UA75346C2

UA75346C2 - Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and a method for obtaining thereof

Info

Publication number: UA75346C2
Application number: UA2002076283A
Authority: UA
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2006-04-17
Also published as: DE19963868A1; IL150377A; NO20023161D0; NZ519939A; US20030212057A1; NO323700B1; TWI255267B; CZ20022628A3; ZA200205181B; US6949541B2; NO20023161L; HUP0300002A3; EE200200369A; HK1054026A1; MXPA02006509A; KR100736063B1; AR027113A1; CA2395541A1; JP2003519222A; SK9412002A3

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових заміщених піперидинів загальної формули () 2 о А 2 70 Кк в!

ВК (І), 1 .

А 8) їх таутомерів, їх діастереомерів, їх енантіомерів, їх сумішей та їх солей, насамперед їх фізіологічно прийнятних солей, з неорганічними або органічними кислотами або основами, лікувальних засобів, які містять ці сполуки, їх застосування та способу їх одержання.

У наведеній вище загальній формулі (І)

К означає насичений, однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидотіадіазагетероцикл, сч ре причому вищевказані гетероцикли приєднані через атом вуглецю або азоту і містять одну або дві карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, біля одного з атомів азоту можуть бути (о) заміщені алкілом, біля одного або двох атомів вуглецю можуть бути заміщені алкілом, фенілом, фенілметилом, нафтилом, дифенілілом, піридинілом, діазинілом, фурилом, тієнілом, піролілом, 1,3-оксазолілом, 1,3-тіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом, 1-метилпіразолілом, імідазолілом або 1-метилімідазолілом, при с зр ЦЬОМУ замісники можуть бути ідентичними або різними, і подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетеро циклів може бути сконденсований з « бензольним, піридиновим, діазиновим, 1,3-оксазольним, тіофеновим, фурановим, тіазольним, пірольним, с

М-метилпірольним або хіноліновим кільцем, з необов'язково заміщеним біля атома азоту алкілом 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або з імідазольним або М-метилімідазольним кільцем або ж два олефінові М) з подвійні зв'язки одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів у кожному випадку можуть бути сконденсовані М з бензольним кільцем, причому /фенільні, піридинільні, діазинільні, фурильні, / тієнільні, піролільні, 1,3-оксазолільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні, 1-метилпіразолільні, імідазолільні або 1-метилімідазолільні групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним, тієновим, піридиновим і діазиновим кільцем «

Гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або -в брому, алкільними, алкокси-, нітро-, алкілтіо-, алкілсульфінільними, алкілсульфонільними, с алкілсульфоніламіно-, феніл-, трифторметильними, алкоксикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, гідрокси-, :з» аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, діалкіламінокарбонільними, (4-морфолініл)карбонільними, (1-піролідиніл)укарбонільними, 415 (1-піперидиніл)карбонільними, (гексагідро-1-азепініл)укарбонільними, (4-метил-1-піперазиніл)карбонільними, -1 метилендіокси-, амінокарбоніламіно-, алканоїльними, ціано-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфінільними або трифторметилсульфонільними групами, при цьому замісники можуть бути 1 ідентичними або різними, оо В! означає феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1Н-індол-З-іл, 1-метил-1Н-індол-З-іл, 1-форміл-1Н-індол-З-іл, 4-імідазоліл, 1-метил-4-імідазоліл, 2-тієніл, З-тієніл, тіазоліл, 1Н-індазол-З3-іл, 1-метил-1Н-індазол-З-іл, ве бензо|р|фур-3-ил, бензо|рігієн-3-іл, піридиніл, хінолініл або ізохінолініл,

Ф при цьому вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, фенілалкільними групами, алкенільними, алкокси-, фенільними, фенілалкокси-, 5Б трифторметильними, алкоксикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, нітро-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, метилсульфонілокси-, амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, (Ф; діалкіламінокарбонільними, алканоїльними, ціано-, тетразолільними, фенільними, піридинільними, ка тіазолільними, фурильними, трифторметокси-, трифторметилтіо-л трифторметилсульфінільними або трифторметилсульфонільними групами, причому замісники можуть бути ідентичними або різними, во В2 означає атом водню або Сі залкіл, один із залишків А! ії А? означає атом водню, а інший означає аміногрупу, (1,4Збіпіперидиніл-Г-іл або алкіл аміногрупу або групу формули б5

4-4 (1) я й зи (11)

В й , у якій

ВЗ представляє собою атом водню або алкільний залишок, 7 представляє собою карбоніл або сульфоніл і в представляє собою алкокси-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, піридиніламіно-, бензо|р|фуранільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 19 1Н-індолільну групу, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинільним або 4-арилалкіл-1-піперазинільним залишком феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що

Уу оо-положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-(Сі. залкіл)-М-(1-С4 залкіл-1,4біпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і с незалежно від цього в А-положенні може бути заміщений аміно-, трет-алкюоксикарбоніламіно- або (3

ЩІ1,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні й алкенільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 5 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або ї-о тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, причому замісники можуть бути «Ж ідентичними або різними.

Даний винахід стосується також відповідних рацематів, якщо сполуки загальної формули І мають тільки один о хіральний центр. Однак в обсяг винаходу включені й окремі діастереомерні пари антиподів або суміші таких юю антиподів, у вигляді яких сполуки загальної формули (І) можуть існувати при наявності в них більше одного хірального центра, а також окремі оптично активні енантіомери, з яких складаються вищевказані рацемати. -

Сполуки загальної формули (І) мають цінні фармакологічні властивості, які засновані на їх селективній активності як СОКР-антагоністів. ІНШИМИ об'єктами винаходу є лікувальні засоби, які містять ці сполуки, їх застосування і їх одержання. «

До переважних сполук вищенаведеної загальної формули | належать сполуки, у яких 7 70 К означає однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза- або тіазагетероцикл, с при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом вуглецю або азоту і з містять одну або дві карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, можуть бути заміщені біля атома вуглецю фенілом, піридинілом, діазинілом, тієнілом, піролілом, 1,3-тіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом або 1-метилпіразолілом і 395 олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з бензольним, піридиновим, діазиновим або хіноліновим кільцем або з необов'язково заміщеним біля атома азоту с метилом 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або ж два олефінові подвійні зв'язки одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів у кожному випадку можуть бути сконденсовані с бензольним кільцем,

Мн причому фенільні, піридинільні, діазинільні, тієнільні, піролільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, с» 20 піразолільні або 1-метилпіразолільні групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним,

Ф піридиновим і діазиновим кільцем гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, алкільними, алкокси-, нітро-, трифторметильними, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, ацетильними, ціано- або трифторметоксигрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними,

В! означає феніл, 1-нафтил або 2-нафтил, (Ф) причому вказані ароматичні залишки можуть моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, г) розгалуженими або нерозгалуженими алкільними групами, алкокси-, трифторметильними, нітро-, гідрокси-, аміно- або ацетиламіногрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, во В2 означає атом водню або метил, один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміно-, метиламіно- або етиламіногрупу,

П1,4Лбіпіперидиніл-1"-ільну групу або групу формули б5

! в"! діти (ІІ), у якій

ВЗ представляє собою атом водню, метил- або етил, 7 представляє собою карбоніл або сульфоніл і 7 представляє собою алкокси-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або 1-піперидинілом 1- або 4-піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, піридиніламіно-, бензо|р|фуранільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індолільну групу, необов'язково заміщений 4-метил-1-піперазинілом або 4-фенілметил-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що

Уу оо-положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-метилфеніламіногрупою, диметиламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-метилгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-метил-1-піперазинільною, 4-(метилсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(диметиламінсалкіл)-1-піперазинільною, 1-метил-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, с 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або (3 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і незалежно від цього може бути заміщений у А-положенні аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або

ЩІ1,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, шо якщо не вказане інше, від 1 до 4 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а ч;Е вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, причому замісники можуть бути ідентичними або різними, їх о таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі. юю

Більш переважними сполуками вищенаведеної загальної формули І є сполуки, у яких

К означає однократно ненасичений 5-7--ленний діаза- або триазагетероцикл, - при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом азоту, містять карбонільну групу, суміжну з атомом азоту, і додатково можуть бути заміщені біля атома вуглецю фенілом і олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з бензольним або хіноліновим кільцем або з « необов'язково заміщеним біля атома азоту метилом 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або ж два олефінові подвійні 7 70 зв'язки одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів у кожному випадку можуть бути сконденсовані з с бензольним кільцем, з причому фенільні групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним кільцем гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, метильними, метокси-, нітро-, трифторметильними, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, ацетильними, ціано- або -І 395 трифторметоксигрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, переважно, однак, є незаміщеними або монозаміщені атомом фтору, хлору або брому, метилом або метоксигрупою, 1 В означає необов'язково моно-, ди- або тризаміщений атомами фтору, хлору або брому, метильними, сю метокси-, трифторметильними-, нітро-, гідрокси- або аміногрупами феніл, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, ве В2 означає атом водню або метил і

Ф один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміно- або метиламіногрупу,

П1,4Лбіпіперидиніл-1"-ільну групу або групу формули (1) о о М в"! ю діти (ІІ), 65 у якій

ВЗ представляє собою атом водню або метил,

7 представляє собою карбоніл або сульфоніл і

В представляє собою розгалужену або нерозгалужену С 4. валкоксигрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинільною, 4-метил-1-піперазинільною або 1-піперидинільною групою 1- або 4-піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, 2-піридиніламіно-, бензо|р|фуран-2-ільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індол-2-ільну групу, необов'язково заміщений 4-метил-1-піперазинільним або 4-фенілметил-1-піперазинільним залишком феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у о-положенні заміщений аміно-, фенільною, 2-піридинільною, фенокси-, феніламіно-, 70 фенілметоксикарбоніламіно- або М-метилфеніламіногрупою, диметиламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-метилгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-метил-1-піперазинільною, 4-(метилсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(З-диметиламінопропіл)-1-піперазинільною, (2-диметиламіноетил)-1-піперазинільною, 1-метил-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 75 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком або у А-положенні заміщений аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або

ЩІ1,4Збіпіперидиніл-1'-ілліацетиліаміно)--групою або у о-положенні заміщений аміно-, фенільною або фенілметоксикарбоніламіногрупою, а в А-положенні заміщений аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або 20. (1,4 біпіперидиніл-1'-іл)у ацетил)аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 4 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі. Ге

Найбільш переважними сполуками вищенаведеної загальної формули (І) є сполуки, у яких (5)

Кк означає З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл, 2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-с)хінолін-З-іл, 1,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл, 1,3-дигідро-5-метил-2,4(2Н,5Н)-діоксоімідазо|4,5-с|хінолін-З-іл, 5,7-дигідро-6-оксо-1,3-дибензодіазепін-5-іл (Се) або 1,3-дигідро-2-оксобензімідазол-1-іл, « при цьому вищевказані біциклічні гетероцикли додатково можуть бути монозаміщені у вуглецевому скелеті метоксигрупою, со

В! означає необов'язково моно-, ди- або тризаміщений атомами фтору, хлору або брому, гідрокси- або ю аміногрупами феніл, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, БК? означає атом водню або метилі - один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміно- або метиламіногрупу,

П1,4Лбіпіперидиніл-1"-ільну групу або групу формули «

ЇЇ ю ШИ (1) З с ;» 4 діяв (ІІ), -І 1 о с ч 50 У якій

К" представляє собою атом водню або метил,

Ф 7 представляє собою карбоніл або сульфоніл і

В" представляє собою розгалужену або нерозгалужену С 1.лалкоксигрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або 1-піперидинілом 1- або 4-піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, 2-піридиніламіно-, бензо|р|фуран-2-ільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індол-2-ільну групу, необов'язково заміщений 4-метил-1-піперазинілом або 4-фенілметил-1-піперазинілом

Ф, феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7, переважно від 1 до 5 іме) атомів вуглецю, що у о-положенні заміщений аміно-, 2-піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або 60 М-метилфеніламіногрупою, диметиламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, 4-піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-метилгексагідро- 1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-метил-1-піперазинільною, 4-(метилсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(3З-диметиламінопропіл)-1-піперазинільною, 1-метил-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-|1,4біпіперидиніл-1-іл)їуаміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним 65 залишком або у Ф-положенні заміщений аміно-, фенільною або фенілметоксикарбоніламіногрупою, а в А-положенні заміщений аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або 19411,4біпіперидиніл-1'"-іл) ацетил) аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 4 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі.

Як приклад особливо переважних сполук можна назвати такі: (0) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((1,1-диметилетоксикарбоніл)метиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідр 70 о-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (2) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-2111,4біпіперидиніл-1'-іллацетил)іметиламіно)-1-(4-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (3) (К,5)-2-Кацетил)метиламіно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін -3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (4) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-К1,1-диметилет оксикарбоніл)аміно)|-1,4-бутандіон, (5) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-(/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-Ч4-(диметиламі но)-1-оксобутилі|аміно)-1,4-бутандіон, (6) (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-(/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутан сч діон, (7) о (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-431"-метил-(|1, 4Збіпіперидиніл-4-іл) карбоніліаміно)-1,4-бутандіон, (В) те зо (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-(/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-((4-метил-1-пі перазиніл)ацетиліаміно)-1,4-бутандіон, - (9) со (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І5-метил-2,4-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-3-іл|-1 -піперидиніл)-2-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, о (19) і - (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-4-І5,7-дигідро-6(6Н)-оксодибензоїа 4(1,3)діазепін-5-ілІ|-1-піперидиніл)-2 -МЩ4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, (17) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І1,3-дигідро-2(2Н)-оксо-4-феніл-1-імідазоліл|-1-піперидиніл)-2-((4-мет « ил-1-піперазиніл)ацетилІаміно)-1,4-бутандіон, з с (12) (К,5)-4-(4-аміно-3,5- . дибромфеніл)-1-(4-/1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-с|хінолін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-2-((4-метил-1-піперазиніл и?» )ацетиліаміно)-1,4-бутандіон, (13) (К,З)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-4-11,4-дигідро-5(5Н)-оксо-3-феніл-|(1,2,А|гриазол-1-іл)-1-піперидиніл)-2-ї -І К4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, (14) о (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-Г7-метокси-2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпе 2) ридиніл)-2-(4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, (15) ве (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро

Ф -1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (16) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3-дигідробензімідазол-1-іл|-1-піперидиніл)-2-((4-метил-1 -піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, 17

Ф) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно1|-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3 ка -бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (18) во (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпери диніл)-1,4-бутандіон, (19) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-9411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетраг ідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, вв (0) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидинілІкарбоніліаміно)-1-(4-І(2(2Н)-окс о-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-2111,4біпіперидиніл-1'-іл)/укарбоніл)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетр агідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (22) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2--14-(диметиламіно)-1-піперидиніл|Іацетил)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (23) 70 (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл|іацетиліаміно)-1-(4-І(І2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (24) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-9Ї(1-метил-4-піперидиніл)окси|карбоніл)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-те трагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (25) (К,5)-2-(ацетиламіно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ- 1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (25) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-2-4411,4біпіперидиніл-1"-іл)іуацетиліаміно)-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетраг ідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (27) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-2-Щ14-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл)іацетил)аміно)-1-14-(2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, 8) сч (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл)-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензод іазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (8) (29) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-912-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іллетил)усульфоніл)аміно)-1-4-І(І2(2Н)-оксо-1,3 «4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, Ге зо (30) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-9411,4Дбіпіперидиніл-1'-іл)-ацетиліаміно)-2-метил-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4 - ,Б-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, с (31) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-2 о -(феноксіацетиламіно)-1,4-бутандіон, ї- (32) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-хлорфеноксіацетиламіно)-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (33) « (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-гідроксифеноксіацетиламіно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бен з с зодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, . (34) и?» (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-бромфеноксіацетиламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (35) -І (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-ціанофеноксіацетиламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензод іазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, п (36) оо (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(бензо|р|фуран-2-карбоніламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бе нзодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, ь (37)

Ф (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1,2,4-триазол-1-карбоніламіно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бе нзодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (38) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1Н-індол-2-карбоніламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, о (39) ка (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(феніламіноацетиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазе пін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, во (40) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((Н-метилфеніламіно)ацетиламіно)|-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-6 ензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (41) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((М-метил-4-хлорфеніламіно)ацетиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідр 65 о-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (42)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(1-метил-4-піперидиніл)-1-піперазиніліацетиліаміно)-1-(4-І(І2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2-піридинілацетиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіаз епін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (44) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2-піридиніламіно-карбоніламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-6 ензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, 70 (45) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-морфолініл)-1-піперидиніл|іацетиліаміно)-1-4-І(І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (46) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-піридиніл)-1-піперазинілІацетил)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-те трагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (47) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(14-І4-(1-метилетил)-1-піперазиніл|-1-піперидиніл)ацетил)аміно)-1-14-І(2(2

Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (48) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)-1-піперидинілІацетил)аміно) -1--4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (49). (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-014-(І4-(метилсульфоніл)-1-піперазиніл/|-1-піперидиніл) ацетил)аміно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (50) сч (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-314-І4-(3-диметиламінопропіл)-1-піперазиніл|-1-піперидиніл)іацетил)аміно)- 1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (8) (51) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-І(1-оксо-3-фенілпропіл)аміно|-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенз одіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, Ге зо (52) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-33-11,4біпіперидиніл-1'-іл)-1-оксопропіл)аміно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4 - ,Б-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, с (53) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-/К-метил-М-11"-метил-/1,4біпіперидиніл-4-іліаміно)дацетиліаміно)-1-(4-Ї о 2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, ї- (54) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(1-піперидинілметил)-1-піперидинілІацетил)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3 «4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (55) « (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-173-І(4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл|-1-оксопропіліаміно)-1-14-І2( з с 2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (56) ; » (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-І4-(4-метил-1-піперазиніл)бензоїламіно)|-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідр о-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (57) -І (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-І4-(4-фенілметил-1-піперазиніл)бензоїламіно1|-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетр агідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, п (58) 2) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-12-(1,1-диметилетоксикарбоніламіно)-1-оксо-6-(фенілметоксикарбоніламіно)гекси т. 5ор /ліаміно)-1-44-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1 ,З-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (59)

Ф 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-Щ12-аміно-1-оксо-6-(фенілметоксикарбоніламіно)гексил|аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3 «4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (60) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-13-(4-(диметиламіно)-1-піперидиніл|-1-оксопропіл)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

Ф) (61) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-12-411,4Дбіпіперидиніл-1"-іл) ацетил) ка аміно)-1-оксо-6-(фенілметоксикарбоніламіно)гексил|аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін -3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, во (62) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-412-І4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніліетилісульфоніл)аміно)-1-34- 2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (63) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(12-І4-(4-метил-1-піперидиніл)-1-пшеразиніл|іетилісульфоніл)аміно)-1-54-(2 65 (2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (64)

2-(6-аміно-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл/-ацетил)аміно)-1-оксогексил|аміно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14 -(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл. )-1,4-бутандіон, 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-1І3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-2-(1,1-диметилетоксикарбоніламіно)-1-оксопропі ліаміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (66) 2-(2-аміно-3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-оксопропіл|аміно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1, 3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, 70 (67) (К,5)-3-4411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (68). (К,5)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3 -бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-3-414-(4-піридиніл)-1-піперазиніліацетил)аміно)-1,4-бутандіон, (69) (К,5)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-3-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагі дро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон та їх солі.

