WO1995005832A1 - Heart function restorative - Google Patents

Description

明 細 書

心機能回復剤

技 術 分 野

本発明は心機能回復剤、 より詳しく は心筋梗塞治療等 の血行再建術施行後の心機能を回復させる新しい薬剤に 関する。

背 景 技 術

心筋梗塞とは、 冠血管が血栓、 塞栓又は冠動脈攣縮等 により種々の程度に狭窄又は閉塞され、 心筋が虚血性壊 死に陥る疾患であり、 その中でも甚急且つ重度の冠動脈 閉塞の発生により急激な心筋虚血を生じ、 その結果心筋 収縮能が著しく障害され致命的不整脈を発生する病態が 急性心筋梗塞と呼ばれている。

該急性心筋梗塞にあっては、 その予後が壊死病変の大 きさ及び左室機能の状態に左右されるこ とから、 虚血心 筋の不可逆的壊死を防止するために可能な限り早期に、 閉塞した冠動脈を再開通させる血行再建術が、 最近広く 行なわれるようになってきている。 しかしながら、 心筋 が不可逆的壊死に陥らないような短期間の閉塞であって も、 虚血により低下した心筋収縮力が閉塞前の状態まで 回復するには数日を要し、 この一過性の心筋収縮障害は 「卒倒（s t u n n i n g )心筋」 と呼ばれ、 これが血行再建術施 行後の心機能障害と して、 最近特に重要視されている。 従って、 この卒倒を防止乃至軽減して、 心機能を良好に 保つことが、 本疾患の予後改善に極めて重要な意義があ る O

上記心筋梗塞における血行再建術施行後の心機能回復 に効果が認められている薬物と しては、 従来より例えば 一群の 一ァゴニス トが知られている。 しかしながら、 之等の薬物は、 確かに心筋収縮力を増大し心機能を改善 する効果を奏するが、 一方で心筋エネルギーバラ ンスを 悪化させ （例えば心筋エネルギー需要増加や心翁酸素要 求量増加等） 、 心筋代謝に悪影響を及ぼす （Br. Hert. J. , , 43 - 50, 1979 ： Progr. Cardiovasc. Dis. , 19, ρ327 - 340, 1977 ) 。

また、 古く から強心剤と して用いられてきているジキ 夕 リ スは、 心筋の酸素要求量を増加させずに

(Cardiovascular Research, 1983, IT, pl92-199) 、 心 機能を改善させる作用があるが、 冠血管収縮作用を有す る （Chest. , 63, P 862 - 867, 1973 ： Am. J. Cardiol. , 1, Ρ 88 - 93, 1978 ) ことから、 心筋血行動態を一層悪化させ る可能性も示唆されており、 その適用には問題がある。 更に最近、 内因性生理活性物質のアデノ シ ン産生増強 剤が、 本疾患における心機能改善効果を有すると して、 5 —ァ ミ ノ 一 4 一イ ミ ダゾ一ルカルボキサ ミ ド リ ボシ ド ( r A I C A ： 5-amino-4-imi(lazolecarboxami(loriboside) が報告されたが、 該薬物の作用効果は尚不充分であり、 また、 再灌流障害抑制メ カニズムが内因性アデノ シンの みでは説明できないことも判っており、 更に新しい薬剤 の開発されるべき余地がある。

発 明 の 開 示

従って、 本発明の目的は、 従来の心機能回復剤に見ら れる、 副作用が大きいこと、 作用効果が尚不充分である ことという欠点を解消して、 優れた心機能回復効果を有 すると共に副作用の心配のない新しい心機能回復剤を提 供することにある。

上記目的は、 下記構成の本発明心機能回復剤により達 成される。

即ち、 本発明によれば、 プリ ンヌ ク レオシ ド （但しァ デノ シ ンを除く ） 及びプリ ンヌ ク レオチ ドから選ばれる 少なく と も 1種を有効成分と して含有するこ とを特徴と する心機能回復剤が提供される。

上記有効成分と してのプリ ンヌ ク レオシ ドと しては、 特にイ ノ シンが好ま しく、 同プリ ンヌ ク レオチ ドと して は特にグアノ シ ン 5 ' — 1 — リ ン酸 （以下 「 G M P」 と 略す） が好ま しい。 該 GM Pは、 その薬理的に許容され るアル力 リ金属塩、 例えばナ ト リ ゥム塩、 力 リ ウム塩等 の形態でも利用する こ とができ、 特に 2 ナ ト リ ウム塩 ( G M P - 2 N a ) は、 溶解度が高く 好ま しい。

本発明心機能回復剤は、 よ り好ま し く はイ ノ シン及び G M Pを有効成分と して含有する。

他の好ま しい本発明心機能回復剤は、 更にシチジ ン、 ゥ リ ジン等のピリ ミ ジンヌ ク レオシ ドを有効成分と して 含有する。

他の好ま しい本発明心機能回復剤は、 更にアデニン、 ヒポキサンチン等のプリ ン塩基を有効成分と して含有す る o

特に好ま しい本発明心機能回復剤は、 イ ノ シ ン、 シチ ジン、 ゥ リ ジン、 G M P (又はその塩） 及びチ ミ ジンを 有効成分と して含有しており、 中でも之等各成分の含有 割合がモル比で 4 : 4 : 3 : 4 ： 1 であるのが最も好ま しい。

本発明心機能回復剤において、 有効成分とするプリ ン ヌ ク レオシ ドと しては、 アデノ シ ンを除く 公知のプリ ン ヌ ク レオシ ドのいずれでもよ く 、 これには例えばイ ノ シ ン、 グアノ シ ン等が包含され、 之等は 1種単独でも 2種 以上混合しても利用でき る。 之等の内では特にイ ノ シ ン が好ま しい。 また同有効成分とするプリ ンヌ ク レオチ ド も通常の公知のもののいずれでもよく、 アデニル酸、 ァ デノ シン三リ ン酸、 グァニル酸 （グアノ シン一 1 一 リ ン 酸） 、 イ ノ シン酸等がこれに包含される。 之等も 1種単 独でも 2種以上混合しても利用できる。 上記プリ ンヌ ク レオシ ド及びプリ ンヌ ク レオチ ドは、 勿論之等を併用し て有効成分とすることもできる。

本発明心機能回復剤は、 上記プリ ンヌ ク レオシ ド （但 しアデノ シンを除く ） 及びプリ ンヌ ク レオチ ドから選ば れる少なく とも 1種の有効成分に、 更にピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド及びプリ ン塩基のいずれか又は両者を他の有効 成分と して併用することができる。

上記併用され得る各成分も、 公知化合物から適宜選択 でき、 それらの内では特にピリ ミ ジンヌ ク レオシ ドの 2 種以上を併用するのが、 心機能回復効果の点より好ま し い。 かかる ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ドの併用割合は、 特に 限定される ものではないが、 通常プリ ン類 （プリ ンヌ ク レオシ ド +プリ ンヌ ク レオチ ド +プリ ン塩基の合計モル 量） に対して、 0 . 1〜 1 0倍モル量、 好ま しく は

0 . 5〜 2倍モル量の範囲内とするのが適当である。

本発明の心機能回復剤は、 上記各有効成分の利用に基 いて、 本発明所期の優れた心機能回復効果を奏し得るが、 更に上記以外の他の核酸構成成分やそれ等の塩を併用す ること もでき、 これによつても、 所望の効果を奏するこ とができる。 該併用成分の内で特に好ま しいものと して は、 例えばチ ミ ジン等を例示でき、 これは通常前記プリ ン類 1モルに対して、 0. 1〜 1 0倍モル程度、 好ま し く は 0. 2〜 2倍モルの範囲から選ばれるのが適当であ る o

また、 前記 G M P及びその塩から選ばれる化合物を有 効成分と して利用する場合、 それの配合量は、 通常前記 プ リ ン類 1モルに対して、 0. 1〜 1 0倍モル量程度、 好ま しく は 0. 5〜 2倍モル量程度の範囲から選ばれる のが適当である。

プリ ンヌ ク レオシ ド及び （又は） プリ ンヌ ク レオチ ド の 1モルに対するプリ ン塩基の配合量は、 通常 0. 1〜 1 0倍モル量、 好ま しく は 0. 5〜 2倍モル量程度の範 囲から選ばれるのが適当である。

本発明心機能回復剤を構成するプリ ンヌ ク レオ シ ド及 び （又は） プリ ンヌ ク レオチ ドを含む好ま しい核酸構成 成分の組合わせと しては、 例えば、 （ 1 ) アデニン Zシ チ ジ ン、 （2 ) イ ノ シ ン Zシチ ジ ン、 （ 3 ) イ ノ シ ンノ ゥ リ ジ ン、 （ 4 ) グアノ シ ン Zゥ リ ジ ン、 （5) グア ノ シ ン Zシチ ジ ン、 （ 6 ) イ ノ シ ン/シチ ジ ン/ゥ リ ジ ン、 ( 7 ) グアノ シ ン シチ ジ ン Zゥ リ ジ ン、 （ 8 ) アデノ シ ン/イ ノ シ ン Zシチ ジ ン、 （ 9 ) アデノ シ ンノグア ノ シ ン ゥ リ ジ ン、 （ 1 0 ) アデノ シ ン /イ ノ シ ンノシチ ジ ン Zゥ リ ジ ン、 （ 1 1 ) アデノ シ ンノイ ノ シ ン Zグァ ノ シ ンノシチ ジ ン、 （ 1 2 ) シチ ジ ン Z G M P Zゥ リ ジ ン Zイ ノ シ ン Zチ ミ ジ ン、 （ 1 3 ) シチ ジ ン ZGM P— 2 N aノウ リ ジ ンノイ ノ シ ンノチ ミ ジ ン、 （ 1 4 ) シチ ジ ン/ GM P— 2 N a /ゥ リ ジ ン Zアデノ シ ンノチ ミ ジ ン、 （ 1 5 ) シチ ジ ン/ G M P— 2 N aノゥ リ ジ ン /グ ァノ シ ンノチ ミ ジ ン、 （ 1 6 ) アデノ シ ン ZGM P— 2 N a Zゥ リ ジ ンノグアノ シ ン チ ミ ジ ン、 （1 7 ) シチ ジ ン アデノ シ ン ZGM P— 2 N a Zゥ リ ジ ン Zイ ノ シ ン Zチ ミ ジ ン等を例示でき る。

上記の内でも特に （ 1 3 ) シチジ ン ZGM P— 2 N a Zゥ リ ジ ン Zイノ シ ンノチ ミ ジ ンの組合わせが好適であ り、 該組合わせを構成する各成分の配合比率 （モル比） は、 例えば 4 ： 4 ： 3 : 4 ： 1 とするのが好ま しい。

本発明薬剤は、 上記組成となる量の各成分を秤量し、 常法に従いその適用に適した適宜の医薬製剤形態に調製 される。 該形態は特に限定はなく通常の医薬品と同様の ものとすることができるが、 特に静脈投与に適した注射 剤形態とするのが好ましい。 該注射剤形態は、 常法に従 い、 例えば代表的には注射用蒸留水に前記所定の各成分 を混合溶解し、 必要に応じて慣用される各種の添加剤、 例えば塩酸、 酢酸、 リ ンゴ酸、 クェン酸、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ウム等の P H調節剤や安定化剤等を加 え、 水溶液の P Hを通常約 6〜 9程度に調整後、 得られ る水溶液を加熱滅菌乃至無菌濾過して調製できる。 かく して調製される注射剤形態の本発明心機能回復剤中の全 有効成分の濃度は、 特に限定されるものではないが、 一 般には、 約 0. 5〜 1 0 wゾ v %程度、 好ま しく は約 2 〜 8 wZv %程度とされるのが適当である。

本発明心機能回復剤は、 上記のごとき各種形態でこれ を患者に適用投与することにより、 優れた心筋収縮力を 発揮し、 副作用のおそれも非常に少ない利点がある。 上 記患者への適用投与量は、 これを投与すべき患者の病理 状態や、 年齢、 性別、 体重、 疾患の程度等に応じて適宜 決定でき特に限定されるものではないが、 通常注射剤で は一日成人一人当り約 0. 5〜 5 0 m l 、 好ま しく は約 1〜 2 0 m 1 となる量 （有効成分量約 3 0〜 6 2 0 m g 程度） を目安とすることができる。

図面の簡単な説明

図 1は後記試験例 1に従う試験における本発明薬剤の 再灌流後の心筋収縮力改善作用を示すグラフである。

図 2は後記実施例に示す試験例 2に従う試験における 本発明薬剤の心機能回復効果を示すグラフである。

図 3は後記試験例 3に従う試験における本発明薬剤の 再灌流後の心筋収縮力改善作用を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明を更に詳しく説明するため本発明製剤の 調製例を実施例と して挙げ、 次いで薬理試験例を挙げる 実施例 1

下記組成 （括弧内数値はモル比を示す） となる量の各 成分純結晶を注射用蒸留水に添加し、 攪拌溶解して全量 を 1 リ ッ トルと した。 次いで、 得られた水溶液を無菌濾 過して注射剤容器に充填し、 容器を閉塞後、 これをォ一 ト ク レーブ中、 1 0 5 °Cで 4 0分間滅菌処理して、 注射 剤 （ 5 m 1 X 2 0 0本） の形態の本発明心機能回復剤を 調製した。 このものの総遊離核酸濃度は 3 . 3 5 w / V %である。

イ ノ シン 0 . 8 0 w V % ( 4 ) シチジン 0 . 7 3 w V % ( 4 )

G M P - 2 N a 2 2 w V % ( 4 ) ゥ リ ジ ン 0 5 0 w V % ( 3 ) チ ミ ジン 0 1 8 w V % ( 1 ) 実施例 2

イ ノ シン 3 0 m M ( 0 . 8 w V %、 ( 1 ) ) ァ デニン · 塩酸塩 3 0 mM ( 0. 8 1 w/ v ( 2 ) ) 及びゥ リ ジン 6 0 mM ( l . 4 7 w/ V ( 2 ) ) と なる量の各成分を用いる以外は、 実施例 1 と同様にして 3成分系の本発明心機能回復剤を調製した。

実施例 3

イ ノ シ ン 5 3. 3 mM ( 1. 4 3 / v % ( 4 ) ) 、 GM P - 2 N a 5 3. 3 m M ( 2. 1 7 / v

( 4 ) ) 及びチ ミ ジ ン 1 3. 3 mM ( 0. 3 2 w/ v ( 1 ) ) となる量の各成分を用いる以外は、 実施例 1 と 同様にして 3成分系の本発明心機能回復剤を調製した。 実施例 4

イ ノ シ ン 3 0 mM ( 0. 8 1 w/ V ( 1 ) ) 及び

G M P - 2 N a 3 0 mM ( 1 9. 7 wZv %、 （ 1 ) ) となる量の各成分を用いる以外は、 実施例 1 と同様にし て 2成分系の本発明心機能回復剤を調製した。

実施例 5

イノ シ ン 6 0 mM ( 0. S l wZv ^) を用いて、 実 施例 1 と同様にして 1成分系の本発明心機能回復剤を調 製した。

実施例 6

G M P - 2 N a 6 0 mM ( 1 9. 7 wZ v %) を用い て、 実施例 1 と同様にして 1成分系の本発明心機能回復 剤を調製した。

試験例 1

雑種成犬 （ 1群 4〜 6匹） のそれぞれをペン トバルビ タールナ ト リ ウム （ 3 0 m g Z k g静脈内投与） により 麻酔し、 左大腿静脈から、 実施例 1で調製した本発明心 機能回復剤を、 0. 1及び 0. 2 m l /k gノ分のそれ ぞれの投与速度で 8 0分間投与した。 之等を本発明群 1 ( 0. 1 m l投与、 n = 6 ) 及び本発明群 2 ( 0. 2 m 1投与、 n = 6 ) とする。

また、 本発明薬物に代えて r A I C Aの同量 （ 3 0 mM水溶液） を投与する比較群 （ r A I C A O . 1 m l 投与、 n = 4 ) 及び生理食塩水の同量 （ 0. 9 %

N a C l ) を投与する対照群 （生理食塩水 0. 2 m l投 与、 n = 6 ) を設けた。

各供試薬物の投与開始 3 0分後、 各群実験動物を人工 呼吸下に開胸し、 左心室壁を露出させ、 左冠動脈前下行 枝 （L A D) の起始部から約 1 c mの部位を丁寧に剥離 した後、 この部位に冠動脈結紮用の絹糸をかけ、 同時に 電磁血流計プローブをセッ ト して冠血流量を測定した。

次に、 超音波ク リ スタルを左心室壁に埋込み、 心筋長 を測定し、 同時に左心室内圧、 動脈圧及び心拍数をモニ ターした。 各パラメ ータ一が安定するのを待ってから、 冠動脈を完全に結紮閉塞し 2 0分間心筋を虚血状態にさ ら した後、 3 0分間再灌流させた。

心筋収縮力の指標と して、 測定された心筋長及び左心 室内圧からそれぞれ心室筋長％変化 （％ S S ； segment shorteni ng) 及び左室圧一次微分 （ d P Z d t ) を算出 した。

得られた結果を図 1 (横軸 =時間 （分） 、 縦軸- % S S ) に示す。

該図において、 （ 1 ) は本発明群 1 ( 0. 1 m l投与、 n = 6 ) を、 （ 2 ) は本発明群 2 ( 0. 2 m l投与、 n = 6 ) を、 （ 3 ) は比較群 （ r A I C A 0. 1 m 1投与、 n = 4 ) を、 （ 4 ) は対照群 （生理食塩水 0. 2 m 1投 与、 n = 6 ) をそれぞれ示し、 各データーは平均土 S D で示されており、 各プロ ッ 卜に付された *印及び #印は、 それぞれチューキーテス 卜 （Tukey test) による p く 0. 0 5 (対 0. 9 %N a C l群） 及び pく 0. 0 5 (対 r A I C A投与の比較群） を示す。 尚該図の横軸に 示す時間 （分） は、 各供試薬物投与時間を 0 と し、 それ 以前は一を付して表わされており、 該時間の 3 0〜 5 0 分は虚血期間であり、 その後の 5 0〜 8 0分は再灌流期 間である。

図 1 よ り、 急性心筋梗塞モデルにおいて、 本発明薬剤 投与群 （本発明群 1及び 2 ) では生理食塩水投与の対照 群及び r A I C A投与の比較群と対比して、 再灌流後の % S Sが著しく改善されているこ とが明らかである。

以上のことから、 本発明薬剤は、 対照群のみならず比 較群と比較しても、 虚血再灌流後の心筋卒倒を、 何等の 副作用もなく高度に抑制できることが明らかであり、 こ の点より、 心筋梗塞治療における血行再建術施行後の心 筋回復に極めて有効であり、 予後改善に大き く 貢献する ことが判つた。

試験例 2

スプラーグ · ドウ リ ー (Sprague-Dawley) 系雄性ラ ッ 卜の心臓を摘出して迅速に灌流装置に取り付け、 ラ ンゲ ン ドルフ （ L a n g e n d。 r ί ί )式に 3 7 °Cのク レブスへンゼラ イ ト （Krebs- Henseleit)重炭酸緩衝液にて定圧灌流を 5 分間行なった。 その後、 ワーキング心臓法 （Working heart technique ) の灌流 C C i r c. Res. , 38, Sup 1. 1,

22 - 30, 1976〕 に切り替えて 1 0分間灌流した。 次に、 大動脈弁上にかかる負荷をバイパスを設けるこ とによつ て取り除く方法 U. Cardiovasc. Pharmacol. , 5, 745 - 751, 1983 〕 にて、 虚血心筋を作製した。 4 0分間の虚 血の後、 再び後負荷をかけるこ とによって、 心臓を 3 0 分間再灌流した。 上記ワーキング心臓法の灌流に切り換える際に、 灌流 液中に実施例 1で調製した本発明心臓機能回復剤を 1 / 6 0濃度 （灌流液中の総成分量と して 2 mM、 n = 6 ) となるように混合して投与した （群 1 ) 。

また、 （2)実施例 2で調製した本発明心臓機能回復剤を 1 / 6 0濃度 （灌流液中にィノ シ ン 0. 5 mM、 ゥ リ ジ ン I mM及びアデニン 0. 5 mM、 n = 6 ) となるよう に混合して投与する群 （群 2 ) 、 （3)実施例 3で調製した 本発明心臓機能回復剤の 1 / 6 0濃度 (灌流液中にィノ シ ン 0. 8 9 mM、 GM P— 2 N a O . 8 9 mM及びチ ミ ジン 0. 2 2 mM、 n = 6 ) となるように混合して投 与した群 （群 3 ) 、 （4)実施例 5で調製した本発明心臓機 能回復剤の 1ノ 6 0濃度 （灌流液中にイ ノ シ ン 1 m M、 n = 6 ) となるようにして投与した群 （群 4 ) 及び (5)実 施例 6で調製した本発明心臓機能回復剤の 1ノ 6 0濃度 (灌流液中に GM P— 2 N a l mM、 n = 6 ) となるよ うにして投与した群 （群 5 ) を、 それぞれ同様にして試 験すると共に、 （6)何等の試験薬剤も加えていない灌流液 のみを投与する対照群 （n = 6、 群 6 ) を設けた。

上記各群の摘出ラ ッ ト心臓を、 ワーキング心臓法で灌 流することによって、 心臓のポンプと して機能を評価し た。 上記評価は、 最高収縮期圧 （Peak sys to l i c pres sure) X心拍数 （Hea r t ra t e) で表されるダブルプロダク ト (Doubl e produc t) を指標と して求めた。

得られた結果を図 2に示す。 図 2において横軸は時間 (分） を、 縦軸はダブルプロダク ト （X 1 0³ m m H g ノ分） を示す。 また、 図中 （ 1 ) は実施例 1で調製した 本発明薬剤投与群 （群 1 ) を、 （2) は実施例 2で調製 した本発明薬剤投与群 （群 2 ) を、 （ 3 ) は実施例 3で 調製した本発明薬剤の投与群 （群 3 ) を、 （ 4 ) は実施 例 5で調製した本発明薬剤投与群 （群 4 ) を、 （ 5 ) は 実施例 6で調製した本発明薬剤の投与群 （群 5 ) を、 ま た （ 6 ) は本発明薬剤無添加の灌流液投与の対照群 （群 6 ) をそれぞれ示す。

図 2より、 ラ ッ 卜のワーキング心臓法の灌流モデルを 用いた虚血後の再灌流による心機能の回復において、 本 発明薬剤投与群 （図中 （ 1 ) 〜 （ 5 ) ) は、 灌流液のみ 投与の対照群 （群 6、 （ 6 ) ) に比して、 有意に優れて いることが明らかとなつた （図中 * *印で示した対照群 に対するチューキーテス ト による P く 0. 0 1 ) 。

以上のことから、 本発明薬剤は虚血再灌流後の心機能 の回復に対して極めて有用であり、 心筋梗塞治療時の予 後改善に大き く 貢献するこ とが判った。 試験例 3

雑種成犬 （体重？〜 2 0 k g ) のそれぞれにペン トバ ルビタールナ ト リ ウム 3 0 m g Z k gを静脈投与し、 人 ェ呼吸を開始してから手術部位を毛刈し、 大腿静脈及び 大腿動脈に力二ユレーシヨ ンし、 大腿静脈は被験薬投与 用と し、 大腿動脈は血圧測定用と した。

次いで左胸部を開胸し、 心嚢膜を切開し、 左心室を露 出した後、 左冠動脈を剥離した。 冠動脈に閉塞用の絹糸 を通し、 血流測定用電磁流量計プローブを装着した。 心 室壁長の変化を測定するため一対の超音波ク リ スタルプ ローブを固定し、 更に左心室内圧測定用留置針を設置し た。

薬剤と して実施例 4で調製した本発明心機能回復剤 (実験群） 及び比較のため下記組成の比較薬剤 （比較群） を、 それぞれ 0. 1 m 1 Z k g 分の投与速度でシリ ン ジポンプ （テルモ社製 S T C— 5 2 5 ) を用いて持続投 与した。 尚、 各群と も供試薬剤に代えて生理食塩水を投 与するコ ン ト ロール群を設けた。

〈比較薬剤組成〉

シチ ジ ン 3 0 mM +ゥ リ ジ ン 2 2. 5 m M +チ ミ ジ ン 7. 5 m M (モル比 = 4 : 3 : 1 )

上記持続投与開始 1 0分前より心電図、 血圧、 心拍数、 心内圧、 心室筋肉長等の各種血行動態を 5分おきに記録 した。 また持続投与開始 3 0分後に冠閉塞を行ない、 5 0分後に該閉塞を解除した。

持続投与開始後 8 0分間に亘つて上記血行動態を測定 し、 試験例 1 と同様にして心室内筋肉長％変化 （％ S S ： segment shortenin ; を算出し 7 "こ。

尚、 実験群及び比較群の例数は各 5匹以上と し、 測定 結果の有意差検定をチューキ—テス ト （Tukey' s tes t) 及びダネ一テス ト （Dunnet t' s tes t) により実施した。

得られた結果を図 1 と同様にして図 3 A及び 3 B (横 軸 =時間 （分） 、 縦軸 = % S S ) に示す。

該図において、 （ 1 ) は実験群 （本発明群、 n = 5 ) を、 （ 2 ) は比較群 （ n = 5 ) を、 各 （ 3 ) は対照群 (生理食塩水投与、 n = 1 2 ) をそれぞれ示す。 尚各図 の横軸に示す時間の 0〜 8 0分は供試薬物持続投与期間、 3 0〜 5 0分は虚血期間及び 5 0〜 8 0分は再灌流期間 の o

図 3 Aからも、 急性心筋梗塞モデルにおいて、 本発明 薬剤投与群 （実験群） では生理食塩水投与の対照群と対 比して、 再灌流後の％ S Sが著しく 改善され、 虚血再灌 流後の心筋卒倒を、 何等の副作用もなぐ高度に抑制でき ることが明らかであり、 この点より、 心筋梗塞治療にお ける血行再建術施行後の心筋回復に極めて有効であり、 予後改善に大き く 貢献することが判る。 これに対して、 核酸構成成分といえども本発明において有効成分とする プリ ン ヌ ク レオシ ド及びプリ ン ヌ ク レオチ ドに属さない ものを用いた比較群では、 図 3 Bに示す通り、 本発明所 期の上記した優れた心機能回復効果は奏し得ないことが 判る。

産業上の利用可能性

本発明によれば、 心筋収縮障害を防止乃至軽減して、 心機能を良好に保持し しかも心筋代謝に悪影響を与える ごとき副作用を伴なわない新しい心機能回復剤が提供さ れ、 これは特に心筋梗塞等の血行再建術治療後の心機能 回復に著効を奏し得る。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . プリ ンヌ ク レオシ ド （但しアデノ シンを除く ） 及 びプリ ンヌ ク レオチ ドから選ばれる少なく と も 1種を 有効成分と して含有することを特徴とする心機能回復 剤。

2 . プリ ンヌ ク レオシ ドがイノ シンである請求の範囲 1 に記載の心機能回復剤。

3 . プ リ ンヌ ク レオチ ドがグアノ シ ン 5 ' — 1 一 リ ン 酸である請求の範囲 1 に記載の心機能回復剤。

4 . イノ シ ン及びグアノ シ ン 5 — 1 — リ ン酸を有効 成分とする請求の範囲 1 に記載の心機能回復剤。

5 . 更にピリ ミ ジンヌ ク レオシ ドを含有する請求項 1

〜 4のいずれかに記載の心機能回復剤。

6 . ピ リ ミ ジン-ヌ ク レオ シ ドと してシチ ジ ン と ゥ リ ジ ンとを併用する請求項 5に記載の心機能回復剤。

7 . 更にプリ ン塩基を含有する請求の範囲 1 〜 6のい ずれかに記載の心機能回復剤。

8 . プリ ン塩基がアデニン又はヒポキサンチンである 請求の範囲 7 に記載の心機能回復剤。

9 . イ ノ シ ン、 シチ ジ ン、 ゥ リ ジ ン、 グア ノ シ ン 5 ' — 1 一 リ ン酸又はその塩、 及びチ ミ ジンを含有する請 求の範囲 1 に記載の心機能回復剤。

0. イ ノ シ ン、 シチ ジ ン、 ゥ リ ジ ン、 グアノ シ ン 5 ' — 1 — リ ン酸の塩及びチ ミ ジンを 4 : 4 : 3 : 4 : 1 (モル比） で含有する請求の範囲 9に記載の心機能回 復剤。