UA76443C2 - Phenetanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases, a method for producing thereof (variants), intermediary compounds, pharmaceutical composition, combination and a method for prophylaxis or treatment of state to which selective agonist of ?2- adrenoreceptor is prescribed - Google Patents

Phenetanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases, a method for producing thereof (variants), intermediary compounds, pharmaceutical composition, combination and a method for prophylaxis or treatment of state to which selective agonist of ?2- adrenoreceptor is prescribed Download PDF

Info

Publication number
UA76443C2
UA76443C2 UA2003087450A UA2003087450A UA76443C2 UA 76443 C2 UA76443 C2 UA 76443C2 UA 2003087450 A UA2003087450 A UA 2003087450A UA 2003087450 A UA2003087450 A UA 2003087450A UA 76443 C2 UA76443 C2 UA 76443C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxy
compound
oxy
formula
phenyl
Prior art date
Application number
UA2003087450A
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Mary Coe
Brian Edgar Looker
Michael John Monteith
Rebecca Jane Moore
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0126998A external-priority patent/GB0126998D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of UA76443C2 publication Critical patent/UA76443C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних фенетаноламіну, способу їх отримання, композицій, що їх 2 містять та їх застосування у медицині, зокрема при профілактиці та лікуванні респіраторних хвороб.
Деякі фенетаноламінові сполуки відомі у рівні техніки як такі, що мають селективну стимулювальну дію на До-адренорецептори, а тому використовувані при лікуванні бронхіальної астми та споріднених розладів. Так, ов 2140800 описує фенетаноламінові сполуки, що включають 70 4-гідрокси-о1-((6-(4-фенілбутокси)гексилІаміно|метилі-1,3-бензолдиметанол 1-гідрокси-2-нафталінкарбоксилат (салметерол-ксинафоат), який зараз застосовують клінічно при лікуванні таких медичних станів.
Хоч салметерол та інші комерційно доступні агоністи р.-адренорецептору є ефективними бронхорозширювачами, максимум протяжності дії є 12 годин, відтак часто потрібна подвійна добова доза. Тому існує клінічна необхідність у сполуках що мають потужну та селективну стимулювальну дію 75 на р.-адренорецептори і мають корисний профіль дії.
Згідно з представленим винаходом, запропоновано сполуку формули (І)
К нос, і в 720 405 но онснІчноК сна То (СН, ()
З сч щі 6) або її сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне, де: т представляє ціле число від 2 до 8; п представляє ціле число від З до 11, переважно від З до 7; за умови, що тип дорівнює від 5 до 19, переважно від 5 до 12; со 30 В" представляє -ХЗОМА В « де Х представляє -(СНо)р- або С» валкенілен; та Кк" незалежно вибрані з групи: атом гідрогену, Сі валкіл, Са /7циклоалкіл, С(О)МАЗВ, феніл, та Ж феніл(С. далкіл)-, с або 5 та В", разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6-, або 7-членне
Зо нітрогено-вмісне кільце, в. та В9 та В", кожний, як варіант, заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи, атом галогену, С.валкіл, С. вгалогеналкіл, Сі валкоксил, гідрокси-заміщений С. валкоксил, -СО288, -502МВ8Н, -соМе 82, -МАЗС(ОВРУ, або 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце; «
ВЗ та Е? незалежно вибрані з групи: атом гідрогену, Сі валкіл, Сз вциклоалкіл, феніл, та феніл(Сі далкіл)-; 2 с а р представляє ціле число від 0 до 6, переважно від 0 до 4; й В? та КЗ незалежно вибрані з групи: атом гідрогену, Сі. валкіл, Сі валкоксил, атом галогену, феніл, та и? С. вгалогеналкіл; а
В" та КЗ незалежно вибрані з групи: атом гідрогену та С. далкіл за умови, що загальне число атомів карбону ув та 5 не перевищує 4.
Ше У сполуках формули (І) групу Е" переважно приєднано до мета-позиції відносно -О-через (СНо)-. (є) В" переважно представляє групу -5О МЕ" де КЗ? та ВК" незалежно вибрані з групи: атом гідрогену та їх С. валкіл, більш переважно КЕ! представляє групу -502МН». їм 50 В? та ЕЕ? переважно незалежно вибрані з групи атом гідрогену та метил, більш переважно К"Та КЕ? обидва представляють атом гідрогену. се» т придатно дорівнює 4, 5, або 6, а п придатно дорівнює 3, 4, 5 або 6. Переважно т дорівнює 5 абоб, а п дорівнює З або 4, так щоб тп дорівнювало 8, 9 або 10, переважно 9.
Згідно з переважним аспектом винаходу, запропоновано сполуку формули (Іа) нос, и '
Ф) Кк іме) но нснНАМНн(СН.), -0 -(сн,; (г) бо Н або її сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне, де В! визначено вище для формули (1).
Згідно з наступним переважним аспектом винаходу, запропоновано сполуку формули (ІБ) б5 носн, у но фиепнн(сн,), -2--сн 2) -5 (ІБ)
Он або її сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне, де то В" визначено вище для формули (1).
У сполуках формул (Іа) та (ІБ), групу КЕ переважно приєднано у мета-позиції відносно зв'язку -О-(СН з) п-, -0-(СН»)/- або -0-(СН»2)5-, відповідно.
У сполуках формул (Іа) та (ІБ), Е' переважно представляє -50 МВВ" де-Б5 та В" незалежно вибрані з 75 групи: атом гідрогену та С. валкіл, більш переважно К" представляє -«ЗО2МН».
Слід розуміти, що представлений винахід охоплює усі комбінації певних та переважних груп, описаних вище.
Кращі сполуки винаходу включають: 3-(4-16-4(2К)-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил) -аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамід; 4-(4-16-4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфо намід; 2-(4-16-4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфо намід; 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)-М-метилбенз Га олсульфонамід; 2-(гідроксиметил)-4-(1К)-1-гідрокси-2-І(6-4-ІЗ--(морфолін-4-ілсульфоніл)-феніл|бутокси)гексил)аміно|етил)у і) фенол; 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)-М,М-диметил бензолсульфонамід; со 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)-М-ізопропіл бензолсульфонамід; М
М-(трет-бутил)-3-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|-етил)аміно)гексил|окси)бут «І ил)бензолсульфонамід; 2-(гідроксиметил)-4-(1К)-1-гідрокси-2-І(6-4-(З-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл|-бутокси)гексил)аміно|етил і-й фенол; ї- 1-І3-(4-16-(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)-гексиліокси)бутил)феніл|мет ансульфонамід; 3-(5-15-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)пентил|окси)пентил)бензолсульф « онамід; 3-(3-117-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульф - с онамід; ц 3-16-І4-4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)бутокси|)гексил/бензолсульфонамід; "» 4-І3-(4-16-4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)феніл|бут ан-1-сульфонамід; 3-(5-16-(4(22К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)пентил)бензолсульф -І онамід; о 3-(6-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)гексил)бензолсульф онамід; ьч 3-(3-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)пропіл)бензолсульф онамід; ве 3-(4-Ц15-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)пентил|-окси)бутил)бензолсульфо (49 намід; 1-(2-(4-46-(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)гексил|окси)бутил)феніл|мета нсульфонамід; 1-І4-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил/|-окси)бутил)феніл|мет ансульфонамід; о ІМ-(З--аміносульфоніл)феніл1|-3-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гек ко сил|окси)бутил)бензолсульфонамід;
М-бензил-3-(4-116-(1(2кК)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)бен 60о золсульфонамід; 4-(1к)-2-(6-4-І3-ЯКетиламіно)карбоніліаміно)сульфоніл)феніл|бутокси)гексил)аміно|-1-гідроксіетил)-1-г ідрокси-2-(гідроксиметил)бензол; 3-(4-16-(12-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|Ііетиліаміно)гексил|окси)-бутил)бензолсульфонамід; 3-(4-16-(1(25)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)гексил|-окси)бутил)бензолсульфо 65 намід;
ІМ-І4-(413-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)фені л|сульфоніл)аміно)феніл|ацетамід
М-циклобутил-3-(4-16-((2)2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|-етиліаміно)гексил|окси)бутил) бензолсульфонамід;
М-циклогексил-3-(4-116-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бути л)бензолсульфонамід; 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)-М-(2-морфол ін-4-ілетил)бензолсульфонамід;
ІМ-(2-(2-гідроксіетокси)етил|/|-3-(4-16-(1(2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)ге 70 ксил|окси)бутил)бензолсульфонамід;
М-(4-флуорфеніл)-3-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|іетил)аміно)гексил|окси)бу тил)бензолсульфонамід;
ІМ-(4-(аміносульфоніл)феніл1|-3-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гек сил|окси)бутил)бензолсульфонамід; 2-(гідроксиметил)-4-(1К)-1-гідрокси-2-((6-(4-(З-(піперазин-1-ілсульфоніл)феніл|бутокси)гексил)аміно|етил)у фенол; 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)-М-(1-бмети л-1-фенілетил)бензолсульфонамід; 5-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|-етил)аміно)гексил|-окси)бутил)-2-метоксиб ензолсульфонамід; 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|-окси)бутил)-5-пентилбен золсульфонамід; (Е)-2-І3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)феніл 1-М-метилетенсульфонамід; сч 2-І3-(4-16-4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)гексил|-окси)бутил)феніл|ета нсульфонамід; (8) 5-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|-окси)бутил) 1, 1'дифеніл 1-3-сульфонамід;
З-флуор-5-(4-16-((2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)-гексил|окси)бутил)бенз с зо олсульфонамід; 5-(4-Ч6-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|-окси)бутил)-З-трифлуорм - етилбензолсульфонамід; «г 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексилі|-окси)бутил)-5-метилбенз олсульфонаміду ацетат; ісе)
ІМ-413-(4-16-(4(273)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил/|-окси)бутил)феніл/|с ї- ульфоніл)гліцин;
М2 -413-(4-16-4(2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|-окси)бутил)феніл|сульфон ілугліцинамід; « та їх солі, сольвати, або фізіологічно функціональні похідні. з с Зокрема кращі сполуки винаходу включають: . 3-(4-16-(4(22К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексиліокси)бутил)бензолсульфо и? намід; 3-(4-16-(1(25)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфо намід; -І 3-(4-16-(4(2/5)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гексил|окси)бутил)бензолсуль фонамід;
Ме, 3-(3-117-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульф їх онамід; 3-(3-17-4(25)-2-гідрокси-2-|(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)- ве аміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульфонамід; 4) 3-(3-117-(4(2/5)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гептил|окси)пропіл)бензолсул ьфонамід; та їх солі, сольвати, або фізіологічно функціональні похідні.
З цих сполук 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-феніліетил)іаміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамі (Ф, дта ка 3-(3-117-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульфонамі д є особливо переважними. во У дефініції Е", де 25 та В" разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6-, або 7--ленне нітрогено-вмісне кільце, термін "5-, 6-, або 7-ч-ленне нітрогено-вмісне кільце" означає 5-, 6-, або 7--ленне насичене або ненасичене кільце, як включає сульфонамідний атом нітрогену та, як варіант, 1 або 2 інші гетероатоми незалежно вибрані з атомів оксигену, нітрогену та сульфуру. Придатні приклади такого кільця включають піперидиніл, морфолініл, та піперазиніл. 65 У дефініції К'" конкретно довільні замісники на КЗ та БК", термін "5-, 6-, або 7-членне гетероциклічне кільце" означає 5-, 6-, або 7--ленне повністю або частково насичене або ненасичене кільце, яке включає 1, 2,
З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з атомів оксигену, нітрогену та сульфуру. Придатні приклади такого кільця включають піроліл, фурил, тієніл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тетразоліл, тетрагідрофураніл, охазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піперидиніл, морфолініл та піперазиніл.
У дефініції Х, термін "алкенілен" включає обидві цис та транс структури. Придатні приклади алкеніленгруп включають -СН:СН-.
Сполуки формул (І), (а) та (ІБ) включають асиметричний центр, а саме атом карбону групи -СН(ОН)-.
Представлений винахід охоплює обидва (5) та (К) енантіомери у по суті чистій формі або у суміші у будь-яких пропорціях. 70 Подібно, там, де В" та В? є різними групами, атом карбону, до якого вони приєднані, є асиметричним центром та представлений винахід охоплює обидва (5) та (К) енантіомери по цьому центру у по суті чистій формі або у суміші у будь-яких пропорціях.
Отже сполуки формул (І), (Іа) та (ІБ) включають усі енантіомери та діастереоізомери, а також їх суміші у будь-яких пропорціях.
Солі та сольвати сполук формул (І), (Іа) та (ІБ), які є придатними для застосування у медицині є такими, де протиіїон або асоційований розчинник є фармацевтично прийнятними. Однак, солі та сольвати, що мають фармацевтично неприйнятні протиїони або асоційовані розчинники знаходяться в рамках представленого винаходу, наприклад, для застосування як інтермедіатів при отриманні інших сполук формул (І), (Іа) та (ІВ) та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, та фізіологічно функціональних похідних.
Термін "фізіологічно функціональні похідні" означає хімічні похідні сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), що мають такі ж фізіологічні функції, як вихідна сполука формули (І), (Іа) -або (ІБ), наприклад, можливим перетворенням у тілі.
Згідно з представленим винаходом, приклади фізіологічно функціональних похідних включають естери.
Придатні солі згідно з винаходом включають солі, утворені органічними та неорганічними кислотами або су основами. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають солі, утворені з гідрохлоридною, гідробромідною, сульфатною, лимонною, винною, фосфатною, молочною, піровиноградною, оцтовою, о трифлуороцтовою, трифенілоцтовою, сульфамовою, сульфаніловою, янтарною, щавлевою, фумаровою, малеїновою, яблучною, глутаміновою, аспарагіновою, оксалооцтовою, метансульфоновою, етансульфоновою, арилсульфоновою (наприклад п-толуолсульфоновою, бензолсульфоновою, нафталінсульфоновою або «9 зо нафталіндисульфоновою), саліциловою, глутаровою, глюконовою, трикарбаліловою, цинамовою, заміщеної цинамовою (наприклад, заміщеною фенілом, метилом, метоксилом або галогеном цинамовою, що включають З 4-метил та 4-метоксицинамову кислоту), аскорбіновою, олеїновою, нафтойною, гідроксинафтойною (наприклад «Ж 1- або З-гідрокси-2-нафтойною), нафталінакриловою (наприклад нафталін-2-акриловою), бензойною, 4-метоксибензойною, 2- або 4-гідроксибензойною, 4-хлорбензойною, 4-фенілбензойною, бензолакриловою о (наприклад 1,4-бензолдіакриловою) та ізетіоновою кислотами. Фармацевтично прийнятні солі основ включають - солі амонію, такі солі лужних металів, як солі натрію та калію, такі солі лужноземельних металів, як солі кальцію та магнію, та солі з такими органічними основами, як дициклогексиламін та М-метил-О-глюкамін.
Переважно, такі кращі сполуки винаходу, як « 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-феніліетил)іаміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамі дта т с 3-(3-117-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-гідроксиметил)феніл|етил)-аміно)гептил|-окси)пропіл)-бензолсульфона ц мід запропоновані у формі кристалічної солі, наприклад вибрані з солей, представлених нижче в "» експериментальному розділі. Вказані кристалічні солі мають сприятливі фізичні властивості так як низьку гігроскопічність та/або збільшену стабільність. Зокрема переважні солі включають цинамат, 4-метоксицинамат, 4-метилцинамат, нафталінпропеноат та 4-фенілцинамат. -І Фармацевтично прийнятні естери сполук формул (І), (Іа) та (ІБ) можуть мати гідроксильну групу, перетворену у С..валкільний, арильний, арилсС. валкільний, або амінокислотний естер. б Як згадано вище, сполуки формул (І), (а) та (ІБ) є селективними агоністами р.-адренорецептору, як г» продемонстровано, використовуючи зчитування функціональних або репортерних генів з ліній клітин, трансфектованих бета-адренорецепторами людини, як описано нижче. Сполуки згідно з представленим е винаходом також мають потенційну можливість поєднання довгої протяжності дії зі швидким початком дії. Далі,
Фе деякі сполуки показали збільшений терапевтичний індекс у тваринних моделях відносно наявних довгодіючих бронхорозширювальних р.-агоністів. Як такі, сполуки винаходу можуть бути придатними для застосування раз на добу.
Сполуки формул (І), (Іа) та (ІБ) та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та фізіологічно о функціональні похідні мають застосування при профілактиці та лікуванні клінічних станів, для яких показаний селективний агонія ро-адренорецептору. Такі стани включають хвороби, асоційовані з оборотною обструкцією іме) дихальних шляхів, як-то астма, хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО)) (наприклад, хронічний та астматичний бронхіт, емфізема), інфекція респіраторного тракту та хвороба вищого респіраторного тракту 60 (наприклад, риніт, що включає сезонний та алергічний риніт).
Інші стани, як можна лікувати, включають передчасні пологи, депресію, застійну серцеву нестачу, хвороби шкіри (наприклад, запальні, алергічні, псоріазні та проліферативні хвороби шкіри), стани, де бажане зниження кислотності у шлунку (наприклад, укривання виразками шлунку та кишечнику) та м'язову слабкість.
Відповідно, представлений винахід стосується способу профілактики чи лікування клінічного стану у ссавця, бо як-то людини, для якого показаний селективний агоніст ДрВо-адренорецептору, спосіб включає застосування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі,
сольвату або фізіологічно функціонального похідного. Зокрема, представлений винахід стосується таких профілактики чи лікування хвороби, асоційованої з оборотною обструкцією дихальних шляхів, як-то астма, хронічна обструктивна хвороба легенів (СОРО), інфекція респіраторного тракту або хвороба вищого Веспіраторного тракту. Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується такого способу профілактики чи лікування клінічного стану, вибраного з передчасні пологи, депресію, застійну серцеву нестачу, хвороби шкіри (наприклад, запальні, алергічні, псоріазні та проліферативні хвороби шкіри), стани, де бажане зниження кислотності у шлунку (наприклад, укривання виразками шлунку та кишечнику) або м'язової слабкості. 70 Альтернативно, запропоновано також сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне для застосування у терапії, зокрема, для застосування при профілактиці чи лікуванні клінічного стану у ссавця, як--о людини, для якого показаний селективний агоніст рД»-адренорецептору. Зокрема, запропоновано сполуку формули (1), (Іа) або (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне для профілактики чи лікування хвороби, 75 асоційованої з оборотною обструкцією дихальних шляхів, як-то астма, хронічна обструктивна хвороба легенів (СОРБ), інфекція респіраторного тракту або хвороба вищого респіраторного тракту. Згідно з наступним аспектом запропоновано сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне для профілактики чи лікування клінічного стану, вибраного з передчасних пологів, депресії, застійної серцевої нестачі, хвороб шкіри (наприклад, запальних, алергічних, псоріазних та проліферативних хвороб шкіри), станів, де бажане зниження кислотності у шлунку (наприклад, укривання виразками шлунку та кишечнику) або м'язової слабкості.
Представлений винахід стосується також застосування сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного у виробництві медикаменту для профілактики чи лікування клінічного стану, для якого показаний селективний Га агоніст Д»--адренорецептору, наприклад хвороб, асоційованих з оборотною обструкцією дихальних шляхів, як-то о астма, хронічна обструктивна хвороба легенів (СОРО)), інфекція респіраторного тракту або хвороба вищого респіраторного тракту. Згідно з наступним аспектом запропоновано сполуку формули (1), (Іа) або (ІБ), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне у виробництві медикаменту для профілактики чи лікування клінічного стану, вибраного з передчасних пологів, депресії, застійної серцевої (зе) нестачі, хвороб шкіри (наприклад, запальних, алергічних, псоріазних та проліферативних хвороб шкіри), станів, « де бажане зниження кислотності у шлунку (наприклад, укривання виразками шлунку та кишечнику) та м'язової слабкості. «
Кількість сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або со фізіологічно функціонального похідного, що потрібна для досягнення терапевтичної дії безумовно залежатиме від певної сполуки, шляху застосування, лікуємого суб'єкту, та певного лікуємого розладу або хвороби. Сполуки - винаходу можна застосовувати інгаляцією у дозі від 0О,00О5мг до 1Омг, переважно від 0,005мг до 0,5мг. Межі доз для дорослої людини є загалом від 0,0005мг до 10Омг на добу, а переважно від 0,01мг до мг на добу.
При тому, що можливо сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, « або фізіологічно функціональне похідне можна застосовувати поодинці краще представляти її як фармацевтичну композицію. - с Відповідно, представлений винахід стосується крім того фармацевтичної композиції, що містить сполуку и формули (І), (а) або (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або фізіологічно функціональне є» похідне та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт, та, як варіант, один або більше інших терапевтичних інгредієнтів.
Надалі, термін "активний інгредієнт" означатиме сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ), або її фармацевтично -і прийнятну сіль, сольват, або фізіологічно функціональне похідне. бу Композиції включають композиції, придатні для перорального, парентерального (включаючи підшкірне, інтрадермальне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне та внутрішньосуглобове), інгаляцію (включаючи т. високодисперсні порошки або, які можна отримувати засобами різних типів дозованих аерозолів від тиском, їх 50 розпилювачів або вдувачів), ректального та локального (включаючи дермальне, букальне, сублінгвальне та інтраокулярне) застосування, хоч найпридатніший шлях може залежати, наприклад, від стану та розладу сб» реципієнта. Композиції можна зручно представляти у формі одиничної дози та можна отримувати будь-якими способами, добре відомими у рівні техніки фармакопеї. Усі способи включають етап поєднання активного інгредієнту з носієм, який складається з одного або більше допоміжних інгредієнтів. Загалом, композиції отримують однорідним та ретельним змішуванням активного інгредієнту з рідкими носіями або о високодисперсними твердими носіями або обома, а далі, якщо необхідно, формування продукту у потрібну композицію. ко Композиції представленого винаходу, придатні для перорального застосування, можна представляти як дискретні одиниці, як-то капсули, облатки або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість бо активного інгредієнту; як порошок або гранули; як розчин або суспензію у водній або неводній рідині; або як рідку емульсію масло-у-воді або вода-у-маслі. Активний інгредієнт можна також представляти як болюс, електуарій або пасту.
Таблетку можна виробляти пресуванням або відливкою, як варіант, з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна отримувати пресуванням у придатному агрегаті активного інгредієнт у б5 вільно сипучій формі, як-то порошок або гранули, як варіант, змішані зі зв'язувальним засобом, змащувачем, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергувальним засобом. Відлиті таблетки можна виробляти відливкою у придатному агрегаті суміші порошку сполуки з інертним рідким розріджувачем. Таблетки можуть, як варіант, бути покритими або надрізаними і їх можна формувати для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення з них активного інгредієнту.
Композиції для парентерального застосування включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, як можуть містити анти-оксиданти, буфери, бактеріостатики та розчинні добавки, як роблять композицію ізотонічною з кров'ю реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні засоби та згущувачі. Композиції можна представляти у одинично-дозових або багато-дозових контейнерах, наприклад герметизованих ампулах та склянках, та можуть зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, 7/0 що потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад сольового розчину або води для ін'єкцій, негайно перед застосуванням. Незаплановані розчини та суспензії для ін'єкцій можна отримувати з раніше описаних стерильних порошків, гранул та таблеток.
Сухі композиції порошку для локальної доставки у легені інгаляцією можна, наприклад, представляти у капсулах та патронах, наприклад, з желатину, або блістерах, наприклад, з ламінованої алюмінієвої фольги, для /5 Застосування у інгаляторі або вдувачі. Композиції загалом містять змішаний порошок для інгаляції зі сполуки винаходу та придатної порошкової основи (речовини носія), як-то лактоза або крохмаль. Застосування лактози є переважним. Кожна капсула або патрон можуть загалом містити 20-10мг сполуки формули (І), як варіант, у комбінації з іншим терапевтично активним інгредієнтом. Альтернативно, сполуку винаходу можна представляти без ексципієнтів. Упаковані композиції можуть бути придатними для одинично-дозової або багато-дозової 2о доставки. У випадку багато-дозової доставки композиція може бути попередньо дозованою (наприклад, як у
ОрізКив, дивися ОВ 2242134 або ОівзКпаїіег, дивися ЗВ 2178965,2129691 та 2169265) або дозованою при застосуванні (наприклад, як у Тигрипаіег, дивися ЕР 69715). Прикладом однодозового пристрою є Коїапа|ег (дивися СВ 2064336). Пристрій для інгаляції бізКкиз містить подовжену стрічку, створену з основного листа, що має множинність переривчастих порожнин вздовж її довжини та покриваючого герметично але з можливістю с Відшаровування герметизованого листа, створюючи множинність контейнерів, кожний контейнер має композицію для інгаляції, що містить сполуку формули (І) переважно з лактозою. Переважно, стрічка є достатньо гнучкою, і) щоб бути скрученою у рулон. Покриваючий лист та основний лист переважно мають ведучі кінцеві частини, які не герметизовані одна стосовно іншої та щонайменше одна з ведучих кінцевих частин є створеною так, щоб бути приєднаною до засобів намотки. Також, переважно герметична склейка між основним та покриваючим листами су зо простягається на повну ширину. Покриваючий лист може переважно бути відірваним від основного листа у напрямі від першого кінця вказаного основного листа. -
Спрей-композиції для локальної доставки у легені інгаляцією можна, наприклад, формувати як водні розчини «г або суспензії або як аерозолі, доставлені з упаковок під тиском, як-то дозувальний інгалятор, з застосуванням придатного зріджуваного пропеленту. Аерозольні композиції, придатні для інгаляції, можуть бути суспензією або ісе) зв ДВозчином та містити загалом сполуку формули (І), як варіант, у комбінації з іншим терапевтично активним ї- інгредієнтом та придатним пропелентом, як-то флуорокарбон або гідрогено-вмісний хлорфлуорокарбон або їх суміші, зокрема гідрофлуоралкани, наприклад, дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, особливо 1,1,1,2-тетрафлуоретан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-н-пропан або їх суміш.
Діоксид карбону або інший придатний газ можна також застосовувати як пропелент. Аерозольні композиції «
Можуть бути вільними від ексципієнту або можуть, як варіант, містити додаткові композиційні ексципієнти, з с добре відомі у рівні техніки, як-то сурфактанти, наприклад, олеїнову кислоту або лецитин та співрозчинники, наприклад, етанол. Композиції під тиском загалом зберігають у каністрі (наприклад, алюмінієвій каністрі), ;» закритій клапаном (наприклад, дозувальним клапаном) з активатором у мундштуку.
Медикаменти для застосування інгаляцією бажано мають контрольований розмір . частинок. Оптимум розміру частинок для інгаляції у бронхіальну систему є звичайно 1-10мкм, переважно 2-5мкм. Частинки, що -І мають розмір вище 20мкм є загалом надто великими для досягнення невеликих дихальних шляхів. Для досягнення цього розміру частинок частинки активного інгредієнту, які продукують, можна зменшувати у розмірі
Ме, звичайними засобами, наприклад, мікронізацією. Потрібну фракцію можна відділити струмом повітря або ї5» просіюванням. Переважно, частинки повинні бути кристалічними. Коли застосовують ексципієнт, як-то лактозу,
Загалом, розмір частинок ексципієнту повинен бути набагато більше, ніж медикаменту в рамках представленого пи винаходу. Коли ексципієнтом є лактоза, вона звичайно повинна бути змеленою лактозою, де не більше, ніж 8595 с» частинок лактози мають ММО 60-9Омкм та не менше, ніж 15956 мають ММО менше, ніж 15мкм.
Інтраназальні спреї можна формувати з водними або неводними носіями додаванням таких засобів, як згущувачі, буферні солі або кислоту чи луг для підгонки рнН, засоби ізотонічності або анти-оксиданти.
Розчини для інгаляції розпиленням можна формувати з водним носієм додаванням таких засобів, як кислота або луг, буферні солі, засоби ізотонічності або антимікробні засоби. Вони можуть бути стерилізованими (Ф, фільтруванням або нагріванням в автоклаві, або представленими як нестерильний продукт. ка Композиції для ректального застосування можна представляти як супозиторій зі звичайними носіями, як-то масло какао або поліетиленгліколь. во Композиції для локального застосування у роті, наприклад букально або сублінгвально, включають коржі, що містять активний інгредієнт у смаковій основі, як-то сахароза та камедь акації або трагаканту, та пастилки, що містять активний інгредієнт у основі, як-то желатин та гліцерин або сахароза та камедь акації.
Кращі композиції одиничної дози є тими, що містять ефективну дозу активного інгредієнту, яку визначено вище, або прийнятну його фракцію. 65 Слід розуміти, що на додаток до інгредієнтів, зокрема, згаданих вище, композиції цього винаходу можуть включати інші звичайні у рівні техніки засоби з огляду на тип розглянутої композиції, наприклад композиції,
придатні для перорального застосування, можуть включати смакові засоби.
Сполуки та фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна застосовувати у комбінації з одним або більше іншими терапевтичними засобами або включати їх, наприклад, засобами, вибраними з анти-запальних, антихолінергічних (зокрема антагоністу рецепторів Му, Мо, Му/М» або Му), інших агоністів р»-адренорецептору, антиінфекційних засобів (наприклад, антибіотиків, антивірусних засобів), або антигістамінних засобів. Винахід стосується тому згідно з наступним аспектом комбінації, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з одним або більше іншими терапевтично активними засобами, наприклад вибраними з анти-запального засобу (наприклад кортикостероїду або М5АЇЮ), 7/0 антихолінергічного засобу, інших агоністів р»-адренорецептору, антиінфекційного засобу (наприклад, антибіотику або антивірусного засобу), або антигістамінного засобу. Кращими є комбінації, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з кортикостероїдом, антихолінергічним засобом та/або інгібітором РОЕ-4. Кращі комбінації є такими, що містять один чи два інші терапевтичні засоби.
Фахівцям зрозуміло, що прийнятні інші терапевтичні інгредієнти можна застосовувати у формі солей, (наприклад, солей лужних металів або солей амінів чи як кислотно-адитивних солей), або проліків, або естерів (наприклад, нижчих алкіл-естерів), або як сольвати (наприклад, гідрати) для оптимізації активності, стабільності та/або фізичних характеристик (наприклад, розчинності) терапевтичного інгредієнту. Фахівцям також ясно, що прийнятні терапевтичні інгредієнти можна застосовувати у оптично чистій формі.
Придатні анти-запальні засоби включають кортикостероїди та МАЮ. Придатні кортикостероїди, як можна застосовувати у комбінації зі сполуками винаходу, є тими пероральними та інгаляційними кортикостероїдами та їх проліками, як мають анти-запальну активність. Приклади включають метил-преднізолон, преднізолон, дексаметазон, флукатизон-пропіонат, бо, Уо-дифлуор-17 о-((2-фуранілкарбоніл)окси)|-11 р-гідрокси-16о-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17 р Ге -карботіонової кислоти З-флуорметиловий естер, (5) бо, За-дифлуор-11 р-гідрокси-1бо-метил-З-оксо-17 5-пропіонілокси-андроста-1,4-дієн-17 р-карботіонової кислоти 5-(2-оксо-тетрагідро-фуран-35-іл)-естер, естери беклометазону (наприклад, 17-пропіонатний естер або 17,21-дипропіонатний естер), естери будезоніду, флунізоліду, мометазону (наприклад, фуроатні естери), триамцинолон-ацетонід, рофлепонід, циклезонід, бутиксокорт-пропіонат, КРЕК-106541 та 511-126. Кращі і) кортикостероїди включають флукатизон-пропіонат, «г бо, За-дифлуор-17 0-(2-фуранілкарбоніл)окси|-11 р-гідрокси-16 у5-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17 р -карботіонової кислоти З-флуорметиловий естер, З бо, Уо-дифлуор-11 р-гідрокси-1бо-метил-3-оксо-17 о-пропіонілокси-андроста-1,4-дієн-17 д-карботіонової кислоти (Се)
З-флуорметиловий естер, більш переважно м бо, За-дифлуор-17 0-(2-фуранілкарбоніл)окси|-11 р-гідрокси-16 у5-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17 р -карботіонової кислоти 5-флуорметиловий естер.
Придатні М5ЗАІЮ включають натрію кромоглікат, недокроміл-натрій, інгібітори фосфодіестерази (РОЕ) (наприклад, теофілин, інгібітори РОЕ4 або змішані інгібітори РОЕЗ/РОЕ4), антагоністи лейкотриєну, інгібітори « 70 синтезу лейкотриєну, інгібітори МОБ, інгібітори триптази та еластази, антагоністи інтегрину бета-2 та з с агоністи або антагоністи аденозину рецептору (наприклад, агоністи аденозину 2а), антагоністи цитокіну (наприклад, антагоністи хемокіну) або інгібітори синтезу цитокіну. Придатні інші агоністи р.-адренорецептору :з» включають салметерол (наприклад, як ксинафоат), салбутамол (наприклад, як сульфат або вільну основу), формотерол (наприклад, як фумарат), фенотерол або тербуталін та їх солі.
Окремий інтерес представляє застосування сполуки формули (І) у комбінації з інгібітором фосфодіестерази 4 -І (РОЕ4) або змішаним інгібітором РОЕЗ/РОЕ4. РОЕ4-специфічний інгібітор, корисний у цьому аспекті винаходу, може бути будь-якою сполукою, здатною інгібувати фермент РОЕ4 або діючою як інгібітор РОЕЯ4, які є тільки
Ме інгібіторами РОЕ4, а не сполуками, які інгібують інші члени родини РОЕ, а також РОЕ4. Загалом краще ї5» застосовувати інгібітор РОЕЯ4, який має співвідношення ІК»5о приблизно 0,1 або більше, яке стосується ІК5о для каталітичної форми РОЕЯ, яка зв'язує роліпрам з високою афінністю, поділеною на ІК5о для форми, яка зв'язує ве роліпрам з низькою афінністю. Для розкриття цього, каталітичну ділянку САМР, яка зв'язує К- та 5-роліпрам з сю низькою афінністю називають ділянкою зв'язування "з низькою афінністю" (І РОЕ4), а іншу форму цієї каталітичної ділянки, яка зв'язує роліпрам з високою афінністю називають ділянкою зв'язування "з високою афінністю" (НРОЕ 4). Цей термін "НРОЕ4" не слід плутати з терміном "НРОЕ4", який застосовують для дв позначення РОЕ4людини.
Початкові експерименти можна проводити для встановлення та підтвердження аналіз зв'язування іФ) ІЗНІ-роліпраму. Деталі цього надано у аналізах зв'язування, детально описаних нижче. ко Аналізи зв'язування фосфодіестерази та роліпраму
Спосіб аналізу ЛА во Виділений людини моноцит РОЕЯ4 та пгРОЕ (рекомбінантний РОЕ4 людини) визначали як первинно наявний у формі з низькою афінністю. Тому, активність тест-сполук проти форми РОЕ4 з низькою афінністю можна визначити з використанням стандартних аналізів каталітичної активності РОЕ4, застосовуючи 1мкМ |ЗНІСАМР як субстрат |Тогрпу еї аї., 9. ої Віої. Спет., МоІ. 267, Мо. З рр.1798-1804, 1992). Високошвидкісні надосадкові шари мозку щурів застосовували як джерело білку та обидва енантіомери | ЗНІ-роліпраму отримували зі 65 специфічною активністю 25,6Кі/ммоль. Стандартні умови аналізу модифікували з опублікованої методики до умов аналізу РОЕ, за винятком останнього САМР: 50ММ Трис НОЇ (рН 7,5), 5змМ Масі», 50мкМ 5-АМР та 1нМ
ІЗНІ-роліпраму (Гогрпйу ей аї.. У. Віої Спет., Мої. 267, Мо. З рр.1798-1804, 1992). Аналіз здійснювали протягом 71 години при 30 С. Реакцію зупиняли та зв'язаний ліганд відділяли від вільного ліганду, використовуючи збирач клітин Вгапаеї. Конкуренцію для високо-афінної ділянки зв'язування оцінювали в умовах, що були ідентичними до застосовуваних для вимірювання активності РОЕ з низькою афінністю, за винятком того, що не був присутнім ІЗНІ-САМР.
Спосіб аналізу ІВ
Вимір активності Фосфодіестерази
Активність РОЕ аналізували з використанням |НІСАМР РА або |ЗНІСОМР ЗРА-ферментним аналізом, як 70 описано постачальником (Атегейат І їе Зсіепсев). Реакції проводили у 96-коміркових планшетах при кімнатній температурі, у О,їмл реакційного буферу, що містить (кінцеві концентрації): 50ММ Трис-НСІ, рН 7,5, 8,3МмМ
МасіІ», 1,7ММ ЕСТА, |ЗНІСАМР або |ЗНІ сОМР (приблизно 2000арт/пмоль), фермент та різні концентрації інгібіторів. Аналіз проводили протягом 1 години та зупиняли додаванням 5Омкл ЗРА-ітрий-силікатних кульок у присутності сульфату цинку. Планшети струшували та давали їм стояти при кімнатній температурі протягом 20 19 Хвилин. Утворення радіоміченого продукту оцінювали сцинтиляційною спектрометрією.
Аналіз зв'язування | ЗНІБК-роліпраму
Аналіз зв'язування | ЗНІ;-роліпраму проводили модифікацією способу Зсппеїдег еї а!., дивися |Міспоїзоп, еї аі., Тгтепдз РІаптасої. Зсі.,, МоїЇ. 12, рр.19-27 (1991) та МесНаїе еї аїЇ., Мої. Ріагпгтасої., Мої. 39, 109-113 (1991)). К-Роліпрам зв'язується з каталітичною ділянкою РОЕ4 дивися |Тогрпу еї аї., Мої. Рпагтасої., Мої. 39, рр.376-384 (1991)). Далі, конкуренція стосовно зв'язування | ЗНІ|Рч-роліпраму забезпечує незалежне підтвердження РОЕ4-інгібіторної потужності немічених конкурентів. Аналіз проводили при 302 протягом 1 години у 0,5мкл буферу, що містить (кінцеві концентрації): 5ХОММ Трис-НСЇ, рН 7,5, 5мМ Модсі», 0,0595 альбуміну бичачої сироватки, 28М ІЗНІБ-роліпрам (5,7х104дрт/пмоль) та різні концентрації радіонемічених інгібіторів. Га
Реакцію зупиняли додаванням 2,5мл льодяного реакційного буферу (без | НІВ-роліпрам) та швидким вакуумним о фільтруванням (збирач клітин Вгапаеї) через фільтри М/паїтап ОР/В, просочені у 0,395 поліетиленіміном. Фільтри промивали додатково 7,5мл холодного буферу, сушили, та обраховували рідинною сцинтиляційною спектрометрією. Кращі інгібітори РОЕ4, використовувані у цьому винаході, бути сполуками, як мають корисне терапевтичне співвідношення, тобто, сполуки, як преференційно інгібують каталітичну активність САМР, де со фермент є у формі, що зв'язує роліпрам з низькою афінністю, тим зменшуючи побічну дію, яка ймовірно зв'язана « з інгібувальною формою, яка зв'язує роліпрам з високою афінністю. Іншим шляхом досягнення цього є те, що кращі сполуки повинні мати співвідношення ІК 50 приблизно 0,1 або більше, яке стосується ІК бо для РОЕ4 «І каталітичної форми, яка зв'язує роліпрам з високою афінністю, поділеної ІКоо для форми, яка зв'язує роліпрам з с низькою афінністю.
Наступне удосконалення цього стандарту є те, що інгібітор РОЕ4 повинен мати співвідношення ІК во /ї- приблизно 0,1 або більше; вказане співвідношення є співвідношення м величини ІК 5о для конкуренції зі зв'язуванням їНМ | ЗНІК-роліпраму з формою РОЕ4, яка зв'язує роліпрам з високою афінністю, відносно величини ІКво для інгібувальної каталітичної активності форми РОЕ4, яка зв'язує роліпрам з низькою афінністю /-«Ф, з використанням 1мкМ (ЗНІ-сАМР як субстрату. З
Прикладами корисних інгібіторів РОЕА є: с (К)-(А)-1-(4-бромбензил)-4-((3-циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-піролідон;
Із» (гк)-Сю)-1-(4-бромбензил)-4-((3-циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-піролідон; 3-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-М'-(М 2-ціано-З-метил-ізотіоуреїдо|бензил)-2-піролідон; цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота); 395 цис-І4-ціано-4-(3-дциклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)циклогексан-1-ол); - тпівОпі На . (К)-()-етил |4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)піролідин-2-іліден|ацетат; та (о) (5)-(-)-етил І4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)піролідин-2-іліден|ацетат. їз Найкращими є ті інгібітори РОЕ4, які мають співвідношення ІК 5о більше 0,5, а зокрема сполуки, що мають співвідношення більше 1,0. Кращими сполуками є
ЧК» 50 цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота, со 2-карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)циклогексан-1-он - та цис-І4-ціано-4-(3-дциклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)циклогексан-1-ол|; вони є прикладами сполук, які зв'язуються преференційно з ділянкою зв'язування з низькою афінністю та мають співвідношення ІК 5о 0,1 або більше. 59 Інші переважні сполуки включають:
ГФ) Сполуки, представлені у патенті США 5552438 від 03 вересня, 1996; цей патент та сполуки, що він 7 розкриває, представлено як посилання. Особливо переважною сполукою, яку розкрито у патенті США 5552438, є цис-4-ціано-4-ІЗ--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|циклогексан-1-карбонова кислота (також відома як циломалаєст) та її солі, естери, проліки або фізичні форми; бо АМУ/О-12-281 від Авіа Медіса (Ноїдеп, М. еї аі. 154 ЕРМС Іпї Зутр Мей Спет (Зері 6-10, Едіпригой) 1998,
Арзі Р,98; СА5З-посилання Мо. 247584020-9); похідне 9-бензиладеніну, номіноване МС5-613 (ІМЗЕКМ); 0-4418 від
Спігозсіепсе та Зспегіпа-Ріоцди; бензодіазепіновий інгібітор РОЕ4, ідентифікований як СІ-1018 (РО-168787) та приписуваний Ріїгег; похідне бензодіоксолу, розкрите Кусула Накко у УУО99/16766; К-34 від Кусмжа НакККо; М-Ї 1294А від Марр (І апаеїІв, ГУ. еї а. Еиг Кевзр ) Аппи Сопуд Еиг Кевзр ос (Зері 19-23, Сепема) 19981) 1998,12 бо (Биррі. 28): Арві Р2393); рофлуміласт (СА5-посилання Мо 162401-32-3) та фталазинон (М/099/47505, розкриття якого представлено як посилання) від Вук-Сицдеп; пумафентрин, (--р-К4ак", 10657)-9-етокси-1,2,3,4,4а,10Б-гексагідро-8-метокси-2-метилбензої|с|(І,б|нафтаридин-6б-іл|-М,М-діїізопропілбензам ід, який є змішаним інгібітором РОЕЗ/РОЕ4, як отримано та описано Вук-Сцідеп, зараз АМапа; арофілин, розроблений АЇІптігаІ-Ргодезіапта; ММ554/0М565 від Метаїїв; або Т-440 (Тапабе Зеїуаки; Еці), К. еї аї.
Рпагтасої Ехр Тпег,1998, 284(1): 162), та 2585.
Інші можливі інгібітори РОЕ-4 та змішані інгібітори РОЕЗ/РОЕ4 включають представлені у МУО01/13953, розкриття якого представлено як посилання.
Придатні антихолінергічні засоби є тими сполуками, що діють як антагоністи на мускариновому рецепторі, 7/0 Зокрема сполуки, які є антагоністами рецепторів Му та М».
Приклади сполук включають алкалоїди беладони, які ілюстровано атропіном, скополаміном, гоматропіном, гіосціаміном; ці сполуки звичайно застосовують як сіль третинного аміну. Ці ліки, зокрема сольові форми, легко доступні від ряду комерційних джерел або їх можна виробляти або отримати за літературними даними:
Атропін - СА5-51-55-8 або СА5Б-51-48-1 (безводна форма), атропінсульфат - САЗ-5908-99-6; атропін-оксид - СА5З-4438-22-6 або його сіль НСІ - СА5-4574-60-1 та метилатропіннітрат - СА5-52-88-0.
Гоматропін- СА5-87-00-3, гідробромід - СА5З-51-56-9, метилбромід-сіль - САЗ-80-49-9,
Гіосціамін (а, У - САБ-101-31-5, гідробромід - СА5-306-03-6 та сульфат - СА5-6835-16-1.
Скополамін - СА5З-51-34-3, гідробромід - СА5З-6533-68-2, метилбромід- СА5Б-155-41-9,
Кращі антихолінергічні засоби включають іпратопіум (наприклад, як бромід), під назвою атровент, окситропіум (наприклад, як бромід) та тіотропіум (наприклад, як бромід) (СА5-139404-48-1). Також корисними є: метантелін (САБ-53-46-3), пропантелін-бромід (САБ-50-34-9), анізотропін-метилбромід або валпін 50 (САБ5-80-50-2), клідиніум-бромід (Оцаглап, САБ-3485-62-9), копіролат (Кобіпи!), ізопропамід-йодид (САБ-71-81-8), мепензолат-бромід (патент США 2,918,408), тридигексетилхлорид (Раїпійопе, СА5-4310-35-4) та метилсульфат гексоцикліуму (Тгаім, САБ-115-63-9). Дивися також гідрохлорид циклопентолату (СА5-5870-29-1), сч ов Тропікамід (СА5З-1508-75-4), тригексифенідил-гідрохлорид (САЗ-144-11-6), пірензепін (СА5-29868-97-1), телензепін (САЗ-80880-90-9), АЕ-ОХ 116, або меоктрамін, та сполуки, розкриті у УМО 01/04118, розкриття якого і) представлено як посилання.
Придатні антигістамінні засоби (також позначені як антагоністи Н.-рецептору) включають будь-який один або більше з ряду відомих антагоністів, які інгібують Н.-рецептори, та є безпечними для використання людиною. Усі є с зо оборотними, конкурентними інгібіторами взаємодії гістаміну з Н.-рецепторами. Більшість цих інгібіторів, головним чином антагоністів першої генерації, мають серцевинну структуру, яка може бути представленою - наступною формулою: «Е де Я | | | / - жа. Ї й й . й - с їй т. 7 "» Ця узагальнена структура представляє три типи антигістамінних, загалом доступних засобів: етаноламіни, " етилендіаміни, та алкіламіни. На додаток, інші антигістамінні засоби першої генерації включають засоби, які можна охарактеризувати як основані на піперизині та фенотіазинах. Антагоністи другої генерації, які є неседативними, мають подібну спорідненість структура-активність, залишаючи серцевинну етиленову групу ш- (алкіламіни) або мімічну третинну аміногрупу з піперизином або піперидином. Прикладами антагоністів є такі:
Ге» Етаноламіни: карбіноксамін-малеат, клемастин фумарат, дифенілгідрамін-гідрохлорид, та дименгідринат.
Етилендіаміни: піриламін-малеат, трипеленамін НС, та трипеленамін цитрат. ве Алкіламіни: хлрофенірамін та його солі, як-то малеат, та акривастин. їх 20 Піперазини: гідроксизин НОСІЇ, гідроксизин памоат, циклізин НСЇ, циклізин лактат, мекліизин НСЇ, та цетризин НОСІ. с» Піперидини: астемозол, левокабастин НОСІ, лоратидин або його дезкарбоетоксильний аналог, та терфенадин та фексофенадин-гідрохлорид або інші фармацевтично прийнятні солі.
Азеластин-гідрохлорид є ще іншим антагоністом Ні-рецептору, який можна застосовувати у комбінації з 29 інгібітором РОЕ4.
ГФ) Приклади кращих анти-гістаміннів включають метапірилен та лоратидин.
Винахід стосується тому, згідно з наступним аспектом, комбінації, що містить сполуку формули (1), її де фармацевтично прийнятні сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з інгібітором РОЕ4.
Винахід стосується тому, згідно з наступним аспектом, комбінації, що містить сполуку формули (1), її 60 фармацевтично прийнятні сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з кортикостероїдом.
Винахід стосується тому, згідно з наступним аспектом, комбінації, що містить сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятні сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з антихолінергічним засобом.
Винахід стосується тому, згідно з наступним аспектом, комбінації, що містить сполуку формули (1), її бо фармацевтично прийнятні сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з антигістамінним засобом.
Винахід стосується тому, згідно з наступним аспектом, комбінації, що містить сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятні сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з інгібітором РОЕ4 та кортикостероїдом.
Винахід стосується тому, згідно з наступним аспектом, комбінації, що містить сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятні сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне разом з антихолінергічним засобом та інгібітором РОЕ-4.
Вищенаведені комбінації можна зручно представляти для застосування у формі фармацевтичної композиції, /о а відтак фармацевтичні композиції, що містять комбінацію, яку визначено вище, разом з фізіологічно прийнятним розріджувачем або носієм, представляють наступний аспект винаходу.
Певні сполуки таких комбінацій можна застосовувати послідовно або одночасно, окремо або у фармацевтичних композиціях. Прийнятні дози відомих терапевтичних засобів фахівцям зрозумілі.
Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано спосіб отримання сполуки формули (1), (Іа) або (ІБ) або її солі, сольвату, або фізіологічно функціонального похідного, спосіб включає етапи (а) (Б) (с) або (а), які визначено нижче, у будь-якому порядку: (Ї) довільне видалення будь-яких захисних груп; (і) довільне виділення енантіомеру з суміші енантіомерів; (ії) довільне перетворення продукту у відповідні її сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне.
На загальному етапі (а), сполука формули (І), (а) або (ІБ) може бути отриманою зняттям захисту захищеного інтермедіату, наприклад формули (ІП): 11: шо в в'осн, 2 см 1 ко 10 5 о 7 деня св 'кісноюто -(сн», "со (7) а со
Кк « або його солі або сольвату, де ВК", ВК, КЗ, ВК", 5, т та п визначені для сполук формули (І), (Іа) або (ІБ), К8, «
ВУ, та КУ, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або захисну групу за умови, що щонайменше одна з В8, 2, та ВО є захисною групою, та К"" представляє атом гідрогену або захисну групу. ісе)
Придатні захисні групи можуть бути будь-якою звичайною захисною групою, як-то групою, описаною у ча
ГРгоїесіїме Сгоимрв іп Огдапіс Зупіпезів" Тпеодога М/ Сгеепе та Рейег З М МУУцїв, Зга едйіоп (опп УуПеу 5 Бопв, 1999)). Приклади придатних захисних груп гідроксилу представлених КЗ та БУ, є естери, як-то ацетатний, аралкіли, як-то бензил, дифенілметил, або трифенілметил, та тетрагідропіраніл. Приклади придатних захисних « груп аміногрупи представлених КО, включають бензил, о-метилбензил, дифенілметил, трифенілметил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, та ацилгрупи, як-то трихлорацетил або трифлуорацетил. - с Як треба розуміти фахівцями, застосування таких захисних груп може включати ортогональний захист груп у ч сполуках формули (ІІ) для полегшення селективного видалення одної групи у присутності іншої, отже даючи -» змогу селективної функціоналізації одиничної аміно- або гідрокси- функціональної групи. Наприклад, група -СН(ОН) може бути ортогонально захищеною групою -«СНОВ"" з використанням, наприклад, триалкілсилілу, як-то триетилсиліл. Фахівцям також відомі інші стратегії ортогонального захисту, доступні звичайними - засобами, які описано ТНеодога МУ Сгеепе (дивися вище). б Зняття захисту з отриманням сполук формули (І), (Іа) або (ІБ) можна здійснити використанням звичайних способів. Отже, наприклад, коли 28, ве, та/або ВО представляє аралкіл, його можна відщепити гідруванням у ть присутності металевого каталізатору (наприклад, паладію на вугіллі). г» 50 Коли КЗ та/або КЕ? представляє тетрагідропіраніл, його можна відщепити гідролізом у кислотних умовах. «с» Ацилгрупи, представлені 279, можна видалити гідролізом, наприклад основою, як-то гідроксид натрію, або групу, як-то трихлоретоксикарбоніл, можна видалити відновленням, наприклад, цинком та оцтовою кислотою.
Інші зняття способи захисту можна знайти у Тнеодога М Сгеепе (дивися вище). В окремому втіленні етапу (а) ВЗ вв Та во можуть разом представляти захисну групу, як у сполуці формули (ПІ). (Ф) в" осн, с. в: ' о Ак дв 5 д во 9) тнснумнов Кк (сно -- (СН), ЧТ ов" в в5 або її солі або сольвату, де В", 2, ВЗ, 7, 25, ВМ, т та п визначені для сполук формули (І), (Іа) або (ІБ), В! та К"2 незалежно вибрані з групи: атом гідрогену, Сі валкіл, або арил. У кращому аспекті обидва КЕ"! та ВК?
представляють метил.
Сполука формули (ІІЇ) може бути перетвореною у сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) гідролізом розбавленою водною кислотою, наприклад оцтовою кислотою або гідрохлоридною кислотою у придатному розчиннику або транкеталізацією у спирті, наприклад етанолі, у присутності каталізатору, як-то кислоти (наприклад, толуолсульфонової кислоти) або солі (такої, як тозилат піридинію) при нормальній або підвищеній температурі.
Треба розуміти, що захисні групи ЗУ, ВЕУ, 279 та ВЕ"? (включаючи циклізовані захисні групи, утворені ВЗ та РУ, які визначені у формулі (ІІ), можна видалити одним етапом або послідовно. Точний порядок, в якому видаляють захисні групи, частково залежатиме від природи вказаних груп та буде зрозумілим фахівцям. Переважно, 70 коли К8 та ВЗ разом формують захисну групу, як у формулі (ІІ), цю захисну групу видаляють разом з будь-якою захисною групою на частці СН(ОН), з наступним видаленням В "У,
Сполуки формул (І) та (ІІ), де КО представляє атом гідрогену можна отримувати з відповідної сполуки формули (ІМ): Що ши хШ дв і вище - «КОШИЦЯ . жи во й
Вл в; БР сі Й М йо ЧИ інн 4 чав ко ПИ и я фу, ШИ Ж: й -ВА
Води и човен снах он М або її солі або сольвату, де В", В, ВЗ, В", ВЕ», В8, ВЗ т та п визначені для сполук формули (ІЇ) або (ІІ).
Перетворення сполуки формули (ІМ) у сполуку формули (ІІ) або (І) можна здійснити обробкою основою, с наприклад неводною основою, як-то триметилсиланоатом калію, або водною основою, як-то водний гідроксид Ге) натрію, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран.
Сполуки формули (ІМ) можна отримувати з відповідної сполуки формули (М): о со « в'осн, М. двмає --(СН) - с -- СН с - ст'я? - (СНО, - о-( сх, 2 - (Се) в і - ко або її солі або сольвату, де 27, во, 8 в т та п визначені для сполуки формули (ІМ); сполученням зі сполукою формули (МІ): « до - с Й .
І» Кк
І ) -І (22) 2» в їз 50 де В", БК, та КЗ визначені для сполуки формули (ІМ), а Ї представляє відщеплювану групу, як-то сю галогеногрупа (звичайно, бром або йод) або сульфонатний естер, як-то галогеналкілсульфонат (звичайно, трифлуорметансульфонат), з наступним відновленням.
Сполучення сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ) зручно здійснювати у присутності каталізаторнної системи, як-то дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію з органічною основою, як-то триалкіламін, наприклад, о триетиламін, у придатному розчиннику, наприклад ацетонітрил або диметилформамід. Утворений алкін можна далі відновлювати з виділенням або без нього для формування сполуки формули (ІМ). Відновлення можна о здійснити будь-яким придатним способом, як-то гідрування у присутності каталізатору, наприклад, паладію/на вугіллі або оксиду платини. 60 Альтернативно, у сполуках формули (МІ) В", 22, та ЕЗ можуть представляти групи, перетворювані у В", 82 та КЗ, наприклад галогеногрупи. Це, зокрема, корисно, коли одна з груп ВК", К?, та ЕЗ може бути порушена будь-якою з наступних трансформацій. Отже, наприклад, коли Б містить алкеніленову частину, її переважно уводять після відновлення алкіну, утвореного реакцією сполук (М), а (МІ). б Сполуки формули (МІ) комерційно доступні або їх можна отримувати способами, добре відомими фахівцям.
Сполуки формули (М) можна отримувати сполученням сполук формули (МІЇ):
с, ; ще ік Й Ви ї і | УК. | Я. й й Я
НИ ЛК ой . В | вай або її солі або сольвату, де КЗ та ВЕ? визначені для сполуки формули (М), зі сполукою формули (МІ): 75 свв 5(СНо)тО-(СНао)по -С-СН (МІ) де В", В», т та п визначені для сполуки формули (М), а Ї представляє відщеплювану групу, наприклад галогеногрупу (звичайно бром або йод) або сульфонат, як-то алкілсульфонат (звичайно, метансульфонат), арилсульфонат (звичайно, толуол сульфонат), або галогеналкілсульфонат (звичайно, трифлуорметансульфонаті).
Сполучення сполуки формули (МІ!) зі сполукою формули (МІЇЇ) можна здійснити у присутності основи, як-то гідрид металу, наприклад гідрид натрію, або неорганічної основи, як-то карбонат цезію, у апротонному розчиннику, наприклад диметилформаміді.
Сполуки формули (МІ) можна отримувати з відповідного дигалогеналкану та гідроксіалкіну звичайними сч способами, звичайно у присутності неорганічної основи, як-то водний гідроксид натрію, в умовах фазопереносу у присутності солі, як-то броміду тетраалкіламонію. (о)
Сполуки формули (МІЇ) можна отримувати замкненням кільця сполуки формули (ІХ): вк й ех я сій й «г
Е Ф де ВЗ та ЕЕ? визначені для сполуки формули (МІ), а В З представляє С валкіл, наприклад трет-бутил, або « дю арил, наприклад, феніл. Замкнення кільця можна здійснити обробкою основою, як-то гідрид металу, наприклад -о гідрид натрію, у присутності апротонного розчиннику, наприклад, диметилформаміду. с Сполуки формули (ІХ) можна отримувати з відповідного кетону формули (Х): ї» С й . Ї р чи НОМ ,, 2 сец Ця засн й
Кк в, : Ше зд "н й Кг й. ре тй дінбсіюі ї шк тки МОГИ: їм 0 КУ соч м « де КЗ та Е? та "З визначені для сполуки формули (ІХ), відновленням будь-яким придатним способом, наприклад обробкою бораном, у присутності хірального каталізатору, як-то СВ5-оксазаборолідин, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран. й й й
Сполуку формули (Х) можна отримувати з відповідного галогеніду формули (ХІ)
Ф) гя
Кб » ВС, зи С) щі «о й й - ї що й ? : . з вал :
де КЗ та 2? визначені для сполуки формули (Х), а У представляє атом галогену, придатно бром.
Перетворення сполуки формули (ХІ) у сполуку формули (Х) можна здійснити реакцією з захищеним аміном
НМ(СООВ 3)5 де К"З визначено для сполуки формули (Х), у присутності неорганічної основи, як-то карбонат цезію, з наступним селективним видаленням одної з груп СОСОК 13. наприклад обробкою кислотою, як-то трифлуороцтова кислота.
Сполуки формули (ХІ) можна отримувати з відповідної сполуки, що має вільні гідроксиметильні та гідроксильні замісники (самі які можна отримувати з 2-бром-1-(4-гідрокси)-3-гідроксиметил-фенетил)етанону, отримання якого описано у 82140800, обробкою 2-метоксипропаном у ацетоні у присутності кислоти, 70 наприклад, п-толуол-сульфонової кислоти в атмосфері азоту або іншими стандартними способами) утворенням захищеної групи КЗОСН»- та КРО- де КЗ та КЗ визначені для сполуки формули (ХІ). Такі способи описані у ОЕ 3513885 (Сіахо).
Сполуки формули (ІЇ) або (ІІ), де ВО представляє захисну групу, можна отримувати як описано у способі (Б) нижче, або способами, аналогічними способу (с) нижче. 19 У наступному етапі (Б), сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) можна отримати алкілуванням аміну формули (ХІЇ): 7 ИН Х
Во--Я ф-онсндв"н со
От те з й о де 8, КУ, КО та К"Я, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або захисну групу. Придатні захисні групи обговорені у дефініції сполук формули (ІІ); зі сполукою формули (ХІЇ): со д2 « в з (Се) ї 4-5
Іс і (СН. шині - (сн, чн (ХІН)
З
В - с 1 рг2 рі ра р : 2 : ц де К", КУ, КУ, КК", КУ, т та п визначені для сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), а І - представляє відщеплювану "» групу, як-то атом галогену (звичайно бром); з наступним видаленням будь-якої наявної захисної групи звичайними способами, які описано вище для зняття захисту у сполуці формули (І).
Реакцію сполук формул (ХІІ) та (ХІІІ), як варіант, проводять у присутності органічної основи, як-то -І триалкіламін, наприклад, дізопропілетиламін, та у придатному розчиннику наприклад диметилформаміді.
Сполуки формули (ХІЇ) відомі у рівні техніки (наприклад ЕР-А 0947498) або можуть бути легко отримані б фахівцями. «г» Сполуки формули (ХІІІ) можна отримувати сполученням сполук формули (МІ), яку визначено вище, або її 1» 50 попереднику (де один або більше замісників Б", К2 або КЗ представляє групу, як здатна перетворитися у потрібну групу В", 2, або КЗ) зі сполукою формули (МІЇЇ), яку показано вище, де К7, ВУ, т та п визначені для с» сполуки формули (ХІЇЇ), а І" представляє відщеплювану групу, яку визначено вище.
Сполучення сполуки формули (МІ) зі сполукою (МІ) можна здійснити способами, аналогічними описаним вище для сполучення сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ), з наступним відновленням утвореного 22 алкіну формули (ХІМ):
Ф) іме) 60 б5 ве" в 7 4.5 Шл- і св'всн, О(СН)п-2 (хім) - з також як описано вище. Якщо необхідно, замісники КЕ", 2, та/"або КЗ можуть бути утвореними звичайними перетвореннями, коли наявний попередник.
Алкін формули (ХІМ) можна також отримувати реакцією сполуки формули (ХМ): г2свЯв5(снг) ті З (ХУ) зі сполукою формули (ХМ): в? г с о (ХМ) й
ТУ й « з використанням звичайних способів, наприклад, як описано для отримання сполуки (МІІ!), Сполуки формули Ге (ХМІ) можна отримувати реакцією гідроксиалкіну : - ' . М то « зі сполукою формули (МІ) з використанням способів, аналогічних описаним вище для сполучення сполуки (М) З с зі сполукою (МІ). "» У наступному етапі (с) сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХМІ!Ї): п п'осн 2 -І (22) їх з 4 ню ЯО снену. (ХМ с» Ів 14 де Е8, В? та В "" визначені вище, а І 7 представляє відщеплювану групу, реагує з аміном формули (ХМ):
Ф) в іме) д' 60 10 Я к нисСк Кс.) -502-- (сная-0-(сН,) А 65 Ге з наступним видаленням будь-якої наявної захисної групи звичайними способами, які описано вище для зняття захисту у сполуці формули (І).
Реакцію можна здійснити з використанням звичайних умов для таких реакцій заміщення. Сполуки формули (ХМІЇ) можна отримувати способами, відомими у рівні техніки.
Сполуки формули (ХМІЇІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХІЇЇ) з аміном В 'УМН».
У наступному етапі (4) сполуку формули (І), (а) або (ІБ) можна отримувати видаленням хірального допоміжнику зі сполуки формули (Іа): 2 б осн : в! з 15 4-8 в нен,чА свя (СН), -70--(СН,); в (На) де ВК - КУ, В8, РУ, т та п визначені вище, а КЕ"? представляє хіральний допоміжник. "Хіральний допоміжник" є часткою, яку уводять у молекулу для впливу на стереобудову утвореного продукту, та видаляють цілком чи частково пізніше. Хіральний допоміжник може одночасно функціонувати як захисна група.
Багато хіральних допоміжників є комерційно доступними, та фахівці вибиратимуть їх на основі потрібних с властивостей, тобто потрібної абсолютної стереобудови та сумісності із застосовуваними способами. Хіральні (9 допоміжники, придатні для застосування за цим способом включають, але без обмеження 5-ізомер та/або
К-ізомер фенілгліцинолу та його заміщені похідні.
Хіральний допоміжник переважно представляє групу формули: (зе) ний.
В". З в ай и -
ЩЕ ний в. або її одиничний енантіомер, де в'ї представляє С. валкіл, як варіант, заміщений феніл або бензил де, як варіант, замісник є одним або більше незалежно вибраним з атому галогену, гідроксилу, Сі валкоксилу або нітрогрупу, наприклад, пара-гідроксифеніл. «
Більш переважно хіральний допоміжник представляє частку: -о с в: . й он -і б» де КЗ визначено вище. Альтернативно він може бути часткою формули: т» В"? г; м т" он сю» де КЗ визначено вище.
Переважно КЗ представляє феніл, як варіант, заміщений як описано вище. Найпереважніше Б (15 іФ) представляє незаміщений феніл. ко Хіральний допоміжник за цим способом можна звичайно видалити гідруванням з використанням каталізатору, наприклад паладію на вугіллі, або переважно використанням гідроксиду паладію (каталізатор Перельмана). бо Переважно, коли застосовують каталізатор Перельмана, видалення хірального допоміжнику є найефективнішим.
Цей спосіб видалення є особливо придатним, коли КЕ" представляє феніл або заміщений феніл. Альтернативно, атом нітрогену, до якого приєднано допоміжник, можна дериватизувати в окиснювальних умовах для формування М-оксиду перед видаленням нагріванням з утворенням вторинного аміну.
Сполуку формули (Іа) можна отримувати відновленням відповідного алкіну формули (ХІХ): б5 в'осн в
Кк 5 н . - 4 рн ду и інн в ін ств(снд1 о СН н з - Кк 70 (хіх)
Переважно у сполуках формул (Іа) та (ХІХ) захисні групи З та ВЗ разом утворюють групу -СВ В". як у сполуках формули (ПП).
Відновлення алкіну формули (ХІХ) можна здійснити способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад каталітичним гідруванням, з використанням паладію на вугіллі або більш переважно гідроксиду паладію (каталізатор Перельмана). Хіральний допоміжник може також бути видаленим у відновних умовах. Переважно, відновлення алкіну та видалення хірального допоміжнику можна здійснити одною реакцією.
Алкін формули (ХІХ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХ) "ос в е нема ся ясно Ж с
Кк о (ХХ) со зі сполукою формули (МІ) в умовах, описаних вище для сполучення сполук (М) та (МІ). Сполуку формули (ХХ) чЕ можна отримувати реакцією сполуки формули (ХІПа): ч
Е кос Те) м. (ХМа) ее ненлне" « г НЕ - с он . "» з альдегідом формули (ХХІ): -І
Ф Н "СНО ОН, - гч - (ХХІ) їз 50 з використанням відомих способів відновного амінування, наприклад, триацетоксиборогідридом натрію у бю» розчиннику, як-то хлороформ.
Альдегід формули (ХХІ) можна отримувати з відповідного галогеніду формули (МІ) з використанням стандартних способів, як-то обробка гідрокарбонатом натрію у розчиннику, як--0 ДМСО при підвищеній температурі, переважно в межах 130-16020.
ГФ) Сполуку формули (ХіІІа) можна отримувати зі сполуки формули (ХХІЇ): іме) В
Осн 60 15.
А чна
Кк бе (ХХ)
де В8, в? та В"? визначені вище, обробкою відновним засобом, як-то джерелом гідриду, наприклад, борогідридом натрію. Переважно це відбувається у присутності інертної солі металу, як-то хлориду кальцію, придатно при неекстремальній температурі, наприклад, нижче зовнішньої, як-то 0 С. Це дає потрібну стереобудову з гарним енантіомерним надлишком на ранньому етапі синтезу, з використанням недорогих та відносно безпечних реагентів. Далі, енантіомерний надлишок можна збільшити перекристалізацією продукту.
Сполуку формули (ХХІ) можна отримувати зі сполуки формули (ХІ), яку визначено вище, реакцією з прийнятним хіральним аміном, наприклад, (5)-фенілгліцинолом, у присутності ненуклеофільної основи у інертному розчиннику при неекстремальній температурі. 70 Детальний опис способу, аналогічному етапу (4) можна знайти в опублікованій міжнародній патентній заявці
Мо МУО/0196278.
На вищенаведеному етапі (4) краще, щоб захисні групи БЕЗ та КО разом утворювали захисну групу, як наведено у формулі (ІІ).
Треба розуміти, що у будь-якому з описаних вище шляхів (а)-(4), точний порядок етапів синтезу в 75 залежності від уведення різних груп та часток у молекулу може варіювати. Це гарантуватиме фахівцям, що групи або частки, уведені на одному етапі способу не порушуватимуться наступними трансформаціями та реакціями при вибраному порядку етапів синтезу відповідно.
Енантіомерні сполуки винаходу можна отримати (ії) розділенням компонентів відповідної рацемічної суміші, наприклад, засобами хіральної хроматографії на колонці, ферментними способами розділення, або утворенням та розділенням придатних діастереоізомерів, або (ії) прямим синтезом з прийнятних хіральних інтермедіатів способами, описаними вище.
Довільні перетворення сполук формули (І), (Іа) або (ІБ) у відповідну сіль можна зручно здійснити реакцією з прийнятною кислотою або основою. Довільне перетворення сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ) у відповідний сольват або фізіологічно функціональне похідне можна здійснити способами, відомими фахівцям. Ге
Згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується нових інтермедіатів для отримання сполук (5) формули (І), (Іа) або (ІБ), наприклад: сполуки формул (Ії) та (І), які визначено вище, або їх оптичний ізомер, сіль, або захищене похідне; зокрема, сполука вибрана з групи: 3-4-(6-(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетиліаміно)гексил)окси|бутил)бензолсуль (зе) фонамід; « 4-(А-(6-Щ(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетилІаміно)гексил)окси|бутил)бензолсуль фонамід; «І 2-А-(6-Щ(2К)2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетиліаміно)гексил)окси|бутил/бензолсульф с онамід; 3-4-(6-(2к)2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетилІаміно)гексил)окси|бутил)-М-метилбен - золсульфонамід; (1к)-1--2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-((6-14-ІЗ-(морфолін-4-ілсульфоніл)феніл|бутокси)гексил)амі но|етанол; « 3-4-(6-(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетиліаміно)гексил)окси|бутил)-М,М-димет илбензолсульфонамід; - с 3-4-(6-(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетиліаміно)гексил)окси|бутил)-М-ізопроп и ілбензолсульфонамід; -» 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІгексилюкси)бутил|бенз олсульфонамід;
ІМ-(4--Аміносульфоніл)феніл|)-3-(4-(16-((5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин -і -3-ілІгексиліюкси)бутил|бензолсульфонамід; бо 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)ігексил)окси)бутил1|-М-( 4-флуорфеніл)бензолсульфонамід; т. 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексилюкси)бутил|)-М-( їх 50 2-морфолін-4-ілетил)бензолсульфонамід;
М-циклогексил-3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІгексилю с» кси)бутил|бензолсульфонамід; 4-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил|бенз олсульфонамід; 2-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил|бенз о олсульфонамід; (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-14-(3З-(піперазин-1-ілсульфоніл)феніл|бутокси)гексил)-1, іме) З-оксазолідин-2-он; 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ТлІгексиліокси)бутил1|-М-( 60 / (1-бметил-1-фентетил)бензолсульфонамід; 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|гексилюкси)бутил|)|-М-м етилбензолсульфонамід; (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-14-І(ІЗ--(морфолін-4-ілсульфоніл)феніл|бутокси)гексил)-1,3 -оксазолідин-2-он; 65 3-І4-(16-(К5К)-5-(2,2-Диметил-1Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|гексилюкси)бутил|/|-М,М -диметилбензолсульфонамід;
3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексиліокси)бутилі-І-і зопропілбензолсульфонамід;
М-(трет-бутил)-3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілігексил) окси)бутил|бензолсульфонамід; (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-4-(З-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл|бутокси)гексил)-1,
З-оксазолідин-2-он; 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексилюкси)бутилі|фені лметансульфонамід; 70 3-(5-(15-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ітентиліюкси)пентил|бен золсульфонамід; 5-І4-ї16-К5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексиліокси)бутилі|-2-ме токсибензолсульфонамід; 3-І3-(17-К5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|гептиліюкси)пропіл|бен золсульфонамід; 3-(6-14-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|бСутокси)гексил)бензолсу льфонамід; 4-(3-І4-(16-(5К)-5-2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексиліюкси)бутилі|ф еніл)бутан-1-сульфонамід; 3-І15-(16-К5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|гексилюкси)пентилі|бен золсульфонамід; 3-І6-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІгексилюкси)гексил|бен золсульфонамід; 3-І3-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІгексилюкси)пропіл|бен сч золсульфонамід; 3-І4-(15-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Іпнентилюкси)бутил|бенз і) олсульфонамід;
ІМ-ІЗ--Аміносульфоніл)феніл|)|-3-(4-(16-((5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин -3-ілІгексиліюкси)бутил|бензолсульфонамід; с зо М-бензил-3-(4-(16-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексил)окси)б утил|бензолсульфонамід; - 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексилюкси)бутилі/-ІМ-| «г (етиламіно)карбоніл|сСензолсульфонамід; 3-І4-(16-І(5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|Ігексиліокси)бутил|бензолсул ісе) ьфонамід; ї-
ММ-44-І(((3-(4-(16-К5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексиліюкси)бу тил|феніл)сульфоніл)аміно|феніл)ацетамід;
М-циклобутил-3-І(4-(16-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексиліок си)бутил|бензолсульфонамід; « 3-І4-(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексилюкси)бутилі/-ІМ-| з с 2-(2-гідроксіетокси)етил|Ібензолсульфонамід; . (Е)-2-13-І4-«(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|гексилюкси)бут и?» ил|феніл)-М-метилетенсульфонамід; (Е)-2-13-І4-«(16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|гексилюкси)бут МлІфеніл)етенсульфонамід; -І 3-І(трет-бутоксикарбоніл)Ц2-(триметилсиліл)етокси|метиліаміно)сульфоніл/д|-5-(4-(16-((5К)-5-(2,2-диметил-4
Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексилюкси)бутил/)-1,1"-дифеніл;
Ме, трет-бутилу їх 13-І4-«(16-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил|-5-пент илфеніл)сульфонілі(2-(триметилсиліл)етокси|метил)карбамат; ве 1-4-І4-«16-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексиліоюкси)бутилі|ф 4) еніл)метансульфонамід; та 1-2-І4-«16-К5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Ігексиліоюкси)бутилі|ф еніл)метансульфонамід.
Для кращого розуміння винаходу для ілюстрації надано наступні приклади.
Приклади синтезу (Ф, У прикладах, застосовують наступні скорочення: ка РХ: рідинна хроматографія
РХМС: рідинна хроматографія/мас-спектрометрія. во ЧУ: час утримання
ТГФ: тетрагідрофуран
ДМФ: М,М-диметилформамід
РДМП: рентгенодифрактометрія порошку
Силікагель стосується силікагелю МегскК силікагель 60 Агі Мо7 734. 65 Флеш-силікагель стосується силікагелю Метгск 60 Агі Мо9385.
Віосїаде стосується попередньо упакованого силікагелевого патрону, що містить КР-5іЇ для флеш-хроматографічного модуля 12і
Вопа Виї стосується попередньо упакованого патрону, застосовуваного у паралельній очистці, звичайно під вакуумом, і є комерційно доступним від Магіап.
РХ проводили на колонці І ипа С18(2) (5см х 2,0мм ІС), елюючи 0,0590(за об'ємом) трифлуороцтовою кислотою у воді (розчинник А) та 0,0595(за об'ємом) трифлуороцтовою кислотою в ацетонітрилі (розчинник В) з використанням градієнту елювання 0,00-8,00 хвилин 09058, 8,00-8,01 хвилин 959058, 8,01-10,00 хвилин 0958 при швидкості потоку 1,0мл/хвилин з температурою колонки 4026.
ЯМР-експерименти при 400МГЦц (якщо не визначено інше).
