WO1991016337A1 - Derive de glutathion a substitution-s-(acide gras inferieur) - Google Patents

Derive de glutathion a substitution-s-(acide gras inferieur) Download PDF

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Shinji Ohmori
Kazumi Ogata
Takahiro Sakaue
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel and useful S-lower fatty acid daltathione derivative and a method for producing the same.
  • S- (2-carboxypropyl) glucanthione is a powerful substance isolated from onion and garlic (Virtanen and atikkala, 1960; Suzuki et al, 1961), and little is known about its pharmacological effects. It is not currently done.
  • a glutathione derivative has a platelet aggregation inhibitory action, an anti-inflammatory action, an anti-allergic action, an antitumor action, and a liver damage inhibitory action
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 63-83 337 Japanese Patent Application No. 1-79956, Japanese Patent Application No. 1--1 8 3 4 8 4, Japanese Patent Application No. 1--2 5 1 5 3 4, Japanese Patent Application No. 1 — 2 5 6 3 7 0, Japanese Patent Application 2—3 6 7 4 5).
  • the present inventors have searched for compounds having even more excellent medicinal effects, synthesized various novel glutathione derivatives, and sought out their 'medicinal effects together with the above-mentioned S- (2-carboxypropyl) glutathione.
  • S- (2-carboquinpropyl) glutathione and even glutathione such as acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, and gay cinnamate, and unsaturated fatty acids or monochloroacetic acid
  • ⁇ (or ⁇ ) halogenated organic monocarboxylic acids or their esters or amides or Have found that the salt has an excellent liver injury-suppressing effect, and have completed the present invention based on this new finding.
  • R represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted
  • R 4 represents a lower alkoxy group which may be substituted, or an amino group which may be substituted.
  • n represents 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted or a phenyl group which may be substituted. Or a salt thereof, and
  • R 3 in the formula [I] is a lower alkyl group, it preferably has 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl group may be linear, branched or cyclic, or may contain a cyclic portion.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, an n- Examples include a butyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group, an n-pentyl group, an 11-ethylpropyl group, an iso-pentyl group and a benzyl group.
  • R 2 represents hydrogen, a lower alkyl group or a phenyl group.
  • the lower alkyl group has the same meaning as described above, and the furyl group may be substituted with an alkyl group or the like.
  • R 4 in the formula represents a lower alkoxy group or an amino group.
  • the methoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloquin, isopentyloxy, tert- Examples thereof include a pentyloxy group, a neopentoxy group, a 2-methylbutoxy group, a 1,2-dimethylpropoxy group, and an 11-ethylpropoxy group.
  • the lower alkoxy group may contain a cyclic moiety such as a hydroxyl group or a phenyl group. Further, hydrogen on the amino group may be substituted with an alkyl group or the like.
  • This compound may be used as the free acid or as a pharmacologically non-toxic salt, for example, an alkali metal salt such as a sodium or potassium salt, or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt. It can.
  • alkali metal salt such as a sodium or potassium salt
  • alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt. It can.
  • These salts may be those in which all of the carboxy groups present in the present compound form a salt, or those in which a part thereof is in a salt form. All of them can be used appropriately for preparing the present drug.
  • the compound can be appropriately synthesized according to, for example, the method described in Journal of Agricultural and Food Chemistry 37, 611 (1989) or a method analogous thereto.
  • the compound of the present invention can be chemically synthesized as follows. Glutathione and the general formula
  • R 2 is hydrogen, a lower alkyl group which may have a substituent which does not react with the SH group, or a phenyl group which may have a substituent which does not react with the SH group.
  • X represents a halogen atom
  • one of X represents a halogen atom
  • the other X represents the same group as R 3 .
  • This compound can be obtained by reacting an organic monocarboxylic acid represented by the formula or an ester or amide thereof, and esterifying or amidating a reaction product obtained as required.
  • Specific compounds represented by the formula [ ⁇ ] include ⁇ (or) halogenated organic monocarboxylic acids such as unsaturated fatty acids and monochloroacetic acid, such as acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, and gay cinnamate. Is exemplified.
  • glutathione is converted to an aqueous solution or an aqueous solution of ⁇ (or ⁇ ) of an unsaturated fatty acid or monochloroacetic acid, such as acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, gay cinnamate, etc. It is reacted with a halogenated organic monocarboxylic acid or an ester or amide thereof, preferably at about ⁇ 4 to about 8 at room temperature or under stirring. The reaction is easily terminated.
  • the target compound can be obtained by subjecting this reaction solution to column chromatography or isolating and purifying it by recrystallization with an appropriate solvent. Most of this compound can also be purified via a copper salt.
  • the preparation containing the compound of the present invention effectively suppresses the occurrence of acute and chronic liver damage, suppresses the elevation of GOT and GPT levels, is useful for the prevention and treatment of acute or chronic hepatitis, and is useful for the treatment of cirrhosis. It can be used effectively for prevention and treatment. For example, it can be advantageously used for liver damage caused by drugs such as acetaminophen.
  • the preparation containing the compound of the present invention is appropriately used orally or parenterally as a liver damage inhibitor.
  • any form such as tablets, granules, solid preparations of powders and capsules, and liquid preparations such as injections can be appropriately prepared according to the type of disease by a known method.
  • These preparations usually contain binders, disintegrants, thickeners, dispersants, reabsorption enhancers, flavoring agents, buffers, surfactants, dissolution aids, preservatives, emulsifiers, isotonic agents. Excipients such as a stabilizer and a pH adjuster may be used as appropriate.
  • the dosage of this active ingredient varies depending on the type of the compound, the type of the disease, the age of the patient, the weight, the dosage form, the indication, etc.For example, in the case of an injection, an adult once a day 1 to 50 O In the case of oral administration, it is recommended that the dosage be about 10 to 200 mg per day for adults several times a day.
  • a drug containing the compound of the present invention may contain one or more of the present active ingredients in an appropriate combination, if necessary.
  • the unit is 1U / (Damaean dMean soil S.E.)
  • the number of cases is 7 ⁇ 10, and the number in parentheses indicates a stagnant temple.

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Description

明 細 書
【発明の名称】
s一低級脂肪酸グルタチオン誘導体
【技術分野】
本発明は、 新規かつ有用な S—低級脂肪酸ダルタチオン誘導体 およびそれらの製造法に関する。
[背景技術】
従来種々の S—低級脂肪酸グルタチォン誘導体が知られている。 その 1つである S— （ 2—カルボキシプロピル） グル夕チオンは タマネギとニンニクから単離されている力く (Virtanen and atikkala, 1960; Suzuki et al, 1961)、 その薬理作用につい ては殆ど知られていないのが現状である。
本発明者らはさきにグルタチオン誘導体である S—コハク酸グ ルタチオン誘導体が血小板凝集抑制作用、 抗炎症作用、 抗アレル ギ—作用、 抗腫瘍作用並びに肝障害抑制作用があることを見出し ている （特開昭 6 3— 8 3 3 7、 特願平 1 — 7 9 9 5 6、 特願平 1 — 1 8 3 4 8 4、 特願平 1 — 2 5 1 5 3 4、 特願平 1 — 2 5 6 3 7 0、 特願平 2— 3 6 7 4 5 ) 。
本発明者らは、 さらに優れた薬効を有する化合物を求めて、 種 々の新規グルタチオン誘導体を合成し、 上記の S— ( 2—カルボ キシプロピル） グルタチオンとともにそれらの'薬効を鋭意検索し た。 その結果、 S— ( 2—カルボキンプロピル） グルタチオン、 さらにはグル夕チオンに、 ァク リル酸、 メタク リル酸、 クロ トン 酸、 ゲイ皮酸などのな、 ^不飽和脂肪酸もしくはモノクロル酢酸 などの α (あるいは^) ハロゲン化有機モノカルボン酸またはそ れらのエステルもしくはアミ ドを反応させて得られる化合物また はその塩が優れた肝障害抑制効果を有することを見出し、 この新 知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【発明の開示】
すなわち、 本発明は、
1 ) 次の式
H00C-CH-CH7CH C0-NH-CH-C0-NHCHoC00R1
NH„ CHつ - S -（ CH )— -CH-COR^ 〔 I〕
R2 R3
〔式中、 R, は水素、 R3 は水素または置換されていてもよい低 級アルキル基、 R4 は置換されていてもよい低級アルコキシ基ま たは置換されていてもよいァミノ基を示す。 nは 0または 1を示 し、 n= lのとき R2 は水素、 置換されていてもよい低級アルキ ル基または置換されていてもよいフエ二ル基を表す。 〕 で示され る化合物またはその塩および
2) それらの製造法に関する。
式 〔I〕 中の R3 は低級アルキル基の場合その炭素数は 1ない し 1 0のものが好ましい。 アルキル基としては直鎖状でも分岐鎖 状でも環状でもまた環状部分を含むものであってもよく、 例えば メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 シ クロプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 s e c— ブチル基、 n—ペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 i s o—ぺ ンチル基やべンジル基などが挙げられる。
式 〔I〕 中において、 n = 1のとき R2 は水素、 低級アルキル 基またはフニ二ル基を示す。 低級アルキル基は前記と同義であり、 フ 二ル基はアルキル基などで置換されていてもよい。
式中の R4 は低級アルコキシ基またはアミノ基を示す。 低級ァ ルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 ィソブ卜キシ基、 s e c— ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキン基、 ィ ソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチ ルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキ シ基、 1一ェチルプロポキシ基などが例示される。 低級アルコキ シ基は水酸基やフエニル基などの環状部分を含んでいてもよい。 また、 アミ ノ基上の水素はアルキル基などで置換されていてもよ い。
本化合物は遊離酸として、 あるいは薬理学的に無毒の塩、 たと えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシ ゥム塩、 マグネシウム塩などのアル力 リ土類金属塩として用いる ことができる。 これらの塩は、 本化合物中に存在するカルボキシ 基のうち全部が塩を形成したものであってもよく、 またその一部 が塩型となっているものであってもよい。 それらはいずれも本製 剤調製のため適宜に使用することができる。
式 〔 I〕 において、 n = 1、 R , 、 R2 が水素、 R3 がメチル 基でかつ R ., が水酸基である化合物は前述のとおり公知であつて、 タマネギまたはニンニクから単離する力、、 あるいはたとえば Journal of Agricultural and Food Chemistry 37, 611 (1989) に記載の方法またはそれに準じて適宜合成することができる。
本発明の化合物は次のようにして化学的に合成することができ る。 グルタチオンと、 一般式
R2 - A-COOH. 〔Π〕
〔R2 は水素、 SH基と反応しない置換基を有していてもよい低級 アルキル基または SH基と反応しない置換基を有していてもよいフ ェニル基を、 A は式- CH=C- (式中、 は水素または S1I基と反
R 3
応しない置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。'） ま たは式 -（CH) n— CH- (式中、 nは 0または 1を、 n = 0のときは
X X
Xはハロゲン原子を、 n == lのときは、 いずれか一方の Xはハロ ゲン原子を、 他方の Xは R 3 と同様の基を示す。 ） で表される二 価の基を示す。 〕 で示される有機モノカルボン酸またはそのエス テルもしくはアミ ドとを反応させ、 必要により得られる反応生成 物をエステル化またはアミ ド化することにより本化合物を得るこ とができる。 式 〔Π〕 で示される具体的化合物としては、 ァクリ ル酸、 メタクリル酸、 クロ トン酸、 ゲイ皮酸などのな、 不飽和 脂肪酸やモノクロル酢酸などの α (あるいは ) ハロゲン化有機 モノカルボン酸などが例示される。 さらに具体的にはグルタチォ ンを、 水溶液または水性溶液中で目的化合物に応じてアクリル酸、 メタクリル酸、 クロ トン酸、 ゲイ皮酸などの 、 ^不飽和脂肪酸 もしくはモノクロル酢酸などの α (あるいは^ ) ハロゲン化有機 モノカルボン酸またはそれらのエステルもしくはアミ ドと、 好ま しくは ρ Η約 4〜 8程度で室温または加温下で、 攪拌して反応さ せる。 この反応は容易に終結する。 この反応液をカラムクロマト に付し、 または適宜の溶媒による再結晶により単離精製して目的 化合物を得ることができる。 本化合物のほとんどは銅塩を経由し て精製することもできる。
このようにして得られるこれら化合物のほとんどは分子中に不 斉炭素原子を有するので、 光学異性体が存在するが、 いずれの光 学活性を有するものも、 またそれらの混合物であっても、 本発明 の目的に適宜使用することができる。
本発明の化合物を含有する製剤は急性および慢性の肝障害の発 生を効果的に抑制し G O T、 G P T値の上昇を抑え、 急性 るい は慢性肝炎の予防 ·治療に有用であり、 また肝硬変の予防 ·治療 にも有効に使用することが可能である。 たとえばァセトァミノ フェンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができ る。
本発明の化合物を含有する製剤は肝障害抑制剤として、 経口的 にあるいは非経口的に適宜に使用される。 製剤の形態としてはた とえば錠剤、 顆粒剤、 散剤やカプセル剤の固形製剤または注射剤 等の液剤などいずれの形にも公知の方法により疾患の種類に応じ て適宜調製することができる。 これらの製剤には通常用いられる 結合剤、 崩壊剤、 増粘剤、 分散剤、 再吸収促進剤、 矯味剤、 緩衝 剤、 界面活性剤、 溶解捕助剤、 保存剤、 乳化剤、 等張化剤、 安定 化剤や p H調整剤等の賦形剤を適宜使用してもよい。
本活性成分の用量はその化合物の種類、 疾患の種類、 患者の年 令、 体重、 その剤型や適応症状等によって異なるが、 たとえば注 射剤の場合、 成人 1日 1回 1〜 5 0 O mg程度、 内服剤の場合は、 成人 1 日数回、 1回量約 1 0〜2 0 0 O mg程度投与するのがよい。 本発明の化合物を含有する薬剤には、 目的と必要に応じて、 本 活性成分のうち 1種または 2種以上を適宜組み合わせて含有させ ることもできる。
また、 本発明の目的に反しないかぎり、 その他の同種または別 種の薬効を奏する成分を適宜含有さ.せてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】 以下、 実施例、 実験例および製剤実施例を挙げて本発明をさら に詳細に説明する。
〔実施例 1〕
S— ( 2—メチルー 2—カルボエトキシェチル） グルタチオン [R , = Rz =H, R3 =CH3 ， R, = O C 2 H5 ， n = l〕 〔S— （ 2—カルボエトキンプロピル） グル夕チオン〕 グルタチオン 6.2 gを水 1 0 に溶かし、 2 N—水酸化ナト リゥムで p H 7とし、 これにメタクリル酸ェチル 4 を加えて室 温で 4 8時間攪拌する。 次にこれに酢酸銅を 4.4 gを加えて溶か し、 析出する銅塩を瀘取し水洗する。 さらにこの銅塩を水 1 5 0 に懸濁して置き、 攪拌下に硫化水素を通じて硫化銅を析出させ た後、 これを濾別し濾液を濃縮して析出する白色結晶を濾取し、 水から再結晶させると小針状結晶 4. 5 gを得る。 融点 1 9 3 ° 〜 1 9 4 ° (分解） 。 T L Cシリカゲル R f = 0. 2 8 ( n—ブタ ノール ：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
元素分析値， C 1 CH 08 N3 Sとして
理論値 （％) C, 45.60， H， 6.46, N, 9.97
実測値 （％) C, 45.33， H, 6.65， N, 9.97
〔実施例 2〕
S— 〔 （ 2—メチル一 2—カルボェ トキシハイ ドロキシ） ェチ ル〕 グルタチオン
CR , =R2 =H, R3 =CH3 ， =0 C 2 H4 OH, n = n
グルタチオン 6.2 gおよびメタクリル酸 2—ハイ ドロキシェチ ルエステル 3. 3 gを用いて実施例 1.と同様にして行い得られた結 晶を水一エタノールから再結晶して、 白色粉末結晶 4.5 gを得る ( 融点 1 7 3 ° 〜 1 7 5 ° (分解） 。 T L Cシリカゲル R f = 0. 1 9 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
元素分析値， C 1 (iH 2709 N:i Sとして
理論値 （％) C, 43.93， H, 6.22, N, 9.60
実測値 （％) C, 43.64， H, 6.09, N, 9.72
〔実施例 3〕
S - ( 2—メチルー 2 _力ルバモイルェチル） グルタチオン CR , =R2 =H， Rs = C H3 ， R, =NH2 ， n = 1〕' グルタチオン 6. 2 gおよびメタク リル酸ァミ ド 4. 0 gを用いて 実施例 1と同様にして得られた結晶を水一エタノールから再結晶 すると白色結晶 5. 6 gを得る。 融点 1 6 5〜 1 6 7 ° (分解） T L Cシリカゲル R f = 0. 1 4 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
元素分析値， C I 4H2, 07 N4 S 1 / 2 H, 0として
理論値 （％) C, 41.89， H, 6.28， N, 13.96
実測値 （％) C, 41.65, H, 6.11， N, 13.84
〔実施例 4〕
S - (2—カルボエトキシェチル） グルタチオン
[R , =R2 =R3 =H, R, =O C 2 Hr, , n = l〕
グルタチオン 6. 2 gおよびァク リル酸ェチル 5 を用いて実施 例 1 と同様に行い得られた結晶を水から再結晶すると白色結晶 6. 0 gを得る。 融点 1 9 4〜 1 9 5 ° (分解） 。
T L Cシリカゲル R f = 0. 2 4 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
〔《〕 20 — 2 2. 8 ° (C = 1、 H2 ◦)
D
元素分析値， C I 5H25〇8 N, Sとして 理論値 （％) C， 44.22， H, 6.18， N, 10.31
実測値 （％) C， 44.08， H， 6.36、 N， 10.46
〔実施例 5〕
S - ( 2—メチルー 2—カルボべンゾキシェチル） グルタチォ ン
[R , =R2 =H， R3 =CH3 ， R4 =0 CH2 C 6 H5 , n = 1 )
グルタチオン 6. 2 gおよびメタクリル酸ベンジル酸 3. 8 を用 い溶媒は水性溶液 （水 8 0 m£、 エタノール 8 0 τη&) で行い、 4 8 時間室温で攪拌後、 約 4 0； ^になるまで濃縮し、 これを酢酸酸性 にすると白色結晶を析出し、 これを瀘取する。 次に再結晶として 2 %炭酸水素ナトリゥムに溶かし、 酢酸酸性として析出する白色 粉末結晶を濾取、 水およびエタノールで洗って乾燥させる。 収量 4.5 g。 融点 1 9 1〜 1 9 2 ° (分解） 。
T L Cシリカゲル R f =0.3 4 ( n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
元素分析値， C2 l H 2908 N3 Sとして
理論値 （％) C, 52， 16， H, 6.04， N, 8.69
実測値 （％) C, 51.98， H, 6.02, N, 8.72
〔実施例 6〕
S— （2—メチル一 2—カルボイソブトキシェチル） グルタチ オン
[R, =R2 =H， R 3 = C H S , R 4 =O C, H9 , n = l〕 グルタチオン 6.2 gおよびメタクリル酸ィソブチル 3. 0 gを用 い、 溶媒として水 1 0 Ojniおよびェタノール 5 0^の混液を用い て実施例 1と同様に行い、 得られた結晶を水から再結晶させると 白色結晶 4. 0 gを得る。 融点 1 9 5〜1 9 6 ° (分解） 。
T L Cシリカゲル R f = 0. 3 4 ( n—ブタノ一ノレ ：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 ) " 元素分析値， C 18H3108 N3 Sとして
理論値 （％) C, 48.10， H, 6.95， N, 9.35
実測値 （％) C, 47.96, H, 6.82, N, 9.37
〔実施例 7〕
S - ( 1 —メチルー 2 _カルボイソプロポキシェチル） グルタ チオン
CR, =R3 =H, R2 = C H3 ， =O C3 H7 ， n = l〕 グルタチオン 6. 2 gおよびク口 トン酸ィソプロピル 3. 7 gを用 いて実施例 6と同様に行い得られた結晶を水から再結晶すると融 点 1 8 9〜 1 9 0 ° (分解） 白色結晶 3. 2 gを得る。
T L Cシリカゲル R f = 0. 2 7 (n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
元素分析値， C , H 2908 N3 Sとして
理論値 （％) C， 46.89， H, 6.71, N, 9.65
実測値 （％) C， 46.66, H， 6.53， N， 9.68
〔実施例 8〕
S - ( 1 —フヱニルー 2—カルボエトキシェチル） グルタチォ ン
CR, =R3 =H， R2 = C c H5 ， R4 =O C 2 H5 ， n = 1 グルタチオン 6. 2 gおよびゲイ皮酸ェチル 4. 0 gを用いて実施 例 6と同様に行い （室温攪拌約 7日間） 、 得られた結晶を水から 再結晶させると白色針状晶、 融点 1 8 5〜 1 8 6 ° (分解） の白 色結晶 2.7 gを得る。
T L Cシリカゲル R f = 0.2 9 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )
元素分析値， C2lH 2908 N3 S · 1 /2 H2 0として 理論値 （％) C, 51.21, H, 6.14， N, 8.53
実測値 （％) C, 51.14， H, 5.89, N， 8.42
〔実施例 9〕
S— （カルボイソプロボキシメチル） グルタチオン ' CR, =R3 =H， R4 =O C3 Hv ， η= 0〕
グルタチオン 6.2 gを水 8 に溶かし、 2 N—水酸化ナトリ ゥムで p H 6.5とする。 これにモノクロル酢酸ィソプロピル 5 g を加えて室温で攪拌すると反応の進行とともに p Hが低下する。 さらに 2 N—水酸化ナトリゥムで再び p H6.5とする。 この操作 を繰り返しながら p Hの低下が殆どなくなつた時点でこれに酢酸 2 および水を加えて全量 2 0 0 ^とし、 これに酢酸銅 4.4 gを 加えて溶かし、 析出する銅塩を瀘取し、 水およびメチルアルコー ルで洗った後、 これを水 2 0 0 に懸濁して置き、 攪拌下に硫化 水素を通じて硫化銅として瀘別した後、 瀘液を濃縮して析出して くる白色結晶を濾取し、 水から再結晶させると、 融点 1 9 4〜 1 9 5 ° (分解） の白色結晶 5.2 gを得る。
TL Cシリカゲル R f =0.2 1 (n—ブタノ.—ル：酢酸：水二 4 : 1 : 1 )
〔 0 - 29.0 ° (C = l.0、 H2 O)
元素分析値， Cl5H 2508 N3 Sとして
理論値 （％) C, 44.22， H, 6.18， N, 10.31
実測値 （％) C, 44.10， H, 6.24， N, 10.26 〔実験例 1〕
ァセ トアミノフヱン肝障害に対する効果
方法：動物は静岡実験動物農業協同組合より購入した S D系雄 性ラッ 卜 （体重約 180g) を使用した。 試験物質を経口投与し（0.5 mmole/kg)l時間後にァセトァミノフニン 300mg/kgを腹腔内投与し た。 24時間後にラッ 卜腹部大動脈より採血し、 血清を得た。 そし て、 s— GOT、 G P Tについて測定した。
結果： グルタチオン誘導体 6種についてァセトァミノフェン 肝障害に対する効果を試した。 その結果、 第 1表に示すとおり化 合物 N o. 1， 2, 3および 6の化合物 （化合物 N o. であらわ された化合物は表中に記載の化合物にそれぞれ対応する） に有意 な肝障害抑制作用が認められた。
〔以下余白〕
第 1表
ァセトアミノフヱン)]刊 βに文 る¾¾
No. 試 験 物 質 s-GOT s-GPT
> m (コントロール） 5269±835 2060 ±494
1 R, =R2 =H， R3 =CH3， R4 =0H 1259+424 *3(76.1) 337 ±117 *'(83.6)
n=l
2 R, =R2 =H, R3 =CH3， R4 =0CZ H5 841±354 *2(84.0) 195土 81 *2(90.5)
n=l
3 R, =R2 =R:l =H, =0C2 Hr, 1935±530 *2(63.3) 598 ±226 (71.0)
ts3 4 R, =R2 =H, R;! =CH3 , R4 =0C, HB 2972±803 (43.6) 1384 ±417 (32.8)
n=l
5 R, =R2 =H， Ra =CH;1， 2968±824 (43.7) 1384 ±421 (32.8)
R4 =OCH2 Co H5， n= 1
6 R, =R;, =H, R2 =CH:,， R„ =OC, H7 171+ 71 *3(96.8) 43 ± 21 *2(97.9)
n= 1
単位は 1U/ ( 儘 dMean土 S.E. 例数は 7〜1 0， （ ）内は抑滞蟀を示す。
β¾塩夜に文 る有意差： * 1 ； Pく 0.05, *2 ； pく 0.01, *3 ； p<0.001.
〔製剤実施例〕 注射剤
S— （ 1 ーメチルー 2—カルボイソプロボキシェチル） グルタ チオン 1. Og
塩化ナト リウム 0. 6g
注射用蒸留水 100 ml
以上を混和し 2 N—水酸化ナトリウムで p H 6. 5に調整したの ち、 無菌濾過する。 濾液を無菌的に 2 mlずつガラスアンプルに充 塡し、 溶閉して注射剤とする。

Claims

請求の範囲
1 次の式
HOOC - CH-CH2CH2CO - NH - CH - CO- NHCHつ COOR H2 CHつ - S -（CH ) n- CH- COR4
ί i
R2 R3
〔式中、 R , は水素、 R a は水素または置換されていてもよい低 級アルキル基、 R 4 は置換されていてもよい低級アルコキシ基ま たは置換されていてもよいアミノ基を示す。 nは 0または 1を示 し、 n = lのとき R 2 は水素、 置換されていてもよい低級アルキ ル基または置換されていてもよいフエ二ル基を表す。 〕 で示され る化合物またはその塩。
2 化合物が S— （ 2—メチルー 2—カルボエトキシェチル） グルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
3 化合物が S— 〔 （ 2—メチルー 2 —カルボエトキンハイ ド 口キシ） ェチル〕 グルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化 合物。
4 化合物が S— ( 2 —メチルー 2—力ルバモイルェチル） グ ルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
5 化合物が S— ( 2 —カルボエトキンェチル） グルタチオン である請求の範囲第 1項記載の化合物。
6 化合物が S— ( 2 —メチルー 2 —カルボべンゾキシェチ ル） グルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
7 化合物が S— ( 2—メチルー 2 —カルボイソブトキンェチ ル） グルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
8 化合物が S— （ 1 —メチルー 2 —カルボイソプロボキシェ チル） グルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
9 化合物が S— （ 1 —フヱニルー 2—カルボエ トキンェチ ル） グルタチオンである請求の範囲第 1項記載の化合物。 ― 1 0 化合物が S— (カルボイソプロボキシメチル） グルタチ オンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 1 グルタチオンと、 一般式
R2 -A- C OOH
〔R2 は水素、 SH基と反応しない置換基を有していてもよい低級 アルキル基または SH基と反応しない置換基を有していてもよいフ ヱニル基を、 k は式- CH=C- (式中、 R3 は水素または SH基と反応
I
R 3
しない置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。 ） また は式 -（CH)„— CH- (式中、 nは 0または 1を、 n = 0のとき
I I X X
は Xはハロゲン原子を、 n = lのときは、 いずれか一方の Xはハ ロゲン原子を、 他方の Xは R3 と同様の基を示す。 ） で表される 二価の基を示す。 〕 で示される有機モノカルボン酸またはそのェ ステルもしくはアミ ドとを反応させ、 必要により得られる反応生 成物をエステル化またはァミ ド化することを特徴とする請求の範 囲第 1項記載の化合物の製造法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030950A (en) * 1987-07-09 2000-02-29 Ohlenschlaeger; Gerhard Pharmaceutical therapeutic use of glutathione derivative
US5599903A (en) * 1992-04-03 1997-02-04 Terrapin Technologies, Inc. Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics
US5679643A (en) * 1987-10-13 1997-10-21 Terrapin Technologies, Inc. Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics
ES2093091T3 (es) * 1990-02-17 1996-12-16 Senju Pharma Co Derivado de glutation.
US5786336A (en) * 1991-04-29 1998-07-28 Terrapin Technologies, Inc. Target-selective protocols based on mimics
US5955432A (en) * 1992-04-03 1999-09-21 Terrapin Technologies, Inc. Metabolic effects of certain glutathione analogs
TW225992B (ja) * 1992-07-17 1994-07-01 Senju Pharma Co
US5427425A (en) * 1994-08-05 1995-06-27 Droesch; Joaquin C. Pickup tailgate mounting assembly
ES2147162B1 (es) 1999-01-27 2001-03-16 Lacer Sa "s-nitrosotioles como agentes para el tratamiento de disfunciones circulatorias".
US6596870B2 (en) 2000-07-13 2003-07-22 Brandeis University Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis
RU2178710C1 (ru) * 2001-02-08 2002-01-27 Кожемякин Леонид Андреевич Индивидуальные вещества, полученные на основе химического взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с производными пуриновых или пиримидиновых оснований, фармацевтические композиции и препараты на их основе, способы их применения для лечения инфекционных заболеваний и профилактики осложнений
US7172905B2 (en) * 2001-08-07 2007-02-06 The University Of Chicago Polypeptide immobilization
AU2003247907A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-23 University Of Chicago Characterization of biochips containing self-assembled monolayers with maldi-tof-ms
US20100021398A1 (en) * 2008-01-18 2010-01-28 Skinner Keith K Compositions and methods for lightening skin and protecting skin from ultraviolet radiation with glutathione
JP5663752B2 (ja) * 2008-05-28 2015-02-04 公立大学法人名古屋市立大学 コロイド結晶の製造方法及びコロイド結晶
JP5267096B2 (ja) * 2008-12-12 2013-08-21 住友化学株式会社 Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法
WO2012027455A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 The University Of Toledo Glutathione-lanthionine compounds and methods related thereto
US9676818B2 (en) 2013-01-17 2017-06-13 University Of Kansas Toll-like receptor 2-agonistic lipopeptides, and method of making the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123497A (ja) * 1983-12-02 1985-07-02 コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン，インコ−ポレイテツド グルタチオン伝達系
JPS60237963A (ja) * 1984-05-02 1985-11-26 Ajinomoto Co Inc こく味調味料またはこく味の増強された食品の製造法
JPS61249958A (ja) * 1985-04-19 1986-11-07 スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン ロイコトリエン拮抗物質
JPH02500841A (ja) * 1987-07-09 1990-03-22 オーレンシュレガー，ゲールハルト グルタチオン誘導体の薬物治療的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60104018A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ν−メチルホルムアミド肝毒性の軽減剤
JPS61249997A (ja) * 1985-04-22 1986-11-07 コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン・インコ−ポレイテツド グルタチオンアルキルエステルおよびその用途
US4879370A (en) * 1983-12-02 1989-11-07 Cornell Research Foundation, Inc. Glutathione delivery system
JPS638337A (ja) * 1986-06-30 1988-01-14 Senjiyu Seiyaku Kk 抗血液凝固剤
EP0276317B1 (en) * 1986-07-07 1993-03-17 Teijin Limited Gamma-l-glutamyl-l-cysteine ethyl ester and drug containing it as effective ingredient
JPS6463525A (en) * 1987-05-08 1989-03-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd Alcoholic liver triglyceride increase-suppressing agent
JPH02255624A (ja) * 1989-03-29 1990-10-16 Senjiyu Seiyaku Kk 血小板凝集抑制剤
US5102871A (en) * 1989-04-24 1992-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nutrient composition
US5093478A (en) * 1989-07-14 1992-03-03 Cornell Research Foundation, Inc. Preparing glutathione monoesters
JP2815179B2 (ja) * 1989-07-14 1998-10-27 千寿製薬株式会社 抗炎症および／または抗アレルギー剤
JP2919867B2 (ja) * 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
JP2919870B2 (ja) * 1989-09-29 1999-07-19 千寿製薬株式会社 肝障害抑制剤
ES2093091T3 (es) * 1990-02-17 1996-12-16 Senju Pharma Co Derivado de glutation.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123497A (ja) * 1983-12-02 1985-07-02 コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン，インコ−ポレイテツド グルタチオン伝達系
JPS60237963A (ja) * 1984-05-02 1985-11-26 Ajinomoto Co Inc こく味調味料またはこく味の増強された食品の製造法
JPS61249958A (ja) * 1985-04-19 1986-11-07 スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン ロイコトリエン拮抗物質
JPH02500841A (ja) * 1987-07-09 1990-03-22 オーレンシュレガー，ゲールハルト グルタチオン誘導体の薬物治療的用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anal. Biochem., Vol. 183, No. 1 (1989) LEESA J. DETERDING et al. "Fast atom bombardment and tandem mass spectrometry for structure determination of cystein, N-acetylcystein, and glutathione adducts of xenobiotics" pp. 94-107. *
Biochem. J., Vol. 125, No. 1 (1971) T. W. SPEIR et al. "Conjugation of glutathione with unsaturated acyl thiol esters and the metabolic formation of S-carboxyalkylcysteins" pp. 267-273. *
Br. J. Ind. Med., Vol. 32, No. 1 (1975) PHILIPPA M. EDWARDS "Neurotoxicity of acrylamide and its analogs and effects of these analogs and other agents on acrylamide neuropathy" pp. 31-38. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 56, No. 1, January 8, 1962 (08. 01. 62), (Columbus, Ohio, U.S.A.) WALTER G. TOEKELT, "New r-L-glutamyl peptides in onion (Allium cepa). III", Abstract No. 716f, Suomen Kemistilehti 34B, 53-54 (1961). *

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