UA77814C2 - Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof - Google Patents

Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA77814C2
UA77814C2 UA20041210497A UA20041210497A UA77814C2 UA 77814 C2 UA77814 C2 UA 77814C2 UA 20041210497 A UA20041210497 A UA 20041210497A UA 20041210497 A UA20041210497 A UA 20041210497A UA 77814 C2 UA77814 C2 UA 77814C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
spiro
alkyl
straight
branched chain
Prior art date
Application number
UA20041210497A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA77814C2 publication Critical patent/UA77814C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця заявка подана з проханням про встановлення пріоритету |за заявкою США Мо10/189,145, поданої З липня 2 2002р.), зміст якої включено в цю заявку шляхом посилання.
У даній заявці приведені шляхом посилання різні публікації у дужках зазначені автор і рік. Повну бібліографію стосовно цих посилань можна знайти наприкінці опису винаходу безпосередньо перед формулою винаходу.
Опис цих публікацій у їхньому повному обсязі включено в цю заявку для більш докладного опису стану 70 сучасного рівня техніки у галузі, до якої відноситься даний винахід.
Меланін-концентрувальний гормон (МСН) є циклічним пептидом, що спочатку був виділений зі слизистої лосося (гольця) (Кажмаийсні еї а!., 1983). Пептид, що складається з 17 амінокислот, викликав у риби агрегацію меланіну в меланофорах та інгібував вивільнення АКТГ, діючи як функціональний антагоніст 59-МОГ. У пацюків, мишей і людини МОН ссавців (19 амінокислот) високо консервативний, має 10095 амінокислотну ідентичність, але 19 його фізіологічна роль чітко не визначена. Повідомлялося, що МОН бере участь у різних процесах, включаючи харчування, водний баланс, енергетичний метаболізм, стан загального порушення ЦНС і уваги, пам'ять і когнітивні функції і психічні розлади (як огляд дивіться ВаКег, 1991, ВаКкег, 1994, Мапоп, 1994, Кпідде еї аІ., 1996). Його роль у харчуванні або регуляції маси тіла була підтверджена в останній публікації |в журналі
Майге (Ом еї аї., 1996)), у якій було показано, що МСН дуже сильно експресується в гіпоталамусі мишей ор/ор у порівнянні з мишами ор/- та що голодування сприяло підвищенню мРНК Мен як у нормальних мишей, так і в мишей, що страждають на ожиріння, під час голодування. При введенні в бокові шлуночки МСН також стимулює прийом їжі у нормальних пацюків (Коззі еї а!., 1997).
Також повідомлялося, що МСН викликає функціональний антагонізм поведінкових ефектів о-МОСГ |МіПег еї ря аІ,, 1993, СоплаІе; еї а), 1996, Запспе еї аї., 19971; крім того, було показано, що стрес збільшує рівні сч
МРНК ПОМК поряд зі зменшенням рівнів МРНК препромМСН попередника МОН (ррмМенН) |Ргеззе еї а!., 19921. Таким (о) чином, МОН може служити інтегративним нейропептидом, залученим до стресових реакцій, а також до регуляції харчування і сексуальної активності (ВакКкег, 1991, Кпідде еї а!., 1996).
Вважають, що біологічні ефекти МОН викликаються за допомогою специфічних рецепторів. Повідомлялося, що « зо ліганд, мічений тритієм ((НІ-МСН), має специфічне зв'язування у відношенні мембран мозку, але був невідповідним для аналізу насичування, тому ні афінність, ні В пах не були визначені |Огога2 апа Ерепе, 1995). (7
Введення радіоактивного йоду в 13 положенні тирозину приводить до істотного зниження біологічної активності с ліганду (дивіться Юго2д2 апа Ерепе, 1995). Навпроти, введення радіоактивного йоду в аналог МСН |Рпе 13.
Туг9І|МеН дало позитивний результат (Огогдл еї аїЇ., 1995); ліганд залишився біологічно активним і мав т специфічне зв'язування з різноманітними клітинними лініями, включаючи меланому миші (В816-Е1, (4Е і 4-7), їч- клітини РС12 ії СО5. Для клітин 4-7, К 5-0,118нМ і Вудах 711ООсайтів/клітину. Важливо, що зв'язування не інгібувалось 4-МСГ, але слабко інгібувалось АМЕ пацюка (Кі-116нМ у порівнянні з 12НМ природного МОН) |Огогд2 еї а!., 1995). Недавно було описано специфічне зв'язування МОН у трансформованих кератиноцитах ІВигдаца еї « а!І., 19971 і в клітинах меланоми (Ого2а27 еї а!., 19981, у результаті дослідження фотозшиванням було зроблено припущення про те, що рецептором є мембранний білок із середньою молекулярною масою 45-50КкД, який можна - с порівняти з діапазоном молекулярної маси суперродини рецепторів ОРСК. Дотепер не проводилися радіоавтографічні дослідження локалізації рецептора МОН за допомогою цього ліганду. )» Локалізація і біологічна активність пептиду МСН наводить на думку, що модуляція активності рецептора МСН може бути ефективною для багатьох терапевтичних використань. Для можливого клінічного використання самою описаною є роль МОН у харчуванні. МСН експресується в бічній частині гіпоталамуса, ділянці мозку, залученій -і до регуляції спраги і голоду |СгШоп еї аї., 1997); останнім часом було показано, що орексини А і В, що є -1 сильними орексигенними агентами, дуже схожі за розташовуванням з МУН у бічній частині гіпоталамуса |Закигаї еї аї,, 1998). Рівні мРНК МСН у цій ділянці мозку збільшуються в пацюків після 24 годин відсутності (ее) харчування |Негме і РейЙтап, 1997); після ін'єкції інсуліну спостерігали значне збільшення відносної -л 20 кількості й інтенсивності фарбування імунореактивного МОН перикаріону і волокон поряд зі значним збільшенням рівня мРНК МУН ІВайіаоці-Вошнавдві еї а!., 1994).
Я» Зі здатністю МОН стимулювати потребу в їжі у пацюків (Коззі еї а!., 1997) узгоджується спостереження, що рівні МРНК МОН у гіпоталамусі миші ор/об, що страждає на ожиріння, регулювалися на підвищення |Ои еї аї., 1996) і знижувалися в гіпоталамусі пацюків, які одержували лептин, позитивний вплив якого на прийом їжі й масу тіла також був (описаний (Запи, 1998)). МСН можливо діє як функціональний антагоніст меланокортинової о системи у випадку його впливу на прийом їжі та на гормональну секрецію НРА (гіпоталамо-гіпофізано-адреналова система) | пймід еї аї.,, 1998). Усі ці дані наводять на думку щодо ролі ендогенного МСН у регуляції їмо) енергетичного балансу та відповіді на стрес і дають підставу для розвитку специфічних сполук, які діють на рецептори МУН, для використання при лікуванні ожиріння і пов'язаних зі стресами розладів. 6о0 В усіх видах досліджень, проведених дотепер, головна частина нейронів групи клітин МОН має в значній мірі постійну локалізацію в ділянках бічної частини гіпоталамуса і субталамуса, де вони розташовуються, і може бути частиною деяких, так званих "екстрапірамідних" рухових ділянок. До них відносяться основні стриато- і палідофугальні шляхи, що включають таламус і кору головного мозку, гіпоталамічні ділянки і реципрокні зв'язки із субталамічним ядром, чорною субстанцією і центрами серединного мозку |Вібепсоигі еї а!., 1992). За своєю б5 локалізацією групи клітин МСН ймовірно можуть бути мостом або механізмом для встановлення зв'язку гіпоталамічної вісцеральної активності з відповідною і погодженою руховою активністю. Клінічно це може мати деяке значення при розгляді можливості залучення цієї системи МОН у рухові розлади, такі як хвороба
Паркінсона і хорея Гентінгтона, у які, як відомо, залучені екстрапірамідні ділянки.
Дослідження зв'язування генів у людини показали, що автентичний локус МОН, розташований на 12 хромосомі (12423-24), і варіантний локус МСН, розташований на 5 хромосомі (5412-13) |Редеціюоиг еї аї., 1994). Локус 12423-24 збігається з локусом, щодо якого на генетичній карті показана аутосомно-домінантна церебелярна атаксія | типу (ЗСА2) |А!йригдег еї аї., 1992, Тмейв еї аїЇ., 1992). Це захворювання полягає в нейродегенеративних розладах, включаючи олівопонтоцеребелярну атрофію.
Більш того, ген хвороби Дар'є на генетичній карті розташований у локусі 12423-24 |Стададоск еї аї., 1993). 70 Хвороба Дар'є характеризується патологічною адгезією кератиноцитів І і, у деяких родинах, психічними захворюваннями. Маючи на увазі функціональні та нейроанатомічні особливості МСН нервової системи головного мозку пацюка і людини, ген МСН може бути прекрасним рішенням у випадку захворювань 5СА?2 або Дар'є. Цікаво, що в даному локусі на генетичній карті розташовані захворювання високого соціального значення. Дійсно, використовуючи дослідження зв'язування генів, ген, відповідальний за хронічну або гостру форми спінальних /5 М'язових атрофій, був співвіднесений із хромосомою 5адіІ2-13 ІМеїКі еї аї., 1990, УУевібгоокК еї аї., 1992). Крім того, незалежний ряд свідчень підтвердив перебування головного локусу шизофренії на хромосомі 5411,2-13,3
ІЗПеїтіпдіоп еї аї.,, 1988, Ваззей еї аіЇ., 1988, ОСШат еї а, 1989). На підставі вищевказаних досліджень було припущено, що МОН може відігравати роль у нейродегенеративних захворюваннях і емоційних розладах.
Припускають, що додатковим терапевтичним застосуванням сполук, пов'язаних з МСН, є ефекти МСН, що спостерігаються в інших біологічних системах. Наприклад, МОН може регулювати репродуктивні функції у самців і самок пацюків. Транскрипти МОН і пептиди МОН були виявлені в ембріональних клітинах яєчок дорослих пацюків, що дало припущення про те, що МСН може брати участь у відновленні стовбурних клітин і/або диференціації ранніх сперматоцитів ІНегміеси еї аї., 1996). Ін'єкція МСН безпосередньо в серединну предзорову ділянку (МРОА) або вентромедіальне ядро (МММ) стимулювало сексуальну активність самок пацюків |Соплаїе? еї аї!., 1996). У сч об пацюків з вилученими яєчниками, яким вводили естрадіол, МСН стимулювали вивільнення лютеїнзувального гормону (ІН), тоді як анти-МСН антисироватка інгібувала вивільнення ІН |Соплаїе? еї аї!., 1997). Зона інцерта, о); що містить велику популяцію тіл клітин МСН, спочатку була ідентифікована як регуляторний сайт передовуляційного збільшення І Н (МасКеп?іе еї а/!., 19841.
Повідомлялося, що МОН впливає на вивільнення пітуітарних гормонів, включаючи АСТН і окситоцин. Аналоги «г
МЕН також можуть використовуватися при лікуванні епілепсії. На моделі епілептичних припадків, викликаних РТ, ін'єкція МСН до початку припадку запобігала активності судорожного припадку, як у пацюків, так і у морських -- свинок, що означало, що нейрони, що містять МСН, можуть брати участь у нейрональному ланцюзі, що лежитьв о основі припадку, викликаного РТ ІКпідде апа УУадпег, 1997). Також були зроблені спостереження про те, що МСН впливає на поведінкові зв'язки когнітивних функцій. Введення МСН прискорює вгасання реакції пасивного ї-
Зв уникнення в пацюків (МеВгіае еї а!., 1994), що збільшує можливість того, що антагоністи рецептора МСН можуть ї- мати корисний вплив на механізми збереження в пам'яті та/або утримування в пам'яті. Можлива роль МОН у модуляції або сприйнятті болю підтримується щільною іннервацією періакведуктальної сірої речовини (РАС)
МСОН-позитивними волокнами. Нарешті, МОН може брати участь у регуляції споживання рідини. ІСМ інфузія МСН бадьорій вівці давала діуретичні, натрійуретичні і калійуретичні зміни у відповідь на збільшення об'єму « плазми |Рагкез, 1996). Разом з анатомічними даними про присутність МСН в ділянках мозку, що регулюють шв с гомеостаз рідини, результати показали, що МСН може бути важливим пептидом, залученим у центральний контроль гомеостазу рідини у ссавців. )» Недавно була опублікована інформація про ідентифікацію рецептора МОН, пов'язаного з С-білком |Спатрьегв еї аІ., 1999, Заїйю еї аї., 19991. Ці групи ідентифікували МСН як ендогенний ліганд у відношенні людського рецептора-сироти ЗІ-С-1, пов'язаного з С-білком | акауе еї аі., 1998). Повідомлялося, що гомологічний йому -І рецептор у пацюка (який зараз називають "МСН-1") локалізований в ділянках головного мозку пацюка, пов'язаних з харчовою поведінкою (наприклад, дорсомедіальний і вентромедіальний гіпоталамус). Зв'язок між МОН-1 і ш- впливом МОН на харчову поведінку був підсилений останніми даними, отриманими на мишах з подавленим
Го! МеСН-1. Двома групами незалежно було показано |Маїгзнй еї аї, 2002, Спеп еї аї, 20021, що задане руйнування гена 5р рецептора МСН-1 (нокаут МСН-1) у мишей, приводило до того, що тварини страждали на гіперфагію, але були - худими і мали знижену масу тіла, у порівнянні з диким типом того ж приплоду. Зниження маси тіла зв'язували з ї» підвищенням метаболізму. У кожній групі було показано, що миші з нокаутом МСН-1 стійкі до ожиріння, викликаному режимом харчування, і що вони мають ту ж масу, що і миші того ж приплоду, які знаходяться на звичайному режимі харчування.
Нарешті, у літературі були описані синтетичні антагоністи рецептора МСОСН-1. |Ведпагек еї аї. (2002), описали синтез високоафінних пептидних антагоністів МСН-1. Більш того, низькомолекулярні антагоністи МСН-1 іФ, були описані |ТакеКаужла еї а). (ТаКекаула еї аїІ., 20023). Ця сполука, Т-226296, має високу афінність у ка відношенні рецептора МСН-1 (75-9НМ для МСН-1 пацюка і людини), і, як був показано, інгібує прийом їжі, викликаний інтрацеребровентрикулярним введенням МОН. Ці дані підтверджують стратегію використання бо антагоніста рецептора МСН-1 для лікування ожиріння.
Крім того, у власних дослідженнях заявників були випробувані антагоністи МСНІ на декількох тваринних моделях, добре відомих як моделі, що прогнозують ефективність сполук у людини |ВогомузКу, еї аї!., Майиге
Медісіпе 2003). Ці експерименти показують, що антагоністи МСНІ ефективні для лікування ожиріння, депресії, тривожного стану, а також сечових розладів. 65 Тут ми повідомляємо про синтез вторинних аміноанілінових піперидинів, що зв'язуються з клональним рецептором меланін-концентрувального гормону-1 (МСНІ) людини. Крім того, ці сполуки селективно зв'язуються з рецептором МУН-1 у порівнянні з іншим клональним рецептором, зв'язаним з -білком. Описується спроможність інгібувати активацію клонального рецептора, що визначено шляхом аналізів іп міїго.
Більш того, сполуки за цим винаходом також можуть використовуватися при лікуванні патологічних станів, опосередкованих інактивацією рецепторів МОН-1, таких як розлади харчування (ожиріння, булімія і нейрогенна булімія), сексуальні/репродуктивні розлади, депресія, тривожний стан, депресія з тривожним станом, епілептичні припадки, підвищений кровоносний тиск, геморагічний інсульт, застійна серцева недостатність, порушення сну або будь-які стани, при яких може бути ефективний антагонізм до рецептора МСНІ1.
До того ж, сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для зниження маси тіла суб'єкта. Крім того, 7/0 сполуки за цим винаходом можуть використовуватися при лікуванні сечових розладів.
Цим винаходом пропонуються сполуки, що мають структуру: мя ди (» и пк " «й к, Кк де ---- являє собою СН», О, -СО-, -СО5-, -СНо-СНо- або -СНОН-; де Її являє собою 0 або 1, та де циклічне кільце, що містить Її, складається з 5 або 6 членів; де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно; де кожний Кі та Ко являють собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І; С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил; де кожний Кз являє собою незалежно -Н; С 4-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -Ко, С4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, ари лом, фенокси або гетероарилом; та с де дві складові Кз, узяті разом, можуть утворювати С3-Сев циклоалкіл; ге) або їх фармацевтично прийнятні солі.
Цим винаходом пропонуються далі сполуки, що мають структуру: о х
УЖ в он (й у -- т со де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ, Вг, СМ або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де Х являє собою СН» або 0; та - де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно. -
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість будь-якої сполуки винаходу.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування будь-якої сполуки, описаної вище, з фармацевтично прийнятним носієм. «
Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої (2
Гані сполуки винаходу та фармацевтично прийнятного носія.
Ілюстрацією винаходу є спосіб синтезу для виготовлення будь-якої сполуки винаходу. )» Прикладом винаходу є спосіб лікування розладу, опосередкованого рецептором МОН! у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки або фармацевтичної композиції винаходу та фармацевтично прийнятного носія. -І В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить між приблизно 0,03 та приблизно
ЗбОмг.
Ше В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. В одному варіанті здійснення розлад являє собою (ее) тривожний стан. В одному варіанті здійснення винаходу розлад являє собою ожиріння. В одному варіанті
Здійснення винаходу розлад являє собою нетримання сечі. - Один варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування суб'єкта, який страждає від розладу, який
Чл» обирається з депресії, тривожного стану, ожиріння або нетримання сечі у суб'єкта, якому це потрібно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу.
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить між приблизно 0,03 та приблизно
ЗООмг.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. о В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан. В одному варіанті здійснення винаходу ко розлад являє собою ожиріння. В одному варіанті здійснення винаходу розлад являє собою нетримання сечі.
Докладний опис винаходу во Винаходом пропонуються сполуки, що мають структуру: я КО ж в-8 у й
Мн Ус
І Кк, б5 " де кожний В являє собою незалежно СН», О або МН за умови, що якщо один В являє собою або О або МН, тоді інший В являє собою СН»; де М являє собою водень, арил, фенокси або гетероарил, де арил, фенокси або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОК»з, -02Кз, -2М(К3)», -Щ(Кз)2 з, -Щ(Кз3)2М(з3)», -СМ, -МО»,
ЗК, -(СНо)дОК», -«(СНо)дЗКз, арилом, фенокси або гетероарилом, Сі-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де МУ являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або 7/0 більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2К3з, -2ОКз, -О2Кз, -2(К3)», -«М(К3)2 Кз, -МЩ(К3)2М(К3)2, «СМ, -МО», -ЗКз, «ОК», ««СН2)дОМ», -(СН2)у5Кз, арилом, гетероарилом, фенокси, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де У являє собою водень, -0 (кисень карбонілу), ОК з, -ММНМ, -М(Кз)», -2ОКз, -02 Кз, -2М(Кз3)2», -М(К3)2 Кз, -МЖ(К3)2С(Рз3)з або -М(К3)2 (Кз) за умови, що якщо У являє собою -О (кисень карбонілу), «ММНМ або -ММ(К 3)», тоді МУ не існує; де 7 являє собою СО; С5; 505 або може бути відсутнім; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Р, СИ и1-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К з)», -МО», -СМ, -СОоКз, -ОСОК», -ОК», або -ЖКз)СОК», -СОМ(К3)»; де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфгоралкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р,-СІ, -Вг, -І, -МО» -СМ; де кожний Кз являє собою незалежно -Н; С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом або С3-С7 циклоалкіл, с ов Монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МЖ(К 2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2К», -ОСОК», -ОК», іо) -МЖ(К2)СОм», -СОМ(К»о)», С1-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси, бензилом або гетероарилом, де арил, фенокси, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І Сі-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С з3-С7 «І
Зо циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний К4 являє собою незалежно -Н, -Р, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО 5, С4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим - ланцюгом, арил, гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, Ге) -МО», -СМ; С4-С7 алкілом, моноф горалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С2-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, або коли дві групи КА є суміжними одна до одної, -
Зз5 то вони утворюють метилендіокси-зв'язок; че де кожний т являє собою незалежно ціле число від 0 до 1 включно; де п являє собою ціле число від 0 до 6 включно; де д являє собою ціле число від 1 до З включно; або їх фармацевтично прийнятні солі. «
Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру: ш
Гані гашняш в-- фе 0 їв » кв -1 35 де кожний В являє собою незалежно СО, О або МН, за умови, якщо один В являє собою або О або МН, тоді інший В являє собою СО, та за умови, якщо один В являє собою СО, тоді інший В являє собою О або МН; -і де М являє собою водень, арил, фенокси або гетероарил, де арил, фенокси або гетероарил необов'язково со заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОК»з, -02Кз, -2М(К3)», -Щ(Кз)2 з, -Щ(Кз3)2М(з3)», -СМ, -МО», -5К3, «СНо)дОК»з, -«(СНо)дЗАз, арилом, фенокси або гетероарилом, Сі-С7 алкілом, монофторалкілом або -й поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або
Т» розгалуженим ланцюгом або С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де МУ являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або 5 більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2К3, -2ОКз, -0О2К3, -2АМ(К3)2, -«Ж(Кз)2Вз, -«М(К3)аМ(К3)2, -СМ, -МО», -ЗК3, «ОК», «(СНо)дОК, -(СН2)у5Кз, арилом, гетероарилом, фенокси, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або
ІФ, розгалуженим ланцюгом; г де ХУ являє собою водень, -0 (кисень карбонілу), ОК з, «ММНМ, -ММ(Кз)», -2ОКз, -02Кз3, -2М(Кз)», -М(Кз3)2 з, -МЖ(К3)2С(Р3)з3 або -М(К3)2М(Кз3)», за умови, якщо У являє собою -О (кисень карбонілу), «ММНМ або -ММ(К 3)», во тоді МУ не існує; де 7 являє собою СО; С5; 505 або може бути відсутнім; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Р, СИ и1-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К з)», -МО», -СМ, -СОоКз, -ОСОК», -ОКз або -МЖ(К3)СОК», -СОМ(К3)»; 65 де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил,
де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; де кожний Кз являє собою незалежно -Н; С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом або С3-С7 циклоалкіл, монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МЖ(К 2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2К», -ОСОК», -ОК», -МЖ(К2)СОм», -СОМ(К»о)», С1-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси, бензилом або гетероарилом, де арил, фенокси, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І Сі-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С з3-С7 7/0 циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний Ку. являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО», С41-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил, гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; С1-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С»2-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, або коли дві групи К,; є суміжними одна до одної, тоді вони утворюють метилендіокси-зв'язок; де кожний т являє собою незалежно ціле число від 0 до 1 включно; де п являє собою ціле число від 0 до 6 включно; де д являє собою ціле число від 1 до З включно; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру: в лі " їв ---
У ех Ж, ; с де зв'язок - - - - вказує на одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; о де М являє собою водень, арил, фенокси або гетероарил, де арил, фенокси або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОКз, -02К3, -2М(Кз)», -М(Кз3)2 Кз, -Щ(К3)2М(К3)», -СМ, -МО», зо -ЗКз, ЧОН2)дО», -(СН2)дЗАз, арилом, фенокси або гетероарилом, С1-с7 алкілом, " монофторалкілом або З поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або «- розгалуженим ланцюгом або С3-С. циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; 09 де МУ являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або /-/ ча зе більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОК»з, -02Кз, -2М(Кз)», "(Кзат»з, "(КЗ АМ(Кз)2, -СМ, МО», -ЗКз, "ОР, -(СН2)дОК», М -(СН2)у5Кз, арилом, гетероарилом, фенокси, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де ХУ являє собою водень, -0 (кисень карбонілу), ОК з, «ММНМ, -ММ(К3з)», -2ОКз, -02 Кз, -2М(Кз)», -Щ(Кз)2 з, -М(В3)7 С(Вз)з або -М(Б83)7М(В3)», за умови, що якщо У являє собою -0 (кисень карбонілу), -«ММНМ або -ММ(В3)», «КС тоді МУ не існує; шо 70 де 7 являє собою СО; С5; 505 або може бути відсутнім; с де кожний К являє собою незалежно -Н, -Р, СИ и1-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або
Із» розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К з)», -МО», -СМ, -СОоКз, -ОСОК», -ОКз або -Ж(Кз), -СОК», -СОМ(К3)»; де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або 395 розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р,-СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; - І де кожний Кз являє собою незалежно -Н; С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом або С3-С7 циклоалкіл,
Со монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил - 70 необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МЖ(К 2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2К», -ОСОК», -ОК»,
І» -МЖ(К2)СОм», -СОМ(К»о)», С1-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси, бензилом або гетероарилом, де арил, фенокси, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І Сі-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3-С7 циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; 99 де кожний Ку. являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО», С41-С7 алкіл з прямим або розгалуженим гФ) ланцюгом, арил, гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, 7 -МО», -СМ; С1-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С2-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, або коли дві групи КА є суміжними одна до одної, тоді вони утворюють метилендіокси-зв'язок; 60 де кожний т являє собою незалежно ціле число від 0 до 1 включно; де п являє собою ціле число від 0 до 6 включно; де д являє собою ціле число від 1 до З включно; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення М являє собою водень, арил, фенокси або гетероарил, де арил, фенокси або бо гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -Ї;
де МУ являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -Ї; де М являє собою водень, -0 (кисень карбонілу), -27ОК з, -02Кз, -2М(К3)», -МЖ(Кз3)2Нз, -М(К53)2С(РКз3)з3 або -М(Вз)М(Вз)»; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Р, СИ и1-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний Ку. являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО», С41-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. 76 В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
АКА
75 В одному варіанті здійснення сполука має структуру: о де з т- з де кожний Кз являє собою незалежно -Н, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -М(К2)», Сі4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси, бензилом або гетероарилом, де арил, фенокси, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, С.-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: с 7 ви о тм
Фу . «І 30 В одному варіанті здійснення сполука має структуру: -
СХ млини (ге) н . ча
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: 35 (те - х й х / де У являє собою -М(К3)2Кз або М(К3)2М(К3)». «
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: 40 о - с ки дини й Нн 1» М Е сі - 45 В одному варіанті здійснення сполука має структуру: 4 М, с дини
Го) нн й -л 20 В одному варіанті здійснення сполука має структуру: 8 чз» с Ди,
С
В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
СЕЗ в бал,
М в ель я іме) бо во В одному варіанті здійснення сполука має структуру: ; з ( и куттттних фі, о - бБ В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
о уд. " пово 95 В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
ФІ
ММ нн ю С
Цим винаходом далі пропонуються сполуки, що мають структуру: "т" гру як р: їі 18 мом ше
М в з «рж де ---- являє собою СН», О, -СО-, -СО5-, -СНо-СНо- або -СНОН-; де ї являє собою 0 або 1, та де циклічне кільце, що містить ї, складається з 5 або 6 членів; де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно; де кожний Кі та Ко являють собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -Ії С 4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил; де кожний Кз являє собою незалежно -Н; С 4-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або се гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -К», С4-С7 алкілом о з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси або гетероарилом; та де дві складові КЗ, узяті разом, можуть утворити С3з-Св циклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення вищевказаного винаходу сполука має структуру: « це «- ех | 5 ві ул
Од - со м «АрА - п І їм-
В одному варіанті здійснення вищевказаного винаходу сполука має структуру: в - | Ж о дя- --- с у с « мой но " З Ві с я. з )» де КЗ являє собою С 4-Сбе алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -Ко, С4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси або гетероарилом. -І У подальшому варіанті здійснення вищевказаного винаходу сполука має структуру: - -і ія з м Гай Ї и-- (ее) Ін т - Ра .
Та» к АЛ
У подальшому варіанті здійснення вищевказаного винаходу сполука має структуру: « е
Г рік (Ф) у в. о ; Арк бо що з де кожний КК; та Ко являють собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І; С 4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил. В одному варіанті здійснення сполука має структуру: б5 о АКА п
М
"и «ев т
Г.М .
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: о - я -
І: " і е .
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: о ра Я то -А4 . с й пн
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: ге) й І24 н « «- с " -
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: м
І Ї раза й «
З с і» '
У іще іншому варіанті здійснення вищеописаного винаходу сполука має структуру. те - 45 я о
Зоо н п- їх в: х р; о а «р» шу 20 ши де кожний Яз являє собою незалежно Н або С.-Се алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. чз» В одному варіанті здійснення сполука має структуру: я т о ті в" их - чу (Ф, в «ля ко т , де кожний Кз являє собою С.-Се алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. В одному варіанті здійснення 60 сполука має структуру: рай іо п я б5 з 2 де кожний Ку. являє собою Р, СІ, Вг або С.-Сз алкіл, та де кожний Кз являє собою незалежно Н або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
Сполука, що має структуру: . у н 70 У іще іншому варіанті здійснення винаходу сполука, що має структуру:
А й а шк т-- | ! ралі я --
Тс хх, , КА я,
С, де дві складові Кз, узяті разом, утворюють С3-Св циклоалкіл.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: т ее / в н. ЯНВ М
І З ї пт ве х й «й Ге , (о, де дві складові Кз, узяті разом, утворюють С/-Се циклоалкіл; де кожний К. та Ко являють собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -Іх або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: «
В
Ж 9 раза ч-
Б ІН со ча де Ко» являє собою -Н, -Р, -СІ, -Вг, -І. -
Сполука, що має структуру: сі о рих "
Й « н ї В ; с )» пе
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: ре е т З (Я САи- -І з яз Р в (ее) Ї . па - В одному варіанті здійснення сполука має структуру: в,
Я» гаї о о -- М
ЇХ н нс я М й
КІ ку А,
Ф пі
ГІ У де Кз являє собою С 4-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково во заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -Ко, С4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси або гетероарилом.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: б5 де 9 Р а-ї г і я тщ г | я ч к і .
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: а Я я " кі |у» їх .
В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
І-4 " з пе ї "У «і , де кожний КК; та Ко являють собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І; С 4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим с ланцюгом. о
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: у « к т «- « ' (ее) і т- де кожний Кз являє собою незалежно -РЕ, -СІ, -Вг, -І або Сі-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
Сполука, що має структуру: - а
З Ат г А « но с . 1» В одному варіанті здійснення сполука має структуру: о ч -І н - ; (о) 2 де КЕ) являє собою РЕ, СІ, Вг, І або С.і-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. - Сполука, що має структуру: с» о н
Ф) о Сполука, що має структуру: 60 ! р ; її 65 Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру:
(в; ра х
Оу т 4 , де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ, Вг, СМ або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де Х являє собою СН? або 0; та де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
В одному варіанті здійснення вищезазначеного винаходу сполука має структуру: 70 о ра о; М
Ко ; де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ або Вг.
В одному варіанті здійснення вищезазначеного винаходу сполука має структуру: се) ка во н
КЗ ; де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ або Вг, та де п являє собою ціле число від З до 6 включно.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: сч іо)
Ге) М
Ко н ой ч кі
Й «- де кожний Ко являє собою Р, Сі або ВГ.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: со ча а М у ра а
М і - е. н
Е . « дю Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та 7 терапевтично ефективну кількість будь-якої сполуки винаходу. с Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування будь-якої сполуки, 1» описаної вище, та фармацевтично прийнятного носія.
Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої сполуки винаходу та фармацевтично прийнятного носія. -1 15 Ілюстрацією винаходу є спосіб синтезу для виготовлення будь-якої сполуки винаходу.
Прикладом винаходу є спосіб лікування розладу, опосередкованого рецептором МУНІ, у суб'єкта, якому це -і необхідно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки або бо фармацевтичної композиції винаходу та фармацевтично прийнятного носія.
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно - о зом,
ГТ» В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою ожиріння.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою нетримання сечі. 59 Один варіант здійснення являє собою спосіб лікування суб'єкта, який страждає на розлад, вибраний з гФ) депресії, тривожного стану, ожиріння та нетримання сечі у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення 7 суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу.
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно
ЗО мг. бо В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою ожиріння.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою нетримання сечі.
Як застосовується в описаних вище винаходах, термін "гетероарил" позначає п'яти-і шестичленні ненасичені бо кільця, що можуть містити один або більше атомів кисню, сірки або азоту. Приклади гетероарильних груп включають, проте не обмежуються лише ними, карбазол, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл.
Крім того, використовуваний тут термін "гетероарил" позначає сконденсовані біциклічні кільцеві системи, що можуть містити один або декілька гетероатомів, таких як кисень, сірка й азот. До прикладів таких гетероарильних груп належать, але не обмежуються тільки ними, |індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, пуриніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензо||гіазоліл, імідазо|2,1-5|гіазоліл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, 70 птеридиніл, хінолініл, ізохінолініл, фталімідил та 2,1,3-бензотіазоліл.
Термін "гетероарил" також включає ті хімічні складові, згадані вище, які можуть бути заміщені одним або більше з наступного: -Р, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО», С4--С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 1-С7 монофторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 1-С7 поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкенілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С2-С7 алкінілом з прямим або розгалуженим 7/5 ланцюгом, С3-С7 циклоалкілом, С3з-С7 монофторциклоалкілом, С3-С7 поліфторциклоалкілом, Св-С7 циклоалкенілом.
Термін "гетероарил" далі включає М-оксиди тих хімічних складових, які перелічені вище, що включають принаймні один атом азоту.
У цьому винаході термін "арил" позначає феніл або нафтил.
У подальшому варіанті здійснення вищезгаданого винаходу сполука є енантіомерно та діастеріомерно чистою.
В іншому варіанті здійснення сполука є енантіомерно або діастеріомерно чистою.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (-)-енантіомер.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (-)-енантіомер.
Даний винахід відноситься до кожного чистого стереоізомера будь-якої сполуки, описаної тут. Такі сч ов стереоізомери можуть включати енантіомери, діастереомери або Е або 7 алкенові або імінові ізомери. Винахід також відноситься до стереоізомерних сумішей, включаючи рацемічні суміші, діастереоізомерні суміші або Е/7 о); ізомерні суміші. Стереоїзомери можуть бути синтезовані в чистому виді (|Модгаді, М.; З(егео зеїесіїме
Зупіпевзів. (1987) МСН Еаййог Ебеї, Н. та Авуттеїйгіс Зупіпевзів. Моїштевз З В 5, (1983) Асадетіс Ргезв, Едійюог
Могтізоп, У. або вони можуть бути виділені за будь-яким з численних способів, таких як кристалізація і «г зо методи хроматографії Юадиев, 9. СоПеї, А. МУПеп, 5.; Епапітег, Касета(евз, апа Кезоішіопе. 1981. допп
УМіеу апа 5опв апа Азутітпеїгіс Зупіпевзів, Моі!.2, 1983, Асадетіс Ргезв, Едіюг Могтізоп, У. -
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть бути отримані у виді енантіомерів, діастереомерів, ізомерів со або дві або декілька сполук можуть існувати у виді рацемічної або діастереомерної суміші.
Сполуки за цим винаходом є переважно на 8095 чистими, більш переважно на 9095 чистими і найбільш -
Зв переважно на 9595 чистими. До цього винаходу відносяться фармацевтично прийнятні солі та комплекси усіх ї- сполук, описаних тут. Кислоти і основи, з яких одержують ці солі, включають, але не обмежуються тільки ними, перелічені тут кислоти і основи. Кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, наступні неорганічні кислоти: хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту і борну кислоту. Кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, наступні органічні кислоти: оцтову кислоту, « 70 малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, (77 с метансульфонову кислоту, бензойну кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту і мигдалеву кислоту. Основи включають, але не обмежуються тільки ними, амоній, метиламін, етиламін, пропіламін, диметиламін, діетиламін, )» триметиламін, триетиламін, етилендіамін, гідроксіетиламін, морфолін, піперазин і гуанідин. Цей винахід також відноситься до гідратів і поліморфів усіх описаних тут сполук.
В обсяг цього винаходу входять проліки сполук даного винаходу. Звичайно такими проліками являються -І функціональні похідні сполук за цим винаходом, які легко перетворюються іп мімо на необхідну сполуку. Таким чином, у цьому винаході термін "введення" охоплює лікування різних описаних станів конкретно описаною ш- сполукою або сполукою, яка може бути конкретно не описаною, але яка перетвориться на конкретну сполуку іп
Го! мімо після введення пацієнту. Звичайні способи вибору й одержання придатних пролікових похідних описані, (наприклад, у Оезідп ої Ргодгоидз, ей. Випдаага, ЕІземівг, 1985). - Цей винахід далі відноситься до метаболітів сполук за цим винаходом. Метаболіти включають активні типи ї» сполук, одержувані при введенні сполук за цим винаходом в біологічне середовище.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість будь-якої сполуки винаходу.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування будь-якої сполуки, описаної вище, та фармацевтично прийнятного носія. іФ, Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої ка сполуки винаходу та фармацевтично прийнятного носія.
Твердий носій може містити одну або декілька речовин, що можуть діяти як ендогенні носії (наприклад, бо поживні речовини або поживні мікроелементи), ароматизатори, змащувальні агенти, солюбілізатори, суспендувальні агенти, наповнювачі, ковзні агенти, ущільнювальні добавки, зв'язувальні агенти або дезінтегратори таблеток; ним також може бути інкапсулювальний матеріал. У порошках носій є дрібнодиспергованою твердою речовиною, що знаходиться в суміші з дрібнодиспергованим активним інгредієнтом. У таблетках активний інгредієнт змішаний з носієм, який має необхідні властивості щодо 65 пресування, у придатних пропорціях і спресований до потрібної форми та розміру. Порошки і таблетки переважно містять до 9995 активного інгредієнта. Придатні тверді носії містять, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, сахари, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, полівінілпіролідин, віск з низькою температурою плавлення та іонно-обмінні полімери.
Рідкі носії використовуються для одержання розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів і
Герметичних композицій. Активний інгредієнт може бути розчинений або суспендований у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, їх суміш або фармацевтично прийнятні олії або жири. Рідкий носій може містити інші придатні фармацевтичні добавки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувачі, ароматизатори, суспендувальні агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. Придатні приклади рідких носіїв для перорального та /о парентерального введення включають воду (яка частково містить добавки, описані вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин карбоксиметилцелюлози натрію), спирти (включаючи одноатомні спирти та багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) та їхні похідні та олії (наприклад, фракціоновані кокосову олію й арахісову олію). Для парентерального введення носій також може бути складним ефіром жирної кислоти, таким як етилолеат або ізопропілміристат. Стерильні рідкі носії використовуються в стерильних рідких композиціях для /5 парентерального введення. Рідкий носій для герметичних композицій може бути галогенованим вуглеводнем або іншим фармацевтично прийнятним диспергатором.
Рідкі фармацевтичні композиції, які є стерильними розчинами або суспензіями, можуть використовуватися, наприклад, за допомогою внутрішньом'язової, інтратекальної, епідуральної, інтраперитонеальної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини можуть також вводитися внутрівенно. Сполуки можуть бути приготовані у виді 2о стерильної твердої композиції, яку можна розчиняти або суспендувати під час введення, використовуючи стерильну воду, фізіологічний розчин або інше придатне стерильне ін'єкційне середовище. Носії призначені для включення до них необхідних та інертних зв'язувальних агентів, суспендувальних агентів, змащувальних речовин, ароматизаторів, підсолоджувачів, консервантів, барвників й покривних речовин. Сполуки можуть вводитися перорально у формі стерильного розчину або суспензії, що містить інші розчинені речовини або суспендувальні сч ов агенти (наприклад, достатню кількість фізіологічного розчину або глюкози для надання розчину ізотонічності), солі жовчних кислот, гуміарабік, желатин, сорбітанмонолеат, полісорбат 80 (олеатні естери сорбіту та його о); ангідриди, сополімеризовані з етиленоксидом) тощо.
Сполука також може вводитися перорально у формі рідкої або твердої композиції. Композиції, що підходять для перорального введення включають тверді форми, такі як пігулки, капсули, гранули, таблетки і порошки, й «Е зо рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири і суспензії. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії. --
Оптимальна доза введення може бути визначена фахівцем у даній галузі та може змінюватися в залежності со від конкретної використовуваної сполуки, концентрації лікарського засобу, шляху введення та від тяжкості захворювання. Додаткові фактори, що залежать від певного хворого, якого лікують, можуть призводити до - з5 необхідності додаткових доз і включають вік хворого, масу, стать, режим харчування і час введення. ча
Ілюстрацією винаходу є спосіб синтезу для одержання будь-якої сполуки винаходу.
Прикладом винаходу є спосіб лікування розладу, опосередкованого рецептором МУНІ, у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки або фармацевтичної композиції винаходу та фармацевтично прийнятного носія. «
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно (7-5) с ЗбОмг.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. )» В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою ожиріння.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою нетримання сечі. -І Один варіант здійснення являє собою спосіб лікування суб'єкта, який страждає на розлад, вибраний з депресії, тривожного стану, ожиріння та нетримання сечі, та якому це необхідно, що включає введення
Ш- суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу.
Го! В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно ЗООмг. - В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. ї» В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою ожиріння.
В одному варіанті здійснення розлад являє собою нетримання сечі.
В предметі винаходу за даною заявкою, "терапевтично ефективною кількістю" є будь-яка кількість сполуки, яка при введенні хворому, що страждає захворюванням, у відношенні якого ці сполуки є ефективними, викликає іФ, зниження, ремісію або регресію захворювання. В предметі винаходу за даною заявкою, "суб'єктом" є хребетне, ка ссавець або людина.
Цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта з патологією, яка зменшується при зниженні бо активності рецептора МОН, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, яка є антагоністом рецептора МСУНІ, для лікування патології суб'єкта.
У конкретних варіантах здійснення патологією є порушення регуляції стероїдного гормону або гормону гіпофіза, порушення вивільнення епінефрину, шлунково-кишковий розлад, серцево-судинне захворювання, порушення електролітного балансу, підвищений тиск, діабет, порушення дихання, астма, порушення 65 репродуктивної функції, порушення імунної системи, порушення ендокринної системи, скелетно-м'язове порушення, нейроендокринні порушення, когнітивний розлад, розлад пам'яті, такий як хвороба Альцгеймера,
порушення сенсорної модуляції й передачі, порушення координації руху, порушення сенсорної інтеграції, порушення моторної інтеграції, порушення дофамінергічної функції, таке як хвороба Паркінсона, порушення сенсорної передачі, порушення нюху, порушення симпатичної інервації, афективний розлад, такий як депресія й тривожний стан, розлад, пов'язаний зі стресом, порушення водного балансу, судорожні припадки, біль, психотична поведінка, така як шизофренія, пристрасть до морфіну й опіатів, мігрень або сечовий розлад, такий як нетримання сечі.
У кращому варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування наступного: депресії, тривожного стану, порушення харчування/маси тіла й сечових розладів. Прикладами порушення харчування/маси /о тіла є ожиріння, булімія або нейрогенна булімія. Приклади сечових розладів включають, але не обмежуються тільки ними, нетримання сечі при напрузі, гіперактивний сечовий міхур, невідкладне нетримання сечі, часті сечовипускання, невідкладний позив до сечовипускання, ніктурію або енурез. Гіперактивний сечовий міхур і невідкладний позив до сечовипускання можуть бути як пов'язані, так і не пов'язані із доброякісною гіперплазією простати.
Цей винахід відноситься до способу модифікування харчової поведінки суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зменшення споживання їжі суб'єктом.
Цей винахід також відноситься до способу лікування харчових порушень у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зменшення споживання їжі суб'єктом. В одному з варіантів здійснення цього винаходу харчовим порушенням є булімія, ожиріння або нейрогенна булімія. В одному 2о З варіантів здійснення даного винаходу суб'єктом є хребетне, ссавець, людина або собака. У ще одному варіанті здійснення сполука вводиться з їжею.
Цей винахід також відноситься до способу зниження маси тіла у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла у суб'єкта.
Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає на депресію, який полягає у сч ов введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта з тривожним станом, який полягає у введенні суб'єкту іо) кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування тривожного стану у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта з депресією і тривожним станом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії та тривожного стану у суб'єкта. «г зо Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає великим депресивним розладом, дистимічним розладом, біполярними розладами І і ІЇ, шизоафективним розладом, когнітивним розладом з - депресивним настроєм, розладом особистості, інсомнією, гіперсомнією, нарколепсією, порушенням циркадного / оду ритму, стражданнями на кошмари, приступами інтенсивного страху під час сну, сомнамбулізмом, обсесивно-компульсивним розладом, панічним розладом з агорафобією або без неї, посттравматичним стресовим - з5 розладом, соціальним тривожним розладом, соціальною фобією і генералізованим тривожним розладом. ча
Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає сечовим розладом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування сечового розладу у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення, сечовим розладом є нетримання сечі при напрузі, гіперактивний сечовий міхур, невідкладне нетримання сечі, часті сечовипускання, невідкладний позив до сечовипускання, ніктурію або енурез. «
Цей винахід буде краще зрозумілим з розділу "Експериментальна частина", наведеного далі. Проте фахівцю в.о) с даній галузі без зусиль буде зрозуміло, що розглянуті конкретні способи й результати, є просто ілюстративними для даного винаходу, як описано більш докладно у формулі винаходу, що додана до цього опису винаходу. )» Експериментальна частина
Ї. Способи синтезу для прикладів
Загальні способи: Усі реакції (за винятком ряду проведених паралельно реакцій синтезу) проводили в -І атмосфері аргону і реактиви, без розчинника або у відповідних розчинниках, поміщали в реакційну судину за допомогою шприца та канюлі. Паралельні реакції синтезу проводили в пробірках (без інертної атмосфери),
Ш- використовуючи нагрівальні шейкери 9У-КЕМ (Заїпі І оціз, МО). Безводні розчинники були придбані в Аїагісп
Го! Спетіса!| Сотрапу і використовувалися такими, якими вони були отримані. Сполуки, описані тут, отримали назви з використанням програми Мотепсіаюг (Спетіппомайоп Зоїмаге, Іпс. Зап Оіедо, СА). Спектри ТН ЯМР записували - при 400МГцЦ, застосовуючи спектрометр ВгиКкег Амапсе з тетраметилсиланом як внутрішнім стандартом. Для
ГТ» позначення розподілу сигналів використовували наступні скорочення: с- синглет, д- дублет, т- триплет, кв.- квартет, квін.- квінтет, секстет, септет, ушир.- уширений, м- мультиплет.
Елементні аналізи проводила Кобегізоп Місгоїї І арогайгіев, (пс. Мас-спектри одержували на спектрометрі
Ріацогт ІІ (Різопв) або Оцайго Місго (Місготавв), використовуючи електророзпилювання з низьким розділенням (ЕБМ5) і вказували МН". Тонкошарову хроматографію (ТІ С, ТШХ) виконували на скляних пластинах, покритих о силікагелем 60 Рові (0,25мм, ЕМ Зерагайопе Тесп.). Препаративну тонкошарову хроматографію проводили на іме) скляних пластинах, покритих силікагелем СЕ (2мм, Апаїесі). Флеш-хроматографію на колонках проводили на силікагелі Мегск 60 (230-40Омеш). Реакції з мікрохвильовим випромінюванням виконували на мікрохвильовому 6о апараті Зтіїнсгеайог від Реггопа! Спетівігу Іпс.
Загальні процедури синтезу: Приклади, описані в експериментальній частині лише ілюструють способи, що застосовуються для синтезу цього винаходу, а саме: антагоністів МСН-1. Додаткові сполуки винаходу можна одержати шляхом виконання загальних процедур синтезу, описаних у цій заявці, або шляхом варіювань цих способів, які будуть очевидними для фахівців у галузі. б5 и М м они
Загальна процедура у схемі Е й о 70 с Мотя
ШК: є 15 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-(3-(спіро(інден-1,4-піперидині-10-іл)/пропіл)ацетамід. Розчин
З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну (0,190ммоль, 46,Омг), 2,2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти (0,290ммоль, 72,Омг), 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду гідрохлориду (0,380ммоль, 334мг) та 4-диметиламінопіридину (каталітична кількість) у ОМЕ/СНЬьЬСІ» (1:10, 5,Омл) перемішували протягом 24 годин при 232С. Розчинник видалили в умовах вакууму та сирий продукт піддали хроматографії (силікагель, 20 дихлорметан:метанол 20:1), внаслідок чого отримали кінцевий продукт (23,6мг, 26,395). "ІН ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 7,35-7,10 (м, 9Н), 7,05-6,97 (м, 4Н), 6,79 (д, 1Н, 9У-5,6Гц), 6,75 (д, 1Н, 9У-5,6ГцЦ), 4,83 (с, 1Н), 3,43 (дд, 2Н, ю9-6,0, 11,6Гц), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н, 9-66ГЦ), 2,29 (т, 2Н, 9У-12,2Гц), 2,10-1,96 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,34 (д, 2Н, 9-13,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 473,3 (М.Н).
Бібліотеку конструювали у поліпропіленових 48-лункових планшетах "Кеасіог Віоскв", Боббріпе?. У кожному с 25 планшеті набір з б амінів (0,100ммоль) та 8 карбонової кислоти (1,05ммоль) з полістирол-карбодімідною (3 (РБЗ-СОЇ) смолою (2,0ммоль) та ОМЕ:ОСМ (1:10 З,Омл) перемішували протягом ночі при 232С, внаслідок чого отримали 48 сполук/на планшет. Реакції ретельно контролювали шляхом ТШХ до завершення початкового матеріалу. Розчинник профільтрували та смолу промили метанолом та дихлорметаном (тричі) з кожним розчинником (протягом 10 хвилин кожного разу). Після останнього фільтрування 2,0М аміаку у метанолі додали до т 30 смоли (2,Омл до кожної лунки) та реакційні блоки обертали протягом 2 годин, щоб вивільнити бажані сполуки зі че смоли. Кінцеві сполуки фільтрували у Корбріпз "Кесеїміпд ВіосКв", розчинник видалили та сполуки аналізували шляхом ЯМР та ЕЗМ5. 09 ча
Е Фф 9 р
Ф Ів) ! « 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4-піперидиніІ-10-іл)упропіл)яуацетамід одержали З с та очистили з (З3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіл)уаміну (49,2мг, 0,200ммоль),
Із» 2,2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти (0,220ммоль, 54,бмг), РЗ-СОІ (0,4ООммоль, 0,300г) та ОМР/СНьЬСІ» (0,3/3,Омл) згідно з процедурами, описаними вище. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,32-7,19 (м, 7Н), 7,11-6,98 (м, 6Н), 4,81 (с, 1Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 2,82-2,74 (м, 2Н), 2,50-2,43 (м, 2Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 1,88-1,68 (м, -І 8Н); ЕБМ5 т/е: 477,3 (МЕН)".
Схема Є -І Основа Хюніга рн рі
Ге | в'я нти пиши о-ви знтерн тю ж де ТО 2 екв. триетиламіну,
Т» тНЕ
Загальна процедура у схемі Е з сі нм А, З і. о -оМ, холотю іФ) М-І3-(1-Оксоспіро|1,3-гідроїзобензофуран-3,4"-піперидин|-10-іл)пропілІ|-2,2-дифенілацетамід. Розчин ка 10-(3-амінопропіл)спіро|З-гідроїзобензофуран-3,4-піперидин|-1-ону (37,Омг, О,10Оммоль), 2,2-дифенілацетилхлориду (23,Омг, 0,10Оммоль) та діїзопропілетиламіну (0,200ммоль, 20,2мг) у СНЬСІ» (або ТНЕ бо або ТНЕ/СНЬСІ», 2,Омл) перемішували протягом 24 годин при 232С. Розчинник видалили в умовах вакууму та сирий продукт піддали хроматографії (силікагель, дихлорметан:метанол 20:1), внаслідок чого отримали кінцевий продукт (20,3мг, 41,095). "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,94 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 7,83-7,69 (м, 1Н), 7,69-7,55 (м,
ЗН), 7,49-7,37 (м, 4Н), 7,37-7,26 (м, 4Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 3,57-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,25 (м, 2Н), 3,17-2,98 (м, АН), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,26-2,02 (м, 2Н), 1,80-1,61 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 455,3 (МАН). бо Метод збору і вивільнення для синтезу й очищення бібліотеки спіроциклічних піперидинів
Комерційно отриману обмінну смолу Атбрепузі 15 активували, використовуючи наступний спосіб:
1. Смолу струшували в метанолі протягом 24 годин. 2. Смолу фільтрували і промивали метанолом на пористому скляному фільтрі. 3. Смолу нейтралізували 2,0М МН» у Месон (з контрольованим рН) - струшували протягом 1 години. 4. Нейтралізовану смолу підкислювали 3,0М НСЇ у Меон (з контрольованим рН) - струшували протягом 1 години. 5. Смолу зібрали на пористому скляному фільтрі та промили МеОнН. 6. Смолу висушили у вакуумі та зберігали. Синтез (ацилювання амінів):
Бібліотеку створювали на поліпропіленових 48-лункових планшетах "Кеасіог ВіосКв", Корріпе. У кожному /о планшеті набір з б амінів (0,100ммоль) та 8 електрофілів (хлороангідриди, 1,05екв.) у присутності триетиламіну (2,00екв.) у ТНЕ-.ОСМ 3:1 (2,0Омл) змішували протягом ночі при 232С, внаслідок чого отримали 48 сполук/на планшет. За допомогою ТШХ точно контролювали витрати вихідного аміну в реакціях для того, щоб потім забезпечити методологію очистки за допомогою кислотної смоли Атрбегузі 15. Після витрати вихідного аміну, бажані продукти збирали і потім вивільняли, використовуючи метод, описаний далі.
Очищення спіроциклічних піперидинових продуктів:
Активовану іонно-обмінну смолу Атбепузі 15 (0,90г, АїІдгісн) додали до кожної лунки та планшети обертали протягом 2 годин в обертовій духовій шафі Корбріпз для поглинання бажаного кінцевого продукту з реакційної суміші. Розчинник фільтрували і смолу промивали метанолом та дихлорметаном (тричі) поперемінно кожним розчинником (протягом 10 хвилин кожного разу). Після останньої фільтрації до смоли (2мл у кожній лунці) додавали 2М аміак у метанолі та реакційні блоки обертали протягом 2 годин для вивільнення бажаних сполук зі смоли. Кінцеві сполуки фільтрували в пристроях "Кесеїміпд ВіосКе" Корбріпз, розчинник видаляли і сполуки аналізували за допомогою РХ-МС. с а с в а т, Ша дна см 3,5-(дихлорфеніл)-М-(2-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-ілетил)карбоксамід одержали та очистили з о 2-(-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-ілетиламіну (0,10О0ммоль, 23,О0мг) та З3,5-дихлорбензоїлхлориду (0,150ммоль, 65,0мг) у ТНЕ/СНЬСІ» (3:11, 3З,00мл) згідно з процедурою, описаною вище. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,69 (д, 1Н, уУ1,8Гц), 7,50 (т, МН, 9-2,0Гц), 7,24-7,14 (м, БН), 7,05 (ушир., 1Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 4), Ж 2,68 (т, 2Н, 9У-6,0Гц), 2,30 (т, 2Н, 9У-11,6Гу), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,59 (д, 2Н, 9У-12,4ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 403,1 (МН). «--
Схема б
Мт тривтиламіну І (ее)
ВмноХ я НАТОЮЄМ во У, 11 екв. Щ ва тен тнсттвнну ія що - во 1,0 екв. ча
Загальна процедура на схемі С
Бібліотеку створювали на поліпропіленових 48-лункових планшетах "Кеасіог ВіосКв", Корріпе. У кожному планшеті набір з 6 амінів (0,10Оммоль) та 8 ізоціанатів (1,05ммоль) з триетиламіновим полімером (2,00ммоль) у «
ТНЕ:ОСМ 1:1 (З,0Омл) змішували протягом ночі при 232С, внаслідок чого отримали 48 сполук/на планшет. Реакції шо то ретельно контролювали шляхом ТШХ до витрати вихідного матеріалу. с Очищення спіроциклічних піперидинових продуктів: 1» Активовану іонно-обмінну смолу Атбепузі 15 (0,90г, АїІдгісн) додали до кожної лунки та планшети обертали протягом 2 годин в обертовій духовій шафі Корбріпз для поглинання бажаного кінцевого продукту з реакційної 15 суміші. Розчинник фільтрували та смолу промивали метанолом та дихлорметаном (тричі) поперемінно кожним -1 розчинником (протягом 10 хвилин кожного разу). Після останньої фільтрації до смоли (2мл у кожній лунці) додавали 2М аміак у метанолі та реакційні блоки обертали протягом 2 годин для вивільнення бажаних сполук зі -і смоли. Кінцеві сполуки фільтрували в пристроях "Кесеїміпд ВіосКе" Корбріпз, розчинник видаляли і сполуки со аналізували за допомогою ЯМР та Е5М5. ит їх под сі
М-(3,5-дихлорфеніл)|(5-(-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-ілупентил)аміно|карбоксамід (30,7мг, 6б,790) одержали з 5-(-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)пентиламіну (0,100ммоль, 27,2мг), іФ) 3З,5-дихлорбензолізоціанату (0,150ммоль, 28,2мг), триетиламіну (0,200ммоль, 20,2мг) та ТНЕ:ОСМ (1:11 З3,0Омл) ко згідно з процедурою, описаною вище. ЕЗМ5 т/е: 460,1 (МАН)". 60 б5
Схема Н с о снсі; о
СА Сі ж Пп шеавнся пннетна псмперет р (А Мт
Ф наг кімнатна температура є
Ф Да як Ма, КСО Ф (в) ож МЕ, 980-100 с мит» ї ОО | ди и їй ж К»СО», основа Хоніга Їй лу є; «Ве іоксан, дефлегмація й ге Шу
Я д дефі ці у, ОО п 0-4
Загальна процедура на схемі Н
См а ни ів » хо на ій і іо) я Ге) 0 ті 1
Процедура НІ: Суміш спіроциклічного піперидину (1,0Оекв., 0,022бммоль), М-(бромалкіл)фталіміду (1,5Оекв., 0,033вммоль), Ви, МІ (20Омг) та діізопропілетиламіну (5,0Оекв., О,11Зммоль) у діоксані (200мл) нагрівали при 9590 протягом 24 годин. Аналіз ТШХ (силікагель, 95:5 дихлорметан:метанол) вказував на присутність деякого спіроциклічного піперидину. ІЩе 0,011З3ммоль відповідних (бромалкіл)фталімідів додали до кожної реакційної суміші та нагрівання продовжували протягом іще 48 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, сч відфільтрували солі амонію та розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт піддали хроматографії (395 МН»з (2,0М у метанолі) у СНоСІ»)|, внаслідок чого отримали бажаний продукт. (о) о о в сіро п мк: і пііцнння в МВ, а о ій «-
М-(3-бромпропіл)-2,2-дифенілацетамід. Суміш 2,2-дифенілоцтового хлориду (б,ООг, 26,Оммоль),
З-бром-1-амінопропану гідроброміду (5,69г, 26,0ммоль) та триетиламіну (10,9мл, 78,0ммоль) у дихлорметані со (100мл) перемішували при 2593 протягом 24 годин. Воду (100мл) додали до реакційної суміші та водний шар ча екстрагували дихлорметаном (Зх10Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над я | В і -
Мазси та концентрували в умовах зниженого тиску. Сирий продукт піддали хроматографії (гексани "ЕЮАс 21), внаслідок чого отримали бажаний продукт (6,67г, 77,590). ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 85 7,30-7,17 (м, ЮН), 6,64-6,55 (м, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 3,29-3,19 (м, 4Н), 1,95-1,85 (м, 2Н); ЕЗМ5 ш/е: 332,21 (МЕН)". «
Загальна процедура синтезу заміщеного спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидину) (Схема К):
Замішений феніл-М-бензамід: - с (в) / є
І» «Чу
Суміш 1 еквівалента заміщеної бензойної кислоти, З еквівалентів тіонілхлориду та 595 ОМЕ у дихлорметані -І (1М) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 1 години та розчинники видалили в умовах вакууму. Додали сухий толуол та видалили його в умовах вакууму. і Отриманий хлорангідрид розчинили у сухому ТНЕ. Анілін (1,1 еквівалента) та триетиламін (2 еквіваленти) оо додали до реакційної суміші при 0-53 та перемішували протягом іще 1 години при 02С. Розчинник видалили в 5р умовах вакууму та сирий продукт піддали хроматографії (силікагель, Е(Ас-гексани), внаслідок чого отримали - бажаний заміщений феніл-М-бензамід. ї» Заміщений 10-бензилспіро|З-гідроїзобензофуран-3,4"-піперидин|-1-он:
Е в о о м ю йо
Розчин заміщеного феніл-М-бензаміду у сухому ТНЕ охолодили до -102С та за 2 години додали 2 еквіваленти 60 п-вші (1,6М) у гексанах. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин та за 15 хвилин додали 1-бензил-4-піперидон (1,1 еквівалента). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом іще 45 хвилин.
Реакційну суміш вилили на насичену МНАСІ, екстрагували етером (х3) та об'єднані ефірні екстракти промили сольовим розчином, а потім екстрагували розчином 2М НС. Об'єднані екстракти НСІ охолодили, щоб отримати бо бажану сіль НСІ аміну. Вільну основу вивільнили шляхом додавання МН ОН та вільну основу екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані етилацетатні екстракти промили сольовим розчином, висушили (Ма5О)) та розчинник видалили в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажаний заміщений 10-бензилспіро
ІЗ-гідроїзобензофуран-3,4'-піперидині-1-он.
Заміщений 1-бензил-4-(2-гідроксиметил-феніл)-піперидин-4-ол: но к м о
Суміш 1 еквівалента заміщеного 10-бензилспіро|З-гідроїзобензофуран-3,4-піперидин|-ї-ону та 1,3 еквівалента ГАН у ТНЕ (1М) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 1 години. Надмірну кількість Г АН потім загасили шляхом послідовного додавання одного масового еквівалента води, одного масового еквівалента 75 2М розчину МаоН та З масових еквівалентів води, як описано (У Ріезег апа ГРіезег (Кеадепів Тог Огдапіс
Зупіпезів, МоЇ1.1)).
Реакційну суміш фільтрували та фільтрувальний осад промили етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушили (Ма5ЗО)) та розчинник видалили в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажаний заміщений 1-бензил-4-(2-гідроксиметил-феніл)-піперидин-4-ол. 10-Бензилспіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині: до в)
М с с о
Суміш заміщеного 1-бензил-4-(2-гідроксиметил-феніл)-піперидин-4-олу (1 еквівалент) та триетиламіну (2,5 еквівалента) у ТНЕ-толуолі обробили метансульфонілхлоридом (1,2 еквівалента) при кімнатній температурі (екзотерм до приблизно 352). З
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, вилили у воду, відокремили та водний шар екстрагували (че етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили (М950О4) та розчинник видалили в умовах вакууму. Сирий продукт піддали хроматографії (силікагель, етилацетат-гексан), внаслідок 09 чого отримали бажаний захищений бензилом спіроциклічний піперидин. їч-
Заміщений 2,2,2-трихлоретилестро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидин)|-10-карбоксилат: "а о щі ч « обо З а с ! ! ! !
До розчину бензиламіну у дихлоретані додали 2,2,2-трихлоретилхлорформіат (3 еквіваленти) та отриману і» суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом 1 години. Розчинник видалили в умовах вакууму, до реакційної суміші додали воду та екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані етилацетатові екстракти промили больовим розчином, висушили (Ма9ЗО;) та розчинник видалили в умовах вакууму. Сирий продукт піддали -І хроматографії (силікагель, етилацетат-гексан), внаслідок чого отримали бажаний карбамат).
Заміщений спіро|(1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині їх в (ее) Ге) - 50
М ї» н
Заміщений 2,2,2-трихлоретилеспіро|/1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидин|-10-карбоксилат (0,071моль) у 40Омл оцтової кислоти нагрівали до 402С та за годину додали цинковий порошок. Отриману суміш нагрівали при 5ь 409С протягом ночі, охолодили до кімнатної температури, профільтрували, охолодили на льодяній бані та о нейтралізували шляхом додавання МНАОН.
Отриману суміш екстрагували етилацетатом (х3), об'єднані етилацетатові екстракти промили сольовим іме) розчином, висушили (Ма5О)) та розчинник видалили в умовах вакууму. Сирий продукт піддали хроматографії (силікагель, етилацетат-гексан), внаслідок чого отримали бажаний спіроциклічний піперидин. 60 Гідрохлориди одержали шляхом додавання НС у етері (1М) до вільної основи в етилацетаті. 4,5,6-трифторспіро|1,3-дигідроізобензофуран-3,4"-піперидині|:
Е о но б5 ій
М
ТН яЯМР (400МГгЦц, МеО0) 5 7,11-7,01 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,08-2,94 (м, 4Н), 2,31 (дт, 2Н, 9-55, 13,0Гу), 1,79 (д, 2Н, 9-14,0ГЦ).
Б-хлорспіро|1,3-дигідроізобензофуран-3,4-піперидині: (в;
М
70 ТН яЯМР (400МГц, МеОр) 5 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,13-3,03 (м, 4Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н).
Б-фторспіро|1,3-дигідроізобензофуран-3,4'-піперидині: ко
Е
М
ТН яЯМР (400МГц, МеОр) 5 7,28-7,22 (м, ІН), 7,06-6,94 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,10-2,98 (м, 4Н), 1,94-1,84 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н). 5-(метилетил)спіро|1,3-дигідровобензофуран-1,4"-піперидині гідрохлорид: йо с й
ТН ЯМР (400МГЦц, МеОб) 5 7,26-7,19 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,47-3,37 (м, 4Н), 3,02-2,93 (м, о 1Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, 9У-6,4ГЦ). 5-метилспіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4-піперидині гідрохлорид: -- «
І - ) со
М
ТН яЯМР (400МГц, МеОб) 5 7,19-7,08 (м, ЗН), 5,07 (с, 2Н), 3,46-3,31 (м, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,23-2,12 (м, ї- 2Н), 1,96-1,88 (м, 2Н). -
Синтез та аналіз специфічних сполук
Приклад 1 2-(4-(-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)бензо|с|азолін-1,3-діон: Зразок 1 одержали зі « спіро|(інден-1,4"-піперидин) та 2-(4-бромбутилбензо|с|азолін-1,3-діону згідно з процедурою, показаною на Схемі
Н.Н яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,87-7,77 (м, 2Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,41-7,26 (м, 2Н), 7,25-7,14 (м, 2Н), З с 6,83 (д, 1Н, 9-5,8Гщ), 6,73 (д, 1Н, 9У-5,8Гц), 3,74 (т, 2Н, 9-6,8ГЦщ), 3,01 (д, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,58-2,47 (м,
І» 2Н), 2,34 (т, 2Н, 2-11,8ГщЩ), 2,20 (т, 2Н, 9-12,6ГЦ), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,69-1,57 (м, 2Н), 1,34 (д, 2Н, 4-12,8ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 387,2 (МАН).
Приклад 2 -1 395 (4-феніл)феніл)-М-(6-(спіро|Індан-1,4"-піперидині-10-іл)гексил)карбоксамід: Зразок 2 одержали з б-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)угексиламіну та 4-фенілбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на -і Схемі Е: ЕЗМ5 п/е: 467,2 (МАН). о Приклад З 2,2-дифеніл-н-(5-(спіро|індан-1,4"-піперидин|-10-іл)пентил)ацетамід: Зразок З одержали з -й (5-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)упентил)аміну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною ї» на Схемі Е: Е5БМ5 т/е: 467,2 (МАН).
Приклад 4 2,2-дифеніл-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)бутил)ацетамід: Зразок 4 одержали З вв (4-(спіро(індан-1,42-піперидин)|-10-іл)бутил)аміну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5БМ5 т/е: 453,2 (МАН). іФ) Приклад 5 ко 2,2-дифеніл-М-(6-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)угексил)ацетамід: Зразок 5 одержали з 6-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексиламіну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною бо на Схемі Е: Е5М5 т/е: 481,2 (МАН).
Приклад 6 2,2-дифеніл-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіл)ацетамід: Зразок 6 одержали з
З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 439,2 (МАН). 65 Приклад 7 (3,5-дихлорфеніл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміно|карбоксамід: Зразок 7 одержали з
(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та 3,5-дихлорбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі С: ЕЗМ5 т/е: 431,1 (МАН).
Приклад 8 (3,5-дихлорфеніл)-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)карбоксамід: Зразок 8 одержали з
З-(спіро(індан-1,4"-тперидині|-10-іл)упропіламіну та 3,5-дихлорбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на
Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 417,1 (МАН) "7.
Приклад 9 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)бутил)ацетамід: Зразок 9 одержали з 70. (4-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)бутил)аміну та 2-(4-фторфеніл)ацетилхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 395,2 (МАН).
Приклад 10 (1-(4-хлофеніл)-3-пропіл)піразол-4-іл|-М-(6-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)угексил)карбоксамід: Зразок одержали з 6-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексиламіну та 15. 1-(4-хлорфеніл)-З-пропіл)піразол-4-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех ЕЗМ5 т/е: 533,2 (Мен).
Приклад 11
ІЗ-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл|-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)бутил)карбоксамід:
Зразок 11 одержали З (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та 3-(2-хлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕН ЯМР (400МГц, СОС) 85 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,23-7,15 (м, 5Н), 5,42 (с, 1), 3,26 (дд, 2Н,
У-6,2, 12,2Гц), 2,89 (т, 2Н, 9У-7,2Гц), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,31 (т, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,99 (т, 2Н, 9У-7,2Гц), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, АН); ЕЗМ5 п/е: 496,2 (МАН). сч
Приклад 12
ІЗ-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл|-М-(6-(спіро(індан-1,4"-піперидин)|-10-іл)гексил)карбоксамід: (Фо)
Зразок 12 одержали з 6-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексиламіну та 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400мМгц, СОСІз) 5 7,54-7,47 (м, 7Н), 7,42-7,38 (м, 71Н), 7,23-7,13 (м, 5Н), 519 (с, 1Н), 322 (дд, 2Н, «ї 96,8, 12,5Гц), 2,89 (т, 4Н, 9-7,2Гц), 2,78 (с, ЗН), 2,37-2,31 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 2,03-1,98 (м, 4Н), 1,59-1,52 (м, 4Н), 1,36-1,28 (м, 2Н), 1,27-1,20 (м, 2Н), 1,17-1,09 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 524,2 (МАН). -
Приклад 13 Ге (3,5-дифторфеніл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок 13 одержали з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та З,5-дифторбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною - на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 399,2 (МАН). -
Приклад 14
І5-(3,5-дихлорфенокси)(2-фурил)|-М-(4-(спіро|індан-1,4"-піперидині|-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок 14 одержали з 6-(спіро|індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексиламіну та 3,5-дифторбензоїлхлориду згідно з процедурою, « показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 427,2 (МАН).
Приклад 15 но с І5-(3,5-дихлорфенокси)(2-фурил)|-М-(4-(спіро|індан-1,4"-піперидині|-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок 15 у» одержали з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та 5-(3,5-дихлорфенокси)фуран-2-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5М5 т/е: 513,1 (МАН).
Приклад 16
І5-(3,5-дихлорфенокси)(2-фурил)|-М-(6-(спро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)гексил)карбоксамід: Зразок 16
Ше одержали з б-(спіро|індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексиламіну та 5-(3,5-дихлорфенокси)фуран-2-карбонілхлориду - І згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5М5 т/е: 541,2 (МАН).
Приклад 17
Со І5-(3,5-дихлорфенокси)(2-фурил)|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)іпропіл)карбоксамід: Зразок 17 - 70 одержали з 3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіламіну та 5-(3,5-диїхлорфенокси)фуран-2-карбонілхлориду
Т» згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5М5 т/е: 499,1 (МАН).
Приклад 18 (З-хлорфеніл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидин/|-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок 18 одержали з 5 (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та З-хлорбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на
Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 397,1 (МАН) 7.
ІФ, Приклад 19 ко (3,4-дифторфені1л)-М-(6-(спіро|(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексил)карбоксамід: Зразок 19 одержали з б-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)угексиламіну та 3,4-дифторбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною бо на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 427,2 (МН).
Приклад 20
ІЗ-(трет-бутил)-1-бензил)піразол-5-іл|-М-(6-(спіро(індан-1,4"-піперидин1|-10-іл)/гексил)карбоксамід: Зразок 20 одержали з 6-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)угексиламіну та
З-(трет-бутил)-1-бензил)піразол-5-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі ГЕ: Е5БМ5 т/е: 527,3 бвб (МН).
Приклад 21
(5-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упентил)(3-«трифтор-метил)феніл|сульфоніл)іамін: Зразок 21 одержали з 5-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)пентиламіну та хлор|З-«(трифторметил)феніл|сульфону згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 481,2 (МАН).
Приклад 22 (нафтиламіно) (5-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)упентил)аміно|метан-1-тіон: Зразок 22 одержали з 5-(спіро(індан-1,4"-піперидині|І-10-іл)упентиламіну та нафталенізотіоціанату згідно з процедурою, показаною на
Схемі С: Е5БМ5 т/е: 458,2 (МАН).
Приклад 23 70 (нафтиламіно) (4-(спіро(індан-1,4"-піперидин/|-10-іл-бутил)аміно|метан-1-тіон: Зразок 23 одержали з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та нафталенізотіоціанату згідно з процедурою, показаною на
Схемі С: ЕЗМ5 п/е: 444,2 (МАН)".
Приклад 24 (нафтиламіно)|(б-спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)угексил)аміно|метан-1-тіон: Зразок 24 одержали з б-спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)угексиламіну та нафталенізотіоціанату згідно з процедурою, показаною на
Схемі С: ЕЗМ5 п/е: 472,2 (МАН)".
Приклад 25
ІМ-(3,5-дихлорфеніл) (5-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упентил)аміно|карбоксамід: Зразок 25 одержали з 5-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упентиламіну та 3,5-дихлорбензолізоціанату згідно з процедурою, показаною на Схемі СО: ЕЗМ5 т/е: 460,1 (МАНІ.
Приклад 26
ІМ-(3,5-дихлорфеніл) (4-спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)іаміно)карбоксамід: Зразок 26 одержали з (4-спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)/бутил)аміну та 3,5-дихлорбензолізоціанату згідно з процедурою, показаною ов На Схемі С: Е5БМ5 т/е: 446,1 (МАН). см
Приклад 27 (о,
М-(4-феніл)феніл)|(5-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упентил)аміно|карбоксамід: Зразок 27 одержали з 5-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упентиламіну та 4-фенілбензолізоціанату згідно з процедурою, показаною на
Схемі С: Е5БМ5 т/е: 468,3 (МАН). «г зо Приклад 28
М-(4-феніл)феніл) (4-(спіро(індан-1,4-піперидині-10-іл/бутил)аміно|карбоксамід: Зразок 28 одержали з "7 (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та 4-фенілбензолізоціанату згідно з процедурою, показаною со на Схемі С: ЕЗМ5 т/е: 454,2 (МАН).
Приклад 29 - (4-феніл)феніл)-М-(6-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)гексил)карбоксамід: Зразок 29 одержали З її б-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)угексиламіну та 4-фенілбензолізоціанату згідно з процедурою, показаною на
Схемі С: ЕЗМ5 п/е: 467,2 (МАН)".
Приклад 30 « (5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок Зо одержали з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)убутил)іаміну та 5-метил-З-фенілізоксазол-4-карбонілхлориду - с згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 444,2 (МАН). у» Приклад 31 (2-(4-хлорфенокси)(З-піридил)|-М-(5-(спіро|індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упентил)карбоксамід: Зразок 31 одержали з (5-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упентил)аміну та 2-(4-хлорфенокси)піридин-3-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 504,1 (МАН). - Приклад 32 -І (2-(4-хлорфенокси)(З-піридил)|-М-(4-(спіро|індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок 32 одержали з (4-(спіро|(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)бутил)аміну та 2-(4-хлорфенокси)піридин-3-карбонілхлориду со згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5М5 т/е: 490,1 (МАН). - 70 Приклад 33 (2-(4-хлорфенокси)(З-піридил)|-М-(6-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)гексил)карбоксамід: Зразок 33 «з» т с. й Я й . одержали з (6-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)угексил)аміну та 2-(4-хлорфенокси)піридин-3-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5БМ5 т/е: 518,2 (МАН).
Приклад 34 (З-хлорбензо|БІгіофен-2-іл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок 34 одержали гФ) з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидиніІ-10-іл)бутил)іаміну та З-хлорбензо|б)гіофен-2-карбонілхлориду згідно з
ГІ процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 453,1 (М.--Н)7.
Приклад 35 во ІЗ-(2-хлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл|-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-ш)бутил)карбоксамід: Зразок 35 одержали з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та 3-(2-хлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі ГЕ: ЕЗМ5 т/е: 478,1 (Ман).
Приклад 36 65 (З-хлорбензо|БІгіофен-2-іл)-М-(5-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упентил)карбоксамід: Зразок 36 одержали з 5-(спіро(інден-1,4"-піперидиніІ-10-іл)упентиламіну та З-хлорбензо|БІгіофен-2-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕЕ: ІН ЯМ (400МГуц, СОСІз) 5 7,90-7,82 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 9у-7,3ГЦ), 7,31 (д, 7Н, 9У-7,3ГЦ), 7,24-7,15 (м, ЗН), 683 (д, 1Н, 9У-6,0ГЦ), 6,75 (д, 7Н, -5,6ГЦ), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,09 (д, 2Н, 9-112ГЦ), 2,56 (т, 2Н, 9-7,6ГЦ), 2,41 (т, 2Н, -11,8Гщ), 2,28 (т, 2Н, 0дЕ11,8Гу), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,55-1,45 (м, 2Н), 1,38 (д, 2Н, 9У-12,4Гц); ЕЗМ5 т/е: 465,0 (МЕН).
Приклад 37
ІЗ-(трет-бутил)-1-бензил)піразол-5-іл|-М-(5-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)упентил)карбоксамід: Зразок 37 одержали з 5-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)упентиламіну та
З-(трет-бутил)-1-бензил)піразол-5-карбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: 1Н ЯМР (400МГЦц, 70 СОСІ3) 85 7,40-7,15 (м, 9Н), 6,79 (дд, 2Н, .-5,8, 182Гц), 6,39 (с, 1Н), 6,07 (с, 1), 5,72 (с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,15-3,07 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,47-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,23 (м, 2Н), 1,70-1,52 (м, 4Н), 1,44-1,34 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н); ЕЗМ5 т/е: 511,3 (МАН).
Приклад 38 2,2-дифеніл-М-(З-спіро(інден-1,4"-піперидин|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 38 одержали з
З-спіро(інден-1,4"-піперидин|-10-ілпропіл)аміну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною на
Схемі Е: ЕЗМ5 п/е: 437,2 (МАН).
Приклад 39 2,2-дифеніл-М-(3-спіро|1,2,3,4-тетрагідронафтален-1,4"-піперидин|-11-ілпропіл)ацетамід: Зразок 39 одержали з З-спіро|1,2,3,4-тетрагідронафтален-1,4"-піперидин|-11-іллропіламіну та 2,2-дифенілоцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,42-7,00 (м, 15Н), 4,87 (с, 1Н), 3,36 (дд, 2Н, 9У-5,6, 12,0ГщЩ), 2,91 (д, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 2,75 (т, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 2,59 (т, 2Н, 9У-6,8ГЦ), 2,37 (т, 2Н,
У12,0Гц), 2,18 (дт, 2Н, 9-3,6, 13,8Гц), 1,86-1,66 (м, 6Н), 1,59 (д, 2Н, 9-14,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 453,4 (МАН).
Приклад 40 с 2,2-дифеніл-М-(5-(спіро(інден-1,4"-піперидин|-10-іл)упентил)ацетамід: Зразок 40 одержали з о 5-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)упентиламіну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Н: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,40-7,10 (м, 14Н), 6,83 (д, 1Н, У-5,6Гц), 6,74 (д, 1Н, У-5,6Гц), 5,73 (с, 1), 4,92 (с, 1Н), 3,34-3,23 (м, 2Н), 3,06-2,85 (м, 4Н), 2,48-2,14 (м, 4Н), 2,03-1,94 (м, 2Н), 1,62-1,45 (м, 4Н), 1,40-1,25 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 465,1 (МАН). «
Приклад 41 «- 2,2-дифеніл-М-(2-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-глетил)ацетамід: Зразок 41 одержали з 2-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-ілетиламіну та 2,2-дифенілацетилхлориду згідно з процедурою, показаною на 90
Схемі ГЕ: 1Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,39-7,10 (м, 14Н), 6,41 (ушир., 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,40 (дд, 2Н, 9-58, їм 11,0Гц), 2,95-2,81 (м, 4Н), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,48 (т, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 2,14 (дт, 2Н, 9-24, 11,8Гц), 1,95 (т, зн, У7,4Гу), 1,48-1,40 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 425,2 (МАН)". -
Приклад 42
Нафтил-М-(2-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-ілетил)карбоксамід: Зразок 42 одержали з 2-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-ілетиламіну та нафталенкарбонілхлориду згідно з процедурою, показаною на /«Т
Схемі ЕС "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,39-8,35 (м, 1), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1Н, 9У-1,2, 5.4ГЦ), З 70 7,59-7,47 (м, ЗН), 7,25-7,11 (м, 4Н), 6,70 (с, 1Н), 3,69 (дд, 2Н, 9-51, 11,4Гц), 2,97-2,85 (м, 4Н), 2,69 (т, с 2Н, 9-6,3ГЩ), 2,27 (дт, 2Н, 9-24, 12,0Гщ), 2,02 (т, 2Н, 9-7,5ГЦ), 1,89 (дт, 2Н, 9-41, 13,0ГЦ), 1,58-1,50 )» (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 385,2 (М.Н) "7.
Приклад 43 (З-хлорфеніл)-н-(2-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-ілетил)карбоксамід: Зразок 43 одержали з -І 2-(спіро(індан-1,4"-піперидиніІ-1о-ілегиламіну та З-хлорбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на
Схемі ГЕ: тн ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,84-7,78 (м, 1Н), 7,79-7,66 (м, 1Н), 7,51-7,46 (м, 1Н), 7,40 (т, МН, їм У-7,8ГЦ), 7,22-7,12 (м, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 2,97-2,83 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н, 9-5,8Гц), 2,28 (ее) (дт, 2Н, 9-2,2, 12,2Гуц), 2,03 (т, 2Н, 9-7,4ГЦ), 1,94 (дт, 2Н, 9У-3,8, 13,0Гцу), 1,65-1,50 (м, 2Н); ЕЗМ5 п/е: 369,1 (М.Н) 7. шу 20 Приклад 44 (3,5-дихлорфеніл)-М-(2-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-ілетил)карбоксамід: Зразок 44 одержали з ї» 2-(спіро(індан-1,4"-піперидиніІ-10-ілетиламіну та 3,5-дихлорбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на
Схемі ЕС 'Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,69 (д, ІН, 9-1,8Гц), 7,50 (т, 1Н, 9У-2,0Гц), 7,24-7,14 (м, 5Н), 7,05 (ушир., 7ТН), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 4Н), 2,68 (т, 2Н, 9У-6,0Гц), 2,30 (т, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,10-1,90 29 (м, АН), 1,59 (д, 2Н, 4-12,4Гц); ЕЗМ5 т/е: 403,1 (МЕНІ. гФ) Приклад 45 7 (3,4-дифторфеніл)-М-(2-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-ілетил)карбоксамід: Зразок 45 одержали з 2-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-ілетиламіну та 3,4-дифторбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на
Схемі ГЕ: 1Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 85 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,22-7,14 (м, 5Н), 7,01 (с, 1Н), 60 3,62-3,52 (м, 2Н), 2,97-2,82 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н, 9-6,0Гщ), 2,29 (дт, 2Н, 9У-2,0, 12,0ГЦ), 2,03 (т, 2Н,
У7,ЗГЦ), 1,94 (дт, 2Н, 9-3,6, 13,2Гц), 1,62-1,56 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 371,1 (Ман).
Приклад 47 2,2-дифеніл-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)/пропанамід: Зразок 47 одержали з 65 З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-(дифеніл)упропанової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,39-7,07 (м, 14Н), 6,29 (с, 1Н), 3,36 (дд, 2Н, 9-60,
12,4Гц), 2,87 (т, 2Н, 9-7,6ГщЩ), 2,75 (д, 2Н, 9-11,6Гц), 2,32 (т, 2Н, 9-6,8Гщ), 2,10-2,00 (м, 2Н), 2,01 (с,
ЗН), 1,96 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,69 (т, 2Н, 9У-6,4Гу), 1,45 (д, 2Н, 9-12,8Гц); ЕЗМ5 п/е: 453,3 (МАН).
Приклад 48 2,2-біс(4-метил)феніл)-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіл)йацетамід: Зразок 48 одержали з
З-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіламіну та 2,2-біс(4-метил)феніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,24-7,08 (м, 12Н), 6,90 (с, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 3,42-3,34 (м, 2Н), 2,94-2,75 (м, 4Н), 2,41 (т, 2Н, 2-6,8Гцщ), 2,29 (с, 6Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,82 (дт, 2Н, 9У-3,6, 13,2ГЦ), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,50 (дд, 2Н, 9-2,6, 12,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 467,3 (МН).
Приклад 49 2,2,2-трифеніл-ІМ-(3-(спіро|(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 49 одержали З
З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2,2-трифенілоцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 7,35-7,06 (м, 19Н), 6,28 (с, 1), 3,42 (дд, 2Н, 9-64, 12,4Гц), 2,87 (т, 2Н, 3У-6,8Гц), 2,78-2,68 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н, 9-7,0Гц), 2,11-1,98 (м, 2Н), 1,95 (т, 2Н, то У-7,4Гц), 1,81-1,59 (м, 4Н), 1,44 (д, 2Н, У-12,4Гц); ЕЗМ5 т/е: 515,3 (МАН)7.
Приклад 50 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидиніІ-10-іл)пропіл)пропанамід: Зразок 50 одержали з
З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2-(4-хлорфеніл)упропанової кислоти згідно з процедурою, го показаною на Схемі Е: "НН ЯМР (400МГц, СОСІ5) 65 7,32-7,14 (м, 8Н), 6,97 (с, 1Н), 3,51 (кв., 1Н, 9-7,3Гц), 3,39-3,26 (м, 2Н), 2,94-2,75 (м, 4Н), 2,41 (дт, 2Н, 9-12, 6,8Гц), 2,16-2,06 (м, 2Н), 2,19 (т, 2Н, 9-7 .4Гу), 1,92-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,62 (м, 2Н), 1,61-1,53 (м, 2Н), 1,51 (д, ЗН, 7,4ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 411,3 (МАН).
Приклад 51
П1-(4-хлорфеніл)-2-метил-М-(3-(спіро(індан-1,4-піперидиніІ-10-іл)упропіл)упропанамід: Зразок 51 одержали з су
З-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіламіну та 2-(4-хлорфеніл)-2-метил)іпропанової кислоти згідно (з о процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,38-7,25 (м, 4Н), 7,24-7,10 (м, 4Н), 6,62 (с, 1Н), 3,32 (дд, 2Н, 9-6,2, 11,6Гц), 2,89 (т, 2Н, 9-7,4Гц), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н, 9-64Гщ), 2,12-2,02 (м, 2), 1,97 (т, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,77 (дт, 2Н, 9У-3,6, 12,8ГЦ), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,52-1,44 (м, 2Н); ЕЗМ5 п/е: 425,3 (МЕН). в
Приклад 52 «- (1-(4-хлорфеніл)циклопентилі|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)карбоксамід: Зразок 52 одержали з 3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)уциклопентанкарбонової кислоти со згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГц, СОС) 6 7,36-7,13 (м, 8Н), 6,62 (с, 1Н), 3,27 |- (дд, 2Н, 9-5,6, 12,0Гц), 2,90 (т, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 2,85-2,75 (м, 2Н), 2,57-247 (м, 2Н), 2,34 (т. 2Н, 9У-6,4Гу, м 2,12-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 4Н), 1,92-1,68 (м, 6Н), 1,68-1,59 (м, 2Н), 1,56-1,48 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 451,3 (МАН) 7.
Приклад 53 1-К4-хлорфеніл)циклогексилі|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)карбоксамід: Зразок 53 одержали з 3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти « згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 7,41-7,11 (м, 8Н), 6,94 (с, 1н), 3,30. 0- с (дд, 2Н, 9-6,0, 12,0Гщ), 2,93-2,75 (м, 4Н), 2,40-2,30 (м, 4Н), 2,12-2,02 (м, 2Н), 1,98 (т, 2Н, 9У-7,2Гу), 1,95-1,80 (м, 5Н), 1,68-1,56 (м, 7Н), 1,56-1,50 (м, 2Н); ЕЗМ5 п/е: 465,3 (МАН). )» Приклад 54
К4-фторфеніл)циклопентилід|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)укарбоксамід: Зразок 54 одержали з З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-фторфеніл)уциклопентанкарбонової кислоти згідно з -і процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,24-7,13 (м, 4Н), 7,04-6,95 -1 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 9-56, 12,0Гщ), 2,90 (т, 2Н, 9-7,4Гц), 2,85-2,75 (м, 2Н), 2,58-2,48 (м, 2), 2,34 (т, 2Н, 9У-64Гцщ), 2,12-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 4Н), 1,92-1,68 (м, б6Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), бо 1,56-1,47 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 435,3 (МН). -к 70 Приклад 55 2,2-біс(4-хлорфеніл)-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 55 одержали з
Т» З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕН ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 7,45 (с, 1Н), 7,32-7,10 (м, 12Н), 4,77 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, 95,6, 11,6Гц), 2,93-2,78 (м, 4Н), 2,46 (т, 2Н, 9-64Гщ), 2,13 (дт, 2Н, 9-2,0, 12,0ГЦ), 1,99 (т, 2Н, 9У-7,2Гц), 1,80 (дт, 2Н, У-3,6,13,2Гц), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,53 (д, 2Н, 9-12,8ГЦ); ЕЗМ5 п/е: 507,2 (МАН). (Ф) Приклад 56 ко (1-(4-фторфеніл)циклогексил|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидин|-10-іл)іпропіл)карбоксамід: Зразок 56 одержали з З3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти бо Згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГц, СОС) 6 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,25-7,12 (м, 4Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 6,91 (с, 1), 3,30 (дд, 2Н, 9-60, 12,0Гц3), 2,70 (т, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 2,84-2,77 (м, 2Н), 2,41-2,32 (м, 4Н), 2,11-2,01 (м, 2Н), 1,98 (т, 2Н, 9-7,2ГцЦ), 1,95-1,80 (м, 5Н), 1,68-1,56 (м, 7Н), 1,56-1,48 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 449,4 (М.Н) "7.
Приклад 57 бБ 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 57 одержали з
З-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою,
показаною на Схемі Ех: "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 7,36 (с, 1Н), 7,31-7,11 (м, 8Н), 7,05-6,96 (м, 4Н), 4,80 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, 9-6,0, 11,6Гц), 2,93-2,78 (м, 4Н), 2,45 (т, 2Н, 9У-64Гц), 2,12 (дт, 2Н, 9у-2,0, 12,0Гу), 1,99 (т, 2Н, 9-7,4Гц), 1,80 (дт, 2Н, 9-4,0, 12,8Гц), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 475,3 (МАН).
Приклад 58 (1-(4-хлорфеніл)циклопропіл/|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині|-10-іл)іпропіл)карбоксамід: Зразок 58 одержали з 3-(спіро(індан-1,4"-піперидиніІ-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГц, СОС) 6 7,40-7,32 (м, 4Н), 7,24-7,11 (м, 4Н), 5,61 (с, 1Н), 3,25 (дд, 2Н, 9У-6,6,13,0ГцЦ), 2,88 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н, 9У-7,2Гу, 70 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,97 (т, 2Н, 9-7,4ГЦ), 1,83 (дт, 2Н, 9-4,0, 13,2Гц), 1,68-1,55 (м, 4Н), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,01 (дд, 2Н, 4-3,6, 6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 423,3 (МАН).
Приклад 59 (1-(4-хлорфеніл)циклобутилі|-М-(3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)карбоксамід: Зразок 59 одержали з 3-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)уциклобутанкарбонової кислоти їз згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГц, СОС) 6 7,35-7,10 (м, 8Н), 6,57 (с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 9-5,8, 11,8ГЦ), 2,95-2,75 (м, 6Н), 2,52-2,40 (м, 2Н), 2,35 (т, 2Н, 9У-64ГцЦ), 2,16-1,80 (м, 8Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 437,3 (МН).
Приклад 60 (3,4-дифторфеніл)-М-(4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)карбоксамід: Зразок (216) одержали з (4-(спіро(індан-1,4"-піперидині-10-іл)бутил)аміну та 3,4-дифторбензоїлхлориду згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 399,0 (МАН).
Приклад 61 2,2-дифеніл-М-(3-(спіро(індан-2,4"-піперидині|-10-іл)упропіл)ацетамід: Зразок 61 одержали з Є спіро(індан-2,4"-піперидин| та М-(3З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду згідно з процедурою, показаною на о
Схемі НІ ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,35-7,12 (м, 14Н), 7,04 (с, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 3,40 (дд, 2Н, 9-5,8, 12,2Гц), 2,89 (т, 2Н, 92-7,0ГЦ), 2,84-2,77 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н, 3У-6,6Гц), 2,09 (дт, 2Н, 9-2,2, 12,4Гуц), 1,98 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 1,80 (дт, 2Н, 9-4,0, 13,2Гц), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,54-1,46 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 439,3 (МАН) 7.
Приклад 62 в 2,2-біс(4-метил)феніл)-ІМ-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 62 одержали 3 «-
З-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіламіну та 2,2-біс(4-метил)феніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,38-7,05 (м, 1З3Н), 6,79 (д, 1Н, 9У-5,6ГуЦ), 6,75 со (д, 1Н, 9У-5,6Гц), 4,85 (с, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,99-2,80 (м, 2Н), 2,55-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,20 (м, 2Н), ї- 2,29 (с, 6Н), 2,15-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,31 (д, 2Н, 9У-13,2Гц); ЕБМ5 п/е: 465,3 (МАН). їч-
Приклад 63 2,2-дифеніл-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)/пропанамід: Зразок 63 одержали з
З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-дифеніл)упропанової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ес "Н ЯМР (400МГц, СОС) 6 7,38-7,14 (м, 14Н), 6,78 (д, 1Н, 9У-6,0ГЦ), 6,73 (д, 1Н, « 4-6,0ГЦ), 6,25 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 4-6,4, 12,0ГЦ), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,40 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,22 (т, 2Н, 3 с У12,0Гц), 2,05-1,90 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,35-1,20 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 451,4 (МАН).
Приклад 64 )» 2,2,2-трифеніл-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)/упропіл)ацетамід: Зразок 64 одержали з
З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2,2-трифенілоцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 7,40-7,15 (м, 19Н), 6,78 (д, 1Н, 9У-5,6Гц), 6,72 (д, 1Н, ш- 3-6,0ГЦ), 6,29 (с, 1), 3,45 (дд, 2Н, 9-66, 12,0Гц), 2,89-2,89 (м, 2Н), 2,39 (т, 2Н, 9-6,8Гщ, 2,21 (т, 2Н, -І У11,8Гц), 2,04-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,35-1,20 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 513,3 (М.Н).
Приклад 65 со 2-(4-хлорфеніл)-2-метил-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидин|-10-іл)упропіл)упропанамід: Зразок б5 одержали з -к 70 З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2-(4-хлорфеніл)-2-метил)іупропанової кислоти згідно з
ГТ» процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,38-7,18 (м, 8Н), 6,79 (д, 1Н, 9У-6,0Гуц), 6,74 (д, їн, 9У-5,6ГЦ), 6,50 (с, 1), 3,34 (дд, 2Н, 9-62, 11,8Гц), 2,93-2,84 (м, 2Н), 2,45 (т, 2Н, 9У-66Гу), 2,30-2,18 (м, 2Н), 2,08-1,93 (м, 2Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,30 (д, 2Н, 11,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 423,3 (МАН). 5Б Приклад 66 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидиніІ-10-іл)пропіл)пропанамід: Зразок 66 одержали з
Ф) З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2-(4-хлорфеніл)упропанової кислоти згідно з процедурою, ко показаною на Схемі Ес: 'Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,36-7,18 (м, 9Н), 6,81 (д, 1Н, 9У-6,0Гц), 6,76 (д, 1Н, 3-5,6ГЦ), 3,53 (кв., 1Н, 9У-7,2Гц), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,03-2,86 (м, 2Н), 2,49 (дт, 2Н, 4-2,0, 6,8Гцщ), 2,29 60 (т, 2Н, 9-12,0Гц), 2,17-2,02 (м, 2Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,53 (д, ЗН, 9У-7,2Гуц), 1,43-1,30 (м, 2Н); ЕЗБМ5 т/е: 409,3 (МН),
Приклад 67 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 67 одержали з
З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, 65 показаною на Схемі Ех: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ53) 5 7,35-7,10 (м, 9Н), 7,05-6,97 (м, 4Н), 6,79 (д, 1Н, 9У-5,6Гу),
6,75 (д, 1Н, 9У-5,6ГцЦ), 4,83 (с, 1Н), 3,43 (дд, 2Н, 9У-6,0, 11,6Гц), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н, У-6,6Гц), 2,29 (т, 2Н, 9-12,2Гцу), 2,10-1,96 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,34 (д, 2Н, 9-13,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 473,3 (МАН).
Приклад 68 2,2-біс(4-хлорфеніл)-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 68 одержали з
З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 2,2-біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ес "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 7,40-7,15 (м, 1З3Н), 6,79 (д, 1Н, 9У-5,6Гц), 6,75 (д, 1Н, 9-5,6Гцщ), 4,80 (с, 1), 3,42 (дд, 2Н, 9-6,0, 11,6ГЦ), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,52 (т, 2Н, 9У-64Гц), 2,29 (т, 2Н,
У-11,0Гц), 2,10-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,34 (д, 2Н, 9-12,4Гц); ЕЗМ5 т/е: 505,2 (МН).
Приклад 69
К4-хлорфеніл)циклопентилі-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)укарбоксамід: Зразок 69 одержали з З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)уциклопентанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 7,37-7,16 (м, 8Н), 6,81 (д, 1Н, 9У-5,6Гц), 6,75 (д, 1Н, 9-5,6Гц), 6,46 (с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 9-5,6, 12,0Гц), 2,95-2,87 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н, 9У-6,4Гц), 2,25 (т, 2Н, 9У-11,0Гц), 2,17-1,95 (м, 4Н), 1,90-1,60 (м, 6Н), 1,35 (д, 2Н, 92-12,4ГЦ); ЕБМ5 т/е: 449,3 (МАН).
Приклад 70
К4-фторфеніл)циклопентилід|-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)укарбоксамід: Зразок 70 одержали з З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-фторфеніл)уциклопентанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,01 (т, 2Н, 9-8,4Гц), 6,81 (д, 71Н, У-6,4ГЦ), 6,75 (д, 7Н, 9У-6,0ГЦ), 6,45 (с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, -6,0, 12,0Гу), 2,96-2,86 (м, 2Н), 2,59-2,50 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н, 9-64Гщ), 2,24 (т, 2Н, -11,8Гц), 2,17-2,05 (м, 2Н), 2,04-1,92 (м, 2Н), 1,89-1,60 (м, 6Н), 1,33 (д, 2Н, 9У-12,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 433,4 (МАН). Га
Приклад 71
К4-хлорфеніл)циклогексилд|-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)укарбоксамід: Зразок 71 одержали о, з З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 7,42-7,18 (м, 9Н), 6,81 (д, 1Н, 9-5,2Гуц), 6,75 (д, 1Н, 9-6,0Гц), 3,32 (дд, 2Н, 9У-6,0, 11,6Гц), 2,96-2,86 (м, 2Н), 2,42 (т, 2Н, 9У-6,4ГЦ), 2,40-2,32 (м, 23), Ж 2,29-2,18 (м, 2Н), 2,16-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,71-1,56 (м, 8Н), 1,34 (д, 2Н, 9-12,8ГцЦ); ЕЗБМ5 т/е: «- 463,3 (МАН).
Приклад 72 со
К4-фторфеніл)циклогексил)|-Ім-(3-(спіро|інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)карбоксамід: Зразок 72 одержали М з З-(спіро|інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти згідно з 3о процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,18 в (м, ЗН), 7,01 (т, 2Н, 9У-8,6Гц), 6,80 (д, 1Н, 9У-6,0Гц), 6,75 (д, 1Н, 92-5,6ГцЦ), 3,32 (дд, 2Н, 9У-5,8, 12,2Гц), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,43 (т, 2Н, 9У-64ГцЦ), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,3-2,20 (м, 2Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 1,99-1,84 (м, 2Н), 1,69 (т, 2Н, У-6,4ГЦ), 1,65-1,55 (м, 6Н), 1,34 (д, 2Н, У-14,0Гц); ЕБМ5 п/е: 447,3 (МАН). « 20 Приклад 73 шо! с К4-хлорфеніл)циклопропіл|-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)укарбоксамід: Зразок 73 одержали з З-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти згідно з )» процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ8) 5 7,41-7,13 (м, 8Н), 6,81 (д, Ш, 9-5,2Гц), 6,74 (д, 1Н, 9У-5,6ГЦ), 5,59 (с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 9-6,8, 12,8Гц), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,40 (т, 2Н, 94-7,2Гц), 2,26 (Дт, 2Н, 92,0, 11,8Гц), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,71-1,58 (м, 4Н), 1,35-126 (м, 2Н), 1,02 (дд, 2Н, -3,8, -І 6,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 421,3 (МАН).
Приклад 74 їв. К4-хлорфеніл)циклобутилі-М-(3-(спіро(інден-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)укарбоксамід: Зразок 74 одержали (ее) з З-(спіро(інден-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіламіну та 1-(4-хлорфеніл)уциклобутанкарбонової кислоти згідно з шу 50 процедурою, показаною на Схемі Е: ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,38-7,16 (м, 8Н), 6,81 (д, 1Н, 9-6,0Гц), 6,75 (д, 1Н, 9-5,2ГЦ), 6,41 (с, 1Н), 3,931 (дд, 2Н, 9-5,8, 12,2Гц), 2,97-2,80 (м, 4Н), 2,53-2,45 (м, 2Н), 2,42 (т, їз» 2Н, 9У-6,6Гц), 2,26 (т, 2Н, 9У-11,2Гц), 2,20-1,85 (м, 4Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,35 (д, 2Н, 92-12,0ГЦ); ЕБМ5 т/е: 435,3 (МАН).
Приклад 75 29 (К4-метил)феніл)циклопентил|-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)карбоксамід
ГФ) : Зразок 75 одержали з (3З-(спіро/1,3-дигідроїзофуран-1,4-піперидин|-10-іл)іпропіл)аміну та т 1-(4-метил)феніл)циклопентанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 5 7,38-7,33 (д, 71Н, 9-7,1Гцщ), 7,30-7,26 (м, ЗН), 7,23-7,19 (м, 1), 7,15-7,06 (м, ЗН), 6,33-6,27 (м, во 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,44-3,38 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 2,42-2,35 (м, 2Н), 2,33-2,29 (м, 2Н), 2,07 (с, ЗН), 1,82-1,64 (м, 14Н); Е5БМ5 т/е: 433,3 (МАН).
Приклад 76 2,2-дифеніл-н-(3-(спіро|1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 76 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)яаміну та 2,2-дифенілацетилхлориду 65 згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕК: ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,88-7,72 (м, 1Н), 7,48-7,37 (м, 4Н), 7,37-71,25 (м, 7Н), 7,25-7,16 (м, ЗН), 5,06 (с, 2Н), 5,04 (с, 1Н), 3,52-3,38 (м, 2Н), 3,33-3,17 (м, 2Н),
3,11-2,92 (м, 2Н), 2,92-2,77 (м, 2Н), 2,76-2,60 (м, 2Н), 2,22-2,05 (м, 2Н), 1,72 (д, 2Н, 92-14,0ГЦ); ЕЗБМ5 т/е: 441,3 (МН).
Приклад 77 2,2,2-трифеніл-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 77 одержали з (3-(спіро|(1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)іупропіл)даміну та 2,2,2-трифенілоцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 6 7,31-7,24 (м, 11Н), 7,22-7,11 (м, 8Н), 2,95 (с, 1Н), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,78-2,72 (м, 2Н), 2,48 (т, 2Н, 9У-6,8ГцЦ), 2,39-2,31 (м, 2Н), 1,94 (дт, 2Н, 9-42, 13,1), 1,77-1,63 (м, БН); ЕЗМ5 п/е: 517,0 (МАН) "7.
Приклад 78 2,2-біс(4-метил)феніл)-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидин)|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 78 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та 2,2-біс(4-метил)феніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГЦ, СОС») 5 7,30-7,27 (м, 2Н), 7,23-7,19 (м, 71), 7,19-7,15 (м, 4Н), 7,14-7,04 (м, 5Н), 6,77-6,69 (с, 1Н), 5,13-5,00 (м, т 2Н), 4,87-4,79 (с, 1Н), 3,49-3,30 (м, 2Н), 2,82-2,67 (м, 2Н), 2,50-2,38 (м, 2Н), 2,38-2,27 (м, 2Н), 2,33-2,27 (с, 6Н), 1,92-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,63 (м, 4Н); ЕЗМ5 т/е: 469,3 (М.Н) 7.
Приклад 79
К4-фторфеніл)циклопентил|-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидиніІ-10-іл)пропіл)карбоксамід:
Зразок 79 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та 1-(4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех "Н ЯМР (400МГуЦ,
СОСІз) 5 7,44-7,10 (м, 9Н), 5,00 (с, 2Н), 3,32-3,10 (м, 4Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,70-2,50 (м, 4Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,00-1,84 (м, 4Н), 1,84-1,55 (м, 6Н); ЕЗМ5 т/е: 437,3 (М. Н) 7.
Приклад 80 с (К4-фторфеніл)циклогексил!/|-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)/пропіл)карбоксамід:
Зразок 80 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та о 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е. ЕЗМ5 т/е: 451,3 (Ман).
Приклад 81 «І 2-(4-хлорфеніл)-2-метил-М-(3-(спіро|1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)іпропіл)пропанамід: -
Зразок 81 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та 2-(4-хлорфеніл)-2-метил)пропанової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5М5 т/е: 427,2 (МаН/. (ее)
Приклад 82 м 2-(4-фторфеніл)-М-(3-(спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)пропанамід: Зразок 82 одержали з (З3-(спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)аміну та 2-(4-фторфеніл)пропанової їх» кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 т/е: 397,3 (МАН).
Приклад 83 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-(спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)пропанамід: Зразок 83 « одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)уаміну та 2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти, згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМЗ т/е: 413,3 (МАН). - с Приклад 84 у» 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-(3-(спіро(1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидин|-10-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 84 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та 2,2-біс(д4-фторфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 - 35 7,32-7,19 (м, 7Н), 7,11-6,98 (м, 6Н), 5,06 (с, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 3,35 (дд, 2Н, 9У-6,0, 12,0Гц), 2,82-2,70 (м, 2Н), 2,47 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 2,36 (дт, 2Н, 9-2,8, 12,0Гу), 1,88-1,68 (м, 6Н); ЕЗМ5 т/е: 477,3 (МАН). - Приклад 85 оо (4-хлорфеніл)циклопентилд|-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидин|-10-іл)пропіл)карбоксамід:
Зразок 85 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та - 1-(4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех: "Н ЯМР (400МГЦ,
Т» СОСІз) 6 7,42-6,92 (м, 9Н), 5,00 (с, 2Н), 3,35-3,10 (м, 4Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,61-2,49 (м, 4Н), 2,40-2,35 (м, 2Н), 2,00-1,80 (м, 4Н), 1,80-1,57 (м, 6Н); Е5М5 п/е: 453,2 (МЕН).
Приклад 86 2-(3,4-дифторфеніл)-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині|-10-іл)упропіл)уацетамід: Зразок 86 о одержали з 3-(спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)/пропіламінута2-(3,4-дифторфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,24-7,07 де (м, 5Н), 7,05-7,00 (м, 7Н), 5,06 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м,
АН), 2,05-1,94 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, 4Н); Е5БМ5 т/е: 401,2 (М. Н)". бо Приклад 87 (4-хлорфеніл)циклобутилд|-М-(3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидин|-10-іл)пропіл)карбоксамід:
Зразок 87 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроїізобензофуран-1,4-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та 1--4-хлорфеніл)уциклобутанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5БМ5 т/е: 439,3 (МН), бо Приклад 88
2,2-дифеніл-М-(3-(спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)пропанамід: Зразок 88 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)упропіл)аміну та 2,2-дифеніл)пропанової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ЕЗМ5 п/е: 455,4 (МАН).
Приклад 89 (4-хлорфеніл)циклопропіл/)|-М-(3-(спіро|1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)/пропіл)карбоксамід:
Зразок 89 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та 1-(4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІя) 5 7,32-7,10 (м, 9Н), 5,01 (с, 2Н), 3,55-3,33 (м, 2Н), 3,27-3,17 (м, 2Н), 3,14-2,98 (м, 2Н), 2,94-2,83 70 (м, 2Н), 2,74-2,57 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,60-1,45 (м, ЗН), 1,21-0,91 (м, 2Н); ЕБМ5 т/е: 425,2 (М.Н).
Приклад 90 2,2-біс(4-хлорфеніл)-М-(3-(спіро|(1,3-дигідроізобензофуран-1,4 --піперидині-10-іл)упропіл)дацетамід: Зразок 90 одержали з (3-(спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидині-10-іл)пропіл)аміну та т 2,2-біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех: ЕЗМ5 т/е: 509,2 (МАН).
Приклад 91 2,2-біс(4-хлорфеніл)-М-І3-(1-оксоспіро|індан-2,4"-піперидині-10-іл)упропіліїацетамід: Зразок 91 одержали з 10-(3-амінопропіл)спіро|(індан-2,4"-піперидині|-1-ону та 2,2-біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,98 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,54 (дт, 1Н, 9-1,2, 7,6Гц), 7,41-7,04 (м, ЮН), 4,71 (с, 1Н), 3,32 (дд, 2Н, 9-5,6, 11,6Гц), 2,92 (с, 2Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,51-2,39 (м, 1Н), 2,22-1,99 (м, 2Н), 1,90-1,77 (м, 2Н), 1,69-1,55 (м, 2Н), 1,41-1,27 (м, 2Н), 1,18 (т,
Ш, 9-7,0ГЦ); ЕЗМ5 п/е: 521,1 (МН).
Приклад 92 с 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-І3-(1-оксоспіро|індан-2,4"-піперидині|-10-іл)упропіліїацетамід: Зразок 92 одержали з 10-(3-амінопропіл)спіро(індан-2,4"-піперидин|-ї-ону (та 2,2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти згідно з о процедурою, показаною на Схемі Е: ІН ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,83 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,54 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,36-7,25 (м, 6Н), 6,97-6,87 (м, 4Н), 4,75 (с, 1Н), 3,34 (дд, 2Н, 9У-5,6, 11,6Гц), 2,94 (с, 2Н), 2,90-2,73 (м, 2Н), 2,40 (т, ІН, 9У-5,8Гц), 2,20-1,92 (м, 2Н), 1,85 (дт, 2Н, 9-36, 132Гц), 1,68-1,55 (м, 2Н), «Ж 1,30 (д, 2Н, 9-12,4Гц), 1,18 (т, 1Н, 9-7,2Гц); ЕЗБМ5 т/е: 489,2 (МАН). «-
Приклад 93
ІМ-ІЗ-(1-оксоспіро|З-гідроїзобензофуран-3,4-піперидин|-10-іл)пропіл)|-2,2-дифенілацетамід: Зразок 93 одержали з 10-(3-амінопропіл)спіро|З-гідроїзобензофуран-3,4-піперидин|-ї-ону та 2,2-дифенілацетил-хлориду чн згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: ІН яЯМР (400МГц, СОСІз3) 65 7,94 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,83-7,69 (м, 1Н), 7,69-7,55 (м, ЗН), 7,49-7,37 (м, 4Н), 7,37-7,26 (м, 4Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 3,57-3,42 (м, - 2Н), 3,41-3,25 (м, 2Н), 3,17-2,98 (м, 4Н), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,26-2,02 (м, 2Н), 1,80-1,61 (м, 2Н); Е5БМ5 ту/е: 455,3 (М.Н).
Приклад 94 « 2,2-біс(4-хлорфеніл)-М-(3-(1-оксоспіро|З-гідроїзобензофуран-3,4"-піперидині-10-іл)пропіл|ацетамід: Зразок 7 70 94 одержали з 10-(3-амінопропіл)спіро|З-гідроїзобензофуран-3,4-піперидин|-1-ону та с 2,2-біс(д-хлорфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 7,84 )» (д, 2Н, 9-8,2ГЦ), 7,66 (очевидний т, 2Н, 9У-7,6ГцЦ), 7,53 (т, 2Н, 9У-6,9ГцЦ), 7,44 (д, 2Н, 9У-6,9Гц), 7,26-7,14 (м, 5Н), 4,86 (с, 1Н), 3,40-3,29 (м, 4Н), 3,08-2,98 (м, ЗН), 2,57 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,73-1,665 (м, ЗН);
ЕЗМ5 т/е: 523,1 (МН). -І Приклад 95 2,2-біс(4-фторфеніл)-М-(3-(1-оксоспіро|З-гідроїізобензофуран-3,4"-піперидині-10-іл)іпропіл)іацетамід: Зразок і 95 одержали з 10-(3-амінопропіл)спіро|З-гідроїзобензофуран-3,4-піперидин|-1-ону та (о) 2,2-біс(д4-фторфеніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,81 -л 20 (д, 1Н, 9У-7,0Гц), 7,61 (очевидний її, 1Н, 9У-6,9Гц), 7,46 (очевидний Її, 1Н, 9У-7,4Гц), 7,29 (д, 1Н, 9У-7,4Гу), 7,21-7,14 (м, 4Н), 7,10-7,01 (м, 1Н), 6,98-6,90 (м, ЗН), 6,48 (м, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,37-3,29 (м, 2Н),
Т» 2,80-2,73 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 4Н), 2,08-1,97 (м, ЗН), 1,71-1,58 (м, ЗН); ЕЗМ5 п/е: 491,3 (МЕН).
Приклад 96 2,2-дифеніл-М-(3-(спіро|1,2,3,4-тетрагідронафтален-1,4"-піперидині|-11-іл)пропіл)ацетамід: Зразок 96 го одержали з З-(спіро(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1,4"-піперидині|-11-іл)упропіламіну та 2,2-дифенілоцтової
ГФ) кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі ЕЕ: ІН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,42-7,00 (м, 15Н), 4,87 (с, юю 1Н), 3,36 (дд, 2Н, 9-56, 12,0Гц), 2,91 (д, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 2,75 (т, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 2,59 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 2,37 (т, 2Н, 9-12,0Гу), 2,18 (дт, 2Н, 9У-3,6, 13,8Гц), 1,86-1,66 (м, 6Н), 1,59 (д, 2Н, 9У-14,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 453,4 (МАН). во Приклад 97 2,2-біс(4-метил)феніл)-М-(3-(2-оксоспіро|1,3,4-тригідронафтален-1,4"-піперидин|-11-іл)пропіліацетамід:
Зразок 97 одержали з 11-(З-амінопропіл)спіро (|1,3,4-тригідронафтален-1,-піперидин| -2-ону та 2,2-біс(4-метил)феніл)оцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Ех: ЕЗМ5 т/е: 495,3 (МАН).
Приклад 98 в5 ІМ-ІЗ-(2-оксоспіро|1,3,4-тригідронафтален-1,4"-піперидин|-11-іл)пропіл|-2,2-дифенілацетамід: Зразок 98 одержали з 11-(3-амінопропіл)спіро|(1,3,4-тригідронафтален-1,4"-піперидин|-2-ону та 2,2-дифенілоцтової кислоти згідно з процедурою, показаною на Схемі Е: Е5М5 п/е: 467,2 (М.Н).
Приклад 99 2,2-дифеніл-М-І3-(4,5,6-трифторспіро|1,3-дигідроізобензофуран-3,4"-піперидині-10-іл)пропіл|ацетамід:
Зразок 99 одержали з 4,5,6-трифторспіро|/1,3-дигідроїзобензофуран-3,4-піперидині та
М-(З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі Н: "Н ЯМР (400МГЦ, СОС») 6 7,39-7,27 (м, 8Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 7,15 (ушир., 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,86 (с, 1Н), 3,40 (дд, 2Н, 9У-6,0, 12,0Гц), 2,84-2,76 (м, 2Н), 2,47 (т, 2Н, 9-64Гц), 2,34 (т, 2Н, 9-11,4Гу), 2,21-2,10 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 495,4 (МЕН).
Приклад 100
ІМ-ІЗ-(5-хлорспіро|1,3-дигідроізобензофуран-3,4"-піперидині-10-іл)пропіл|-2,2-дифенілацетамід: Зразок 100 одержали з 5-хлорспіро|1,3-дигідроїізобензофуран-3,4-піперидин| та М-(3З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі Н: ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 65 7,38-7,19 (м, 11 Н), 7,12 (д, 1Н,
У-6,0ГЦ), 7,05 (с, 1Н), 6,77 (ушир., 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,91 (с, 1Н), 3,40 (дд, 2Н, 9-6,2, 11,8Гщ), 2,74 (д, т 2Н, 9-11,6Гу), 2,42 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,31 (дт, 2Н, 9-3,8, 11,2Гц), 1,78-1,68 (м, 6Н); ЕЗМ5 т/е: 475,4 (МЕН)".
Приклад 101
ІМ-ІЗ-(5-фторспіро|1,3-дигідроїізобензофуран-3,4"-піперидині-10-іл)пропіл|-2,2-дифенілацетамід: Зразок 101 одержали з 5-фторспіро/1,3-дигідроїізобензофуран-3,4-піперидині тані-(З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі Н: ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 6 7,37-7,21 (м, 10ОН), 7,12-7,10 (м, 1Н), 6,96 (дд, Ш, 9-24, 8,6Гц), 6,81-6,72 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,91 (с, 1Н), 3,40 (дд. 2Н, 9-64, 12,6Гу), 2,82-2,73 (м, 2Н), 2,45 (т, 2Н, У-6,6ГЦ), 2,35 (дт, 2Н, 9-2,6, 12,4Гц), 1,86-1,67 (м, 6Н); ЕЗМ5 т/е: 459,4 (МЕН).
Приклад 102
М-13-(5-(метилетил)спіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4"-піперидин1-10-іл)пропіл)-2,2-дифенілацетамід: с
Зразок 102 одержали з 5-(метилетил)спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"-піперидин| та
М-(З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі Н: "Н ЯМР (400МГЦ, СОС») 6 о 7,36-7,29 (м, 8Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 6,99 (ушир., 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,90 (с, 1), 3,41 (дд, 2Н, 9У-5,6, 11,7Гц), 2,83-2,74 (м, 2Н), 2,46 (т, 2Н, 9У-6,6ГЦ), 2,41-2,32 (м, 2Н), 1,86 (дт, 2Н, 244,4, 13,2ГЦ), 1,78-1,69 (м, 4Н), 1,23 (д, ЄН, У-6,7ГцЦ); ЕЗМ5 т/е: 483,5 (МН). «
Приклад 103 «-
ІМ-ІЗ-(5-метилеспіро|1,3-дигідроїізобензофуран-1,4"-піперидині|-10-іл)іпропіл)|-2,2-дифенілацетамід: Зразок 103 одержали з 5-метилепіро|1,3-дигідроїзобензофуран-1,4-піперидин)| та М-(З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду 90 згідно з процедурою, показаною на Схемі Н: ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,38-7,22 (м, ТОН), 7,09 (д, 1Н, ч-
У-7,6Гц), 7,04-6,96 (м, 2Н), 6,85 (ушир., 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,89 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, У-6,0, 12,0Гу), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,43 (т, 2Н, 2-6,8ГЦ), 2,37 (с, ЗН), 2,38-2,28 (м, 2Н), 1,87-1,76 (м, 4Н), 1,75-1,66 (м, - 2Н); ЕЗМ5 т/е: 455,5 (МАН).
І. Способи синтезу для загальних структур
Приклади, описані у Розділі І, лише ілюструють способи, що застосовуються для синтезу антагоністів МСНІ. « дю Подальші похідні можна одержати, застосовуючи загальні способи, які засновуються на способах синтезу, що З застосовуються для синтезу прикладів сполук. с Може бути необхідним застосувати стратегії введення та зняття захисту для замісників, таких як 1» аміногрупи, амідогрупи, груп карбонових кислот та гідроксильні групи, в узагальнених способах синтезу з метою утворення подальших похідних. Способи введення та зняття захисту таких груп є добре відомими у галузі, та їх пис можна знайти, (наприклад, у Сгееп, Т. МУ. апа Муців, Р..М. (1991) Ргоїесіоп Огоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 279 - Еайоп допп УмМіеу 5 5опв, Мем/ Хогкі.
ІП. Композиції для перорального введення -і Як конкретний варіант здійснення композиції для перорального введення сполуки цього винаходу, змішували бо 10Омг однієї зі сполук, описаних тут, з достатньо тонкоподрібненою лактозою з одержанням загальної кількості у 580-590мг для наповнення О-подібної капсули з твердого гелю. - 70 ІМ. Фармакологічне оцінювання сполук на клонованому рецепторі МУНІ щурів
ГТ» Фармакологічні властивості сполук цього винаходу оцінювали на клонованих рецепторах МСНІ щурів, застосовуючи процедури, описані нижче.
Клітини-хазяїни
Широку різноманітність клітин-хазяїнів можна застосовувати для дослідження гетерологічної експресії 59 білків. Ці клітини включають, проте не обмежуються лише ними, систематизовані лінії ссавців, такі як: Сов8-7, гФ) СНО, ІМ (ІК-), НЕК29З3, Реак гарій 293 тощо, клітинні лінії комах, такі як: 519, 5121 тощо, клітинні лінії 7 земноводних, такі як овоцити жаби Хепориз, тощо.
Клітини СО5 7 вирощують у чашках розміром 150мм у модифікованому за способом Дульбеко середовищі Ігла (ОМЕМ) з додатками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4ММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл бо стрептоміцину) при 372С, 596 СО». Чашки з культурою клітин СО5-7 обробляють трипсином та розщеплюють 1:6 кожні 3-4 дні.
Ниркові ембріональні клітини 293 людини вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1090 фетальної бичачої сироватки, 4мММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл стрептоміцину) при 372С, 65 596 СО». Чашки з культурою клітин 293 обробляють трипсином та розщеплюють 1:6 кожні 3-4 дні.
Ниркові ембріональні клітини людини Реак гаріа 293 (Реакг293) вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 1095 І -глутаміну, 50 Рд/мл гентаміцину) при 372С, 595 СО».
Чашки з культурою клітин Реак гаріа 293 обробляють трипсином та розщеплюють 1:12 кожні 3-4 дні.
Фібробласти ІМ (їК-) мишей вирощують у чашках розміром 15Омм у ОМЕМ з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4мММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл стрептоміцину) при З372С, 595 СО».
Чашки з культурою клітин ІМ (їІК-) обробляють трипсином та розщеплюють 1:10 кожні 3-4 дні.
Клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО) вирощують у чашках розміром 150мм у середовищі НАМ-з БЕ-12 з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4ММ І-глутаміну та 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Ед/мл стрептоміцину) при 372 595 СО». Чашки з культурою клітин СНО обробляють трипсином та розщеплюють 1:8 70 кожні 3-4 дні.
Ембріональні фібробласти МІН-3Т3 мишей вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4мММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл стрептоміцину) при 372С, 596 СО». Чашки з культурою клітин МІН-3Т3 обробляють трипсином та розщеплюють 1:15 кожні 3-4 дні.
Клітини 519 та 5121 вирощують у моношарах на 150 мм чашках для тканинної культури у середовищі ТММ-ЕН з 12 добавкою 1095 фетальної бичачої сироватки при 272С без СО». Клітини комах Нідп Ріме вирощують на 150мм чашках для тканинної культури у середовищі Ех-Сеї! 400тм з добавкою І -глутаміну також при 272С без СО».
У деяких випадках клітинні лінії що вирощували як прилиплі моношари, можуть бути перетворені на суспензійну культуру для збільшення виходу клітин та одержання великих партій однорідного матеріалу для аналізу з метою здійснення звичайних програм скринінгу рецепторів.
Тимчасова експресія
ДНК-кодувальні білки, що слід досліджувати, можна тимчасово експресувати у різноманітних клітинних лініях ссавців, комах, земноводних та інших тварин декількома способами, включаючи, проте не обмежуючись ними, опосередковану фосфатом кальцію доставку, опосередковану ОЕАЕ (діетиламіноетил)-декстраном доставку, опосередковану ліпосомами доставку, опосередковану вірусом доставку, опосередковану електропорацією с доставку та доставку шляхом мікроін'єкції. Кожен з цих способів може потребувати оптимізації згрупованих Ге) експериментальних параметрів залежно від ДНК, клітинної лінії та типу аналізу, який слід застосовувати у подальшому.
Далі описаний звичайний протокол способу із застосуванням фосфату кальцію, який застосовується до клітин
Реак гаріс 293. З
Прилиплі клітини збирали приблизно за 24 години до трансфекції та переносили з щільністю 3,5х105 -- клітин/чашку у чашці розміром 150мм для тканинної культури та залишали інкубуватися протягом ночі при 372 при 595 СО». До пластикової пробірки об'ємом 5мл додавали 250 Е1 суміші СаСі» та ДНК (15 гуд ДНК у 250мММ со
Сасі») та повільно додавали, злегка перемішуючи, 500 Е1 2Х НВ (280мМ Масі, 10мМ КСІ, 1,5мМ Ма»НРО,, 12ММ - з декстрози, 50ММ НЕРЕБЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонової кислоти)). Суміш залишали М інкубуватися протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, щоб дозволити ДНК осадитися, щоб сформуватися.
Суміш осаду ДНК потім додавали до культурального середовища у кожній чашці та інкубували протягом 5 годин при 372С, 596 СО». Після інкубування до кожної чашки додавали 5мл культурального середовища (ОМЕМ, 1090
ЕВ (фетальної бичачої сироватки), 1095 І-глутаміну та 5Омкг/мл гентаміцину). Клітини потім інкубували « протягом 24-48 годин при 372С, 595 СО». о
Гаші Далі описаний звичайний протокол способу із застосуванням ОЕАЕ-декстрану у відношенні клітин Сов-7.
Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням 70-8090 )» конфлюента у колбі на час проведення трансфекції. Стисло, 8 Гд рецепторної ДНК та 8 Рд будь-якої додаткової
ДНК, що є необхідною (наприклад, вектор експресії білка С, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тоск-вектор тощо), додавали до Омл суміші повної ОМЕМ та ОЕАЕ-декстрану (1Омг/мл у -і фізіологічному розчині з фосфатним буфером (РВ5)). Клітини Сов-7, розташовані у колбі 1225 (суб-конфлюент), промивали один раз РВ5, та суміш ДНК додавали у кожну колбу. Клітини залишали інкубуватися протягом 30 це. хвилин при 372С, 59565 СО». Після інкубування Збмл повного ОМЕМ з 80 ЕМ хлорохіну додавали у кожну колбу та (ее) залишали інкубуватися протягом додаткових З годин. Середовище потім відсмоктували та 24мл повного середовища, що містить 1090 диметилсульфоксиду (0ОМ5О), додавали протягом точно 2 хвилин, а потім - відсмоктували. Клітини потім двічі промивали РВ5 та ЗОмл повного ОМЕМ додавали у кожну колбу. Клітини потім
Чл» залишали інкубуватися протягом ночі. Наступного дня клітини збирали шляхом трипсинізації та пересівали за необхідністю залежно від типу аналізу, який слід було виконувати.
Далі описаний звичайний протокол опосередкованої ліпосомами трансфекції, що застосовується до клітин
СНО. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням 70-8096 конфлюента у колбі на час проведення трансфекції. Взагалі 10 Ру ДНК, яка може включати змінні іФ) співвідношення рецепторної ДНК та будь-якої додаткової ДНК, яка є необхідною (наприклад, вектор експресії ко білка С, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тоск-вектор тощо), застосовували з метою трансфекції кожної 75см2 колби, що містить клітини. Опосередковану ліпосомами трансфекцію здійснювали згідно 60 з рекомендаціями виробника (І іротесіАМІМЕ, сірсовкі,, Вем(пезаа, МО). Трансфектовані клітини збирали через 24 години після трансфекції та застосовували їх або пересівали згідно з вимогами аналізу, який слід було застосовувати.
Далі описаний звичайний протокол способу електропорації, який застосовується до клітин Сов8-7. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням субконфлюента 65 у колбах під час трансфекції. Клітини збирали трипсинізацією, знов суспендували у тому ж середовищі та підраховували. 4Х10 клітин суспендували у 300 РІ ОМЕМ та розташовували у кюветці для електропорації. 8 Гд рецепторної ДНК та 8 Рд будь-якої додаткової ДНК, що потребується (наприклад, вектор експресії білка о, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тосК-вектор тощо), додавали до клітинної суспензії, кювету розташовували у імпульсному генераторі ВіоКкад Сепе Риїзег, де вона зазнавала впливу електричних імпульсів (характеристики Сепе РиїЇзег: напруга О0,25КкВ, потужність - 950 ЕР). Після впливу імпульсу 800 Е1 повного ОМЕМ додавали до кожної кюветки та суспензію переносили у стерильну пробірку. Повне середовище додавали у кожну пробірку, щоб отримати кінцеву концентрацію клітин їх10? клітин/100 РІ. Клітини потім розташовували на планшетах, як це необхідно, залежно від типу аналізу, який слід було виконати.
Далі описаний звичайний протокол опосередкованої вірусом експресії гетерологічних білків для 70 бакуловірусної інфекції клітин комах 519. Кодувальну ділянку ДНК, що кодує рецептор, описаний тут, можна субклонувати у рВісеВасі! в існуючі сайти рестрикції або сайти, вбудовані у послідовності 5 та З до кодувальної ділянки поліпептидів. Для одержання бакуловірусу, 0,5 Рд вірусної ДНК (Васшосоїа) та З Рд конструкту ДНК, що кодує поліпептид, можна трансфектувати спільно у 2х109 клітин 59 комах Зродорієга їтидірегаа шляхом осадження фосфатом кальцію, що описується у Ріаптіпдеп (у "Васціомігиз Ехргезвіоп Месіог 75 Зувіет: Ргоседигез апа Меїйодз Мапиа!"). Клітини потім інкубували протягом 5 днів при температурі 27 26.
Супернатант чашки, у якій проводили спільну трансфекцію, можна зібрати шляхом центрифугування, а пляму рекомбінантного вірусу очистити. Процедуру інфікування клітин вірусом, приготування вірусної культури та титрування вірусної культури виконували так, як описано у посібнику Рпагтіпдеп. Подібні принципи будуть взагалі застосовуватися для експресії клітин ссавців, опосередкованої ретровірусами, лісовим вірусом зітіїкі та вірусами з ДНК з подвійним ланцюгом, такими як аденовірус, вірус герпесу та вірус вісповакцини тощо.
Стійка експресія
Гетерологічну ДНК можна стабільно включити у клітини-хазяїни, примушуючи клітину постійно експресувати сторонній білок. Способи уведення ДНК у клітину є подібними до способів, описаних вище для тимчасової експресії, проте вони потребують спільної трансфекції допоміжного гена, щоб надати стійкості до антибіотиків.ї СМ клітині-хазяїна, що є мішенню. Одержану стійкість до антибіотиків можна застосовувати для відбору та о зберігання клітин з одержаною гетерологічною ДНК. Набір генів стійкості є доступним і включає, проте, не обмежуючись лише ними, ген стійкості до неоміцину, канаміцину та гігроміцину. Для цілей проведення дослідів з рецептором, стійку експресію гетерологічного рецепторного білка здійснюють у, проте не обмежуючись обов'язково ними, клітинах ссавців, які включають СНО, НЕК293, І М (ІК-) тощо. «
Приготування клітинних мембран «-
Для здійснення аналізів зв'язування, осад трансфектованих клітин суспендували у льодяному буфері (20ММ
Тгів-НСІ, 5мМ ЕОТА, рН74) та гомогенізували ультразвуком протягом 7 секунд. Клітинні лізати центрифугували с при 200х9 протягом 5 хвилин при 42С. Супернатанти потім центрифугували при 40000х9 протягом 20 хвилин їм при 42С. Отриманий осад потім промивали один раз у буфері гомогенізації та суспендували у буфері зв'язування (дивись способи для зв'язування радіолігандів). Концентрацію білків визначали за способом Вгасдіога (1976), - застосовуючи бичачий сироватковий альбумін як стандарт. Аналізи зв'язування звичайно виконували одразу, проте можна приготувати мембрани в певній кількості та зберігати у рідкому азоті для наступного застосування.
Аналізи зв'язування радіолігандів «
Аналізи зв'язування радіолігіндів для рецептора МСНІ щура здійснювали із застосуванням плазміди рсоМАЗ.1--МСНІЯ (АТСС Раїєепі Оеєрозії Оеєвідпайоп Мо. РТА-3505). Плазміда рсОМАЗ.1-"ТМСН-ї включає - с регуляторні елементи, необхідні для експресії ДНК у клітині ссавця, яка є так оперативно зв'язаною з ДНК, яка у» кодує рецептор МСНІ щура, що забезпечує його експресію. Плазміду рсОМАЗ.1--МСН-ї було віддано на депонування 5 липня 2001 року в Американську Колекцію Типових Культур (АТСС), 12301 РагКіамп Огіме,
КоскКміе, Магуїапа 20852, Ш.5.А за умовами Будапештського договору про міжнародне визнавання депонування мікроорганізмів з метою здійснення процедури патентування, та вона відповідає у АТСС Раїепі Оерозії це. Оезідпайоп МоРТА-3505. -І Аналізи зв'язування можна також виконувати, як описано далі з плазмідою рЕХ.).НА-ТІ 231 (АТСС Ассезвіоп
Мо203197). Плазміда рРЕХУ.НА-ТІ 231 кодує рецептор МОН! людини, та її було віддано на депонування 17 серпня
Со 1998 року в Американську Колекцію Типових Культур (АТСС), 12301 РагКІам"п Огіме, КоскКміМПе, Магуїапа 20852, -ш 20 Ц8.А, за умовами Будапештського договору про міжнародне визнавання депонування мікроорганізмів з метою здійснення процедури патентування, та вона відповідає у АТСС Ассезвіоп Мо203197. ї» Ембріональні клітини Реак гаріа 293 нирки людини (клітини Реакг293) тимчасово трансфектували ДНК, що кодує рецептор МСУНІ, застосовуючи спосіб з фосфатом кальцію, та клітинні мембрани одержували, як описано вище. Експерименти зі зв'язуванням з мембранами клітин Реакг293, трансфектованих рецептором МУНІ щура, 99 виконували з 0,08НМ (НІ Сполуки А (звичайно міченою Атегепат) (синтез Сполуки А описано докладно далі) із гФ) застосуванням буферу для інкубації, що складається з 50мММ Тгіз ріН7,.4, 10МмМ МоасСЬ, 001б6мМ РМ5Е з (фенілметилсульфонілфторид), 1мММ 1,10 фенантроліну та 0,295 ВБА (альбуміну бичачої сироватки). Зв'язування виконували при 252С протягом 90 хвилин. Інкубацію припиняли шляхом швидкого вакуумного фільтрування через во фільтри із скловолокна СР/С, які попередньо змочили у 595 РЕЇ, застосовуючи 5ОНМ Ттіз рН7,4 як буфер для промивання. В усіх експериментах неспецифічне зв'язування визначали, застосовуючи 10 ЕМ Сполуки А.
Функціональні аналізи
Клітини можна піддати скринінгу на присутність ендогенного рецептора ссавця, застосовуючи функціональні аналізи. Клітини без або з низьким рівнем ендогенного рецептора, що є присутнім, можна трансфектувати екзогенним рецептором для застосування у функціональних аналізах. 65 Широкий спектр аналізів можна застосовувати для скринінгу на активність рецептора. Цей спектр охоплює діапазон від звичайного вимірювання, наприклад, фосфатидилінозитолу, САМФ (аденозинмонофосфату), Са" та
К", до систем, що вимірюють саме ці вторинні месенджери, але які були модифіковані або адаптовані так, щоб вони мали більш високу пропускну здатність, були більш загальними та більш чутливими; до платформ на основі Клітин, що дають інформацію про більш загальні клітинні події, які є результатом активації рецептора, такі як, наприклад, метаболічні зміни, диференцировка та клітинний розподіл/проліферація; до аналізів вищих організмів, які відбивають комплекс фізіологічних або поведінкових змін, які як вважають, включають активацію рецептора, включаючи, наприклад, серцево-судинні, знеболювальні ефекти, ефект, що викликає апетит, анксіолітичні та седативні ефекти. 70 Результати аналізу зв'язування радіолігандів
Сполуки, описані вище, проаналізували із застосуванням клонованого МСНІ щура. Зв'язувальну спорідненість сполук наведено у Таблиці 1.
ТАБЛИНЯї. ? ІВ зрив В Б ї М Е 20. | Ж їі год
І ! ї і
Я с й би. Е
З жі а, га
В я Ж же КОМІ сю с
НЯ Щі Б | їх ЕТ. я няй і ці ї М.
Й Ї о «в М Ії ПУ
Вод З Я са еле: ДН ча «Ж ідеш
Й тин де ся о киснева ришкчня шнкч ніш реввсонлвк Й у ай Я ТОЮ | те т в х ши : вва
Її ан КЕ Тв Ж іт ет турист ТАБ пентьння с Е б Я Ще це сл, щу І
Е Т ! інржаюту Шеф А іпнолішж ілких слой що піде роді др,
Е я А. сок та ет : Ї (ее) й з. КУ й що КЕ ї» і НС й ; й Я сен ащк ЧИ КОДУ жна н Й р в ї: та б-р Ж | вк Я а рі ро ї ! іме) 60 б5
ТВА ТМ 1
Я ї 5 й й й Я. в пк як т ровно; ! й те ла сій ї р піт і фра гм працівни Зо осел срнанх пиДс 0 шко : Ши сш: а ві
ЇЕ І з ше сч
Ї Й Ше ти х їх дише: СИМ 1 а - ! ке г фо ; з; ї. Її ч- т | ж ! во їм у й | ра « у» | їй
Ще - ну зібь: се и ИН У -І -І со - 50 «з» іФ, о 60 б5 в ме. АТО зе в | за
Ї я а оф) же
Я Кі дк ї З зо | І Її - неттнятни пиши тні вт івент нт 1 ій
Її 7 я Я Ж ак -
КЗ ша ся Се. що | Й чн об І 5 с З з ! ї -І -І (ее) - 50
ЧТ» (Ф) ко бо б5 -36в-
вк ПТ р яка
Ї г та дя
Ї тт | мен нн 7 --- ря ХА октав й
ІЙ : ший і в зо | у і
Ї їж с-що | Е со зв | і І ! ї- ше два ; ; ч зо її сх "орви З 1» Й інфе іі я піне рнтеттннтя тю НИ 7 -І -І (ее) пз
Ї» (Ф) ко во 65 ї і їй Її !
Й й се шк й сш сени ниви се нення І -е 7 те-я ! си 6 ВЕ ще . ЩЕ ї й
Я КЕ: р й На Як. В 1 Й й ие ів ! о
ПР ШВУ що м ше зв З шо | БЕ З ! - ! ще ї :
Ї юнннсяняя ї ши нт па - со
Я і ее ше. лей Ї ; мини що. тя ра й,
Я й - ж
ЯК сни щ
Е; | ІВ Е | й
Бетяне чт тоже с пот жс лк тенісу ЗК інв кііку вт нан нн а аа вив Й -І -І (ог) шу 20 «з»
Ф) ко 60 65
| во 2 ; Ге "і1іжі ві | Кв, лав -- Я Кк | щу | І ще си СтО 1 ! сч | | ! С : | м «
З с
І» -І -І (о) з ю ї» (Ф) іме) бо б5
Попа ряв | дув ; : у ща с Ж і ' Вдих ; Ве г й. ше А У лав й -й й бета с скло вони жи Лв ск сжннокььія ни ; і са г ее ї сн щі й й ще ще з жж К ей я Я
І ве 01100010 щу З" зов нини ни І ше шана шани и ли нин
С нн нм нн шшнн Її Ор ди о
А | у ї пре в до ря АД Я Її ше є ЕН
З с шень ЩЕ Ен тя І в сеснеи слі т | і жи Що ТУТ " ори Зх Е | В ів о я й
СП шими помшевятння шли НЯ ПОН МА І іФ, іме) 60 б5 -дО-
при В и ШИ ; Ї йно вій що ее кН, -- с ї 70 ї З жов в ! й ; де і Ї ї Ї КК Ж сийняя | ще |З ру Я плкшо В і ше ши, | | ши ше . ; ! й Ї сет 1 Г . - ЧІ І
З нич ; щі Жссяко кс й -Кр Й - боже жо й
Ж Е Е Я в ло вка ч псид: в й -х сч : ян шк З спало ! ї-к екв ; й з. піде Її. ш-е ге зккн вити Я два нн ви я «І
ВУ | біс я З / | одн щу о шик К Е дит ли ї их яки виснвиь нт жив ис та жк пости ; Я іі | х «
Е шк ж м в де се: ШИ а ев и НИ З - р у ра зо рф р ше ши; М
Т» Її. Зап бінітннян кт, слоти інст кісті прісних пе ло те: 1 І ден А я т. - ТЛО тт дае ру й б т не той
Ф) ко 60 б5 ве ої же 00000 ж-ну | ВА ша КО я 00 дек дя Св | ї ке дове шок : Ж ; Я за; | | й ї ск в осот ай я ща биття ! килет, й щ Ї г; з ії я вклав тек ЗА Я
Ч: що риеит до ЇЇ рІШЕ Ша нн / :
З ша її Кв | З : й й 85 НЕ. ду І шок її я й ей С щЕ й Ї и Ве НВ М,
М й ї ш НИ Ше - НІ г ей стяк сич уяЙ ПМЕТако кос н Її 7 ВИТ й
Кк: ШЕ Боня и з ЦІ : є я Га «ІЙ | з Бе
Е Е дя І г Й | З ! і й ме Й я З - Я ах й |. ня кова Ж: у: 8 А -
ТЕ сл | що З А ДЦ. я Ї )» Ж. жк їж 0000 ер В , он и» ШО у м : 85 Ї С Що й Зв ивавти пи пкт укл МИ! їх і І Акне : і я її щу; КЕ. нн 7 й на а НЯ її зак | Є лу ря
Ор ання у умі ав в т т пен й й ше 77 й Й Й 7 я їй 7 дО Дитя фрі вні пісі шо
М. Синтез сполуки А
Нижче описано синтез Сполуки А. Сполука А - це мічена радіоактивним ізотопом сполука, яку застосовували в аналізах зв'язування радіолігандів, описаних вище.
ІМ-(З3-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніл|іацетамід: Внаслідок реакції насиченого водного розчину Ма»СОз 65 (25мл), трет-бутил о 4-Щ(трифторметил)сульфонілі|окси)-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридинкарбоксилату (20ммоль),
З-ацетамідофенілборонової кислоти (ЗОммоль) та тетракістрифенілфосфінпаладію(О) (1,15г) у диметоксіетані
(40мл) при температурі дефлегмації протягом ночі отримали трет-бутил 4-ІЗ--ацетиламіно)фенілі-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат. Внаслідок зняття захисту групи ВОС із застосовуванням НС у діоксані з наступним підлужуванням (рН11-12) отримали бажаний продукт. трет-бутил М-(3З-бромпропіл)карбамат: одержали з гідроброміду З-бромопропіламіну та ВОСЬО у присутності основи в дихлорометані.
М-13-(1-(3-амінопропіл)-1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл|феніл)ацетамід: Внаслідок реакції трет-бутил
М-(З-бромпропіл)карбамату та М-І(3-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніл|Іацетаміду у діоксані при кип'ятінні у колбі зі зворотним холодильником з каталізатором Ви/МІі та лугом, як показано на Схемі А, отримали трет-бутил 70 3-(4-І(З--ацетиламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)упропілкарбамат. Видалення захисної групи ВОС із застосуванням НС у діоксані з наступним підлужуванням (рН11-12) давало бажаний продукт.
Метил (45)-3-(113-(4-(3-(ацетиламіно)феніл|)|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)пропіл)аміножжарбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6 -(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат: одержували за реакцією 5-метил 75. 1-(а-нітрофеніл)(65)-6-(3,4-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-2-оксо-3,6-дигідро-1,5(2Н)-піримідиндикарбоксилату (описано у РСТ публікації Мо.МуУО 00/37026, опублікованій 29 липня 2000 року) з
М-«3-(1-(З-амінопропіл)-1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл|феніліацетамідом: "Н ЯМР 5 8,90 (т, ІН, 9-3,6Гц), 7,75 (с, 1), 7,50-7,00 (м, 8Н), 6,68 (с, 1Н), 6,03 (ушир, с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 3,38 (АВт, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н, 7 -5,4Гц), 2,56 (м, 4Н), 2,35-1,90 (ушир., 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,82 (п, 2Н, д-7,2Гц), ЕБМ5, 612,25 (МН).
Мічений тритієм метил (45)-3-1(3-14-(3-(ацетиламіно)феніл|/|-1-піперидиніл)пропіл)аміно|карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6-(метоксиметил )-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідин-карбоксилат: Метил (45)-3-(113-(4-(3-(ацетиламіно)феніл|)|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)пропіл)аміножжарбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6 се -(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат мітили тритієм (Атегзпат), застосовуючи о описаний холодний спосіб (Но, балонний метод, метанол, Ра/С, протягом ночі), внаслідок чого отримали мічений тритієм метил (45)-3-1(3-14-(3-(ацетиламіно)феніл|/|-1-піперидиніл)пропіл)аміно|карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6-(метоксиметил )-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат ((ї)-ізомер), який, у свою чергу, застосовували як « радіоліганд у фармакологічних аналізах МСН. «-
МІ. Способи іп-мімо
Наступні способи іп мімо виконували для того, щоб визначити ефективність антагоністів МСНІ1 для лікування с ожиріння (триденний тест ваги тіла та приймання підсолодженого згущеного молока), депресії (тест примусового їм плавання), тривожного стану (тест соціальної взаємодії) та сечових порушень (СІКС (зумовлене розтягненням ритмічне скорочення) та С5ТІ (безперервна повільна трансвезикулярна інфузія)). -
Вплив антагоністів МСНІ на вагу тіла (триденний)
Самців щурів Гопуд Емапз (Спагпез Кімег), що мали вагу 180-200 грамів, розташували у групи по чотири самці з чергуванням кожні 12 годин періодів освітленості та темряви та необмеженим доступом до їжі та води. «
Сполуки, що випробувалися, вводили двічі на день шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції за годину до циклу темряви та через 2 години після включення світла протягом З днів. Вагу всіх щурів визначали щоденно після но с кожної ранкової ін'єкції. Загальні результати було представлено як вагу тіла (грами), набуту за день (середнє у» значення - ЗЕМ), та аналізували шляхом двофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА). Дані для кожного моменту часу проаналізували шляхом однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА), а потім визначали рові пос критерій за Ньюманом-Кельсом (Мем/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням сгарпРаай Ргізт (М 2.01) (СтгарпРай Боїмаге, Іпс., Зап Оіедо, СА). Усі дані було представлено як середнє - ЗЕМ. ш- Вплив антагоністів МСНІ на споживання підсолодженого згущеного молока -І Самців мишей С57ВІ/6 (Спапез Кімег), що мали вагу 17-19 грамів на початку експериментів, розташували у групи по чотири або п'ять самців з чергуванням кожні 12 годин періодів освітленості та темряви та необмеженим
Со доступом до їжі та води. Протягом 7 днів визначали вагу мишей, розташовували їх в окремих клітках та -о 70 дозволяли їм пити підсолоджене згущене молоко (Мезіе, розведене водою 1:3) протягом 1 години, 2-4 години під час циклу освітленості. Кількість випитого молока визначали зважуванням пляшки з молоком до та після кожного ї» прийому. У день проведення тесту мишам вводили внутрішньочеревинною ін'єкцією випробувану сполуку (3, 10 або ЗОмг/кг у 0,0195 молочній кислоті), носій (0,0195 молочна кислота), д-фенфлурамін (1Омг/кг в 0,0195 молочній кислоті) за ЗО хвилин до споживання молока. Кількість молока, спожитого у день експерименту (у мл молока/кг 29 ваги тіла), порівнювали з базисним споживанням для кожної миші, визначеним у попередні 2 дні. Дані для
ГФ! кожного моменту часу проаналізували шляхом однофакторного АМОМА.
Тест примусового плавання (Е5Т) у щурів о Тварини
В усіх експериментах застосовували самців щурів Зргадое-баміеу (Тасопіс Рагтв, МУ). Щурів розташовували 60 групами по 5 самців на клітку та підтримували чергування періодів освітленості та темряви кожні 12 годин.
Щурам давали звикнути до рук протягом 1 хвилини кожного дня протягом 4 днів до початку тестування поведінки.
Введення препарату
Тваринам довільно призначали введення єдиної внутрішньочеревинної ін'єкції наповнювача (2,596 ЕЮН/2,590
Тмееп-80), іміпраміну (позитивний контроль, бОмг/кг)у або випробуваної сполуки за 60 хвилин до початку 62 5-хвилинного тесту. Усі ін'єкції здійснювали із застосуванням 1см" туберкулінового шприца з 26 голками розміром
3/8 (Весіоп-Оіскіпзоп МУУК Зсіепійс, Вгіддерогі, МУ). Об'єм ін'єкції становив Тмл/кг.
Схема експерименту
Процедура, яку застосовували у цьому досліді, була подібною до процедури, описаної раніше (Роггоїї, еї аІ.,, 1978), за винятком того, що глибина води у цій процедурі становила Зісм. Більша глибина у цьому тесті запобігає тому, щоб щури підтримували себе, торкаючись своїми лапами дна циліндра. Сеанс плавання виконували шляхом розташування щурів в окремих циліндрах з плексигласу (висота 4бсм х діаметр 20см), що містили воду з температурою 23-252С та глибиною З1см. Тести плавання здійснювали завжди між 9:00 та 17:00 годинами, та вони складалися з початкового 15-хвилинного тренувального тесту, а потім через 24 години 70 5-хвилинного тесту. Препарат уводили за 60 хвилин до 5-хвилинного тесту. Після усіх сеансів плавання, щурів видаляли з циліндрів, висушували паперовими рушниками та поміщали у нагріту клітку на 15 хвилин, а потім повертали у їх клітки-домівки. Усі сеанси тесту знімали на відеоплівку, застосовуючи кольорову відеокамеру, та записували для наступного підрахунку.
Поведінкові показники
Поведінку щурів на 5-секундних інтервалах під час 5-хвилинного тесту оцінювала окрема людина, яка не знала про введення препарату. Показники поведінки були наступними. 1. Іммобільність - щур залишається плавати у воді без ознак боротьби та робить тільки ті рухи, які необхідні для підтримування голови над поверхнею води; 2. Видряпування - щур робить активні рухи своїми передніми лапами у воді та над нею, звичайно рухаючись у напрямку до стінок;
З. Плавання - щур робить активні плавальні рухи, більш активно, ніж це необхідно для простого підтримування голови над поверхнею води, наприклад, рухаючись колами у циліндрі; та 4. Занурення - усе тіло щура було зануреним.
Аналіз даних Ге
Дані тесту примусового плавання (іммобільність, плавання, видряпування, занурення) рандомізували, проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та рові пос аналіз із застосуванням критерію за о
Ньюманом-Кельсом (Мем/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням ОСгарпРай Ргізт (м2.01) (СтариРай зЗоймаге, Іпс., Зап Оіедо, СА). Усі дані представили як середнє - 5.Е.М.
Тест примусового плавання (Е5Т) у мишей «І
Тварини -
В усіх експериментах застосовували мишей ОВА/2 (Тасопіс Рагтв, ММ). Тварин розташовували групами по 5 мишей на кожну клітку з контрольованим навколишнім середовищем в умовах чергування кожні 12 годин періодів. 00 освітленості та темряви. Тваринам давали звикнути до рук протягом 1 хвилини кожного дня протягом 4 днів до м початку експерименту. Ця процедура включала навчальне примусове харчування через 1,5-дюймову трубку для годування. ї-
Введення препарату
Тваринам довільно призначали одноразове введення наповнювача (595 ЕЮН/БбО Тм'ееп-80), випробуваної сполуки або іміпраміну (бОмг/кг) шляхом перорального примусового введення за 1 годину до тесту плавання. «
Схема експерименту
Процедура тесту примусового плавання мишей була подібною до процедури тесту примусового плавання, З с описаної вище для щурів, проте, мала деякі модифікації. Циліндр, який застосовували для тесту був 1-літровою лабораторною склянкою (10,5см у діаметрі х15см висоти), заповненою до 800мл (глибина 1Осм) водою, )» температура якої становила 23-2592С. Для кожної миші виконували лише один 5-хвилинний тест плавання між 13:00 та 17:00 годинами. Препарат вводили за 30-60 хвилин до проведення 5-хвилинного тесту. Після усіх сеансів плавання, мишей виймали з циліндрів, висушували паперовими рушниками та поміщали у нагріту клітку на ш- 15 хвилин. Усі сеанси тесту знімали на відеоплівку, застосовуючи кольорову відеокамеру Зопу, та записували -І для наступного підрахунку.
Поведінкові показники бо На телевізійному моніторі дослідники продивилися запис поведінки під час 2-5 хвилин тесту та оцінили Її. -ь 20 Реєстрували загальний час, коли тварини залишалися іммобільними (тварини плавали з мінімальними рухами для того, щоб залишатися на плаву) та мобільними (плавання та рухи були більш активними, ніж необхідно для того, ї» щоб утримуватися на плаву).
Аналіз даних
Дані тесту примусового плавання (час іммобільності, мобільності, у секундах) рандомізували, проводили 259 однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та розі пос аналіз із застосуванням критерію за Ньюманом-Кельсом
ГФ) (Мем/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням СгарпРай Ргізт (м2.01) (СгарпРад боїймаге, Іпс., Зап
Оіедо, СА). Усі дані представили як середнє - 5.Е.М. о Тест соціальної взаємодії (ІТ)
Щурам дозволили звикнути до сприятливих умов догляду протягом 5 днів та розташували їх окремо один від 60 одного за 5 днів до експерименту. Тваринам давали звикнути до рук протягом 5 хвилин на день. Схему та спосіб проведення тесту соціальної взаємодії здійснювали, як це раніше було описано у Кеппеїй еї аї., (1997). У день проведення експерименту парам незнайомих один з одним щурів, що мали однакову вагу (4595) зробили ідентичні ін'єкції та повернули у їх клітки-домівки. Тварин довільно розподілили на 5 груп, по 5 пар на кожну групу, та їм робили одну з наступних внутрішньочеревинних ін'єкцій; випробувана сполука (10, 30 або 10Омг/кг), 65 наповнювач (Імл/кг) або хлородіазепоксид (5мг/кг). Дозу вводили за 1 годину до тестування. Потім щурів на 15 хвилин поміщали у білу плексигласову коробку або арену (54х37х26бсм) для тесту, дно якої було розділено на 24 однакові квадрати. Кондиціонер застосовували для утворення фонового шуму та підтримування температури кімнати при приблизно 23,32 (742). Усі сеанси знімали на відеоплівку, застосовуючи камеру УС (модель 0К-571, ЕІтмжооа Рагк, М) та З0-хвилинні відеокасети ТОК (останній бренд НО) або 5опу. Усі сеанси виконували у період між 13:00 та 16:30 годинами. Активну соціальну взаємодію, визначену як догляд за поверхнею тіла, обнюхування, кусання, боксування, ігрова боротьба, переслідування та перелазування або підлазування, підраховували із застосуванням секундоміра (модель Зрогівзіпе по. 226, із роздільною здатністю 1/100 секунди). Підраховували кількість епізодів підйому на задні лапи (тварина повністю підіймає своє тіло на 70 задніх кінцівках), догляду за поверхнею тіла (вилизування, покусування, шкрябання тіла) та умивання морди (тобто неодноразові рухи лап по морді), а також кількість квадратів, що перетиналися твариною. Пасивну соціальну взаємодію (тварини лежать поруч або одна на одній) не рахували. Уся поведінка пізніше оцінювалася дослідником, який нічого не знав про ін'єкції, зроблені кожній парі. Наприкінці кожного тесту коробку ретельно витирали зволоженими паперовими рушниками.
Тварини
Самців щурів-альбіносів Зргадое-Оамеу (Тасопіс РГагтв, МУ) розміщували парами в умовах чергування кожні 12 годин періодів освітленості та темряви (світло вмикають о 07:00), при цьому вони мали необмежений доступ до води та їжі.
Введення препарату
Випробувану сполуку розчиняли або у 10095 диметилсульфоксиді (0ОМ5О), або у 595 молочній кислоті (об'ємних 90) (Зідта СПпетіса! Со., ЗІ. Гоців, МО). Хлородіазепоксид (Зідта СПпетіса! Со., І. Іоців, МО) розчиняли у двічі дистильованій воді. Наповнювач складався з 5095 диметилсульфоксиду (об'ємних 95) або 10095 диметилацетаміду (ОМА). Усі розчини препаратів виготовляли за 10 хвилин до ін'єкції та розчини виливали наприкінці кожного дня тестування. Об'єм розчину препаратів, який вводили, становив 1мл/кг. Ге
Аналіз даних
Дані тесту соціальної взаємодії (час взаємодії, підведення на задні лапи та перетинання квадратів) о, рандомізували та проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та розі пос аналіз із застосуванням критерію за Стьюдентом-Ньюманом-Кельсом (Зійдепі-Меум/тап-Кеців). Дані аналізували на відповідність критерію нормальності за Шапіро-Уілком (Зпаріго-МїК). Дані аналізували за допомогою програми СОВЗТАТ, за версією 6,5 «Ж (бупатісз Місгозувіегтзв, Іпс., 5імег Зргіпо, МО, 1997). Усі дані представили як середнє 5.Е.М.
Моделі рефлексу сечовипускання іп мімо -
Вплив сполук на рефлекс сечовипускання оцінювали на моделях щурів з "зумовленим розтягненням ритмічним (ее) скороченням" (0ІКС), як описано у попередніх публікаціях (наприклад, Мадаоі еї аІ.,, 1987, Могікажма еї аї., м 1992), та з безперервною повільною трансвезикулярною інфузією (С5Т1).
Модель зумовленого розтягненням ритмічного скорочення (0ІКО -
Самок щурів Зргадоие Юамжміеу, вага яких становила приблизно З00г, анестезували підшкірним введенням уретану (1,2г/кгь). У трахею ввели канюлю з трубкою РЕ240 для забезпечення безперешкодної прохідності дихальних шляхів під час усього експерименту. По серединній лінії черевини зробили розріз та ізолювали лівий « та правий сечоводи. На сечоводи дистально наклали лігатуру (щоб запобігти витіканню рідини з сечового міхура), а проксимально в них увели канюлю з трубкою РЕ10. Розріз зашили за допомогою шовкових ниток 4-0, - с залишивши кінець трубок РЕ10 зовні для виведення сечі. У сечовий міхур трансуретрально увели канюлю, застосовуючи трубку РЕ5О, яку ввели на відстані 2,5см від отвору уретри. Цю канюлю закріпили на хвості за )» допомогою стрічки та з'єднали з датчиком тиску. Для того, щоб запобігти витіканню сечі з сечового міхура, канюлю міцно приєднали до зовнішнього отвору уретри, застосовуючи шовкові нитки 4-0. Для того, щоб стимулювати рефлекс сечовипускання, сечовий міхур спочатку спорожнили шляхом прикладання тиску на нижній -і відділ черевини, а потім заповнювали звичайним фізіологічним розчином з 100 збільшенням (максимум -2мл) до -1 спонтанного скорочування сечового міхура (звичайно 20-40мм рт.ст.) зі швидкістю одне скорочення кожні 2-3 хвилини. Коли встановився регулярний ритм, наповнювач (фізіологічний розчин) або випробувані сполуки водили (ее) шляхом внутрішньовенної або внутрішньочеревинної ін'єкції для того, щоб досліджувати їх вплив на активність шу 90 сечового міхура. Як позитивний контрольний препарат застосовували антагоніст 5-НТід УУАМ-100635. Дані представили як інтервал скорочення (у секундах) перед введенням препарату (базисні) або після застосування ї» наповнювача або випробуваної речовини.
Моделювання безперервної повільної трансвезикулярної інфузії (С5ТІ) на щурах
Для досліду застосовували самців щурів Зргадие Юаміеу, вага яких становила приблизно ЗО0Ог. Щурів анестезували пентобарбітоном натрію (5Омг/кг, внутрішньочеревинна ін'єкція). Зробивши розріз посередині о черевини, отримали доступ до сечового міхура, у який крізь невеликий надріз на куполі сечового міхура ввели поліетиленову канюлю (РЕ5О) та канюлю закріпили за допомогою касетного шва. Інший кінець канюлі вивели зовні їмо) крізь шкіру на дарсальній ділянці шиї. Подібно до цього, іншу канюлю (РЕБО) ввели у шлунок крізь парамедіальний розріз черевини, при цьому вільний кінець канюлі вивели зовні крізь шкіру на ділянці шиї. бо Хірургічні рани зашили шовковою ниткою 4-0 та тварин залишали відновлюватися, застосовуючи відповідний пост-хірургічний догляд. Наступного дня тварину розташовували у апараті для фіксування лап щурів. Відкритий кінець канюлі сечового міхура приєднали через трибічний запірний кран як до датчика тиску, так і до інфузійного насоса. Цикли спорожнення сечового міхура ініцювали безперервною інфузією звичайного фізіологічного розчину зі швидкістю 1ООмкл/хвилину. Повторні спорожнювальні стиснення реєстрували з 65 використанням програмного забезпечення безпосереднього отримання даних Ромег І ар. Після реєстрування базисної картини спорожнення протягом години, безпосередньо у шлунок через внутрішньошлунковий катетер вводили випробувану сполуку або наповнювач та протягом 5 годин спостерігали за циклами спорожнення.
Тиск при сечовипусканні та частоту підраховували до та після ін'єкції (з інтервалом кожні ЗО хвилин) для кожної тварини.
Місткість сечового міхура рахували на основі частоти сечовипускання при постійній інфузії 10О0мкл/хвилину.
Вплив випробуваних сполук представили як відсоток від базисної (до застосування сполук) місткості сечового міхура.
УУАМ 100635 застосовували як позитивний контроль для порівняння.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполуки, що мають структуру:
    Кк. ,
    а. ст Е
    ? . М | ) : МІ й, т, Ро Кк, Й Кк.
    К. де ---- являє собою СН», О, -СО-, -СО»-, -СНо-СНо- або -СНСН-; де ї являє собою 0 або 1, та де циклічне кільце, що містить ї, складається з 5 або 6 членів; де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно; де кожний Ку та Ко являє собою незалежно -Н, -РЕ, -СІ, -Вг, -І; С1-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил; с 29 де кожний Кз являє собою незалежно -Н; С 4-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або о гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -Ко, С4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси або гетероарилом; та де дві складові Кз, узяті разом, можуть утворювати С3-Сев циклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. -
    2. Сполука за п. 1, яка має структуру: «-
    в. , со а. . ке х (м . М. й М ' Н -К7 і - Раз З -
    Р. Кк. К, « 20 де п, К/, К»о та К»з є такими, як визначено у п. 1. шв с 3. Сполука за п. 2, яка має структуру:
    в. ,
    » а. е І 2 х ям ! її . - -І Рз -і Р Кк. со В. шу 20 де Кз являє собою С 4-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -Ко, С4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, чз» фенокси або гетероарилом; та де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
    4. Сполука за п. 3, яка має структуру: і-й , Ф) о е (Ям ко 2 й п 60 то Ж кий
    Е.. бо де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
    5. Сполука за п. 4, яка має структуру:
    Бо ' о в, ДЯ : м - пі її
    Б». де кожний К/ та Ко являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -Ії Си 41-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил; та де п є таким, як визначено у п. 1.
    6. Сполука за п. 5, яка має структуру: . а М , ге й ра УА : Мі й - Н І ше? ей Р. щі В Рг см де Ву та Б» є такими, як визначено у п. 1. о
    7. Сполука за п. 6, яка має структуру а м
    Кк. й ра ; «І | | М | - - У й ск с щу к.
    в. і - де кожний К» є таким, як визначено у п. 1.
    8. Сполука за п. 7, яка має структуру: . «
    о. М ра . - с : ї -
    1» . З и сн -І
    Ш- .
    9. Сполука за п. 7, яка має структуру: (ее) Е . шу 50 ТЕ не реа «з» : її - 5 й пд. Ф) юю Е
    10. Сполука за п. 7, яка має структуру: бо б5
    С І т. щу (в) риуат дО" ек С
    11. Сполука за п. 2, яка має структуру: Ве : а)
    Ре . |. І- М М -- : Н Кз в шк З й й в. в, де кожний Кз являє собою незалежно Н або С.-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
    12. Сполука за п. 11, яка має структуру: Ко , с ся о М т) Б - ра НД Е : : з КЕ В в. «
    Кк. - де кожний Кз являє собою С.-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та с де Ку та К» є такими, як визначено у п. 1. їч-
    13. Сполука за п. 12, яка має структуру:
    Ваз. ; в.
    Си . ЧИ --. щи й їх Рз в. но с де кожний Ку. являє собою Е, СІ, Вг або С.-Сз алкіл; 1 1793 у» де кожний Кз являє собою незалежно Н або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та де К» є таким, як визначено у п. 1.
    14. Сполука за п. 13, яка має структуру:
    СІ . -і о | м - ра Я З- со х В х/ - 50
    15. Сполука за п. 2, яка має структуру: Т» Ве ' І о в. ІЙ і м М - о вих В КУ Р ко й в.
    К. 60 де дві складові Кз, узяті разом, утворюють С3-Сев циклоалкіл; та де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
    16. Сполука за п. 15, яка має структуру: б5
    Кк. , т о що А- ІЧ ІЧ - КУ Е з в. в. Кк, де дві складові Кз, узяті разом, утворюють С/-Сев циклоалкіл; де кожний К/ та Ко являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І; або С.і-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та де п є таким, як визначено у п. 1.
    17. Сполука за п. 16, яка має структуру: е га ,
    й . У М ї Н -Ь- ж й де Ко являє собою -Н, -Р, -СІ, -Вг, -І.
    18. Сполука за п. 17, яка має структуру: СІ й . се
    25 . я о (о) ФІ пра М; й - М й Н тт 5 и «
    19. Сполука за п. 1, яка має структуру: --
    Кк. , (ее) . о я м в. (Лем М і - . й | Н й КУ Е з Кк, Кк. «
    К., - 70 де п, К/, К»о та К»з є такими, як визначено у п. 1. с 20. Сполука за п. 19, яка має структуру: І» Бо , Р, (Аем - і М - - й Кз со й й цу 5 Ка де Кз являє собою С 4-Св алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково ї» заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -Ко, С4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, арилом, фенокси або гетероарилом; та де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1. 22 21. Сполука за п. 20, яка має структуру: (Ф) ге , о (в) ке й .
    Р . Ши бо во Й | - Що в, в. : Й В, Ге б5 де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
    22. Сполука за п. 21, яка має структуру:
    о . що) ,
    в. | - М ' МІ -- Н дО | В, Кк. Е, -Я де п, Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
    23. Сполука за п. 22, яка має структуру: . а , я М :
    в. шаль ше? ей Р. М щі В Ре де кожний КК; та Ко являють собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І; С и-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. с
    24. Сполука за п. 23, яка має структуру: а іо) Фома, я ІЧ що ЙЗ3- Н в, « зо х й - ьо Фу тов со о . - де кожний К.4 являє собою незалежно -Е, -СІ, -Вг, -І або С.-С7 алкіл.
    25. Сполука за п. 24, яка має структуру: - . В) . ; рили их н -6 « Н Е, хи - с Й ОО 1» дю
    26. Сполука за п. 23, яка має структуру: а , -і ; (8) М - СД -З- Н со У й че Та» Ж я ге де кожний Ку. являє собою ЕК, СІ, Вг, І або С.-С7 алкіл.
    21. Сполука за п. 26, яка має структуру: 25 о о : а ри м ко М -- -- Н У й бо дж І і Сто
    28. Сполука за п. 26, яка має структуру: б5 -БО0-
    . о . Бога, ; її -- -- дк сі Сто 70 29. Сполуки, що мають структуру: (8) і ' е з 2 «Кін - Н І ! ш чу; го де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ, Вг, СМ або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де Х являє собою СН» або 0; та де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
    30. Сполука за п. 29, яка має структуру: (8) і ' Е 2 «Кін --н Н с
    25 . : 0-6 З ря чо щі го де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ або ВГ; та « де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
    31. Сполука за п. 30, яка має структуру: -- (8) ' с
    Кк. -- Н у ші ч- р : 5 й Ре де кожний Ко являє собою незалежно Н, Е, СІ або ВГ; та « де п являє собою ціле число від З до 6 включно.
    32. Сполука за п. 31, яка має структуру: З с , Ре, - і Я у -І і я -і в, ' бо де кожний Ко являє собою незалежно ЕК, СІ або ВГ. -к 70 33. Сполука за п. 31, яка має структуру: Т»
    в. ее їв хи о Х ля ко ЕС
    34. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 та 60 фармацевтично прийнятний носій.
    35. Фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятного носія.
    36. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки за п.1 з фармацевтично прийнятним носієм. 65 37. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад, опосередкований рецептором МСНІ, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
    38. Спосіб за п. 37, де терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно 300 мг.
    39. Спосіб за п. 37, де розлад являє собою депресію.
    40. Спосіб за п. 37, де розлад являє собою тривожний стан.
    41. Спосіб за п. 37, де розлад являє собою ожиріння.
    42. Спосіб за п. 37, де розлад являє собою нетримання сечі.
    43. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на депресію, тривожний стан, нетримання сечі або ожиріння, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
    44. Спосіб за п. 43, де терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно 300 мг. 70 45. Спосіб за п. 43, де суб'єкт страждає на депресію.
    46. Спосіб за п. 43, де суб'єкт страждає на тривожний стан.
    47. Спосіб за п. 43, де суб'єкт страждає на ожиріння.
    48. Спосіб за п. 43, де суб'єкт страждає на нетримання сечі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се о «І «- (ее) ча м. З с 1» -І -І (ее) - 50 ГТ» (Ф) ко бо б5
UA20041210497A 2002-07-03 2003-03-07 Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof UA77814C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18914602A 2002-07-03 2002-07-03
PCT/US2003/021348 WO2004004714A1 (en) 2002-07-03 2003-07-03 Spirocyclic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77814C2 true UA77814C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=30114021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210497A UA77814C2 (en) 2002-07-03 2003-03-07 Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7335665B2 (uk)
EP (1) EP1531816B1 (uk)
JP (1) JP2006501188A (uk)
KR (1) KR20050047075A (uk)
CN (1) CN1668300A (uk)
AT (1) ATE421504T1 (uk)
AU (1) AU2003261133A1 (uk)
BR (1) BR0312256A (uk)
CA (1) CA2485375A1 (uk)
DE (1) DE60325973D1 (uk)
EA (1) EA007387B1 (uk)
ES (1) ES2318165T3 (uk)
IL (1) IL165906A0 (uk)
IS (1) IS7559A (uk)
MX (1) MXPA04012171A (uk)
NO (1) NO20050145L (uk)
NZ (1) NZ536844A (uk)
PL (1) PL373622A1 (uk)
UA (1) UA77814C2 (uk)
WO (1) WO2004004714A1 (uk)
ZA (1) ZA200409426B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US7199135B2 (en) 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
US7105544B2 (en) 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
WO2004041279A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
US7727998B2 (en) 2003-02-10 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
TW200621244A (en) 2004-08-19 2006-07-01 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
JP2008521825A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
WO2007028638A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
US7858635B2 (en) * 2005-12-22 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro compounds as modulators of muscarinic receptors
EP1991528A2 (en) * 2006-01-18 2008-11-19 Siena Biotech S.p.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CN101500565A (zh) * 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007301126A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
KR100816267B1 (ko) * 2007-07-18 2008-03-25 주식회사 코리아나화장품 천상초 추출물을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US20210130285A1 (en) 2008-03-19 2021-05-06 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
RU2010142655A (ru) * 2008-03-19 2012-04-27 Ауриммед Фарма, Инк. (Us) Соединение, пригодное для лечения болезней и нарушений центральной нервной системы, и способ его получения
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP2563764B1 (en) * 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
WO1997045415A1 (en) 1996-05-28 1997-12-04 Rotta Research Laboratorium S.P.A. Polyamide derivatives or ornithine, lysine and analogous substances with cck-b and gastrin-antagonistic activity
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
JP2004502423A (ja) 2000-07-05 2004-01-29 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ヒトメラニン濃縮ホルモン受容体（ｍｃｈ１）をコードするｄｎａ及びその使用
WO2002088089A1 (en) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
EP1411942A4 (en) 2001-07-05 2005-01-26 Synaptic Pharma Corp SUBSTITUTED ANILINPIPERIDINES AS MCH-SELECTIVE ANTAGONISTS
US7727998B2 (en) 2003-02-10 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
ES2318165T3 (es) 2009-05-01
CA2485375A1 (en) 2004-07-15
NZ536844A (en) 2007-02-23
CN1668300A (zh) 2005-09-14
EA200500156A1 (ru) 2005-06-30
KR20050047075A (ko) 2005-05-19
BR0312256A (pt) 2005-04-26
NO20050145L (no) 2005-01-11
EP1531816A1 (en) 2005-05-25
MXPA04012171A (es) 2005-02-25
ZA200409426B (en) 2006-04-26
AU2003261133A1 (en) 2004-01-23
IS7559A (is) 2004-11-26
IL165906A0 (en) 2006-01-15
JP2006501188A (ja) 2006-01-12
US20060173027A1 (en) 2006-08-03
WO2004004714A1 (en) 2004-01-15
EP1531816A4 (en) 2005-12-28
EA007387B1 (ru) 2006-10-27
US7335665B2 (en) 2008-02-26
EP1531816B1 (en) 2009-01-21
PL373622A1 (en) 2005-09-05
ATE421504T1 (de) 2009-02-15
DE60325973D1 (de) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77814C2 (en) Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
CA2585797C (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
TW200806629A (en) Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
TW200404808A (en) Pharmaceutical compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and compounds therefor
CN104024251A (zh) 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
WO2006071184A1 (en) Aryl sulphonamide modulators
US7105544B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
JP2012520246A (ja) Ｋｃｎｑ２／３モジュレータとしての置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン
JP2020533372A (ja) ピラゾール誘導体化合物及びその用途
US20080081833A1 (en) Novel Pyrazole Derivatives And Their Use As Modulators Of Nicotinic Acetylcholine Receptors
AU2004237130A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US20080051441A1 (en) Aryl Sulphonamide Modulators
DE102006033114A1 (de) Spirocyclische Azaindol-Derivate
UA77536C2 (en) Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
TW201838989A (zh) 異噁唑羧醯胺化合物及其用途
US7199135B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
JP2022501366A (ja) イソオキサゾールカルボキサミド化合物及びその使用
TW202321258A (zh) 氧雜螺環類衍生物、製備方法及其用途
US20050154020A1 (en) 4-Aryl piperidines
UA75416C2 (en) Substituted aniline piperidines as selective antagonists for mch
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1