РХМС проводили на колонці Зиреїсовії Ї/САВЯАЖРІ ОЗ (3,3см х 4,бмм ІС), елюючи 0,196 НСО2ОН та 0,01М ацетату амонію у воді (розчинник А), та 0,0595 НСО2ОН 595 води у ацетонітрилі (розчинник В), з використанням градієнту елювання 0-0,7 хвилин 0908, 0,7-4,2 хвилин 100908, 4,2-5,3 хвилин 0908, 5,3-5,5 хвилин 09588 при швидкості потоку Змл/хвилин. Мас-спектри реєстрували на спектрометрі Різопх МО Ріацогт з використанням режимів позитивного та негативного електророзпилення (Ебме та Еб-ме).
РДМП-аналіз, показаний у фігурах, проводили на порошковому дифрактометрі РпПїйїрз Х'реп Рго, Модель
РМУУЗО40/60, серійний номер ЮОМУ1379. Спосіб проводили від 2 до 45 градусів 2Тета з розміром кроку 0,02 градусів 2Тета та 2с часу витримки на кожному кроку.
Приклад 1: 3-(4-((6-((2к-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)-аміно)-гексил)оксибутил)бензолсульфонамі ду ацетат ї) Ди(трет-бутил) 2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилімідодикарбонат цезію
Карбонат цезію (70,4г) додавали до перемішуваної суспензії 2-бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанону, (Сіахо, ОЕ 3513885, 1985) (61,8г) та ди-т-бутилу імінодикарбоксилату (47,15г) в ацетонітрилі (б0Омл) під азотом. Після інтенсивного перемішування при 21 С с протягом 24 годин суміш розбавляли водою (приблизно 800мл) та продукт екстрагували діетиловим етером (Іл, (5) далі 200мл). Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили (Мо95О4) та концентрували до приблизно 40Омл. Білі кристали збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером та сушили з утворенням потрібної сполуки (24,4г) 5 (СОСІз) 7,78 (1Н, ад, о 8,2Гцщ), 7,65 (1Н, бБге), 6,87 (1ІН, а, 9 8ГЦ), 4,97 (2Н, в), 4,88 (2Н, 5), 1,56 (6Н, 5) та 1,48 (18Н, 5). Наступна концентрація маточнику дала додатковий продукт (13,8Гг). со
Третю партію (7,1г) отримували хроматографією маточнику на силікагелі, випарюючи прийнятний елюат та « розтираючи з діетиловим етером. її) трет-бутилу 2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6б-іл)-2-оксоетилкарбамат «
Трифлуороцтову кислоту (92мл) додавали до перемішуваного розчину ди(трет-бутилу) «со 2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилімідодикарбонату цезію, (352,55г) у дихлорметані (3,бл) при 212С та реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин. Водний розчин Маон (1,75л) додавали та після і - 10 хвилин фази розділяли. Органічний шар промивали водою, сушили (М950/) та випарювали протягом ночі.
Це зберігали під високим вакуумом протягом ночі та далі розтирали з сумішшю гексан:етер (31) з утворенням сирого продукту (226,61г). Це очищали перекристалізацією з діетилового етеру з утворенням потрібної сполуки « (122,78г). Наступний продукт (61,5г) отримували з маточнику випарюванням та хроматографією на Віоїаде з використанням 1595 етилацетату у гексані. РХМО ЧУ - 3,37 хвилин. о) с ії) трет-бутилу (2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил-карбамат "» 2М розчин боран-диметилсульфіду у ТГФ (28мл) додавали повільно до 1М розчину " (К)-тетрагідро-1-метил-3,3-дифеніл-1Н,ЗН-піроло(1,2-с)(1,3,2)оксазаборолу у толуолі (5бмл) при 02С під азотом.
Розчин трет-бутилу /2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-оксоетилкарбамат, (108,2г) у ТГФ (1,Зл) додавали повільно, тримаючи температуру нижче 52С, а потім 2М розчин боран-диметилсульфіду у ТГФ (252мл) і протягом 50 хвилин. Після 1 години 2М НС (170мл) додавали при охолодженні та суміш розподіляли між
Ге») етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином МанСО»з та розсолом та сушили (М950)). Розчин концентрували та продукт очищали хроматографією на флеш-силікагелі (800г), елюючи шк послідовно сумішшю гексан'етилацетат (4:1 далі 3:1) з утворенням потрібної сполуки (93,3г), РХМСО ЧУ - 3,31 ї» 20 хвилин. їм). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он с» Трет-бутилу (2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6б-іл)-2-гідроксіетилкарбаматз (86,37г) у ДМФ (бООмл) додавали краплями 1 до перемішуваної суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія у маслі, 11,9г) у ДМФ (160Омл) при охолодженні так, щоб внутрішня температура залишалася при 0 С під азотом. Суміш перемішували при 99 21 протягом 2 годин. Суміш знов охолоджували до 02С та додавали 2М НСЇІ (134мл). Суміш розбавляли водою
ГФ) та продукт двічі екстрагували етилацетатом. Розчин двічі промивали розсолом, сушили (МаоЗО)) та випарювали 7 з утворенням потрібної сполуки (63,55г) РХМО ЧУ - 2,66 хвилин.
М) 6-Бромгексил-бут-3-иніловий етер
З-бутин-1-ол. (42,4мл) перемішували інтенсивно з 1,6-дибромгексаном (26бО0мл) та гідросульфатом бо тетрабутиламонію (2,4г) у 5095 водному розчині гідроксиду натрію (200мл) під азотом протягом З діб. Воду (приблизно 70О0мл) додавали та органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували двічі дихлорметаном (2х10О0мл) та поєднані органічні шари промивали водою, сушили (Ма5О)) та концентрували. Залишок у петролейному ефірі (темп. кипіння 40-602) завантажували на колонку з силікагелем (1,5кг) та колонку елювали 65 петролейним ефіром (темп. кипіння 440-602), далі 1095 діетиловим етером у петролейному ефірі (темп. кипіння 40-602) з утворенням потрібної сполуки (103,3г), 6 (СОСІз) 3,56 (2Н, 5, 9 7Гцщ), 3,47 (2Н, 6 у 7Гуц), 3,42 (2Н,
І, У 7Гу), 2,45 (2Н, т), 1,99 (1 Н, ї, У 2Гц), 1,87 (2Н, т), 1,60 (2Н, т) та 1,50-1,33 (4Н, т). уї). (5К)-3-(6-(Бут-3-инілокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он (5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он (10г) у ДМФ (100мл) додавали краплями 1 до перемішуваної суспензії гідриду натрію (60905 дисперсія у маслі, 2,33г) у ДМФ (5Омл) з перемішуванням під азотом та підтримкою внутрішньої температури при 02. Перемішування продовжували при 0-59 протягом 1 годин. Суміш знов охолоджували до 09С та розчин 6-бромгексил-бут-3-инілового етеру (14,77) у ДМФ (5Омл) додавали протягом 1 хвилини. Суміш далі перемішували при 20-302С протягом 2 годин. 2М НОЇ (У9мл) додавали та суміш розподіляли між водою та діетиловим етером. Водний шар екстрагували ще діетиловим етером та 70 поєднані органічні шари промивали двічі розсолом. Після сушки (Мо5О );) розчин концентрували та завантажували на колонку з силікагелем (6б00г) у суміші діетилов етер:петролейний ефір (темп.кипіння 40-602) (1:2). Колонку елювали послідовно цією сумішшю, далі (1:1) та далі діетиловим етером з утворенням потрібної, сполуки (13,88г) РХМС ЧУ - 3,45 хвилин. мії) 75. 3-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл)-гексил)окси)бут-1-иніл)бе нзолсульфонамід (5К)-3-(6-(Бут-3-инілокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он (1,79Гг) перемішували з 3-йодбензолсульфонамідом (1,4г) у суміші ацетонітрилтриетиламін (1:11, 42мл) під азотом протягом 10 хвилин. Йодид купруму (0,083г) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (0,192г) додавали та суміш перемішували протягом 17 годин під азотом при 2120. Суміш випарювали досуха та залишок хроматографували на силікагелі (250г) у суміші 3095 етилацетату:петролейний ефір (темп.кипіння 40-602), далі 5095, далі 75905 та під кінець етилацетат з утворенням потрібної сполуки (2,3590), РХМО ЧУ - 3,44 хвилин. мії) 3-Е4-(6-(5КМ5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)ригиІ)бензолсул с ьФонамід о 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл )бензолсульфонамід (2,35г) перемішували з оксид платини (0,3г) у ТГФ (ЗОмл) під воднем протягом 2 годин.
Каталізатор видаляли фільтруванням з використанням фільтрувального допоміжнику та шар на фільтрі промивали етилацетатом. Поєднані фільтрати пропускали через силікагель (200г) у етилацетаті та елюат і) випарювали з утворенням потрібної сполуки (23295), РХМС ЧУ - 3,49 хвилин. «Е їх) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)-гексил)окси)бути)бензолсульфон « амід «со 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)бенз
Зо олсульфонамід (0,43г) перемішували у ТГФ (10мл) з продувкою інтенсивним струмом азоту протягом 5 хвилин. в.
Калію триметилсиланоат (0,43г) додавали та суміш перемішували при 709С під азотом протягом 2,5 годин.
Суміш розподіляли між дихлорметаном та фосфатним буфером з рН 6,4 та водний шар екстрагували ще дихлорметаном. Поєднані органічні шари промивали водою, сушили (М950)) та концентрували. Залишок « очищали на силікагелі (б0г), елюючи послідовно сумішшю етилацетат:петролейний ефір (темп.кипіння 40-60 2) 70 (111), етилацетатом, 1095 далі 2095 метанолом у етилацетаті з утворенням потрібної сполуки (0,286г), РХМО ЧУ - З с 2,56 хвилин. "з х) " 3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфонамі ду ацетат 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)-окси)бутил)бензолсул і ьфонамід (0,283г) перемішували з оцтовою кислотоою (мл) та водою (4мл) при 702С протягом 35 хвилин перед (Ге) випарюванням досуха. Залишок знов випарювали двічі з толуолом з утворенням потрібної сполуки (0,318Гг) їх РХМО ЧУ - 2,34 хвилин. ЕР ме 495 (МН)".
Приклад 2: т» 50 4-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)бензолсульфонамі сю» ду ацетат
І) 4-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)бен золсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ - 3,47 хвилин.
Ф) її) з 4-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,33-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)бензолс ульфонамід во отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ - 3,47 хвилин. іїї) 4-(4-(6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфон амід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМС ЧУ - 2,65 хвилин. їм) 4-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфонамі б5 й й Я ду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМСО ЧУ - 2,38 хвилин. ЕР жуе 495 (МН).
Приклад 3: 2-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)-аміно)гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід у ацетат
І) 2-(4-((6-(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілгексил)окси)бут-1-иніл)бенз олсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ - 3,58 хвилин. 70 її) 2-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)бензолсу льфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ: 3,61 хвилин. іїї) 175. 2-(4-(6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфон амід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМС ЧУ - 2,80 хвилин. їм) 2-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)гексил)-окси)бутил)бензолсульфонамід у ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМО ЧУ - 2,43 хвилин, ЕР ме 495 (МН).
Приклад 4: 3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-М-метилбензолсул ьфонаміду ацетат
І) с 3-(4-(6-(5К)-5-02,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси)бут-1-иніл)-М о -метилбензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР яме57 (МН). її) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)-М-метил со бензолсульфонамід « отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 575 (МН). « іїї) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-М-метилбензо Ге зе лсульфонамід - отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 549 (МН). м їм) 3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)-окси)бутил)-М-метилбензолс ульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМСО ЧУ - 2,45 хвилин ЕР-ме 509 (МН)". « дю Приклад 5: з 2-(Гідроксиметил)-4((К)-1-гідрокси-2-((6-4-(3-(морфолін-4-ілсульфоніл)-феніл)бутокси)гексил)аміно)детил)фенолу с ацетат з ї) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(М-(3-(морфолін-4-ілсульфоніл)-феніл)бут-З-иніл)окси)гексил -1,3-оксазолідин-2-он - 175 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 627 (МН). її) (2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(4-(3-(морфолін-4-ілсульфоніл)-феніл)бутоксил)ексил)-1,3-окК їз сазолідин-2-он т. 50 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 631 (МН). іїї) 4) (1к)-1--2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-((6-(4-(3-(морфолін-4-ілсульфоніл)-феніл)бутокси)гексил)аміно) етанол отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР--ме 605 (МН). їм) 2-(Гідроксиметил)-4((К)-1-гідрокси-2-((6-14-(3-"(морфолін-4-ілсульфоніл)феніл)-бутокси)гексил)аміно)етил)фенолу о ацетат ко отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі Їх. РХМСО ЧУ - 2,54 хвилин ЕР-ме 565 (МН). 60 Приклад 6: 3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-М,М-диметилбенз олсульфонаміду ацетат
І) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)-гексил)окси)бут-1-иніл)-М 65 ,М-диметилбензолсульфонамід
Суміш (5К)-3-(6-(бут-З-инілокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-ону
(0,256г) та 3-бром-М,М-диметилбензолсульфонаміду (0,208г) у піролідині (4мл) дегазували з використанням циклу вакуум/азот. Йодид купруму (0,005г) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (0,037г) додавали та суміш перемішували при 802С протягом 45 хвилин під азотом. Суміш розбавляли ЕЮАс та промивали водою. Водну фазу екстрагували ЕІЮАс та поєднані органічні фази промивали розсолом, сушили (Ма»5О4) та випарювали досуха. Залишок розчиняли у СН 2Сі» та обробляли патроном з діоксидом силіцію Вопа Еїшї (10г). Патрон елювали СНоСі», циклогексан/ЕБо, ЕСО та ЕЮАс. Випарювання етерних фракцій дало масло, яке знов очищали діоксидом силіцію Вопа ЕЇцшї з утворенням потрібної сполуки (0,23г) ЕРяме 585 (МН) 7. її) 70. 3-(4-((6-(5К)-5-(22,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл)гексил)окси)бутил)-М,М-дим етилбензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 587 (МН). іїї) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)-окси)бутил)-М,М-диметилб 75 ензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР--ме 563 (МН)"7. їм) 3-(4-((6-((2кК)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-М,М-диметилбенз олсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМО ЧУ - 2,52 хвилин ЕР-ме 523 (МН).
Приклад т. 3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно) гексил)окси|бутин-М-ізопроптбензолсульфонаміду ацетат
І) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-М- с ізопропілбензолсульфонамід Го) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 6 і. ЕР «ме 599 (МН) "7. її) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)-М-ізопр опілбензолсульфонамід о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 603 (МН). «І іїї) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)-окси)бутил)-М-ізопропілб т ензолсульфонамід (Се) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР--ме 577 (МН)"7. їм- їм) 3-(4-((6-((2кК)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)-окси)бутил)-М-ізопропілбен золсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМО ЧУ - 2,56 хвилин ЕР-ме 537 (МН). «
Приклад 8: шщ с М-(трет-бутил-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бе й нзолсульфонаміду ацетат "» ї)
М-(трет-бутил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси )бут-1-иніл/бензолсульфонамід - І отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі бі. ЕР-ме 613 (МН). її)
Ф М-(трет-бутин-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл)угексил)окси) т» бутил)бензолсульфонамід їх 50 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 617 (МН). іїї) с» М-(трет-бутил)-3-(4-(6-((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)окси)бутил )бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР--ме 591 (МН)"7. їм)
ГФ! М-(трет-бутин-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)аміно)гексил)окси)бутил)бе нзолсульфонаміду ацетат о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі Іх. РХМСО ЧУ - 2,63 хвилин ЕР-кме 551 (МН). бо Приклад 9: 2-(Гідроксиметил)-4-(1К)-1-гідрокси-2-((6-(4-(3-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)бутокси)гексил)аміно)етилуфено лу ацетат
І) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(4-(3-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)бут-З-иніл)окси)гекси бо л)-1,3-оксазолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 6 і. ЕР-ме 625 (МН). її) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(4-(3-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)бутокси)гексил-1,3-окс азолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 629 (МН)"7. іїї) (1к)-1--2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-((6-(4-(3-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)бутокси)гексил)аміно) етанол отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР--ме 603 (МН) "7. їм) 2-(гідроксиметил)-4-1(1К)-1-гідрокси-2-((6-(4-(3-«(піперидин-1-ілсульфоніл)-феніл)бутокси)гексил)аміноіетилуфен олу ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМСО ЧУ - 2,72 хвилин ЕРяме 563 19 (МН).
Приклад 10: 1-(3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)аміно)-гексил)окси)-бути)феніл)метанс ульфонамід
Ї) Натрію (З-йодфеніл)метансульфонат
Розчин З-йодбензилброміду (Зг) та сульфіту натрію (1,26г) в ацетоні (15мл) та воді (ЗОмл) гріли при 702С протягом З годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском та залишок розтирали у ефірі з утворенням потрібної сполуки (3,8г). РХМСО ЧУ-3,66 хвилин. ії) (3-Йодфенілметансульфонілхлорид
Перемішувану суміш (3-йодфеніл)метансульфонату натрію (3,бг) Ї! фосфорилхлориду (1Омл ) у сульфолані с (20мл) та ацетонітрилі (ЗОмл) гріли при 702С протягом 2 годин. Суміш виливали на подрібнений лід (200мл)та (9 осаджений продукт збирали та сушили з утворенням потрібного продукту (2,8г) РХМСО ЧУ: 3,47 хвилин. ії) (З-Йодфеніл )метансульфонамід
Перемішуваний розчин (3-йодфеніл)метансульфонілхлориду (1г) у ТГФ (20мл) обробляли 0,88 аміаку (25мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли під зниженим тиском та залишок розтирали у о ефірі з утворенням потрібної сполуки (0,35г). РХМСО ЧУ-2,71 хвилин. «І їм) (3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)уфе З ніл)метансульфонамід Ге) муували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 571 (МН)" м 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)фенілмет ансульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 575(МН)" « мі) т0 (3-І4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4-Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)феніл)метан 8 с сульфонамід :з» отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕРме 549(МН)" мії) (3-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-феніл)-етил)аміно)-гексил)оксилбутил)феніл)метансу льфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМО ЧУ-2,22 хвилин ЕР-ме 509 (22) (МН)"
Приклад 11: ве 3-(5-(5-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)аміно)пентил)оксилпентил)бензолсульфона ьч 20 міду ацетат ї) 5-(5-Бромпентил)окси)пент-1-ин с» отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. РХМСО ЧУ-3,62 хвилин. її). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(5-(пент-4-инілокси)пентил)-1,3-оксазолідин-2-он ря отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМСО ЧУ-3,50 хвилин. іїї)
ГФ) 3-(5-((5-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6б-іл-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)упентил)оксилпент-1-иніл)бен золсульфонамід по отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,42 хвилин. їм) 60 3-(5-((5-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)упентил)окси)пентил)бензолс ульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,58 хвилин.
М) 3-(5-(5-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-пентил)окси)пентил)бензолсульфо бо намід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСО ЧУ-2,75 хвилин. мі) 3-(5-(5-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніліетил)аміно)-пентил)окси)пентил)бензолсульфонам іду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,46 хвилин, ЕР-ме 495 (МН).
Приклад 12: 3-(3-((7-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гептил)окси)пропіл)бензолсульфонам 70 іду ацетат ї) 3-((7-Бромгептил)окси)проп-1-їн отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. РХМО ЧУ-0,63 хвилин. її). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(7-(проп-2-инілокси)гептил-1,3-оксазолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМСО ЧУ-3,57 хвилин.
ЦО) 3-(3-((7-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гептил)окси)проп-1-ініл)бе нзолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ-3,51 хвилин. їм) 20. 3-(3-((7-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6б-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гептил)окси)пропіл)убензолс ульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,58 хвилин.
М) 3-(3-((7-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гептил)окси)пропіл)бензолсульфо Га намІД отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСО ЧУ-2,75 хвилин. і9) мі) 3-(3-((7-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гептил)-окси)пропіл)бензолсульфона міду ацетат со отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,46 хвилин, ЕР-ме 495 (мНну. «
Приклад 13: «І 3-(6-(4-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-бутокси)гексил)бензолсульфонаміду ацетат і ї) 6-(4-Бромбутокси)гекс-1-ин ї- отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. РХМСО ЧУ-3,49 хвилин. її). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(4-(гекс-5-инілокси)бутил)-1,3-оксазолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМС ЧУ-3,48 хвилин. « іїї) 40... 3-(6-(4-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)бутокси)-гекс-1-иніл)бензол - с сульфонамід "з отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,42 хвилин. " їм) 3-(6-(4-((5К)-3-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)бутокси)гексил)бензолсульфо намід -і отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ-3,58 хвилин.
М)
Ф 3-(6-(4-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-бутокси)гексил)бензолсульфонамід
Її отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСО ЧУ-2,66 хвилин. їх 50 мі) 3-(6-(4-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)бутокси)-гексил)бензолсульфонаміду сю ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,47 хвилин, ЕР-ме 495 (МН) 4.
Приклад 14: 4-(3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)бутан-1 о -сульфонамід іме) ї) 4-(3-Йодфенілбутилу метансульфонат 4-(3-Йодфеніл)бутан-1-ол (1,77) перемішували з діїззопропіламіном (1,74мл) та метансульфонілхлоридом 60 (0,6бмл) у дихлорметані (5Омл) при 219С7 протягом 2 годин. Розчин промивали послідовно розчином гідрокарбонату натрію, водою, водою, підкисленою кількома краплями 2М НОСІЇ та водою, кожного разу знов екстрагуючи дихлорметаном. Поєднані органічні шари сушили (М950,) та випарювали з утворенням потрібної сполуки (2,23г), ТШХ К, -0,28 (1:3 етилацетат у циклогексані) її) 4-(3-йодфеніл)бутан-1-сульфонамід 65 4-(3-Йодфеніл)бутилу метансульфонат (0,354г) перемішували з йодидом натрію (0,75г) в ацетоні (5мл) під азотом протягом З годин та при 35923 протягом 30 хвилин, руміш розподіляли між дихлорметаном та водою.
Водний шар екстрагували ще дихлорметаном та поєднані органічні шари промивали водою. Після сушки (М95О,) розчин випарювали протягом ночі. Це розчиняли у етанолі (1Омл) та воді (5мл) і суміш кип'ятили під зворотним холодильником на паровій бані протягом 12 годин з сульфітом натрію (0,138г). Суміш охолоджували та твердий продукт збирали фільтруванням, промивали водою та сушили. Цей залишок кип'ятили під зворотним холодильником з оксихлоридом фосфору (4мл) під азотом протягом 4 годин та далі видували сухим струмом азоту. 0,880 розчин аміаку (мл) додавали та суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 2 годин.
Ще розчин аміаку (5мл) додавали та кип'ятіння під зворотним холодильником продовжували протягом 45 хвилин.
Суміш охолоджували та твердий продукт збирали фільтруванням, промивали водою та сушили з утворенням 70 потрібної сполуки (0,2г). РХМСО ЧУ-3,15 хвилин. іїї) 4-(3-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл) феніл)бутан-1-сульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ-3,62 хвилин. їм) 9 4-(3-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)феніл )бутан-1-сульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ-3,71 хвилин.
М) 4-(3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)феніл)бутан-1 -сульфонамід 4-(3-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)ф еніл)бутан-1-сульфонамід (0,097г) перемішували та кип'ятили під зворотним холодильником о/з триметилсиланосатом калію (0,1г) під азотом протягом 2 годин. Суміш випарювали досуха та знов випарювали з сч об метанолом. Залишок переносили у метанол та завантажували у патрон Вопа Еш ЗОХ2 (10Г), який попередньо обробили метанолом. Патрон залишали на 30 хвилин та далі елювали послідовно метанолом та далі 195 0,880 о розчином водного аміаку у метанолі. Це дало потрібну сполуку (0,064г), РХМО ЧУ-2,72 хвилин, ЕР-ме 551 (МН) "7.
Приклад 15: 3-(5-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)пентил)бензолсульфонамід со ї) 5-(6-бромгексил)окси)пент-1-ин отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. 45 ЗСМ5 ЧУ - 5,6 хвилин М її). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(пент-4-инілокси)гексил-1,3-оксазолідин-2-он «І отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 ім. РХМС ЧУ-3,65 хвилин со іїї)
З-(5-(6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-),3-оксазолідин-З-іл)гексил)окси)пент-1-иніл)бе - нзолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,76 хвилин їм) 3-(6-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил)-4Н-1,3-бензодіоксин-3-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)пентил)бензол « сульфонамід - с отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,57 хвилин
М) ; » 3-(5-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-ексил)окси)пентил)бензолсульфонамі д отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 14 М. РХМСО К-2,47 хвилин, ЕР--ме 509 -і (МН). б Приклад 16: 3-(6-(6-((К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)гексил)бензолсульфонамід
Її ї) 6-(6-Бромгексил)окси)гекс-1-ин 1» 50 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. ЗСМ5 ЧУ-5,99 хвилин і). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(гексо-5-инілокси)гексил)-1,3-оксазолідин-2-он сю отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 ім. РХМС ЧУ-3,73 хвилин іїї) 3-(6-(6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)гекс-1-иніл)бе нзолсульфонамід о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,74 хвилин їм) іме) 3-(6-(6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)гексил)бензолс ульфонамід 60 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,69 хвилин
М) 3-(6-(6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)-гексил)бензолсульфона мід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 14 М. РХМСО ЧУ-2,57 хвилин, ЕР-ме 523 65 (МН).
Приклад 17:
3-(3-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)-аміно)гексил)оксилпропіл)бензолсульфонамі ду ацетат ї) 3-(6-Бромгексил)окси)проп-1-їн отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. 5 (СОСІ5) 4,13 (2Н, 5), 3,52 (2Н, 6 У 7Гщ), 341 (2Н, 6 У 7Гу), 2,42 (1Н, 6 У 2ГЦ), 1,91-1,82 (2Н, т), 1,66-1,58 (2Н, т) та 1,51-1,35 (4Н, т). її). (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(проп-2-инілокси)гексил)-1,3-оксазолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМС ЧУ-3,45 хвилин іїї) 7 3-(3-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)проп-1-ініл)бенз олсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМС ЧУ-3,52 хвилин їм) 3-(3-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)угексил 75 )окси)пропіл)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,48 хвилин
М) 3-(3-((6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил )окси)пропіл)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМС ЧУ-2,81 хвилин
ЩО) 3-(3-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)-окси)пропіл)бензолсульфонам іду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,48 хвилин, ЕР-яме 481 (мну". сч
Приклад 18: о 3-(4-((5-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)-пентил)окси)бутил)бензолсульфонамід у ацетат ї) 4-(5-Бромпентил)окси)бут-1-ин отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 М. со 5 (МеОр) 343 (2Н, 6 92 ТТГ), 3,41-3,32 (4Н, т), 2,32 (2Н, аб» 2,7Г), 2,15 (ІН, 6 9 2Гу), 1,81-1,73 (2Н, т), 1,54-1,38 (4Н, т). ч її). (5К)-3-(5-(Бут-3З-инілокси)пентил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он «І отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМС ЧУ-3,87 хвилин с іїї) 3-(4-((5-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)упентил)окси)бут-1-иніл)бен - золсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМС ЧУ-3,47 хвилин їм) 3-(4-((5-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)упентил)окси)бутил)бензолсу « льфонамід - с отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,37 хвилин й й ,» 3-(4-((5-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-пентил)окси)бутил)бензолсульфон амід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСО ЧУ-2,81 хвилин -і мі)
ФУ 3-(4-((5-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)пентил)-окси)бутил)бензолсульфонамід у ацетат ї отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,41 хвилин, ЕР--ме481 їз 50 (МН).
Приклад 19: с» М-(3--Аміносульфоніл)феніл)-3-((4-((6-(2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил )окси)бутил)бензолсульфонаміду ацетат
М-(3--"Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((6-((5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин го -3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)бензолсульфонамід о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ-3,72 хвилин.
І) ю М-(3--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((6-((5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ї л)гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід 60 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМОСЧУ-3,61 хвилин. її)
М-(3--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((6-((2К)-2(2,2-диметил)-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-гідроксіетил)аміно)гексил )окси)бутил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСО ЧУ-2,88 хвилин. 65 іїї)
М-(3--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((65-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-Гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)
окси)бутил)бензолсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМСОС ЧУ-2,95 хвилин, ЕР-ме 650 (МН).
Приклад 20: 1-(4-(4-(6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл))-етил)аміно)гексил)окси)бутил)фенілметансу льфонамід
Ї) Натрію (4-йодфеніл)метансульфонат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 70 і. ТШХ (510 5, 11 70 ЕЮАс/Циклогексан/195 АсСОН) КО,57). ії). 1-(4-Йодфеніл)метансульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 10 ії. РХМСО ЧУ-2,63 хвилин іїї) 1-(4-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси)бут-1-иніл 75 )феніл)метансульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМС ЧУ-3,43 хвилин їм) 1--4-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)феніл )метансульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМО ЧУ-3,50 хвилин
М) 1--4-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)феніл)метансу льфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 14 М. РХМС ЧУ-2,35, ЕР ме 509 (МН). с
Приклад 21: о 1-(2-(4-(6-((2к)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)метансу льфонамід
Ї) Натрію (2-йодфенілметансульфонат) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 10 і. со їс (505, 1:11 ЕЮ6ЮАс/Циклогексан/1956 АСОН) КР-О,63. ії) 1--2-Йодфеніл)метансульфонамід З отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 10 ії. РХМС ЧУ-2,44 хвилин Й іїї) 1-(2-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл) ї-о феніл метансульфонамід ї- отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,46 хвилин їм) 1-(2-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)феніл « )метансульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ-3,50 хвилин -
М) - 1-(2-(4-(6-((2к)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)феніл)метансу ,» льфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 14 М. РХМСО ЧУ - 2,40, ЕРнме 509 (МН). -і Приклад 22: б М-бензил-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)гексил)окси)бутил)бензолсул ьфонаміду ацетат т. ї) їз 50 М-бензил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси)бут- 1-иніл)убензолсульфонамід с» отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 6 і. ЕРме 647 (МН)" її)
М-бензил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил 255 )бензолсульфонамід
ГФ) дзрували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 651 (МН)" ії де М-бензил-3-(4-((6-((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)окси)бутил)бензо лсульфонамід 6о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 625 (МН)" їм) М-бензил-3-(4-(6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-З-отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,72 хвилин. ЕР--ме 585 (МН)"
Приклад 23: 4-(1к)-2-((6-(4-(3-(((Етиламіно)карбоніл)аміно)сульфоніл)-фенілбутокси)гексил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-гідро б5 кси-2-(гідроксиметил)бензолу ацетат
І)
3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-(3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)-М-(етил аміно)карбоніл)бензолсульфонамід
Етилізоціанат (0,015г) додавали до перемішуваної суміші 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)бензол-с ульфонаміду (0,11г) та КоСО5З (0,055г) в ацетоні (2мл). Суміш гріли при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 2 годин, далі додавали етилізоціанат (0,005г). Після 0,5 годин реакціїйну суміш охолоджували та гасили водою (1мл). Суміш розподіляли між Е(Ас (20мл) та Н 20 (2О0мл). Водну фазу екстрагували ЕЮАс (20мл). Поєднані етилацетатні фази промивали розсолом (1Омл) далі сушили (Ма»5О)) та 7/0 Концентрували. Залишок очищали ЗРЕ (діоксид силіцію 5г) з СНоСІ» (2х15мл), ЕБО (2х15мл) та ЕОАс (2х15МЛ), випарювання фракцій з ЕТАс дало потрібну сполуку (0,067г). ЕРме 632 (МН)" її) 4-(1к)-2-((6-(4-(3-((Етиламіно)карбоніл)аміно)сульфоніл)фенілбутокси)-гексил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-гідро кси-2-(гідроксиметил)бензолу ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,86 хвилин, ЕР-ме 606 (мн!
Приклад 24: 3-(4-((6-(2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бензолсульфонаміду ацетат ї) трет-бутил 2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетилкарбамат
Перекристалізація партії 3:1 (К:5) Прикладу 1 їїї (78,94г) дала потрібну сполуку (27,6г). РХМСО ЧУ-3,31 хвилин її) 5-(-2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 ім. ЕР-ме 250 (МН)" її) 3-(6-(Бут-З-инілокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он с отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. ЕРме 402 (МН)" о їм) 3-(4-((6-(5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)угексил)окси)бут-1-иніл)бензспес ульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 557 (МН)" со
М) 3-(4-((6-(5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)бензолсульфон в амід «І отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 561 (МН)" со мі) 3-(4-((6-(2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б6-іл)-2-гідроксіетил)аміноігексил)-окси)бутил)бензолсульфонамід ї- отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 535 (МН)" мі) 3-(4-((6-(2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)гексил)-окси)бутил)бензолсульфонаміду ацетат « отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,90 хвилин, ЕРнме 495 -) с (мну! й Приклад 25: 3-(4-((6-((25)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)оксил «» бутил)бензолсульфонаміду ацетат
І) 45. 3-(4-((6-((25)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-1л)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфон -і амід
Розділення
Фо 3-(4-((6-(2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфонаміду «їз» (0,403г) на колонці ВЕРХ Спігаїсе! 0.) з використанням суміші 4095 етанол/гептан дало потрібну сполуку (0,096Гг). ії) ть 3-(4-((6-((25)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)гексил)-окси)бутил)бензолсульфонамід се» у ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,44 хвилин, ЕР-ме 495 (мн!
Приклад 26:
М-(4-(((3-(4-(6-(2к)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)феніл)сул іФ) ьфоніл)аміно)феніл)ацетаміду ацетат
Ге) І)
М-(4-(((3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1- бо мніл)феніл)сульфоніл)аміно)феніл)ацетамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 688 (М-Н) її)
М-(4-(((3-(4-((6-(5К)-3-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил) феніл)сульфоніл)аміно)феніл)ацетамід 65 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 692 (М-Н)- іїї)
М-(4-(((3-(4-(6-(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)феніл )сульфоніл)аміно)-феніл)ацетамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 668 (МН)" їм) й М-(4-(((3-(4-(6-(2к)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)феніл)сул ьфоніл)аміно)феніл)ацетаміду ацетат СУУб671337А К5965/48/11 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,59 хвилин, ЕР-ме 628 (мну! 70 Приклад 27:
М-Циклобутил-3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-Гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл"|етил)аміно)гексил)окси)бутил)бен золсульфонамід ацетат
І)
М-Циклобутил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл)гексил)окси)б у75. ут-1-иніл)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 611(МН)" її)
М-Циклобутил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл)гексил)окси)б утил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР нмеб15(МН)" її)
М-Циклобутил-3-(4-((6-((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)окси)бутил)б ензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР ме 589 (МН)" Га їм) що М-Циклобутил-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)аміно)гексил)окси)бутил)бен і) золсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,72 хвилин, ЕР--ме 549 (МН) (зе) зо Приклад 28:
М-Циклогексил-3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-Гідрокси-3-(гідроксиметил)-феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бе - нзолсульфонаміду ацетат «г
І)
М-Циклогексил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілгексил)окси)б ісе) ут-1-иніл)бензолсульфонамід ї- отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 639 (МН)" її)
М-Циклогексил-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси )бутил)бензолсульфонамід « отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 643 (МН)" - її) - М-Циклогексил-3-(4-((6-((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)окси)бутил) и?» бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 617 (МН)" їм) -І щі М-Циклогексил-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)-аміно)гексил)окси)бутил)бен золсульфонаміду ацетат
Ме, отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,85 хвилин, ЕР-нме577 їх (мну!
Приклад 29: ве 3-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)-М-(2-морфолін-4- 4) ілетил)-бензолсульфонаміду ацетат
І) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл-М-( 2-морфолін-4-ілетил)бензолсульфонамід о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 670 (МН)" її) ка 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)угексил)окси)бутил)-М-(2-мо рфолін-4-ілетил)бензолсульфонамід во отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 674 (МЕ її) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)-гексил)окси)бутил)-М-(2-морфол ін-4-ілетил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 648 (МН)" їм) що 3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутин-М-(2-морфолін-4-
ілетил)бензолсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,22 хвилин, ЕР-ме 608 (мну!
Приклад З0:
ІМ-(2-(2-Гідроксіетокси)етил)-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил )окси)бутил)бензолсульфонамід
І) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-М- 70. (2-(2-тідроксіетокси)етил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 6 і. ЕРяме 645 (МН)! її) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)угексил)окси)бутил)-М-(2-(2 -гідроксіетокси)етил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 647 (МН)" іїї)
ІМ-(2-(2-Гідроксіетокси)етил)-3-(4-((65-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-Гідрокси-3-(Гідроксиметил)-феніл)етил)аміно)гекси л)окси)бутил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 14 М. РХМСО ЧУ - 2,62 хвилин, ЕР-ме 583(МН)"
Приклад 31:
М-(4-Флуорфеніл)-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил) бензолсульфонаміду ацетат ї) с ге З-(4-((6-(5К)-5-22,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-М- (4-флуорфеніл)бензолсульфонамід і) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 651 (МН)" її) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)-М-(4-фл с зо уорфенілбензолсульфонамід) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРяме 655 (МН) М іїї) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміноігексил)окси)бутил)-М-(4-флуорфен З іл)бензолсульфонамід ісе) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 629 (МН)" - їм)
М-(4-Флуорфеніл)-3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил) бензолсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ-2,81 хвилин, ЕР-ме 589 « 0 (МН - с Приклад 32; . М-(4--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((65-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил) и?» окси)бутил)бензолсульфонаміду ацетат
І)
М-(4-(Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1 "З-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-і -І л)гексил)окси)бут-1-иніл)бензолсульфонамід
Ф отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 712 (МН)" її) їх М-(4--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил!-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- іп)гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід е отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 716 (МН)" ю іїї) у М-(4--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((6-((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гекс ил)оксил бутил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 690 (МН)" їм)
Ф) М-(4--Аміносульфоніл)феніл)-3-(4-((65-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил) ка окси)бутил)бензолсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,61 хвилин, ЕР--ме 650 во (МН
Приклад 33: 2-(Гідроксиметил-4-(1К)-1-гідрокси-2-((6-(4-(3-(піперазин-1-ілсульфоніл)феніл)бутокси)гексил)аміно)етил)фенолу ацетат
І) 65 (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(4-(3-(піперазин-1-ілсульфоніл)фенілбут-З-иніл)окси)гексил )-1,3-оксазолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 626 (МН)" її) (5К)-8-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-3-(6-(4-(3-(піперазин-1-ілсульфоніл)фенілбутокси|гексил)-1,3-окКс азолідин-2-он отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 630 (МНУ"" іїї) (1к)-1--2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-((6-(4-(3-піперазин-1-ілсульфоніл)феніл)бутокси)гексил)аміно)е танол 70 отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 604 (МН)" їм) 2-(Гідроксиметил-4-1(1К)-1-гідрокси-2-((6-(4-(3-(піперазин-1-ілсульфоніл)феніл)-бутокси)гексил)аміно)детилуфено лу ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,23 хвилин, ЕР--ме 564 75 (МН
Приклад 34: 3-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-М-((-метил-1-фе нілетил)бензолсульфонаміду ацетат
І) 3-(4-(6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-М- (1-метил-1-фенілетил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 673 (М-Н)- її) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)угексил)окси)бутил)-М-((-ме Га тил-1-фенілетил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 677 (М-Н) і9) іїї) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)-гексил)окси)бутил)-М-(1-метил- 1-фенілетил)бензолсульфонамід со отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР-ме 653 (МН)" « їм) 3-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(Гідроксиметил)феніл)етилВ-аміно)гексил)-окси)бутил)-М-(1-метил-1-ф «І енілетил)бензолсульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,90 хвилин, ЕР-ме 613 о з5 (МН ї-
Приклад 35: 5-(4-(6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-фенілетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-2-метоксибензол сульФонаміду ацетат ї) « 20. 5-(4-(6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-2- - с метоксибензолсул ьфонамід "з отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР--ме 587 (МН)" я її) 5-(4-((6-((5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)-2-меток сибензолсульфонамід -і отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 591 (МН)" іїї) б 5-(4-(6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-2-метоксибен «г» золсульфонамід їх 50 дррмували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕРяме 565 (МН)" їм с» 5-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-2-метоксибензол сульфонаміду ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,41 хвилин, ЕР-ме 525 (МН)
Приклад 36:
Ф, (Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)-М-м ко етилетенсульфонамід ї) 4-О-Бромфеніл)бут-3-ил)-1-ол во Перемішуваний охолоджений розчин 1-бром-3-йодбензолу (З31г) та З-бутин-олу (7мл) в ацетонітрилі (10Омл) та триетиламіні (10Омл) продували азотом протягом 20 хвилин під азотом. Дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (500мг) та йодид купруму (800мг) додавали. Суміш перемішували протягом 18 годин та далі розчинник видаляли у вакуумі. Остаточне масло розтирали з етилацетатом (200мл) та фільтрували. Фільтрат випарювали досуха та залишок очищали хроматографією на Віоїаде (90г), елюючи світлим керосином 40-60 - діетиловим етером 65 (3:2) з утворенням потрібної сполуки (21г). РХМС ЧУ - 3,26 хвилин. її) 4--3-Бромфеніл)бутан-1-ол
Розчин 4-(3-бромфеніл)бут-3-ин-1-олу (21г) у етанолі (1000мл) гідрували над оксидом платини (500Омг) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та фільтрат випарювали з утворенням потрібної сполуки (18г) ТШХ (5105) діетиловий етер К,-0,38. її). 1-Бром-3-(4-((6-бромгексил)окси)бутил)бензол
Перемішувану суміш 4-(3-бромфеніл)бутан-1-олу (18г) та 1,6 дибромгексану (48мл) у 5095 водному гідроксиді натрію (500мл) з бромідом тетрабутиламонію (1,5г) перемішували протягом 2 годин при 202. Суміш виливали у воду (100Омл) та екстрагували етилацетатом (Зх5ООмл). Поєднані екстракти промивали водою (1000мл), сушили сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі та остаточне масло очищали флеш-хроматографією (500Гг) з 70 використанням дихлорметану як елюенту, замінюючи на суміш світлий керосин (40-60 г)-діетиловий етер (9:1) з утворенням потрібної сполуки (18г). РХМО ЧУ - 4,34 хвилин. їм). (5К)-3-(6-(4--3-Бромфенілбутокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-он
Гідрид натрію (бО95 дисперсія у маслі бООмг) додавали до перемішуваного розчину 5К-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-1,3-оксазолідин-2-ону (3,0г) у сухому ДМФ (З5мл) при 52С під азотом. 75 Після 20 хвилин додавали розчин 1-бром-3-(4-((б-бромгексил)окси)бутил)бензолу (5,64г) у сухому ДМФ (15мл).
Суміш перемішували при . зовнішній температурі протягом 4 годин. Суміш виливали у розчин хлориду амонію (З0Омл) та екстрагували етилацетатом (Зх10О0мл). Поєднані екстракти промивали водою (200мл), сушили сульфатом натрію та випарювали. Остаточне масло очищали хроматографією на Віоїаде (90г), елюючи сумішшю діетиловий етер-світлий керосин (темп.кипіння 40-602С) (4:11) з утворенням потрібної сполуки (5,2Гг). 20 РХМО ЧУ-4,13 хвилин.
М) (Е)-2-(3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)ф еніл)-М-метилетенсульфонамід
Перемішувану суміш с 25 (БЕ)-3-(6-(4-(3-бромфеніл)бутокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодюксин-б6-іл)-1,3-оксазолідин-2-ону Ге) (1,0г), М-метилетенсульфонаміду (УМО 95/09166), (462мг) три-о-толілфосфіну (20Омг), ацетату паладію (165мг) та триетиламіну (бмл) у сухому ДМФ (15мл) гріли при 909 протягом 18 годин. Суміш охолоджували та фільтрували. Фільтрат виливали у воду (200мл) та екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Поєднані екстракти промивали водою (1ООмл) та (Ма»5О)) та випарювали у вакуумі. Остаточне масло очищали хроматографією на Шк 30 Віоїаде (40г) елюючи сумішшю діетиловий етер-етилацетат (9:1) з утворенням потрібної сполуки (220мг) РХМС «Ж
ЧУ - 3,70 хвилин. мі) т (Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодюксин-6-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)- (Се)
М-метилетенсульфонамід
Зо Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі Іїх. РХМО ЧУ - 2 96 хвилин т мії) (Б)-2-(3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)-М- метилетенсульфонамід «
Розчин З7З (Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодюксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)окси)бутил)феніл)-М с -метилетенсульфонаміду (100мг) у метанолі (ЯІ5мл) завантажували у патрон Вопіа ЕІш 5СХ2 (10г), який "з попередньо промивали метанолом. Патрон елювали метанолом (2х25мл), а потім сумішшю 1595 водний. аміаку-метанол (2х20мл). Випарювання останніх фракцій дало потрібну сполуку (7Омг) РХМСО ЧУ - 2,59 хвилин,
ЕРтме 535(МН) -1 мії) (Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)-М- (о) метилетансульфонамід, сполука з (2Е)-бут-2-ендюновою кислотою (1:1) їх Розчин (Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(пдроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)-М-м т. етилетенсульфонаміду (бОмг) та фумарової кислоти (6б,5мг) у етанолі випарювали досуха з утворенням потрібної с» сполуки (ббмг) РХМО ЧУ - 2,65 хвилин, ЕР-ме 537 (МН)"
Приклад 37: 2-(3-(4-((6-((22К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)етансул 5 ьфонамід ї) трет-бутил вінілсульфонілкарбамат (Ф) Ди-трет-бутилдикарбонат цезію (8,62г) додавали до перемішуваного охолодженого на льодяній бані розчину
Ге етенсульфонаміду (5 Нігоока, ВиїЇ. Спет. ос. дрп. 1991, 64, 1431) (3,4г), 4-(диметиламіно)піридину (41Омг) та триетиламіну (7мл) у дихлорметані (40мл) під азотом. Розчин перемішували протягом 30 хвилин, промивали во 2М гідрохлоридною кислотою (ЗОмл), водою (5Омл) та сушили (Ма»5О)) з утворенням потрібної сполуки (5,0Ог)
ТШХ (5105, 1:1 діетиловий етер-циклогексан) КІ-О,4. її) (Б)-2-(3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодюксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)фе ніл)етенсульфонамід в5 Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 36 М. РХМО ЧУ - 3,6 хвилин іїї)
(Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-(22-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)е тенсульфонамід
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСОС ЧУ-2,87 хвилин їм) й (Б)-2-(3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)-бутил)феніл)ет енсульфонамід
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМО ЧУ - 2,55 хвилин
М) 70 2-(3-(4-((6-((22К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)-бутил)феніл)етансу льфонамід
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ - 2,73 хвилин, ЕРме 523 (МН)!
Приклад З8: 5-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)гексил)окси)бутил)(1,1-дифеніл)-3-с ульфонаміду ацетат ї) трет-бутил (3,5-дійодфеніл)сульфонілкарбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат цезію(І.Ї 1г) додавали до перемішуваного розчину 3,5 ди-йод-бензолсульфонаміду (Тваїваз, Спет. СПпгоп. 1974, З, 143) (1,6г), 4--диметиламіно)піридину (5Омг) та триетиламіну (0О,бмл) у дихлорметані (ЗОмл) при 520. Розчин перемішували при зовнішній температурі протягом 1 години, промивали 1М гідрохлоридною кислотою (ЗОмл), водою (5Омл) та сушили сульфатом натрію . Розчинник випарювали з утворенням потрібної сполуки (1,6г). РХМС ЧУ - 4,24 хвилин. її) трет-бутил (3.5-дийодфеніл)сульфоніл((2-(триметилсиліл)етокси)метил)карбамат
Гідрид натрію (6095 дисперсія у масл, 157мг) додавали до перемішуваного розчину трет-бутилу с (3,5-дийодфеніл)сульфонілкарбамату (1,6г) у ДМФ (1Омл) при 59С під азотом. Після 10 хвилин додавали 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0,61мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш і) виливали у водний хлорид амонію (100мл) та екстрагували діетиловим етером (Зх4Омл). Органічні екстракти промивали водою (ЗОмл), сушили (Ма»5О)) та випарювали з утворенням потрібної сполуки (1,95г). РХМО ЧУ - 4,47 хвилин. со ії) трет-бутил (3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-5 З -йодфеніл)сульфоніл((2-(триметилсиліл)етокси)-метил)карбамат чІ
Розчин (Бк) 3-(6-(бут-З-инілокси)гексил)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-1,3-оксазолідин-2-ону (23З3мг) та трет-бутилу (3,5-дийодфеніл)сульфоніл((2-«триметилсиліл)етокси)метил)карбамату (410мг) у сухому ї-о з5 ацетонітрилі (Змл) та триетиламіні (Змл) продували азотом протягом 30 хвилин. Йодид купруму (5Омг) та ї- дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (5Омг) додавали далі. Суміш перемішували протягом 18 годин при зовнішній температурі та далі випарювали досуха. Остаточне масло очищали хроматографією на Віоїаде (8г), елюючи сумішшю діетиловий етер:петролейний ефір (темп. кипіння 40-60г2), прийнятні фракції випарювали з утворенням « потрібної сполуки (190мг). РХМСО ЧУ - 4,54 хвилин. їм) - с 3-((трет-бутоксикарбоніл)(2-(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)сульфоніл)-5-(4-((6-((5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1, и З-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл-1,1-дифеніл є» Перемішувану суміш трет-бутилу (3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-5 -йодфеніл)сульфоніл((2-(триметилсиліл)етокси)метил)карбамату (190мг), бензолборонової кислоти (62мг) У -і диметоксіетані (4мл) та 1М карбонату натрію (2мл) з тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (25мг) гріли при 809 б протягом 1 години. Суміш виливали у воду (20мл) та екстрагували етилацетатом (ЗхЗОмл). Органічні екстракти сушили (Ма»зО)) та випарювали. Остаточне масло очищали хроматографією на Віоїаде (8г), елюючи сумішшю пи циклогексан-діетиловий етер (4:1) з утворенням потрібної сполуки (140мг). РХМО ЧУ - 4,54 хвилин. їз М) 3-((трет-бутоксикарбоніл)(2-(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-сульФоніл)-5-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1
Фе» "З-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси)бутил)-1,1-дифеніл отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ - 4,55 хвилин. мі) го 5-4-(6-((22)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6б-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)(1,1-дифеніл
ГФ! )-3-сульфонамід юю Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМС ЧУ - 2,86 хвилин. мії) 5-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)(1,1"-дифеніл)-3- 60 сульфонаміду ацетат
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМОС ЧУ-2,76 хвилин,
ЕР-ме57 (МН).
Приклад 39: 3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-5-пентилбензолс бо ульФфонаміду ацетат ї) трет-бутилу (3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-5 -пент-1-инілфеніл)сульфоніл((2-(триметилсиліл)-етоксилметил)карбамат
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМО ЧУ - 4,77 хвилин. її) трет-бутилу (3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси)бутил)-5-пен тилфеніл)сульфоніл((2-«триметилсиліл)етокси)-метил)карбамат
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМО ЧУ - 4,7 хвилин. іїї) т 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-5-пентилбенз олсульфонамід
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМС ЧУ - 3,21 хвилин. їм) 3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-5-пентилбензолс ульфонаміду ацетат
Отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,93 хвилин, ЕР-ме 565 (мн!
Приклад 40: 3-(4-(6-((2К)-2Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміногексил)окси)бутил)бензолсульфонамід ї) 6-(Бут-З-инілокси)гексаналь б6-Бромгексилбут-З-иніловий етер (0Е3513885А1) (525мг) у ДМСО (2мл) додавали до суміші гідрокарбонату натрію (1г) у ДМСО (8мл) при 1502С з інтенсивним перемішуванням та пропусканням азоту через розчин. Суміш перемішували протягом 20 хвилин при 1502С та далі давали охолонути до кімнатної температури, розбавляли с
Ддіетиловим етером та промивали водою. Водний шар екстрагували діетиловим етером та поєднані етерні шари промивали розбавленою гідрохлоридною кислотою, розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали досуха о з утворенням потрібної сполуки (325мг): ІЧ 1726см"! МС (ТЗР-ме) т/:2 186 (МАМНАГ. (і) (1к)-2-((6-(Бут-3-инілокси)гексил)|(5)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл) Ге) етанол «
Суміш 6-(бут-3-инілокси)гексаналю (434мг) та (1Кк)-1--2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-((15)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)детанолу (71Омг) «І (МУ/О/0196278) у хлороформі (1Омл) обробляли при 20 С триацетоксиборогідридом натрію (86бмг) та с перемішували під азотом протягом 2 діб. Суміш розбавляли етилацетатом та водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу відділяли та промивали розчином гідрокарбонату натрію, розсолом, сушили та очищали і - на діоксиді силіцію Вопа ЄЕїЇш патрон (10г), елюючи дихлорметаном, діетиловим етером та під кінець етилацетатом з утворенням потрібної сполуки (810мг): РХМСО ЧУ :- 2,69 хвилин, ЕР-ме т/2 496 (МАН) 7. (ії) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)((15)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)гек ч сил)окси)бут-1-иніл)бензолсульфонамід в) с отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМСО ЧУ-2,85 хвилин "» (їм) " 3-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)фенілетил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід 3-(4-(6-((2К)-2-(2)2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)((15)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно гексил)окси)бут-1-иніл)/бензолсульфонамід (104мг) гідрували у етанолі (ХОмл) над каталізатором Перельмана
Ш- (бОмг) протягом 4 годин та далі над 1096Ра/с (10Омг) протягом 4 діб. Каталізатор видаляли фільтруванням та б промивали етанолом. Фільтрат концентрували та далі уводили у патрон 5СХ-2, елюючи метанолом, а потім 0,67М аміаком у метанолі. Аміачні фракції концентрували та очищали хроматографією на Віоїаде (4г патрон), ве елюючи сумішшю дихлорметан-метанол-2М аміак у метанолі (50:8:1) з утворенням потрібної сполуки (11мг)
Щї» 70 РХМС ЧУ - 2,34 хвилин ЕР-ме 495 (МН).
Приклад 41: с» 3-Флуор-5-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бензолсу льфонамід ї) 3-Флуор-5-йодбензолсульфонамід 29 З-Флуор-5-йоданілін (3,06г) (МУО 9623783) додавали до перемішуваної суміші концентрованої гідрохлоридної
ГФ) кислоти (4мл) та води (4мл). Льодяну оцтову кислоту (8мл) додавали та реакційну суміш охолоджували до -590. т Розчин нітриту натрію (0,99г) у воді (мл) додавали краплями, тримаючи температуру між -59С та -290. Після закінчення додавання реакціїйну суміш перемішували протягом 10 хвилин. |п теантите льодян оцтов кислот (20мл) бул насичен з сульфур діоксид газ протягом 0,25 годин, далі соррегіІ) хлорид (0,353г) додавали. 60 Додатков сульфур діоксид бул рирріед через розчин ппій їЯпе суспензі отримували. Суміш охолоджували до 59 та далі обробляли ропіопмж/ізе з діазопішт сол отримай вище. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години ісе (50г) додавали. Суміш екстрагували етер (100мл) та органічні фази промивали з МансСо»з розчин (2х100мл) далі вод (10Омл), сушили (Мао5О,)) та концентрували. Залишок розчиняли у ТГФ (ЗОмл) при 65 02 та водн аміаку (0,880; 5мл) додавали. Після перемішування при кімнатній температурі суміш розподіляли між
ЕЮАс (100мл) та водою (10Омл). Органічну фазу промивали розсолом (50О0мл), сушили (М9504) та концентрували. Залишок очищали хроматографією з використанням суміші циклогексан-Е(Ас (5:1 далі 3:1).
Випарювання фракцій та розтирання залишку з циклогексаном дало потрібну сполуку (0,886г). ЕР-ме 299 (М-Н) її) 500 З4-(6-(5К)-542,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл)гексил)окси)бут-1-иніл)-5- флуорбензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРме 575 (МН)" іїї) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутин-5-флуорб 7/0 ензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕР-ме 579 (МН)" їм) 3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-5-флуорбензо лсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР ме 553 (МН)"
М) 3-Флуор-5-(4-((6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)бензолсу льфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 36 мі. РХМОС ЧУ - 2,50 хвилин, ЕРямеб513(МН)"
Приклад 42: 5-(4-((6-(02К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-З-трифлуорметилб ензол-сульфонамід ї) 3-Бром-5-трифлуорметилбензолсульфонамід сч отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі і. ЕР-ме 302,304 (М-Н)- о її) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бут-1-иніл-5-( трифлуорметил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 6 і. ЕРме 625 (МН)" со іїї) що 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)-5-трифл - уорметилбензолсульфонамід «г отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. ЕРяме 629 (МН)" со їм) з З(4-(6-((2К)-2-42,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бути)-5-(трифлуорме ї- тил)бензолсульфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. ЕР ме 603 (МН)"
М) 3-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)-бутин-5-(трифлуормет « ил)бензолсульфонамід з с отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 36 мії. РХМО ЧУ-2,57 хвилин, ЕР-ме й 563 (МН) и?» Приклад 43: 3-(4-((6-аї2к)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гексил)окси)бутил)-5-метилбензолсул ьфонаміду ацетат -І ї) 3-Бром-5-метилбензолсульфонамід отримували з 3-бром-5-метиланіліну (ЕРЗО3387А1) з використанням способів, подібних описаним у прикладі
Ме, 41 (). РХМО ЧУ - 2,80 хвилин ї5» її) 5о 0 3-(4-(6-(5К)-54(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)-окси)бут-1-иніл)-5 ве -метилбензолсульФонамід 4) отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ - 3,54 хвилин іїї) 3-(4-((6-(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутин-5-метилб в ензолсульфонамід о отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМС ЧУ - 3,60 хвилин їм) ка 3-(4-(6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)-5-метилбензо лсульфонамід во отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМС ЧУ - 2,73 хвилин
М) 3-(4-((6-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)-5-метилбензолсу льфонамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМСО ЧУ - 2,43 хвилин, ЕР ме 509 65 (МН)
Приклад 44:
М-((3-(4-(6-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)аміно)гексил)окси)бутил)фенілсульфон іл)гліцину ацетат ї) М2-((3-Йодфеніл)сульфоніл)гліцинамід (3-Йодфеніл)сульфонілхлорид (0,303г) перемішували з гідрохлоридом гліцинаміду (0,122г) та діізопропілетиламіном (0,Змл) у ДМФ (4мл) при 212 протягом 24 годин. Суміш випарювали досуха та переносили на патрон з діоксидом силіцію Вопа Еш (10г). Патрон елювали СНЬСІ», ЕБО та ЕЮАс. Це дало потрібну сполуку (0,146г), РХМС ЧУ-2,36 хвилин, ЕР-яме 341 (МН)" її) 70... мч2-((3-(4-((6-(523-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл)гексил)окси)бут-1-ин іл)феніл)сульфоніл)гліцинамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мі. РХМСО ЧУ - 3,26 хвилин, ЕРме 614(МН)" іїї) 15. М2-((3-(4-((6-((52)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)гексил)окси)бутил)фе ніл)-сульфоніл)гліцинамід отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 мії. РХМСО ЧУ - 3,23 хвилин, ЕР-ме 618(МН)" їм) 20. М-(3-(4-(6-((2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)гексил)окси)бутил)феніл)сул ьфоніл)гліцин отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 їх. РХМСО ЧУ - 2,70 хвилин, ЕР-ме 593 (МН!
М) с 29. М-А(3-(4-(6-(22)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бути)феніл)сульфон Ге) іл)угліцину ацетат отримували з використанням способів, подібних описаним у прикладі 1 х. РХМС ЧУ - 2,38 хвилин, ЕР--ме 553 (мн!
Приклад 45: о 30 3-4-(6-(22)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід «г (Ї) 6-Бромгексил-бут-3-иніловий етер
Суміш 5095 за масою/об'ємом водного розчину гідроксиду натрію (2500мл), 1,6-дибромгексану (2610г) та « броміду тетра-бутиламонію (25г) гріли до 5092, з перемішуванням. Бут-3-ин-1-ол (500г) далі додавали у «со реакційну суміш з такою швидкістю, щоб гарантувати температуру вмісту не вище 659С. Реакційну суміш 39 залишали при 502С протягом ночі перед охолодженням до кімнатної температури. Трет-бутил-метиловий етер в (2500мл) та розеол (2000мл) додавали до охолодженої суміші та шарам давали відокремитися. Ефірний шар промивали водою (2х2000Омл), розсолом (1х2000Омл), а далі сушили безводним Ма5О»). Розчин фільтрували та концентрували під зниженим тиском з утворенням сирого продукту як рідини. Це далі очищали фракційною « дю перегонкою з використанням боОсм вакуумної колонки з кожухом Мідгеих при приблизно 0,5мбар. Продукт з отримували у фракції, яка кипіла при 92-982С, з утворенням потрібної сполуки (518г), РХ ЧУ - 6,16, 5 (СОСІ») с 3,55 (2Н, ї, 7 69Гц), 3,46 (2Н, ї 7 69Гц), 3,41 (2Н, 6 7 69Гу, 2,46 (2Н, аю 2,5, 6,9Гц), 1,98 (1Н, :з» 1, У 2,5ГЦ), 1,86 (2Н, т), 1,59 (2Н, т), 1,46 (2Н, т), 1,38(2Н, т). (ії). 3-(4-(6-Бромгексил)окси)бут-1-иніл)бензолсульфонамід
Суміш З-бром-бензолсульфонаміду (625г), 6-бромгексил-бут-З3-инілового етеру (850,1г), хлориду -1 біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (62,5г), трифенілфосфіну (18,1г) та триетиламіну (536,3г) у тетрагідрофурані (6250мл) перемішували в атмосфері азоту протягом 20 хвилин. Йодид купруму(І) (12,5г) далі додавали з (о) утворенням темно-червоно/коричневої суміші, яку гріли до 50 «С протягом 23 годин. Реакційну суміш далі їз охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через тонкий шар діоксиду силіцію (1000г). Шар 5р Промивали додатковим тетрагідрофураном (15,бл) та утворений розчин далі концентрували під зниженим тиском - з утворенням сирого продукту (1382г), як в'язкого масла. Це очищали хроматографією (7кг діоксиду силіцію), с» елюючи сумішшю 5:1 петролейний ефір:'етилацетат, а потім 2:11 петролейний ефір:"етилацетат з утворенням потрібної сполуки (932,9906) як масла, РХ ЧУ - 5,69 хвилин, 5 (ДМСО-йв) 7,79 (1Н, в), 7,76 (1ІН, а, 7 7,6Гу), 7,56 (2Н, т), 7,42 (2Н, т), 3,55 (2Н, ї, 9 6,6Гц), 3,49 (2Н, 6 7 66Гц), 3,42 (2Н, 6 7 66Гц), 2,68 (2Н, вв 6,6Гц), 1,76 (2Н, т), 1,50 (2Н, т), 1,35 (4Н, т). (ії). 3-(4-((6-Бромгексил)окси)бутил)бензолсульфонамід (Ф) 3-(4-((6-Бромгексил)окси)бут-1-иніл)бензолсульфонамід (627г) у ІМ5 (1900мл) перемішували з активованим ка вугіллям (314г) при кімнатній температурі протягом 2 годин та далі фільтрували через тонкий шар броунмілериту. Шар на фільтрі промивали ІМ5 (4300мл) та фільтрат переносили у резервуар для гідрування. 590 бо платину на вугіллі (520,1г, «5095 води) додавали та реакціїйну суміш далі перемішували в атмосфері водню (0,2бар) при 202С протягом 6 годин. Суміш далі фільтрували через тонкий шар броунмілериту та концентрували під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (499г) як твердого продукту, РХ ЧУ - 5,66, 5 (ДМСО-ав) 7,65 (1ІН, 5), 7,64 (ІН, а, 9У 92ГЦ), 7,47 (1ІН, т), 7,42 (1Н, т), 7,31 (2Н, 58), 3,50 (2Н, її 9 6,9Гц), 3,34 (АН, т), 2,66 (2Н, ї, У 7,5Гц), 1,78 (2Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,49 (4Н, т), 1,37 (2Н, т), 1,30 (2Н, т). 65 (їм) (1к)-2-Бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанол
Розчин К-дифенілпролінолу (75мг) у ТГФ (2мл) обробляли бораном-ТГФ (1М, 20,5мл) протягом 20 хвилин при
209С під азотом. Після закінчення додавання розчин тримали між ЗО та 35 9С протягом 1 години та далі охолоджували льодом та додавали протягом 1,5 годин 2-бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанон (ОЕЗ3513885) (3,9г) у ТГФ (10мл), тримаючи температуру нижче 590. Суміш перемішували під азотом протягом ще 0,5 годин та далі додавали при 02С метанол (4мл). Розчинник видаляли під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на флеш-силікагелі, елюючи сумішшю етилацетат-циклогексан (1:4) з утворенням потрібної сполуки (3,31г) 5 (СОСІз) 7,15 (ІН, аа, 2 8,2Гц), 7,03 (1Н, бБг в), 6,82 (1ІН, а, У 8Гу), 4,85 (ЗН, 5 та т), 3,61 (1Н, ад, 2 10,4Гц), 3,50 (1Н, аа, у 10,9Гу), 1,54 (6Н, 5). м) ((1кК)-2-Бром-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6б-іл)етил)окси)-(триетил)силан
Триетилсилілхлорид (205г) додавали краплями 1 до перемішуваної суміші (1Кк)-2-Бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)летанолу (350г) та імідазолу (108,5г) у ДМФ (87Б5мл) при 59С. Після закінчення додавання суміш гріли до 15 «С та перемішували при цій температурі протягом 1 години.
Далі до суміш додавали н-гексан (3500мл) і промивали водою (Зх1750мл). Органічний шар сушили безводним сульфатом магнію перед фільтруванням та концентруванням під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (488,бг) як масла, РХ ЧУ - 7,97 хвилин, 5 (ДМСО-йв) 7,18 (ІН, а, 2. 8,2Гц), 7,10 (1Н, в), 6,75 (1Н, а,
У 8,2Гцу), 4,83 (1Н, т), 4,78 (2Н, а, У 6,9Гц), 3,55 (2Н, т), 1,45 (6Н, в), 0,84 (9Н, її, У 5.ІГц), 0,51 (6Н, т). (мі). М-бензил-М-(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-((триетилсиліл)окси)етил)амін
Суміш ((1кК)-2-Бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етил)окси)-(триетил)-силану (130г) та бензиламіну (177мл) у 1,4-діоксані (б5О0мл) гріли при 1059 з перемішуванням протягом ночі. Суміш далі охолоджували до кімнатної температури та додавали воду (150мл) та діетиловий етер (1200мл). Шари розділяли та ефірний шар промивали насиченим розчином хлориду амонію (ЗхбООмл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (200мл) та далі розсолом (200мл). Розчин сушили безводним сульфатом натрію перед фільтруванням та концентрували під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (129,9г) як масла, РХ ЧУ - 5,20 хвилин, 5 ря (СОСІз) 7,22 (5Н, т), 7,02 (ІН, а, 9 8,7Гц), 6,86 (1Н, в), 6,68 (1Н, а, 9 8,3ГЦ), 4,75 (2Н, в), 4,69 (1Н, сч т), 3,73 (2Н, 5), 2,70 (2Н, т), 1,46 (6Н, 5), 0,79 (9Н, т), 0,44 (6Н,т). о (мії) (1К)-2-(Бензиламіно)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанол
Тетрабутиламонію флуорид (3ЗО5мл, 17М у ТГФ) додавали краплями до перемішуваного розчину
М-бензил-М-(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-(триетилсиліл)окси)етил)іаміну (129,9г) у тТФ с 20 (900мл) при 52С. Після закінчення додавання реакціїйну суміш тримали при цій температурі протягом 15 хвилин перед додаванням води (бб0О0мл). Утворену кашку розбавляли діетиловим етером (50Омл) та фільтрували. -
Фільтрат промивали водою (2х500мл) та розсолом (500мл), а потім сушили безводним сульфатом натрію. «т
Утворену суміш фільтрували та концентрували під зниженим тиском з утворенням твердого продукту, який розтирали з діізопропіловим . етером з утворенням потрібної сполуки (70г) як твердого продукту, РХ ЧУ - 3,34 со зв ХВИЛИН, 5 (СОСІ5) 7,31 (5Н, т), 7,09 (1ІН, а, 9 8Гц), 6,98 (1Н, в), 6,77 (1Н, а у 8Гц), 4,82 (2Н, в), 4,63 їм- (ІН, т), 3,83 (2Н, а, У 4Гу), 2,80 (2Н,т), 1,52 (6Н, 5). (мії) 3-(4-((6-(Бензилг((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)гексил)окси)бутил)бензолс ульфонамід «
Перемішувану суміш 3-(4-((6-бромгексил)окси)бутил)бензолсульфонаміду (1113), щу с (1Кк)-2-(бензиламіно)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанолу (г) та діїзопропіл-етиламіну (8,9мл) в й ацетонітрилі (28мл) гріли при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 18 годин. Утворену суміш «» охолоджували до кімнатної, температури, розбавляли діетиловим етером (250мл) та промивали водою (2х10О0мл) та розсолом (10О0мл), а потім сушили безводним сульфатом натрію. Суспензію фільтрували та Кконцентрували під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (20г) як масла. РХ ЧУ - 4,68 -і хвилин, 6 (СОСІз) 7,70 (2Н, т), 7,38 (2Н, т), 7,29 (5Н, т), 7,02 (ІН, а, 97 8,3Гц), 6,91(1Н, в), 6,73 (1Н, а, бо У 8,3Гц), 4,79 (2Н, 5), 4,53 (ІН, т), 3,87 (ІН, т), 3,40 (5Н, т), 2,69 (2Н, 6 9 7,2Гц), 2,54 (2Н, т), 2,43 (2Н, т), 1,70 (2Н, т), 1,60 (2Н, т), 1,51 (ТОН, т), 1,25 (4Н, т). т. (їх) ї» 50 3-(4-(6-(«Бензил((2г)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсуль фонамід с» Гідрохлоридну кислоту (8О0мл, 1М) додавали краплями 1 до перемішуваного розчину 3-(4-(6-(бензил((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолс ульфонаміду (20г) у етанолі (10Омл) при 02С. Після закінчення додавання суміш перемішували при 593 протягом 1 години, а потім давали нагрітися до кімнатної температури. Частину (5Омл) етанолу видаляли під зниженим
ГФ! тиском та остаточну суміш розбавляли етилацетатом (250мл). Суміш далі промивали водою (100мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (10Омл) та розсолом (100мл), а потім сушили безводним сульфатом натрію. о Суспензію фільтрували та концентрували під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (16г) як масла.
РХ ЧУ - 4,02 хвилин, 5 (ДМСО-йв) 9,15 (1Н, 5), 7,65 (1Н, в), 7,64 (ІН, а, у 8,8Гц), 7,45 (2Н, т), 7,27 (8Н, 60 т), 6,94 (1Н, ад, у 82Гц), 6,67 (ІН, 4, У 82Гц), 4,92 (ІН, 5 У 5,7ГЦ), 4,67 (ІН, 5), 4,56 (ІН, т), 445 (2Н, а, 9 5,7ГщЩ), 3,61 (2Н, т), 3,34 (2Н, фу 6,3Гц), 3,28 (2Н, 6 у 62ГцЦ), 2,66 (2Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,39 (2Н, т), 1,61 (2Н, т), 1,50 (2Н, т), 1,39 (4Н, т), 1,16 (4Н, т). х) 3-(4-((6-((2Р)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід бо БУ РрРас (8г, БО вологості) додавали до розчину
3-(4-((6-(Бензил((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бензолсульф онаміду (16г) у ІМ5 та суміш перемішували під воднем протягом 6 годин. Утворену суспензі фільтрували через шар броунмілериту, який далі промивали ІМ5 (16Омл). Поєднані промивки концентрували під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (12,8г) як масла, РХ ЧУ - 3,51 хвилини, 5 (СО3О0) 7,64 (1Н, в), 7,61 (1Н, т), 7,33 (2Н, т), 7,20 (ІН, 8), 7,01 (ІН, аа, 9 2,2, 82Гц), 6,65 (ІН, а, 9 8,2ГЦ), 4,61 (ІН, т), 4,54 (2Н, 5), 3,33 (4Н, т), 2,72 (2Н, т) 2,63 (2Н, т), 2,57 (2Н, т) 1,62 (2Н, т), 1,46 (6Н, т), 1,27 (4Н, т).
Приклад 46
Наступні солі сполуки з прикладу 45 отримували як описан нижче. 70 () Цинамат
Цинамову кислоту (0,Зг) додавали до розчину 3-(4-((6-((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гексил)окси)бутил)бензолсульфонамід у (1,0г) у метанолі (бмл) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 5 хвилин, а потім концентрували під зниженим тиском з утворенням блідо-жовтої смоли. Воду (1Омл) додавали до смоли та 7/5 утворену суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суспензію далі фільтрували з утворенням потрібної сполуки як білого твердого продукту (0,72г), який далі перекристалізовували з етанолу (мл) з утворенням білого твердого продукту (0,54г) темп. плавл. 127-1282С, 5 (СО5О0) 7,73 (1Н, в), 7,71 (1Н, а, у 7,5Гц), 7,50 (2Н, а, 9 7ГЦ), 7,41 (ЗН, т), 7,32 (4Н, т), 7,16 (ІН, аа, 9 2,2, 82Гуц), 6,78 (ІН, а, у 8,2Гц), 6,49 (1Н, а, 2 16,4Гц), 4,88 (ІН, аа, о 3,8, 9,5Гц), 4,65 (2Н, 8), 3,40 (4Н, т), 3,10 (2Н, т) 2,99 (2Н, т), 2,69 (2Н, ї, У 7,5Гц) 1,68 (4Н, т), 1,55 (4Н, т), 1,39 (4Н, т). (ії) 1-гідроксинафтоат
Отримували з використанням способів, подібних описаним вище, виділення з суміші метанол/вода дало потрібну сполуку як білий твердий продукт темп. плавл. 60-692С, 5 (20500) 8,28 (ІН, а, у 8,2Гц), 7,85 (1Н, а,
У 8,8ГЦ), 7,72 (ЗН, т), 7,48 (1ІН, т), 7,39 (4Н, т), 7,19 (ІН, а, у 8,8Гц), 7,16 (ІН, а, 9 82Гуц), 6,78 (ІН, ЄМ а,9 8,2Гуц), 4,88 (ІН, т), 4,65 (2Н, 5), 3,35 (4Н, т), 3,10 (2Н, гл) 2,99 (2Н, т), 2,66 (2Н, 6 9 7,5Гц) 1,65 о (ДН, т), 1,51 (4Н, т), 1,34 (АН, т). (ії) 4-Фенілбензоат
Отримували з використанням способів, подібних описаним вище, виділення з суміші метанол/вода дало потрібну сполуку як білий твердий продукт темп.плавл. 134-1362С, 5 (20500) 8,01 (2Н, а, 81Гц), 7,73 (ІН, со 8), 7,70 (1Н, а, 2 6,9ГцЦ), 7,62 (4Н, т), 7,43 (4Н, т), 7,34 (2Н, т), 7,16 (1Н, аа, у 2,6, 5.ІГц), 6,78 (1Н, « а, 9 81 Гу), 4,86 (1ІН, т), 4,64 (2Н, 5), 3,42 (4Н, т), 3,08 (2Н, т) 2,98 (2Н, 6.9 .7,5Гщ), 2,71 (2Н, 6 У 7,5ГЦ) 1,70 (4Н, т), 1,57 (4Н, т), 1,40 (4Н, т). « (м) Трифенілацетат со
Отримували з використанням способів, подібних описаним вище, виділення з суміші метанол/вода дало потрібну сполуку як білий твердий продукт темп. плавл. 99-102 2, 5 (С0500) 7,74 (ІН, 8), 7,70 (ІН, ау я 6,2Гцщ), 7,42 (2Н, т), 7,32 (1Н, 8), 7,27 (6Н, т), 7,19 (6Н, т), 7,13 (4Н, т), 6,77 (1Н, а, У 8,2Гц), 4,85 (ІН, аа, о 44, 94ГуЦ), 4,65 (2Н, 5), 3,42 (4Н, т), 3,04 (2Н, т) 2,94 (2Н, 6. .7,5Гщ), 2,72 (2Н, 6 9 7,5Гц) 1,70 (4Н, т), 1,57 (4Н, т), 1,40 (4Н, т). « (М) 4-Метилцинамат
Отримували з використанням способів, подібних описаним вище, виділення з суміші метанол/вода дало - с потрібну сполуку як білий твердий продукт темп.плавл. 1110-1132, 5 (СО53О0) 7,73 (1Н, 5), 7,71 (ІН, а, у "» 7,5ГцЦ), 7,39 (б6Н, т), 7,16 (ЗН, т), 6,78 (ІН, 49, 9 8,2Гц), 6,45 (1Н, а, 15,7Гц), 4,88 (1Н, аа, у зв, " 10,0Гц), 4,65 (2Н, 5), 3,40 (4Н, т), 3,10 (2Н, т) 2,99 (2Н, т), 2,68 (2Н, Б, 7 7,5Гц) 2,31 (ЗН, в), 1,68 (4Н, т), 1,55 (4Н, т), 1,39 (4Н, т). (мі) 4-Метоксицинамат - Отримували з використанням способів, подібних описаним вище, виділення з суміші метанол/вода дало
Ф потрібну сполуку як білий твердий продукт темп. плавл. 115-118, 5 (СО3О0) 7,73 (1Н, 5), 7,71 (ІН, а, у 6,9Гц), 7,40 (5Н, т), 7,35 (ІН, 5), 7,16 (ІН, а, 9 82Гу), 6,89 (2Н, а, 8егГуц) 6,78 (ІН, а, 7 8,8Гц), 6,37 те (ІН, а, 2 16,4Гц), 4,88 (1Н, ад, 2. 3,2, 10,0Гц), 4,65 (2Н, 5), 3,78 (ЗН, 5), 3,40 (4Н, т), 3,10 (2Н, т) 2,99 їх 20 (2Н, т), 2,68 (2Н, і, У 7,5ГЦ) 1,68 (4Н, т), 1,55 (АН, т), 1,39 (4Н, т). (мії) 3--2-Нафталініл)-2-пропаноат с» Отримували з використанням способів, подібних описаним вище, виділення з суміші метанол/вода дало потрібну сполуку як білий твердий продукт темп.плавл. 139-1442С, 5 (СО500) 7,91 (1Н, в), 7,83 (ЗН, т), 7,72 (ЗН, т), 7,59 (1Н, а, у 15,7Гц), 7,47 (2Н, т), 7,41 (2Н, т), 7,34 (ІН, 8), 7,16 (1Н, аа, у 2,5, 81 Гу), 6,78 25 (ІН, а, 2 8,1 Гу), 6,62 (ІН, а, 7 16,4Гу), 4,85 (ІН, т), 4,65 (2Н, 8), 3,40 (4Н, т), 3,08 (2Н, т) 2,98 (2Н,
ГФ) т), 2,70 (2Н, ї, У 7,5Гу) 1,69 (4Н, т), 1,56 (4Н, т), 1,39 (4Н, т).
Приклад 47: о 3-(3-((7-((2К)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гептил)окси)пропіл)бензолсульфонам
ІД
60 () 7-Бромгептил-проп-2-ініловий етер 2596 (за масою) водного Масон (700мл) додавали до перемішуваної суміші пропаргілового спирту (7ОГг), броміду тетрабутиламонію (3,5г) та 1,7-дибромгептану (322г), тримаючи температур нижче 302С. Реакційну суміш гріли при б02С протягом 5 годин далі давали охолонути до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Діетилоийв етер (З5Омл) та воду (280мл) додавали, суміш перемішували та давали осісти. бо Водний шар екстрагували діетиловим етером (21Омл), органічні шари поєднували, сушили (М950,). Розчин концентрували з утворенням 280г сирого матеріалу. 140г сирого продукту очищали хроматографією на Віоїаде (800г), елюючи петролейним ефіром, далі сумішшю петролейний ефір: етилацетат (100:1, а потім 100:1,5) з утворенням потрібної сполуки (49,6г).
ЯМР - ЗООМГц 5 (СОСІз) 4,05 (2Н, а, 9 2ГЦ), 345 (2Н, 7 6,5ГЦ), 3,35 (2Н, 6 2 7ГЦ), 2,35 (1Н, з), 1,8 (2Н, т), 1,5 (2Н, т), 1,3 (4Н, т). (ії). 3-(3-(7-Бромгептил)окси)проп-1-ініл)бензолсульфонамід 7-Бромгептил-проп-2-иніловий етер (55,1г) у ТГФ (250мл) додавали краплями протягом приблизно 8 годин до перемішуваної суміші З-бромбензолсульфонаміду (43,5г), РаСІХРРНЗз)» (6,48г), РРНз (1,45г), Си! (1,4г) та ЕБМ 70 (52мл) у ТГФ (250мл) при 55-52С під азотом, далі суміш гріли протягом ще приблизно 15 годин. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через Сеїйе та тверді продукти промивали з ТГФ. Розчин концентрували та продукт очищали хроматографією на флеш-силікагелі (б00г), сумішшю петролейний ефір:'етилацетат (змінюючи співвідношення послідовно від 19:1 до 7:3) з утворенням потрібної сполуки (З3Зг) - РХ ЧУ - 5,85 хвилин.
ЯМР ЗООМГц 5 (СОС) 7,95 (ІН, 6 9 1,5Г3), 7,78 (ІН, аб» 82Г3), 755 (ІН, аб 7,75, 2ГЦ, 7,40 75 (ІН, 6 9 8ГЦ), 5,0 (2Н, Бг 5), 4,3 (2Н, 8), 34 (2Н, Б 9 6,5Гц), 3,35 (2Н, 6 9 7,25ГЦ), 1,75 (2Н, т), 1,55 (2Н, т), 1,93 (4Н, т). (її). 3-(3-(7-Бромгептил)окси)пропіл)бензолсульфонамід 3-(3-((7-Бромгептил)окси)проп-1-ініл)/бензолсульфонамід (29,4г) розчиняли у промисловому метилованому спирті (ІМ) (З0Омл). Вугілля Нюхару (15г, 5095 за масою) додавали та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1,5 годин. Після відфільтровування вугілля та промивання фільтрату ІМ5 (бОмл) розчин далі обробляли у двох окремих партіях: 595 Ра/С каталізатор (11,25г, 5095 вологості) додавали до кожної, суміші гідрували при атмосферному тиску та температурі протягом приблизно 1-2 годин, каталізатор відфільтровували, промивали ІМ5 (приблизно 1Омл) та фільтрат концентрували з утворенням сирого продукту як твердого продукту, який перекристалізовували з діїізопропілового етеру (100мл) з утворенням потрібної сполуки Ге як твердого продукту (15,1г) РХ ЧУ - 5,91 хвилин. ЯМР 300 МГц 5 (СОСІ») 7,75 (2Н, т), 7,45 (2Н, т), 4,9 (2Н, о
ЬБг 8), 3,42 (БН, т), 2,8 (2Н, ї, 7 7,5ГЦ), 1,9 (4Н, т), 1,65-1,55 (4Н, т), 1,5-1,3 (4Н, т). (М 3-(3-((7-(Бензил((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)гептил)окси)пропіл)бензол сульфонамід (зе)
Суміш (1Кк)-2-(бензиламіно)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанолу (55,8Гг), « (3-((7-бромгептил)окси)пропіл)бензолсульфонаміду (63,65г), М,М-діізопропілетиламіну (5бмл) та ацетонітрилу (200мл) перемішували та гріли під азотом при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом приблизно 21 « годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, далі додавали діетиловий етер (1000мл) та воду (500мл) со та суміш перемішували. Органічну фазу промивали водою (500Омл), далі насиченим розсолом (500мл) та сушили (Ма»ЗО)). Розчин концентрували та продукт очищали хроматографією на флеш-силікагелі (1000г), елюючи їх» сумішшю петролейний ефір'етилацетат (змінюючи співвідношення послідовно від 4:1 до 1:1) з утворенням потрібної сполуки (97,77) РХ ЧУ - 1,54 хвилин, 5 (ДМСО-йв) 7,75 (2Н, т), 7,45 (ІН, ї, 7 8ГуЦ), 7,4 (1Н, т), 7,35 (2Н, 8), 7,25 (БН, т), 7,05 (ІН, а, 7 8,5ГЦ), 7,0 (ІН, 5), 6,7 (ІН, а, 9 8,5ГЦ), 4,9 (ІН, бів), 4,78 « (2Н, 5), 4,6 (ІН, т), 3,65 (ІН, а, 9 13,8Гц), 3,55 (ІН, а, 9 13,8Гц), 3,4 (1Н, бБг8), 3,3 (4Н, т), 2,7 (2Н, т), 2,55 (2Н, т) 2,4 (2Н, т), 1,85 (2Н, т), 1,45 (8Н, т), 1,935 (2Н, т), 1,25 (2Н, т), 1,15 (4Н, т). т с (М) ч 3-(3-(7-(Бензил((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)-аміно)гептил)окси)пропіл)бензолсул ни ьфонамід
До перемішуваного охолодженого льодом розчину 3-(3-(7-(Бензил((2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гептил)окси)пропіл)-бензол - сульфонаміду (97,2г) у ІМ5 (417мл) поступово додавали водну 1М гідрохлоридну кислоту (417мл), тримаючи б температуру нижче 15922. Суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 5 годин.
Насичений розчин гідрокарбонату натрію (417мл) та етилацетат (1000мл) далі додавали до суміші. Органічний пи шар відділяли, промивали водою (400мл), розсолом (400мл) та під кінець сушили (Ма2ЗО)). Концентрація у їх 20 вакуумі дала потрібну сполуку (87,9г) РХ ЧУ - 4,01 хвилин, 5 (СОСІ») - 7,75 (1Н, Бгв), 7,70 (1Н, т), 7,4-7,25 (8Н, т), 7,0 (ІН, а, 7 8Гц), 6,95 (ІН, 5), 6,75 (ІН, а, 9 8Гуц), 4,7 (2Н, 5), 4,55 (ІН, т), 3,9 (ІН, а, у с» 13Гц), 3,55 (1ІН, а, у 13Гцщ), 3,4 (4Н, т), 2,75 (2Н, 6 7. 7,5ГЦ), 2,65 (ІН, т), 2,55 (2Н, а, у 7Гц), 2,45 (1Н, т), 1,87 (2Н, т), 1,55 (4Н,т), 1,3 (Є6Н, т). (м) 22 3-3-(7-(28)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гептил)окси)пропіл)бензолсульфонам
ІД о 3-(3-((7-(Бензил((2К)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гептил)окси)пропіл)бензо ді лсульфонамід (87,2г) у метанолі (80Омл) гідрували над 595 каталізатором Ра/С (28г, 5095 вологості) при атмосферному тиску та зовнішній температурі. Каталізатор видаляли фільтруванням Через шар Нуйо та 60 фільтрат концентрували у вакуумі з утворенням потрібної сполуки (64,4г) - РХ ЧУ - 3,46 хвилин. 8 (ДМСО-йв) 7,65 (2Н,т), 7,45 (2Н, т), 7,25 (1Н, 5), 6,95 (1Н, аа, 9 8,2Гц), 6,67 (ІН, а, 9 8Гц), 5,0 (2Н, Бг т), 4,45 (ЗН, т), 3,35 (4Н, т), 3,15 (2Н, т), 2,7 (2Н, т), 2,55-2,45 (4Н, т), 1,8 (2Н, т), 1,5 (2Н, т), 1,35 (2Н, т), 1,25 (6Н, т).
Приклад 48: б5 ()
3-(3-((7-((2кК)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси,3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)-гептил)окси)пропіл)бензолсульфонам іду (Е)-3-(наФфталін-2-іл)-2-пропеноат 3-(3-((7-((2кК)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гептил)-окси)пропіл)бензолсульф онамід (1г) переносили у етанол (бмл) при кімнатній температурі з перемішуванням та додавали (Е)-3-(нафталін-2-іл)-2-пропенову кислоту (0,39г). Суміш гріли до приблизно 602С до утворення розчину. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали кристали затравки потрібної сполуки. Суміш тримали протягом 65 годин, продукт фільтрували, промивали етанолом (1мл) та сушили з утворенням потрібної сполуки (1,05г) Темп. пл.-13590-146920 5 (Меон-а), 7,95 (1Н, 58), 7,87 (ЗН, т), 7,75 (ЗН, т), 7,60 (ІН, а, 9 16Гу), 70 7,45 (БН, т), 7,40 (ІН, т), 6,8 (ІН, а, У 8Гц), 6,65 (ІН, а, У 16Гу), 4,9 (1ІН, т), 4,65 (2Н, 5), 3,4 (4Н, т), 3,12 (2Н, т), 3,05 (2Н, р, У 8Гц), 2,75 (2Н, ї, у 8Гц), 1,87 (2Н, т), 1,72 (2Н, т), 1,56 (2Н, т), 1,40 (6Н, т).
Альтернативно: 3-(3-((7-((2кК)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)гептил)-окси)пропіл)бензолсульф онамід (0,5г), розчиняли у метанолі (1Омл) обробляли (Е)-3-(нафталін-2-іл)-2-пропеновою кислотою (0,194Гг). 75 Прозорий розчин випарювали досуха та знов розчиняли у етанолі (Змл) та гріли до кипіння під зворотним холодильником. Розчину давали охолонути до кімнатної температури та після 48 годин продукт фільтрували, промивали етанолом (2мл) та сушили з утворенням потрібної сполуки (0,58г), Темп. пл. 135-14696, (ії) 4-Фенілбензоат
Способом, подібним способу з ранішнього прикладу отримували потрібну сіль (0,5г). РДМП-грама цього продукту показана у Фігурі 1. 5 (меон - а) 8,05 (2Н, а, 9 8Гц), 7,75 (2Н, т), 7,65 (4Н, т), 7,45 (4Н, т), 7,35 (2Н, т), 7,17 (ІН, а, 9 8Гц), 6,8 (ІН, а, 9 8ГуЦ), 4,9 (8), 4,65 (2Н, 8), 3,42 (4Н, т), 3,12 (2Н, т), 3,02 (2Н, т), 2,80 (2Н, ї, У 8ГЦ), 1,90 (2Н, т), 1,72 (2Н, т), 1,55 (2Н, т), 1,40 (2Н, рБгв). (ії) Трифенілацетат
Подібним чином отримували потрібну сіль (0,485 г). РДМП-грама цього продукту показана у Фігурі 2. Ге 5 (меон - а) 7,86 (2Н, т), 7,58 (2Н, т), 7,48 (ІН, т), 7,42 (6Н, т), 7,35 (6Н, т), 7,27 (4Н, т), 6,92 (5) (ІН, а, 9 8Гц), 5,00 (т), 4,78 (2Н, 5), 3,55 (4Н, т), 3,50 (1ІН, 5), 3,20 (2Н, т), 3,10 (2Н, т), 2,92 (2Н, т), 2,05 (2Н, т), 1,80 (2Н, т), 1,72 (2Н, т), 1,5 (6Н, т). (м) 4-Фенілцинамат
Подібним чином отримували потрібну сіль (0,243г). РДМП-грама цього продукту показана у Фігурі 3.5 (МЕОН - ад) 7,7 (2Н, т), 7,55 (6Н, т), 7,35 (БН, т), 7,29 (2Н, т), 7,1 (1Н, а, 9 8Гц), 6,75 (1Н, а, У 8Гц), 6,56 « (ІН, а, о 15,5Гц), 4,85 (т), 4,60 (2Н, 5), 3,35 (4Н, т), 3,05 (2Н, т), 2,95 (2Н, т), 2,7 (2Н, ї, 9 8Гу), 1,8 (2Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,5 (2Н, т), 1,3 (6Н, Бгв). « (м) Сульфамат «со
Подібним чином отримували потрібну сіль (0,56г). РДМП-грама цього продукту показана у Фігурі 4.
Зо (мі) Сульфанілат в.
Подібним чином отримували потрібну сіль (0,52г). РДМП-грама цього продукту показана у Фігурі 5. Темп. пл. 11726-12396 5 (меон - ад) 7,65 (1Н, в), 7,62 (1Н, а, У 7Гц), 7,45 (2Н, т), 7,35 (2Н, т), 7,25 (ІН, 8), 705 1Н, а, Ц«Щ 7Гу), 6,7 (1Н, а, 7 8Гц), 6,55 (2Н, а, 7 8Гц), 4,9 (т), 4,55 (2Н, 58), 3,33 (4Н, т, 3,05 (2Н, т), 2,95 (2Н, 5, З 70 у 8Ггц), 2,65 (2Н, 5 У 8ГЦ), 1,8 (2Н, т), 1,6 (2Н, т), 1,48 (2Н, т), 1,3 (ВН, бгв) с Приклад 49: ; » м2-((3-(4-((6-((223-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)-етил)аміно)гексил)окси)бутил)феніл)суль фоніл)гліцинаміду ацетат 415 ї) М2-((3-Йодфеніл)сульфоніл)-М 2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамід -І М2-((8-ЙодфенілОсульфоніл)гліцинамід (0,14г) перемішували з гідридом натрію (6095 дисперсія у маслі, 0,02г) у ДМФ (2мл) при 2192С під азотом протягом 15 хвилин. 2-триметилсилілетоксиметилхлорид (0,08мл)
Ме додавали та перемішування продовжували протягом 1,5 годин. Суміш виливали у фосфатний буфер з рН 6,4 та їз продукт екстрагували тричі етилацетатом. Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили сульфатом їз 5р магнію, концентрували та переносили на патрон з діоксидом силіцію Вопа Еїшї (5г) у дихлорметані, що містить метанол. Патрон елювали дихлорметаном, діетиловим етером та етилацетатом з утворенням потрібної сполуки се» (0,16г), РХМО ЧУ - 3,49 хвилин. ії) М2-((3-(4-((6-Йодгексил)окси)бут-1-иніл)феніл)сульфоніл)-М 2-((2-(триметилсиліл)-етокси)метил)гліцинамід, сполука з
М2-(3-(4-((6-бромгексил)окси)бут-1-иніл)феніл)сульфоніл)-М 2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамідом о (55:45)
М2-((3-Йодфеніл)сульфоніл)-М 2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамід (0,16г) перемішували з о б-бромгексил-бут-З-иніловим етером (0,086г) в ацетонітрилі (2мл) та дііззопропілетиламіні (2мл) під азотом протягом 10 хвилин. Йодид купруму (0,01г) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (0,02г) додавали та 60 перемішування продовжували протягом 2 годин. Розчин випарювали досуха та переносили на патрон Вопа Еш (5г) у дихлорметані. Патрон елювали дихлорметаном та діетиловим етером з утворенням потрібної сполуки (0,165г), РХМС ЧУ 3,93 хвилин (бромід) та 4,02 хвилин (йодид). її) 2-Азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанон 2-Бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанон (Сіахо ОЕ 3513885, 1985) (5277 у ДМФ (З0Омл) бо обробляли азидом натрію (12,24г) та суміш перемішували протягом 2 годин при 20 С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою і сушили (М950)). Розчинник видаляли під зниженим тиском з утворенням потрібної сполуки (39,11г). ТЗ; «ме 248(МН) 7. її) (1Кк)-2-Азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)етанол
Розчин К-()-2-Метил-СВ5З-оксазаборолщину у толуолі (1М, 7,5мл) додавали до ТГФ (75мл) та розчин розбавляли до 02С. Комплекс боран-ТГФ (1М розчин у ТГФ, 125мл) додавали та суміш перемішували під азотом протягом 15 хвилин. Розчин 2-азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанону (24,7) у ТГФ (250мл) додавали краплями протягом 1,5 години при 523. Суміш перемішували протягом ще 1 годину та далі обережно обробляли 2М НС (100мл). Реакційну суміш екстрагували етером та органічний шар промивали 2М НОСІ, 70 МансСоО»з, розсолом, сушили сульфатом магнію. Розчинник видаляли випарюванням та залишок хроматографували на колонці Віоїаде елюючи сумішшю діетиловий етер-бензин (40-6022) (1:29; 1:1) з утворенням потрібної сполуки (16,99г). ЕР-ме 250 (МН) 7. їм) (1Кк)-2-Аміно-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)етанол (1К)-2-Азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)етанол (16,99г) гідрували над 1095 Ра-С (1г) у 75 етанолі (ЗООмл). Каталізатор збирали фільтруванням та промивали етанолом. Поєднані промивки випарювали під зниженим тиском та залишок розтирали у діетиловому етері з утворенням потрібної сполуки (5,86г). Маточник хроматографували на колонці Віоїаде, елюючи сумішшю толуол:"етанол:водний аміак (85:14:1) з утворенням наступної партії потрібної сполуки (5,99г). РХМС ЧУ - 1,68 хвилин, ЕР--ме 206 (МН- НьО)". мі) м2-((3-(4-((6-((8-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил)-аміно)гексил)окси)бут-1-иніл)фені лсульфонілн-М 2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-гліцинамід (1к)-2-Аміно-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)етанол (0,134г) перемішували з
М2-((3-(4-((6-йодгексил)окси)бут-1-иніл)феніл)сульфоніл)-М 2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамідом, с сполученим з
М2-((3-(4-((6-бромгексил)окси)бут-1-иніл)феніл)сульфоніл)-М 2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамідом о (55:45) (0,165г) у ДМФ (Змл) протягом 4 діб при 212. Суміш випарювали досуха та переносили на патрон з діоксидом силіцію Вопа Еїші (5г) у етилацетаті. Це елювали етилацетатом та далі 1095 метанолом у етилацетаті з утворенням потрібної сполуки (0,081г) РХМО ЧУ - 3,04 хвилин. (зе) мії) «т
М2-((3-(4-((6-((223-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)окси)бутил)феніл)су льфоніл)-М2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамід в
М2 Ге) -(3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)-гексил)окси)бут-1-иніл)феніл
Зо )сульфоніл)-М 2-((2-«триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамід (0,09г) перемішували з оксидом платини (0,023г) у т етанолі (20мл) під воднем протягом 3,5 годин. Каталізатор відфільтровували за допомогою броунмілериту та шар на фільтрі промивали етанолом. Поєднані фільтрати випарювали з утворенням потрібної сполуки (0,091г)
РХМС ЧУ - 3,10 хвилин. « 20 мії) М2-((3-(4-((6-((22)-2-Гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл)етил)аміно)- з с гексил)окси)бутил)феніл)сульфоніл)гліцинаміду ацетат
М2 ; з» -(3-(4-((6-((2кК)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2-гідроксіетил)аміно)гексил)-окси)бутил)феніл)суль фоніл)-М2-((2-"триметилсиліл)етокси)метил)гліцинамід (0,091г) перемішували при кип'ятінні під зворотним
Хоподильником при 809 у оцтовій кислоті (2мл) та воді (мл) протягом 3,5 годин. Розчин випарювали досуха -І та знов випарювали двічі з метанолом з утворенням смоли. Залишок розчиняли у метанолі та завантажували на два по 20Хх20см препаративні покриті силікагелем пластини (шар 1мм). Планшети обробляли у суміші
Фо дихлорметан:етанол:0,880 розчин аміаку, 25:8:1 та елювання головної смуги та випарювання дало смолу. Це ї» розчиняли у оцтовій кислоті (2мл) та випарювали досуха і знов випарювали з метанолом з утворенням потрібної ї» 50 сполуки (0,019г) РХМО ЧУ - 2,31 хвилин, ЕР--ме 552(МН)".
Приклад 50: З-флуорметиловий естер сю бо, За-Дифлуор-17о-(2-фуранілкарбоніл)окси)-11 р-гідрокси-16 5-метил-3З-оксо-андроста-1,4-дієн-17 Д -карботіонової кислоти, несольватована форма 1 (в) 59 бо,9а-Дифлуор-17о-(2-фуранілкарбоніл)окси)-11 р-гідрокси-16 у-метил-3-оксо-андроста-1,4-діен-17 р-карботіонов
Ф! а кислота
Розчин бо,Зо-дифлуор(11 р,17-дигідрокси-16 4-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17 дД-карботіонової кислоти о (отримано згідно зі способом, описаним у СВ 20888778) (18г, 43,64ммоль) у безводному дихлорметані (200мл) та триетиламіні (15,94мл, 114ммоль) обробляли при температурі менше 5 9С розчином 2-фуроїлхлориду 60 (11,24мл, 114ммоль) у безводному дихлорметані (100мл) протягом приблизно 40 хвилин. Розчин перемішували при температурі менше 52С протягом 30 хвилин. Утворений твердий продукт збирали фільтруванням, промивали послідовно 3,595 водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, 1М гідрохлоридною кислотою, та водою і сушили у вакуумі при 602 з утворенням кремового твердого продукту. Дихлорметан фільтрат промивали в5 послідовно 3,595 розчином гідрокарбонату натрію, водою, 1М гідрохлоридною кислотою, водою, сушили (Ма»5О)) та випарювали з утворенням кремового твердого продукту, який поєднували з виділеним вище.
Поєднані тверді продукти (26,9г) суспендували в ацетоні (450мл) та перемішували. Діетиламін (16,8мл, 162ммоль) додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. Суміш концентрували та осад збирали фільтруванням та промивали невеликою кількістю ацетону. Промивки та фільтрат поєднували, концентрували та завантажували на силікагелеву колонку Віоїаде, яку елювали сумішшю 24:11 хлороформ: метанол. Фракції, які містили більш полярний компонент, поєднували та випарювали з утворенням кремового твердого продукту. Це поєднували з твердим виділеним вище продуктом та сушили у вакуумі з утворенням блідо-бежевого твердого продукту (19,7г). Це розчиняли у гарячій воді, рН доводили до 2 концентрованою гідрохлоридною кислотою та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили 7/0. (Мма»зО)) та випарювали з утворенням після сушки при 5022 потрібної сполуки як кремового твердого продукту (18,081г, 8290): РХМСО ЧУ 3,88 хвилин, т/2 507 МН", ЯМР 5 (СОСІ») 7,61 (1Н, т), 7,18-7,12 (2Н, т), 6,52 (1Н, аа, 9 4,2Гц), 6,46 (ІН, 5), 6,41 (1Н, аа, 0 10, 2ГуЦ), 5,47 та 5,35 (1ІН, 2т), 4,47 (1Н, ва, д9Гц), 3,37 (1Н, т), 1,55 (ЗН, в), 1,21 (ЗН, в), 1,06 (ЗН, а, 7Гц).
Суспензію продукту з етапу (а) (2,5г, 4,94ммоль) розчиняли у безводному М,М-диметилформаміді (25мл) та 75 додавали гідрокарбонат натрію (465мг, 5,5З3ммоль). Суміш перемішували при -202Сб та додавали бромфлуорметан (0,77мл, 6,37ммоль) і суміш перемішували при -202С протягом 2 годин. Діетиламін (2,57мл, 24,7ммоль) додавали та суміш перемішували при -209Сб протягом 30 хвилин. Суміш додавали до 2М гідрохлоридної кислоти (9Змл) та перемішували протягом 30 хвилин. Воду (З0О0мл) додавали та осад збирали фільтруванням, промивали водою та сушили у вакуумі при 502С з утворенням білого твердого продукту, який перекристалізовували з суміші ацетон/вода (з отриманням ацетонового сольвату 5-флуорметилового естеру бо, Уо-дифлуор-17 а-((2-фуранілкарбоніл)окси)-11 р-гідрокси-1бо-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17 Д -карботіонової кислоти) та сушили у вакуумі при 502 з утворенням потрібної сполуки (2,351г, 8890): РХМСО ЧУ 3,66 хвилин, т/2 539 МН", ЯМР 5 (СОСІ») 7,60 (1Н, т), 7,18-7,11 (2Н, т), 6,52 (1Н, аа, 9 42Гуц), 6,46 (1Н, сч ов 8), 6,41 (1Н, аа, у 102Гу), 5,95 та 5,82 (2Н аа, 51,9Гц), 5,48 та 5,35 (ІН, 2т), 448 (ІН, т), 348 (1Н, т), 1,55 (ЗН, в), 1,16 (ЗН, в), 1,06 (ЗН, а, 9 7Гц). і)
Приклад 51: З-флуорметиловий естер бо, За-Дифлуор-11 д-гідрокси-1бу-метил-17о-((4-метил-1,3-тіазол-5-карбоніл)окси)-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17 Д -карботіонової кислоти со
Приклад 51 отримували з використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 50: РХМСОС ЧУ 3,51 хвилини, т/2 570 МН" З
Біологічна активність «І
Потужності вищезгаданих сполуки визначали з використанням меланофорів жаби, трансфектованих адренорецептором бета 2 людини. Клітини інкубували з мелатоніном для індукування агрегації пігменту. і-й Дисперсію пігменту індукували сполуками, що діють на адренорецептор бета 2 людини. Бета-2-агоністичну активність тест-сполук оцінювали за їх здатністю індукування зміни у пропускання світла через моношар меланофору (результат дисперсії пігменту). Для адренорецептор бета 2 людини сполуки з прикладів 1-49 мали величини ІКео нижче 1мкМ. «
Потужність стосовно інших підтипів бета-адренорецептору визначали з використанням клітин яєчнику китайського хом'яка, трансфектованиз адренорецептором бета 1 людини або адренорецептором бета З людини. с Активність агоністу оцінювали вимірюванням змін внутрішньоклітинного циклічного АМФ. ц Заявку, частиною якої є опис та

Claims (52)

  1. формула винаходу, можна застосовувати як основу для пріоритету з огляду "» на будь-яку наступну заявку.
    Формула винаходу такої наступної заявки може бути спрямованою на будь-яку особливість або комбінацію особливостей, описаних тут.
    Вони можуть охоплювати пункти формули продукту, 45 Композиції, способу або застосування та можуть включати як приклад та без обмеження наступну формулу -І винаходу. (22) ї» Формула винаходу о 29 1. Сполука формули (І) сю ноОИсн. ід в но тНен ас АС нН М -- СН, (в 59 он о їз ко або її сіль або сольват, в яких т є цілим числом від 2 до 8; 60 п є цілим числом від З до 11; за умови, що т п є від 5 до 19; В" є -ХБОМА В, де Х є -««(СНо)р- або Сов алкенілен; та К", кожний незалежно, вибрано з групи, що складається з гідрогену, С 4.6 алкілу, Сз /циклоалкілу, бо С(ОМЕ8Н, фенілу та феніл(С. далкіл)-,
    або 29 та в, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членне нітрогеновмісне кільце, та 25 та К7, кожний, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, Сі валкілу, С. вгалогеналкілу, Сі валкоксилу, гідроксизаміщеного Сі валкоксилу, -СО2Н8,
    -Бо.мАеве, -СомАеУ, -МАЗС(О)ВЗ або 5-, 6- або 7-членного гетероциклічного кільця; ВЗ та ЕЗ9 незалежно вибрано з групи, що складається з атома гідрогену, С валкілу, Сз єциклоалкілу, фенілу та феніл(С. далкіл)-; та р є цілим числом від 0 до 6; то В? та КЗ незалежно вибрано з групи, що складається з атома гідрогену, С 4 валкілу, Сі валкоксилу, атома галогену, фенілу та С. всгалогеналкілу; та В" та КЕ? незалежно вибрано з групи, що складається з атома гідрогену та Сі далкілу, за умови, що загальне число атомів карбону у КЕ та Е? не перевищує 4.
  2. 2. Сполука формули (І) за п. 1 або її сіль або сольват, в яких групу КЕ" приєднано до мета-позиції відносно зв'язку -О-(СНао)и.
  3. 3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2 або її сіль або сольват, в яких група БК" є -БО2МЕ5В", де 25 та В! незалежно вибрано з групи, що складається з гідрогену та С..валкілу.
  4. 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль або сольват, в яких КЕ" є -902МН».
  5. 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль або сольват, в яких обидва ВЕ" та КЕ є гідроген.
  6. 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її сіль або сольват, в яких т є 5 абоб, а п є З або 4 за умови, що т я п є 8, 9 або 10.
  7. 7. Сполука формули (Іа): носн, сч рі (8) но ТНнепачненІюто ен (аз Он або її сіль або сольват, в яких о В" визначено у п. 1 для формули (1). «І
  8. 8. Сполука формули (Іа) за п. 7 або її сіль або сольват, в яких Б" є -«ХО2МЕЗВ", де КЗ та ВК" незалежно « вибрано з групи, що складається з гідрогену та С. валкілу.
  9. 9. Сполука формули (Іа) за п. 7 або 8 або її сіль або сольват, в яких К" є З02МН». ісе)
  10. 10. Сполука формули (Іа) за будь-яким з пп. 7-9 або її сіль або сольват, в яких КЕ" приєднано до мета-позиції - відносно зв'язку -О-(СНа)у.
  11. 11. Сполука формули (ІБ): носн, « в! с 40 НО ТНоначн(сне; о ен (в З он . ,» або її сіль або сольват, в яких КЕ визначено у п. 1 для формули (1).
  12. 12. Сполука формули (ІБ) за п. 11 або її сіль або сольват, в яких Б" є -502МЕ В", де ЕК? та ВК" незалежно вибрано з групи, що складається з гідрогену та С. валкілу. -
  13. 13. Сполука формули (ІБ) за п. 11 або 12 або її сіль або сольват, в яких В" є 502МН». Ге»)
  14. 14. Сполука формули (ІБ) за будь-яким з пп. 11-13 або її сіль або сольват, в яких Б " приєднано до мета-позиції відносно зв'язку -О-(СНао)з. е
  15. 15. Сполука формули () або (Іа) за п. 1 або 7, якою є «» 20 3-(4-16-(4(2)2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|Іетиліаміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамід, або її сіль або сольват. с»
  16. 16. Сполука формули () або (Іа) за п. 1 або 7, якою є 3-(4-16-(4(25)2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|іетил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамід, або її сіль або сольват.
  17. 17. Сполука формули () або (Іа) за п. 1 або 7, якою є ГФ) 3-(4-16-(4(2 Р 5)2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамі д, або її сіль або сольват. о
  18. 18. Сполука формули () або (ІБ) за п. 1 або 11, якою є 3-(3-117-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульфонамі бо д, або її сіль або сольват.
  19. 19. Сполука формули () або (ІБ) за п. 1 або 11, якою є 3-(3-117-(4(25)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульфонамі д, або її сіль або сольват.
  20. 20. Сполука формули () або (ІБ) за п. 1 або 11, якою є бо 3-(3-117-(4(2/5)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етиліаміно)гептил|окси)пропіл)бензолсульфона мід, або її сіль або сольват.
  21. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, сіль або сольват якої є фармацевтично прийнятними.
  22. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, яка має форму солі, утвореної з фармацевтично прийнятної кислоти, вибраної з групи, що складається з цинамової, заміщеної цинамової, трифенілоцтової, сульфамової, сульфанілової, нафталінакрилової, бензойної, 4-метоксибензойної, 2- або 4-гідроксибензойної, 4-хлорбензойної та 4-фенілбензойної кислот.
  23. 23. Сполука за п. 15, якою є цинамат 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду. 70
  24. 24. Сполука за п. 15, якою є 1-гідроксинафтоат 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду.
  25. 25. Сполука за п. 15, якою є 4-фенілбензоат 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду.
  26. 26. Сполука за п. 15, якою є трифенілацетат 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду.
  27. 21. Сполука за п. 15, якою є 4-метилцинамат 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду.
  28. 28. Сполука за п. 15, якою є 4-метоксицинамат 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду.
  29. 29. Сполука за п. 15, якою є 3-(2-нафталініл)-2-пропаноатова сіль 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонаміду.
  30. 30. Сполука за п. 18, якою є (Е)-3-(нафталін-2-іл)-2-пропеноат 3-(3-117-4(2К)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етил)аміно)гептилі окси)пропіл)бензолсульфонаміду. сч
  31. 31. Сполука за п. 18, якою є 4-фенілбензоат 3-(3-117-4(2К)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етил)аміно)гептилі і) окси)пропіл)бензолсульфонаміду.
  32. 32. Сполука за п. 18, якою є трифенілацетат 3-(3-117-4(2К)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етил)аміно)гептилі с зо окси)пропіл)бензолсульфонаміду.
  33. 33. Сполука за п. 18, якою є 4-фенілціанамат - 3-(3-117-4(2К)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етил)аміно)гептилі «г окси)пропіл)бензолсульфонаміду.
  34. 34. Сполука за п. 18, якою є сульфамат ісе) 3-(3-117-4(2К)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етил)аміно)гептилі ї- окси)пропіл)бензолсульфонаміду.
  35. 35. Сполука за п. 18, якою є сульфанілат 3-(3-117-4(2К)-2-гідрокси-2-|4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етил)аміно)гептилі окси)пропіл)бензолсульфонаміду. «
  36. 36. Спосіб профілактики чи лікування клінічного стану у ссавця, наприклад людини, для якого показано з с селективний агоніст гм. -адренорецептора, при якому застосовують терапевтично ефективну кількість сполуки "з формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. "
  37. 37. Сполука формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування у медичній терапії.
  38. 38. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або - її фармацевтично прийнятну сіль або сольват та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. о
  39. 39. Комбінація, що містить сполуку формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват та один або більше інших терапевтичних інгредієнтів. ї-
  40. 40. Комбінація за п. 39, де іншим терапевтичним інгредієнтом є інгібітор РОЕ4, або антихолінергічний їз 50 засіб, або кортикостероїд.
  41. 41. Комбінація за п. 39, що містить сполуку формули (І), (а) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її с» фармацевтично прийнятну сіль або сольват та З-флуорметиловий естер бо, Че. -дифлуор- 17с5 -(2-фуранілкарбоніл)окси|- 118 -гідрокси- 1бе. -метил-З-оксоандроста-1,4-дієн- 170 -карботіонової кислоти.
  42. 42. Комбінація за п. 41, в якій сполукою формули (І) є ГФ) 3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамід або її сіль або сольват. о
  43. 43. Комбінація за п. 41, в якій сполукою формули (І) є 3-(3-117-(4(22К)-2-гідрокси-2- |Д-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етиліаміно)гептил|оксизпропіл)бензолсульфонамід 60 або її сіль або сольват.
  44. 44. Комбінація за п. 39, що містить сполуку формули (І), (а) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват та З-флуорметиловий естер Бо. ! Зо. -дифлуор- Тв -гідрокси- 1во. -метил 17о. 65 -Кі4-метил-1,3-тіазол-5-карбоніл)окси|-З-оксоандроста-1,4-дієн- 17рв -карботіонової кислоти.
  45. 45. Комбінація за п. 44, в якій сполукою формули (І) є
    3-(4-16-(4(2К)-2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексил|окси)бутил)бензолсульфонамід або її сіль або сольват.
  46. 46. Комбінація за п. 44, в якій сполукою формули (І) є 3-(3-117-(4(22К)-2-гідрокси-2- |Д-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл |етиліаміно)гептил|оксизпропіл)бензолсульфонамід або її сіль або сольват.
  47. 47. Сполука формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, яку призначено для виробництва медикаменту для профілактики чи лікування клінічного стану, для якого показано селективний агоніст р. -адренорецептора.
  48. 48. Спосіб отримання сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її солі або сольвату, який полягає в тому, Що (а) знімають захист із захищеного інтермедіату, наприклад формули (ІЇ) засн. г: , в з во восеехснатт о - (СН сНеНом (На (сна, (З ав в або його солі або сольвату, де ВЕ", ВК, КЗ, Кк", ЕР, т та п визначено для сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), а групи КУ, ЕЗ та КО кожна окремо є атомом гідрогену або захисною групою, за умови, що щонайменше одна з груп КЗ, 29 та К "79 є захисною групою, а Б "7 є атомом гідрогену або захисною групою; (6) після чого у будь-якому порядку (Ї) довільно видаляють будь-яку захисну групу, с (і) із суміші енантіомерів довільно відділяють будь-який енантіомер, о (ії) продукт довільно перетворюють у його відповідну сіль або сольват.
  49. 49. Спосіб отримання сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її солі або сольвату, який полягає в тому, Що (а) алкілують амін формули (ХІЇ) со гзасн, , «г во у внндянн о З он Ф де групи КЗ та КЕ? та К "9 кожна окремо є атомом гідрогену або захисною групою, - сполукою формули (ХІЇЇ) г , в! « ло ІСВСнНЯЮ -0-(СНІ, С) З с з ;» й де КЕ", В, ВЗ, 27, 2», т та п визначено для сполуки формули (І) або (Іа), а І 5 є відхідною групою; (6) після чого у будь-якому порядку -І (Ї) довільно видаляють будь-яку захисну групу, (і) із суміші енантіомерів довільно відділяють будь-який енантіомер, б (ії) продукт довільно перетворюють у його відповідну сіль або сольват. «г» 50. Спосіб отримання сполуки формули (І), (а) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, який полягає в тому, що е (а) сполуку формули (ХМІ!Ї): сю» гзасн, , за снени СМ ов ІФ) 8 ре 14 дл де КУ, К" та К"" визначено у п. 48, а І " є відхідною групою, ко уводять у реакцію з аміном формули (ХМ): в: , бо в! ВЯНЧСЕ сни тя -( СН, СМ ез бо 1.в5Б ро дек - КУ, , т та п визначено у п. 48,
  50. (6) після чого у будь-якому порядку (Ї) довільно видаляють будь-яку захисну групу, (і) із суміші енантіомерів довільно відділяють будь-який енантіомер, (ії) продукт довільно перетворюють у його відповідну сіль або сольват.
  51. 51. Спосіб отримання сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ) за будь-яким з пп. 1-35 або її солі або сольвату, який полягає в тому, Що (а) видаляють хіральний допоміжник зі сполуки формули (Іа): посн, 2 , Е! о СНСНАВИСВВЧСнІЮТО - (сн, Он (Па) в де ВК! - КУ, В8, РУ, т та п визначено вище, а К"? є хіральним допоміжником; (6) після чого у будь-якому порядку (Ї) довільно видаляють будь-яку захисну групу, (і) із суміші енантіомерів довільно відділяють будь-який енантіомер, (ії) продукт довільно перетворюють у його відповідну сіль або сольват.
  52. 52. Проміжні сполуки, вибрані з сполук формул (ІІ), (ІІІ) та (ІМ): осн, кр , Ге за ТНоНі ов Нчена.ЮтТо - (сна, о с ов" (о) Ез 11 ТК иосн, в яд зо й 2 (8) СНенанов'Я сно - «сн, СП З ог « ко (Се) о , ї- о -фї гг з М. " КОСН, о сен -(Сна'-О--(СНА, (а « - с 70 во рз "з де В", В, ВЗ, 87, 25, 88, ВУ, ВО та КУ, т та п визначено у п. 47, а В"! та ВК"? незалежно вибрано з групи, що " складається з гідрогену, С..валкілу або арилу. -І (22) щ» їз 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA2003087450A 2001-02-14 2002-11-02 Phenetanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases, a method for producing thereof (variants), intermediary compounds, pharmaceutical composition, combination and a method for prophylaxis or treatment of state to which selective agonist of ?2- adrenoreceptor is prescribed UA76443C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0103630.0A GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Chemical compounds
GB0126998A GB0126998D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Chemical compounds
PCT/EP2002/001387 WO2002066422A1 (en) 2001-02-14 2002-02-11 Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76443C2 true UA76443C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=26245711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003087450A UA76443C2 (en) 2001-02-14 2002-11-02 Phenetanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases, a method for producing thereof (variants), intermediary compounds, pharmaceutical composition, combination and a method for prophylaxis or treatment of state to which selective agonist of ?2- adrenoreceptor is prescribed

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7135600B2 (uk)
EP (1) EP1360174A1 (uk)
JP (1) JP4029042B2 (uk)
KR (1) KR100880763B1 (uk)
CN (1) CN1266126C (uk)
AP (1) AP2088A (uk)
AR (1) AR035617A1 (uk)
AU (1) AU2002240924B2 (uk)
BG (1) BG108086A (uk)
BR (1) BR0207694A (uk)
CA (1) CA2437977A1 (uk)
CZ (1) CZ20032189A3 (uk)
DZ (1) DZ3500A1 (uk)
EA (1) EA006646B1 (uk)
EC (1) ECSP034732A (uk)
GB (1) GB0103630D0 (uk)
HU (1) HUP0400699A2 (uk)
IL (1) IL157149A0 (uk)
MA (1) MA26992A1 (uk)
MX (1) MXPA03007262A (uk)
MY (1) MY139552A (uk)
NO (1) NO20033594L (uk)
NZ (1) NZ527404A (uk)
OA (1) OA12551A (uk)
PE (1) PE20020872A1 (uk)
PL (1) PL367403A1 (uk)
SK (1) SK10212003A3 (uk)
UA (1) UA76443C2 (uk)
WO (1) WO2002066422A1 (uk)
ZA (1) ZA200306234B (uk)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
CA2417826A1 (en) 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
AR033290A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados antiinflamatorios de androstano
ES2438985T3 (es) * 2001-09-14 2014-01-21 Glaxo Group Limited Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
ES2305438T5 (es) * 2002-02-04 2012-06-05 Glaxo Group Limited Formulación para inhalación que comprende un glucocorticoide y un agonista del ?2-adreno-receptor.
EP1757281A3 (en) * 2002-02-04 2009-07-15 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
DE60320007T2 (de) * 2002-10-28 2009-06-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DK1567139T3 (da) * 2002-11-27 2008-11-03 Nycomed Gmbh Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol
DE60321954D1 (de) * 2002-11-27 2008-08-14 Nycomed Gmbh Synergistische zusammensetzung enthaltend roflumilast und (r,r)-formoterol
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
DE602004024383D1 (de) 2003-05-08 2010-01-14 Theravance Inc Kristalline formen eines arylanilin-beta-2-adrenergenrezeptor-agonists
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ES2329133T3 (es) 2003-05-28 2009-11-23 Theravance, Inc. Compuestos azabicicloalcanicos como antagonistas de receptores de muscarinicos.
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
PT1651270E (pt) * 2003-07-29 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Int Medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e um anticolinérgico
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0323701D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
EP1751086A2 (en) * 2004-06-03 2007-02-14 Theravance, Inc. DIAMINE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
EP1786762A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5281291B2 (ja) 2005-01-10 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
MY145281A (en) 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
HRP20120494T1 (hr) 2006-04-21 2012-08-31 Novartis Ag Derivati purina za uporabu kao agonista adenozin a2a receptora
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2007001829A1 (es) 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
NZ574533A (en) 2006-08-01 2011-05-27 Glaxo Group Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
AU2007342223B2 (en) 2007-01-10 2011-02-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
CA2677485A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2332933A1 (en) 2007-05-07 2011-06-15 Novartis AG Epithelial sodium channel (ENaC) inhibitors
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
BRPI0820669A2 (pt) 2007-12-10 2020-08-04 Novartis Ag compostos orgânicos
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PL2379507T3 (pl) 2008-12-30 2014-03-31 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Związki sulfonamidu do leczenia zaburzeń układu oddechowego
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
RS53830B1 (sr) 2009-04-30 2015-06-30 Glaxo Group Limited Indazoli supstituisani oksazolom kao inhibitori pi3-kinaze
TW201111392A (en) 2009-06-16 2011-04-01 Schering Corp Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
SG178036A1 (en) 2009-07-15 2012-03-29 Theravance Inc Crystalline freebase forms of a biphenyl compound
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HRP20151017T1 (hr) 2010-09-08 2015-10-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamida
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
JP6560986B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-14 ヴェローナ ファーマ ピーエルシー 複合製剤
KR20160062179A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
EP3057588A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20200383960A1 (en) 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN113801029B (zh) * 2020-06-16 2026-03-27 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
WO2023097690A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB220054A (en) 1923-05-07 1924-08-07 Morris Weinberg Improvements in engine piston rings
US2140800A (en) 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
DK172541B1 (da) 1982-10-08 1998-12-07 Glaxo Group Ltd Apparat til administrering af medikamenter til patienter og en medikamentpakning til brug i apparatet
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3571808D1 (en) 1984-04-17 1989-08-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds
US4853381A (en) 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
DE3513885A1 (de) * 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8426200D0 (en) 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
CH665632A5 (fr) * 1984-07-13 1988-05-31 Glaxo Group Ltd Composes d'aminophenol.
AU591152B2 (en) 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
EP0220054A3 (en) 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0286242A3 (en) 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IE883400L (en) 1987-11-13 1989-05-13 Fuisz Technologies Ltd Phenethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
FI944549L (fi) * 1992-04-02 1994-11-30 Smithkline Beecham Corp Allergisten ja tulehdussairauksien hoidossa käyttökelpoiset yhdisteet
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
WO1998024753A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivates, and process for preparing the same
WO1999016766A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzodioxole derivatives
SI1070056T1 (en) 1998-03-14 2004-12-31 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
PL200923B1 (pl) 1999-08-21 2009-02-27 Nycomed Gmbh Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
AR035617A1 (es) 2004-06-16
US7442719B2 (en) 2008-10-28
MXPA03007262A (es) 2003-12-08
EA006646B1 (ru) 2006-02-24
PL367403A1 (en) 2005-02-21
KR100880763B1 (ko) 2009-02-02
ECSP034732A (es) 2003-09-24
AP2088A (en) 2010-01-11
AP2003002842A0 (en) 2003-09-30
CZ20032189A3 (cs) 2004-01-14
MA26992A1 (fr) 2004-12-20
BR0207694A (pt) 2004-04-06
US20060287286A1 (en) 2006-12-21
US7442836B2 (en) 2008-10-28
AU2002240924B2 (en) 2005-03-03
ZA200306234B (en) 2004-11-17
NZ527404A (en) 2005-07-29
SK10212003A3 (sk) 2004-02-03
WO2002066422A1 (en) 2002-08-29
EA200300776A1 (ru) 2004-06-24
US7442837B2 (en) 2008-10-28
US20070004807A1 (en) 2007-01-04
NO20033594L (no) 2003-10-02
OA12551A (en) 2006-05-06
US20060287389A1 (en) 2006-12-21
NO20033594D0 (no) 2003-08-13
CA2437977A1 (en) 2002-08-29
PE20020872A1 (es) 2002-11-19
EP1360174A1 (en) 2003-11-12
KR20030077019A (ko) 2003-09-29
US20040180876A1 (en) 2004-09-16
JP4029042B2 (ja) 2008-01-09
US7135600B2 (en) 2006-11-14
CN1266126C (zh) 2006-07-26
GB0103630D0 (en) 2001-03-28
JP2004524308A (ja) 2004-08-12
CN1501911A (zh) 2004-06-02
MY139552A (en) 2009-10-30
BG108086A (bg) 2005-04-30
HUP0400699A2 (hu) 2004-07-28
DZ3500A1 (fr) 2002-09-29
IL157149A0 (en) 2004-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100880763B1 (ko) 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
EP1370521B1 (en) Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
EP1425001B1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
AU2002240924A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
EP1497261B1 (en) Phenethanolamine derivatives
ES2201048T3 (es) Carbamatos de aminosulfonilo.
US20070135490A1 (en) Phenetanolamine derivatives
EP1478620A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate