SK8002003A3 - Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists - Google Patents
Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK8002003A3 SK8002003A3 SK800-2003A SK8002003A SK8002003A3 SK 8002003 A3 SK8002003 A3 SK 8002003A3 SK 8002003 A SK8002003 A SK 8002003A SK 8002003 A3 SK8002003 A3 SK 8002003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- azoniabicyclo
- octane
- group
- thiophen
- bromide
- Prior art date
Links
- DSTLXMSUVMLNBP-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;carbamate Chemical class NC(O)=O.C1CC2CCN1CC2 DSTLXMSUVMLNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- -1 furan-2-ylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 198
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 190
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 127
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LIAJJEHSFRHBLC-KRWDZBQOSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CCCC)C1=CC=CC=C1 LIAJJEHSFRHBLC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- YOQUTGNBIRSXNF-KRWDZBQOSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-cyclopentyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(C1CCCC1)CC1=CC=CS1 YOQUTGNBIRSXNF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QLPCBFZOKBZFEV-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1CN(CC2)CCC12OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QLPCBFZOKBZFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZDMUMMSRPWVHMT-FYLLWHEGSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCC5=CC=CC=C5 ZDMUMMSRPWVHMT-FYLLWHEGSA-N 0.000 claims description 3
- BSCFEQTUKWWIFV-NFVORSKWSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCOC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCOC5=CC=CC=C5 BSCFEQTUKWWIFV-NFVORSKWSA-N 0.000 claims description 3
- DGRAXTCSLUAXEI-FYLLWHEGSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCOC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCOC5=CC=CC=C5 DGRAXTCSLUAXEI-FYLLWHEGSA-N 0.000 claims description 3
- CHNLELLHLMEZDS-KLBSBCFPSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCCC4=CC=CC=C4 CHNLELLHLMEZDS-KLBSBCFPSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- JEEPGBSHIOBHQN-GDWJQBMWSA-N [(3r)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3SC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOC1=CC=CC=C1 JEEPGBSHIOBHQN-GDWJQBMWSA-N 0.000 claims description 3
- FWPIWVUMKDFZSR-JOMKWTIYSA-N [(3r)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC3=CSC=C3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOC1=CC=CC=C1 FWPIWVUMKDFZSR-JOMKWTIYSA-N 0.000 claims description 3
- DVJHMGKXVDCRJI-GDWJQBMWSA-O [(3r)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC(O)=C1 DVJHMGKXVDCRJI-GDWJQBMWSA-O 0.000 claims description 3
- SOUHOSLUXCPOQE-SFHVURJKSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-(furan-2-ylmethyl)-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CO1 SOUHOSLUXCPOQE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- CZTMYBUHNDAZEH-INIZCTEOSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CCCC)CC1=CC=CS1 CZTMYBUHNDAZEH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- HBVQDYSCZMLKJI-SFHVURJKSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pent-4-enyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CCCC=C)C1=CC=CC=C1 HBVQDYSCZMLKJI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- SRSDGJOKLMADHL-SFHVURJKSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pentyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CCCCC)C1=CC=CC=C1 SRSDGJOKLMADHL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- FJVQALKRJDSNIH-SFHVURJKSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 FJVQALKRJDSNIH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- JZXJMFOSRNVGHQ-SFHVURJKSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CSC=1 JZXJMFOSRNVGHQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 3
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JMOPKEVUVYGKRW-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1CN(C2)CCC12OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JMOPKEVUVYGKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMJFUXKQYMFTCJ-ZLVIYBNPSA-N CC(C1=CC=CC=C1)[N+]23CCC(CC2)C[C@H]3OC(=O)N(CC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 Chemical compound CC(C1=CC=CC=C1)[N+]23CCC(CC2)C[C@H]3OC(=O)N(CC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 BMJFUXKQYMFTCJ-ZLVIYBNPSA-N 0.000 claims description 2
- BJOGLQICECWATM-PBYFFWLKSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCOC4=CC=CC=C4 Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCOC4=CC=CC=C4 BJOGLQICECWATM-PBYFFWLKSA-N 0.000 claims description 2
- WRFYJTUKCQJARJ-VOHYGNEJSA-N [(3r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=C(F)C=C1 WRFYJTUKCQJARJ-VOHYGNEJSA-N 0.000 claims description 2
- DUVRCCCAGVFLMM-FQEVSTJZSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-(4-fluorophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C(=O)O[C@@H]1C2CCN(CC2)C1)CC1=CC=CC=C1 DUVRCCCAGVFLMM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- SNNFRAGGSGAUHH-NRFANRHFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-(4-methylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)O[C@@H]1C2CCN(CC2)C1)CC1=CC=CC=C1 SNNFRAGGSGAUHH-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- BDLKVZCRRROJRY-FQEVSTJZSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BDLKVZCRRROJRY-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- KZJQTCGYGSMOSC-NRFANRHFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(2-phenylethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 KZJQTCGYGSMOSC-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims 2
- VJIRAXKGKHTNIX-JOMKWTIYSA-N [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n,n-bis(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3SC=CC=3)CC=3SC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CC=C1 VJIRAXKGKHTNIX-JOMKWTIYSA-N 0.000 claims 1
- GNNJTNLPQMHFBR-DSSKCDFUSA-M [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-cyclopentyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3SC=CC=3)C3CCCC3)[N+]21CCCC1=CC=CC=C1 GNNJTNLPQMHFBR-DSSKCDFUSA-M 0.000 claims 1
- JNJKTGYSCZXDCF-ROTRRZJSSA-N [(3r)-1-(3-thiophen-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CS1 JNJKTGYSCZXDCF-ROTRRZJSSA-N 0.000 claims 1
- WRRKXJXJKFCUCR-BMMPOPSUSA-N [(3r)-1-(3-thiophen-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CS1 WRRKXJXJKFCUCR-BMMPOPSUSA-N 0.000 claims 1
- WUXTWVZFGDCASM-ZZNGFPBBSA-M [(3r)-1-(3-thiophen-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC3=CSC=C3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CS1 WUXTWVZFGDCASM-ZZNGFPBBSA-M 0.000 claims 1
- VMIBAMSECPDFRO-KRWDZBQOSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n,n-bis(furan-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CC=1OC=CC=1)CC1=CC=CO1 VMIBAMSECPDFRO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- VRZIYMYSNOVVOK-KRWDZBQOSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n,n-bis(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC1=CC=CS1 VRZIYMYSNOVVOK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- OJBOKNOKZXHCRK-SUPQUVAKSA-M [(3r)-1-heptyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pent-4-enyl-n-phenylcarbamate;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCCCCCC)C(=O)N(CCCC=C)C1=CC=CC=C1 OJBOKNOKZXHCRK-SUPQUVAKSA-M 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 3
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 3
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSNGLKATJGBVIX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-ol Chemical compound C1CN2CCC1(O)C2 DSNGLKATJGBVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- GKDQEJSUGAOZRH-TXIALNMSSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCOC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCOC5=CC=CC=C5 GKDQEJSUGAOZRH-TXIALNMSSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- LMDUVRPXNAFSFL-RXFKJLCSSA-N [(3r)-1-heptyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pent-4-enyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCCCCCC)C(=O)N(CCCC=C)C1=CC=CC=C1 LMDUVRPXNAFSFL-RXFKJLCSSA-N 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UTGDDKPFAFNFJS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl chloride Chemical compound C1CCCC1N(C(=O)Cl)CC1=CC=CS1 UTGDDKPFAFNFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNYTEYOTCTPSO-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ol Chemical compound C1CN2[C@@H](O)CC1CC2 FSNYTEYOTCTPSO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OCQXWCAOHOPOQX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ylcarbamic acid Chemical class C1CN2C(NC(=O)O)CC1CC2 OCQXWCAOHOPOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRSQXFVRUWISR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-ol Chemical compound C1CN2CCC1(O)CC2 RQRSQXFVRUWISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAKWUKMOMDBGAO-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-1-yl N-(furan-2-ylmethyl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O1C(=CC=C1)CN(C(=O)O[N+]12CCC(CC1)CC2)CC=1SC=CC=1 RAKWUKMOMDBGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZJZOAVHSPESP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)thiophene Chemical compound BrCCCC1=CC=CS1 MMZJZOAVHSPESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TZLFTWUXUMJFQT-MUZWYTLNSA-N 4-[(3r)-3-[benzyl(phenyl)carbamoyl]oxy-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-1-yl]butyl acetate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCCCOC(=O)C)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 TZLFTWUXUMJFQT-MUZWYTLNSA-N 0.000 description 1
- UIGWFDUVUFIVPI-JEPVQIMHSA-N 4-[(3r)-3-[butyl(phenyl)carbamoyl]oxy-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-1-yl]butyl acetate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(CCCCOC(C)=O)C1)C(=O)N(CCCC)C1=CC=CC=C1 UIGWFDUVUFIVPI-JEPVQIMHSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- XTPQDMOVDKCQHX-CLBCXVIASA-N C1CC1C[N+]23CCC(CC2)C[C@H]3OC(=O)N(CC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 Chemical compound C1CC1C[N+]23CCC(CC2)C[C@H]3OC(=O)N(CC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 XTPQDMOVDKCQHX-CLBCXVIASA-N 0.000 description 1
- PYOXBZOHIXTCIJ-NOQRGWLFSA-N C1CCC(C1)N(CC2=CC=CS2)C(=O)O[C@@H]3CC4CC[N+]3(CC4)CCCC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1CCC(C1)N(CC2=CC=CS2)C(=O)O[C@@H]3CC4CC[N+]3(CC4)CCCC5=CC=CC=C5 PYOXBZOHIXTCIJ-NOQRGWLFSA-N 0.000 description 1
- AAEIUNXYTIGXCZ-QHCPKHFHSA-N C1CN2CCC1[C@H](C2)OC(=O)NC3=CC=CC(=C3CC4=CC=CO4)CC5=CC=CO5 Chemical compound C1CN2CCC1[C@H](C2)OC(=O)NC3=CC=CC(=C3CC4=CC=CO4)CC5=CC=CO5 AAEIUNXYTIGXCZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MTQHUHFSPGKSNY-MKNZIIIOSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCC#N Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCC#N MTQHUHFSPGKSNY-MKNZIIIOSA-N 0.000 description 1
- FOBAANSPCOCJEU-FUBUYXNDSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCO Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCO FOBAANSPCOCJEU-FUBUYXNDSA-N 0.000 description 1
- ABFHNUPAGQPGFA-KJUSFPLJSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCOC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCOC5=CC=CC=C5 ABFHNUPAGQPGFA-KJUSFPLJSA-N 0.000 description 1
- SNJILQDUVMCCLK-WRVMZKTCSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCO Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCO SNJILQDUVMCCLK-WRVMZKTCSA-N 0.000 description 1
- VWXPCSCKWPOHIE-DPPLCSQNSA-N C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCC5=CC=CS5 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1C[C@H]2OC(=O)N(CCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)CCCC5=CC=CS5 VWXPCSCKWPOHIE-DPPLCSQNSA-N 0.000 description 1
- BTVOXYJYWJCDKT-MMPATGFWSA-O C1C[N+]2(CCC1[C@H](C2)OC(=O)NCC3=CC=CO3)CCCC4=CC=CC=C4 Chemical compound C1C[N+]2(CCC1[C@H](C2)OC(=O)NCC3=CC=CO3)CCCC4=CC=CC=C4 BTVOXYJYWJCDKT-MMPATGFWSA-O 0.000 description 1
- CJSQGZUEGKJFJB-FUBUYXNDSA-N CC(C)[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C)[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 CJSQGZUEGKJFJB-FUBUYXNDSA-N 0.000 description 1
- RGAINDHYKXCWJP-YJCAWSRRSA-N CC1=CC(=C(C(=C1)C)OCCC[N+]23CCC(CC2)C[C@H]3OC(=O)N(CC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)C Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)C)OCCC[N+]23CCC(CC2)C[C@H]3OC(=O)N(CC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)C RGAINDHYKXCWJP-YJCAWSRRSA-N 0.000 description 1
- YUMFWUZWDVMBQI-YNRGKGSCSA-N CCCCCCC[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCCCCCC[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 YUMFWUZWDVMBQI-YNRGKGSCSA-N 0.000 description 1
- KKGYEMWHVFYGSH-AFCFIKFXSA-N CCCCCCC[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CCCC)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CCCCCCC[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CCCC)C3=CC=CC=C3 KKGYEMWHVFYGSH-AFCFIKFXSA-N 0.000 description 1
- DZZFMTSENCYKCA-NCYVPVAZSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)C Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)C DZZFMTSENCYKCA-NCYVPVAZSA-N 0.000 description 1
- IBPYBEAZLWYEKF-WRSRUZKNSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)C(C)C Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)C(C)C IBPYBEAZLWYEKF-WRSRUZKNSA-N 0.000 description 1
- SCVHVCXZCABPFA-RUPGZQMFSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CC4CC4 Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CC4CC4 SCVHVCXZCABPFA-RUPGZQMFSA-N 0.000 description 1
- QBHLIQHXOISBGY-FMQWRWPZSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCCC#N Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCCC#N QBHLIQHXOISBGY-FMQWRWPZSA-N 0.000 description 1
- KUBSMRISIYICQM-PGZNCVQKSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCCCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCCCC4=CC=CC=C4 KUBSMRISIYICQM-PGZNCVQKSA-N 0.000 description 1
- DIQCUOHURYKMPZ-KWLQHXCVSA-N CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCOCC Chemical compound CCCCN(C1=CC=CC=C1)C(=O)O[C@@H]2CC3CC[N+]2(CC3)CCOCC DIQCUOHURYKMPZ-KWLQHXCVSA-N 0.000 description 1
- GJLRGMOSVSBKLW-DSYMUFTKSA-N CCOCC[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOCC[N+]12CCC(CC1)C[C@H]2OC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 GJLRGMOSVSBKLW-DSYMUFTKSA-N 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOVMVLVQTWJHE-IMYXXEESSA-N [(2R)-1-(2-hydroxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl] N-butyl-N-phenylcarbamate Chemical compound C(CCC)N(C(=O)O[C@H]1[N+]2(CCC(C1)CC2)CCO)C1=CC=CC=C1 SHOVMVLVQTWJHE-IMYXXEESSA-N 0.000 description 1
- KJSQDELEDLJGHZ-UUTHKHQDSA-N [(3R)-1-(1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] N-butyl-N-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21C(C)C1=CC=CC=C1 KJSQDELEDLJGHZ-UUTHKHQDSA-N 0.000 description 1
- WNDVNZKIHMPJIK-KRWDZBQOSA-N [(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] N-(furan-2-ylmethyl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC1=CC=CO1 WNDVNZKIHMPJIK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FTARAIZZZVPUJB-XBXIBHRUSA-N [(3r)-1-(1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1CC([C@H](C2)OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC[N+]12C(C)C1=CC=CC=C1 FTARAIZZZVPUJB-XBXIBHRUSA-N 0.000 description 1
- CXRIFSPGYWTKPW-OKBRVIPFSA-N [(3r)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOC1=CC=CC=C1 CXRIFSPGYWTKPW-OKBRVIPFSA-N 0.000 description 1
- ZJEJXXJLUQDWDN-HAMJSAHASA-N [(3r)-1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOCC1=CC=CC=C1 ZJEJXXJLUQDWDN-HAMJSAHASA-N 0.000 description 1
- YVQPLISEZIVWIU-MUZWYTLNSA-N [(3r)-1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOCC1=CC=CC=C1 YVQPLISEZIVWIU-MUZWYTLNSA-N 0.000 description 1
- VPQPEPPKQPUSKQ-KGBLJUBMSA-N [(3r)-1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pent-4-enyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCC=C)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOCC1=CC=CC=C1 VPQPEPPKQPUSKQ-KGBLJUBMSA-N 0.000 description 1
- GRGDCRSUFUFSRY-KGBLJUBMSA-N [(3r)-1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pentyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOCC1=CC=CC=C1 GRGDCRSUFUFSRY-KGBLJUBMSA-N 0.000 description 1
- QPOYDCASJDUGLJ-FUFAFYGISA-N [(3r)-1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(2-phenylethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOCC1=CC=CC=C1 QPOYDCASJDUGLJ-FUFAFYGISA-N 0.000 description 1
- SYRVXBDLMMPFEM-ROTRRZJSSA-N [(3r)-1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3SC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCOCC1=CC=CC=C1 SYRVXBDLMMPFEM-ROTRRZJSSA-N 0.000 description 1
- DTMXVPKMCOKRPA-YFGMWWGUSA-N [(3r)-1-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(CCCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DTMXVPKMCOKRPA-YFGMWWGUSA-N 0.000 description 1
- MGFCTKPXCQNKNU-ROTRRZJSSA-N [(3r)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC3=CSC=C3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 MGFCTKPXCQNKNU-ROTRRZJSSA-N 0.000 description 1
- VUHQMSADHNNCSR-JOMKWTIYSA-N [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n,n-bis(furan-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3OC=CC=3)CC=3OC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CC=C1 VUHQMSADHNNCSR-JOMKWTIYSA-N 0.000 description 1
- WTNLGMPEHYXWHQ-JOMKWTIYSA-N [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-(furan-2-ylmethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3OC=CC=3)CC=3SC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CC=C1 WTNLGMPEHYXWHQ-JOMKWTIYSA-N 0.000 description 1
- UFUXGTXGCTXVQR-DQXUUOSFSA-N [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-(4-fluorophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C(=O)O[C@@H]1C2CC[N+](CC2)(CCCC=2C=CC=CC=2)C1)CC1=CC=CC=C1 UFUXGTXGCTXVQR-DQXUUOSFSA-N 0.000 description 1
- QUQTWSOKVZEVEI-FUFAFYGISA-N [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-(4-methylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)O[C@@H]1C2CC[N+](CC2)(CCCC=2C=CC=CC=2)C1)CC1=CC=CC=C1 QUQTWSOKVZEVEI-FUFAFYGISA-N 0.000 description 1
- FGNIEKZMIIAKNK-JOMKWTIYSA-N [(3r)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-cyclopentyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3SC=CC=3)C3CCCC3)[N+]21CCCC1=CC=CC=C1 FGNIEKZMIIAKNK-JOMKWTIYSA-N 0.000 description 1
- DQUOPWPTYBNISH-IIIFQBMYSA-N [(3r)-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCSC1=CC=CC=C1 DQUOPWPTYBNISH-IIIFQBMYSA-N 0.000 description 1
- ZGAIDOGAKIQCJU-FJOOJYTASA-N [(3r)-1-(3-thiophen-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC=3SC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CS1 ZGAIDOGAKIQCJU-FJOOJYTASA-N 0.000 description 1
- DIQXIWJNNCBKDZ-OKBRVIPFSA-N [(3r)-1-(3-thiophen-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CC3=CSC=C3)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCC1=CC=CS1 DIQXIWJNNCBKDZ-OKBRVIPFSA-N 0.000 description 1
- CUFYKVLCPCKODY-PAQIEUDPSA-N [(3r)-1-[3-(2-chlorophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCCC[N+]1(C[C@@H]2OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CCC2CC1 CUFYKVLCPCKODY-PAQIEUDPSA-N 0.000 description 1
- YCWQBKLGBCCWNC-KCTUUFLGSA-O [(3r)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound OC1=CC=CC(OCCC[N+]23CCC(CC2)[C@H](C3)OC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YCWQBKLGBCCWNC-KCTUUFLGSA-O 0.000 description 1
- DBWGXIVARZJXDU-VTIINTLQSA-O [(3r)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pentyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)N(CCCCC)C=3C=CC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC(O)=C1 DBWGXIVARZJXDU-VTIINTLQSA-O 0.000 description 1
- DONMTVHZXYHUGU-GYNTZMJKSA-O [(3r)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(2-phenylethyl)carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(OCCC[N+]23CCC(CC2)[C@H](C3)OC(=O)N(CCC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DONMTVHZXYHUGU-GYNTZMJKSA-O 0.000 description 1
- OLZIGXQADUFNMR-VTIINTLQSA-O [(3r)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(OCCC[N+]23CCC(CC2)[C@H](C3)OC(=O)N(CC2=CSC=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OLZIGXQADUFNMR-VTIINTLQSA-O 0.000 description 1
- IOEQBIZZTMJIOX-OGQZCOGXSA-O [(3r)-1-[3-(4-acetamidophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCCC[N+]1(C[C@@H]2OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CCC2CC1 IOEQBIZZTMJIOX-OGQZCOGXSA-O 0.000 description 1
- HWEHPSONIGSNOS-PAQIEUDPSA-N [(3r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCC[N+]1(C[C@@H]2OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CCC2CC1 HWEHPSONIGSNOS-PAQIEUDPSA-N 0.000 description 1
- NMVSLNFFVPUNBH-GYNTZMJKSA-N [(3r)-1-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCC[N+]1(C[C@@H]2OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CCC2CC1 NMVSLNFFVPUNBH-GYNTZMJKSA-N 0.000 description 1
- WOLZQBNTZSFZDY-OGQZCOGXSA-N [(3r)-1-[3-[3-(dimethylamino)phenoxy]propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OCCC[N+]23CCC(CC2)[C@H](C3)OC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WOLZQBNTZSFZDY-OGQZCOGXSA-N 0.000 description 1
- AMYPPPYVTXQXKB-GEMBBTIOSA-N [(3r)-1-[3-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCCC[N+]1(C[C@@H]2OC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CCC2CC1 AMYPPPYVTXQXKB-GEMBBTIOSA-N 0.000 description 1
- KNBSJPRRHIODSI-KRWDZBQOSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-(4-fluorophenyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)N(CCCC)C1=CC=C(F)C=C1 KNBSJPRRHIODSI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HLOOIXKQBFHCMC-ZYOFUYEDSA-N [(3r)-1-heptyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(2-phenylethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCCCCCC)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 HLOOIXKQBFHCMC-ZYOFUYEDSA-N 0.000 description 1
- SBEIYPSLNPSUJX-OKBRVIPFSA-N [(3r)-1-heptyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCCCCCC)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 SBEIYPSLNPSUJX-OKBRVIPFSA-N 0.000 description 1
- HDGRBVFLKPMNIN-RXFKJLCSSA-N [(3r)-1-heptyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCCCCCC)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CSC=1 HDGRBVFLKPMNIN-RXFKJLCSSA-N 0.000 description 1
- DXJBKJXMLAUFLT-OZWAEMERSA-N [(3r)-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-pent-4-enyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)C)C(=O)N(CCCC=C)C1=CC=CC=C1 DXJBKJXMLAUFLT-OZWAEMERSA-N 0.000 description 1
- ALBUZAHYKAKMPQ-CVCZCXRASA-N [(3r)-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(2-phenylethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)C)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 ALBUZAHYKAKMPQ-CVCZCXRASA-N 0.000 description 1
- XJQLVERVBPRFET-UEUGHCDMSA-N [(3r)-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)C)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 XJQLVERVBPRFET-UEUGHCDMSA-N 0.000 description 1
- QJXVTEOOJFOGNB-OZWAEMERSA-N [(3r)-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-phenyl-n-(thiophen-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)C)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CSC=1 QJXVTEOOJFOGNB-OZWAEMERSA-N 0.000 description 1
- HLAPWENLDHLTNZ-JEPVQIMHSA-N [(3r)-1-propyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)CCC)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HLAPWENLDHLTNZ-JEPVQIMHSA-N 0.000 description 1
- YYULGIDZMDGLTP-WWAKMMQFSA-N [(3r)-1-propyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-butyl-n-phenylcarbamate Chemical compound O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(CCC)C1)C(=O)N(CCCC)C1=CC=CC=C1 YYULGIDZMDGLTP-WWAKMMQFSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WKFZHVFBHYHYAK-UHFFFAOYSA-N benzyl(phenyl)carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WKFZHVFBHYHYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYTAWEJFPWUHAM-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylbutyl)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 RYTAWEJFPWUHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLHPNUFQXBBAO-UHFFFAOYSA-N n-(thiophen-2-ylmethyl)cyclopentanamine Chemical compound C=1C=CSC=1CNC1CCCC1 CRLHPNUFQXBBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KVNPRHJSNCFLEG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)CC1=CC=CC=C1 KVNPRHJSNCFLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKPGXHNRQRNEO-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 JVKPGXHNRQRNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHTWPWTCXQLQN-UHFFFAOYSA-N n-butylaniline Chemical compound CCCCNC1=CC=CC=C1 VSHTWPWTCXQLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález sa vzťahuje na nové terapeuticky vhodné chinuklidínkarbamátové deriváty, na niektoré spôsoby ich prípravy a na farmaceutické kompozície ich obsahujúce.
Doterajší stav techniky
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny s antimuskarínovými účinkami so silným a dlhotrvajúcim pôsobením. Uvedené zlúčeniny vykazujú vysokú afinitu najmä na muskarínové M3 receptory. Tento subtyp muskarínového receptora sa vyskytuje v žľazách a v hladkom svale a sprostredkúva excitačné účinky parasympatického systému na sekréciu žliaz a na kontrakciu viscerálneho hladkého svalu (kapitola 6, Chinolergic Transmission, v práci H. P. Ranga a sp., Pharmacology, Churchill Livingstone, NewYork, 1995).
O antagonistoch receptora M3 je známe, že sú to vhodné prostriedky na liečenie chorôb charakterizovaných zvýšeným tónom parasympatika, nadmernou glandulárnou sekréciou alebo nadmernou kontrakciou hladkého svalu (R. M. Eglen a S. S. Hedge, (1997), Drug News Perspect, 10(8): 462-469).
Príklady chorôb vyššie uvedeného typu zahrňujú ochorenia respiračného systému, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), bronchitída, bronchiálna hyperreaktivita, astma, kašeľ a rinitída; urologické ochorenia, ako je močová inkontinencia, polakizúria, neurogénny alebo nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída; ochorenia gastrointestinálneho traktu, ako je syndróm dráždivého tračníka, spastická kolitída, divertikulitída a žalúdočné vredy; a kardiovaskulárne choroby, ako je vagovo indukovaná sínusová bradykardia (kapitola 7, Muscarínic Receptor Agonists and Antagonists, v práci Goodmana a Gilmana, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. vydanie, McGraw Hill, New York, 2001).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť samotné alebo v spojení s ďalšími liečivami všeobecne považovanými ako účinné pri liečbe vyššie uvedených chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v kombinácii s p2-agonistami, steroidmi, antialergikami, inhibítormi fosfodiesterázy IV a/alebo antagonistami leukotriénu D4 (LTD4) v simultánnom, oddelenom alebo sekvenčnom podaní pri liečbe respiračných chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečbu respiračných ochorení opísaných vyššie v spojení p2-agonistami, steroidmi, antialergikami alebo inhibítormi fosfodiesterázy IV.
Zlúčeniny s podobnou štruktúrou boli opísané v niekoľkých patentoch ako antispastické prostriedky a anticholinergné prostriedky.
Napríklad v patentovej prihláške EP 747 355 sú opísané karbamátové deriváty znázornené nižšie uvedeným všeobecným vzorcom
kde každý zo symbolov znázornených vo vzorci má nižšie uvedený význam:
A kruh znamená benzénový alebo pyridínový kruh,
CD kruh znamená nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci dusík, ktorý môže obsahovať na atóme dusíka substituent a ktorý môže mať priečnu väzbu,
R1 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže obsahovať substituent, cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo päťčlennú alebo šesťčlennú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu,
X znamená jednoduchú väzbu alebo metylénovú skupinu,
Y znamená jednoduchú väzbu, karbonylovú skupinu, metylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo skupinou znázornenou vzorcom -S(O)r, kde I znamená celé číslo 0-2.
Vyššie uvedené zlúčeniny sa zreteľne líšia od zlúčenín podľa vynálezu svojou štruktúrou, pretože vždy obsahujú na dusíku karbamátovej väzby jeden atóm vodíka.
Okrem toho, v ďalšej patentovej prihláške EP 801.067 sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca kde
znamená arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
X znamená jednoduchú väzbu alebo metylénovú skupinu,
I znamená 0 alebo 1, n znamená celé číslo 1 alebo 2.
Zlúčeniny podľa vyššie uvedenej prihlášky sa líšia od zlúčenín podľa vynálezu, pretože dusík karbamátovej skupiny je súčasťou cyklickej štruktúry.
V WO 01/04118 sú opísané zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca
kde B znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii):
i)
R8
RSM rkt
A,
, R1, R2, R3, m, n, p, X', Q, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v patentovom nároku 1 citovanej prihlášky.
Podstata vynálezu
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú chinuklidínkarbamátové deriváty vykazujúce silný antagonistický účinok na muskarínové M3 receptory, a ich chemickú štruktúru znázorňuje všeobecný vzorec (I) alebo to sú ich farmaceutický prijateľné soli zahrňujúce soli všeobecného vzorca (II).
Karbamát podľa vynálezu znázorňuje nasledujúci všeobecný vzorec (I):
(D ktorý je možné previesť na kvartérnu farmaceutický prijateľnú soľ karbamátu všeobecného vzorca (I), najmä na soľ všeobecného vzorca (II):
(H) kde
R1 znamená
kde R3 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo kyánovú skupinu;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej benzyl, fenetyl, furán-2-ylmetyl, furán-3-ylmetyl, tiofén-2-ylmetyl alebo tiofén-3-ylmetyl, alebo alkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykoalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
p znamená 1 alebo 2 a substituent na azoniabicyklickom kruhu môže byť v polohe 2, 3 alebo 4 a zahrňuje všetky možné konfigurácie na asymetrických uhlíkoch;
m znamená celé číslo 0 až 8,
A znamená skupinu -CH2-, -CH=CR4-, -CR4=CH-, -C0-, -0-, -S-, -S(0)-, S02,
-NR4- alebo -CR4R5, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria alicyklický kruh;
n znamená celé číslo O až 4;
B znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkoxy, cykloalkyl, -C00R4 alebo 00CR4, kde R4 má význam uvedený vyššie, kyano, naftyl, 5,6,7,8tetrahydronaftalenyl, bifenyl alebo skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii)
R7 (0 kde Z znamená O, N alebo S;
(ii)
R3 má význam uvedený vyššie; a
R6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo hydroxylovú skupinu, fenylovú skupinu, -0R4, -SR4, -NR4R5, -NHC0R4, -CONR4R5, -CN, -N02, -C00R4 alebo CF3, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria alicyklický kruh; alebo R6 a R7 spoločne tvoria aromatický, alicyklický alebo heterocyklický kruh; a
X’ znamená farmaceutický prijateľný anión monovalentnej alebo polyvalentnej kyseliny.
V kvartérnych amóniových zlúčeninách podľa vynálezu zahrňujúcich zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom (II) je ekvivalent aniónu (X’) spojený s kladne nabitým atómom N. X’ môže znamenať anión rôznych minerálnych kyselín, ako je napríklad chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, fosforečnan alebo môže znamenať anión organickej kyseliny, ako je napríklad acetát, trifluóracetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, sukcinát, tartrát, mandlan, metánsulfonát a p-toluénsulfonát. Výhodne X* znamená anión zvolený zo skupiny zahrňujúcej chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, acetát, maleát, oxalát a sukcinát. Ešte výhodnejšie X znamená chlorid, bromid, trifluóracetát alebo metánsulfonát.
Nižšie alkylové skupiny a časti uvádzané v tomto opise znamenajú, pokiaľ nie je uvedené inak, alkylové skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka. Výhodne nižšie alkylové skupiny a časti molekúl zahrňujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl a terc-butyl. Alkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka uvádzané v tejto prihláške, ako sú skupiny uvedené pre skupinu R2, zahrňujú propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Prípadne substituované nižšie alkylové skupiny uvádzané v tejto prihláške zahrňujú alkylové skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je opísané vyššie, ktoré môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované v ktorejkoľvek polohe jedným alebo viacerými substituentami, napríklad 1, 2, alebo 3 substituentami. Pokiaľ substituenty sú dva alebo je ich viac, jednotlivé substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne. Typické substituenty zahrňujú hydroxylovú skupinu a alkoxylové skupiny.
Alkenylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka uvádzané v tejto prihláške, ako sú skupiny vo význame skupiny R2, zahrňujú skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ako je propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl alebo oktenyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Dvojitá väzba môže byť v ktorejkoľvek polohe alkenylovej skupiny, ako je väzba na terminálnej väzbe vzhľadom na karbamátovú skupinu.
Alkoxylové skupiny uvádzané v tejto prihláške, ako sú skupiny vo význame skupiny B, sú obvykle nižšie alkylové skupiny, ako sú skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, kde uhľovodíkový reťazec môže byť rozvetvený alebo priamy. Výhodne alkoxylové skupiny zahrňujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy a terc-butoxy.
Cykloalkylové skupiny a alicyklické skupiny uvádzané v tejto prihláške obvykle obsahujú, pokiaľ nie je uvedené inak, 3 až 8 atómov uhlíka, výhodne 3 až 6 atómov uhlíka. Cykloalkylové skupiny a alicyklické kruhy s 3 až 6 atómami uhlíka zahrňujú cykloalkyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Aromatický kruh uvedený v súvislosti s významom R6 a R7 typicky obsahuje od 5 do 14, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka. Príklady aromatických skupín zahrňujú cyklopentadienyl, fenyl a naftyl.
Heterocyklický kruh uvedený v súvislosti s významom R6 a R7 je typicky 3 až 10 členný kruh, ako je 5 alebo 6 členný kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej N, S a O. Obvykle kruh obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, výhodne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy. Príklady heterocyklických kruhov zahrňujú skupiny zo skupiny zahrňujúcej piperidyl, pyrolidyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, izoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl a tienyl.
Výraz halogén použitý v tomto texte znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, obvykle atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Zlúčeniny podľa vynálezu znázornené všeobecným vzorcom (I) a ich soli, ako sú soli znázornené všeobecným vzorcom (II), môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a vynález zahrňuje všetky možné stereoizoméry.
Vynález zahrňuje jednotlivé izoméry a zmesi uvedených izomérov.
Výhodné karbamáty všeobecného vzorca (I) sú tie zlúčeniny, kde R1 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej fenyl, tiofén-2-ylmetyl, tienyl alebo furán-2-ylmetyl, ktorá je nesubstituovaná (t.j. R3 znamená vodík). Pokiaľ však R1 znamená substituovanú skupinu, skupina R3 má iný význam ako vodík, substituent môže byť v polohe 2, 3, 4, 5 alebo v prípade keď R1 znamená fenylovú skupinu v polohe 6. Ak R1 znamená fenylovú skupinu, výhodne je substituent R1 v polohe 4 kruhu. Substituent R3 výhodne znamená vodík, halogén alebo nižšiu alkylovú skupinu, výhodne znamená vodík, fluór, chlór, metylovú alebo etylovú skupinu, obzvlášť výhodne znamená vodík, fluór alebo metylovú skupinu, Príklady substituovaných R1 skupín zahrňujú halogénfenyl, halogéntiofén-2-ylmetyl, halogéntienyl, halogénfurán-
2-ylmetyl, (Ci^alkyl)fenyl, (Ci^alkyl)tiofén-2-ylmetyl, (Ci^alkyl)tienyl alebo (C^ 4alkyl)furán-2-ylmetyl. Špecifické príklady týchto skupín zahrňujú 4-fluórfenyl, 4metylfenyl, 4-chlórfenyl, 4-etylfenyl, 3-metylfenyl, 3-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 3-etylfenyl, fluórtiofén-2-ylmetyl, fluórtienyl a fluórfurán-2-ylmetyl. Obzvlášť výhodné skupiny R1 zahrňujú fenyl, 4-fluórfenyl, 4-metylfenyl, tiofén-2-ylmetyl, tienyl a furán-2-ylmetyl.
Skupina R2 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej benzyl, tiofén-
2-ylmetyl, tiofén-3-ylmetyl, furán-2-ylmetyl, fenetyl, pent-4-enyl, pentyl, butyl, alyl a cyklopentyl.
Výhodné skupiny -NR1R2 vo všeobecnom vzorci (I) zahrňujú -N(benzyl)(fenyl); -N(benzyl)(4-fluórfenyl); -N(benzyl)(p-tolylfenyl); -N(butyl)(fenyl); -N(fenyl)(tiofén-2-ylmetyl); -N(fenetyl)(fenyl); -N(pentyl)(fenyl); -N(pent-4-enyl)(fenyl); -N(fenyl)(tiofén-3-ylmetyl); -N(butyl)(tiofén-2-ylmetyl); -N-bis-tiofén-2-ylmetyl; -N(furán-
2-ylmetyl)(tiofén-2-ylmetyl); -N(alyl)(tiofén-2-ylmetyl); -N(cyklopentyl)(tiofén-2-ylmetyl); -N(furán-2-ylmetyl)(fenyl) a -N-bis-furán-2-ylmetyl.
Hodnota p je výhodne 2. Azoniabicyklo[2.2.2]oktán je výhodne substituovaný v polohe 3. Substituovaný atóm uhlíka môže mať konfiguráciu (R) alebo (S), výhodne konfiguráciu (R).
Rozsah vynálezu znázorňujú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ale vynález nie je obmedzený len na uvedené zlúčeniny:
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-(4-fluórfenyl)karbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-p-tolylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenyltiofén-2-ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenetylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pentylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pent-4-enylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenyl-tiofén-3-ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butyltiofén-2-ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bistiofén-2-ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furán-2-ylmetyl-2-tiofén-2ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny alyltiofén-2-ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny cyklopentyltiofén-2ylmetylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furán-2-ylmetylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bisfurán-2-ylmetylkarbámovej,
-azabicyklo[2.2.1 ]hept-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné soli všeobecného vzorca (II) sú tie zlúčeniny, v ktorých R1, R2, -NR1R2 a p majú výhodný význam vyššie uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a rovnakú polohu a konfiguráciu substituenta v azoniabicyklickom kruhu.
Ďalej je výhodné, ak B znamená atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú, pyrolylovú, tienylovú alebo furylovú skupinu, alebo bifenylovú, naftylovú, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovú alebo benzo[1,3]-dioxolylovú skupinu, najmä substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú alebo tienylovú skupinu, ako je 2-tienylová alebo 3-tienylová skupina, obzvlášť 2-tienylová skupina.
Uvedená tienylová, pyrolylová alebo furylová skupina môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované skupinou R3 opísanou vyššie. Uvedený substituent môže byť v polohe 2, 3, 4 alebo 5 kruhu.
Uvedená fenylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami (R6 až R8), ktoré môžu byť v ľubovoľných polohách kruhu. V typickom uskutočnení je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou skupinou napríklad v polohe 2, 3 alebo 4. Výhodne každý zo substituentov R6, R7 a R8 nezávisle od seba znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka alebo halogénu, alebo hydroxy, metyl, terc-butyl, -CH2OH,
3-hydroxypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe alebo CF3, alebo R6 a R7 spoločne tvoria 5 alebo 6 členný kruh, ako je fenylový alebo tiazolylový kruh. Ešte výhodnejšie R6, R7 a R8 znamenajú skupiny zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka alebo halogénu, alebo hydroxy, metyl, -CH2OH, -OMe, NMe21 -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, COOMe alebo CF3, najmä atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, kde atóm halogénu je výhodne fluór. Príklady substituovaných fenylových skupín, ktoré môžu znamenať skupinu B zahrňujú tolyl zahrňujúci o-, ma p-tolyl, 3-kyanofenyl, 2-, 3- a 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- a 4-fluórfenyl a benzotiazolyl. Obzvlášť výhodne B znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej fenyl, 4-fluórfenyl a 3hydroxyfenyl.
V typickom uskutočnení n=0 alebo 1; m znamená celé číslo 1 až 6, najmä znamená 1, 2 alebo 3; a A znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej -CH2-, CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- a -S-, najmä zo skupiny zahrňujúcej -CH2-, -CH=CH- a -O-. Príklady vhodných skupín -(CH2)m-A-(CH2)n- zahrňujú metylén, etylén, alylén, propylén, izopropylén, butylén, 4-metylpent-3-enylén, heptylén, etylénoxy, propylénoxy, butylénoxy, sulfanoylpropylén, metylaminopropylén a 4-oxobutylén, výhodne zo skupiny zahrňujúcej metylén, etylén, alylén, propylén, heptylén, etylénoxy a propylénoxy.
Ešte výhodnejšie soli všeobecného vzorca (II) zahrňujú soli, v ktorých azoniabicyklická skupina je na atóme dusíka substituovaná skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcej 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyetyl, 3-fenylalyl, fenetyl, 4-fenylbutyl, 3fenylpropyl, 3-[2-hydroxyfenoxy]propyl, 3-[4-fluórfenoxy]propyl, 2-benzyloxyetyl, 3pyrol-1-ylpropyl, 2-tién-2-yletyl, 3-tién-2-ylpropyl, 3-fenylaminopropyl, 3(metylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3-(2,4,6trimetylfenoxy)propyl, 3-(2-terc-butyl-6-metylfenoxy)propyl, 3-(bifenyl-4-yloxy)propyl,
3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propyl, 3-(naftalén-2-yloxy)propyl, 3-(naftalén-1 yloxy)propyl, 3-(2-chlórfenoxy)propyl, 3-(2,4-difluórfenoxy)propyl, 3-(3trifluórmetylfenoxy)propyl, 3-(3-kyanofenoxy)propyl, 3-(4-kyanofenoxy)propyl, 3-(3metoxyfenoxy)propyl, 3-(4-metoxyfenoxy)propyl, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl,
3-(2-karbamoylfenoxy)propyl, 3-(3-dimetylaminofenoxy)propyl, 3-(4-nitrofenoxy)propyl, 3-(3-nitrofenoxy)propyl, 3-(4-acetylaminofenoxy)propyl, 3-(3-metoxykarbonylfenoxy)propyl, 3-[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl, 3-(2-hydroxymetylfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxymetylfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxymetylfenoxy)propyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 4-oxo-4-tién-2ylbutyl, 3-(1-metyl[1H]imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(benzotiazol-2-yloxy)propyl, 3benzyloxy-propyl, 6-(4-fenylbutoxy)hexyl, 4-fenoxybutyl a 2-benzyloxyetyl.
Obzvlášť výhodné soli sú soli, v ktorých azoniabicyklo-skupina je na atóme dusíka substituovaná skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcej 3-fenoxypropyl, 2fenoxyetyl, 3-fenylalyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4fluórfenoxy)propyl, 3-tiofén-2-ylpropyl, 1-alyl a 1-heptyl.
K ďalšiemu znázorneniu vynálezu sú nižšie uvedené soli všeobecného vzorca (II), ale vynález nie je na uvedené príklady solí nijako obmedzený.
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
1-alyl-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
bromid,
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
bromid,
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
bromid,
1-alyl-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1- azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-1 azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-1 azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
1-(2-fenoxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,
1-alyl-3-(R)-(fenylťiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát,
1-heptyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát,
1-alyl-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát,
3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
1-(2-fenoxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1 -(3-fenylpropyl)-1 14 azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,
3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 1-alyl-3-(R)-(alyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát,
3-(R)-(cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3-(R)-(furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát, 1-alyl-3-(R)-(bis-furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát,
Vynález taktiež poskytuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca je možné pripraviť spôsobom (a) znázorneným v nižšie uvedenej schéme a podrobne opísanej v experimentálnej časti prihlášky.
spôsob a) (Hl) (D
R1, R2 a p vo všeobecných vzorcoch (I), (III) a (IV) majú význam uvedený vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť zo zodpovedajúcich sekundárnych amínov štandardným spôsobom (b) opísaným v literatúre.
| ^R1 R2 | trifosgén | /R1 Y R2 o |
| spôsob b) | ||
| (V) | (III) |
Amíny všeobecného vzorca (V), ktoré nie sú obchodne dostupné sa pripravia synteticky štandardnými spôsobmi. Napríklad amíny, v ktorých R1 znamená tiofén-2ylmetylovú skupinu a R2 má význam opísaný vyššie, sa pripravia redukčnou alkyláciou. Zodpovedajúci aldehyd sa spracuje so zodpovedajúcim primárnym amínom za vzniku imínu, ktorý sa redukuje s tetrahydroboritanom sodným na sekundárny amín.
Karbamáty všeobecného vzorca (I) je možné previesť na farmaceutický prijateľné soli spôsobmi v odbore známymi. V typickom uskutočnení sa karbamát všeobecného vzorca (I) spracuje s anorganickou alebo s organickou kyselinou, ako je kyselina fumárová, vínna, jantárová alebo chlorovodíková.
Kvartérne amóniové deriváty všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť reakciou alkylačného prostriedku všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Vo všeobecných vzorcoch (I) a (II) majú R1, R2, A, B, X, n, m a p význam uvedený vyššie.
+ B --(CH2)n— A — (0Η2)„_ W spôsoby
V c) a d) (VI) .(H)
B— (CH2)n— A—(CH2)m Π
Vo všeobecnom vzorci (VI) W znamená každú vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina X, ktorej význam je opísaný vyššie. Výhodne W znamená skupinu X.
Uvedenú alkyláciu je možné uskutočniť dvoma spôsobmi označenými (c) a (d), ktoré sú opísané ďalej. Obzvlášť spôsob (d) je nový spôsob, ktorý s použitím spôsobov extrakcie na tuhej fáze umožňuje paralelnú prípravu niekoľkých zlúčenín. Ak W znamená inú skupinu ako X, kvartérna amóniová soľ všeobecného vzorca (II) sa pripraví z produktu pripraveného spôsobom (c) alebo (d) substitučnou reakciou uskutočnenou štandardnými spôsobmi umožňujúcimi nahradenie aniónu W požadovaným aniónom X.
Spôsoby (c) a (d) sú opísané v experimentálnej časti prihlášky. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ktoré nie sú obchodne dostupné sa pripravia štandardnými spôsobmi. Napríklad zlúčeniny, v ktorých n=0 a A= -0-, -S- alebo -NR4, kde R4 má význam uvedený vyššie, sa pripravia reakciou zodpovedajúceho aromatického derivátu alebo jeho draselnej soli s alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca Y-(CH2)m-X, kde X môže znamenať halogén a Y môže znamenať halogén alebo sulfonátovú ester tvoriacu skupinu. V iných príkladoch, kde n>=1, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) pripravia zo zodpovedajúcich derivátov alkoholov všeobecného vzorca (VII) známymi spôsobmi.
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH (VII)
Zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) môže byť:
4-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.1]heptán, opísaný v W093/15080,
4-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktán opísaný v práci autorov Grob C. A. a sp., HelvChim. Acta (1958), 41, 1184-1190,
3(R)-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktán alebo 3(S)-hydroxy-1- azabicyklo- [2.2.2]oktán, opísané v práci Ringdahla R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, ktoré sú obchodne dostupné u firmy CU Chemie Uetikon GmbH.
Štruktúry pripravených zlúčenín boli potvrdené metódami 1H-NMR a MS. NMR spektrá boli získané prístrojom Varian 300 MHz a chemické posuny sú uvedené v dieloch na milión dielov (ppm) (δ) vzhľadom na interný referenčný štandard, trimetylsilán. Čistota pripravených zlúčenín bola stanovená metódou HPLC na reverznej fáze s použitím prístroja firmy Waters, a zistená čistota bola viac než 95%. Molekulové ióny boli získané hmotnostnou spektrometriou s použitím ionizácie elektrosprej na prístroji firmy Hewlet Packard. Merania HPLC-MS sa uskutočnili na prístroji firmy Gilson vybavenom binárnym čerpadlom (Gilson piston púmp 321); vákuovým odplyňovačom (Gilson 864); zberačom frakcií (Gilson liquid handier 215); dvoma nástrekovými modulmi, na analytické a preparatívne použitie (Gilson 819); ventilom (Gilson Valvernate 7000); a deličom 1/1000 (Acurate by LC Packings); prídavné čerpadlo (Gilson 307); detektor s diódovým pólom (Gilson 170) a MS detektor (Thermoquest Finnigan aQa, kvadrupólový hmotnostný spektrometer so spôsobmi ionizácie ES a APCI). Prístroj HPLC-MS bol riadený počítačom IBM PC.
Spôsob a)
Príklad 54
Príprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylesteru kyseliny butylfenylkarbámovej
K 70 ml suchého toluénu sa pridá 0,65 g (28,50 mmol) sodíka. Suspenzia sa potom zahrieva za intenzívneho miešania pri teplote spätného toku. Po roztavení všetkého sodíka sa pridá 3,60 g (28,30 mmol) (R)-3-hydroxy-1azabicyklo[2.2.2]oktánu a v miešaní sa pokračuje ďalšie dve hodiny, v priebehu ktorých všetok sodík zreaguje za tvorby alkoholátu. V 30 ml toluénu sa rozpustí 6,00 g (28,30 mmol) fenylbutylkarbamoylchloridu a roztok sa pomaly pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa zahrieva jednu hodinu pri teplote spätného toku a potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom prefiltruje a filtrát sa odparí. Ku zvyšku sa pridá éter a zmes sa mieša 10 minút. Suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu, a získa sa tak 7,18 g hnedého oleja. Prečistením získaného produktu chromatografiou na stĺpci (silikagél, chloroform/etanol/amoniak 140:8:1) sa získa 1,78 g (5,89 mmol) čistého produktu, ktorého štruktúra bola overená 1H-NMR.
300 MHz, CDCI3: 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); MS [M+1]+: 303.
Príklad 150
Príprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylesteru kyseliny cyklopentyltiofén-2ylmetylkarbámovej
K 70 ml suchého toluénu sa pridá 0,57 g (24,59 mmol) sodíka. Suspenzia sa potom zahrieva za intenzívneho miešania pri teplote spätného toku. Po roztavení všetkého sodíka sa pridá 3,11 g (24,42 mmol) (R)-3-hydroxy-1azabicyklo[2.2.2]oktánu a v miešaní sa pokračuje ďalšie dve hodiny, v priebehu ktorých všetok sodík zreaguje za tvorby alkoholátu. V 30 ml toluénu sa rozpustí 4,96 g (20,35 mmol) cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbamoylchloridu a roztok sa pomaly pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa zahrieva päť hodín pri teplote spätného toku a potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom prefiltruje a filtrát sa premyje vodou. Organická vrstva sa potom extrahuje 20 % HCI a vodná vrstva sa zalkalizuje NaOH 8 mol/l a extrahuje sa etyl-acetátom. Potom sa organická vrstva premyje vodou, vysuší sa bezvodým Na2SO4 a odparí sa. Získaný olej (4,50 g) sa prečistí chromatografiou na stĺpci (silikagél, chloroform/etanol/amoniak 225:8:1) a získa sa 2,25 g (6,73 mmol) (33 %) čistého produktu, ktorého štruktúra bola overená 1H-NMR.
300 MHz (DMSO-d6): 1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 11 H), 1,89 (bs, 1H),
2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 4,50-4,63 (m, 3H), 6,93-6,99 (m,
2H), 7,38 (m, 1H); MS [M+1 ]+: 335.
Príklad 159
Príprava 1-azabicyklo[2.2.2]hept-4-ylesteru kyseliny benzylfenylkarbámovej
Do dvojhrdlovej banky sa v atmosfére dusíka vnesú 3 ml TH a 150 mg (1,33 mmol) 4-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.1]heptánu. Suspenzia sa ochladí na -60 °C apo kvapkách sa pridá 0,7 ml (1,46 mmol) LDA. Po prídavku sa teplota nechá vystúpiť na 0 °C a udržiava sa na tejto teplote dve hodiny. Potom sa v priebehu 30 minút pridá roztok 295 mg (1,20 mmol) benzylfenylkarbamoylchloridu v 2 ml THF. Potom sa reakčná zmes nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 18 hodín. Suspenzia sa potom prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom a vodou. Organická vrstva sa extrahuje HCI 2 mol/l a vodná vrstva sa zalkalizuje NaOH 8 mol/l a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia bezvodým Na2SO4 a odparia sa. Získaný olej (162 mg) sa prečistí HPLC-MS a získa sa 4,86 mg (0,015 mmol), 1,3 % čistého produktu vo forme mravčanu, ktorého štruktúra bola potvrdená 1H-NMR.
300 MHz, (DMSO-de): 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,77 (bs, 2H), 3,03 (bs, 2H),
4,84 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, 1H); MS [M-HCOO]*: 323.
Spôsob b)
Karbamoylchloridy všeobecného vzorca (III) sa pripravia spôsobmi opísanými v literatúre: M. Saraswati a sp., Drug Development Research (1994), 31, 142-146; G.
M. Shutske a sp., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796.
Príklad i-1
Príprava butylfenylkarbamoylchloridu
K roztoku 6,72 g (45 mmol) butylfenylamínu v 50 ml dichlórmetánu ochladeného na 10 °C sa pomaly za miešania pridá 6,67 g (22,5 mmol) trifosgénu v 40 ml dichlórmetánu. Reakcia sa nechá prebiehať 27 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa dvakrát extrahuje hexánom. Organický roztok sa zahustí vo vákuu a získa sa tak 9,11 g (43,03 mmol) žltého oleja (96 %). 1H NMR (CDCI3): 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Príklad I-2
Príprava cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbamoylchloridu
K roztoku 5,0 g (27,58 mmol) cyklopentyltiofén-2-ylmetylamínu v 40 ml dichlórmetánu sa pri teplote 10 °C pomaly za miešania pridá 4,09 g (13,79 mmol) trifosgénu v 35 ml dichlórmetánu. Reakcia sa nechá prebiehať 64 hodín pri teplote miestnosti, potom 4 hodiny pri teplote spätného toku a ďalších 25 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje hexánom. Organický roztok sa zahustí a získa sa tak 4,96 g (20,34 mmol) hnedého oleja (74 %). 1H NMR (CDCI3): 1,4 (m, 8H), 4,2 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H).
Spôsob c)
Príklad 146
Príprava (R)-3-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]bromidu
Zmieša sa 0,54 g, (1,5 mmol) 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-R-ylesteru kyseliny bistiofén-2-ylmetylkarbámovej, 7,5 ml tetrahydrofuránu a 0,46 g (2,25 mmol) 2-(3brómpropyl)tiofénu. Roztok sa zahrieva 4 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa mieša 116 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá éter a suspenzia sa mieša 30 minút. Rozpúšťadlo sa oddelí a pridá sa ďalší podiel éteru. Tento postup sa niekoľkokrát opakuje, aby sa odstránilo alkylačné činidlo. Nakoniec sa suspenzia prefiltruje a zvyšok sa vysuší vo vákuovej sušiarni. Výťažok je 0,69 g (1,22 mmol) (81 %)· 1H NMR (DMSO-de): 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,21-3,46 (m,
7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H), 7,07-7,11 (m, 2H),
7,38-7,49 (m, 3H), MS [M-Br]+: 487; t.t.: 143 °C.
Spôsob d)
Príklad 133
Príprava 1-heptyl-3-(R)-fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán-trifluóracetátu mg 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylesteru kyseliny fenyltiofén-3ylmetylkarbámovej sa rozpustí v 1 ml DMSO. K tomuto roztoku sa pridá 75 mg (0,40 mmol) heptylbromidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa prečistí extrakciou na tuhej fáze s použitím kolónky Mega Bond Elut vopred aktivovanej pri pH = 7,5 tlmivým roztokom NaH2PO4 0,1 mol/l. Reakčná zmes sa nanesie do kolónky a premyje sa najprv 2 ml DMSO a potom trikrát 5 ml CH3CN, čím sa vymyjú všetky východiskové zložky. Amóniový derivát sa eluuje 5 ml roztoku TFA 0,03 mol/l v zmesi CH3CN:CHCl3 (2:1). Získaný roztok sa zneutralizuje 300 mg poly(4-vinylpyridínu), prefiltruje sa a odparí do sucha.
Získa sa 12 mg (34 % výťažok) titulnej zlúčeniny.
1H NMR (DMSO-de): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m, 7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 7,497,52 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 441.
Vynález taktiež zahrňuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako účinnú zložku najmenej jeden chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo (II) v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Výhodne je kompozícia podľa vynálezu vo forme vhodnej na orálne podávanie.
Farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlá, ktoré sa pri príprave kompozícií miešajú s účinnou zlúčeninou alebo zlúčeninami podľa vynálezu sú v odbore všeobecne známe, pričom voľba konkrétnych použitých prísad závisí okrem iného od určeného spôsobu podávania kompozície.
Kompozície podľa vynálezu sú výhodne prispôsobené na podávanie orálne.
V tomto prípade, kompozícia na orálne podávanie môže byť vo forme tabliet, filmom potiahnutých tabliet, tekutého inhalačného prípravku, práškového inhalačného prípravku a aerosólu na inhaláciu; všetky uvedené formy obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa vynálezu; uvedené prípravky je možné pripraviť spôsobmi v odbore všeobecne známymi.
Riedidlá, ktoré je možné použiť pri príprave vyššie uvedených kompozícií zahrňujú tie tekuté a tuhé riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou zložkou, a ktoré sa, ak je potrebné, použijú spoločne s farbivami a s aromatizujúcimi prísadami. Tablety alebo filmom potiahnuté tablety vhodne obsahujú od 0,1 mg do 500 mg, výhodne od 0,5 do 200 mg účinnej zložky. Inhalačné kompozície môžu obsahovať od 1 pg do 1000 pg, výhodne od 10 do 800 pg účinnej zložky. Dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) v humánnej terapii závisí od požadovaného účinku a trvania liečby; u dospelých sa všeobecne podáva 0,5 až 300 mg denne vo forme tabliet a 10 pg až 800 pg denne vo forme inhalačného prípravku.
Zlúčeniny podľa vynálezu alebo farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, je možné použiť spoločne s β2 agonistom, steroidom, antialergikom a/alebo inhibítorom fosfodiesterázy IV, a podávať ich spoločne, oddelene alebo sekvenčne pri liečení respiračnej choroby.
Farmakologický účinok
Nižšie uvedené príklady preukazujú vynikajúce farmakologické účinky zlúčenín podľa vynálezu. Výsledky stanovenia väzby na ľudský muskarínový receptor a výsledky vplyvu na bronchospazmus u morčiat boli získané spôsobom opísaným nižšie.
Štúdia väzby na ľudský muskarínový receptor
Stanovenie väzby [3H]-NMS na ľudské muskarinové receptory bolo uskutočnené spôsobom opísaným v práci Waelbroeka a sp. (1990), Mol. Pharmacol., 38:267-273. Stanovenia sa uskutočňovali pri 25 °C. Boli použité spracované membrány stabilne transfektovaných ovariálnych K1-buniek (OHO) čínskych škrečkov exprimujúce gény ľudských muskarínových M3 receptorov.
Na stanovenie hodnôt IC50 sa spracované membrány suspendujú v DPBS na konečnú koncentráciu 89 pg/ml vztiahnutú na subtyp M3. Suspenzia obsahujúca membrány sa potom inkubuje s tríciovanou zlúčeninou 60 minút. Po inkubácii sa frakcia tvorená membránami odfiltruje a stanoví sa naviazaný podiel rádioaktivity. Nešpecifická väzba sa stanoví prídavkom atropínu 10-4 mol/l. Na zistenie jednotlivých vytesňovacích kriviek sa použije vždy najmenej šesť koncentrácií v paralelnom stanovení.
Z výsledkov vyššie uvedeného testu (tabuľka 1) vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afinitu na muskarínové M3 receptory, výhodne na ľudské muskarínové receptory.
Tabuľka 1
| Príklad č. | Väzba na receptor (IC50 nM) |
| atropín | 3,2 |
| ipratropium | 3,0 |
| 1 | 5,0 |
| 5 | 11,1 |
| 6 | 18,0 |
| 31 | 8,0 |
| 32 | 8,0 |
| 58 | 8,0 |
| 79 | 14,0 |
| 82 | 4,5 |
| 90 | 9,2 |
| 91 | 6,8 |
| 92 | 11,5 |
| 104 | 19,0 |
| 126 | 8,6 |
| 136 | 9,0 |
| 142 | 17,8 |
| 146 | 14,4 |
| 153 | 6,0 |
| 156 | 18 |
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu IC50 (nM) pre M3 receptory menšiu ako 35, výhodne menšiu ako 25, 20 alebo 15, ešte výhodnejšie menšiu ako
10.
Hodnotenie bronchospazmu na morčatách
Štúdie boli uskutočnené spôsobom opísaným v práci autorov H. Konzetta a F. Rosslera (1940), Árch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71-74. Vodné roztoky hodnotených prostriedkov boli uvedené do rozprášeného stavu a podané inhaláciou anestetizovaným ventilovaným samcom morčiat (Dunkin-Hartley). Pred a po podaní liečiva sa stanoví bronchiálna odozva na reakciu vyvolanú intravenóznym podaním acetylcholínu a stanoví sa pulmonálna rezistencia v niekoľkých časových bodoch vyjadrujúca percento inhibície bronchospazmu.
Bolo preukázané, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú bronchodilatačnú aktivitu s dlhotrvajúcim účinkom.
Z vyššie uvedených výsledkov je možné ľahko zistiť, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vynikajúcu antimuskarinovú aktivitu (M3) a sú teda vhodné na liečbu chorôb, v ktorých sa uplatňuje muskarínový M3 receptor, zahrňujúce ochorenia respiračného systému, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba, bronchitída, astma, bronchiálna hyperreaktivita a rinitída; urologické ochorenia, ako je močová inkontinencia, polakizúria, neurogénny mechúr, nočné pomočovanie, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída; gastrointestinálne ochorenia, ako je syndróm dráždivého tračníka, spastická kolitída, divertikulitída a žalúdočné vredy; a kardiovaskulárne choroby, ako je vagovo indukovaná sínusová bradykardia. Zlúčeniny podľa vynálezu sú napríklad vhodné na liečenie chorôb respiračného systému, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba, chronická bronchitída, astma a rinitída; urologických ochorení, ako je močová inkontinencia a polakizúria pri neuripénnej polakizúrii, neurogénny mechúr, nočné pomočovanie, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída; a ochorenia gastrointestinálneho traktu, ako je syndróm dráždivého tračníka, spastická kolitída a divertikulitída.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) na použitie v spôsobe liečenia človeka alebo živočícha terapeutickou liečbou, hlavne pri liečení respiračnej, urologickej alebo gastrointestinálnej choroby.
Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo farmaceutický vhodnej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) na prípravu liečiva určeného na liečbu respiračnej, urologickej alebo gastrointestinálnej choroby.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) a farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) je možné použiť v spôsobe liečenia respiračného, urologického alebo gastrointestinálneho ochorenia, kde uvedený spôsob liečenia zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) pacientovi, človeku alebo živočíchovi, ktorého je potrebné liečiť.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné použiť v kombinácii s ďalšími liečivami účinnými pri liečení vyššie uvedených chorôb. Uvedené prostriedky je možné použiť v spojení s β2 agonistami, steroidmi, antialergikami, inhibítormi fosfodiesterázy IV a/alebo inhibítormi leukotriénu D4 (LTD4) pre simultánnu, oddelenú alebo sekvenčnú terapiu pri liečení respiračného ochorenia.
Vynález preto ďalej poskytuje kombinovaný produkt obsahujúci
i) zlúčeninu podľa vynálezu; a ii) ďalšiu zlúčeninu účinnú pri liečení respiračnej, urologickej alebo gastrointestinálnej choroby alebo poruchy na simultánnu, oddelenú alebo sekvenčnú aplikáciu.
Zlúčeninou podľa bodu (ii), ktorá je účinná pri liečení respiračnej, urologickej alebo gastrointestinálnej choroby môže byť β2 agonista, steroid, antialergikum, inhibítor fosfodiesterázy IV a/alebo antagonista leukotriénu D4 (LTD4), ak je produkt určený na simultánnu, oddelenú alebo sekvenčnú terapiu respiračnej choroby. Alternatívne zlúčeninou podľa bodu (ii) môže byť β2 agonista, steroid, antialergikum a/alebo inhibítor fosfodiesterázy IV, ak je produkt určený na simultánnu, oddelenú alebo sekvenčnú terapiu respiračnej choroby.
Vynález je ďalej znázornený pomocou nižšie uvedených príkladov. Uvedené príklady sú určené len na ďalšie znázornenie vynálezu a vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1000 mg, 18 %.
1H NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H); MS [M+1 ]+: 337.
Príklad 2
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-metyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 20 mg, 34 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,17 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,22-3,52 (m, 5H),
3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 351.
Príklad 3
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-metylpent-3-enyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 18 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 419.
Príklad 4
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 21 mg, 26 %.
1H NMR (DMSO-dg): 1,56-1,91 (m, 4H), 2,11-2,20 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,34-3,51 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,207,38 (m, 12H); MS [M-CF3COO]+: 471.
Príklad 5
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 220 mg, 70 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,55-1,92 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,34-3,50 (m, 5H),
3,90 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,85-6,90 (d, 1H), 7,20-7,59 (m, 12H), 7,59-7,61 (mm, 2H); MS [M-Br]+: 453; t.t.: 129 °C.
Príklad 6
1-alyl-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 230 mg, 85 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,58-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,27-3,41 (m, 4H), 3,79-3,90 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,61 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); MS [M-Br]+: 377; t.t.: 70 °C.
Príklad 7
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-hydroxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 381.
Príklad 8
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-izopropyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 17 mg, 26 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,24 (m, 6H), 1,64-1,89 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,23-3,32 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,06 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 379.
Príklad 9 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-propyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 25 %.
1H NMR (DMSO-d6): 0,88 (m, 3H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,99-3,14 (m, 3H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,207,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 379.
Príklad 10
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-kyanopropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 19 %.
1H NMR (DMSO-d6): 1,67-2,07 (m, 6Η), 2,19 (s, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 404.
Príklad 11
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-cyklopropylmetyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 9 mg, 14 %. [M-CF3COO]+: 391.
Príklad 12
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-etoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 22 mg, 32 %.
1H NMR (DMSO-d6): 1,12 (m, 3H), 1,58-1,90 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,28-3,53 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 409.
Príklad 13
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-etoxykarbonylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 18 %.
1H NMR (DMSO-d6): 1,19 (m, 3H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,85-1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,38 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,16-3,42 (m, 8H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 465.
Príklad 14
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 18 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,57-1,65 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 6H), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 15H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Príklad 15 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 21 mg, 25 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,55-1,91 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 12H); MS [M-CF3COO]+: 489.
Príklad 16
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-hydroxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 18 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,54-1,88 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,23-3,49 (m, 8H),
3,85 (m, 1H), 4,84 (m, OH), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS [MCF3COO]+: 395.
Príklad 17
1-(4-acetoxybutyl)-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 9 mg, 12 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,40-1,70 (m, 5H), 1,81-1,91 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,26-3,46 (m, 4H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,01-5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 451.
Príklad 18
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-oxo-4-tiofén-2-ylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 19 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,55-1,69 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,29-3,46 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 11 H), 7,98-8,06 (m, 2H); MS [M-CF3C00f: 489.
Príklad 19
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 17 mg, 21 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,57-1,68 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,336,40 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H), 9,5 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 487.
Príklad 20
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-heptyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 17 mg, 23 %.
1H NMR (DMSO-d6): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,62 (m, 4H), 1,85-1,88 (m, 2H),
2,18 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s,
2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 435.
Príklad 21 1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 20 mg, 25 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,54-1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,28-3,55 (m, 6H),
3,85 (m, 2H), 9,92-3,99 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,18-7,40 (m, 15H); MS [M-CF3COO]+: 471.
Príklad 22
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-(4-fluórfenyl)karbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1110 mg, 13 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,16-1,52 (m, 4H), 1,81 (s, 1H), 2,42-2,57 (m, 5H), 2,99-3,07 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,10-7,32 (m, 9H); MS [M+1 ]+: 355.
Príklad 23
1-alyl-3-(R)-[benzyl-(4-fluórfenyl)karbamoyloxy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 23 %. MS [M-CF3COO]+: 395.
Príklad 24 3-(R)-[benzyl-(4-fluórfenyl)karbamoyloxy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 473.
Príklad 25
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-p-tolylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1070 mg, 11 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,18-1,30 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,83 (s, 1H), 2,25 (s, 3H),
2,43-2,59 (m, 5H), 3,01-3,10 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,12-7,34 (m, 9H); MS [M+1]+: 351.
Príklad 26
-alyl-3-(R)-(benzyl-p-tolyl-karbamoyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 9 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 391.
Príklad 27
3-(R)-(benzyl-p-tolyl-karbamoyloxy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 469.
Príklad 28
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 390 mg, 84 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,55-1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,29-3,55 (m, 10H), 3,78 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,17-7,35 (m, 10H); MS [M-Br]+: 439.
Príklad 29
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 200 mg, 65 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,55-1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 15H); MS [M-Brf: 441; t.t.: 81 °C.
Príklad 30
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 970 mg, 82 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,20-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,19-7,40 (m, 11 H); MS [M-Br]+: 461; t.t.: 95 °C.
Príklad 31
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 880 mg, 79 %.
1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,23-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 15H); MS [M-Br]+: 455; t.t.: 101 °C.
Príklad 32
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 360 mg, 67 %.
1H NMR (DMSO-de): 1,5-1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,463,72 (m, 6H), 4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,17-7,38 (m, 12H); MS [M-Br]+: 457; t.t.: 117 ’C.
Príklad 33 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(kyanofenoxy)propyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 36 %. MS [M-CF3COO]+: 496.
Príklad 34
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(naftalén-1-y)oxy)propyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 21 %. MS [M-CF3COO]+: 521.
Príklad 35 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(metylfenylamino)propyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 28 %. MS [M-CF3COO]+: 484.
Príklad 36 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 8 mg, 18 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,00 (m, 6H), 2,17 (bs, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,28-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H); MS [M-CF3COO]+: 487.
Príklad 37
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-oxo-4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 23 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,06 (m, 6H), 2,20 (bs, 1H), 3,13-3,47 (m, 9H), 3,89 (m,
1H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,54-7,70 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
Príklad 38
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(2,4,6-trimetylfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 30 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,20 (m, 7H), 2,19 (s, 9H), 3,16-3,52 (m, 7H), 3,73 (m, 2H),
3,92 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS [MCF3COO]+: 513.
Príklad 39
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(2-chlórfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 31 %. MS [M-CF3COO]+: 506.
Príklad 40
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(3-trifluórfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 29 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 3H), 3,12-3,50 (m, 7H), 3,90 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 13H), 7,54-7,59 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 539.
Príklad 41
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(bifenyl)-4-yloxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 24 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-2,20 (m, 7H), 3,14 (bs, 1H), 3,28-3,52 (m, 6H), 3,91 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,18-7,47 (m, 13H), 7,61-7,65 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 547.
Príklad 42
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(2,4-difluórfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 22 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-2,19 (m, 7H), 3,10 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,90 (m,
Η), 4,10 (m, 2Η), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H); MS [M-CF3COO]+: 507.
Príklad 43
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 22 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,19 (m, 7H), 3,11 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 4H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 501.
Príklad 44
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propyl]-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 21 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-1,71 (m, 6H), 1,87-2,19 (m, 5H), 2,63-2,68 (m, 4H), 3,10 (bs, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,63-6,70 (m, 2H), 6,95-6,98 (d, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+.· 525.
Príklad 45
1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 26 %. MS [M-CF3COO]+: 515.
Príklad 46
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(2-karbamoylfenoxy)-propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 22 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,27 (m, 7H), 3,09 (bs, 1H), 3,28-3,48 (m, 6H), 3,88 (m,
Η), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,55 (bs, NH2), 7,69-7,72 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 47 3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(3-dimetylaminofenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 26 %. MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 48
1-[3-(4-acetylaminofenoxy)propyl]-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 25 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-1,92 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,04-2,20 (m, 3H), 3,12 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,89 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,86-
6,91 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,48-7,53 (m, 2H), 9,85 (s, NH); MS [M-CF3COO]+: 528.
Príklad 49
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-metoxykarbamoylfenoxy)propyl]-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 25 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-2,20 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H), 3,29-3,51 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,92-7,96 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Príklad 50
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 26 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,27 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H), 3,29-3,51 (m, 6H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,14-7,38 (m, 12H), 8,22-8,28 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 516.
Príklad 51
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-hydroxymetylfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 22 %. MS [M-CF3COO]+: 501.
Príklad 52
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(S)-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1000 mg, 23 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,14-1,57 (m, 4H), 1,83 (bs, 1H), 2,43-2,61 (m, 5H), 2,61-3,01 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 10H); MS [M+1]+: 337.
Príklad 53
3-(S)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 660 mg, 83 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,40-2,00 (m, 6H), 2,18 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,95-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 15H); MS [M-Br]+: 455; t.t.: 64 °C.
Príklad 54
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je
1880 mg, 22 %.
1H-NMR (CDCI3): 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); MS [M+1]+; 303.
Príklad 55
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-metyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 30 %. MS [M-CF3COO]+: 317.
Príklad 56
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-metylpent-3-enyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 18 mg, 27 %. MS [M-CF3COO]+: 385.
Príklad 57
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 21 mg, 28 %. MS [M-CF3COO]+: 437.
Príklad 58
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 182 mg, 48 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,70-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,88-4,07 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,83-6,88 (d, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 419; t.t.: 144 °C.
Príklad 59
-alyl-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 200 mg, 72 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,85 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 3H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,70-2,18 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 5H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,92-3,94 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,62 (m, 2H), 5,97-6,01 (m, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H), 7,60 (m, 2H); MS [M41
Br]+: 343; t.t.: 141 °C.
Príklad 60
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-hydroxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 347.
Príklad 61
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-izopropyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 20 mg, 29 %. MS [M-CF3COO]+: 345.
Príklad 62
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -propyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 23 %. MS [M-CF3COO]+: 345.
Príklad 63
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-kyanopropyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 20 %. MS [M-CF3COO]+: 370.
Príklad 64
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-cyklopropylmetyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 2 mg, 3 %. MS [M-CF3COO]+: 357.
Príklad 65
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-etoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 19 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 375.
Príklad 66
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-etoxykarbonylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 14 %. MS [M-CF3COO]+: 431.
Príklad 67
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-hydroxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 17 %. MS [M-CF3COO]+: 361.
Príklad 68
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-pyrol-1-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 19 mg, 23 %. MS [M-CF3COO]+: 410.
Príklad 69
1-(4-acetoxybutyl)-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 12 %. MS [M-CF3COO]+: 417.
Príklad 70
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-oxo-4-tiofén-2-ylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 17 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 455.
Príklad 71
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 17 mg, 20 %. MS [M-CF3COO]+: 435.
Príklad 72
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 21 mg, 23 %. MS [M-CF3COO]+: 453.
Príklad 73
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-heptyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 17 mg, 21 %. MS [M-CF3COO]+: 401.
Príklad 74
1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 22 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 437.
Príklad 75
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -fenetyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 330 mg, 82 %.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,83 (m, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 3H), 1,60-2,23 (m, 4H), 2,96-3,47 (m, 7H), 3,57-3,71 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 10H); MS [M-Br]+: 407; t.t.: 139 °C.
Príklad 76
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2J44 oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 520 mg, 81 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,82 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 3,26 (s, 3H), 3,35-3,70 (m, 13H), 3,82-3,86 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H); MS [M-Br]+: 405.
Príklad 77
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butyl(4-fluórfenyl)karbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1650 mg, 24 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,82 (m, 3H), 1,20-1,54 (m, 8H), 1,83 (m, 1H), 2,49-2,70 (m, 5H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,36-3,63 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 7,19-7,35 (m, 4H); MS [M+1]+: 321.
Príklad 78
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; chlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 390 mg, 75 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,82 (m, 3H), 1,26-1,31 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,70-2,17 (m, 5H), 3,20-3,7 (m, 11H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 5H); MS [M-CI]+: 455; t.t.: 126 °C.
Príklad 79
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -(2-fenoxyetyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 260 mg, 53 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,84 (m, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 3,20-3,72 (m, 9H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H); MS [M-Br]+: 423; t.t.: 153 °C.
Príklad 80
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 1100 mg, 62%.
1H-NMR (DMSO-de): 0,84 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H), 3,0-3,50 (m, 7H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 6H); MS [M-Br]+: 427; t.t.: 127 °C.
Príklad 81
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 280 mg, 56 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,84 (m, 3H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,60-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 3,00-3,78 (m, 9H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H); MS [M-Br]+: 421; t.t.: 120 °C.
Príklad 82
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenyltiofén-2-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 310 mg, 10 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,10-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 1H), 2,46-2,63 (m, 5H), 3,04-3,33 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m, 6H); MS [M+1]+: 343.
Príklad 83
1-metyl-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 160 mg, 80 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,65-2,00 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,32-3,52 (m, 5H),
3,85-3,92 (m, 1H), 4,98-5,04 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 7,24-7,45 (m, 6H); MS [M-Br]+:
357.
Príklad 84
1-(3-fenoxypropyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 42 %. MS [M-CF3COO]+: 477.
Príklad 85
1-(3-fenylpropyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 35 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,72-2,3 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 3,00-3,48 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 6,92-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m, 11 H); MS [M-CF3COO]+: 461.
Príklad 86
1-(3-fenylalyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 4 mg, 11 %. MS [M-CF3COO]+: 459.
Príklad 87
1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 37 %. MS [M-CF3COO]+: 477.
Príklad 88
1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 11 mg, 28 %. MS [M-CF3COO]+: 493.
Príklad 89
1-heptyl-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 37 %. MS [M-CF3COO]+: 441.
Príklad 90
3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 140 mg, 48 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,40-2,30 (m, 7H), 2,83 (m, 2H), 3,00-3,60 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 4H), 7,28-7,43 (m, 7H); MS [M-Br]+: 467.
Príklad 91
1-(2-fenoxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 510 mg, 80 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,40-2,30 (m, 5H), 3,20-3,73 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 5,04 (m, 3H), 6,91-7,04 (m, 5H), 7,24-7,41 (m, 8H); MS [M-Br]+: 463; t.t.: 133 °C.
Príklad 92
1-alyl-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 360 mg, 66 %.
’H-NMR (DMSO-de): 1,40-2,30 (m, 5H), 3,00-3,41 (m, 5H), 3,81-3,92 (m, 3H), 5,04 (m, 3H), 5,61 (m, 2H), 5,93-6,05 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,24-7,46 (m, 6H); MS [M-Br]+: 383; t.t.: 110 °C.
Príklad 93
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenetylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1400 mg, 17%.
1H-NMR (DMSO-de): 1,10-1,60 (m, 4H), 1,83 (s, 1H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,78 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,16-7,40 (m, 10H); MS [M+1]+: 351.
Príklad 94
1-metyl-3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 140 mg, 73 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,40-2,30 (m, 5H), 2,80 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,78-3,95 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,16-7,41 (m, 10H); MS [M-Br]+: 365; t.t.: 203 °C.
Príklad 95
1-alyl-3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 11 mg, 35 %. MS [M-CF3COO]+: 391.
Príklad 96
3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 41 %. MS [M-CF3COO]+: 485.
Príklad 97
3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 40 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,18 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 3,28-3,70 (m, 7H), 3,80-4,02 (m, 3H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,16-7,40 (m, 13H); MS [MCF3COO]+: 471.
Príklad 98
3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 37 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H),
3,78-3,89 (m, 3H), 4,91 (m, 1H), 7,17-7,42 (m, 15H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Príklad 99
3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 4 mg, 11 %. MS [M-CF3COOf: 467.
Príklad 100
1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 36 %. MS [M-CF3COO]+: 485.
Príklad 101
1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 35 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,50 (m, 7H), 3,83-3,99 (m, 5H), 4,94 (m, 1H), 6,33-6,39 (m, 3H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,18-7,44 (m, 10H), 9,49 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 501.
Príklad 102
1-heptyl-3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 42 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,55-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,00-3,50 (m, 7H), 3,68-3,89 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 10H); MS [MCF3COO]+: 449.
Príklad 103
3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 39 %; MS [M-CF3COO]+: 475.
Príklad 104
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pentylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 620 mg, 9 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,83 (m, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,43-1,56 (m, 5H), 1,83 (s, 1H), 2,42-2,65 (m, 5H), 3,01-3,06 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H); MS [M+1]+: 317.
Príklad 105
-metyl-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 130 mg, 68 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,81 (m, 3H), 1,21 (m, 5H), 1,45-2,20 (m, 6H), 2,93 (s, 3H), 3,10-3,70 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 5H); MS [M-Br]+: 331.
Príklad 106
-alyl-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 35 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,83 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,28-3,41 (m, 5H), 3,78-3,92 (m, 5H), 4,94 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H); MS [M-CF3COO]+: 357.
Príklad 107
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 36 %; MS [M-CF3COO]+: 451.
Príklad 108
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 14 mg, 40 %.
1H NMR (DMSO-de): 0,82 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,25 (s, 1H), 3,28-3,70 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,23-7,4 (m, 7H); MS [M-CF3COO]+: 437.
Príklad 109
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 37 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 5H), 1,44 (m, 3H), 1,68-2,13 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 3,00-3,41 (m, 5H), 3,54-3,69 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 435.
Príklad 110
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 4 mg, 12 %; MS [M-CF3COO]+: 433.
Príklad 111
1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 42 %; MS [M-CF3COO]+: 451.
Príklad 112
1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 32 %; MS [M-CF3COO]+: 467.
Príklad 113
-heptyl-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 45 %; MS [M-CF3COO]+: 415.
Príklad 114
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 37 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,82 (m, 3H), 1,22-1,26 (m, 5H), 1,46 (m, 3H), 1,60-2,14 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,20-3,41 (m, 5H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 441.
Príklad 115
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pent-4-enylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 690 mg, 14 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,10-1,60 (m, 6H), 1,84 (bs, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,45-2,65 (m, 5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,29-3,66 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,61-5,00 (m, 2H), 5,705,84 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H); MS [M+1 ]+: 315.
Príklad 116
1-alyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 35 %; MS [M-CF3COO]+: 355.
Príklad 117
3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 42 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,50-2,20 (m, 11 H), 3,23-3,47 (m, 7H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 8H); MS [M-CF3COO]+: 499.
Príklad 118
3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 37 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,55 (m, 2H), 1,65-2,20 (m, 7H), 3,28-3,75 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,247,40 (m, 7H); MS [M-CF3COO]+: 435.
Príklad 119
3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 37 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,56 (m, 3H), 1,70-2,14 (m, 8H), 2,58 (m, 2H), 3,19-3,41 (m, 7H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m, 1H), 7,20-7,43 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 433.
Príklad 120
3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 4 mg, 12 %; MS [M-CF3COO]+: 431.
Príklad 121
1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 44 %; MS [M-CF3COO]+: 449.
Príklad 122
1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 32 %; MS [M-CF3COO]+: 465.
Príklad 123
1-heptyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 3 mg, 9 %; MS [M-CF3COO]+: 413.
Príklad 124
1-metyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 49 %; MS [M-CF3COO]+: 429.
Príklad 125
3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 43 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,40-2,20 (m, 11 H), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,58-3,86 (m, 3H), 4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,70-5,84 (m, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,267,44 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 439.
Príklad 126
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenyltiofén-3-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 2000 mg, 15 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,10-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, 1H), 2,46-2,62 (m, 5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 7,47-7,50 (m, 1H); MS [M+1]+: 343.
Príklad 127
1-alyl-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 8 mg, 26 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,00 (m, 4H), 2,21 (bs, 1H), 3,04-3,42 (m, 5H), 3,78-3,91 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,91-6,02 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,50-7,52 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 383.
Príklad 128
1-(3-fenoxypropyl)-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 31 %; MS [M-CF3C00f: 477.
Príklad 129
1-(3-fenylpropyl)-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 15 mg, 41 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,18 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 3,02-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H), 7,47-7,50 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 461.
Príklad 130
1-(3-fenylalyl)-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 4 mg, 11 %; MS [M-CF3COO]+: 459.
Príklad 131
1-(2-benzyloxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2Joktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 16 mg, 42 %; MS [M-CF3COO]+: 477.
Príklad 132 1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 33 %; MS [M-CF3COO]+: 493.
Príklad 133
1-heptyl-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 34 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m, 7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 7,497,52 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 441.
Príklad 134
1-metyl-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 12 mg, 42 %; MS [M-CF3COO]+: 357.
Príklad 135
3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo57 [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 500 mg, 78 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-2,19 (m, 7H), 2,83 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,19-3,46 (m, 6H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,49 (m, 1H); MS [M-Br]+: 467; t.t.: 110 °C.
Príklad 136 3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 350 mg, 63 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,45-2,20 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,00-4,06 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 4H), 7,20-7,38 (m, 8H), 7,48 (m, 1H); MS [M-Brf: 463; t.t.: 131 °C.
Príklad 137
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butyltiofén-2-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1300 mg, 29 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,85 (m, 3H), 1,19-1,68 (m, 8H), 1,92 (m, 1H), 2,49-2,64 (m, 5H), 3,05-3,22 (m, 3H), 4,56-4,62 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,24-7,44 (m, 1H); MS [M+1]+: 323.
Príklad 138
1-alyl-3-(R)-(butyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 23 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,86 (m, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,58-2,05 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,41 (m, 7H), 3,74-3,94 (m, 3H), 4,51-4,72 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,46 (m,
1H); MS [M-CF3COO]+: 363.
Príklad 139
3-(R)-(butyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 25 %.
1H-NMR (DMSO-de): 0,85 (m, 3H), 1,19-1,26 (m, 2H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 6H), 2,30 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 9H), 3,83 (m, 1H), 4,50-4,74 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m ,5H), 7,43 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 441.
Príklad 140
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bistiofén-2-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 340 mg, 7 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,28-1,31 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 3H), 1,94-1,97 (m, 8H), 2,492,71 (m, 5H), 3,06-3,14 (m, 1H), 4,50-4,57 (m, 4H), 4,62-4,69 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 4H), 7,44-7,46 (m, 2H);MS [M+1 ]+: 363.
Príklad 141
1-alyl-3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 9 mg, 19 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,70-2,06 (m, 4H), 2,35 (bs, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80-3,94 (m, 3H), 4,54-4,71 (m, 4H), 5,10 (m, 1H), 5,55-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,987,01 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 403.
Príklad 142
3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 690 mg, 82 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 3,23-3,48 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 4,53-4,74 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,44-7,48 (m, 2H);MS [M-Br]+: 481.
Príklad 143
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furán-2-ylmetyl-2-tiofén-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 700 mg, 10 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,10-1,34 (m, 1H), 1,44-1,67 (m, 3H), 1,93 (bs, 1H), 2,50-2,70 (m, 5H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,37-3,40 (m, 2H), 4,57-4,66 (m, 3H), 6,26-6,42 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1 H); MS [M+1]+: 347.
Príklad 144
1-alyl-3-(R)-(furán-2-ylmetyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 7 mg, 15 %; MS [M-CF3COO]+; 387.
Príklad 145 3-(R)-(furán-2-ylmetyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 11 mg, 20 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,70-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,15-3,50 (m, 7H), 3,84 (m, 1 H), 4,36-4,56 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 6,32-6,44 (m, 2H), 6,92-7,08 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 465.
Príklad 146
3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (c). Výťažok v konečnom stupni je 690 mg, 82 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,21-3,46 (m,
7Η), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 3H); MS [M-Br]+: 487; t.t.: 143 °C.
Príklad 147
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny alyltiofén-2-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 3220 mg, 30 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,20-1,33 (m, 1H), 1,45-1,80 (m, 3H), 1,93 (bs, 1H), 2,49-2,72 (m, 5H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 2H), 3,83-4,55 (m, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,705,82 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,44-7,45 (m, 1H); MS [M+1]+: 307.
Príklad 148
1-alyl-3-(R)-(alyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 24 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,80-2,10 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,94 (m, 5H), 4,5-4,69 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 5,10-5,23 (m, 2H), 5,51-5,65 (m, 2H), 5,70-
5,85 (m, 1H), 5,90-6,08 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 347.
Príklad 149
3-(R)-(alyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 11 mg, 22 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,74-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,16-3,56 (m, 7H), 3,76-3,90 (m, 3H), 4,48-4,71 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,11-5,23 (m, 2H), 5,72-5,83 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,44 (m, 1H); MS [MCF3COO]+: 425.
Príklad 150
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 2250 mg, 30 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 11 H), 1,89 (bs, 1H), 2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 4,50-4,56 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,38 (m, 1H); MS [M+1]+: 335.
Príklad 151
1-alyl-3-(R)-(cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 10 mg, 22 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,40-2,05 (m, 12H), 2,27 (bs, 1H), 3,03, 3,42 (m, 5H), 3,70-3,95 (m, 3H), 4,15-4,35 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,54-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 375.
Príklad 152 3-(R)-(cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 13 mg, 24 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,40-2,10 (m, 14H), 2,25 (bs, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,95-3,50 (m, 7H), 3,81 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,20-7,40 (m ,6H); MS [M-CF3COO]+: 453.
Príklad 153
-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furán-2-ylmetylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 1400 mg, 18 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,19-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, 1H), 2,44-2,57 (m, 5H), 3,01-3,09 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,59 (m, 1H); MS [M+1]+: 327.
Príklad 154
1-alyl-3-(R)-(furán-2-ylmetylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 7 mg, 16 %; MS [M-CF3COO]+: 367.
Príklad 155
3-(R)-(furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 11 mg, 21 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,65-2,10 (m, 6H), 2,19 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,85 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 10H), 7,59 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 445.
Príklad 156
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bis-furán-2-ylmetylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 2100 mg, 22 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,20-1,70 (m, 4H), 1,89 (bs, 1H), 2,45-2,71 (m, 5H), 3,00-3,12 (m, 1H), 4,40 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 6,22-6,40 (m, 4H), 7,59 (m, 2H); MS [M+1]+: 331.
Príklad 157
1-alyl-3-(R)-(bis-furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 7 mg, 16 %; MS [M-CF3COO]+: 371.
Príklad 158
3-(R)-(bis-furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (d). Výťažok v konečnom stupni je 11 mg, 21 %.
1H-NMR (DMSO-de): 1,70-2,10 (m, 6H), 2,29 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,82 (m, 1H), 4,32-4,54 (m, 4H), 5,01 (m, 1H), 6,29-6,41 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,57-7,61 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 449.
Príklad 159
-azabicyklo[2.2.1 ]hept-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 4,86 mg, 1,3 % vo forme mravčanu.
1H-NMR (DMSO-de): 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,77 (bs, 2H), 3,03 (bs, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, 1H); MS [M-HCOO]+; 323.
Príklad 160
1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom (a). Výťažok v konečnom stupni je 2,56 mg, 1 % vo forme mravčanu.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,81 (m, 6H), 2,83 (m, 6H), 4,81 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,24 (s, 1H); MS [M-HCOO]+: 337.
Príklady 161 až 165 znázorňujú farmaceutické kompozície podľa vynálezu a spôsoby ich prípravy.
Príklad 161
Príprava farmaceutickej kompozície: tablety
Zloženie:
| zlúčenina podľa vynálezu | 5,0 mg |
| laktóza | 113,6 mg |
| celulóza mikrokryštalická | 28,4 mg |
| oxid kremičitý ľahký | 1,5 mg |
| magnézium-stearát | 1,5 mg |
mg zlúčeniny podľa vynálezu sa v miešacom zariadení zmieša s 340,8 g laktózy a 85,2 mg mikrokryštalickej celulózy. Zmes sa potom spracuje lisovaním na valcovom zhutňovači na stlačený materiál do formy podobnej vločkám. Vločkový stlačený materiál sa potom rozomelie v kladivovom drviči a práškový materiál sa preoseje sitom 20 mesh. K preosiatemu materiálu sa pridá 4,5 g ľahkého oxidu kremičitého a 4,5 g magnézium-stearátu a zmes sa premieša. Premiešaný produkt sa potom spracuje na tabletovacom zariadení, ktoré má raziaci systém tvorený matricou a tŕňom s priemerom 7,5 mm na 3000 tabliet s hmotnosťou jednej tablety 150 mg.
Príklad 162
Príprava farmaceutickej kompozície: potiahnuté tablety
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu 5,0mg laktóza 95,2mg kukuričný škrob 40,8mg polyvinylpyrolidón 7,5mg hydroxypropylcelulóza 2,3mg polyetylénglykol 0,4mg oxid titaničitý 1,1mg mastenec, prečistený 0,7mg
V granulačnom zariadení s fluidným lôžkom sa zmieša 15 g zlúčeniny podľa vynálezu s 285,6 g laktózy a 122,4 g kukuričného škrobu. Oddelene sa rozpustením
22.5 g polyvinylpyrolidónu v 127,5 g vody pripraví roztok spojiva. Potom sa s použitím granulačného zariadenia s fluidným lôžkom nanesie na vyššie uvedenú zmes postrekom roztok spojiva a pripraví sa granulát. K získanému granulátu sa pridá 4,5 g magnézium-stearátu a zmes sa premieša. Získaná zmes sa potom spracuje na tabletovacom zariadení, ktoré má bikonkávny raziaci systém matrica/tŕň s priemerom
6.5 mm a získa sa tak 3000 tabliet s hmotnosťou jednej tablety 150 mg.
Oddelene sa pripraví suspendovaním 6,9 g hydroxypropylmetylcelulózy 2910,
1,2 g polyetylénglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g prečisteného mastenca v 72,6 g vody roztok na prípravu povlaku. S použitím systému ”High Coated sa vyššie uvedených 3000 tabliet spracuje s roztokom na prípravu povlaku na filmom potiahnuté tablety s hmotnosťou jednej tablety 154,5 mg.
Príklad 163
Príprava farmaceutickej kompozície: tekutý prípravok na inhaláciu
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu fyziologický soľný roztok
400 pg ml mg zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustí v 90 ml fyziologického soľného roztoku a objem roztoku sa upraví pomocou rovnakého fyziologického soľného roztoku na 100 ml, potom sa roztok rozplní po 1 ml do ampúl na objem 1 ml a sterilizáciou pri 115 °C počas 30 minút sa získa konečná forma tekutého inhalačného prípravku.
Príklad 164
Príprava farmaceutickej kompozície: práškový inhalačný prípravok
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu 200 μg laktóza 4000 μg g zlúčeniny podľa vynálezu sa homogénne premieša s 400 g laktózy a rozplní sa po 200 mg dávkach do práškového inhalátora určeného na podávanie liekov inhaláciou.
Príklad 165
Príprava farmaceutickej kompozície: aerosól na inhaláciu
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu bezvodý (absolútny) etylalkohol USP 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFC-134A)
200 pg
8400 pg
46810 pg
Rozpustením 0,0480 g zlúčeniny podľa vynálezu v 2,0160 g etylalkoholu sa pripraví koncentrát účinnej zložky. Koncentrát sa vnesie do vhodného plniaceho zariadenia. Potom sa koncentrát účinnej zložky rozplní do fľaše na aerosól, priestor nad roztokom sa potom prepláchne dusíkom alebo plynným HFC-134A (prostriedky na preplachovanie by nemali obsahovať viac než 1 ppm kyslíka) a fľaštička sa uzavrie ventilom. Do uzavretej nádobky sa potom pod tlakom vnesie 11,2344 g hnacieho plynu HFC-134A.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Karbamát všeobecného vzorca (I) kdeR1 znamená kde R3 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo kyanovú skupinu;R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej benzyl, fenetyl, furán-2-ylmetyl, furán-3-ylmetyl, tiofén-2-ylmetyl, alebo tiofén-3-ylmetyl, alebo alkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;p znamená 1 alebo 2 a substituent na azoniabicyklickom kruhu môže byť v polohe 2, 3 alebo 4 a zahrňovať tak všetky možné konfigurácie na asymetrických uhlíkoch;alebo farmaceutický prijateľnú soľ vyššie uvedenej zlúčeniny.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1 znázornená všeobecným vzorcom (II) (H) kdeR1, R2 a p majú význam uvedený v nároku 1;m znamená celé číslo 0 až 8;A znamená skupinu -CH2-, -CH=CR4-, -CR4=CH-, -CO-, -0-, -S-, -S(0)-, -S02, -NR4-, alebo -CR4R5, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria alicyklický kruh;n znamená celé číslo O až 4;B znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkoxy, cykloalkyl, -C00R4 alebo -00CR4 kde R4 má význam uvedený vyššie, kyano, naftyl, 5,6,7,8tetrahydronaftalenyl, bifenyl alebo skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii) kde Z znamená O, N alebo S;R3 má význam uvedený vyššie; aR6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo hydroxylovú skupinu, fenylovú skupinu, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHGOR4,-CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 alebo CF3, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom;kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria alicyklický kruh; alebo R6 a R7 spoločne tvoria aromatický, alicyklický alebo heterocyklický kruh; aX' znamená farmaceutický prijateľný anión monovalentnej alebo polyvalentnej kyseliny.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde p znamená 2.
- 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej fenyl, 4-fluórfenyl, 4-metylfenyl, tiofén-2-ylmetyl, tienyl alebo furán-2-ylmetyl.
- 5. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej benzyl, tiofén-2-ylmetyl, tiofén-3-ylmetyl, furán-2-ylmetyl, fenetyl, pent-4-enyl, pentyl, butyl, alyl a cyklopentyl.
- 6. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde B znamená atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú, pyrolylovú, tienylovú alebo furylovú skupinu, alebo bifenylovú, naftylovú, 5,6,7,8-naftalenylovú alebo benzo[1,3]dioxolylovú skupinu
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde B znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a R6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, metyl, -CH2OH, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe a -CF3.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde B znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej fenyl, 4-fluórfenyl a 3-hydroxyfenyl.
- 9. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde n=0 alebo 1; m znamená celé číslo 1 až 6; a A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -Oalebo -S-.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde m znamená 1, 2 alebo 3 a A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH- alebo -O-.
- 11. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde B-(CH2)n-A-(CH2)m- znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej 3-fenoxypropyl,2-fenoxyetyl, 3-fenylalyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4fluórfenoxy)propyl, 3-tiofén-2-ylpropyl, 1-alyl a 1-heptyl.
- 12. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde X' znamená anión zo skupiny zahrňujúcej chlorid, bromid a trifluóracetát.
- 13. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde azoniabicyklo-skupina je substituovaná v polohe 3-,
- 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde substituent v polohe 3- má konfiguráciu (R).
- 15. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, ktorou je jeden izomér.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrňujúcej:1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-(4-fluórfenyl)karbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-p-tolylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butylfenylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenyltiofén-2-ylmetylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenetylfenylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pentylfenylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pent-4-enylfenylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenyltiofén-3-ylmetylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butyltiofén-2-ylmetylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bis-tiofén-2-ylmetylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furán-2-ylmetyl-2-tiofén-2ylmetylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny alyltiofén-2-ylmetylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny cyklopentyltiofén-2ylmetylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furán-2-ylmetylfenylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bis-furán-2-ylmetylkarbámovej,1 -azabicyklo[2.2.1 ]hept-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej,1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbámovej, a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrňujúcej:3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,1-alyl-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylalyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;bromid,1-alyl-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1- azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,1-(2-fenoxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,1-alyl-3-(R)-(fenyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(fenetylfenylkarbamoyloxy)-1-(2-fenoxyetyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;trifluóracetát,1-heptyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;trifluóracetát,1-alyl-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;trifluóracetát,3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,1-(2-fenoxyetyl)-3-(R)-(fenyltiofén-3-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; bromid,3-(R)-(bis-tiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-tiofén-2-ylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid,1-alyl-3-(R)-(alyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;trifluóracetát,3-(R)-(cyklopentyltiofén-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát,3-(R)-(furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo- [2.2.2]oktán; trifluóracetát,1-alyl-3-(R)-(bis-furán-2-ylmetylkarbamoyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát.
- 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že jej hodnota IC50 (nM) pre muskarínové M3 receptory je menšia ako 35.
- 19. Spôsob prípravy karbamátu všeobecného vzorca (I) (I) kde R1, R2 a p majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1, 3 až 5 alebo13 až 16, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III):(Hl) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):kde R1, R2 a p vo všeobecných vzorcoch (III) a (IV) majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1, 3 až 5 alebo 13 až 16.
- 20. Spôsob prípravy soli všeobecného vzorca (II):(II) kde R1, R2, p, m, n, A, B a X majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrňuje kvarternizáciu atómu dusíka v azoniabicyklickom kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (I):(D kde R1, R2 a p majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1, 3 až 5 alebo13 až 16, pomocou alkylačného prostriedku všeobecného vzorca (VI):B-(CH2)n-A-(CH2)m-W (VI) kde M, n, A a B majú význam uvedený vyššie a W znamená odštiepiteľnú skupinu.
- 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že W znamená skupinu X opísanú v nároku 1 alebo 12.
- 22. Spôsob podľa nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že výsledná reakčná zmes sa prečistí extrakciou na tuhej fáze.
- 23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 18 v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
- 24. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 18 alebo farmaceutická kompozícia podľa nároku 23 na použitie v spôsobe terapeutického liečenia ľudského alebo živočíšneho organizmu.
- 25. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 23 na výrobu liečiva na liečenie respiračnej, urologickej alebo gastrointestinálnej choroby alebo poruchy.
- 26. Kombinovaný produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahujei) zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 18; a ii) ďalšiu zlúčeninu účinnú pri liečení respiračnej, urologickej alebo gastrointestinálnej choroby alebo poruchy na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie.
- 27. Kombinovaný produkt podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že obsahujei) zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 18; a ii) β2 agonistu, steroid, antialergikum, inhibítor fosfodiesterázy IV a/alebo antagonistu leukotriénu D4 (LTD4) na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie pri liečení respiračného ochorenia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200003084 | 2000-12-22 | ||
| PCT/EP2001/015169 WO2002051841A1 (en) | 2000-12-22 | 2001-12-20 | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8002003A3 true SK8002003A3 (en) | 2004-05-04 |
Family
ID=8496114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK800-2003A SK8002003A3 (en) | 2000-12-22 | 2001-12-20 | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7208501B2 (sk) |
| EP (1) | EP1345937B1 (sk) |
| JP (1) | JP4445704B2 (sk) |
| KR (1) | KR100869722B1 (sk) |
| CN (1) | CN1298717C (sk) |
| AR (1) | AR035410A1 (sk) |
| AT (1) | ATE305468T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002228015B2 (sk) |
| BG (1) | BG107930A (sk) |
| BR (1) | BR0116450A (sk) |
| CA (1) | CA2441896A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301323B6 (sk) |
| DE (1) | DE60113719T2 (sk) |
| DK (1) | DK1345937T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034660A (sk) |
| EE (1) | EE200300295A (sk) |
| ES (1) | ES2248409T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0303529A3 (sk) |
| IL (1) | IL156499A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03005583A (sk) |
| MY (1) | MY136674A (sk) |
| NO (1) | NO328707B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ526580A (sk) |
| PE (1) | PE20020719A1 (sk) |
| PL (1) | PL362989A1 (sk) |
| RU (1) | RU2296762C2 (sk) |
| SI (1) | SI1345937T1 (sk) |
| SK (1) | SK8002003A3 (sk) |
| UA (1) | UA76131C2 (sk) |
| UY (1) | UY27092A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002051841A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200304769B (sk) |
Families Citing this family (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AU6610001A (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | S A L V A T Lab Sa | Carbamates derived from arylalkylamines |
| HUP0303529A3 (en) | 2000-12-22 | 2008-03-28 | Almirall Ag | New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| CN1250545C (zh) | 2000-12-28 | 2006-04-12 | 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 | 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物 |
| AU2002360598B2 (en) | 2001-12-14 | 2008-02-14 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| JP4505227B2 (ja) | 2001-12-20 | 2010-07-21 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用 |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| NZ537584A (en) | 2002-07-08 | 2006-07-28 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| TW200800953A (en) | 2002-10-30 | 2008-01-01 | Theravance Inc | Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| ATE435862T1 (de) | 2003-05-28 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten |
| JP2007524641A (ja) | 2003-07-11 | 2007-08-30 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物 |
| ES2329586T3 (es) | 2003-11-21 | 2009-11-27 | Theravance, Inc. | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino. |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005087733A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7262205B2 (en) | 2004-03-11 | 2007-08-28 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP1723109A1 (en) | 2004-03-11 | 2006-11-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2005087737A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TW200538095A (en) | 2004-03-11 | 2005-12-01 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2007528413A (ja) | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 |
| EP1723110A1 (en) | 2004-03-11 | 2006-11-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2246170B1 (es) * | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1866284A1 (en) | 2005-03-10 | 2007-12-19 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2008537931A (ja) | 2005-03-10 | 2008-10-02 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
| US7659403B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-02-09 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7629336B2 (en) | 2005-03-10 | 2009-12-08 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TW200714587A (en) | 2005-03-10 | 2007-04-16 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7728144B2 (en) | 2005-06-13 | 2010-06-01 | Theravance, Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| CA2618700A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Targacept, Inc. | Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes, methods for its preparation and use thereof |
| US7910708B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-03-22 | Novartis Ag | Anti-IL13 human antibodies |
| WO2007110782A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-10-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
| ATE549337T1 (de) | 2006-04-21 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| KR20090073121A (ko) | 2006-09-29 | 2009-07-02 | 노파르티스 아게 | Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘 |
| TW200825084A (en) * | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| RS51644B (sr) | 2007-01-10 | 2011-10-31 | Irm Llc. | Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze |
| BRPI0806972A2 (pt) * | 2007-02-09 | 2014-04-08 | Astellas Pharma Inc | Composto cíclico contendo ponte azo |
| US20090010923A1 (en) * | 2007-04-24 | 2009-01-08 | University Of Maryland, Baltimore | Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents |
| KR20100005730A (ko) | 2007-05-07 | 2010-01-15 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| KR101565469B1 (ko) | 2007-10-01 | 2015-11-03 | 코멘티스, 인코포레이티드 | 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체 |
| EP2065385A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| EA017919B1 (ru) | 2007-12-10 | 2013-04-30 | Новартис Аг | Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов |
| EP2231642B1 (en) | 2008-01-11 | 2013-10-23 | Novartis AG | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| EP2080507A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug |
| EP2254598B1 (en) | 2008-02-13 | 2013-07-10 | Targacept, Inc. | Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics |
| US20100055045A1 (en) | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| NZ587561A (en) * | 2008-02-26 | 2012-10-26 | Elevation Pharmaceuticals Inc | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist) |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| KR20110040818A (ko) | 2008-06-10 | 2011-04-20 | 노파르티스 아게 | 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 |
| EP2154136A1 (en) | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
| US20100112606A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-05-06 | Michael Armstrong | Measurement and analysis of leukotrienes |
| EP2206712A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-14 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof" |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| MY162604A (en) | 2009-08-17 | 2017-06-30 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2012002179A (es) | 2009-08-20 | 2012-03-16 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos de oxima. |
| EP2813227A1 (en) | 2009-10-22 | 2014-12-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| CN102947300B (zh) | 2010-06-22 | 2016-09-21 | 奇斯药制品公司 | 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物 |
| UA107499C2 (uk) | 2010-06-22 | 2015-01-12 | Chiesi Farm Spa | Склад сухого порошку, який містить антимускариновий засіб |
| ES2545812T3 (es) | 2010-06-22 | 2015-09-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivados aminoéster de alcaloides y composición medicinal de estos |
| CN102947299B (zh) | 2010-06-22 | 2015-07-15 | 奇斯药制品公司 | 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物 |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012069275A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
| KR101928505B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2018-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| US20120220557A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AU2012220572A1 (en) | 2011-02-25 | 2013-08-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| CN103917094B (zh) * | 2011-03-18 | 2016-11-09 | 建新公司 | 葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂 |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| BR112013025682A2 (pt) * | 2011-04-29 | 2017-01-03 | Chiesi Farm Spa | Compostos, composição farmacêutica, uso de um composto, combinação e dispositivo |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
| US20130209543A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-08-15 | Intellikine Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| WO2013098145A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Quinuclidine esters of 1-azaheterocyclylacetic acid as antimuscarinic agents, process for their preparation and medicinal compositions thereof |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| CN110507654A (zh) | 2012-04-03 | 2019-11-29 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| EP3134397A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Novartis AG | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| PL3134395T3 (pl) | 2014-04-24 | 2018-07-31 | Novartis Ag | Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu |
| US10112926B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-10-30 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| US20170166561A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-06-15 | Alpharmagen, Llc | Quinuclidine compounds for modulating alpha7-nicotinic acetylcholine receptor activity |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| KR20170036037A (ko) | 2014-07-31 | 2017-03-31 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| US12527776B2 (en) | 2019-02-04 | 2026-01-20 | Genzyme Corporation | Treatment of ciliopathies using inhibitors of glucosylceramide synthase (GCS) |
| EP3980121A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Novartis AG | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
| PH12022550468A1 (en) | 2019-08-28 | 2023-03-06 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| EP4100009A1 (en) | 2020-02-03 | 2022-12-14 | Genzyme Corporation | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| KR20230043024A (ko) | 2020-07-24 | 2023-03-30 | 젠자임 코포레이션 | 벤글루스타트를 포함하는 제약 조성물 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
| GB1246606A (en) | 1969-04-28 | 1971-09-15 | Starogardzkie Zakl Farma | Dibenzo-azepine derivatives |
| IL72788A (en) | 1984-08-28 | 1989-07-31 | Israel State | Bis quaternary oxy-bis methylene(or trimethylene)bis-n-quinuclidines,pyridines and piperidines,their preparation and antidotes against organophosphorus and carbamate poisoning containing them |
| GB2225574B (en) * | 1987-12-24 | 1991-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5066680A (en) * | 1989-02-14 | 1991-11-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
| GB9119705D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic compounds |
| GB9201751D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9202443D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| WO1995021820A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same |
| CN1140447A (zh) * | 1994-02-10 | 1997-01-15 | 山之内制药株式会社 | 新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物 |
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| DE69615214T2 (de) | 1995-10-13 | 2002-06-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituierte heteroaromatische derivate |
| AUPN862996A0 (en) | 1996-03-13 | 1996-04-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A novel substituted-acetamide compound |
| PE92198A1 (es) | 1996-08-01 | 1999-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AU6610001A (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | S A L V A T Lab Sa | Carbamates derived from arylalkylamines |
| HUP0303529A3 (en) | 2000-12-22 | 2008-03-28 | Almirall Ag | New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| CN1250545C (zh) | 2000-12-28 | 2006-04-12 | 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 | 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物 |
| JP4505227B2 (ja) * | 2001-12-20 | 2010-07-21 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用 |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| US6946828B1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-09-20 | Ami Semiconductor, Inc. | Bi-directional current measurement circuit that uses a transconductance amplifier to generate a copy current |
| ES2246170B1 (es) | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| WO2006060346A2 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Merck & Co., Inc. | 8-phenyl-5,6,7,8-hydroquinoline tachykinin receptor antagonists |
| EP1882691A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| EP2065385A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| EP2080523A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist |
-
2001
- 2001-12-20 HU HU0303529A patent/HUP0303529A3/hu unknown
- 2001-12-20 MX MXPA03005583A patent/MXPA03005583A/es active IP Right Grant
- 2001-12-20 SI SI200130426T patent/SI1345937T1/sl unknown
- 2001-12-20 KR KR1020037008242A patent/KR100869722B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 PL PL01362989A patent/PL362989A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 UA UA2003065666A patent/UA76131C2/uk unknown
- 2001-12-20 DK DK01989610T patent/DK1345937T3/da active
- 2001-12-20 CN CNB018228291A patent/CN1298717C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 SK SK800-2003A patent/SK8002003A3/sk unknown
- 2001-12-20 EE EEP200300295A patent/EE200300295A/xx unknown
- 2001-12-20 AT AT01989610T patent/ATE305468T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 ES ES01989610T patent/ES2248409T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 IL IL15649901A patent/IL156499A0/xx unknown
- 2001-12-20 CZ CZ20031758A patent/CZ301323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 JP JP2002552936A patent/JP4445704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 AU AU2002228015A patent/AU2002228015B2/en not_active Ceased
- 2001-12-20 BR BR0116450-3A patent/BR0116450A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 DE DE60113719T patent/DE60113719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 NZ NZ526580A patent/NZ526580A/en unknown
- 2001-12-20 RU RU2003122341/04A patent/RU2296762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 EP EP01989610A patent/EP1345937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 CA CA002441896A patent/CA2441896A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-20 PE PE2001001286A patent/PE20020719A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 WO PCT/EP2001/015169 patent/WO2002051841A1/en not_active Ceased
- 2001-12-21 AR ARP010105993A patent/AR035410A1/es unknown
- 2001-12-21 UY UY27092A patent/UY27092A1/es unknown
- 2001-12-21 MY MYPI20015829A patent/MY136674A/en unknown
-
2002
- 2002-07-10 US US10/193,622 patent/US7208501B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-31 US US10/404,395 patent/US7312231B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 ZA ZA200304769A patent/ZA200304769B/en unknown
- 2003-06-19 BG BG107930A patent/BG107930A/bg unknown
- 2003-06-20 EC EC2003004660A patent/ECSP034660A/es unknown
- 2003-06-23 NO NO20032889A patent/NO328707B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-05 US US11/806,927 patent/US7776879B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1345937B1 (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists | |
| US7718670B2 (en) | Quinuclidine amide derivatives | |
| AU2002228015A1 (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists | |
| US20090054480A1 (en) | Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| TWI304067B (en) | Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| HK1055120B (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists | |
| KR20050024450A (ko) | 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |