2095 РЯЩ(ОН)» на вугіллі, 15мг). Реакційну суміш гідрували при 1 атмосфері (або при
БОфунт/кв.дюйм) водню протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатору, далі
Мн розчинник видаляли струмом азоту. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, якщо необхідно, (Се) використовуючи Е(ЮАс/гексани/метанол (1:1:0,2). (76905 виходу). бу 50 "Н-ЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 6,73-6,66 (т, ЗН), 4,04-3,99 (т, 2Н), 3,94-3,87 (т, 4Н), 3,83-3,20 (т, 7Н), 3,15-2,73 (т, 1Н), 1,78-1,47 (т, 5Н), 1,14-0,69 (10ОН), 0,63-0,60 (ЗН). ї» МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 418,3 (т'1). й Мед, я Й он
Ф) -х іме) р : ол 6о0 Приклад 152 2-бензил окси-1-І4-(5)-(З--дицикло!/|З,1,0)гекс-б-илметокси)-4-метоксифеніл/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпіролідин- 1-іл|станон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи 65 дицикло!/|З3,1,0)гекс-б-илметанол. Продукт був непридатною для розділення сумішшю ізомерів на ділянці ланцюга спирту (3295 виходу).
ТН яЯМР (СОСІЗ, 40Омгц) 5: 7,45-7,29 (т, 5Н), 6,84-6,72 (т, ЗН), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,66 (з, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 4,08-3,44 (т, 8Н), 1,96-1,51 (т, 4Н), 1,26 (а, 6Н), 1,18-1,08 (аа, 5Н), 0,72 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 494 4 (т 1). ва
Я
Приклад 153 1-І4-(5)-(З-(дицикло|3,1,0|гекс-б-илметокси)-4-метоксифеніл|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метил-піролідин- т 1-іл|-2-гідроксіетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 152 способом дибензилування з прикладу 151 (9095 виходу). "Н-ЯМР (СОСІЗ,СО53О0, 40Омгц) 5: 6,87-6,79 (т, ЗН), 4,97-4,90 (т, 1Н), 4,19-4,14 (т, 2Н), 3,99-3,36 (т,
ТН), 3,30-2,89 (т, 1Н), 1,92-1,52 (т, 4Н), 1,28 (д, ЄН), 1,16-1,06 (т, ЄН), 0,77 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 404,3 (т'1), "Мео.
У
; як ! 0- ч
І «со
Приклад 154 2-бензилокси-1-І4-(5)-І3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метоксифенілд|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилп б» іролідин-1-іл)їЇетанон со
Виготовлено способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи сполуку з прикладу 143 та 4-трет-бутилциклогексанол (1795 виходу). о "ЯН яЯМР (СОСІ5, 40Омгц) 5: 7,43-7,28 (т, 5Н), 6,85- 6,73 (т, ЗН), 6,37 (рга 5, 1Н), 5,02-4,93 (т, 2Н), 4,67 (в, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,89-3,43 (т, 7Н), 2,19-1,36 (т, 8Н), 1,26 (а, 9Н), 1,18-1,08 (ад, 1Н), 0,92-0,81 (т, 6Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 538,8 (т 1). « ща ї
Щ іш -
У с Приклад 155 1-І4-(5)-І3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метоксифенілі|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1-іл се) 1-2-гідроксіетанон бо 50 Виготовлено зі сполуки з прикладу 154 способом дибензилування з прикладу 151 (8995 виходу).
ТН ЯМР (СО3О0, 40Омгц) 5: 6,82-6,74 (т, ЗН), 4,91-4,85 (т, ЗН), 3,82-3,78 (т, 4Н), 3,76-3,30 (т, 4Н), т» 2,14-1,34 (т, 2Н), 1,22-1,18 (т, 1ОН), 1,08-0,99 (т, ЗН), 0,86-0,78 (т, 9Н), 0,79-0,75 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 448,8 (т'н1). "Мед, о м Од ві 6о в он
Приклад 156 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(4-етилциклогексилокси)феніл|-З-метил-піролі 65 дин-1-іл)іетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи 4-метилциклогексанол (суміш ізомерів) (1095 виходу). "Н-ЯМР (СОСІЗСО5300; 400МГЦ) 85: 7,42-7,28 (т, 5Н), 6,83-6,74 (т, ЗН), 4,67 (в, 2Н); 4,40-4,36 (т, 1Н), 4,15-4,12 (т, 2Н), 3,97-3,44 (т, 8Н), 1,98-1,91 (т, 2Н), 1,60-0,85 (т, 15Н), 0,74-0,71 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 496,7 (т'1). мо 70 ун ук. ши ові
Приклад 157 2-гідрокси-1-13-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(4-метилциклогексилокси)феніл|-З-метилпіроліди н-1-іл)етанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 156 способом дебензилування для прикладу 151 (кількісний вихід). "ЯН ЯМР (С0500, 40Омгц) 5: 6,87-6,79 (т, ЗН), 4,18-4,11 (т, 2Н), 3,98-3,70 (т, 1Н), 3,69-3,36 (т, ТОН), 3,09-2,89 (т, 1Н), 1,99-1,92 (т, 1Н), 1,61-1,43 (т, 6Н), 1,28-1,25 (т, 2Н), 1,14-1,10 (т, ЗН), 0,97-0,86 (т,
ЗН), 0,78-0,76 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 406,6 (т'н1).
Мео, як,
Я ен і)
Фа ве «І
Приклад 158 (Се) 2-бензилокси-1-І4-(5)-ІЗ-(декагідронафтапін-2-ілокси)-4-метоксифенілд|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпі о ролідин-1-іл|їіетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи декагідронафталін-2-ол (суміш «О ізомерів) (1095 виходу). їм
ТН ЯМР (СОСІї, 400мгц) 5: 7,42-7,29 (т, БН), 6,85-6,74 (т, ЗН), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,68 (в, 2Н), 3,98-3,45 (т, 7Н), 1,90-1,10 (т, 22Н), 0,75-0,72 (т, ЗН)
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 536,7 (т'1). « о. (- К. ші нн "й с | мВ 56 Ви й п, ач
Приклад 159 о 1-І4-(5)-(3-(декагідронафталін-2-ілокси)-4-метоксифеніл/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл (Те) -2-гідроксіетанон
Ф 50 Виготовлено зі сполуки з прикладу 158 способом дебензилування для прикладу 151 (кількісний вихід).
ТН яЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 6,85-6,79 (т, ЗН), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,23-4,12 (т, 2Н), 4,03-3,48 (т, 10Н), ї» 3,08-2,89 (т, 1Н), 1,89-1,80 (т, 2Н), 1,78-1,13 (т, 17Н), 0,77-0,75 (т, ЗН). / МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 446,1 (т1).
Мео,. ра о Ки - он т и Ки ; ок 60
Приклад 160 2-бензилокси-1-(4-(5)-ІЗ-(дициклогексил-4-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-З3-метилпіролі дин-1-іл|іеєтанон б Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи дициклогексил-4-ол (суміш ізомерів) (1295 виходу).
ТН ЯМР (СОСІї, 400мгц) 5: 7,42-7,29 (т, БН), 6,84-6,74 (т, ЗН), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,68 (в, 2Н), 4,17-4,11 (т, 2Н), 3,98-3,45 (т, 7Н), 1,90-1,10 (т, 26Н), 0,75-0,72 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 564,8 (т'н1). 70 С ці ва ье о ще
Приклад 161 т 1-І4-(5)-(З--дициклогексил-4-ілокси)-4-метоксифеніл/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1-іл|-2-Гг ідроксіетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 160 способом дебензилування для прикладу 151 (кількісний вихід). "ІН ЯМР (СОСІЗСОзО0, 400мгц) 5: 6,85-6,79 (т, ЗН), 5,02-4,93 (т, 1Н), 4,20-4,15 (т, 2Н), 4,07-3,47 (т, 8Н), 3,07-2,88 (т, 1Н), 2,17-1,94 (т, 2Н), 1,82-0,82 (т, 23Н), 0,77-0,74 (га 5,3Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 474,6 (т'1). мео, ол
Приклад 162 « 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(«4-трифлуорметилциклогексилокси)феніл/|-3-мет со илпіролідин-1-іл)етанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи 4-трифлуорметилциклогексанол. 9) (суміш ізомерів) (4095 виходу). со "ЯН яЯМР (СОСІ5, 40Омгц) 5: 7,46-7,24 (т, 5Н), 6,88- 6,77 (т, ЗН), 4,72-4,61 (га в, 2Н), 5,03-4,89 (рга т, 1Н), 4,19-3,18 (т, 1ОН), 2,26-0,80 (т, 14Н), 0,75-0,68 (Бга, ЗН). -
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 550,7 (т'1). у « вот в ит УА он -І Приклад 163 2-гідрокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(«4--рифлуорметилциклогексилокси)феніл|-3-метил о піролідин-1-іл)етанон (Те) Виготовлено зі сполуки з прикладу 162 способом дебензилування для прикладу 151 (кількісний вихід). б» 50 ТН ЯМР (СОСІз,СОзО0, 40омгу) 5: 6,85-6,83 (т, ЗН), 5,03-4,90 (т, 1Н), 4,26-4,15 (т, 2Н), 4,13-3,95 (т, 2Н), 3,89-3,37 (т, 7Н), 3,10-2,90 (т, 1Н), 2,26-2,18 (т, 2Н), 2,08-2,01 (т, ЗН), 1,55-0,86 (т, 7Н), 0,75 (в, ЗН).
Я» МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 460,3 (т'1).
Ме є і, он
ОХ тв іме) Я о 60 :
Приклад 164 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(3-метокси-3-метилбутокси)феніл|-3-метилпіро бо лідин-1-іліетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи 3-. метокси-3-метилбутанол (7895 виходу). "ІН ЯМР (СОСІСОЗОр, 40Омгц) 5: 7,42-7,29 (т, 5Н), 6,85-6,72 (т, ЗН), 4,67 (в, 2Н), 4,17-4,13 (т, ЗН), 3,97-3,45 (т, 9Н), 3,23 (а, 4Н), 2,07-2,01 (т, 2Н), 1,23 (в, 6Н), 1,16-1,09 (аа, 4Н), 0,72 (а, зн).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 500,6 (т'н1). мес, и шо у фі ву,
Приклад 165 2-гідрокси-1-43-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(3-метокси-3-метилбутокси)феніл|-З-метилпіролі дин-1-іл)іетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 164 способом дебензилування для прикладу 151 (9795 виходу).
ТН о ЯМР (СОСІЗ, 40Омгц) 5: 6,83-6,72 (т, ЗН), 4,19-4,11 (т, 4Н), 4,01-3,79 (т, 7Н), 3,83 (в, ЗН), 3,72-3,46 (т, 7Н), 3,22 (в, ЗН), 2,05-1,99 (т, 2Н), 1,22 (га 5, 7Н), 1,16-1,11 (т, ЗН), 0,73 (га в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 410,2 (т'1).
Мео, «ДА он см
ГК о ше 9 « зо Приклад 166 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопентилметокси)феніл|-З-метилпір іс), олідин-1-іл)етанон о
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи (1-. фенілциклопентил)метанол (2596 виходу) о
ТН ЯМР (СОСІї, 400мгц) 5: 7,46-7,13 (т, 7ОН), 6,78-6,37(т, ЗН), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,66 (в, 2Н), М 4,15-4,10 (т, 2Н), 392-341 (т, 7Н), 2,24-2,15 (т, 1Н); 2,04-1,97 (т, 2Н), 1,84-1,70 (т, 4Н), 1,26 (й, 6Н), 1,13-1,05 (да, ЗН), 0,87-0,85 (т, 1Н), 0,65 (2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 558,5 (т'н1). « мео. ш ші с ще ко рн ї» ГУ Ту ж ч 18 о он - ; оз Приклад 167 2-гідрокси-1-13-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопентилметокси)феніл|-3З-метилпірол ее, ідин-1-іл)етанон
Ге»! 20 Виготовлено зі сполуки з прикладу 166 способом дебензилування для прикладу 151 (2695 виходу).
Т» ТН ЯМР (СОСІз, 400мгц) 5: 7,46-7,43 (т, 2Н), 7,34-7,27 (т, 2Н) 7,23-7,18 (т, 1Н), 6,81-6,71(т, ЗН), 6,53-6,48 (т, 1Н), 4,15-4,09 (т, 2Н), 3,93-3,88 (т, 2Н), 3,78-3,46 (т, 7Н), 2,25-0,68 (т, 17Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 468,7 (т'1). ме.
І о дій шин з 57 кт
Ще в. о ще
Приклад 168 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопропілметокси)феніл)|-З-метилпір олідин-1-іл)етанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу, використовуючи (1-фенілциклопропіл)метанол бо (9096 виходу).
ТН ЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 7,46-7,16 (т, ТОН), 6,79-6-72 (т, 2Н), 6,64-6,59 (т, 1Н), 4,66 (в, 2Н), 4,14-4,12 (т, 2Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,91-3,42 (т, 9Н), 1,28-1,25 (т, 1Н), 1,14-1,06 (т, ЗН), 1,04-0,95 (т,
АН), 0,66 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 530,7 (т'1).
Я В; сон: 70 в, вет
Приклад 169 2-гідрокси-1-13-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопропілметокси)феніл|-З-метилпірол ідин-1-ілетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 168 способом дебензилування для прикладу 151 (4495 виходу). "ЯН ЯМР (СОСІ5, 40Омгц) 5: 7,47-7,21 (т, 5Н), 6,84- 6,60 (т, ЗН), 4,15-4,04 (т, 4Н), 3,99-3,46 (т, 8Н), 3,05-2,99 (т, 1Н), 2,11-2,04 (т, 1Н), 1,74-1,59 (т, 2Н), 1,29-0,96 (т, 4Н), 0,88-0,68 (т, 4Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,1 (т 1). о», Кон. сч ак. ик (о) осях «
Приклад 170 (Се)
В'-сСнНос(СнНосСнНауснНоОоснНо);З-СОсСНоОсСНоР 2-бензилокси-1-І((35,45)-4-3-(З-етилоксетан-3-ілметокси)-4-метоксифенілі|-3-((1К)-1-гідроксіетил)-3-метилпір б» олідин-1-іл)їіетанон с
Виготовлено зі сполуки з прикладу 3143 згідно зі способом з прикладу 144, використовуючи
З-етил-3-оксетанметанол (З4мл, 0,Зммоль), одержавши сполуку з прикладу 150 (44мг, 8896). -
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5: 7,41-7,25 (т, 5Н), 6,84-6,30 (т, ЗМ), 4,64 (в, 2Н), 4,58 (44, 2Н), 4,49 (4, 2Н), 4,17-4,11 (т, ЗН), 3,99 (да, 2Н), 3,98-3,20 (т, 5Н, ротамери), 3,80 (в, ЗН), 1,91 (аа, 2Н), 1,80 (а, 1Н), 1,24 (ад, 1Н), 1,17 та 1,13 (дублети, ЗН, ротамери), 0,94 (ї, ЗН), 0,73 (в, ЗН). « ші с Ї 8. ке що -І сю і (се) Приклад 171
Фу 0 в'-снос(снНьсназХсньоосн»); В3-СОоСНоОН 1-4(3к)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-13-(З-етилоксетан-3-іл)метокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл)-2-г
Я» ідроксіетан-1-он
Сполуку з прикладу 170 депротектували, використовуючи спосіб дебензилування інтермедіату 31, отримавши сполуку з прикладу 171 як прозоре масло (28,бмг, 80965). 59 ТН ЯМР (СОСІ,СОзО0, 400МГц) 5: 6,91-6,83 (т, ЗН), 4,64 (а, 1Н), 4,19 (т, 2Н);4,12 (т, 1Н), 4,00-3,14
ГФ) (т, 12Н), 3,83 (8, ЗН), 1,15 (т, ЗН), 0,96 (т, ЗН), 0,78 (в, ЗН). юю МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 408,5 (т'н1). 60 Во 5
З й 65 обо б
Приклад 172
В -трет-Ви; ВЗ-СОСНоОдс (2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-оксоетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 73 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи ацетоксіацетилхлорид.
ТН ЯМР (400мгц; СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,94-6,81 (т, ЗН), 4,72-4,58 (т, 2Н), 3,80 (т, ЗН), 3,97-3,17 (т, 6Н), 2,19 (в, ЗН), 1,33 (а, 9Н), 1,15 (ї, ЗН), 0,76 (а, ЗН). 4. І но) сон ж
Приклад 173
В'-Н; Е3-СОСНоОдс 20 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоетил ацетат
Сполуку з прикладу 172 депротектували способом ТФОК з прикладу 143, одержавши сполуку з прикладу 173 як жовтувато-коричневу піну (17Змг, 80905).
ІН ЯМР (400мгц; СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,86-6,70 (т, ЗН), 5,64 (рг 85, 1Н), 4,72-4,62 (т, 2Н), 3,88 (т, ЗН), 3,95-3,18 (с, 6Н), 2,20 (а, ЗН), 1,15 (ї, ЗН), 0,77 (а, ЗН). Га 25 МО-ЕР (Мас-спектроскопія З електророзпиленням, позитивна): Да/е 352,2 (т'-1). о «5, 4 ч 30 о со - коди ОК Ге»!
Нв і
Ім. со
А, «
Приклад 174 З 70 ва РІ-РІ-СНеСН»; ВЗ-С(О)СНоОСНОРА с 2-бензилокси-1-((35,45)-4-І3-(-2-дифеніл-4-ілетокси)-4-метоксифеніп|-3-((К)-1-гідроксіетил)-З3-метил-піролід :з» ин-1-іл|їестанон
Сполуку з прикладу 143 (бОмг, 0,15ммоль) обробляли способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи 4-гідроксіеетилдифеніл (9Омг, 0,45ммоль) та використовували без подальшої очистки або аналізу (7Змг, 84965). - Приклад 175
В'-4-Рп-Рп-СНЬСНо; ВЗ-С(-0)СНоОН о 1-(35,45)-4-(3-(2-дифеніл-4-ілетокси)-4-метоксифеніл|-3-((К)-1-гідроксіетил)-З3-метилпіролідин-1-іл|-2-гід со роксіетанон
Сполуку з прикладу 174 піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши сполуку з прикладу ме) 175. ї» ТН ЯМР (Зб0омгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,58 (р, 7,4Гц, ЗН), 7,47-7,27 (т, 6Н), 6,86-6,77 (т, ЗН), 4,24 (а 9-3,0, 74ГЦц, 2Н), 4,11 (р, 9У-4,1ГЦц, 2 Н), 4,01-3,47 (т, 5,5Н, ротамери), 3,87 (в, ЗН), 3,20 (ї,
У-7,4Гц, 2Н), 3,03 (а, 92-9,8ГцЦ, 0,5Н, ротамер), 1,36/1,32 (24, 9У-3,6/3,7ГЦ, 1Н), 1,16/1,13 (20, 9-6,5/6,4ГцЦ,
ЗН), 0,74 (в, ЗН). о МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/е 490 (тн). / о іме) т 60 - рак м оболове
Приклад 176 65 В'-СНЬС-СРИ; ВЗ3-СОСНоОдс 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідиніл)-2-оксо етил ацетат
Круглодонну колбу зі штанговою мішалкою та холодильником завантажували сполукою з прикладу 173 (27Омг, 0,769ммоль),. ацетоном (5мл), СзСОз (37бмг, 1,15ммоль) та інтермедіатом. 90 (242мг, 1,15ммоль) в атмосфері азоту. Суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 4 годин, далі давали охолонути до кімнатної температури. Ацетон видаляли при зниженому тиску та залишок переносили у Е(ОАс/воду. Одержану суміш екстрагували ЕЮАс(2х 100мл), сушили сульфатом натрію та концентрували. Очистка Віоїаде (патрон 4ОМ, 1:11 ЕЮоАс:гексан: МеонН) дала 146бмг сполуки з прикладу 176 як білу піну (41965). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,26 (т, 5Н), 7,05 (да, 1 Н), 6,85 (а, 2Н), 5,05-4,95 70. (т, 2Н), 4,70-4,58 (т, 2Н), 3,88 (а, ЗН), 3,95-3,13 (с, 6Н), 2,19 (з, ЗН), 0,97-0,92 (да, зн), 0,71 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 466,4 (т'1).
Приклад 177
В'-сСнНЬС-- С-4-ЕРи; ВЗ-СОСНоОдс 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І3-(4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З3-метилпіролідині 75 л)-2-оксоетил ацетат
Виготовлено зі сполуки з прикладу 173 способом прикладу 176, використовуючи інтермедіат 91 як алкілувальний засіб.
ІН ЯМР (ЗоО0мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,04-6,97 (т, ЗН), 6,86-6,85 (т, 2Н), 4,98-4,97 (т, 2Н), 4,71-4,59 (т, 2Н), 3,88 (д, ЗН), 3,96-3,16 (с, 6Н), 2,20-2,18 (т, ЗН), 1,01 (ї, ЗН), 0,72 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 484,8 (т'н1).
Приклад 178
В'СН(СЗНь)сСяНь; ВЗ-СОСНоОАс 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(З3--дициклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-оксоет сч дв мл ацетат
Виготовлено зі сполуки з прикладу 173 способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи дициклопропіл (о) карбінол.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,26-6,78 (т, ЗН), 4,74-4. 60 (т, 2Н), 3,96-3,46(т, 9Н), 3,21-3,10 (т, 2Н), 2,20 (в, ЗН), 1,26 (д, 1Н), 1,19-1,11 (т, 4Н), 0,75 (а, ЗН), 0,55-0,41 (т, 4Н), 0,33-0,24 (т, 4Н). «
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 446,5 (т'н1).
Приклад 179 ісе) 2 -3-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил; КЗ-СОСНоОдс Ге»! 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-13-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)|метокси)-4-метоксифеніл)-3 -метилпіролідиніл|-2-оксоетил ацетат о
Виготовлено зі сполуки з прикладу 173 способом з використанням ССО» з прикладу 176, використовуючи /-|жж інтермедіат 87. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 8,02 (а, 2Н), 7,46 (а, 2Н), 6,95-6,85 (т, ЗН), 5,40 (а, 2Н), 4,70-4,58 (т, 2Н), 3,94 (й, ЗН), 3,95-3,12 (с, 6Н), 2,19 (в, ЗН), 1,04-1,00 (аа, ЗН), 0,64 (4, ЗН). «
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 544 4 (т'1). / З с в й . ч о "» з ще а
КЕ
-і оон і95) Приклад 180 со в'-сСнНьЬсС- СР; ВЗ3-СОСНоЬОН 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-гідр б оксіетан-1-он
Чл» Виготовлено зі сполуки з прикладу 176 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,26 (т, 5Н), 7,07-7,06 (т, 1Н), 6,85-6,84 (т, 2Н), 5,05-4,94 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 4,13-2,99 (с, 8Н), 0,98-0,92 (ай, ЗН), 0,71 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 424,6 (т'1). о Приклад 181 в'-снНьЬсС-- С-А-ЕРи; ВЗ-СОСНоОН о 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-(3-"4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідині л)-2-гідроксіетан-1-он бо Виготовлено зі сполуки з прикладу 177 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,39-7,36 (т, 2Н), 7,03-6,98 (т, ЗН), 6,85 (в, 2Н), 5,02-4,93 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 4,15-3,01, (с, 8Н), 1,04-0,99 (да, ЗН), 0,72 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 442,7 (т1). в Приклад 182
В'-СЗНеСНеСзЗН»; Е3-СОСНоОН
1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--дициклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідрок сіетан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 178 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,90-6,78 (т, ЗН), 4,17-3,44 (с, 11Н), 3,15-3,03 (т, 2Н), 1,32-1,20 (т, 1Н), 1,19-1,09 (т, 4Н), 0,75 (9, ЗН), 0,54-0,39 (т, 4Н), 0,34-0,23 (т, 4Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 404,5 (т'1).
Приклад 183
В -3-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил; ВЗ-СОСНоОН 1-ІЗ-(1К)-1-пдроксіетил)(35,45)-4-(3-13-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-ілУ|метокси)-4-метоксифеніл)-3- метилпіролідиніл|-2-гідроксіетан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 179 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 8,03 (4, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 6,95-6,86 (т, ЗН), 5,40 (з, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 4,12-2,98 (с, 8Н), 1,05-0,99 (аа, ЗН), 0,64 (а, зн).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 5024 (т'1).
Ко веб Й у - 1. чн Сг ооо а с
Приклад 184 о
В'-СНоСНотрет-Ви; ВЗ-СОСНоОСНоРИ 1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І3-(3,3-диметилбутокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-(фенілме токси)етан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 3143 способом Міцунобу з прикладу 3144, використовуючи «Ж З,З-диметил-1-бутанол.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,31 (т, 5Н), 6,80-6,75 (т, ЗН), 4,70-4,63 (т, 2Н), ї-о 4,15-3,21 (с, 13Н), 1,80-1,73 (т, 2Н), 1,17-1,10 (т, 2Н), 0,98 (в, 9Н), 0,74 (4, ЗН). (о)
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 484,6 (т'н1). с си й | М. 6-40 он
З «
Кт - ;»
Приклад 185
В'СНоСНотрет-Ви; ВЗ'-СОСНоОН -1 395 1-3-(4(1к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І3-(3,3-диметилбутокси)-4-метоксифеніл)|-З-метилпіролідиніл)-2-гідроксі етан-1-он (95) Виготовлено зі сполуки з прикладу 184 способом дебензилування для інтермедіату 31. со "НЯяЯМР (400мгц; СОСІз; суміш ротамерів) 6: 6,88-6,71 (т, ЗН), 4,38-2-99 (с, 13Н), 1,82-1,73 (т, 2Н), 1,19-1,08 (т, ЗН), 0,97 (в, 9Н), 0,80-0,69 (т, ЗН).
Ме, МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 394 4 (т 1).
Т» ке
ЩІ -ї о з Ж
Приклад 186 60 В'-СНоСЗНь; В3-СОСНоОСНоРАи 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-"(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-(фенілме токси) етан-1-он
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи бензилоксіацетилхлорид. бо ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,29 (т, 5Н), 6,82-6,74 (т, ЗН), 4,66 (в, 2Н),
4,15-3,20 (с, 11Н), 1,71-1,57 (ргв, 1Н), 1,35-1,23 (т, 1Н), 1,16-1,07 (да, ЗН), 0,71 (в, ЗН), 0,62 (а, 2Н). 0,34 (а, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454,6 (т'н1).
Приклад 187
В'-СнНоСзЗНь; Е3-СОСНоОН 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3--"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідроксі етан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 186 способом дебензилування для інтермедіату 31. "ЯН яЯМР (Метанол-а/, 40Омгц) 5: 6,95-6,84 (т, ЗН), 4,31-4,22 (т, 2Н), 3,91-3,23 (с, 11Н), 1,30-1-19 (т, 70 ..1Н), 0,74 (в, ЗН), 0,62-56 (т, 2Н), 0,35-0,28 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 364,2 (т'1).
Приклад 188
В'АСНоСЗяНь; ВЗАСОСНоМНСОоСНоРИ
ІМ-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксое тил)уфенілметокси)карбоксамід
Виготовлено з інтермедіату 67 способом ацилування з прикладу 7, використовуючи 2-С1у-ОМр. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,45-7,30 (т, 5Н), 6,85-6,76 (т, ЗН), 5,81 (рг в, 1Н), 513 (85, 2Н), 4,10-3,43 (с, 12Н),3,17 (0, 71), 1,68 (рг 85, 1Н), 1,36-1,26 (т, 1Н), 1,14 (5 зн), 0,73 (а, зн), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,38-0,31 (т, 2Н).
Приклад 189
В'ЯСНоСзНь; В'-СОСНоМН» 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифент|-З-метилпіролідиніл)-2-аміноетан -1-он в Виготовлено зі сполуки з прикладу 188 способом дебензилування для інтермедіату 31. сч "Н яЯМР (Метанол-а,, 400МГуц, суміш ротамерів) 5: 6,96-6,81 (т, ЗН), 4,00-3,27 (с, 13Н), 1,29-1,18 (т, (о) 1Н)У, 1,13-1,07 (т, ЗН), 0,75 (т, ЗН), 0,62-54 (т, 2Н), 0,35-0,28 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 363,2 (т'1).
Приклад 190 «Е
В'-СнНоСЗНь; В3-СОС(СНЗОСОСНа 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1,1-димети ее, л-2-оксоетил ацетат Ф
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи 2-ацетоксізобутирилхлорид. о "Но ЯМР (400МГгЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,87-6,70 (т, ЗН), 3,93-3,32 (с, 11Н),-2,08 (4, ЗН), їм 1,81-1,65 (Бг от, 1Н), 1,65-1,53 (т, 6Н), 1,35-1,23 (т, 7Н), 1,19-1,11 (Її, ЗН), 0,68 (а, ЗН), 0,65-0,57 (т, 2Н), 0,37-0,30 (т, 2Н).
Приклад 191 «
В'-СнНосСЗНь; Е3-СОоС(СНЗЬОН 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-гідрокси З с -2-метилпропан-1-он "» Виготовлено зі сполуки з прикладу 190 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5. " ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,84-6,75 (т, ЗН), 4. 43 (рг 5, 1Н), 4,01-3,41 (с, 11Н), 1,52-1,41 (т, 6Н), 1,32-1,17 (т, 1Н), 1,16-1,08 (ї, ЗН), 0,73 (а, ЗН), 0,63-0,57 (т, 2Н), 0,37-0,29 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 392,5 (т'1). і Приклад 192 (9) В'сСНоСзНв; В3-(5)-СОСН(СНЗ)ЮАс со 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл1К)-1-мети л-2-оксоетил ацетат (о) 20 Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату
ГТ» 74, використовуючи (8)-2-ацетоксипропропіонілхлорид.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,83-6,76 (т, ЗН), 5,25-5,17 (т, 1Н), 4,08-3,35 (с, 12Н), 2,15-2,09 (т, ЗН), 1,50-1,44 (т, ЗН), 1,35-1,23 (т, 1Н), 1,15 (а, ЗН), 0,79-0,71(т, ЗН), 0,65-0,60 (т, 2Н), вв 9,31-0,30 (т, 2Н).
Приклад 193 іФ) В'-СнНосСаНь; 83-(5)-СОСН(СНЗ)ЮН ко 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл2 5)-2-гідр оксипропан-1-он во Виготовлено зі сполуки з прикладу 192 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,84-6,73 (т, ЗН), 4,39-4,28 (т, 1Н), 3,88-3,48 (с, 1ОН), 3,29 (да, 1Н), 1,40-1,20 (т, 4Н), 1,12 (ї, ЗН), 0,73 (а, ЗН), 0,64-0,55 (т, 2Н), 0,37-0,29 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 378,7 (т'1).
Приклад 194 65 В'-СНоСЗНь; ВЗ-СОСН(РП)ОАс 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксо-1-ф енілетилацетат
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи О-ацетилмигдальний хлорангідрид.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів та діастереомерів) 5: 7,57-7,35 (т, 5Н), 6,84-6,51 (т, ЗН), 6,11-6,04 (т, 1Н), 4,08-3,05 (с, 11Н), 2,21-1,36-1,20 (т, 71Н), 1,14-1,06 (да, ЗН), 0,78 та 0,48 (в та а, ЗН), 0-67-0,57 (т, 2Н), 0,37-0,28 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 482,6 (т'1).
Приклад 195
В'-СНоСзНа; ВЗ-СОСН(РТОН 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-гідрокси -2-фенілетан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 194 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів та діастереомерів) 5: 7,40-7,28 (т, 5Н), 6,81.-6,42 (т, ЗН), 75 5,13-4,61 (т, 1Н), 4,07-1,29 (с, ТОН), 3,21-2,79 (т, 1Н), 1,36-1,20 (т, 1Н), 1,15-0,97 (да, ЗН), 0,73 та 047 (ай та 5, ЗН), 0,65-0,56 (т, 2Н), 0,37-0,28 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,2 (т'1).
Приклад 196
В'-СНоСЗНь; ВЗ3-СОСН(Д-ЕРТОАс 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1-(4-флуор феніл)-2-оксоетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи (хлоркарбоніл) (4-флуорфеніл)метил ацетат.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів та діастереомерів) 5: 7,60-7,46 (т, 2Н), 7,15-7,03 (т, 2Н), сч » 6б,85-6,54 (т, ЗН), 6,09-5,99 (т, 1Н), 4,07-2,87 (с, 11Н), 2,19-2,12 (т, ЗН), 1,33-1,20 (т, 1Н), 1,15-1,03 (о) (44, ЗН), 0,78 та 0,52 (а тазн), 0,65-0,57 (т, 2Н), 0,38-0,27 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 501,0 (т'н1).
Приклад 197 « зо В'-СНоСЗНь; ВЗ3-СОСН(Д-ЕРТОН 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,453(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-(4-флуорфеніл) со -2-гідроксіетан-1-он б
Виготовлено зі сполуки з прикладу 196 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів та діастереомерів) 5: 7,60-7,25 (т, 2Н), 7,12-7,00 (т, 2Н), о 6,84-6,48 (т, ЗН), 5,11-4,59 (т, 1Н), 4,04-2,79 (с, 11Н), 1,35-1,23 (т, 1Н), 1,15-1,00 (44, ЗН), 0,75 та 048 ї- (а та 5, ЗН), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,37-0,30 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 458,2 (т'1).
Приклад 198 «
В'АСНоСяНь; ВЗАСО(СНоСНО)ОАс
Ц3-(1к)-1-гідроксіетил)/35,45)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-карбоніл)ци - с клопропілацетат и Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату є» 74, використовуючи (хлоркарбоніл) циклопропілацетат,
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5: 6,85-6,72 (т, ЗМ), 4,06-3,31 (с, 11Н), 2,10 (в, ЗН), 1,74-1,62 (т, 1Н), 1,59-1,47 (т, 1Н), 1,35-1,19 (т, 2Н), 1,14 (49, ЗН), 1,02-0,93 (т, 1Н), 0,71 (в, ЗН), 0,65-0,59 (т, 2Н),0,37-0,30 (т, 2Н). ш- МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 432,5 (т'1). 2) Приклад 199
В'-СнНоСаНь; Е3-СО(СНоСНоЮН іш 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілгідроксициклопр
Ге») 20 опілкетон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 198 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5. ї» ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5: 6,88-6,78 (т, ЗМ), 4,42-3,30 (р, 118), 1,42-1,22 (т, ЗН), 1,16 (а, ЗН), 1,11-0,88 (т, ЗН), 0,74 (а, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,39-0,31 (т, 2Н). 5 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 390,5 (т'н1).
Приклад 200 (Ф. В'-СнНосСзНь; 83-(5)-СОСН(ОАоСН(СН 3)СНосСНУ ко 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(3--"Циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл15)-1-(мет илпропіл)-2-оксоетил ацетат во Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74; використовуючи (15)-1-(хлоркарбоніл)-2-метилбутил ацетат.
ІН ЯМ (400МГуц, СО, суміш ротамерів та діастереомерів) 5: 6,85-6,72 (т, ЗН), 4,84(аа, тн), 3,89-3,31 (с, 11), 2,12 (90, 3Н),2,09-1,95 (т, 1Н), 1,75-1,62 (т, 71Н), 1,35-1,19 (т, 2Н), 1,15 (Її, ЗН), 1,00-0,86 (т, 6Н), 0,75 (9, ЗН), 0,65-0,56 (т, 2Н), 0,37-0,30 (т, 2Н). 65 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 462,5 (т'1).
Приклад 201
В'сСНоСзНв; В3-(5)-СОСН(ОНСН(СН 3)СНосСН» 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілу2,3)-2-гід рокси-3-метилпентан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 200 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів та діастереомерів) 5: 6,85-6,76 (т, ЗН), 4,18-4-11 (т, 1Н), 3,94-3,26 (с, 11Н), 1,75-1,66 (т, 71Н), 1,54-1,19 (т, 4Н), 1,15 (49, ЗН), 1,07 (т, ЗН), 0,94-0,85 (т, ЗН), 0,76 (а, ЗН), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,38-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 420,5 (т'1).
Приклад 202
В'-СНоСЗНь; 83-(5)-СОСН(ОАССНОоСН(СНІ)» 2-13-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілУ15)-1-(2-м етилпропіл)-2-оксоетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 75 74, використовуючи (15)-1-(хлоркарбоніл)-3-метилбутил ацетат.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,84-6,74 (т, ЗН), 5,19-5,10 (т, 1Н), 4,15-2,95 (с, 11Н), 2,13 (й, ЗН), 1,95-1,72 (т, 2Н), 1,58-1,39 (т, 2Н), 1,34-1,23 (т, 1Н), 1,18-1,12 (т, ЗН), 1,00-0,88 (т, 6Н), 0,75 (а, ЗН), 0,68-0,57 (т, 2Н), 0,37-0,30 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 462,5 (т'1).
Приклад 203
В'сСНоСзНв; В3-(5)-СОСН(ОНСНОСН(СНІ)» 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл2 5)-2-гідр окси-4-метилпентан-1-он в Виготовлено зі сполуки з прикладу 202 способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5. см
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,86-6,77 (т, ЗН), 4,32-4,25 (т, 1Н), 3,88-2,97 (с, 11Н), (о) 2,05-1,93 (т, 1Н), 1,73-121 (т, 5Н), 1,14 (ад, ЗН), 1,02-0,93 (т, 6Н), 0,76 (а, ЗН), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,38-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 420,3 (т'1). «Е зо Приклад 204
В'-СНоСЗНь; 83-(5)-СОСН(ОАсССН ОР о 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілу 15)-2-оксо Ге») -1-бензилетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення, використовуючи о (15)-1-(хлоркарбоніл)-2-фенілетил ацетат. ча
ТН яЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,26 (т, 5Н), 6,82-6,70 та 6,52-6,47 (т та т, ЗН), 5,30-5,18 (т, 1Н), 3,90-2,79 (с, 13Н), 2,11 (4, ЗН), 1,35-1,25 (т, 71Н), 1,05 (а4, ЗН), 0,66 та 0,33 (в та в,
ЗН), 0,68-0,60 (т, 2Н) 0,39-0,32 (т, 2Н). «
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 462,5 (т'1).
Приклад 205 - с В'-СНоСЗНь; 83-(5)-СОСН(ОНСН ОР "» 1-3-4(1к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-"(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)(25)-2-гідр " окси-3-фенілпропан-1-он.
Виготовлено зі сполуки з прикладу 204 (20мг, 040ммоль) способом гідролізу з використанням ІОН для інтермедіату 5, одержавши 14,5мг (7995) прикладу 205 як безбарвну плівку. ш- ТН яЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,26 (т, 5Н), 6,82-6,75 та 6,56-6,53 (т та т, ЗН), о 4,51-4,43 (т, 1Н), 3,90-2,70 (с, 13Н), 1,35-1,25 (т, 1Н), 1,09 (а4, ЗН), 0,69 та 0,52 (з та в, ЗН), 0,68-0,60 (т, 2Н), 0,39-0,32 (т, 2Н). іш МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454,3 (т1)
Ге») 20 Приклад 206
Ім В'АСНоСЗНь; В3-(8)-СОСН(ОАО СНР (1Кк)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-окс о-1-бензилетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 67 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи (1К)-1-(хлоркарбоніл)-2-фенілетил ацетат. (Ф. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,37-7,22 (т, 5Н), 6,82-6,72, 6,64, 6,45 (т, 4 та да, ЗН), ко 5,27 та 5,18 (4, ї 1), 3,99-2,56 (с, 13Н), 2-12 (в, ЗН), 1,34-1,24 (т, 1Н), 1,13-1,02 (да, ЗН), 0,68 та 0,34 (з та в, ЗН), 0,65-0,58 (т, 2Н), 0,37-0,30 (т, 2Н). во МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 496,6 (т'н1).
Приклад 207
В'-СНоСЗНь; В3-()-СОСН(ОНСН РА (2К)-1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гі дрокси-3-фенілпропан-1-он 65 Виготовлено зі сполуки з прикладу 206 способом з використанням пероксиду літію для інтермедіату 43.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,35-7,18 (т, 5Н); 6,84-6,67 (т, ЗН), 4,48-4,40 (т, 1Н),
4,04-2,70 (с, 13Н), 1,34-1,24 (т, 1Н). 1,08 (да, ЗН), 0,71 та 0,49 (в та в, ЗН), 0,65-0,58 (т, 2Н), 0,38-0,91 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454,5 (т'1). а
ЩО о - сзрщех . - |. 70 охо
Приклад 208
В -трет-Ви; К3-(5)-СОСН(ОАО СН з 19 2-(3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл15)-1-метил-2-ок соетил ацетат
Виготовлено з інтермедіату 73 способом опосередкованого основою Хьюніга сполучення для інтермедіату 74, використовуючи (5)-2-ацетоксипропропіонілхлорид.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,95-6,81 (т, ЗН), 5,24-5,11 (т, 71Н), 3,80 (т, ЗН), 720 4,08-3,38 (т, 6Н), 2,15-2,12 (а, ЗН), 1,49-1,46 (ад, ЗН), 1,33 (а, 9Н), 1,14 (а, ЗН), 0,76 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 422,4 (т1). 25.7. НО 5 - он о обро « й
Приклад 209 ї-о в'-Н; к3-(5)-СОСН(ОАО СН з Ме) 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|(15)-1-метил-2-оксоетил со ацетат
Зо Виготовлено зі сполуки з прикладу 208 способом депротектування з використанням ТФОК з прикладу 143. в. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,88-6,70 (т, ЗН), 5,73-5,69 (рг й, 1Н), 5,25-5,19 (т, 1Н), 3,88 (4, ЗН), 4,06-3,38 (т, ЄН), 2,12 (а, ЗН), 1,49-1,46 (а, ЗН), 1,16-1,14 (ад, зн), 0,75 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 366,3 (т'1). «
Приклад 210 то В'-снос-. СР; 83-(8)-СОСН(ОАС)СН а 2 ' З с 2-13-(1К)-1-гщроксіетил)(35,45)-4-(І4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідиніл)-(15)-1- :з» метил-2-оксоетил ацетат
Виготовлено зі сполуки з прикладу 209 способом з використанням СзСО з з прикладу 176, використовуючи інтермедіат 90. -І "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,39-7,26 (т, 5Н), 7,05 (4, 1Н), 6,85 (з, 2Н), 5,23-5,17 (т, 1Н), 5,05-4-95 (т, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 4,07-3,36 (а, 6Н), 2,15-2,12 (0, ЗН), 1,47-1,40 (ї, ЗН), 1,36-1,33 (т, о 1Н), 0,99-0,95 (т, ЗН), 0,75-0,71 (а, ЗН). (Те) МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е (т 1).
Приклад 211
Ф в'-снНьЬсС- СР; Е3-(8)-СОСН(ОН)СН з ї» 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідиніл)-(25)-2 -гідроксипропан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 210 способом О-ацетатного депротектування з прикладу 95. 59 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,26 (т, 5Н), 7,07 (4, 1Н), 6,86 (з, 2Н), 5,05-4-94 (т,
ГФ) 1Н), 4,36-4,30 (т, 71Н), 3,89 (в, ЗН), 3,91-3,48 (с, 5Н), 3,28 (ад, 1), 1,37-1,32 (т, ЗН), 0,99-0,92 (ав, зн), 0,73-0,70 (а, ЗН). о МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 438,2 (т'1).
Приклад 212 60 в'-снос-. С-А-ЕРИ; К3-(8)-СОСН(ОАС)СН з 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І(І3-(4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З-метил-піролідин іл)-2-оксоетил ацетат
Виготовлено зі сполуки з прикладу 209 способом з використанням СзСО з з прикладу 176, використовуючи б інтермедіат 91.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,03-6,96 (т, ЗН), 5,22-5,20 (4, 1Н),
4,98-4,96 (т, 2Н), (с, ЄН), 3,88-3,86 (т, ЗН), 2,14-2,11 (й, ЗН), 1,47-1,42 (Її, ЗН), 1,06-1,01 (т, ЗН), 0,75-0,72 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 498,5 (т'н1).
Приклад 213
В'-сСнНЬсС-- С-4-ЕРИ; К3-(5)-СОСН(ОН СН з 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І(3--4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідині л)(25)-2-гідроксипропан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 212 способом О-ацетатного депротектування з прикладу 95.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,26 (т, 2Н), 7,04-6,98 (т, ЗН), 6,86 (в, 2Н), 70 5,03-4,97 (т, 2Н), 4,40-4,30 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,94-3,52 (с, Б5Н), 3,29 (аа, 1), 1,39-1,28 (4, ЗН), 1,04-1,00 (т, ЗН), 0,74-0,72 (а, ЗН).
Приклад 214
В'-СснНЬС-- С-4-СЕЗРИ; КЗ3-(8)-СОСН(ОАСОСН з 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-13-(4--«трифлуорметил)феніл|проп-2-інілокси)феніл)-3-метил т піролідиніл|(15)-1-метил-2-оксоетил ацетат
Виготовлено зі сполуки з прикладу 209 способом з використанням СзСО з з прикладу 176, використовуючи інтермедіат 92.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 7,57-7,45 (т, 4Н), 7,01 (а, їн), 6,88-6,83 (т, 2Н), 20 5,22-5,17 (т, 1Н), 5,00 (в, 2Н), 4,07-3,35 (с, 6Н), 3,88 (й, ЗН), 2,13-2,11 (4, ЗН), 1,47-1,42 (аа, зн), 1,12 (а, ЗН), 0,75-0,71 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 548,8 (т'1).
Приклад 215
В'-СснНЬС-- С-4-СЕЗРИ; КЗ3-(8)-СОСН(ОАСОСН з сч 25 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-13-(4--трифлуорметил)феніл|проп-2-інілокси)феніл)-3-метил піролідиніл|(25)-2-гідроксипропан-1-он і)
Виготовлено зі сполуки з прикладу 214 способом О-ацетатного депротектування з прикладу 95. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: (4, 2Н), 7,50 (4, 2Н), 7,03 (в, 1Н), 6,87 (з, 2Н), 5,01 (зв, 2Н), 4,36-4,33 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,91-3,49 (с, 5Н), 3,30 (аа, 1Н), 1,37-1,35 (а4, ЗН), 1,04-1,01 (6. Ж 30 зн), 0,74-0,71 (а, ЗН). с
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 505,9 (т'н1).
Приклад 216 Ге) 2 -3-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил;. КЗ-(5)-СОСН(ОАОСН з со 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-13-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)|метокси)-4-метоксифеніл)-3
Зо -метилпіролідиніл)/15)-1-метил-2-оксоетил ацетат -
Виготовлено зі сполуки з прикладу 209 способом з використанням СзСО з з прикладу 176, використовуючи інтермедіат 87.
ТН ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 8,01 (а, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 6,96-6-85 (т, ЗН), 5.-45-5,36 «Ж (т, 2Н), 5,21-5,14 (т, 1Н), 4,02-3,36 (с, 6Н), 3,84 (т, ЗН), 2,11 (а, ЗН), 1,47-1,42 (т, ЗН), 1,04-1,02 (а, З 70 зн), 0,67-0,65 (а, ЗН). с МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 558,2 (т'1). "з Приклад 217
В -3-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил;. КЗ-(5)-СОСН(ОНСН з 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-13-(4-хлорфеніл -1 Х01,2,4-оксдіазол-5-іл/|метокси)-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(25)-2-гідроксипропан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 216 способом О-ацетатного депротектування з прикладу 95. і "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5:8,06-8,00 (т, 2Н), 7,49-7,45 (т, 2Н), 6,97-6,86 (т, ЗН), 5,41 со (т, 2Н), 4,35-4,32 (т, 1Н), 3,88 (в, ЗН), 3,86-3,19 (с, 6Н), 1,3,8-1,32 (т, ЗН), 1,05-1,00 (аа, ЗН), 0,56-0,63 (а, ЗН). о 50 МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 516,4 (т'1). щ / ря 9-5 Й кон дк Ге мдньня 60 С
Приклад 218 ря В-2-інданіл; ВЗ-СОСН(ОАсІ1-ЕРН 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-іл-окси-4-метоксифеніл)-3-метил піролідиніл|-1-(4-рлуорфеніл)-2-оксоетил ацетат
Інтермедіат 51 (72,8мг, 0,198ммоль) ацилували способом з використанням К 2СбОз з прикладу 7, використовуючи 2-ацетокси-флуормигдальний хлорангідрид (12Омг, 0,297ммоль, 1,5екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (84,2мг, 7590).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,53-7,47 (т, 2Н), 7,26-7,03 (т, 6Н), 6,87-6,59 (т, ЗН), 6,09-6,04 (т, 1Н), 5,28-5,01 (т, 1Н), 4,14-3,03 (с, 1З3Н), 2,16 (в, ЗН), 1,27-1,06 (й, 1,5Н), 0,55-0,52 (а, 1,5Н).
СХ у 70 я що 0-5 5: сон с р; зуоН,
Е
Приклад 219
В'-2-інданіл; ВКЗ-СОСН(ОН)ІЗ-ЕР А 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-(4-рлуорфеніл) -2-гідроксіетан-1-он сч
Сполуку з прикладу 218 (19мг, О0,034ммоль, Текв.) обробляли способом гідролізу з використанням (ІОН для , й ни інтермедіату 5, одержавши білий порошок (6б,1мг, 35905). (о)
ІН ЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,97-6,80 (с, 7Н), 4,19 (т, 2Н), 4,13 ( 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,83-3,48 (с, 4Н), 3,25 (да, 1Нн), 2,27 (квінтет, 2Н), 1,70 (в, 1Н), 1,56 (рга, 1Н), 1,13 (ї, ЗН), 0,73 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 520,4 (т'1). « о! (се) ко і у: он Го) й Е ; - жен, у іє Де: ту « ші
Приклад 220 с . В'-2-інданіл; КЗ-СОСН(ОАС)СН з "» 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-1-метил-2-оксоет ил ацетат
Інтермедіат 51 (27мг, 0,074ммоль) ацилували способом з прикладу 7 з використанням К 5СО», -І використовуючи ()-2-ацетоксипропропіонілхлорид (12,1мкл, 0,11Оммоль, 1,б5екв.), одержавши прозоре о безбарвне масло (16,7мг, 4790).
ІН ЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,27-7,17 (т, 4Н), 6,85-6,83 (т, ЗН), 5,30-5,17 (т, 2Н), іс), 4,13-3,19 (с, 9Н), 2,14 (в, ЗН), 1,72 (ргв, 1Н), 1,51-1,47 (т, 4Н), 1,19-1,17 (а, ЗН), 0,82-0,78 (а, ЗН). б 50
АК о ста їх) вбхрен бо Приклад 221
В -2-інданіл; В'-СОСН(ОН)СН з 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідроксипропан -1-он
Приклад 220 (16,7мг, 0,0347ммоль, Текв.) обробляли способом гідролізу з використанням ІОН для бо інтермедіату 5, одержавши білу тверду речовину (4,7мг, 31905).
ТН яЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,27-7,17 (т, 4Н), 6,85-6,84 (т, ЗН), 5,19-5,15 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 3,90-3,18 (с, 14Н), 1,57-1,37 (т, ЗН), 1,28-1,15 (т, ЗН), 0,80-0,78 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,4 (т 1). з «й вн 70 У Де, гро
Приклад 222
В'-2-інданіл; КЗ3-СОС(СНЗХОАссСНнІ 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-1,1-диіїметил-2-о ксоетил ацетат
Інтермедіат 51 (40мг, 0,1,їммоль) ацилували способом з прикладу 7 з використанням К»СОз, використовуючи 2-ацетокси-2-метилпропропіонілхлорид (Зімкл, 0,22ммоль, 2екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (22мг, 40905).
ТН ЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,26-7,16 (т, 4Н), 6,85-6,77 (т, ЗН), 4,17 (т, 1Н), 3,95-3,19 (с, 14Н), 2,10 (в, ЗН), 1,65-1,57 (т, 6Н), 1,20-1,17 (т, ЗН), 0,73 (в, ЗН). см о о, 8. Щ -А ОК ісе) ср Фо
Й ї-
Приклад 223
В'-2-інданіл; ВЗ3-СОС(СНЗХОНІСНУ 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-гідрокси-2-мет « 20 илпропан-1-он з с Сполуку з прикладу 222 (22мг, 0,044ммоль) обробляли способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5, одержавши продукт як білу тверду речовину (4,3мг, 22905). ;з» "ІН ЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,26-7,17 (т, 4Н), 6,83 (т, ЗН), 5,18-5,17 (т, 1Н), 4,45-4,44 (т, 1Н), 3,89-3,19 (с, 14Н), 1,53-1,48 (т, 6Н), 1,19-1,17 (т, ЗН), 0,79-0,78 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454 4 (т'1). - ,
С. СО. ву ве ще х. й ;
Т» п чо,
Приклад 224 о В -трет-бутил; ВЗ-СОоСНаЗ
Метилу (3К)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-СЗ3-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат о Інтермедіат 73 (6,5 мкл, О0,084ммоль) ацилували способом опосередкованого основою Хьюніга ацилування для інтермедіату 74 метилхлорформіатом, отримавши сполуку з прикладу 224 як жовте масло (19мг, 9496). 60 ТН ЯМР (400мгц, СОСІз) 5: 6,96 (0, 1Н), 6,84 (з, 1Н), 6,83 (а, 1), 3,80 (з, НН), 3,77-3,58 (т, 4Н), 3,06 (4, 1Н), 1,36 (з, 9Н), 1,16 (4, ЗН), 0,76 (в, ЗН). б5 як 95 Осн А у Я зо ГУ (Но:
Приклад 225 70 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)етокси| феніл
І|-З-метилпіролідин-1-іл)етанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу прикладу 144, використовуючи 2-тетрагідрофуран-2-ілетанол, а потім способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН ЯМР-дані 5: 6,75-6,87 (т, ЗН); 4,16-4,20 (т, 2Н) 4,15 (в, ЗН); 3,49-4,13 (т, 11Н); 3,05 (49, 1Н); 79.1,97-2,10 (т, 2Н)1,88-1,96 (Її, 2Н); 1,56-1,63 (т, 2Н); 1,3-1,17 (ї, ЗН); 0,75 (в, ЗН).
Ка) н в як в в но
Приклад 226 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(тетрагідрофуран-3З-ілметокси)феніл|-3-метилпір с олідин-1-іл)етанон о
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи тетрагідрофуран-3-ілметанол, а потім способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР-дані 5: 6,79-6,82 (т, ЗН), 4,13-4,16 (т, 2Н), 3,48-3,98 (т, 11Н), 3,84 (з, ЗН), 3,05 (а, 1Н), 2,80 (ВЕ 1Н), 2,07-2,15 (М, 2Н), 1,72-1,79 (т, 1Н), 1,16 (І, ЗН), 0,76 (в, ЗН). т «со ех сво з- (є) я й ФІ, щи Й с ле то. «
Приклад 227 - с к'-(8)-СН(СНьоСсНьЬСсН»; 3-СОоСНа "з Метил (3К)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-((35)-оксолан-З-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат и Виготовлено з інтермедіату 74 (14бмг, 0,47ммоль) твердофазним способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи (5)-()-3-гідрокситетрагідрофуран (Звмкл, 47ммоль), одержавши сполуку з прикладу 227 як прозоре масло (95мг, 5395). і "ЯН яЯМР (400мгц, СОСІЗ) 5: 6,82 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,03-3,20 (т, ТОН), 3,82 (з, ЗН), с 3,66 (в, ЗН), 2,17 (т, 2Н), 1,17 (ї, ЗН), 0,73 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 379,8 (т'1). се) б 50 пе ї» їх "7 о ка р, ; с й во Приклад 228
В'-(г)-СН(СснНооСсНносНн»; В3-СОосСНа
Метил (3К)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-((З3К)-оксолан-3-ілокеи)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 74, використовуючи твердофазну реакцію Міцунобу з прикладу 144 та (К)-(-)-3-гідрокситетрагідрофуран (46бмкл, 0,57ммоль), одержавши сполуку з прикладу 228 як прозоре масло в5 (27мг, 3796). "ЯН яЯМР (400мгц, СОСІЗ) 5: 6,82 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,03-3,20 (т, 10М), 3,82 (з, ЗМ),
3,66 (в, ЗН), 2,17 (т, 2Н), 1,17 (ї, ЗН), 0,73 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 380,3 (т'н1). о мл
Й обчосн,
Приклад 229 в'-сСнНосСнНоО-4-ЕРИ; В3-СО2СНУ
Метилу 3-(1)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-3-12-(4-флуорфенокси)етокси|-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено способом етерифікації з К».СОз з прикладу 43, використовуючи інтермедіат 74 (21,2мг, 0,0685ммоль, Текв.) та 4-флуорфеноксіетилбромід (бОмг, 0,27ммоль, 4,0екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (15,2мг, 49,7905).
ТН ЯМР (400мгц, СОСІв) 65: 6,99-6,83 (р, 7М), 4,35 (5 2Н), 4,29 (5 2Н), 3,83 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,83-3,48 (с, 4Н), 3,25 (ад, 1Н), 1,64 (8, 1Н), 1,42 (рг а, 1Н), 1,13 (ї, ЗН), 0,73(5, ЗН). і мед.
ХУ бик с 7 ЕЕ шля он: о об осн, « «со
Приклад 230 вВ'ясСнНосСнНосСНоО-4-ЕРИ; ВЗ-СОоСНІ Ф
Метилу со 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-І3--4-флуорфенокси)пропокси)-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідинкарбоксилат
Зо Виготовлено з інтермедіату 74 (25,2мг, 0,0815ммоль, Текв.) способом етерифікації з К»СО»з з прикладу 43, - використовуючи 1-(3З-хлорпропокси)-4-флуорбензол (6б2мг, 0,3Зммоль, 4,0екв.), одержавши сполуку з прикладу 230 як прозоре безбарвне масло (19,Омг/ 50,5905).
ТН ЯМР (400мгц, СОСІз) 5: 6,97-6,80 (р, 7М), 4,19 (т, 2Н), 4,13 (5 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), « 20 3,83-3,48 (с, 4Н), 3,25 (ад, 1Н), 2,27 (квінтет, 2Н), 1,70 (в, 1Н), 1,56 (Бг а, 1Н), 1,13 (Її, ЗН), 0,73(8, ЗН). ш-в
Приклад 231 і- в'-сньс- СН; в3-СОсН ц топ САЛОМ "» Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-проп-2-інілоксифеніл)-3З-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КоСОз з прикладу 43, використовуючи пропаргілбромід. -і ТН яЯМР (40О0мгц, СОСІз) 5: 6,97 (в, 1Н), 6,87-6,82 (т, 2Н), 4,76 (з, 2Н), 3,86 (в, ЗМ), 3,73 (з, ЗН), сю 3,90-3,55 (т, 5Н), 3,27 (да, 1Н), 2,48 (8, 1Н), 1,49-1,46 (т, 1Н), 1,14 (ї, ЗН), 0,75 (в, ЗН).
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 348,1 (т'1). се) Приклад 232 б 20 в'-сСнНьсС- СсНуУ; ВЗ-СОСНУ
Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-бут-2-инілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилат
Т» Виготовлено з інтермедіату 74 способом етерифікації з КоСОз з прикладу 43, використовуючи 1-бром-2-бутин.
ТН яЯМР (400мгц, СОСІз) 5: 6,96 (в, 1Н), 6,85-6,82 (т, 2Н), 4,72-4,71 (т, 2Н), 3,86 (в, ЗМ), 3,72 (в,
ЗН), 3,90-3,55 (т, 5Н), 3,27 (ад, 1Н), 2,48 (8, 1Н), 1,81 (в, ЗН), 1,52-1,48 (т, 1Н), 1,14 (ї, ЗН), 0,77 (в, ЗН).
ГФ) МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 362,2 (т'1). з Приклад 233
В'-сСНьЬС- СРИи; КЗ-СОСНІ во Метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилат
Виготовлено з інтермедіату 74 реакцією Міцунобу з прикладу 144, використовуючи 3-феніл-2-пропін-1-ол.
ІН яЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,38 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, ЗН), 7,07 (а, 1), 6,84 (в, 2Н), 5,00-4,р94 (т, 2Н), 3,88 (8, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,80-3,69 (т, ЗН), 3,57-3,50 (т, 2Н), 3,23 (аа, МН), 65 1,35-1,32 (т, 1Н), 0,98-0,94 (да, зн), 0,70 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 4242 (т1).
Приклад 234
В'-сСнНЬсС-- С-4-ЕРи; КЗ3-СО2СНІ
Метилу 58 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І(3-(4-флуорфеніл)проп-2-інілокси)|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідинкарбокси лат
Виготовлено з інтермедіату 74 твердофазним способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи інтермедіат 89.
ІН яЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,04-6,97 (т, ЗН), 6,85 (в, 2Н), 4,97 (в, 70 2Н), 3,88 (85, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,86-3,65 (т, ЗН), 3,58-3,48 (т, 2Н), 3,24 (аа, 1Н), 1,013 (ї, ЗН), 1,14 (ї,
ЗН), 0,71 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 442,5 (т'1). лиш жк с, :
Приклад 235
В'-СНЬС- СРИ; КЗ-СООСНоВАс 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-ацет Ге
Милтіоетан-1-он о
Виготовлено зі сполуки з прикладу 118 (ЗОмг, 0,082ммоль, 1,0екв.) способом з використанням С5СО 5 з прикладу 176, використовуючи фенілпропаргілмезилат (17,4мг, 0,082ммоль, 1,0екв.), одержавши прозоре безбарвне масло (13,2мг, 3390).
ІН яЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,45-6,86 (т, 8Н), 4,13-3,49 (с, 12Н), 2,31 (8, ЗН), 1,60 (в, «І 1Н), 1,28-1,24 (ад, 1Н), 1,15-1,08 (ад, ЗН), 0,73 (в, ЗН). «со ме Ф
Око о 20 Приклад 236 з с В'-сСнНьЬсС- СРИ; КЗ3-СО2СНОЗН ц 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3З-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-З-метилпіролідиніл)-2-суль "» фанілетан-1-он
Виготовлено зі сполуки з прикладу 235 (13,2мг, 0,0274ммоль) способом гідролізу з використанням ГІОН для інтермедіату 5, одержавши прозоре безбарвне масло (10,5мг, 87905). -і "ІН ЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,20 (т, 5М), 6,91-6,75(т, ЗМ), 4,01-3,29 (с, 12Н), 3,21 сю (85, 1Н), 1,88 (в, 1Н), 1,38-1,21 (т, 1Н), 1,07-1,03 (т, ЗН), 0,73-0,72 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,4 (т 1). се) М но. ; їй ве т но. и сш ) а г ма" 52 Інтермедіат 93
ГФ) трет-бутиловий естер юю 12-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)карбамової кислоти
До колби, що містить розчин інтермедіату 70 (67,2мг, 0,27ммоль) у діоксані (2,0мл) додавали 1,0М водний 60 розчин КСО» (1,О0мл, 1,О0ммоль). Розчин п-нітрофенілового естеру М-Вос-гліцину (23бмг, 0,79ммоль) у діоксані (100мл) додавали через шприц до суміші. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин.
Реакційну суміш розбавляли Е(Ас (100мл), далі промивали водним Мансо з (Зх 5Омл) та розсолом (5О0мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши жовтий порошок (4Змг, 8495 виходу). бо Т7Н яЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 65: 6,88-6,77 (т, 2Н, ароматичний), 6,75-6,65 (т, 1Н,
ароматичний), 5,56 (Бг, 85, 1Н, МН), 4,07-3,83 (т, ЗН), 3,69 (в, ЗН, ОМе), 3,82-3,68 (т, 2Н), 3,67-3,52 (т, 2Н), 3,46 (й, 1Н, 9У-11,5Гцу), 3,19 (9, 1Н, 9У-11,5Гу), 1,46 (в, 9Н),1,16-1,05 (т, ЗН), 0,74 (4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 353,151 (т1) 1. мео 70 В
Приклад 237 2-аміно-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-І3--4-трифлуорметилфеніл)-проп-2-інілокси 79 фенілі-3-метилпіролідин-1-іл)етанон
Виготовлено з інтермедіату 93 способом з прикладу 176 з використанням СеСО» з процедури прикладу 109, отримавши продукт як янтарне масло (12,7мг, 4,195 виходу). "ЯН яЯМР (400мгц, СОСІз суміш ротамерів) 5: 7,55-7,4 (т, 4Н, ароматичний), 7,93 (5, 1Н, ароматичний), 6,85-6,7 (т, 2Н, ароматичний), 4,96 (з, 2Н), 4,38 (рг. 8, 2Н), 4,0-3,4 (т, 7Н), 3,83 (а, ЗН, ОМе), 3,2 (аа, 720 4рн), 1,0-0,88 (т, ЗН), 0,65 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 491,20 (т'1).
Ух с
ЦИ с? Го) (22)
Приклад 238 со
В -трет-бутил; ВЗ-СОСОСНІЗ
Метилу - 2-(3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-оксоацетат
Виготовлено з інтермедіату 73 опосередкованим основою Хьюніга способом сполучення для інтермедіату 74, використовуючи метилоксалілхлорид. « їн яЯМеР (400мгц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5: 6,93-6,81 (т, ЗН), 4,01-3,44 (с, 12Н), 1,32 (в, 9Н), 40. 1,16-1,12 (ад, ЗН), 0,77-0,74 (а, ЗН). в с МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 394,0(т 1). ;» 45. рт т й, їх
Ф С ву .
Із» - я й
Приклад 239 о В'-Н; 23-СОсОсНа ко Метилу 2-І3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоацетат
Виготовлено зі сполуки з прикладу 238 способом депротектування з використанням ТФОК з прикладу 143. 6о0 "Н яЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 6,85-6,70 (т, ЗН), 5,60-5,56 (рг от, 1Н), 4,00-3,46 (с, 12Н), 1,17-1,13 (аа, ЗН), 0,79-0,76 (а та 4, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 338,1 (т'1). б5
Б Й а.
І
Приклад 240 в'-сСнНьсС- СР; ВЗ-СОСОЗСН»
Метилу 2-43-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідиніл)-2-оксоацетат 19 Виготовлено з прикладу 239 способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи З-феніл-2-пропін-1-ол.
ТН ЯМР (400мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,41-7,26 (т, 5Н), 7,07 (в, 1Н), 6,86-6,85 (т, 2Н), 5,05-4,95 (т, 2Н), 4,06-3,43 (с, 2Н), 0,98-0,91 (аа, ЗН), 0,74-0,71 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпипенням, позитивна): Да/е 452,7 (т'1). шк і с
Й іч о
Інтермедіат 94 1-бензил-4-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-метил-3-вінілпіролідин
Круглодонну колбу зі штанговою мішалкою та гумовою мембраною завантажували сухим діетиловим етером «Ж (1Омл) та бромідом метилтрифенілфосфонію (1,38г, 5,27ммоль) в атмосфері азоту. Бутиллітій (2,32мл, со 5,80ммоль, 2,5М у гексанах) додавали далі шприцом, одержавши оранжево-жовту суспензію, яку перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчин в ЕГО інтермедіату 65 (2,0г, 5,27ммоль у 1Омл етеру) (Ф) додавали далі з негайною зміною кольору. Після перемішування при кімнатній температурі протягом двох годин со реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, екстрагували ЕОАс (2х 5О0мл), сушили сульфатом натрію та концентрували. Хроматографія на колонці (система Віоїаде, патрон 40М, 2595 ЕЮАс/гексан) дала 85О0мг (43905). - оранжевого масла).
ТН ЯМР (400мгц, СОСІз) 5: 7,42-7,23 (т, 5Н), 6,80-6,68 (т, ЗМ), 6,05 (да, 1Н), 4,95 (ад, 1), 4,87 (ад, 1Н), 4,87 (аа, 1Н), 3,85-3,79 (т, 6Н), 3,71 (аа, 2Н), 3,22 (Б 1Н), 3,04-2,96 (т, 2Н), 2,81 (0, 1Н), 2,52 (й, «5 1Н)У, 1,37-1,26 (т, 1Н), 0,77 (в, ЗН), 0,66-0,60 (т, 2Н), 0,37-0,32 (т, 2Н). ші с Н 2» А. й щ м. оо Інтермедіат 95 метиловий естер 4-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-метил-3-вініл піролідин-1-карбонової кислоти ісе) Розчин інтермедіату 94 (48Омг, 1,27ммоль) у 1Омл ацетонітрилу обробляли метилхлорформіатом (491мкл, б 20 б,Збммоль) та суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом б годин. Реакційну суміш далі концентрували при зниженому тиску та залишок очищали хроматографією (система Віоїаде, патрон 405, 1090
Т» ЕЮАс/гексан-» 2095 ЕЮАс/гексан), одержавши 237мг жовтого масла (5496).
ТН яЯМР (400мгц, СОСІЗ) 5: 6,81 (а, 1), 6,72-6,67 (т, 2Н), 5,87 (аа, їн), 5,09 (а, їн), 4,95 (аа, МН), ря 3,85 (85, ЗМ), 3,84-3,68 (т, 7Н), 3,52-3,32 (т, 2Н), 3,14 (Б 1), 1,35-1,25 (т, 71Н), 0,35 (в, ЗМ), 0,66- 0,60 (т, 2Н), 0,37-0,32 (т, 2Н).
ІФ) Я й 60 У. | ід й ж
Ї а
Приклад 241 бо в'яСНосСзНь; В3-СОосНа; В'-Н; В5-СНоОН; ВН метиловий естер 4-(3-дциклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1,2-дигідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти
Реакційну колбу з лопатевою мішалкою завантажували інтермедіатом 95 (46бмг, 0,13З3ммоль), ацетоном (25О0мкл), водою (50Омкл) та М-оксидом М-метилморфоліну (17,1мг, 14бммоль). До цієї суміші додавали тетраоксид осмію у трет-бутанолі (бХомкл, Об4ммоль, 2,5масоо розчин). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш далі розбавляли 1095 водним розчином тіосульфату натрію (бмл), фільтрували через фільтрувальний папір СР/Е. Фільтрат екстрагували Е(ЮАс (2х 1Омл), сушили сульфатом натрію та концентрували. Очистка за допомогою Віоїаде (патрон 125, 1:11 ЕЮАс/гексан/Меон) дала 70. 8мг сполуки з прикладу 241 (3695). "ІН ЯМР (400мгц, СОСІз) 5: 6,81 (д, 1Н), 3,86 (в, ЗМ), 3,85-3,36 (р, 15Н), 3,23 (ад, 1Н), 1,35-1,27(т, 1Н), 0,75 (в, ЗН), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,38-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 380,2 (т'1). ох ЩІ
С й
Приклад 242 см
В'-СНоСзаНь; 83-(5)-СОСН(СНоОоС(СНЗуСНІЮ) о
І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-(2,2-димети л-1,3|діоксолан-4-(5)-іл)метанон
Інтермедіат 67 ацилували опосередкованим основою Хьюніга способом для інтермедіату 74, використовуючи 2,2-диметил-(1,3|діоксолан-4-(5)-карбонілхлорид, одержавши сполуку з прикладу 242 (22905). « "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 6,83-6,78, т, 4Н), 4,71-4,65 (т, 1Н), 4,37-4,32 (т, 1Н), 4,23-4,15 (т, 1Н), Ге 3,95-3,44 (т, 1ОН), 1,72-1,15 (т, ТОН), 0,76 (в, ЗН), 0,67-0,62 (т, 2Н), 0,38-0,33 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 434 4 (т'1). о жк і -
Кеди лИ « і а, / що ;»
Приклад 243
В'-СНоСЗНь; 83-(5)-СОСН(ОНШСНооН
Ш- 1-І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метил пірол оо ідин-1-іл|-2-(5)-3-дигідроксипропан-1-он
Сполуку з прикладу 242 (ОУмг, 20мкмоль) розчиняли у розчині оцтової кислоти/води (3:1, О,Умл). Реакційну ісе) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Розчин нейтралізували виливанням у розчин б 20 Мансоз. Розчин концентрували досуха, далі тверді речовини екстрагували п'ять разів СН Сі». Поєднані органічні речовини сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі (5,1мг, 6295).
Т» ТН яЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 6,84-6,76 (т, ЗН), 4,40-4,537 (т, 1Н), 3,89-3,32 (т, 11Н), 2,33-1,95 (т, 1Н), 1,34-1,12 (т, 7Н), 0,89-0,81 (т, 1Н), 0,78-0,73 (т, ЗН), 0,66-0,61 (т, 2Н). 0,37-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 394,0 (т'1). о ва бо тай ГА б5
Приклад 244
В -2-інданіл; В3-(3)-СОСН(ОНІСНоОН (к)-2,3-дигідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(індан-2-ілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метил-піро лідин-1-ілупропан-1-он
Виготовляли з інтермедіату 96 способом, описаним у прикладі 75, та депротектували, як у прикладі 243.
ТН яЯМР (СОСІз, ЗООмгу, суміш ротамерів) 5: 7,26-7,16 (т, 4Н, ароматичний), 6,83-6,82 (рг. 8, ЗН, ароматичний), 5,19-5,15 (т, 1Н), 4,45-4,32 (т, 1Н), 4,10-3,50 (т, 8Н), 3,80 (а, ЗН, ОМе), 3,45-3,12 (т, 5Н), 1,27-1,25 (т, 1Н), 1,20-1,15 (т, ЗН), 0,79-0,77 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 470,58 (т'н1). 70 Й
Приклад 245 в'-осн.сносн»о; В3-(В)-СОоСсН(ОНСНоОН (5)-1-4(35,45)-4-13-І(3-(4-рлуорфенокси)пропокси|-4-метоксифеніл)-3-(К)-1-гідроксіетил)-3-метил-піролідин- 1-іл|-2,3-дигідроксипропан-1-он
Виготовлено способом з прикладу 243 с
ТН яЯМР (СОСІз, ЗбОмгц, суміш ротамерів) 5: 6,99-6,92 (т, 2Н, ароматичний), 6,87-6,79 (т, 5Н, (о) ароматичний), 4,39 (в, 1Н), 4,22-4,12 (т, 4Н), 4,0 (а тн), 3,89-3,56 (т, 7Н), 3,83 (в, ЗН, ОМе), 3,4-3,3 (аа, 1Н), 2,32-2,24 (т, 2Н) 1,17-1,12 (т, ЗН), 0,7(а, ЗН).
МО-ЕР (Електророзпилення/позитивне): Да/е 492,25 (т'1). «т ма. те пл с
В чу. - «
Інтермедіат 96 - с 1-(Кк)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-м ц етилпіролідин-1-іл)уметанон "» Круглодонну колбу зі штанговою мішалкою та гумовою мембраною завантажували 5-І4-(1-гідроксіетил)-4-метилпіролідин-3-іл)-2-метоксифенолом (2,4г, 9,55ммоль), сухим СНьосСіІ» (5Омл) та ДІЕА (349 мл, 20,1ммоль) в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до 09С та додавали краплями шприцом -і (5)-2,2-диметил-/1,3|діоксолан-4-карбонілхлорид (3,14г, 19,1ммоль) у їБмл СНоСі». Реакційній суміші давали о поступово нагрітися до кімнатної температури протягом 16-годинного періоду. Суміш далі розбавляли 5Омл
СНЬСІ» промивали 1Н НСЇ (2х 5Омл), насиченим водним МансСО»з (їх 50Омл), сушили сульфатом натрію та се) концентрували до 3,9г жовтувато-коричневої піни. Матеріал переносили у ї100мл СНЗОН та охолоджували до б 20 09б. Три еквіваленти водного 1Н ГіОН далі додавали (29мл, 29,О0ммоль), суміш перемішували при 02 протягом 2 годин, далі нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш далі концентрували при ї» зниженому тиску з температурою бані 302С для видалення СНзЗОН. Залишковий водний матеріал нейтралізували насиченим МНАСІ до рН та екстрагували ЕЮАс (2х 100Омл). Екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували до 2,74г жовтувато-коричневої піни (7690). 99 ІН яЯМР (СОСІз, ЗО0Омгу, суміш ротамерів) 5: 6,90-6,70 (т, ЗН), 5,66 (Ббг, 8, 1Н), 4,68 (Б 1Н), 4,34 (ї (Ф) 1Н), 4,23-4,09 (т, 6Н), 3,89 (в, ЗН), 3,94-3,42 (т, 5Н), 1,49-1,37 (т, 6Н), 1,17 (9, ЗН), 0,76 (в, ЗН). з МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 378,3 (т-1). 60 б5 що, 170 -д
Приклад 246
В'-ЕЗС-СРИ-С- ССНо; В3-СО-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл 1-(к)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(3-(4-трифлуор-5-м 7/5 етилфеніл)проп-2-інілокси|феніл)-З-метил-піролідин-1-ілуметанон
До колби, що містить безводний С82СОз, (б7мг, О0,20бммоль, 1,1екв.) під шаром азоту додавали розчин інтермедіату 96 (71мг, 0,187ммоль, 1,0екв.) у безводному ацетоні (мл). Інтермедіат 92 (52,1мг, 0,187ммоль, 1,бекв.) додавали до суміші Через шприц. Реакційну суміш далі гріли та перемішували при 6592 протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та. розбавляли водою (5Омл). Водний розчин екстрагували ЕЮАс (Зх ЗОмл) та поєднані органічні речовини промивали розсолом (50мл), далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши продукт як білу піну (104мгГ). "ІН ЯМР (СОС, З0Омгц, суміш ротамерів) 5: 7,5-7,35 (т, 4Н, ароматичний), 6,96 (4, 1Н, ароматичний), 6,85-6,76 (т, 2Н, ароматичний), 4,92 (а, 2Н, СН»), 4,65-4,50 (т, 1Н), 4,35-4,20 (т, 1Н), 4,15-4,00 (т, МН), 3,85-3,40 (т, 5Н), 3,8 (9, ЗН, ОМе), 3,35-3,30 (да, 1Н), 1,45-1,25 (24, 6Н, Ме), 1,0-0,9 (т, ЗН), 0,63 (а, ЗН). с
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне); Да/е 562,25 (т'1). о
Приклад 247
В'-ЕЗС-РА-С- ССНо; ВЗ-(В)-СОСН(ОНІСН ООН (к)-2,3-дигідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-ІЗ-(4--рифлуорметилфеніл)проп-2-інілок си|феніл)-З3-метилпіролідин-1-іл)упропан-1-он З
До реакційної колби, що містить сполуку з прикладу 246 (104мг, 0,185ммоль) додавали оцтову кислоту «о (3З,Омл) та воду (1,Омл). Колбу далі закривали, гріли до 502С та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці С18 (Гипа ТОМ, С18,250х 1Омм). б
Градієнт елюювання 50-» 10095 ацетонітрил-вода (0,0595 ТФОК), одержали продукт як янтарне масло (27 8мгГ, со 28,590 виходу). М "ІН ЯМР (СОС, З0Омгц, суміш ротамерів) 5: 7,6-7,45 (т, 4Н, ароматичний), 7,69 (4, 1Н, ароматичний), 6,9-6,82 (т, 2Н, ароматичний), 5,0 (т, 2Н), 4,4-4,532 (т, 1Н), 4,1-3,2 (т, 7Н), 3,89 (й, ЗН, ОМе), 1,05 (в,
ЗН), 0,72 (т, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 522,15 (т'-1). « в - гі з зу ня в в се) 7 б 50
Приклад 248
Т» В-З-тієніл-СНЬСНо; ВЗ-СОСНоОСНоРА 2-бензилокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(2-тіофен-3-іл-етокси)феніл|-З-метилпіроліди н-1-іл)етанон 25 Виготовлено способом алкілування з К2СОз з прикладу 7 сполуки з прикладу 143, використовуючи
ГФ) 2-(3-тієніл)етилбромід. 7 ТН яЯМР-дані 5: 7,27-7,38 (т, 6Н); 7,05-7,07 (т, 1Н); 7,12-7,13 (т, 1Н); 6,74-6,84 (т, ЗН); 6,05 (в, 2Н); 4,15-4,22 (т, 4Н); 3,44-3,93 (т, 6,5Н); 3,86 (в, ЗН); 3,14-3,24 (т, 2,5Н); 1,13 (а9, ЗН); 0,72 (в, ЗН). 60 б5 я.
Ї чи. щі - ту Я Я нн Ну К он
Ох 70 Приклад 249
В'-Рн(цикло-СЗНАСН»; ВЗ-СОСН» 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(К)-2-фенілциклопропілметокси)феніл|-3-метилп іролідин-1-іл)іетанон
Виготовлено алкілуванням сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи 2-феніл-циклопропанол, та видаленням бензильної групи способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН ЯМР-дані 5: 7,17-7,30 (т, БН), 6,72-6,85 (т, ЗН), 4,00-4,14 (т, 2Н), 3,49-3,р98 (т, 8,5Н), 3,86 (в,
ЗН), 3,05 (9, 0,5Н), 2,86-2,93 (т, 1Н), 2,51-2,60 (т, 1Н), 2,27-2,34 (т, 1Н), 1,02-1,05 (да, ЗН), 0,74 (за, ЗН).
ОХ : й а нь Че зе (о ши сч
Приклад 250 о в'«СсонНеснНосСНносНн»; В3-СОоСНоОН 1-(35,45)-4-І(3--(3-дикпопентилпропокси)-4-метоксифеніл|-3-((К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл1|-2-гі дроксіетанон -
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом Міцунобу з прикладу 144, використовуючи со
З-циклопентилпропан-1-ол, та видаленням бензильної групи способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР-дані 5: 6,75-6,83 (т, ЗН), 4,12-4,15 (т, 2Н), 3,96-4,01 (т, 2,5Н), 3,86 (з, ЗН), 3,79-3,86 (т, о 1Н), 3,59-3,70 (т, 4Н), 3,06 (й, 0,5Н), 1,75-1,88 (т, 5Н), 1,44-1,61 (т, 6Н), 1,16 (ї, 5Н), 0,77 (ва, ЗН). со ск ч- с чо й но ;»
Приклад 251 15 В'-РиИСНЬСНьЬСН»; ВЗ-СОСНоОН - 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-З-метил-піролідин-1-іл )етанон (95) Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом з прикладу 7 з використанням К»СОз, використовуючи с З-фенілпропілхлорид, та видаленням бензильної групи способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР-дані 5: 7,16-7,31 (т, 5Н), 6,74-6,85 (т, ЗН), 4,13-4,15 (т, 2Н), 3,94-4,04 (т, 2Н), 3,86 (в, ЗН),
Ме, 3,76-3,83 (т, 1Н), 3,47-3,70 (т, 4Н), 3,04-3,07 (т, ЗН), 2,80-2,85 ( 2Н), 2,10-2,20 (квінтет, 2Н), 1,14 (6
Т» ЗН), 0,74 (в, ЗН). ул іо ру тат но 60
Приклад 252
В-1-гідроксиіндан-2-іл; Е3-СОСНООН; 2-гідрокси-і-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(3-(1-5 гідроксіїндан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метил-піролідин-1-іл)етанон бо Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом з прикладу 7 з використанням К»СОз, використовуючи інденоксид, та видаленням бензильної групи способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР-дані 5: 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,24-7,32 (т, ЗН), 6,85-6,96 (т, ЗН), 5,11-5,14 (т, 1Н), 4,84-4,89 (т, 1Н), 3,98-4,15 (т, ЗН), 3,84-3,86 (т, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,50-3,78 (т, 4,5Н), 3,16-3,32 (т, 2Н), 3,06 (а, 0,5Н), 1,15-1,20 (т, ЗН), 0,77 (в, ЗН). ви І
Сом
І ж Ше:
Приклад 253
В'«СНоОРИСНоЬСН»; ВЗ-СОСНоОН 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(2-(4-метоксифеніл)етокси|феніл)-З3-метилпіролі дин-1-іл)етанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом з прикладу 7 з використанням К»СОз, використовуючи 1--2-хлоретил)-4-метоксибензол, та видаленням бензильної групи способом дебензилування для інтермедіату 31.
ТН яЯМР-дані 5: 7,20-7,23 (4, 2Н), 6,74-6,88 (т, 5Н), 4,10-4,18 (т, 4Н), 3,72-3,91 (т, 2Н), 3,86 (з, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 3,48-3,64 (т, 4Н), 3,02-3,11 (т, 2Н), 1,12-1,17 (т, ЗН), 0,74 (в, ЗН). с о
А, Кт -а М о, чу й
Рг) ій
Приклад 254 с
В'-СНа(цикло-Сз3НА)СНо; ВЗ3-СОСНоОН 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(К)-2-метилциклопропілметокси)феніл|-3-метилп - іролідин-1-іл)іетанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 143 способом з прикладу 7 з використанням К»СОз, використовуючи 1--2-хлоретил)-4-метоксибензол, та видаленням бензильної групи способом дебензилування для інтермедіату « 31. - то ПН яЯМР-дані 5: 6,77-6,84 (т, ЗН), 4,15-4,18 (т, 2Н), 3,78-3,99 (т, 4Н), 3,86 (в, ЗН), 3,49-3,71 (т, с 3,5Н), 3,08 (4, 0,5Н), 1,14-1,19 (т, ЗН), 1,07 (ва, ЗН), 0,92-1,03 (т, 1Н), 0,76-0,77 (т, 4Н), 0,50-0,52 (т, ;» 1Н), 0,37-0,41 (т, 1Н). -1 щі ; У, дон
ОО А
М се) Ь б й 1 г
Я» Приклад 255 1-(К)-(1-(2-бензилоксіетил)-4-(5)-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|-етанол
Інтермедіат 68 (864мг, 0,27ммоль) розчиняли у 1,2-дихлоретані (тІмл) та розчин обробляли бензилоксіацетальдегідом (Звмкл, 0,27ммоль), а потім триацетоксиборогідридом натрію (81мг, 0,3в8ммоль). о Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі Ще додавали триацетоксиборогідрид натрію (40мг, 0,19ммоль) та перемішування продовжували протягом 8 годин. Реакційну іме) суміш розбавляли 1,0М Маон (0,5мл) та перемішували інтенсивно протягом 15 хвилин. Шари розділяли, водну фазу промивали СНесСІі» та органічні шари поєднували. Після промивки 69о МансСо», органічні речовини сушили 60 сульфатом натрію, далі концентрували у вакуумі. Сирий матеріал (129мг) хроматографували на силікагелі
СНСЇІ5/9595 етанол/конц. МНАОН (170:15:1, одержавши сполуку з прикладу 255 (27мг, 22905). "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 7,36-7,26 (т, 5Н), 6,81-6,73 (т, ЗН), 4,79-4,73 (т, 1Н), 4,54 (в, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,71-3,54 (т, 4Н), 3,40-3,35 (т, 1Н), 3,24-3,21 (т, 1Н), 2,80-2,67 (т, 2Н), 2,63-2,56 (т, 1Н), 2,16-2,09 (т, 1Н), 1,95-1,88 (т, 8Н), 1,65-1,57 (т, 2Н), 1,22-1,10 (т, ЗН), 0,49 (т, ЗН). бо МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): 454,5 Да/е (т'н1).
Мед.
УЗ
І
Приклад 256 1-(к)-І4-(5)-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|іетанол
Сполуку з прикладу 255 (25мг, 55ммоль) піддавали дебензилуванню як для інтермедіату 31, одержавши 75 сполуку з прикладу 256 (7 4мг, 28905) як сіль з ТФОК після очистки ВЕРХ. "ЯН ЯМР (СОСІ5, 40Омгц) 5: 6,84-6,65 (т, ЗН), 5,40-4,90 (рга, 2Н), 4,74 (рга в, 1Н), 4,26-3,21 (т, 11Н), 1,97-1,73 (т, 6Н), 1,66-1,56 (т, ЗН), 1,33-0,77 (т, 4Н), 0,69 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): 364,4 Да/е (т'н1). ї-
Он сч й Ж о
Приклад 257 ч;Е 2-бензилокси-1-І4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-гідроксилетил-З-метилпіролідин-1-іл|іетан со он
І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3З-іліметанол (10Омг, ОЗ4ммоль) ФІ розчиняли у СН Сі (1,7мл) та розчин охолоджували до 02С. Додавали ДІЕА (144мкл, 0,82ммоль), а потім со бензилоксіацетилхлорид (114мкл, 0,72ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Додавали воду (0,25мл) та реакційну суміш перемішували - протягом 1,5 годин. Додавали СНоСі» та суміш промивали один раз водою, двічі 1Н НОСІЇ, один раз водою, двічі бою МансСо», далі сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у ТГФ (мл) та охолоджували до 092. Додавали розчин ГІОН у воді (1,36М, Імл, 1,3бммоль) та проводили гідроліз при 09С « протягом 4 годин. Реакційну суміш гасили насиченим МН СІ та ТГФ видаляли концентруванням у вакуумі.
Залишок ресуспендували у СНоСі» та промивали двічі б9о МансСоО»з, сушили сульфатом натрію та концентрували ші с у вакуумі. "» ТН о ЯМР (СОСІї, 40Омгц) 5: 7,40-7,28 (т, 5Н), 6,83-6,79 (т, 1Н), 6,73-6,66 (т, 2Н), 4,66 (в, 2Н), " 4,16-4,13 (т, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 3,83-3,78 (т, ЗН), 3,63-3,26 (рга т, 4Н), 3,06-3,00 (т, 1Н), 2,50-2,45 (рга т, 1Н), 1,34-1,12 (т, 1Н), 1,03-0,99 (т, 2Н), 0,73 (в, ЗН), 0,66-0,61 (т, 2Н), 0,36-0,32 (т, 2Н). -1 45 МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 440,3 (т'1). (95) мо
Фо 00 ік оон ї» т ши 59 Інтермедіат 97
Ф! І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|метанол
Інтермедіат 65 (0,99г, 2,бммоль) розчиняли у етанолі (9,595, 1Омл) та розчин обробляли каталізатором о Перлмана (2095 РаЯ(ОН)» на вугіллі, 250мг). Суміш гідрували при 1 атмосфері водню протягом 16 годин.
Додатковий каталізатор (250мг) додавали та реакцію продовжували протягом додаткових 24 годин. Каталізатор 60 видаляли фільтруванням та реакційну суміш концентрували у вакуумі (0,68г, 8996). "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 6,84-6,73 (т, ЗН), 3,37-3,83 (т, 4Н), 3,59-3,47 (т, ЗН), 3,30-3,20 (т, ЗН), 2,85 (а, 9-10,6, 1Н), 2,35-2,12 (рга т, 1Н), 1,35-1,27 (т, 1Н), 0,64-0,60 (т, 4Н), 0,37-0,31 (т, 2Н), 0,36-0,32 (т, 2Н).
МО-ЕР (Електророзпилення, позитивне): Да/е 377,3 (т'1). б5 и РУ 70 І
Приклад 258 1--2-бензилоксіацетил)-4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-карбальдегід.
Оксалілхлорид (2,0М у СНьЬСІ» (0,175мл, 0,3Бммоль) додавали до СНоСіІ» (0,52мл). Одержаний розчин охолоджували до-60еС. Розчин ДМСО (47мл, О,ббммоль) у СНЬСІ» (0,18мл) далі додавали краплями. Розчин перемішували протягом 5 хвилин та сполуку з прикладу 257 (розчин у 1,0мл СНоСі») додавали до окиснювальної суміші Сверна. Після перемішування реакційної суміші протягом ЗО хвилин при-602С, додавали ЕБМ (0,25мл) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 30 хвилин додавали воду та інтенсивно перемішували розчин протягом 15 хвилин. Шари розділяли, водну фазу промивали один раз СН Сі». Поєднані органічні шари промивали насиченим МасСі, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал хроматографували на 5іО5, використовуючи Е(ОАс/гексани (2:1), (/бмг, 50965).
ТН ЯМР (СОСІЗ, 400мгц) 5: 9,62-9,57 (т, 1Н), 7,41-7,30 (т, 5Н), 6,84-6,78 (т, 1Н), 6,68-6,56 (т, 2Н), 4,68-4,63 (т, 2Н), 4,20-4,10 (т, 2Н), 4,05-3,32 (т, 5Н), 3,87 (8, ЗН), 1,57-1,55 (т, 2Н), 1,33-1,24 (т, МН), 0,92-0,88 (т, ЗН), 0,67-0,60 (т, 2Н), 0,37-0,31 (т, 2Н). сч
Мо, Щ о то, (фе о. 30. со
Приклад 259 Ге») 1-(Кк)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-м етилпіролідин-1-іл)метанон о
До перемішуваного розчину інтермедіату 70 (73,5мг, 0,29Зммоль, 1,0екв.) у СНоСІ» (Змл) при кімнатній температурі під шаром азоту додавали ЕБМ (65,2мг, О,645ммоль), а потім 2,2-диметил-1,3-дюксолан-(4К)-карбонілхлорид (53,2мг, 0,322ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш далі виливали у бХОмл ЕІЮАс, промивали розсолом, сушили « сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержавши продукт як піну (94мг, 8595 виходу). Сирий продукт гідролізували способом гідролізу з використанням ГІОН шляхом інтермедіату 5, одержавши сполуку з прикладу й с 259. ц ТН яЯМР (СОСІЗ, ЗбОмгц) 5: 6,97-6,58 (т, ЗН, ароматичний), 4,68 (ї, МН, 9У-6,4Гц), 4,44-4,34 (т, 1Н), ,» 4,24-3,95 (т, 1Н), 3,94-3,50 (т, 5Н), 3,87 (0, ЗН, ОМе), 3,42 (а, 1нН, 9-12,4Гц), 3,35 (а, 1Н, 9У-12,4Гц), 14 (т, 6Н), 1,15 (т, ЗН), 0,75 (т, ЗН). ше оз зе но б 50 , в Гь
Т» ман ре
Приклад 260 1-(к)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-(35,453)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-іні
ГФ) локси)феніл|-3-метилпіролідин-1-ілуметанон з Виготовлено зі сполуки з прикладу 259 (12бмг, 0,332ммоль, 1,0екв.) та інтермедіату 90 (69,8мг, 0,332ммоль, 1,Оекв.) способом прикладу 176, одержавши продукт як білу піну (16Омг). во ТН ЯМР (СОСІ5, Зб0омгуц, суміш ротамерів) 5: 7,42-7.25 (т, 5Н, ароматичний), 7,08 (д, 1Н, ароматичний), 6,86 (а, 2Н, ароматичний), 5,0 (а, 2Н, СН»), 4,72-4,60 (т, 1Н), 4,45-4,32 (т, 1Н), 4,22-4,10 (т, 1Н), 3,95-3,70 (т, ЗН), 3,89 (в, ЗН, ОМе), 3,70-3,45 (т, 2Н), 3,44-3,29 (т, 1Н), 1,5-1,38 (24, 6Н, Ме), 1,02-0,75-0,65 (т,
ЗН), 0,63 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 494,55 (т'н1). б5
Об. о ун ше
Приклад 261 (к)-2,3-дигідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил) 4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідин-1-ілупропан-1-он
У реакційну колбу, що містить сполуку з прикладу 260 (160Омг, 0,32З3ммоль) додавали оцтову кислоту (З3,Омл) та воду (1,0мл). Колбу закривали, гріли до 509 та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці С18 (па ТОМ, С18, 250х 1Омм).
Градієнт елюювання 50--» 10095 ацетонітрилом-водою (0,0590 ТФОК), отримано сполуку з прикладу 261 як білу спіненену тверду речовину (52,2мг, 35,695 виходу).
ТН ЯМР (СОСІз, ЗбОмгц, суміш ротамерів) 5: 7,5-7,21 (т, 5Н, ароматичний), 7,05 (т, 1Н, ароматичний), 6,9-6,75 (т, 2Н, ароматичний), 5,0 (9, 2Н), 4,31 (85, 1Н), 4,01-3,ж2 (т, 9Н), 3,88 (5, ЗН, ОМе), 1,01-0,9 (т,
ЗН), 0,7 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454,20 (т'1). . з, Ї с жк ее
ЛО. опти є і) " я , ж «
Приклад 262 (Се) 1-((5)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-м етилпіролідин-1-іл)метанон б
До перемішуваного розчину інтермедіату 70 (73,5мг, 0,29З3ммоль, 1,0екв.) у СНоСіо (Змл) при кімнатній «9 температурі під шаром азоту додавали ЕБМ (65,2мг, О,645ммоль), а потім
Зо 2,2-диметил-1,3-діоксолан-(45)-карбонілхлорид (53,2мг, 0,322ммоль). Реакційну суміш перемішували при т кімнатній температурі протягом ночі, далі виливали у 5Омл Е(Ас, промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержавши продукт як піну (94мг, 8595 виходу). Сирий продукт гідролізували способом гідролізу з використанням ГІОН шляхом інтермедіату 5, одержавши сполуку з прикладу 262. « дю "ІН ЯМР (СОСІ5, ЗбОмгц) 5: 6,93-6,65 (т, ЗН, ароматичний), 5,68 (з, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,21 - с (т, 1Н), 3,94-3,40 (т, 5Н), 3,89 (в, ЗН, ОМе), 1,4 (т, ЄН), 1,16 (т, ЗН), 0,76 (т, ЗН). . ї я С шо Мои
М Ще
А т ра і КУ її о о се) бу 50 Приклад 263 1-((5)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-іні ї» локси)феніл|-3-метилпіролідин-1-ілуметанон
Виготовлено зі сполуки з прикладу 262 (12бмг, 0,332ммоль, 1,0екв.) та інтермедіату 90 (69,8мг, 0,332ммоль, 1,Оекв.) способом прикладу 176, одержавши продукт як білу піну (16Омг). 59 ТН ЯМР (СОСІ5, Зб0омгуц, суміш ротамерів) 5: 7,52-7,15 (т, 5Н, ароматичний), 7,08 (д, 1Н, ароматичний),
Ф! 6,86 (й, 2Н, ароматичний), 5,98 (т, 2Н, СН»о), 4,64 (т, 1Н), 4,35-4,32 (т, 1Н), 4,22-4,10 (т, 1Н), 3,97-3,36 юю (т, 5Н), 3,89 (в, ЗН, ОМе), 1,5-1-38 (24, 6Н, Ме), 1,02-0,75 (т, ЗН), 0,74 (в, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 494,55 (т'н1). 60 б5
Фо КОД,
Приклад 264 (5)-2,3-дигідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метил піролідин-1-ілупропан-1-он
У реакційну колбу, що містить сполуку з прикладу 263 (160Омг, 0,323ммоль) додавали оцтову кислоту (3,Омл) 75 та воду (1,0мл). Колбу закривали, гріли до-509С та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці С18 (па ТОМ, С18, 250х 1Омм).
Градієнт елюювання 50. » 10095 ацетонітрилом-водою (0,0595 ТФОК), отримано продукт як білу спіненену тверду речовину (52,2мг, 35,69о виходу). "ІН ЯМР (СОСІ5, ЗбОмгц, суміш ротамерів) 5: 7,44-7,18 (т, 5Н, ароматичний), 7,08 (5, 1Н, ароматичний), 6,86 (5, 2Н, ароматичний), 4,6 (в, 2Н, СНо), 4,4-4,3 (т, 1Н), 4,01-4,62 (т, 7Н), 3,89 (в, ЗН, ОМе), 3,59-3,46 (т, 1Н), 3,32-3,29 (т, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 0,95 (т, ЗН), 0,72 (а, ЗН).
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 454,20 (т'1). (а1р-14,69 (с-1,00, ЕЮН). сч 4. й о гу « цей «со псує сля Ф
Приклад 265 ї-
В'-трет-Ви; В3-(5)-СОСН(ОАОСН ОР
Виготовлено з інтермедіату 73 ацилуванням оцтовою кислотою (5)-1-хлоркарбоніл-2-фенілетилового естеру згідно зі способом (Р.Вабциагі еї аІ., Тетрапеагоп, 8, 2431-2440 (1999)). «
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 498 (т'1). 4 - я ОО, не :» Кор що Й чо со он о уто о Приклад 266
Фо в/!-Н; К3-(5)-СОСН(ОАС)СНоРА
ГТ» Виготовлено зі сполуки з прикладу 265 способом з використанням ТФОК з прикладу 143, одержавши сполуку з прикладу 266.
МСО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/2 442 (т) й,
Ф) или
Го) М б; ; он що ц й 60 вт о . 65 Приклад 267 (5)-1-бензил-2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролі дин-1-іл)-2-оксоетиловий естер оцтової кислоти
В'-РИС-- Сен»; В3-(8)-СОСН(ОАССН ОР п
Сполуку з прикладу 266 (88мг, 0,2ммоль) та інтермедіат 90 (5Омг, 0,24ммоль) обробляли способом з використанням СзСО» з прикладу 176 та сирий залишок (11Омг) використовували без подальшої очистки. її о: .
Вей о і, з. ОН ря . чи
Сушее
А ня т Приклад 268 (5)-2-гідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіро лідин-1-іл)-3-фенілпропан-1-он в'-РИС-- СеНо; ВЗ3-(5)-СОСН(ОНІСНоОРА
Сполуку з прикладу 267 (110мг сирої 0,2ммоль теоретично) обробляли способом О-ацетатного депротектування та очищали за допомогою ВЕРХ (колонка 20х 50мм УМО СотріРгер С18, 20мл/хвилину, 10. » 95965 ацетонітрил/вода, 7 хвилин), одержавши сполуку з прикладу 268 (ЗВмг, 75905).
ІН яЯМР (ЗоО0мгц, СОСІз, суміш ротамерів) 5: 7,50-7,16 (т, 10Н). 7,10-6,52 (т, ЗН), 5,05-4,92 (т, 2Н), 4,52-4,36 (т, 1Н), 3,88 (85, ЗН), 3,87-2,72 (т, 9Н), 1,48/1,29 (24, 9-4,3/4,6Гц, 1Н), 0,93/0,88 (24, 0-64ГЦц, с ЗН), 0,66/0,51 (25, ЗН). о
МО-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): т/е 514 (тн).
Сполуки структурної формули (ІІ) досліджували на здатність інгібувати ФДЕ4. Здатність сполуки інгібувати активність ФДЕ4 споріднена з величиною ІКьво сполуки, тобто, концентрацією інгібітору, що потрібна для інгібування 5095 ферментної активності. Величину ІК 5о для сполук структурної формули (І) визначали, - використовуючи рекомбінантну ФДЕ4 людини. «со
Величини ІКбо іп міго інгібітору активності фосфодіестерази та одержані розраховані величини К, сполук, представлених у прикладах, визначали виміром інгібування гідролізу ЦАМФ як функції концентрації тест-сполуки б» в межах від 0 до 1мМ. Величини К; досліджених у вищезазначеному дослідженні сполук знаходилися в межах со приблизно від 0,0003мкМ до 100мкМ. 3 Сполуки представленого винаходу звичайно виявляють величину ІК 5о проти рекомбінантної ФДЕ4 людини менше приблизно 5О0МмкМ, переважно менше приблизно 25мМкМ, а більш переважно менше приблизно 15мкМ.
Сполуки представленого винаходу звичайно виявляють величину ІК 59 проти рекомбінантної ФДЕ4 людини менше приблизно 1мкМ та часто менше приблизно 0,05мкМ. Для досягнення повної переваги представленого « винаходу, представлений інгібітор ФДЕ4 має ІКьо приблизно від 700пМ (пікомолярну) до приблизно 15мкМ.
Величини ІКб;о для сполук звичайно визначали за кривими концентрація-реакція, використовуючи межі т с концентрацій від О,1пПМ до 500мкМ. Тести проти інших ферментів ФДЕ, з використанням стандартної методології, "» Їяку описано Іоцдппеу еї аї., 3. Віої Спет., 271, рр.796-806 (1996) також виявили, що сполуки " представленого винаходу є високоселективними стосовно ЦАМФ-специфічного ферменту ФДЕ4.
Зокрема, сполука згідно з представленим винаходом, тобто, сполука прикладу 6б, має ІКьо проти рекомбінантної ФДЕ4 людини 0,015мкМ, але має ІК5о проти ФДЕТА 8О0мкМ, проти ФДЕ1В 100мкМ, проти ФДЕ1С - 12мкМ, проти ФДЕ2 450мкМ, проти ФДЕЗА 40мкМ, проти ФДЕ5 270мкМ та проти ФДЕ7 З мкМ. Це ілюструє с селективність представленої сполуки з огляду на інгібування ФДЕ4.
Сполуки структурної формули (Ії) також досліджували на здатність зменшувати секрецію ФНПА у лімфоцитах ре) периферійної крові людини. Здатність зменшувати секрецію ФНІА споріднена з величини ЕКево (тобто,
ФО 50 ефективною концентрацією сполуки, що здатна до інгібування 5095 від загальної ФНПА).
Інгібування вивільнення ФНІА іп зйи, похідного з оброблених ендотоксином виділених лімфоцитів їз» периферійної крові людини, що призводила до величин ЕКьо сполук, представлених у прикладах, визначали як функцію концентрації тест-сполуки в межах 0-100мкМ. величини ЕКбо сполук, досліджених у вищезазначеному дослідженні, знаходилися в межах приблизно від 0,0002мкМ до 20мкМ.
Сполуки представленого винаходу звичайно виявляють величину ЕК5о менше приблизно 50мкМ, переважно о менше приблизно 25мМкМ, а більш переважно, менше приблизно 15мкМ. Сполуки представленого винаходу звичайно виявляють величину ЕК 5о ЛЛК/ФНПА менше приблизно 1мкМ, а часто менше приблизно 0,05мкМ. Для ю досягнення повної переваги представленого винаходу представлений інгібітор ФДЕ4 має величину ЕК 50 приблизно 1000пМ (пікомолярну) до 20мкМ. 60 Продукування рекомбінантних ФДЕ людини та визначення ІК 5о та ЕКво можна здійснити добре відомими в рівні техніки способами. Приклади способів описано далі:
ЕКСПРЕСІЯ ФДЕ ЛЮДИНИ
Експресія у інфікованих бакуловірусом клітинах Зродоогїега їцаірегаа (599)
Плазміди, що переносять бакуловірус, створювали, використовуючи рВіцчеВасії! (Іпийгодеп) або рЕазіВас б5 (ВКІ-Сірсо). Структуру усіх плазмід перевіряли секвенсуванням векторного зчленування та повним секвенсуванням усіх регіонів, створених полімеразно-ланцюговою реакцією. Плазміда рРВВ-РОЕТАЗ/6 містила повну відкриту рамку зчитування РОЕТАЗ (Поцдппеу еї аї., 9. В-102. Спет., 271, рр.796-806 (1996)) у рВісе-ВасіЇ. Плазміда НсатЗавв містила повну відкриту рамку зчитування РОЕ1СЗ (І оцдппеу еї аї. (1996)) у рВісеВасі!. Плазміда рВВ-РОЕЗА містила повну відкриту рамку зчитування РОЕЗА (|Меассі еї аї., Ргос. Май.
Асад. Зсі., ОА, 89, рр.3721-3725 (1992)) У рВісевВасії.
Рекомбінантний вірусний матеріал продукували, використовуючи систему МахВас (Іпуийгодеп) або систему
ЕазіВас (Сірбсо-ВКІ) згідно з протоколами виробника. В обох випадках експресія рекомбінантної ФДЕ людини в утворених вірусах стримувала промотер вірусного багатограннику. При використанні системи МахВасе вірус в зоні гемолізу очищали двічі для гарантування, що вірус дикого типу (оссї) не забруднюватиме препарат. 7/0 Експресію білку проводили так. Клітини 59 вирощували при 272С у культиваційному середовищі Грейса для клітин комах (Сірсо-ВКІ), доповненому 1095 сироватки зародка теляти, 0,3395 ТС-дріжджолату (уеавіоїа(е), 0,3390 гідролізату лактальбуміну, 4,2мМ Мансо», 1Омкг/мл гентаміцину, 10бодиниць/мл пеніциліну та 10Омкг/мл стрептоміцину. Експоненціально вирощувані клітини інфікували при чисельності приблизно 2-3 вірусні частинки на клітину та інкубували протягом 48 годин. Клітини збирали центрифугуванням, промивали недоповненим 7/5 середовищем Грейса та швидко заморожували для зберігання.
Експресія у Засспаготусез сегемівіае (дріжджі)
Продукування рекомбінантних ФДЕ1ТВ, ФДЕ2, ФДЕ4А, ФДЕ4В, ФДЕ4С, ФДЕ4О, ФДЕ5 та ФДЕ7 людини проводили подібно тому, що описано у прикладі 7 патенту США Мо5702936, наданому тут як посилання, за винятком того, що застосовуваний вектор трансформації дріжджів, який є похідним з основної плазміди АОН2, (описаний Ргісе еї аІ., МеШоав іп Епгутоіоду, 185, рр.308-318 (1990)), включав послідовності промотеру та термінатору дріжджів АЮН2, а хазяїн Засспаготусез сегемізіде був протеазо-дефіцитним штамом В.2-54, розміщеним 31 серпня 1998р. у Американській колекції типових культур, Мапаззазв, Мігаіпіа, під номером доступу
АТСС 74465. Трансформовані клітини хазяїна вирощували у 2Х 5С-Іеи середовищі з рНб,2, зі слідами металів та вітамінів. Через 24 години ХЕР-середовище з вмістом гліцерину додавали до кінцевої концентрації 2Х УЕТ/395 су гліцерину. Приблизно через 24 години, клітини збирали, промивали та зберігали при-7020. калмодулінова ОЧИСТКА о
Калмодулін, використовуваний для активації ферментів ФДЕЇ очищали з бичачих яєчок по суті так, як описано ЮОейдтап сеї аЇ., Меїодз іп Епгутоіоду, 102, рр.1-8 (1983), використовуючи спосіб РВІагтасіа
Рпепу!І-Зерпагозед). «І
ІММОБІЛІЗАЦІЯ КАЛМОДУЛІНУ на АГАРОЗІ
Калмодулін іммобілізували на гелі Віокай АТІіФ 15 згідно з інструкціями виробника. іш виготовлення ФОСФОДІЕСТЕРАЗи ЛЮДИНИ Ге»)
Визначення активності фосфодіестерази
Активність фосфодіестерази препаратів визначали як так. У дослідженнях ФДЕ використаний спосіб о розділення на вугіллі проводили по суті так, (як описано І оцдіпеу еї аїЇ. (1996)). У цьому дослідженні ч-
ФДЕ-активність конвертує (ІЗ2РІЇЦАМФ або |З2Р|ІЦГМФ до відповідних ІЗ2Р|5'-АМФ або (|З2Р|5-ГМФ пропорційно наявній величині активності ФДЕ. ІЗ2РІБ-амФ або |З2РІ|5-ГМФ далі кількісно конвертували до вільного
ІЗ2Р|фосфату та неміченого аденозину або гуанозину дією 5'-чуклеотидази зміїної отрути, відповідно, кількість « вивільненого |З2Р|фосфату пропорційна ферментній активності. Дослідження проводили при 302 у 100мкл реакційної суміші, що містила (кінцеві концентрації) 40МмМ Трис НСІ (рН8В,О), їмкМ 7п50,, 5ММ МасСі» та - с 0О,1мг/мл альбуміну коров'ячої сироватки (АКС). а Альтернативно, у дослідженнях визначення ФДЕ1-специфічної активності, інкубаційні суміші крім того "» включали використання 0,1мМ Сасі» та 10мкг/мл калмодуліну. Фермент ФДЕ був представлений у кількості, що викликала менше 30905 загального гідролізу субстрату (лінійні умови дослідження). Дослідження починали додаванням субстрату (1мМ ІЗ2РІЦАМФ або цГМФ) та суміш інкубували протягом 12 хвилин. Сімдесят п'ять -і (75)мкг отрути кроталотоксин додавали далі та інкубацію продовжували протягом З хвилин (15 хвилин усього). о Реакцію зупиняли додаванням 200мкл активованого вугілля (25мг/мл суспензії у 0,1М Ман 2РО,, рНа). Після центрифугування (750 х д протягом З хвилин) для осадження вугілля, зразок надосадкової рідини брали для се) визначення радіоактивності у сцинтиляційному лічильнику та розраховували активність ФДЕ.
Фу 50 Інгібіторні аналізи проводили подібно способу, |описаному Іоцдппеу еї аї., 9. Віої Спет., 271, рр.796-806 (1996)), за винятком того, що використовували обидва ЦГМФ та цАМФ, а концентрації субстрату були їз» нижче З2НМ, які є значно нижче величини Кт досліджуваної ФДЕ.
Очистка ФДЕТАЗ від клітин 5Е9
Гранули клітин (5г) змішували з 10мл лізисного буферу (Х0ММ МОРБ, рН7,5, 2мМ дитіотреїтол (ОТ), 2ММ бензамідин-НСІ, бмкМ 2п50,, 0,1ММ Сасі», 20мкг/мл калпаїнових інгібіторів | та І та по бмкг/мл кожного з
Ге! лейпептину, пепстатину та апротиніну) при кімнатній температурі. Клітини лізували пропусканням через апарат
ЕгепсиФ ргеззиге сеї! (ЗІ М-Атіпсоб, Зресігопіс Іпзігитепів, Іпс., Коспевзіег МУ). Утворений лізат де центрифугували на ультрацентрифузі ВесКктап, використовуючи ротор типу Т180 при 45000об/хвил протягом 1 години. Надосадкову рідину збирали та фільтрували через фільтр на О0,2мкм. Цей фільтрат наносили у колонку 60 2,6бх 9О0см з ЗЕРНАСКУТ ФО 5-300, урівноважену у буфері для колонок А (Лізисний буфер, що містить 100мМ Масі та 2мММ МосіІ). Швидкість потоку у колонці доводили до Імл/хвилину та збирали фракції по 7мл. Активні фракції поєднували та доповнювали 0,1бмг калмодуліну. Фермент наносили протягом ночі при швидкості потоку
О,2мл/хвилину на імуноафінну колонку АСС-1 з агарозою, (як описано Напзвгеп еї аї., Меїйоавз іп Епгутоіоду 159, рр.453-557 (1988))Ї. Колонку промивали 5 об'ємами буферу для колонок В (Буфер для колонок А без Масі), а бо потім 5 об'ємами буферу для колонок С (Буфер для колонок А, що містить 250мМ Масі). Колонку елюювали буфером для колонок ЮО (50ММ МОР, рН7,5, 1МмМ ЕОТА, 1мМ ЕСТА, 1мМ ОТТ, 1мМ бензамідин. НСІ, 100мМ масі, 20мкг/мл калпаїнових інгібіторів | та ІЇ та по 5мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну) нанесенням одного об'єму колонки при швидкості 0,1мл/хвилину, зупинкою потоку протягом 1 години та далі продовженням елюювання при тій же швидкості потоку. Фракції по О,бмл збирали. Фракції що виявили активність, поєднували та спершу діалізували проти буферу для діалізу, що містить 25ММ МОР, рН7,5, 100МмМ масі, ломкМ 2п50,, 1мМ Сасі», 1мМ ОТТ та 1мМ бензамідин- НСІ. наступний діаліз проти буферу для діалізу, що містить 5095 гліцерину, проводили до швидкого заморожування зразку сухим льодом та зберігання при-7026.
Утворені препарати мали 10-1595 чистоти за 5БО5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну активність стосовно 70 гідролізу ЦАМФ приблизно 5-20мкмоль за хвилину на міліграм білку.
Очистка ФДЕ 18 від 5. сегемівіае
Клітини дріжджів (50г) розтоплювали змішуванням 10Омл скляних кульок (промитих 0,5ММ, кислотою) та 200мл буферу А при кімнатній температурі. Буфер А складався з 50ММ МОРБ, рнН7,5, 1мММ ОТ, 2мМмМ бензамідин-.НСІ, 0,01мММ 2п50,, 5ММ Масі», 20мкг/мл калпаїнових інгібіторів | та І та по бмкг/мл кожного з 75 лейпептину, пепстатину та апротиніну. Суміш охолоджували до 49С, переносили у Веайд-Веайїек? та клітини лізували швидким змішуванням протягом б циклів по ЗО с кожний. Гомогенат центрифугували протягом 15 хвилин у центрифузі Весктап 42-21 М, використовуючи ротор ЧА-10, при 9000об/хвил та 42С. Надосадкову рідину збирали та центрифугували у ультрацентрифузі ВесКтап ХІ-80, використовуючи ротор типу ТІ45, при
З6О00боб/хвил протягом 45 хвилин при 42С. Надосадкову рідину збирали та ФДЕ1В осаджували додаванням 20 твердого сульфату амонію (0,3Зг/мл надосадкової рідини), перемішуючи на льодяній бані та підтримуючи рН між 7,0 та 7,5. Цю суміш далі центрифугували протягом 22 хвилин в ультрацентрифузі ВесКтап 92, використовуючи ротор типу ЧА-10 при 9000боб/хвил (12000х 49). Надосадкову рідину відкидали та гранулу розчиняли у 100мл буферу В (50ММ МОРБ, рН7,5, 1мМ ОТ, 1мМ бензамідин- НСІ, 0,01мкМ 2п50,, 2мММ Масі», 2мММ Сасі» та по бмкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну). рН та електропровідність коректували до 7,5 та 15-20 с 25 мілі-Сименс (мо). відповідно. Цей розчин завантажували у калмодуліново-агарозну колонку на 20мл, що була (39 урівноважена 10 об'ємами колонки буферу В при швидкості тмл/хвилину. Протікання через колонку знов проводили щонайменше 5 разів. Колонку промивали 5 об'ємами буферу В, 5 об'ємами буферу В, що містить 250ММ Масі та 2 об'ємами буферу В знов без МасСі. Елюювання супроводжували нанесенням одного об'єму буферу С (50ММ МОРБ, рН7,5, 1ММ ЕОТА, 1мМ ЕСТА, 1мМ ОТТ, 1мМ бензамідин-НСЇІ) при 0,З3Змл/хвилину, в 30 далі зупинкою потоку протягом 1 години перед продовженням елюювання. Фракції приблизно по 4мл збирали та (Се) досліджували на активність ФДЕ. Активні фракції поєднували та концентрували до об'єму 5мл, використовуючи систему ультрафільтрування Атісоп. Концентрат далі наносили на колонку на 320мл Зерпасгукю 5-300 (1,6 х б 150см), що була урівноважена щонайменше 2 об'ємами буферу ОО (25мММ МОРБ, рН7,5, мМ ОТТ, ММ со бензамідин-НСІ, О001мММ 2п50,, 2мМ Сасі» та 100мМ Мас!) Колонку розробляли при швидкості потоку м 35 1мл/хвилину (11Тсм/годину) та збирали фракції по бмл. Пік активності поєднували та діалізували протягом ночі проти буферу О, що містить 5095 гліцерину. Очищений фермент . заморожували на сухому льоді та зберігали при-7092С. Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 9095 за 5ЮО5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦГМФ приблизно 10-ЗОмкмоль за хвилину на міліграм білку. « 20 Очистка РОЕ1СЗ від клітин 519 з с Гранули клітин (5г) розтоплювали на льоді з 20мл лізисного буферу (Х0ОММ МОР, рН7,4, 10мМмкМ 7п50,,
О1мММ Сасі», 1мММ ОТТ, 2ММ бензамідин. НСІ, по мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну). :з» Клітини лізували пропусканням через апарат ЕРгепсік? ргеззиге сеї! (БІ М-Атіпсоб, Зресігопіс Іпвігитепів), при цьому температуру тримали нижче 102С. Утворений гомогенат клітин центрифугували при 36000об/хвил при 492С 45 протягом 45 хвилин на ультрацентрифузі ВесКтап, використовуючи ротор типу ТІ45. Надосадкову рідину -І відкидали та утворену гранулу ресуспендували 40мл солюбілізаційного буферу (Лізисний буфер, що містить 1М масі, 0,1М Мосі» 1мМ Сасі», 20мкг/мл, калмодуліну та 196 сульфобетаїну 5812 (73-12) обробкою ультразвуком, о використовуючи тюнер МібгасСеї! з мікрокінчиком протягом Зх ЗОс. Це проводили у суміші . солі з подрібненім (Се) льодом для охолодження. Після обробки ультразвуком суміш повільно перемішували протягом 30 хвилин при о 50 49С для солюбілізації зв'язаних з мембраною білків. Цю суміш центрифугували на ультрацентрифузі Весктап, використовуючи ротор типу ТІ45 при З36О0боб/хвил протягом 45 хвилин. Надосадкову рідину розбавляли чз» лізисним буфером, що містить 1Омкг/мл калпаїнових інгібіторів | та ІІ. Осаджений білок центрифугували протягом 20 хвилин при 9000об/хвил на роторі Весктап ЗА-10. Зібрану надосадкову рідину далі піддавали хроматографії на агарозі Мітеїіс Вісев АР. 55 Для робота колонки з агарозою Мітеїййс Віце? АР смолу спочатку екранували нанесенням 10 основних о об'ємів 195 полівінілпіролідону (тобто МУУ 40000) для блокування неспецифічних зв'язувальних ділянок, вільно зв'язаний РМР-40 видаляли промивкою 10 основних об'ємів 2М МасСі!І та 10мММ цитрату натрію з рнНЗ. іме) Безпосередньо перед додаванням солюбілізованого зразку РСЕ1СЗ3, колонку урівноважували 5 основними об'ємами буферу для колонки А (5Х0ОММ МОРБ, рН7 4, 10мкМ 7п50,, 5мМ Масі», 0,1мММ Сасі», мМ ОТ, 2МмМ 60 бензамідин НС).
Солюбілізований зразок наносили у колонку при швидкості потоку 2мл/хвилину з рециклуванням, так щоб загальний зразок нанести за 4-5 разів протягом 12 годин. Після завершення завантаження, колонку промивали об'ємами колонки буферу для колонок А, потім 5 об'ємами колонки буферу для колонок В (Буфер для колонок
А, що містить 20мММ 5-АМФ), а потім 5 об'ємами колонки буферу для колонок С (50ММ МОР5Б, рН7,4, 10мкМ 65 7пО,, 0 1мММ Сасі», 1МмМ ОТ та 2мММ бензамідин НСІ). Фермент елюювали трьома послідовними порціями.
Перша порція складалася з ферменту з промивки 5 основними об'ємами буфером для колонок С, що містить
1мММ цАМФ. Друга порція складалася з ферменту з промивки 10 основними об'ємами буфером для колонок С, що містить ТМ Масі. Кінцева порція ферменту складалася з промивки 5 основними об'ємами буфером для колонок С, що містить 1М Масі та 20ММ цАМФ.
Активні порції ферменту збирали та циклічний нуклеотид видаляли звичайною гель-фільтрувальною хроматографією або хроматографією на гідроксіапатитних смолах. Після видалення циклічних нуклеотидів, ферментні порції діалізували проти буферу для діалізу, що містить 25ММ МОРЗБ, рН7,4, 10мкМ 7п50,, 500ММ масі, 1їммМ Сасі», 1мМ ОТТ, 1мМ бензамідин НОСІ, а потім діалізували проти буферу для діалізу, що містить 5090 гліцерину. Фермент швидко заморожували за допомогою сухого льоду та зберігали при -7090.
Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 9095 за 505-РАСЕ. Ці. препарати мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 0,1-1,0мкмоль за хвилину на міліграм білку.
Очистка ФДЕ2 від 5. сегемізіае
Заморожені гранули клітин дріжджів з штаму М134 (10г, зберігали при -702С), давали їм розтанути на льоді у 25мл лізисного буферу (50мММ МОРБ5, рН7.:2, 1мМ ЕОТА, їмм ЕСТА, б01ммМ ОТтТ, 0б1ммМ 75 4-(2-аміноетил)бензолсульфонілфрлуорид (АЕБСФ), по мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину, апротиніну, калпаїнових інгібіторів | та ІЇ та 2мММ бензамідину). Клітини лізували трьома пропусканнями Через апарат
ЕгепспФ ргеззиге сеї (5 М-АтіпсоФ, Зресігопіс Іпзігитепів). Лізат центрифугували при ЗбООбоб/хвил на ультрацентрифузі ВесКтап з ротором типу 45Ті протягом 60 хвилин при 42С. Надосадкову рідину відділяли від осаду та попускали через 15мл смоли Ероху-сСОМР бЗерпагоз? при 49С двічі приблизно при швидкості 0,5мл/хвилину. Колонку послідовно промивали 45мл промивочного буферу 1 (5Х0ОММ МОР, рН7,2, 0,1ММ ЕОТА, 0,1мМ ОТ). Після цієї промивки колонку промивали 45мл промивочного буферу 2 (Промивочний буфер 1, що містить 0,5М Масі). Після цієї сольової промивки колонку промивали 15бмл промивочного буферу З (Промивочний буфер 1, що містить 0,25М Масі). Колонку переносили до кімнатної температури та давали нагрітися. Приблизно 25мл елюювального буферу (Промивочний буфер 3, що містить Л10ММ цГМФ, трималипри СМ кімнатній температурі) наносили у колонку та елюент збирали фракціями по 2мл. Малі аліквоти з кожної фракції (5) розбавляли у 20 разів у РВ5 (фосфатно-сольовий буфер), що містить 5ММ МасІі», для можливості гідролізу конкуруючого ліганду та для допомоги визначенню активності ФДЕ2. Активні фракції попускали через гель-фільтрувальну колонку Рпагтасіа РО-109 для обміну у промивочному буфері 3. Цю обмінену порцію розбавляли 5095 за об'ємом стерильним 8095 гліцерином та зберігали при -209С. Утворені препарати мали «КЕ чистоту більше приблизно 8595 за ЗО5-РАСЕ з наступним фарбуванням білку Соотазвіе К-250. Ці препарати «со мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦГМФ приблизно 150-250мкмоль за хвилину на міліграм білку.
Виготовлення РОЕЗА з клітин 519 (22)
Клітини (2х 1010) суспендували у лізисному буфері, що містить 5б0ММ МОРБ, рН7,5, 2мМ ОТ, 2мММ со бензамідин НСІ, 5мкМ 2п50,, 01мММ Сасі», 20мкг/мл калпаїнових інгібіторів | та І та по бмкг/мл кожного з
Зо длейпептину, пепстатину та апротиніну. Суміш обробляли ультразвуком двічі протягом ЗО0с та клітини лізували у в. апараті ГРгепспФф ргеззиге сеї (БІ М-Атіпсоб), Зресігопіс Іпзігитепів) при 42С. Лізат центрифугували при 100000Ох 9 протягом 45 хвилин. Гранулу промивали один раз у лізисному буфері та суспендували у 46бмл лізисного буферу гомогенізатором Юоипсе. Аліквоти зберігали при -702С. Ці препарати мали специфічну активність « стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 1-2мкмоль за хвилину на міліграм білку. З
Виготовлення ФДЕ4А, 48, 4С, 40 людини с Виготовлення ФДЕАА з 5. сегемівіае
Із» Клітини дріжджів (50г штамів дріжджів МІ2б6, що укривають НОШМІ, 46) розтоплювали при кімнатній температурі змішуванням 5Омл лізисного буферу (5Х0ММ МОРБ, рН7,5. 10мкМ 2150, 2ММ МосСіІ» 14,2ММ 2-меркаптоетанол, по 5мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну, 20мкг/мл кожного з калпаїнових інгібіторів | та ІЇ та 2мММ бензамідин.НСІ). Клітини лізували у апараті ЕРгепспФ ргеззиге сеї! (ЗІ М-Атіпсоф, - Зресігопіс Іпзігитепів) при 102С. Екстракт центрифугували у роторі ВесКктап ОА-10 при 9000об/хвил протягом 22 (95) хвилин при 42С. Надосадкову рідину видаляли та центрифугували у роторі Весктап ТІ45 при З3600боб/хвил с протягом 45 хвилин при 4260.
ФДЕЯ4А осаджували з високооборотної надосадкової рідини додаванням твердого сульфату амонію (0,26бг/мл (о) надосадкової рідини) при перемішуванні на льодяній бані та підтримуючи рН між 7,0 та 7,5. Осаджені білки, що
Їх» містили ФДЕ4А, збирали центрифугуванням у роторі ВесКктап А-10 при 9000об/хвил протягом 22 хвилин. Осад ресуспендували у 5Омл буферу б (50ММ МОРБ, рН7,5, 10мкМ 2п50,, 5ММ Масі», 100мММ Масі, 14,22мММ 2-меркаптоетанолу, 2ММ бензамідин НСІ, по Ббмкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну та 20мкг/мл кожного з калпаїнових інгібіторів | та Ії) та пропускали через фільтр 0,45мкм.
Ресуспендований зразок (50-100мл) завантажували у колонку 5х 100см РНагтасіа ЗЕРНАСКМУЦ Я 5-300, (Ф) урівноважену у буфері б. Ферментну активність елюювали при швидкості потоку 2мл/хвилину та поєднували для ка наступного фракціонування.
ФДЕ4А, що виділяли гель-фільтрувальною хроматографією, наносили у колонку 1,6 х 20см Бідта Сірасгоп бо Віне Адагозе-їуре 300 (1Омл), урівноважену у буфері А (50ММ МОРБ, рН7,5, 10мкМ 2п50,, 5мМ Масі», 14,2мММ 2-меркаптоетанол та 100ММ бензамідин-НСІ). Колонку промивали послідовно 50-100мл буферу А, 20-ЗОмл 0 буферу А, що містить 20мМ 5-АМФ, 50-100мл буферу А, що містить 1,5М Масі та 10-20мл буферу С (50мМ Трис
НОСІ, рнае8, 1ОмкМ 2п50,, 14,2мМ 2-меркаптоетанол та 2мММ бензамідин-НСІ). Фермент елюювали 20-3О0мл буферу
С, що містив 20мМ ЦАМФ. 65 ФДЕ-активний пік поєднували та осаджували сульфатом амонію (0,3Зг/мл порції ферменту) для видалення надлишку циклічного нуклеотиду. Осаджені білки ресуспендували у буфері Х (25ММ МОРБ, рН7,5, 5мкМ 2п5О,,
50ММ Масі, їмМ ОТТ та 1мМ бензамідин НСІ) та обезсолювали гель-фільтруванням на колонці РІіагтасіа
РО-109 згідно з інструкціями виробника. Фермент швидко заморожували у бані сухий лід/етанол та зберігали при
Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 8095 за 5О5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 10-40мкмоль за хвилину на міліграм білку.
Виготовлення ФДЕЗ4В з 5. сегемізіае
Клітини дріжджів (150г штамів дріжджів МІ23, що укривають НОШМ2, 32) розтоплювали змішуванням 10Омл скляних бусинок (0,5мММ, кислот промивали) та 150мл лізисного буферу (Х0ОММ МОРБ, рН7,2, 2ММ ЕОТА, 2мММ 70 ЕСТА, 1ммМ ОТТ, 2ММ бензамідин-.НСІ, по бмкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину, апротиніну, калпаїнових інгібіторів І та Ії) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 42С, переносили у Веад-Веаїйеге та клітини лізували швидким змішуванням протягом 6 циклів по ЗОс кожний. Гомогенат центрифугували протягом 22 хвилин у центрифузі ВесКтап 42-21 М, використовуючи ротор типу ЗА-10 при 900боб/хвил та 42С. Надосадкову рідину збирали . та центрифугували в ультрацентрифузі ВесКтап ХІ-80, використовуючи ротор типу ТІ45 при 75 З600боб/хвил протягом 45 хвилин при 42. Надосадкову рідину збирали та ФДЕ4В осаджували додаванням твердого сульфату амонію (0,26бг/мл надосадкової рідини) при перемішуванні на льодяній бані та підтримуючи рН між 7,0 та 7,5. Цю суміш далі центрифугували протягом 22 хвилин у ультрацентрифузі ВесКтап 42, використовуючи ротор типу ЧА-10 при 900боб/хвил (12000х 494). Надосадкову рідину відкидали та гранулу розчиняли у 200мл буферу А (5ОММ МОР, рН7,5, 5мММ МасІі», 1мМ ОТТ, 1мМ бензамідин НСІ та по 5мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну). рН та електропровідність коректували до 7,5 та 15-20мсС, відповідно.
Ресуспендований зразок завантажували у колонку 1,б6х 200см (25мл) Зідта Сірасгоп ВіІсе Адагозе-їуре 300, урівноважену у буфері А. Зразок циклували через колонку 4-6 разів протягом 12 годин. Колонку промивали послідовно 125-250мл буферу А, 125-250мл буферу А, що містить 1,5М Масі та 25-50мл буферу А. Фермент с елюювали 50-75мл буферу Е (50мМ Трис НСІ рНВ8, 2ММ ЕОТА, 2мММ ЕСТА, 1мМ ОТ, 2мМ бензамідин.НСІ та Ге) 20ММ цАМФ) та 50-75мл буферу Е, що містить 1М Масі. ФДЕ-активний пік поєднували та осаджували сульфатом амонію (0,4г/мл порції ферменту) для видалення надлишку циклічного нуклеотиду. Осаджені білки ресуспендували у буфері Х (25ММ МОР, рН7,5, 5мкМ 2п50,, 50ММ Масі, 1їмМ ОТ та 1мМ бензамідин.НСЇ) та обезсолювали гель-фільтруванням на колонці Рпагтасіа РО-109 згідно з інструкціями виробника. Порцію т ферменту діалізували протягом ночі проти буферу Х, що містить 5095 гліцерину. (Се)
Цей фермент швидко заморожували у бані сухий лід/етанол та зберігали при-7096.
Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 9095 за 5О5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну Ф активність стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 10-5Омкмоль за хвилину на міліграм білку. со
Виготовлення ФДЕ4С з 5. сегемізіае
Клітини дріжджів (150г штамів дріжджів МІЗО, що укривають НОШМ3З.48) розтоплювали змішуванням 100мл - скляних бусинок (0,5мМ, промивали кислотою) та 150мл лізисного буферу (Х0ОММ МОР, рН7,2, 2ММ ЕОТА, 2ММ
ЕСТА, 1мМ ОТ, 2мМ бензамідин.НСІ, по б5мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину, апротиніну, калпаїнових інгібіторів І та ІІ) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 492, переносили у ВЕАО-ВЕАТЕКО та « 20 клітини лізували швидким змішуванням протягом 6 циклів по З0с кожний. Гомогенат центрифугували протягом 22 з с хвилин у центрифузі ВесКтап .4)2-21М, використовуючи ротор типу ХА-10 при 900боб/хвил та 42С. Надосадкову рідину збирали та центрифугували у ультрацентрифузі Весктап ХІ-80, використовуючи ротор типу ТІ45 при :з» З6О0боб/хвил протягом 45 хвилин при 4290.
Надосадкову рідину збирали та ФДЕ4С осаджували додаванням твердого сульфату амонію (0,26бг/мл надосадкової рідини) при перемішуванні на льодяній бані та підтримуючи рН між 7,0 та 7,5. Через 30 хвилин цю -І суміш центрифугували протягом 22 хвилин у ультрацентрифузі ВесКтап 42, використовуючи ротор типу ДЗА-10 при 900боб/хвил (12,000х 4). Надосадкову рідину відкидали та гранулу розчиняли у 200мл буферу А (50ММ о МОР, рН7,5, 5мММ Мосі» 1мМ ОТ, 2мМ бензамідин.НСЇ! та по 5мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та (Се) апротиніну). рН та електропровідність коректували до 7,5 та 15-20мс, відповідно. о 50 Ресуспендований зразок завантажували у колонку 1,бх 20см (25мл) Зідта Сірасгоп Віце Адагозе-іуре 300, урівноважену у буфері А. Зразок циклували через колонку 4-6 разів протягом 12 годин. Колонку промивали чз» послідовно 125-250мл буферу А, 125-250мл буферу А, що містить 1,5М Масі, а далі 25-50мл буферу А. Фермент елюювали 50-75мл буферу Е (50мММ Трис НСЇІ рН8, 2мММ ЕОТА, 2мМ ЕСТА, 1мМ ОТ, 2мМ бензамідин.НСІ. та 20ММ цАМФ) і 50-75мл буферу Е, що містить 1М Масі. ФДЕ4С-активний пік поєднували та осаджували сульфатом амонію (0,4г/мл порції ферменту) для видалення надлишку циклічного нуклеотиду. Осаджені білки о ресуспендували у буфері Х (25ММ МОРБ, рН7,2, 5мкМ 7п50,, 50мМ Масі, 1мМ ОТ. та 1мМ бензамідин- НОЇ) і обезсолювали гель-фільтруванням на колонці Рпагтасіа РО-109 згідно з інструкціями виробника. Порцію о ферменту діалізували протягом ночі проти буферу Х, що містить 5095 гліцерину. Цей фермент швидко заморожували у бані сухий лід/етанол та зберігали при -7090. 60 Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 8095 за 5О5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 10-20мкмоль за хвилину на міліграм білку.
Виготовлення ФДЕАЗР з 5. сегемізіае
Клітини дріжджів (100г штамів дріжджів УІ29, що укривають НОШМА.11) розтоплювали змішуванням 150мл скляних бусинок (0,5ММ, промивали кислотою) та 150мл лізисного буферу (5Х0ОММ МОР, рН7,2, 10мкМ 2п50,, бо 2ММ Масі», 14,2мММ 2-меркаптоетанолу, 2ММ бензамідин-.НСІ, по бмкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину,
апротиніну, калпаїнових інгібіторів І та ІІ) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 42С, переносили у
Веад-Веайекю та клітини лізували швидким змішуванням протягом б циклів по ЗОс кожний. Гомогенат центрифугували протягом 22 хвилин у центрифузі ВесКктап .)2-21 М, використовуючи ротор типу УА-10 при Зб0Обоб/хвил та 492С. Надосадкову рідину збирали та центрифугували у ультрацентрифузі ВесКтап ХІ-80, використовуючи ротор типу ТІ45 при З3600боб/хвил протягом 45 хвилин при 42С. Надосадкову рідину збирали та
ФДЕ40 осаджували додаванням твердого сульфату амонію (0,3Зг/мл надосадкової рідини) при перемішуванні на льодяній бані та підтримуючи рН між 7,0 та 7,5. через 30 хвилин цю суміш центрифугували протягом 22 хвилин в ультрацентрифузі ВесКтап 92, використовуючи ротор типу УА-10 при 900боб/хвил (12000х 4). Надосадкову 70 рідину відкидали та гранулу розчиняли у 100мл буферу А (5ОММ МОРБ, рН7,5, 10мкМ 2750), 5ММ Масі», 14,2мММ 2-меркаптоетанолу, 100ММ бензамідин-.НСІ та по бмкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну, калпаїнового інгібітору І та ІІ). рН та електропровідність коректували до 7,5 та 15-20мсС, відповідно.
При швидкості потоку 0,67мл/хвилину, ресуспендований зразок завантажували у колонку 1,б6х 20см (1Омл)
Зідта Сірасгоп Віце Адагозе-їуре 300, урівноважену у буфері А. Колонку промивали послідовно 50-100мл 72 буферу А, 20-3ЗО0мл буферу А, що містить 20мМ 5-АМФ, 50-100мл буферу А, що містить 1,5М Масі та далі 10-20мл буферу С (50ММ Трис НС, рна, 10мкМ 2п50,, 14,2мММ 2-меркаптоетанолу, 2иМ бензамідин. НС).
Фермент елюювали 20-ЗОмл буферу С, що містить 20ММ ЦАМФ.
ФДЕ40-активний пік поєднували та осаджували сульфатом амонію (0,4г/мл порції ферменту) для видалення надлишку циклічного нуклеотиду. Осаджені білки ресуспендували у буфері Х (25ММ МОР, рН7 2, 5мМмкМ 2п505,
БОММ Масі, їммМ ОТТ та 1мМ бензамідин-НСІ) та обезсолювали гель-фільтруванням на колонці РНагтасіа
РО-109 згідно з інструкціями виробника. Порцію ферменту діалізували протягом ночі проти буферу Х, що містить 5095 гліцерину. Цей препарат фермент швидко заморожували у бані сухий лід/етанол та зберігали при -7026.
Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 8095 за 5О5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 20-5Омкмоль за хвилину на міліграм білку. с
Очистка ФДЕ5 від 5. сегемівіае Ге)
Гранули клітин (29г) розтоплювали на льоді з рівним об'ємом лізисного буферу (25мМ Трис- НСІ, рН8, 5мМ
МасСіІ», 0,25мММ ОТТ, 1ММ бензамідину та 1О0мкМ 7п50,. Клітини лізували у Місго-Пціділек? (Місгойчіаісв
Согр.), використовуючи азот при 2000О0фунт/кв.дюйм. Лізат центрифугували та фільтрували через одноразові фільтри О045мкм. Фільтрат наносили у колонку на 150мл 0 ЗЕРНАКОБЕФ Раві-Ріом (РНагтасіа). Колонку т промивали 1,5 об'ємами буферу А (20мМ Вів-Трис Ргорапе, рНб,8, їмМ МаосіІ» 0,25мМ ОТТ, 10мМмкМ 2п50,) та «0 елюювали з поетапним градієнтом 125мМ Масі у буфері А, а потім лінійним градієнтом 125.5 1000мММ Масі у буфері А. Активні фракції з лінійного градієнту наносили у гідроксіапатитну колонку на 180мл у буфері В (20мММ Ф
Вів-Трис Ргорапе (рНб,8), 1мМ Масі», 0,25мМ ОТ, 1ОмкМ 2150, та 250мМ КОСІ), Після завантаження колонку со промивали 2 об'ємами буферу В та елюювали з лінійним градієнтом О-» 125мММ фосфату калію у буфері В. м
Активні фракції поєднували, осаджували 6095 сульфатом амонію та ресуспендували у буфері С (20мМ Вів-Трис
Ргорапе, рнНб,8, 125мМ Масі, 0,5мМ ОТ та 10мкмМ 2п50,). Порцію наносили у 140мл колонку ЗЕРНАСНЕКМІ 8 5-300 НК та елюювали буфером С.
Активні фракції розбавляли до 5095 гліцерином та зберігали при-2026. « 20 Утворені препарати мали чистоту більше приблизно 8595 за 5О5-РАСЕ. Ці препарати мали специфічну - с активність стосовно гідролізу ЦГМФ приблизно Змкмоль за хвилину на міліграм білку.
Виготовлення ФДЕ?7 з 5. сегемізіае :з» Гранули клітин (126г) розтоплювали та ресуспендували при кімнатній температурі протягом приблизно 30 хвилин з рівним об'ємом лізисного буферу (50ММ Трис НС, рН8, їмММ ЕОТА, їммМ ОТТ, 50мМ Масі, 2мМмМ бензамідин.НСЇІ та по 5мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну). Клітини лізували при 0-49С за -І допомогою скляних бусинок (125мл) у Веад-Веайїекею протягом циклів по б х ЗОс Лізат центрифугували та фільтрували через одноразові фільтри 0,45мкм. Відфільтрований екстракт (178мл) ділили на 4мл аліквоти, о швидко заморожували сухим льодом та зберігали у морозильнику при-702С. Ці препарати були стійкими до (Се) кількох циклів заморожування та розморожування і мали специфічну активність стосовно гідролізу ЦАМФ приблизно 50-100мкмоль за хвилину на міліграм білку. б Стимульоване ліпополісахаридом вивільнення ФНПА з лімфоцитів периферійної крові людини
Чл» Для оцінки здатності сполуки зменшувати секрецію ФНПа у лімфоцитах периферійної крові людини (ЛПК), проводили наступні тести. Попередні дослідження продемонстрували, що інкубація ЛІК людини засобами збільшення цАМФ, як-то простагландин Е21, форсколін, 8-бром-ЦАМФ, чи дибутил-ЦАМФ, інгібує секрецію ФНПА Клітинами при стимуляції ліпополісахаридом (ЛПС; ендотоксин). Відповідно, попередні експерименти проведено для демонстрації, що селективні інгібітори ФДЕ4, як-то роліпрам, інгібують ЛПС-індуковану секрецію ФНПА з іФ) лімфоцитів людини у залежно від дози. Відповідно, секрецію ФНПА з ЛПК людини використовували як стандарт ко на здатність сполуки підвищувати інтрацелюлярні концентрації ЦАМФ та/або інгібувати активність ФДЕА у клітині.
Гепаризовану кров (приблизно ЗОмл) зібрану у волонтерів, змішували 1:11 з модифікованим буферованим бо фосфатом сольовим розчином Дульбекко. Цю суміш змішували 1:11 НІЗТОРАСОЦОЕФЯ та центрифугували при 1500об/хвил при кімнатній температурі без гальмування у центрифузі моделі ВесКктап Т9Уб6 з шарнірним ківшиком. Еритроцити центрифугувалися до дна туби, а сироватка залишалася на поверхні туби. Шар, що містить лімфоцити, осаджені між шарами сироватки та НІЗТОРАОЦШЕФ, видаляли відсмоктуванням у свіжу тубу.
Клітини підраховували та доводили до Зх 10бклітин/мл і аліквоти по 100мкл поміщали у комірки 96-коміркового 65 планшету. Тест-сполуки та середовища КРМІ (Сіврсо/ВКІ І Фе Зсіепсев) додають до кожної з комірок за 15 хвилин до додавання бактеріального ЛПС (25мг/мл). Суміш інкубували протягом 20 годин при 37 С у зволоженій камері. Клітини далі розділяли центрифугуванням при 80боб/хвил протягом 5 хвилин при кімнатній температурі.
Аліквоту на 180мкл надосадкової рідини переносили до нового планшету для визначення концентрації ФНПА.
Білок ФНПА у клітинних надосадкових рідких середовищах вимірювали, використовуючи комерційний комплект (СУТО5СКЕЕМО Іттипоаззау від Віозоишгсе Іпіегпайопаї) для аналізу з ферментом на імуносорбенті (ЕГІ5А).
Дослідження на базі клітин дало наступні результати для різних піролідинових сполук представленого винаходу. Величини ЕКбво (тобто, ефективні концентрації сполук, здатних до інгібування 5095 загального ФНПА) ілюструють здатність представлених сполук інгібувати стимульоване ЛПС вивільнення ФНПА з ЛПК людини.
Нижченаведена таблиця ілюструє здатність сполук формули (Ії) інгібувати активність ФДЕ4 та вивільнення 7/0. ФНПА іп міо. У наступній таблиці величини ІК»о визначено проти рекомбінантної ФДЕ4 людини.
Номер Стереохімічна будова ФДЕ4 |ЛПК/ФНП ЕКво що 0007-0000 ИЄ 1079) і (5 |ідноснастереокммна будова, як показано рацемння 11111111111111110000750000звБИ5 2000017 двоолютмаятию 11111111 ввюо. в двоолютна яклжеаю 11111110 тов (в (Авсолюта яктжеаю 11111111 лзюю лю двсолютна яклжеано 11111111111111111111111111111111100009ю61 ро болюта яжтоаяю 11111110 см ла волю яктжеаю 11111110 5юо|) о ч зо
Ф
Ф
Фо зв ча аз |двсолютна яклженю 11111118 « и но с . г» 4 - п 83 Абсолюта яслоааано 00000000 мвю
Ф
Фо ть зв о з во бо 51 Абсолютна, як показано АА 72,6 ве двсолютна яктжеаю 11111101 511
ШЕ Ранні Ба ІЙ
З3,3-диметил-4-оксо-4-піролідин-1-іл-масляної кислоти й (вв салют яктжеаю 00011111 ви вв двсолютна яклжеаню 111111111111111111111111111111111111101401 ши з знншнняйннннш яшшшНИ вв двсолютна яклжааню 11111111 то (зо |Рецемнна віднона стерокмнна будова якложанно 11111111 мо мо (за |рецемнна віднона стержокмнна судова якложанно 11111111 68 | о2 ів /в5 |двсолютна стереокммна будова, яктоаано 01111111111111111111111101м0 5 (вв |двсолютнастереокммна будова яктоавно 11111111 6000698 250 | вв бсотютнастреожюння будова ятлованю 11111111 3805 я |Авсолютна стереожімчна будова, як показано; одиничний невизначений спиртвия помер? 17072 та (Асада яктжеаю 11111111 вах тв |двсолютна яклжааню 111111111111111111111111111111111000009ю сч о - зо як во |двсолютна яклженюо 11111110 300 тя
Ф ня зв м вв двсолютна яклжеаню 11111111111111111111111111111111100000з56810 вв (Абсолют яктжааю 11111111 вя « - слини и нн Я НЯ с во |двсолютна яклжеаню 11111111 69400 во :» ва |двсолютна яклжеаню 11111110 8и001 7 (95) со Представлені вище дані свідчать, що представлені сполуки є потужними інгібіторами ФДЕ4, наприклад, 5р Сполуки мають ІКво стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно 700пМ-15мкМ. Кращі сполуки мають ІКео (о) приблизно 100НМ або менше, а особливо кращі сполуки мають ІКео приблизно 5ОНМ або менше.
Т» Подібно, кращі сполуки мають ЕКео ЛІК/ФНПА приблизно 500нНМ або менше, переважно приблизно 200нМ або менше. Ще кращі сполуки мають ЕКоо ЛЛК/ФНПА приблизно 100нНМ або менше.
Для досягнення повної переваги представленого винаходу, сполуки мають ІК 5о стосовно рекомбінантної
ФДЕЯ4 людини приблизно 100нНМ або менше, а ЕК5о ЛЛК/ФНПА приблизно 500нНМ або менше. Ще краще, сполуки мають ІКео приблизно 5ОНМ або менше, а ЕК5о ЛИК/ФНПА приблизно 100НМ або менше.
ГФ) Тваринні моделі г Дослідження інгібування рівнів ФНПА у сироватці ссавців (Миші/ФНПА ЕдДро (мг/кг)) во Для оцінки здатності сполуки зменшувати рівні ФНПА у сироватці ссавців застосовували наступний протокол.
Фахівцям ясно, що попередні дослідження продемонстрували те, що інкубація ЛПС-активованих моноцитів людини засобами, що можуть підвищувати ЦАМФ, типу РОЕ2, форсколіну та сІіБцАМФ, інгібувала секрецію
ФНАА. Інгібітори ФДЕЯ4 типу роліпраму, які також підвищують ЦАМФ, виявлені як такі, що інгібують сироваточний
ФНАПА також. Роліпрам також виявлений як такий, що інгібує секрецію ФНПА ЛПС-активованих макрофагів миші. ве Відповідно, ефективність іп мімо зменшення ФДЕ4 сполукою показана дозуванням зі сполукою та виміром зменшення рівнів ФНПА у сироватці мишей, ін'єктованих ЛПС. Самиць мишей СЗН, масою тіла 20-25г тримали без їжі протягом ночі та інтраперитонально дозували тест-сполукою у прийнятному носії за 60 хвилин до ін'єкції ЛПС. далі інтраперитонально ін'єктували мишей 5мкг ЛПС. Через 90 хвилин після ін'єкції ЛПС, у мишей відбирали з серця кров. Крові давали згорнутися протягом ночі при 4 «С. Зразки центрифугували протягом 10
Хвилин у мікроцентрифузі та сироватку видаляли та зберігали при-2092С до проведення аналізу, рівні ФНПА у сироватці вимірювали послідовно, використовуючи комерційний комплект ЕГІЗА (Сепгуте), притримуючися забезпеченого комплектом протоколу. Процент інгібування рівнів ФНПА у сироватці, обумовлений сполукою, визначали відносно рівнів ФНПА у сироватці у контрольних мишей, що отримували тільки носій.
Поєднане дослідження стимульованого ендотоксином вивільнення ФНІПА у мишей та локомоторної 70 активності (ЕДоо(мг/кг))
Метою цього дослідження є визначення ефективності інгібіторів ФДЕ4 іп мімо у моделі ЛПС миші разом з визначенням з огляду на центральну нервову систему (ЦНС) побічної дії, виявленої як зменшення спонтанної рухомості.
Тест-тваринами були самиці мишей ВаЇр/с, що мали середню масу приблизно 20Ог. Інгібітори ФДЕА4, 75 сформовані у 3095 Стеторпог? ЕЇ, застосовували інтраперитональними ін'єкціями у дозах 0,1, 1,0, 10,0 та 10Омг/кг. Індивідуальні об'єми доз (приблизно 150мкл) доводили на базі виміряної маси тіла. Через одну годину
БбБмг/кг ЛПС у кінцевому об'ємі 200мкл ін'єктгували через хвостову вену кожній тварині. Через 90 хвилин після обробки ЛПС у тварин брали кров та збирали зразки сироватки перед зберіганням при -7092С до виконання досліджування.
Для ефективності визначення, зразки сироватки розбавляли двократно та визначали рівні ФНПА, використовуючи комплект СУТОЗСКЕЕМО Іттипоаззау (Віозоигсе Іпіегпайопаї). Результати були середніми між потроєними випробуваними суб'єктами для кожної з досліджених сполук.
Рух в плані Х-Х або вставання на задні лапи оцінювали підрахунком числа переходів "світло-промінь" за одиницю часу. Зменшення числа випадків активності прямо пропорційне рухомості або іммобілізації тварини. Ге
Кількісна оцінка добре корелює з вищенаведеними суб'єктивними вимірами. о
Наступна таблиця сумує результати миші/тНПА ЕДео(мг/кг), що отримали вищеописаним способом: вв - зо (Се)
Ф
61117751 влщею о я 11вшею з5 ни ши нн и ПО НЯ в в 110700000000100меншеоє с їв | 7 Її ще 1 з | ож ит т Яке І ї ! і ще. Що. 4 Ж - ХІІ 1 ! с | Ї ши ! !
Се ши ни ше ва ря радян, ; Я жо й ; і ї Е
Її й Й т аж ШИ ЧИ 7 Е Е З г т к - г і -й К й їз» : Е есе я вн : : І іме) 60 б5 ж Ї ява ши ше шини
У ї речі | | І й 1 | Ї | :
Ї . і ЩІ Її
Тї- ФУ - І" пт т тт тт тт тт тт "Гог панич Ї рт
Ї пюбощи: б І ШИ | Й пи шо Ї вав дет
Її ою Вб ше Її Би: ! 1 «г Ж на че Ї ее пи шо пи . ши Й за Детеу » | Го дяий 11 Ф ще ї -О Ї й | І 1 й Е | | Гео) пон СЕ шля сист вк м шк печива їм 1) Побічну дію стосовно ЦНС визначали суб'єктивним дослідженням мишачої нерухомості після ін'єкції сполуки при дозах 1, 10 та 100мг/кг інтраперитонально. Дослідження рухомості (чи її втрати) здійснювали спостереженням наступного: зменшення досдідницької поведінки, стану товстішання, лежачого положення, скуйовдженої шерсті, тощо. Помітної дії не помічено протягом 60 хвилин дослідження у випадку сполук прикладів « 20. 8 (С), 8 (0) та 8 (В). Однак, на мишей діяли усі дози при дії сполуки прикладу 8 (А) Більш того, при вищій з с дозі сполуки прикладу 8 (А) миші вмирали протягом 10 хвилин обробки.
Вищенаведені результати свідчать, що сполуки формули (ІІ) є потужними та селективними інгібіторами ФДЕ4. ;» Як важлива додаткова перевага, сполуки формули (ІІ) також зменшували або послаблювали шкідливу побічну дію стосовно ЦНС, пов'язану з попередніми інгібіторами ФДЕ4. Сполуки формули (ІІ) крім того досліджували бтосовно властивості впливати на блювоту на тваринних моделях для подальшої ілюстрації ефективності -І сполук. Спосіб та результати тесту впливу на блювоту наведено нижче.
Моделювання блювоти у тхорів після перорального та внутрішньовенного дозування " ФДЕ4-селективними о інгібіторами
Ге) Це дослідження проводили для дослідження властивості інгібіторів ФДЕ4 впливати на блювоту іп мімо. Тхір 5р попередньо виявлений як корисний інструмент для оцінювання блювоти після піддаванні дії тест-сполуки.
Ме, Попередні дослідження показали, що блювотна реакція тхора на багато інгібіторів ФДЕ4 є прогнозувальною ї» стосовно схильності людини відносно такої ж тест-сполуки. Тому втрата та/(або зменшення блювотного потенціалу тест-сполуки у тхорів прогнозує сприятливу неблювотну дію стосовно людини. Блювота є комплексом фізіологічних реакцій на шкідливі агенти, що може бути ініційовано периферійно або центрально. Відповідно, дв ФДЕ4-селективні засоби досліджували при вживанні внутрішньовенно або перорально:
Тест-тваринами були дорослі, кастровані та позбавлені нюху самці тхорів (Вид-Мизіеїа риогіиз Тиго,
Ф) різновид-Забвіє) масою приблизно від 1 до 1,5кг. Тести проводили з чотирма повторами на тваринах, що не були ка піддані дії інгібіторів ФДЕ4. Інгібітори ФДЕ4 сформували у 1095 Поліоксилі-35 у рициновій олії (СКЕМОРНОКО
ЕЇІ, отримано від ВАЗЕ Согрогайоп, Рагзіррапу, МО) у буферованому фосфатом сольовому розчині та уводили бо Внутрішньовенно ін'єкціями у постійний катетер, хірургічно уведений у праву зовнішню шийну вену, при швидкості О,ббмл на кг маси тіла. Інгібітори ФДЕ4 для перорального вживання сформували у 3095
СКЕМОРНОМКО Еї! у буферованому фосфатом сольовому розчині та застосовували інтубацією тварини живильною голкою калібру 16 у шлунок. Тварини отримували інгібітори ФДЕЯА у об'ємі 1,3Змл на кг маси тіла.
Усі тварини голодували протягом 8-12 годин до уведення інгібіторів ФДЕ4. Після уведення інгібітору ФДЕЯ4, 65 блювотну та поведінкову реакції кількісно оцінювали протягом трьох годин після дозування. Загальне число блювотних реакцій та епізодів нудоти кількісно оцінювали протягом інтервалу спостереження. На додаток,
латентний період до першого епізоду блювоти, тривалості епізодів блювоти та явних змін поведінки реєстрували, включаючи атаксію, надлишкову та густу слинотечу, дряпання роту, гіпервентиляцію, уповільнену ходу, мляву статуру тіла, гіперактивність, лизання губів та загальний зовнішній вид.
Для порівняння вплив досліджували на блювоту зразки 66 та 69, уведені внутрішньовенно при 1,0, 2,5, 5,0 та 1Омг/кг та перорально при 2,5, 10, 17 та 25мг/кг. Результати наведено у наступній таблиці:
Порівняльні результати а 251010 | о | о ів пот зи СИ ПНЯ ПОН НАУ нин ти С ЕН ЕН ВЕНИ ни ст ПОС ПЕ НЕ ШЕУ ою 50101010 м вв м» | т сч о пиниЕт ли СНИ ОН ПОН НАУ нин ти СНИ ПОС ПНЯ НАУ ве юю - зо Фо 1) Тільки два тхори отримали внутрішньовенно по Бмг/кг сполуки (а) внаслідок суворості реакції Тому Ф) 1Омг/кг сполуки прикладу 8 (А) внутрішньовенно не застосовували. с
Звичайно, обидві сполуки (С) та (А), уведені перорально або внутрішньовенними ін'єкціями, продукували чітку реакцію на дозу з огляду на блювотну поведінку. Сполука (А) продукувала набагато сильнішу блювотну - реакцію, ніж сполука (С). Це легко бачити при порівнянні з реакціями на пероральне дозування. Наприклад, при дозі 25мг/кг маси тіла, сполука (А) продукувала сильніші епізоди нудоти та блювоти, ніж така ж пероральна доза сполуки (С). На додаток, число випадків нудоти та блювоти на епізод було значно більшим для сполуки (А), « ніж сполуки (С) у цій групі доз. Подібну тенденцію спостерігали при пероральних дозах 17 та 11мг/кг маси тіла зі сполукою (А), що виявляє сильнішу реакцію, ніж сполука (С). Не спостерігали чітких відмінностей між - с нижчими групами доз для обох молекул. У цих випадках деякі другорядні випадки, як-то лизання губів/дряпання а рота, спостерігали для обох сполук, але не спостерігали блювотних реакцій. ,» Результати перорального дозування помітно контрастують з результатами внутрішньовенного дозування.
При внутрішньовенній дозі 5мг/кг маси тіла сполуки (А), одна з досліджених тварин померла майже негайно після дозування (в межах 5 хвилин), тоді як друга тварина явно була в стані дистресу, але прийшла у себе через З -і години. Дистрес можна приписати випадку гострої токсичності чи перебільшеній фармакологічній реакції сю стосовно центрально опосередкованої блювоти. Слід також зауважити, що дистресове та утруднене дихання у цих дозованих тварин було важко відрізнити від поведінки при екстремальному потягу на блювоту. Дія не була се) близька до такої суворої при внутрішньовенному вживанні сполуки (С) як показано у вищезазначені таблиці.
Фу 50 Хоча усі тварини виявляли блювотну поведінку при дозі 1Омг/кг маси тіла зі сполукою (С), не виявлено дистресу, пов'язаного з 5 дозою сполуки (А)мг/кг. За винятком дози сполуки (А) 5мг/кг маси тіла, усі тварин
Я» видужали після їх обробки та виявляли себе як нормальні. зв о
Виклислпсумишей дм! 0000000031011050008598 з 6о Результати, наведені у представлених вище таблицях свідчать, що сполуки представленого винаходу корисні для селективного інгібування активності ФДЕ4 у ссавця без виявлення шкідливої дії стосовно ЦНС та блювотної дії, пов'язаної з попередніми інгібіторами ФДЕЯ4.
Ясно, що багато модифікацій та варіацій та винаходу який описано вище, можна зробити не виходячи за межі його духу та рамок, а тому слід накладати тільки такі обмеження, які показані доданою формулою винаходу. бо Додаток А

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули: Ж оп ко. 70 ас іт НА. ДК ше до. 7 вк йкя де К' вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу, арилу, циклоалкілу, 4-, 5, або б-членного насиченого сгетероциклу, гетероарилу, С.-лалкіленарилу, Сі далкіленОарилу, С. далкіленгетероарилу, С. .алкіленНеї, Со лдалкіленарилОарилу, С..алкілен-шунтованого алкілу, Сі. лдалкіленциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного пропаргілу, заміщеного або незаміщеного алілу та галогенциклоалкілу; В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу та галогензаміщеного метилу, наприклад СНЕ»; ВЗ вибрано з групи, що складається з С(О)ОВ 7, С(хОВ, МНСТстоОов, с. залкіленс(-ФОКУ,
    С. залкіленс(хОВ, семнучеЗвУ, с(-ОМеЗвУ, с(-0)-сС(-0)-МАЗВЕУ, с(5О)С(-ООв, Ос. далкіленок 8, арилу, Су. залкіленарилу, С. залкіленгетероарилу, ЗОогетероарилу, Неї та гетероарилу; В" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; см В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, (о) циклоалкілу та арилу; ВЕ? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу та С(-О)К 7; В" вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С. далкіленарилу, «І циклоалкілу, Неї, С.і.4алкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи с більше з ОС(-О)К8, С(«ФОв8, ОВ, МеЗе? або 58; ВЗ та г, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, б» арилу, гетероарилу, С(О)Оалкілу, С(-О)-Оарилу, С(хО)алкілу, алкілеО», галогеналкілеО», со С(-0)-С. залкіленарилу, С(-О)ОС. далкіленарилу, С. далкіленарилу та Неї, або КЗ та К? разом утворюють Зо 4-7-членне кільце; - ВО вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(:О)алкілу, С(хО)циклоалкілу, С(хО)арилу, С(-О)Оалкілу, С(-О)Оциклоалкілу, С(О)арилу, СН»ОН, СНобалкілу, СНО, СМ, МО» та ВОЖ "; « 20 В" вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу і МЕ ЗВУ; та з с її солі та сольвати.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має структуру: и - яв В. - пен о ее го З. ми я б 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ" вибрано з групи, яка складається з: -» чоднити, ' то Я лк щі п Ф) 7
    Ге . й Ї ра Ф ' бо Й я б5 с и м й Ще СА, т е пи т зв з с
    «АВ. 4 ю 5 І « с -7 о. Мн дитя ев : с бю, Т» в-а- ГФ) ед . ще 65 На -б Сена н-стсена с, не ев й авт 7-й , о пісня й з р Б. Не: ТЯ Й РІ пк о ок, я (Се) ет АСВ" КГ С Ф йод й й г соясв ч мкл ней 7 с і-й На я СБКЕнИ
    45 . з ен й ША ІН б) СС ря Я Б вд Ос 65 вх Ас 95 пнк о зи НУ, СН, (Снз)зсе-, ((Снзвуе(СНо)»,
    МН. п, Рене; ев "ую фо СЕ
    5 . ки о сут. СБКЕн р Яд я - г» Ко ре-не - кош й Те дет б» вв й Ян (ФІ ; й ве ху бо --о ! а Ки. сих І що -; 65 зе що Же 70 о ОО Ше оця сч
    4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з групи, яка складається з: а, щ ' З 30 са І - т. ЗА. о НН ер. С ЕС ій іі , с зв ЖЮШЕШОЕ ЖЮТ: йб--я - шк я їх 40 тойвну Несісноо- не - в; и Б рівнем оо : з ре 45 щш Ши -І е датків ія Те ' Га У сі, 4; Ще - і й (Се) 7 Ху, ше- ; 0-0 ДЯ ве 9 ся оон ет ще І» С Е т. 5
    Мк. б об, Хв дося, гФ) Я. 7 Нюх го Кай ! й о,
    60. гр п ячна» б5 ап, 0 7 ! жене янОйони лу БИ то «й Е ях й певтІй, св ун вою снопи «КО До -й "обну он ШИ 4 «уні по о, во, зінбжня ЇЇ ОТ, І се лили я р же а ин М кн ши и а сч щі С С о з ВУАН БД, С о ре а ШИН Ф й БЕ Я ч- о, | 7 ! ій «в в 4 з - й Й - с -- й чо ШЕ, -» Де М ОВС:
    в. щ ж,
    - . Б Й спам соки де М о Те щИ вне неодрндене бу 20 з, : 7 , ї» вві ней поля, ЇЇ а БОС ен ще Ше, Во, де) м й ми нНВос бо же, те, сором, потен, п вени: п вени: С ке С ке 65 7 й в) ї ' В, ша НН зиск ев Ї ді: ОНА ши со їн Й ДГ С т Сл СЕ о, ях ' Ї й Ї рій пея іч ісксну а, а, співро овівніно и й с я) , 0, винні, с гоніанії, о з Як НН з | (Се) 1 Ф яка писане о ла ї- реа ННЯ дя Що ' у з с опт: ;» г , 4 , ж пані ШІ ва т Лі ан їн шо, о, ій 20 шк Ц ! Ф сних дб ня ря ОБОХ о, о, Мк вн й жо, о. в , їх, 65 невеонууе» ЄкіНеЄУ
    Н, Її дк; ишне И -ж6 о, Луї І їе є'єк шк, й б, г су Ї. Неснех ші Ноя їн. ів б, -. ' пила | | І. М ПІСНЕ: увобовненех сч ще КЕ о ет - яв, в, (Се)
    - Ї. я стпееочіят ЛЬ. ІвзосесСнує наснине- (г) ЧНеСТшх над Й ЩО Її , ода онов: « г» її , щі !
    їв. о, о т. со а й Е ФО 50 яка Сиве уМНени СРУВОІНОНЬСЯ ю, в й, юю НН А в во га. т ще Но я, кр: пдвощено 65 7
    Г; ' ї ' сь недтчииі гиці хм. НИМИ 1 шо : снуСнуаНя сне М Те З за с Г Г і К ся СлЛь Я ДескохВМВУ лофт я СІНО СННСНО: др ін пн ни ре Що 4 г і Де чи во, Я, сч ля ОЇ; тив икт І. Ге) дес НОССЕНЕх: деосні спвенсно, « и ши (22) нед со в, ! ї- й ' на. два Л. о чеЕціЕ: с я с Ї. 1 » нен иі но. ТОНУ ніСтЬ не й 4 Ж -і їй Ї лиже М ще и чи ЧАННЯ ІВ ШЬ й 900 фена, фа й: щі Ой Ето б» 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ" вибрано з групи, яка складається з гідрогену, метилу, Т» трифлуорметилу, циклопропілу, бензилу та фенілу.
    6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВО - нижчий алкіл.
    7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з групи, що складається з гідрогену, ацетилу та бензоїлу.
    о 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В - нижчий алкіл.
    9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ЕЗ8 та ВЕ? незалежно являють собою гідроген, нижчий алкіл, де Ф(-О)С. залкіленарил, С(-О)Оарил, арил, гетероарил, Неї або циклоалкіл, або разом утворюють 5--ленне або б-членне кільце. 6о 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ" вибрано з групи, що складається з циклопентилу, бензилу, тетрагідрофурилу, інданілу, норборнілу, фенетилу, фенілбутилу, метиленциклопропілу, метилентетрагідрофурилу, етилентієнілу, С. лалкіленциклопентилу, метиленінданілу, С. лалкіленфенілу, фенілпропаргілу, фенілалілу, 3-(4-хлорфеніл)-(1,2,4-оксдіазол-5-іл)метилу, Сі далкіленфеноксилу, Сі далкілендифенілу, С. лалкіленциклогексилу, піранілу, метилен-шунтованого алкілу, тетрагідронафтилу, бо дека-гідронафтилу та С. валкілу, що як варіант, заміщено одним чи більше фенілом, гідроксилом, метоксилом,
    метилом, етилом, трифлуорметилом, флуором, феноксилом, трет-бутилом, метоксилом, циклопропілом та галогенфенілом; К? вибрано з групи, що складається з метилу та дифлуорметилу; КЗ вибрано з групи, що складається з СО 5СНз, С(-О)СНООН, С(хО)СН(СНУ)-ОН, С(-О)С(СНУЗЬОН, С(-О0)С(-О)МНо, С(-О0)К(-ООН, б(хО)СНЬМН»о, С(хО)СН(ОНІСНЬОН, С(:О)СН(ОНІСНЬСНоСН з, де сНеноН, редфсненесьнь, 70 її щ ен сьНу, Фе: 75 юБОХСНеСЬНв, де: ееонені шлю, ж 2 н сч 29 В - гідроген; В? - метил; В - гідроген; В" - метил; КЗ та 2? незалежно вибрані з групи, що складається з (3 гідрогену та нижчого алкілу, або утворюють 5-членне або 6-членне кільце, а В "9 - гідроген.
    11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В вибрано з групи, що складається з: метилового естеру «Е зо 4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти, 1-І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-(8)-метилпіролідин-1-іл|-2-гід ісе) роксіетанону, Ге! метилового естеру транс-(--)-3-(1-гідроксіетил)-4-(3-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти, і. метилового естеру транс |- 4-ІЗ-екзо-(дицикло|2,2.Цгепт-2-илокси)-4-метоксифенілі|-3-(1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти, метилового естеру транс-3-(1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(1-метил-З-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти, « 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметоксі )етан-1-ону, - с 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідроксіетан- 1-ону, ; » М-13-І3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл)-3-оксопропіл Кфенілметокси)карбоксаміду, 1-ІЗАЧ1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-3-амінопропан-1 -і -ону, фенілметилу Мн 4-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-4-оксобутаноату, (Се) 4-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)|-4-оксо-бутаново її кислоти, б М-42-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоетилу «з» фенілметокси)карбоксаміду, 1-(3-41к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-аміноетан-1-о НУ, 3-(1к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл-4-метилпіперазинілк етону, о 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідиніл ко морфолін-4-ілкетону, 1-ІЗ-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-(25,11К,5К)-5 бо -метил-2-(метилетил)циклогексилокси|етан-1-ону, 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідиніл 2-метил-(1,3-тіазол-4-іл)кетону, 3-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|Ісульфоніл)пірид ину, 65 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-(фенілметоксі) етан-1-ону,
    1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-гідроксіетан-1-ону, метилу 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоацетату,
    М-42-ІЗ3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-1,1-диметил-2
    -оксоетилухфенілметокси)карбоксаміду, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміно-2-метилп ропан-1-ону, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідинкарбоксилату, 70 4-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2,2-диметил-4-ок собутанової кислоти, 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл 2-метил(1,3-тіазол-4-іл)кетону, 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(45,3К)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилциклопентилоксолан-З-ілкетону,
    М-42-ІЗ3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоетилКф енілметокси)карбоксаміду, 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-аміноетан-1-ону, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(2-піридил)піролідин-3-іл|іетан-1-олу, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридил)піролідин-3-іл|іетан-1-олу,
    (1К)-1-((35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-піримідин-2-ілпіролідин-3-іл|іетан-1-олу, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(2-піридил)піролідин-3-іл|іетан-1-олу, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридил)піролідин-3-іл|іетан-1-олу, метилу
    3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-феноксифенокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, сч метилу 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(І4-метокси-3-(4-феноксифенокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, і) метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілфенокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілфенокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-феноксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, «г зо метилу 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-феноксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І3--4-флуорфенокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, ісе) метилу Ге! 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу о
    3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, ї- метилу
    3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(1,3-тіазол-2-ілокси)феніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату метилу 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(1,3-тіазол-2-ілокси)феніл)-3З-метилпіролідинкарбоксилату, «
    метилу шщ с 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-бензимідазол-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу ; » 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-бензимідазол-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-((15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, -І метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілбутокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(4-фенілбутокси)феніл|-3З-метилпіролідинкарбоксилату, о метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(2-фенілетокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, Ге) метилу 3-(15)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(І4-метокси-3-(2-фенілетокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(2-піридилметил)піролідин-3-іліетан-1-олу, Ме, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридилметил)піролідин-3-іліетан-1-олу, ї» (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(4-піридилметил)піролідин-3-іліетан-1-олу, фенілметилу 3-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|пропаноату, 3-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|Іпропанової кислоти, Ф) фенілметилу ка 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-(метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|ацетату, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідинілоцтової кислоти,
    во 2-((3К)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4--3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксо-1-фенілети лацетату, 1-К(3К)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4--(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідрокси-2-фені летан-1-ону, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметоксі
    65 )етан-1-ону, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідроксіетан-
    1-ону, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|(15)-1-метил-2-о ксоетилацетату, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(25)-2-гідроксип ропан-1-ону, 113-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинілІкарбоніл)/уциклопро пілацетату, 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинілгідроксициклопропілк 7/о етону, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-1,1-диметил-2-о ксоетилацетату, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідрокси-2-ме тилпропан-1-ону, метилу 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоацетату, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксооцтової кислоти, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоацетаміду, 2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(З-фенілпроп-2-інілокси)феніл)-3-метилпіролідин-1-іл)-2-о ксоацетаміду, 2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3--4--рифлуорметилфеніл)проп-2-інілокси|феніл)-3-метилпі ролідин-1-іл)-2-оксоацетаміду, 2-((35,45)-4-13-І3-(4-рлуорфенокси)пропокси)|-4-метоксифеніл)-3-(К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл) сч -2-оксоацетаміду, 2-(35,45)-4-(3-дциклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоаце і) таміду, 2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(3-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідин-1-іл)-2-оксоацетаміду, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-М-метил-2-оксоа «г зо цетаміду, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-піперидилетан ісе) -1,2-діону, Ге! 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-М-циклопентил-2 -оксоацетаміду, і) 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксо-М-бензил ї- ацетаміду, М-41к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-1-бутил -2-оксоетилІфенілметокси)карбоксаміду, (2К)-1-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміногек « сан-1-ону, з с М-41к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)|-1-(мети . летил)-2-оксоетилифенілметокси)-карбоксаміду, и?» (2К)-1-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміно-3- метилбутан-1-ону, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|(15)-1-циклогекс -І ил-2-оксоетилацетату, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(25)-2-циклогекс і ил-2-гідроксіетан-1-ону, Ге) 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)(2К)-2-циклогекс доро Мл-2-ацетоксіетан-1-ону, Ме, (2К)-1-ІЗ-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-циклогек ї» сил-2-гідроксіетан-1-он, М-42-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-(15)-1-бутил -2-оксоетилКфенілметокси)карбоксамід, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(25)-2-аміногекс ан-1-он, Ф) (1к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-1-бутил-2- ка оксоетилацетату, (2К)-1-ІЗ3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-гідрокси во гексан-1-ону, М-42-І3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-(15)-2-оксо- 1-бензилетилІфенілметокси)карбоксаміду, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|(25)-2-аміно-3-ф енілпропан-1-ону, 65 М-41к)-2-І3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксо- 1-бензилетилІфенілметокси)карбоксаміду,
    (2К)-1-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-аміно-3- фенілпропан-1-ону, 2-(35545)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксо-1- пропілетилацетату, 1-(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-(3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідрокс ипентан-1-ону, 1-4(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілИ25)-2-(фе нілметокси)пропан-1-ону, 70 1-4(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-(гі дрокси)пропан-1-ону, М-(1к)-2-(35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-(З--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1 -(трет-бутил)-2-оксоетил)(трет-бутокси)карбоксаміду, (2К)-1-(35,45)-3-((1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-"-циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-ам іно-3,3-диметилбутан-1-ону, М-42-(35,45)-3-((1К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл)|(1К)-2-оксо-1-Кфен ілметокси)метил|етилХУ трет-бутокси)карбоксаміду, М-(2-(35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-І(З-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл315)-2- оксо-1-Кфенілметокси)метиліетил)-(трет-бутокси)карбоксаміду, М-(2-(35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-(3-"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніли1К)-1- (гідроксіетил)-2-оксоетил)(трет-бутокси)карбоксаміду, гідрохлориду 1-(35,45)-((1К)-1-гідроксіетил)-4-(З--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл(2К)2-аміно-3-гі дроксипропан-1-ону, с 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл15)-1-цикл огексил-2-оксоетилацетату, і) 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-цикл огексил-2-гідроксіетан-1-ону, (1Кк)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1-цик «г Зо логексил-2-оксоетилацетату, (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-цик ісе) логексил-2-гідроксіетан-1-ону, Ге! М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1- бутил-2-оксоетил)ух(фенілметокси)карбоксаміду, ме) (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі ї- ногексан-1-ону, М-(1К)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1- (метилетил)-2-оксоетилууфенілметокси)карбоксаміду, (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі « но-3-метилбутан-1-ону, з с 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-ацетилтіоетан-1-ону, . 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-ацетилті и? оетан-1-ону, 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-сульфані летан-1-ону, -І ІМ-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксое тилУфенілметокси)карбоксаміду, о 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-аміноета Ге) н-1-ону, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-Кметилс Ме, ульфоніл)аміно|етан-1-ону, ї» 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2--(трифл уорметил) сульфоніл|аміно)етан-1-ону, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-(диметил ов аміно)етан-1-ону, М-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл15)-1-м Ф) етил-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксаміду, ка 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-амін опропан-1-ону, во М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1- метил-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксаміду, (2К)-1-43-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3--"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-амі нопропан-1-ону, М-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-"(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілу15)-1-( 65 метилетил)-2-оксоетилухфенілметокси)карбоксаміду, І-33-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл25)-2-амін о-3-метилбутан-1-ону, М-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл15)-1-( 2-метилпропіл)-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксаміду, 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-амін о-4-метилпентан-1-ону, М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1- (2-метилпропіл)-2-оксоетилууфенілметокси)карбоксаміду, (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі 70 но-4-метилпентан-1-ону, М-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3--"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл)|-3З-метилпіролідинілі15)-1-6 утил-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксаміду, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл25)-2-амін огексан-1-ону, М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-(1 К)-циклогексил-2-оксоетил)(фенілметокси)карбоксаміду, (2К)-1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-амі но-2-циклогексилетан-1-ону, М-(1к)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-(1 5)-циклогексил-2-оксоетилухфенілметокси)карбоксаміду, 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл25)-2-амін о-3,3-диметилбутан-1-ону, 1-(3кК)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-(фенілметоксі)ет ан-1-ону, сч 1-(3К)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-(фенілметоксі)етан-1-ону, 2-бензилокси-1-(І3-((1К)-1-гідроксіетил)-(35,45)-4-(4-метокси-3-(1-метилциклопропілметокси)феніл|-3-метилп і) іролідин-1-іл)етанону, 1-4(«3к)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-((метилциклопропіл)метокси|феніл)-З-метилпіролідиніл)-2-гід роксіетан-1-ону, «г зо 2-бензилокси-1-((35,45)-4-І3--2-циклопропілетокси)-4-метоксифеніл/|-3-(1К)-1-гідроксіетил)-З-метилпіроліди н-1-іл|Ііетанону, ісе) 1-4(3к)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-(3--2-циклопропілетокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-гідроксіе Ге! тан-1-ону, 1-(3К)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-(3--2-циклопентилетокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-гідроксіе ме) тан-1-ону ї- 1-(35,45)-4-(3--2-циклопентилетокси)-4-метоксифеніл|-3-((1К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-гід роксіетанону, 2-бензилокси-1-І4-(5)-ІЗ--дицикло|4,1,0)гепт-7-илметокси)-4-метоксифеніл|/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-мет илпіролідин-1-іліетанону, « 1-І4-(5)-(З--(дицикло|4,1,Ф)гепт-7-илметокси)-4-метоксифеніл|/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1 з с -іл|-2-гідроксіетанону, . 2-бензилокси-1-І4-(5)-ІЗ--дицикло|3,1,0)гексо-б6-илметокси)-4-метоксифенілі-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-мет и?» илпіролідин-1-іліетанону, 1-І4-(5)-(З--(дицикло|З3,1,0|)гекс-б-илметокси)-4-метоксифеніл|/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-З-метилпіролідин-1 Т1ЛІ-2-гідроксіетанону, -І 2-бензилокси-1-І4-(5)-І3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метоксифенілд|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилп іролідин-1-іл|іетанону, о 1-І4-(5)-І3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метоксифенілі|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1-іл Ге) 1-2-гідроксіетанону, 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(4-метилциклогексилокси)феніл|-З-метилпіролі ме) дин-1-іл)етанону, ї» 2-гідрокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(4-метилциклогексилокси)феніл|-3-метилпіроліди н-1-іл)етанону, 2-бензилокси-1-І4-(5)-ІЗ-(декагідронафталін-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпі дв ролідин-1-іл)етанону, 1-І4-(5)-(З-(декагідронафталін-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-(5)-(1-(К-)-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл Ф) 1-2-гідроксіетанону, ка 2-бензилокси-1-І4-(5)-ІЗ--(дициклогексил-4-ілокси)-4-метоксифеніл|/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпіролі дин-1-іл|іетанону, во 1-І4-(5)-(З--дициклогексил-4-ілокси)-4-метоксифеніл/|-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1-іл|-2-Гг ідроксіетанону, 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(«4-трифлуорметилциклогексилокси)феніл/|-3-мет илпіролідин-1-іл)етанону, 2-гідрокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(«4--рифлуорметилциклогексилокси)феніл|-3-метил 65 піролідин-1-іл)етанону, 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(3-метокси-3-метилбутокси)феніл|-3-метилпіро лідин-1-іл)етанону, 2-гідрокси-1-43-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(3-метокси-3-метилбутокси)феніл|-З-метилпіролі дин-1-іл)етанону, 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопентилметокси)феніл|-З-метилпір олідин-1-іл)етанону, 2-гідрокси-1-13-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопентилметокси)феніл|-3-метилпірол ідин-1-іл)етанону, 2-бензилокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопропілметокси)феніл)|-З-метилпір 70 олідин-1-іл)етанону, 2-гідрокси-1-(3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-4-(5)-(4-метокси-3-(1-фенілциклопропілметокси)феніл|-3-метилпірол ідин-1-іл)етанону, 2-бензилокси-1-((35,45)-4-ІЗ3-(З-етилоксетан-3-ілметокси)-4-метоксифенілі|-3-((1К)-1-гідроксіетил)-3-метилпі ролідин-1-іл|іетанону, 1-4(3к)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-13-(З-етилоксетан-3-іл)метокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл)-2-г ідроксіетан-1-ону, (2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-оксоетилацетату, 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоетилацетату, 2-бензилокси-1-((35,45)-4-І3-(-2-дифеніл-4-ілетокси)-4-метоксифенілі|-3-((К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіроліди Н-1-іл|етанону, 1-(35,45)-4-І(І3--2-дифеніл-4-ілетокси)-4-метоксифеніл|-3-(К)-1-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-гід роксіетанону, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідиніл)-2-оксо етилацетату, с 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І3-(4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З3-метилпіролідині л)-2-оксоетилацетату, і) 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(З3--дициклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-оксоет илацетату, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-113-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксдіазол-5-іл)|метокси)-4-метоксифеніл)-3- «г Зо Мметилпіролідиніл)-2-оксоетилацетату, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-гідр ісе) оксіетан-1-ону, Ге! 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І(3--4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідині л)-2-гідроксіетан-1-ону, ме) 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--дициклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідрок ї- сіетан-1-ону, 1-ІЗА((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-(3-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксдіазол-5-іл)метокси)-4-метоксифеніл)-3-ме тилпіролідиніл|-2-гідроксіетан-1-ону, 1-43-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І3-(3,3-диметилбутокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-(фенілме « тоКсі)етан-1-ону, з с 1-3-(4(1к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І3-(3,3-диметилбутокси)-4-метоксифеніл)|-З-метилпіролідиніл)-2-гідроксі етан-1-ону, ; » 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-(фенілме токсі)етан-1-ону, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-гідроксі -І етан-1-ону, ІМ-(2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксое о тилУфенілметокси)карбоксаміду, Ге) 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-аміноета н-1-ону, Ме, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1,1-димети ї» л-2-оксоетилацетату, 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-гідрокси -2-метилпропан-1-ону, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл15)-1-мети л-2-оксоетилацетату, Ф) 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл2 5)-2-гідр ка оксипропан-1-ону, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-оксо-1-ф бор енілетилацетату, 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-гідрокси -2-фенілетан-1-ону, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ3--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-1-(4-флуор феніл)-2-оксоетилацетату, 65 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-(4-флуор феніл)-2-гідроксіетан-1-ону,
    (3-(1к)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-карбоніл)ци клопропілацетату, 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідинілгідроксициклопр опілкетону, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3--"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл15)-1-(мет илпропіл)-2-оксоетилацетату, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл2 5)-2-гідр окси-3-метилпентан-1-ону, 70 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілу 15)-1-(2-м етилпропіл)-2-оксоетилацетату, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл2 5)-2-гідр окси-4-метилпентан-1-ону, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинілу 15)-2-оксо 7/5 71-бензилетилацетату, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-І(ІЗ--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл2 5)-2-гідр окси -3-фенілпропан-1-ону, (1Кк)-2-13-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-окс о-1-бензилетилацетату, (2К)-1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-"циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гі дрокси-3-фенілпропан-1-ону, 2-(3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл15)-1-метил-2-ок соетилацетату, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|(15)-1-метил-2-оксоетил сч ов ацетату, 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідинілі15)-1- і) метил-2-оксоетилацетату, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідиніл)-(25)-2 -гідроксипропан-1-ону, «г зо 2-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І3-(4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З3-метилпіролідині л)-2-оксоетилацетату, ісе) 1-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І(3--4-флуорфеніл)проп-2-інілокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідині Ге! л)(25)-2-гідроксипропан-1-ону, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-13-І4--трифлуорметил)феніл|проп-2-інілокси)феніл)-3-метил ме) піролідиніл|)(15)-1-метил-2-оксоетилацетату, ї- 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-13-(4--трифлуорметил)феніл|проп-2-інілокси)феніл)-3-метил піролідиніл|)(25)-2-гідроксипропан-1-ону, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-13-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксадіазол-5-іл)|метокси)-4-метоксифеніл)-3 -метилпіролідиніл)(15)-1-метил-2-оксоетилацетату, « 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-13-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксдіазол-5-іл)) з с метокси)-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|(25)-2-гідроксипропан-1-ону, . 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-1-(4-рлуорфеніл) а -2-оксоетилацетату, 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-(4-рлуорфеніл) -2-гідроксіетан-1-ону, -І 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл-1-метил-2-оксоети лацетату, о 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідроксипропан Ге) -1-ону, 2-ІЗ-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-1,1-диметил-2-ок
    Ме. соетилацетату, ї» 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-гідрокси-2-мет илпропан-1-ону, метилу (3К)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-«трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)етокси|феніл)-З3-метил піролідин-1-іл)летанону, Ф) 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(тетрагідрофуран-3З-ілметокси)феніл|-3-метилпір ка олідин-1-іл)етанону, метилу во 0 (3К)-3-(1К)-1 -гідроксіетил)-4-І3-((35)-оксолан-3-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу (3К)-3-(1кК)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-((З3К)-оксолан-3-ілокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-І2-(4-флуорфеноксі)етокси|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідинкарбоксилату, 65 метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-І3--4-флуорфенокси)пропокси)-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідинкарбоксилат у, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-проп-2-інілоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-бут-2-инілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3З-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-13-І3--4-флуорфеніл)проп-2-інілокси)|-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідинкарбокси лату, 70 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3З-метилпіролідиніл)-2-ацет илтіоетан-1-ону, 1--3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3З-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-З-метилпіролідиніл)-2-суль фанілетан-1-ону, трет-бутилового естеру 12-((35,45)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)карбамової кислоти, 2-аміно-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(І3--4--трифлуорметилфеніл)-проп-2-інілокси|феніл)- З-метилпіролідин-1-іл)етанону, метилу 23А(1К) -гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпіролідиніл)-2-оксоацетату, метилу 2-І3-(1К)-1-гідроксіетил)/35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-оксоацетату, метилу 2-13-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідиніл)-2-оксоацет ату, с метилового естеру 4-(3-дциклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1,2-дигідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти, і) (4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(3)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-(2,2-димети л-1,3|діоксолан-4-(5)-іл)метанону, 1-І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-(1-(К)-гідроксіетил)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-(5)-3-д «г Зо Мгідроксипропан-1-ону, (к)-2,3-дигідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(З-(індан-2-ілметокси)-4-метоксифеніл|-3-метилпірол ісе) ідин-1-іл)упропан-1-ону, Ге! (к)-1-(35,45)-4-13-І3--4-рлуорфенокси)пропокси|-4-метоксифеніл)-3-((К)-1-гідроксіетил)-З3-метилпіролідин-1 -іл|-2,3-дигідроксипропан-1-ону, і) 1-(Кк)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-ІЗ3-«-4--трифлуормети ї- лфеніл)проп-2-інілокси|феніл)-З3-метилпіролідин-1-іл)уметанону, (к)-2,3-дигідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-ІЗ-(4--рифлуорметилфеніл)-проп-2-ініло кси|феніл)-З-метилпіролідин-1-іл)-пропан-1-ону, 2-бензилокси-1-(35,45)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(2-тіофен-3-іл-етокси)феніл)|-З-метилпіроліди « Н-1-іл)етанону, з с 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(К)-2-фенілциклопропілметокси)феніл|-3-метилп . іролідин-1-іл)етанону, и?» 1-(35,45)-4-(3--3-дциклопентилпропокси)-4-метоксифеніл|-3-(К)-1-гідроксіетил)-3З-метилпіролідин-1-іл|-2-гі дроксіетанону, 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-3З-метилпіролідин-1-іл) -І етанону, 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-І3-(1-гідроксііндан-2-ілокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролі і дин-1-іл)етанону, Ге) 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4--4-метокси-3-(2-(4-метоксифеніл)етокси|феніл)-З3-метилпіролі дин-1-іл)етанону, Ме, 2-гідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(К)-2-метилциклопропілметокси)феніл|-3-метилп ї» іролідин-1-іл)етанону, 1-(Кк)-(1--2-бензилоксіетил)-4-(5)-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|-етанолу, 1-(к)-І4-(5)-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|іетанолу, 2-бензилокси-1-І4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-гідроксиметил- З-метилпіролідин-1-іліетанону, Ф) 1--2-бензилоксіацетил)-4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-карбальдегіду, ка 1-(Кк)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(З-гідрокси- 4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-іл|метанону, во 1-(к)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-(35,453)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-іні локси)феніл|-3-метилпіролідин -1-іл)уметанону, (к)-2,3-дигідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-І(4-метокси-3-(З-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метил піролідин-1-іл)упропан-1-ону, 1-((5)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-(метоксифеніл)-3- 65 метилпіролідон-1-іліметанону, 1-((5)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-іні локси)феніл|-3-метилпіролідин-1-ілуметанону, (5)-2,3-дигідрокси-1-((35,45)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(З-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метил піролідин-1-іл)упропан-1-ону, Оцтової кислоти (5)-1-бензил-2-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіролідин- 1-іл)у2-оксоетилового естеру, (5)-2-гідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіро лідин-1-ілу-3-фенілпропан-1-ону, 70 метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату та трет-бутилового естеру 12-((35,45)-3-(К)-1-гідроксіетил)-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)карбамової кислоти.
    12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яка складається з: 1-ІЗА(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-(фенілметоксі )етан-1-ону, фенілметилу 4-(3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-4-оксобутаноату, М-13-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4--3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-3-оксопропіл Кфенілметокси)карбоксаміду, М-42-(3-((1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-З-метилпіролідиніл|-2-оксоетилу фенілметокси)карбоксаміду, 1-(3-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідиніл|-2-гідроксіетан-1-ону, сч (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-(З-піридил)піролідин-3-іл|іетан-1-олу, (1К)-1-((35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-піримідин-2-ілпіролідин-3-іл|іетан-1-олу, і) метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)/35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетилуузК,4К)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинкарбоксилату, метилу 3-(1К)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпропокси)феніл|-3-метилпіролідинкарбоксилату, «г зо 3-(1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідинілморфолін-4-ілкетону, 1-4(«35,45)-3-(1К)-1-гідроксіетил)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідиніл)-2-гідрокс ісе) ипентан-1-ону, Ге! гідрохлориду 1-4(35,45)-((1К)-1-гідроксіетил)-4-(З--циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-3З-метилпіролідиніл/2 К)-2-аміно-3-г ме) ідроксипропан-1-ону, ї- 1-43-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-ІЗ-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З3-метилпіролідиніл)-2-гідрокси -2-фенілетан-1-ону, (5)-2,3-дигідрокси-1-((35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метил піролідин-1-ілупропан-1-ону та « (5)-2-гідрокси-1-(35,45)-3-((К)-1-гідроксіетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенілпроп-2-інілокси)феніл|-3-метилпіро з с лідин-1-іл)-3-фенілпропан-1-ону. . 13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, що складається з: І» пит Фо я гм ї» грн ' о ГІ во І. б5 х. - І : ще шк М- "Я. о я й. й й 70 І тн - ру чих
    І. ї : а т | М сч М: ший див я.
    І. «І Порт, НО сш Ф те щ жк х дещо х4 | Тож й | з б»
    й. чн Й ! , вій хе їн Я. Гоян й Ще Н м чих
    І. « ие г. - с сфе Шитевошня дав КЕ С дриля нний ц ги ; Те) й тя гу. под 29 Шан 1
    (Ф. , нні 2 в б5 й несе с. ІК; три 17 бе т «І т, ння 70 їй а що ! Де ЗІ кА с Ед (о) те о ВБОНе пря ін. з у М од рн щ ут х ї с: зн ЛІ я ше У «
    70 . я Не і ї й | -о :з» АЖ, тн дл Шолдю юк Ж - щ о -Х Те мч щу (щ ФО не: Ще ще о от НИ Мету. «бої дк зх МК вв ТУ
    Гл нн НН еВ ; й і п. Ю. подат ше а що :
    А. Уж
    14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибирають з групи, що складається з: о ЗЕ: ен У до МИ - ї о й мож Неей те Ще дати яд - щ : ї: т дк але ни ов 7 с | Ів НАХ хз» по. НЕ !
    45. пня до -І зве гою лу ї і М бу Що Т» БЕ ' Мох вл о: птн й й тех 0 ю алей Я і бо 65 шртчн, спи сни ся й Т пз й ї і о А й ло НП й
    20. Й с Нео Не Я Щі З я Мн, о я Нх й з ! З
    30. од ще НИ се Г М бен ежн . пд мес їх є і (Ф МОХ вд БЕК Ж ' ше Ох а пери ТЕ: Ф І Гя. -х їх сша МН 1 Ва сг ' Щи о уж НИ пн и ие ої Її Б жид во їі т. ря т, Юх й як І б5
    Ма ай ' о --ї - ї й Ех о я й Ка т ТЕ т АЖ Б Ї , нео я о МК, вн 75 МЕ" Ши І пря А, оте се но ї | С р В о Й з 0. що Ок Й с ва б, й. « ен, -в с йо й о шнек на пеш о 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ІКво стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно 700 (Се) пМ-15 мкм.
    16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ЕКбо стосовно ЛЛК/ФНПА приблизно 1 нмМ-20 мкм. б 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ІКво стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно 700 Чл» пМ-15 мкМ та ЕКьо стосовно ЛІПК/ФНПА приблизно 1 нмМ-20 мкМ.
    18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ІК5о стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно 100х10 9 М або менше.
    19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ІКво стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно о 50х10 М або менше.
    20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ЕКво стосовно ЛЛК/ФНПА приблизно 500х109 М або о менше.
    21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ЕК5о стосовно ЛЛК/ФНПА приблизно 100х109 М або 60 менше.
    22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ІКво стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно 100х10 9 або менше та ЕК»о стосовно ЛЛК/ФНПА приблизно 500х107 М або менше.
    23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має ІКво стосовно рекомбінантної ФДЕ4 людини приблизно бе Б50х10 або менше та ЕКво стосовно ЛИПК/ФНПА приблизно 100х107 М або менше.
    24. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1, фармацевтично прийнятний носій та, як варіант,
    другий антизапальний терапевтичний засіб.
    25. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що другий антизапальний терапевтичний засіб здатний до націлювання на ФНПА.
    26. Спосіб лікування ссавця, що знаходиться у стані, при якому інгібування цАМФ-специфічної ФДЕ приносить терапевтичну користь, вказаний спосіб включає введення вказаному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
    27. Спосіб модулювання рівнів ЦАМФ у ссавця, який включає введення вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки за п. 1. 70 28. Спосіб лікування ссавця, що знаходиться у стані, при якому інгібування цАМФ-специфічної ФДЕ приносить терапевтичну користь, вказаний спосіб включає введення вказаному ссавцю ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
    29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є алергічна хвороба, автоїмунна хвороба, запальна хвороба, артритна хвороба або дерматит.
    30. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є ревматоїдний артрит, остеоартрит, артрит при подагрі або спондиліт.
    31. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є пов'язана з щитовидною залозою офтальмопатія, хвороба Бехчета, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грамнегативний сепсис, грампозитивний сепсис, синдром токсичного шоку, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт або еозинофільна гранульома.
    32. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є астма, хронічний бронхіт, алергічний риніт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічна хвороба запалення легенів, хронічна обструктивна хвороба легенів, силікоз або саркоїдоз легенів.
    33. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є проникаюче поранення міокарду, мозку або надзвичайні ситуації, як-то поранення мозку або спинного хребта внаслідок травми. с
    34. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є фіброз, утворення келоїду або утворення шраму о тканин.
    35. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є системний червоний вовчак, розлад, пов'язаний з відторгненням трансплантату, реакція трансплантату проти хазяїна або відторгнення алотрансплантату.
    36. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є хронічний гломерулонефрит, нефропатія, що «г зо стосується діабету типу 22, запальна хвороба кишечнику, хвороба Крона або виразковий коліт.
    37. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є проліферативна лімфоцитна хвороба або лейкемія. ісе)
    38. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є запальний дерматоз, атопічний дерматит, псоріаз Ге! або кропивниця.
    39. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є кардіоміопатія, закупорювальна серцева ме) недостатність, атеросклероз, пірексія, кахексія, кахексія, вторинна стосовно інфекції та злоякісного ї- новоутворення, кахексія, вторинна стосовно синдрому набутого імунодефіциту, ССК, церебральна малярія, остеопороз, хвороба кісткової ресорбції, лихоманка та міальгія внаслідок інфекції, ерекційна дисфункція, безплідність самців або самиць, млявість при діабеті, розлад центральної нервової системи, тривожність або стресова реакція, церебральна ішемія, пізня дискінезія, хвороба Паркінсона або предменструальний синдром. «
    40. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є депресія або мультиінфарктна деменція. з с 41. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що включає лікування другою антидепресійною терапією.
    . 42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що другу антидепресійну терапію вибрано з групи, що и?» складається з електроконвульсивних процедур, інгібітора моноаміноксидази, інгібітора селективної ресорбції серотоніну та інгібітора вибіркової ресорбції норепінефрину.
    43. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що станом є ожиріння. -І 44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що включає застосування інгібітора ФДЕЗ.
    45. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що ссавець зазнає мінімальної шкідливої побічної дії на о центральну нервову систему. Ге) 46. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що ссавець позбавлений шкідливої побічної дії на центральну нервову систему. Ме, 47. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що ссавець виявляє мінімальну блювотну реакцію. ї» 48. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що ссавець позбавлений блювотної реакції.
    49. Спосіб зменшення рівнів ФНІП у ссавця, який включає вживання вказаним ссавцем терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
    50. Спосіб пригнічення активації запальних клітин у ссавця, що включає вживання вказаним ссавцем терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. Ф) 51. Спосіб інгібування функції ФДЕ4 у ссавця, що включає вживання вказаним ссавцем терапевтично ка ефективної кількості сполуки за п. 1.
    52. Сполука, що має формулу: 60 б5 зда: ,
    Ак. т ие не ІМ.
    8. рен ка д що Її ск 70 де К' вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу, арилу, циклоалкілу, 4-, 5- або б-членного насиченого сгетероциклу, гетероарилу, С..алкіленарилу, Сі далкіленОарилу, С. далкіленгетероарилу, С. .алкіленНеї, Со лдалкіленарилОарилу, С..алкілен-шунтованого алкілу, Сі4.далкіленциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного пропаргілу, заміщеного або незаміщеного алілу та галогенциклоалкілу; В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу та галогензаміщеного метилу; ВЗ вибрано з групи, що складається з гідрогену, С. далкіленарилу та С(-О)С. залкіленос. залкіленарилу; В" вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; В? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу; ВЕ? вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу та С(-О)К 7; В вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С. далкіленарилу, циклоалкілу, Неї, С. далкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з ОС(-О)К8, С(-ФОв8, ОВ, МЕЗЕЗ або 58; сч 28 та КУ, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)Оалкілу, С(хО)алкілу, С(-О)-Оарилу, алкілеО», галогеналкілеО», і) С(-0)-С. залкіленарилу, С(-О)ОС. далкіленарилу, С. далкіленарилу та Неї, або КЗ та К? разом утворюють 4-7--ленне кільце; ВО вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(:О)алкілу, Й С(хО)циклоалкілу, С(хО)арилу, С(-О)Оалкілу, С(-О)Оциклоалкілу, С(-О)арилу, СН»ОН, СНобСалкілу, СНО, СМ, с МО» та ЗОВ а В" вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу і МЕ ЗВУ; та ме) її солі та сольвати. с
    53. Сполука за п. 52, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яка складається з: Зо (--П1-бензил-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(метилпіролідин-3-іл|Іметанолу, ї- 2-(/1-бензил-4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|Іпропан-2-олу, 2-І4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|Іпропан-2-олу, 2-бензилокси-1-(4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-(5)-метилпіроліди « н-1-іл|Ііетанону, (1к)-1-(35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іл|Іетан-1-олу, не) с (1К)-1-((35,45)-4-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідин-3-іл|Іетан-1-олу, "» (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іл|іетан-1-олу, " (15)-1-К(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іліетан-1-олу, (15)-1-4(35,45)-4-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-З-іліетан-1-олу, (1к)-1-4(35,45)-4-(4-метокси-3-(фенілметокси)феніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-З-іліетан-1-олу, Ше 1-К-П1-бензил-4-5-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-3-5-метилпіролідин-3-іл|іетанолу, Ге) 3-1-бензил-4-(5)-(3-циклопропіл(метокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-карбоніл|-4-(К)-фенілоксаз олідин-2-ону, о 1-(1-бензил-4-(5)-(3-диклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)-метилпіролідин-3-іл|іетанолу, б 20 (1К)-1-(35,45)-4-ІЗ3-(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|-З-метилпіролідин-3-іл)іетан-1-олу, (1Кк)-1-(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3З-метилпіролідин-3-іліетан-1-олу, Т» (15)-1-(35,45)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(метилпіролідин-3-іл|Іетан-1-олу, 5-І4-((1кК)-1-гідроксіетил)(35,45)-4-метилпіролідин-3-іл|-2-метоксифенолу, (1к)-1-4(3К)-4-І3-(трет-бутокси)-4-метоксифеніл|-3-метил-1-бензилпіролідин-3-іл)летан-1-олу, 29 5-(4к)-4-((15)-1-гідроксіетил)-4-метил-1-бензилпіролідин-3-іл|-2-метоксифенолу, (ФІ (4-(5)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(5)метилпіролідин-3-іл|метанолу. іме) 60 б5
UA2002065192A 1999-12-23 2000-11-28 Похідні піролідину як інгібітори фосфодіестерази, специфічної стосовно циклічного амф UA73964C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/471,846 US6258833B1 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
PCT/US2000/032401 WO2001047905A1 (en) 1999-12-23 2000-11-28 Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73964C2 true UA73964C2 (uk) 2005-10-17

Family

ID=23873210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002065192A UA73964C2 (uk) 1999-12-23 2000-11-28 Похідні піролідину як інгібітори фосфодіестерази, специфічної стосовно циклічного амф

Country Status (29)

Country Link
US (6) US6258833B1 (uk)
EP (1) EP1242400B1 (uk)
JP (1) JP4294903B2 (uk)
KR (1) KR20020063600A (uk)
CN (1) CN1434813A (uk)
AT (1) ATE325108T1 (uk)
AU (1) AU778543B2 (uk)
BG (1) BG65892B1 (uk)
BR (1) BRPI0016693B1 (uk)
CA (1) CA2395193C (uk)
CZ (1) CZ20022188A3 (uk)
DE (1) DE60027769D1 (uk)
EA (1) EA005686B1 (uk)
EE (1) EE05087B1 (uk)
GE (1) GEP20043384B (uk)
HK (1) HK1051359A1 (uk)
HR (1) HRP20020541B1 (uk)
HU (1) HUP0301113A3 (uk)
IL (1) IL150313A0 (uk)
IS (1) IS6436A (uk)
MX (1) MXPA02006212A (uk)
NO (1) NO20023008L (uk)
PL (1) PL202227B1 (uk)
RS (1) RS50841B (uk)
SK (1) SK287964B6 (uk)
TR (1) TR200400702T4 (uk)
UA (1) UA73964C2 (uk)
WO (1) WO2001047905A1 (uk)
ZA (1) ZA200205551B (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20010049368A1 (en) * 2000-02-29 2001-12-06 Reines Scott A. Method for treating or preventing depression
BR0112146A (pt) * 2000-07-03 2003-05-06 Speedel Pharma Ag Preparação de ácidos (r)-2-alquil-3-fenilpropiÈnicos
US6953774B2 (en) * 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
WO2002047540A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 The General Hospital Corporation Methods for inhibiting fibrosis
US20040014099A1 (en) * 2001-03-19 2004-01-22 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
CA2463469A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
DK1463493T3 (da) 2001-12-14 2008-02-04 Serono Lab Fremgangsmåder til at inducere æglösning ved anvendelse af en ikke polypeptid-cAMP-niveaumodulator
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE10228132A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
DK1606261T3 (da) 2003-03-10 2010-01-18 Nycomed Gmbh Hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af roflumilast
JP2006523710A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４インヒビター
KR20060005375A (ko) * 2003-04-18 2006-01-17 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체
JP2007521276A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｎｋ−２およびｎｋ−３として用いるための４−カルボキサミドキノリン誘導体
US7468437B2 (en) * 2003-09-30 2008-12-23 Merck & Co., Inc. Phenyl pyrrolidine ether tachykinin receptor antagonists
US20050201989A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-15 St. Camillus Medical, Inc. Compositions and methods for ex vivo preservation of blood vessels for vascular grafts using inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
CA2561014C (en) * 2004-04-08 2013-09-10 Wyeth Thioamide derivatives as progesterone receptor modulators
EP1799673A1 (en) * 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101166737A (zh) * 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
AU2006224619B2 (en) * 2005-03-16 2012-06-07 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
ZA200804550B (en) 2005-11-09 2009-08-26 Combinatorx Inc Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2643199A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
AU2008284662B2 (en) 2007-08-07 2013-07-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolidin-2 -one derivatives as androgen receptor modulator
KR20100102646A (ko) 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
TWI617553B (zh) * 2013-03-13 2018-03-11 美國禮來大藥廠 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物
EP3096749B1 (en) * 2014-01-24 2019-05-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of obesity using apremilast
MY193597A (en) * 2014-05-29 2022-10-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
WO2016033776A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Eli Lilly And Company Crystalline (2s) -3- [ (3s, 4s) -3- [ (1r) -1-hydroxyethyl] -4- (4-methoxy-3- { [1- (5-methylpyridin-2-yl) azetidin-3-yl] oxy} phenyl) -3-methylpyrrolidin-1-yl] -3-oxopropane-1, 2-diol
AR101696A1 (es) * 2014-09-12 2017-01-04 Lilly Co Eli Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina
WO2017072796A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Council Of Scientific & Industrial Research 2-pyridone based compounds useful as potential phosphodiesterase3a (pde3a)inhibitors and a process for the preparation thereof
JP6392297B2 (ja) * 2015-11-27 2018-09-19 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP4273141A1 (en) 2017-09-29 2023-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Optically active pyrrolidine compound and method for producing same
KR20210093320A (ko) * 2018-12-18 2021-07-27 우한 휴먼웰 이노베이티브 드러그 리서치 앤드 디벨롭먼트 센터 리미티드 컴퍼니 페닐피롤리딘계 화합물 및 그의 용도
WO2021036953A1 (zh) * 2019-08-23 2021-03-04 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物
TWI877358B (zh) * 2020-04-29 2025-03-21 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司 取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5821622B2 (ja) * 1973-02-28 1983-05-02 ウェルファイド株式会社 ピロリジンメタノ−ル ノ セイゾウホウ
JPS50108258A (uk) * 1974-02-08 1975-08-26
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
JPH07300455A (ja) * 1994-03-08 1995-11-14 Mitsubishi Chem Corp ３−フェニルピロリジン誘導体
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US5856103A (en) * 1994-10-07 1999-01-05 Board Of Regents The University Of Texas Method for selectively ranking sequences for antisense targeting
DE19601938A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
SK132899A3 (en) * 1997-04-04 2000-09-12 Pfizer Prod Inc NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL202227B1 (pl) 2009-06-30
SK287964B6 (sk) 2012-07-03
BG106860A (bg) 2003-03-31
IS6436A (is) 2002-06-19
BR0016693A (pt) 2003-03-11
BRPI0016693B1 (pt) 2015-09-01
HRP20020541B1 (en) 2008-06-30
YU48002A (sh) 2005-11-28
KR20020063600A (ko) 2002-08-03
DE60027769D1 (de) 2006-06-08
CN1434813A (zh) 2003-08-06
EP1242400A1 (en) 2002-09-25
HUP0301113A2 (hu) 2003-08-28
EA005686B1 (ru) 2005-04-28
US20040023945A1 (en) 2004-02-05
IL150313A0 (en) 2002-12-01
GEP20043384B (en) 2004-05-10
CZ20022188A3 (cs) 2003-03-12
EP1242400B1 (en) 2006-05-03
EA200200590A1 (ru) 2002-12-26
ATE325108T1 (de) 2006-06-15
TR200400702T4 (tr) 2004-06-21
CA2395193C (en) 2008-06-17
US6998416B2 (en) 2006-02-14
AU778543B2 (en) 2004-12-09
US20060074123A1 (en) 2006-04-06
NO20023008L (no) 2002-08-20
US6258833B1 (en) 2001-07-10
HRP20020541A2 (en) 2004-08-31
RS50841B (sr) 2010-08-31
US6716871B2 (en) 2004-04-06
US6423710B1 (en) 2002-07-23
WO2001047905A1 (en) 2001-07-05
HUP0301113A3 (en) 2011-07-28
JP2003519135A (ja) 2003-06-17
JP4294903B2 (ja) 2009-07-15
AU2426201A (en) 2001-07-09
US7176229B2 (en) 2007-02-13
BG65892B1 (bg) 2010-04-30
PL355988A1 (en) 2004-05-31
EE05087B1 (et) 2008-10-15
MXPA02006212A (es) 2004-02-26
US6458787B1 (en) 2002-10-01
NO20023008D0 (no) 2002-06-21
HK1051359A1 (zh) 2003-08-01
EE200200351A (et) 2003-10-15
US20040152754A1 (en) 2004-08-05
SK9172002A3 (en) 2002-11-06
CA2395193A1 (en) 2001-07-05
ZA200205551B (en) 2003-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU778543B2 (en) Pyrrolidine derivatives as cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6376489B1 (en) Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
DK2407466T3 (en) Piperazine WHO IS ABLE TO INHIBIT prostaglandin D synthase
AU4137001A (en) Hydrazone and oxime derivatives of pyrrolidine as AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1928821B1 (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20020169196A1 (en) Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CN118525016A (zh) 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其使用方法
WO2022212296A1 (en) ARYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
EP4587433A1 (en) 3-(1h-indole-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-n-((s)-1-oxo-3-((s)-2-oxopyrrolidin-3-yl)p ropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide derivatives as mpro inhibitors for the treatment of coronavirus infections
HK1165419B (en) Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase