UA81365C2 - Ccr-2 antagonist salt, method for modulation of chemokine receptor activity, method for treating (variants) and pharmaceutical composition - Google Patents

Description

Опис винаходу

ЇУ Міжнародних патентних заявках О5ОЗ3/12929, поданій 25 квітня 2003Зр. ії О5ОЗ3З/13042, поданій 25 квітня 2 2003р.), описані сполуки тетрагідропіранілциклопентил-тетрагідропіридопіридину. Дані сполуки придатні для лікування захворювань або станів людей або інших видів, які можуть піддаватися лікуванню інгібіторами, модуляторами або промоторами функції хемокінового рецептора. Подібні захворювання або стани включають захворювання або стани, перераховані у згаданих заявках. ((1кК,35)-3-Ізопропіл-3-|3-(трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)уциклопентил)|(35,45 70 )-З-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|амін, 1:

СЕз й ОМе о ЩІ

Н ХМ

" су 7

Ге ; с є сильним інгібітором ССК-2. Лабораторне одержання сполуки 1, включаючи лабораторне одержання деяких о проміжних сполук і попередників, що використовуються у синтезі сполуки 1, |описане у Міжнародних патентних заявках ОЗОЗ/12929 ії ОБОЗ/130421.

Відомі способи синтезу сполуки 1 неефективні, вимагають багато часу і, таким'чином, є дорогими з точки зору виробництва. Наприклад, синтез нафтиридинового структурного блоку включає дев'ять окремих стадій і Іс) потребує використання декількох дорогих реагентів, що знижує загальну ефективність процесу синтезу. с

Подібним чином синтез циклопентенового структурного блоку приводить до високого рівня вмісту небажаних стереоізомерів. Інші аспекти синтезу також є неефективними, дорогими і/або невідповідними для промислового --С виробництва. Більше того, синтезовані раніше гідрохлориди сполуки 1 виявляють далеко не ідеальні властивості «- при їх розчиненні, обробці (наприклад, гідроскопічність) і т.п. Таким чином, зберігається потреба у розробці вдосконаленого синтетичного способу одержання сполуки 1, придатного для великомасштабного виробництва, г) зберігання і розповсюдження. Також зберігається потреба у розробці вдосконалених сольових форм сполуки 1.

Даний винахід стосується ефективного синтезу для одержання ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- « метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|іаміну і його сукцинату. Даний винахід також стосується ефективного синтезу для одержання проміжних сполук (З1І)-3-метокситетрагідро-4Н-піран-4-ону; ші с (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонової кислоти і м З-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідро-1,6-нафтиридину; а також для одержання попередника я (35545)-М4-(15,45)-4-ізопропіл-4-І3З-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)уциклопент-2-е н-1-іл)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-аміну. Крім того, даний винахід базується на чудових властивостях сукцинату со ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- - метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|аміну.

Відповідно до одного Кк! аспектів, даний винахід стосується способу одержання і95) (35545)-М4-(15,45)-4-ізопропіл-4-І3З-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)уциклопент-2-е бо 50 н-1-іл)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-аміну, 2: « СЕЗ

Ї ния я пн іме)

М М М

60 « о у

Їх 2 б5 І Щ що включає наступні стадії:

(1) взаємодія (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонової кислоти з

З-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідро-1,6-нафтиридином для одержання 6-Щ15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-ілІікарбоніл)-3-«(трифторметил)-5,6,7,8-те трагідро-1,6-нафтиридину; (2) обробка 6-Щ15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-ілІікарбоніл)-3-«(трифторметил)-5,6,7,8-те трагідро-1,6-нафтиридину гідроксиламіном для одержання (15,45)-4-ізопропіл-4-4І3-(трифторметил)7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІікарбоніл)уциклопент-2-ен-1-аміну; і 70 (3) поєднання (15,45)-4-ізопропіл-4-4І3--трифторметил)-7 8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)/циклопент-2-ен-1-аміну з (ЗК)-3-метокситетрагідро-4Н-піран-4-оном шляхом відновного амінування.

Відповідно до наступного аспекту, даний винахід стосується способу одержання ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- /5 Мметокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|аміну, 1:

СЕЗ

Н Х Й сч а М К (о, й о 7

Ге ю , «со що включає наступні стадії: с (4) гідрогенізація (35545)-Н-(15,45)-4-ізопротл-4-4І3-(трифторметил)-7 8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбонілуциклопент-2-ен -- -1-іл)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-аміну. со

Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, що більш детально описується нижче, стадію гідрогенізації здійснюють перед одержанням сполуки 2.

Синтези (35545)-М4-(15,45)-4-ізопропіл-4-І3З-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)уциклопент-2-е «

Н-1-іл)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-4-аміну, 2, і шжЖ с ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|аміну, 1, представлені на схемі 1: ;» (ее) - (95) б 50 сл

Ф) іме) 60 б5

Схема

СЕ

/ З -- (о; пе ню ши МБО ОЖА Из м хм

М М Сон | ТНЕ,0С хм о и; й 5 4 -

СЕз нДмОон:НаИї, НеМНнОоНн щ й 2 о М гнаї

МеОН, Но, дефлегмацій кі кі тт НМ | й о Ст» мео МмеО о Що й. ме їн М Х М (о)

М в) Я - 0 6 (:щ6(:х: -- - яхль Ко

Визм, мавн(Одс)я о г 2 ою зо ІРАс, ІРА со

Ста што со

МеО З ЧИ -

М М М г)

На, РОС, Меон М х. --- К' А ж т, 1 5 г «

М-(1К,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7 8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІікарбонілуциклопентил)-М-К цис-35,45)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|амін, 1, синтезують, послідовно поєднуючи три т с сполуки-структурних блоки, 4, 5 і б (наведені нижче схеми 3, 4 і 5). Реакцію амідування між "» З-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридином, 5, і " (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбоновою кислотою, 4, здійснюють у присутності метансульфонілхлориду, одержуючи 6-Щ(15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-ілІкарбоніл)-3-"-«трифторметил)-5,6,7,8-те со трагідро-1,6-нафтиридин. Зняття захисту з групи піролу здійснюють на даній стадії, використовуючи - гідроксиламін як прямий процес для одержання солі аміну. Сіль аміну і (3ЗК)-З3-метокситетрагідро-4Н-піран-4-он, б, поєднують шляхом відновного амінування у присутності трибутиламінового буфера, і з Мавн(ОАс) з, о одержуючи

ФО 20 (35,45)-М-(15,45)-4-ізопропіл-4-4І3--трифторметил)-7 ,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІікарбоніл)уциклопент-2-е н-1-іл)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-амін, 2. Циклопентеновий фрагмент сполуки 2 потім гідрогенізують, сл одержуючи сполуку 1 у вигляді вільної основи.

Інший аспект даного винаходу включає спосіб одержання сукцинату ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-(трифторметал)-7 8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)циклопентил)|(35,45)-3- 2о метокситетрагідро-2Н-піран-4-іліаміну, З:

Ф) іме) 60 б5

Сез о тк ; З нос СОН що включає додаткову стадію: (5) контактування ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|аміну, 1, з бурштиновою кислотою.

Перед стадією (5) сполука 1 може бути, необов'язково, очищена за допомогою кристалізації або у вигляді сукцинату, або іншої солі, такої як бензолсульфонат, з подальшим руйнуванням солі. Очищення таким способом описане у наступних прикладах. сч 25 . хв.

Синтез сполуки 3, сукцинату, представлений на схемі 2: Го) , Схема 2 о ю он нн о ме н о боту мео І «о

Є. М Се, водеви с: стру

У Етанол, гептан 7 о Їх г о їх М -- 1 З (ге) ' ун

Інший аспект даного винаходу стосується способу одержання проміжної « 20 (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонової кислоти, 4, що включає наступні з стадії: с (1) взаємодія (1К,45)-4-аміноциклопентен-2-ен-1-карбонової кислоти з Меон у присутності тіонілхлориду для :з» одержання метил (1К,45)-4-аміноциклопент-2-ен-1-карбоксилату; (2) взаємодія згаданого метил (1К,45)-4-аміноциклопент-2-ен-1-карбоксилату з ацетилацетоном для одержання метил (1К,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)уциклопент-2-ен-1-карбоксилату; й й й й со (3) взаємодія згаданого метил (1К,45)-4-(2,5-диметилі-1Н-пірол-1-іл)уциклопент-2-ен-1-карбоксилату з 2-йодпропаном для одержання метил - (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбоксилату; і сю (4) взаємодія згаданого метил-(15,45)-4--2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбоксилату з МаОнН і Меон для (22) одержання (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонової кислоти. сп Синтез (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонової кислоти, 4, представлений на схемі 3:

Ф) іме) 60 б5

Схема З «НС ;

ОСЬ. меон 2,4- пентадіон

Ноїм Ку 0ю2о2с пут ПЛЕА, кімн. температура

І нн щі рів ИН пісня шо Я со РИ, ІНМО5 СсОМе

Я М 2Ме ТНЕ, -20 що ХХ М й

НН Ти т

У ході процесу у Співвідношення діастереомерів вигляді масла складає - 99: 1

Й

. й пе 1. МаОН, МеОН/ вода, 65 "С х В СОН 2. концентрована НОЇ до рН 4.5-5.0 Кк сч пн нн півні панни -о рн т о 4

Відповідно до даного синтезу, (1К,45)-4-аміноциклопентен-2-ен-1-карбонову кислоту перетворюють у відповідний складний метиловий ефір шляхом обробки тіонілхлоридом у метанолі. Метил ю зо (1к,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)уциклопент-2-ен-1-карбоксилат потім синтезують взаємодією метил-(1к,45)-4-аміноциклопент-2-ен-1-карбоксилату з 2,4-пентандіоном у присутності ОІЕА. Подальше ке, алкілування метил-(1к,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)уциклопент-2-ен-1-карбоксилату йодпропаном со здійснюють, використовуючи біс-«(триметилсиліл)амід літію як основу. Одержаний алкілований продукт потім гідролізують для одержання (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонової -

КИСЛОТИ 4. со

Незважаючи на те, що наведений вище опис передбачає гідрогенізацію циклопентенового фрагмента на останній стадії для одержання циклопентану, фактично, багато сполук, представлених на схемах 1 ІЗ, можуть бути гідрогенізовані на проміжній стадії з одержанням аналога циклопентану. (Завдяки тому, що піролозахисна « група, при її наявності, також відновлюється до піролідину під час такого процесу, може бути використана інша захисна група). шщ с Більш того, відповідно до іншої відмітної ознаки цього аспекту даного винаходу, можуть бути синтезовані й проміжні сполуки, що мають захисні групи, відмінні від 2,5-диметил-1Н-пірол-1-ілу. Таким чином, досвідчені «» хіміки прагнуть одержати проміжні сполуки загальної формули: со рС! -М Ферід! шк т, с гу б 50 сл . де захисна група "РО!" включає, але не обмежується ними, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, бензоїл, форміл, ацетил, трифторацетил, 2-нітробензолсульфоніл,

ГФ! 4-нітробензолсульфоніл, 2,4-динітробензолсульфоніл, бензил, трифенілметил, іміни (такі як дифенілметилен) та інші захисні групи, відомі у даній галузі і проілюстровані |Сгеепе, Т.; МУУців, Р.б.М. Ргоїесіїме Сгоицрз іп о Огдапіс 5упіпезвів, за ЕЯ., допп УМіеу « 5опв, Іпс., Мем Хогк, МУ 1999).

Інший аспект даного винаходу стосується способу одержання проміжного 60 З-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину, 5, що включає наступні стадії: (1) взаємодія 3,3,З-трифторпропанової кислоти з РОСІ 53, ОМЕ, МаРЕв і основою для одержання гексафторфосфату М-І(З--диметиламіно)-2-"'трифторметил)проп-2-еніліден|-М-метилметанамію (СЕЗОТ); (2) взаємодія СЕ зо із захищеним піперидоном для одержання М-(захисна група)-3-"трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину (наприклад, взаємодія СЕ 30Т з ВОС-піперидоном бо для одержання М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину); і

(3) взаємодія згаданого "захисна група)-3-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину (наприклад,

М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-"-трифгорметил)-5,6,7 8-тетрагідро-1,6-нафтиридин) у присутності НСІ і метанолу для одержання -3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину.

Синтез 3З-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідро-1,6-нафтиридину, 5, представлений нижче на схемах 4А і 48:

Схема 4А ю ЗМ РЕЄ 1. РОСІЗ, ОМЕ пи а 2. МаРЕв, МАОН СЕЗ

ВС СбОН ОО ------ж ї р

Ї

7 1. ЕНМО5, ТНЕ

РО о - (8) фе о; 2 во зо ра СЕ 2. НОАС, МНаОАс "м ЗУ о -----НННННННН | с - -

М г) 1, Зняття захисту СЕ «

ЗХ з 2 2. НСЙРА, гептан НМ с шення у рих

І» 5

М пон - НС - (95) б 50 сл

Ф) іме) 60 б5

Схема 483

Й Ти Й

М'я- 0 РЕв 1, РОСІЇ, ОМЕ р 2. МаРеЕв, маон Са я 00 Б ТбОНО о ------ м 1. 1 нМмО5, ТЕ

ОС м с вос СЕ о о в ш-к тт тт 1 пт 2. НОАс, МНАОАс М ю «со со «- г) й 1. НСИРА, МеОН СЕ З с 2. НСИРА, гептан НМ Ше - 2 т . и? т 5

М со " неї -

Оксихлорид фосфору (РОСІЗ) додають до охолодженого ЮОМЕ з такою швидкістю, щоб температура (95) залишалася нижче 102 (приблизно протягом години). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, а потім додають 3,3,3-трифторпропанову кислоту (екзотермія приблизно до 452С). Реакційну суміш нагрівають до (22) 509С і витримують при даній температурі протягом приблизно 4 годин. Після завершення утворення вінамідинію сл реакційній суміші дають можливість охолонути до кімнатної температури. Потім реакційну суміш одночасно з 5Н

Маон додають до розчину МаРЕв у воді, охолодженого до 02С. Швидкості додавання двох розчинів контролюють таким чином, що температура водної суспензії залишається нижче 102, а рН складає від З до 4 (додавання 25 здійснюють протягом приблизно 2 годин). Завершивши додавання, одержану жовту суспензію піддають старінню

ГФ) протягом години при 02С, а потім фільтрують, відділялючи тверді речовини. Фільтрувальний осад промивають 7 льодяною водою (2 рази) і сушать азотом у вакуумі. Типовий вихід становить 8595.

Розчин захищеного піперидону, наприклад, захищеного ВОС опіперидону, у ТГФ потім додають до во охолодженого (-2022) розчину гексаметилдисиліламіду літію (ГІМ(ТМ5)2) У ТГФ, підтримуючи температуру нижче 1022 для утворення еноляту літію (приблизно 45 хвилин). Після нагрівання до кімнатної температури розчин еноляту переносять в охолоджену (-202С) суспензію СЕЗОТ у ТГФ з такою швидкістю, що внутрішня температура залишається на рівні нижче -102С (протягом приблизно 45 хвилин). Одержану суміш піддають старінню протягом 2 годин при температурі -202С, потім додають оцтову кислоту і суміш нагрівають до кімнатної температури 65 протягом 30 хвилин. Потім додають ацетат амонію і суміш нагрівають до 652С. Після двох часів витримування при температурі 6523 реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Потім додають воду і гептани і шари розділяють. Органічний шар промивають 2М водною лимонною кислотою, а потім аналізують на ВОС нафтиридин. Типовий вихід становить 65905.

Після цього органічний шар зі стадії утворення нафтиридину концентрують, а розчинник замінюють метанолом. Потім додають НОСІ в ІРА і суміш нагрівають при 602 до завершення зняття захисту (близько години). Після охолоджування до кімнатної температури додають воду, а рН доводять приблизно до 10,5.

Додають ІРАс і шари розділяють. Водний шар знову додатково двічі екстрагують ізопропілацетатом (ІРАс).

Об'єднані органічні шари концентрують, а розчинник замінюють ІРА. Одержаний розчин ІРА фільтрують, видаляючи неорганічні солі, осад на фільтрі промивають ІРА, а об'єднаний фільтрат і промивні води знову 7/0 Концентрують до загального об'єму близько 5мг/л. Після цього розчин вільної основи/РА додають протягом 30 хвилин до 602С НСІЇ в ІРА. Тверді речовини стають помітними після додавання приблизно 5095 розчину.

Закінчивши додавання НСІЛРА, додають гептан для завершення кристалізації і суспензію охолоджують до кімнатної температури. Тверді речовини виділяють фільтрацією і промивають ІРА/гептаном (З рази по Імл/г), а потім сушать. Типовий вихід з ВОС нафтиридину становить 75905.

Як вказано вище, можуть бути використані піперидони, що містять захисні групи ("РО 2"), відмінні від трет-бутоксикарбонілу. Інші захисні групи, які можуть бути корисні у синтезі нафтиридину, включають, але не обмежуються ними, бензилоксикарбоніл, алкілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, бензоїл, ацетил, форміл, трифторацетил, 2-нітробензолсульфоніл, 4-нітробензолсульфоніл, 2,4-динітробензолсульфоніл, М-бензил, трифенілметил та інші захисні групи, відомі у даній галузі і проілюстровані |Сгеепе, Т.; МУців, Р.с.М. Ргоїесіїме сгоцшрз іп Огдапіс Зупіпезів, з ЕЯ., допп УМіеу 5 бопв, Іпс., Мем Хогк, МУ 1999).

Інший аспект даного винаходу стосується способу одержання проміжного (3К)-З-метокситетрагідро-4Н-піран-4-ону, 6, що включає наступні стадії: (1) взаємодія тетрагідро-4Н-піран-4-ону з трипропілортоформіатом і хлорбензолом для одержання 4-пропокситетрагідро-2Н-піранетену; с (2) взаємодія вказаного 4-пропокситетрагідро-2Н-піранетену у присутності ацетону, води, простого діефіру о гідрохінідин-1,4-фталазинділу (ОНОЮОРНАЇ), дегідрату осмату калію і моногідрату 4-метилморфолін-М-оксиду (ММО) для одержання натрієвої солі З,4-дигідрокситетрапдро-2Н-піран-4-сульфонової кислоти; (3) взаємодія вказаної натрієвої солі З,4-дигідрокситетрагідро-2Н-піран-4-сульфонової кислоти з метанолом і триметилортоформіатом у присутності кислоти для одержання 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-З-олу; і т) (4) взаємодія вказаного 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-З3-олу у присутності ТГФ, МабіЕ-Ви, Ме 255090, і со кислоти для одержання (З3К)-З-метокситетрагідро-4Н-піран-4-ону.

Синтез (ЗК)-3-метокситетрагідро-4Н-піран-4-ону, 6, наведений на схемі 5: о

Схема 5 | --

ОР г)

Ге) НеС(ОРГІЗ РО ОРГ в '

З кислотині каталізатор с РАС, А Ф « . тя о - НН о о Го) ші с ;» 15. 2050405 то! 95) 5 НО лома со (ОНОЮРНАЇ. (1 тої 95) це маг82О5 це -з ГУ вода а н, ванлілена тверда речовина (22) сл

М ОМе Ммасі-Ви о)

НОС(ЮМе) но . Ме2504 МмеО.

Ф) мен ТНЕ; в юю на нано (о) . (о) бо Вихідний піранон перетворюють в його дипропілкюеталь шляхом обробки трипропілортоформіатом у присутності кислотного каталізатора. Потім необроблений кеталь нагрівають у присутності хлорбензолу. У таких умовах видалення пропанолу приводить до одержання простого пропіленольного ефіру. Реакцію направляють, видаляючи пропанол шляхом дистиляції у ході реакції. Потім необроблений простий енольний ефір окиснюють у модифікованих умовах асиметричного дигідроксилювання Зпагріезв. У даній реакції як стехіометричний окисник бо використовують оксид М-метилморфоліну. Звичайно реакція приводить до одержання такого продукту, як

А-гідроксикетон у кількості приблизно від бО0 до 8595 енантіомерного надлишку (ее). А-Гідроксикетон не виділяють безпосередньо, а додають водний розчин Ма»з2О5 для одержання бісульфітного аддукту кетону. З суміші ацетону і води кристалізується рацемічний бісульфітний аддукт. Рацемат видаляють фільтрацією, при цьому одержуваний маточний розчин звичайно складає від 95 до 9995 енантіомерного надлишку (ее). Ацетон видаляють у вакуумі і додають ізопропанол, одержуючи аддукт кристалічного бісульфіту з великим енантіомерним надлишком. Його обробляють НСІ і метанолом з триметилортоформіатом як акцептор води для одержання диметилкеталю. Потім гідроксильну групу метилюють, використовуючи Мабі-Ви і Ме»5О). Додаючи воду і НСІ до реакційної суміші, одержують цільовий А-метоксипіранон з енантіомерним надлишком, що складає 7/0 близько 9695.

Нижче наведені значення деяких абревіатур, акронімів та інших скорочень. Незважаючи на те, що наведені терміни відомі фахівцям у даній галузі, нижче представлена таблиця, підсумовуюча такі терміни: -

М5СІ метансульфонілхлорид "ж я т

ПОЕА | дизопропілетиламін

ІРАс | ізопропілацетат -

ІРА Іізопропапол 1-Рті г-нодпропан с

ГИ сНнМО5 літію гексаместилдисилазил о

ІТНЕ(ТЕФ) | тетрагідрофуран в

Е | ,

ОМЕ диметилформамід | ке;

Ї со

Р.О. - захисна група - їй вос трет-бутилоксикарбоніл со

І

ММО | оксид М-метилморфоліну Ії « я" т н Є - 7 ТЕРА | трифторпропіонова кислота шт . ня Приклад 1 ((1кК,35)-Ізопропіл-3-13-(трифторметил)-7 8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІікарбоніл)уциклопентил)|(35,45)-

З3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іліамін со Стадія 1 - - 6-Щ15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-ілІікарбоніл)-3-«(трифторметил)-5,6,7,8-те трагідро-1,6-нафтиридин (95) б 50 сл

Ф) іме) 60 б5

Зишьщ. ню зи Свз 0 Месї, ОІБА

Км сон тНЕос т - --- й. т 4 70 . НС

СЕЗ чини "т, (7

Піролциклопентенову кислоту (7З0г, 90,495 мас, 2,67ммоль) і дізопропілетиламін (0,93л, 5,34моль) змішують с у ТГФ (6,бл). Одержаний темний розчин (КЕ-195мг/мл) охолоджують до 02С, потім протягом 1 хвилини додають Ге) метансульфонілхлорид (228мл, 2,94моль), після чого внутрішня температура протягом декількох хвилин підвищується до 132С. Охолоджувальну ванну видаляють, а суміш витримують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджують до «152 і додають НСЇІ сіль тетрагідронафтиридину (670ОГг, ою 73,29о мас. у вигляді еквівалента вільної основи, 2,42моль). Температуру підвищують до 232 і додають іншу й . й й : порцію діїзопропілетиламіну (0,9Зл, 5,34моль) з охолоджуванням при 5259 протягом 15 хвилин. Суміш (Се) витримують протягом 21 години, а потім розбавляють 595 Мансо з (1бл). Продукт екстрагують етилацетатом со (ЕАсС) (1бл). Органічну фазу промивають водою (10л) і концентрують у вакуумі, заміщаючи ЕЮАс метанолом до об'єму 1Ол. Вихід аміду, що підтверджується аналізом, є кількісним (1,055кг, 2,45мМоль). -

Стадія 2 - со (15,45)-4-ізопропіл-4-4І3-(трифторметил)-7 8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл/циклопент-2-ен-1-амін

СЕЗ СЕЗ

Й що о / НаМОН'Неї, НачноН о / -

Х Мен, НО, дефлегмація Х с хо ин м МО сн ж м М "в т та, п " га щ

Амід (1,055кг, 2,4бмоль) у метанолі (1Ол) додають до гідроксиламіну-НСІ (кг, 14,4моль), 5090 бо гідроксиламіну у воді (1л, 16б,3моль) і воді (бл). Одержану суспензію нагрівають до дефлегмації (712С) і - підтримують при даній температурі протягом 6 годин. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури, а рН доводять до 11,0 за допомогою 10Н Маон. Реакційний розчин розбавляють водою (12л) і продукт тричі

Мамі екстрагують хлорбензолом (14л, 13л і 1Зл). Кожний органічний шар один раз промивають цією ж водою (10л).

Ге») 20 Органічні шари, що містять продукт (відповідно до аналізу: 0,79кг, 2,24моль, вихід 9295), об'єднують і сл концентрують. Розчинник замінюють ізопропанолом (вл). Додають безводну НСІ в ІРА (4,3Н, 1,4л, 6,Омоль).

Суміш концентрують до «2л. Одержану суспензію нагрівають до 7092С і повільно додають н-гептан (8л).

Суспензію охолоджують і витримують при кімнатній температурі протягом ночі (16 годин). Тверді речовини відфільтровують, промивають сумішшю 20965 ІРА/гептан (1,5л) і сушать в атмосфері азоту, одержуючи 1,12кг солі 59 НС (0,76кг еквіваленту вільної основи), при цьому загальний вихід становить 91905.

ГФ) Стадія З - 7 (35545)-М4-(15,45)-4-ізопропіл-4-І3З-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)уциклопент-2-е н-1-іл)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-амін 60 б5

СЕЗ о о

Х й МеО я нм М я Визім, МаВН(ОАс)з т ІРАС, ІРА о то - 2на

СЕз 15 . п ме Н о хи 7 9 щ

Аміндигідрохлорид (777г, 552г у вигляді вільної основи, 1,5бмоль) суспендують в ІРАс (Зл). Суміш с об охолоджують на льодяній бані і додають п-ВизМ (8бОмл, 3,б1моль) з подальшим додаванням ізопропанолу (260мл, 3,4Омоль). При 592С додають триацетоксиборгідрид натрію (724г, 3,42моль). Через годину до суміші (8) при 197 додають розчин метоксипіранону в ІРАс (1,7бл, 16б0г/л розчину, 2,17моль). Через б годин суміш розподіляють між насиченим водним Мансо» (Зл), водою (8л) і ЕоАс (10л). Водну фазу додатково екстрагують

ЕЮАс (15л). Об'єднані органічні фази екстрагують насиченим МансСо» (4л), сушать над Ма5О, (600г), а потім Концентрують. Одержане масло розчиняють в СНЗСМ (15л) і екстрагують гептаном (Зх4л). Ацетонітрильна фаза містить б54г (1,4моль, 9090) ї-оі (35545)-М4-(15,45)-4-ізопропіл-4-І3З-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)уциклопент-2-е со н-1-іл)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-аміну. Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи масло, яке використовують на кінцевій стадії гідрогенізації. --

Стадія 4 - о ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-3-(трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніп)циклопентил)|(35,45)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|амін

СЕЗ СЕз « т що ші с МО їх хи Мео хм ЧИ,

М М М М хз» и Но, РОС, Меон р г п, і | щ , ц 7 о Необроблений зв'язаний циклопентен зі стадії З (640г) розбавляють метанолом (3, 2л) і розчин концентрують до масла. Розбавлення метанолом (3,2л) і концентрування додатково повторюють двічі. Після остаточного - Я . концентрування масло розбавляють метанолом (6,4л) і завантажують в автоклав. Каталізатор, 596 Ра/сС (256Гг),

Ге) завантажують в автоклав у вигляді суспензії у метанолі (1,4л). Гідрогенізацію (40 фунтів на кв. дюйм) 5ор Здійснюють протягом ночі (18 годин) при 2520. Партію фільтрують через зоїЇКа Пое (глибина -1,5) у 8-л лійці б із загартованого скла. Автоклав промивають метанолом (5,Ол) і цю ж рідину для промивання використовують для сл промивання осаду на фільтрі. Осад знову промивають метанолом (1,3л). Послідовне промивання додатково повторюють чотири рази. Аналіз за допомогою РХ показує, що об'єднаний фільтрат і промивні води (загальна маса -17,1кг) містять.б63Зг (вихід 98,590) вільної основи. Фільтрат і промивні води концентрують до масла (підтверджено аналізом 770г, 1,634моль). Масло розчиняють в ІРА (З3,1л) і розчин концентрують до коричневого масла. Розбавлення ІРА (3,1л) і концентрування додатково повторюють двічі.

Ф, Приклад 2 ко Сукцинат(1к,35)-3-ізопропіл-3-(ІЗ--трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-іл|Ікарбоніл)уциклопенти лу(35,45)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл1аміну 60 Синтез 1:

Очищення від бензолсульфонату: Одержане масло з прикладу 1 розчиняють в ІРА (1,54л) і переносять у колбу для кристалізації. До партії додають промивальний ІРА (2 х385мл). Розчин нагрівають до 562С, і у цей момент додають бензолсульфонову кислоту (283г, 1,79моль), що приводить до підвищення температури до 719б. Розчин охолоджують до 602С і додають затравку бензолсульфонату (1г). Розбавлену суспензію б5 витримують протягом 30 хвилин, одержуючи густий шар затравки, після чого протягом 50 хвилин додають гептан (4,62л). Після витримування при температурі від 55 до 6592 протягом 2 годин, суспензію охолоджують протягом ночі до температури навколишнього середовища. Суспензію фільтрують і вологий осад промивають сумішшю 2:11 гептан/РА (2х2,3л). Не зовсім білу тверду речовину сушать в. атмосфері Мо/вакуум, одержуючи бензолсульфонат (875г, 98,39о мас.) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини (точно встановлений вихід становить 8496). Воду (11,1л), ІРАсС (З2л) і бензолсульфонат ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іліаміну (1,645кг) додають до розчину КоСОз (6б,58кг) у воді (18,3л). Суміш витримують протягом 15 хвилин. Шари розділяють і органічний шар промивають водою (1бл). Розчин в ІРАс вільної основи 70. (1к,35)-3-ізопропіл-3-(3-(трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілІкарбоніл)циклопентил)|(35,45)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іліїаміну (60,5кг, що містить 1,1бкг вільної основи) концентрують до масла.

Одержане масло розбавляють етанолом (3,785л) і знову концентрують до масла. Розбавлення і концентрування повторюють ще тричі.

Синтез солі бурштинової кислоти: Після остаточного концентрування масло розбавляють етанолом (4,055л). 75 Потім розчин етанолу нагрівають до 6592. Однією порцією додають бурштинову кислоту (294г, 2,48моль) з подальшим додаванням гептану (53Омл) протягом 10 хвилин. Потім розчин затравлюють сукцинатом ((1кК,35)-3-ізопропіл-3-13-«трифторметил)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілікарбонілуциклопентил)|(35,45)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл|їаміну (5,8г) у вигляді суспензії у сгептані (5Омл). Одержану суспензію витримують протягом години при 652, протягом якої вона помітно густіє. У кінці витримування затравкового шару протягом 1,5 години додають гептан (7,54л). Суспензію витримують протягом 2 годин при 652С, а потім їй дають можливість охолонути до кімнатної температури протягом ночі (39 годин). Тверді речовини відфільтровують, промивають 2:1 гептаном/«етанолом (2х2,3л, 2мл/г вільної основи) і сушать у вакуумі потоком Мо протягом 2 годин. Осад на фільтрі розбивають і додатково сушать в Мо/вакуумі протягом -48 годин, одержуючи 1,328кКг сукцинату (91,696). Висушену партію сукцинатуї ЄМ (1К,35)-3-ізопропіл-3-13-(трифторметил)-7 ,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-іл|Іікарбоніл/уциклопентил)|(35,45)-3- о метокситетрагідро-2Н-піран-4-іліаміну (1,328г) пропускають через Сотії, використовуючи сито розміром 4бОмкм, одержуючи 1,313Гг.

Синтез 2

Утворення сукцинату: Вільну основу (3034,2г) завантажують через 1-мкм вбудований фільтр у 72-л колбу, іс) обладнану термопарою, підвісною мішалкою, впускним отвором для М»/вакууму і концентратором періодичної «со дії, при цьому роблять відмітку на колбі на рівні 11,2л. Об'єднані концентрати додатково концентрують до -1л, замінюючи розчинник на ЕЮН при постійному об'ємі, використовуючи 17л ЕН. Розчин розбавляють за со допомогою ЕН до 11,2-л відмітки на колбі. Вакуум випускають, а концентратор періодичної дії замінюють «- наливною лійкою. Додають 839г бурштинової кислоти і партію нагрівають до 652. Протягом 7 хвилин додають

Зо гептан (1,4л). 5г затравки розчиняють у 100мл гептану і додають до партії. Розбавлену суспензію витримують со протягом 60 хвилин, одержуючи густий шар затравки, після чого протягом 120 хвилин додають 34,9л гептану.

Після витримування при температурі 65 «С протягом 2 годин суспензію охолоджують протягом ночі до температури навколишнього середовища. Аналіз маточних розчинів за допомогою РХ показує втрату 6б,5мг/мл. «

Суспензію фільтрують і вологий осад промивають 2х8 л 3/1 гептану/вюнН з подальшою заміною рідини для 50 промивання 4л 3/1 гептану/(юН. Не зовсім білу тверду речовину сушать в атмосфері М о/вакуум на З с фільтрувальній ємності, одержуючи 3404г жовтувато-коричневої твердої речовини, 96,795 мас, при цьому точно

Із» встановлений вихід становить 8695 з підтвердженою аналізом 10,395 втратою.

Перекристалізація сукцинату (необов'язкова): 12,1л ЕН завантажують у візуально чисту 50-л колбу, обладнану впускним отвором для М о/вакууму, механічною мішалкою, термопарою і впускним адаптером.

Додають сукцинат і промивають 4,7л ЕЮН. Суспензію нагрівають до 652С, після чого розчин переносять в 72-л со колбу в умовах статичного вакууму через вбудований 1-мкм фільтр. Завершивши перенесення, 50-л колбу - промивають Тл ЕН, а рідину для промивання переносять через вбудований фільтр до партії у 72-л колбі.

Фільтрований розчин ЕН концентрують при температурі 38-442С і тиску 5 дюймів Но до «12л, при цьому під о час концентрування сукцинат кристалізується. Суспензію розбавляють до 12, 1л, а потім нагрівають до 65 290. (о) 50 Додають 1л гептану, а потім 14г затравки, суспендованої у ЗООмл гептану. Суспензію витримують протягом 1 сп години і 10 хвилин при 659С, після чого протягом 2 годин додають 17,5л гептану. Суспензію витримують протягом 2 годин при температурі 652С, а потім охолоджують до температури навколишнього середовища протягом ночі, -13 годин. Суспензію фільтрують, відділяючи тверді речовини, а осад на фільтрі промивають 5,4л 5Б рідини для промивання суспензії з 2:11 гептанугетанолу з подальшим промиванням 5,4л замінника і 5,4л рідини для промивання суспензії. Осад на фільтрі сушать, пропускаючи через нього М о у вакуумі протягом З годин, (Ф) після чого фільтрувальний осад розбивають і додатково сушать Мо у вакуумі протягом приблизно 48 годин. ка Після закінчення сушіння лікарський засіб у масі зберігають у подвійному поліетиленовому пакеті у картонному барабані до подрібнення. Загалом одержують 3,018кг сукцинату (вихід 93,9965). 60 Приклад З (15,45)-4-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонова кислота

Стадія 1 - Метил-(1Кк,45)-4-аміноциклопент-2-ен-1-карбоксилат б5

" .

Ось, Меон но нин й

Тверду (1К,45)-4-аміноциклопентен-2-ен-1-карбонову кислоту (1,0кг, 7,72моль) розчиняють у МЕеОН (3,0л).

Суспензію охолоджують до 0-59. По краплях протягом 2 годин додають тіонілхлорид (0,57бл, 7,92моль), 70 підтримуючи температуру «202С. Після закінченні додавання тіонілхлориду охолоджувальну баню видаляють, а реакційну суміш витримують при температурі 202С протягом 1-2 годин. Потім суміш продукту по краплях додають до ІРАс (22,5л) протягом 1-2 годин, після чого продукт кристалізується безпосередньо з розчину у вигляді солі

НОЇ. Партію фільтрують і сушать у вакуумі протягом ночі, одержуючи НСІі-сіль складного аміноциклопентенового метилового ефіру (1081г, вихід 77905).

Стадія 2 - Метил (1К,45)-4-(-2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)уциклопент-2-ен-1-кабоксилат -НнОе 2,4-пентандіон вх І ньМ у ІМЕА, кімн. температура О.М жу п пенні рн

Тверду сіль складного аміноциклопентенового метилового ефіру (1,076бкг, 6,059моль) розчиняють в Меон сч (Зл, 2М) при температурі 202 в атмосфері азоту. Додають діїзопропілетиламін (ОІЕА, 0,78кг, 6,059моль) з подальшим додаванням ацетонілацетону (0,711кг, 6,241моль). Суміш є екзотермічною, підвищуючи температуру і) до 32-352С. Потім реакційну суміш витримують при температурі 25923 протягом 16 годин. Партію розбавляють

ІРАс (9-10л) і промивають 1095 МНАСІ (2хЗл) і 5906 насиченим сольовим розчином (2хЗл). Партію ІРАс сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують до масла. Для промивання використовують ТГФ (Зл) і партію юю знову концентрують до масла. Чутливий до повітря, пірол-захищений аміноциклопентенкарбоксилат (1189Гг, вихід 92905) зберігають при температурі 5-72С в атмосфері азоту до здійснення стадії алкілування. іш

Стадія З - Метил-(15,45)-4-(-2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропіл-дциклопент-2-ен-1-кабоксилат со «- т- п-- со и ух ання пн вн шини щі т « с, . ші с Співвідношення люастереомефріІВ . складає - 99:1 и?

Складний піролметиловий ефір (1189Гг), розчинений у ТГФ (1,2л), додають по краплях протягом 40 хвилин до 1М гексаметилдисилазиду літію (НМО5) у ТГФ (8,65л, 8,65О0моль) при 202С. Партію витримують протягом 30 (ос) хвилин і протягом години додають 2-йодпропан. Партію витримують протягом години, потім дають їй можливість -3з нагрітися до 2022 протягом 1-2 годин до завершення згідно до даних ВЕРХ («0,590 вихідного матеріалу). Партію гасять 695 розчином МНАСІ (10л). Завантажують ІРАс (20л) і шари розділяють. Органічний шар промивають 695 (95) водним МНАСІ (10л), 596 насиченим сольовим розчином (2х10л) і концентрують до масла. Чутливий до повітря

Фу 50 алкілований складний піролметиловий ефір (1419г, вихід 98905) зберігають при температурі 5-72С в атмосфері азоту до омилення. сл Стадія 4 - (15,45)-4-(2,5-диметип-1Н-пірол-1-іл)-1-ізопропілциклопент-2-ен-1-кабонова кислота чия е лин

Фу СО»Ме У наон, меоні дода. 65 чи сон о в «концентрована до РН 4.5-5.0 кг

Я сен НН нн рр "г, 60 Алкілований складний піролметиловий ефір (1,38кг, 5,197моль) розчиняють в Меон (7,7л). Додають деіонізовану воду (2,5л) з подальшим додаванням ТОН Масн (2,08л, 20,78бмоль). Потім партію нагрівають до 659С протягом 16 годин. Партію охолоджують до 10 С. Продукт кристалізують, доводячи рН до 4,5 концентрованою НС. Суспензію витримують протягом години і до партії додають деіїонізовану воду (15л).

Суспензію витримують протягом 18 годин при температурі 20-25 С. Тверді речовини відфільтровують, 65 промивають сумішшю 1095 МеоОнН/деїйонізована вода і сушать у вакуумній печі (40-502С, 25-26" На), одержуючи алкіловану піролциклопентенову кислоту (1223г, вихід 9596).

Приклад 4

З-«Трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин

Стадія 1 - Гексафторфосфат М-ІЗ-(диметиламіно)-2-(трифторметил)проп-2-еніліден|-М-метилметанамію (СЕзЗОТ)

В РЕЄ

1. РОСІ;, ОМЕ ння 2. Марнв, маон СЕЗ

Бас боб. 0 - --С8- - хф----- 353 рай м

Оксихлорид фосфору (1,1л, 11,8моль) додають до диметилформаміду (2,бл) при температурі 42С протягом години, і реакційній суміші дають можливість нагрітися до 20 С. Протягом б хвилин додають 3,3,3-трифторпропіонову кислоту (ТЕРА) (771г, 6,02моль). Потім реакційну суміш витримують при температурі від 50 до 602С протягом 4 годин, а потім дають їй можливість охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш

ТЕРА/РОСІЗ/ЮОМЕ завантажують в 5-л наливну лійку. Реакційну колбу промивають ОМЕ, Зх75мл, і промивну рідину також переносять в 5-л наливну лійку. Гексафторфосфорну кислоту (98Омл, 6095 водний розчин) додають сч до води (7,1л) при охолоджуванні до температури 49С. Повільно додають гідроксид натрію (5Н, 2,О0л), підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче 1590. Потім розчин охолоджують до 02С. Гідроксид натрію (8) (5Н) завантажують в 2-л наливну лійку і одночасно додають реакційну суміш ТЕРА/РОСІЇ/ОМЕ з такою швидкістю, щоб внутрішня температура залишалася на рівні нижче 5 «С, а рН варіювався від 3,05 до 3,6 (приблизно 3,2 протягом . найбільшого періоду додавання). Потім одержану жовту суспензію витримують ю протягом 60 хвилин при температурі 702С. Тверді речовини відфільтровують, промивають льодяною водою (2х4,Ол), а потім сушать потоком М» у вакуумі. Загалом одержують 1,785кг (8795) СЕЗОТ (сіль вінамідинію). шо

Стадія 2 - М-(трет-бутоксжарбоніл)-3-«-трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин со ' 1.1 НМО5, тн -

РЕ; со ай ос. я Ми шим ВО СЕа «

М З МЕ: ( -- 62 56 6 :6| 562: 6: й є Б8--с3- | - с о 2. нос, МНаОде кі ;» п

М-ВОС-4-піперидон (672г) у ТГФ (2,72л) завантажують у розчин біс(триметилсиліл)аміду літію ((ІНМО5) 15 (3,55л, 1,0М розчин у ТГФ) у ТГФ (3,7л) при температурі -122С протягом 45 хвилин. Реакційній суміші дають о можливість нагрітися до кімнатної температури. Суміш додають протягом 30 хвилин до суспензії СЕЗОТ (1,17кг) у ТГФ (545л), охолодженому до -242С. Потім реакційну суміш витримують протягом 2 годин при температурі - -2020. Додають оцтову кислоту (295мл) протягом З хвилин. Реакційну суміш нагрівають до 202С протягом год.

Га 15хв. і однією порцією додають ацетат амонію (741г). Реакційну суміш нагрівають до 6492 і витримують при даній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, а потім б розбавляють водою (15,4л) і метилциклогексаном (15,4л). Суміш перемішують, перемішування припиняють і с шарам дають можливість осісти. Нижній водний шар видаляють, а органічний шар промивають 2М водною лимонною кислотою (б,2л). Після перемішування і розділення шарів аналіз за допомогою РХ показує, що з органічного шару (загальна маса -19,8кг) одержують 617г (6495) ВОС нафтиридину.

Стадія З - З-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин о ос. Свз 1. НСЙРА, МЕОН Са то СУ 2. НСІЛРА, гептан ТУ --т ри "й 60

М М

"НО

Органічний шар зі стадії одержання нафтиридину, що містить 65 М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-«-«трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин (загальна маса 34,2кг, містить 989г ВОС нафтиридину), концентрують до масла. Залишок розбавляють метанолом (бл) і розчин концентрують до масла. До залишку додають метанол (бл) і одержаний розчин концентрують до 2,3л. Розчин розбавляють метанолом до об'єму 7,Зл і додають 4,58М НОСІ в ІРА (3,бл). Розчин нагрівають до 5592С і витримують протягом години. Після охолоджування до кімнатної температури додають воду (бл). Потім обережно додають розчин

КоСО»з (2,28кг) У воді (5л) (рН-10). Суміш екстрагують ІРАс (Зх1О0л). Органічні продукти екстрагування містять 6О1г (91965) позбавленого захисту нафтиридину. Об'єднані органічні шари концентрують, залишок розбавляють

ІРА (бл) і знову концентрують. Одержане масло розбавляють ІРА (бл) і розчин концентрують до загального об'єму «2л. Розчин фільтрують через лійку із загартованого скла, а фільтрат промивають ІРА (Зх1л). Об'єднаний фільтрат і промивну рідину концентрують до 7«0,5л, а потім розбавляють ІРА (1,95л). Розчин нагрівають до 609С 70 і протягом 40 хвилин додають НОСІ в ІРА (79Омл, 4,33М шляхом титрування). Під час додавання утворення твердих речовин стає очевидним. Протягом 30 хвилин додають гептан (2,75л), після чого нагрівання припиняють і суспензії дають можливість охолонути до кімнатної температури протягом ночі. Додають додаткову кількість

НСІЛРА (8Омл) і гептану (2х1,3в8л). Тверді речовини відфільтровують, промивають сумішшю 2:1 гептан/РА (Зх55Омл) і сушать у вакуумі потоком азоту, одержуючи 678,в8г 75. З-«(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину з виходом 75956 у розрахунку на ВОС нафтиридин (479Гг, 73,295 мас. у вигляді вільної основи).

Приклад 5 (3К)-3-Метокситетрагідро-4Н-піран-4-он

Стадія 1 - тетрагідро-4Н-піран-4-он: У 22-л круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термопарою і впускним отвором для азоту, завантажують тетрагідро-4Н-піран-4-он (3,0Окг, З0О,Омоль) і трипропілортоформіат (5,7Окг, ЗО, Омоль). Насос, що використовується для перекачування, промивають хлорбензолом (ЗООмл) і промивну рідину додають до партії. Одержаний розчин охолоджують на льодяній бані до 52С. Однією порцією додають Атрегпіувзі-15 (бОг), заздалегідь промитий деіонізованою водою, а потім пропанолом і висушений. Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. У результаті одержують розчин с сполуки 2 (ГХ). Суміш концентрують у вакуумі (75мм На). Тверді речовини видаляють фільтрацією через шар з Ге) зоЇКа йос, і фільтрувальний шар промивають МТВЕ (2л). Фільтрат розбавляють МТВЕ (26бл) і екстрагують насиченим водним Мансо» (24л), а потім водою (2х16бл). Органічну фазу концентрують у вакуумі (500мм На) для видалення МТВЕ. Після того як внутрішня температура досягне 44 С, додають хлорбензол (Зл). Дистиляцію продовжують з використанням насадної колони зі швидкістю, що підтримує температуру пари на рівні приблизно що від 85 до 902. Періодично додають хлорбензол з метою підтримки постійного об'єму. Загалом використовують «о 15л. Під час дистиляції температуру партії підтримують на рівні від 122 до 125920. Через 16 годин аналіз за со допомогою ГХ підтверджує конверсію 29:1. Вакуум посилюють до 5О0мм На і реакційну суміш піддають дистиляції, одержуючи розчин 53905 мас. сполуки З (3,13кг, вихід 7390) і хлорбензол. «- з Стадія 2 - 3,4-дигідрокситетрагідро-2-Н-піран-4-сульфонова кислота, натрієва сіль. У 50-л круглодонну со колбу, обладнану механічною мішалкою, впускним отвором для азоту і термопарою, завантажують ацетон (12,7л) і воду (1,28л). Простий діефір гідрохінідин-1,4-фталазиндіїлу (ОНОООРНАГ, 54,8г, 0,07Омоль), дигідрат осмату калію (12,95г, 0,03Б5моль) і моногідрат М-оксиду 4-метилморфоліну (ММО, 1,078кг, 7,74моль) додають послідовно до розчинника і одержаний розчин охолоджують до 09. Протягом 7 годин додають простий « 20 пропіленольний ефір (1,85кг 5495 мас. розчину, 7,0Змоль), підтримуючи реакційну температуру на рівні з с приблизно 02С. Додають свіжоприготований розчин Ма»боОБ (802г, 4,22моль) і воду (5,63л) з подальшим додаванням льодяної оцтової кислоти (1,2л). Після витримування протягом 16 годин при кімнатній температурі :з» тверді речовини видаляють фільтрацією, а фільтрат концентрують у вакуумі для видалення ацетону. Протягом 3,5 годин додають ізопропанол (28л), одержуючи безбарвну суспензію. Тверді речовини збирають на фриті, промивають ізопропанолом (бл) і сушать у вакуумній печі, одержуючи 958г 92905 мас. (вихід виділення становить

Го! 5790) продукту, з 97,295 енантіомерним надлишком.

Стадія З - 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-З-ол: У 22-л круглодонну колбу, обладнану механічною - мішалкою, 5-л краплинною лійкою, впускним отвором для азоту і термопарою, завантажують бісульфітний аддукт 2) (893г 9295 мас. твердої речовини, 4,0бмоль), Меон (8,1л) і триметилортоформіат (948г, 8,9Змоль). Одержану суспензію нагрівають до 502 і через краплинну лійку протягом 40 хвилин додають 1,89М розчин НСІ у МеОоН

Ме. (2,4в8л, 4,69моль). Суспензію охолоджують до 72С і у вигляді повільного струменя додають 5096 мас. Маон сл (34Омл). Тверді речовини збирають на фриті, а розчинник замінюють толуолом, використовуючи в цілому 12/л толуолу. Партію концентрують приблизно до Зл, після чого тверді речовини видаляють фільтрацією, а осад промивають ТГФ (2л). Одержують розчин, що містить 577г продукту (3,5бмоль у 5,33л, вихід 8895, енантіомерний надлишок 97,59).

Стадія 4 - (ЗК)-метокситетрагідро-4Н-піран-4-он: У 22-л круглодонну колбу, обладнану термопарою, впускним

Ф, отвором для азоту і краплинною лійкою, завантажують розчин сполуки 6 (3,5бмоль у 5,3Зл) і ТГФ (5,вл). КЕ ко розчину показує присутність 1,11моль води. Однією порцією додають МасСі-Ви (494г, 5,14моль), одержуючи прозорий жовтий розчин. Колбу занурюють у льодяну баню і протягом 20 хвилин додають Ме 550, (7737г, бо 5,8а4моль), підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче 362С. Охолоджувальну баню видаляють і реакційну суміш витримують протягом 4 годин, одержуючи необроблений розчин. Додають воду (1,5л) з подальшим додаванням 2Н НС (840мл). Уявний рН двофазової суміші становить 0,6. Через 20 годин при кімнатній температурі додають МансСоОз (497г) і суміш екстрагують ІРАс (4хбл). Об'єднані органічні фази концентрують, а залишкові тверді речовини видаляють фритою, одержуючи розчин продукту (429г у 2,653Ккг 65 розчину, 4-0,914, 149г/л, вихід 9395, енантіомерний надлишок 97,2905).

Незважаючи на те, що даний винахід був описаний і проїілюстрований з посиланням на деякі конкретні варіанти його здійснення, фахівцям у даній галузі зрозуміло, що допустимі різні адаптації, зміни, модифікації, заміни, видалення або додавання методик і протоколів без порушення суті і об'єму даного винаходу.

Наприклад, можуть бути використані ефективні дозування, відмінні від конкретного згаданого вище дозування, внаслідок різної реактивності ссавців, які піддаються лікуванню описаними вище сполуками згідно з даним винаходом за будь-яким з показань.

Подібним чином, конкретні фармакологічні відповіді, що спостерігаються, можуть варіюватися відповідно до і в залежності від конкретних вибраних активних сполук, або від того, чи присутні у них фармакологічні носії, а також від використовуваного виду композиції і способу введення, при цьому мається на увазі, що такі очікувані варіанти або відмінності у результатах відповідають 7/о Чілям і варіантам здійснення даного винаходу.

Тому передбачається, що даний винахід визначається об'ємом доданої формули винаходу і що така формула винаходу буде інтерпретуватися настільки широко, наскільки це доцільно.

Claims (5)

Формула винаходу

1. Сполука Мес /Н о й СЕ. що ш-- о м с нос сон о

2. Спосіб модуляції активності рецептора хемокіну у ссавців, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. ІФ)

3. Спосіб лікування запального та імунорегуляторного розладу або захворювання або поліпшення стану при с запальному та імунорегуляторному розладі або захворюванні, або зниження ризику запального та імунорегуляторного розладу або захворювання, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за Ге)

п. 1. -

4. Спосіб лікування ревматоїдного артриту або поліпшення стану при ревматоїдному артриті або зниження ризику ревматоїдного артриту, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за п. 1. (ее)

5. Фармацевтична композиція, що містить введений носій і сполуку за п. 1. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. - . и? (ее) - (95) (о) сл іме) бо б5