UA80295C2 - Pyrazolopyridines and using the same - Google Patents

Description

Опис винаходу

Дана, що не є попередньою, заявка претендує на пріоритет попередньої |Ізаявки 60/408 811 Сполучених 2 Штатів Америки, поданої 6 вересня 20021.

ТОВ (Трансформуючий фактор росту В) є членом великого сімейства димерних поліпептидних факторів росту, яке включає активіни, інгібіни, кісткові морфогенетичні білюим (ВМР»5), фактори росту і диференціації (сОг5) і мюлерову інгібуючу субстанцію (МІ5Б). ТОЕВ існують в трьох ізоформах (ТОЕВІ, ТОЕВ2 і ТОЕВЗ) і присутні в більшій частині клітин, так як і в їх рецепторах. Характер експресії кожної ізоформи визначається 70 або тканиноспецифічністю, або стадією розвитку організму. Кожна ізоформа ТОВ синтезується як білок-попередник, який внутрішньоклітинно розщеплюється на С-кінцеву ділянку (латентно зв'язаний пептид (ГАР)) і М-термінальну ділянку, відому як зрілий або активний ТОЕВ. | АР звичайно нековалентно зв'язаний зі зрілим ТОЕВ перед виділенням з клітини. Комплекс ГАР-ТОЕВ не може зв'язатися з рецепторами ТОЕВ і не є біологічно активним. ТОЕВ, як правило, вивільняється (і активується) з комплексу за допомогою різноманітних механізмів, включаючи механізм взаємодії з тромбоспондином-1 або плазміном.

Услід за активацією ТОЕВ зв'язується з високоафінним рецептором тину ІІ (ТОЕВКІЇ), тобто конститутивно активною серин/треонін-кіназою. Зв'язаний з лігандом рецептор типу ІЇ фосфорилює рецептор ТОЕВ тину І (АІК5) в ділянці, збагаченій гліцином/серином, що дозволяє рецептору типу | активувати і фосфорилювати сигнальнімолекули Зтайдй2 або ЗтаазЗ, які йдуть далі в послідовності синтезу. |Див., наприклад, Низе еї. аї.,

Мої. сеї 8:671-682(2001)). Фосфорильовані Зтад2 або ЗтайЗ можуть потім утворити комплекс з Зтад4, і повний гетерокомплекс Зтай переноситься на ядро і регулює зчитування різних ТОЕВ-реактивних генів. |Див., наприклад, Маззадие, 9. Апп.Кеу.Віоспет.Меа. 67: 773 (1998).

Активіни також є членами надсімейства ТОВ, які відрізняються від інших ТОЕВ тим, що вони являють собою гомо- або гетеродимери активінів Ва або ВБЬ. Активіни передають сигнал таким же чином, як ТОЕВ, тобто шляхом с зв'язування з конститутивним серин-треоніновим рецептором кінази, рецептором активіну типу І! (АсіКІЇ/В) і Ге) активування серин-треонінового рецептора типу І, а саме 4, щоб фосфорилювати Зтад2 або 5Зтай3. Подальше утворення гетерокомплексу Зтаа зі Зтайд4 також приводить до активініндукованої регуляції транскрипції генів.

Дійсно, ТОЕВ і споріднені фактори, такі як активін, регулюють широкий ряд клітинних процесів, наприклад, зупинку клітинних циклів в епітеліальних і кровотворних клітинах, керування розмноженням і диференціюванням о мезенхімних клітин, активацію клітин зони запалення, імунодепресію, загоєння ран, утворення позаклітинного Ге»! матрикса. |Див., наприклад, Маззадие, У.Апп.Кеу.СеїІ.ВіоІ.6: 594-641 (1990); Кобрегіз, А.В. апа брогп М.В.

Реріїде Сгомлій Расіогз апа ТНеїг Кесеріоге, 95: 419-472 Вепіп: Зргіпдег-Мегпад (1990); Кобегів, А.В. апа сч зЗрогп М.В. Сгомій Расіоге 8: 1-9 (1993); апа АІехапагому, М.б., Мозев, Н.Г. Сапсег Кев. 55: 1452-1457 (1995)! ФєЄ

Гіперактивність сигнального шляху ТОЕВ лежить в основі багатьох захворювань людини (наприклад, надмірного відкладення позаклітинного матрикса, понадміру високого рівня запальної реакції, фіброзних захворювань і со прогресуючих ракових захворювань). Схожим чином, передача сигналу активіну і надекспресія активіну пов'язані з патологічними розладами, які включають в себе накопичення позаклітинного матрикса, фібрози (див., наприклад, Маївизе, Т. еї аїЇ., Ат.).Кевзріг.Сеї! Мо/!.ВіоЇ. 13: 17-24 (1995): Іпоце, 5. еї аї., Віоспет. «

Віорпуз. Кев. Сотт. 205: 441-448 (1994); Маївивзе, Т. еї аІ., Ат.).Раїйої. 148: 707-713 (1996); ЮОе Віеєзег еї З 740 а, Нераїйсіоду 26: 905-912 (1997); РаміомувКкі, У.Е., еї аї., У.Сій. Іпмеві 100: 639-648 (1997); Зидіуата, с М. еї аї., Савігоепіегоїюду 114: 550-558 (1998); Мипл, В. еї аі, ЕМВО 4. 18: 5205-5215 (1999)| та запальні

Із» реакції І(див., наприклад, Козепаанпі, А. еї аЇ,, Ат. 9. Керіг. Сеї| Мої. ВіоіІ.25:60-68(2001)). Дослідження показали, що ТОЕВ та активін можуть діяти синергічно, викликаючи утворення позаклітинного матрикса |(|див., наприклад, З!цдіуата, М. Еї аї., Савігоепіегоїоду 114: 550-558, (1998)). Отже, бажано розробити модулятори (наприклад, антагоністи) компонентів сигнальних шляхів сімейства ТОЕВ для того, щоб запобігати/виліковувати со захворювання, пов'язані з неправильним функціонуванням цього сигнального шляху. ав | Сполуки формули (І) є несподівано потужними антагоністами рецепторів сімейства ТОЕВ типу І, АЇК5 і/або

АїКк4. Таким чином, сполуки формули (І) можуть бути застосовані для запобігання і/або лікування захворювань, о таких як фібрози (наприклад, нирковий фіброз, легеневий фіброз та печінковий фіброз), прогресуючі ракові (Те) 20 пухлини або інші захворювання, для який є бажаним зменшення сигнальної активності сімейства ТОЕВ. сп У першому варіанті реалізації, винахід являє собою сполуку формули (1):

Ф) іме) 60 б5 у. () вит т пи

Неон Й 1

Х. чт (В) - т 18 І я ра м жк М М-7

Будь-який з Х/, Хо, Хз та Х. незалежно є СЕХ або М за умови, що тільки два з числа Х/, Хо, Хз та Хі можуть сч бути М одночасно. Кожний з У та У» незалежно являє собою СКУ або М, за умови, що, принаймні, один з У. та Хо повинен бути М. Іншими словами, кільце, яке містить кільцеві атоми ХМ. та У», може бути піримідинілом або і9) піридилом. Кожний з ВЕ" незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, М) алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, Ф арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. Кожний з БК? С незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, ацил, галоген, гідрокси, -ММ 5, -МН(алкіл), -Малкіл)», -МН(циклоалкіл), -М(алкілуУциклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), о /-МН-алкіл-гетероциклоалкіл, -МН-алкіл-гетероарил, -МН(аралкіл), циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, 00 ароїл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероароїл, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкіл)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, « алкілсульфаніл, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, арилсульфаніл, аралкілсульфаніл, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероарилсульфаніл, - с гетероарилалкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, аміносульфоніл, алкілкарбоніламіно, а циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, "» (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилсулфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, (ее) арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, о сульфамідо або карбамоїл. т має значення 0, 1, 2, З або 4; якщо т 52, то дві сусідні групи в можуть об'єднуватися з утворенням іме) 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента.

Ге) 20 п має значення 0, 1, 2 або 3; якщо п 22, то дві сусідні групи В? можуть об'єднуватися з утворенням 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. сл Дивись приклади 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента нижче.

Кожний з КХ ії КУ незалежно являє собою одну з наступних груп: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, циклоалкілкарбоніл, (циклоалкіл)алкілкарбоніл, ароїл, аралкілкарбоніл,

ГФ) гетероциклоалкілкарбоніл, (гетероциклоалкіл)ацил, гетерсоароїл, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)дамінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл, алкілсульфоніламіно, о циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, 60 аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамідо, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, бо гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)алкокси,

(гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкокси, аралкілсульфаніл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл.

Як визначено вище, якщо т 2, дві сусідні групи ЕК" можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. Тобто 2-піридильне кільце може об'єднатися з 4-8 членним циклічним фрагментом, з утворенням такого фрагмента, як 7Н-ПІ|піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-/1|піридиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-хінолініл, 5,7-дигідро-фурої|З,4-б|піридиніл або З,4-дигідро-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл.

Конденсований циклічний фрагмент може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками 70 такими як: алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, і галогеналкіли, такі як трифторметил; див. визначення "алкілу нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетерсарил, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, 75 гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.

Аналогічно, в тому випадку, якщо п»2, дві сусідні групи ВК? можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-ч-ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента, формуючи тим самим кільце, сконденсоване з піридильною або піримідинільною групою. Деякі приклади таких фрагментів показані нижче: че с й й Мод ех й 7 о зо С СУ ЕЕ М Ф с «ііі

І Ї мін | о

Зо 4-8-членні циклічні фрагменти, утворені двома сусідніми групами К2, можуть бути необов'язково заміщеними со такими замісниками, як: алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл та галогеналкіли, такі, як трифторметил; див. визначення "алкілу" нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, « карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, - 70 циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, с гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, з» гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.

В одному з втілень, кожний з Х/4, Хо, Хз та Х. незалежно являє собою СЕКХ. В одному з втілень, кожний з Хо, Хз бо 15 та Х. незалежно являє собою -СН-, -С(СН 3)-, -ЧОН)-, -(МН2)-, -С(СО-МН.)-, - О(СО-МНОН)-, -(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-,-С(МН(гетероарилалкіл))-, (ав) -ФСЩМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -СюмМнН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, т -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -ФМН-50»-(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О»-(арил))-, -Ф«(МН-50.-(гетероарил))-, -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-,. -С(МН-5О2-МН(незаміщений (Се) 50 алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))-, сп -Ф(МН-505-МН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)- та Х; являє собою -СН-.

В одному з втілень, як У, так і Мо являють собою М.

В одному з втілень, т має значення 0, 1 або 2 (наприклад, т дорівнює 1). В одному з втілень Ге заміщений дв по або по 6 положеннях (наприклад, КЕ" може бути монозаміщеним або по 5, або по 6 положеннях або В" може бути дизаміщеним і по 5, і по б положеннях). В одному з втілень К' є однією з наступних груп: Сі далкіл, іФ) С. далкокси, С. далкілтіо, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. іме) В одному з втілень п має значення 1 або 2 (наприклад, п дорівнює 1).

В одному з втілень кожний ВЕ незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл (наприклад, 60 б-метил, б-етил, б-н-пропіл або б-ізопропіл), гідроксіалкіл, галогеналкіл (наприклад, б-трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл (наприклад, б-вініл), алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, (наприклад, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклоалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно або моно(гетероаралкіл)аміно), карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл б5 (наприклад, -СОМН», -СОМН/(алкіл), СО-М(алкіл)»), алкілкарбоніламіно (наприклад, -МН-СО-алкіл або -М(алкіл)-СО-алкіл), алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл (наприклад, -505-МН»,

-3502-МН(алкіл) або -5О.-М(алкіл)»), циклоалкіл (наприклад, б-циклопропіл), гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.

В одному з втілень кожний К2, незалежно від решти, являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл (наприклад, амінометил), арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно (наприклад, -МН-піперидиніл або /-МН-морфоліно), моногетероариламіно (наприклад, -МН-тетразоліл, -МН-піразоліл або -МН-імідазоліл), моно((гетероциклоалкіл)алкіл)язаміно (наприклад, /-МН-(СН»о)/з-піперидиніл або /--МН-(СН»)4-з-морфоліно), 70 моно(гетероаралкіл)аміно (наприклад, -МН-(СН»).4.з-тетразоліл, -МН-(СН»)4.з-піразоліл або -МН-(СН»5)..-з-імідазоліл), -М(алкіл/уциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН», -СОМНу(алкіл), -СО-М(алкіл)»,, -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»-алкіл, -0-СО-алкіл, -5025-МН», -302-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, -М(алкіл)-ЗО»о-алкіл,, -МН-СО-МН(алкіл), М(алкіл)-СО-МН(алкіл), -МН-50.-М(алкіл), -М(алкіл)-50О2-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил (наприклад, імідазоліл, піразоліл, 75 тетразоліл або піридил). Наприклад, Б? знаходиться в положенні З і являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, /--МН-СО-МН|/алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-5О.-МН(алкіл), -М(алкіл)-502-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.

В одному з втілень кожний КХ, незалежно від решти, є однією з наступних груп: воднем, незаміщеним алкілом, гідроксіалкілом, (наприклад, гідроксі-С. далкілом, таким, як гідроксіетил), галогеналкілом (наприклад, трифторметилом), аміноалкілом, арилоксіалкілом, гетероаралкілоксіалкілом, алкокси (наприклад, С..4алкокси, таким як метокси або С /.галогеналкокси, наприклад, -ОСЕ5), галогеном (наприклад, хлором або бромом), гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МНо, -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН(гетероциклоалкіл-алкіл), -МН(аралкіл) або -МН(гетероаралкіл)), СМ карбокси, (гетероарил)ацилом, амінокарбонілом (наприклад, -СО-МН»5, -СО-МН-(СНо)о3-СООН, о -СО-МН-(СНо)юз-ОН, -СО-МН-(СН»о)оз-гетероарил (наприклад, -СО-МН-(СН»о)о з-тетразоліл, -СО-МнН-(СНо)озпіразоліл або -СО-МН- (СНао)о-з-імідазоліл),8 -СО-МН-(СНо)о-з-гетероциклоалкіл (наприклад, -СО-НН-(СНо)оз-піперидиніл або /-СО-МН-(СНо)оз-морфоліно) або -СО-МН-(СНо)оз-арил (наприклад, -СО-МН-(СНо)оз-феніл), гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, МО (гетероарил)алкілсульфанілом, гетероциклоалкілом (наприклад, морфоліно, піразиніл або піперидиніл), Фо (гетероциклоалкіл)уалкілом (наприклад, морфоліно-С...алкіл, піразиніл-С-.алкіл або піперидиніл-С. далкіл), гетероарилом (наприклад, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл або піридил) або гетероаралкілом (наприклад, СМ імідазоліл-С.4.алкіл, піразоліл-С. далкіл, тетразоліл-С..далкіл або піридил-С. далкіл). Окремими прикладами груп о -МН(алкіл) є: -МН(галогеналкіл) (наприклад, -МНСР»), -МН(карбоксіалкіл) (наприклад, -МН(СН»)43СООнН) і -МНі(гідроксіалкіл) (наприклад, -МН (СН»)13ОН). Окремими прикладами груп -МН (гетероарил) є: -МН(тетразоліл), 00 -МН(піразоліл) і -МН(імідазоліл). Окремими прикладами груп -МН(гетероциклоалкіл-алкіл) є: -МН(піперазинілалкіл) (наприклад, -МН(СН»).. з-піперизин) і -МН(морфоліно-алкіл) (наприклад, -МН(СН»); з-морфолін). Окремими прикладами груп -МН(гетероаралкіл) є: -МН(тетразолілалкіл) (наприклад, « -МН(СН»)..з-тетразол), -МН(піразоліл-алкіл) (наприклад, /--МН(СН»)о з-піразол) і 000 -МН(імідазоліл-алкіл) (наприклад, -МН(СН»)о.з-імідазол). т с В одному з втілень, КУ являє собою одну з наступних груп: водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, "» галогеналкіл (наприклад, трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, " гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МН», -МН/(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН(гетероциклоалкіл-алкіл), -МН(аралкіл) або -МН(гетероаралкіл)), карбокси, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, со (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або о гетероаралкіл.

В одному з втілень Ху є М. Наприклад, Х. являє собою М, і кожний з Хо, Хз і Х/., незалежно від решти, являє о собою СЕХ. (се) 20 В одному з втілень Х» є М. Наприклад, Хо являє собою М, і кожний з Х., Хз і Х/4, незалежно від решти, являє сп собою СЕХ,

В одному з втілень Х»з є М. Наприклад, Хз являє собою М, і будь-який з Ху, Х» і Хі незалежно від решти, являє собою СЕХ.

В одному з втілень Х; є М. Наприклад, Х; являє собою М, і будь-який з Х 4, Х»о і Хз, незалежно від решти, являє собою СЕХ,

Ф) Як деякі приклади сполуки формули (І) можуть бути приведені наступні речовини: ка 4-(2-піридин-2-іл-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін, бо 0/2 (6-метил-піридин-2-іл)-3-(2-метилсульфаніл-піримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піридин, 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-с|Іпіримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін, 2-(6-метил-піридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-іл-піримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин, 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-3-ілІ|-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін і 65 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-піразолої|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін.

М-оксопохідні або фармацевтично прийнятні солі будь-якої із сполук формули (І), також знаходяться в об'ємі даного винаходу. Наприклад, атом азоту імідазольного кільця або азотовмісний гетероциклічний замісник можуть утворювати оксид в присутності відповідного окислювача, такого, як мета-хлорпербензойна кислота або перекис водню.

Сполука формули (І), яка є кислотною за своєю природою (наприклад, що мають в складі карбоксил або фенольну гідроксигрупу), може утворювати фармацевтично прийнятні солі, таких металів, як натрій, калій, кальцій або солі золота. У об'єм даного винаходу також входять солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, такими, як аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни і М-метилглікаміни. Сполука формули (І) може бути оброблена кислотами з утворенням кислотно-адитивних солей. Приклади таких кислот включають в себе /о наступні кислоти: соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, сірчану, метилсульфонову, фосфорну, пара-бромфенілсульфонову, вугільну, янтарну, лимонну, бензойну, щавлеву, малонову, саліцилову, яблучну, фумарову, аскорбінову, малеїнову, оцтову кислоту і інші мінеральні і органічні кислоти, добре відомі фахівцям в даній галузі. Кислотно-адитивні солі можуть бути отримані при обробці сполук формули (І) в формі вільної основи достатньою кількістю кислоти (наприклад, соляної кислоти) для того, щоб утворилася кислотно-адитивна 7/5 біль (наприклад, гідрохлорид). Кислотно-адитивна сіль може бути перетворена зворотно в форму вільної основи, за допомогою обробки її розбавленим водним розчином відповідної основи (наприклад, гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію або аміаку). Сполуки формули (І) можуть також знаходитися, наприклад, в формі ахіральних сполук, рацемічних сумішей, оптично активних сполук, чистих діастереомерів або суміші діастереомерів.

Сполуки формули (І) виявляють несподівано високу спорідненість до сімейства рецепторів ТОЕВ тину І, АІК5 і/або АІКк4, наприклад значення ІС5о, нижче ніж 1Омкмоль, при умовах, описаних нижче в прикладах 2 і 3. Деякі сполуки формули (І) показують значення ІСво, нижче за 0,1мкмоль.

Сполуки формули (І) також можуть бути модифіковані шляхом надання ним відповідних функціональних властивостей, щоб поліпшити біологічну селективність. Подібні модифікації відомі в техніці, і вони дають сч об Можливість, в тому числі, підвищити біологічне проникнення в дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшити пероральну доступність, підвищити розчинність, і) щоб зробити можливим введення ліків шляхом ін'єкції, змінити метаболізм і/або змінити швидкість виведення.

Приклади таких модифікацій включають (але не обмежуються цим) етарифікацію поліетиленгліколями, утворення похідних з півалатами або залишками жирних кислот, перетворення в карбамати, гідроксильованих ю зо ароматичних кілець або заміна вуглецю гетероатомами в ароматичних кільцях.

У іншому варіанті реалізації, даний винахід являє собою фармацевтичний склад, що включає сполуки Ме формули (І) (або комбінацію двох або більше сполук формули (І)) і фармацевтично прийнятний носій. У с представлений винахід також включається медикаментозний склад, що включає будь-яку із сполук формули (1), окремо або у вигляді комбінації, разом з відповідним наповнювачем. о

У наступному варіанті реалізації, винахід являє собою спосіб інгібування сімейства рецепторів ТОЕВ типу со (І), АІК5 і/або АїІК4 (наприклад, значення ІС5о менше за 1О0мкмоль, переважніше менше за мкмоль, ще більш переважно менше за О0,мкмоль) в клітині, включаючи стадію приведення в контакт з клітиною ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І). Також в рамках даного винаходу знаходиться спосіб інгібування сигнального шляху ТОЕВ і/або активіну в клітині або в організмі (наприклад, ссавця, такого як « людина), включаючи стадію приведення в контакт з клітиною або введення в організм ефективної кількості однієї нта) с або декількох сполук формули (1). . Також в рамках даного винаходу знаходиться спосіб лікування організму або захист організму від розладів, и?» що є результатом підвищеного рівня ТОЕВ і/або активності активіну (наприклад, через надмірне вироблення

ТОВ). Спосіб включає стадію введення в організм ефективної кількості однієї або декількох сполук формули

І). Умови включають накопичення надлишку позаклітинного матрикса, фіброзні стани (наприклад, склеродермія, о вовчаковий нефрит, захворювання з'єднувальної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, ушкодження спинного мозку, ушкодження ЦНС, гострі ураження легень, легеневі фібрози неясного походження, хронічне о обструктивне захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, гостре ураження легень, лікарське

ГІ ураження легень, гломерулонефрити, діабетична нефропатія, нефропатія, викликана перенапруженням, 5ор печінкові і жовчні фібрози, цироз печінки, первинні жовчні цирози, жирове переродження печінки, первинний ік склерозуючий холангіт, рестенози, серцеві фібрози, очні рубці, фібросклерози, фібротичний рак, фіброїди, с фіброма, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантаційна артеріопатія і опіковий рубець); демієлізацію нейронів, розсіяний склероз; хворобу Альцгеймера; церебральну ангіопатію; і ТОЕВ-індуковані метастази пухлинних клітин і карцином (наприклад, ракових пухлин лускатих клітин, множинних мієлом, меланом, гліом, гліобластом, лейкемії і ракових пухлин легень, грудних залоз, яєчників, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати, головного і шийного відділів).

Ф) У контексті даного винаходу термін "алкіл" означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що включає 1-8 ка (наприклад, 1-6 або 1-4) вуглецевих атомів. Алкільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, во ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил і 2-етилгексил. Алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, 65 гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси.

У контексті даного винаходу термін "алкеніл" означає аліфатичну вуглецеву групу, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів Її, щонайменше, один подвійний зв'язок. Як і алкільна група, алкенільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкенільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, 70 циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси.

У контексті даного винаходу термін "алкініл/ означає аліфатичну вуглецеву групу, яка містить 2-8 /5 (наприклад, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкінільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими, як: алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, 2о алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси.

У контексті даного винаходу під "аміно" групою мається на увазі -МЕ ХБУ, де кожний з ЕХ і КУ незалежно є Га воднем, гідроксилом, алкілом, алкоксилом, циклоалкілом, (циклоалкіл)алкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, (гетероциклоалкіл)алкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. У тому випадку, коли і) "аміно" група не є термінальною (наприклад, алкілкарбоніламіногрупа), вона представлена у вигляді -МА ХМ. КхХ має ті ж значення, що вказані вище.

У контексті даного винаходу терміном "арил" означається феніл, нафтил або бензоконденсована група, що ІС о) складається з 2-3 кілець. Наприклад, бензоконденсована група може включати феніл, конденсований з одним або двома С4-8карбоциклічними фрагментами, як наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інданіл або флуореніл. Ф

Арил може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи Ге карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)іалкіл, арил, сгетероарил, алкокси, циклоалкокси, о гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, 00 нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, « гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. - с У контексті даного винаходу під терміном "аралкіл" розуміється алкільна група (наприклад, Сі"алкільна а група), заміщена арильною групою. Як "алкіл", так і "арил" були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є ,» бензил.

У контексті даного винаходу під терміном "циклоалкіл" мається на увазі аліфатичне карбоциклічне кільце, що складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю. У число прикладів циклоалкільних груп включаються: (ее) циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, о декагідронафтил, біцикло|3.2.1|октил, біцикло|2.2.2)октил, біцикло|3.3.ї|ноніл і біцикло|3.2.З|Іноніл. Під циклоалкенільною групою в рамках даного винаходу мається на увазі неароматичне карбоциклічне кільце, що ко складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю і що включає один або декілька подвійних зв'язків. со 50 Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентил, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроіїнденіл, октагідро-нафтил, біцикло|2.2.2|октеніл і біцикло|3.3.1|ноненіл. Група циклоалкіл або сл циклоалкеніл може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)іалкіл, арил, сгетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, о циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, іме) (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, 60 тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.

У контексті даного винаходу термін "тгетероциклоалкіл" має на увазі 3-10--ленну (наприклад, 4-8-ч-ленну) насичену кільцеву структуру, в якій один або декілька атомів кільця є гетероатомами, наприклад, М, О або 5.

Приклади гетероциклоалкільних груп включають: піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, оксазолідиніл, ізооксазолідиніл, морфолініл, октагідро-бензофурил, октагідро-хроменіл, 65 октагідро-тіохроменіл, октагідро-індоліл, октагідро-піридиніл, декагідро-хінолініл, октагідро-бензо|б|гіофеніл, 2-окса-біцикло|2.2.2|октил, 1-аза-біцикло|2.2.2)октил, З-аза-біцикло

ІЗ.2.1Доктил і 2,6-діокса-трицикло І3.3.1.03-Лноніл. Під терміном "група гетероциклоалкеніл" в рамках даного винаходу мається на увазі 3-10--ленна (наприклад, 4-8--ленна) неароматична кільцева структура, що має один або декілька подвійних зв'язків, де один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероатоми, наприклад,

М, О або 5. Група гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий, як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, 70 амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.

Під терміном група "гетероарил" в даному винаході розуміють моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має 5-15 кільцевих атомів, в числі яких один або декілька атомів являють собою гетероатоми, наприклад, М, О або 5, причому одне або декілька кілець в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним. Окремими прикладами гетероарилів є: піридил, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, тетразоліл, бензофурил, бензтіазоліл, ксантин, тіоксантин, фенотіазин, дигідроіндол і бензо|1,3|діоксол. Гетероарил може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, Га циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, і9) гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Під терміном група "гетероаралкіл" в даному винаході розуміють алкільну групу, (наприклад, група С. .далкіл), яка заміщена групою гетероарил. Обидва терміни талкіл" і"тетероарил" були визначені вище.

Під терміном "циклічний фрагмент" в даному винаході маються на увазі циклоалкіл, гетероциклоалкіл, о циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, причому кожний з цих термінів був визначений вище. с

Під терміном "ацил" в даному винаході мається на увазі формільна група або алкіл-С(-О)-, причому термін "алкіл" був визначений вище. Ацетил і півалоїл є прикладами ацильних груп. о

У даному винаході під терміном "карбамоїл" розуміють групу, що має структуру 0 -0-СО-МАХКУ -МАХСО-0О-К-, де КХ і КУ були визначені вище і К" являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.

У даному винаході терміни "карбокси" і "сульфо" група відносяться до груп -СООН і -505Н, відповідно. «

У даному винаході термін "алкокси" група відноситься до групи алкіл-О-, де термін "алкіл" був визначений вище. т с У даному винаході термін "сульфокси" група відноситься до -0-50-КХ або -50-0-КХ, де КХ був визначений "» вище. " У даному винаході термін "галоген" або "гало" група відноситься до групи фтор, хлор, бром або йод.

У даному винаході термін "сульфамоїл" група відноситься до однієї з структур -5О0 5-МАХКУ або со 75 -МАх-80.-К-, де КХ, ВУ і К7 були визначені вище.

У даному винаході термін "сульфамід" група відноситься до структури -МЕ Х-5(0)5-МВУВУ, де ЕХ, ВУ і В7 були о визначені вище. ко У даному винаході термін "сечовина" відноситься до структури -МЕ -СО-МЕУК- і термін "тіосечовина"

Відноситься до структури -«МК-С5-МКУКУ, де КУ, КУ і В" були визначені вище. іш Під терміном "ефективна кількість? в даному винаході розуміють кількість, яка потрібна, щоб отримати сл терапевтичний ефект при прийомі пацієнтом, і ця кількість звичайно визначається в залежності від віку, площі поверхні (тіла), ваги і стану пацієнта. Взаємозв'язок дозування для тварин і людей (оснований на міліграмах на квадратний метр поверхні тіла) (описаний Егеїгеіспй еї аІЇ., Сапсег Спетоїег. Кер., 50: 219 (1966)). Площа поверхні тіла може бути заздалегідь визначена на основі росту і ваги пацієнта. |Див., наприклад, Зсіепійіс

Таріез, Сеіїду РНаптасецшіісаІв, Агавіеу, Мем Могк, 537 (19703). Під терміном "пацієнт" в даному винаході о розуміють ссавця, включаючи людину. ко Антагоніст являє собоюмолекулу, яка сполучається з рецептором без активації останнього. Він конкурує з ендогенним лігандом(лігандами), або субстратом(субстратами) за ділянку(ділянки) зв'язування рецептора і, бо таким чином, інгібує здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у вигляді реакції у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду.

Оскільки сполуки формули (І) є антагоністами рецепторів ТОЕВ типу І (АїІК5) і/або активінових рецепторів тину І (АІК4), ці сполуки можуть бути використані для інгібування наслідків сигнальної трансдукції ТОЕВ і/або активіну, таких як утворення позаклітинного матрикса (наприклад, колагену або фібронектину), диференціація 65 стромальних клітин в міофібробласти і стимуляція і міграція запальних клітин. Отже, сполуки формули (І) інгібують патологічне запалення і фібротичні реакції у відповідь, і володіють терапевтичною застосовністю при лікуванні/профілактиці розладів або хвороб, при яких є бажаним зменшення активності ТОЕВ і/або активіну (наприклад, різні типи фіброзів або прогресуючих ракових пухлин).

Якщо не вказано інакше, технічні і наукові терміни, що використовуються в даному винаході, мають те ж

Значення, в якому вони звичайно розуміються в галузі техніки, до якої належить даний винахід. Всі публікації, заявки на патенти, патенти і інші посилання, що згадуються в даному винаході, включені сюди у всій повноті за допомогою посилання. У доповнення до цього, матеріали, способи і приклади є лише ілюстративними і не призначені бути такими, що обмежують.

Інші відмітні особливості і переваги даного винаходу будуть ясні з нижченаведеного докладного опису і 7/0 формули винаходу.

Загалом, винахід відноситься до сполук формули (І), які демонструють несподівано високу спорідненість до

АЇК5 і/або АКА рецепторів типу І сімейства ТОЕВ.

Синтез сполук формули (І)

Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані за допомогою ряду відомих способів з комерційно доступних або відомих вихідних сполук. За одним способом, сполуки формули (І), синтезують відповідно до схеми 1, приведеної нижче. Зокрема, сполуки формули (Ії) (де кожний з Ху, Хо, Хз і Хі був визначений вище) можуть зазнавати диполярного циклоприєднання з ацетиленом формули (ІІ) в інертному розчиннику (наприклад,

СНоСІ») в присутності відповідної основи (наприклад, КОН) з утворенням проміжної сполуки формули (ІМ), як показано нижче. Проміжна сполука може вступати в реакцію з аміном формули (М), де В" є нижчим алкілом (наприклад, С. .алкілом, таким як метил) і ЕВ є прийнятною відхідною групою (наприклад, Сі. лалкокси, такий як етокси), з утворенням подальшої проміжної сполуки формули (МІ). Подальша реакція цієї проміжної сполуки з такими реагентами, як необов'язково заміщений гуанідин (де К, показаний на схемі 1, може являти собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил) або тіосечовина приводить до сполук формули (1). с

З іншого боку, проміжна сполука формули (ІМ) може бути алкілована за допомогою реакції з діетоксикетоном о в полярному розчиннику (наприклад, в діоксані) при підвищеній температурі (наприклад, 9022) з утворенням ще однієї проміжної сполуки формули (МІ). Ця проміжна сполука може потім взаємодіяти з карбонатом гуанідинію при підвищеній температурі (наприклад, 10022) з утворенням сполуки формули (І) з амінопіримідиноновим замісником. Ця сполука формули (І) може бути надалі перетворена в інші сполуки формули (І) (наприклад, т) перетворенням амінопіримідинонового замісника в діамінопіримідиновий замісник, як показано на схемі 1). о с «в) г) - . и? (ее) («в) іме) се) сл іме) 60 б5

Схема І х т) «7, - золи. КОН що «ФА: Х се "маю, а ех) "хна а Х 4 счовВи» о ок) ще щі вис й й нов рт вне ч (п хе щ

Хв» я й-кй 7 ще м '

Га | нео, ма Гой ве), ня мн, 7 водню с ах / чис не с и о де 3 ів) дух ве Іа (22) хе Й Месмельоє. Маомелаоє! ; и тон нан, РОН мня г | «в) г) т. РОСЬ 12 Ме Мне 2. мн, МОН, 1жис ат т) ен р т) їх й ня кА 2-х 7 щ с я те Хе нн. ;» дна ні

Мн т) 9 ги ках т со Ха ин- о Ко, юю і

Ге! 20 Деякі інші методи отримання похідних сполук формули (І) показані нижче на схемі 2. сл

Ф) іме) 60 б5

Схема 2

М да вОідел в") к ай - т НН ивО ай - т волн.МаОН, ВИС й

Хі М Ха» ду Шк! в 0 Ге! в!) Мі Ренея М не в!) несн скін Я я Не МеОМ, х, - дик, 10 Ї імн.темп- Ї х Ж " о 1. на, он Мам, вина, 2. чн. ОН, дм еомлусл, НОЇ сч о і Кх й н, ї Гу т) Іс) й М см

Хі и. тайни м м о а п со

Схема З показує ще один спосіб отримання сполук формули (І). Зокрема, сполуки формули (Ії) можуть циклізуватися з адетиленом формули (МІ), утворюючи проміжну сполуку формули (ІХ). Взаємодія цієї проміжної сполуки з гідроксидом натрію з подальшою обробкою бромуючим реагентом (М-бромсукцинімідом) приводить до « сполуки формули (Х). Подальша реакція сполуки формули (Х) з реагентом формули (ХІ) або формули (ХІЇ) З7З 10 приводить до утворення сполук формули (І). |Див. для довідки 5іШе, Апдем. Спет. Іп. Ед. Епаі. 25,508 (1996) с та 5И2 КІ еї аіІ., Зупій. Соттип. 11,513(1981))|. з

Схема 3 (ее) («в) іме) о 50 сл

Ф) іме) 60 б5 м й ) ів 1 з т ду х я чи чим виш: снюм /

Ки оо (м) (о є) 70 і й 1.водн. Ман з меоН я) '

Б М-бромсукцинімід ЇЇ р ик у и нанванвлнн шві /5 асо юеуу» и я

ДиФА рі 1 з

Кк

ОК, І ит и п с ям

Щі Ме м 1 ід ав с о

Ацетилени формули (Ії) та формули (МІЇ!І), що є вихідними сполуками для процедур синтезу, представлених на схемах 1 та З, відповідно, можуть бути отримані відповідно до схеми 4, приведеної нижче. Зокрема, 2-галогенпіридин (ХІІ) може, насамперед, реагувати з триметилсилілацетиленом з утворенням триметилсиланілетиніл-заміщеного піридину (ХІМ), захисну групу якого згодом видаляють за допомогою основи юю (наприклад, Масон, КоСОз або фториду тетрабутиламонію), в результаті чого отримують 2-етинілпіридин Ф формули (ХМ). Подальша взаємодія цієї сполуки з оцтовим ангідридом та метилхлорформіатом приводить до утворення сполук формул (ІІІ) та (МІ), відповідно. с

Схема 4 о г) т) я " ш-н.,й т шик" щі п в ке, зі- « х РЕДДРРІІЬ СЯ 2 с ячАжь « пк сті и?

Х крали 35 МаОН або КСО; або со тетрабутиламонійфториди або т) в) «ЯЕ- о мч . мови т

Ган кантати «ант винна й ач з 2.Оцтовий ангідрия, тФ се) ін С сл ) во др; о СуСОЮСН іме)

Далі, сполуки формули (І) можуть бути синтезовані відповідно до схеми 5, приведеної нижче. Зокрема, діарилацетилен формули (ХМІ) або кетон формули (ХМІЇ) може циклізуватися з амінуючим реагентом (наприклад, О-(мезитилсульфоніл)-гідроксиламіном), приводячи до утворення сполуки формули (ХМІЇ), яку в5 можна бромувати (наприклад, М-бромсукцинімідом) з утворенням сполуки формули (Х). Подальша взаємодія сполуки формули (Х) з реагентом формули (ХІ) або реагентом формули (ХІІ) приводить до утворення сполук формули (1).

Схема 5 ш- амінуючий реагент, (« т основа то са .) нд " дн щ ї м щі амінуючий

Хо реагент з. '

Коза ), с ) . о) ки (є), юмуючий «і т «РІВ ргшзчинт Ї ій пн пня з - щ щ- У І) 59 ' ) Ф п" Х о г) ,' . сп «

Вихідна сполука формули (ХМІЇ) може бути синтезована відповідно до способу, аналогічному показаному ей с вище на схемі 4, наприклад, при з'єднанні відповідного піридилацетилену з 2-галогенпіридином. Див. для ц довідки УХатапаке еї аіІ., Спет.РНагт.Виї|. 1890 (1988)). Сполуки формули (ХМІЇ) також можуть бути синтезовані "» відповідно до відомих способів, |див., наприклад, Саззіїу еї аї., У.Огуд.Спет. 2286 (19783).

У доповнення до схеми 2, сполуки формули (І) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (1) відповідно до нижченаведеної схем 6 та 7. Відмітимо, що КО являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, (ее) арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. («в) іме) о 50 сл

Ф) іме) 60 б5

Схема 6 ; нив (е А ха тт х К Х РІИЮАСИ, НасИВи; діоксан, НОЮ Яке т то К Р (цикловансня) у» им аикло-с й, " ( 2 у Ф (но

Схема 7 ( зо й -

Я 1. ЕеСсООног КСО, З0СЬ,, ( х де і -в в " Ганок: нняо; ме ху Зо а з нний о й . » ів) зо Для фахівця в даній галузі техніки буде очевидно, що деякі проміжні сполуки можуть потребувати захисту, раніше, ніж вони будуть піддані синтетичним перетворенням, відповідно до описаних вище. Щоб ознайомитися з (2) відповідними захисними групами, Ідив., наприклад, Т.МУ.Сгеепе, Рго(есіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів, допп с

УМіеу 5 5опв, Іпс., Мем Хогк (1981)).

Застосування сполук формули (І) о

Як описано вище, гіперактивність сигнальних шляхів сімейства ТОЕВ може приводити до відкладення со позаклітинного матрикса, підвищувати рівень запальної реакції, що може потім вести до фіброзів в тканинах та органах (наприклад, в легенях, нирках та печінці) й, зрештою, приводить до відмови роботи органу. |Див., наприклад, Вогаег, МУ.А. та Киовіайії Е., 9У.Сііп.Іпмеві. 90:1-7 (1992) та Вогаег, МУ.А. та МобБіе, М.А. М. Епаї.

У. Мед. 331:1286-1292 (1994)). Дослідження показали, що синтез ТОЕВ і/або матрична РНК активіну та рівень «

ТОВ і/або активіну підвищуються у пацієнтів страждаючих від різноманітних фіброзних розладів, наприклад, -о с фіброзної хвороби легень, алкогольних та аутоїмунних печінкових фіброзів, мієлофіброзів, легеневих фіброзів, викликаних блеоміцином та легеневих фіброзів неясного походження. :з» Сполуки формули (І), які є антагоністами рецепторів АЇК5 і/або АКА сімейства ТОЕВ тину І і інгібують сигнальні шляхи ТОЕВ і/або активіну, є, отже, придатними для лікування і/або профілактики розладів і захворювань, опосередкованих підвищеним рівнем активності ТОЕВ і/або активіну. Як це поняття о використовується в даному винаході, сполука інгібує сигнальний шлях сімейства ТОЕВ, коли вона зв'язується (наприклад, зі значенням ІС5о, меншим 1Омкмоль, більш переважно, меншим імкмоль, ще більш переважно, о меншим 0,їмкмоль) з рецептором шляху (наприклад, АЇїК5 і/або АїЇК4), конкуруючи, таким чином, з ендогенним

ГІ лігандом (лігандами) або субстратом (субстратами) за сайт зв'язування рецептора і зменшуючи здатність рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у вигляді реакції у відповідь на зв'язування ендогенного ісе) ліганду або субстрату. Вищезазначені розлади і захворювання включають будь-які стани (а), відмічені с присутністю понадміру високого рівня ТОЕВ і/або активіну; і/або (Б) надмірного накопичення позаклітинного матрикса; і/або (с) підвищеної кількості і синтетичної активності міофібробластів. Ці розлади і захворювання включають (але не обмежуються ними): фіброзні стани, такі як: склеродермія, легеневі фібрози неясного ПпОХОДЖенНннЯ, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, вовчаковий нефрит, нефропатію, викликану гіпертензією, рубці ротової порожнини і рогівки, печінкові і жовчні фібрози, гостре ураження легень, легеневі (Ф) фібрози, постінфарктні кардіофібрози, фібросклерози, фібротичні ракові пухлини, фіброїди, фіброму, ка фіброаденоми і фібросаркоми. Інші фіброзні стани, для яких може бути терапевтично корисною профілактика за допомогою сполук формули (І), включають в себе: фібрози, викликані радіаційною терапією, фібрози, викликані 60 хіміотерапією, хірургічні рубці, включаючи операційні спайки, ламнектомію і коронарний рестеноз.

Було також знайдено, що підвищена активність ТОЕВ явно виявляється у пацієнтів з прогресуючими раковими захворюваннями. Дослідження показали, що на пізніх стадіях різних ракових захворювань і пухлинні, і стромальні клітини з пухлинами загалом виробляють підвищену кількість ТОЗЕВ. Це веде до стимуляції ангіогенезу і клітинної рухомості, придушення імунної системи і збільшує взаємодію пухлини з позаклітинним 65 матриксом. ІДив., наприклад, Ноіфо, М. еї аїЇ., Майте 397: 530-534 (19993). В результаті пухлинні клітини стають більш інвазивними і дають метастази у видалених органах. |Див., наприклад, Маепага, У. еї аї., .

Сіп. Опсої. 17: 607-614(1999) і Рісоп, А. еї аїЇ., Сапсег Ерідетіо!ї. ВіотагКегв Ргем. 7: 497-504 (1998),

Таким чином, сполуки формули (І), які є антагоністами рецептора типу І ТОЕВ і інгібують сигнальний шлях ТОЕВ, також є корисними для лікування і/або профілактики різних ракових захворювань на пізніх стадіях, які приводять до підвищеного вироблення ТОЕВ. Такі пізні стадії ракових захворювань включають пухлини легень, грудини, печінки, жовчного тракту, травного тракту, головних і шийних відділів, підшлункової залози, простати, шийки матки, а також множинну мієлому, меланому, гліому і гліобластому.

Важливо зазначити, що через хронічну і, в деяких випадках, локалізовану природу розладів і захворювань, яким сприяє надмірний рівень ТОЕВ і/або активіну, використання з лікувальною метою невеликихмолекул (таких 7/0 як в даному винаході) є переважним для довготривалого лікування.

Сполуки формули (І) виявляються корисними не тільки при лікуванні розладів і хвороб, які опосередковані підвищеним рівнем активності ТОЕВ і/або активіну, ці сполуки також можуть бути використані для профілактики вказаних розладів і захворювань. Відомо, що поліморфізм, який веде до підвищеного вмісту ТОЕВ і/або вироблення активіну, були співвіднесені з фіброзами і гіпертензією. Дійсно, високі рівні ТОЕВ в сироватці 7/5 Крові корелюють з розвитком фіброзів у пацієнтів з раком грудини, які отримували радіаційну терапію, з хронічною реакцією "трансплантат проти хазяїна", з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією, з облітеруючим ендофлебітом у реципієнтів трансплантатів і з перитонеальним фіброзом у пацієнтів, що зазнають безперервного амбулаторного перитонеального діалізу. Таким чином, рівні ТОЕВ і/або активіну в сироватці крові і рівні ТОЕВ і/або інформаційної РНК активіну в тканині можуть бути виміряні і використані як діагностичні і 2о прогностичні ознаки розладів і захворювань, які опосередковані надекспресією ТОЕВ і/або активіну, і поліморфізм в гені для ТОЕВ, який визначає вироблення ТОЕВ і/або активіну, також може бути використаний в прогнозі схильності до подібних розладів і захворювань. |Див., наприклад, Віобре, (С.С. еї аїЇ., М. Епаї. У.

Мей. 342 (18) 1350-1358 (2000); Маївизе, Т. еї аіЇ., Ат. у)., Кезріг.СеїЇ Мо! ВіоЇ. 13: 17-24 (1995); Іпоце, 5. еї аї,, Віоспет. Віорпуз. Кев5. Сотт. 205: 441-448 (1994); Маївиве, Т. еї аїЇ,, Ат.).Раїйої. 148: 707-713 сч ов (1996); Ое Віезег еї аїЇ., Нераюіоду 26: 905-912 (1997); Рауломузкі, У.Е. еф аї., У.СіІп. Іпмеві 100: 639-648 (1997); апа З!цдіуата, М. еї аі!., Савігоепіегоїоду 114: 550-558 (1998)|. і)

Введення сполук формули (І) в організм

Як визначено вище, ефективна кількість являє собою таку кількість, яка необхідна, щоб викликати терапевтичний ефект у пацієнта. Для сполук формули (І) ефективна кількість може полягати в межах від ю зо приблизно мг/кг до приблизно 15Омг/кг (наприклад, від приблизно мг/кг до приблизно 1ООмг/кг). Як признається фахівцями в даній галузі техніки, ефективні дози також будуть варіюватися в залежності від Ме способу введення в організм, використання наповнювачів і можливості спільного застосування з іншими видами с терапевтичного лікування, включаючи використання інших терапевтичних засобів і/або радіаційної терапії.

Сполуки формули (І) можуть вводитися в організм будь-яким способом, придатним для введення о фармацевтичних речовин. Ці способи включають (але не обмежуються цим): пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, со медичні свічки, рідкі препарати для прийому всередину або ін'єкцій, або для використання як очних або вушних крапель, дієтичні домішки і препарати місцевої дії. Фармацевтично прийнятні склади включають водні розчини активної речовини, ізотонічні сольові розчини, 595 глюкозу або інший добре відомий фармацевтично прийнятний наповнювач. Солюбілізуючі агенти, такі як циклодекстрини або інші солюбілізуючі агенти, добре відомі фахівцям « 40.8 даній галузі, можуть бути використані як фармацевтичні наповнювачі для передачі фармацевтичних речовин. з с Що стосується шляхів введення в організм, лікарські склади можуть вводитися перорально, інтраназально,

Й трансдермально, внутрішньошкірно, вагінально, внутрішньовушним, внутрішньоочним, внутрішньоротовим и?» (защічно) способами, ректально, Через слизові оболонки, Через інгаляцію, шляхом імплантації (наприклад, хірургічно) або внутрішньовенно. Лікарські склади можуть вводитися тваринам (наприклад, ссавцям, таким як людина, інші (крім людини) примати, кінь, собака, корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, щур, морська

Го! свинка, кролик, хом'як, піщанка, тхір, а також ящіркам, рептиліям або птахам).

Сполуки формули (І) необов'язково можуть вводитися в поєднанні з одним або декількома засобами, якими о інгібують сигнальний шлях ТОЕВ або лікують відповідні патологічні розлади (наприклад, фібрози або ко прогресуючі ракові захворювання) за допомогою іншого механізму дії. Приклади таких засобів включають 5р ферментні інгібітори, що перетворюють ангіотензин, нестероїдні, стероїдні протизапальні засоби, хіміотерапію ік або радіацію, а також засоби, що є антагоністами зв'язування лігандів або активації рецепторів ТОЕВ, сп наприклад, анти-ТОЕВ, антитіла анти-рецепторів ТОЕВ або антагоністи рецепторів ТОЕВ типу ЇЇ.

Даний винахід надалі буде описаний в наступних прикладах, які не обмежують галузь винаходу, описану в формулі винаходу.

Синтетичні процедури, проілюстровані у вищенаведених схемах 1 і 2, були застосовані для синтезу сполук, приведених нижче в заголовках. (Ф) Приклад 1 ка 4-(2-(6-Метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2іламін

Синтез сполуки, вказаної в заголовку, описаний нижче в частинах (а)-(ї). во (а) 2-метил-б6-триметилсиланілетиніл-піридин

Зневоднений триетиламін (45мл), Расі» (РРИз)» (0,48ммоль) і йодид міді (І) (145ммоль) додають до розчину 6-бром-2-метилпіридину (48,2ммоль) в безводному ДМФА (11Омл). До оранжевого розчину, який утворився, додають по краплях (триметилсиліл)ацетилен (62,бммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують у вакуумі і розбавляють 100мл ефіру, 100мл гексану і 100мл 65 ВОДИ. Емульсію, що утворилася, фільтрують через целітову пробку, промиваючи ефіром. Відділену органічну фазу промивають водою (їх), сушать над Мо95О, і концентрують у вакуумі. Отримують 8,86бг темно-коричневого масла, що ідентифікується, як 2-метил-б-триметилсиланілетиніл-піридин. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 0,24 (с,

ОН), 2,53 (с, ЗН), 7,06 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-7,64 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-7,75, 7,74 Гц, 1Н); МС(ЕБР к) 190,09 (М'-1). (р) 2-етиніл-6-метил-піридин

Розчин 2-метил-б6-триметилсиланлетиніл-піридин (46,6ммоль) в насиченому розчині карбонату калію в метанолі (115мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрують у вакуумі, розчиняють в 200мл ефіру, промивають водою (2 х10О0мл), сушать над М950, і концентрують у вакуумі.

Отримують 4,8г темно-коричневого масла, що ідентифікується як 2-етиніл-б-метил-піридин. "Н-ЯМР (СОСІз, 70 400МГц): 2,53 (с, ЗН), 3,10 (с, 1Н), 7,10 (д, 9У-7,81 Гц, 1), 7,27 (д, 9У-7,67ГЦ, 1Н), 7,52 (дд, 9-7,75, 7,74Ггц, 18); МСІ(ї1/-) немає молекулярного іона. (с)4-(б-метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-он

Розчин 2-етиніл-б6-метил-піридин (41,00ммоль) в ЗОмл безводного ТГФ додають по краплях до 1,0молярного розчину етилмагнійброміду/ТГФ (61,5ммоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) при 02С в атмосфері азоту при виділенні 715 газу. Після перемішування протягом ЗО хвилин, розчин переливають по трубці в розчин оцтового ангідриду (82,Оммоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) при 02С в атмосфері азоту. Через 45 хвилин реакцію гасять насиченим розчином хлориду амонію. Після того, як реакційна суміш нагріється до кімнатної температури, її розбавляють водою. Водну фазу екстрагують ефіром (2х100Омл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлористого амонію (2х), сушатьсзнебарвлюють над Мо5Оу/активованим вугіллям і концентрують у вакуумі.

Отримують 6,54г коричневого масла, що ідентифікується як 4-(б-метил-піридин-2-іл)-бут-З-ин-2-он. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 2,45 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 7,19 (д, 9У-7,83ГЦ, 1), 7,38 (д, 9У-7,58ГЦ, 1Н), 7,59 (дд, 7,76, 7,76Гц, 1Н); МС(17-) немаємолекулярного іона. (а). 1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразолої|1,5-а|піридин-3-іл|-етанон 1-амінопіридиній йодид (82ммоль) додають до розчину 4-(б-метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-ону (41ммоль) в сч бомл хлористого метилену при кімнатній температурі. Після охолоджування до 02С, додають розчин гідроксиду (3 калію (106,бммоль) в бОмл води і двофазну суміш енергійно перемішують. Через 5 хвилин реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють 120мл суміші хлористого метилену з водою (1:1) і доводять рН до 7 концентрованою соляною кислотою. Водну фазу ретельно ю 20 екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні фракції промивають водою, сушать над Мо5о, і концентрують у вакуумі. Отримують темно-коричневу тверду речовину. Цю тверду речовину розчиняють в (22) етилацетаті (200мл) і екстрагують розбавленою однонормальною соляною кислотою. Об'єднані водні фракції сч промивають етилацетатом (їх), доводять рН до 8 за допомогою твердого бікарбонату і екстрагують етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні фракції промивають водою (їх), насиченим розчином солі (їх), (2 з5 Ссушать/знебарвлюють над Мо5зО//активованим вугіллям і концентрують у вакуумі. Отримують 5,24г со жовтувато-коричневої твердої речовини, ідентифікованої як 1-(2-(в-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а)піридин-3-іл|-етанон. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГц): 2,26 (с, ЗН), 2,64 (с,

ЗН), 7,01 (дд, У-6,90, 6,90ГЦ, 1Н), 7,29 (д, У-7,80Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-7,20, 8,70ГЦ, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,50Гц, 1), 7,77 (дд, 9У-660, 7,80ГЦ, 1Н), 840 (д, 9-900ГЦ, 1), 8,51 (д, 9У-6,60ГЦ, 18); Ме(нн-) немає « 70 молекулярного іона. - с (е) З-диметиламіно-1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл|-нпропенон й Розчин 1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|І-етанону (20,85ммоль) в 8Омл діетилацеталю "» М,М-диметилформаміду нагрівають до 135923 в атмосфері азоту. Через три дні реакційну суміш концентрують у вакуумі до досягнення незмінної маси і ідентифікують як З-диметиламіно-1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|- пропенон. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ): (ог) 2,47 (с, 9Н), 4,96 (д, 9У-12,6Гуц, 1), 7,07 (ддд, 9У-1,50, 6,90, 6,90Гц, 1), 7,30 (д, 9У-7,78Гц, 1), 7,38-7,41 о (м, 1), 7,40 (д, 9-12,3ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 9-7,50Гц, 1), 7,76 (дд, У-7,50, 7,80Гц, 71Н), 8,19 (дд, 90,90, 8,25ГЦ, 1Н), 8,71 (дд, 0,90, 6,45Гц, 1Н); МС(ЕБР") 307,12 (М-н1). іме) (0 4-(2-(6-метил-піридин-2іл)-піразолої 1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін о 20 2195 розчин (за вагою) етилату натрію в етанолі (48,99ммоль) додають до суспензії гідрохлориду гуанідину (48,99ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (ХОмл). Негайно випадає осад хлориду натрію. До цієї сл суспензії додають розчин З-диметиламіно-1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл|- пропенону (20,85ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (5Омл). Темну суспензію кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Теплу реакційну суміш виливають на лід (130г), колбу промивають водою і додають цю воду до крижаної суспензії. Суспензію перемішують 1,5 години, фільтрують, промивають холодною водою і сушать на

ГФ! повітрі. Отримують 2,63гГ жовтувато-коричневої твердої речовини, ідентифікованої як 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін. Рідкий маточний розчин о концентрують у вакуумі, суспендують в ізопропіловому спирті, фільтрують, промивають ізопропіловим спиртом, водою, хлористим метиленом і сушать на повітрі Отримують 1,25г жовтувато-коричневого порошку, 60 ідентифікованого яко 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-ілІ-піримідин-2-іламін. Обидві порції об'єднують, ще раз суспендують в хлористому метилені, тверду речовину відфільтровують, сушать на повітрі і отримують 3,62г жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц): 2,44 (с, ЗН), 6,24 (д, 9У-5,40Гц, 1Н), 6,50 (ушир, с, 2Н), 7,06 (ддд, У-1,40, 6,75, 6,90ГЦ, 1), 7,931 (д, 9У-7,80Гц, 1), 7,41 (ддд, 9-1,05, 6,75, 7,80ГЦ, 1), 7,51 (д, 9У-7,50ГЦ, 1), 7,79 (д, 9у-7,50, 7,80ГЦ, 1Н), 7,94 (д, бо деБ5АОГЦ, 1Н), 8,55 (дд, У-1,05, 9,15Гц, 1Н), 8,75 (дд, У-0,90, 6,45Гц, 1Н); МС (ЕР к) 303,12 (М-1).

Інгібіторна активність сполук формули (І) відносно ТОЕВ або активіну може бути оцінена за допомогою методів, описаних в наступних прикладах.

Приклад 2

Безклітинний аналіз для оцінки інгібування аутофосфорилювання рецептора ТОЕВ типу І.

Активність ТОВ рецептора тину | серин-треонін-кінази вимірюють як активність аутофосфорилювання цитоплазматичного домену рецептора, що містить М-кінцевий полігістидин, мітку сайта розщеплення ТЕМ (вірус тютюнового гравіювання), наприклад, гістадин-ТОЕВКІ. Домени поміченого гістидином рецептора цитоплазмічної кінази виділяють очищенням з клітинних культур інфікованих комах з використанням системи експресування 7/0 бакуловірусу бірсо-ВКІ. РазіВас НТ.

У 96-ямковий нікелевий радіаційний планшет (МЕМ І Ге Зсіепсе, Регкіп ЕІтег) додають 20мкл розчину АТР з активністю ЗЗР-АТФ 1,25мкКюрі/25мкмоль АТР в аналітичному буферному розчині (5Оммоль Нерез (М-2-гідроксіетил-піперазин-М-2-етансульфонова кислота), бОммоль МасСі Яммоль МасСі», 2ммоль ОТТ (Дитіотреїтол), зммоль Мписі», 290 гліцерин і 0,01595 Вгі) 35). ТОмкл тестових сполук формули (І), приготованих 75 У вигляді 595 розчину ДМСО, додають в радіаційний планшет. Потім пробу ініціюють доданням 2Омкл випробувального буферного розчину, що містить 12,5пмоль гістадин-ТОЕВКІ, в кожну лунку. Планшет інкубують протягом З0 хвилин при кімнатній температурі, і після цього зупиняють реакцію одноразовим промиванням ТВ5 (розчин Тріс-буфера). Радіоактивність кожної лунки вимірюють зчитуванням за допомогою ТорСоишпі (Раскага).

Загальне зв'язування (не інгібування) визначають як відліки, виміряні в присутності розчину ДМСО, що не містить сполуки, яка тестується, а неспецифічне зв'язування визначають як відліки, виміряні в присутності

ЕДТА або контрольного зразка, що не містить кінази.

За альтернативним варіантом реакцію, проведену з використанням вищеперелічених реагентів і умов інкубації, але в пробірці для мікроцентрифуги, аналізують за допомогою сепарування на 4-2095 гелі БХОБ-РАСЕ (електрофорез в поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію), причому включення радіоактивної міткив су 2рб смугу гістадин-ТОЕВКІ в 40КкКОа (кілоДальтон) на ЗО5-РАСЕ кількісно аналізують на приладі Зіогт

Ріпозрпоітадег (МоїІесшаг Бупатісв). і9)

Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ІС 5о, яке не перевищуюче 10 мкмоль; деякі демонструють значення ІСьо, яке не перевищує 0,1мМкмоль.

Приклад З ю

Безклітинний аналіз для оцінки інгібування активності кінази рецептора активіну типу І кінази.

Інгібування активності аутофосфорилювання кінази рецептора активіну типу | (АЇК4) тестовою сполукою о формули (І) визначають способом, аналогічним описаному вище в прикладі 2, за винятком того, що замість Ге гістадин-ТОЕВКІ аналогічним чином використовують мічену гістидином форму АїкКА (Ніз-АїКка).

Приклад 4 -

Аналіз для оцінки клітинного інгібування сигнальної активності і цитотоксичності ТОЕВ. с

Біологічну активність сполук формули (І) визначають, вимірюючи їх здатність інгібувати індуковану гістадин-ТОЕВКІ активність репортерів РАІ-люциферази (РАЇ-інгібітор активатора плазміногену) в клітинах

Неро2. «

Нерб2 клітини стійко трансфікують репортером РАІ-люциферази, вирощеного в середовищі ОМЕМ (Середовище Ігла, модифіковане по Дульбеко), що містить 1095 ЕВ5 (фетальна коров'яча сироватка), пеніцилін й с (100Од/мл), стрептоміцин (1ООмкг/мл), І-глутамін (2ммоль), натрієву сіль піровиноградної кислоти (ммоль) і ц амінокислоти, що не є незамінними (їх). Трансфіковані клітини потім вміщують в 9б-ямковий планшет при -» концентрації 2,5х107 клітин/'ямку і виснажують протягом 3-6 годин в середовищі з 0,596 ЕВЗ при 37 С в інкубаторі з 595 СО». Після цього клітини активують лігандом або 2,5нг/мл ТОЕВ в непоживному середовищі, що містить 195 ДМСО і містить або не містить тестовану речовину формули (І), і інкубують, як описано вище, со протягом 24 годин. На наступний день вимивають реакційне середовище і визначають активність репортерів о люциферази, використовуючи набір І сі Ще І исітегазе Керогіег Сепе Авззау КіїЇ (Раскага, саї. по.6016911) відповідно до рекомендацій. Осередки зчитують за допомогою планшет-рідера Ууаїїас Місгорейда, зчитування ко осередків використовують для визначення значень ІС 5о сполук формули (І) для інгібування ТОЕВ-індукованої со 20 активності репортера РАІ-люциферази в клітинах Нерс2. Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ІСво, що не перевищують 1Омкмоль. сл Цитотоксичність визначають використовуючи умови клітинної культури, аналогічні описаним вище. Зокрема, життєздатність клітин визначають після інкубації протягом ночі за допомогою набору Су! (Ме сеї! міарійу

Кі (Раскага, саї.по.6016901). Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ГО о5, перевищуючі 1Омкмоль. о Приклад 5

Аналіз для оцінки клітинного інгібування сигнальної активності активіну ю Клітинне інгібування сигнальної активності активіну тестовими сполуками формули (І) визначають способом, аналогічним описаному вище в прикладі 4, за винятком того, що замість 2,5нг/мл ТОЕВ додають до клітин в 60 безсироватковому середовищі 1ООнг/мл активіну.

Приклад 6

Аналіз ТОЕВ-індукованої експресії колагену.

Отримання іморталізованих клітин, які експресують зелений флуоресціюючий білок під контролем промотору.

Фібробласти отримують зі шкіри дорослих трансгенних мишей, які експресують зелений флуоресціюючий 65 білок (ЗЕР) під контролем промотору 1А1 колагену |див. Ктетреп, К. еї аі,, Сепе Ехр. 8:151-163 (1999).

Клітини іморталізують за допомогою температурно-чутливого великого Т-антигену, який є активним при 33260.

Клітини обробляють при температурі 332С, а потім температуру підвищують до 372С для інактивації Т-антигену

Їдив. Хи, 5. еї аїЇ., Ехр.Сеї| Кевз.220: 407-414 (1995)). Після приблизно 4 днів і одного поділу клітини припиняють розмножування. Клітини потім заморожують у вигляді аліквот, достатніх для заповнення одного 9б-ямкового планшета.

Аналіз ТОЕВ-індукованої експресії колагену-сгР

Клітини розморожують, розводять в повному середовищі ОМЕМ (містить амінокислоти, що не є незамінними, 1Тммоль піровинограднокислого натрію і 2ммоль І-глутаміну) з 1095 фетальної телячої сироватки і інкубують протягом ночі в атмосфері 595 СО 5 при 372С. На наступний день клітини трипсинізують і переносять в 70 Зб-ямковий формат по З0000 клітин в ямку в повному середовищі ОМЕМ, що містить 2906 фетальну телячу сироватку, але без фенолового червоного. Клітини інкубують при 372С протягом 3-4 годин, щоб дати їм прилипнути до планшета, потім додають в потрійному повторі розчини, що містять сполуки формули (І), які тестуються, як без ТОЕВ, так і із вмістом Інг/мл ТОЕВ. У кожну ямку додають також ДМСО до кінцевої концентрації 0,195. Через 48 годин після додання розчину, що містить речовини, які тестуються, вимірюють 75 флуоресцентну емісію СЕР при довжині хвилі 53О0нм, що йде за збудженням при довжині хвилі 485нм, за допомогою мікропланшет-рідера СуюРіцог (РегЗеріїме Віозузіегавз). Потім дані виражають у вигляді відношення даних для ТОЕВ-індукованих ямок до неіндукованих для кожного зразка, що тестується.

Інші втілення винаходу

Потрібно розуміти, що хоч винахід був описаний в поєднанні з його детальним описом, попередній опис має на меті ілюструвати, але не обмежити галузь винаходу, яка обмежена об'ємом прикладеної формули винаходу.

Інші аспекти, переваги і модифікації знаходяться в рамках нижченаведеної формули винаходу.

Claims (1)

1. Формула винаходу с 25 о

   1. Сполука наступної формули: у І, / ноя (вп 30 х 1 Фу ДО лях ЩІ т с шу х / о 35 і со де кожний з Х/ Хо, Хз та Ху незалежно являє собою СЕХ або М; за умови, що тільки два з числа Х1 Хо, Хз та Ху можуть бути М одночасно; кожний з У. та Хо незалежно являє собою СЕУ або М; за умови, що принаймні один з У. та Мо повинен бути М; « кожний з К' незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксил, ацил, -о галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, с алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, :з» алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл; Го! кожний з В? незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл,алкініл, ацил, галоген, гідрокси, -МН», -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -М(алкіл) (циклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), о -МН-алкілгетероциклоалкіл, -МН-алкілгетероарил, МН(аралкіл), циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, ко ароїл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероароїл, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, арилокси, і, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкіл)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, сп алкілсульфаніл, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, арилсульфаніл, аралкілсульфаніл, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероарилсульфаніл, гетероарилалкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, аміносульфоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно,(циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, Ф) гетероаралкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, ка гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилсулфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, бо бсульфамідо або карбамоїл; т являє собою 0, 1, 2, З або 4; за умови, що коли щі 72 , дві сусідні групи в! можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-ч-ленного необов'язково заміщеного циклічного залишку; п являє собою 0, 1, 2 або 3; за умови, що коли 122, дві сусідні групи 2? можуть об'єднуватися з утворенням 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного залишку; і б5 кожний з ЕХ і КУ незалежно являє собою одну з наступних груп: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси,

   ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, циклоалкілкарбоніл, (циклоалкіл)алкілкарбоніл, ароїл, аралкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, (гетероциклоалкіл)ацил, гетерсоароїл, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)дамінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл, алкілсульфоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, 7/0 гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамідо, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкокси, аралкілсульфаніл, /5 арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл; або фармацевтично прийнятні солі або М-оксиди цих сполук.

   2. Сполука за п. 1, в якій кожний з Х/ Хо, Хз та Хі незалежно являє собою Сех,

   3. Сполука за п. 2, в якій кожний з ЕХ незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, (гетероарил)ацил, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.

   4. Сполука за п. 2, в якій кожний з КХ незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, с трифторметил, алкокси, галоген, гідрокси, ціано, гуанідино, амідино, -МНо, -МН(незаміщений алкіл), о -МН(гідроксіалкіл), -МН(алкоксіалкіл), -МН(карбоксіалкіл), -М(незаміцений алкіл)», -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН((гетероциклоалкіл)алкіл), -МН(аралкіл), -МН(гетероаралкіл), -МН-Со-алкіл, -МН-СО-гетероарил, гетероциклоалкіл або гетероарил.

   5. Сполука за п. 2, в якій кожний з ЕХ незалежно являє собою водень. що)

   6. Сполука за п. 2, в якій кожний з Хо», Хз і Х. незалежно являє собою -СН-, -С(СН 3)-, -ЧЧОН)-, -С(МН»)-, б -Ф«СО-МН»5)-, -Ф«СО-МНОН)-, -С(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, с -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -С(МН-5О»-(незаміщений о алкіл))-, -С(МН-5О»-(арил))-, -С(МН-5О»-(гетероарил))-,. -С(МН-5О»-(аралкіл))-,. -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-, Зо -С(МН-502-МН(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, со -Ф(МН-50.-МН(аралкіл))-, - Ч(СМН-502-МН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)- і Хі являє собою -СН-.

   7. Сполука за п. 2, в якій т являє собою 0, 1 або 2. «

   8. Сполука за п. 7, в якій кожний КЕ" незалежно являє собою незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, - аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, с карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, з» алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.

   9. Сполука за п. 7, в якій т являє собою 1 і ВЕ" являє собою б-алкіл, б-алкеніл, б-циклоалкіл. со 15 10. Сполука за п. 7, в якій і М. і Мо являють собою М.

   11. Сполука за п. 10, в якій п являє собою 1 або 2, і кожний з К 2 незалежно являє собою одну з наступних («в») груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, з алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, іс), моно(гетероаралкіл)аміно, -М(алкілууциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, «п -СОМН», -СОМНу(алкіл), -СО-М(алкіл)»,, -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»-алкіл, -0-СО-алкіл, -5025-МН», -302-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, -М(алкіл)-5О»-алкіл,. -МН-СО-МН(алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-50.-МН(алкіл), -М(алкіл)-5О02-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.

   12. Сполука за п. 11, в якій К2 є заміщеним в положенні З і являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, Ф) моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, ка -МН-СО-МН/алкіл),-М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-505-МН/(алкіл), -М(алкіл)-502-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. во 13. Сполука за п. 12, в якій т являє собою 1, і К 1 являє собою б-метил, б-етил, б-пропіл, б-трифторметил, б-вініл або б-циклопропіл.

   14. Сполука за п. 1, в якій т являє собою 0, 1 або 2.

   15. Сполука за п. 14, в якій В! є заміщеним по положенню 5 або 6.

   16. Сполука за п. 15, в якій К' являє собою одну з наступних груп: С 4.далкіл, С. 4 алкокси, С. далкілтіо, 65 галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл.

   17. Сполука за п. 14, в якій кожний Б" незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл,

   гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклоалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -М(алкілуУциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН», -СОМН(алкіл), -СО-М(алкіл)», -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»5-алкіл, -0О-СО-алкіл, -505-МН», -5025-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил.

   18. Сполука за п. 17, в якій т являє собою 1, і К 1 являє собою одну з наступних груп: б-метил, б-етил, б-пропіл, б-трифторметил, 6б-вініл або б-циклопропіл.

   19. Сполука за п. 1, в якій і М4 і Мо являють собою М.

   20. Сполука за п. 19, в якій п являє собою 1 або 2, і кожний з В 7 незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, 75 моно(гетероаралкіл)аміно, М(алкіл)уциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН», -СОМНу(алкіл), -СО-М(алкіл)»,, -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»-алкіл, -0-СО-алкіл, -5025-МН», -302-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, -М(алкіл)-5О»-алкіл,. -МН-СО-МН(алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-50.-МН(алкіл), -М(алкіл)-5О02-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.

   21. Сполука за п. 20, в якій п являє собою 1, і кожний КБ 2 незалежно являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, /--МН-СО-МН|/алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/(алкіл), -МН-ЗО2МН|/алкіл), М(алкіл)-502-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.

   22. Сполука за п. 21, в якій КЕ? є заміщеним в положенні 3.

   23. Сполука за п. 1, в якій кожний з Х 5, Хз і Х, незалежно являє собою -СН-, -С(ОН)-, -С(МН 5)-, с -С(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, г) -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -ФМН-50»-(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О»-(арил))-, -Ф«(МН-50.-(гетероарил))-, -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-,. -С(МН-5О2-МН(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))-, о -С(МН-50.-МН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)-. Ге!

   24. Сполука за п. 1, в якій Хі являє собою -СН-.

   25. Сполука за п. 1, в якій Хі являє собою М. с

   26. Сполука за п. 1, в якій Хо являє собою М. о

   27. Сполука за п. 1, в якій Хз являє собою М. Зо 28. Сполука за п. 1, в якій Ху являє собою М. со

   29. Сполука за п. 1, наприклад, наступні сполуки: 4-(2-піридин-2-ілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін, « 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піридин, 4-(2-(б-хлоропіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін, З с 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин, "» 4-(2-(в6-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін і 4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін або фармацевтично прийнятні солі або М-оксиди цих сполук. со 30. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. о 31. Фармацевтична композиція за п. 30, що містить сполуку формули І за п. 29 і фармацевтично прийнятний носій. ю 32. Спосіб інгібування сигнального шляху ТОтЕр в організмі, що включає введення в згаданий організм іс), 7о ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. «п З3. Спосіб за п. 32 інгібування сигнального шляху Т(ТЕр в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.

   34. Спосіб інгібування рецепторів ТОТЕр типу 1 в клітині, в якому передбачають стадію приведення згаданої 25 клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули | за п. 1. ГФ) 35. Спосіб за п. 34 інгібування рецепторів ТОТЕр типу 1 в клітині, в якому передбачають стадію приведення ка згаданої клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули І за п. 29.

   Зб. Спосіб зниження накопичення надмірного позаклітинного матриксу в організмі, що викликається Тор, 60 який включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули | за п. 1.

   37. Спосіб за п. 36 зниження накопичення надмірного позаклітинного матриксу в організмі, що викликається ТОЕр , який включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.

   38. Спосіб лікування або профілактики фіброзних станів в організмі що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули | за п. 1. бо 39. Спосіб за п. 38 лікування або запобігання фіброзним станам в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.

   40. Спосіб за пп. 38 або 39, де фіброзні стани вибрані з групи, яка включає наступні захворювання: склеродермія, вовчаковий нефрит, захворювання сполучної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, ушкодження спинного мозку, ушкодження ЦНС, легеневі фібрози неясного походження, хронічні обструктивні захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, гостре ураження легень, лікарське ураження легень, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, нефропатію, викликану гіпертензією, печінкові і жовчні фібрози, цироз печінки, нирковий фіброз, первинні жовчні цирози, жирове переродження печінки, первинний склоризуючий холангіт, рестенози, серцеві фібрози, очні рубці, фібросклерози, фібротичні ракові пухлини, 7/0 Фіброїди, фіброму, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантаційну артеріопатію, фібрози, викликані радіотерапією, фібрози, викликані хіміотерапією і опіковий рубець.

   41. Спосіб пригнічення метастазування пухлинних клітин в організмі що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули | за п. 1.

   42. Спосіб за п. 41 пригнічення метастазування пухлинних клітин в організмі що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.

   43. Спосіб лікування розладів і захворювань, опосередкованих надмірним виділенням ТОЕр о, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки формули | за п. 1.

   44. Спосіб за п. 43 лікування розладів і захворювань, опосередкованих надекспресією Т(тЕр о, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.

   45. Спосіб за пп. 43 або 44, де вказане захворювання або розлад вибрані з групи, яка складається з наступних захворювань: руйнування мієлінового шару нейронів при розсіяному склерозі, хвороба Альцгеймера, церебральна ангіопатія, ракові захворювання лускатих клітин, множинна мієлома, меланома, гліома, гліобластоми, лейкемія і ракові пухлини (карциноми) легень, груднини, яєчників, шийки матки, печінки, сч жовчного тракту, травного тракту, підшлункової залози, простати, головних і шийних відділів. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ІФ) (о) с «в) г)

   - . и? (ее) («в) іме) се) сл іме) 60 б5