UA76958C2 - Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism - Google Patents

Description

ізопропілміристат 0,1-2 15. Дозувальний пакет за п. 13 або 14, який відрі- етанол 40-90 зняється тим, що дозувальний пристрій викона- вода решта. ний у вигляді ручного насоса. 11. Пакет за п. 9 або 10, в якому вага гелю, що 16. Дозувальний пакет за будь-яким з пп. 13-15, знаходиться усередині, становить від 1,0г до 10г. який являє собою мультидозуючий контейнер. 12. Пакет за будь-яким з пп. 9-11, який виконаний з 17. Дозувальний пакет за будь-яким з пп.13-16, перфорацією уздовж краю для ефективного вилу- який відрізняється тим, що нанесення гелю вико- чення гелю, що знаходиться усередині пакета. нують з урахуванням прямо пропорційної залеж- 13. Дозувальний пакет, що містить зовнішній кон- ності між дозою гелю та концентрацією сироватко- тейнер з фольги із зовнішньою і внутрішньою по- вого тестостерону. верхнями, зафіксовану на внутрішній поверхні па- 18. Дозувальний пакет за будь-яким з пп.13-17, кета з фольги поліетиленову прокладку, який який забезпечує постачання зростаючих доз, на- обладнаний дозуючим пристроєм для ефективно- приклад, 2,5г, 5,0г, 7,5г тощо. го вилучення гелю, що знаходиться усередині па- 19. Спосіб приготування пакета, що містить транс- кета, який відрізняється тим, що гель являє со- дермальний гель на основі тестостерону, який бою фармацевтичну композицію, яка містить в включає заповнення пакета із фольги з поліетиле- мас. 90: новою прокладкою гелем, який являє собою фар- тестостерон 0,1-10 мацевтичну композицію, що містить в мас. 90: поліакрилова кислота 0,1-5 тестостерон 0,1-10 ізопропілміристат 0,1-5 поліакрилова кислота 0,1-5 етанол 30-98 ізопропілміристат 0,1-5 вода решта. етанол 30-98 14. Дозувальний пакет за п.13, який відрізняється вода решта. тим, що фармацевтична композиція містить в 20. Спосіб за п. 19, в якому трансдермальний гель мас.бо: являє собою фармацевтичну композицію, що міс- тестостерон 0,5-5 тить в мас.9о: поліакрилова кислота 0,1-2 тестостерон 0,5-5 ізопропілміристат 0,1-2 поліакрилова кислота 0,1-2 етанол 40-90 ізопропілміристат 0,1-2 вода решта. етанол 40-90 вода решта.

Даний винахід стосується фармацевтичної Тестостерон відповідальний насамперед за композиції, що містить тестостерон, і способу її розвиток і підтримання в силі вторинних статевих використання. ознак чоловіків. У людському тілі циркулюючий

А. Метаболізм тестостерону у чоловіків тестостерон перетворюється у різні /(17-

Тестостерон є основним циркулюючим андро- кетостероїди двома різними метаболічними геном у чоловіків. Понад 9595 тестостерону, що шляхами. Тестостерон може перетворюватися в виробляється щодня в кількості 6-7мг, секретуєть- дигідротестостерон (ОНТ) під впливом фермент ся, приблизно, 500 мільйонами клітинами Лейдіга Бо-редактази. У людському організмі існує два в яєчках. Для розвитку і підтримання тестикуляр- види 5о-редактази. Один з видів виявляється, у ної функції необхідна наявність двох гормонів, що переважній більшості випадків, у печінці та у верх- виробляються гіпофізом, а саме лютеїнізувального ній оболонці органів, відмінних від геніталій, тоді гормону (ІН) і фолікулостимулювального гормону як інший вид присутній у сечостатевому тракті чо- (ЕН). ловічих особин та у верхній оболонці геніталій

Лютеїнізувальний гормон є найбільш важли- обох статей. Тестостерон може також перетворю- вим гормоном, що забезпечує регуляцію кількості і ватися в естрадіол (Ег) під впливом ферментного функції клітин Лейдіга. У євгонадальних чоловіків комплексу ароматози, виявленої в печінці, жиро- виділення гіпофізом лютеїнізувального гормону вому прошарку та в яєчках. інгібується через метаболічний шлях негативно Тестостерон циркулює в крові на 9895 зв'яза- зворотного зв'язку за рахунок збільшення концент- ним з протеїном. У чоловіків майже 4095 зв'язуван- рації тестостерону за допомогою інгібування гіпо- ня становить зв'язування з високоафінним гормо- таламусом секреції гонадотропін-виділювального нозв'язувальним статевим глобуліном (5НВО). гормону(КН). Фолікулостимулювальний гормон Інші 6095 слабко зв'язані з альбуміном. Характери- стимулює сперматогенез і забезпечує нормальне зуючі тестостерон виміри отримані з клінічних ла- дозрівання сперми. Секреція фолікулостимулюва- бораторій. Термін "вільний" тестостерон у контекс- льного гормону з гіпофіза нормально інгібується ті даного опису означає фракцію тестостерону в протягом метаболічного шляху негативно зворот- крові, яка не зв'язана з протеїном. Термін "загаль- ному зв'язку завдяки підвищеній концентрації тес- ний тестостерон" або "тестостерон" у даному кон- тостерону. тексті означає кількість, складену з вільного тесто- стерону і тестостерону, зв'язаного з протеїном.

Термін "біодоступний тестостерон" у контексті да- клітинні зміни, що мають відношення до андроген- ного опису означає НезНВо-зв'язаний тестосте- ної дії. Припускають, що ОНТ знижує об'єм проста- рон і включає тестостерон, слабко зв'язаний з ти і сповільнює ріст пухлини простати. Таким чи- альбуміном. ном, виходячи з важливості ролі, яку відіграє ОНТ і

Перетворення тестостерону в дигідротестос- тестостерон для забезпечення нормального функ- терон (ОНТ) заслуговує на особливу увагу у бага- ціонування людського організму, дослідники часто тьох відношеннях. Наприклад, ОНТ зв'язується з вивчають і оцінюють концентрації андрогена у па-

ЗНВО- з більшою активністю, ніж тестостерон. цієнтів як у вигляді загального андрогена (ОНТ-Тт),

Крім того, у багатьох тканинах активність тестос- так й у вигляді відношення ОНТ/тТ. терону залежить від відновлення ОНТ, який з'єд- Наведена нижче таблиця, підготовлена ОСІ А- нується з цитозоль-рецепторними протеїнами. Нагрог Меадіса! Сепіег, підбиває підсумок дослі-

Стероїд-рецепторний комплекс після цього транс- дженням концентрації гормонів в організмі норма- портується в ядра, де він ініціює транскрипцію і льного дорослого чоловіка.

Таблиця 1

Рівні гормонів в організмі нормального чоловіка

Виходячи з публікацій, спостерігаються значні крипторхідизму, білатерального перекруту, синд- розбіжності в тривалості часу напівжиття тестос- рому блукаючих яєчок (втрачаючих здатність фун- терону, діапазон яких знаходиться в межах від 10 кціонувати), орхіектомії, синдрому Клайнфелтера- до 100 хвилин. Однак дослідники дійсно згодні з Рейнфенштейна-Олбрайта, хіміотерапії, токсично- тим, що у нормального молодого чоловіка спосте- го отруєння алкоголем або важкими металами, рігаються добові коливання тестостерону. Макси- загальних захворювань (ниркової недостатності, мальні рівні досягаються, приблизно, з 6.00 до цирозу печінки, діабету, міотонічної дистрофії). 8.00 ранку, при цьому показання рівнів відхиля- Пацієнти з першим типом гіпогонадизму виявля- ються від максимальних значень протягом дня. ють інтактний механізм зворотного зв'язку, при

Максимальний рівень тестостерону для характе- якому низькі концентрації сироваткового тестосте- ристичних профілів складає 72Онг/дл, а мінімаль- рону асоціюються з високими концентраціями Е5Н ний - 43Онг/дл. Однак фізіологічне значення дано- і -Н. Проте через тестикулярну чи іншу недостат- го добового циклу, якщо він існує, у даний час не ність високі концентрації ЇН виявляються нездат- зрозуміле. ними ефективно стимулювати відтворення тестос-

В. Чоловіки, які страждають на гіпогонадизм, і терону. сучасні методи лікування гіпогонадизму Другий тип гіпогонадизму передбачає дефіцит

Чоловічий гіпогонадизм є результатом різних ідіопатичного генадотропіну або ІН-виділяючого патофізіологічних станів, при яких концентрація (секретуючого) гормону. Даний тип гіподинамізму тестостерону падає нижче нормального рівня. Гі- включає синдром Колмана, синдром Прадера- погонадичний стан іноді пов'язаний з цілим рядом Лабхарта-Віллі синдром Лоренса-Муна-Бідля, фізіологічних змін, наприклад, зі зниженням інте- недостатність гіпофіза/аденоми, синдром Паскуа- ресу до сексу, імпотенцією, зниженням маси тіла ліні, гемохроматоз, гіперпролактинемію або гіпо- (виснаженням), зниженням щільності кісток, де- фіз-гіпотаоамічне ослаблення через пухлину, тра- пресією та занепадом сил. вми, радіації чи ожиріння. Оскільки пацієнти з

Дослідники поділяють гіпогонадизм на три ти- другим типом гіпогонадизму не виявляють інтакно- пи. Перший тип гіпогонадизму включає тестикуля- го метаболічного шляху зворотного зв'язку, зниже- рні порушення через уроджену чи придбану анор- ні концентрації тестостерону не асоціюються з хію, синдрому ХУМУ, характерних рис особин підвищеними рівнями СН чи ЕЗН. Таким чином, чоловічої статі ХХ, синдрому Нунан, гонадального дані чоловіки хоча й мають низькі рівні сироватки дисгенезу, клітинних пухлин Лейдіга, порушення тестостерону, проте їхні гонадотропини знахо- процесу опускання яєчок, варикозного розширення дяться в нормі, наближаючись до нижньої межі. вен сім'яного канатика, синдрому Зепоїї-СеїІ-Опіу,

Третій тип гіпогонадизму, цілком ймовірно, за- ня рівнів тестостерону. Незалежно від причини такі лежить від віку. Чоловік відчуває повільне, але дефіцити тестостерону, що не піддаються лікуван- неухильне зниження вмісту середньої кількості ню, у чоловіків старшого віку можуть привести до тестостерону у віці, приблизно після 20-30 років. різних фізіологічних змін, включаючи порушення

За підрахунками дослідників, дане зниження скла- статевої функції, зниження лібідо, втрату м'язової дає 1-295 на рік. Дослідження, що зачіпають різні маси, зниження щільності кісток, депресію, дисо- вікові групи чоловіків, засвідчили, що середнє зна- нанс свідомості. Неминучим результатом всього чення кількості тестостерону у віці 80 років скла- цього є виникнення геріатричного гіпогонадизму дає приблизно 7590 від тієї кількості, що спостері- або, іншими словами, "чоловічої менопаузи". галася у 30 років. Оскільки у чоловіків сироваткова Нині гіпогонадизм є найбільш поширеною гор- концентрація НВО з віком збільшується, знижен- мональною недостатністю у чоловіків, що уражає 5 ня біологічно активного і вільного тестостерону чоловік на кожну тисячу. Підраховано, що тільки відбувається навіть інтенсивніше, ніж зниження п'ять відсотків з обстежених від чотирьох до п'яти загального тестостерону. Дослідники підрахували, мільйонів американських чоловіків усіх віків, ура- що, приблизно, 5095 здорових чоловіків у віці від жених гіпогонадизмом, одержують терапію, що до 70 років мають рівні біологічно активного забезпечує адекватну заміну невистачаючого тес- тестостерону нижче нормальної нижньої межі. тостерону. Таким чином, протягом ряду років дос-

Більш того, циркадний (навколодобовий) ритм лідники вивчали способи введення тестостерону в концентрації тестостерону з віком у чоловіків зни- організм чоловіка. Ці способи включають внутріш- жується, загасає або цілком зникає. Проблема ньом'язові ін'єкції (4395), заповнення за рахунок старіння, головним чином, пов'язана з функціону- орального приймання всередину (24595), імпланта- ванням гіроталамічно-гіпофізного апарату. Так, ти кульок (пігулок) (2395) і трансдермальні бляшки наприклад, дослідники встановили, що з віком (1095). Підсумкова інформація про такі способи рівні -Н не підвищуються, незважаючи на знижен- подана у таблиці 2.

Таблиця 2

Метод приймання і дозування різних тестостеронових препаратів

При клінічному вживанні

Енантат тестостерону Внутрішньом'язово 200-25,0г кожн. 2-3 тижн.

Ципіонат тестостерону Внутрішньом'язово 200мг кожні 2 тижня

Ундеканоат тестостерону Орально 2-4 капсули по 40мг щодня

Трансдерм. тестостеронова бляшка| Скротальна шкіра 1 мембрана на день

Трансдермальна тестостеронова| Нескротальна шкіра 1-2 системи на день бляшка

Імплантати тестостерону Імплантація під шкіру черевної 3-6 імплантатів масою 200мг кожні 6 зони місяців

У стадії розробки

Циклодекстрин тестостерону Під язика 2,5-5,0мг два рази на день

Ундеканоат тестостерону Внутрішньом'язово 100Омг кожні 8-10 тижнів

Буциклат тестостерону Внутрішньом'язово 100Омг кожні 12-16 тижнів

Мікросфери Внутрішньом'язово З15мг протягом 11 тижнів тестостерону

Що вийшли з вживання 17о-Метилтестостерон Орально 25-5,0г на день

Флуоксиместерон Під язика 10-25мг на день

Орально 10-20мг на день

Як буде пояснено нижче, усі застосовувані у язаних з використанням існуючих способів заміни даний час способи заповнення тестостерону хара- тестостерону. ктеризуються одним або декількома недоліками, 1. Підшкірні пігулки-імплантати наприклад, небажані фармакокінетичні характери- Підшкірні пігулки-імплантати використовують- стики або подразнення шкіри. Таким чином, не- ся для здійснення способів заміни тестостерону з зважаючи на те, що необхідність в ефективній ме- 1940 року. Імплантат приготовляють шляхом роз- тодиці заміни тестостерону існує десятки років, плаву кристалічного тестостерону в циліндричній альтернативного терапевтичного способу заміни формі. У даний час пігулки-імплантати виготовля- тестостерону, позбавленого перелічених вище ються з вмістом або 100мг (довжина бмм, площа недоліків, не було розроблено. Даний винахід ви- поверхні 117мм?), або 200мг тестостерону (довжи- рішує задачу створення 1905 тестостеронового гід- на 12мм, площа поверхні 202мм3). Пацієнти одер- роспиртового гелю, який позбавляє проблем, пов'- жують дозування в межах від 100 до 1200мг у за-

лежності від індивідуальної потреби. Імплантати скаржаться на те, що механізм ін'єкції дуже хворо- вживляються підшкірно за допомогою трокара або бливий і викликає місцеву реакцію шкіри. Крім то- канюлі чи хірургічним шляхом у відносно малору- го, лікування, що передбачає введення мікрокап- хомій зоні. Часто імплантат розміщують у нижній сул тестостерону, потребує проведення двох стінці черевної порожнини або в сідниці. Вживлян- одночасних внутрішньом'язових упорскувань до- ня здійснюють під місцевою анестезією, а ранку сить великих обсягів, що може становити склад- закривають клейовою пов'язкою або накладають ність у виконанні через високу густину розчину і акуратний шов. тенденції до закупорення голки. Деякі чоловіки

Використання імплантатів пов'язане з цілим вважають спосіб лікування з використанням ін'єкції рядом незручностей. Насамперед, вживляння ім- тестостерону незручним для себе, оскільки він плантатів потребує здійснення хірургічної проце- пов'язаний з відвідуванням лікаря кожних два-три дури, якій багато гіпогонадальних чоловіків просто тижні. не хочуть себе піддавати. Крім того, імплантатоте- В однаковій мірі негативним є той факт, що лі- рапія містить ризик відторгнення імплантанта кування, засноване на заповненні відсутнього тес- (8,595), кровотечі (2,395) або внесення інфекції тостерону за допомогою упорскування його в ор- (0,695). Існує також ризик утворення рубців. Мож- ганізм людини, викликає формування небажаного ливо, найбільш серйозним недоліком є те, що фа- фармакокінетичного профілю. Даний профіль, в рмакокінетичний профіль терапії з використанням основному, демонструє суперфізіологічну концен- пігулки-імплантату не забезпечує чоловіка належ- трацію тестостерону протягом перших 24-48 го- ним рівнем відповідного тестостерону. Як правило, дин, після чого настає поступовий спад - часто до підшкірні імплантати тестостерону забезпечують фізіологічних рівнів нижче норми - протягом насту- суперфізіологічно високі рівні сироваткового тес- пних декількох тижнів. Подібні високі рівні сирова- тостерону, які повільно знижуються, так що перед ткового тестостерону при паралельному збіль- черговою ін'єкцією наявні знижені у порівнянні з шенні Ег2 розглядаються також як причина нормою рівні тестостерону. Наприклад, в одному з виникнення у деяких пацієнтів акне і гінекомастії, а недавно проведених фармакокінетичних дослі- також поліцитемії, що іноді виникає особливо у джень гіпогонадальні пацієнти, що одержали шість пацієнтів більш старшого віку, які одержують ін'єк- імплантатів (1200мг тестостерону), показали про- ції ефірів тестостерону. У випадку упорскування тягом перших двох днів після застосування даного біциклату тестостерону лікування насилу забезпе- виду терапії первинний короткочасний сплеск ви- чує нормальні рівні сироватки андрогена, а макси- ділення тестостерону. Стабільна картина підтри- мальне збільшення сироваткового тестостерону мувалася протягом понад два наступних місяці (2 порівняно з базовою оцінкою у середньому не пе- доба: 0015нг/дл; 63 доба: 99Онг/дл). Після цього ревищує 172нг/дл. Оскільки встановлено, що лібі- рівні тестостерону знижувалися до базової оцінки до, потенція, настрій і тонус можуть залежати без- 300 діб. Сироваткові концентрації ОНТ також знач- посередньо від рівня сироваткового тестостерону, но піднімалися над базовою оцінкою, досягаючи дійшли висновку, що ін'єкції тестостерону справ- піка на 63 добу після вживляння і значно переви- ляють на них негативний вплив. Отже, ін'єкції тес- щуючи при цьому верхню межу нормального діа- тостерону є неприйнятним способом лікування, що пазону. Від 21 до 189 діб відношення ОНТ/Т знач- передбачає такий шлях заповнення тестостерону. но збільшувалося. Фармакокінетичні профілі 3. Препарати андрогенів для орального (під'- тестостерону, ОНТ, ОНТ//, одержані в результаті язикового) трансбукального приймання даного дослідження, показані на Фіг.1. (Див. У 1970-х роках вчені почали використання

УосКеппоуєЇ! еї а). РІаптасоКіпейсв апа оральних, під'язикових або трансбукальних препа-

РПпагтасодіпатіся ої З!Ирсшапеоивз Тевіовієгопе ратів андрогенів (наприклад, флуоксиместерону,

Ітріапі5 іп Нуродопада! Меп (Фармокінетика і фа- 17о-метил-тестостерону або тестостерону ундека- рмодинаміка підшкірних імплантатів тестостерону ноату) як засоби, що заміщають тестостерон. 3о0- у чоловіків, які страждають на гіпогонадолізм), 45 всім недавно дослідники поставили експеримент з

Сіїпіса! Епадосгіпоїюду 61-71 (1996)). Інші дослі- використанням під'язикового введення тестосте- дження, спрямовані на вивчення імплантатів, де- рон-гідроксипропіл-бета-циклодекстрин-вмісних монструють такі ж неприйнятні фармакокінетичні комплексів. Як й очікувалося, як рлуоксиместерон, профілі. так і метилтестостерон є 17-алкілованими і тому 2. Ін'єкції ефірів тестостерону асоціюються з поняттям печінкової токсичності.

Починаючи з 1950-х років, вчені проводили Оскільки дані речовини повинні спочатку пройти експериментальні дослідження з використанням через печінку, вони також чинять несприятливий внутрішньом'язової ін'єкції речовин уповільненого вплив на сироватковий ліпідний профіль, підви- усмоктування, наприклад, ефірів тестостерону щуючи ГО. і знижуючи НОЇ. та вуглецевий обмін. (енантату, ципіонату) для підвищення рівнів сиро- Оскільки ундеканоат тестостерону вибірково абсо- ватки тестостерону у чоловіків, які страждають рбується через лімфосистему кишкового тракту, гіпогонадизмом. Більш пізні дослідження включали він не був схвалений у Сполучених Штатах. ін'єкції біциклату тестостерону або ундеканоату з Фармакокінетичні профілі для орального, під'- використанням розчинника на олійній основі. Інші язикового і трансбукального механізмів приймання дослідники вводили тестостерон з використанням є небажаними для пацієнтів також ще й тому, що ін'єкцій тестостеронових мікрокапсул. вони піддаються впливу суперфізіологічних тесто-

Способи лікування методом ін'єкцій ефіру тес- стеронових рівнів, після яких настає швидке пове- тостерону мають цілий ряд недоліків. Пацієнти, які рнення до гранично припустимого вмісту хімічного одержують лікування, що включає ін'єкції, часто компонента в організмі. Наприклад, один з недав-

но проведених експериментів показав, що пацієн- безперервного щоденного добового приймання ти одержували пікові рівні сироваткового гормону середня концентрація плазми ОНТ ОНТ/Т зростає в межах 30 хвилин після введення в організм з у порівнянні з нормою. Високі рівні сироваткового середньою концентрацією сироваткового тестос- ОНТ, приблизно, викликаються обміном, що акти- терону 2688:2147нг/дл, а повернення до гранично візувався, речовин Бо -редактази у скротальній припустимого вмісту даного компонента в організ- шкірі. мі відбувалося вже через 4-6 годин. Див. борз еї З накладками ТЕЗЄТООЕРМО пов'язані деякі аІ., РпапптасокКіпейсв СпПагасієгівіїс5, ЕПісасу апа проблеми. Не дивно, що багато чоловіків не за-

Заїеїу ої Висса! Тезіозіегопе іп Нуродопада! Маїез знають задоволення від неприємних моментів, (Фармакокінетичні характеристики, ефективність і пов'язаних з сухим голінням скротального волосся безпека трансбукального тостестерону у чоловічих для забезпечення максимального контакту. Крім особин, які страждають на гіпогонадизм): А Ріїої того, пацієнти можуть виявитися не в змозі носити зщшау, 83 У Сіїпісаї Епдосгіпоїюду апа Меїароїїзт тісно прилягаючу нижню білизну протягом періоду 33-39 (1998)). До цього часу здатність даних меха- лікування. Часто у чоловіків відбувається зсув на- нізмів уведення зазначеного компонента змінюва- кладки. За звичай це трапляється при виконанні ти фізіологічні параметри (наприклад, м'язову ма- якихось фізичних дій або у жарку погоду. У бага- су, м'язову силу, резорбцію кістки, уриноекскрусію тьох випадках чоловік відчуває свербіж або опу- кальцію, остеогенез) не одержувала належного хання у скротальній ділянці. | нарешті, деяким па- підтвердження. Точно так само вчені висловили цієнтам так і не вдається знайти адекватні рівні припущення, що надмірні фізіологічні рівні тестос- сироваткового гормону. терону, цілком ймовірно, не чинять якихось додат- Б. ТЕЗТОСЕКМО ТТ5 кових сприятливих впливів на психологічний стан Найостаннішою розробкою в ділянці нескрота- людини, наприклад, на стан озлобленості, нервоз- льних накладок є ТЕБТООЕКМФ тТтТ5 (ЦАїга ність, дратівливість. РПпаптасешісаіє, Моипіаіїп Міем, СА). Вона являє 4. Трансдермальні накладки тестостерону собою обтурувальну накладку, що прикладається

Не так давно системи введення тестостерону раз на день до руки, спини або верхньої частини були розширені за рахунок використання трансде- сідниць. Система складається з еластичної основи рмальних накладок. У даний час використовують з прозорої поліестер/етилен-вінілацетатної копо- три типи таких накладок, відомих на ринку збуту лімерної плівки, резервуара з лікарським засобом під назвами: ТЕЗТООЕВЕМФО, ТЕБТООЕКМО ТТ5, тестостероном і етилен-вінілацетат-кополімерної

АМОКООРЕКМО. мембрани, покритої шаром полізобутиленовим а. ТЕБТОСЕКМФО клейким складом. Клейку поверхню захищає пок-

ТЕБТООЕРКМФ (АїІ2а Рпапгтасецшііса!5, Мошипіаїп рита силіконом прокладка з поліестеру.

Міем,, САЇ, був першою створеною тестостерон- Після накладення накладки концентрації сиро- вмісною накладкою. Нині накладка ТЕЗТОСЕКМО ваткового тестостерону піднімаються до максима- існує двох розмірів (40 або босм?). Накладка міс- льного значення через 2-4 години і повертаються тить 10 або 15мг тестостерону і від неї організм до стану гранично припустимого вмісту даного одержує 4,0мг або 6,0мг тестостерону на день. компонента в організмі протягом двох годин після

ТЕБТООЕКМО поміщають на обголену скротальну видалення системи. Проте багато чоловіків не в шкіру і закріплюють, нагріваючи протягом декіль- змозі знайти і зберегти постійність рівнів тестосте- кох секунд за допомогою фена. рону в межах нормального діапазону. Фармакокі-

На Фіг.2 показаний стандартний фармакокіне- нетичні параметри концентрацій тестостерону по- тичний профіль профільного тестостерону для дані в таблиці. накладок розмірами 40см? і босм?. Дослідження також показали, що після двох-чотирьох тижнів

Таблиця З

Параметри тестостерону ТЕЗТОСЕКМО ТТ5

І Тме(од)їГ/11Ї11111111111110111111111Ї1111111111111101111

Як показано на Ффіг.3, за допомогою накладки ТЕЗТООЕКМО ТТ5 прикладається до нескроталь-

ТЕБТООЕКМО ТТ5 забезпечується традиційний ної шкіри, обидві ці накладки забезпечують різні 24-годинний стійкий стан концентрацій тестосте- стабільні стани концентрацій двох основних мета- рону. болітів ОНТ, Е»

Оскільки накладка ТЕЗТООЕКМФ приклада- ється до скротальної шкіри, а накладка

Таблиця 4

Рівні гормонів при використанні ТЕЗТООЕКМО і ТЕБТОРЕКМО ТТ5

Точно так само як і при скротальній накладці зручності при накладенні і знятті та неприйнятні у лікування за допомогою ТЕЗТООЕКМО ТТ5 утво- цілому для використання. Вони спадають в басей- рює відношення ОНТ/Т, яке не відрізняється від нах, душах, викликають непристойні зауваження лікування плацебо. Однак обидві системи страж- спортивних партнерів, а також залишають позбав- дають тим самим недоліком. При клінічних дослі- лені волосся червоні плями на тулубі та кінцівках. дженнях ТЕЗТООЕКМО ТТ5 асоціюється з виник- Собаки, дружини і діти нервують при звуках, що ненням тимчасового свербежу у 1295 пацієнтів, видають накладки при здійсненні рухів тіла. Паціє- еритемою у 395 пацієнтів і станом ригйи5 у 295 па- нти з обмеженою рухливістю або позбавлені спри- цієнтів. Крім того, в один із днів досліджень з зага- тності (а вік деяких з них може перевищувати 70 льною тривалістю 14 днів у 4290 хворих спостері- років) вважають, що їх важко розпаковувати і на- галися по три і більше випадків відшарувань, з кладати на спину. яких 3395 відбулися під час фізичного навантажен- а. Заключні дані відносно трансдермальної на- ня. кладки с. АМОКОСЕКМФО У цілому, трансдермальна накладка пропонує

АМОКООЕКМФ (Муаїзоп І арогаюгіе5, Іпс., поліпшений фармакокінетичний профіль у порів-

Согопа, САЇ являє собою тестостерон-вмісну на- нянні з відомими з існуючого рівня техніки механі- кладку, що прикладається до нескротальної шкіри. змами введення тестостерону. Однак, як вже від-

Кругла накладка має площу поверхні 37см?. На- значалося вище, клінічні показання і дані кладка складається з резервуара для рідини, що спостережень показують, що всі види накладок містить 12,2мг тестостерону і розчин, з посиленою мають значні недоліки, наприклад, ригіца, пухирі, проникною здатністю, що містить етанол, воду, що нагадують опікові, і еритема. Крім того, одне з моногліцериди, ефіри жирних кислот і желеутво- останніх досліджень змушує зробити висновок про рювальні речовини. Запропонована доза з двох те, що побічні ефекти, пов'язані із застосуванням накладок, що наноситься на кожну ніч оберталь- систем трансдермальних накладок, "значно згла- ними рухами на спину, живіт, верхню частину пе- джені" у порівнянні з клінічними показаннями. (Див. редпліччя чи на стегно, містить від 4,1 до 6б,8мг Рагкег, зирга|Ї. Таким чином, трансдермальні на- тестостерону. кладки для більшості чоловіків усе ще залишають-

Фармакокінетичний профіль клінічного дослі- ся неприйнятною альтернативою терапії, що за- дження стабільного стану результатів уведення безпечує заміну тестостерону.

АМОКОбЕКМО поданий на Фіг.4. Як правило, піс- 5. Гелі ОНТ ля повторного накладення накладки Нещодавно дослідники розпочали вивчення

АМОКООЕКМОФ рівні сироваткового тестостерону способу нанесення ОНТ на шкіру у вигляді транс- поступово збільшуються протягом восьми годин дермального гелю. Однак фармакокінетика гелю після кожного накладення накладки, а потім зали- ОНТ значно відрізняється від фармакокінетики шаються на цьому рівні ще протягом біля восьми гелю тестостерону. Результатом нанесення гелю годин, перш ніж почати знижуватися. ОНТ є зниження рівнів сироваткового тестостеро-

За результатами клінічних досліджень, ну, Е», ІН ї ЕН. Таким чином, гелі ОНТ неефекти-

АМОКООЕКМЄ асоціюється з подразненням шкіри вні при вирішенні задачі підвищення рівнів тестос- майже у третини пацієнтів і від 1095 до 1595 учас- терону у чоловіків, які страждають на ників експерименту повідомили про припинення гіпогонадизм. лікування через хронічне подразнення шкірного Отже, існує нагальна потреба у створенні пре- покриву. Повідомлялося, що попереднє нанесення парату тестостерону, який би безпечно і ефектив- кортикостероїдного крему на ділянку накладення но забезпечував заданий оптимальний фармакокі- накладки з АМОЕОСЕВМОУ повинне було знизити нетичний профіль. хворобливі відчуття і гостроту подразнення шкіри. Даний винахід спрямований на розв'язання

Однак за результатами останніх перевірок хворо- поставлених задач і досягнення переваг, пов'яза- бливість реакції шкірних покривів досить велика, них з їх вирішенням. Відповідно до винаходу за- щоб припинити даний вид лікування у 52905 пацієн- пропоновано гель тестостерону. Щоденне засто- тів. (Див. Рагкег еї а!., Ехрегіепсе м/йп Тгапздегтаї! сування трансдермального гелю чоловіками, які

Тезіовіегопе Неріасетепі іп Нуродопада! Меп, 50 страждають на гіпогонадизм, дає унікальний фар-

Сіїпіса! Епдосгіпоюду (Ох) 57-62 (1999)). Звіт про макокінетичний профіль стійкого стану тестосте- експеримент містить наступний висновок: рону. Тривале лікування додатково забезпечує

Дві третини респондентів вважали андронак- підвищену концентрацію мінералів у кістках, акти- ладки (андропечі) незадовільними. Різними паціє- візоване лібідо, зрослу еректильну частоту і по- нтами накладки описувалися як такі, що утворю- чуття задоволення, підвищення життєвого тонусу, ють шум, непривабливі на вигляд, викликають м'язової сили, поліпшення будови тіла без значних нескромні запитання у оточуючих, викликають не- подразнень шкіри. Даний винахід спрямований також на створення унікального способу введення На Фіг.б(а) поданий графік, що показує 24- гелю тестостерону, при якому використовують годинний фармакокінетичний профіль вільного обгортковий матеріал (пакет) з поліетиленовою тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- прокладкою, сумісною з компонентами гелю. надизм, у перший день одержання або 5,0г/день

Стислий опис фігур АпагосСе!ж, 10,Ог/день АпагосСе!Ф, або накладки з

На Фіг.1 показаний графік концентрацій тесто- тестостерону (групою початкової терапії). стерону, концентрацій ОНТ і відношення ОНТ/ у На Фіг.6(Б) поданий графік, що показує 24- пацієнтів, що одержують підшкірні імплантант- годинний фармакокінетичний профіль вільного пігулки тестостерону, протягом 300 діб після ім- тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- плантації. надизм, на тридцятий день одержання або

На Фіг.2 показаний 24-годинний фармакокіне- 5,О0г/день АпагосСеї!Ф, 10,О0г/день АпагосСе!Ф, або тичний профіль тестостерону у пацієнта, який накладки з тестостерону (групою початкової тера- одержує накладку з ТЕЗТООЕКМО площею від пії). 4Осм: до восм". На Фіг.б(с) поданий графік, що показує 24-

На Фіг.3 показаний 24-годинний фармакокіне- годинний фармакокінетичний профіль вільного тичний профіль тестостерону у пацієнта, який тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- одержує накладку з ТЕЗБТООЕКМО ТТ5. надизм, на дев'яностий день одержання або

На Фіг.4 показаний 24-годинний фармакокіне- 5,О0г/день АпагосСеї!Ф, 10,Ог/день АпагосСе!|б, або тичний профіль тестостерону у пацієнта, який накладки з тестостерону (групою початкової тера- одержує накладку з АМОКОСЕКМО пії).

На Фіг.5(а) поданий графік, що показує 24- На Фіг.б(4) поданий графік, що показує 24- годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- годинний фармакокінетичний профіль вільного ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- перед одержанням 5,0г/день Апагосеї, 10,Ог/день надизм, на сто вісімдесятий день одержання або

АпагобСе!Фф або накладку з тестостерону (групою 5,О0г/день АпагосСеї!Ф, 10,0г/день АпагосСе!Ф, або початкової терапії). накладки з тестостерону (групою завершальної

На Фіг.5(рБ) поданий графік, що показує 24- терапії). годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- На Фіг.б(е) поданий графік, що показує 24- ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, у годинний фармакокінетичний профіль вільного перший день одержання або 5,0г/день Апагосеї!Ф, тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- 10,Ог/день Апагосе!Ф, або накладки з тестостеро- надизм, на 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одер- ну (групою початкової терапії). жання 5,0г/день Апагосеї!Ф.

На Фіг.5(с) поданий графік, що показує 24- На Фіг.б(ї) поданий графік, що показує 24- годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- годинний фармакокінетичний профіль вільного ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- тридцятий день одержання або 5,0г/день надизм, на 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одер-

Апагосе!ж, 10,Ог/день АпагосСе!Ф, або накладки з жання 10,Ог/день Апагосе!ю. тестостерону (групою початкової терапії). На Фіг.б(д) поданий графік, що показує 24-

На Фіг.5(4) поданий графік, що показує 24- годинний фармакокінетичний профіль вільного годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого- ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на надизм, на 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одер- дев'яностий день одержання або 5,0г/день жання накладки з тестостерону.

Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосеї!б, або накладки з На Фіг.7 поданий графік, що показує концент- тестостерону (групою початкової терапії). рацію ОНТ по днях протягом періоду часу від 0 по

На Фіг.5(є) поданий графік, що показує 24- 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпого- годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- надизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф, ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 10,Ог/день Апагосе!жЖ, або накладку з тестостеро- сто вісімдесятий день одержання або 5,0г/день ну (групою початкової терапії).

Апагосе!ж, 10,Ог/день АпагосСе!Ф, або накладки з На Фіг.8 поданий графік, що показує відно- тестостерону (групою завершальної терапії). шення ОНТ/Т по днях протягом періоду часу від 0

На Фіг.5(ї) поданий графік, що показує 24- по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпо- годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- гонадизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф, ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 10,Ог/день Апагосе!жЖ, або накладку з тестостеро- 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одержання ну (групою початкової терапії). 5,Ог/день Апагосе!Ф). На Фіг.9 поданий графік, що показує повні кон-

На Фіг.5(9) поданий графік, що показує 24- центрації андрогена (ОНТ-Т) по днях протягом годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на страждають на гіпогонадизм і одержують або 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одержання 5,О0г/день АпагосСеї!Ф, 10,0г/день АпагосСе!Ф, або ,Ог/день Апагосе!ю. накладку з тестостерону (групою початкової тера-

На Фіг.5(п) поданий графік, що показує 24- пії). годинний фармакокінетичний профіль тестостеро- На Фіг.10 поданий графік, що показує концент- ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на рацію Ег по днях протягом періоду часу від 0 по 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одержання наклад- 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпого- ки з тестостерону. надизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф,

10,О0г/день Апагосе!їй), або накладку з тестостеро- На Фіг.14(р) подана гістограма, що показує ну (групою початкової терапії). зміни у ВМО хребта у чоловіків, які страждають на

На Фіг.11 поданий графік, що показує концент- гіпогонадизм, після 180 днів лікування 5,Ог/день рацію ЗНВО по днях протягом періоду часу від 0 Апагосбеї!фФ, 7,5г/день АпагосекфФ, 10,Ог/день по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпо- Апагосе!Ф, або накладкою з тестостерону гонадизм і одержують або 5,0г/день Апагосеї!Ф, На Фіг.15 поданий графік, що показує концент- 10,О0г/день Апагосе!їй, або накладку з тестостеро- рацію РТН по днях протягом періоду часу від 0 по ну (групою початкової терапії). 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпого-

На Фіг.12(а) поданий графік, що показує кон- надизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф, центрацію ЕЗН по днях протягом періоду часу від 10,Ог/день Апагосе!жЖ, або накладку з тестостеро-

О по 180-ий день у чоловіків, які страждають пер- ну (групою початкової терапії). шим типом гіпогонадизму і одержують або На Фіг.16 поданий графік, що показує концент- 5,0г/день АпагосСекюф, 10,Ог/день АпагосСе!Ф, або рацію 5АГ Р по днях протягом періоду часу від 0 по накладку з тестостерону (групою початкової тера- 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпого- пії). надизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф,

На Фіг.12(Б) поданий графік, що показує кон- 10,Ог/день Апагосе!жЖ, або накладку з тестостеро- центрацію ЕЗН по днях протягом періоду часу від ну (групою початкової терапії).

О по 180-ий день у чоловіків, які страждають дру- На Фіг.17 поданий графік, що показує концент- гим типом гіпогонадизму і одержують або 5,О0г/день рацію остеокальцину по днях протягом періоду

Апагосе!Ф, 10,Ог/день АпдгосеїЇв, або накладку з часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які стражда- тестостерону (групою початкової терапії). ють на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день

На Фіг.12(с) поданий графік, що показує кон- Апагосе!Ф, 10,0г/день Апагосе!Ф, або накладку з центрацію ЕЗН по днях протягом періоду часу від тестостерону (групою початкової терапії).

О по 180-ий день у чоловіків, які страждають віко- На Фіг.18 поданий графік, що показує концент- вим типом гіпогонадизму і одержують або рацію проколагену типу І по днях протягом періоду 5,0г/день АпагосСекюф, 10,Ог/день АпагосСе!|б, або часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які стражда- накладку з тестостерону (групою початкової тера- ють на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день пії). Апагосе!Ф, 10,0г/день Апагосе!Ф, або накладку з

На Фіг.12(4) поданий графік, що показує кон- тестостерону (групою початкової терапії). центрацію ЕЗН по днях протягом періоду часу від На Фіг.19 поданий графік, що показує відно-

О по 180-ий день у чоловіків, які страждають на шення М-телопептид/Сг по днях протягом періоду гіпогонадизм, природа якого не з'ясована, і які часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які стражда- одержують або 5,0г/день Апагосбе!Ф, 10,Ог/день ють на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день

АпагосСе!т, або накладку з тестостерону (групою Апагосе!Ф, 10,0г/день Апагосе!Ф, або накладку з початкової терапії). тестостерону (групою початкової терапії).

На Фіг.13(а) поданий графік, що показує кон- На Фіг.20 поданий графік, що показує відно- центрацію ІН по днях протягом періоду часу від 0 шення Са/Сг по днях протягом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають першим по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпо- типом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день гонадизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф,

Апагосе!Ф, 10,Ог/день АпдгосеїЇв, або накладку з 10,Ог/день Апагосе!Ж, або накладку з тестостеро- тестостерону (групою початкової терапії). ну (групою початкової терапії).

На Фіг.13(Б) поданий графік, що показує кон- На Фіг.21(а) поданий графік, що демонструє центрацію ІН по днях протягом періоду часу від 0 показники сексуальних спонукань по днях протя- по 180-ий день у чоловіків, які страждають другим гом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, типом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день які страждають на гіпогонадизм і одержують або

Апагосе!Ф, 10,Ог/день АпдгосеїЇв, або накладку з 5,Ог/день Апагосе!їФю, 7,г/день Апагосе!їю, тестостерону (групою початкової терапії). 10,Ог/день Апагосе!жЖ, або накладку з тестостеро-

На Фіг.13(с) поданий графік, що показує кон- ну. центрацію ІН по днях протягом періоду часу від 0 На Фіг.21(р) поданий графік, що демонструє по 180-ий день у чоловіків, які страждають віковим загальну кількість сексуальних позивів по днях типом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день протягом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоло-

Апагосе!Ф, 10,Ог/день АпдгосеїЇв, або накладку з віків, які страждають на гіпогонадизм і одержують тестостерону (групою початкової терапії). або 5,Ог/день АпагосСе!Ф, 7,5г/день Апагосеї!Ф),

На Фіг.13(4) поданий графік, що показує кон- 10,Ог/день Апагосе!жЖ, або накладку з тестостеро- центрацію ІН по днях протягом періоду часу від 0 ну. по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпо- На Фіг.21(с) поданий графік, що демонструє гонадизм, природа якого не з'ясована, і які одер- показники одержання задоволення від спілкування жують або 5,0г/день АпагосСек?ж, 10,Ог/день з партнером, по днях протягом періоду часу від 0

Апагосе!Ф, або накладку з тестостерону (групою по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпо- початкової терапії). гонадизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф,

На Фіг.14(а) подана гістограма, що показує 7,5г/день АпагосСеї!Ф, 10,0г/день АпагосСе!Ф, або зміни у ВМО стегна у чоловіків, які страждають на накладку з тестостерону. гіпогонадизм, після 180 днів лікування 5,Ог/день На Фіг.22(а) поданий графік, що демонструє

Апагосбе!Ф, 7,5г/день Апагосекф, 10,Ог/день показники сексуальних дій, по днях протягом пері-

Апагосе!Ф, або накладкою з тестостерону. оду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які стра- ждають на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день

Апагосбе!Ф, 7,5г/день Апагосекф, 10,Ог/день Хоча даний винахід може бути представлений

Апагосе!Ф, або накладку з тестостерону. цілим рядом різних прикладів здійснення, у даному

На Фіг.22(р) поданий графік, що демонструє описі наведені тільки деякі з них, при цьому слід показники дій задоволення ерекції, по днях протя- мати на увазі, що опис цих прикладів є лише ілюс- гом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, трацією основних суттєвих ознак, а обсяг захисту які страждають на гіпогонадизм і одержують або винаходу не обмежується наведеними приклада- 5,Ог/день АпагосеїФб, 7,г/день Апагосе!їФю, Ми. 10,О0г/день Апагосе!їй), або накладку з тестостеро- Даний винахід спрямований на створення фа- ну. рмацевтичної композиції, призначеної для введен-

На Фіг.22(с) поданий графік, що демонструє ня через шкіру і яка містить, щонайменше, один процентні показники ерекції, по днях протягом пе- активний фармацевтичний інгредієнт (наприклад, ріоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які тестостерон) у гідроспиртовому гелі. Обсяг захис- страждають на гіпогонадизм і одержують або ту винаходу поширюється на використовувані у 5,Ог/день АпагосеїФб, 7,г/день Апагосе!їФю, фармацевтичній композиції активні інгредієнти, які 10,О0г/день Апагосе!їй), або накладку з тестостеро- можуть включати анаболічні стероїди, наприклад, ну. андроіїзоксазол, боластерон, клостебол, ети-

На Фіг.23(а) поданий графік, що демонструє лестренол, формілдієнолон,4-гідрокси-19- показники позитивних емоцій, по днях протягом нортестостерон, метенолон, метилтриєнолон, на- періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які ндролон, оксиместерон, хінболон, стенболон, страждають на гіпогонадизм і одержують або тренболон; андрогенні стероїди, наприклад, бол- 5,Ог/день АпагосеїФб, 7,г/день Апагосе!їФю, денон, флюоксиместерон, местанолон, местеро- 10,О0г/день Апагосе!їй), або накладку з тестостеро- лон, метандростенолон,17-метилтестостерон, ну. 17о-метил-тестостерон З-циклопентиленоїлефір,

На Фіг.23(р) поданий графік, що демонструє норетандролон, норметандрон, оксандролон, ок- показники негативних емоцій, по днях протягом симетолон, прастерон, станлолон, станозолол, періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які дигідротестостерон, тестостерон; а також про- страждають на гіпогонадизм і одержують або гестогени, наприклад, анагестон, хлормадино- 5,Ог/день АпагосСеїФ, 7,5г/день Апагосе!їФ, нацетат, делмадинонацетат, демегестон, димети- 10,О0г/день Апагосе!їй), або накладку з тестостеро- стерон, дигідрогестерон, етинілестренол, ну. етистерон, етинодіолдіацетат, флюрогестонаце-

На Фіг.24(а) подана гістограма, що демонструє тат, гестоген, гестоноронкапроат, галопрогесте- зміни у міцності ноги на 90-й і 180-й день у чолові- рон, 17-гідрокси-16-метилен-прогестерон, 17р-

КІВ, ЯКІ страждають на гіпогонадизм чі одержують гідроксипрогестерон,17о- або 5,Ог/день АпагосеїФф, 7,5г/день Апагосеї!Ф, гідроксипрогестеронкапроат, медрогестон, медро- 10,0г/день Апагосе|Ф, або накладку з тестостеро- ксипрогестерон, мегестролацетат, меленгестрол,

НУ. норетиндронацетат, норетинодрел, норгестерон,

На Фіг.24(Б) подана гістограма, що демонструє норгестимат, норгестрел, норгестриєнон,19- зміни у міцності руки (передпліччя) на 90-й ї 180-й норпрогестерон, норвіністерон, пентагестрон, про- день у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і гестерон, промегестрон, хінгестрон і тренгестон; а одержують або 5,0г/день АпагосеїФ, 7,5г/день також всі енантіомери (дзеркальні ізомери), ізоме-

Апагосе!Ф, 10,Ог/день АпдгосеїЇв, або накладку з ри і похідні цих сполук. (На основі переліку, пода- тестостерону. ного в Тпе Мегск Іпдех, Мегок 5 Со.Напмау, М.у.

На Фіг.25(а) подана гістограма, що демонструє (1998)|. зміни у загальній масі тіла на 90-й і 180-й день у Додатково до активного інгредієнта гель міс- чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і одер- тить один або декілька нижчих спиртів, наприклад, жують або 5,0г/день Апагосе!Ф, 7,5г/день етанол або ізопропанол, речовину, що підсилює

Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосе!|Ф, або накладку з проникнення інгредієнта усередину, згущувач і тестостерону. воду. Крім того, композиція за даним винаходом

На Фіг.25(Б) подана гістограма, що демонструє може на вибір містити солі, що зм'якшують речо- зміни у м'язовій масі тіла на 90-й ії 180-й день у вини, стабілізатори, протимікробні речовини, аро- чоловіків, які страждають на гіпогонадизм І! одер- матизувальні речовини і прискорювачі. жують або 5,0г/день Апагосбе!б, 7,5г/день Під поняттям "речовина, що підсилює проник-

Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосе!|Ф, або накладку з нення інгредієнта усередину," слід розуміти відому тестостерону. речовину, що прискорює проникнення ліків через

На Фіг.25(с) подана гістограма, що демонструє шкіру. До даних речовин належать так звані аксе- зміни у жировій масі на 90-й і 180-й день у чолові- леранти, ад'юванти, промотори сорбції, об'єднані ків, які страждають на гіпогонадизм і одержують загальним поняттям "підсилювачі". Цей клас вклю- або 5,0г/день Апагосе!Ф, 7,5г/день Апагосе|Фб, чає речовини з різним механізмом дії, зокрема, і 10,Ог/день Апагосе!їю, або накладку з тестостеро- такі, які мають функціональну здатність підвищу- ну. вати розчинність і розсіювати ліки, а також такі, які / На Фіг.25(а) подана гістограма, що демонструє поліпшують черезшкірну усмоктуваність шляхом зміни у процентному вмісті жирової маси тіла на зміни здатності ороговілого шару (5ігаїи5 согпент) 90-й ії 180-й день у чоловіків, які страждають на утримувати вологу, шляхом зм'якшення шкіри, гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день Апагосе!Ф), поліпшуючи проникність шкіри, діючи як помічники 7,5г/день Апагосеїв, 10,О0г/день Апагосе!Ф, або проникності або як активізатори відкриття волося- накладку з тестостерону.

них фолікул, або шляхом зміни стану шкіри, на- Роїутегз апа Спетіса! Оімівіоп ої Сіємеїапа, Онпіо), приклад, пограничного шару. карбоксиметилцелюлозу та інші подібні речовини.

Підсилювачем проникності за даним винахо- Додатково до зазначеного вище, згущувачі, підси- дом є функціональне похідне жирної кислоти, яке лювачі, ад'юванти можна знайти в (Опней 5іасез включає ізостеричні модифікації жирних кислот РПпаптасореїа/Маїйопаї Еоттшиагу (2000); або безкислотних похідних карбоксилової функці- Веміпдюп'з Тпе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, ональної групи жирної кислоти або її ізостеричних Меаде Рибіїзпіпд Со). модифікацій. В одному з прикладів здійснення фу- Кількість лікарського засобу, що має бути нкціональне похідне жирної кислоти подане нена- включений в композицію, змінюється в залежності сиченою алканоїновою кислотою у якій група - від особливостей ліків, очікуваної терапевтичної

СООН заміщена її функціональним похідним, на- дії, проміжку часу, протягом якого гель повинен приклад, спиртами, поліолами, амідами та їхніми забезпечити лікувальний ефект. Композицію вико- заміщеними похідними. Термін "жирна кислота" ристовують у "фармакологічно ефективній кількос- означає жирну кислоту, що має від чотирьох (4) до ті". Це означає, що концентрація лікарського засо- двадцяти чотирьох (24) атомів вуглецю. Необме- бу повинна бути такою, щоб у композиції був жувальні приклади підсилювачів проникнення ліків забезпечений належний терапевтичний рівень включають жирні кислоти С8-С22, наприклад, ізос- ліків, що постачається в тканини протягом усього теаринову кислоту, октаноїнову кислоту й олеїнову періоду часу, коли гель повинен бути використа- кислоту; жирні спирти С8-С22, наприклад, олеїло- ний. Специфіка такого постачання залежить від вий спирт і лауриловий спирт; нижчі алкілові ефіри числа похідних, що включають дані ліки, форми жирних кислот С8-С22, наприклад, етилолеат, ліків, періоду часу, протягом якого окрема дозова- ізопропілміристат, бутилстеарат і метиллаурат; на одиниця повинна бути використана, швидкості ди(нижчі)алкілові ефіри дикислот С6-С8, напри- витікання ліків з гелю, площі поверхні нанесення і клад, діїзопропіладипат; моногліцериди жирних т.п. Необхідну кількість ліків, що вводяться, можна кислот С8-С22, наприклад, гліцерилмонолаурат, експериментально визначити, грунтуючись на тетрагідрофурфурил-алкоголь-поліетилен-гліколь- швидкості витікання ліків через гель і через шкіру з ефір; поліетиленгліколь, пропілен-гліколь; 2-(2- використанням підсилювачів та без них. етоксіетоксі)етанол; діетиленгліколь-монометил- Один з таких гелів тестостерону зовсім недав- ефір; алкіларилові ефіри окислу поліетилену, мо- но був розроблений у Сполучених Штатах Амери- нометилові ефіри окису поліетилену; диметилові ки. Нині він захищений зареєстрованим товарним ефіри окису поліетилену; диметиловий сульфок- знаком Апагосеїф на ім'я Опітей Рпаптасеціїса!5, сид; гліцерол; етилацетат; ефір ацетооцтової кис- Іпс., Оеепієв!а, Шіпої5, одного із заявників даної лоти, алкілпіролідон; терпени. заявки. В одному з прикладів здійснення гель

Застосовувані згущувачі можуть включати ані- складається з наступних речовин, приблизно, у онні полімери, наприклад, поліакрилову кислоту таких кількостях: (САВЕВОРОЇ Ф виробництва В.Р. Сооайгісп 5ресіайу

Таблиця 5

Склад Апагосе|ю

Кількість (вагових частин/на одну вагову частину (м/м)) на 100г гелю

Дорівнює 67г етанолу.

Фахівець, який має достатню кваліфікацію у до даного винаходу супроводжується підтвердже- даній галузі, повинен розуміти, що кількість скла- ною ефективністю. дових компонентів композиції може змінюватися в Токсичність і терапевтична дієвість активних межах обсягу захисту даного винаходу. Напри- інгредієнтів може бути визначена за допомогою клад, композиція може містити від 0О,1г до 10,0г стандартних процедур, наприклад, при визначенні тестостерону, від 0,1г до 5,0г карбополу, від 0,1г ЇО5о (летальний фактор дозування до 5095 попу- до 5,0г ізопропілміристату, від 30,0г до 98,0г ета- ляцій) і ЕОзо (доза, терапевтично ефективна у 5095 нолу. популяцій). Співвідношення доз між токсичною і

Терапевтично ефективна кількість гелю нано- лікувальною діями складає терапевтичний індекс і ситься пацієнтом на певну ділянку шкіри. Комбіна- може бути виражене відношенням ІЮОо/ЕЮво. ція з ліпофільного тестостерону і гідроспиртового Більш прийнятні сполуки, які мають великі величи- гелю допомагає перемістити тестостерон у зовні- ни значень терапевтичних індексів. При необхід- шні шари шкіри, де він абсорбується, а потім пові- ності використання сполук, що мають побічні ток- льно виділяється в кровоносну систему. Згідно з сичні дії, слід приділити особливу увагу розробці наведеними даними, приймання гелю відповідно системи доставки зазначених сполук в уражену ділянку тканини, щоб звести до мінімуму можли- Як буде показано нижче, застосування гелю за- вість руйнівної дії на неінфіковані клітини і тим безпечує унікальний фармакокінетичний профіль самим знизити побічні ефекти. тестостерону, а також супровідне модулювання

Термін "лікування" у контексті даного опису декількох додаткових статевих гормонів. Викорис- стосується будь-яких видів лікування людського тання гелю тестостерону при лікуванні чоловічих стану або хвороби і включає: (1) запобігання вини- особин, які страждають на гіпогонадизм, призвело кненню захворювання або хворобливому стану у до (1) підвищення концентрації мінералів у кістках, суб'єкта, який може бути схильний до захворюван- (2) посилення лібідо, (3) підвищеної ерективної ня, однак у даний момент хвороба ще не може здатності і здатності до задоволення, (4) підви- бути діагностована, (2) пригнічення хвороби або щення життєвого тонусу, (5) до збільшення м'язо- хворобливого стану, тобто призупинення її розвит- вої сили, поліпшення будови тіла, наприклад, збі- ку, (3) ослаблення хвороби або хворобливого ста- льшення загальної м'язової маси і зниження ну, тобто забезпечення регресії хворобливого ста- загальної жирової маси тіла. Крім того, застосу- ну, або (4) ослаблення важкості стану, викликаного вання гелю не викликає значного подразнення хворобою, тобто призупинення симптомів хвороби. шкіри.

Хоча приклади здійснення даного винаходу Способи включають лікування порушень, що стосуються Для здійснення даного прикладу здійснення чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, компо- винаходу чоловіки, які страждають на гіпогона- зиція і спосіб за винаходом можуть бути викорис- дизм, відбиралися для досліджень у 16 центрах тані для лікування даних захворювань у будь-якого Сполучених Штатів. У дослідженні брали участь виду тварин, наприклад, у собак, свиней, овець, пацієнти від 19 до 68 років, у яких при скринінгу коней, корів, кішок, тварин, що живуть у зоопарках, одиночні ранкові рівні сироваткового тестостерону і тварин, яких розводять на фермах з комерційною виявлялися дорівнюючими або менше ЗООнг/дл метою. (10,4нмол/л). В експерименті брали участь 227

Далі представлений опис прикладів здійснен- пацієнтів: 73, 78 і 76 одержали 5,О0г/день ня, які не слід розглядати як обмеження обсягу Апагосеї!в (що постачали 5Омг/день тестостерону захисту винаходу. Ознаки протипоставлених ма- шляхом нанесення гелю на шкіру, при цьому 10905 теріалів, згаданих у даній заявці, включені мето- тестостерону або 5мг всоталися в шкіру), дом посилань. Якщо інше не передбачено, даний 10,Ог/день Апдгосеюф (що постачали 100Омг/день винахід може бути здійснений на практиці з вико- тестостерону шляхом нанесення гелю на шкіру, ристанням традиційних фармакологічних і фарма- при цьому 1095 тестостерону або 10мг всоталися в цевтичних засобів, відомих з існуючого рівня техні- шкіру), або АМОВООЕРЕМФ тестостеронову накла-

Ки. дку (Т-накладку) (що постачала тестостерон

Приклад 1: Лікування гіпогонадизму у чоловіків 5Омг/день), відповідно.

Один з прикладів здійснення винаходу вклю- Відповідно до таблиці 6, за вихідними даними чає застосування трансдермальної аплікації різких відмінностей у показниках серед пацієнтів

АпагосСе!|ю як лікування гіпогонадизму у чоловіків. різних груп не спостерігалося.

Таблиця 6

Вихідні характеристики чоловіків, які страждають на гіпогонадизм

Причинагпогонадизмуїд/ ЇЇ

Синдром Клайнфеотера 9 5 8

Посторхіектомія/анорхія 2 1 З

Первинна тестикулярна недостатність 23 20 23

Другий тип гіпогонадизму 15 17 12

Синдром Калмана 2 2 0

Гіпоталамічний розлад гіпофіза б б З

Пухлина гіпофіза 7 9 9

Віковийгіпогонадизм.////7771|77777777771716111111 71111113 Ї111111116 1 ли тестостерон

Продовження таблиці 6

Тип раніше застосовуваного гормональ- ного лікування

Внутрішньом'язові ін'єкції 26 20 28

Трансдермальна накладка 12 7 8

Всі інші типи 12 11 10

П'ятдесят один відсоток (93/227) суб'єктів до 34,7нмол/л), потім їм продовжували призначати цього не піддавалися тестостерон-замінній терапії. початкові дози. Тим пацієнтам, у яких рівні тестос-

Чоловіки, які страждають на гіпогонадизм і вже терону виявлялися нижче З,0Онг/дл, а також тим, піддавалися лікуванню, були звільнені від ін'єкцій кому спочатку призначали 5,0г/день АпагосеїФб, у ефіру тестостерону протягом, як мінімум, шести тому числі й пацієнтам, що одержували 10,Ог/день тижнів, а від орального і трансдермального прий- Апагосе!Ф, у яких рівні перевищували 1О00Онг/дл, мання андрогенів - протягом чотирьох тижнів до знову призначали 7,5г/день Апагосе!їФ, який пови- виведення результатів досліджень на екран (ска- нен був наноситися протягом періоду від дев'яно- нування). Крім гіпогонадизму, суб'єкти мали добре сто першого по сто вісімдесятий день. здоров'я, про що свідчили медична карта, об'єкти- Відповідно, на дев'яностий день були зроблені вне обстеження, розгорнутий аналіз крові, аналіз поправки в дозуванні для груп, що одержували сечі і біохімічний аналіз сироватки. Якщо хворі Апагосеї!Ф, на основі рівнів попередньо введеного приймали засоби, що знижують вміст ліпідів, або сироваткового тестостерону, встановлених на транквілізатори, дозування стабілізували, щонай- шістдесятий день. Двадцять суб'єктів у групі менше, протягом трьох місяців до проведення об- 5,Ог/день Апагосеф одержали збільшену дозу стеження. Під час обстеження менше 590 суб'єктів 7,5,0О0г/день Апагосеї|Ф. Двадцять пацієнтів у групі додатково приймали кальцій або вітамін О. Суб'єк- 10,Ог/день Апагосею одержали зменшену дозу до ти, що брали участь в експерименті, не страждали 7,5,0г/день Апагосе!Ф. Були виявлені три пацієнта ніякими хронічними захворюваннями, не мали ал- у групі з накладкою тестостерону, яких переклю- когольної або наркотичної залежності. Показники чили на групу з 5,О0г/день Апагосеї!Ф у зв'язку з не ректального обстеження були в нормі, аналіз ме- сприйняттям накладки організмом пацієнта. Один тодом фазової розчинності показав результат пацієнт, що одержував 10,0г/день Апагосе!й, був менше 4нг/мл, а швидкість струменя сечі склала переведений на дозування 5,0г/день Апагосе!Фф, а 12мл/с або більше. Пацієнтів виключали з процесу інший пацієнт, що одержував 5,0г/день Апагосе!Ф, обстеження, якщо в них спостерігалося широке був переведений на дозування /-2,5г/день ураження шкірного покриву, що могло негативно Апагосе!Ф). Таким чином, кількість пацієнтів, залу- вплинути на процес всмоктуваності тестостерону, чених до дослідження, починаючи з дев'яносто або якщо зафіксований в історії хвороби випадок першого дня по сто вісімдесятий, складала 51 па- лікування методом накладки АМОКОСЕКМО рані- цієнт, що одержували 5,0г/день Апагосе!Ф, 40 па- ше викликав подразнення шкіри. Виключалися цієнтів, що одержували 7,5г/день Апагосеї!Ф, 52 суб'єкти, вага яких складала менше 8095 або біль- пацієнта, що одержували 10,0г/день АпагосеїФ, і ше 140905 їхньої еталонної ваги. 52 пацієнта, що продовжували лікування за допо-

Дослідження проводилися паралельно в різ- могою накладок АМОКООЕКМФО. У даному прик- них центрах, при цьому з додержанням принципу ладі здійснення дані лікувальні групи можуть бути випадкового вибору порівнювалися результати охарактеризовані двома шляхами, а саме як "вихі- лікування двох дозувань АпагосеїЇю з результатом дна" або як "фінальна" лікувальна група. лікування накладкою З тестостерону Пацієнти поверталися до дослідницького цен-

АМОКООЕКМФ. Стосовно дозування Апагосею труна 0, 30, 60, 90,120, 150 і 180 день для прове- здійснювалося "двічі сліпе" дослідження, а стосов- дення клінічного обстеження, для оцінки ступеня но групи накладок тестостерону АМОКООЕКМФ подразнення шкіри і визначення побічних ефектів. дослідження були відкрито маркованими. Протя- На 0, 30, 90,120 і 180 день були взяті проби крові гом перших трьох місяців досліджень (від першого натощак на кальцій, неорганічний фосфор, гормон по дев'яностий день) суб'єкти за випадковим ви- паращитовидної залози (РТЕ), остеокальцин, про- бором одержували 5,Ог/день Апагосе!Ф), колаген типу І ії кістякову специфічну лужну фос- 10,Ог/день Апагосеї!Ф або дві нескротальні наклад- фатазу (ЗАГ Р). Крім того, на 0, 30, 90,120 і 180 ки. Протягом наступних трьох місяців досліджень день були зібрані аналізи сечі натощак з двого- (від дев'яносто першого по сто вісімдесятий день) динною витримкою у часі на сечовий креатинін, дані суб'єкти одержували одне з наступних ліку- кальцій і М-телопептиди з перехресними зв'язками вань: 5,0г/день Апагосеїв, 10,Ог/день Апагосе!Ф, колагену типу | (М-телопептид). Були проведені 7,5г/день Апагосе!ЄЖ, або дві нескротальні наклад- також й інші дослідження: ки. Пацієнти, які застосовували Апагосе!Ф, одер- (1) Гематологія: гемоглобін, гематокрит, підраху- жували тільки попередньо запланований сироват- нок еритроцитів, тромбоцити, підрахунок лімфоци- ковий тестостерон, виміряний на шістдесятий тів з диференціальними аналізами (нейтрофіли, день, якщо рівні в них виявлялися в межах норми, лімфоцити, моноцити, еозинофіли і базофіли); а саме від 300 до 1Об0Онг/дл (від 10,4 до

(2) Хімія: лужна фосфатаза, аланінова амінотран- Група, якій було призначено 7,5г/день сфераза, сироваткова глютамінова пировинна АпагосбСе!фФ, одержувала свою дозу з відкритим трансаміназа (А5Т/5СОТ), аспаратамінотрансфе- маркуванням лікарського засобу. Через 90 днів раза/сироваткова глютамінова аксіалооцтова тра- суб'єктам, що стали відомі як пацієнти, яким було нсаміназа (А5Т/500ОТ), загальний білірубін, креа- призначено 7,5г/день Апагосеї!бФ, вручили три тинін, глюкоза і електроліти (натрій, калій, хлорид, пляшечки, одна з яких містила плацебо, а дві інші - бікарбонат, кальцій і неорганічний фосфор); Апагосієїє. Пацієнтам пояснили, що вони повинні (3) Ліпіди: загальний холестерин, ліпопротеїн ви- нанести одну дозу, одержану при спрацьовуванні сокої густини (НО), ліпопротеїн низької густини насоса пляшечки з плацебо, і три дози, одержані в (СО), і тригліцериди; результаті трьох спрацьовувань насоса пляшечки (4) Аналіз сечі: колір, зовнішній вигляд, питома з Апагосе!Ф), на чотири різні ділянки тіла за мето- вага, рН, білок, глюкоза, кетони, кров, білірубін, дикою, описаною вище. Щодня ділянки чергували- нітрити і ся, додержуючись описаної вище послідовності. (5) Інші аналізи: аналіз методом фазової розчин- Кожна накладка тестостерону АМОКОСЕКМФО ності (РБА) (масове обстеження (скринінг) з 90 по містила дозу 2,5мг/день тестостерону. Їх застосо- 180 день), пролактин (скринінг) і тестостерон вувала одна третина пацієнтів, що брали участь у (скринінг), включаючи електроліти, глюкозу, дослі- дослідженні. Відповідно до інструкції, дані пацієнти дження ниркових і печінкових функцій і ліпідного повинні були раз на день прикладати дві накладки профілю були здійснені під час усіх візитів до полі- тестостерону до чистої сухої ділянки шкіри на спи- клініки. Концентрація мінералів кістки (ВМО) була ні, на животі, верхніх ділянках передпліч або сте- досліджена у нульовий день та на сто вісімдеся- гон. Ділянки накладень змінювалися, приблизно, тий день. кожних 7 днів з поверненням після зазначеного

А. Апагосе!б і накладка АМОВОСЕНМФ тимчасового інтервалу до тієї ж самої ділянки. У ті

Приблизно, 250г Апагосе!Фф були упаковані у дні, коли проводили оціночні виміри, гель/накладки скляні пляшечки ємністю, розрахованою на кілька наносилися, додержуючись процедури оцінки, що дозувань. Кожне спрацьовування насоса супрово- передувала нанесенню ліків. В інші дні гель тесто- джується подачею 2,25г гелю. Пацієнти, яким було стерону або накладки наносилися, приблизно, о 8 призначено 5,Ог/день тестостерону Апагосе!Ф, годині ранку протягом 180 днів. одержали одну пляшечку АпагосеїВ і одну пляше- В. Метод дослідження і результати 1. Фарма- чку гелю плацебо (що містив розчинник, але не кокінетика гормонів тестостерон). Водночас ті пацієнти, котрим було На 0, 1, 30, 90 і 180 день у пацієнтів брали призначено 10,0г/день тестостерону Апагосе!Ф, множинні проби крові для виміру тестостерону і одержали дві пляшечки дієздатного Апагосеї|в . вільного тестостерону за 30, 15 і 0 хвилин перед 2,

Після цього пацієнтів проінструктували стосовно 4, 8,12,16 і 24 годинами після нанесення способу застосування вмісту пляшечок. Вони по- АпагосеФфФ або накладення накладки. Крім того, винні були нанести вміст пляшечок на верхні пра- суб'єктів повертали на 60, 120 і 150 день для оде- ве і ліве передпліччя/плечі та на правий і лівий ржання одиночної проби крові перед застосуван- боки живота поперемінно. Наприклад, у перший ням гелю або накладенням накладки. Сироваткові день обстеження пацієнти наносили дві дози, оде- ОМТ, Е», ЕН, ІМ, БНВО вимірялися на пробах, ржані в результаті двох спрацьовувань насоса з одержаних перед нанесенням гелю на 0, 30, 60, однієї пляшечки, одну дозу на верхнє ліве і одну - 90, 120, 150, 180 день. Сироватка для всіх гормо- на верхнє праве передпліччя/плече, а також дві нів зберігалася в замороженому стані при -207С до дози, одержані в результаті двох спрацьовувань проведення дослідження. Всі проби пацієнта на насоса з другої пляшечки, одну дозу на лівий і од- кожний з гормонів вимірялися в одному і тому ж ну - на правий боки живота. Наступного дня ліку- дослідженні, якщо для цього надавалася якась вання черговість нанесення ліків відбувалася у можливість. Після цього гормональні дослідження зворотному порядку. Чергування зон нанесення проводилися у лабораторії ендокринних дослі- лікарського засобу продовжувалося протягом джень в ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіег. усього періоду лікування. Після нанесення на шкі- Наступна таблиця подає підсумкові фармако- ру гель висихав вже через декілька хвилин. Відра- кінетичні параметри, встановлені для кожного па- зу ж після нанесення гелю на шкіру пацієнти ре- цієнта. тельно мили руки з милом.

Таблиця 7

Фармакокінетичні параметри нійного правила трапеції з використанням АсСо-2а/24

Продовження таблиці 7 її (нестійкості за (Смакс--Смін. /Ссередн.

Ступінь накопичення | Збільшення денної експозиції лікарського засобу при безперервному дозуванні, ро- зраховане як відношення АС при стабільному стані на певний день до АС на пе- рший день (наприклад, Асзо день/ АОС день а. Фармакокінетика тестостерону (2) Вихідна концентрація (1) Методи Як показано в таблиці 8 і на Фіг.5(а), у вихід-

Рівні сироваткового тестостерону вимірювали ному стані середні концентрації сироваткового після екстрагування за допомогою етилацетату і тестостерону протягом 24 годин (Ссередн.) були од- нексану методом спеціального радіоімуноаналізу накові для всіх груп і їх значення знаходилися ни- (КІА) з використанням реагентів з ІСМ (Совіа жче припустимої межі для нормальних дорослих

Меза, СА). Перехресна реактивність антисироват- чоловічих особин. Крім того, коливання в концент- ки, використаної в КІА тестостерону, склала 2,090 раціях сироватки (виходячи з мінімальних і макси- для ОМТ, 2,395 для андростенедіону, 0,895 для 3-р- мальних концентрацій протягом 24-годинного пе- андростанедіолу, 0,690 для етіохоланолону і менш ріоду, Смакс. і Смін,, вВІДпОВідно) Протягом доби також ніж 0,0195 для інших стероїдів, що брали участь у були однакові для всіх трьох груп. На Фіг.5(а) по- дослідженні. Нижня межа кількісного підрахунку казано, що середні рівні тестостерону характери- (ЦО) сироваткового тестостерону, виміряна в ре- зувалися максимальним рівневим значенням з 8 зультаті даних досліджень, склала 25нг/дл до 10 годин ранку (тобто протягом часового про- (0,87нмол/л). Середня погрішність проби тестос- міжку від 0 до 2 годин) і мінімальним У діапазоні терону, встановлена методом визначення пікового від 8 до 12 годин пізніше, демонструючи нерізкі потенціалу (методом спаю) вільної від стероїдів денні коливання у вмісті сироваткового тестосте- сироватки при зміні кількості тестостерону (від рону. Біля однієї третини пацієнтів у кожній з груп

О,9нмол/л до 52нмол/л), склала 10495, при цьому мали значення Ссередн, що знаходиться в межах діапазон її значень знаходився в межах від 9295 до нижнього денного (для 0 дня) показника для нор- 11795. Коефіцієнти інтра-проб та інтер-проб аналі- мальних дорослих чоловіків (24/73 - для групи зу тестостерону склали 7,3 і 11,1905, відповідно, для 5,Ог/день АпагосеїФб, 26/78 - для групи 10,Ог/день нормальних дорослих чоловіків. У нормальних АпагосеїФ і 25/76 - для групи з накладкою тестос- дорослих чоловічих особин концентрації тестосте- терону). Всі пацієнти, за винятком трьох, відпові- рону складали від 298 до 104Знг/дл (від 10,33 до дали критерію реєстрації допуску з сироваткового 36,17нмол/л) за визначенням ОСІ А-Нагбог Медаісаї! тестостерону менше Збонг/дл (10,4нмол/л).

Сепів".

Таблиця 8(а)

Вихідні фармакокінетичні параметри для групи початкової терапі(середнє50О) 77111111 Бог/деньттель | бООгденьТтель | Т-накладка (відношення) х Середнє значення (Діапазон).

Таблиця 8(Б)

Вихідні фармакокінетичні параметри для групи завершальної терапії(середнєн5О)

Дози, одержані під час вихідної- »ьпоширюваної фаз лікування 5,Ог/день 5,0-7,5г/день 10,0-7 5г/день 10,Ог/день Т-накладка

Т-гель Т-гель Т-гель Т-гель

Ссеоедн.(НГ/ДЛ) 2475137 212-109 28251157 2365133 2375140 3332180 3134174 4082241 3074170 3144179 4,0 (0,0-24,5 4,0 (0,0-24,0 19,7 (0,0-24,3 4,0 (0,0-24,7 4,0 (0,0-24,3

Смін (нг/дл) 18552111 150-480 2065130 182-106 1812112 8,0 (0,0-24,1 11,9 (0,0-24,0 8,0 (0,0-23,3 8,0 (0,0-24,0 8,0 (0,0-23,9

Коефіцієнт нестійкості (від-- 0,60020,471 0,69950,503 0,67820,580 0,514-0,284 0,576: 0,341 ношення "Середнє значення (Діапазон") (3) Перший день груп, що приймали Апагосеїю і накладку тестосте-

На Фіг.5(Б) і таблицях 8(с)-(4) поданий фарма- рону. Значення сироваткового тестостерону най- кокінетичний профіль для всіх трьох груп вихідної більш швидко зростали у групі, що одержувала фази лікування після першого введення трансде- накладки тестостерону, досягаючи максимальної рмального тестостерону. Як правило, лікування, концентрації (Смакс.) через 12 годин (Тмакс.).- Навпа- що включає нанесення Апагосе!Ф і накладку тес- ки, сироватковий тестостерон підвищувався пос- тостерону, забезпечує досить інтенсивне підви- тупово стабільно до нормального вмісту після на- щення концентрацій тестостерону, щоб привести несення Апагосеї!Ф з досягненням максимальних пацієнта в нормальний стан вже після закінчення рівнів Смакс. через 22 і 16 годин для групи 5,Ог/день декількох годин. Однак навіть у перший день фар- АпагосеїФф і групи 10,О0г/день Апагосе!ю, відповід- макокінетичні профілі істотно відрізнялися для но.

Таблиця 8(с)

Фармакокінетичні параметри першого дня для групи початкової терапії (середнєн5О) пнн?нВИ ЕТ ТТН ТЯ 10,Ог/день Т-гель

Ссередн. (НГ/ДЛ) 3985156 5145227 4825204

Смакс (нг/дл) 56025269 7485349 6455280 22.1 (0,0-25,3 16,0 (0,0-24,3 11,8 11,8-24,0 2285122 2505143 2325132 1,9 (0,0-24,0 0,0 (0,0-24,2 1,5 (0,0-24,0 "Середнє значення (Діапазон")

Таблиця 8(29)

Фармакокінетичні параметри першого дня для групи завершальної терапії (середнєн5О)

Дози, одержані під час вихідної-»поширюваної фаз лікування 5,Ог/день 5,0-7,5г/день 10,0-7,5г/день 10,Ог/день Т-гель | Т-накладка тТ-гель Т-гель тТ-гель 11111171 2 113 1 4 11 5 | 6

Ссередн. (НГ/ДЛ) 411-160 3635143 5545243 5005223 4825204 5732285 5255223 8195359 7245346 6452280

Тмакеб(тод.) 000 22.1(0,0-25,3)| 19,5 (1,8-24,3 15,7 (3,9-24,0 23,0 (0,0-24,3) 111,8 (1,8-24,0

Смін. (нг/дл) 237-125 2042112 2651154 245-140 2325132

Продовження таблиці 8(а) 71717112 | 3 | 4 | 5 | 6

Коефіцієнт не-| 0,600: 0,471 0,69920,503 0,67850,580 0,514 0,284 0,576: 0,341 стійкості (відно- шення) "Середнє значення (Діапазон") (4) Дні 30-й, 90-й і 180-й 10,Ог/день АпагосеїфФ, виявляли тенденцію до

На Фіг.5(с) і 5(й)) поданий унікальний 24- придбання більш високих рівнів тестостерону, ніж годинний фармакокінетичний профіль пацієнтів, ті, які раніше одержували 5,0г/день Апагосе!ю. На що одержували лікування нанесенням Апагосею 180 день значення Свсередн. У групі пацієнтів, що на 30 ії 90 день. У групах, що одержують одержували 10,0г/день Апагосеї, які були пере-

Апагосе!Ф, рівні сироваткового тестостерону ви- творені в групу, що одержувала 7,5г/день являли невелике і різне за ступенем збільшення Апагосеї!ї, на 90 день склало 744нг/дл, що в 1,7 відразу ж після одержання дозованого препарату. рази перевищувало величину середнього значен-

Потім рівні поверталися до відносно постійних НЯ Ссередн, яка становила 45Онг/дл для пацієнтів, величин. Навпаки, у групі пацієнтів, що одержува- титрованих у групу, що одержувала 7,5г/день ли накладку тестостерону, спостерігався інтенсив- АпагосСе!ф, з групи, що одержувала 5,Ог/день ний сплеск підвищення рівня тестостерону у перші Апагосе!ю. Незважаючи на додавання величини 8-12 годин, більш стійкі показники у наступні 8 го- 2,5г/день до дози у 5,0г/день, з метою одержання дин і потім зниження до вихідного стану поперед- 7,5г/день АпагосСеї!фФ, середнє значення Ссередн. нього дня. Після нанесення гелю на 30 і 90 день залишалося нижче того значення, яке було харак- значення Ссередн. У Групі 10,Ог/день Апагосеї!ю ви- терне для пацієнтів, що продовжували належати явилося в 1,4 рази більше, ніж у групі 5,0г/день до групи з дозуванням, що складало 5,0г/день. У

Апагосе!Ф), і в 1,9 рази більше, ніж у групі, що ви- групі 7,5г/день Апагосе!ю, одержаної шляхом пе- користовує накладки тестостерону. Група, що ви- ретворення групи 10,0г/день Апагосеї!ю, середнє користовує накладки тестостерону, характеризу- значення Ссередн. стало дорівнювати тому, що до- валася також значенням Смінд істотно нижче сягалося пацієнтами, які продовжують належати нижньої межі нормального діапазону значень. На до групи 10,0г/день Апагосеї, без титрації дози. день ступінь накопичення тестостерону склала Ці результати дають можливість припустити, що 0,94 для групи, що застосовувала накладки тесто- багато виключених з досліджень респондентів стерону, демонструючи фактичну відсутність на- насправді виявилися погано інформованими паці- копичення. Ступені накопичення, що характеризу- єнтами. Наприклад, якщо пацієнт не дотримується ються значеннями 1,54 і 1,9, були значно вищі для відповідних правил при нанесенні Апагосеїю (на- групи 5,О0г/день Апагосеї!Фф і для групи 10,Ог/день приклад, переважно з контейнера з плацебо або

Апагосе!Ф) відповідно. Різниця у ступенях накопи- відразу перед ванною), то збільшена доза не за- чення чітко виявлялася на 90-й день. Ці дані вка- безпечить жодного додаткового позитивного ефе- зують на те, що препарати Апагосе|? мають більш кту. тривалий активний час напівжиття, ніж накладки На Фіг.5(9-(п) подані порівняльні характерис- тестостерону. тики фармакокінетичних профілів групи 5,Ог/день

На Фіг.5(е) поданий 24-годинний фармакокіне- Апагосе!Ф, групи 10,Ог/день Апагосе!Фю і групи, що титчний профіль для лікувальних груп на 180 день. одержала накладку тестостерону у 0, 30, 90 і 180

В принципі, виходячи із змісту таблиці 8(е), одер- день, відповідно. В принципі, середні рівні сирова- жані концентрації сироваткового тестостерону і ткового тестостерону у групі, що одержує накладку фармакокінетичні параметри були такими ж, як і ті, тестостерону, залишалися на нижній межі діапа- що були одержані на 30 і 90 день у пацієнтів, які зону нормальних показників протягом всього пері- продовжували одержувати лікування відповідно до оду лікування. Навпаки, середні рівні сироватково- методу сліпого відбору. Дані таблиці 8(Ї) показу- го тестостерону залишалися в межах від 49Онг/дл ють, що пацієнти, віднесені до групи 7,5г/день до 57Онг/дл для групи 5,0г/день Апагосеї!Є, і в ме-

Апагосе!Ф, не відрізнялися однорідністю. Пацієн- жах від 6ЗОнг/дл до 8бонг/дл Апагосеї!ю - для гру- ти, які раніше належали до групи, що одержувала пи 10,О0г/день Апагосе!|Ф.

Таблиця 8(е)

Фармакокінетичні параметри тестостерону першого дня для групи початкової терапії (середнє-5О) 11111111 | Бог/деньтотель |/О0г/деньТтель| Т-накладка./:/3. ношення ношення) ношення)

Ступінь накопичення 1,615:0,859 1,927 1,310 0,971 -0,454 вдюшеня 11 ношення ношення "Середнє значення (Діапазон")

Таблиця 8(0

Фармакокінетичні параметри 30, 90,180 днів для групи завершальної терапії (середнєн5О)

Т-гель Т-гель 11117112 1113 14 | 5 | 6 (відношення) відношення

Продовження таблиці 8(ї) 11111712 1113 14 | 5 | 6 (відношення) відношення (відношення) відношення х Середнє значення (Діапазон). (5) Пропорційність дозувань АпагосефФ геометричне значення збільшення АМсо-га від 0 до

Таблиця 8(9) демонструє збільшення АИсСо-2а 30 і 90 днів збільшилось у два рази як для групи з на 30,90 і 180 день у порівнянні з вихідною вели- дозуванням 10,Ог/день, так і для групи з дозуван- чиною (чистою АИсСо-24), що передує процесу ліку- ням 5,0г/день. Збільшення середнього геометрич- вання. Щоб оцінити пропорційність дозувань, була ного на 125нг/дл у рівні Ссередн. СИрОВаткового тес- здійснена біоеквівалентна оцінка лог- тостерону є результатом впливу кожних 2,5г/день перетвореного АОС з використанням як єдиний АпагосСе!Ф. Іншими словами, дані показують, що фактор фактора "лікування". Значення АС порів- 0, 1г/день Апагосбекю забезпечує збільшення кон- нювалися після віднімання вмісту АОС від ендо- центрації сироваткового тестостерону, у серед- генної секреції тестостерону (АОС за станом на 0 ньому, на 5нг/дл. Така пропорційність дозування день) і приведення у відповідність з двократною допомагає лікарю правильно обрати дозування різницею у дозі, що призначалася. Відношення при призначенні лікарського засобу. Оскільки (фактор, коефіцієнт) АОС на 30 день склало 0,95 АпагосбСе!Ф приготовляється у 2,5г упаковках (що (9095 С.І: 0,75-1,19), а на 90 день відношення містять 25мг тестостерону), підраховано, що кожна склало 0,92 (90905 С.1.: 0,73-1,17). Після поєднання 2,5г упаковка може забезпечити збільшення зна- даних на 30 і 90 дні відношення АОС склало 0,93 чення Ссередн у сироватковому тестостероні на (9095 С.1.: 0,79 -1,10). 125нг/дл.

Дані демонструють пропорційність дозувань для лікування за допомогою Апагосе!Ф . Середнє

Таблиця 8(9)

Чистий АШсо-2а на 30, 90 і 180 день після трансдермального приймання тестостерону 01111111 | Накладкатестостерону| ТГельбОгдень | ТГельлООг/день:

У порівнянні з вихідними значеннями, що пе- ся при дослідженнях тестостерону. Використовую- редували лікуванню, збільшення значень АОсСо-га у чи метод рівноважного діалізу, сироватковий віль- групах, що приймали засоби з дозуваннями ний тестостерон був І О-оцінений як тестостерон, 10,Ог/день і 5,0г/день, приблизно у 2,7 і 1,7 рази що характеризується показанням 22пмол/л. Коли перевершувало результат, одержаний від засто- при збільшенні доз тестостерону у дорослих чоло- сування накладки тестостерону. вічих особин вимірявся піковий потенціал вільної (р) Фармакокінетика концентрації сироватково- від стероїдів сироватки, зростаючі кількості вільно- го вільного тестостерону го тестостерону відновлювалися зі ступенем змі- (1) Методи нюваності в діапазоні від 11,0 до 18,595. Фактори

Сироватковий вільний тестостерон був вимі- інтра- та інтерпроб вільного тестостерону склада- ряний методом радіоіїмуноаналізу (КІА) діалізату ли 1595 і 16,890 для величин, що характеризували після нічного рівноважного діалізу з використан- дорослих нормальних чоловіків, відповідно. За ням тих самих реагентів КІА, що використовували- оцінкою ОСГА-Наїтбог Меаїса! Сепіег, концентрації вільного тестостерону коливалися від 3,48 до щувало значення, що було одержане у групі, що 17,9нг/дл (від 121 до 620пмол/л) у нормальних приймала дозу 5,Ог/день, і у 1,7 рази перевищува- дорослих чоловіків. ло значення, що було одержане у групі, що засто- (2) Фармакокінетичні результати совувала накладку тестостерону. Крім того, сту-

Відповідно до таблиці 9, фармакокінетичні па- пінь накопичення у пацієнтів, що приймали раметри сироваткового вільного тестостерону є накладку тестостерону, виявлявся значно нижчим, дзеркальним відображенням фармакокінетичних ніж у пацієнтів групи, що приймала дозу 5,0г/день параметрів сироваткового загального тестостеро- Апагосе!Ф, і групи, що приймала дозу 10,Ог/день ну, описаних вище. У вихідному стані (0 день) се- Апагосе!Ф). редні концентрації сироваткового вільного тестос- На Фіг.6(4) подані концентрації вільного тесто- терону (Ссередн.) були однакові для всіх трьох груп і стерону у груп завершальної терапії на 180 день. відповідали нижній межі діапазону значень, харак- В основному, концентрації вільного тестостерону терних для дорослих чоловіків. Максимальні кон- відповідали зразку сироваткового тестостерону. центрації сироваткового вільного тестостерону 24-годинні фармакокінетичні параметри виявляли- спостерігалися в період від 8 до 10 ранку, мініма- ся ідентичними параметрам, що відповідають 30 і льні - після закінчення періоду часу від 8 до 16 90-му дням у пацієнтів, які залишалися у трьох годин. Ці дані включають незначні денні коливання вихідних випадково обраних групах. І знов-таки, у сироваткового тестостерону. суб'єктів, титрованих для одержання дози

На Фіг.б(а) подані 24-годинні фармакокінетичні 7,5г/день Апагосе!Ф, група не була гомогенізова- профілі трьох лікувальних груп у перший день. на. Ссередн ВілЬНОГО тестостерону у пацієнтів, чиї

Після накладення накладки тестостерону рівні дози були відкореговані зі збільшенням від 5,0 до сироваткового вільного тестостерону досягли піко- 7,5г/день, зберігалося на 2995 нижче, ніж у тих су- вого значення через 12 годин, приблизно на 4 го- б'єктів, які продовжували залишатися у групі з до- дини раніше, ніж це відбулося з групами, що за- зуванням 5,0г/день. Ссередн. ВІЛЬНОГО тестостерону стосовували Апагосеї!ю «Потім рівні сироваткового у пацієнтів, чиї дози були відкореговані зі змен- вільного тестостерону знижувалися у групі, що шенням від 10,0 до 7,5г/день, виявлялося на 11905 застосовувала накладки тестостерону, тоді як у вище, ніж у тих суб'єктів, котрі продовжували за- групах, що застосовували Апагосеї, рівні вільного лишатися у групі з дозуванням 10,Ог/день. сироваткового тестостерону продовжували зрос- На Фіг.б(е)-(4) показані концентрації тестосте- тати. рону у трьох групах, пацієнти яких пройшли пов-

На Фіг.6(Б) і Фіг.б(с) подані фармакокінетичні ний 180-денний курс лікування. | знов-таки, рівні профілі вільного тестостерону у лікувальних гру- вільного тестостерону відповідали рівням тестос- пах, що застосовували Апагосе!Ф), які нагадували терону. Середні рівні вільного тестостерону у всіх унікальні профілі тестостерону на 30 і 90 день. трьох групах знаходилися в межах норми, при

Після застосування Апагосеї!ю середні рівні сиро- цьому рівні вільного тестостерону у групі з дозу- ваткового вільного тестостерону у трьох групах ванням 10,0г/день підтримувалися більш високими виявлялися в межах норми. Подібно результатам, як у порівнянні з групою з дозуванням 5,О0г/день, що стосуються загального тестостерону, значення так і з групою, у якій пацієнти приймали лікування (Ссередн.) вільного тестостерону, досягнуте групою, за допомогою накладки тестостерону. що приймала дозу 10,Ог/день, у 1,4 рази переви-

Таблиця 9

Фармакокінетичні параметри вільного тестостерону, досягнуті у процесі завершального лікування (середнє 50)

Т-гель Т-гель тТ-гель 11171112 |111113 14015 | 6

Коефіцієнт не-ї 0,604520,342 0,674-0,512 0,75650,597 0,63450,420 0,61430,362 стійкості (від ношення)

Продовження таблиці 9 11111112 13 | 4 | 5 | 6

Коефіцієнт не-ї 0,853:50,331 0,87250,510 1,051520,449 0,86150,412 0,92950,311

Ех: НЕЗ ПИЙ ПІН Вікі Поні Пон ношення пичення (від ношення) стійкості (від ношення) пичення (від ношення)

Коефіцієнт не-| 0,89750,502 0,83850,378 0,95050,501 0,815:20,397 0,967-0,370 стійкості (від-

Ступінь нако- 1,712531,071 МА МА 2,134:21,989 1,00150,580 пичення (від- ношення) х Середнє значення (Діапазон") (с) Концентрації сироваткового дигідротестос- тостерону і виконання ОНТ-досліджень на зразках. терону (ОНТ) Результатом "уколу" з використанням дози тестос-

Сироватковий ОНТ був виміряний методом терону, що навіть перевершує З5нмол/л, стала радіоїмуноаналізу (КІА) після обробки зразка пер- величина, виміряна як менша, ніж 0,Тнмол/л ОНТ. манганатом калію з наступним екстрагуванням. Нижня межа кількісного підрахунку (ДО) сироват-

Методи і реагенти досліджень ОНТ були забезпе- кового ОНТ у даному аналізі склала 0,4Знмол/л. чені О5І (муеретег, ТХ). Перехресні реактивності, Середнє значення регенерації (виходу препарату) використовувані при радіоіїмуноаналізі (КІА) дигід- при ОНТ-дослідженнях, визначене шляхом "уколу" ротестостерону (ОНТ), складали 6,590 для 3-р- вільної від стероїдів сироватки різними кількостя- андростанедіолу, 1,295 для З-о-андростанедіолу, 0 ми ОНТ в межах від 0,4Знмол/л до У9нмол/л, скла- для З-ж-андростанедіол-глюкуроніду і 0,495 для ло 10195 при діапазоні значень від 83 до 114905. тестостерону (після обробки перманганатом калію Коефіцієнти інтра - та інтердосліджень варіантів з наступним екстрагуванням) і менш, ніж 0,0195 - ОНТ-проб склали 7,8 і 16,65, відповідно, для нор- для інших стероїдів, що беруть участь у дослі- мальних дорослих чоловіків. Згідно з еталонним дженнях. Така низька перехресна реактивність даним ОСІ А-Нагбог Меаїса! Сепіег, діапазон ОНТ стосовно тестостерону була згодом підтверджена у нормальних дорослих чоловіків складає від 30,7 шляхом "уколу" вільної від стероїдів сироватки до 193,2нг/дл (від 1,06 до б,ббнмол/л). (введення в сироватку) З5нмол/л (100Опг/дл) тес-

Відповідно до таблиці 10, перед прийманням них груп, виявилася статистично досить значною, препарату середні значення концентрацій сирова- причому пацієнти, що одержували Апагосе!Ф, ма- ткового ОНТ складали від 36 до 42нг/дл, що було ли більш високі середні значення концентрації недалеким від нижньої межі діапазону нормальних ОНТ, ніж пацієнти, що користуються накладкою, і в значень для всіх трьох груп, включених у початко- досягненні середнього значення концентрації си- вий етап лікування. Жоден з пацієнтів не мав кон- роваткового ОНТ виявляли певну залежність від центрації ОНТ, значення якої перевищувало б дозувань. Зокрема, після верхню межу нормального діапазону значень за застосування накладки тестостерону середні станом на день, що передував початку лікування, рівні сироваткового ОНТ зростали, приблизно, до хоча майже половина (103 пацієнта) мали концен- 1,3-кратної величини у порівнянні з вихідним зна- трації нижче нижньої межі в діапазоні значень. ченням, і навпаки, значення сироваткового ОНТ

На Фіг.7 наочно показано, що після приймання збільшувалися у 3,6 і 4,8 рази у порівнянні з вихід- препаратів різниця між значеннями середніх кон- ними значеннями після приймання Апагосеїтб з центрацій ОНТ, у залежності від різних лікуваль- дозуваннями 5,О0г/день і 10 Ог/день, відповідно.

Таблиця 10

Концентрації ОНТ (нг/дл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє значення 50) 77771717 | О-йдень | Зб-йдень | б0-йдень | 90-йдень | 120-й день | 150-й день | 180-й день т-гель 36,0419,9 | 117,65 74,9 | 122,65 99,4 | 130,15 99,2 | 121,8: 89,2| 144,75 110,5| 143,75 105,9 т-гель 42,02529,4 |200,45 127,8 126,6 111,0 97,3 102,4 105,9 374-214 | 50,8534,6 | 49,3-527,2 | 43,6-526,9 | 53,0552,8 | 54,05342,5 | 52,15 34,3

Збільшення концентрації ОНТ нагадує процес, вищені значення рівнів ОНТ можуть пригнічувати пов'язаний з концентрацією і розміщенням у шкірі розвиток раку простати.

Бо-редактази. Наприклад, великі кількості 5 - 4. Відношення ОНТ/Т редактази у скротальній шкірі, приблизно, викли- Згідно з даними СГ А-Нагбог Меаіса! Сепіег, кають збільшення концентрацій ОНТ у накладці діапазон ОНТ/Т у нормальних дорослих чоловіків

ТЕБТООЕРМФ) Навпаки, накладки АМОКОСЕКМО складає від 0,052 до 0,328. У даному прикладі се- і ТЕБТОРЕКМО ТТ5 привносять незначні зміни у редні значення відношень для всіх трьох лікуваль- рівні ОНТ, тому що площа поверхні накладки мала них груп були в межах норми на 0-й день. Як пока- і малі кількості ЗХе-редактази виявляються локалі- зано на Ффіг8 і в таблиці 11, було проведене зованими у нескротальній шкірі. Апагосе!Ф, ймові- лікування протягом 180 днів. Протягом лікування рно, викликає збільшення рівнів ОНТ, оскільки спостерігалися збільшення показників, залежних гель наноситься на відносно великі ділянки шкіри і від концентрації тестостерону. Зокрема, групи, що тому забезпечується доступ тестостерону до ве- одержували лікування за допомогою Апагосеї|Ф, ликих кількостей ферментів. демонстрували найбільший ріст значень відно-

До цього часу не існує інформації про неспри- шення ОНТ/Т. Однак середні показники відносин ятливі клінічні протипоказання збільшення рівнів для всіх груп залишалися в межах норми протягом

ОНТ. Більш того, є підстави припустити те, що під- усього періоду досліджень.

Таблиця 11

Відношення ОНТ/Л у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє-5О) сті фе 1 1 11 і день день день день день день день 0,198:20,13710,23050,10410,256:20,1321|10,248:0,12110,266:20,11910,290-0,14510,27350,160 0,20620,16310,266:0,124|10,31320,16010,300:0,13110,308:20,145|10,325:0,142|0,291-0,124 0,20420,13510,192520,18210,17520,092| 0,175:26,9 10,186:20,134|0,22350,14710,21250,160 е. Загальний андроген (ОНТ.Т) зано на фіг.9 і в таблиці 12, середні значення кон-

Згідно з даними ОСІ А-Нагтог Меадіса! Сепівг, центрації загального андрогена до початку дозо- діапазон нормальних концентрацій загального ваного лікування для всіх трьох лікувальних груп андрогена складає від 372 до 1,35Онг/дл. Як пока- були нижче нижньої межі діапазону норм на 0-й день, що передував початку лікування. Концент- що застосовували накладки тестостерону, ледь рації загального андрогена для обох груп, що досягали норми на 60 і 120 день і знаходилися приймали АпагосефФ, виявилися в межах норми нижче нормальної нижньої межі на 30, 90,150 і під час всього досліджуваного процесу лікування. 180-й день.

Однак середні значення концентрацій у пацієнтів,

Таблиця 12

Загальний андроген (ОНТ-) (нг/дл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє значення 450) 77777717 О-йдень | ЗО-йдень | 60-йдень| 90-йдень | 120-й день | 150-й день | 180-й день 281-150 | 6595 0,398| 617-5429| 6905431 5745331 6315384 6942412 т-гель 307-180 | 974-532 |10525806| 9215420 8277361 8055383 9445432 28250,159| 3695206 | 392-5229| 330-173 3785250 3645220 3555202

Її. Концентрація Е2 2175пмол/д). У порівнянні з доданою кількістю се-

Рівні сироваткового Ег вимірювали методом реднє значення регенерації Е» склало 99,195 при прямого аналізу без екстрагування реагентами з коливаннях даного значення в діапазоні від 95 до

СМ (Сова Меза. Коефіцієнти варіацій Ег інтра- 10195. досліджень і інтер-досліджень виявилися дорів- На Фіг.10 подані концентрації Е», виміряні про- нюючими 6,595 і 7,195, відповідно. Згідно з даними тягом всього 180-денного періоду досліджень. Се-

ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег, середнє значення редні концентрації Ег для всіх трьох лікувальних концентрації Е» у нормальних дорослих чоловіків груп перед початком лікування складали 23- коливається в діапазоні від 7,1 до 46, 1пг/мл (від 63 24пг/мл. У процесі дослідження рівні Ег збільшу- до 169пмол/л). Нижня межа кількісного підрахунку валися у середньому на 9,295 у групі, що застосо-

Е» (ГО) -1впмол/л. Кросреактивності антитіла Ег вувала накладку тестостерону під час усього ліку- дорівнювали 6,995 для естрону, 0,495 для ехіленіну вального періоду, на З30,995 - у групі, що і менше 0,0195 для всіх інших стероїдів, що брали застосовувала 5,0г/день Апагосеї|в, на 45,5905 - у участь у дослідженнях. Точність досліджень Е2 групі, що застосовувала 10,Ог/день Апагосе!ю. Всі була визначена шляхом "уколу " вільної від стеро- середні значення концентрації знаходилися в ме- їдів сироватки при зрослій кількості Ег (від 18 до жах норми.

Таблиця 13

Концентрація естрадіолу (пг/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє) 7777/7/7/7/И/И/ / | Ойдень | Зб-йдень | бб-йдень | 90-йдень | 120-й день | 150-й день | 180-й день т-гель 23,0259,2 | 29,25011,0| 28,15410,0 | 31,4511,9 28,8:19,9 30,8-12,5 | 32,3213,8 т-гель 24,559,5 33,711,5 | 36,5513,5 | 37,8513,3 | 34,6510,4 | 3505111 36,3513,9 23,858,2 25,859,8 24,858,0 25,159,8 25,71-9,4 27,0592 26,9-9,5

Існує обгрунтований висновок, що Е»г відіграє ні показники ЗНВО знаходяться в межах діапазону важливу роль у підтриманні нормального стану від 0,8 до 46 бпмол/л. кісток. Крім того, позитивно впливає на сироватко- Як показано на фіг.11 і таблиці 14, рівні сиро- ві ліпідні профілі. ваткового ЗНВО були однакові і знаходилися в 4. Концентрації сироваткового ЗНВО межах норми для нормальних дорослих чоловіків

Рівні сироваткового ЗНВО були виміряні фто- у всіх трьох лікувальних групах у вихідному їх стані роіїмунометричним методом (РІА), методика якого перед початком лікування. У жодній з лікувальних одержана від ЮОеШа (М/аПйас, Сайпегерего, МО). груп не спостерігалося суттєвих змін у порівнянні з

Коефіцієнти інтра-досліджень і інтер-досліджень вихідним станом у будь-який день відвідування виявилися дорівнюючими 595 і 12905, відповідно. для приймання лікарського засобу. Після заміщен-

Нижня межа кількісного підрахунку Ег2 (ГО) - ня тестостерону рівні сироваткового ЗНВО незна-

О,бБпмол/л. Згідно з даними ОСІ А-Нагрог Меаісаї! чно знижувалися у всіх трьох груп. Найбільш знач-

Сепівег, у нормальних дорослих чоловіків нормаль- ні зміни відбувалися у групі з дозуванням 10,Ог/день Апагосе!Ф).

Таблиця 14

Концентрація ЗНВО (нмол/л) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє-5О) 77771111 Ф|Ойдень|ЗО-йдень| бб-йдень |90-йдень| 120-йдень |150-й день|180-й день) 26,2214,9|124,95-014,0 14,4 25,5514,7| 25,22141 24,9212,9 | 24,2х13,6 26,6217,8| 24,8514,5 | 25,2515,5 |23,6-14,7| 25,5:516,5 |23,8512,5 | 24,0514,5 30,2222 | 28,4521,3| 28,2523 |28,0523,6| 26,7-16,0 |26,7-416,4| 25,8515, п. Гонадотропіни шлях гальмування за типом зворотного зв'язку,

Сироваткові ЕН і ІН були виміряні за допо- але при цьому яєчка не виділяють тестостерон. У могою високочутливих і специфічних твердофаз- результаті, рівні сироваткового тестостерону, що них імунофлуоресцентних аналізів (РІА) з викорис- зростають, повинні привести до зниження концен- танням реагентів, забезпечених ОеїШа (Маїас, трацій сироваткового ЕН. У даних пацієнтів сере-

Сайпегезрегдо, МО). Коефіцієнти інтра-досліджень дні концентрації ЕЗН у трьох лікувальних групах за варіацій для ГНН ї ЕЄ5Н флуороімунометричних станом на 0 день склали 21-26міо/мл, величину, аналізів склали 4,3 і 5,295, відповідно, а варіації що перевищує верхню межу діапазону нормальних інтер-досліджень для ІН і Е5Н виявилися дорів- значень. Як показано на фіг.12(а) і в таблиці 15(а), нюючими 11,095 і 12,095, відповідно. Для ІН і Е5Н- середні значення концентрацій ЕН знижувалися у досліджень нижня межа кількісного підрахунку процесі лікування за всіма трьома схемами. Однак (ГО) була визначена дорівнюючою 0,2іо/л (імуні- тільки у групи, що одержувала дозування зувальні одиниці/л). Всі зразки, узяті в одного і 10,Ог/день Апагосе!йб, середнє значення вказаних того ж суб'єкта, були виміряні із застосуванням концентрацій було знижене до нормального зна- того ж самого аналізу. Згідно з даними СІ А- чення вже протягом перших 90 днів лікування.

Нагрог Медіса! Сепіег, у нормальних дорослих Групі, що одержувала лікування з дозуванням чоловіків нормальні показники для ІН знаходяться 10,Ог/день Апагосе|?, знадобилось, приблизно, в межах діапазону від 1,0 до 8,10/л, а для Е5Н - у 120 днів, щоб досягти стабільних результатів. Се- межах діапазону від 1,0 до 6,90/л. реднє значення концентрації ЕЗН у пацієнтів, що (1) ЕН (Фолікулостимулювальний гормон) застосовували дозування 5,0г/день Апагосе!Ф,

Таблиця 15 (а)-(4) показує концентрації ЕН виявляло тенденцію до початкового зниження, яке протягом 180-денного періоду лікування, у залеж- було завершене до 30-го дня, наступна фаза зни- ності від причини виникнення гіпогонадизму, тобто ження віднесена на 120 день і продовжувалася до від типу захворювання: (1) першого типу, (2) друго- кінця лікування. Середні концентрації Е5Н у паціє- го типу, (3) вікового або (4), природа якого не з'я- нтів, що застосовували накладку тестостерону, сована. досягали стабільного значення після 30 днів ліку-

Як зазначалося вище, пацієнти з гіпогонадиз- вання, але вони були значно вище норми. мом першого типу мають інтактний метаболічний

Таблиця 15(а)

Концентрація ЕЗН (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм першого типу (середнєн5О) 77777771 м | о б/день// | МО | логлдень,// | М | Т-накладка

Пацієнти, які страждають на гіпогонадизм дру- часу у пацієнтів з накладкою тестостерону було за гого типу, мають недостатню систему негативного статистичними даними незначним. Пацієнти, які зворотного зв'язку тестостерону. Як показано на приймали дозування 5,0г/день Апагосеїю, виявля-

Фіг.12(Б), у 44 пацієнтів, ідентифікованих як такі, ли зниження середнього значення концентрації що страждають на другий тип гіпогонадизму, се- ЕН на 3595 до 30-го дня при очевидному подаль- редні концентрації ЕЗН знижувалися у процесі шому триваючому зниженні до 60-го дня. Після лікування, натомість зниження за весь проміжок закінчення 90-го дня середнє значення концентра-

ції ЕН у пацієнтів поступово поверталося до вихі- совувала 10,Ог/день Апагосе!ї, мали концентрації дного значення, що передувало процесу ліку- ЕН менше нижньої межі норми. вання. До 30-го дня всі пацієнти з групи, що засто-

Таблиця 15(Б)

Концентрація ЕЗН (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм другого типу (середнє-5О 77777711 мМ | будень | МО | Логлдень// | М | Т-накладка. З

Двадцяти п'ятьом пацієнтам був поставлений одержували 10,0г/день Апагосе!Ф, відбувалося діагноз вікового гіпогонадизму. Як показано на набагато інтенсивніше. Концентрації у всіх шести

Фіг.12(с), група, що одержувала 5,0г/день пацієнтів знизилися до значення нижче граничного

Апагосе!в, перед початком лікування характери- нормального значення до 30-го дня і залишалися зувалася середнім значенням концентрації Е5Н, на цьому рівні протягом усього періоду дослі- що перевищувало норму. У даній групі пацієнтів джень. Шість пацієнтів, які застосовували накладки середні значення зазначених концентрацій увійш- тестостерону, не виявляли типових ознак відносно ли в норму на 30 день і знизились більш, ніж на середнього значення ЕЗН, однак при безперерв- 5095 на 90-й і 180-й день. Зниження середнього ному лікуванні існувала загальна тенденція до значення концентрації Е5Н у групи пацієнтів, що зниження рівнів Е5Н.

Таблиця 15(с)

Концентрація ЕЗН (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають віковим гіпогонадизмом (середнєн5О) 77771111 м | будень | М | логдень// | М | Т-накладка. З

Деньоїй | 13 | 8091 | 6 | 52 | 6 | 47

День3о-й | 12 | 46474 | 6 | 04:03 | 6 | 3750 з

Деньбо-й,ї | 12 | 39366 | 6 | 03303 | 4 | 4333 і

Деньбо-й.ї | 11 | зво | 6 | 047 | 4 | 3589 з

День!ї20-й,./// | 11 | 42483 | 6 | ою | 4 | 4233 (

Деньї8б-й,. | 11 | 40472 | 6 | 02302 | 4 | гл

Шістдесят чотири пацієнти, які брали участь у АпагосСе!Ф, забезпечено майже 7595 зниження дослідженні, страждали від гіпогонадизму нез'ясо- середнього значення концентрації ЕЗН вже на 30 ваної природи. Як видно на Фіг.12(а), пацієнти ви- день і підтримання цього рівня протягом часу, що явили помітну здатність до відносно швидкого залишився, відведеного на лікування. 21 пацієнт, зниження концентрації Е5Н у всіх групах, при цьо- що одержували лікування у вигляді накладки тес- му найбільше зниження досягнуте у групі, що тостерону, продемонстрували 5095 зниження се- приймала 10,Ог/день Апагосе!їю. У групі, що прий- реднього значення концентрації ЕН вже на 30 мала 10,0г/день Апагобе!Ф, забезпечено майже день, при цьому даний процес продовжувався до 9095 зниження середнього значення концентрації 90-го дня, коли концентрація досягла значення, що

ЕН вже на 30 день і підтримання такого стану аж складало біля однієї третини значення, характери- до 180-го дня. У групі, що приймала 5,Ог/день зуючого стан, який передував лікуванню.

Таблиця 15(4)

Концентрація ЕЗН (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм нез'ясованої природи (середнєн5О) 11111111 мо | будень | мо | богдень | Мо | Т-рнакладка

Одержані дані показують, що пригнічення зво- Реакція ІН на тестостерон була вивчена ок- ротного зв'язку секреції ЕЗН відбувалося з певним ремо по кожній з чотирьох субпопуляцій. У табли- ступенем активності в усіх чотирьох субпопуляці- цях 16(а)-(4) подані концентрації СН протягом ях. Популяція гіпогонадизму першого типу проде- усього періоду лікування. монструвала залежність від дозувань як при зміні Як показано на фіг.13(а) і в таблиці 16(а), кон- ступеня, так й інтенсивності зниження рівнів ЕЗН. центрації ГН перед початком лікування складали,

Чутливість процесу зворотного зв'язку виявляла приблизно, 17595 верхньої межі діапазону норма- схильність до гальмування у віковій групі та у групі льних значень у пацієнтів, які страждають на гіпо- другого типу, причому тільки високі дози тестосте- гонадизм першого типу. Середні показники конце- рону могли справляти інтенсивний і пролонгова- нтрації -Н знижувалися у процесі лікування в усіх ний вплив на секрецію Е5Н. Навпаки, метаболіч- групах Однак тільки групи, що приймали ний шлях гальмування за зворотним зв'язком у АпагосСе!в, демонстрували таке зниження серед- пацієнтів групи з нез'ясованою природою гіпогона- ніх значень концентрацій ІН, що відповідало зна- дизму виявився дуже чутливим щодо впливу на- ченням в межах норми. Як й у випадку з Е5Н, чо- віть дуже незначної дози екзогенного тестостеро- ловіки, які страждають на гіпогонадизм першого ну. типу, що одержували Апагосеї!Ф, демонстрували (ІН ступінь та інтенсивність реактивності ГН в залеж- ності від дозувань лікарських засобів.

Таблиця 16(а)

Концентрація І Н (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм першого типу (середні значеннях5О) 77777711 17 мМ | будень | МО | о логдень,// | М | Т-накладка

Чоловіки, які страждають на гіпогонадизм дру- приймання лікарських засобів знаходилися в ме- гого типу, виявилися менш чутливі до екзогенного жах нижнього значення діапазону нормальних тестостерону. У 44 пацієнтів, ідентифікованих як значень. Як показано на фіг.13(Б) і в таблиці 16(Б), такі, що страждають на гіпогонадизм другого типу, середні значення концентрацій ІН знижувалися у середні значення концентрацій ІН до початку процесі лікування в усіх трьох груп.

Таблиця 16(Б)

Концентрація І Н (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм другого типу (середні значенняї50) 71111111 М | б/день/ | МО | о лог/день.// | Мо | о Т-накладка

Жоден з двадцяти п'яти пацієнтів, яким був Фіг.13(с) і в таблиці 16(с). Фактор часу і процес поставлений діагноз вікового гіпогонадизму, не лікування виявилися ефективними для пацієнтів, показував перед початком приймання лікарських що приймали Апагосеї, але не пацієнтів, які засто- засобів концентрацій ГН, що виходили за межі совували накладки тестостерону. діапазону нормальних значень, як показано на

Таблиця 16(с)

Концентрація І Н (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають віковим гіпогонадизмом (середні значеннян5О) 77171111 м | о бБдень// | Мо | Лбог/день// | Мо | о Т-накладка. З

Деньоїй | 13 | зай | 6 | 248 | 6 | 29506 К(

День3о-й. | 12 | лиж | 6 | 000 | 6 | щ ївми

Деньбо-й. | 712 | 08507 | 6 | 02503 | 5 | 34528 (И(

Деньбо-й. | 711 | боже | 6 | 0100 | 4 | 23-14

День!ї20-й,.// | 11 | 0-4 | 6 | 0100 | 4 | 22508 К

Деньї80о-й,. | 71 | їжа! | 6 | 0100 | 4 | їмо

Жоден з 64 пацієнтів, що страждали на гіпого- нижнього нормального граничного значення. У надизм нез'ясованої природи, не мав перед почат- пацієнтів, що страждали на гіпогонадизм нез'ясо- ком лікувального процесу концентрацію ІН, зна- ваної природи, спостерігалося відносно швидке чення якого перевищувало б верхню припустиму зниження концентрації ІН в усіх лікувальних гру- межу. Однак п'ятнадцять відсотків пацієнтів у пе- пах, як показано на Фіг.13(4) і в таблиці 164). редлікувальний період мали концентрацію нижче

Таблиця 16(4)

Концентрація І Н (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм нез'ясованої природи (середні значеннях 5О) 77171111 М | о б5день// | МО | о бОгдень// | М | Т-накладка. З (3) Висновок: ІН і ЕЗН ІН ї Е5Н, рівні тестостерону не досягають дійсно

Пацієнти, що одержують Апагобе!Ф або на- стабільного стану доти, доки інші гормони також кладку тестостерону, досягають "нормально стій- не досягнуть стабільного стану. Однак оскільки ці кого стану" тільки після тривалого лікування. Зок- гормони регулюють тільки ендогенний тестостерон рема, дані щодо ІН і Е5ЗН показують, що ці (що має недостатні можливості для лікування чо- гормони досягають стійкого стану тільки після за- ловічих особин, які страждають на гіпогонадизм) кінчення багатьох тижнів після лікування. Оскільки при інтактному механізмі зворотного зв'язку (який концентрації тестостерону негативно інгібуються може бути відсутній через гіпогонадизм), рівень СН іМабо ЕН може справляти незначний вплив на шляхом досліджувалися та оброблялися на дійсно одержані рівні тестостерону. Кінцевий ре- Ноїодісє. Оцінка ВМО проводилася у 13 центрах з зультат досліду полягає у тому, що пацієнти не 16 (на 206 з 227 суб'єктів) через відсутність у де- досягають "гормонального стійкого стану" щодо яких дослідницьких пунктах спеціального устатку- тестостерону, навіть якщо Ссередн., Смін і Смакс. ТеС- вання ОЕХА. тостерону залишаються відносно постійними після В таблиці 17 і на Фіг.14(а)-14(Б) показано, що декількох днів лікування. перед лікуванням у пацієнтів трьох лікувальних 2. Мінеральна щільність (концентрація мінера- груп значення ВМО стегна або хребта не відрізня- лів) кістки (ВМО) і подібні маркери лися одне від одного. Значні збільшення ВМО бу- а. ВМО ли відзначені тільки у суб'єктів, що застосовували

ВМО вимірювали методом двоенергетичної Апагосе!ю з дозуванням 10,0г/день, а також у тих рентгеноабсорбціометрії (ОЕХА) із застосуванням пацієнтів, яких переключали з дозування

Ноїодіс ОК 2000 4500 (Ноіодіс, УМанкпат, МА) у 0- Апагосе!Ф 10,0г/день на дозування 7,5г/день. Збі- й та 180-й день у поперековій ділянці хребта та в льшення ВМО склало близько 195 для стегна і 295 ділянці лівого стегна. ВМО хребта розраховували для хребта за весь шестимісячний період. Серед- як середнє значення ВМО від 1 до 14. ВМО лівого нє зростання ВМО на 695 і 195 для стегна і для стегна, що включало трикутник Ум/ага, розрахову- хребта спостерігалося у пацієнтів, що одержували вали як середнє значення ВМО ділянок шийки, Апагосеї!т з дозуванням 5,0г/день, при цьому жо- кістки стегна і ділянок між кістками стегна. Зобра- дного збільшення не спостерігалося у групі пацієн- ження, одержані при скануванні, централізованим тів, що застосовували накладку тестостерону.

Таблиця 17

Концентрації ВМО у 0-й та 180-й день у пацієнтів завершальної лікувальної групи (середнє 450)

Група М День 0-й М День 180-й М до зміни завершального від 0-го до лікування 180-го дня

Стегно тТ-гель 5,Ог/день 50 1,026:20,145 41 1,026:0,145 41 0,721 тТ-гель від 5,Ог/день до 7,5г/день 16 1,007-0,233 15 1,011-40,226 15 1,0534,9 тТ-гель від 10,Ог/день до 7,5г/день 20 1,002:20,135 19 1,02650,131 19 1,332,4 тТ-гель 10 Ог/день 53 0,99150,115 44 0,99520,130 44 1,1541,9

Т-накладка 67 0,982520,166 37 0,99220,149 37 -0,252,9

Хребет тТ-гель 5,Ог/день 50 1,066:20,203 41 1,072520,212 41 1,032,9 тТ-гель від 5,Ог/день до 7,5г/день 16 1,060-20,229 15 1,077-0,217 15 0,455,5 тТ-гель від 10,Ог/день до 7,5г/день 20 1,04920,175 19 1,067-0,175 18 1,453,2 тТ-гель 10 Ог/день 53 1,03750,126 44 1,04420,124 44 2,231

Т-накладка 67 1,058:0,199 36 1,064520,205 36 -0,253,4

Примітка:

День 0-й і день 180-й - середнє арифметичне, тоді як зміна у відсотках - середнє геометричне.

Вихідні значення ВМО стегна і хребта та їх Описані вище результати підтверджені вимі- зміни за станом на 180 день не були в значній мірі рами числа сироваткових і сечових маркерів осте- взаємопов'язані з середнім значенням концентра- огенезу. Зокрема, середні концентрації сироватко- ції сироваткового тестостерону за станом на 0 вих маркерів (РТН, БАР, остеокальцину, день. Зміни вмісту ВМО у стегні і хребті після за- проколагену типу І), як правило, зростають у всіх міщення тестостерону незначно відрізнялися у лікувальних групах. Крім того, відношення двох пацієнтів, що страждали різними формами гіпого- сечових маркерів кісткоутворення (відношення М- надизму: гіпогонадизму першого типу, другого ти- телопептид/креатинін і відношення каль- пу, вікового гіпогонадизму або гіпогонадизму непі- цій/креатинін) передбачають зниження активності знаного походження; не спостерігалося також кісткового усмоктування. різниці між пацієнтами, які раніше приймали ліку- (1) РТН (Паратироїдний або кальціотропний вання по заміщенню тестостерону, і пацієнтами, гормон) для яких це було вперше. Зміни у ВМО хребта Сироватковий інтактний РТН був виміряний в характеризуються негативним зв'язком з вихідни- результаті використання двох виконаних за місцем ми значеннями ВМО: найбільше зростання ВМО імунорадіометричних наборів (ІЕМА) з Міспої/!5 спостерігалося у пацієнтів з найменшим вихідним Іпеійше (Зап Уцап Сарізігапо, СА). ЇГО для РТН- значенням ВМО. Зростання ВМО стегна (але не досліджень склав 12,5нг/л. Коефіцієнти варіацій хребта) після приймання тестостерону було пов'я- інтра- та інтердосліджень склали 6,995 і 9,695, від- зане із зміною рівнів сироваткового тестостерону. повідно. Згідно з попередніми даними ШСГА- р. Маркери кісткової остеобластичної активно- Нагрог Меаїса! Сепіег, діапазон показників РТН сті для нормальних дорослих чоловічих особин пови- дорослі чоловічі особи. Відповідно до статистич- нен скласти від 6,9 до 66 4нг/л. них даних, значне зростання сироваткового РТН

Дані таблиці 18 дають уяву про концентрації спостерігалося у всіх пацієнтів, що складали групу,

РТН протягом всього 180-денного періоду дослі- на 90-й день досліджень без виникнення якихось джень. На Фіг.15 показано, що середні рівні сиро- розходжень у перебігу цього процесу між групами. ваткового РТН у вихідному стані знаходилися в Таке зростання сироваткового РТН стабільно спо- межах норми у всіх лікувальних групах, що містять стерігалося у всіх групах і на 180-й день.

Таблиця 18

Концентрації РТН у кожний з днів проведення дослідження на завершальній стадії лікування (середні значенняк50О)

Т-гель тТ-гель Т-гель я ее, ко роті м елетьні || ення) 0-й | 53 |16.3128,81) 20 |17,705966| 20 |18,0228.18| 58 )|14,9934611| 75 | 15,6046,57 90-й | 47 'Заа147 20 р1253210,96| 19 |171026,04| 54 )|20,0139,77| 66 |21,45541371) (2) 5АГР Перед прийняттям лікування концентрації

ЗАГ Р підраховували за допомогою ІКМА з ви- ЗАГ Р знаходилися в межах норми. На Фіг.16 і в користанням реагентів, постачених Нургіесп (Зап таблиці 19 показані рівні БАР, що зросли у ре-

Оівєдо, СА). ЛО для ЗА Р-досліджень склав зультаті лікування тестостероном у перші 90 днів і

З,вйг/л. Коефіцієнти точності інтра- та інтердослі- досягли статистичної різниці у групі, що приймала джень склали 2,995 і 6,595, відповідно. Згідно з да- накладку тестостерону. Після цього показники си- ними ОСГА-Нагрог Меаїса! Сепіег, діапазон показ- роваткового 5АЇ Р вирівнювалися у всіх лікуваль- ників ЗАЇР для нормальних дорослих чоловічих них групах. особин повинен скласти від 2,4 до 16,биг/л.

Таблиця 19

Концентрації ЗАГ Р у кожний з днів проведення

Дослідження на завершальній стадії лікування (середні значенняї50)

Т-гель Т-гель т- де м утетьнід) м видов | М одогвия| М ель М нашлада 0-й Щ|53| 9965561 | 20)| 12,3654,62 | 20|10,485368)| 58 | 98023,57 | 76 | 10,44ж3,77 90-й | 47 |116457,98| 20| 11,97ж5,03 | 20|10,975318)| 55 | 9,56ж5312| 65 | 11,992 9,36 ой |46|11,7157,85|19| 12122526 |20|11,6152,58)| 48 | 96353,58)| 45 | 11,6324,72 (3) Остеокальцин дні рівні сироваткового остеокальцину знаходили-

Сироватковий остеокальцин вимірювали з ви- ся в межах норми у всіх лікувальних групах. Про- користанням ІКМА Іттшоріс5 (Зап СіІетепіє, тягом перших 90 днів лікування середній показник

Саїїї). Результат ГО склав 0,45.мо.г/л. Коефіцієн- сироваткового остеокальцину збільшився у ре- ти інтра - та інтер-досліджень склали 5,6 і 4,45, зультаті компенсації тестостерону у всіх групах відповідно. Відповідно до даних досліджень ОСІ А- без різких розходжень між групами. При триваю-

Нагрог Медіса! Сепіег, діапазон показників остео- чому лікуванні показник сироваткового тестосте- кальцину у нормальних дорослих чоловічих осо- рону або вирівнювався, або знижувався до 180-го бин складає від 2,9 до 12,7.мо.г/л. дня лікування.

Відповідно до Ффіг.17 і таблиці 20, вихідні сере-

Таблиця 20

Концентрації остеокальцину у кожний з днів проведення дослідження на завершальній стадії лікування (середні значеннях 50) я кореня королі одогьи к еееен ко Деенкя 5г/д-57,5г/Дд 10г/д--7,5г/д 0-й | 53 |46251,55| 20 |5015203| 20 | 4305128 | 58 | 4585192) 76 |45351,54 90-й | 47 |4915215| 20 |5295187| 19 | 4765:1,50 | 55 | 4835213) 66 |51851,53 (4) Проколаген типу І середні рівні були ідентичні і знаходилися в межах

Сироватковий проколаген типу І був виміряний діапазону нормальних значень для всіх лікуваль- з використанням комплекту устаткування КІА, на- них груп. При трансдермальному лікуванні зна- даного Іпсаїаг Согр (5ІШмагег, Міпп). Значення ГО чення сироваткового проколагену значно збільшу- проколагену склало 5мо.г/л. Точність інтра - та валося у всіх суб'єктів, в якості яких слід мати на інтер-досліджень склала 6,б і 3,695, відповідно. увазі лікувальні групи, при цьому щодо даної ре-

Згідно з даними ОСГА-Нагрог Меадіса! Сепіег, діа- човини розходжень між лікувальними групами не пазон показників проколагену типу І для нормаль- спостерігалося. Найвищий ступінь збільшення них дорослих чоловічих особин повинен скласти значення проколагену припадав на 30 день, потім від 56 до З10диг/л. цей стан утримувався аж до 120-го дня, а до 180- фіг.18 і таблиця 21 показують, що сирова- го дня рівні сироваткового проколагену поверта- тковий проколаген відповідає тій самій схемі, що й лися до вихідного положення. сироватковий остеокальцин. У вихідному стані

Таблиця 21

Концентрації проколагену у кожний з днів проведення дослідження на завершальній стадії лікування (середні значенняй50О) яке ення кадети" Талдегьщ м Гееисов х |еннне 5г/д-»7,9г/Д 10г/д-»7,5г/д 0-й | 53 |М15,94-43,68| 20 0М09,27ж32,70) 20 )120,93ж28,16| 58 |М125,33ж57,57| 76 | 122,08551,74 о 90-й | 47 |137,585468,51| 20 |М129.02260.20| 29 |144,60ж58.201 55 |135,59ж451,54| 66 /130,87549,91) с. Сечові маркери кісткового метаболізму: від- зон щодо проби М-телопептиду склав 48-2529НМ ношення М-телопептид/Сг Са/Сг ВСЕ. Зразки, що містять низькі або високі рівні

Кальцій і креатинін сечі були визначені у ре- сироваткових/сечових кісткових маркерів, були зультаті застосування традиційних клінічних хіміч- повторно досліджені після корегування об'єму або них методик за допомогою аналізатора, що функ- титру зразка, щоб переконатися, що всі зразки ціонує в ЮШСГА-Нагрог Рашоїоду І арогафогу. Дані випробувані з належною точністю. методики були здійснені з використанням автома- Для дорослих чоловіків нормальний діапазон тичної системи проведення хімічних аналізів СО- значень відношення М-телопептид/Сг склав від 13

ВА МІКА виробництва Коспе Оіадповіїс Зузіетв. до 119нМ ВСЕ/НМ Сг. Відповідно до Фіг.19 і табли-

Чутливість проби на креатинін склала 8,9мг/дл, а ці 22, відношення сечових М-телопептид/Сг були результат ГО також склав 8,9мг/дл. Відповідно до однакові для всіх трьох груп у вихідному стані, але даних ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіге, рівень креати- значно зросли у групі з дозуванням 10,Ог/день ніну у нормальних дорослих чоловіків знаходиться Апагосе!ї, але не у групі з дозуванням 5,0г/день в межах діапазону значень від 2,1мММ до 45мММ. Апагосе!Ф або у групі із застосуванням накладки

Чутливість проби на кальцій склала 0,7мг/дл, а тестостерону протягом перших 90 днів лікування. результат ГО також склав 0,7мг/дл. Нормальний Значення, що характеризує зростання, підтриму- діапазон вмісту кальцію в сечі - від 0,21ММ до вали таким, щоб відношення сечових /-М- 7,91мМ. телопептид/Сг залишалося нижче вихідного для

М-телопептиди вимірялися за допомогою групи з дозуванням 10,0г/день Апдгосе!Ф та для твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА) групи, що включає тих пацієнтів, для яких було з ах (Зеаце, УМА) ГО для аналізу М- проведене корегування дози від 10,Ог/день телопептиду склав 5нНМ кісткового колагенного Апагосе!Ф до 7,5г/день Апагосекю на 180-й день еквівалента (ВСЕ). Точність інтра- та інтераналізів лікування. На 180-й день лікування дане відно- склала 4,6 і 8,995, відповідно. Нормальний діапа- шення знизилося також і для пацієнтів, що входять у групу, яка застосовує накладки тестостерону.

Таблиця 22

Відношення М-телопептид/Сг у кожний з днів дослідження у групі початкового лікування (середнє значення ж 50)

Група почат- кового ліку- М І5,Ог/день Т-гель| М 10,ог/день М Т-накладка Перехресна група вання Т-гель р-значення

День30-й | 65 | 746578,3 | 73 | 58413664 | 66 | 91,6-2183,6 | 03273

Діапазон нормальних значень відношення С/Стг у жодній з лікувальних груп за станом на 90

С/Стг складає від 0,022 до 0,745мМ/мМ. Відповідно день. При триваючому лікуванні, що передбачало до Фіг.20, у трьох групах не існує істотних розхо- заміщення тестостерону, на 180 день у кожній із джень між вихідними значеннями відносин сечових груп були одержані варіації значень відношення

Сг/Ст. Проведення лікування методом трансдер- сечових Сг/Ст, що істотно не відрізняються один мального компенсування тестостерону не сприяло від одного. значному зниженню значення відносин сечових

Таблиця 23

Відношення Стг/Сг у кожний з днів дослідження у групі початкового лікування(середнє значення ж 50)

Група по- : р-значення лікування

День 30-й | 65 | 05350182 | 73 | 0280104 | 66 | 0152а30,098| 033843

Викликає інтерес те, що зміна у значенні від- лися шляхом опитування пацієнтів, що відповідали ношення Сг/Сг від вихідних даних за станом на 90 на запитання протягом подальших семи днів пе- день була обернено пропорційною вихідним від- ред клінічними відвідуваннями у 0-й день та на 30, ношенням Стг/Стг. Аналогічно, зміни у відношенні 60, 90, 120, 150 і 180-й день під час нанесення сечових М-телопептид/Сг також були обернено гелю і застосування накладки. Пацієнти повідом- пропорційними вихідному відношенню М- ляли, чи виникали у них денні сексуальні фантазії, телопептид/Сг (г-0,80, р-0,0001). Таким чином, сексуальні передчуття, флірт, сексуальний взавє- пацієнти з найвищими значеннями маркерів кіст- мозв'язок (наприклад, ознаки сексуальних мотива- кової резорбції у вихідному стані виявили найбі- цій) та оргазм, ерекція, мастурбація, еякуляція, льший ступінь зниження цих маркерів у процесі статевий акт (наприклад, ознаки сексуальної акти- трансдермального заміщення тестостерону. Зме- вності) у кожний з семи днів. Показники реєстру- ншення числа сечових маркерів кісткової резорбції валися за допомогою значень 0 (жодної ознаки) найбільш помітне у пацієнтів, що мали найвищі або 1 (будь-яка з ознак) під час обстеження, а кі- вихідні значення (нижні межі) цих маркерів, викли- лькість днів, протягом яких пацієнти відзначали каючи думку, що гіпогонадичні хворі з найбільш появу ознаки, підсумовувалась протягом семиден- тяжкими формами метаболічних кісткових захво- ного періоду. Середня величина чотирьох ознак рювань найбільш активно реагували на терапію сексуальної мотивації приймалася за один баль- компенсування тестостерону. ний показник (бал), а середня величина п'яти о03- а. Сироватковий кальцій нак сексуальної мотивації приймалася за середній

Стосовно вмісту сироваткового кальцію особ- бал (від 0 до 7). Пацієнти також оцінювали ступінь ливих розходжень між групами не спостерігалося своїх сексуальних бажань, задоволень, задово- ані у вихідному стані, ані після компенсування тес- лення ерекції, використовуючи шкалу оцінок Лікер- тостерону. Рівні сироваткового кальцію незначно та з семи пунктів (від 0 до 7) і відсоток повної ере- змінювалися у процесі компенсування тестостеро- кції від 0 до 10095. Пацієнти оцінювали свій ну. життєвий тонус, використовуючи бальну систему 3. Лібідо, сексуальна активність і життєвий то- від 0 до 7. Ознаки, за допомогою яких пацієнти нус оцінювали свої позитивні емоції, включали стан

Сексуальна функція і життєвий тонус оцінюва- активного світовідчування, доброзичливість, від-

чуття бадьорості від повноти енергії, добрі спону- рігалося. кання, і навпаки, негативні емоції були охаракте- Лібідо оцінювалося на основі відповідей паціє- ризовані як стан злості, дратівливості, туги, втоми і нтів за лінійною шкалою, що включає інформацію нервозності. Щотижня підраховувався середній про: (1) присутність загального сексуального ба- бал. Подробиці таких переліків запитань були опи- жання, (2) одержання задоволення від сексуальної сані раніше і наведені у повному обсязі в джере- активності без партнера і про (3) одержання задо- лах, згаданих у переліку посилальних матеріалів. волення від сексуальної активності з партнером.

ЇДив. УмМапд еї аї), Тевіов5івегопе Керіасетепі Як показано на фіг.21(р), таблиця 24, за результа-

Тпегару Ітпргоме Мой іп Нуродопада! Меп - А тами оцінки кожної з груп загальне сексуальне

Сіїпісаї Незеагсп Сепієї 5ішау, 81 5. Сііпіса! бажання зростало у кожній з груп однаково без

Епаосііпоіоду 5 Мегароїїзт 3578-3583 (1996)|. якихось розходжень між групами після проведення а. Лібідо лікування за допомогою трансдермального тесто-

Як показано на Ффіг.21(а), у вихідному стані се- стерону. У кожній з груп зростало також задово- ксуальні мотивації були однакові для всіх лікува- лення від сексуальної активності з партнером або льних груп. Після трансдермального введення без партнера (Фіг.21(с) та в таблиці 25 і 26). тестостерону загальна сексуальна мотивація була В однаковій мірі бальний показник сексуальної значно поліпшена. Однак відмінностей у змінах активності значно зростав у кожній з груп. Поліп- підсумкової бальної ознаки у порівнянні з вихідни- шення показників сексуальної активності у порів- ми даними серед пацієнтів, що належать до за- нянні з вихідними даними не залежало від типу значених вище трьох лікувальних груп, не спосте- прийнятих трансдермальних препаратів.

Таблиця 24

Загальне сексуальне бажання. Зміни від 0-го до 180-го дня дослідження у групі початкового лікування (середнє значення ж 50) вання 180-го дня ред, групі

Б.Ог/деньТ-ель | 69 | 21-16 | 63 | з58в | 60 | 1459 | 00001 10,0г/деньтТ-тель | 77 | 20414 | 68 | 36516 | 67 | 15519 | 00001 5 ьчк и псеше | Пер рр р-значення

Таблиця 25

Ступінь одержання сексуального задоволення без партнера.

Зміни від 0-го до 180-го дня дослідження у групі початкового лікування (середнє значення ж 50) лікування 180-го дня групи 5.Ог/деньТ-ель | 60 | 15:21,9 | 51 | Тежмію | 44 | 08514 | 00051 оТ-накладкаї | 66 | ї4-1,8 | 44 | 22223 | 40 | ї0-19 | 00026 КцщК ше | І р р р-значення

Таблиця 26

Ступінь одержання сексуального задоволення з партнером.

Зміни від 0-го до 180-го дня дослідження у групі початкового лікування (середнє значення ж 50) лікування 180-го дня групи 10,Ог/деньТ-тель | 66 | 8-17 | 58 | 30-22 | 52 | 10523 | 0.005953 П пшш у ПНЯ р-значення р. Сексуальна активність показники поліпшувалися у кожній з груп. Крім то-

Виходячи з даних, поданих на Ффіг.22(а), у тих го, самооцінка пацієнтів про задоволення ерекції випадках, коли всі лікувальні групи мали однакові (Фіг.22(5) і таблиця 27) і відсоток повної ерекції вихідні показники сексуальної активності, при (Фіг.22(с) і таблиця 27) також збільшувалися без прийманні трансдермального тестостерону дані особливих розходжень між групами у результаті компенсування тестостерону. тичний рівень (можливо, рівень сивороткового

Поліпшення сексуальної функції не залежало тестостерону досягає нормальної нижньої межі), від дози або методу введення тестостерону. По- відбувається нормалізація сексуальної функції. ліпшення не залежало також і від рівнів сироват- Збільшення значень рівнів сироваткового тестос- кового тестостерону, забезпечуваних різними пре- терону вище верхньої нормальної межі не здатне паратами тестостерону. Одержані дані дають внести додаткове поліпшення у процес сексуаль- підставу припустити, що як тільки досягається кри- них мотивацій або активності.

Таблиця 27

Задоволення при тривалій ерекції.

Зміни від 0-го до 180-го дня дослідження у групі початкового лікування (середнє значення ж 50) лікування до 180-го дня групи шо І 11 гг р-значення

Таблиця 28

Відсоток повної ерекції.

Зміни від 0-го до 180-го дня дослідження у групі початкового лікування (середнє значення я 50) вання 180-го дня ред, групи ше я рр значення б. Життєвий тонус 4. М'язова сила

Позитивний і негативний впливи терапії ком- М'язова сила оцінювалася у 0-й, 90-й і 180-й пенсування тестостерону продемонстровані на день. Метод одиночного максимального наванта-

Фіг.23(а) і 23(Б). Усі три лікувальні групи мали од- ження (1-ЕМ) був використаний для виміру м'язо- наковий вихідний бальний показник, і всі пацієнти вої маси при м'язових навантаженнях у різних по- у цих трьох групах показали поліпшення настрою і ложеннях тіла, наприклад, у положенні лежачи та підвищення життєвого тонусу. При цьому слід від- у положенні сидячи. Випробувалися групи м'язів, значити, що негативний бальний показник був од- включаючи стегно, гомілки (нижні кінцівки), плечі, наковий для всіх трьох груп у їхньому вихідному передпліччя (верхні кінцівки) і грудну клітину. Ме- стані, при цьому у процесі проведення терапії на- тод 1-«М дозволив виміряти максимальну потуж- несення тестостерону всі групи продемонстрували ність розвиваючих м'язову силу м'язів, що беруть однакове значне зниження цього негативного ба- участь у випробуваннях. Через 5-10 хвилин після льного показника. Зокрема, виявлялися ознаки ходьби і підтягування приступали до випробуваль- позитивних емоцій, наприклад, виникало відчуття них вправ з навантаженням, яке, приблизно, від- того, що все в порядку, підвищувалася енергетика, повідало максимальній фізичній силі пацієнта. при цьому знижувалися негативні емоції, напри- Вправи повторювали, збільшуючи навантаження клад, відчуття туги і дратівливість. на 2-10 фунтів, доти, доки пацієнт виявлявся не в

Поліпшення настрою спостерігалося на 30-й змозі відповідним чином піднімати додаткову вагу. день і підтримувалося триваючим лікуванням. М'язову силу вимірювали у 167 пацієнтів з 227.

Ознаки поліпшення настрою не залежали від ве- Чотири медичних центри з 16 не брали участі у личини підвищення рівнів сироваткового тестосте- дослідженнях на визначення м'язової сили через рону. Варто було сироватковому тестостерону відсутність потрібного устаткування. збільшитися до величини мінімальної нижньої ме- Реакція-відповідь м'язової сили, генерованої жі, як забезпечувалося максимальне поліпшення передпліччям/грудною кліткою або нижньою кінців- ознак, що характеризують життєвий тонус пацієн- кою, що беруть участь у силових вправах, показа- та. Таким чином, реактивність сексуальної функції на на Фіг.24(а), 24(Б) і в таблиці 29. У вихідному і настрою у чоловіків, які страждають на гіпогона- стані серед пацієнтів всіх трьох груп не виявлено дизм, у відповідь на лікування тестостероном ви- статистично відчутних значних розходжень у мус- явилася залежною від досягнення сироватковим кульній силі передпліччя/грудної клітки або ниж- тестостероном критичної величини нижньої межі ньої кінцівки. Мускульна сила як верхніх, так і ниж- діапазону нормальних показників. ніх кінцівок, в основному, збільшилася у всіх трьох групах, що приймали лікування, без якихось роз- для всіх лікувальних груп, незалежно від дня про- ходжень між групами за станом як на 90-й, так і на ведення дослідження. Корегування дозування на 180-й день. Результати досліджень показали, що 90-й день не справило якогось значного негатив- ступінь поліпшення м'язової сили на 90 і 180 день ного впливу на реакцію стану м'язової сили на вище у нижніх кінцівок, ніж у верхніх, при цьому вплив трансдермального тестостерону. динаміка поліпшення даних результатів однакова

Таблиця 29

М'язова сила - рівні на 0-й, 90-й і 180-й день і зміни у м'язовій силі (у фунтах) від 0-го по 90 день та від 0-го по 180 день у завершальній лікувальній групі ного лікування досліджень сидячому положенні у лежачому положенні 5,Ог/день Т-гель (9) 37 356,85170,0 37 100,5:5:37 4 90 0) 396,4-194 3 31 101,2530,7 по-90 0) 25,8:49,2 31 4,0510,0 180 31 393,45 196,6 31 99,7 531,4 по-180 31 19,9262,4 31 1,3213,0 7,5г/день /Т-гель (9) 16 302,85206,5 16 102,8:48,9 (від 5,Ог/день) 90 15 299,82193,9 15 109,5:247,6 т7то-90 15 17,02588,4 15 5,0221,3 180 14 300,65203,0 14 108,5:49,3 по-180 14 -0,15110,2 14 5,630,4 7,5г/день /Т-гель (9) 14 363,45173,8 14 123,3254,7 (від 10,Ог/день) 90 14 401,62176,6 14 134,6557,5 по-90 14 38,25342,9 14 11,35410,5 180 12 409,92180,2 14 132,3261,5 по-180 12 33,9167,3 14 9,0518,7 10,0г/день Т-гель (9) 45 345,954186,9 43 114,7555,1 90 43 373,524194,8 41 119,8554,2 по-90 43 27 ,65:451 41 4,6-12,8 180 36 364,42189,1 34 112,0345,5 по-180 36 32,25112,3 34 1,9414,8

Т-накладка (9) 55 310,45 169,7 54 99,2343,1 90 46 344,95183,9 46 106,2344,0 по-90 46 25,4х37,0 46 3,2112,0 180 36 324,85199,0 35 104,8:44 8 по-180 36 15,2554,7 35 2,3ж215,7 5. Будова тіла Апагосе!ю з дозуванням 10,0г/день, ніж в інших

Будова тіла оцінювалася методом ОЕХА з ви- двох групах. На 180 день збільшення інтенсивності користанням серій Ноїіодіс 2000 або 4500А на 0, 90 зростання ТІМ продовжувалося або ця інтенсив- і 180 день. Оцінка здійснювалася для 168 пацієнтів ність підтримувалася на постійному рівні у всіх 3 227, оскільки у З з 16 дослідницьких центрів було лікувальних групах, що одержували Апагосеї, а відсутнє устаткування Ноіодіс ОЕХА. Результати також у групі, що застосовувала накладку тестос- виміру тіла аналізувалися централізованим спосо- терону. бом і оброблялися Ноіодіс (У/айкпат, МА). Як показано на Ффіг.25(с) і (а), показники ТЕТ і

У вихідному стані не було значних розходжень РЕТ знижувалися у всіх лікувальних групах, що у значеннях загальної маси тіла (ТВМ), загальної одержували АпагобСекю. За станом на 9-й день м'язової маси тіла (ТІМ), відсотка жирового про- лікування показник ТЕТ значно знизився у групах, шарку (РЕТ) і загальної жирової маси тіла (ТЕТ) у що одержували Апагосеф з дозуванням всіх трьох лікувальних групах. Як показано на 10, Ог/день і з дозуванням 5,0г/день, але не зміню-

Фіг.25(а) і в таблиці 30, у всіх лікувальних групах вався у пацієнтів з групи, що застосовувала на- спостерігалося повсюдне зростання ТВМ. Збіль- кладку тестостерону. Зниження цього показника шення ТВМ відбувалося, головним чином, завдяки підтримувалося і за станом на 180 день. Відповід- зростанню ТІМ. Виходячи з інформації, поданої на но, за станом на 90 і 180 день показник зниження

Фіг.25(р) і в таблиці 30, через 90 днів після запов- РЕТ залишався значно нижчим у всіх групах, що нення тестостерону інтенсивність росту ТІМ вияв- одержували Апагосеї|В, але незначно зменшував- лялася значно вищою у групі, що одержувала ся у групі, що застосовувала накладку тестостеро-

ну. лікування тестостероном протягом шести тижнів.

Збільшення ТІМ і зниження ТЕТ, викликане лі- Зниження показників ТЕТ і РЕТ було безпосеред- кувальним процесом компенсування тестостерону, ньо пов'язане з одержаним сироватковим тестос- продемонстрували значні кореляції з рівнем сиро- тероном і інтенсивність цього зниження була різ- ваткового тестостерону, що вводиться за рахунок ною у кожній з груп. Група пацієнтів, що приймала застосування накладки тестостерону і різних доз накладку тестостерону, не виявляла зниження

АпагосСе!ф. Гель тестостерону, що наносився у показників ТЕТ і РЕТ через 180 днів після початку групі пацієнтів з дозуванням 10,0г/день, збільшу- лікування. Лікування протягом 90 днів із застосу- вав м'язову масу у більшому ступені, ніж у групах, ванням Апігобею з дозуванням від 5,0 до що застосовували накладку тестостерону або 10,Ог/день знижувало показники ТЕТ і РЕТ. Інтен-

Апагосеї!Ф з дозуванням 5,0г/день. Зміни ставали сивність такого зниження підтримувалася у групах очевидними на 90 день після початку лікування і з дозуванням 5,0 і 7,5г/день за станом на 180-й зберігалися або прогресували на 180 день. Такі день, але при триваючому лікуванні за допомогою зміни у будові тіла були відчутні навіть у тих випа- більш високих доз Апагосеїю спостерігалося до- дках, коли пацієнти не одержували початкового даткове зниження.

Таблиця 30

Середні показники зміни характеристик будови тіла (ОЕХА) протягом проміжку часу від вихідного стану до стану на 90 день та від вихідного стану до стану на 180 день у груп завершального етапу лікування 6. Ліпідний профіль і хімічний аналіз крові нормального діапазону (за даними лабораторії

Сироваткові сумарні рівні НОЇ- і Г01- кожного центру) у 9,8; 4,0; 9,1 і 12,5905 пацієнтів на холестерин (альфа-ліпопротеїну високої густини і 180 день у групах: із застосуванням накладки тес- альфа-ліпопротеїну низької густини - холестерину) тостерону, АпагобСеїф з дозуванням 5,Ог/день, у вихідному стані незначно відрізнялися один від 7,5г/день і 10,Ог/день, відповідно. У жодній із груп одного у всіх лікувальних групах. При трансдерма- не спостерігалося значних клінічних змін при фун- льному компенсуванні тестостерону не спостері- кціональних обстеженнях нирок або печінки. галося ані повсюдної зміни у показниках результа- 7. Подразнення шкіри тів лікування, ані міжгрупових розходжень у Ступінь подразнення шкіри обстежували під сироваткових концентраціях загального НОЇ- і час кожного клінічного відвідування у відповідності

І ОІ -холестерину (Фіг.5(а)) і тригліцеридів (дані не з наступною шкалою оцінки: 0 - без еритеми; 1- показані). Спостерігалися значні зміни у сироват- мінімальна еритема; 2- середня еритема з різко кових сумарних концентраціях по групах із закін- позначеними краями; інтенсивний еритемальний ченням часу (р-0,0001), причому концентрації на набряк і 4- інтенсивна еритема з набряком та з 30-й, 90-й і 180-й день були значно нижчими, ніж пухирем і ерозією. Витривалість нанесеної денної на 0-й день. дози АпагосеїФф з випробуваним дозуванням була

Приблизно від 70 до 9595 пацієнтів не виявля- набагато вищою, ніж активно діючої проникної ли значних змін у своєму сироватковому ліпідному бляшки (накладки) тестостерону. Мінімальне под- профілі у процесі терапії з використанням компен- разнення шкіри (еритема) було помічене у трьох сування тестостерону. Сумарні рівні холестерину, пацієнтів з групи, що приймала Апагосеїю з дозу- які у вихідному стані були високі, знижувалися до ванням 5,О0г/день (5,705), і ще у трьох - з групи, що нормального рівня (у лабораторії кожного з дослі- приймала Апдгобекш з дозуванням 10,Ог/день дницьких центрів) на 180 день у 17,2; 20,4; 12,290 (5,395). За інтенсивністю подразнення шкіри оці- пацієнтів кожної з груп - з накладкою тестостерону, нювалося від мінімального до тяжкого (від вологої

Апагосбе!ф з дозуванням 5,0г/день і сироваткові еритеми до інтенсивного набряку з пухирями) і сумарні рівні НОГ- і СО -холестерину Апдгобсе!ю з було виявлене у 65,8905 пацієнтів з групи, що прий- дозуванням 10,0г/день, відповідно. Сироваткові мала бляшки (накладки). Внаслідок подразнення рівні НОЇ -холестерину (у вихідному стані - норма- шкіри через бляшку (накладку) тестостерону 16 льні) знижувалися до величини нижче показників пацієнтів припинили лікування; 14 з них мали від середньої до тяжкої реакції шкіри на ділянці роз- 9695 пацієнтами з груп із дозуваннями Апагосеї!Ф міщення препарату. Жоден з пацієнтів, що прий- 5,Ог/день і 10,Ог/день протягом від 1 до 90 днів, мали Апагобе! , не припинив дослідження через відповідно. Серед пацієнтів, що приймали негативну реакцію шкіри. Відкрита система і низь- АпагосбСе!Ф протягом періоду від 91 по 180 день, ка концентрація спирту у складі Апагосе!ю спри- режим дотримували понад 9395 пацієнтів. Навпа- яли зниженню подразнення шкіри, що забезпечу- ки, грунтуючись на підрахунку повернутих пацієн- вало кращу витривалість ліків і давало можливість тами накладок, режим дотримували 6595 пацієнтів безперервно здійснювати лікування шляхом ком- з 1-го по 90 день і 7495 протягом періоду з 91 по пенсування тестостерону. 180 день. Судячи з реєстраційних записів пацієн-

Крім того, на основі різниці у вазі витрачуваних тів, низька витривалість у групі, що застосовувала і повернутих флаконів з Апагосе!ї, встановлено, накладки тестостерону, пояснюється насамперед що у середньому режим дотримувався 93,195 і реакцією шкіри, на яку наноситься накладка.

Таблиця 31

Проблеми шкіри, пов'язані з несприятливим впливом на неї лікарської речовини: з 1-го по 180-й день у пацієнтів, які залишилися на початковій стадії лікування ше З ееерерн тноне

Т-накладка

М М

Приклад 2: Способи введення дозованих пор- Композиція може бути уведена також із твер- цій гелю і пристрої для їх здійснення дого контейнера з багаторазовим дозуванням (на-

Даний винахід спрямований також на ство- приклад, з ручним насосом), при цьому всередині рення способу дозування та упакування гелю. В контейнера знаходиться пакет з фольги більш ве- одному з прикладів здійснення винаходу викорис- ликих розмірів. Такі більші пакети також постачені товують ручний насос, здатний забезпечити при поліетиленовою прокладкою, як було зазначено кожному спрацьовуванні уведення (розміщення на вище. поверхні шкіри) близько 2,5г гелю тестостерону. В Обидва ці способи дозволяють пацієнту на- іншому прикладі здійснення гель упаковують у нести на тіло точні, але збільшені кількості гелю пакетики з фольги, що містять поліетиленову про- (наприклад, 2,5г, 5,0г, 7,5г і т.д.). Такі механізми кладку. Кожен пакетик містить близько 2,5г гелю уведення лікарського засобу дозволяють забезпе- тестостерону. Пацієнт просто розриває пакетик чити уніфіковане дозування при нанесенні гелю в уздовж перфорованого краю і виймає гель. Однак залежності від специфіки умов лікування і харак- оскільки ізопропілміристат зв'язується з поліети- теристики пацієнта. леновою прокладкою, то до гелю додають додат- Незважаючи на те, що винахід був описаний з кову кількість ізопропілміристату для одержання посиланнями на окремі приклади здійснення, слід фармацевтично ефективного гелю при викорис- мати на увазі, що можуть існувати й інші приклади танні даного методу введення лікарського засобу. здійснення, що використовують концепцію даного

Зокрема, при використанні гелю в пакетиках з фо- винаходу в межах обсягу його захисту, який ви- льги з метою компенсації в композиції гелю міс- значений сукупністю ознак, викладених у формулі титься близько 4195 додаткового ізопропілміриста- винаходу з урахуванням всіх модифікацій, варіан- ту (наприклад, близько 0,705г замість 0,5г, як тів або еквівалентних замін, що не виходять за зазначено в таблиці 5). рамки даної суті і змісту зазначених ознак.

0 тя 24

Фелнкй щи і Е 2 Середє значення 2

ВЕ 5 дов м ЙО з не І в | з Е з5 : т и о - - ї - ббспе, цк? - те й (5. щ 12 - нд " м Г-Я й о ее йо 5 в п

К 8 ча - ж - 1 а ж: 05 т» вав и | з 2 -в вва й ? - » е Плацебо М ж 26 0 95 БО 75 1001325 150375 200 235 250 ІВ 308 о я ; . ет в 12 1

Час після імплантації (дні) | е во 24

Час дослідження (год.)

Фі Фіг.2

Фармацексична вом цюзимція і спосіб лікуваная гіпаганадиуму як за я Ше Що І

Яких бра 8 зав. де й - 9 тет ня денне в й ж і у е Вихішняй сгай Е ода й Меч о. з Текюйегт ТБ зак їх вк Ї вот г , ч-

ЕЕ во я мк вві : Шк --

Е і в. у їх о Е о в і ! І ї ваз і Р

Х 50 ж ї і Е 5 ї як - я 5 Кі х вт Ма М й

З 1 5 ж Шан ЧИ 5 ї т Е т вк дж

Е ! ж 2 в 150. потен - 2 1 5 о 5

Ж г І дян піст ттреттеятттт І-3 а я й 2 5 т її за 25 І чЕ ча 28

Час (їкоц.) ЄЧасігодо) ант.з Фі. пн а а - . днк патент і | і | ї | Ї

Є орав кни нов нм Дема Зима о с Мн иа Мо Ми мом ох т І т ШИ ЩІ й у прин ни ПВ ІОН ЕЕ ож дині нОщни пвх ення, І

ЕМ | т ' ! зго Вадтокх І: і | ! али зе пиши и -4 ТІ не ни ЯН: ий ПЛуям г | ї АТ в е дили : мол Й в і ! ли Щбулький чем. Кв ї ї ПЕ Я ДОД ен: Нххсоз жах : шле ро ще пгт, спе дян нн. х я- стутигтрюти феєю воозавом паном

ЕО й 7 З фари с сення

ЕМ ее чено воно мно Мн хх Е п. ? Ї цій г Фа фр евнкя ї слінннх нн ИН ЦЕ хо п-- ши ви виш т 5 ! І ТЕ ! і і

МО ння і он- нн нин ин е х . т їв - » й Ч й

Часігоз) К одлннччннння птн вав ни вин тк трете «іс: З) па аа В вия т - петнттнтнжння ї ся нов нн вн пиооне нпининово

Н Коохео рон - - я дж ПЕКИ КИ і. | | Що ї ї | Н Цей р но нн кон в ню вин ж су г ї І

Бе ля нненнфрнях ІКТ: ; ; і як яко !

ІВ Ті ре суйнн отр мери едртупте ее вл

МИ я ЗХ дуття ща по и А ДВ «їх 1 | і пмевтнх

Бе г оо ОНИ ЗИМИ тр мк ее рних ТГК Не ЗМоввароля потер вто УНЙ УОАК се ПД ної ЗИМИ олякво зе ше ТЕЗ в, Я ПІ полю муч

В тж єв т-о пен в сжнннтя - 2 2 Н іх те Ек Ї подання с --- З

Е 5 ;

В НИ МОН МОВО ПОКИ МН !

То х к т я ін з їі мот, М х з з г м і пцЧасітода ій Масісохі - птн тіж тт т тей т тінню ти тстиеті тт т. ж тет нінтня тдестксопетечнте п дит оте тіпітіно пе тдніжет ттіітедалечю ж пі інтен пече тет тк о ТТ ТЕО НЕ Варни Ко РЕД Кон тота тет тт іні»

Фі. Ме) Фін. ду

Фо ЗВ) памяти я пкт тенісі НТ нате о кс тт пет нт тт прісна ! яяс у, іх й » . . з т м го ГЕ ДЕДТТ

ХК паща Як уч шо шк бою Е мо рообоосовь і

ЕЙ ЗА ЯКй МКМВНИВ ЗМОВИ ПИМВИБ НЯ ока Е | Я ї дяк Жкврждтьня реж сн пах ЕД ! х іш пики ме нан яке их її оче м ! ПТ Нкуку моїх» 5: і Майя

Бра і зм ж ! мен двсоеад ж 15 жо днт-- і. сю 5а і оліщіня тин жестів В ПІ и у То дж фотки нн и нн нан Ір. Дн ана Урни ПІТ бом мох

Ж . 1 сеть Кне У 18 спра снить ЛІД пек ке ж с. кет се ян хе ів рий торта зазкжогої жо ДТ, ши денне терени я ККЗ хи ЯН Іс тин МО ши А | І | у в нин Ви не ВІСІ ВК віві

Я ж потер, пд вищ ри УДК 18 І й Нонна оон топ тднія чи ати колон дод прати твомя 11 ь» е і в ї ! ! і мох х т г: з х » їв ПЕД ПО ПЕН ЗОВ ПАНА ЗИ Н сих (1134)

Фіг.) т пра аа ав а ца ВО - я

ГУ «п кллння Еш т 7 - і ! | ІЗ ! і 2 - Н

Я» фс я рення ши шк Н Ж міння ви нн А дян

ІВ нн вини и І ОБУ я р пон вив ка синая ВИСНО

ЖІ сну дллятня - й тк ЮМктхях ДУ ящ . ; в ш хатою іЕ пн й пить б рлвтрто трест дея плете вет ВК,

Е5 І Я Н пехллюєскоке ; Й радян, їх Н ; Й жняі домтнчорх БЕ 1. г ї диня Хо вх ов, ї о: В у реко ДЕ тя нн МКК Ко Са динь ЕХ ад: Знання за спчжьм ік ср ин мими чор шт т тт є х и ние Н і т я - й

Ех р завнм іх ;. Я і

ГІ 5 их фенннсяинт Е Х Н Ї Н

Б, Їм Я ТО І В ЕЕ задніх пиши пи пи МИ ЕН

І заеми ами ! ї ! | Ї и | і і Еш. і ! : х ла зх « - " " " цс от , " » " і Часто ци - сш ій й 4 депитеттн М доддтет ЖАВ т Веод жо режи тре песто дед ет кто я. ТТ тт ТТ Той тех отой тот тет Ж днісття я рот ж тн тет

Фіг. а) ФІ

Я вен ан пні в нн нн нні нин ний с яп знов оо вові внв с панинни Я т нина ана ванн

І Е " Ї | ! іс « А і У !

І ! і ЕІ ср п Ся М ВИК ЯН

Я - й ше АН м і пякн бі лютих ІЗ Її й й їв" рі а зд туриришнявии и перли» іхвт|- шо сш А. піти | а оо кі ев - спе лек т - ». яю ж ву тмглі

Бі С тестових й і поко: ів ни прое ЗВО ни ик ВД я 47 пет ІК, гланди ил лрлтллгідлв ня Мкохоюуе ї ау не мА ОУН дня у хом : » І: кухня оре бю п сф Мои есе КОКОН Ж доти хор : і ; і Е Ш пи ; й п не

Ії « СП що ді. ппочиченннесктитнн - | шт я - АН Н 7

ІВ пня мн нення птн офертою ї ООН ВВІВ пероноов ові пово «пом окО о ооо гі І 5 Н І ' Н '

Е, І і 5 І і ! 8 нн ж і ї 9 х . ч М ж з й же ч « І ча х м

Н Чого . Щ і чих (пев; «ві. біг) літ. сі)

ЕЕ ово ви. я : ї ! ! | | 5 і ! ше ши ши | Еожреннн рент шо-

ГУ 1 ї ЕоБся .

Е.О ЮК удннефанямемесеннинятв няття нин френнннтннявдннютня нн і и

І Н ї Н Ї ТЕ ї" шнек

У з ях вже Е м

ЇВ вести в ВИ КИ іш вк, уг» : ОЗ вад п пд С МД М ям, хЇ з руно і т мех т в п Й Мессс-нк чна деко ВАННЯ 2 и й у Кави еко їх В х К В Ї сяде о

Їх ю вн фестиійнанн ох ТД Висоємо кидх ЕЕ фони ва ВО е ско св жи ня міськ «Мр

ЖЕ 1 в пил ММ пня, Мох муха. 85 і пе рн птн них АКА т. «еф пкт пла я і Не ЦИ нн ! їх фест фтор еткстткрутт чу во броглреттфттутт ух и сх кекя т зп транкяфнтт фенжкнлни сер нлжюжьяя Е М Ав кеВ МЕТО ВЕ МАеУчУ ДІКА

Бошнняя стіни с ; ся -х ; і Гз а ї зм - ю к т » а т? їв т ж Ми

Час гоз Чисігом

Міг. ще) Фі. 7 " ж 5 ще ! і 5 2 : - зи ї

І нт прин пенею рн те-рю ї Оз ттттоїсі ТЕ Се постити на у нини Чи З К-Я : хе авпіту. песни пен пане пивна пн В їх у;

З АНУ з Ж г я сх. муках фоттттнняя я що "Ії Ж ке. пря родин Зини винне, ж В Зк пе тля жлау І 5 ій Т. р-н шини См сю іа ж | і ї ЗЕ жк й жири сеееетх Мкхилхх Е

КФК сне за ' ши. . ди ; що піші. ЗЕ. в ж х гей -х сли я. Писоєку нар.

В. ОШЩОК пл ся рвАиЖ і дви йкудт спяння ва ТЕ М ух тенет Посоєа норм вв ой т Жид В Е КЕ; Е | ! жшчжх Пржхкй ким

ДЕ пилюки кт туєт риття здав КЕ В фе фрорюс смена З

Попов пфннкінн Зоні канів Ї ЕІ: МОЛ опонент: синок, ЗОКЛННТЬ МАДННКИМ, і хе «і. - Н | 3 х ра ря х ї - Ї о ї їх г їв мо м е з ! іхопаєе | Чак (рам) граф Фіг? Що ек... Ї в а В В В В и п

Н Н н ос ї Е і ї т піші. шпвнх і ПО ИНА Я, ЯН ЗІ МЕЧ ИН У Чи Ди У пд і Е

Є з ВЕ кон в. От ва « ах пдткттннння птнеткттт нт шішяня ї 1 рн деки вен» г і Ї - о р я ЗИ вк: Юлю 8 р і зе яжутюх х речах С: шен Мютю Дю» Кн фля рр - Ні сдтне м ж Доп Тих

Е Мел во ШО ТТ С няня МУ ях 2 ери плоти Дюкююво

З с. | шення Яжхкха хх ЕВ Кк ж.. знай, Ї дже йкюжюю юки

Е- | тххте Номкой юрх. ооо. мли жнив - Ен: заши 2. меж ди кум, г рт мин нин нн нн ! 2 й ім ЩЕ Е «й. Й ---й і І : В ви ух З пу ня ман мини пер х

Е кої лі і Мов й в я г ж ак ж чик ж ас « я чав ме о

Часісоді Масіхода дні ри жені ськ в ан - ану, 8 г: -ко петчяжеєтту сне спаси ша Й й Й ра ; і Н ; і! | ЩО фонннафрнннсифн я яндннтнхемфжевня фе

Ваиф. с нн ! шищий Е г Н В «Б ка тля, ГОМ я пд не пастви - яти ей тку тех ї Е рр ; злет (ба ш Н Мюткчях вия Шия п ям ож вих вик пд ОН ЗЕ і упюнніня пт МК по бе, зей: сл плех Е»і-- сн сен айнни ик панни меш: зба ЗНМ пре тиф яея воонк юр: Х інн нин а ни ак Том: ВІМВИЕНННЯ 2 у. тане я пеня Думі єюро. 8 ж Лос долтна що Й шення Цкхний ух.

Ей погломтаввя пліфаволь нд Ї ЛИ З и '

ВО рринттртежиюреяхяя і Е І Н ! ж помад і. -ї пенні. зснн: я ЕХ юр носмя творив прх паса довж: сливу Й 8 | ї |! Н Е І І І І і хг ) і Н | х г ! Е ; 1

Ї з я » в -- тю -о я зо ю ес мо ча ма

Чо ісеі Час (уко)

Фіг ю чне я сля ж 7 т г

У пи ин М ни М плення - 1 Н і І | І є нт ї. : ше ! що: соя нед енжжня сени оналндятня ЩЕ Тр т еенюнтуютя -- ми о зок аю | 1 кю мутто КЕ ! ! і якої ех х Ь ВА І ен Мука

СК и в ши син и І мае . і Мол т Е чен Цехи

ЕІ ва се ! шк деко»

ЖЕ то с ен. й ЩО (Об няня дня птн о жо попжототежчінт тт -4 спиляяя Дсекий хорх.

І я жук: Вехюккй ном 2 ї ; ї | р с кВ шеежх Цжетих чл 55 І | пе Нюшиту корм

Я а минонк чи сни ТТ Нкмта Ж ре нн пи ву пре СК ;

З ЕВ рене сфессжни ве пи Вр !

ЖЕ меня педа НН ж вла у ик пу 7 Чия ми і Є Клас | й киш

Р А а чодівя : олію ж во ї Ф зе о за в Бо я Б- К--й о зо. ! Массоха Часігоці к є АЯие їв

Фіг) Чого а то. ї ФК 1519)

Е Е і Е Е . чеснот) о фр яння и и дя з. 1 5

Бх і ї од Мюдлко 1 5.5 Мо с о с З і | вмч п ЕЕ АКА ОБСТА ей ува

КЗ І Мого, ЗЕ ех | Н і дере . нетрях ПТ Бимаюжею ЕВ і | і . вх К і і ТО, Невжнк сода, ЕВ ї ше -- ит фунт фену тку ниж Жирне ренти нят тренняя днищ чи ен 58 лозі - че А і і сш- сш Дан жкєквюоцми

БЕН -- шк нь кіз ни нини ни Шо рек хо і Б і ! ! | -- паче в, - : : ! по ех іляля а - сова ЗК Зк вве Е ; тай длкле г ес Ф о чо чо. лю ж Е мі мом минав я У У ; Е5. | Н І :

Чех 8 | і ! !

Н і

ФІ с

Фе гій пн а а аа а а и за нн прттінетеннну т т цйме) ЗЕ І ! і і і і 9 Ко й ж ку ще но У ха Н Н Н і ї ; ЗЕ ен нн нн и - тест ох ж Сл С | ї Ї і ї ну Жестчеся х пи и шк ЗщИ ОТ 7 ж і | і | і і я тя Мюжтхю їх І пи ЩА ЛИЙ ду ! ! Н пеня Зкнх 55 зі ЩО НЕ іні 7. сис ЕВ пев пен нини Ше пом В

Е ї се ОН т їх фснннетеифенетиялнаннянтан фест овяннечя дштяняяий яю Мюосеку нки

ЕВ они Ще Чики НИ Е Я

Е5 файні к дення не пемарює ЕБ Н

Ж Х дріб пошу «а пеня кох Я фр пектини т ми й й ка пет пхююкх 87 ' і : ї ще 1 теж ЗУ злою ж их зе Яд залив 5 Х

Я ІЗ ! тя ДИМОІАСе Ро діди ет о дфсклянля-кі

Ез г ї ї і о - Фо Ф чі Ес зве з і чрае (га ! то х х о

Ффи.

а іч 284 о й о є Накладна Щ т-во сеть трне яд

Е ! Ябту 1 Беівна | отв | бля «ох тя пенереннтнння

У |: кукі.

Е ож ! тебе КУ й З

ГУ а ЩЕ Ши Ям У ї НА за: и Н р. сам й ок т т З що о ря р ва

Ж зе: ШІ Кроския ЖЕ ГУ вла ЖЕ де - яалах ря яр ях Кк 3 ж Се о осо сну ке сажі Не ин ш ! і вка во

Е о й Б | | Ше

ЕЗ Я Ж со вх ї ! Й ї пох «вд: ня ня 5 вові ота | лбіаанив 180 Е гл ие «ень ІВ рай зак ичих зе яви. 14 (8) то - й ченоненння сах кю й вон вон пон есентосо - ПІП Прип тр рих тк - се -

Е" - ин іолананнн по п Б Бий МН НИКИ КОКОН Най МАН г -4.. ин - яю Нд тах г п о ач я і- що т дян КЕ ва тає В " Ї т ня зб ще - - вк жи вия МИ чи й ІЙ М п и и ДЯ

Є етиле Вккикхй клих р неза / й щен Мк Тех

Я ви Я питну. - чалкя- Мисхмй моих хх й ПИ подих зро Міна ан І ве пиролоофувлаювстяї по пою ШИ ШІ І ншшн п рттлюююіх

НВЧ дення Коннов ніспонння Е | і

Же 1 сна возити пІ шоу штат

Е я І І

Фо. зі за - УКВ. Чак с СІ ! х Часи РУШ г ю « ск їт- зе рр, Час фік 15 ФІ 7 І

Е « сл ка

Ж р 4 ня - сл

З М сйбствввмоє зримо вааааня ніайіінннйх коні сжехіуета гу ! Ї

Е че сет, я ее ї " т Ї !

З І прттрои фея зводтех Ж о нефолн і кт. птдмртка

ЕВ ор пені У пюжткх ї- пеки, нини пани Мін ПАМ 5, т Бас пня нн ВИК ПИ ВИК МО Ви ва Де: мок: " ою ЕВ 1 Ї 1 мя Биомк корм. колки де ДУ я сий. се ся Ваня 8. 1 зн МКК горю

ВОД па ; сом ве песто ПМ й , оси й як - й . й

З є Х .дни і й ! Ж ввфдиталидлиіпие пуд пливи ов зе г - 19 з не -к Е че як ю 1ю зх по

Час сом «чесні» фе | І Фі зга ода ті дея ше для тент Ж аж ТУ и он ин мем шин ше ви песня ще о зо - А. І г, ; | БЕЗ пінних: пиши етриттр ти ах їі Й тт От тр... хв тм Е Есе пляняя, - ие ши пр я Мо ть

СЕ ав --к и шзекочни МК ох Тчозю За |! кс Крах та з с о мо о пов по пиво ВИДИ ке «ж щ шерниняя зе й - ша Шия хі я У дн Викяхни зодх. ВЕ і пт йоеюєув корм.

З ж аа дрон Зо з скло потен стркнюся склі

І вк він селен їх зе те ГУ 4 їй зо 8 хе я » ща ча мо.

Час ідні) Час ілві и Фі о й й кб - - й й чо Ода лвгоалне | зх дя | ліз і і ОО ї 3.5 ! Е ну у іо с і Ж 8 ; і ; с Ї. і а, «я с ру 3.4 ! в тя а - Х - З Вид веж Тс й еиоса хх С.Я я і Е:

Ек я ; З за ; Б

У їх Мей х ни -

Енн ч Те в 26 З х х -й ! Є за 138 і ї за ! І ТО5 1.0 І 14 й зепоносетсе ва ; г : 0о00звоовоо8о0080000 йо збо 389 в за о о зо ча 150 тво ; . тес Я.)

Фи.ді(ю ад виш ; подалі дв ов лак 45 дей | Диіов-іяв 3.5 ко й єї : | в зв я зо ще я: й -0 ! 32 ! і -ей ква

ВЕ ! й я : кЕйя ій й ка Й хї і т - хе 5320 іш. : я ж ще й т й дов х 1 Ь Й - во 128 ЦЕ : ' вк 5.5 спла й зо ва щоб 90 00420 ча 0 Во б за ва вової зву що «би. Фіг. дз ів)

Ді 0-9 І дучецих ! Що ин

Лу Дні 980-350 | во Дній-8а Дві

Ол | ; 8 Ще -Я -е за г -- :

Е4 т 5 і 2 «а . з

ГЯ і х і

Я в що 3 483. отеюкююєняо а 30 во яб за 00 я2а я80 яко 5 зо що в ва 0042 380080

Фіг. 32 фіг. 33 во пнннн ! за - я ! пе | дві звнміно шо ВЕ. шк шов є -е ще і м і й З -, - я З є о .

ЕЕ: В св са: і щи зак

Е І ж, й Е -в ви і оф В ще ШЕ: же ом Мр М х и и і І 6- й В як БУ с Ї

В 4 . З 5 з Е й в; пкт 4-3» » вих нини з ВА Мне сут енттннтєтттюнтясте а за ва во ва зло Бб о 0480 а зо во Фо о 423 50. 1 «рі 3 «Фіг. 230 8 35 День 90 Дні 90 - 180 12 -

Во зо Др ння сю лен дет

Е зв Бкт а оз Чет нон :

ЖЕ 5 ЕЕ Т-тель 75 то -- ек; ботан

Е 29 . Е. В

Е в! КУ вв 8 75 ве еще: Б ЕВ х АСУ ЕЕ: сх, 2 ве

Іо 75 НЕ ро з ж- ро

Е де й й 4 Ве я

Я в А Б А й ЕН Ця 5, оїх БЖ МАВ | ра в г р ди ІБ |В 241 у І тк 5. в ПИ КЯ Аа | о БЕ) БІ 8 руни й й й єеШШ РУ ее зо яп ВО во 480 ва 480 90 186 8080 480 во 180 йо я 11 и4са| САУ | ЕН | КУ РУ во во 90 зо 180 50 480 50 180 850 180 ао 480

Фіг. 24 (а) Фіг. 24 (В) дез | 02 рю НТ | пил

В й по он і пер

Хі і З жу з бе ГЕ ве І, ді ср питає ЕК о Тл, пут ня пл у Бити геть й: дИ1йВ ВНІ 5 ИВІЮТІЙЙ й КІВ ч в, в а р яко ве я РУБ Кк ка КІ ар и ря Гах ка КЕ ЕІ Б т " й кА я де кі ж і6 с 23 ЖЕ і во З за вх.

ЕЇ кої МІ вх мА | СЕЗ Кр 5 і зм; жа ЕВ го 5 «а З Б т ; І ях ! І й фе

Щ ; -3 ва во ва 96480 боч85 за490 83480 0 зочво зово зи Зоо зи шочо 94 080

Фібі) Фіг. 25

Комп'ютерна верстка Л.Литвиненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601