UA76131C2 - Quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing said derivatives - Google Patents
Quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing said derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA76131C2 UA76131C2 UA2003065666A UA2003065666A UA76131C2 UA 76131 C2 UA76131 C2 UA 76131C2 UA 2003065666 A UA2003065666 A UA 2003065666A UA 2003065666 A UA2003065666 A UA 2003065666A UA 76131 C2 UA76131 C2 UA 76131C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azoniabicyclo
- octane
- group
- bromide
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 22
- DSTLXMSUVMLNBP-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;carbamate Chemical class NC(O)=O.C1CC2CCN1CC2 DSTLXMSUVMLNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 249
- -1 furan-2-ylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 185
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 180
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 126
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- WKFZHVFBHYHYAK-UHFFFAOYSA-N benzyl(phenyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WKFZHVFBHYHYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- CEWKHVQYIATTIC-UHFFFAOYSA-N butyl(phenyl)carbamic acid Chemical compound CCCCN(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CEWKHVQYIATTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- CQAMPEQWAJLGTK-UHFFFAOYSA-N benzyl-(4-fluorophenyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CQAMPEQWAJLGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAIBBRORQJDVKQ-UHFFFAOYSA-N benzyl-(4-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAIBBRORQJDVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNBFKFGZVPBMII-UHFFFAOYSA-N bis(thiophen-2-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CSC=1CN(C(=O)O)CC1=CC=CS1 SNBFKFGZVPBMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIRBJINEBYGVJZ-UHFFFAOYSA-N butyl(thiophen-2-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound CCCCN(C(O)=O)CC1=CC=CS1 AIRBJINEBYGVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- YQYXDECZRWZKKY-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl(thiophen-2-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound C1CCCC1N(C(=O)O)CC1=CC=CS1 YQYXDECZRWZKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- GTDGMPIWFRMGNK-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethyl(phenyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CO1 GTDGMPIWFRMGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims description 3
- VNZRXVSSZGTIET-UHFFFAOYSA-N pent-4-enyl(phenyl)carbamic acid Chemical compound C=CCCCN(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 VNZRXVSSZGTIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- UIMCAHUVQVVYPJ-UHFFFAOYSA-N pentyl(phenyl)carbamic acid Chemical compound CCCCCN(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UIMCAHUVQVVYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLTPKMBOLARPFC-UHFFFAOYSA-N phenyl(2-phenylethyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 OLTPKMBOLARPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZEJYTHCXCYSHD-UHFFFAOYSA-N phenyl(thiophen-2-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CS1 MZEJYTHCXCYSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XWDAJKMDKMCFKY-UHFFFAOYSA-N bis(furan-2-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound O1C(=CC=C1)CN(C(O)=O)CC=1OC=CC1 XWDAJKMDKMCFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 100
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 3
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UTGDDKPFAFNFJS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl chloride Chemical compound C1CCCC1N(C(=O)Cl)CC1=CC=CS1 UTGDDKPFAFNFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- IDCLTMRSSAXUNY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(O)=CC=C2N1 IDCLTMRSSAXUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- LGBHQFWRSMFRJF-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O LGBHQFWRSMFRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VCJUJZHGRYCPGJ-UHFFFAOYSA-N butyl-(4-fluorophenyl)carbamic acid Chemical compound CCCCN(C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 VCJUJZHGRYCPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- JDFMACVFWGNZER-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=CO1 JDFMACVFWGNZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYTAWEJFPWUHAM-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylbutyl)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 RYTAWEJFPWUHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLHPNUFQXBBAO-UHFFFAOYSA-N n-(thiophen-2-ylmethyl)cyclopentanamine Chemical compound C=1C=CSC=1CNC1CCCC1 CRLHPNUFQXBBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNPRHJSNCFLEG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)CC1=CC=CC=C1 KVNPRHJSNCFLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKPGXHNRQRNEO-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 JVKPGXHNRQRNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHTWPWTCXQLQN-UHFFFAOYSA-N n-butylaniline Chemical compound CCCCNC1=CC=CC=C1 VSHTWPWTCXQLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HZOXALVFNQWNFV-UHFFFAOYSA-N phenyl(thiophen-3-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)CC=1C=CSC=1 HZOXALVFNQWNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових терапевтично ефективних похідних карбамату хінуклідину, до деяких 2 способів їхнього одержання та до фармацевтичних композицій, що містять названі похідні.
Нові сполуки відповідно до винаходу є антимускариновими агентами із сильною та довгостроково тривалою дією. Зокрема, названі сполуки виявляють високу спорідненість у відношенні домускаринових рецепторів М3.
Згаданий підтип мускаринового рецептора присутній у залозах та гладкому м'язі та опосередковує збуджувальну дію парасимпатичної системи на секрецію залоз і скорочення вісцерального гладкого м'яза |СНаріег 6, 70 Споїїпегдіс Тгапзтіввіоп, іп Н.Р. Капао еї аіІ., Рпаппасоіоду, Спигспі! І іміпдзвіопе, Мем Хогк, 19951.
Тому зрозуміло, що антагоністи МЗ є ефективними при лікуванні захворювань, що характеризуються підвищеним тонусом парасимпатичної системи, надлишковою секрецією залоз або скороченням гладких м'язів
ІК.М. Едіеп апа 5.5. Недаєе, (1997), Огид Мемуз Регзресі., 10 (8): 462-469).
Прикладами згаданого типу захворювань є респіраторні розлади, такі як хронічне обструктивне 12 захворювання легень (СОРО), бронхіт, підвищена реактивність бронхів, астма, кашель та риніт; урологічні розлади, такі як нетримання сечі, полакіурія, нейрогенний або нестабільний сечовий міхур, цистоспазм або хронічний цистит; шлунково-кишкові розлади, такі як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт і пептичні виразки; та серцево-судинні розлади, такі як вагус-індукована синусова брадикардія
ІСпаріег 7, Мизсагіпіс Кесеріог Адопівів апіа Апіадопівів, іп боодтап апа Сіїтапз Те РПагтасоіодіса! Вавів ок Тпегареціїсв, 10 еайіоп, Меогам НІЇЇ, Меу Жогк, 20011.
Сполуки за винаходом можуть бути використані самі по собі або в поєднанні з іншими лікарськими засобами, що звичайно вважаються ефективними для лікування перерахованих вище захворювань. Наприклад, їх можна вводити в поєднанні з «»-агоністами, стероїдами, протиалергічними лікарськими засобами, інгібіторами фосфодіестерази ІМ та/або антагоністами лейкотриєну 04 (17104) для одночасного, роздільного або с послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання. Пропоновані сполуки використовуються Ге) для лікування розглянутих вище респіраторних захворювань у комбінації з «о агоністами, стероїдами, протиалергічними лікарськими засобами або інгібіторами фосфодіестерази ІМ.
Сполуки з близькою структурою описані в декількох патентах як спазмолітичні та антихолінергічні засоби.
Наприклад, у заявці на патент ЕР 747355 описані похідні карбамату, що характеризуються наступною -- 3о загальною формулою со . стій На 2. пн
К . що м та - ще й і . | (Се) і. : г їд
З : Й сао ї-
Щ- " мч й ше й
Со В тах. і. п т. Бе. Шк
А. і есть «
Р й Ве - в якій кожен символ має наступне значення: кільце А означає кільце бензолу або піридину, кільце являє собою азотвмісне насичене гетерокільце, що може мати замісник при атомі азоту -І х - та яке може містити поперечний зв'язок,
К1 означає фенільну групу, що може мати замісник, циклоалкільну або циклоалкенільну групу, що містить від о З до 8 атомів вуглецю або п'яти- чи шестичленну азотвмісну гетероциклічну групу, - Х означає простий зв'язок або групу метилену,
М означає простий зв'язок, карбонільну групу, метиленову групу, що може бути заміщена гідроксильною групою або групою, зображуваною формулою -5(0).4-, та 1 є цілим числом 0-2.
Описані сполуки чітко відрізняються від сполук даного винаходу за їхніми структурними характеристиками, тому що вони завжди містять один водень при азоті карбаматного зв'язку.
Ф, Крім того, в іншій заявці на патент ЕР 801067 описують сполуки, зображувані формулою іме) 60 б5
Що я ще З ск и Вк в й х й й : Я « і (її з Дехїй шо . се й. Як - .
Кия зесть ЧИ ще о же і . 170 зо Ще са й г НИ сні й (к) і в якій означає групу арилу, групу циклоалкілу, групу циклоалкенілу або групу гетероарилу,
Х означає простий зв'язок або групу метилену, 1 дорівнює 0 або 1, с п дорівнює цілому числу 1 або 2.
Описані сполуки також відрізняються від сполук, заявлених у даному винаході, тому що в них азот і9) карбаматного зв'язку включений у циклічну структуру.
У МО 01/04118 описані сполуки, що мають наступну загальну формулу
М й ій ж ту оби ж у сок са Ша - і ДИ й в якій В являє собою групу формули (ії) або (ії): « «ай дя що | Й - 18 й п НН я й й о ; па і: зи: -І Кі й ій ви мий в
Ф - сю 70 сте Пи
Ге ву -ь с и пк пе
А, ; КТ, К2, КЗ, т, п, р, ХК, О, К8, КУ та К10 описані в п.1 заявки, що цитується. ! и
Ф) іме) У даному винаході пропонуються нові сполуки, що є похідними карбамату хінуклідину, із сильною активністю антагоніста мускаринових рецепторів М3, що мають хімічну структуру, описану у формулі (І) або є їх 60 фармацевтично прийнятними солями, включаючи солі формули (ІІ).
Формула (І) представляє карбамат наступної загальної структури: б5 йо й | Ко о " т; г яка може бути кватернізована, щоб одержати фармацевтично прийнятну сіль карбамату формули (І), зокрема сіль загальної формули (ІІ) й о. Й ЩЕ й о тд на АН Мн і: бКжрнНу т хх сна сч м 5) в якій: К1 являє собою яз та. С ! з дай я й їй Яке ь, я ре ре КЕ у Ь ЩА ла х . ве . - м. в. Ві. щі 3. ті «з : р " де КЗ являє собою атом водню або галогену, або алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом або ціаногрупу;
К2 означає групу бензилу, фенетилу, фуран-2-ілметилу, фуран-З-ілметилу, тіофен-2-ілметилу або -і тіофен-3-ілметилу, або алкільну групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, бо алкенільну групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю, або циклоалкільну групу, що містить 3-6 атомів вуглецю; р дорівнює 1 або 2, а заміщення в біциклічному кільці може бути у 2, З або 4 положенні, включаючи всі -й можливі конфігурації асиметричних атомів вуглецю; сю 50 т відповідає цілому числу від 0 до 8;
А являє собою групу -«СНо-, -СНАСКа-, -СК4-СН-, -СО-, -0-, -5-, -5(0)-, ЗО», -МКА- або групу -«СКАК5-, у яких -. КА та КБ, кожний незалежно, означають атом водню, алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, або КА та К5 разом утворюють аліциклічне кільце, що містить 3-8 атомів вуглецю; п означає ціле число від 0 до 4;
В являє собою атом водню, алкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, циклоалкільну групу, яка містить о 3-6 атомів вуглецю, -СООКА або -ООСКА, у яких КА є таким, як описано вище, або ціаногрупу, групу нафталінілу, групу 5,6,7,8-тетрагідро-нафталінілу, групу біфенілу або групу формули (Її) або (ії) іме) 60 б5 щи я й. вх (й Ч Не оч ще. ще -ДЕ ій ай 7 Са - ай й не
Ку
З. Мк Й в якій 7 означає О, М або 5;
КЗ визначений як згадано вище; та
Кв, К7 та К8, кожний незалежно, означають атом водню або галогену, або гідроксигрупу, групу фенілу, -ОКА4, -5К4, -МКаК5, -МНСОК4, -СОМКЯК5, -СМ, -МО». -СООМКА або -СЕз. або заміщену або незаміщену алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, де К4 та К5, кожний незалежно, являють собою атом водню, алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, або КА та К5 разом утворюють аліциклічне кільце, яке містить 3-8 атомів вуглецю; або Кб та К7 разом утворюють ароматичне кільце, що містить 5-14 атомів вуглецю, аліциклічне кільце, що містить 3-8 атомів вуглецю, або 3-10--ленне гетероциклічне кільце; та с
ХК означає фармацевтично прийнятний аніон моно- або полівалентної кислоти. г)
У сполуках четвертинного амонію даного винаходу, включаючи сполуки, представлені формулою (І), еквівалент аніона (ХК) асоційований з позитивним зарядом атома М. ХК може бути аніоном різних мінеральних кислот, таким як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, таким як, наприклад, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, - манделат, метансульфонат та п-толуолсульфонат. ХК переважно є аніоном, обраним із хлориду, броміду, се йодиду, сульфату, нітрату, ацетату, малеату або оксалату сукцинату. Більш переважно, ХК означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат. -
Наведені в описі групи нижчого алкілу та фрагменти, якщо не зазначено окремо, являють собою алкільні (Се) групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів м вуглецю. Переважні групи та фрагменти нижчого алкілу включають в себе метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил та трет-бутил. Згадані в описі алкільні групи, що містять від З до 8 вуглеців, такі як групи, представлені в групі К2, включають в себе н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил та октил. « 20 Згадані в описі, можливо заміщені групи нижчого алкілу включають в себе групи алкілу з прямим або з розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, як згадано вище, що с можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні одним або декількома замісниками, :з» наприклад 1, 2 або З замісниками. Якщо є два або більше замісників, кожний із замісників може бути тим самим або відрізнятися. Замісник(и) звичайно являє собою гідрокси- або алкоксигрупи. 15 Згадувані в описі групи алкенілу, що мають 3-8 атомів вуглецю, такі як групи, представлені в групі К2, є -1 групами з прямим або розгалуженим ланцюгом, такими як пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл або октеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом. Подвійний зв'язок може знаходитися в будь-якому положенні в (22) групі алкенілу, наприклад на кінцевому зв'язку відносно карбаматної групи. - Згадувані в описі алкоксигрупи, такі як групи, представлені в групі В, звичайно означають групи нижчого алкокси, що є групами, що містять від 1 до б атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, з (65) 50 вуглеводневим ланцюгом, що є розгалуженим або прямим. Переважні алкоксигрупи включають в себе метокси, ще етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси.
Згадувані в описі циклоалкільні групи та аліциклічні групи, якщо не зазначено окремо, звичайно містять від З до 8 атомів вуглецю, переважно від З до 6 атомів вуглецю. Групи циклоалкілу та аліциклічні кільця з 3-6 атомів вуглецю включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил.
Ароматичне кільце, що згадується у зв'язку з Кб та К7, звичайно містить від 5 до 14, переважно 5-10
ГФ) атомів вуглецю. Приклади ароматичних груп включають в себе циклопентадієніл, феніл та нафталініл. з Згадуване у зв'язку з Кб та К7 гетероциклічне кільце звичайно означає 3-10-ч-ленне кільце, таке як 5- або б--ленне кільце, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, З та 0. Звичайно є присутніми 1, 2,
З або 4 гетероатоми, переважно 1 або 2 гетероатоми. Приклади гетероциклічних кілець включають в себе 60 піперидил, піролідил, азетидиніл, азиридил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, індолініл, ізоіндолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіїндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, хінукідиніл, триазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл та тієніл. 65 Атом галогену представляє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, звичайно атом фтору, хлору або брому.
Сполуки за даним винаходом, представлені формулою (І), та їхні солі, такі як представлені формулою (І), що можуть мати один або кілька асиметричних атомів вуглецю, включають в себе всі можливі стереоізомери.
Окремі ізомери та суміші ізомерів попадають у обсяг інтересів даного винаходу.
Переважні карбамати формули (І) являють собою карбамати, в яких Кт! означає групу фенілу, тіофен-2-ілметилу, тієнілу або фуран-2-ілметилу, що є незаміщеною (тобто, КЗ означає водень). Однак, якщо К1 заміщений групою КЗ, що не є воднем, замісник може знаходитися в положенні 2, З, 4 або 5 або, якщо К1 означає групу фенілу, в положенні 6. Коли К1 відповідає фенілу, замісник переважно знаходиться в положенні 4 70 кільця. Замісник КЗ переважно означає водень, галоген або нижчий алкіл, переважно водень, фтор, хлор, метил або етил та особливо переважно водень, фтор або метил. Приклади заміщених груп КІ включають в себе галоген-феніл, галоген-тіофен-2-ілметил, галоген-тієніл, галоген-фуран-2-ілметил, (С. д-алкіл)-феніл, (С..л-алкіл) -тіофен-2-ілметил, (С..4-алкіл)-тієніл або (С..4-алкіл)-фуран-2-ілметил. Конкретні приклади включають у себе 4-фторфеніл, 4-метилфеніл, 4-хлорфеніл, 4-етилфеніл, З-метилфеніл, З-фторфеніл, З-хлорфеніл, 7/5 З-етилфеніл, фтортіофен-2-ілметил, фтортієніл та фторфуран-2-ілметил. Особливо переважні групи К1 включають у себе феніл, 4-фторфеніл, 4-метилфеніл, тіофен-2-ілметил, тієніл та фуран-2-ілметил.
Переважні групи МК2 включають у себе бензил, тіофен-2-ілметил, тіофен-З-ілметил, фуран-2-ілметил, фенетил, пент-4-еніл, пентил, бутил, аліл або циклопентил.
Переважні групи -МК1К2 у формулі (І) містять у собі групи -М-(бензил)(феніл);. -М-(бензил)(4-фторфеніл); -М-(бензил)(п-толілфеніл); -М-(бутилуфеніл); -М-(феніл)(тіофен-2-ілметил); -М-(фенетилу(феніл); -М-(пентил)у(феніл); -М-(пент-4-еніл) (феніл); -М-(феніл) (тіофен-З-ілметил); -М-(бутил) (тіофен-2-ілметил); -М-біс-тіофен-2-ілметил; -М-(фуран-2-ілметилутіофен-2-ілметил); -М-(алілУтіофен-2-ілметил); -М-(циклопентил)у(тіофен-2-ілметил); -М-(фуран-2-ілметил)(феніл) і М-біс-фуран-2-ілметил.
Переважно, р дорівнює 2. Заміщення в азабіцикло|2.2.2)октані переважно знаходиться в положенні 3. сч
Заміщений атом вуглецю може мати (К)- або (5)-конфігурацію, переважно (К)-конфігурацію.
Наступні сполуки загальної формули (І) призначені для ілюстрації, а не обмеження рамок даного винаходу. і) 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір бензил(4-фторфеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір бензил-п-толілкарбамінової кислоти «- зо 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір бутилфенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір фенілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти о 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір фенетилфенілкарбамінової кислоти «- 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір пентилфенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір пент-4-енілфенілкарбамінової кислоти ісе) 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір фенілтіофен-3З-ілметилкарбамінової кислоти ї- 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір бутилтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір біс-тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір фуран-2-ілметил-2-тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір алілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти « 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір циклопентилтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти з с 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір фуран-2-ілметилфенілкарбамінової кислоти
Й 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір біс-фуран-2-ілметилкарбамінової кислоти и?» 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)гепт-4-іловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)окт-4-іловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти та їх фармацевтично прийнятні солі. -І Переважними солями формули (Ії) є солі, що відповідають переважним визначенням К1, К2, -МК1К2 та р, як для формули (І) вище, та ті, що мають таку ж локалізацію та конфігурацію замісника на азоніабіциклічному кільці.
Ме, Крім того, переважно, щоб В являв собою атом водню або заміщену або незаміщену групу фенілу, піролілу, - тієнілу або фурилу, або групу біфенілу, нафталінілу, 5,6,7,8-тетрагідронафталінілу або групу бензо|1,3|діоксолілу, зокрема заміщену або незаміщену групу фенілу або тієнілу, таку як група 2-тієнілу або о група З-тієнілу, особливо група 2-тієнілу. як Група тієнілу, піролілу або фурилу може бути незаміщеною або заміщеною групою КЗ, що описана вище.
Заступник може знаходитися в положенні 2, 3, 4 або 5 на кільці.
Група фенілу може бути незаміщеною або заміщеною однією, двома або трьома групами (К6-К8), що можуть ов Знаходитися у будь-якому положенні на кільці. Звичайно група фенілу незаміщена або заміщена однією групою, наприклад, у положенні 2, З або 4. Переважно, замісники Кб, К7 та К8, кожний незалежно, являють собою атом
Ф) водню або галогену або групу гідроксилу, метилу, терт-бутилу, -«СНоОН, З-гідроксипропілу, -ОМе, -ММе», ка -МНОСОМе, -СОМН», -СМ, -МО», -СООМе або -СЕз, або Кб та К7 разом утворюють 5- або б--ленне кільце, таке як кільце фенілу або тіазолілу. Більш переважно, Кб, К7 та К8 означають атом водню або галогену або групу во гідроксилу, метилу, -«СНоОН, -ОМе, -ММе, -МНСОМе, -СОМН», -СМ, МО», -«СООМе або -СЕ5, особливо атом водню, гідроксигрупу або атом галогену, де атом галогену переважно є фтором. Прикладами заміщених груп фенілу, що можуть представляти В, є толіл, включаючи 0-, м- та п-толіл, З-ці(анофеніл, 2-, 3- та 4-гідроксифеніл, 2-, 3- та 4-фторфеніл та бензотіазоліл. Особливо переважно В означає групу фенілу, 4-фторфенілу або З-гідроксифенілу. 65 Звичайно, п-0 або 1; т є цілим числом від 1 до 6, зокрема 1, 2 або 3; а А означає групу -СНо-, -СНеСНУ-, -Сбо-, -ММе-, -О- або -5-, зокрема групу -СНо-, -СНАСН- або -0О-. Приклади придатних груп - (СНо)т-А-(СНао)п-
включають о метилен, етилен, алілен, н-пропілен, і-пропілен, бутилен, 4-метилпент-З-енілен, гептилен, етиленокси, пропіленокси, бутиленокси, сульфаноілпропілен, метиламінопропілен та 4-оксобутилен, переважно метилен, етилен, алілен, н-пропілен, ізо-пропілен, гептилен, етиленокси або пропіленокси.
Більш переважними солями формули (Ії) є солі, в яких група азоніабіцикло заміщена при атомі азоту групою
З-феноксипропілу, 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, 4-фенілбутилу, З-фенілпропілу, 3-(2-гідроксифенокси|пропілу, 3-(4-фторфенокси|пропілу, 2-бензилоксіетилу, З-пірол-1-ілпропілу, 2-тієн-2-ілетилу, З-тієн-2-ілпропілу, З-феніламінопропілу, З-(метилфеніламіно)пропілу,
З-фенілсульфанілпропілу, З-о-толілоксипропілу, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропілу, 70 3-(2-трет-бутил-б6-метилфенокси)пропілу, 3-(біфеніл-4-ілокси)пропілу, 3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропілу, З-(нафталін-б-ілокси)пропілу, З-(нафталін-1-ілокси)пропілу, 3-(2-хлорфенокси)пропілу, 3-(2,4-дифторфенокси)пропілу, 3-(З--рифторметилфенокси)пропілу, 3-(3-ціанофенокси)пропілу, 3-(4-ціанофенокси)пропілу, 3-(3-метоксифенокси)пропілу, 3-(4-метоксифенокси)пропілу, З-(бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)пропілу, 3-(2-карбамоїлфенокси)пропілу, 75 З-(З-диметиламінофенокси)-пропілу, 3-(4-нітрофенокси)пропілу, 3-(З-нітрофенокси)пропілу, 3-(4-ацетиламінофенокси)пропілу, 3-(3З-метоксикарбонілфенокси)пропілу, 3-І4-(З-гідроксипропіл)-фенокси|пропілу, 3-(2-гідроксиметилфенокси)пропілу, 3-(3-гідроксиметилфенокси)пропілу, 3-(4-гідроксиметилфенокси)-пропілу, 3-(2-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-гідроксифенокси)-пропілу, 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 4-оксо-4-тієн-2-ілбутилу,
З-(1-метил-/1Н)-імідазол-2-ілсульфаніл)пропілу, З-(бензотіазол-2-ілокси)пропілу, З-бензилоксипропілу, 6-(4-фенілбутокси)гексилу, 4-феноксибутилу або 2-бензилоксіетилу. Особливо переважними солями є солі, в яких група азоніабіцикло заміщена по атому азоту групою З-феноксипропілу, 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, З-фенілпропілу, З3-(З-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-фторфенокси)пропілу, З-тіофен-2-ілпропілу, 1-алілу або 1-гептилу. сч
Наступні солі загальної формули (ІІ) призначені для ілюстрації, а не обмеження рамок даного винаходу. 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід і) 1-Аліл-3-(«К)Хбензилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, бромід 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід «- зо 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід о 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід «- 1-Аліл-3-(К)(бутилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід ісе) 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-ІЗ-(3-гідроксифенокси)пропіл|)|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід ї- 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-І3-(4-фторфенокси)пропіл|)|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід 3-«(КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід 3-(КХФенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід « 1--2-Феноксіетил)-3-«КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід з с 1-Аліл-3-(КХХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід . 3-«КХФенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат и?» 1-Гептил-3-(«К)(пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат 1-Аліл-3-(КУХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат 3-(КХФенілтіофен-3-ілметилкарбамоїлокси)-1-(З-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід -І 1--2-Феноксіетил)-3-«КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід 3-(КХ(Біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід
Ме, 3-(КХ(Біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід - 1-Аліл-3-(К)(алілтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат 3-«КХЦиклопентилтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, о трифторацетат як 3-(КХФуран-2-ілметилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат 1-Аліл-3-(КХ(біс-фуран-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат.
У даному винаході також пропонуються способи одержання сполук формул (І) та (ІІ).
Сполуки загальної формули (І) можна одержувати за способом (а), який проілюстровано у наступній схемі та докладно описано у експериментальному розділі.
Ф) іме) 60 б5
Я о посіву пн (у. ()
У формулах (І), (ІІ) та (ІМ) К1, К2 та р є такими, як установлено вище. 12 Сполуки загальної формули (ІП) можуть бути одержані з відповідних вторинних амінів за стандартним способом (б), описаним у літературі. ві Трифоствн ож
А чек де пі ! чн й п "НО. шо Щ о
Аміни загальної формули (М) , що не поставляються комерційно, одержані в результаті синтезу за - стандартними способами. Наприклад, аміни, в яких К1 означає тіофен-2-ілметил, а К2 є таким, як визначено с вище, одержують гідроалкілуванням. Відповідний альдегід обробляють придатним первинним аміном для утворення іміну, що його відновлюють боргідридом натрію, щоб одержати вторинний амін. -
Карбамати формули (І) можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні солі за способами, відомими у с даній галузі. Зазвичай карбамат формули (І) обробляють неорганічною або органічною кислотою, як-от фумарова, винна, бурштинова або хлористоводнева кислота. -
Похідні четвертинного амонію загальної формули (ІІ) можна одержувати реакцією алкілувального агента загальної формули (МІ) зі сполуками загальної формули (І). У формулах (І), (ІІ) та (МІ), К1, К2, А, В, Х, п, т, та р є такими, як описано вище. « - ню МС я Вин АЮ М :» З сан ТЕ Во. ки Бе; АТЗ ц си ме) ит ши п ЗА - Бо . Способи. о 70 : (ста (9) - ц 60 - -2жх/2 С бо У формулі (МІ) МУ відповідає будь-якій придатній відхідній групі, як-от група Х, що описана вище.
Переважно, МУ представляє групу Х.
Згадана реакція алкілування може бути проведена за двома різними експериментальними способами, (с) та (4), що описуються нижче. Зокрема, спосіб (а) являє собою новий експериментальний спосіб, що використовує технологію екстракції твердої фази, що допускає паралельне одержання декількох сполук. Якщо МУ являє собою групу іншу, ніж Х, сіль четвертинного амонію формули (ІЇ) одержують з продукту способу (с) або (4) за допомогою проведення реакції обміну за стандартними способами, щоб замінити аніон М/кК необхідним аніоном
ХЕ.
Способи (с) та (4) описуються в експериментальному розділі. Сполуки загальної формули (МІ), що не 70 поставляються комерційно, одержані в результаті синтезу за стандартними способами. Наприклад, сполуки, у яких п-0, а А - -0-, -5- або -МК4, де К4 визначений, як зазначено вище, одержують у результаті реакції відповідної ароматичної похідної або її калієвої солі з алкілувальним агентом загальної формули У-(СНо)т-Х, У якій Х може бути галогеном, а У може бути галогеном або складним сульфонатним ефіром. В інших прикладах сполуки загальної формули (МІ), в якій п2-1, синтезували за відомими способами з відповідного похідного 75 спирту загальної формули (МІЇ)
В-(СНо)п-А-(СНо)т-ОН (МІ)
Сполуками формули (ІМ) можуть бути: 4-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.1)гептан, описаний у УУ093/15080 4-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|октан, описаний |Сгоб, С.А. еїй.аі. Нем. Спіт. Асіа (1958), 41, 1184-1190).
З(К)-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|октан чи З3(5)-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)октан, описані (Кіпддані, мк.
Асіа Рпагт Зєцес. (1979), 16, 281-283) та комерційно поставляється фірмою С Спетіе ОейкКоп стр.
Структури отриманих сполук підтверджували методами "Н-ЯМР та МС. Спектри ЯМР реєстрували, с ов Використовуючи прилад Магіап ЗООМГЦ, та хімічні зрушення виражали як мільйонні частки (ос) щодо внутрішнього стандарту - тетраметилсилану. Чистоту сполук визначали за допомогою ВЗЖХ, використовуючи хроматографію і) зі зверненою фазою на приладі УМаїегз, та одержували величини вище 9595. Молекулярні іони одержували електророзпорошувальною іонізаційною мас-спектрометрією на приладі Неулеїї РасКага. Дослідження ВОЖХ-МС проводили на приладі Сіїзоп, обладнаному бінарним насосом (поршневий насос сіїзоп 321); вакуумним че: дегазатором (Сіївоп 864); інжектором - колектором фракцій (рідинний маніпулятор сСіївоп 215); двома ін'єкційними модулями, аналітичним та препаративним (Сіїзвоп 819); клапаном (Сіївоп МаїЇметаїйїе 7000); о поділяючим пристроєм 1/1000 (АсигаФе ру ІС РаскКіподв); насосом, що подає, (біївоп 307); діодним детектором «ч- (Сіївоп 170) та детектором МС (ТПегтодиезі Ріппідап аба, квадрупольний мас-спектрометр з іонізаційними режимами ЕЗ (електророзпорошування) та АСРІ (хімічна іонізація при атмосферному тиску). ВОЖХ-МС о Контролювали за допомогою ІВМ РОС. -
Спосіб (а)
Приклад 54 - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)ілового ефіру бутилфенілкарбамінової кислоти.
О,ббг (28,50ммоль) натрію додавали до 7Омл сухого толуолу. Суспензію кип'ятили зі зворотним « холодильником при енергійному перемішуванні. Коли весь натрій розплавлявся, додавали 3,6б0Ог (28,30ммоль) 20. (К)-З-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)октану та продовжували перемішування протягом 2 годин, і протягом цього - с часу весь натрій вступав у реакцію з утворенням алкоголяту. Потім повільно додавали 6,00г (28,30ммоль) ц фенілбутилкарбамілхлориду, розчиненого в ЗОмл толуолу. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником "» протягом однієї години, а потім реакційну суміш перемішували протягом усієї ночі при кімнатній температурі.
Суспензію фільтрували та фільтрат випарювали. До залишку додавали простий ефір та перемішували протягом 10 хвилин. Суспензію фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 7,18г коричневої олії. - Отриманий продукт очищали методом колоночної хроматографії (силікагель, хлороформ/етанол/аміак 140:8 1) з
ФУ одержанням 1,78г (5,89ммоль) (22965) чистого продукту, структуру підтверджували "Н-ЯМР. ЗООМГЦ, (СОСІВ): со 0,9 (м, ЗН), 1,3 (м, 4Н), 1,5 (м, 4Н), 1,9 (с, 1), 2,7 (м, 5Н., 3,2 (м, 1Н), 3,7 (м, 2Н), 4,7 (м, 1), - 7,2-7 4 (м, БН); МСІМ1)": 303. со 20 Приклад 150 - Одержання 1-азабіцикло|2.2.24ОКТ-3-(К)ілового ефіру циклопентрілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти. -З 0,57г (24,59ммоль) натрію додавали до 7Омл сухого толуолу. Суспензію кип'ятили зі зворотним холодильником при енергійному перемішуванні. Коли весь натрій розплавлявся, додавали 3,11г (24,42ммоль) (К)-3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|)октану та перемішували протягом 2 годин і протягом цього часу весь натрій го вступав у реакцію з утворенням алкоголяту. Потім повільно додавали 4,96бг (20,3Б5ммоль)
ГФ! циклопентилтіофен-2-ілметилкарбамілхлориду, розчиненого в ЗОмл толуолу. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом п'яти годин, а потім реакційну суміш перемішували протягом усієї ночі при кімнатній о температурі. Суспензію фільтрували та фільтрат промивали водою. Органічний шар екстрагували 20905 НОСІ, а водний шар підлужували 8н МаоОН та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, 60 висушували над безводним Ма»5О; та упарювали. Отриману олію (4,50г) очищували методом колонної хроматографії (силікагель, хлороформ/етанол/аміак 225:8:1) з одержанням 2,25г (6б,7Зммоль) (33905) чистого продукту, структуру підтверджували "Н-ЯМР. ЗО0МГЦц, (0М5О-й6): со 1,20-1,40 (м, 1Н), 1,45-1,72 (м, 11Н), 1,89 (уш.с, 1Н), 2,45-2,62 (м, 5Н), 3,30-3,10 (м, 1Н), 4,22 (уш.с, 1Н), 4,50-4,63 (м, ЗН), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,38 (м, 1); МСІМ-11": 335. 65 Приклад 159 - Одержання 1-азабіцикло|2.2.1|гепт-4-ілового ефіру бензилфенілкарбамінової кислоти.
У двогирлову колбу в атмосфері азоту поміщали Змл ТГФ та 15О0мг (1,3З3ммоль) 4-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.1|)гептану. Суспензію охолоджували до -602С и по краплях додавали 0,7мл (1,4бммоль) діізопропіламіду літію (ОА). Після додавання дозволяли температурі підвищуватися до 0 ес і підтримували протягом двох годин. Протягом З0 хвилин додавали розчин 295мг (1,20ммоль) бензилфенілкарбамілхлориду в 2мл ТГФ. Реакційну суміш залишали для повільного нагрівання до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Суспензію фільтрували, а фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували дихлорметаном та водою. Органічний шар екстрагували 2н НСЇІ, а водний шар підлужували вн Масон та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари висушували над безводним 70 Ма»зО, та упарювали. Отриману олію (162мг) очищали методом ВЗЖХ-МС з одержанням 4,8бмг (0,015ммоль) продукту у вигляді форміату з 1,396 чистоти, структуру підтверджували "Н-ЯМР. ЗООМГЦц, (ОМ5О-дв): со 1,86 (м,
АН), 2,65 (с, 2Н), 2,77 (уш.с, 2Н), 3,03 (уш.с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 7,14-7,32 (м, ТОН), 8,19 (с, 13); МС |ІМ-НСООІ": 323.
Спосіб (Б)
Карбамоїлхлориди загальної формули (Ії) одержували у відповідності зі способами, описаними в літературі: 75 ІМ. Загавзуай еї аІ,, Огид Оемеюртепі Кезеагсп (1994), 31, 142-146; С.М. ЗпцізКе еї аї., 9. Неїегосусі.
Спет. (1990), 27, 1617; В 1246606; 05 2762796).
Приклад І-1 - Одержання бутилфенілкарбамоїлхлориду
До розчину 6,72г (45ммоль) бутилфеніламіну в 5Омл хлористого метилену, охолодженого до 102С, при перемішуванні повільно додавали 6,67г (22,5ммоль) трифосгену в 40мл хлористого метилену. Реакція протікала при кімнатній температурі протягом 27 годин. Розчинник випарювали, а залишок двічі екстрагували н-гексаном.
Органічний розчин концентрували у вакуумі до одержання 9,11г (43,03ммоль) жовтої олії (9695). "Н-ЯМР (СОСІУ): со 0,9 (м, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 7,2-7 4 (м, 5Н).
Приклад 1-2 - Одержання циклопентилтіофен-2-ілметилкарбамілхлориду ря До розчину 5,0г (27,58ммоль) циклопентилтіофен-2-ілметил-аміну в 40мл хлористого метилену при 10927 при см перемішуванні повільно додавали 4,09г (13,7Уммоль) трифосгену в Збмл хлористого метилену. Реакцію (о) проводили при кімнатній температурі протягом 64 годин, при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин та ще протягом 25 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, а залишок екстрагували н-гексаном. Органічний розчин концентрували, щоб одержати 4,96г (20,34ммоль) коричневої олії (7495). "Н-ЯМР - зо «СОСІз): со 1,4 (м, 8Н), 4,2 (уш.с, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 6,8-7,3 (м, ЗН).
Спосіб (с) о
Приклад 146 - Одержання «-- (КО-3-(біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октану, броміду
Змішували 0,54г (1,5ммоль) 1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3-(К)-ілового ефіру біс-тіофен-2-ілметилкарбамінової ее,
Кислоти, 7,5мл тетрагідрофурану та 0,46г (2,25мМмМоль) 2-(3-бромпропілтіофену). Розчин кип'ятили зі зворотним ї- холодильником протягом 4 годин та залишали, щоб продовжити перемішування при кімнатній температурі протягом 116 годин. Додавали ефір та отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин. Розчинник екстрагували та додавали ще ефір. Описану процедуру повторювали кілька разів для того, щоб видалити алкілувальний агент. Нарешті, суспензію фільтрували, а залишок висушували у вакуумній печі. Вихід складав « 0,69г (1,22ммоль) (8195). "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,78-2,10 (м, 6Н), 2,34 (уш.с, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 3,21-3,46 ЩО с (м, 7Н), 3,89 (м, 1Н), 4,54 (м, 4Н), 5,06 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 4Н), 7,07-7,11 (м, 2Н), 7,38-7,49 (м, ЗН); МС |М-Вг|": "» 487; температура 14320. " Спосіб (а)
Приклад 133 - Одержання 1-гептил-3-«К)(фенілтіофен-3-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октану, трифторацетату - ЗОмг (0,08ммоль) 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-«К)ілового ефіру фенілтіофен-3-ілметилкарбамінової кислоти б розчиняли в їмл ДМСО. До отриманого розчину додавали 75мг (0,4О0ммоль) гептилбромиду. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш очищали екстракцією твердої фази з - використанням катіонообмінного картриджу Меда Вопа Еш, попередньо урівноваженого 0,1М МанНоРО |-буфером с 20 при рН-7,5. Реакційну суміш наносили на картридж та промивали спочатку 2ил ДМСО, а потім три рази Бмл
СНЗСМ, вимиваючи усі вихідні матеріали. Похідну амонію елюювали бмл 0,03М розчину ТФОК у суміші "-ь СНЗУСМ:СНСІЗ (2:11). Отриманий розчин нейтралізували ЗООмг полі (4-вінілліридином), фільтрували та випарювали насухо.
Вихід складав 12мг (3495) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,88 (м, ЗН), 1,28 (м, 59 8Н), 1,60-2,19 (м, 7Н), 3,00-3,41 (м, 7Н), 3,83 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 5,99 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,21-7,39 (Ф) (м, 6Н), 7,49-7,52 (м, 18); МО М-СЕРЗСОО)": 441. з Також в обсяг даного винаходу включені фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт, принаймні, одне похідне хінуклідину загальної формули (І) або (ІІ) у комбінації з фармацевтично прийнятним во носієм або розріджувачем. Переважно, композицію складають у формі, що підходить для перорального застосування.
Фармацевтично прийнятний носій або розріджувачі, що змішують зі сполукою або сполуками для утворення композиції за даним винаходом, самі по собі добре відомі, та використання визначених наповнювачів залежить, у числі іншого, від передбачуваного способу введення композиції. б Композиції за даним винаходом адаптовані для перорального застосування. У даному випадку, композицію для перорального застосування можна приготувати у вигляді таблеток, покритих плівкою таблеток, рідкого інгаляційного препарату, порошкоподібного інгаляційного препарату та інгаляційного аерозолю. Будь-який з цих препаратів містить одну або кілька сполук за винаходом. Такі препарати можуть бути приготовлені способами, добре відомими в даній галузі.
Розріджувачі, що можуть бути використані в препаратах композицій, включають в себе ті рідкі та тверді розріджувачі, що сумісні з активним інгредієнтом, при необхідності разом із барвниками та смаковими агентами.
Таблетки або покриті плівкою таблетки звичайно можуть містити між 0,1мг та 50Омг, переважно від 0,5 до 200мг активного інгредієнта. Інгаляційні композиції можуть містити від їмкг до 100Омкг, переважно від 10 до 800мкг активного інгредієнта. При лікуванні людини, доза сполуки загальної формули (І) або (Ії) залежить від 70 необхідного ефекту та тривалості лікування; дози для дорослих звичайно складають від О,5мг до Зб0Омг у день у вигляді таблеток та від 10мкг до 8ООмкг у день у вигляді інгаляційної композиції.
Сполуки даного винаходу або фармацевтичні композиції, що містять їх, можуть бути використані разом з «ко-агоністом, стероїдом, антиалергічним лікарським засобом та/або інгібітором фосфодіестерази ІМ для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання.
Фармакологічна дія
Наступні приклади демонструють прекрасну фармакологічну активність сполук даного винаходу. Результати щодо зв'язування мускаринового рецептора людини та впливу на бронхоспазм у морської свинки були отримані як описано нижче.
Дослідження мускаринового рецептора людини
Зв'язування |-НІ-ММ5 з мускариновими рецепторами людини проводили згідно з (МуаеїБгоек еї а)., (1990), Мої.
Ріпагтасої., 38: 267-273). Дослідження виконували при 2520. Використовували мембранні препарати зі стабільно трансфікованих клітин К! яєчника китайського хом'яка (СНО), експресуючих гени мускаринових рецепторів МЗ людини.
Для визначення ІС 59, мембранні препарати суспендували в ОРВ5 до кінцевої концентрації 89мкг/мл для се підтипу М3. Мембранну суспензію інкубували з тритованою сполукою протягом 60 хвилин. Після інкубації о мембранну фракцію відокремлювали фільтруванням та визначали зв'язану радіоактивність. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою додавання 10М атропіну. Аналізували, принаймні, шість концентрацій у дублікатах, щоб одержати індивідуальні криві заміщень.
Отримані результати (Таблиця 1) демонструють, що сполуки даного винаходу характеризуються високою -- спорідненістю до мускаринових рецепторів МЗ, переважно мускаринових рецепторів людини. со - о зв М во « в з 7» 16 З с вв з в з вв з
Ф
Щ в 16 1801
Фо їй в 161 99 Переважні сполуки за винаходом мають величину ІСво (НМ) для рецепторів МЗ3 менше 35, переважно менше
ГФ) 25, 20 або 15, більш переважно менше 10. кю Випробування на бронхоспазм у морських свинок
Дослідження проводили згідно з |Н. Копгей апа Козвіег (1940), Агсп. Ехр. Раїй. РІагтасої. 195, 71-74) водні розчини агентів, які необхідно тестувати, вводили розпиленням та інгаляцією анестезованим самцям 60 морських свинок, яким проводили штучну вентиляцію легень (ЮОипКіп-Нагіеу). Бронхіальну відповідну реакцію на внутрішньовенну стимуляцію ацетилхоліном визначали до та після введення лікарського засобу та зміни в легеневій резистентності по декількох тимчасових точках виражали як відсоток інгібування бронхоспазму.
Сполуки даного винаходу виявляли бронхолітичну активність з високою ефективністю та довгою тривалістю дії. бо З представлених вище результатів кожний з фахівців у даній галузі легко може зрозуміти, що сполуки даного винаходу характеризуються гарною антимускариновою активністю (М3) і, таким чином, є ефективними при лікуванні захворювань, у які втягнутий мускариновий рецептор М3, включаючи респіраторні захворювання, такі як хронічне обструктивне захворювання легень, бронхіт, астма, підвищена реактивність бронхів та риніт; урологічні захворювання, такі як нетримання сечі, полакіурія, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, хитливий сечовий міхур, цистоспазм та хронічний цистит; шлунково-кишкові захворювання, такі як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт та утворення пептичних виразок; та серцевосудинні порушення, такі як вагус-індукована синусова брадикардія. Наприклад, сполуки даного винаходу використовуються для лікування респіраторних захворювань, таких як хронічне обструктивне захворювання /о легень, хронічний бронхіт, астма та риніт; урологічних захворювань, таких як нетримання сечі, прискорене сечовипускання при нейрогенній полакіурії, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, хитливий сечовий міхур, цистоспазм та хронічний цистит; та шлунково-кишкових захворювань, таких як синдром подразненної товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт.
Крім того, у даному винаході пропонується сполука формули (І) або (ІЇ) або фармацевтично прийнятна 7/5 Композиція, що містить сполуку формули (1) або (І), для застосування в способі лікування людини та тварин, особливо для лікування респіраторного, урологічного та шлунково-кишкового захворювання.
Крім того, у даному винаході пропонується застосування сполуки формули (І) або (Ії), або фармацевтично прийнятної композиції, що містить сполуку формули (І) або (Ії), для виробництва лікарського засобу для лікування респіраторного, урологічного та шлунково-кишкового захворювання.
Далі, сполуки формули (І) або (ІІ) та фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або (І), можна використовувати в способі лікування респіраторного, урологічного та шлунково-кишкового захворювання, що включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або (ІІ) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або (ІІ), при необхідності такого лікування.
Крім того, сполуки формули (І) та фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), можна сч ов Використовувати. в комбінації з іншими лікарськими засобами, ефективними при лікуванні згаданих вище захворювань. Наприклад, їх можна застосовувати в поєднанні з «-агоністами, стероїдами, антиалергічними (8) лікарськими засобами, інгібіторами фосфодіестерази ІМ та/або інгібіторами лейкотриєну 04 (1704) для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання.
Тому в даному винаході далі пропонується комбінований продукт, що містить «-- (І) сполуку відповідно до винаходу; та (її іншу сполуку, ефективну при лікуванні респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового і. захворювання або порушення для одночасного, роздільного або послідовного застосування. «-
Сполука (її), що ефективна при лікуванні респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або порушення може являти собою «-агоніст, стероїд, антиалергічний лікарський засіб, о 3з5 інгібітор фосфодіестерази ІМ та/або антагоніст лейкотриєну 04 (1704), якщо продукт призначається для ч- одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання.
Альтернативно, сполука (ії) може бути «-агоністом, стероїдом, антиалергічним лікарським засобом та/або інгібітором фосфодіестерази ІМ, якщо продукт призначається для одночасного, окремого або послідовного « застосування при лікуванні респіраторного захворювання.
Далі даний винахід буде проілюстровано наступними прикладами. Приклади представлені тільки як - с ілюстрація та не повинні розглядатися як обмеження винаходу. а Приклад 1 "» 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)іловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 100Омг, 1895. "Н-ЯМР (СОСІв8): со 1,3-1,7 (м, 4Н), 1,9 (с, 1Н), 2,5-2,8 (м, БН), 3,2 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 4,9 (с, 2Н), 7,1-7,4 (м, 10н); МС і (Ме11": 337.
Ге») Приклад 2 з 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-метил-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 20мг, 3495. "Н-ЯМР (95) 20 (0М5О-йв): со 1,54-1,90 (м, 4Н), 2,17 (с, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 3,22-3,52 (м, 5Н), 3,84 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), щк 4,99 (м, 1Н), 7,12-7,37 (м, Л0Н); МСІМ-СЕЗСОО1|": 351.
Приклад З 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-метилпент-3-еніл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 18мг, 2595. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 419.
Ф) Приклад 4 ко 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-феноксипроліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 21мг, 26965. "Н-ЯМР во (0ОМ5О-йв): со 1,56-1,91 (м, 4Н), 2,11-2,20 (м, ЗН), 3,12 (м, 71Н), 3,34-3,51 (м, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,97 (м, ЗН), 7,20-7,38 (м, 12Н); МС |М-СЕЗСОО)": 471.
Приклад 5 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 220мг, 70965. "Н-ЯМР бо (ОМ5О-йв): со 1,55-1,92 (м, 4Н), 2,21 (с, 1Н), 3,15 (м, 71Н), 3,34-3,50 (м, 5Н), 3,90 (м, 1), 4,1 (м, 2Н),
4,02 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,85-6,90 (д, 1Н), 7,20-7,59 (м, 12Н), 7,59-7,61 (м, 28); МС|М-ВИ": 453, температура: 12996.
Приклад 6 1-Аліл-3-"КХбензилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 23Омг, 8595. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,58-1,91 (м, 4Н), 2,20 (с, 1Н), 3,10 (м, 71Н), 3,27-3,41 (м, 4Н), 3,79-3,90 (м, ЗН), 4,92 (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 5,61 (м, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 7,20-7,38 (м, 10Н); МО |(М-ВИ": 377, температура: 7026.
Приклад 7 70 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-гідроксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 1995. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 381.
Приклад 8 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-ізопропіл-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат то Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 17мг, 2695. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,24 (м, 6Н), 1,64-1,89 (м, 4Н), 2,20 (с, 1Н), 2,78 (м, 71Н), 3,23 (м, 4Н), 3,50 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,06 (м, 1Н), 7,20-7,38 (м, 10Н); МС |М-СЕЗСОО1|": 379.
Приклад 9 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-пропіл-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 25965. "Н-НМР (0М5О-йв): со 0,88 (м, ЗН), 1,57-1,68 (м, 4Н), 1,89 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 2,99-3,14 (м, ЗН), 3,26-3,40 (м,
АН), 3,83 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 7,20-7,37 (м, ТОН); МС |М-СЕЗСОО)|": 379.
Приклад 10 с 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-ціанопроліл)-1-азоніабіцикло(2.2.2|октан, трифторацетат о
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 1995. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,67-2,07 (м, 6Н), 2,19 (с, 18), 2,60 (м, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 3,21-3,48 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 7,20-7,37 (м, 10Н); МС |М-СЕРзСОО)": 404.
Приклад 11 -- 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-циклопропхлметил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат со
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав Омг, 1495. МС
ІМ-СЕЗСОО)": 391. тб
Приклад 12 (Се) з 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-етоксіетил)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат М
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 22мг, 32965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,12 (м, ЗН), 1,58-1,90 (м, 4Н), 2,19 (с, 1Н), 3,12-3,15 (м, 1Н), 3,28-3,53 (м, 8Н), 3,75 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,20-7,37 (м, ТОН); МС |М-СЕЗСОО)": 409. «
Приклад 13 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-етоксикарбонілбутил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат - с Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 1895. "Н-ЯМР а (0М5О-йв): со 1,19 (м, ЗН), 1,50-1,67 (м, 4Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 3,99 (м, 1), а 3,16-3,42 (м, 8Н), 3,82 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,19-7,37 (м, ТОН); МС М-СЕЗзСОО|": 465.
Приклад 14 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-фенілбутил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат і Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 1895. "Н-ЯМР
Ге»! (0М5О-йв5): со 1,57-1,65 (м, 6Н), 1,88 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 3,18-3,42 (м, 6Н), - 3,79-3,86 (м, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 7,18-7,37 (м, 15Н) ; МС М-СЕЗСОО)": 469.
Приклад 15 (95) 50 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(4-фторфенокси)-пропіл)|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат щкч Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 21мг, 2595. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,55-1,91 (м, 4Н), 2,10-2,20 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 3,28-3,50 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,95-7,12 (м, 2Н), 7,12-7,38 (м, 12Н); МСІМ-СЕЗзСОО/|": 489.
Приклад 16 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-гідроксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат о Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 1895. "Н-ЯМР іме) (0М5О-йв5): со 1,54-1,88 (м, 6Н), 2,18 (с, 1Н), 3,09 (м, 71Н), 3,23-3,49 (м, 8Н), 3,85 (м, 1Н), 4,84 (м, ОН), 4,92 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,19-7,37 (м, 10Н); МС |М-СЕРзСОО)": 395. 60 Приклад 17 1--4-ацетоксибутил-3-(К)(бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав Умг, 1295. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,40-1,70 (м, 5Н), 1,81-1,91 (м, ЗН), 2,02 (м, ЗН), 2,19 (с, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 3,26-3,46 (м, 4Н), 3,80-3,84 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,01-5,02 (м, 1Н), 7,19-7,37 (м, ТОН); МС 65 |М-СЕзСОО1": 451,
Приклад 18 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-оксо-4-тіофен-2-ілбутил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 1995. "Н-ЯМР (ОМ5О-йв): со 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,87-2,05 (м, 4Н), 2,19 (с, 1Н), 3,09 (м, ЗН), 3,22 (м, 2Н), 3,29-3,46 (м,
АН), 3,88 (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,19-7,38 (м, 11), 7,98-8,06 (м, 2Н); МС |М-СРЗСОО)": 489.
Приклад 19 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-І3-(3-гідроксифенокси)-пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 17мг, 2195. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,57-1,68 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,08-2,19 (м, ЗН), 3,11 (м, 71Н), 3,28-3,50 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,33-6,40 (м, ЗН), 7,04 (м, 1Н), 7,20-7,38 (м, ТОН), 9,5 (с, ОН); МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 487.
Приклад 20 3-(«КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-гелтил-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 17мг, 2395. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,88 (м, ЗН) , 1,28 (м, 8Н), 1,62 (м, 4Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,26-3,40 (м, 4Н), 3,83 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 7,20-7,37 (м, ТОН); МС М-СЕЗСОО1|": 435.
Приклад 21 1--2-Бензилоксіетил)-3-«"К)Хбензилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 20мг, 25965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,54-1,94 (м, 4Н), 2,20 (с, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,28-3,55 (м, 6Н), 3,85 (м, 2Н), 3,92-3,99 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,18-7,40 (м, 15Н); МС |М-СЕЗСОО)|": 471. Ге!
Приклад 22 (5) 1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-«"К)іловий ефір бензил-(4-фторфеніл)карбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 111Омг, 1395. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,16-1,52 (м, 4Н), 1,81 (с, 1Н), 2,42-2,57 (м, 5Н), 2,99-3,07 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 7,10-7,32 (м, 9Н); МС|М1)": 355. --
Приклад 23 со 1-Аліл-3-(К)|бензил-(4-фторфеніл)карбамоїл-окси)|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2395. МС -
ІМ-СЕЗСОО)|": 395. (Се)
Приклад 24 3-(К(Бензил-(4-фторфеніл)карбамоїл-окси|-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат -
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 2595. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 473.
Приклад 25 « 20 1-Азабіцикло|2.2.2)окт-3-«К)іловий ефір бензил-п-толілкарбамінової кислоти -о с Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 107Омг, 1195. "Н-ЯМР
Й (0М5О-йв): со 1,18-1,30 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,83 (с, 1), 2,25 (с, ЗН), 2,43-2,59 (м, 5Н), 3,01-3,10 "» (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,85 (с 2Н), 7,12-7,34 (м, 9Н); МС|Ма1)": 351.
Приклад 26 1-Аліл-3-(К)(бензил-п-толілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат - І Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав Омг, 1995. МС
Фу ІМ-СЕЗСООІ": 391.
Приклад 27 -й 3-(К)(Бензил-п-толілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат сю 50 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 2595. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 469. -ь Приклад 28 3-(К)-(Бензиотфенілкарбамоїл-окси)-1-І(І2-(2-метоксіетокси)етил|-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 390мг, 8495. "Н-ЯМР 29 (ОМ8О-йв): со 1,55-1,75 (м, 2Н), 1,88 (м, ЗН), 2,17 (с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,22 (м, ЗН), 3,29-3,55 (м, 10Н),
ГФ) 3,78 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 7,17-7,35 (м, 10Н); МС|М-В: 439.
ГФ Приклад 29 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід во Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 200мг, 65965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,55-1,75 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,19 (с, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,31-3,51 (м, 6бН), 3,90 (м, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 7,18-7,37 (м, 15Н); МСІМ-В": 441, температура 81260.
Приклад 30 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід 65 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 97Омг, 82965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,85-2,04 (м, 4Н), 2,18 (с, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 3,01 (м, 1Н), 3,20-3,44 (м,
ЄН), 3,85 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,19-7,40 (м, 11н); МС |М-Вг|": 461, температура
Приклад 31 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 88Омг, 79965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,85-2,00 (м, 4Н), 2,18 (с, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 3,23-3,44 (м,
ЄН), 3,85 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,18-7,36 (м, 15Н); МСІ|М-Вг)": 455, температура 10120.
Приклад 32 то 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло(2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав Збомг, 67965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,5-1,73 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 2,20 (с, 1Н), 3,23 (м, 1), 3,46-3,72 (м, 6Н), 4,02 (м, тн), 4,АЗ (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,01 (м, ЗН), 7,17-7,38 (м, 12Н); МСІМ-ВИ": 457, температура 1172С.
Приклад 33 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-І3-(3-ціанофенокси)пропіл)|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 3695. МС
ІМ-СЕзСОО)|": 496.
Приклад 34 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1О0мг, 2195. МС
ІМ-СЕЗСОО1Ї": 521.
Приклад 35 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-ІЗ--метилфеніламіно)-пропіл/|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, Ге трифторацетат о
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2895. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 484.
Приклад 36 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілсульфаніл-пропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан , трифторацетат --
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав мг, 1895. "Н-ЯМР со (0М5О-йв): со 1,45-2,00 (м, 6Н), 2,1М (уш.с, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,28-3,41 (м, 7Н), 3,83 (м, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 7,18-7,41 (м, 15Н); МСІМ-СЕЗСОО)": 487. --
Приклад 37 (се) 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат м
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2395. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,50-2,06 (м, 6Н), 2,20 (уш.с, 1Н), 3,13-3,47 (м, 9Н), 3,89 (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,19-7,38 (м, ТОН), 7,54-7,70 (м, ЗН), 7,98-8,00 (м, 2Н); МС М-СЕРЗСОО)": 483.
Приклад 38 « 3-(К)-(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-І3-(2,4,6-триметил-фенокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, 8 с трифторацетат а Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 3095. "Н-ЯМР "» (0М5О-йв): со 1,50-2,20 (м, 7Н), 2,19 (с, 9Н), 3,16-3,52 (м, 7/Н), 3,73 (м, 2Н), 3,92 (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 7,19-7,38 (м, ТОН); МС М-СЕЗСОО1|": 513.
Приклад 39 і 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(2-хлорфенокси)пропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Ф Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 3195. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 506. - Приклад 40 г) 20 3-(КХХБензилфенілкарбамохл-окси)-1-І3-"З-трифторметил-фенокси)пропіл)|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат тя Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 2995. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,50-2,00 (м, 4Н), 2,08-2,20 (м, ЗН), 3,12-3,50 (м, 7Н), 3,90 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,19-7,38 (м, 13Н), 7,54-7,59 (м, 1Н); МС |М-СЕРЗСОО|": 539.
Приклад 41 (Ф) 3-(КХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропіл)|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат ка Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2495. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,50-2,20 (м, 7Н), 3,14 (уш.с, 1Н), 3,28-3,52 (м, 6Н), 3,91 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,93 (с, 6о 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 7,18-7,47 (м, 13Н), 7,61-7,65 (м, 4Н); МС |М-СЕЗСОО)": 547.
Приклад 42 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(2,4-дифторфенокси)-пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2295. "Н-ЯМР 65 (0М5О-йв): со 1,50-2,19 (м, 7Н), 3,10 (уш.с, 1Н), 3,28-3,51 (м, ЗН), 3,90 (м, 71Н), 4,10 (м, 2Н), 4,93 (с,
2Н), 5,02 (м, 1Н), 7,02-7,09 (м, 1Н), 7,19-7,37 (м, 12Н) ; МС М-СЕЗСООІ": 507.
Приклад 43 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(4-метоксифенокси)-пропіл/|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2295. "Н-ЯМР (0М5О-й485): со 1,50-2,19 (м, 7Н), 3,11 (уш.с, 1Н), 3,28-3,51 (м, 6Н), 3,70 (с, ЗН), 3,89 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 4Н), 7,19-7,38 (м, 10Н); МС |М-СЕРзСОО)": 501.
Приклад 44 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2)0 ктан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2195. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,50-1,71 (м, 6Н), 1,87-2,19 (м, 5Н), 2,63-2,68 (м, 4Н), 3,10 (уш.с, 1Н), 3,28-3,50 (м, 6бН), 3,88 (м, 71Н), 3,98 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,63-6,70 (м, 2Н), 6,95-6,98 (д, 71Н) , 7,19-7,38 (м, 75 10Ну; МС (М-СЕзСООГ": 525,
Приклад 45 1-ІЗ-(Бензо|1,3)діоксол-5-ілокси)пропіл|-3-"К)(бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат 20 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2695. МС
ІМ-СЕЗСОО)": 515.
Приклад 46 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-І3-(2-карбамоїлфенокси)пропіл/|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат сч 25 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 22965. "Н-ЯМР (0М5О-йв5): со 1,50-2,27 (м, 7Н), 3,09 (уш.с, 1Н), 3,28-3,48 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,93 (с, о 2Н), 5,04 (м, 1Н), 7,02-7,15 (м, 2Н), 7,19-7,38 (м, 1ОН), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,55 (уш.с, МН»), 7,69-7,72 (дд, 1Н); МС
ІМ-СЕЗСОО)": 514.
Приклад 47 ч 30 3-(«К) Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-ІЗ--З-диметиламіно-фенокси)пропіл/|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат о
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2695. МС ---
ІМ-СЕЗСОО1Ї": 514. с
Приклад 48 35 1-(3--4-Ацетиламінофенокси)пропіл|-3-"К)Хбензилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, і - трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2595. "Н-ЯМР (ОМ5О-й4в): со 1,50-1,92 (м, 4Н), 2,01 (с, ЗН), 2,04-2,20 (м, ЗН), 3,12 (уш.с, 1Н), 3,28-3,51 (м, 6Н), 3,89. «4 (м, 7Н), 4,00 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,86-6,91 (м, 2Н), 7,19-7,38 (м, ТОН), 7,48-7,53 (м, 2Н), - 70 9,85(с, МН); МС |М-СЕЗСОО/Ї": 528. с Приклад 49 ; з» 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(4-метоксикарбоніл-фенокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2595. "Н-ЯМР -1 (0М5О-й4в): со 1,50-2,20 (м, 7Н), 3,12 (уш.с, 1Н), 3,29-3,51 (м, 6Н), 3,82 (с, ЗН), 3,87-3,93 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 7,19-7,38 (м, ТОН), 7,92-7,96 (м, 2Н) ; МС М-СРЗСОО)": 529. ме) Приклад 50 - 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(4-нітрофенокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат о 50 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 2695. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,50-2,27 (м, 7Н), 3,12 (уш.с, 1Н), 3,29-3,51 (м, 6Н), 3,87-3,94 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 4,93 -з (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,14-7,38 (м, 12Н), 8,22-8,28 (м, 2Н); МС |М-СЕЗСОО1|": 516.
Приклад 51 3-(КХХБензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-(4-гідроксиметил-феєнокси)пропіл/|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат о Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2295. МС
ІМ-СЕЗСОО1Ї": 501. ю Приклад 52 1-Азабіцикло|2.2.2 Докт-3-(З)іловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти бо Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 100Омг, 2395. "Н-ЯМР (0М5О-й485): со 1,14-1,57 (м, 4Н), 1,83 (уш.с, 1Н), 2,43-2,61 (м, 5Н), 2,61-3,01 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 7,16-7,35 (м, 10Н); МС|М'-11": 337.
Приклад 53 в 3-(5)(Бензилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав ббОмг, 8395. "Н-ЯМР
(0М50-485): со 1,40-2,00 (м, 6Н), 2,18 (уш.с, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 2,95-3,44 (м, 7Н), 3,84 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 7,19-7,36 (м, 15Н); МОС|М-Вг)": 455; температура: 6420.
Приклад 54 1-азабіцикло|2.2.2Докт-3-(К)іловий ефір бутилфенілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1880Омг, 2295. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,9 (м, ЗН), 1,3 (м, 4Н), 1,5 (м, 4Н), 1,9 (с, 1Н), 2,7 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 3,7 (м, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, БН); МС|МнН1)": 303.
Приклад 55 70 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-метил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 3095. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 317.
Приклад 56 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-метилпент-З-еніл)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат т Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 18мг, 2795. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 385.
Приклад 57 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло (2.2.2) октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 2імг, 2895. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 437.
Приклад 58 3-(«КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 182мг, 48965. "Н-ЯМР Га (0ОМ5О-йв): со 0,84 (м, ЗН), 1,25 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,70-1,91 (м, 4Н), 2,20 (с, 1Н), 3,2-3,4 (м, Б6Н), 3,64 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,88-4,07 (д, 2Н), 4,97 (м, 71Н), 6,45 (м, 1Н), 6,83-6,88 (д, 1Н), 7,23-7,45 (м, о 7Н), 7,60 (м, 2); МСІМ-Вг)|": 419; температура 14426.
Приклад 59 1-Аліл-3-(К)(бутилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід --
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 200мг, 7295. "Н-ЯМР с (0М5О-йв): со 0,85 (м, ЗН), 2,21-1,34 (м, ЗН), 1,40-1,45 (м, 2Н), 1,70-2,18 (м, 4Н), 3,15-3,40 (м, 5Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,92-3,94 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 5,62 (м, 2Н), 5,97-6,01 (м, 1Н), 7,26-744 7-7 (м, 5Н); МОІМ-Вг|": 343; температура 14126. (Се)
Приклад 60 м 3-«(КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-гідроксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 1995. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 347.
Приклад 61 « 20 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-ізопропіл-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат з с Названу в заголовку сполуку синтезували за способом й. Вихід на кінцевій стадії склав 20мг, 2 995. МС . ІМ-СЕЗСОО)|": 345. ит Приклад 62 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-пропіл-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 2395. МС -І ІМ-СЕЗСОО)|": 345.
Приклад 63
Ф 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-ціанопропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, щ трифторацетат - Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 2095. МС сю 50 |М-СЕЗСОО)|": 370.
Приклад 64 -. й 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-циклолропілметил-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 2мг, ЗУ. МС
ІМ-СЕЗСООІЇ": 357.
Приклад 65 о 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-етоксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 19мг, 2595. МС ді ІМ-СЕЗСООЇ": 375.
Приклад 66 60 3-«(КХБутилфенілкарбамоіл-окси)-1-(4-етоксикарбонілбутил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 1495. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 431.
Приклад 67 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-гідроксилропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат бо Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 1795. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 361.
Приклад 68 3-(«КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 19мг, 2395. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 410.
Приклад 69 1--4-Ацетоксибутил)-3-(«К)ХХбутилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 1295. МС 70. |М-СЕзСОО)": 417.
Приклад 70 3-«(КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-оксо-4-тіофен-2-ілбутил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 17мг, 1995. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 455.
Приклад 71 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(4-фенілбутил)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 17мг, 2095. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 435.
Приклад 72 3-(«КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-І(3-(3-гідроксифенокси)-пропіл|-1-азоніабіцикло(2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 2імг, 2395. МС
ІМ-СЕЗСОО1": 453.
Приклад 73 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-гептил-і-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат сч
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 17мг, 2195. МС СО)
ІМ-СЕЗСООІ": 401.
Приклад 74 1--2-Бензилоксіетил)-3-(«К)(бутилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат «-
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 22мг, 2595. МС
ІМ-СЕЗСООЇ": 437. і.
Приклад 75 «- 3-(«КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав ЗЗОмг, 8295. "Н-ЯМР і-й (ОМ5О-йв): со 0,83 (м, ЗН), 1,27-1,34 (м, 2Н), 1,41-148 (м, ЗН), 1,60-2,23 (м, 4Н), 2,96-3,47 (м, 7Н), "м- 3,57-3,71 (м, 4Н), 3,92 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, ЛОНА); МС |М-Вг)": 407; температура 13926.
Приклад 76 3-(КХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-(2-метоксіетокси)етил|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід «
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 520мг, 8195. "Н-ЯМР (0М50-ав): со 0,82 (м, ЗН), 1,24-1,31 (м, 2Н), 1,39-1,47 (м, 2Н), 1,70-2,20 (м, 5Н), 3,26 (с, ЗН), 3,35-3,70 в с (м, 1ЗН), 3,82-3,86 (м, ЗН), 4,94 (м, 1Н), 7,26-7,44 (м, 5Н); МС|М-В": 405. :з» Приклад 77 1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)-іловий ефір бутил-(4-фторфеніл)карбамінової кислоти 415 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 165Омг, 2495. "Н-ЯМР -1 (0М5О-йв): со 0,82 (м, ЗН), 1,20-1,54 (м, 8Н), 1,83 (м, 1Н), 2,49-2.70 (м, 5Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 3,36-3,63 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 7,19-7,35 (м, 4Н); МС|М'н1)": 321.
Фо Приклад 78 - 3-(«КХБутилфенілкарбамоіл-окси)-1-І3-«"4-фторфенокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, хлорид
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав З90мг, 7595. "Н-ЯМР о (0М5О-йв): со 0,82 (м, ЗН), 1,26-1,31 (м, 2Н), 1,40-1,48 (м, 2Н), 1,70-2,17 (м, 5Н), 3,20-3,7 (м, 11Н), 3,86 -З (м, 1), 4,02 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 7,26-7,44 (м, 5Н); МС|М-СІ": 455; температура 12626.
Приклад 79 29 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід (ФІ Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 260мг, 5395. "Н-ЯМР юю (0М5О-йв): со 0,84 (м, ЗН), 1,23-1,30 (м, 2Н), 1,39-1,48 (м, 2Н), 1,70-2,20 (м, 5Н), 3,20-3,72 (м, 9Н), 3,99 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 7,01 (м, ЗН), 7,24-7,40 (м, 7Н); МСІМ-ВІ": 423; температура 153260. во Приклад 80 3-«(КХХБутилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 1100мг, 62965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,84 (м, ЗН), 1,24-1,31 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,60-2,21 (м, 7Н), 2,85 (м, 2Н), 3,0-3,50 (м, 7Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,43 (м, 6Н); МС |М-В": 427; температура 65 12796.
Приклад 81
3-(«КХБутилфенілкарбамоіл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 280мг, 5695. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,84 (м, ЗН), 1,23-1,33 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 1,60-2,20 (м, 7Н), 2,59 (м, 2Н), 3,00-3,78 (м, 9Н), 3,84 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 7,20-7,42 (м, 10Н); МС|М-Вг|": 421; температура 12026.
Приклад 82 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)іловий ефір фенілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав З1Омг, 1095. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,10-1,60 (м, 4Н), 1,87 (с, 1Н), 2,46-2,63 (м, 5Н), 3,04-3,33 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 5,01 (с, то 2Н), 6,87-6,94 (м, 2Н), 7,20-7,43 (м, 6Н); МС|М'-1)": 343.
Приклад 83 1-Метил-3-(КХфенілтіофен-2-ілметрілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 160мг, 8095. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,65-2,00 (м, 4Н), 2,20 (с, 1), 2,98 (с, ЗН), 3,32-3,52 (м, 5Н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 4,98-5,04 (м, ЗН), 6,94 (м, 2Н), 7,24-7 45 (м, 6Н); МС|М-Вг|": 357.
Приклад 84 1--3-Феноксипропіл)-3-«"К)(фенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 4295. МС |М-СЕЗСОО)|": 477.
Приклад 85 1-(3-Фенілпропіл)-3-(КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамої.л-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3595. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,72-2,3 (м, 7Н), 2,58 (м, 2Н), 3,00-348 (м, 7Н), 3,84(м, 71Н), 5,04 (м, ЗН), 6,92-694 (м, сЄІ 29 2Н), 7,20-7 43 (м, 11Н); МСІМ-СЕЗСОО)І": 461. о
Приклад 86 1-(3-Фенілаліл)-3-«КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 4мг, 1195. МС
ІМ-СЕЗСОО1": 459. --
Приклад 87 со 1--2-Бензилоксіетил)-3-(КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 3795. МС -
ІМ-СЕЗСОО)|": 477. (Се)
Приклад 88 1-І3-(3-Гідроксифенокси)пропіл)|-3-(КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, - трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 11мг, 2895. МС
ІМ-СЕзСООЇ": 493. « 20 Приклад 89 ш-в 1-Гептил-3-«"К)(фенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат с Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3795. МС ;» ІМ-СЕЗСОО/": 441.
Приклад 90 3-(КХФенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід -І Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 140мг, 4895. "Н-ЯМР
Ф (0М5О-йв): со 1,40-2,30 (м, 7Н), 2,83 (м, 2Н), 3,00-3,60 (м, 7Н), 3,88 (м, 71Н), 5,04 (м, ЗН), 6,93-6,99 (м,
АН), 7,28-7,43 (м, 7Н); МС |М-В": 467. - Приклад 91 сю 50 1--2-Феноксіетил)-3-(КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоіл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 510мг, 8095. "Н-ЯМР "-ь (0М5О-йв): со 1,40-2,30 (м, 5Н), 3,20-3,73 (м, 7Н), 4,05 (м, 1Н), 4,44 (уш.с, 2Н), 5,04 (м, ЗН), 6,91-7,04 (м, БН), 7,24-7,А41 (м, 8Н); МОС|М-Вг|": 463; температура: 13320.
Приклад 92 59 1-Аліл-3-(К) (фенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід (Ф) Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав Збомг, 6695. "Н-ЯМР
Ге (0М5О-йв): со 1,40-2,30 (м, 5Н), 3,00-3,41 (м, 5Н), 3,81-3,92 (м, ЗН), 5,04 (м, ЗН), 5,61 (м, 2Н), 5,93-6,05 (м, 1Н), 6,93-6,96 (м, 2Н), 7,24-7,А46 (м, 6Н); МСІМ-ВІ": 383; температура 11026. во Приклад 93 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)іловий ефір фенетилфенілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1400Омг, 1795. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,10-1,60 (м, 4Н), 1,83 (с, 1Н), 2,40-2,70 (м, 5Н), 2,78 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 7,16-7,40 (м, 10Н); МС|(М'-1)": 351. 65 Приклад 94 1-Метил-3-«КХфенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 140мг, 73965. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,40-2,30 (м, 5Н), 2,80 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 3,10-3,50 (м, 5Н), 3,78-3,95 (м, ЗН), 4,89 (м, 1Н), 7,16-7,41 (м, 10Н); МС|М-В": 365; температура 2032.
Приклад 95 1-Аліл-3-«"К)Хфенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 11мг, 3595. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 391.
Приклад 96 3-«КХФенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 4195. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 485.
Приклад 97 3-«КХФенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат т5 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4095. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,45-2,18 (м, 5Н), 2,81 (м, 2Н), 3,28-3,70 (м, 7Н), 3,80-4,02 (м, ЗН), 4,43 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 7,16-7,40 (м, 13Н); МС |М-СРЗСОО)": 471.
Приклад 98 3- (КХФенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 3795. "Н-ЯМЕ (0М5О-йв): со 1,45-2,20 (м, 7Н), 2,59 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,78-3,89 (м, ЗН), 4,91 (м, 1Н), 7,17-7,42 (м, 15Н); МС М-СЕЗСОО1|": 469.
Приклад 99 са 3-«КХФенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат (5)
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 4мг, 1195. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 467.
Приклад 100 1--2-Бензилоксіетил)-3-"КХфенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат --
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 3695. МС со
ІМ-СЕзСОО)|": 485.
Приклад 101 -- 1-І3-(3-Гідроксифенокси)пропіл)|-3-(К)Хфенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, Ге) трифторацетат
Зо Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 3595. "Н-ЯМР - (0М5О-йв): со 1,45-2,20 (м, 7Н), 2,82 (м, 2Н), 3,05-3,50 (м, 7Н), 3,83-3,99 (м, 5Н), 4,94 (м, 1Н), 6,33-6,39 (м, ЗН), 7,04-7,09 (м, 1Н), 7,18-7,44 (м, 10ОН), 9,49 (с, ОН); МС |М-СЕЗСООІ": 501.
Приклад 102 « 20 1-Гептил-3-«"К)х(фенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат ш-в с Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4295. "Н-ЯМР
Й (0М5О-йв): со 0,88 (м, ЗН), 1,28 (м, 8Н), 1,55-2,20 (м, 7Н), 2,82 (м, 2Н), 3,00-3,50 (м, 7Н), 3,68-3,89 (м, "» ЗН), 4,92 (м, 1Н), 7,18-7,43 (м, ЛОН); МСІМ-СЕЗСОО1|": 449.
Приклад 103 3-«КХФенетилфенілкарбамоїл-окси)-1-(З-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат - І Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 3995. МС
Фу ІМ-СЕЗСООІЇ": 475.
Приклад 104 -й 1-Азабіцикло 12.2.2)окт-3-«"К)іловий ефір пентилфенілкарбамінової кислоти со 20 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 620мг, 995. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,83 (м, ЗН), 1,22-1,30 (м, 5Н), 1,43-1,56 (м, 5Н), 1,83 (с, 1), 2,42-2,65 (м, 5Н), 3,01-3,06 тя (м, 1Н), 3,59-3,65 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 7,22-7,41 (м, 5Н); МС(М1І": 317.
Приклад 105 1-Метил-3-«К)Ххпентилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат 59 Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 13Омг, 68965. "Н-ЯМР
ГФ) (0М5О-йв): со 0,81 (м, ЗН), 1,21 (м, 5Н), 1,45-2,20 (м, 6Н), 2,93 (с, ЗН), 3,10-3,70 (м, 7Н), 3,80 (м, 1Н), ко 4.88 (м, 1Н), 7,24-7,41 (м, БН); МСІМ-ВИ": 331.
Приклад 106 60 1-Аліл-3-(«К)Хпентилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 3595. "Н-ЯМР (0М50-й85): со 0,83 (м, ЗН), 1,21-1,28 (м, 4Н), 1,46 (м, ЗН), 1,54-1,91 (м, ЗН), 2,30 (м, 7Н), 3,28-3,41 (м,
БН), 3,78-3,92 (м, 5Н), 4,94 (м, 1Н), 5,54-5,64 (м, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 7,26-7,43 (м, 5Н); МС |М-СЕРЗСОО/|": 357.
Приклад 107 65 3-«КХПентилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3695. МС
ІМ-СЕЗСОО1": 451.
Приклад 108 3-«КХПентилфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 14мг, 4095. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,82 (м, ЗН), 1,23 (м, 4Н), 1,46 (м, ЗН), 1,54-1,91 (м, ЗН), 2,25 (с, 1Н), 3,28-3,70 (м, 9Н), 3,98 (м, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,98-7,04 (м, ЗН), 7,23-7 4 (м, 7Н); МС |М-СЕЗСООІ": 437.
Приклад 109 3-«КХПентилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло(2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3795. "Н-ЯМР (0М50-й85): со 0,82 (м, ЗН), 1,20-1,25 (м, 5Н), 1,44 (м, ЗН), 1,68-2,13 (м, 7Н), 2,58 (м, 2Н), 3,00-3,41 (м,
БН), 3,54-3,69 (м, 2Н), 3,79-3,85 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 7,20-7,42 (м, 10Н); МС |М-СЕЗСОО)": 435.
Приклад 110 75 3-«КХПентилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 4мг, 1295. МС
ІМ-СЕЗСООІ": 433.
Приклад 111 1--2-Бензилоксіетил)-3-(«К)Хпентилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4295. МС
ІМ-СЕЗСОО)": 451.
Приклад 112 1-І3-(3-Гідроксифенокси)пропіл)|-3-«К)Хпентилфеніл-карбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат с
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 3295. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 467. о
Приклад 113 1-Гептил-3-"К)(пентилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4595. МС (че |М-СЕЗзСОО)": 415. со
Приклад 114 3-«КХПентилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-тіофен-2-ілпроліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, щ трифторацетат «-
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3795, "Н-ЯМР «о (0М50-й85): со 0,82 (м, ЗН), 1,22-1,26 (м, 5Н), 1,46 (м, ЗН), 1,60-2,14 (м, 7Н), 2,82 (м, 2Н), 3,20-3,41 (м, бЗи90-о, М, 2), 5,62 (М, ТП), 5,92 (М, ТП), 5,95-5, М, 2), б 2о-ї, М, 5); ОЗ ат.
БН), 3,50-3,70 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,25-7,43 (м, 6Н); МС (М-СЕЗСОО1": 441 -
Приклад 115 1-Азабіцикло|2. 2.2|окт-3-«(К)іловий ефір пент-4-енілфенілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав б90мг, 1495. ХН-ЯМР « й (0М5О-йв): со 1,10-1,60 (м, 6Н), 1,84 (уш.с, 1Н), 1,97-2,04 (м, 2Н), 2,45-2,65 (м, 5Н), 3,02-3,10 (м, 1Н), -о с 3,29-3,66 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,61-5,00 (м, 2Н), 5,70-5,84 (м, 1Н), 7,22-7,42 (м, 5Н); МС(Мн1)": 315.
Приклад 116 :з» 1-Аліл-3-(К)(пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 3595. МС
ІЇМ-СЕзСОО)": 355. -І Приклад 117 3-(КХ(Пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат
Ф Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4295. "Н-ЯМР - (0М5О-йв): со 1,50-2,20 (м, 11Н), 3,23-3,47 (м, 7Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,92-4,95 с 20 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 5,70-5,82 (м, 1Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,44 (м, 8Н); МС |М-СЕЗСОО1|": 449,
Приклад 118 "6 3-(КХ(Пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3795. "Н-ЯМР (0М5О-йв5): со 1,55 (м, 2Н), 1,65-2,20 (м, 7Н), 3,28-3,75 (м, 9Н), 3,98 (м, 1Н), 4,43 (уш.с, 2Н), 4,92-4,99 59 (м, ЗН), 5,70-5,83 (м, 1Н), 6,98-7,04 (м, ЗН), 7,24-7,40 (м, 7Н); МС |М-СЕЗСОО)": 435.
ГФ) Приклад 119 т 3-(КХ(Пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3795. "Н-ЯМР во (0М50-й85): со 1,56 (м, ЗН), 1,70-2,14 (м, 8Н), 2,58 (м, 2Н), 3,19-3,41 (м, 7Н), 3,56-3,71 (м, 2Н), 3,81 (м, 1Н), 4,92-4,99 (м, ЗН), 5,70-5,83 (м, 1Н), 7,20-7,43 (м, ТОН); МС М-СЕЗСОО1|": 433.
Приклад 120 3-(КХ(Пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 4мг, 1295. МС 65 |М-СЕЗСООІ": 431.
Приклад 121
1--2-Бензилоксіетил)-3-(К)(пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 4495. МС
ІМ-СЕЗСОО)": 449.
Приклад 122 1-І3-(3-Гідроксифенокси)пропіл)|-3-(К)(пент-4-енілфеніл-карбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 3295. МС
ІМ-СЕзСОО)": 465. 70 Приклад 123 1-Гептил-3-(К)(пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав Змг, 990. МС
ІМ-СЕЗСОО)": 413.
Приклад 124 1-Метил-3-(КХ(пент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом й. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 4 995. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 429.
Приклад 125 3-(КХПент-4-енілфенілкарбамоїл-окси)-1-(З-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4395. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,40-2,20 (м, 11), 2,82 (м, 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,58-3,86 (м, ЗН), 4,92-4,95 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 5,70-5,84 (м, 1Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,26-7,44 (м, 6Н); МС |М-СЕЗСОО)": 439.
Приклад 126 сч ре 1-Азабіцикло (2.2.2)окт-3-«К)іловий ефір пентилтіофен-3-ілметилкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 2000мг, 1595. "Н-ЯМР о (0М5О-йв): со 1,10-1,60 (м, 4Н), 1,84 (уш.с, 1Н), 2,46-2,62 (м, 5Н), 3,02-3,10 (м, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 6,99 (м, 1Н), 7,18-7,36 (м, 6Н), 7,47-7,50 (м, 1Н); МС|М'-1)": 343.
Приклад 127 «- 1-Аліл-3-("КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|(2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав мг, 2695. "Н-ЯМР о
У У уку У д Ц д , (0М5О-йв): со 1,45-2,00 (м, 4Н), 2,21 (уш.с, 1Н), 3,04-3,42 (м, 5Н), 3,78-3,91 (м, ЗН), 4,87 (с, 28), 502 ДЖ ьж- (м, 1Н), 5,54-5,64 (м, 2Н), 5,91-6,02 (м, 1Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 7,22-7,39 (м, 6Н), 7,50-7,52 (м, 1Н); МО ІМ-СЕЗСОО)| с : 383.
Приклад 128 - 1--3-Феноксипропіл)-3-«"К)(фенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 3195. МС
ІМ-СЕЗСООІЇ": 477. «
Приклад 129 1--3-Фенілпропіл)-3-(КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат в) с Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 15мг, 4195. "Н-ЯМР з» (0М5О-йв): со 1,45-2,18 (м, 7Н), 2,59 (м, 2Н), 3,02-3,44 (м, 7Н), 3,84 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,99 (м, тн), 7,00 (м, 1Н), 7,21-7,38 (м, 11Н), 7,47-7,50 (м, 1Н); МС |М-СЕЗСОО)": 461. 15 Приклад 130 -1 1-(3-Фенілаліл)-3-«КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 4мг, 1195. МС
Ме, ІМ-СЕЗСОО)Ї": 459. - Приклад 131 20 1--2-Бензилоксіетил)-3-(КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азониабіцикло|2.2.2|октан, о трифторацетат щкч Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1бмг, 4295. МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 477.
Приклад 132 1-І3-(3-Гідроксифенокси)пропіл)|-3-(К)Х(фенілтіофен-3-іл-метилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Ф) Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 3395. МС ко ІМ-СЕЗСОО)|": 493.
Приклад 133 60 1-Гептил-3-«"К)(фенілтіофен-3-ілметилкарбамоіл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 3495. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,88 (м, ЗН), 1,28 (м, 8Н), 1,60-2,19 (м, 7Н), 3,00-3,41 (м, 7Н), 3,83 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 5,99 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 6Н), 7,49-7,52 (м, 1); МС |ІМСЕЗСОО)": 441.
Приклад 134 бо 1-Метил-3-«(КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 12мг, 4295. МС
ІМ-СЕЗСООІ|": 357.
Приклад 135 3-(КХФенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(З-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав 500мг, 78965. "Н-ЯМР (0М5О0-й85): со 1,45-2,19 (м, 7Н), 2,83 (м, 2Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 3,19-3,46 (м, 6Н), 3,83-3,90 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 6,94 (м, ЗН), 7,20-7,40 (м, 7Н), 7,49 (м, 1Н); МО|М-Вг)": 467; температура 11026.
Приклад 136 3-(КХФенілтіофен-3-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав З5Омг, 63965. "Н-ЯМР (0М5О-й485): со 1,45-2,20 (м, 5Н), 3,27 (м, 1Н), 3,40-3,80 (м, 6Н), 4,00-4,06 (м, 1Н), 4,44 (уш.с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,99-7,04 (м, 4Н), 7,20-7,38 (м, 8Н), 7,48 (м, 1Н); МСІМ-ВІ": 463; температура 13120.
Приклад 137 1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-«К)іловий ефір бутилтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1300мг, 2995. "Н-НМР (0М50-485): с 0,85 (м, ЗН), 1,19-1,68 (м, 8Н), 1,92 (м, 71Н), 2,49-2,64 (м, 5Н), 3,05-3,22 (м, ЗН), 4,56-4,62 (м, ЗН), 6,95-7,04 (м, 2Н), 7,42-7 44 (м, 1Н); МС|М'-1)": 323.
Приклад 138 1-Аліл-3-("КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|(2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2395. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,86 (м, ЗН), 1,20-1,26 (м, 2Н), 1,42-149 (м, 2Н), 1,58-2,05 (м, 4Н), 2,32 (уш.с, 1Н), 3,20-3,41 (м, 7Н), 3,74-3,94 (м, ЗН), 4,51-4,72 (м, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 5,55-5,64 (м, 2Н), 5,87-6,10 (м, НН), 8,99 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н); МС ІМ-СРЗСОО/|": 363. ге)
Приклад 139 3-(КХБутилтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло(2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 2595. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 0,85 (м, ЗН), 1,19-1,26 (м, 2Н), 1,41-1,50 (м, 2Н), 1,75-2,10 (м, 6Н), 2,30 (уш.с, 1Н), 2,59 - (м, 2Н), 3,10-3,50 (м, 9Н), 3,83 (м, 7Н), 4,50-4,74 (м, 2Н), 4,97 (м, 71Н), 6,97 (м, 1Н), 7,07 (м, 71), «о 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,43 (м, 13); МС |МСРЗСОО)": 441. «-
Приклад 140 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)іловий ефір біс-тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти |се)
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 34Омг, 795. "Н-ЯМР че (0М50-й85): со 1,28-1,31 (м, 1Н), 1,45-1,72 (м, ЗН), 1,94-1,97 (м, 1Н), 2,49-2,71 (м, 5Н), 3,06-3,14 (м, 1Н), 4,50-4,57 (м, АН), 4,62-4,69 (м, 1Н), 6,96-7,06 (м, 4Н), 7,44-7,А46 (м, 2Н); МС|Мн1)": 363.
Приклад 141 « 1-Аліл-3-(К) (біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав Умг, 1995. "Н-ЯМР ші с (0М5О-йв): со 1,70-2,06 (м, 4Н), 2,35 (уш.с, 1Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,80-3,94 (м, ЗН), 4,54-4,71 (м, 4Н), "» 5,10 (м, 1Н), 5,55-5,65 (м, 2Н), 5,87-6,10 (м, 1Н), 6,98-7,01 (м, 2Н), 7,06-7,10 (м, 2Н), 7,47-7,48 (м, 2Н); МС " ІМ-СЕЗСООЇ": 403.
Приклад 142 3-(КХ(Біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід - Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав б90мг, 8295. "Н-ЯМР
Ге») (0М5О-йв): со 1,78-2,10 (м, 6Н), 2,34 (уш.с, 1Н), 2,53-2,63 (м, 2Н), 323-348 (м, 7Н), 3,88 (м, ІН), - 4,53-4,74 (м, 4Н), 5,05 (м, 1Н), 6,98-7,01 (м, 2Н), 7,02-7,11 (м, 2Н), 7,21-7,37 (м, БН), 7,44-7,48 (м, 2Н); МСІМ-ВИ": 481. (65) Приклад 143 ще 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)іловий ефір фуран-2-ілметилкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 700мг, 1095. "Н-ЯМР (0М5О-й485): со 1,10-1,34 (м, 71Н), 1,44-1,67 (м, ЗН), 1,93 (уш.с, 1Н), 2,50-2,70 (м, 5Н), 3,05-3,12 (м, 1), 3,37-4,40 (м, 2Н), 4,57-4,66 (м, ЗН), 6,26-6,42 (м, 2Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,61(м, 1Н); МС|М'-1)": 347.
Приклад 144
ІФ) 1-Аліл-3-(КУХфуран-2-ілметилтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат ко Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 7мг, 1595. МС
ІМ-СЕЗСООІ|": 387. бо Приклад 145 3-(КХФуран-2-ілметилтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 11мг, 2095. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,70-2,10 (м, 6Н), 2,31 (уш.с, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 3,15-3,50 (м, 7Н), 3,84 (м, 1Н), 4,36-4,56 бо (м, 4Н), 5,03 (м, 1Н), 6,32-6,44 (м, 2Н), 6,92-7,08 (м, 2Н), 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,59-7,62
(м, 1Н); МС (М-СЕЗСОО)": 465.
Приклад 146 3-(КХ(біс-Тиофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(З-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом с. Вихід на кінцевій стадії склав б90мг, 8195. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,78-2,10 (м, 6Н), 2,34 (уш.с, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 3,21-3,46 (м, 7Н), 3,89 (м, 1Н), 3,54 (м,
АН), 5,06 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 4Н), 7,07-7,11 (м, 2Н), 7,38-7,49 (м, ЗН); МС|М-ВІ": 487; температура 14320.
Приклад 147 1-Азабіцикло (2.2.2окт-3-(К)іловий ефір алілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 322Омг, 3095. "Н-НМР (0М5О-йв): со 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,45-1,80 (м, ЗН), 1,93 (уш.с, 1Н), 2,49-2,72 (м, 5Н), 3,05-3,09 (м, 1Н), 3,81-3,83 (м, 2Н), 3,83-4,55 (м, ЗН), 5,14 (м, 2Н), 5,70-5,82 (м, 1Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,44-7,45 (м, 13); МСІМ1)": 307. 75 Приклад 148 3-Аліл-3-«"К)(алілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 2495. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,80-2,10 (м, 4Н), 2,32 (уш.с, 1Н), 3,20-3,50 (м, 5Н), 3,75-3,94 (м, 5Н), 4,5-4,69 (м, 2Н), 5,01 (м, 71Н), 5,10-523 (м, 2Н), 5,51-5,65 (м, 2Н), 5,70-5,85 (м, 71Н), 5,90-6,08 (м, 1Н), 6,95-7,10 (м, 2Н), 20. 7,АТ (м, 1н); МС |ІМ-СЕЗСОО)": 347.
Приклад 149 3-(КХАлілтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 11мг, 2295. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,74-2,10 (м, 6Н), 2,31 (уш.с, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 3,16-3,56 (м, 7Н), 3,76-3,90 (м, ЗН), ЄМ 448-4,71 (м, 2Н), 4,99 (м, 7Н), 5,11-523 (м, 2Н), 5,72-5,83 (м, 71Н), 6,98 (м, 7Н), 7,06-7,07 (м, 1Н), о 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,44 (м, 13); МСІМ-СЕЗСОО)": 425.
Приклад 150 1-Азабіцикло (2.2.2)окт-3-«К)іловий ефір циклопентилтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 2250мг, 3395. "Н-ЯМР -- (0М5О-йв5): со 1,20-1,40 (м, 1Н), 1,45-1,72 (м, 11Н), 1,89 (уш.с, 1Н), 2,45-2,62 (м, 5Н), 3,03-3,10 (м, 1Н), со 4,22 (уш.с, 1Н), 4,50-4,56 (м, ЗН), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н); МС|Ма1)": 335. -
Приклад 151 1-Аліл-3-(К) (циклопентилтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат (Се)
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Омг, 22965. "Н-ЯМР ча (0М5О-йв): со 1,40-2,05 (м, 12Н), 2,27 (уш.с, 1Н), 3,03-3,42 (м, 5Н), 3,70-3,95 (м, ЗН), 4,15-4,35 (м, 1Н), 5,58 (м, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 5,54-5,65 (м, 2Н), 5,87-6,10 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,41-7,43 (м, 1Н); МС
ІМ-СЕЗСООІ": 375. «
Приклад 152 3-«КХЦиклопентилтіофен-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, - с трифторацетат и Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 1Змг, 2495. "Н-ЯМР є» (0М5О-йв): со 1,40-2,10 (м, 14Н), 2,25 (уш.с, 1Н), 2,58 (м, 2Н), 2,95-3,50 (м, 7Н), 3,81 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 6Н); МС |М-СРЗСОО)": 453.
Приклад 153
Ш- 1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-"К)їловий ефір фуран-2-ілметилфенілкарбамінової кислоти
Ге») Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 1400Омг, 1895. "Н-ЯМР щщ (0М5О-йв): со 1,19-1,60 (м, 4Н), 1,84 (уш.с, 1Н), 2,44-2,57 (м, 5Н), 3,01-3,09 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 6,21 (м, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 7,20-7,37 (м, 5Н), 7,59 (м, 1); МС|(М'-11": 327. (95) Приклад 154 щ 1-Аліл-3-(КХХфуран-2-ілметилфенілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 7мг, 1695. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со; МСІМ-СЕЗСООІ|": 367.
Приклад 155 3-(КХФуран-2-ілметилфенілкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат і) Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 11мг, 2195. "Н-ЯМР іме) (0М5О-йв): со 1,65-2,10 (м, 6Н), 2,19 (уш.с, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 3,10-3,50 (м, 7Н), 3,83 (м, 1Н), 4,85 (уш.с, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,26 (м, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 7,20-7,39 (м, 1ОН), 7,59 (м, 1Н); МС М-СЕЗСОО)|": 445. 60 Приклад 156 1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)іловий ефір біс-фуран-2-ілметрілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 2100мг, 2295. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,89 (уш.с, 1Н), 2,45-2,71 (м, 5Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 4,40 (м, 4Н) , 4,62 (м, 1н), 6,22-6,40 (м, 4Н), 7,59 (м, 2Н); МС(Мн1І": 331. бо Приклад 157
1-Аліл-3-(КХ(біс-фуран-2-ілметрілкарбамоїл-окси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом 4. Вихід на кінцевій стадії склав 7мг, 1695. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со; МСІМ-СЕЗСООІ|": 371.
Приклад 158 3-(КХБіс-фуран-2-ілметилкарбамоїл-окси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 11мг, 2095. "Н-ЯМР (0М5О-йв): со 1,70-2,10 (м, 6Н), 2,29 (уш.с, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 3,10-3,50 (м, 7Н), 3,82 (м, 1Н), 4,32-4,54 (м, 4Н), 5,01 (м, 1Н), 6,29-6,41 (м, 4Н), 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,57-7,61 (м, 2Н); МС |М-СЕзСОО)|": 449,
Приклад 159 1-Азабіцикло|2.2.1|)гепт-4-иловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 4,8бмг, 1,395 у вигляді форміату. "Н-ЯМР (0М5О-й6): со 1,86 (м, 4Н), 2,65 (с, 2Н), 2,77 (уш.с, 2Н), 3,03 (уш.с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 7,14-7,32 (м, ТОН), 8,19 (с, 13); МСІМ-НСООГ": 323.
Приклад 160 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-4-іловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за способом а. Вихід на кінцевій стадії склав 2,56бмг, 195 у вигляді форміату. "Н-ЯМР (0М5О-й6): со 1,81 (м, 6Н), 2,83 (м, 6Н), 4,81 (с, 2Н), 7,14-7,32 (м, ТОН), 8,24 (с, 1Н); МС (М-НСООГ": 337.
Приклади 161-165 ілюструють фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу та способи їхнього одержання.
Приклад 161
Одержання фармацевтичної композиції: таблетки Ге що Склад: о
Сполука за даним винаходом Бомг
Лактоза 113,бмг
Мікрокристалічна целюлоза 28,АмМг че
Пухкий кремнієвий ангідрид 1,Бмг
Стеарат магнію 1,Бмг о -
Використовуючи змішувач, 15г сполуки даного винаходу змішували з 340,8г лактози та 85,2г мікрокристалічної целюлози. Суміш піддавали пресуванню у формах, використовуючи роликовий компактор з ісе)
Зв одержанням пластівчастого пресованого матеріалу. Пластівчастий пресований матеріал подрібнювали, ч- використовуючи молоткову дробарку, та здрібнений матеріал просівали через сито 20меш. До просіяного матеріалу додавали порцію 4,5г пухкого кремнієвого ангідриду та 4,5г стеарату магнію та змішували. Змішаний продукт обробляли в таблетувальній машині, що обладнана системою штамп/пробійник 7,5мм у діаметрі, одержуючи в результаті 3000 таблеток, кожна з який має вагу 15Омг. «
Приклад 162 шщ с Виготовлення фармацевтичної композиції: покриті таблетки :з» Склад:
Сполука за даним винаходом 5,0мг
Лактоза 95,2мг -І Кукурудзяний крохмаль дО вмг
Полівінілпіролідон 7,Бмг (22) Стеарат магнію 1,Бмг - Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМг
Поліетиленгліколь О4мг о 20 Двоокис титану 1мг - Очищений тальк О,7мг
Використовуючи машину для гранулювання сипучого матеріалу, 15г сполуки даного винаходу змішували з 285,6г лактози та 122,4г кукурудзяного крохмалю. Окремо розчиняли 22,5г полівінілпіролідону в 127,5г води з одержанням єднального розчину. Використовуючи машину для гранулювання сипучого матеріалу, єднальний (Ф. розчин розприскували на вищезгадану суміш, щоб одержати грануляти. До отриманих гранулятів додавали ко порцію 4,5г стеарату магнію та змішували. Отриману суміш обробляли у таблетувальній машині, постаченою двоввігнутою системою штамп/пробійник 6б,5мм у діаметрі, одержуючи в результаті 3000 таблеток, кожна з який во має вагу 15Омг.
Окремо готували покривний розчин суспендуванням 6б,9г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2г поліетиленгліколю 6000, 3,Зг двоокису титану та 2,1г очищеного тальку в 72,6бг води. Використовуючи пристрій для нанесення покриття Нідпй Соаїейд, 3000 отриманих таблеток покривали покриваючим розчином, щоб одержати покриті плівкою таблетки, кожна з який має вагу 154,5мг. в5 Приклад 163
Виготовлення фармацевтичної композиції: рідкий інгаляційний препарат
Склад:
Сполука даного винаходу 40Омкг
Фізіологічний розчин 1мл
Порцію 4Омг сполуки даного винаходу розчиняли в УОмл фізіологічного розчину та розчин доводили до загального обсягу 100мл тим же самим фізіологічним розчином, розподіляли порціями в їмл в ампули ємністю мл, а потім стерилізували при 1152С на протязі ЗО хвилин, щоб одержати рідкий інгаляційний препарат. /0 Приклад 164
Виготовлення фармацевтичної композиції: порошкоподібний інгаляційний препарат
Склад:
Сполука даного винаходу 20Омкг
Лактоза 400Омкг
Порцію 20г сполуки даного винаходу рівномірно змішували з 400г лактози та порцію 200мг суміші упаковували в порошковий пульверизатор для ексклюзивного застосування, щоб одержати порошкоподібний інгаляційний препарат.
Приклад 165
Виготовлення фармацевтичної композиції: інгаляційний аерозоль.
Склад:
Сполука даного винаходу 200Омкг
Дегідратований (абсолютний) етіловий спирт ЗР 840Омкг с 1,1,1,2-Тетрафторетан / (НЕС-134А) 46810МКг о
Концентрат активного інгредієнта одержували розчиненням 0,0480г сполуки даного винаходу в 2016б0г етилового спирту. Концентрат вводили в придатний апарат для заповнення. Концентрат активного інгредієнта наливали в аерозольний контейнер, головний простір контейнера продували парами азоту або НЕС-134А «7 (інгредієнти, що продувають, не повинні містити більш 1ч/млн кисню) та герметично закривали клапаном. Потім у с герметично закритий контейнер під тиском уводили 11,2344г пропеленту НЕС-134А.
Claims (26)
1. Сполука, що являє собою карбамат формули (1): рано о МІ -во « ча М. 00- о с (сно; 2» й в якій: КІ являє собою 45 Кз ,ЕЗ ,л Ез ,Кз , -І Ф х | х а о - со 0 в ; З , В3 ; З або НЗ т ) що очи : АщЩех (в) От би ятує 7 о КЗ означає атом водню або галогену, або алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, або ціаногрупу; їмо) К2 означає групу бензилу, фенетилу, фуран-2-ілметилу, фуран-З-ілметилу, тіофен-2-ілметилу або тіофен-3З-ілметилу або алкільну групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, бо алкенільну групу, що містить від 3-8 атомів вуглецю, або циклоалкільну групу з 3-6 атомів вуглецю; р дорівнює 1 або 2, а заміщення в азабіциклічному кільці може бути в положенні 2, З або 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, що має формулою (11): б5 рано, о Мо / й 2 5000 8--(СНаА--А сеюеткнно, х- в якій КІ, К2 та р є такими, як визначено в п. 1; 70 т означає ціле число від 0 до 8; А означає групу -СНо-, -СНАСкКа-, -СК4-СН-, -СО-, -О-, -5-, -5(0)-, -505-, -МК4- або -СКАК5-, в яких КА та К5, кожний незалежно означає атом водню, алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, або КА та К5 разом утворюють аліциклічне кільце, яке містить 3-8 атомів вуглецю; п відповідає цілому числу від 0 до 4; В означає атом водню, алкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, циклоалкільну групу, яка містить 3-6 атомів вуглецю, -СООКА4 або -0ОСМК4, в яких К4 визначено як зазначено вище, або ціаногрупу, групу нафталінілу, групу 5, 6, 7, 8-тетрагідронафталінілу, біфенільну групу або групу формули (ії) або (ії) КБ Кз (), ра (ІЙ, де 7 означає О, М або 5; КЗ визначено, як зазначено вище; та сч Кб, К7 та К8, кожний незалежно, означають атом водню або галогену, або групу гідрокси, фенілу, -ОКА4, -5К4, -МКаК5, -МНСО КА, -СОМКАКБ, -СМ, -МО», -СООКА або -СЕз, чи заміщену або незаміщену алкільну групу, о яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом; де К4 та КБ, кожний незалежно, означають атом водню, алкільну групу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, з прямим або розгалуженим ланцюгом, або К4 та К5 разом утворюють аліциклічне кільце, яке містить 3-8 атомів «- зо ВУуглецю, або Кб та К7 разом утворюють ароматичне кільце, яке містить 5-14 атомів вуглецю, аліциклічне кільце, яке містить 3-8 атомів вуглецю, або 3-10--ленне гетероциклічне кільце; та со Х означає фармацевтично прийнятний аніон моно- або полівалентної кислоти. «-
3. Сполука за п. 1 або 2, в якій р дорівнює 2.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій КІ означає групу фенілу, 4-фторфенілу, 4-метилфенілу, ісе) тіофен-2-ілметилу, тієнілу або фуран-2-ілметилу. ї-
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій К2 означає групу бензилу, тіофен-2-ілметилу, тіофен-3-ілметилу, фуран-2-ілметилу, фенетилу, пент-4-енілу, пентилу, бутилу, алілу або циклопентилу.
6. Сполука за будь-яким з пп. 2-5, в якій В являє собою атом водню або заміщену чи незаміщену групу фенілу, піролілу, тієнілу або фурилу, або групу біфенілу, нафталінілу, 5, 6, 7, 8-тетрагідронафталінілу або « бензо|1,3|діоксолілу. в с
7. Сполука за п. б, в якій В означає заміщену або незаміщену групу фенілу, та Кб, К7 та К8, кожний . незалежно, означають атом водню або галогену, або групу гідроксилу, метилу, -СНоОН, -ОМе, -ММе», -МНнСО Ме, а -СОоМН», -СМ, -МО», -СООМе або -СЕз.
8. Сполука за п. 7, де В означає групу фенілу, 4-фторфенілу або З-гідроксифенілу.
9. Сполука за будь-яким з пп. 2-8, в якій п-0 або 1; т є ціле число від 1 до 6; та А означає групу -СН 5-, -І -бн-сСн-, -СО-, -ММе, -О- або -5-.
10. Сполука за п. 9, в якій т дорівнює 1, 2 або 3, а А означає групу -СНо-, - СН-СН- або -О-.
Ме.
11. Сполука за будь-яким з пп. 2-10, в якій В-«(СН 2)4-А-(СНо)т- вибирають з групи З-феноксипропілу, - 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, З-фенілпропілу, 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 5о 0 З-(4-фторфенокси)пропілу, З-тіофен-2-ілпропілу, 1-алілу та 1-гептилу. о
12. Сполука за будь-яким з пп. 2-11, в якій Х" є аніон хлориду, броміду або трифторацетату. - М
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій біциклічна група заміщена в положенні 3.
14. Сполука за п. 13, в якій замісник у положенні З має (К)-конфігурацію.
15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, що є окремим (одиночним) ізомером.
16. Сполука за п. 1, яка є: 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти; Ф, 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір бензил(4-фторфеніл)карбамінової кислоти; ко 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір бензил-п-толілкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-"(К)иловий ефір бутилфенілкарбамінової кислоти; во 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір фенілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2окт-3--«К)иловий ефір фенетилфенілкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3--«К)иловий ефір пентилфенілкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір пент-4-енілфенілкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір фенілтіофен-3З-ілметилкарбамінової кислоти; 65 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір бутилтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)иловий ефір біс-тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти;
1-азабіцикло|2.2.2|окт-3--«К)иловий ефір фуран-2-ілметил-2-тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір алілтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3--(К)иловий ефір циклопентилтіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3--(К)иловий ефір фуран-2-ілметилфенілкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-(К)иловий ефір біс-фуран-2-ілметилкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.1|гепт-4--"К)иловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти; 1-азабіцикло|2.2.2окт-4--К)иловий ефір бензилфенілкарбамінової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль. 70 17. Сполука за п. 2, яка є: 3-«(КХбензилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 1-аліл-3-«"К)Хбензилфенілкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбензилфенілкарбамоїлокси)-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбензилфенілкарбамоїлокси)-1-(З-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід; 3-(КХбензилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід; 3-(КХбензилфенілкарбамоїлокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбензилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 1-аліл-3-«"К)Хбензилфенілкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбутилфенілкарбамоїлокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбутилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-(3-гідроксифенокси)пропіл/)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбутилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-(4-фторфенокси)пропіл/)-1-азоніабіцикло(|2.2.2)октан, бромід; 3-«(КХбутилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-«(КХбутилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 3-(КХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; сч 1--2-феноксіетил)-3-(К)(фенілтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід; 1-аліл-3-(КУХфенілтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід; і) 3-«(КХфенетилфенілкарбамоїлокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат; 1-гептил-3-(К)(пент-4-енілфенілкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат; 1-аліл-3-(КУХфенілтіофен-3З-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2октан, трифторацетат; «- зо 3-(КХфенілтіофен-3-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; 1--2-феноксіетил)-3-(К)(фенілтіофен-3З-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, бромід; о 3-(КХ(біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, бромід; «- 3-(КХ(біс-тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-тіофен-2-ілпропіл)-1-азоніабіцикло(|2.2.2)октан, бромід; 1-аліл-3-(К)(алілтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат; ісе) 3-(КХциклопентилтіофен-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, ї- трифторацетат; 3-(КХфуран-2-ілметилфенілкарбамоїлокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат або 1-аліл-3-(К)(біс-фуран-2-ілметилкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат. «
18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має значення ІС 5о (НМ) для з с мускаринових рецепторів МЗ3 менше 35. .
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 для застосування в способі терапевтичного лікування людини або и?» тварини.
20. Спосіб одержання карбамату формули (І) а т Кк, () ІЧ -і І т-во б тп-о5 ш-- а І (сн о 50 в якій КІ, К2 та р є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1, 3-5 та 13-16, при якому здійснюють "6 взаємодію сполуки формули (ІП): І с м Як (ПО й я Ф) 7 із сполукою формули (ІМ): он 60 М (сна де КІ, К2 та р у формулах (ЇЇ) та (ІМ) є такими, як визначено у будь-якому з пп. 1, 3-5 та 13-16. 65 21. Спосіб одержання солі формули (ІІ):
Я . (В о Мо й Кк: В--(сн3.-яА- - - злі (сна-М (сна в якій КІ, К2, р, т, п, А, В і Х є такими, як визначено у будь-якому з пп. 1-17, при якому здійснюють 70 кватернізацію атома азоту азабіциклічного кільця сполуки формули (1): Кк, о мо 2 ІМ (сн; де КІ, К2 та р є такими, як визначено у будь-якому з пп.1, 3-5 та 13-16, з алкілувальним агентом формули (МІ): В(СНо)в- АЧС) тм, (МІ) в якій т, п, А та В є такими, як визначено вище, а Му означає відхідну групу.
22. Спосіб за п. 21, при якому МУ означає групу Х, що визначена в п. 2 або 12.
23. Спосіб за п. 21 або п. 22, у якому одержану реакційну суміш очищають екстракцією твердої фази.
24. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 у суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. с
25. Спосіб лікування респіраторних, урологічних або шлунково-кишкових захворювань, при якому вводять о людині або тварині, яка цього потребує, ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-18.
26. Комбінований продукт, що містить (ї) сполуку за будь-яким з пп. 1-18; та (м) В» - агоніст, стероїд, антиалергічний лікарський засіб, інгібітор фосфодіестерази ІМ та/або антагоніст же лейкотриєну 04 (І Т04); с для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання. «- Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ї- ші с ;» -І (22) - о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200003084 | 2000-12-22 | ||
| PCT/EP2001/015169 WO2002051841A1 (en) | 2000-12-22 | 2001-12-20 | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76131C2 true UA76131C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=8496114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003065666A UA76131C2 (en) | 2000-12-22 | 2001-12-20 | Quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing said derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7208501B2 (uk) |
| EP (1) | EP1345937B1 (uk) |
| JP (1) | JP4445704B2 (uk) |
| KR (1) | KR100869722B1 (uk) |
| CN (1) | CN1298717C (uk) |
| AR (1) | AR035410A1 (uk) |
| AT (1) | ATE305468T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002228015B2 (uk) |
| BG (1) | BG107930A (uk) |
| BR (1) | BR0116450A (uk) |
| CA (1) | CA2441896A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301323B6 (uk) |
| DE (1) | DE60113719T2 (uk) |
| DK (1) | DK1345937T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP034660A (uk) |
| EE (1) | EE200300295A (uk) |
| ES (1) | ES2248409T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0303529A3 (uk) |
| IL (1) | IL156499A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03005583A (uk) |
| MY (1) | MY136674A (uk) |
| NO (1) | NO328707B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ526580A (uk) |
| PE (1) | PE20020719A1 (uk) |
| PL (1) | PL362989A1 (uk) |
| RU (1) | RU2296762C2 (uk) |
| SI (1) | SI1345937T1 (uk) |
| SK (1) | SK8002003A3 (uk) |
| UA (1) | UA76131C2 (uk) |
| UY (1) | UY27092A1 (uk) |
| WO (1) | WO2002051841A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200304769B (uk) |
Families Citing this family (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AU2001266100B9 (en) | 2000-06-27 | 2005-10-06 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamates derived from arylalkylamines |
| EP1345937B1 (en) | 2000-12-22 | 2005-09-28 | Almirall Prodesfarma AG | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
| SI1353919T1 (sl) | 2000-12-28 | 2006-12-31 | Almirall Prodesfarma Ag | Novi derivati kinuklidina in medicinske zmesi, kijih vsebujejo. |
| JP2005538683A (ja) | 2001-12-14 | 2005-12-22 | ターガセプト，インコーポレイテッド | 中枢神経系疾患の治療のための方法及び組成物 |
| CA2470956C (en) | 2001-12-20 | 2011-08-02 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
| ES2203327B1 (es) * | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) * | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| EA200500173A1 (ru) | 2002-07-08 | 2005-08-25 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов |
| TW200800953A (en) | 2002-10-30 | 2008-01-01 | Theravance Inc | Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| EP1618091A1 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089900A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| ES2329133T3 (es) | 2003-05-28 | 2009-11-23 | Theravance, Inc. | Compuestos azabicicloalcanicos como antagonistas de receptores de muscarinicos. |
| JP2007524641A (ja) | 2003-07-11 | 2007-08-30 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物 |
| ES2329586T3 (es) | 2003-11-21 | 2009-11-27 | Theravance, Inc. | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino. |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7262205B2 (en) | 2004-03-11 | 2007-08-28 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TW200538095A (en) | 2004-03-11 | 2005-12-01 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7265133B2 (en) | 2004-03-11 | 2007-09-04 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7560469B2 (en) | 2004-03-11 | 2009-07-14 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7501442B2 (en) | 2004-03-11 | 2009-03-10 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2007528413A (ja) | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 |
| WO2005087735A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2246170B1 (es) * | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1856049A1 (en) | 2005-03-10 | 2007-11-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7659403B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-02-09 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TW200714587A (en) | 2005-03-10 | 2007-04-16 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP1856112A1 (en) | 2005-03-10 | 2007-11-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2008538104A (ja) | 2005-03-10 | 2008-10-09 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006138218A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7732607B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-06-08 | Anatoly Mazurov | Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof |
| EP2532677A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| WO2007110782A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-10-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
| HRP20120494T1 (hr) | 2006-04-21 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Derivati purina za uporabu kao agonista adenozin a2a receptora |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| JP2010504933A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
| TW200825084A (en) * | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| AU2007342223B2 (en) | 2007-01-10 | 2011-02-24 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| WO2008096870A1 (ja) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Astellas Pharma Inc. | アザ架橋環化合物 |
| US20090010923A1 (en) * | 2007-04-24 | 2009-01-08 | University Of Maryland, Baltimore | Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents |
| EP2332933A1 (en) | 2007-05-07 | 2011-06-15 | Novartis AG | Epithelial sodium channel (ENaC) inhibitors |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| DK2217597T3 (da) | 2007-10-01 | 2011-06-20 | Comentis Inc | Quinuclidin-4-ylmethyl-1h-indol-3-carboxylatderivater som alpha-7-nicotin-acetylcholin-receptor-ligander til behandling af Alzheimers sygdom |
| EP2065385A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| BRPI0820669A2 (pt) | 2007-12-10 | 2020-08-04 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
| JP5584138B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類 |
| EP2080507A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug |
| EP2254598B1 (en) | 2008-02-13 | 2013-07-10 | Targacept, Inc. | Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics |
| US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| US20090215734A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Elevation Pharmaceuticals, Inc. | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| KR20110040818A (ko) | 2008-06-10 | 2011-04-20 | 노파르티스 아게 | 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 |
| EP2154136A1 (en) | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
| US20100112606A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-05-06 | Michael Armstrong | Measurement and analysis of leukotrienes |
| EP2206712A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-14 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof" |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
| UA111579C2 (uk) | 2009-08-17 | 2016-05-25 | Інтеллікіне Ллк | ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ |
| IN2012DN01453A (uk) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| AU2010310449A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| KR20130111968A (ko) * | 2010-06-22 | 2013-10-11 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물 |
| WO2011160919A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof |
| CA2803418A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug |
| CA2803459A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| KR20130141534A (ko) * | 2010-11-26 | 2013-12-26 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 글리신 유도체 및 무스카린 수용체 길항제로서의 이들의 용도 |
| KR101928505B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2018-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| US20120220557A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| BR112013021638A2 (pt) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | Irm Llc | "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem" |
| LT2685986T (lt) * | 2011-03-18 | 2020-03-10 | Genzyme Corporation | Gliukozilceramido sintazės slopiklis |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| RU2611627C2 (ru) * | 2011-04-29 | 2017-02-28 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
| JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| CN103946221B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-03 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物 |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| US9174994B2 (en) | 2011-11-23 | 2015-11-03 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors |
| KR20140105746A (ko) | 2011-12-30 | 2014-09-02 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 항무스카린제로서 1-아자헤테로시클릴아세트산의 퀴누클리딘 에스터, 이들의 제조 방법 및 이들의 의약 조성물 |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| MX371119B (es) | 2012-04-03 | 2020-01-17 | Novartis Ag | Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso. |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| HK1219421A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-04-07 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| KR20160145780A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-20 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체 |
| AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| TW201617342A (zh) | 2014-07-11 | 2016-05-16 | 阿法馬根公司 | 調節α７活性之啶類 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| PT3920912T (pt) | 2019-02-04 | 2025-09-09 | Genzyme Corp | Tratamento de ciliopatias usando inibidores da glucosilceramida sintase (gcs) |
| US20200383960A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-10 | Novartis Ag | Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis |
| KR20220052934A (ko) | 2019-08-28 | 2022-04-28 | 노파르티스 아게 | 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| IL295255A (en) | 2020-02-03 | 2022-10-01 | Genzyme Corp | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| IL300090A (en) | 2020-07-24 | 2023-03-01 | Genzyme Corp | Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
| GB1246606A (en) | 1969-04-28 | 1971-09-15 | Starogardzkie Zakl Farma | Dibenzo-azepine derivatives |
| IL72788A (en) | 1984-08-28 | 1989-07-31 | Israel State | Bis quaternary oxy-bis methylene(or trimethylene)bis-n-quinuclidines,pyridines and piperidines,their preparation and antidotes against organophosphorus and carbamate poisoning containing them |
| GB2225574B (en) * | 1987-12-24 | 1991-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5066680A (en) * | 1989-02-14 | 1991-11-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
| GB9119705D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic compounds |
| GB9201751D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9202443D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| CN1140447A (zh) * | 1994-02-10 | 1997-01-15 | 山之内制药株式会社 | 新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物 |
| AU685225B2 (en) * | 1994-02-10 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same |
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| ATE205490T1 (de) | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
| AUPN862996A0 (en) | 1996-03-13 | 1996-04-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A novel substituted-acetamide compound |
| PE92198A1 (es) | 1996-08-01 | 1999-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AU2001266100B9 (en) * | 2000-06-27 | 2005-10-06 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamates derived from arylalkylamines |
| EP1345937B1 (en) | 2000-12-22 | 2005-09-28 | Almirall Prodesfarma AG | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
| SI1353919T1 (sl) | 2000-12-28 | 2006-12-31 | Almirall Prodesfarma Ag | Novi derivati kinuklidina in medicinske zmesi, kijih vsebujejo. |
| CA2470956C (en) * | 2001-12-20 | 2011-08-02 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| US6946828B1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-09-20 | Ami Semiconductor, Inc. | Bi-directional current measurement circuit that uses a transconductance amplifier to generate a copy current |
| ES2246170B1 (es) | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| CN101068787A (zh) | 2004-12-03 | 2007-11-07 | 默克公司 | 8－苯基－5,6,7,8－氢喹啉速激肽受体拮抗剂 |
| EP1882691A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| EP2065385A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| EP2080523A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist |
-
2001
- 2001-12-20 EP EP01989610A patent/EP1345937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 PL PL01362989A patent/PL362989A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 CZ CZ20031758A patent/CZ301323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 JP JP2002552936A patent/JP4445704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 CN CNB018228291A patent/CN1298717C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 NZ NZ526580A patent/NZ526580A/en unknown
- 2001-12-20 ES ES01989610T patent/ES2248409T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 EE EEP200300295A patent/EE200300295A/xx unknown
- 2001-12-20 MX MXPA03005583A patent/MXPA03005583A/es active IP Right Grant
- 2001-12-20 PE PE2001001286A patent/PE20020719A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 BR BR0116450-3A patent/BR0116450A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 AT AT01989610T patent/ATE305468T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 RU RU2003122341/04A patent/RU2296762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 DK DK01989610T patent/DK1345937T3/da active
- 2001-12-20 CA CA002441896A patent/CA2441896A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-20 KR KR1020037008242A patent/KR100869722B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 UA UA2003065666A patent/UA76131C2/uk unknown
- 2001-12-20 SK SK800-2003A patent/SK8002003A3/sk unknown
- 2001-12-20 AU AU2002228015A patent/AU2002228015B2/en not_active Ceased
- 2001-12-20 HU HU0303529A patent/HUP0303529A3/hu unknown
- 2001-12-20 DE DE60113719T patent/DE60113719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 SI SI200130426T patent/SI1345937T1/sl unknown
- 2001-12-20 IL IL15649901A patent/IL156499A0/xx unknown
- 2001-12-20 WO PCT/EP2001/015169 patent/WO2002051841A1/en not_active Ceased
- 2001-12-21 AR ARP010105993A patent/AR035410A1/es unknown
- 2001-12-21 UY UY27092A patent/UY27092A1/es unknown
- 2001-12-21 MY MYPI20015829A patent/MY136674A/en unknown
-
2002
- 2002-07-10 US US10/193,622 patent/US7208501B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-31 US US10/404,395 patent/US7312231B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 ZA ZA200304769A patent/ZA200304769B/en unknown
- 2003-06-19 BG BG107930A patent/BG107930A/bg unknown
- 2003-06-20 EC EC2003004660A patent/ECSP034660A/es unknown
- 2003-06-23 NO NO20032889A patent/NO328707B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-05 US US11/806,927 patent/US7776879B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4445704B2 (ja) | キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用 | |
| AU2002238471B2 (en) | Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists | |
| US20090005412A1 (en) | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| AU2002228015A1 (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists | |
| JP2005533826A (ja) | 新規なるキヌクリジンアミド誘導体 | |
| HK1055120B (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |