UA75520C2 - Fluorosubstituted cycloalkanoindoles, a composition containing them - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до сполук і до способів лікування опосередкованих простагландином 2 захворювань, а також до деяких фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Більш конкретно, сполуки даного винаходу структурно відрізняються від стероїдів, антигістамінів або адренергічних агоністів і являють собою антагоністи, які придушують носові і легеневі застійні ефекти, що індукуються простагландином ЮО-типу.

У двох оглядових статтях описана характеристика і терапевтична релевантность простаноїдних рецепторів, а також селективні агоністи і антагоністи, що найбільш широко використовуються: (Еісозапоїдв: Егот 70 ВіосФесппоіоду о ТНегареціїс Арріїсайоп5, РоЇїсо, Затиеївзоп, Масіошї, апа Меїо едв, Ріепит Ргезв, Мем Могк, 1996, спар.14, 137-154 і Ооцигпа! ої Ііріій Меадіагвз апа Сеї/ ЗідпайЦпо, 1996, 14, 83-87). У статті |Т.Твигі еї аі., опублікованій у 1997 в доцгпа! ої Медаісіпаї Спетівзігу, мо/.40, рр.3504-3507), вказується, що "Ро02, очевидно, є важливим медіатором в різних алергічних захворюваннях, таких як алергічний риніт, атонічна астма, алергічний кон'юнктивіт і атонічний дерматит". Зовсім нещодавно - у статті |МаївиоКка еї аЇ. Зсіепсе (2000), 287:2013-7), повідомлялось, що РОЮ є ключовим медіатором при алергічній астмі. Крім того, в патентах, таких як патент США Мо4808608, описані антагоністи простагландину, які можуть бути використані для лікування алергічних захворювань, а особливо алергічної астми. Антагоністи РОЮ? описані, наприклад, в європейській патентній заявці 837052 і в заявці РСТ УУО 98/25919, а також у УУО 99/62555.

У патенті США Мо4808608 описані похідні тетрагідрокарбазол-1-алканової кислоти, що використовуються як антагоністи простагландину.

У заявці РСТ МО 0179169 описані антагоністи РОЮ2, що мають формулу: с щі іх ( Тс 6)

ЧЕ ч,

Бий «в) сч «й, ів) он» їй » с »

У європейській патентній заявці 468785 описана сполука, 4-(4-хлорфеніл)метилі-1,2,3,4-тетрагідро-7-(2-хінолінілметокси)циклопент|р|ндол-З-оцтова кислота, яка є « сполукою, що відноситься до типу сполук-інгібіторів біосинтезу лейкотриєну.

У патенті США Мо - с 3535326 описані протизапальні сполуки формули: . " в -І 1 з 50 вА-- з х о В'ї іме)

Даний винахід відноситься до нових сполук, які являють собою антагоністи рецептора простагландину; більш 60 конкретно, вони являють собою антагоністи рецептора простагландину 02 (рецептора ОР). Сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування різних опосередкованих простагландином захворювань і розладів; відповідно до цього, даний винахід відноситься до способу лікування опосередкованих простагландином захворювань з використанням описаних тут нових сполук, а також до їх фармацевтично прийнятних композицій, що містять такі сполуки. бо Даний винахід відноситься до сполук формули І:

)

Р. т 9 » М он

Охво 7» «вічі ду ачищь о В

Н 1

З

1 і до їх фармацевтично прийнятних солей, де п дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; К. являє собою Н,

С.-Сзалкіл, галогенований Сі-Сзалкіл або циклопропіл; Ко являє собою 4-хлорфеніл або 2,4 ,6-трихлорфеніл.

В одному з варіантів даний винахід відноситься до сполук формули І, де п дорівнює 0. сч

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де п дорівнює 1.

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де т дорівнює 1. (8)

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де т дорівнює 2.

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де Ку являє собою Н.

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де Ку являє собою СН». о зо В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де Ко являє собою 4-хлорфеніл.

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули І, де Ко являє собою 2,4, ,б-трихлорфеніл. с

В іншому варіанті даний винахід відноситься до сполук формули !/, що мають показану нижче ю стереоконфігурацію (тобто, де хіральний центр має К-конфігурацію):

ІС) (0 п і -

Е )е о «

М Я - с у

І» М ОН

Но 0 О-850 й с ' сл НУ з 50

В іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули | і 62 фармацевтично прийнятний носій.

В одному з варіантів здійснення винаходу фармацевтичні композиції, крім того, містять другий активний інгредієнт, вибраний з антигістаміну, антагоніста лейкотриєну, інгібітору біосинтезу лейкотриєну, антагоністів рецептора простагландину або інгібіторів біосинтезу простагландину, кортикостероїдів, модуляторів цитокінів, антитіл проти ІДЕ, антитіл проти холінергічних рецепторів або НСПЗ3.

ІФ) В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування або попередження захворювань, іме) опосередкованих простагландином 02, де вказаний спосіб передбачає введення пацієнту, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. 60 В одному з варіантів даний винахід відноситься до способу лікування або попередження захворювання, опосередкованого простагландином 002, де вказаний спосіб передбачає введення пацієнту ссавцеві, потребуючому такого лікування, сполуки формули І! у кількості, ефективній для лікування або попередження захворювання, опосередкованого простагландином 02, і де опосередкованими простагландином захворюваннями є застійна гіперемія носа, риніт, включаючи сезонний алергічний риніт і хронічний алергічний 65 риніт, і астма, включаючи алергічну астму.

В іншому варіанті даний винахід відноситься до способу лікування застійної гіперемії носа у пацієнта,

потребуючого такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули |.

У ще одному варіанті даний винахід відноситься до способу лікування астми, включаючи алергічну астму, у пацієнта, потребуючого такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І.

У ще одному варіанті даний винахід відноситься до способу лікування алергічного риніту (сезонного і хронічного) у пацієнта, потребуючого такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. 70 Нумерація внутрішньої трициклічної системи, де т дорівнює 1, здійснюється, як показано нижче: : : . : . : не й

Нумерація внутрішньої трициклічної системи, де т дорівнює 2, здійснюється, як показано нижче: б З сі

Фа І

М (ав)

В З сч 9 ю

Оптичні ізомери - Діастереомери - Таутомери юю

Сполуки формули І містять один або декілька асиметричних центрів, і, таким чином, вони можуть бути м присутніми у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і окремих діастереомерів. Даний винахід відноситься до всіх вказаних ізомерних форм сполук формули І.

Деякі з описаних тут сполук можуть мати різні положення приєднання водню, і такі сполуки називаються таутомерами. Як приклад може служити кетон або його енольна форма, відомі як кетоно-енольні таутомери. « дю Сполуки формули І охоплюють окремі таутомери, а також їх суміші. з

Сполуки формули | можуть бути розділені на діастереомерні пари енантіомерів, наприклад, за допомогою с фракційної кристалізації у прийнятному розчиннику, наприклад, в метанолі або в етилацетаті або в їх суміші. :з» Одержана таким чином пара енантіомерів може бути розділена на окремі стереоіїзомери стандартними методами, наприклад, з використанням оптично активної кислоти або оптично активної основи як розділяючого агента, або методом хірального розділення, такого як розділення за допомогою ВЕРХ на хіральній колонці. - 15 Альтернативно, будь-який енантіомер сполуки загальної формули | або Іа може бути одержаний шляхом стереоспецифічного синтезу з використанням оптично чистих вихідних матеріалів або реагентів з відомою 1 конфігурацією. сл Солі

Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних ко 50 основ, включаючи неорганічні основи і органічні основи. Солями, одержаними з неорганічних основ, є солі о алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза (ІІ), літію, магнію, марганцю, марганцева сіль (І), калію, натрію, цинку і т.л. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солями, одержаними з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, є солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і основних 59 іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін,

ГФ) 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, 7 глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, тіобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т.п. 60 Якщо сполука даного винаходу є основною, то її солі можуть бути одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такими кислотами є оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамінова, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, янтарна, сірчана, винна, п-толуолсульфонова кислоти і т.п. бо Особливо переважними є лимонна, бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.

При цьому, потрібно зазначити, що якщо це не обумовлено особливо, то при згадуванні сполуки формули мається на увазі також і її фармацевтично прийнятна сіль.

Застосування

Сполуки формули | є антагоністами простагландину 02. Здатність сполук формули | взаємодіяти з рецептором простагландину 02 дозволяє використати ці сполуки для попередження або усунення небажаних симптомів, що викликаються простагландинами у ссавця, зокрема у людини. Антагонізм проти дії простагландину 02 дозволяє використати дані сполуки і їх фармацевтичні композиції для лікування, 7/0 попередження або ослаблення симптомів захворювань у ссавців, а зокрема у людини, таких як респіраторні захворювання, алергічні стани, болі, запальні стани, порушення виділення секрету слизовою, захворювання кісток, розлади сну, порушення запліднюючої здатності, порушення згортання крові, порушення зору, а також імунні і аутоїмунні захворювання. Крім того, така сполука може інгібувати трансформацію клітинних пухлин і метастатичне зростання пухлини, а тому вона може бути використана для лікування раку. Сполуки формули /5 Можуть бути також використані для лікування і/або попередження опосередкованих простагландином 02 проліферативних розладів, таких, які можуть виникати при діабетичній ретинопатії і ангіогенезі пухлини.

Сполуки формули І можуть також інгібувати індуковане простаноїдом скорочення гладкого м'яза за допомогою придушення скорочувальних простаноїдів або імітації релаксуючих простаноїдів, а тому вони можуть бути використані для лікування дисменореї і запобігання передчасним пологам і розладам, асоційованим з 2о возинофілами.

Відповідно до цього, в іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування або попередження захворювання, опосередкованого простагландином 002, де вказаний спосіб передбачає введення пацієнту-ссавцеві, потребуючому такого лікування, сполуки формули І! в кількості, ефективній для лікування або попередження вказаного захворювання, опосередкованого простагландином 002. Захворюваннями, с об опосередкованими простагландином Ор2, є, але не обмежуються ними, алергічний риніт, застійна гіперемія, о ринорея, хронічний риніт, запалення носової порожнини, астма, включаючи алергічну астму, хронічна обструктивна хвороба легень та інші форми запалення легень; легенева гіпотензія; розлади сну і порушення циклу "сон-пробудження"; індуковане простаноїдами скорочення гладкого м'яза, асоційоване з дисменореєю і передчасними пологами; розлад, асоційований з еозинофілами; тромбоз; глаукома і порушення зору; оклюзійні (су зо судинні захворювання, такі як, наприклад, атеросклероз; застійна серцева недостатність; захворювання або стани, що вимагають лікування антикоагулянтами, такі як посттравматичні стани або стани після хірургічного с втручання; ревматоїдний артрит та інші запальні захворювання; гангрена; хвороба Рейно; порушення виділення ю секрету слизовою, включаючи порушення цитопротективних функцій; болі і мігрень; захворювання, що вимагають регуляції остеогенезу і резорбції кістки, таких як, наприклад, остеопороз; інсульт; порушення о терморегуляції, включаючи підвищення температури; реакція відторгнення при трансплантації органів і при ї- операції з шунтування, та імунні розлади або стани, при яких бажана імунорегуляція. Більш конкретним захворюванням, що вимагає лікування, є одне із захворювань, опосередкованих простагландином 02, таких як застійна гіперемія носа, алергічний риніт, застій легень і астма, включаючи алергічну астму.

Інтервали доз «

Очевидно, що величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки формули | варіюється в залежності пт) с від природи і тяжкості стану, що піддається лікуванню, від сполуки формули І, що конкретно використовується, . і способу її введення. Ця доза також варіюється в залежності від ряду факторів, включаючи вік, масу, и? загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів і відповідь даного конкретного пацієнта. В основному, добова доза складає приблизно від О,001мг до 100мг на кг, а переважно, приблизно від 0,01 до 1Омг на кг масу тіла ссавця. З іншого боку, в деяких -І випадках, якщо це необхідно, то можуть бути використані дози, що виходять за вищезгадані межі.

Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з матеріалами-носіями для приготування разової 1 лікарської форми, буде варіюватись в залежності від конкретного хазяїна, що піддається лікуванню, і від с конкретного способу введення. Так, наприклад, препарат, призначений для перорального введення людині, 5ор Може містити від О,О05мг до 5г активного агента, взятого разом з прийнятною і стандартною кількістю ю матеріалу-носія, яка може варіюватись приблизно від 5 до 99,95 процентів від всієї композиції. Разові о лікарські форми, в основному, містять приблизно від 0,1мг до 0,4г активного інгредієнта, звичайно 0О,5мг, мг, 2мг, 5мг, 1Омг, 25мг, 5Омг, 100мг, 200мг або 400 г.

Фармацевтичні композиції

В іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули | і фармацевтично прийнятний носій. Термін "композиція", як і фармацевтична композиція, означає продукт, що

Ф) містить активний(і) інгредієнт(и) та інертний(і) інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні наповнювачі), які ка входять до складу носія, а також будь-який продукт, який утворюється, прямо або опосередковано, внаслідок комбінації, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або в результаті 60 дисоціації одного або декількох інгредієнтів, або внаслідок здійснення інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Відповідно до цього, фармацевтичними композиціями даного винаходу можуть бути будь-які композиції, одержані шляхом змішування сполуки формули І, додаткового(их) активного(их) інгредієнта(ів) і фармацевтично прийнятних наповнювачів.

Для лікування будь-яких опосередкованих простаноїдами захворювань сполуки формули | можуть бути 65 введені перорально, шляхом інгаляції, місцево, парентерально або ректально у вигляді разових лікарських форм, що містять стандартні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, адюванти і наповнювачі. Термін

"парентерально", що використовується тут, означає введення, включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні ін'єкції або вливання. Крім лікування теплокровних тварин, таких як миші, щури, коні, велика рогата худоба, вівці, собаки, кішки і т.п., сполуки даного винаходу ефективні і для лікування людини.

Фармацевтичні композиції, що містять активний інгредієнт, можуть бути одержані у формі, прийнятній для перорального використання, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, коржиків, водних або масляних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, жорстких або м'яких капсул, або сиропів або еліксирів.

Композиції, призначені для перорального введення, можуть бути приготовані будь-яким методом, відомим /о фахівцям в галузі фармацевтики, і такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувальних агентів, ароматизаторів, барвників і консервантів, для надання ним фармацевтично естетичних і приємних смакових якостей. Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які є прийнятними для виробництва таблеток.

Такими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, /5 лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і дезінтегруючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь, і замаслювальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Ці таблетки можуть бути виготовлені без покриття, або, для уповільнення дезінтеграції і абсорбції в шлунково-кишковому тракті, і таким чином для забезпечення їх пролонгованої дії протягом тривалого періоду часу, вони можуть мати 2о покриття, що наноситься відомими методами. Наприклад, для цих цілей може бути використаний матеріал пролонгованої дії, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Для одержання осмотичних терапевтичних таблеток для регульованого вивільнення на них може бути нанесене покриття способом, описаним в патентах США 4256108, 4166452 і 4265874.

Препарати для перорального введення можуть бути також виготовлені у вигляді жорстких желатинових с 2г5 Капсул, де активний інгредієнт змішує з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішують з і) розчинниками, що змішуються з водою, такими як пропіленгліколь, ПЕГ і етанол, або з масляним середовищем, наприклад, з арахісовою олією, вазеліновим маслом або з оливковою олією.

Водні суспензії містять активний матеріал в суміші з наповнювачами, прийнятними для одержання водних о зо суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрійвмісна карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і с аравійська камедь; диспергуючі або змочувальні агенти, які можуть являти собою природний фосфатид, ю наприклад лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, о

Зз5 наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними складними ча ефірами, що походять від жирних кислот і гекситу, таких як моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними складними ефірами, що походять від жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад поліетиленсорбітанмоноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил- або н-пропіл, п-гідроксибензоат, один або декілька барвників, один або декілька « ароматизаторів і один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза, сахарин або аспартам. в с Масляні суспензії можуть бути одержані шляхом суспендування активного інгредієнта в олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії, кокосовій олії або в мінеральному маслі, такому як ;» вазелінове масло. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для надання пероральному препарату приємних смакових якостей в дану композицію можуть бути додані підсолоджувані, такі як підсолоджувані, вказані вище, і ароматизатори. Для збереження цих -І композицій в них можуть бути додані антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота.

Дисперговані порошки і гранули, прийнятні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, містять о активний інгредієнт в суміші з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом і з одним або с декількома консервантами. Приклади прийнятних або змочувальних агентів і суспендуючих агентів були вказані 5р Вище. Можуть також бути присутніми й інші наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори і барвники. ю Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути також одержані у вигляді емульсії типу о "масло-у-воді". Масляна фаза може являти собою олію, наприклад, оливкову олію або арахісову олію, або мінеральне масло, наприклад вазелінове масло, або їх суміші. Прийнятними емульгаторами можуть бути природні фосфатиди, наприклад, соєві боби, лецитин і складні ефіри або неповні складні ефіри, що походять від дв жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад сорбітанмоноолеат, і продукти конденсації вказаних неповних ефірів з етиленоксидом, наприклад поліоксіетиленсорбітанмоноолеат. Вказані емульсії можуть також містити

Ф) підсолоджувачі і ароматизатори. ка У сиропи і еліксири можуть бути додані підсолоджувачі, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі препарати можуть також містити деемульгатор, консервант, віддушки і барвники. Фармацевтичні бо Композиції можуть бути приготовані у формі стерильних водних або масляних суспензій для ін'єкцій. Така суспензія може бути одержана відомими методами з використанням прийнятних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів, згаданих вище. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. Нарівні з прийнятними наповнювачами і 65 розчинниками можуть бути використані вода, розчин Рінгера та ізотоничний розчин хлориду натрію. Можуть бути також використані співрозчинники, такі як етанол, пропіленгліколь або поліетиленгліколі. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище звичайно використовуються стерильні малорухомі масла. Для цих цілей може бути використана будь-яка суміш жирних масел, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, в препаратах для ін'єкцій можуть бути також використані жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.

Сполуки формули І можуть бути також введені у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути одержані шляхом змішування лікарського засобу з прийнятним неподразнювальним наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі і рідким при температурі прямої кишки, де він розплавляється з вивільненням лікарського засобу. Такими матеріалами є масло какао і поліетиленгліколі. 70 Для місцевого застосування використовуються креми, мазі, гелі, розчини або суспензії, що містять, наприклад, сполуку формули І. (Для такого місцевого застосування можуть бути використані рідини для полоскання рота і для полоскання горла). Композиції для місцевого застосування можуть, в основному, складатись з фармацевтично прийнятного носія, співрозчинника, емульгатора, агента, поліпшуючого змочування, системи консервантів і пом'якшувача.

Комбінації з іншими лікарськими засобами

Для лікування і попередження опосередкованих простагландином захворювань, сполука формули | може бути введене разом з іншими терапевтичними агентами. Таким чином, в іншому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для лікування опосередкованих простагландином 002 захворювань, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули І! і одного або декількох інших терапевтичних 2о агентів. Прийнятними терапевтичними агентами для комбінованої терапії з використанням сполуки формули | є: (1) антагоніст рецептора простагландину; (2) кортикостероїд, такий як ацетонід триамцінолону; (3) р-агоніст, такий як салметерол, формотерол, тербуталін, метапротеренол, альбутерол і т.п.; (4) модифікатор лейкотриєнів, такий як антагоніст лейкотриєнів або інгібітор ліпооксигенази, такий як монтелукаст, зафірлукаст, пранлукаст або зилейтон; (5) антигістамін (антагоніст гістаміну НІ), такий як бромфенірамін, хлорфенірамін, с дексхлорфенірамін, трипролідин, клемастин, дифенгідрамін, дифенілпіралін, трипеленамін, гідроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолін, фенірамін, піриламін, астемізол, і) норастемізол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин, деслоратадин, і т.п.; (б) протизастійний лікарський засіб, включаючи фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдофедрин, оксиметазолин, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або леводезоксіефедрин; (7) засіб проти кашлю, «з зо Включаючи кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан або декстраметорфан; (8) інший ліганд простагландину, включаючи агоніст простагландину РЕ, такий як латанопрост; мізопростол, енпростил, сч ріопростил, орнопростол або розапростол; (9) діуретик; (10) нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗЗ), такі як (У похідні пропіонової кислоти (альмінопрофен, беноксапрофен, буклоксинова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, о

Зз5 оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти ра (індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозинова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак толметин, зидометацин і зомепірак), похідні фенамінової кислоти (флуфенамінова кислота, меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, нірлумінова кислота і толфенамінова кислота), похідні біфенілкарбонової кислоти (дифлунізал і флуфенізал), оксиками « (ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикан), саліцилати (ацетилсаліцилова кислота, сульфасалазин) і с піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон); (11) інгібітори й циклооксигенази-2 (СОХ-2), такі як целекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб і вальдекоксиб; (12) інгібітори «» фосфодиестерази типу ІМ (РОБ-М), наприклад, арифло, рофлуміласт; (13) антагоністи рецепторів хемокінів, а зокрема, ССМК-1, ССтк-2 і ССтк-3; (14) агенти, що знижують рівень холестерину, такі як інгібітори НМО-СоА-редуктази (ловастатин, симвастатин і правастатин, флувастатин, аторвастатин та інші статини), -і секвестранти (холестирамін і колестипол), нікотинова кислота, похідні фенофібринової кислоти (гемфіброзил, клофібрат, фенофібрат і бензафібрат) і пробукол; (15) протидіабетичні засоби, такі як інсулін, іні сульфонілсечовини, бігуаніди (метформін), інгібітори о-глюкозидази (акарбоза) і глітазони (троглітазон, с піоглітазон, енглітазон, розиглітазон і т.п. ); (16) препарати інтерферону-бета (інтерферон бета-іа, інтерферон бета-15); (17) антихолінергічні агенти, такі як мускаринові антагоністи (бромід іпратропію і о бромід тіотропію), а також селективні мускаринові антагоністи МУ; (18) стероїди, такі як беклометазон, о метилпреднізолон, бетаметазон, преднізон, дексаметазон і гідрокортизон; (19) триптани, що звичайно використовуються для лікування мігрені, такі як сумітриптан і ризатриптан; (20) алендронат та інші засоби для лікування остеопорозу; (21) інші сполуки, такі як 5-аміносаліцилова кислота і їх проліки, антиметаболіти, такі як азатіоприн і б-меркаптопурин, цитотоксичні хіміотерапевтичні агенти для лікування злоякісної пухлини, антагоністи брадикініну (ВК2 або ВКЛ), антагоністи рецептора ТР, такі як сератродаст, антагоністи нейрокініну

Ф, (МК1/МК2), антагоністи МІ А-4, описані, наприклад, в патенті США 5510332, в МО 97/03094, МО 97/02289, МО іме) 96/40781, МО 96/22966, МО 96/20216, М/О 96/01644, М/О 96/06108, МО 95/15973 і М/О 96/31206.

Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, опосередкованих простагландином 6о 02, де вказаний спосіб передбачає введення пацієнту, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І що вводиться разом з одним або декількома вищепереліченими інгредієнтами. Активні інгредієнти можуть бути введені в кількостях, які звичайно використовуються для кожного активного інгредієнта, що вводиться окремо, або в деяких випадках при використанні комбінації активних інгредієнтів доза одного або декількох активних інгредієнтів може бути зменшена. 65 Скорочення, що використовуються

Ас ацетил

АсоОнН оцтова кислота рро 2,3-дихлор-5,6-диціано-1 ,4-бензохінон

ДМФ диметилформамід екв еквівалент(и) еЕ етил

ЕОАс етилацетат

ЕЮН етанол

ВЕРХ високо ефективна рідинна хроматографія

ІРА ізопропіловий спирт

ІРАс ізопропілацетат

Ме метил

Меон метанол

МГц о мегагерц

МТВЕ метил-трет-бутиловий ефір

ММР М-метил-2-піролідинон

ЯМР ядерний магнітний резонанс

ТГФ о тетрагідрофуран

ТШХ тонкошарова хроматографія

Способи синтезу

Сполуки формули І даного винаходу можуть бути одержані способами синтезу, описаними в схемах 1-5, і способами, описаними нижче. с

Проміжні сполуки формули ІМ можуть бути одержані способом, описаним в схемі 1, з відповідним чином о заміщеного фенілгідразину ІІ. Внаслідок взаємодії сполуки ІЇ з відповідним циклоалканоном І (де К являє собою складноефірну групу, таку як алкільна група) у присутності індолу Фішера або в аналогічних умовах одержують сполуку ІМ.

Схема 1 (ав) о сч

Н Н ю н со, ) ю - пу Ьх -МН; Індол Фішера або аналогічні умови М « (ІМ) 2 с (І) . ,» Альтернативно, сполуки формули ІМ можуть бути одержані способом, представленим на схемі 2, з відповідним чином заміщеного аніліну М. В результаті конденсації сполуки М з відповідним циклоалканоном ІІ! і подальшої циклізації в умовах Хека або в аналогічних умовах каталізу у присутності металів одержують індол ІМ. -і Схема 2 1 с ю й сов й х т (І) )т

Й о Мне 1. Кислота (каталітична) М ю (У 2. Умови Хека або у! аналогічні умови ,

ХеВгабої 60

Сполуки формули ПШ можуть бути одержані способом, представленим на схемі 3, з відповідним чином заміщеного силілового ефіру енолу МІ або з відповідним чином заміщеного енаміну МІІ. Після реакції приєднання відповідного електрофілу, такого як ХУ-СН»ЬСО»К (де М являє собою галоген або відхідну групу) у присутності основи, такої як алкіллітій або кислота Льюїса, така як трифторацетат срібла, з силіловим ефіром енолу МІ 65 одержують циклоалканон ІІІ. Альтернативно, сполука формули ІІЇ може бути одержана за допомогою приєднання

У-СНЬСО»К до відповідним чином заміщеного енаміну МІ у присутності енаміну Сторка або в аналогічних умовах.

Схема З

Схема 3 бю МН 1... Алкіл-ті або Н М н кислота Льюїса н ) 2. т-сСнНьЬСО,А 1. 7-СОН,СО,В т ) 9 (МО) " 2. НО це! » чо (у т с

Проміжні сполуки формули МІ можуть бути одержані способом, описаним в схемі 4, з відповідним чином заміщеного індолу ІМ. Бромування сполуки ІМ може бути здійснено з використанням брому або бромуючого о агента, таким як трибромід піридію, в основних умовах в полярному розчиннику, наприклад, шляхом проведення реакції в піридині або в розчиннику, такому як дихлорметан, у присутності піридину з подальшим моновідновленням проміжної дибромсполуки у присутності кислоти і в умовах відновлення металом, внаслідок ав чого одержують броміндол МІ.

Схема 4 с

Схема 4 й

ІС)

Е ) 1.Во,піридин.йї ЕЕ Зп - т З іх сов 2. Метал, кислота Сов ниннииааяаяаяяяяеввнюьтььчся « 7 | ВГ й щі с (М (МІ) ;» п

Сполуки формули | можуть бути одержані способом, представленим на схемі 5, з відповідним чином заміщеного броміндолу МІ. Внаслідок алкілування сполуки МІЇЇ відповідним електрофілом, таким як -І (К/ХКо)СН-М, у присутності основи і у прийнятному розчиннику, такому як ДМФ, одержують М-алкілований індол

ЇХ. Взаємодія сполуки ЇХ з метансульфінатом, таким як метансульфінат натрію, у присутності солей ССЦ), о приводить до утворення сполук формули | після гідролізу складним ефіром. Альтернативно, спочатку с броміндолова кислота (ІХ, К-Н) може бути піддана взаємодії з прийнятним металуючим агентом, таким як н-«Ви і, з подальшим захопленням електрофілом, таким як метилдисульфід, внаслідок чого утворюється ко відповідний метилсульфід, який піддають, наприклад, окисленню пероксидом водню/тунгстатом натрію, з о одержанням сполуки ІА. Стадії алкілування броміндолу МІЇЇ з подальшим сульфуванням можуть бути також оборотними, так, наприклад, в результаті реакції сульфування броміндолу МІ одержують сполуку Х, яку алкілують в умовах, аналогічних описаним раніше, або в реакційних умовах Мітцунобу, і після гідролізу складним ефіром одержують сполуку формули ІА.

Схема 5

Ф) іме) 60 б5

Схема 5

Е Лв

З Со»

В

Си, СНзбО»Ма або ! чУ-СН(ВХА2), основа аналогічні умови І а )т прова поган

Не (х) (ЇХ) (о)

Си, СНабО» Ма 2бо Ф

У СН(ВХАд основа аналогічні умови; гідроліз або сч гідроліз або умови Мітцунобу умови у пристуності юю у присутності м пері ва.; що ю з 000 ВІВІСНОН ЗМ НОМ. ) « т - с З СОН з 2-0) ве

В. 1 1

І с (А) 7 50 Сполука ІВ може бути одержана із захищеної сполуки ІА, наприклад складного ефіру ІА, шляхом окислення відповідним окислювачем з подальшим гідролізом, як проілюстровано на схемі 6. с2 Схема 6

Ф) іме) 60 б5

Схема 6 т х соя С т 1. с З сон попит поліно рвн очно ій йо 2. Гідроліз М

Сну С" О-8но Не , г! їй (Складний ефір ІА) СНе 1

Альтернативно, сполука ІВ може бути одержана, як проілюстровано на схемі 7, шляхом окислення сполуки ЇХ прийнятним окислювачем, таким як СО, з подальшим метилсульфуванням, як показано на схемі 5, і з подальшим гідролізом.

Схема 7

Схема 7 в! с

Е т ) (8)

Кх сов Е « т й М 1. 000 о пагін РІД інт ть Дн

В М сч

Вг 2 в -- ІС)

В, 2.СНУ8ОоМа, См 0-5:550 2 і Сну Ні й 3. Гідроліз З (хх (ІВ) о

Аналізи для визначення біологічної активності «

Сполуки формули | можуть бути проаналізовані за допомогою нижченаведених аналізів для визначення їх 70 активності як антагоністів або агоністів простаноїдів іп о мйго ота іп омімо і їх селективності. - с Продемонстрованою активністю рецепторів простагландинів є ОР, ЕР, ЕР», ЕР»з, ЕРа, ЕР, ІР і ТР. й Стабільна експресія простаноїдних рецепторів в ембріональній клітинній лінії нирки людини (НЕК) 293(ерпа) "» КДНК простаноїдного рецептора, які відповідабть повнорозмірним кодуючим послідовностям, субклонували у відповідні сайти експресуючих векторів ссавців і трансфекували в клітини НЕК 293(ерпа). Клітини НЕК 293(ебпа), які експресують окремі кДНК, культивували в селективних умовах і після 2-3-тижневого культивування -І окремі колонії виділяли методом з використанням клонзамикального кільця, а потім розмножати з одержанням клональних клітинних ліній. і-й Аналізи на зв'язування з простаноїдним рецептором сл Клітини НЕК 293(ерпа) підтримували в культурі, збирали і шляхом диференціального центрифугування одержували мембрани, після чого клітини лізували у присутності інгібіторів протеази для використання в о аналізах на зв'язування з рецептором. Аналізи на зв'язування з простаноїдним рецептором здійснювали в 10ММ о МЕЗ/КОН (рН 6,0) (ЕР, ЕР ї ТР) або 10ММ НЕРЕБ/КОН (рН 7,4) (ОР ії ІР), що містить їТмМ ЕОТА, 10ммМ двовалентний катіон і відповідний радіоактивний ліганд. Реакцію ініціювали додаванням мембранного білка.

Ліганди додавали в диметилсульфоксиді, який підтримували постійним при 195 (об./об.) протягом всього періоду інкубування. Рівень неспецифічного зв'язування визначали в присутності 1мкМ відповідного нерадіоактивного простаноїду. Інкубування проводили протягом 60 хвилин при кімнатній температурі або при 302 і припиняли і) шляхом швидкої фільтрації. Специфічне зв'язування обчислювали шляхом віднімання неспецифічного ко зв'язування із загального зв'язування. Потім для побудови сигмоїдальної кривої "концентрація-відповідь" з метою визначення афінності ліганду, обчислювали залишкове специфічне зв'язування для кожної концентрації 60 ліганду, яке виражали як функцію концентрації ліганду.

Аналіз на агоністи і антагоністи простаноїдного рецептора Аналіз на вторинний месенджер в цілих клітинах, де оцінювали стимуляцію (ЕР», ЕРу, ОР і ІР в клітинах НЕК 293(ерпа)) або інгібування (ЕРз в клітинах людського еритролейкозу (НЕЇ!)) накопичення внутрішньоклітинного САМР або мобілізації внутрішньоклітинного кальцію (ЕР, ЕР ї ТР в клітинах НЕК 293(ерпа), стабільно трансфекованих апоекворином) здійснювали для того, щоб 65 визначити, чи є ліганди рецептора агоністами або антагоністами. Для аналізів на САМР клітини збирали і ресуспендували в буфері НВ5О5, що містить 25ММ НЕРЕ5Б, рН 7,4. Суміш для інкубування містила 100мкКМ

КО-20174 (інгібітор фосфодіестерази типу ІМ, що поставляється фірмою Віотої), а у випадку аналізу тільки на інгібування ЕР» вона містила 15мкМ форсколіну для стимуляції продукування сАМР. Зразки інкубували при 372 протягом 10 хвилин, реакцію припиняли, а потім вимірювали рівні САМР. Для аналізів на мобілізацію кальцію

Клітини навантажували кофакторами, відновленим глутатіоном і коелентерацином, збирали і ресуспендували в середовищі Хемса Е12. Мобілізацію кальцію вимірювали шляхом моніторингу люмінесценції, індукованої зв'язуванням кальцію з внутрішньоклітичним фотопротеїном екворином. Ліганди додавали в диметилсульфоксиді, який підтримували постійним при 195 (об./об.) протягом всього періоду інкубування. Для агоністів відповідь у формі вторинного месенджера виражали як функцію концентрації ліганду, і обчислювали 7о величину ЕСво і величину максимальної відповіді в порівнянні зі стандартним простаноїдом. Для антагоністів здатність ліганду інгібувати відповідь агоніста оцінювали за допомогою аналізу Шилда і обчислювали величину Ке і кут нахилу кривої.

Попередження застійної гіперемії носа, що індукується РОЮ? або алергеном, у овець з алергією

Підготовка тварин: використовували дорослі здорові вівці (18-5Окг). Цих тварин відбирали, виходячи з 75 природної позитивної шкірної реакції на внутрішньошкірну ін'єкцію екстракту Авсагіз зицт.

Визначення міри застійної гіперемії носа: цей експеримент здійснювали на не анестезованих тваринах. Цих тварин фіксували на столику в положенні лежачи на животі з нерухомо закріпленою головою. Резистентність носових дихальних шляхів (МАК) вимірювали методом ринометрії з використанням модифікованої маски. Для введення назотрахеальної трубки носові ходи піддавали місцевій анестезії (290 лідокаїном). Максимальний

Кінець цієї трубки приєднували до пневмотахографу і сигнал потоку і тиску реєстрували на осцилоскопі, приєднаному до комп'ютера для обчислення МАК в режимі реального часу. Назальну провокацію здійснювали шляхом введення аерозольного розчину (10 впорскувань на ніздрю). Зміни в застійній гіперемії носових ходів реєстрували до введення провокаційної дози і протягом 60-120 хвилин після провокації.

Попередження обструкції носа, що індукується РБЮ2 або алергеном, у собакоподібних мавп с

Підготовка тварин: використовували дорослих здорових самців собакоподібних мавп (4-10кг). Цих тварин відбирали, виходячи з їх природної позитивної шкірної реакції на внутрішньошкірну ін'єкцію екстракту Авзсагіз о зиут. Перед початком кожного експерименту мавп, відібраних для дослідження, тримали в умовах голодування протягом ночі з вільним доступом до води. На наступний ранок тваринам вводили кетамін (10-15мг/кг, в/м), а потім їх забирали з кліток, в яких вони містились. Мавп вміщували на нагрітий столик (362) та інєктували («з зо ударну дозу (5-12мг/кг, в/в) пропофолу. Тваринам інтубували ендотрахеальну трубку з надувною манжетою (внутрішній діаметр 4-бмм) і анестезію підтримували шляхом безперервного внутрішньовенного вливання с пропофолу (25-3Омг/кг/год.). Протягом всього експерименту проводили моніторинг параметрів життєвих функцій юю (частоти серцевих скорочень, кров'яного тиску, частоти дихання, температури тіла).

Визначення міри застійної гіперемії носа: вимірювання опору дихальних шляхів здійснювали на юю з5 пневмотахографі, приєднаному до ендотрахеальної трубки для гарантії її нормального функціонування. Для ч- оцінки застійної гіперемії носа використовували акустичний ринометр Есомівіоп. Ця техніка дозволяє одержувати неінвазивну 2-розмірну ехограму внутрішньої порожнини носа. Носовий об'єм і площу поперечного перерізу по всій довжині носової порожнини обчислювали через 10 секунд на лептоп-комп'ютері (типу ноутбука), « забезпеченому спеціально розробленим пакетом програм (Нооа І арогайгіеєз, Мазз, 0.5.А.). Введення назальної провокаційної дози здійснювали безпосередньо в носову порожнину тварини (об'єм 5Омкл). Зміну в застійній й с гіперемії носових ходів реєстрували до введення провокаційної дози і протягом 60-120 хвилин після введення ц провокаційної дози. Якщо має місце застійна гіперемія носа, то на це буде вказувати зниження носового об'єму. "» Біомеханіка легень у "навчених" білячих мавп

Процедура цього тесту полягала в тому, що "навчених" білячих мавп вміщували на спеціальне крісло в аерозольні камери. Для контролю пульмонально-механічні вимірювання параметрів дихальних шляхів -І проводили протягом приблизно 30 хвилин з метою встановлення нормальних контрольних значень для кожної мавпи на цей день. Для перорального введення сполуки розчиняли або суспендували в розчині 190 метоцелу

Мн (метилцелюлози, 65НО, 40Осп) і вводили в об'ємі тмл/кг масу тіла. Для аерозольного введення сполук с використовували ультразвуковий аерозольний інгалятор Оеміїрізв. Періоди попередньої обробки варіювались

Від 5 хвилин до 4 годин, після якої мавпам вводили провокаційні аерозольні дози або РОБ2, або антигену о Азсагіз зишт при розведенні 1:25. с Після введення провокаційної дози через кожну хвилину на комп'ютері обчислювали дані, виражені в процентах від контрольного значення для кожного параметра дихальних шляхів, включаючи опір дихальних шляхів (КІ) ії динамічну податливість (С дупй). Після цього для кожної сполуки, що тестується, одержували результати за період мінімум 6О хвилин після введення провокаційної дози, які потім порівнювали із заздалегідь виміряними вихідними базальними контрольними значеннями для даної мавпи. Крім того, всі

Ф, величини, одержані протягом 60 хвилин після введення провокаційної дози, для кожної мавпи (вихідні базальні іме) значення і тест-величини) окремо усереднювали і використовували для обчислення загального процента інгібування відповіді медіатора або антигену Авсагіз сполукою, що тестується. Для статистичного аналізу бо використали парний т-критерій. (Роботи: МесЕапапе, С.5. еї аїЇ., Рговіадіапайпв, 28, 173-182 (1984) і

МесРагіапе С.5. еї аіІ., Адепів Асііопв, 22, 63-68 (1987).

Попередження індукованого бронхостенозу у алергічних овець

Підготовка тварин: використовували дорослі здорові вівці з середньою масою З5кг (в інтервалі від 18 до 5Окг). Всі тварини, що використовуються, задовольняли двом критеріям: а) вони давали природну шкірну реакцію 65 на розведення 1:1000 або 1:10000 екстракту Авсагів зиит (Сгеег, Оіадповіїсв, І епоїз, МС); і Б) вони раніше виявляли реакцію на провокаційну інгаляцію екстракту Авзсагіз зиит, що виражається гострим бронхостенозом і пізньою обструкцією бронхів (МУ.М. Абганат еї аі., Ат. Кеум. Кегзр. Оів., 128, 839-44 (1983).

Вимірювання механічних параметрів: не анестезовану вівцю фіксували на столику в положенні лежачи на животі з нерухомо закріпленою головою. Після місцевої анестезії носових ходів розчином 290 лідокаїну через одну ніздрю вставляли балонний катетер в нижній відділ стравоходу. Потім через іншу ніздрю тваринам інтубували ендотрахеальну трубку з надувною манжетою з використанням гнучкого фібробронхоскопу як хвилеводу. Плевральний тиск оцінювали за допомогою езофагального балонного катетера (наповненого одним мілілітром повітря), який був встановлений так, щоб вдих давав зсув негативного тиску з явно помітними кардіогенними осциляціями. Латеральний тиск в трахеї вимірювали за допомогою катетера з бічним отвором 70 (внутрішній діаметр 2,5мм), що проходить через назотрахеальну трубку і розташованого на певній відстані від кінця цієї назотрахеальної трубки. Транспульмонарний тиск, який визначається як різниця між трахегальним тиском і плевральним тиском, вимірювали за допомогою датчика диференціального тиску (ОР45; Маїіїдупе Согр.,

Мопійгідде, СА). Для вимірювання резистентності легень (КІ) максимальний кінець назотрахеальної трубки приєднували до пневмотахографу (Ріеізй, Оупа 5сіепсе, ВіІсе ВеїЇ, РА). Сигнали потоку і транспульмонарного /5 тиску реєстрували на осцилоскопі (Моде! ОМК-12; ЕІесігопісв їТог Меаісіпе, УУпйе Ріаїп5, МУ), який був приєднаний до цифрового комп'ютера РОР-11 (Оідйа! Едиіртепі Согр., Маупага, МА.) для обчислення КІ з транспульмонарного тиску, дихального об'єму, одержаного шляхом інтегрування, і потоку в режимі реального часу. Для визначення Кі використовували аналіз 10-15 вдихів. Для одержання питомого опору легень (ЗКІ-Кі Мід) вимірювали об'єм газу в грудній клітці (Му) на плетизмографі.

Для ілюстрації даного винаходу, нижче наводяться приклади, які не повинні розглядатись як обмеження об'єму даного винаходу. Якщо це не обумовлено особливо, то в цих прикладах: - всі кінцеві продукти сполуки формули І були проаналізовані за допомогою ЯМР, ТШХ і елементного аналізу або мас-спектроскопії; - проміжні сполуки аналізували за допомогою ЯМР і ТШХ; Га - більшість сполук очищали флеш-хроматографією на силікагелі, перекристалізацією і/або заміною розчинника (суспензія в розчиннику з подальшою фільтрацією твердих речовин); і) - за ходом реакції стежили за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), а час реакції наводиться лише для ілюстрації; - енантіомерний надлишок вимірювали на ВЕРХ з нормальною фазою і з використанням хіральної колонки: о СпігаіРак Ар; 250х4 бмм.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували відповідно до процедур, описаних в літературі, або см закуповували у нижченаведених постачальників: юю етил-2-(2-оксоциклопентил)ацетат: Асгов/Різпег Зсіепійіс, 4-фтор-2-іоданілін: Веде! тапв, К.; Спрапі, М. ВиїІ. ос. Спіт. Рг. 1995, 132, 306-313. що

Приклад 1 М. (-)-І4-(4-хлорбензил)-7-фтор-5-(метансульфоніл)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-З-іл)|оцтова кислота

Е « с - - атакам ;» й о0-550 чин чи йй ! сл СНа юю сі

Стадія 1: Єтиловий ефір (--)-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопентаЦБ|індол-З-іл)оцтової кислоти

Е

Ф) ю йх не 60 М

Розчин 10,00г 4-фтор-2-іоданіліну, 6,57г етил 2-(2-оксоциклопентил)ацетату і 121мг п-толуолсульфонової б5 кислоти в 100мл бензолу кип'ятили із зворотним холодильником з використанням пастки Діна-Старка в атмосфері Мо протягом 24год. Після закінчення цього часу бензол видаляли шляхом перегонки. Потім додавали бомл ДМФ ії розчин дегазували, після чого послідовно додавали 19мл основи Хьюніга і 405мг РЯ(ОАс)». Розчин нагрівали до 115923 протягом Згод., а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакцію гасили додаванням

ЗбООмл Ін НСЇ і 200мл етилацетату, і суміш фільтрували через целіт. Фази розділяли і кислотну фазу два рази екстрагували 200мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Ма»ЗО), фільтрували Через целіт і концентрували. Потім неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи 10095 толуолом, і одержували 5,3бг вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

ІН яЯМР (ацетон-де) 5 9,76 (ушир.с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,78 (тд, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,57 70 (м, 1Н), 2,85-2,55 (м, 5Н), 2,15 (м, 1Н), 1,22 (т, ЗН).

Стадія 2: (3)-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)уоцтова кислота й СС. сон 20 Н

До розчину 1,24г складного ефіру, одержаного на стадії 1, в 14мл тетрагідрофурану (ТГФ) при кімнатній температурі додавали 7мл Меон, а потім 7мл 2н Маон. Через 2,5год. реакційну суміш виливали в ділильну лійку, що містить етилацетат (ЕЮАс)Ун НОСІЇ. Фази розділяли і кислотну фазу два рази екстрагували ЕАс. с 25 Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Ма»зО)у і упарювали досуха з одержанням 1,08г неочищеного і нестабільного воскоподібного коричневого масла, яке о використовували в наступній стадії без очищення (чистота 29096).

ІН яЯМР (ацетон-дв) 5 10,90 (ушир.с, 1Н), 9,77 (ушир.с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 6,79 (тд, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 2,90-2,50 (м, 5Н), 2,16 (м, 1Н). М5 (-АРСІ) т/2 232,2 (М-Н). о 30 Стадія 3: (-)-(5-бром-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|)індол-З-іл)уоцтова кислота с

ІС)

КЕ ю 35 вх СОН ї- 40 в д ші с г :з» До розчину 2,20г кислоти, одержаної на стадії 2 (чистота 29095), в ЗОмл піридину додавали 6,85г триброміду піридинію (чистота 9095) при -4092С7. Суспензію перемішували протягом 10 хвилин при 029 і нагрівали до кімнатної температури протягом ЗО хвилин. Потім розчинник видаляли без нагрівання у високому вакуумі. -1 Неочищений продукт розчиняли в 40мл АсОН і до холодного розчину при 09С порціями додавали 2,88г цинкового пилу. Суспензію перемішували протягом 15 хвилин при 152 і нагрівали до кімнатної температури ще о 15 хвилин. Після закінчення цього часу, реакційну суміш гасили додаванням Ін НСЇ і суміш виливали в ділильну с лійку, що містить насичений розчин солі/ЕЮАс. Шари розділяли і органічний шар промивали водою, насиченим Возчином солі, сушили над безводним Ма»5О) і концентрували. Цей продукт використовували в наступній іме) стадії без додаткового очищення. о ТН ЯМР (ацетон-дв) 5 10,77 (ушир.с, 1Н), 9,84 (ушир.с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,60 (м, Ш), 2,95-2,65 (м,

АН), 2,56 (дд, 1Н), 2,19 (м, 1Н).

Стадія 4: (-3-(І5-бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопентіІбІ-індол-З-іл|іоцтова кислота о Е їй ЗХ сон 60 б5 ВГ « )

До розчину 2,13г кислоти, одержаної на стадії З, в їмл ТГФ додавали надлишок розчину діазометану в простому ефірі доти, доки ТШХ не вказувала на повне витрачення кислоти. Потім розчинники видаляли у вакуумі. До одержаного таким чином розчину неочищеного метилового ефіру в 20мл ДМФ при -782С додавали

ЗЗУ9Мг суспензії Ман (6095 в олії). Суспензію перемішували протягом 10 хвилин при 02С, знов охолоджували до -182С0 і обробляли 1,70г 4-хлорбензилброміду. Через 5 хвилин температуру підвищували до 029 і суміш перемішували протягом 20 хвилин. Після закінчення цього часу реакцію гасили додаванням 2мл АсОНнН і цю суміш виливали в ділильну лійку, що містить їн НСІ/ЕЮОАс. Шари розділяли і органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Ма»5О) і концентрували. Алкілований продукт гідролізували 70 відповідно до процедури, описаної на стадії 2. Потім неочищений продукт очищали шляхом розтирання з сумішшю Е(Ас/гексани, внаслідок чого одержували 2,35г вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини.

ТН ЯМР (ацетон-дв) 5 10,70 (ушир.с, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 5,90 (д, ШУ, 5,74 (д, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,00-2,70 (м, ЗН), 2,65 (дд, 1Н), 2,39 (дд, 1Н), 2,26 (м, 1Н). М5 (-АРСІ) 79 ту/х 436,3, 434,5 (М-Н).

Стадія 5: (-3-(5-бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопента-|ф|індол-З-ілмоцтова кислота ки.

Ф У н- ООН с 7 с о

Вг

До розчину 2,35г кислоти, одержаної на стадії 4, в 1З3З0мл ЕЮН при 809 додавали 7/8Омкл о (5)-(-)-1--1-нафтил)етиламіну. Розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. с

Виділену сіль (1,7г) знов перекристалізовували з 200мл ЕЮН. Після фільтрації одержану сіль у вигляді білої ю твердої речовини нейтралізували Тн НОСІ і продукт екстрагували Е(ЮАс. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Ма»5О,у і концентрували. Одержаний продукт фільтрували через шар. М)

ІС», елююючи ЕОАс, внаслідок чого одержували 500 мг вказаного в заголовку енантіомера у вигляді білої їч- твердої речовини. Час утримування двох енантіомерів становив, відповідно, 7,охв. і 9У4хв. (колонка СпігаїРак

Ар, суміш гексан/2-пропанол/оцтова кислота (95:5:0,1)). Більш полярний енантіомер мав енантіомерний надлишок (е.н.) 9895. е.н.-9890; час утримування-9,4хв. (колонка СпПігаїРак А, 250 х46бмм, суміш гексани/2-пропанол/оцтова кислота (75:25:0,1)); (сдо2-39,22 (с 1,0, меон). «

Стадія 6: - с (-)-І4-(4-хлорбензил)-7-фтор-5-(метансульфоніл)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-З-іліоцтова кислота і її ц натрієва сіль "» Кислоту, одержану на стадії 5 (15,4г), спочатку естерифікували діазометаном. Сульфування здійснювали шляхом змішування одержаного таким чином складного ефіру з 16,3г натрієвої солі метансульфінової кислоти і

З02г Си) в М-метилпіролідиноні. Суспензію дегазували в потоку Мо, нагрівали до 15092 і перемішували -| протягом Згод., після чого її охолоджували до кімнатної температури. Реакцію гасили додаванням 500мл сл етилацетату і 5О0Омл гексанів, і суміш фільтрували через шар БІО», елююючи ЕЮАбс. Органічні фази концентрували. Неочищену олію розчиняли в Е(ОАс, три рази промивали водою і один раз насиченим розчином (9) солі, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Потім неочищений продукт очищали т 50 флеш-хроматографією, елююючи градієнтом 10095 толуол -» 50956 толуол в ЕОАс, і одержували 14г сульфованого складного ефіру, який гідролізували згідно з процедурою, описаною зі стадії 2. Після двох 62 послідовних перекристалізацій: з суміші ізопропілацетат/гептан, а потім з сумішей СНоСіо/гексани одержували вказану в заголовку сполуку (9,8г) у вигляді білої твердої речовини.

ТН ЯМР (500МГЦ ацетон-дв) 5 10,73 (ушир.с, 1Н), 7,57 (д, 2Н, 9-8,8Гц), 7,31 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,84 (д, 2Н, у-8,8Гц), 6,29 (д, 1Н, 9-17,8Гц), 5,79 (д, 1Н, дв-17,8Гц), 3,43 (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,94 (м, 1Н),

ГФ) 2,85-2,65 (м, ЗН), 2,42 (дд, 1Н, У4-16,1Гц, 9У5-10,3ГЦ), 2,27 (м, 1Н). 7ЗС ЯМР (125МГЦ ацетон-дв) 5 173,0, 156,5 з (Д, 9Усг-237ГЦ), 153,9, 139,2, 133,7, 133,3, 130,0 (д, дсє-8,9Гц), 129,6, 128,2, 127,5 (д, 9дсв-7,6Гц), 122,2 (д,

Усе-4,2ГЦ), 112,3 (д, дУсв-294ГЦ), 111,0 (д, Усв-22,6Гц), 50,8, 44,7,38,6, 36,6, 36,5,23,3. М5 (-АРС1) т/2 во 436,1,434 1 (М-Н). е.н.-97906; час утримування-15,3хв. (колонка СпігаІСе! оо: 250 х4,бмм, суміш гексани/2-пропанол/етанол/оцтова кислота (90:5:5:0,2)1; (сд021--29,39 (с 1,0, МеОН).Т.пл. 175,06.

Натрієву сіль одержували шляхом обробки 6,45г (14,86б0ммоль) вищезгаданої кислотної сполуки в ЕН (100мл) 14,860мл водного їн розчину МасоН. Органічний розчинник видаляли у вакуумі і неочищену тверду 65 речовину розчиняли в 1,2л ізопропілового спирту при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Кінцевий об'єм знижували до 500мл шляхом перегонки розчинника. Натрієву сіль кристалізували шляхом охолоджування до кімнатної температури. Кристалічну натрієву сіль суспендували в НоО, заморожували в бані з сухим льодом і ліофілізували у високому вакуумі з одержанням 6,00г вказаної в заголовку сполуки у вигляді натрієвої солі.

ТН ЯМР (500МГц, ДМСО-дв) 5 7,63 (дд, 1Н, 94-8,5Гц, 9У2-2,6Гц), 7,47 (дд, 1Н, 94-9,7Гц, 92-2,6Гц), 7,33 (д, 2Н, у-8,4ГЦ), 6,70 (д, 2Н, у2-8,4Гуц), 6,06 (д, 1Н, Одв-17,9ГЦ), 5,76 (д, 1Н, 9У-17,9ГЦ), 3,29 (м, 1Н), 3,08 (с,

ЗН), 2,80 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,93 (дд, 1Н, 22-14,4Гц, 94-9,7ГЦ).

Приклад ЛА

Альтернативна процедура одержання (-3-І5-бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциюіопента|р|індол-З-іл)|юцтової кислоти (приклад 1, 70 стадія 4)

Стадія 1: Дициклогексиламінова (ОСНА) сіль ( --)-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)оцтової кислоти 0,526М розчин 2-бром-4-фтораніліну в ксилолі разом з етил-(2-оксоциклопентил)ацетатом (1,5екв.) і сірчаною кислотою (0,02екв.) нагрівали до температури дефлегмації протягом 20 годин. Потім здійснювали азеотропне видалення води на апараті Старка. За ходом реакції стежили за допомогою ЯМР, і через 20 годин 75 звичайно спостерігалось 80-8595 перетворення в потрібну імінову проміжну сполуку. Реакційну суміш промивали 1М бікарбонатом натрію (0,2 об'єми) протягом 15 хвилин і органічну фракцію випаровували. Залишковий сироп піддавали вакуумній перегонці (0,бмм рт.ст.) Залишковий ксилол піддавали перегонці при 309С, потім надмірний кетон і анілін, який не прореагував, виділяли при температурі в межах 50-110 С; при цьому імін виділяли в 110-1802С-фракції у вигляді світло-коричневої прозорої рідини з чистотою 83905.

Потім імінову проміжну сполуку додавали до дегазованої суміші ацетату калію (Зекв.), моногідрату хлориду тетра-н-бутиламонію (Текв.) ацетату паладію (0,0Зекв.) і М,М-диметилацетаміду (кінцева концентрація іміну-0,365М). Реакційну суміш нагрівали до 1159 протягом 5 годин і залишали для охолоджування до кімнатної температури. Після цього додавали Зн КОН (Зекв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою (1,0 об'єму) і промивали толуолом (З х0,75 об'єму). Водну фазу с підкисляли Зн НСІ до рН 1 і екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (2 х0,75 об'єму). Об'єднані органічні о фракції промивали водою (0,75 об'єми). До прозорого світло-коричневого розчину додавали дициклогексиламін (Текв.) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Сіль фільтрували, промивали етилацетатом, трет-бутилметиловим ефіром і залишали для сушіння, внаслідок чого одержували вказану в о зо Заголовку сполуку у вигляді коричнювато-жовтої твердої речовини. Аналіз: 94 Абр.

ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІз): 5 9,24 (с, 1Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 6,2 (ушир., 2Н), 3,6-3,5 (м, с 1Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,88-2,70 (м, ЗН), 2,66 (дд, 71Н), 2,45-2,37 (м, 71Н), 2,13-2,05 (м, 2,05), 1,83 (д, Ф

АН), 1,67 (д, 2Н), 1,55-1,43 (м, 4Н) 1,33-1,11 (м, 6Н).

Стадія 2: (-)-(5-бром-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|)індол-З-іл)уоцтова кислота о

Суспензію ОСНА-солі, одержаної у вищеописаній стадії 1, в дихлорметані (0,241М розчину) охолоджували до /-|я« температури від -20 до -159С. Потім однією порцією додавали піридин (2екв.) і до цієї суспензії краплями додавали бром (2,бекв.) протягом 30-45 хвилин, підтримуючи температуру від -20 до -15292С. (При додаванні приблизно 1/3 брому, реакційна суміш стає густою і потребує ефективного розмішування. Потім, при додаванні « 1/2 брому, суміш знов стає "рихлою"). Після завершення додавання реакційну суміш залишали ще на одну годину при -152С. Потім протягом 5 хвилин додавали оцтову кислоту (З3,04екв.) і порціями додавали цинковий - с пил (3,04екв.). (Порцію цинку додавали при -159С і суміш залишали приблизно на 5 хвилин для гарантії "» проходження екзотермічної реакції (приблизно від -159С до -102С23). Цю процедуру повторювали з додаванням 5 " порцій цинку протягом приблизно 30 хвилин. Якщо екзотермічна реакція більше не спостерігалась, то швидко додавали цинк, який залишився. Вся процедура займала приблизно 30-45 хвилин.

Після завершення додавання цю партію нагрівали до кімнатної температури, витримували протягом 1 години - і концентрували. Реакційну суміш переводили в метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ, 0,8 об'єму) і додавали 1095 «сл водний розчин оцтової кислоти (0,8 об'єми). Суміш (після кристалізації солей, наприклад піридію) залишали на 1 годину при кімнатній температурі і фільтрували через зоїЇкКа-Пос. Шар зоїка-Лос промивали МТВЕ (приблизно о 0,2 об'єму) і фільтрат (двофазний, МТВЕ/вода) переносили в екстракційний апарат. Органічну фазу промивали ко 20 водою (0,8 об'єму). МТВЕ-екстракт концентрували і переводили в ізопропіловий спирт (ІРА, 0,25 об'єму) для кристалізації сполуки. Після цього додавали воду (0,25 об'єму) і партію залишали на 1 годину. Потім протягом с 1 години знов додавали воду (0,33 об'єму). Після завершення додавання води партію залишали ще на одну годину, фільтрували і промивали сумішшю ІРА/вода, 30/70 (0,15 об'єму). Кристалізовану бромкислоту сушили в печі при 4590. 29 Стадія 3: (-)-(5-бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроциклопента-|в|індол-З-іл|!оцтова кислота

ГФ) Бромкислоту, одержану на стадії 2, розчиняли в диметилацетаміді (0,416М розчин) і однією порцією т додавали карбонат цезію (2,бекв.). До зависі однією порцією додавали 4-хлорбензилхлорид (2,бекв.) і партію нагрівали до 502 протягом 20год. Цю партію охолоджували до кімнатної температури і протягом 5 хвилин додавали 5н гідроксид натрію (4,00екв.) (температура підвищувалась до ї402С). Реакційну суміш витримували бо при 5092 протягом приблизно З годин, охолоджували до кімнатної температури і переносили в екстракційний апарат місткістю Тл. Розчин розбавляли ізопропілацетатом (ІРАс, 2 об'єми) і охолоджували до 1520. Розчин підкисляли бн НС до рН-2. Шари розділяли і органічний шар промивали водою (2 х2 об'єми). Розчин ІРАс концентрували і переводили в ІРА (0,8 об'єми) для кристалізації продукту. Після цього протягом 2 годин 65 додавали воду (дл) і цю партію фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки з виходом 8875.

Одержана партія може бути піддана сушінню в печі при 402 протягом 24 годин.

Приклад 2 ()-(4-(11-(4-хлорфеніл)етил|-7-фтор-5-метансульфоніл-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-ілоцтова кислота х СОН . Ощ- о, їв о й Но

Не

До розчину 1,5г метилового ефіру кислоти прикладу 1 (стадія 3) (який був одержаний шляхом етерифікації відповідної кислоти з використанням діазометану в тетрагідрофурані) додавали 2,03г 1-«1-брометил)-4-хлорбензолу в Б5Омл ацетонітрилу і 6б,01г карбонату цезію. Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин при ретельному перемішуванні. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 5О0мл етилацетату, фільтрували і розчинник випаровували.

Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 4906 ЕІЮАс/гексан) з одержанням 1,41г потрібного продукту С

М-бензилування у вигляді суміші діастереомерів приблизно 1:1, на що вказував "Н ЯМР-аналіз. Ге)

До одержаного, як описано вище, складного ефіру (1,2г), розчиненого в ВОмл ММР, послідовно додавали 2, бЗг натрієвої солі метансульфінової кислоти і 3,7 Сцщ(І)Вг. Одержану суспензію дегазували в потоку М», нагрівали до 1402 і ретельно перемішували протягом 8год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 500мл етилацетату і 500мл гексану. Одержану суміш фільтрували через шар о силікагелю, а потім елюювали Е(ОАс. Фільтрат концентрували до об'єму приблизно З0Омл і промивали водою і с насиченим розчином солі. Органічну фазу відділлли, сушили над безводним Ма 5505, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 3095 Е(ОАс/гексан, о внаслідок чого одержували 1,0г сульфованого продукту. Цей продукт гідролізували при кімнатній температурі (3 протягом З годин до відповідної кислоти з використанням 1Омл 2н Масон в суміші розчинників, що складається з 329 10мл ТГФ і 10мл Меон. Реакційну суміш нейтралізували водним розчином 1М НСЇ і екстрагували ЕЮАс. -

Відділену органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і упарювали з одержанням неочищеної кислоти. Два діастереомери розділяли з використанням препаративної ВЕРХ (7орах, 3090

ЕЮАс/гексан з 0,296 АсОН) і одержували ЗО0Омг діастереомера А (більш короткий час утримування) і 210мг « діастереомера В (більш тривалий час утримування). 50 Діастереомер В: НН ЯМР (ацетон-ійв) 5 10,70 (ушир.с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,32 (д, 2Н), не) с 6,95 (д, 2Н), 6,91 (кв, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,05-3,00 (м, 1Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,44 (дд, :з» 1Н), 2,43-2,34 (м, 1Н), 2,21 (дд, 1Н), 2,11 (д, ЗН). М5 (-АРСІ) т/2 448,0 (М-Н).

Приклад 2А

Альтернативний синтез -1 ()-(4-(11-(4-хлорфеніл)етил|-7-фтор-5-метансульфоніл-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)оцтової кислоти

До розчину 6,52г метилового ефіру кислоти прикладу 1 (стадія 3) (який був одержаний шляхом етерифікації 1 відповідної кислоти з використанням діазометану в тетрагідрофурані) в 16бмл ММР послідовно додавали 10,2г с натрієвої солі метансульфінової кислоти і 19г Си. Одержану суспензію дегазували в потоку Мо, нагрівали до 1509С і ретельно перемішували протягом 4год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і о розбавляли 500мл етилацетату і 5Х0О0мл гексану. Одержану суміш фільтрували через шар силікагелю, а потім с елюювали Ес. Фільтрат концентрували до об'єму приблизно Зб0Омл і промивали водою і насиченим розчином солі. Органічну фазу відділяли, сушили над безводним Ма 250), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 30956 ЕЮдАс/гексан, внаслідок чого одержували 4,їг сульфованого продукту, які розчиняли в 200мл дихлорметану. До одержаного розчину додавали 3,39г 4-хлорфенілметилкарбінолу і 5,68г трифенілфосфіну, а потім порціями додавали 4,99г ди-трет-бутил о азодикарбоксилату. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод., а потім ко концентрували. Залишок завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 595 Е(ОАс/гексан з одержанням 5,1г метилового ефіру вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів приблизно 11, 60 на що вказував "Н ЯМР-аналіз. Після проведення стадій гідролізу і очищення, описаних в прикладі 2, одержували вказану в заголовку кислоту.

Приклад З (--(9-(4-хлорбензил)-6-фтор-8-метансульфоніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-1-ілюцтова кислота б5

К х о. о сн, ів С

Стадія 1: (-4)-етил-(8-бром-6-фтор-2.3 А9-тетрагідро-1Н-карбазол-1-іл)ацетат

Е:

М й о

До суспензії 7,24г гідрохлоридної солі (2-бром-4-фторфеніл)гідразину в 100мл оцтової кислоти додавали -

ББгетил 2-(2-оксоциклогексил)ацетату. Одержану суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом год. Га

Потім додавали 1Омл етанолу і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випаровували, залишок розбавляли ЕОАс, а потім послідовно промивали насиченим водним розчином о

МансСоОз, водою і насиченим розчином солі. Органічний шар відділяли, сушили над безводним сульфатом ю натрію, фільтрували і упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (595 ЕЮОАс/гексан) і одержували 3,12г потрібної сполуки. - "Н ЯМР (ацетон-дв6) 5 9,97 (ушир.с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,43-3,35 (м, 5Н), 3,05-2,88 (м, 71Н), 2,76-2,53 (м, ЗН), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м,

НУ, 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,23 (т, ЗН). « дю Стадія 2: (14)-етил./ ІЗ-бром-9-(4-хлорбензил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл|ацетат - с

І» Е

З О» щ СО: 1 1 ю ВІ й СІ

До розчину 3,12г складного ефіру, одержаного на стадії 1, і 3,62г 1-бромметил-4-хлорбензолу в ЗОмл о ацетонітрилу, додавали 5,74г карбонату цезію.

Одержану суміш ретельно перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом Згод. Потім її іме) охолоджували до кімнатної температури, розбавляли мінімальною кількістю Е(ОАс, фільтрували і випаровували.

Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (5095 толуол/гексан) з одержанням 4,1г вказаної в бо заголовку сполуки.

ТН ЯМР (ацетон-дв) 5 7,32 (д, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 6,00 ї 5,65 (АВ кв, 2Н), 4,15-4,05 (м, 2Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 2,88-2,76 (м, 1Н), 2,65-2,52 (м, ЗН), 2,00-1,80 (м, 4Н), 1,22 (т, ЗН).

Стадія 3: (13-(9-(4-хлорбензил)-6-фтор-8-метансульфоніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-1-іл|!оцтова кислота

До розчину 478мг складного ефіру, одержаного на стадії 2 в вмл ММР, послідовно додавали 51Омг натрієвої 62 солі метансульфінової кислоти і 950мг Си(І). Одержану суміш дегазували в потоку Мо, потім нагрівали при

1402 протягом 8год. при ретельному перемішуванні. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли мінімальною кількістю суміші Е(Ас/гексан, 1:1. Одержану суміш фільтрували через шар силікагелю, а потім елюювали ЕАс. Фільтрат концентрували до об'єму приблизно 5О0мл і промивали водою і насиченим розчином солі. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували.

Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (3095 Е(Ас/гексан) з одержанням 320мг потрібного сульфованого продукту, який розчиняли в бмл ТГФібмл метанолу. До одержаного розчину додавали мл 2н

Ммаон і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Реакційну суміш нейтралізували 1М водним розчином НСЇІ і екстрагували ЕІЮАс. Відділену органічну фазу сушили над безводним сульфатом 70 натрію, фільтрували і випаровували. Залишок кип'ятили зі зворотним холодильником в гексані при ретельному перемішуванні протягом 0,5 години. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури при ретельному перемішуванні і фільтрували з одержанням 278мг потрібної кислоти. "ІН ЯМР (500МГЦ, ацетон-дв) 5 10,73 (ушир.с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,67 (д, 2Н), 6б,47 і 5,1 (АВ кв, 2Н), 3,27-3,21 (м, 1), 2,98 (с, ЗН), 2,85 (дд, 1Н), 2,76-2,55 (м, ЗН), 2,00-1,84 (м, 15. ЗН), 1,82-1,73 (м, 1Н). М5 (-АРСІ) т/з: 448,0 (М-Н).

Приклад 4

І4-(4-хлорбензил)-7-фтор-5-метансульфоніл-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл|!оцтова кислота з я й Ф в о «в) » О-5О ФУ ; сч

СН о

ІС)

Стадія 1: метиловий ефір чн

І5-бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл|!оцтової кислоти о « о - с Е. « ;»

Ф чи - М нй с й В з 50

Метиловий ефір сполуки прикладу 1, стадії 5 (1,00г, одержаного шляхом обробки відповідної кислоти м) надлишком діазометану) в 10мл розчину ТГФ/Н2О, 9:1, обробляли 2,52г 00БО). Реакційну суміш залишали на ніч з перемішуванням при кімнатній температурі. Після закінчення цього часу реакційну суміш виливали в ділильну лійку, що містить ЕЮОАс і насичений розчин солі. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим розчином солі, сушили над безводним МазО); і концентрували. Потім одержаний продукт очищали

ГФ! флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 3095 Е(Ас/гексан. Цю процедуру хроматографії повторювали ще два рази. Таким чином, було одержано З50мг вищезгаданого кетону у вигляді сірої твердої речовини. де Стадія 2:

І4-(4-хлорбензил)-7-фтор-5-метансульфоніл-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл|!оцтова кислота 60 Бромід, одержаний, як описано на стадії 1 (200мг), в 4мл ММР, обробляли 320мг Си! і 175мг СН 3505Ма.

Через реакційну суміш протягом приблизно однієї хвилини барботували азот, а потім суміш нагрівали протягом шести годин при 1302С. Після закінчення цього часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли Е(ОАс і фільтрували через шар силікагелю, після чого залишок знов промивали ЕАс. Органічні шари промивали водою, насиченим розчином солі, сушили над безводним Мо50О, і концентрували. Одержану бо олію очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 3095 ЕАс/гексан, і одержували 54мг відповідного метилсульфону у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

Метиловий ефір, одержаний як описано вище, в 5мл розчину ТГФ/Н2»О (1:1) і бБмл Меон обробляли мл Ін розчину НСІ. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Після закінчення цього часу реакційну суміш підкисляли 1н розчином НСЇ і виливали в ділильну лійку, що містить воду і ЕЮ6Ас. Шари розділяли і водний шар екстрагували Е(ЮАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим розчином солі сушили над безводним Ма»5О,; і концентрували. Потім одержаний продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи 10095 Е(ОАс, що містить 195 АсСОН, внаслідок чого одержували 2бмг вказаної в заголовку кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

ТН яЯМР (500МГЦ, ацетон-дв) 5 11,0 (ушир., 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,38 (д, У-8Гц, 2Н), 7,04 (д, 70 уУ-8ГцЦ, 2Н), 6,42 (д, дав-18ГЦ, 1Н), 6,08 (д, дадв-18ГЦ, 1), 3,78 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,05 (с,

ЗН), 2,65 (м, 2Н). М (-АРСІ) т/з: 448,2 (М-Н).

Claims (4)

Формула винаходу

1. Сполука формули І: (ох Е М о сс п М Он О-- Й с сну Кк, о і її фармацевтично прийнятні солі, де п дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; Кі являє собою Н, С 4-С3 алкіл, галогенований С.-Сз алкіл або циклопропіл; Ко являє собою 4-хлорфеніл або 2,4,б-трихлорфеніл.

2. Сполука за п. 1, що має стереоконфігурацію, показану нижче: з (ох о с Е М о ща Ж во шим 007ТОН во і - о -5-0 г, сну Кк,

З. Сполука за п. 2, де т дорівнює 1. «

4. Сполука - с (-)-І4-(4-хлорбензил)-7-фтор-5-(метансульфоніл)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-3-іл|оцтової кислоти і й її фармацевтично прийнятні солі. "» 5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 і фармацевтично прийнятний носій.

б. Композиція за п. 5, яка додатково містить другий активний інгредієнт, вибраний з антигістаміну, антагоніста лейкотриєну та інгібітора біосинтезу лейкотриєну. -І 7. Застосування сполуки або її солі за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, опосередкованого простагландином 02. і-й 8. Застосування за п. 7, де вказаним захворюванням є застійна гіперемія носа, риніт або астма. 1 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. Ф) іме) 60 б5