WO1992020683A1

WO1992020683A1 - L-tartrate de (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylen-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decane

Info

Publication number: WO1992020683A1
Application number: PCT/JP1992/000548
Authority: WO
Inventors: Shin-Ichi Tsukamoto; Takeshi Kohinata; Mitsuo Fujii; Sakiko Tomisawa
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-05-15
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1992-11-26
Anticipated expiration: 1993-11-15
Also published as: ES2118814T3; CA2109117A1; DE69226187T2; EP0590150B1; US5403931A; EP0590150A1; DE69226187D1; GR3027686T3; ATE168114T1; AU1666392A; EP0590150A4; RU2057132C1; DK0590150T3

Description

明細書

(一）一（S ) — 2 , 8—ジメチルー 3—メチレン一 1一ォキサ一 8—ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン L一酒石酸塩技術分野

本発明は，医薬として有用な（一）一（S ) - 2 , 8—ジメチル一 3—メチレン一 1一ォキサ一 8—ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン（以下化合物 Aと略記する）の L一酒石酸塩 1水和物および該化合物の製造法に関する。背景技術

化合物 Aは，ムスカリン性アセチルコリン受容体（M 1 受容体 ) に対して選択的な親和性を有し，アルツハイマー病の如きァセチルコリン機能の低下に基づく疾患の治療に利用できる化合物としてその塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩およぴジー p—トルオイル一 D—酒石酸塩が報告されている〔特開平 2— 3 6 1 8 3号公報〕。特開平 2— 3 6 1 8 3号公報には，化合物 Aを含むヘテロ環式スピロ化合物が形成しうる塩として，上記の塩 ¾外に多数の無機酸および有機酸との酸付加塩を列挙しており，その中には酒石酸との付加塩も挙げられている。しかし，酒石酸塩またはその 1水和物に関する具体的な記載は同公報中にはなされていない。

ところで，化合物 Aは，遊離塩基の状態では油状であり，特定の酸付加塩に導くことにより結晶化させることができる。本発明者等の研究によれば，化合物 Aは D—酒石酸， D—及び L一リンゴ酸，コハク酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸などの酸とは結晶性の塩の形成が認められなかった。塩酸塩は，粉末化合物を与えたが，吸湿性が高く，開放状態で放置すると， 2 4時間で潮解した。

—方，化合物 Aは，固形の塩の状態においても安定性が低く，この化合物を医薬として実用に供する上で大きな障害となっていた。発明の開示

本発明者らは，このような状況下で研究を重ねた結果，全く予想外なことに，化合物 Aの L一酒石酸塩 1水和物が結晶性であり，且つきわめて安定性にすぐれていることを見出し，本発明を完成した。すなわち，本発明は，化合物 A L—酒石酸塩 1水和物に関する。また，本発明は， 2 , 8—ジメチルー 3—メチレン一 1一ォキサ一 8—ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカンと L一酒石酸とを含水有機溶媒中で溶解し，結晶化させることを特徵とする化合物 A L—酒石酸塩 1水和物の製造法に関する。

本発明の製造法で使用できる含水有機溶媒は，原料化合物が溶解できるものであれば良く，代表的なものとしては，含水メタノール，含水エタノール，含水プロパノール，含水イソプロパノール等の含水アルコール，含水ァセトニトリルおよびこれらの混合溶媒が用いられる。溶媒中の含水割合は，容積比で水 1に対し，有機溶媒 9が適当であるが，この比率に限られるものではない。

原料化合物の溶解度を増大させるため，適宜加温するとよい。

原料化合物の 2 , 8—ジメチル一 3—メチレン一 1一ォキサ一 8 —ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカンは，光学活性体およびラセミ体のいずれを用いてもよい。ラセミ体を用いるときは，生成した L一酒石酸塩について再結晶をくり返すことにより，純粋な化合物 A L— 酒石酸塩 1水和物を単離することができる。こうして得られた化合物 A L—酒石酸塩 1水和物は，化合物 A のその他の塩に比べて顕著に安定性が高い。その保存安定性は，室温で 3年以上であり，化合物 Aを治療薬として実用に供するのに十分な期間である。産業上の利用可能性

つぎに，本発明の化合物の安定性に関し，これまで最もすぐれた安定性を示した化合物 A セスキフマレートと比較してさもに説明する。

試験方法：

各々の化合物を，開放条件で 40°C， 50 および 60 並びに関係湿度 75%で 40°Cにて，遮光下で 3ヶ月間保存し，その間の外観およびクロマトグラフ法で測定した残存量の変化を調べた。結果を表 1に示す。

また，室温（25°C) におけるこれらの化合物の予想される安定性を，下記 L o r d iの方法（N. G. L o r d i , e t a 1. , J. P h a r m. S c i . ， 54， 531 ( 1856) ) で計算した値を併せて示す。

残存率（％) および外観変化

表中，（）内の記号は，外観変化の度合を意味し，〔一）は，変化なし〔白色結晶）

〔 + ) は，僅微帯黄白色

C+ 2) は，微帯黄白色

〔+ 3〕は，黄褐色

C+4) は，褐色

を夫々意味する。

(注 1〕 25 °Cにおいて， 90 %の残存率が保証される時間 (月）で， L 0 r d i等が報告したつぎの式から計算した。 l o g t T！ = 2 l o g t T 2 - l o t T o

T , および T₂ に対応する値として，夫々 40°Cおよび 60。C の測定値を用い， 25°C (To =25) における安定性を算出した, 以上の試験結果から明らかなように，本発明の化合物は，セスキフマレートに比べてすぐれた安定性を有し，特に，湿度条件下の安定性が顕著である。また， L 0 r d iの方法により算出した 25

で保存した場合，残存率 90%に到達するまでの時間（月）は，

40力月以上である。図面の簡単な説明

第 1図は，化合物 A L—酒石酸塩 1水和物の粉末 X線回折を示す。第 2図は，化合物 A L—酒石酸塩 1水和物の赤外線吸収スべクトル（KB r法）を示す。

第 3図は，化合物 A セスキフマレートの粉末 X線回折を示す。

第 4図は，化合物 A セスキフマレートの赤外線吸収スペクトル (K B r法）を示す。発明を実施するための最良の形態

つぎに，実施例を挙げて，本発明の化合物およびその製造法をさらに説明する。なお，化合物 Aのセスキフマレートの製造法を参考例として併せて記載する。参考例

(―) 一（S) — 2, 8—ジメチルー 3—メチレン一 1一ォキサ一 8—ァザスピロ [4 · 5] デカン 24. 39 g , フマール酸

27. 3 gをエタノール 7 Om 1に加え，加熱し均一溶液とした。放冷後，約 15時間 4 'Cに保ち，析出した結晶をろ取し，減圧乾燥した。〔一）一〔S〕一 2， 8—ジメチルー 3—メチレン一 1ーォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカンセスキフマレ一ト

47 が得られた。

この化合物はつぎの理化学的性状を示す。

1〕元素分析値（C₁₇H₂₅N0₇ として）

C (%) H (%) N (%)

計算値 57. 45 7. 09 3. 94

実験値 57. 43 7. 15 3. 88

2) 融点 128. 5— 129. 5

3) 施光度 [a] ⁰ -29. 2° 〔C= 1. 1 1 , メタノール）

4〕粉末 X線回折〔管球： Cu, 管電圧： 40 KV,

管電流： 40 mA) 第 3図 5) 赤外線吸収スペクトル（KB r法〕第 4図実施例 1

〔土）一 2， 8—ジメチルー 3—メチレン一 1一ォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 7 gを 90%含水エタノール（水：エタノール = 1 ： 9 vZv) に溶解し， L—酒石酸 5. 79 gを加え，

60 に加熱し，溶解した。放冷後， 15時間約 41；に静置した。析出した結晶をろ取し，未乾燥のまま， 90%含水エタノール

9 m 1を用いて再結晶した。同様の再結晶をさらに 2回くり返し，得られた結晶を減圧乾燥し， 3, 22 gの（一〕 ― （S) — 2, 8— ジメチルー 3—メチレン一 1—ォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン L—酒石酸塩 1水和物を得た。この化合物はつぎの理化学的性状を示す。

1〕元素分析値（C₁₅H₂₅N 0₇ ' H₂0として）

C (%) Η (%) Ν (%)

計算値 51. 57 7. 79 4. 01

実験値 51. 44 7. 75 3. 91

2) 融点 97

3) 施光度 [α] 20

D 6. 4° (C = 0. 988，メタノール）

4) 粉末 X線回折（管球： C u，管電圧： 40KV,

管電流： 4 OmV〕第 1図

5) 赤外線吸収スペクトル（KB r法）第 2図実施例 2

L一酒石酸 7. 74 k gを 90%含水エタノール（水：ェタノ一ル = 1 : 9νΖν) 28 1に加え， 65 °Cに加熱して溶解した。この溶液に（一） ― (S) — 2, 8—ジメチルー 3—メチレン一 1 —ォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 9. 41 k を滴下した, 放冷後， 0°Cにて 15時間晶出させた。析出した結晶をろ取し，減圧下乾燥し， 14. 76 k gの〔一）一（S) — 2， 8—ジメチルー 3—メチレン一 1一ォキサ一 8—ァザスピロ [4'· 5] デカン

L一酒石酸塩 1水和物を得た。この化合物の理化学的性状は，実施例 1の化合物と一致した。

Claims

請求の範囲

1. (―) 一〔S〕一 2， 8—ジメチルー 3—メチレン一 1—ォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン L一酒石酸塩 1水和物。

2. 2 , 8—ジメチルー 3—メチレン一 1—ォキサ一 8—ァザスピ口 [4. 5] デカンと L一酒石酸とを含水有機溶媒中で溶解し、結晶化させることを特徴とする（一）一〔S) -2, 8—ジメチルー 3—メチレン一 1—ォキサ一 8—ァザスピロ [4 5] デカン L一酒石酸塩 1水和物の製造法。

3. 含水有機溶媒が，含水エタノールである請求の範囲第 2項に記載の製造法。