Особливо слід відмітити підгрупу сполук загальної формули (І), у яких К означає насичений, однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадіаза- або

З,З-діоксидотіадіазагетероцикл, причому вищевказані гетероцикли приєднані через атом вуглецю або азоту і можуть містити одну або дві карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, біля одного з атомів азоту можуть бути заміщені алкілом, біля одного або двох атомів вуглецю можуть бути сч заміщені алкілом, фенілом, фенілметилом, нафтилом, дифенілілом, піридинілом, діазинілом, фурилом, тієнілом, піролілом, 1,3-оксазолілом, 1,3-тіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом, 1-метилпіразолілом, імідазолілом або (8) 1-метилімідазолілом, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними і подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з бензольним, піридиновим, діазиновим, 1,3-оксазольним, тіофеновим, фурановим, тіазольним, пірольним, М-метилпірольним або хіноліновим кільцем, з Ге зо необов'язково заміщеним біля атома азоту алкілом 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або з імідазольним або

М-метилімідазольним кільцем або ж два олефінові подвійні зв'язки одного з вищевказаних ненасичених « гетероциклів у кожному випадку можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем, со причому /фенільні, піридинільні, діазинільні, фурильні, / тієнільні, піролільні, 1,3-оксазолільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні, 1-метилпіразолільні, імідазолільні або 1-метилімідазолільні Щео,

Зв Групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним, тієновим, піридиновим і діазиновим кільцем ї- гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, алкільними, алкокси-, нітро-, алкілтіо-, алкілсульфінільними, алкілсульфонільними, алкілсульфоніламіно-, фенільними, трифторметильними, алкоксикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, « діалкіламінокарбонільними, (4-морфолініл)карбонільними, (1-піролідиніл)укарбонільними, ств) с (1-піперидиніл)карбонільними, (гексагідро-1-азепініл)укарбонільними, (4-метил-1-піперазиніл)карбонільними, метилендіокси-, амінокарбоніламіно-, алканоїл-, ціано-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, ;» трифторметилсульфінільними або трифторметилсульфонільними групами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними,

В означає феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1Н-індол-З-іл, 1-метил-1Н-індол-З-іл, 1-форміл-1Н-індол-З-іл, - 4-імідазоліл, 1-метил-4-імідазоліл, 2-тієніл, З-тієніл, тіазоліл, 1Н-індазол-З-іл, 1-метил-1Н-індазол-3-іл, бензо|р|фур-3-ил, бензо|рігієн-3-іл, піридиніл, хінолініл або ізохінолініл, і-й при цьому вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або о тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними їх 50 групами з 3-8 атомами вуглецю, фенілалкільними, алкенільними, алкокси-, фенільними, фенілалкокси-, трифторметильними, алкоксикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, нітро-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно-,

ФО ацетиламіно-, пропіоніламіно-, метилсульфонілокси-, амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, діалкіламінокарбонільними, алканоїльними, ціано-, тетразолільними, фенільними, піридинільними, тіазолільними, фурильними, трифторметокси-, трифторметилтіо-л трифторметилсульфінільними або трифторметилсульфонільними групами, причому замісники можуть бути ідентичними або різними, о В? означає атом водню, один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміногрупу, (1,4Дбіпіперидиніл-1-іл або де алкіламіногрупу або групу формули 60 б5

М в"! вії - й (ІІ), у якій

ВЗ представляє собою атом водню або алкільний залишок, 7 представляє собою карбоніл або сульфоніл і 7 представляє собою алкокси-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 4 атомів вуглецю, що у о-положенні може бути заміщений діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним диметиламіногрупою, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидинільним залишком або 4-метил-1-піперазинільним залишком, при цьому вищевказані алкільні й алкенільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 5 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими.

Сполуки загальної формули І одержують за методами, які у принципі відомі. Розглянуті нижче методи с 29 зарекомендували себе як найбільш прийнятні для одержання запропонованих у винаході сполук загальної Ге) формули |. а) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у яких А ї А? мають вищевказані значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом аміногрупи, карбонову кислоту загальної формули с (1) «І га 0 5А с

ВЕ 1 ІС о)

НУ В і - о (111), д'ї о « - с "» у якій А Та | Агамають вказані вище для А і А? значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом " аміногрупи, а В і В? мають вищевказані значення, піддають реакції сполучення зі сполукою загальної формули (М -І 1 (95) Е. і Н

М (ІМ), щ» 4) у якій К має вищевказані значення.

Вказану реакцію сполучення переважно проводити з використанням відомих з хімії пептидів методів |див., й й наприклад, Ноцреп-УУеу!, Меїйодеп дег Огдапізспеп Спетіе, т.15/2), при цьому використовують, наприклад,

ГФ) карбодіїміди, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК, діізопропілкарбодіїмід (ДІК) або 7 етил(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід, гексафторофосфат або тетрафтороборат

О-(1нН-бензотриазол-1-іл)-М,М-М',М'-тетраметилурошю (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторофосфат во 1Н-бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно)фосфонію (БОФ). Додавання 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або

З-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ) дозволяє додатково при необхідності пригнітити можливу рацемізацію, відповідно підвищити швидкість реакції. Реакції сполучення звичайно проводять з використанням еквімолярних кількостей компонентів, що піддаються сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід в (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП) або їх суміші, при температурі від -30 до «302С, переважно від -20 до 2596.

При необхідності як додаткову допоміжну основу переважно використовують М-етилдіїзопропіламін (ДІЕА)

(основа Хюніга).

Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули | методом сполучення є так званий "ангідридний метод" |див. також М. Водапз2Ку, "Реріїде Спептівігу"у, вид-во Зргіпдег-Мегіад 1988, с.58-59; М. ВодапзакКу, "Ргіпсіріев ої Реріїде Зупіпевзів", вид-во Зргіпдег-Мегпад 1984, с.21-27). Переважним при цьому є "метод змішаних ангідридів", проведений за методикою Мацойпап |ОУ.К. Мацдпап г. 9. Атег. Спет. Зос. 73; 3547 (1951)), відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з карбонової кислоти загальної формули (І) і моноізобутилового ефіру вугільної кислоти, які піддаються сполученню, одержують змішаний ангідрид. Процес одержання такого 7/0 Змішаного ангідриду і реакцію сполучення з амінами проводять так званим методом здійснення реакції в одному реакційному апараті з застосуванням вищевказаних розчинників при температурі від -20 до 42522, переважно від О до 2596. б) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у яких А! і А? мають вищевказані значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом аміногрупи, сполуку загальної формули 2 І а

О 5А

В в! 1а

А о сч о у якій А Та | да мають вищевказані для А! і А? значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом аміногрупи, ВК! і В? мають вищевказані значення, а Ми означає групу, що вилучається, наприклад атом галогену, Ге зо такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними або нітрогрупами в фенілсульфонілокси-або нафтилсульфонілоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або (93 різними, 1Н-імідазол-1-іл, необов'язково заміщений у вуглецевому скелеті 1 або 2 метильними групами 1Н-піразол-1-іл, 1Н-1,2,4-триазол-1-іл, 1Н-1,2,З-триазол-1-іл, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-іл, вініл, пропаргіл, що)

Зв п-нітрофеніл, 2,4-динітрофеніл, трихлорфеніл, пентахлорфеніл, пентафторфеніл, піраніл або піридиніл, Кк. диметиламінілокси-, 2(1Н)-оксопіридин-1-ілокси-, 2,5-діоксопіролідин-1-ілокси-, фталімідилокси-, 1Н-бензотриазол-1-ілокси- або азидогрупу, піддають реакції сполучення зі сполукою загальної формули (М « - - Н . -І у якій К має вищевказані значення. і-й Вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто (95) компоненти вводять у реакцію в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної основи при температурі ї» 50 від -50 до 1202С, переважно від -10 до ї302С, і необов'язково в присутності розчинників. Як допоміжні основи переважні гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або 4) гідроксид барію, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін, М-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,0Іундец-7-ен, а як розчинник переважні, наприклад, о дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід,

М-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або їмо) лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду як співрозчинник. 60 в) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А'іА? означає атом водню, а інший означає групу формули б5

М в"! вії - й (ІІ), у якій 2? має вищевказані значення, К7 означає бензо|р|фураніл або 1Н-індоліл, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або 4-арилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у о-положенні може бути заміщений піридинільною, фенільною, фенокси- або фенілметоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро- 1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і незалежно від цього може бути заміщений у а-положенні трет-алкоксикарбоніламіно- або 511,4 Дбіпіперидиніл-1'-ілліацетиліаміно)групою, і 7 означає карбоніл, карбонову кислоту загальної формули (м) се о в! ' (о) - ми (УІ), о Ф « у якій В? означає бензо|б|фураніл або 1Н-індоліл, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або 4-арилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 і) до 7 атомів вуглецю, що у с-положенні може бути заміщений піридинільною, фенільною, фенокси- або ю фенілметоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, - 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком,

М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)яуаміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і « незалежно від цього може бути заміщений у А-положенні трет-алкоксикарбоніламіно- або - 49 Зщ1,4Дбіпіперидиніл-1"-іллацетил)аміно)-групою, піддають реакції сполучення з аміном загальної формули с (М) :» 25 о; А 2

В 1 й В й (МІ) 5. ІМ , щ А 9; 4) у якій один із залишків А "2 ії А2? означає атом водню, а інший означає залишок формули (мМ) іме) во віх й Н (МІТІ) у якій В, В", В2 і ВЗ мають вищевказані значення. бБ Цю реакцію сполучення переважно проводити з застосуванням відомих з хімії пептидів методів (див., наприклад, Ноцреп-УУеу!, Меїйодеп дег Огдапізспеп Спетіе, т.15/2), при цьому використовують, наприклад,

карбодіїміди, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК, діізопропілкарбодіїмід (ДІК) або етил(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід, гексафторофосфат або тетрафтороборат

О-(1нН-бензотриазол-1-іл)-М,М-М',М'-тетраметилуронію (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторофосфат 1Н-бензотриазол-1-ілокси-трис-диметиламіно)фосфонію (БОФ). Додавання 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або

З-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ) дозволяє додатково при необхідності пригнітити можливу рацемізацію, відповідно підвищити швидкість реакції. Реакції сполучення звичайно проводять з використанням еквімолярних кількостей компонентів, що піддаються сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід 7/0 (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП) або їх суміші, при температурі від -30 до «302С, переважно від -20 до 2596.

При необхідності як додаткову допоміжну основу переважно використовують М-етилдіїзопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга).

Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули | методом сполучення є так званий "ангідридний метод" |див. також М. Водапз2Ку, "Реріїде Спептівігу"у, вид-во Зргіпдег-Мегіад 1988, с.58-59; М. ВодапзакКу, 75 "Ргіпсіріез ої Реріде зЗупійевів", вид-во Зргіпдег-Мепад 1984, с.21-27). Переважним при цьому є "метод змішаних ангідридів", проведений за методикою Мацойпап |ОУ.К. Мацдпап г, 9. Атег. Спет. Зос. 73: 3547 (1951)), відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з карбонової кислоти загальної формули МІ і моноізобутилового ефіру вугільної кислоти, які піддаються сполученню, одержують змішаний ангідрид. Процес одержання такого 20 змішаного ангідриду і реакцію сполучення з амінами проводять так званим методом здійснення реакції в одному реакційному апараті з застосуванням вищевказаних розчинників при температурі від -20 до 42522, переважно від О до 2596. г) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А ! ії А? означає атом водню, а інший означає групу формули с 25 (1) о ! в їй 30 діти (ІІ), ч со

ІС) 35 і - у якій 2? має вищевказані значення, 7 означає бензо|Б|фураніл або 1Н-індоліл, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або 4-арилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у о-положенні може бути заміщений піридинільною, « 20 фенільною, фенокси- або фенілметоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним з фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро- 1Н-1,4-діазепін-1-ільною, с 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, :з» 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і в А-положенні може бути заміщений -1 трет-алкоксикарбоніламіно- або 511,4 Дбіпіперидиніл-1'-ілліацетиліаміно)групою, і 7 означає карбоніл, сполуку загальної формули 1 о 4 (х) їз Ми КЕ й (ІХ), ? о о у якій Ми означає групу, що вилучається, наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, необов'язково моно-, ди- або їмо) тризаміщену атомами хлору або брому, метильними або нітрогрупами фенілсульфонілокси- або нафтилсульфонілоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, 1Н-імідазол-1-іл, бо необов'язково заміщений у вуглецевому скелеті 1 або 2 метильними групами 1Н-піразол-1-іл, 1Н-1,2,4-триазол-1-іл, 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-іл, вініл, пропаргіл, п-нітрофеніл, 2,4-динітрофеніл, трихлорфеніл, пентахлорфеніл, пентафторфеніл, піраніл або піридиніл, диметиламінілокси-, 2(1Н)-оксопіридин-1-ілокси-, 2,5-діоксопіролідин-1-ілокси-, фталімідилокси-, 1Н-бензотриазол-1-ілокси- або азидогрупу, а В" означає бензо|б|фураніл або 1Н-індоліл, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або бо 4-арилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у со-положенні може бути заміщений піридинільною, фенільною, фенокси- або фенілметоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком,

М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)яаміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і в

А-положенні може бути заміщений трет-алкоксикарбоніламіно- або

ЩІ1,4Збіпіперидиніл-1'-іліацетил)аміно)-групою, піддають реакції сполучення з аміном загальної формули

МІ

70 о до Що в?

К-т в!

М ( ) ,

АЙ ОО ня 1:р2 ; я ; в АЛЬ; ДОБ ий у якій К, Кі К- мають вищевказані значення й один із залишків А "? Її А-? означає атом водню, а інший означає залишок формули (мМ) ото с 5 | о віх й Н (МІТІ) (Се) « 5 З Я (зе) у якій К" означає атом водню або алкіл.

Вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто юю компоненти вводять у реакцію в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної основи при температурі

Я Я ' : й пли - від -50 до 1202С, переважно від -10 до «302С, і необов'язково в присутності розчинників. Як допоміжні основи переважні гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, « 20 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін, М-етилдициклогексиламін, -в с 1,4-діазабіцикло|(2,2,2)|октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,0)ундец-7-ен, а як розчинник переважні, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, :з» М-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду 15 як співрозчинник. -І д) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає необов'язково заміщену алкілом аміногрупу, сполуку загальної формули 1 (95) 2е 59 в» О р А 42) В 1

Кк " ( Х ) ' (Ф) 1с 60 у якій один із двох залишків А 127 і А2О означає атом водню, а інший означає групу формули б5

(Хі) о у якій В? означає трет-алкільну групу, а В, В", В? і Е? мають вищевказані значення, піддають ацидолізу.

Для такого ацидолізу переважно використовувати трифтороцтову кислоту, при цьому реакцію проводять із /5 застосуванням інертного розчинника, наприклад дихлорметану, або без нього і переважно за відсутності води.

Цю реакцію проводять при температурі від -50 до 909, переважно від 09С до кімнатної температури. Як ефективний зарекомендував себе також ацидоліз сполук загальної формули (Х), проведений з використанням розчину соляної кислоти в метанолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, однак при цьому згідно із одержаними на практиці даними не можна повністю виключити вплив на карбоксамідну і складноефірну функції, і тому перевагу, як правило, слід віддавати трифтороцтовій кислоті. є) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А'їА? означає атом водню, а інший означає групу формули (1) сч 2 І | й о ра ри:у ІІ

Кк й 11), Ге 30 « (зе) 5 в 3 й ва й й й ів) у якій К" має вищевказані значення, 7 означає карбоніл і КК" означає алкокси-, аміно-, алкіламіно- або 35 діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений /1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або - піперидинілом 1-піперидиніл, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, піридиніламіно- або 1,2,4-триазол-1-ільну групу, амін загальної формули (М) « о » А - с ве . 1 "» г

В М (МІІ), це. 15 сл А о (95) ї» 50 у якій один із залишків А 12 і А2? означає атом водню, а інший означає залишок формули

Ф (мМ)

І

Ф. віх й Н (МІТІ) іме) 60 у якій К, В", 82183 мають вищевказані значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули

НАВ (ХІІ) 65 у якій В 7 означає алкокси-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом 1-піперидиніл,

1-метил-4-піперидинілоксизалишок, піридиніламіно- або 1,2,4-триазол-1-ільну групу, а також з похідним вугільної кислоти загальної формули

З (хт 1 ре 2 (ХІІ) 70 Хх х у якій Х! ї Х?, що можуть бути ідентичними або різними, у кожному випадку означають нуклеофобну групу, переважно 1Н-імідазол-1-іл, 1Н-1,2,4-триазол-1-іл, трихлорметокси-, 2,5-діоксопіролідин-1-ілоксигрупу або ж атом хлору.

Ці реакції, які у принципі є двостадійними, звичайно проводять за методом здійснення реакцій в одному реакційному апараті, причому в переважному варіанті на першій стадії один з обох компонентів ХІ! або МІ! у придатному для цієї мети розчиннику при більш низькій температурі вводять у реакцію з еквімолярною кількістю похідного вугільної кислоти загальної формули ХІІ, після чого принаймні в еквімолярній кількості додають інший з компонентів МІЇ або ХІІ і завершують взаємодію при більш високій температурі. Якщо компонентом загальної формули Хі! є спирт, то реакцію можна також прискорити додаванням каталітичних кількостей відповідного алкоголята або імідазолнатрію, однак якщо сполука загальної формули МІ! є первинним аміном, то необхідність у каталізаторах звичайно відсутня. Взаємодія з біс(трихлорметил)карбонатом переважно проводити с 29 в присутності принаймні 2 еквівалентів (у перерахунку на біс(трихлорметил)карбонат) третинної основи, (9 наприклад триетиламіну, М-етилдіїзопропіламіну, піридину, 1,5-діазабіцикло|4,3,О|нон-5-ену, 1,4-діазабіцикло(2,2,2)|октану або 1,8-діазабіцикло|5,4,0Іундец-7-ену. Як розчинники, які повинні бути безводними, можна використовувати, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-2-піролідон, 1,3-диметил-2-імідазолідинон або ацетонітрил, а при використанні ее, біс(трихлорметил)карбонату як карбонільного компоненту переважні безводні хлоровані вуглеводні, наприклад «І дихлорметан, 1,2-дихлоретан або трихлоретилен. Реакції на першій стадії проводять при температурі від -30 до 259, переважно від -5 до 4102С, а на другій стадії - від 4159 до температури кипіння використовуваного і. розчинника, переважно від -20 до 709 |див. також Н.А. Біаар і МУ. Копг, "Зупіпезеп тії Пе(егосусіїзспеп юю

Атідеп (Агоїїдеп)", Мецеге Ме(подеп дег Ргарагаймеп Огдапізспеп Спетіе, т. М, с.53-93, вид-во Мегіад Спетіев, м

МУеіппеіт/Вегозіг., 1967; Р. Ма|ег і К.5. Капаайд, У. Огд. Спет. 59, 1937-1938 (1994); К. ТаКеда, У. АкКаді, А. заїкі Т. ЗикКапйага і Н. Одига, Тейапйедгоп ІеЦеге 24 (42), 4569-4572 (1983)); М. Тигсопі, М. Місоїа, Її.

Маїйосспі, К. Міснейенкі, Е. Сігаїдо і А. Оопеці, У). Мед. Спет. 33, 2101-2108, 2106 і далі (1990)). ж) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А'їА? означає « 70 Втом водню, а інший означає групу формули ш-в с (хм) г» 1. | а - ра их (ХІХ) 1 Н й (95) їз 50 у якій 7 означає карбоніл, а Б 7 означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язково

Ф заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом 1-піперидиніл, амін загальної формули 5 (МІ)

Ф) о д'я їх) д? 1 "в К (МІЇ")

М ,

А" О б5 у якій один із залишків А З ії А29 означає атом водню, а інший означає аміногрупу і Б і 2! мають вищевказані значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули й на (ХВ) у якій В 7 означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидиніл, а також з похідними вугільної /0 кислоти загальної формули (ХУ) 7 ре

З 4 хХ Х (ХУ), у якій Х З означає феноксигрупу, якщо Х 7 представляє собою (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-іл, або означає 4-нітрофеноксигрупу, якщо Х 7 представляє собою 4-нітрофеноксигрупу, або ж означає атом хлору, якщо Х 7 представляє собою 2,4,5-трихлорфеноксигрупу.

Ці реакції в принципі є двостадійними і супроводжуються утворенням проміжних уретанів, які можна виділяти. Однак такі реакції можна також проводити за методом здійснення реакцій в одному реакційному с 29 апараті. У переважному варіанті при проведенні цих реакцій на першій стадії один з обох компонентів ХІ! або ге)

МІГ у придатному для цієї мети розчиннику при більш низьких температурах вводять у реакцію з еквімолярною кількістю похідного вугільної кислоти загальної формули ХМ, після чого додають принаймні в еквімолярній кількості інший з компонентів МІ" або Хі" і взаємодію завершують при більш високій температурі. Реакції переважно проводити в безводних розчинниках, наприклад у тетрагідрофурані, діоксані, диметилформаміді, ке, диметилацетаміді, М-метил-2-піролідоні, 1,3-диметил-2-імідазолідиноні, ацетонітрилі або безводних хлорованих « вуглеводнях, наприклад дихлорметані, 1,2-дихлоретані або трихлоретилені. Реакції на першій стадії переважно проводити при температурі від -15 до 402С, більш переважно від -10 до ї252С, а на другій стадії - від -209С до о температури кипіння використовуваного розчинника, переважно від 420 до 1002 |див. також К.МУ. Адатіакі9у. еЗаміпеКі, Тейгапедгоп І ецегв 22, 1935-1936 (1977); А.МУ. ІіркомувКі, 5.МУ. Тагп і Р.5. Рогіодпезе, 9. Меа. "а 39 Спет. 29, 1222-1225 (1986); 9. Ігдерз»кі і О. Раулак, Зупіпезів, 423-425 (19893). з) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А ! і А? означає атом водню, а інший означає групу формули « (хм) ---- ші - й М в' рі -І 1 с у якій 7 означає сульфоніл, а Б" означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидиніл, сполуку загальної г» 50 формули 42) ге 8) 2 А о В в! іш тю В ше (МІІ),, 60

АТ о б5

(МІ) у якій один із залишків А 12 і А22 означає атом водню, а інший означає групу формули (ХМ) - | -оо-к ' с у якій В ії 2 мають вищевказанізначення, 7 означає сульфоніл, а Ми' означає групу, що вилучається, г) наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкіл або арилсульфонілоксигрупу або алкоксигрупу в кожному випадку з числом атомів вуглецю до 10 включно, наприклад метокси- або етоксигрупу, або необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними, нітро- або гідроксигрупами фенокси- або нафтоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, ікс, піддають взаємодії з аміном загальної формули «г нг (Хі) со

Що 4 , , , ШИ , ! , . ІФ) у якій Кк означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидиніл. -

Якщо в загальній формулі ХМІ Ми" представляє собою атом галогену, алкіл або арилсульфонілоксигрупу, то вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто компоненти вводять у реакцію в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної основи при температурі від -50 до « -1202С, переважно від -10 до Ж-1009С, і необов'язково в присутності розчинників. Як допоміжні основи переважні гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію або гідроксид калію, З с карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних "» металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, " хінолін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін, М-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,ФТундец-7-ен, а як розчинник використовують, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів - б б б г лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду як співрозчинник.

Як нуклеофобна група Ми у сполуках загальної формули ХМ! переважна 2-гідроксифеноксигрупа, а і переважним розчинником для взаємодії з амінами загальної формули ХІ! є киплячий діоксан. ї» 20 До проміжних продуктів, які утворюються при проведенні вищеописаної реакції, слід віднести не виділювані азасульфени часткової структури ХМІЇ: 4) (ХМ)

М- 0 т вч (ХУЇІ) во 65 и) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А'іА? означає атом водню, а інший означає групу формули зи В у якій В? означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у -положенні може бути заміщений діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, 75 піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і в А-положенні може бути заміщений мжрет-алкоксикарбоніламіно- або 411,4Дбіпіперидиніл-1'-іл)у ацетил)іаміно)-групою, діалкіламін, необов'язково заміщений фенілом, піридинілом, диметиламіногрупою, 4-морфолінілом, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ілом, 4-алкіл-1-піперазинілом, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинілом, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинілом, 1-алкіл-4-піперидинілом або 1-піперидинілом, але не заміщений у положенні 1 піперидин або піперазин, 4-метилпіперазин, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)амін або ЄМ 29 4-(1-піперидинілметил)піперидин піддають взаємодії зі сполукою загальної формули Ге) 2і Ф

О А ій

В щі со

В М (ХМІЇІЇ), ю

Й -

АТО

(ХМ) « - с . и? -І 1 (95)

Що І А кої І о - у якій один із двох залишків А " і А- означає атом водню, а інший означає групу формули св (хх) | г

М ви (Ф) рат ца 1 т ю в я Ма (ХІХ) бо у якій Б, В", 82 ї З ї 7 мають вищевказані значення, Б 7 означає розгалужений або нерозгалужений алкіленовий залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні може бути заміщений трет-алкоксикарбоніламіно- або 4911,А4біпіперидиніл-1"-ілїуацетиліаміно)-групою, і Ми" означає групу, що вилучається, в о-положенні, наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, 65 алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними або нітрогрупами фенілсульфонілокси- або нафтилсульфонілоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними.

Вищеописану реакцію проводять з використанням допоміжних основ або без них при температурі від 0 до -1402С, переважно від 4-20 до -1002С, і переважно в присутності розчинників. При цьому як допоміжні основи використовують гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, переважно, однак, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, і поряд з ними ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін,

М-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло|2,2,2)октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ен, а як розчинники 7/о застосовують, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, переважно, однак, диполярні апротонні розчинники, наприклад ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, метилізобутилкетон або їх суміші, причому при використанні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду як співрозчинник. Для підвищення реакційної здатності групи Х у вихідних сполуках загальної формули М у реакційну суміш, крім того, можна додавати органічні або переважно неорганічні йодиди, наприклад йодид натрію або калію.

ЮК) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій А 2 означає атом водню, а А" означає необов'язково заміщену алкілом аміногрупу або |1,4Дбіпіперидиніл-1"-іл, сполуку загальної формули о хо) в! щі 6)

Во (Се) або « (зе) вх ю і - - (ХХ), її

Е М - с . "» в й -і (хх) 1 (95) щ» 4) іме) бо у якій Кк, К 1 В? мають вищевказані значення, піддають взаємодії з аміаком, алкіламіном або

П1,4Лбіпіперидинілом.

Цю реакцію проводять, як правило, у м'яких умовах і без додавання каталізаторів. У більш загальному випадку взаємодію можна проводити при температурі від -10 до «15023, переважно від 415 до -359С, при тиску від нормального до З00 бар і при відсутності або в присутності додаткових розчинників. Як можливі розчинники бо переважні спирти, такі як метанол або етанол, і прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або

1,4-діоксан. При необхідності застосування каталізатора використовують основні і кислотні каталізатори. До переважних для застосування в цих цілях основних каталізаторів належать гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, калію або барію, алкоголяти лужних металів, такі як етилат натрію або метилат калію, а також гідроксид бензилтриметиламонію (Тритон В), а до кислотних каталізаторів - насамперед оцтова кислота. л) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А'їА? означає атом водню, а інший означає групу формули 70 (1) 75 в - у ( І) , у якій ВЗ має вищевказані значення, 7 означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 17 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні несе 4411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-залишок і в о-положенні може бути заміщений фенільною, піридинільною, фенокси-, фенілметоксикарбоніламіно- або

М-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, с 29 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-і-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або (9 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-/1,4біпіперидиніл-1-іл)уаміно- або 4-(1-піперидинілметил)- 1-піперидинільним залишком, і 7 означає карбоніл, |1,4Дбіпіперидиніл-1-оцтову кислоту піддають реакції сполучення з аміном со загальної формули 30 « (ХХІ) о А" їй д7 ю 35 в" -

В М (ХХІ), 40 - "з у якій один із залишків АК і А2К означає атом водню, а інший означає залишок формули п (ХХ) 45 -І т В! т й М в

Фо дл Ттах (ХХІЇ) 50 2 щ» 4) у якій Б, ВК! ії КЕ? мають вищевказані значення, В 7 означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні несе аміногрупу й у о-положенні може бути

ГФ) заміщений фенільною, піридинільною, фенокси-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-алкілфеніламіногрупою, 7 діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, во 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком,

М-мети-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)яуаміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, і 7 означає карбоніл.

Вказану реакцію сполучення переважно проводити з використанням відомих з хімії пептидів методів (|див., дБ наприклад, Ноцреп-УУеу!, Меїйодеп дег Огдапізспеп Спетіе, т.15/2), при цьому використовують, наприклад, карбодіїміди, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК, діізопропілкарбодіїмід (ДІК) або етил(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід, гексафторофосфат або тетрафтороборат

О-(1нН-бензотриазол-1-іл)-М,М-М',М'-тетраметилуронію (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторофосфат 1Н-бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно)фосфонію (БОФ). Додавання 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або

З-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ) дозволяє додатково при необхідності пригнітити можливу рацемізацію, відповідно підвищити швидкість реакції. Реакції сполучення звичайно проводять з використанням еквімолярних кількостей компонентів, що піддаються сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП) або їх суміші, при температурі від -30 до «302С, - переважно від 20 до 2526. 7/0 При необхідності як додаткову допоміжну основу переважно використовують М-етилдіїзопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга).

Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули | методом сполучення є так званий "ангідридний метод" |див. також М. Водапз2Ку, "Реріїде Спептівігу"у, вид-во Зргіпдег-Мегіад 1988, с.58-59; М. ВодапзакКу, "Ргіпсіріев ої Реріїде Зупіпевзів", вид-во Зргіпдег-Мегпад 1984, с.21-27). Переважним при цьому є "метод 75 змішаних ангідридів", проведений за методикою Мацопап МЮ.К. Мацдпап г, У. Атег. Спет. Бос. 73: 3547 (1951)), відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з карбонової кислоти загальної формули МІ і моноізобутилового ефіру вугільної кислоти, які піддаються сполученню, одержують змішаний ангідрид. Процес одержання такого змішаного ангідриду і реакцію сполучення з амінами проводять так званим методом здійснення реакції в одному реакційному апараті з застосуванням вищевказаних розчинників при температурі від -20 до 5252С, переважно від О до 2596. м) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А! іА? означає атом водню, а інший означає групу формули с (1) 4-4-- (8) 4 (Се) зо и 7 ( ) і «І со

ІС) у якій ВЗ і 7 мають вищевказані значення, а КЕ" означає 1,2-етилен, що у о-положенні може бути заміщений - аміно-, П1,4Лбіпіперидиніл-1-ільною, феніламіно- або / М-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, « 20 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною Групою су 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, с М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)уаміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, и й ;» сполуку загальної формули (ХХ) 271

В о А 2 5 г 1

Ф вк В (ХХІ1І) ,

М щ» (42 ди о о у якій Б, В і 22 мають вищевказані значення й один із залишків А" і А? означає атом водню, а інший означає групу формули іме) (хх) 60 І в 7 ек ( ХХІ) б5 у якій Кк 3 Її 7 мають вищевказані значення, піддають взаємодії з аміаком, феніламіном або

М-алкіл-феніламіном, з (|1,4біпіперидинілом, з діалкіламіном, з необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидином або піперазином, з 1-метилпіперазином,

М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)яаміном або 4-(1-піперидинілметил)піперидином.

Цю реакцію проводять, як правило, у м'яких умовах і без додавання каталізаторів. У більш загальному випадку взаємодію можна проводити при температурі від -10 до «15023, переважно від 415 до -359С, при тиску 70 від нормального до ЗО0ббар і при відсутності або в присутності додаткових розчинників. Як можливі розчинники переважні спирти, такі як метанол або етанол, і прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан. При необхідності застосування каталізатора використовують основні і кислотні каталізатори. До переважних для застосування в цих цілях основних каталізаторів належать гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, калію або барію, алкоголяти лужних металів, такі як етилат 75 натрію або метилат калію, а також гідроксид бензилтриметиламонію (Тритон В), а до кислотних каталізаторів - насамперед оцтова кислота. н) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А'ЇА? означає атом водню, а інший означає групу формули (1)

ВЕ. в»: п (ІІ), о (Се) у якій ВЗ ї 7 мають вищевказані значення, а Б 7 означає розгалужений або нерозгалужений алкільний «Ж залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні заміщений аміногрупою і в о-положенні може со бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або

М-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, І в) диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро- /1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, м 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком,

М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)уаміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, сполуку загальної формули « (хх) не) с т . -з Од: й

Кк щ в (ХХХ), 1 іх со А о; щ»

Ф у якій один із двох залишків А"" і АД?" означає атом водню, а інший означає групу формули (ХМ) - Т - (Ф) М до й д7ота (ХХУІ) 60 у якій В, В і В2 і 7 мають вищевказані значення, а К7" означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні несе трет-алкоксикарбоніламіногрупу й 65 у Фо-положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро- 1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1 -алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, піддають ацидолізу.

Для такого ацидолізу переважно використовувати трифтороцтову кислоту, при цьому реакцію проводять із застосуванням інертного розчинника, наприклад дихлорметану, або без нього і переважно за відсутності води.

Цю реакцію проводять при температурі від -50 до 909, переважно від 09С до кімнатної температури. Як 7/0 ефективний зарекомендував себе також ацидоліз сполук загальної формули (ХХМІ), який проводять з використанням розчину соляної кислоти в метанолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, однак при цьому згідно із одержаними на практиці даними не можна повністю виключити вплив на карбоксамідну і складноефірну функції, і тому перевагу, як правило, слід віддавати трифтороцтовій кислоті. о) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А! їА? означає 75 атом водню, а інший означає групу формули (1) " ! В вії - й (ІЇ), с щі 6) у якій В З ї 7 мають вищевказані значення, а Б 7 означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні заміщений аміно- або

ЩІ1,4Дбіпіперидиніл-1'-ілліацетиліаміно--групою й у о-положенні заміщений вільною аміногрупою, сполуку о загальної формули «І (зе)

О ЗА" с р - - щ-7 в 1 тях - В.

Мн -

ВОМ - (ХХМУІ1І), « іп ші с А о . «» (ХМ) -І 1 (95) щ» 4) у якій один із двох залишків А" і А?" означає атом водню, а інший означає групу формули (ФІ (ХХМ) ке що Ї - бо М В її 1

Мі ЧИЯ

Н я (ХХУІІ1) б5 у якій В, В", В2 і 7 мають вищевказані значення, а 7" означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у А-положенні заміщений аміно- або

ЩІ1,4Дбіпіперидиніл-1'-ілліацетиліаміно)-групою й у о-положенні заміщений фенілметоксикарбоніламіногрупою, піддають ацидолізу.

Для такого ацидолізу використовують бромистоводневу кислоту в органічних кислотах, таких як трифтороцтова кислота, півалінова кислота, ізомасляна кислота, ізовалеріанова кислота, переважно, однак, в оцтовій кислоті, при температурі від 0 до 402С, переважно, однак, при кімнатній температурі, і переважно в присутності допоміжних речовин, таких як анізол, тіоанізол, пентаметилбензол або диметилсульфид.

Запропоновані у винаході нові заміщені піперидини загальної формули (І) містять принаймні один хіральний 70 центр. Якщо ж хіральним є також один із залишків Б, А" або А?, то такі сполуки можуть також існувати у вигляді двох діастереомерних пар антиподів. В обсяг даного винаходу включені окремі ізомери, а також їх суміші.

Відповідні діастереомери розділяють на основі відмін їх фізико-хімічних властивостей, наприклад фракціонованою кристалізацією з придатних для цієї мети розчинників, рідинною хроматографією високого тиску 75 або колонковою хроматографією з використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз.

Рацемати, які підпадають під загальну формулу (І), розділяють, наприклад, за допомогою РХВР на придатних для цієї мети хіральних нерухомих фазах (наприклад на Спігаї АСР, Спігаїрак АБ). Рацемати, які містять основну або кислотну функцію, можна розділяти також шляхом одержання їх діастереомерних, оптично активних солей, що утворюються при взаємодії з оптично активною кислотою, наприклад з (ї)- або (-)-винною кислотою, (-або (-)-діадетилвинною кислотою, (ж)- або (-У-монометилтартратом або (ї)-камфорсульфоновою кислотою, відповідно з оптично активною основою, наприклад з (К)-(-)-1 -фенілетиламіном, (5)-(-)-1-фенілетиламіном або (5)-бруцином.

Відповідно до одного зі звичайних методів розділення ізомерів рацемат сполуки загальної формули (1) піддають взаємодії в еквімолярній кількості в розчиннику з однією з вищевказаних оптично активних кислот, см відповідно з однією з вищевказаних оптично активних основ і одержані кристалічні діастереомерні оптично (5) активні солі розділяють на основі відмін їх розчинності. Подібну взаємодію можна проводити в розчинниках будь-якого типу, за умови, що такі розчинники здатні розчиняти вказані солі в різному, достатньому для розділення таких солей ступені. При цьому переважно застосовувати метанол, етанол або їх суміші, наприклад в об'ємному співвідношенні 50:50. При такому підході кожну з оптично активних солей розчиняють у воді, (Се) нейтралізують основою, такою як карбонат натрію або карбонат калію, їдкий натрій або їдкий калій, і в « результаті одержують відповідну вільну сполуку в (к)- або (-)-формі.

Крім того, існує також можливість відразу одержувати лише відповідний (К)- або (5)-енантіомер, відповідно с суміш двох оптично активних діастереомерних сполук, що підпадають під загальну формулу І, якщо розглянуті ю вище процеси синтезу проводити в кожному випадку з використанням компонента реакції, який має відповідну (К)- або (5)-конфігурацію. -

Вихідні сполуки загальної формули (ІІ) можна одержувати аналогічно до відомих з літератури методів із вже описаних А-аміно-Г-оксоаренмасляних кислот |див., наприклад, У.Е. Могаіапаег, М.). Раупе, Б.б. Міогоде,

М.М. Мізпмуапай, С.К. Нап, 0.0. Іаіков і М.А. ВаїкК, У. Ог94. Спет. 50, 3619 (1985)) або з «

В-аміно-Г-оксоаренмасляних кислот |див., наприклад, М. зЗекі, Н. Кироїа, Т. Могіуа, М. Матадівні, 5. Мізпітоїо і К. Маївитоїю, Спет. Ріагт. Виїї. (Фарап) 34, 4516-4522 (1986); К. Вазпеегоааіп, А.А. зіадідці, М.Н. Кнап і - с 5. Заіепа, Зупій. Соттип. 9, 705-712 (1979); 5. Сепіапі і б. Тагліаа, Апп. Спіт. (Кот) 63, 457-466 (1973)) або и з їх похідних. Вихідні сполуки загальної формули (ІМ) одержують, якщо вони не відомі з літератури або "» відсутні в продажу, відповідно до описаних (в МО 98/11128 і ОЄЕ 19952146) методів. Вихідні сполуки загальної формули (М) можна одержувати зі сполук загальної формули (І) шляхом дериватизації за звичайною методикою. Необхідні як вихідні сполуки карбонові кислоти загальної формули (МІ) є в продажу або їх можна -| одержувати за відомими методами. Вихідні сполуки загальних формул МІЇ ї МІ! можна одержати відповідно до сл описаного вище варіанту д). Похідні карбонової кислоти загальної формули (ІХ) або є відомими сполуками, або їх одержують аналогічно до відомих з літератури методів з вихідних сполук загальної формули (МІ). Вихідні (95) сполуки загальної формули Х можна одержувати з відповідних продуктів-попередників відповідно до описаних їх 50 вище варіантів а) і 6). Вихідні сполуки загальних формул (ХІЇ) і (ХІЇ) або є в продажу, або їх одержують аналогічно до відомих з літератури методів. Вихідні сполуки загальних формул (ХІІ) і (ХМ) також є в продажу 4) або відомі з літератури. Необхідні як вихідні сполуки сполуки загальної формули МІ" можна одержувати з амінів загальної формули МІ! або МІ!" взаємодією із сульфатами загальної формули

Ми-8О2-Ми" (ХХІ)

Ф) у якій Ми має вказані у варіанті з) значення, а Ми" може мати відмінне від Ми значення або ж може ко приймати ті ж значення, що і Ми". Переважним сульфатом є циклічна сполука ХХІЇ 60 б5

(ХХ) 9,0 ок і 5. (ХХІ) / то о; див. також С.Е. ЮиВоїз і К.А. 5Їерпепзоп, У. Огуд. Спет. 45, 5371-5373 (1980)). Вихідні сполуки загальної формули ХМІІЇ можна одержувати з вищеописаних сполук загальної формули МІЇ, відповідно МІ!" взаємодією, наприклад у присутності триетиламіну, із звичайно наявними в продажі сполуками загальної формули (ХХ)

Х дії - Ми ' ІХХІТЇ1), у якій Х означає атом галогену, такого як хлору, брому або йоду. Вихідні сполуки загальних формул (ХХ) і сч (ХХ) можна одержувати за описаним |в ОЕ 19952146) методом, однак ці сполуки утворюються також іп віш з відповідним чином заміщених піперидидів 4-арил-4-оксомасляної кислоти, що у положенні 2 несуть відповідно о аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу. Вихідні сполуки загальних формул (ХХІ) і (ХХМІЇ) підпадають під визначення загальної формули (І) і їх можна одержувати за описаними вище методами. Вихідні сполуки загальної формули (ХХІ) можна легко одержати відомим методом, наприклад, з таких сполук загальної «со зо формули (І), у яких А! або А? означає необов'язково заміщену алкілом аміногрупу, взаємодією з придатними для цієї мети хлор- або бромангідридами кислот. Вихідні сполуки загальної формули (ХХМ) так само можна - одержувати зі сполук загальної формули (І) взаємодією з відповідним чином заміщеними, наявними в продажі с або які легко одержуються за відомими методами карбоновими кислотами або їх похідними в умовах, описаних у варіанті в) або г). о

Одержані сполуки загальної формули І, якщо вони містять відповідну основну функцію, можна переводити в ї- їх придатні насамперед для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами. Як приклад придатних для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, оцтову кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоту, мигдалеву « 70 Киспоту, яблучну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту і малеїнову кислоту. в с Крім цього нові сполуки формули (І), якщо вони містять кислотну функцію, наприклад карбоксигрупу, при необхідності можна переводити в їх адитивні солі з неорганічними або органічними основами, насамперед у їх ;» придатні для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні адитивні солі. Як приклад придатних для цієї мети основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак, циклогексиламін, дициклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін. -І Нові сполуки загальної формули І і їх фізіологічно прийнятні солі мають властивості СОКР-антагоністів і виявляють високу спорідненість при аналізі зв'язування з СОКР-рецептором. Запропоновані у винаході сполуки о виявляють властивості СОКР-антагоністів в описаних нижче фармакологічних тест-системах. 2) Для виявлення спорідненості сполук загальної формули | до СОКР-рецепторів людини і підтвердження їх антагоністичних властивостей проводили наступні досліди. ве А. Дослідження зв'язування з використанням (які експресують СОКР-рецептор людини) клітин лінії зК-М-МС

Ф Клітини лінії з-К-М-МС культивують у середовищі ОМЕМ (модифіковане за способом Дульбекко середовище

Ігла). Середовище зі злиплими культурами видаляють. Клітини двічі промивають ЗФР (забуферений фосфатом фізіологічний розчин) (Сірсо 041-04190 М), відділяють додаванням ЗФР, змішаного з 0,0295 ЕДТК, і виділяють в шляхом центрифугування. Після ресуспендування в 20мл збалансованого сольового розчину |ЗСР, склад (у мМ): масі 120, КСІ 54, МансоОз 16,2, Мо95О, 0,8, МанНнРО, 1,), СасСі, 1,8, О-глюкоза 5,, НЕРЕ5З

Ф) (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) 30, рН7,40| клітини двічі центрифугують при 1009 і ка ресуспендують у ЗСР. Після визначення кількості клітин останні гомогенізують за допомогою гомогенізатора типу

ОКга-Тиггах і протягом 10хв. центрифугують при 30009. Супернатант відкидають, а осад після центрифугування бо повторно центрифугують у трис-буфері (10ММ трис, 50мММ Масі, 5ммМ Мосі», мМ ЕДТК, рН7,40), збагаченому 195 бичачого сироваткового альбуміну (БСА) і 0,195 бацитрацину, і ресуспендують (1мл/1000000 клітин). Гомогенат заморожують охолодженням до -80 С. При цих умовах мембранні препарати залишаються стабільними протягом понад 6 тижнів.

Після розморожування гомогенат розбавляють у співвідношенні 1:10 буфером для аналізу (56ОММ трис, 65 150ММ Масі, змМ Мосі», 1МмМ ЕДТК, рН7,40) і протягом З0с гомогенізують за допомогою гомогенізатора типу

ОНга-Типтах. 23ЗОмкл гомогенату протягом 180хв. інкубують при кімнатній температурі з 50пмМ міченого 125І-йодтирозилом пептиду, зв'язаного з геном кальцитоніну (СОРР, фірма Атегепат), і зі зростаючими концентраціями тестованих сполук загальним об'ємом 25Омкл. Інкубацію припиняють за допомогою харвестера (збирача) клітин швидкою фільтрацією через оброблені поліетиленіміном (0,190) скловолоконні фільтри типу ОР/В. Зв'язану з протеїном радіоактивність визначають за допомогою гамма-лічильника. Як неспецифічне зв'язування під час інкубації визначають зв'язану радіоактивність у присутності 1мкМ людського СОКР-альфа.

Криві концентрацію-зв'язування аналізують шляхом комп'ютерного нелінійного узгодження кривих.

В описаному досліді значення ІС5о сполук загальної формули І складали «10000ОнМ.

Б. СОКР-антагонізм у клітинах лінії зК-М-МС 70 Клітини лінії ЗК-М-МС (Імлн клітин) двічі промивають 25О0мкл буферу для інкубації (НЕРЕ5З-середовище

Хенкса, 1мМ 3-ізобутил-1-метилксантин, 195 БСА, рН7,4) і попередньо інкубують при 3723 впродовж 15хв. Після додавання СОБР (1Омкл) як агоніста в зростаючих концентраціях (від 10 77! до 109М), відповідно після додаткового додавання субстанції в 3-4 різних концентраціях інкубацію продовжують ще протягом 15хв.

Потім міжклітинний цАМФ (циклічний аденозиномонофосфат) екстрагують шляхом додавання 20мкл 1М НОСІЇ центрифугування (20009, 42С, протягом 15хв). Супернатанти заморожують у рідкому азоті і зберігають при -2026.

Вміст цАМФ у зразках виявляють за допомогою радіоїмуноаналізу (фірма Атегзпат), а рА о-значення сполук, які мають антагоністичну дію, визначають побудовою відповідних графіків.

Сполуки загальної формули | виявляють в описаній тест-моделі іп міго властивості СОКР антагоністів в інтервалі концентрацій від 10711до 10М.

Сполуки загальної формули І завдяки їх фармакологічним властивостям та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами, відповідно основами придатні тим самим для екстреного та профілактичного лікування головних болів, насамперед мігрені, відповідно гістамінової цефалгії. Крім того, сполуки загальної формули | виявляють також позитивну дію при таких захворюваннях, як інсуліннезалежний цукровий діабет, серцево-судинні захворювання, толерантність до морфію, захворювання шкіри, насамперед пошкодження шкіри під дією високих с 29 температур і опромінення, включаючи сонячний опік, запальні захворювання, наприклад запальні захворювання Го) суглобів (артрит), запальні захворювання легень, алергічний риніт, астма, захворювання, які супроводжуються надлишковим розширенням судин і зумовленим цим зниженням кровопостачання тканин, наприклад шок і сепсис. На симптоматичний прояв зумовлених розширенням судин і підвищенням кровотоку припливів у період менопаузи в жінок з дефіцитом естрогенів завдяки передбаченому відповідно до винаходу застосуванню о 30 сСорвР-антагоністів можна виявляти позитивний профілактичний і екстрений терапевтичний вплив, при цьому «Її такому терапевтичному підході віддається перевага перед гормонозамісною терапією, оскільки він характеризується практично повною відсутністю побічних ефектів. Крім того, сполуки загальної формули | у о цілому виявляють болезаспокійливу дію. ою

Необхідна для досягнення відповідного ефекту доза складає при внутрішньовенному або підшкірному 325 введенні переважно від 0,001 до ЗОмг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,01 до 5мг/кг, а при пероральному, - назальному або інгаляційному введенні - переважно від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 до

ЗОмг/кг, у кожному випадку з розрахунку на 1-3 прийому на добу.

У цих цілях одержувані відповідно до винаходу сполуки загальної формули І, при необхідності в сполученні « з іншими діючими речовинами, такими як протиблювотні засоби, прокінетики, нейролептичні засоби, З 50 антидепресанти, антагоністи нейрокініну, протисудомні засоби, антагоністи рецептора гістаміну НІ, с антимускаринові засоби, В-блокатори, А-агоністи і А-антагоністи, ерготалкалоїди, слабкі анальгетики,

Із» нестероїдні протизапальні засоби, кортикостероїди, антагоністи кальцію, 5-НТ.р-агоністи або інші засоби проти мігрені, разом з одним або декількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, 45 полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, це. водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, сл карбоксиметилцелюлозою або жировмісними сполуками, такими як отверділий жир, або їх відповідними сумішами, можна переробляти у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, о розчини, дозовані аерозолі або супозиторії. «їз» 20 Як приклад інших діючих речовин, які придатні для застосування в вказаному вище сполученні зі сполуками загальної формули І, можна назвати мелоксикам, ерготамін, дигідроерготамін, метоклопрамід, домперідон, щи дифенгідрамін, циклізин, прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропранолол, надолол, атенолол, клонідин, індорамін, карбамазепін, фенітоїн, вальпраоат, амітриптилін, лідокаїн, дилтіазем або суматриптан і інші 5-НТ.р-агоністи, такі, наприклад, як наратриптан, золмітриптан, авітриптан, ризатриптан і елетриптан. Дозу таких діючих речовин доцільно вибирати при цьому в

ГФ) межах від 1/5 від звичайно рекомендованої найнижчої дози до 1/1 від дози, що нормально призначається, тобто, наприклад, стосовно суматриптану ця доза складає від 20 до 10Омг. о Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули І! як цінних допоміжних речовин для одержання й очищення (афінної хроматографії) антитіл, а також після введення відповідної радіоактивної мітки, 60 наприклад шляхом безпосереднього введення як радіоактивної мітки ізотопу 129) або 731|Ї або шляхом тритіювання відповідних попередників, наприклад шляхом заміни атомів галогену на тритій, при радіоїмуноаналізі (РІА) і твердофазному імуноферментному аналізі (ЕІІЗА), а також як діагностичні або аналітичні допоміжні засоби у дослідженнях нейротрансміттерів.

Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах. бо Попередні пояснення

Для всіх сполук були одержані задовільні дані елементного аналізу, а також 14-, УФ-, 1ТН-ЯМе- і, як правило, також мас-спектра. Значення К; визначали, якщо не вказане інше, з використанням готових пластин силікагель 60 Рова для ТШХ (фірма Е. Мегск, Дармштадт, каталожний Мо1.05714) без насичення камер. При відсутності більш докладної інформації про конфігурацію залишається відкритим питання, або йде мова про чистий енантіомер або має місце часткова або навіть повна рацемізація. Для хроматографії використовували наступні розчинники, відповідно системи розчинників (СР):

СР А етиловий ефір оцтової кислоти/метанол в об'ємному співвідношенні 100:5

СР Б етиловий ефір оцтової кислоти/метанол в об'ємному співвідношенні 80:20 70 СР В етиловий ефір оцтової кислоти/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні 80:20:1

СР Г дихлорметан/циклогексан/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні 70:15:15:2

СР Д етиловий ефір оцтової кислоти/льодяна оцтова кислота в об'ємному співвідношенні 99:1

СР Е етиловий ефір оцтової кислоти/метанол/льодяна оцтова кислота в об'ємному співвідношенні 90:10:1

СР Ж дихлорметан/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні 90:10:1

СР З петролейний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в об'ємному співвідношенні 1:1

СР И дихлорметан/метанол/льодяна оцтова кислота в об'ємному співвідношенні 90:10:1,5

СР К дихлорметан/ізопропанол в об'ємному співвідношенні 9:1

СР Л етиловий ефір оцтової кислоти/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1

СР М дихлорметан/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні 75:25:5

СР Н дихлорметан/етиловий ефір оцтової кислоти в об'ємному співвідношенні 1:1

СР О дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 95:5

СР По дихлорметан/оетиловий ефір оцтової кислоти/циклогексан/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні 60:16:5:5:0,6

СР Р дихлорметан/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні 90:10:0,5 Га

СР С дихлорметан/метанол/льодяна оцтова кислота в об'ємному співвідношенні 80/20/1

У наведеному нижче описі дослідів і прикладах використані наступні скорочення й абревіатури: і9)

Трл температура плавлення (розкл.) розкладання

ДІЕА М,М-діізопропілетиламін (Те)

Вос (1,1-диметилетокси)карбоніл

ТБТУ тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію М

ГОБТ гідрат 1-гідроксибензотриазолу со

КДТ 1,1"-карбонілди(1,2,4-триазол)

ТГФ тетрагідрофуран о

ДМФ диметилформамід -

ЕО етиловий ефір оцтової кислоти

ПЕ петролейний ефір р-к розчинник «

КТ кімнатна температура спол. Мо порядковий номер сполук - с Значення умовних буквено-дифрових позначень, використовуваних у прикладах, пояснюються нижче в й узагальненому вигляді: и? -І 1 (95) їз 50 42)

Ф) іме) 60 б5 г. но,

С м-Х

ОО сОо» со То ин Аа М ія мо МО кз

Мі Н сн, р Н. (9); с у; к- сон о о к- Мо й - но ма Н Мо М Ме о и Н «т де С р м-ї 7 ' Мо сна х НО кв

Н с о о й о | (се) зо Ху Ку о ї « ж Ех о . Кк. о ут со н.с угоусн Соду сн м. о уся з наси сн ю о з О во осв, ві с о в в. « о то т й Ку о Я З їз» н.с о. но н.с голу І; М.О " з З "М «ЇМ - нс ЩІй Сн о ще сну? ва з в5 вь -І 1 о о | о о їз 70 Арк Ху . щ « коно щ їх і З в всяк вс сит сн М. в7 о ! о ус ох й во ніх ОО во сн. (Ф) ко бо б5

О важ: ВІ а ЩО сину зо ле в вний оон й ад соді ші ден отр жк нн Щ в віє пон ен вк ШІ ви ц б свя. о й

Й пери вд З ва. с 8. щ Кк же Й 7" вд 6 в з 7 ше; ша ю о до й ная в. пою вод: Я ши

З В ї з чо но Ко ії шо во й Сн не Й б5 мо б ву. 5 Ше 9 Що я . З : я од

М М чи с йо с.чн 720 Оки Аг щини 9 м ши ши ши ШЕ і у и ши Ши - ВЗ с ій --о ї-о

Хре Й Я ре Би А хи о ж « шо ни ИН чи: і ж: МИ ду ВЄ й що Ми вав 1. вав г В. З с ваза - ай Ж оч с і ї и І Ст в о бін - бен У г ві й сви о" дев у. я М т шо т у вв (Ж яю ТЯ (Ф) т бо б5 до 9 Хо | би ЖЕ о боуня щу - зе 8 м і й її ваз у. й 2 вав р. ВІ ще Ї з вен, дов 9 се тя в. ях еббов00000й щі

С й і що 4 що й що В. : зе о М. З ї й : « го г КЕ, - пе я т з | м Же и « їх г. що Ще шко ве нев їз | й

Ф

Ф) т бо б5 з с Й М. у х: а вся

Оси МИ оон бо пе и А сет Її то Яжнй ще Ноя БО

До ов їх Я ж й що сна 8 . Й : . ши вкя 5. ЩО М дл - З е Янь с: дан о:

Ого мк ко | ї «В. - 8 Кс Ко шк в Кі Вк ж оон ВВ . шо з Ї Ян жк ре ШИ ко й В Ку Ше "С сч я в в а Я Ж о. . : Нед Щі о

Я і-й - Ї НЯ, ; ; з М М й я ж ди «

На рені яв сшншся ЕеЯ з я с. де . Ж м вай КЕ си п шшшнн: Ай з . й На Водне яких що ВО Ве 00 в- КЕ ще оба і-й сезон, що й зер, 9 їх 50 Бе 7 ве бу й 7-6 СЕ пит, пи, ко

Ф Фе Ще «8. ф зожов в

Ф) !

А. Одержання проміжних сполук о Приклад А1 (К,5)-4-аміно-3,5-дибром-а-((1,1-диметилетоксикарбоніл)-аміно|-Г-оксобензолмасляна кислота бо До суміші з 6б,5г (0,01454моля) гідробромангідриду (К,5)-А,4-діаміно-3,5-дибром-Г-оксобензолмасляної кислоти, 10О0мл діоксану, 5Омл води і 1,59 г (0,015моля) безводного карбонату натрію додавали 3,492 г (0,01бмоля) ди-трет-бутилдикарбонату і перемішували протягом ночі при КТ. Діоксан видаляли у вакуумі, залишок підкисляли 1-молярним водним розчином гідросульфату калію і ретельно екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Об'єднані ацетатні екстракти сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі. бо Залишок ретельно розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 5,0г (7496 від теорії) безбарвних кристалів.

ІЧ (КВг): 1704, 1691см7" (С-О).

МС (Е51І): (МАН) -463/465/467 (ВГ).

Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки:

ОО Кр Де уро

М и кн діоксані/Н»О 375/377/379 (Сі) 1689, 1672 (С-0) кристали б и два тив ше

БОБ/БОТ/509 (Вго) 1697, 1678 (С-0) кристали

Ємен» Я шевеа М Тшх діоксані/Н»О 464/466/468 (Вго) кристали

Приклад А2

Гідробромангідрид (К,5)-А,4-діаміно-3,5-дибром-Г-оксобензолмасляної кислоти

До розчину 14,7г (0,052Змоля) дигідрохлорангідриду (К,5)-А,4-діаміно-Г-оксобензолмасляної кислоти в 150мл 7О90-ної водної оцтової кислоти по краплях додавали 5,822мл (0,1067моля) брому і перемішували протягом 2год при температурі реакції 702С. Суміш концентрували у вакуумі, залишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 21,5г (92905 від теорії) безбарвної кристалічної 720 речовини.

ІЧ(КВг): 1664см (С-0).

МС (Е51І): (МАН) -365/367/369 (ВГ).

Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: с

МІЖ Ніни НИ чо 4 ПН НН вісі КО КА

Щ Й сел Бум рю режим

АсОон (Вго) (С-О) кристали (Се)

Приклад АЗ «І

Дигідрохлорангідрид (К,5)-А,4-діаміно-у-оксобензолмасляної кислоти

Суміш з 18,1г (0,052Змоля) (К,5)-4-ацетиламіно-А-трифторацетиламіно-Г-оксобензолмасляної кислоти і о 200мл напівконцентрованої соляної кислоти протягом 2год. кип'ятили зі зворотним холодильником, після чого юю упарювали у вакуумі. Залишок ретельно розтирали з тетрагідрофураном, фільтрували на нутчі і сушили у ! | їй ! і - вакуумі. Таким шляхом одержали 14,1г (9695 від теорії) безбарвних кристалів.

ІЧ (КВо): 1709, 1678см7! (С-О).

МС (Е5І): (МАН) -209.

Приклад А4 « (К,5)-4-ацетиламіно-А-трифторацетиламіно-у-оксобензолмасляна кислота з с До суміші з 133,341г (1,0моль) безводного хлориду амонію і 21,59їмл (0,28моля) безводного . диметилформаміду додавали, підтримуючи температуру реакції не вище 409С, суміш з 13,517г (0,Тмоля) «» ацетаніліду і 21,11г (О,моля) ангідриду А-трифторацетиламіноянтарної кислоти і потім суміш витримували протягом 2год. при 802С. Після охолодження реакційну суміш вмішували в суміш з 500г колотого льоду і бОмл

КОНЦ. соляної кислоти і ретельно екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Об'єднані ацетатні екстракти -І п'ятикратно екстрагували напівнасиченим водним розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200Омл. Ці водні екстракти об'єднували, обережно підкисляли соляною кислотою і знову ретельно екстрагували етиловим ефіром

Мн оцтової кислоти. Одержані таким шляхом ацетатні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію, о фільтрували через активоване вугілля й упарювали у вакуумі. Залишок викристалізовувався при розтиранні з діетиловим ефіром. Вихід: 22,2г (6495 від теорії) безбарвних кристалів з К;0,35 (СР Е). е ІЧ (КВг): 1741, 1714, 1648см"! (С-О). 4) Приклад АБ

П1,4Лбіпіперидиніл-1-оцтова кислота

Суміш з 3,86бг (0.012моля) бензилового ефіру |1,4Дбіпіперидиніл-1-оцтової кислоти, 10О0мл метанолу і 1,0г паладієвої черні гідрували до припинення поглинання водню. Після цього каталізатор відфільтровували, о фільтрат упарювали у вакуумі і залишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Вихід: 2,1Зг (7895 від теорії). о ІЧ(КВг): 1674см"(С-0).

МС (ЕБ5І): (МАН) -227; (М-Н) -225; (МіМа) -249. 60 Приклад Аб 4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиноцтова кислота

До розчину 10,0г (135,0б9ммоля) безводної гліоксилової кислоти і 24,76бг (135,0в8ммоля) 4-(4-метил-1-піперазиніл)у'пшеридину в 500мл тетрагідрофурану додавали 500мг п-толуолсульфонової кислоти і 12мл (0,21моля) льодяної оцтової кислоти, а потім невеликими порціями додавали 37,2г (175,555ммоля) бо триацетоксиборогідриду натрію і залишали на ніч для перемішування при КТ. При наступному перемішуванні по краплях додавали бОмл води, тетрагідрофурановий розчин декантували і продукт, що залишився, декілька разів дигерували свіжим дихлорметаном порціями по 20мл, який відкидали. Потім продукт розчиняли в 50мл води, одержаний розчин тричі струшуванням екстрагували дихлорметаном порціями по ЗОмл і упарювали у вакуумі.

Залишок тричі ретельно промивали сумішшю ацетон/дихлорметан (в об'ємному співвідношенні 1:1) порціями по 20мл і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді безбарвних кристалів з виходом 18,8г (5895 від теорії).

ІЧ(КВг): 1630см"(С-0).

МС (ЕБІ): (МАН) 242; (М-Н) -240. 70 Приклад А7 (К,5)-4-аміно-3,5-дибром-а-((4-метил-1-піперазиніл)ацетил|аміно)-Г-оксобензолмасляна кислота

До розчину 8,7г (0,01672моля) метилового ефіру (К,5)-4-аміно-3,5-дибром-(-((4-метил-1-піперазиніл)ацетил|аміно)-Г-оксобензолмасляної кислоти в 200мл метанолу додавали 18мл 1-молярного розчину їдкого натрію і перемішували протягом ночі при КТ. Після цього 75 по краплях додавали 1З3мл 1М соляної кислоти і суміш упарювали у вакуумі. Залишок взмучували в суміші дихлорметан/ізопропанол (в об'ємному співвідношенні 5:1) і фільтрували і залишок ретельно промивали тією ж сумішшю розчинників. З об'єднаних фільтратів видаляли розчинник у вакуумі, залишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 5,6бг (66905 від теорії) цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.

ІЧ(КВг): 1670см"(С-0).

МС (ЕБІ): (М-Н) -503/505/507 (ВГ).

Аналогічним способом одержували наступну сполуку:

СТБ ННЯ 5 а ННЯ НО НОВ КН» зь о

НО 869)/С1 |з ЕО-В69-С1 омиленням за допомогою ГОНУу| 88 С 00,741Е81: (М-НУ- 3477, 3384 (МН, |безбарвна аморфна

ОР тет Я ТО вану ток

Приклад АВ со зо Бензиловий ефір |1,4Дбіпіперидиніл-1"-оцтової кислоти

До розчину 4,0г (0,0174бмоля) (|1,4Дбіпіперидинілу і 2,0в8мл (0,018моля) бензилового ефіру бромоцтової « кислоти в 100мл тетрагідрофурану по краплях додавали розчин З3,2б4мл (0,019моля) ДІЕА в 5Омл ТГФ. Після со цього перемішували протягом ночі, суміш упарювали у вакуумі і залишок розподіляли між насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію й етиловим ефіром оцтової кислоти. Органічну фазу сушили над сульфатом Щео, натрію і видаляли розчинник, залишок розчиняли в дізопропіловому ефірі і знову упарювали. Таким шляхом їм- одержали 3,86г (7095 від теорії) безбарвної цільової сполуки.

ІЧ(КВг): 1751см7(С-0).

МС (ЕБІ(МН) -317. «

Приклад АЗ9

Метиловий ефір (К,5)-4-аміно-3,5-дибром-А-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилІаміно)-Г-оксобензолмасляної - с кислоти ц Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно до прикладу 1 з гідроброміду метилового ефіру "» (К,5)-А,4-діаміно-3,5-дибром-Г-оксобензолмасляної кислоти, дигідрохлорангідриду 4-метил-1-піперазиноцтової кислоти, ТБТУ і ГОБТ у присутності триетиламіну і ДМФ із виходом 4395 від теорії. Безбарвні кристали з К, 0,65 (СР). -і ІЧ (КВо): 1751, 1672см7 (С-О). с МС: М'-518/520/522 (Во). о Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: ке с жен 9

ОЛЯ еле ВВЕ

ГОБТ і МЕЇЗУ ТГФ 604/606/608 (СІ»); (МеМа)"- 626/628/630 (СіІ»); МН2); 1709, |кристали

ЕЇ: мМ'- 803/605/607 (СІ»), слабкий сигнал 11957 (050) й 9 ГОБТ і МЕЇзУу ТГФ 728/1730/732 (Вго); МН); 1707 І(аморфна

ГФ) (с-0) речовина »

ГОБТ і МЕЇЗу ТГФ 701/703/705 (Вго); (ОН, МН); |аморфна 1710 (С-0) речовина 60

Приклад А10

Трифторацетат (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дихлорфенілу 1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5 -тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіону

Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно до прикладу 2 Кк! 65 (К,З)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-2-((1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно)-1-44-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3 -бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіону і трифтороцтової кислоти в дихлорметані з кількісним виходом. Безбарвні кристали з К, 0,41 (СР Ж).

ІЧ (КВо): 1657 (С-О); 1203, 1176 (трифторацетат) см".

МС (ЕІ): (М-Н)- 502/504/506 (СІ»); (МАН) 7504/506/508 (СІ»).

БІБІБ ПБоаньн ві НН ННЯ НО ПНО уро

СЕЗСО»Н у СНосіІ2 606/608/610 (Вго); (МеМа)"- 628/630/632 МН2); 1653 (С-О) аморфна речовина то (Вг2)

С елуснюв У вва ие ЛИ рт

СЕЗСО»Н у СН2осСІ? 579/581/583 (Вго) аморфна речовина

Приклад А11 (К,5)-А,4-діаміно-3,5-дихлор-у-оксобензолмасляна кислота 4,ог (15,3в8ммоля) (Е)-4-аміно-3,5-дихлор-Г-оксобензолбутенової кислоти і 100мл насиченого аміаком метанолу витримували протягом 4год. при 302С із застосуванням високоефективного холодильника з поміщеною в нього сумішшю сухий лід/метанол. Після цього із суміші видаляли розчинник, залишок розмішували з дізопропіловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 3,69г (8790 від теорії) безбарвних кристалів. 720 ІЧ (КВг): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (МН», ОН); 1668 (С-О)см".

МС (Е51): (М-Н)-275/2771/279 (СІ); (МАН) -277/279/281 (СІ5).

Аналогічним шляхом одержували наступну сполуку: р ек ге о її (о) розчину аміаку (Вго); 1678, (С-0) кристали

Приклад А12 (се) (Е)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-2-бутенова кислота «

Суміш з 69,583г (0,341моля) 1-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-1-етанону, 47,038г (0,51їмоля) "гідрату гліоксилової кислоти, 0,8г п-толуолсульфонової кислоти і 500мл льодяної оцтової кислоти протягом год. со кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього суміш залишали на ніч при КТ, а потім відфільтровували на ю нутчі кристали, що випали, які ретельно промивали водою і сушили при 702С у камерній сушарці з циркуляцією

Зо повітря до постійної маси. Таким шляхом одержали 24,0г (2795 від теорії) ясно-жовтих кристалів. в.

ІЧ (КВг): 3485, 3365 (МН); 1711 (С-О) см".

МО (ЕІ): (М-Н) -258/260/262 (СІ»).

Приклад А13 « (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2-хлоретансульфоніламіном-14-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензо З7З 70 діазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон с До суміші з 1,00г (1,414ммоля) трифторацетату ; з» (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпери диніл)-1,4-бутандіону (спол. Мо18), 0,418мл (3З,Оммоля) триетиламіну і 20мл дихлорметану по краплях додавали, підтримуючи температуру реакції не вище 1090, 0,152мл (1,414ммоля) 9795-ного хлорангідриду - 15 2-хлоретансульфонової кислоти, перемішували протягом ночі при КТ, повторно додавали 0,Змл хлорангідриду 2-хлоретансульфонової кислоти і перемішували протягом 24год. при КТ. Після цього розчинник видаляли у 1 вакуумі, залишок розподіляли між 100мл води і 100мл дихлорметану, відфільтровували нерозчинний залишок, с дихлорметанову фазу сушили над сульфатом натрію і знову упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням для елюювання СР Ж. З відповідних фракцій одержали 200мг ї 50 (2095 від теорії) безбарвних кристалів (дізопропіловий ефір) з К;0,52(СР Ж).

Ф МС (ЕБІ): (М-Н) -716/718/720 (ВГ).

Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: те Ге 9 о

МЕЇз у СНосСІ» (Мема)!- 734/736/738/140 (Вгз) 1653 (С-0) кристали

Й

МЕЇз у СНосСІ» 668/670/672 (Вго) 1657 (С-0) кристали 60

Приклад А14

Етиловий ефір 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-метил-4-оксо-2-бутенової кислоти

При зовнішньому охолодженні і підтримуванні внутрішньої температури в 09С готували суміш з 20,0г (61,546ммоля) гідрату 4-аміно-3,5-дибром-А-оксофенілацетальдегіду і 22,305г (61,54бммоля) етилового ефіру бо 2-(трифенілфосфілен)пропіонової кислоти в ЗООмл ТГФ, після чого протягом 2год. давали нагрітися до КТ,

перемішували протягом ночі при КТ, видаляли розчинник у вакуумі і залишок хроматографували на силікагелевій колонці з використанням для елюювання суміші петролейний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в об'ємному співвідношенні 1:1. Після звичайної переробки відповідних елюатів одержали 12,8г (53905 від теорії) безбарвних кристалів з К, 0,79 (СР петролейний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в об'ємному співвідношенні 1:17).

ІЧ (КВг): 3429, 3330 (МН»2); 1712, 1658, (С-О)см".

МС (ЕІ): (М-Н)- 388/390/392 (Вго); (М-Ма) - 412/414/416 (Вго).

Приклад А15 70 Гідрат 4-аміно-3,5-дибром-А-оксо-фенілацетальдегіду

До розчину 27,2г (0,245моля) діоксиду селену у суміші з 24Омл діоксану і вВмл води порціями додавали 72,1г (0,246бмоля) 4-аміно-3,5-дибромацетофенону і потім суміш протягом 4год. кип'ятили зі зворотним холодильником.

Ще гарячу реакційну суміш очищали (освітлювали) за допомогою активованого вугілля, фільтрували і розбавляли 240мл води. Ясно-жовті кристали, які випали після годинного перемішування фільтрату, 75 відфільтровували на нутчі, ретельно промивали водою, після чого суспендували в діетиловому ефірі, знову фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Вихід: 40,02г (5390 від теорії). К; 0,65 (петролейний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в об'ємному співвідношенні 1:1).

ІЧ (КВг): 3462, 3354 (МН»); 1676, (С-О)см"!.

МС: М -305/307/309 (Вго)

Приклад А16

Гідробромангідрид (К,5)-В-аміно-4-гідрокси-Г-оксобензолмасляної кислоти

Суміш з 8,0г (14,5ммоля) дибензилового ефіру А-(4-бензилоксибензоїл)-А-форміламіноянтарної кислоти і 42мл 3395-ного розчину бромистоводневої кислоти в льодяній оцтовій кислоті перемішували протягом ночі при

КТ, а потім протягом Згод. при внутрішній температурі 5029. Після цього видаляли розчинник, залишок с розчиняли у воді й одержаний розчин однократно промивали етиловим ефіром оцтової кислоти. Після Го) упарювання водного розчину одержали кристалічний продукт, який без додаткового очищення використовували на наступній стадії. Вихід: 1,Ог (2495 від теорії).

ІЧ (КВо): 1710, 1680см7"! (С-О). со

МС (ЕБІ)(МаН) -210.

Приклад А17 «І

Дибензиловий ефір А-(4-бензилоксибензоїл)-А-форміламіноянтарної кислоти с

До розчину 6,468г (0,02моля) дибензилового ефіру А-ізоціаноянтарної кислоти (одержання див. М. Зекі, Н.

Киброїа, Т. Могіуа, М. Матадівзні, 5. Мівпітоїю і К. Маївитоїо, Спет. Рпагт. ВиїЇ. 34, 4516-4522 (1986))і бмл триетиламіну в ї5мл ТГФ по краплях при інтенсивному перемішуванні і при підтримці температури реакції в | . ! : щи і - межах від 27 до 349 додавали 5,3г (0,02моля) сирого 4-бензилоксибензоїлхлориду, після закінчення цієї операції додавання суміш перемішували ще протягом 2год. при КТ і після цього леткі речовини видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЗОмл етилового ефіру оцтової кислоти, утворену суспензію тричі промивали водою порціями по 15мл, сушили над сульфатом натрію й упарювали. Залишок розчиняли в 20мл 98965-ної « 20 мурашиної кислоти й одержану суміш перемішували протягом Згод. при температурі в межах від 40 до 5090. "ву с Мурашину кислоту видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в етиловому ефірі оцтової кислоти, одержаний розчин промивали водою, сушили над сульфатом натрію і знову упарювали. Залишок кристалізувався при з розтиранні з н-гексаном. Вихід: 8,бг (7890 від теорії).

ІЧ (КВг): 3340 (МН»); 1735, 1690, 1640 (С-О)см".

МС (ЕІ): (МАН) -550/552/554. -і Б. Одержання кінцевих сполук сл Приклад 1 (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((1,1-диметилетоксикарбоніл)метиламіно)-1-(4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетра (95) гідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон (спол. Мо1) їз 50 Суміш з 1,5г (3,124ммоля) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((1,1-диметилетоксикарбоніл)метиламіно|-4-оксомасляної кислоти, 0,7664г 4) (3,124ммоля) 3-(4-піперидиніл)-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-2(2Н)-ону, 1,044г (325ммоля) ТБТУ, 0,4304г (3,14ммоля) ГОБТ, 0,479мл (3,44ммоля) триетиламіну і ХОмл ТГФ перемішували протягом ночі при КТ.

Після цього з реакційної суміші у вакуумі видаляли розчинник, залишок розчиняли в 200мл етилового ефіру оцтової кислоти й одержаний розчин шляхом струшування послідовно екстрагували, використовуючи кожного разу порції по 5Омл, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, 596-ним розчином лимонної кислоти і о насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і знову упарювали у вакуумі. іме) Одержаний продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням для елюювання суміші дихлорметан/метанол/конц. аміак (в об'ємному співвідношенні 90:10:1). Після звичайної переробки відповідних бо елюатів одержали 1,05г (4895 від теорії) безбарвного, кристалічного продукту з К, 0,65 (СР етиловий ефір оцтової Кислоти).

ІЧ (КВг): 3465, 3329 (МН, МН»); 1652 (С-О)см".

МС: М -705/707/709 (Вго);

ЕВІ: (М-Н)- 704/706/708 (Вго); (МАМа) -728/730/732 (ВГ). бо Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки:

Спол.| М с Примітки Вихід, СР КЕ Мо ІЧ Ісм"7| Іпл., СІ

Мо до 2. 1М1) 82 С1|3 М1-815-С1, (1,4біпіперидиніл-1-оцтової кислоти, А Ж 0,46 ЕВ: (Мен)! - 1649 безбарвні

ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ТГФ Р. 10,43 |814/816/818 (Вго); (СО) кристали (м-ну- 812/814/816 (Вго) 3 Мт) 83 С1/)з М1-818-С1, оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇЗ у ТГгФ 37 Ж 0,48 ЕБІ: (Маема)ї- 1653 безбарвні

РО 10,62 |670/672/674 (Вго); (0-0) кристали (М-н)-- 76 646/648/650 (Вго) 4 |М2| В4 |С1 |з М2-Н, НО-В4-С1, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇзу ТГгФ АсОБЦО,БО |ЕВІ: (М-Н)- 1709, безбарвні 0,62 676/678/680 (Вго) 1666 кристали

Р (С-0)

Б |М2 В5 |С1/)з М2-85-С1, 4-диметиламіномасляної кислоти, ТЕТУ, ГОБТі| 38 Г 0,30 ЕВ: (Мен) 1666 безбарвні

Меїзу ДМФ Р. 0,20 691/693/695 (Вго) (0-0) кристали 15 7 1М2 в7 |С1)з М2-86-С1, 1-метил-(1,4|біпіперидиніл-4-карбонової 22 Г 0,38 ЕВ: (Мен - 1664 безбарвні кислоти, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇ, у ДМФ Р 0,15 786/788/790 (Вго) (С-0) кристали

М2| 88 /С1/)з М2-86-С1, 4-метил-1-піперазиноцтової кислоти, ТБТУ, БО Г 0,50 ЕВ: (Мен) 1668 безбарвні

ГОБТ і МЕЇЗ у ДМФ Р. 10,34 |718/720/722 (Вго) (С-0) кристали

М3| 88 |С1 |з МЗ3-Н, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у ДМФ 30 0,30 ЕВ: (Мен - 1705 безбарвні 20 7т8Б/Т87/189(Вго) (С-0) |кристали |М4| 88 /С1 з МА-Н, НО-88-С1, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у ДМФ 29 0,35 є: мМ'Я- 779/781/783 11677 безбарвні (Вгг); ЕВІ: (М-НУ- (С-0) кристали 778/180/182 (Вго); (Мама) с 802/804/806 (Вго); 25 2 (мен). і) 780/782/184 (Вго) 11 МБ) 88 /С1 з М5-Н, НО-88-С1, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у ДМФ 13 0,28 ЕВ: (МеНІ- 1680 безбарвні 730/732/7134 (Вго) |(С-0) кристали со зо 12 |Мб6| 88 /)С1 з Мб-Н, НО-88-С1, ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ДМФ 22 0,27 ЕВ: (МеНІТ- 1685 безбарвні 75Б/ТБ5ТІТ59(Вго) |((С-0) кристали «І 13 |М7| 88 /С1 з М7-Н, НО-88-С1, ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ДМФ 28 0,29 ЕВ: (Мен - 1680 безбарвні со 731/733/735 (Вго) (0-0) кристали 14 |М8)| 88 /С1 з М8-Н, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ДМФ 34 0,36 ЕВ: (МЕН - 1653 безбарвні І в) 762/164/766 (Вго) КСО) кристали 35 ; : в. |М1) 88 /)С1 з М1-Н, НО-88-С1, ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ДМФ 14 0,36 ЕВ: (Мен) - 1662 безбарвні 732/134А/736 (Вго) (СО) |кристали 16 Ме) 88 /С1 з МО-Н, НО-88-С1, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у ДМФ 24 0,32 ЕВ: (Мен 1697 безбарвні 704/706/708 (Вго) (С0-0) кристали « 17 М С1/|з М1-Н, НО-В9-С1, ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ТГФ 53 |АсОБНО, 65 (ЕВІ: (М-НУ- 1714, безбарвн - 40 0,64 1666 , 690/692/694 (Вго) кристали с Р (с-0) ч 19 |М1/810/С1 з м1-86-С1, (1,4біпіперидиніл-1"-оцтової кислоти, 67 г ОБО ЕІ; (Мену- 1653 безбарвні и » ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ТГгФ Р. 10,43 |800/802/804 (Вго) (С-0) кристали 22 |М1/813/)С1 3Мм1-86-С1, 4-диметиламінопіперидин-1-оцтової кислоти, 22 0,36 ЕВ: (М-НУ- 1660 безбарвні 45 ТБТУ, ГОБТ і ДІЕА в ТГгФ 758/160/762 (Вго); (0-0) кристали - (мену- 760/762/164 (Вго) о 23 |М1/814)С1 з М1-86-С1, 4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин-1-оцтової 14 О,АТ ЕВІ: (М-АНУ- 1660 безбарвні кислоти, ТБТУ, ГОБТ і ДІЕА в ТГФ 813/815/817 (Вго)у; с-о кристали (95) (Вгг); (мну- їз 70 815/817/819 (Вго)

Ф 25 |М1/817/)С1 з М1-86-С1, оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇзу ТГгФ 100 0,56 ЕІ: М - 3327 безбарвні 633/635/637 (Вго); (МН, кристали

ЕВІ: (М-НУ- МА); 632/634/636 (Вго); (1662 55 (Мемау - (0-0) 656/658/660 (Вгг)

Ф) 26 |М1/810/с4 з м1-86-С4.СЕЗСОзН, |1,4Дбіпіперидиніл-1-оцтової 52 Ж 1038 Е5І: (Мен) 712/714/716 безбарвні ко кислоти, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у ТГФ Р 0,37 (СІ); кристали 27 |М1/814)с4 з М1-86-С4.СЕЗСОзН, 16 Ж 10,27 ЕІ: (М-НУ - 725/727/729 (Сіг); безбарвні во 4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиноцтової кислоти, Р 30,26 кристали

ТБТУ, ГОБТ і МЕЇЗ у ТГФ )М1/825)С1 з М1-824-С1.СЕЗСОзН, |1,4Дбіпіперидиніл-1-оцтової 57 Ж 10,38 (ЕВ: (М-НУ- 3444, безбарвна кислоти, ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ТГФ 812/814/816 (Вго); 3344 аморфна (Менут- (МН, речовина 814/816/818 (Вго) МНг); 1664 б5 (с-0) -4О-

31 |М1/826/)С1 з М1-86-С1.СЕ,СОзН, феноксиоцтової кислоти, ТБТУ і МЕЇЗ 46 Ж 10,38 (ЕВ: (М-НУ- 3460, безбарвні у пФ Т24/126/128 (Вго), 3329 кристали (мМеМма)ї- (МН, тав/тБОТ52 (Вго) МН2); 1660 (С-0) 32 |М1/827|С1 з М1-86-С1.СЕ, СОН, 4-хлорфеноксиоцтової кислоти, ТБТУ 32 Ж 10,55 ЕВ: (М-НУ- 3421, безбарвна і МЕЇЗУДМФ/ТТФ(1:2) 758/160/762 (Вго); 3329 аморфна (Мема)ї- (МН, речовина тв2/тваітВв (Вго) /|МН2); 1660 (с-0) 33 |М1/828)С1 з Мм1-86-С1.СЕзСОзН, 4-гідроксифеноксиоцтової кислоти, 38 Ж 10,51 (ЕВ: (М-НУ- 3446, безбарвна

ТБТУ і Меїзу ТГФ 740/74217144 (Вго); |3344, аморфна (Мема)ї- 3072 речовина 764/766/768 (Вго) (ОН,

МН, то Мн) 1653 (С-0) 34 |М1/829|С1 з Мм1-86-С1.СЕ, СОН, 4-бромфеноксиоцтової кислоти, ТЕТУ 51 Ж 10,53 ЕВ: (М-НУ- 3329 безбарвна і МЕЇз у ДМФ/ТГФІ(1:2) 802/804/806 (Вго); (МН, аморфна (Мема)ї- МН»); речовина 828/828/830/832 1559 (Вгз) (сто) 35 |М1/830/С1 з м1-86-С1.СЕзСОзН, 4-цианфеноксиоцтової кислоти, ТБТУ 44 Ж 10,53 ЕВ: (М-НУ- 3481, безбарвна і МЕЇз у ДМФ/ТГФ(1:2) 749/7151/753 (Вго); 3323 аморфна (Мема)ї- (МН, речовина се тт3ЗттБІТТТ (Во) МН 29 2216 Го) (аг.

СМ); 1684, 1655 (с-0) (Се) 36 )М1/831)С1 з Мм1-86-С1.СЕЗ3СОзН, бензо|б|фуран-2-карбонової 55 Ж 10,52 |ЕВІ: (М-НУ- 3394, безбарвна чІ кислоти, ТБТУ і МЕЇз у ТГФІДМФ(2:1) 73А/736/738 (Вго); 3278 аморфна (Мімаут- (МН, речовина Гео) т5В/тв0/762(Вго) |МН2); 1676, ІС о) 1660 (с-0) че 38 )М1/833/)С1 з Мм1-86-С1.СЕзСОзН, 1Н-індол-2-карбонової кислоти, 40 Ж 10,55 ЕВ: (М-НУ- 3377, безбарвна

ТБТУ і МЕЇзу ДМФ 733/735/737 (Вго); |3331 аморфна (Мема)ї- (МН, речовина т5ТІТБВІТв1(Вго) МН2); « 1660 20 (с-0) - с 39 М1 834 |С1/з М1-В6-С1.СЕЗСОзН, М-фенілгліцину, ТБТУ і МЕЇз у ДМФ 31 Ж 10,55 ЕВІ: (М-НУ- 3377 безбарвна й 7231125/127 (Вго); (МН, аморфна я з» (Мема)ї- МН»); речовина тАтІтАвІТБ1 (Во) 1653 (С-0) 40 |М1/835 С1/)з М1-86-С1.СЕЗСО2Н, М-фенілсаркозину, ТБТУ і Меїз у ДМФ Ж 10,55 ЕВ: (М-НУ- 3440, безбарвна -І 737/139/741 (Вго); |3321 аморфна (Мема)ї- (МН, речовина 1 761/763/765(Вго) МН»); 1659, (95) 1630 (ето) ве 41 |М1/836 С1/)з3 М1-86-С1.СЕз3СО2Н, М-4-хлорфенілсаркозину, ТБТУ і МЕЇз| 36 Ж 10,55 ЕВ8І. (М-НУ- 3331 безбарвна

Ф у ДМФ 7тт3Іт15; (Мама) (МН, аморфна т95/т97/799/801 МН2г); речовина (СІВго) 1653 (С-0) 44 |М1/840 С1/)3з М1-86-С1.СЕЗСОзН, 2-піридиноцтової кислоти, ТБТУ і А Ж 10,53 ЕВ: (М-НУ- 3326 безбарвна

МЕЇзу ДМФ 709/711/713 (Вго); (МН, аморфна

ГФ) (менут- МН»); речовина т11/743/1715(Вго); 1657 ко (Мемау- (с-о) 733/735/737 (Вго) 60 51 |М1/847/С1 з 180-С1.СЕЗСОзН, бензолпропіонової кислоти, ТБТУ і Меїз Ж 10,55 ЕВ8І: (М-Н)У- 724; 3327 безбарвна у ДМФ (Мема)ї- (МН, аморфна тав/тАВІтБО (Вго) |МН2); / |речовина 1660 (С-0) 56 )М1/853/С1 з М1-86-СІ-СЕЗСОзН, 4-(4-метил-1-піперазиніл)бензойної 59 Ж 10,38 (ЕВ; (М-НУ- 3452, безбарвна б5 кислоти, ТБТУ і Меїз у ДМФ 792/194/796 (Вго); 3329 аморфна (маену- (МН, речовина 794/7196/198 (Вго) МН»); -41- 1653 (С-0)

57 |М1/854)С1 з М1-86-С1.СЕзСОзН, 26 Ж 10,55 Е8І: (Мен) - 870/872/874 безбарвна 4-І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|бензойної кислоти, ТЕТУ (Вго); (Мема)"- 892/894/896 аморфна і МЕВ у дмМмФ (Вго) речовина 58 |М1 ВБ55/С1/з М1-В6-С1.СЕЗСОзН, 93 | Ж 039 3329 безбарвна (8,8)-М 2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-М9 (МН, аморфна -(фенілметоксикарбоніл)норлейцину, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у МН2г) о |речовина тгФ 1707 (С-0) 61 /Мм1/858|С1/|з М1-856-С1.СЕЗСО»зН, П1,4біпіперидиніл-1-оцтової 50 Ж 10,28 ІЕВІ(М-Н)-- 1060/1062/ безбарвна 70 кислоти, ТБТУ, ГОБТ і МЕЇз у ТГФ 1064(Вго) (Мн) аморфна 1062/1064/1066 (Вг2) речовина 65 /Мм1/862|С1 |з М1-86-С1.СЕзЗСОзН, 172 Ж 10,34 ЕВІ(М-Н)--1013; 1653 безбарвна (К,5)-3,5-дибром-М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)тирозину, (Маема)ї- 1037 (С-О) аморфна

ТБТУ, ГОБТ і Меїз у ТГгФ речовина 67 |М2/866 С5)3з3 М2-864-С5.СЕЗСОоН, |1,4Дбіпіперидиніл-1"-оцтової 28 Ж 1043 ЕВ: (М-НУ- 1657 безбарвна кислоти, ТБТУ і Меїзу ДМФ 7т85Б/Т87/189 (Вго); (С-0) |аморфна (Мема)ї- речовина 809/811/813 (Вго)

М2|В67|С5|з М2-В64-С5.СЕЗСОН, 32. Ж 0,44 |ЕВІ: (М-Ну- 1660 безбарвна 4-(4-піридиніл)-1-піперазиноцтової кислоти, ТБТУ і МЕЇз у 780/782/184 (Вго); (СО) аморфна дМФ (Мема)їт- речовина 804/806/808 (Вго) м2|868 С5/)3 М2-864-С5.СЕЗСОзН, 4-метил-1-піперазиноцтової 35 ГО 0АТ ЕВ: (М-НУ- 1665 безбарвна кислоти, ТБТУ і Меїз у ДМФ т17/119/121 (Вго); (0-0) аморфна (Мема)ї- речовина 7А1/ТАЗІ145 (Вго) с щі 6)

Приклад 2

Трифторацетат (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл')-1-4-І"2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піп еридиніл)-1,4-бутандіону (спол. Мо18) со

До охолоджуваного льодом розчину З38,0г (0,055моля) «г (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно1|-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3 -бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіону (спол. Мо17) у 5ООмл дихлорметану додавали 5БОмл і трифтороцтової кислоти, суміш перемішували протягом бгод. при КТ і протягом богод. при 409 і після цього (у концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з діегиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі.

Таким шляхом одержали 38,5г (9995 від теорії) безбарвних кристалів з М; 0,46 (СР Р), відповідно 0,70 (СР Г). -

ІЧ (КВг): 1670 (С-О)см7.

МС (Е51І): (МАН) -592/594/596 (ВГ).

Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: « 50 Спол.| М с Примітки Вихід, СР Ве ме ІЧ см) іпл., ЕС 8 с Мо 9 ч » Мм2 С1)/з М2-В4-С1 і 0,43 ЕВІ: (МЕНІ. 1653 (С-0) безбарвні кристали и етанольной НС 578/580/582 (Вго) 5ОУ )М1/856/)С1 з М1-855-С1 і СЕЗСОЗН Ж 0,38 ЕВІ: (МЕН)Т- 3336 (МН, МН2г); трифторацетат: безбарвна

У СНаСіг 854/856/858 (Вго) 1676 (С-0) аморфна речовина -і М1/863/С1)з МІ-862-С1 і СЕЗСО2НІ 79 | Ж 0,361Е5І: (М-Н)У- 3381 (МН, МН»); трифторацетат: безбарвна сл у Сносі» 909/911/913 (Вго) 1674 (0-0) аморфна речовина (95) Приклад З (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-5411,4Дбіпіперидиніл-1'-іл)/карбоніл)аміно)-1-14-(2(2Н-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон (спол. Мо21) 4) Розчин 1,0г (1,414ммоля) трифторацетату (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпери диніл)-1,4-бутандіону (спол. Мо18) і 0,222мл (1,6ммоля) триетиламіну в тетрагідрофурані (5Омл) протягом 4Охв. по краплях додавали до охолодженого до -109С і перемішуваної суспензії 0,249г (1,52ммоля) КДТ у 5Омл о тетрагідрофурану. Після цього реакційну суміш протягом год. перемішували при зовнішньому охолодженні льодом і протягом ЗОхв. при КТ і потім змішували з 0,239г (1,420ммоля) (|1,4Збіпіперидинілу. Далі суміш їмо) протягом бгод. кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш упарювали у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, використовуючи градієнтне елюювання системою розчинників з бо дихлорметану, метанолу і конц. аміаку. Після цього з відповідних фракцій видаляли розчинник, залишок розтирали з простим ефіром і тверду речовину, що випала в осад, (0,41г, 3790 від теорії) відфільтрували на нутчі і сушили. м О0,48(СР р).

ІЧ (КВог): 1676см"(С-0). бо МС (ЕВ8І): (МАН) -786/788/790 (Во). -д42-

ШОЕ рен

Мо уро

ДИНИ зник НИЙ сн НОЙ НВО Я 4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин і МЕ у 801/803/805 (Вго) кристали тгФ

М,М-карбонілдитриазолу і МЕЇз у ТГФ при КТ (Вгг) МН); 1732, (аморфна 1637 (С-О) речовина

М,м'-карбонілдитриазолу, 2-піридинаміну і МЕЇз (Вго); (МеМма)!- (МН, МН2); аморфна у пФ 73А/Т36/138 (Вго) 1659 (С-О) |речовина

Приклад 4 (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-94((1-метил-4-піперидиніл)окси|карбоніл)аміно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4, 5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1-4-бутандіон (спол. Мо24)

До суспензії 2,4г (0,01бмоля) гідрохлориду 1-метил-4-піперидинолу в 20мл ацетонітрилу по краплях при зовнішньому охолодженні сумішшю льоду з водою додавали 2,657мл (0,022моля) дифосгену і перемішували протягом ЗОхв. при температурі реакції 02С і протягом ночі при КТ, при цьому утворювався прозорий розчин, з якого у вакуумі видаляли розчинник. Залишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили.

Цей продукт додавали до суміші О,8г (1,13ммоля) трифторацетату (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпери диніл)-1,4-бутандіону (спол. Мо18), 0,175мл ДІЕА і 100мл ТГФ і перемішували при КТ до одержання прозорого розчину. Після цього видаляли розчинник і залишок вносили в суміш з 1Омл конц. аміак і ї0Омл води. Потім с 29 ретельно екстрагували діеєтиловим ефіром, об'єднані ефірні екстракти сушили над сульфатом натрію й ге) упарювали. Таким шляхом одержали 0,10г (1295 від теорії) безбарвних кристалів з К,0,27 (СР Р).

ІЧ (КВо): 1716, 1655см7! (С-О).

МС (Е51І): (М-Н)- 731/733/735 (Вго); (МАН) -733/735/737 (Во). с

Приклад 5 (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл)-1-44-(2(2Н-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бен « зодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон (спол. Мо28) с

До суміші з 800мг (1,13ммоля) трифторацетату (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпери ІФ) диніл)-1,4-бутандіону (спол. Мо18), 2,0мл триетиламіну і 40мл тетрагідрофурану додавали 246,бмг (1,244ммоля) М

М,М'-сульфонілдіїмідазолу і перемішували протягом 2год. при КТ і протягом бгод. в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником. Після додавання 211,5мг (1,131ммоля) 90965-ного (1,4Д|біпіперидинілу суміш кип'ятили зі зворотним холодильником ще протягом 4год., потім із суміші видаляли розчинник і залишок очищали на силікагелі з використанням як елюента СР Ж. Після переробки відповідних фракцій одержали 42Омг (5095 від « 20 теорії) безбарвного кристалічного продукту (дізопропіловий ефір) з К, 0,39 (СР Ж), відповідно 0,40 (СР Р), з с який згідно із даними "Н-ЯМР-, ІЧ- і мас-спектроскопії відповідає вказаній в заголовку структурі. й ІЧ (КВг): 3464, 3379, 3334 (МН, МН»); 1664, 1643 (С-О)сМ". ,» МС (Е51І): (М-Н)- 741/743/745 (Вго); (МАН) -743/745/747 (Во).

Приклад 6 (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-912-(11,4Дбіпіперидиніл-1'-іллетил)усульфоніл)аміно)-1-4-(2(2Н)-оксо -І -1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон (спол. Мо29)

До суміші з 200мг (0,278ммоля) о (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2-хлоретансульфоніламіно)-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді о азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіону, О,їмл триетиламіну і 20мл дихлорметану додавали, підтримуючи 5о температуру реакції не вище 109, 51,98мг (0,278ммоля) 909в-ного |1,4Дбіпіперидинілу, після чого суміш ть витримували протягом ночі при КТ, у вакуумі видаляли розчинник і залишок очищали на силікагелі з 4) використанням як елюента СР Ж. Після переробки відповідних фракцій одержали 57,Омг (2490 від теорії) безбарвного кристалічного продукту (дііззопропіловий ефір) з К; 0,33 (СР Ж), відповідно 0,35 (СР Р).

ІЧ (КВ): 3462, 3346, 3126 (МН, МН»); 1653 (С-О)см"7.

МС (Е51І): (МАН) -850/852/854 (ВГ).

ГФ) Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: е ЕТ Ю2ЗБИШШ023 Кк р

Мо уро во 42 )М1/|837/|С1 з М1-838-С1, гідрату тригідрохлориду 26. 1Ж 0,61 Е81: (М-СІ)-- |3427 безбарвні 1-метил-4-(1-піперазиніл/)піперидину і МЕЇз у СНоСІ2о 849/851/853 (МН, кристали (Вго); (мхнує МН); 815/817/819 |1649 (Вгг) (679) б5 -А3-

45 )М1/|841/)С1 з М1-838-С1, 4--4-морфолініл)піперидину і МЕЇз у СНоСІ2о 22 | Ж 0ОАТЕВІ:(М-Н)У- 3460, безбарвні 802; (Мен) - |3327 кристали 80г/во4/во6 (МН, й (мема) З (с-0) 824/826/828 (Вгг) 46 Мм1/842/|С1 з М1-838-С1, 4-(4-піридиніл)піперазину і МЕЇз у СНоСІ2 Ж |ОАТЕБВІ: (Мен) - 1645 безбарвні т95/Тт97/199 |(С-0) кристали (Вгг) 47. М1|В43|С1 з М1-838-С1, Ж ОАЗІЕВІ:(М-Н)- 03329 |безбарвна 1-метилетил-4-(4-піперидиніл)-піперазин-трис-(трифторацетату) і МЕЇз 843; (МЕН)І- (МН, аморфна у СнНосіо 843/845/847 |МН2); речовина (Вго) 1647 (С-0) 48 М |В44|С1 з М1-838-С1, Ж 0,34|ЕВІ:(М-Н)- 3329 |безбарвна гексагідро-1-метил-4-(4-піперидиніл)-1 Н-1,4-діазепіну і МЕЇз у СНоСІ2 829; (МАН) (МН, аморфна 829/831/833 МН2); |речовина (Вго) 1647 (С-0) 49 М1|845|С1 з М1-838-С1, 34 |ЖО,ББІЕВІ:(М-Н)- 33334 |безбарвна 1--(метилсульфоніл)-4-(4-піперидиніл)-піперазин-біс-(трифторацетату 879; (МЕН) ї- (МН, аморфна й , . ) і МЕВ у СНосіІо 879/881/883 МН»); речовина (Вгоу; (Мемау" 1655 - е01/903/905 (279) (Вгг)

БО |М1/846 С1 з М1-838-С1, 1-(З3-диметиламінопропіл)-4-(4-піперидиніл)піперазину 18 Ж 031 ЕБІ: (Мен) - 3466, безбарвна с ії МЕВз у СНоСІо 886/888/890 3304 |аморфна о (Вго) (МН, речовина

МА); 1662, 1637 (с-0) Ге) 53 |М1/850С1 з М1-838-С1, 1-метил-4-(4-(метиламіно)-1-піперидиніл|піперидину і 2,2 Ж О181Е5І: (Ману 3446, безбарвна

МЕ у СНосСі2 843/845/847 3331 аморфна «І (Вго) (МН, речовина

Мне); о 1653 (с-0) І в) 54 /|М1/)851С1 з Мм1-838-С1,4-(1-піперидинілметил)піперидину і МЕЇЗ у СНоСіІ» 30 Ж 0,30Е8І: (Мен) - |3456, безбарвна рч- 814/816/818 3336 |аморфна (Вго) (МН, речовина

МН); 1662 (с-0) « 62 )М1/859/С1 з Мм1-822-С1, 4-(1-метил-4-піперазиніл)піперидину і МЕЇЗ у СНоСІ2 А Ж 0,55 ЕБІ: (М-Н)-- 3458, безбарвна шщ 863/865/867 3350 |аморфна с (Вго); (МЕН)т- (МН, речовина вбБ/вбт/в69 МН); и? (Вго) 1656 (С-0) 63 )М1/860/С1 з Мм1-822-С1, 1-метил-4-(1-піперазиніл)піперидину і МЕЇз у СНоСІ2 Ж 10,30|ЕВ8І: (Мен) - 1647 безбарвна 865/867/869 (С-0) |аморфна -і (Вго) речовина 1

Приклад 7 і (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(3-11,4біпіперидиніл-1'-іл)-1-оксопропіл)аміно)-1-(4-(2(2Н-оксо-1, їх 250 3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон (спол. Мо52)

Суміш з З7ОмМг (0,572ммоля) ії; (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1-оксо-2-пропен-1-іламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензод іазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіону і 96,256мг (0,572ммоля) |1,4Дбіпіперидинілу в 20мл дихлорметану перемішували протягом ночі при КТ. Потім суміш двічі збовтували з дихлорметаном, використовуючи порції по 20мл, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з

ГФ! використанням як елюента СР Ж. Одержану в результаті наступної звичайної переробки безбарвну аморфну речовину розтирали з невеликою кількістю дізопропілового ефіру. Вихід: 17Омг (3695 від теорії). о ІЧ (КВг): 1657 (С-5О)см7.

ЕВІ: (МАН) - 814/816/818 (Во). 60 Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки:

Спол. М с Примітки Вихід, СР Бе Мо ІЧ Ісм"7) Іпл., СІ

Мо 9

ББ /М1/852|С1 |з М1-ВАВ8-С1 і 13 ЕВІ: (МенОІТ- З421(МН, МН2); безбарвна 65 4-(1-метил-4-піперазиніл)піперидину в СНосСі2 829/831/833 (Вго)) 1684 (С-О) аморфна речовина -дА-

Ме ПИТИ А о ву нд еко вок вкснн

СНосіо 7ТтАІттв/178 (Вго)|МН2г); 1649 (С-О) аморфна речовина

Приклад 8 2-(6-аміно-2-4511,4біпіперидиніл-1'-іл)уацетил)аміно)-1-оксогексил|аміно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1 -(4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон (спол. Моб4)

Суміш з 480мг (0,451ммоля) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-Щ42-5111,4|біпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-1-оксо-6-(фенілметоксикарбоніламін о)гексил|аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіону, то 25мл льодяної оцтової кислоти, 1Омл 4895-ної бромистоводневої кислоти в льодяній оцтовій кислоті і О,9мл анізолу перемішували протягом ночі при КТ. Після цього суміш обережно нейтралізували спочатку 595-ним їдким натрієм, а потім твердим гідрокарбонатом натрію і в'язкий продукт, що випав в осад, розчиняли в метанолі, одержаний розчин упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в дізопропіловому ефірі й одержаний продукт хроматографували на силікагелі з використанням для елюювання суміші дихлорметан/метанол/конц. аміак т5 (80:20:1). У результаті наступної звичайної переробки елюатів одержали 200мг (48905 від теорії) безбарвного аморфного продукту з К, 0,14 (СР дихлорметан/метанол/конц. аміак (80:20:1)).

ІЧ (КВг): 3437 (МН, МН»); 1641 (С-О)см".

ЕВ8І: (МАН) -928/930/932 (Вго); (ММа)" -950/952/954 (ВГ).

У наступних прикладах описані фармацевтичні лікарські форми, які містять як активну речовину будь-яку із сполук загальної формули І, а також одержання таких лікарських форм.

Приклад

Капсули для порошкової інгаляції, які містять їмг діючої речовини Склад з розрахунку на 1 капсулу для порошкової інгаляції: с 7 о томи о

Одержання: «І

Діючу речовину подрібнюють до одержання частинок необхідної для інгаляції величини. Подрібнену діючу с речовину змішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули.

Приклад ІІ ів)

Розчин для інгаляції, який містить їмг діючої речовини, для інгалятора типу Кезрітакяе зі змінними м балончиками

Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається при однократному натисканні на голівку інгалятора: діюча речовина 1,0мг « бензалконійхлорид 0,002мг динатрійедетат 0,007Бмг не) с вода очищена до 15,Омкл ;»

Одержання:

Діючу речовину і бензалконійхлорид розчиняють у воді і розфасовують у змінні балончики, призначені для інгалятора типу Кезріта(Ф).

Ш- Приклад ІІ «сл Розчин для інгаляції, який містить 1мг активної речовини, для інгалятора з розпилювачем

Склад з розрахунку на вміст 1 флакончика: (95) їз 50 діюча речовина г хлорид натрію 0,18г 42) бензалконійхлорид 0,002г вода очищена до 20,Омл

Одержання: о Діючу речовину, хлорид натрію і бензалконійхлорид розчиняють у воді.

Приклад ІМ іме) Дозований аерозоль із пропелентом, який містить 1мг діючої речовини

Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається при однократному натисканні на головку розпилювача: 60 діюча речовина 1,0мг лецитин 0196 пропелент до 50,Омкл 65 Одержання:

Мікронізовану діючу речовину суспенують до гомогенності в суміші з лецитину і пропеленту. Одержану суспензію розфасовують в аерозольний балончик із клапаном-дозатором.

Приклад М

Назальний спрей, який містить 1мг діючої речовини

Склад: діюча речовина 1,0мг хлорид натрію 0,9мг бензалконійхлорид 0,025Бмг 76 динатрійедетат О,ОБмг вода очищена до Омл

Одержання:

Активну речовину і допоміжні речовини розчиняють у воді і розфасовують у відповідну ємність.

Приклад МІ т Розчин для ін'єкції, який містить 5мг діючої речовини на бмл

Склад: діюча речовина Бмг глюкоза 25О0ОМг сироватковий альбумін людини /-1Омг глікофурол 250мг вода для ін'єкцій до Бмл

Одержання: с 29 Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін ге) людини, потім при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до необхідного й наприкінці розфасовують при продуванні азотом в ампули.

Приклад МІЇ

Розчин для ін'єкції, який містить 10Омг активної речовини на 20мл ісе)

Склад: « діюча речовина 100мг со монокалійдигідрофосфат (КНоРО4) 12мг ю динатрійгідрофосфат(Ма»НРО4.2Нг20) 2мМг 3о хлорид натрію 180мг в сироватковий альбумін людини Бомг полісорбат 80 20мг вода для ін'єкцій до 20мл «

Одержання: в с Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій з» (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до необхідного й наприкінці розфасовують в ампули.

Приклад МІЇЇ

Ліофілізат, який містить 1Омг діючої речовини - Склад: 1 діюча речовина 1Омг о маніт ЗбОмг ї» 20 сироватковий альбумін людини 20мг 4) Одержання:

Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до необхідного, розфасовують у склянки й наприкінці сушать виморожуванням. о Розчинники для ліофілізату: ке полісорбат 80-твін 80 20мг маніт 200мг 60 вода для ін'єкцій до 1Омл

Одержання:

Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді) і розфасовують в ампули.

Приклад ІЇХ 65 Таблетки, які містять 20мг діючої речовини

Склад: -4в-

діюча речовина 20мг лактоза 120мг кукурудзяний крохмаль 40мг стеарат магнію 2мМг повідон К 25 18мг

Одержання: / Діючу речовину, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішують до гомогенності, потім гранулюють з використанням водного розчину повідону, змішують зі стеаратом магнію й наприкінці пресують на таблетувальному пресі. Маса однієї таблетки складає 200мг.

Приклад Х

Капсули, які містять 20г активної речовини

Склад: діюча речовина 20мг кукурудзяний крохмаль 8Омг кремнієва кислота, високодисперсна Бмг стеарат магнію 2,БмМг

Одержання:

Діючу речовину, кукурудзяний крохмаль і кремнієву кислоту змішують до гомогенності, потім змішують зі стеаратом магнію й наприкінці суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові капсули розміру 3. с

Приклад Хімг активної речовини о

Склад: діюча речовина Бомг отверділий жир (Адерз воїїдив) 4.5. до 1700мг (Се) . «

Одержання:

Отверділий жир розплавляють при температурі приблизно 382С, потім у розплавленому отверділому жирідо «о гомогенності диспергують подрібнену діючу речовину і після охолодження приблизно до 35 «С розливають у ю попередньо охолоджені форми.

Приклад ХІЇ ї-

Розчин для ін'єкції, який містить 1Омг активної речовини на мл

Склад: діюча речовина 1Омг « маніт Бомг - с сироватковий альбумін людини /1Омг ч вода для ін'єкцій до їмл и?

Одержання:

Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім при -І нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до необхідного й наприкінці сл розфасовують при продуванні азотом в ампули. (95) Ф ормула винаходу

ЧК»

Ф 1. Заміщені піперидини загальної формули іме) 60 б5 -Д7-

Claims

О А Кк 1 "7 К Ах ак К " А О (У у якій К означає насичений, однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидотіадіазагетероцикл, причому вищевказані гетероцикли приєднані через атом вуглецю або азоту і містять одну або дві карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, біля одного з атомів азоту можуть бути заміщені алкілом, біля одного або двох атомів вуглецю можуть бути заміщені алкілом, фенілом, фенілметилом, с нафтилом, дифенілілом, піридинілом, діазинілом, фурилом, тієнілом, піролілом, 1,3-оксазолілом, Ге) 1,3-тіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом, 1-метилпіразолілом, імідазолілом або 1-метилімідазолілом, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, і подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з бензольним, піридиновим, діазиновим, 1,3-оксазольним, тіофеновим, фурановим, тіазольним, пірольним, ісе) М-метилпірольним або хіноліновим кільцем, з необов'язково заміщеним біля атома азоту алкілом « 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або з імідазольним або М-метилімідазольним кільцем або ж два олефінові подвійні зв'язки одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів у кожному випадку можуть бути сконденсовані Ше з бензольним кільцем, причому фенільні, піридинільні, діазинільні, фурильні, тієнільні, піролільні, ю 1,3-оксазолільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні, 1-метилпіразолільні, імідазолільні або Зо 1-метилімідазолільні групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним, тієновим, піридиновим і - діазиновим кільцем гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, оалкільними, алкокси-, нітро-, алкілтіо-, алкілсульфінільними, алкілсульфонільними, алкілсульфоніламіно-, феніл-, трифторметильними, алкоксикарбонільними, карбокси-, « діалкіламіно-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, 40 діалкіламінокарбонільними, (4-морфолініл)карбонільними, (1-піролідиніл)укарбонільними, З с (1-піперидиніл)карбонільними, (гексагідро-1-азепініл)укарбонільними, (4-метил-1-піперазиніл)карбонільними,

у з» метилендіокси-, амінокарбоніламіно-, алканоїльними, ціано-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфінільними або трифторметилсульфонільними групами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними,

В' означає феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1Н-індол-З-іл, 1-метил-1Н-індол-З-іл, 1-форміл-1Н-індол-З-іл,

- 4-імідазоліл, 1-метил-4-імідазоліл, 2-тієніл, З-тієніл, тіазоліл, 1Н-індазол-З-іл, 1-метил-1Н-індазол-3-іл,

с бензо|р|фур-3-ил, бензо|рігієн-3-іл, піридиніл, хінолініл або ізохінолініл,

при цьому вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або

Мн тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними ьч 20 групами з 3-8 атомами вуглецю, фенілалкільними групами, алкенільними, алкокси-, фенільними, фенілалкокси-, трифторметильними, алкоксикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, нітро-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно-,

с ацетиламіно-, пропіоніламіно-, метилсульфонілокси-, амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, діалкіламінокарбонільними, алканоїльними, ціано-, тетразолільними, фенільними, піридинільними, тіазолільними, фурильними, трифторметокси-, трифторметилтіо-л трифторметилсульфінільними або

25 трифторметилсульфонільними групами, причому замісники можуть бути ідентичними або різними,

ГФ) В2 означає атом водню або Сі залкіл,

ГІ один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміногрупу, (1,4Дбіпіперидиніл-1-іл або алкіламіногрупу або групу формули

60 б5 й 70 в -О -ч 7 рай у якій ВЗ являє собою атом водню або алкільний залишок, т 7 являє собою карбоніл або сульфоніл, і ВК? являє собою алкокси-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, піридиніламіно-, бензо|р|фуранільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індолільну групу, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинільним або 4-арилалкіл-1-піперазинільним залишком феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у ж -положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним сч фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, (о) 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-(Сі. залкіл)-М-(1-С4 залкіл-1,4біпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, і «со незалежно від цього в 5 -положенні може бути заміщений аміно-, трет-алкоксикарбоніламіно- або ЩІ1,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-групою, «І при цьому вищевказані алкільні й алкенільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних со залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 5 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або М) тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, причому замісники можуть бути їч- ідентичними або різними, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі.

2. Сполуки загальної формули І за п. 1, у якій К означає однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза- або тіазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом вуглецю або азоту і « 20 містять одну або дві карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, можуть бути заміщені біля атома вуглецю ш-в фенілом, піридинілом, діазинілом, тієнілом, піролілом, 1,3-тіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом або с 1-метилпіразолілом і олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути :з» сконденсований з бензольним, піридиновим, діазиновим або хіноліновим кільцем або з необов'язково заміщеним біля атома азоту метилом 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або ж два олефінові подвійні зв'язки одного з Вищевказаних ненасичених гетероциклів у кожному випадку можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем, - причому фенільні, піридинільні, діазинільні, тієнільні, піролільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні або 1-метилпіразолільні групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним, о піридиновим і діазиновим кільцем гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому о скелеті атомами фтору, хлору або брому, алкільними, алкокси-, нітро-, трифторметильними, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, ацетильними, ціано- або трифторметоксигрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними т. або різними, Ф В! означає феніл, 1-нафтил або 2-нафтил, причому вказані ароматичні залишки можуть моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, розгалуженими або нерозгалуженими алкільними групами, алкокси-, трифторметильними, нітро-, гідрокси-, 5в аміно- або ацетиламіногрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, К? означає атом водню або метил, ІФ) один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміно-, метиламіно- або етиламіногрупу, іме) П1,4Лбіпіперидиніл-1"-ільну групу або групу формули 60 б5 й 70 в -О -ч 7 рай у якій ВЗ являє собою атом водню, метил- або етил, т 7 являє собою карбоніл або сульфоніл, і ВК? являє собою алкокси-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або 1-піперидинілом 1- або 4-піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, піридиніламіно-, бензо|р|фуранільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індолільну групу, необов'язково заміщений 4-метил-1-піперазинілом або 4-фенілметил-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у ж -положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-метилфеніламіногрупою, диметиламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-метилгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, сч 4-метил-1-піперазинільною, 4-(метилсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(диметиламінсалкіл)-1-піперазинільною, 1-метил-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, (о) 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метилі/1,4біпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і незалежно від цього може бути заміщений у А-положенні аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або «со ЩІ1,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, « якщо не вказане інше, від 1 до 4 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а со вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, причому замісники можуть бути ідентичними або різними,їх з5 таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі. їч-

З. Сполуки загальної формули І! за п. 1, у якій К означає однократно ненасичений 5-7--ленний діаза- або триазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом азоту, містять карбонільну групу, суміжну з атомом азоту, і додатково можуть бути заміщені біля атома вуглецю фенілом і олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з бензольним або « 20 хіноліновим кільцем або з необов'язково заміщеним біля атома азоту метилом 2(1Н)-оксохіноліновим кільцем ш-в або ж два олефінові подвійні зв'язки одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів у кожному випадку с можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем, :з» причому фенільні групи, які містяться в К, а також сконденсовані з бензольним кільцем гетероцикли додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або брому, метильними, метокси-, нітро-, трифторметильними, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, ацетильними, ціано- або -1 трифторметоксигрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, переважно, однак, є незаміщеними або монозаміщені атомом фтору, хлору або брому, метилом або метоксигрупою, о В означає необов'язково моно-, ди- або тризаміщений атомами фтору, хлору або брому, метильними, 2) метокси-, трифторметильними-, нітро-, гідрокси- або аміногрупами феніл, при цьому замісники можуть бути їм 50 ідентичними або різними, В2 означає атом водню або метил, і 4) один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміно- або метиламіногрупу, П1,4Лбіпіперидиніл-1"-ільну групу або групу формули ото (0, Ф) о " М В б5 ще у якій -БО0-

ВЗ являє собою атом водню або метил, 7 являє собою карбоніл або сульфоніл, і В являє собою розгалужену або о нерозгалужену С 4 валюкоксигрупу, необов'язково заміщений 1-метил-4-піперидинільною, 4-метил-1-піперазинільною або 1-піперидинільною групою 1- або 4-піперидинільний залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, 2-піридиніламіно-, бензо|р|фуран-2-ільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індол-2-ільну групу, необов'язково заміщений 4-метил-1-піперазинільним або 4-фенілметил-1-піперазинільним залишком феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що 70 у я -положенні заміщений аміно-, фенільною, 2-піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-метилфеніламіногрупою, диметиламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-метилгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-метил-1-піперазинільною, 4-(метилсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(З-диметиламінопропіл)-1-піперазинільною, (2-диметиламіноетил)-1-піперазинільною, 75 1-метил-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, М-метил-М-(1"-метил-(1,4Дбіпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, або у с -положенні заміщений аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно-або ЩІ1,4Збіпіперидиніл-1'-ілліацетил)іаміно)-групою, або у ж -положенні заміщений аміно-, фенільною або фенілметоксикарбоніламіногрупою, а в с -положенні заміщений аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або 411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 4 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщеніатомами «М фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі. о

4. Сполуки загальної формули І за п. 1, у якій Кк означає З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл, 2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-с)хінолін-З-іл, 1,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл, (се) 1,3-дигідро-5-метил-2,4(2Н,5Н)-діоксоїмідазої|4,5-с|хінолін-З-іл, 5,7-дигідро-6-оксо-1,3-дибензодіазепін-5-іл або 1,3-дигідро-2-оксобензімідазол-1-іл, т при цьому вищевказані біциклічні гетероцикли додатково можуть бути монозаміщені у вуглецевому скелеті с метоксигрупою, ою В означає необов'язково моно-, ди- або тризаміщений атомами фтору, хлору або брому, гідрокси- або аміногрупами феніл, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, - В2 означає атом водню або метил, і один із залишків А! і А? означає атом водню, а інший означає аміно- або метиламіногрупу, П1,4Лбіпіперидиніл-1"-ільну групу або групу формули « тт го, ші с я 4 ч М Кк о Кк й 1 й у якій 42) ВЗ являє собою атом водню або метил, 7 являє собою карбоніл або сульфоніл, і В являє собою розгалужену або о нерозгалужену С 44алкоксигрупу, необов'язково заміщений 99 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або 1-піперидинілом 1- або 4-піперидинільний залишок, ГФ) 1-метил-4-піперидинілоксизалишок, 2-піридиніламіно-, бензо|(р|фуран-2-ільну, 1,2,4-триазол-1-ільну або 1Н-індол-2-ільну групу, необов'язково заміщений 4-метил-1-піперазинілом або 4-фенілметил-1-піперазинілом о феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7, переважно від 1 до 5 атомів вуглецю, що 6о у 2 -положенні заміщений аміно-, 2-піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або М-метилфеніламіногрупою, диметиламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, 4-піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-метилгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-метил-1-піперазинільною, 4-(метилсульфоніл)-1-піперазинільною, 4-(3З-диметиламінопропіл)-1-піперазинільною, 1-метил-4-піперидинільною або 1-піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1-піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним бо залишком, М-метил-М-(1"-метил-|1,4|біпіперидиніл-1-іл)даміно- або 4-(1-піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, або у ж -положенні заміщений аміно-, фенільною або фенілметоксикарбоніламіногрупою, а в с -положенні заміщений аміно-, трет-бутоксикарбоніламіно- або 411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-групою, при цьому вищевказані алкільні групи або алкільні групи, які містяться у вищевказаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від 1 до 4 атомів вуглецю і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні і гетероароматичні залишки додатково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, ціано- або гідроксигрупами, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі.

5. Сполуки загальної формули І за п. 1 із групи, що включає: 70 (1). (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-К1,1-диметилетоксикарбоніл) метиламіно)|-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (2) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-2111,4біпіперидиніл-1'-іллацетил)іметиламіно)-1-(4-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (3) (К,5)-2-Кацетил)метиламіно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін -3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (4) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-К1,1-диметилет оксикарбоніл)аміно)|-1,4-бутандіон, (5) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-(/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-Ч4-(диметиламі но)-1-оксобутилі|аміно)-1,4-бутандіон, (6) сч (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-(/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутан діон, (8) (7) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-431"-метил-(|1, 4Збіпіперидиніл-4-іл)укарбоніл)аміно)-1,4-бутандіон, «о зо (8) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-(/1,4-дигідро-2(2Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-((4-метил-1-пі - перазиніл)ацетиліаміно)-1,4-бутандіон, с (9) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І5-метил-2,4-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-3-іл|-1 о -піперидиніл)-2-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, ї- (10) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І5,7-дигідро-6(6Н)-оксодибензо|а П(1,3)діазепін-5-іл|-1-піперидиніл)-2 --(4-метил-1-піперазиніл)ацетиліІаміно)-1,4-бутандіон, (п) «

40. (К,З)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-44-11,3-дигідро-2(2Н)-оксо-4-феніл-1-імідазоліл|-1-піперидиніл)-2-((4-мет з с ил-1-піперазиніл)ацетилІаміно)-1,4-бутандіон, . (12) и?» (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-11,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазої|4,5-с|хінолін-3-іл|-1-піперидиніл)-2-Щ 4-метил-1-піперазиніл)ацетиліІаміно)-1,4-бутандіон, (13) -І (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І1,4-дигідро-5(5Н)-оксо-3-феніл-|(1,2,Агриазол-1-іл|-1-піперидиніл)-2-1 К4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, п 4) 2) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-Г7-метокси-2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпе ридиніл)-2-(4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, ь (15) Ф (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро -1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (16) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3-дигідробензімідазол-1-іл|-1-піперидиніл)-2-((4-метил-1 -піперазиніл)ацетилі|аміно)-1,4-бутандіон, о (17) ка (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно1|-1-(4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3 -бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, во (18) (К,5)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піпери диніл)-1,4-бутандіон, (19) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-9411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетраг 65 ідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (20)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидинілІкарбоніліаміно)-1-(4-І(2(2Н)-окс о-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(21)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-2111,4біпіперидиніл-1'-іл)/укарбоніл)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетр агідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(22)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2--14-(диметиламіно)-1-піперидиніл|Іацетил)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

70 (23) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл|іацетиліаміно)-1-(4-І(І2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(24)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-9Ї(1-метил-4-піперидиніл)окси|карбоніл)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-те трагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(25)

(К,5)-2-(ацетиламіно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ- 1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(25)

(К,З)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-2-411 "Абіпіперидиніл-1"-іляуацетил)іаміно)-1-4-І(І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетраг ідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(27)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-2-Щ14-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл)іацетил)аміно)-1-14-(2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, сч (28)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл)-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензод і)

іазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(29)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-912-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іллетил)усульфоніл)аміно)-1-4-І(І2(2Н)-оксо-1,3 Ге зо «4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(30) ч (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-9411,4Дбіпіперидиніл-1'-іл)-ацетиліаміно)-2-метил-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4 с ,Б-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(31) ю

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-2 ї- -(феноксіацетиламіно)-1,4-бутандіон, (32) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-хлорфеноксіацетиламіно)-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, « з (33) 2 с (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-гідроксифеноксіацетиламіно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бен . зодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, "» (34) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-бромфеноксіацетиламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, - (35) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(4-ціанофеноксіацетиламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензод 1 іазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, со (36) 0 (К,З)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(бензо|р|фуран-2-карбоніламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бе пи нзодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, Ф (37). (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1,2,4-триазол-1-карбоніламіно)-1- т4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (38) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(1Н-індол-2-карбоніламіно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензоді азепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, о (39) ка (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(феніламіноацетиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазе пін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, во (40) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((М-метилфеніламіно)ацетиламіно)|-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-6 ензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(41) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-((М-метил-4-хлорфеніламіно)ацетиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідр

65 о-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон,

(42)

(К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(1-метил-4-піперидиніл)-1-піперазиніліацетиліаміно)-1-(4-І(І2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (43) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2-піридинілацетиламіно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіаз епін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (44) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2-піридиніламінокарбоніламіно)-1-14-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бе нзодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, 70 (45) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-морфолініл)-1-піперидиніл|іацетиліаміно)-1-4-І(І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-т етрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (46) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(4-піридиніл)-1-піперазинілІацетил)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-те трагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (47) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(14-І4-(1-метилетил)-1-піперазиніл|-1-піперидиніл)ацетил)аміно)-1-14-І(2(2 Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (48) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)-1-піперидинілІацетил)аміно) -1--4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (49) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-914-(І4-(метилсульфоніл)-1-піперазиніл|-1-піперидиніл)іацетиліаміно)-1-(4-Ї 2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, сч (50) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-314-І4-(3-диметиламінопропіл)-1-піперазиніл|-1-піперидиніл)іацетил)аміно)- і) 1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (51) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-І(1-оксо-3-фенілпропіл)аміно|-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенз Ге зо одіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (52) ч (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-33-11,4біпіперидиніл-1'-іл)-1-оксопропіл)аміно)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1,3,4 с ,Б-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (53) ю (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-47М-метил-М-/1"-метил-|(1,4біпіперидиніл-4-ілламінозацетил)аміно)-1-14-Ї ї- 2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (54) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-414-(1-піперидинілметил)-1-піперидинілІацетил)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3 «4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, « зо (55) 2 с (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-173-І(4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл|-1-оксопропіліаміно)-1-14-І2(

. 2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, "» (56) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-І4-(4-метил-1-піперазиніл)бензоїламіно)|-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідр о-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, - (57) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-І4-(4-фенілметил-1-піперазиніл)бензоїламіно1|-1-4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетр 1 агідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, со (58) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-12-(1,1-диметилетоксикарбоніламіно)-1-оксо-6-(фенілметоксикарбоніламіно)гекси ве ліаміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, Ф (59) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-Щ12-аміно-1-оксо-6-(фенілметоксикарбоніламіно)гексил|аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3 «4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (60) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-13-(4-(диметиламіно)-1-піперидиніл|-1-оксопропіл)аміно)-1-14-І2(2Н)-оксо- (Ф) 1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, По (61) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-Щ12-5111,4біпіперидиніл-1'-іл/-ацетил)аміно)-1-оксо-6-(фенілметоксикарбонілам бо іно)гексил|аміно)-1-(4-І(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1 ,З-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (62) (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-412-І4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніліетилісульфоніл)аміно)-1-34- 2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (63) 65 (К,5)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-412-І4-(4-метил-1-піперидиніл)-1-піперазиніліетилісульфоніл)аміно)-1-34- 2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, -Б4-

2-(6-аміно-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл/-ацетил)аміно)-1-оксогексил|аміно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14 -(Д(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-ілІ|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (65) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-1І3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-2-(1,1-диметилетоксикарбоніламіно)-1-оксопропі ліаміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|І-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (66) 2-(2-аміно-3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-оксопропіл|аміно)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-14-І(2(2Н)-оксо-1, 70 3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (67) (К,5)-3-4411,4Дбіпіперидиніл-1'-іллацетил)аміно)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-14-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тет рагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, (68) (К,5)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-(4-І2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл 1-3-014-(4-піридиніл)-1-піперазиніліацетил)аміно)-1,4-бутандіон, (69) (К,5)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-3-((4-метил-1-піперазиніл)ацетилі|аміно)-1-4-(2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагі дро-1,3-бензодіазепін-3-іл|-1-піперидиніл)-1,4-бутандіон, та їх солі.

6. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які являють собою фізіологічно прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами або основами.

7. Лікувальний засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 або фізіологічно прийнятну сіль за п. 6, а також необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів.

8. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання лікувального засобу, який має властивості сч дв СОКР-антагоніста.

9. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання лікувального засобу, придатного для і) екстреного та профілактичного лікування головних болів, для лікування інсуліннезалежного цукрового діабету, серцево-судинних захворювань, захворювань шкіри, запальних захворювань, алергічного риніту, астми, захворювань, зумовлених надлишковим розширенням судин та пов'язаним з цим зниженим кровопостачанням «о зр тканин, толерантності до морфію або для усунення припливів у період менопаузи.

10. Спосіб одержання лікувального засобу за п. 7, який відрізняється тим, що сполуку за будь-яким з пп. - 1-6 нехімічним шляхом об'єднують з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ї- науки України. ші с ;» -І 1 (95) їз 50 42) Ф) іме) 60 б5