WO1996013478A1 - Mono- or polyenic carboxylic acid derivative - Google Patents

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Kouichi Kikuchi
Hiroyuki Yoshimura
Mitsuo Nagai
Katsuya Tagami
Shinya Abe
Ieharu Hishinuma
Junichi Nagakawa
Norimasa Miyamoto
Takayuki Hida
Aichi Ogasawara
Seiko Higashi
Kenji Tai
Takashi Yamanaka
Makoto Asada
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the first aspect of the present invention relates to a medicament containing a mono- or polyene carboxylic acid derivative or a physiologically acceptable salt thereof and a mono- or polyene carboxylic acid derivative or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a second aspect of the present invention relates to a heterocyclic-containing compound. More specifically, the present invention relates to a novel heterocyclic-containing compound having an excellent action in the prevention and treatment of diseases.
  • Retinoic acid (vitamin A acid, abbreviated RA) is an essential substance for the growth and survival of humans and other mammals. It is known to have a wide variety of effects on morphogenesis during ontogeny and on differentiation and proliferation in adults. For example, it is involved in the keratinization reaction, hair formation and sebaceous gland function in the epidermis, bone metabolism and cartilage metabolism in connective tissue, regulation of immune function in the immune system, differentiation of nerve cells in the nervous system, and blood cells in the blood system. It is known to regulate the differentiation, proliferation, and other functions of thyroid and parathyroid hormones and to function in target organs, and to be involved in mineral metabolism and basal metabolism.
  • retinoic acids The diverse physiological actions of these retinoic acids are exerted by directly controlling gene expression via the retino-dosebu yuichi (RARs, RXRs) family present in the nucleus of cells. .
  • RARs, RXRs retino-dosebu yuichi
  • retinoic acid also has excess keratinization, alopecia, bone and cartilage metabolism abnormalities, etc.Recently, retinoic acid is used in acute promyelocytic leukemia, head and neck squamous cell carcinoma, lung cancer, etc. One abnormality was clarified, and it was reported that pathogenesis and progression were involved.
  • TD-550, TD-560 Cell Biol. Rev., 25, 209 (1991)
  • Ro41-5253 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 7129 (1992)
  • RARs It is considered that both the ability to bind to and the antagonism to retinoid are insufficient.
  • RAR s and RXR s are also known as retinoid receptors, and they are members of the superfamily of the steroid-receptor steroid receptors in the nucleus of cells.
  • S. Toro Genresepu evening one as a receptor belonging to the same family one (ER), Sairoi de hormone Resebuta (TR), bi evening Mi emissions D 3 receptions evening one (D 3 R), steroid hormones receptions evening one is known ing.
  • RXRs has ⁇ , ⁇ , and 7 subtypes, and its ligand has recently been identified as 91-cisR R.
  • RXR s is the physiological revealed that form heterodimers RXR s, TR, D 3 R other receptors et al and. RXR s act cooperatively respective Resebu evening as one specific ligand, Rechinoin acid, vitamin D 3, be involved deeply through the heterodimer functional expression of thyroid hormone is being clarified. In order to elucidate the detailed mechanism of action of these various R XRs and to pursue their potential for clinical application, there is a great need to develop compounds that bind to RXRs.
  • the present inventor has conducted intensive studies in view of the above-mentioned circumstances, and as a result, has found that a monoenecarboxylic acid or a polyenecarboxylic acid derivative shown below has an agonist action of RXR and is useful as a medicine.
  • the prior art containing a monoenecarboxylic acid or a polycarboxylic acid derivative is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-76686.
  • JP-A No. 2 EP 0 568 988 and the like, which differ from the compound of the present invention in both chemical structure and pharmacological effect.
  • 96/13478 they have found that the following heterocyclic-containing compounds have very strong binding ability to RARs and antagonistic action against retinoids, and thus completed the present invention.
  • JP-A-2-240058 discloses a compound having an improved agonist action in terms of side effects based on excessive retinoids. Is also different.
  • a first aspect of the present invention is a mono- or polycarboxylic acid derivative represented by the general formula (111) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group.
  • R 2 and R 3 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, linear lower alkyl group, branched lower alkyl group, linear lower alkoxy group, branched lower alkoxy group or aryl group, and n is 1 to 3 Represents an integer, and n R 2 and n R 3 may be the same or different.
  • Z is the formula (111), (111) or (1-IV)
  • A, B and D each represent a carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and the carbon atom and the nitrogen atom may have a substituent.
  • X 1 and Y ′ are the same or different, a hydrogen atom, a group represented by the formula —NR 4 R 5 , a group represented by the formula —CR 6 R 7 R 8 , a group represented by the formula —OR 9 , A group represented by the formula — SR ie , a group represented by the formula — S ( ⁇ ⁇ ) R 11 or a group represented by the formula S ( ⁇ 0) 2 R 12 (where R 4 and R 5 is the same or different hydrogen atom, linear lower alkyl group, branched lower alkyl group or cycloalkyl group, and R s , R 7 and R 8 are the same or different hydrogen atom, linear lower alkyl group or branched R 9 , R 10 , R ′ 1 and R 12 represent a hydrogen atom
  • X 1 and Y ′ may be combined with the carbon atom to form a saturated or unsaturated ring which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • This ring may have a substituent.
  • the substituents of this ring may further form a saturated or unsaturated ring which may contain an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • E represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • F and G each represent a carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and the carbon atom and the nitrogen atom may have a substituent.
  • X 2 and Y 2 are the same or different, a hydrogen atom, a group represented by Formula 1 NR 13 R, a group represented by Formula 1 CR ′ 5 R 16 R 17 , a group represented by Formula 1 OR 18 , Group represented by Formula 1 SR 19 , Group represented by Formula 1 S ( ⁇ ⁇ ) R 2 ° or Formula—S
  • ( ⁇ ⁇ ) 2 represents a group represented by R 21 (where R 13 and R 14 represent the same or different hydrogen atoms, straight-chain lower alkyl groups, branched lower alkyl groups or cycloalkyl groups; 15 , R 1S and R 17 represent the same or different hydrogen atoms, linear lower alkyl groups or branched lower alkyl groups R 18 , R 19 , R 2fl and R 21 Represents a hydrogen atom, a linear lower alkyl group or a branched lower alkyl group. )
  • R 21 represents a group represented by R 21 (where R 13 and R 14 represent the same or different hydrogen atoms, straight-chain lower alkyl groups, branched lower alkyl groups or cycloalkyl groups; 15 , R 1S and R 17 represent the same or different hydrogen atoms, linear lower alkyl groups or branched lower alkyl groups R 18 , R 19 , R 2fl and R 21 Represents a hydrogen atom, a linear lower
  • X 3 and Y 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a linear or branched lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a fluoroalkyl group, or a halogen atom .
  • Z is a compound of the formula
  • R ′, R b , R e and R d are the same or different and are each a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a linear or branched lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, Represents a heteroaryl group, a fluoroalkyl group or a halogen atom, two or more of which form a saturated or unsaturated ring which may contain an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom This ring may have a substituent.
  • R 11 and R b ′ represent a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a linear or branched lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a fluoroalkyl group.
  • m is a number from 0 to 3, m is 0 or 1
  • W is> NR e ,> CR e R f ,> SR ',> S ( ⁇ ⁇ ),> S ( ⁇ 0) 2 , 0, N, CR e or S (R ⁇ R f and R 'are the same or different and each represent a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a linear or branched lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a fluoroalkyl group or Represents a halogen atom.) Represents a group represented by, and two Ws in each group may be the same or different.
  • Examples thereof include mono- or polycarboxylic acid derivatives which are groups represented by O96 / 13478 or physiologically acceptable salts thereof.
  • Z has the formula
  • examples of the carboxyl protecting group in the definition of R 1 include a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • linear lower alkyl group refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an amyl group, a pentyl group, and the like.
  • Examples of the group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • the branched lower alkyl group includes an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an amyl group, an isopentyl group, and a neopentyl group.
  • R 2 , R 3 , R ′, R b , R c , R d , R * ′, R b , R ⁇ R (, R ′, X 3 and straight lower alkoxy group defined in the definition of Y 3 Means a straight-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, and the like, and the branched lower alkoxy group means an isopropoxy group, sec— Butoxy group, etc., and R 4 , R 5 , R 13 , R ", R a , R b , R c , R d , R 'R b ', R ', R f , R', X 3
  • the cycloalkyl group in the definition of Y 3 include, for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclo
  • Examples of the aryl group in the definition of Y 3 include a phenyl group and the like, examples of the heteroaryl group include a furyl group and the like, and examples of the fluoroalkyl group include a trifluoromethyl group and the like.
  • preferred examples of the compound represented by the one-branch formula (111) include the following compounds.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear lower alkyl group, a branched lower alkyl group, a linear lower alkoxy.
  • R 12, R 13, R 14 or R 15 is a hydrogen atom, a linear lower alkyl group or ⁇ loweralkyl group to the meaning taste.
  • R 7 or R 8 may form a ring with R 4 or R 6.
  • X and Y may form a ring through a carbon atom, the The ring may contain a double bond.
  • A, B and D represent a carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and D may not be present.
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • the broken line part represents a single bond or a double bond. ]
  • [X and Y represent the same or different groups represented by the formula 1 NR 7 R 8 or the groups represented by the formula CR 9 RR 11 (R 7 and R 8 are the same or different hydrogen atoms, linear R 9 , R 1D and R 11 represent the same or different hydrogen atoms, linear lower alkyl groups or branched lower alkyl groups, and represent a lower alkyl group, a branched lower alkyl group or a cycloalkyl group. 12, R 13, R 14 or R '5 is hydrogen atom, means a straight-chain lower alkyl group or a branched lower alkyl group.
  • R 7 or R 8 form a ring and R 4 or R 6 May be.
  • P - a (R' 6, R 17, R 18, R 13 and R 2 ° represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and 1, m and p each represent an integer of 1 to 4).
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • the dashed line means a single bond or a double bond.
  • the straight-chain lower alkyl group means a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an amyl group, a pentyl group and the like.
  • the branched lower alkyl group includes an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an amyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, and the like. Meaning and preferred among these Examples of a new group include an isopropyl group.
  • the lower alkyl group as defined in the above definition means, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an amyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, a ter-butyl group and the like.
  • a linear lower alkoxy group found in the definitions of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, An ethoxy group, n-propoquine group, n-butoxy group and the like, and a branched lower alkoxy group means an isopropoxy group, sec-butoxy group and the like.
  • cycloalkyl group in the definition of R 7 and R 8 examples include a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • the halogen atom in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 7 or R 8 forms a ring with R 4 or R 6
  • R 7 or R 8 is NR 7 R 8
  • Y is CRSR R 11
  • R 7 and R 8 form a ring
  • l fl RH is a hydrogen atom
  • R 8 is an n-propyl group.
  • R 8 forms a ring with R 4
  • n is most preferably 3.
  • preferred examples of the compound represented by the general formula (11-V) include the following compounds.
  • a second aspect of the present invention is a heterocyclic-containing compound represented by the following general formula (2-1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkenylalkyl group, an alkynylalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group or A 5- to 7-membered cycloalkyl ring substituted with a lower alkyl group, which is formed together, and the cycloalkyl ring is optionally a sulfur atom, an oxygen atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a formula NR 3 (wherein R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • the broken line means a single bond or a double bond.
  • R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkenylalkyl group, an alkenylalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a lower alcohol Represents a xyalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group, and R 13 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group.
  • R 7 represents Formula E—C—R 8 . (Where E is an aryl group,
  • R 11 represents a heteroaryl group or a formula (wherein R 11 and R 12 are hydrogen
  • R 8 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a 9!? 1.
  • R 9 and R 10 are the same or different hydrogen atoms, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyalkyl group, aryl group, hydroxyaryl group, heteroaryl group or R s , R 10 are Can form together with the nitrogen atom to which it is attached a ring which may contain nitrogen, oxygen or sulfur atoms).
  • the present invention is a compound represented by the general formula (2-II) or the general formula (2-III) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkenylalkyl group, A quinylalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group, or a 5- to 7-membered group substituted by a lower alkyl group formed together;
  • a cycloalkyl ring which is optionally represented by a sulfur atom, an oxygen atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group or a formula NR 3 (wherein R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). May be included.
  • the broken line means a single bond or a double bond.
  • I- 6 is a hydrogen atom, lower alkyl group, alkenylalkyl group, alkynylalkyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, lower alkoxyalkyl group, aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group, or Represents a heteroarylalkyl group, wherein R 12 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or
  • R 7 represents a formula one E- C one R 8. (Where E is a reel
  • R 11 represents a heteroaryl group or a formula (wherein R 11 and R 12 are
  • R 8 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a single NR 9 Rie (where R s and R 10 are the same or different, and are different from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydrophile) Hexyl alkyl group, Ariru group, human Dorokishiariru group, Heteroariru group or is!? 9, R 1 0 is, they are together with the nitrogen atom to which they are attached nitrogen, oxygen or may contain a sulfur atom Which can form a ring).
  • a lower alkyl group as defined above refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, It means ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isopentyl, neopentyl, etc.
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • the lower alkoxy group in the definitions of R 8 , R 9 , R 10 , and R 13 means, for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and the like.
  • the cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • cycloalkylalkyl group found in the definition of R 6 represents a group derived from the above cycloalkyl group, and typical examples include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and cyclohexylethyl. I can give it.
  • the crosslinked cyclic hydrocarbon group means adamantyl, adamantylmethyl group and the like.
  • An aryl group as defined in the definitions of R 6 , R 9 , and R 10 refers to a phenyl group, a naphthyl group, and the like, and these are a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and the like. May be replaced.
  • the hydroxyaryl group in the definition of R 9 , R ] 0 means a group in which a hydroxyl group is bonded to an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • an arylalkyl group means an arylalkyl group derived from the above aryl group.
  • Preferred groups include benzyl and phenethyl groups.
  • aryl groups are lower groups such as methyl group and ethyl group. It may be substituted with an alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or the like.
  • the heteroaryl group in the definition of R 6 means a group derived from a heterocyclic ring such as a pyridyl group, a thiazole group, a pyrimidyl group, a furyl group and a phenyl group.
  • the heteroarylalkyl group refers to a group derived from the above-mentioned heteroaryl group, and examples thereof include a pyridylmethyl group and a pyridylethyl group.
  • R 9 and R ′ ° “R 9 and R ′ o together with the nitrogen atom to which they are attached can form a ring that may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom.” May include, for example, the following groups.
  • B is substituted, and one or two hetero atoms from the group consisting of a nitrogen atom (N), an oxygen atom (0), and a zeo atom (S) are included.
  • N nitrogen atom
  • S a zeo atom
  • an unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic structure having the following structure. Examples of the heterocyclic group include the following structures.
  • R 13 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 8 is one NR 9 R 10 (wherein R s and R 1 (1 represents the same or different hydroxyaryl groups))
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, an alkenylalkyl group, an alkylalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryl group A heteroaryl group or an arylalkyl group, wherein the cycloalkyl ring is optionally a sulfur atom, an acid It may contain a hydrogen atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group or a group represented by the formula NR 3 (wherein R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • B is the formula
  • R 13 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 7 represents Formula E—C—R 8 . (Where E is a heteroaryl group or a formula
  • R 1 1 and R 1 2 is hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the physiologically acceptable salt is a conventional non-toxic salt, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc., for example, acetate, maleic acid and the like.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • examples thereof include salts, organic acid salts such as tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate, and salts with amino acids such as arginine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • metal salts such as Na, K, Ca, and Mg may be taken, and are included in the physiologically acceptable salts of the present invention.
  • R d has the above-mentioned meaning, R ′, R ′′ and R ′′ ′ each represent an alkyl group, J represents a halogen atom, L represents H or a halogen atom, and RM represents an organic group. Indicates a metal reagent.
  • the N-alkyl compound represented by the general formula (2) can be obtained by reacting the compound (1) with an alkyl halide in the presence of a base.
  • a base carbon dioxide lime, sodium hydride and the like give good results.
  • the solvent for this reaction N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are used. The reaction temperature is
  • the N-alkyl form (2) can be obtained by the Vilsmeir method or the like.
  • the alcohol form represented by the general formula (4) can be reacted with an aldehyde form (3) with an organic metal reagent such as a Grignard reagent, an organolithium reagent, or an organolithium copper complex.
  • organic metal reagent such as a Grignard reagent, an organolithium reagent, or an organolithium copper complex.
  • ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran are used.
  • the reaction temperature is from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 178 ° C to 20 ° C.
  • the ketone represented by the general formula (5) is obtained by oxidizing the alcohol (4) under a suitable oxidizing agent.
  • oxidants activated manganese dioxide, PCC, PDC, Swern oxidation, etc. give good results.
  • a solvent for this reaction a solvent that is not oxidized by an oxidizing agent such as dichloromethane or acetone is used.
  • the reaction temperature is between 178 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 178 ° C. and 20 ° C.
  • the acrylic acid derivative represented by the general formula (6) can be obtained by performing a Wittig-Horner reaction or a Horner-Emmons reaction on a ketone compound (5) in the presence of a base.
  • Bases include sodium hydride, sodium alkoxide, n Monobutyllithium, potassium tributoxide, lithium bistrimethylsilylamide, etc. give good results.
  • As the solvent for this reaction N, N-dimethylformamide, n-hexane, tetrahydrofuran, getyl ether, and the like are used.
  • the reaction temperature is the boiling point of one 78 ° Celsius to a solvent, but is preferably an 78 ° C ⁇ 20 e C.
  • the aryl alcohol derivative represented by the general formula (7) can be obtained by reducing the acrylic acid derivative (6) using a suitable reducing agent.
  • a suitable reducing agent disobutylaluminum hydride, lithium borohydride and the like give good results.
  • As a solvent for this reaction tetrahydrofuran, dichloromethane and the like are used.
  • the reaction temperature is - can be, but preferably the boiling point of 78 e Celsius to solvents, one 78 ° (: a ⁇ 20 ° C.
  • the aldehyde form represented by the general formula (8) can be obtained by oxidizing the allylic alcohol form (7) in the same manner as in (iv).
  • Trienecarboxylic acid ester represented by formula (9) can be obtained by subjecting aldehyde form (8) to Wittig-Horner reaction or Horner-Emmons reaction in the same manner as (V).
  • the triene carboxylic acid derivative represented by the one-branch formula (10) is obtained by hydrolyzing the ester (9) in the presence of a base.
  • a base aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide give good results.
  • alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 20 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the gencarboxylic acid ester represented by the general formula (11) can be obtained by performing a Wittig-Horner reaction or a Horner-Emmons reaction on an aldehyde form (8) in the presence of a base. Next, reduction and oxidation are performed by a commonly used method. An aldehyde compound represented by the formula (12) is obtained. Next, a Wittig-Horner reaction or Horner-E hiddens reaction is performed in the same manner as above to obtain a tricarboxylic acid ester represented by the general formula (13), and hydrolysis is performed by a conventional method to obtain a compound represented by the general formula (13). The trienecarboxylic acid represented by 14) is obtained.
  • the acrylic acid derivative represented by the general formula (15) can be obtained by performing a Wittig-Horner reaction or a Horner-E hiddens reaction on an aldehyde derivative represented by the general formula (3) in the presence of a base. Can be Subsequently, reduction and oxidation are performed by a commonly used method to obtain an aldehyde compound represented by the general formula (16). Next, a Wittig-Horner reaction or a Horner-E fraction ons reaction is performed in the same manner as described above to obtain a tricarboxylic acid ester represented by the general formula (17). 8) The trienecarboxylic acid represented by the formula is obtained.
  • the diketone compound represented by the general formula (1) can be reacted with an oxychloride (3) in the presence of a base with the ketone compound (2).
  • a base lithium diisopropylamide, lithium pistrimethylsilylamide and the like give good results.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxane are used.
  • the reaction temperature is from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 178 ° C to 20 ° C.
  • the diketone compound (1) can be reacted with hydrazine hydrate to produce a pyrazole compound represented by the single-branch formula (4).
  • the pyrazole compound of (6) can be produced by separation by crystallization or column chromatography.
  • reaction solvent that does not react with hydrazine
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • dimethylformamide such as dimethyl sulfoxide.
  • Chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • Reaction temperature is 0. C to the boiling point of the solvent, preferably room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by (6) can also be obtained by reacting (4) with the halide of (7) in the presence of a base and crystallizing the isomers produced at the same time or separating the isomers by column chromatography. it can.
  • Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and lithium tert-butoxide.
  • Examples of the solvent to be used include dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and the like. The reaction temperature is 0 to the boiling point of the solvent. Manufacturing method 5
  • the compound represented by the general formula (8) has a catalytic amount of the ketone body represented by the general formula (2)
  • the alcohol (10) obtained by reacting the aldehyde represented by the general formula (9) in the presence of the base can be dehydrated in the presence of an acid.
  • the base used to obtain the alcohol form (10) is preferably an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and the solvent is methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or dimethylformamide.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 20 ° C to 40 ° C.
  • the acid used in the dehydration reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and phosphoric acid.
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are used.
  • the reaction is performed at the reaction temperature at the boiling point of the solvent.
  • compound (8) can be obtained directly from compound (2) without dehydration reaction.
  • (8) is converted to (11) by using a catalytic amount of a base with nitromethane as a solvent (addition of tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc. as necessary if the compound is hardly soluble).
  • a base with nitromethane as a solvent
  • the base used include N-benzyltrimethylammonium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, etc., at 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at 0 ° C to room temperature. The reaction takes place.
  • the ketal compound represented by the compound (12) can be obtained by converting (11) into a ⁇ -ketoaldehyde compound by a Nei reaction (chem. Rev., 55. 137 (1955)), and ketalizing the compound. Ketalization is achieved by adding a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid to methanol and then adding a 7-keto aldehyde. As the reaction temperature is the boiling point of ⁇ the solvent in one 78, preferably - a 40 e Celsius to room temperature. Next, a pyrrole derivative (13) is obtained by reacting a primary amine represented by R 6 -NH 2 on the dimethyl ketone (12).
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used, but aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, methanol, and ethanol
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, methanol, and ethanol
  • An alcoholic solvent such as is preferred, and the reaction proceeds in the presence of an acid.
  • the acid is preferably used in the presence of an acid used also as a dehydrating agent, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, glacial acetic acid, polyboric acid and the like.
  • acid can act on the dimethyl ketal form (12) to lead to the furan form (14).
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C using sulfuric acid, polylactic acid, or the like as the acid.
  • a sulfide for example, phosphorus pentasulfide, hydrogen sulfide, or the like is allowed to act on (12) to obtain a thiophene body (15).
  • the solvent benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, pyridine and the like are used, and the reaction temperature is 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 50 ° C to the boiling point of the solvent.
  • RAR retinoic acid receptor
  • the nuclear extract fraction was prepared as shown below.
  • the suspension was suspended in (phenylmethylsulfonyl fluoride) (PMSF) (10 g / ml aprotinin, 25 g / ml leupeptin), homogenized with a homogenizer, centrifuged, and the supernatant was removed.
  • PMSF phenylmethylsulfonyl fluoride
  • the obtained precipitate was mixed with ml of solution B (10 mM Tris-HCl (pH 8.5), 10 mM monothioglycerol, 10% (v / v) glycerol (glycerol) 1 mM PMSF, 10 g / ml aprotinin ( aprotinin), 25ug / ml Roipe leptin (leupeptin), were suspended in 0.8 M KC1), after 1 hour at 4 e C, ultracentrifugation (100,000 x g, 4.C, 1 hour) was carried out. The obtained supernatant was used as a nuclear extract fraction and stored frozen at 180 ° C. until use (METHODS IN ENZYM0L0GY. 189 :: 248).
  • the sunset binding assay (Receptor binding assay) was performed as follows.
  • Extraction fraction 180 1 and aU-trans retinoic acid or compound dilution 101 are added to a 96-well polypropylene plate, and 10 ⁇ l of ⁇ 3 H-all-trans retinoic acid is added. Left for hours. After 3% Chiyakoru one 0.3% dextran solution was centrifuged added to separate the free 3 H- all- trans Rechinoin acid in the reaction solution was determined by scintillation counter to count the supernatant. The count when a 200-fold excess of aU-trans retinoic acid was added was subtracted from the value obtained as nonspecific binding to determine the specific binding to RAR. The compounds shown below inhibited the binding of 3 H-all-trans retinoic acid in a concentration-dependent manner. Table 1 shows the calculated 50% inhibitory concentrations.
  • the human-derived promyelocytic leukemia cell line HL60 is known to differentiate into granulocyte-like cells in the presence of aU-trans retinoic acid (Breitman, T. Ceremonyick., S. and Collins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ⁇ 2936 (1980)). Generally cells / 1
  • a specific differentiation antigen is expressed on the cell surface.
  • CDllb a granulocyte-mononuclear cell recognition antigen
  • HL60 cells were obtained by adding RPMI1640 (a medium formulated at the Rosewell Park Memorial Institute) to 10% inactivated fetal calf serum, 1 mM sodium pyridate, 50 ⁇ -mercaptoethanol, and 100 international units of Zml of penicillin. The cells were cultured and maintained in a culture solution containing 100 g / ml of streptomycin.
  • the fixed cell suspension was subjected to flow cytometry to determine the abundance of CDllb-positive cells in the pre-HL60 cell population present in each well (Miller, LJ., Scharting, R. and Springer, TA J. Immunol. 137, 2891-2900 (1986)).
  • the compounds listed below inhibit the presence of CDllb-positive cells induced by ⁇ all-trans retinoic acid in a concentration-dependent manner, and their 50% inhibitory concentrations are calculated by JLf.
  • alopecia such as alopecia areata, seborrheic alopecia, cachectic alopecia
  • hypothyroidism Squamous cell carcinoma, bladder cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a prophylactic or therapeutic agent for these diseases, it may be administered orally as tablets, powders, granules, capsules, syrups, etc., or as suppositories, injections, or external It may be administered parenterally as an agent or infusion.
  • Formulations for oral or parenteral administration are manufactured by a usual method using a usual pharmaceutically acceptable carrier.
  • FIG. 1 shows the transcription promoting activity of a compound according to the present invention via a retinoid X receptor (RXR).
  • RXR retinoid X receptor
  • Examples 1 to 13 relate to the first embodiment of the present invention, and Examples 201 to 214 relate to the second embodiment of the present invention.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Tables 2 to 9 show the structural formulas of the compounds obtained in Examples 7 to 80.
  • Example 8 The title compound was obtained in the same manner as in Steps 2 and 3 of 1.
  • Example 81 The title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of 1.
  • the compound was synthesized from 1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in the same manner as in Step 2 of Example 1.
  • Example 9 From (E) —3- (1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) -12-ethyl butenoate obtained in Example 9 Synthesized in the same manner as in steps 1 and 2.
  • the compound was synthesized from 1,4,4-trimethyl-1,2,4-tetrahydroquinoline in the same manner as in Step 2 of Example 1.
  • the compound was synthesized from 1,5,5-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine in the same manner as in Step 2 of Example 1.
  • Step 3 of Example 1 a phenyl Grignard reagent (phenylmagnesium bromide) was used in place of the methyl Grignard reagent (methyl magnesium bromide), and Steps 1 and 2 of Examples 1 and 2 were repeated.
  • the title compound was obtained as a mixture of isomers (isomer I, 2).
  • the compound was synthesized from 1- (1-methylethyl) 1-2-methyl-indole in the same manner as in steps 1 to 4 of Example 1 and steps 1 to 3 of Example 5.

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Description

明 細 モノ又はポリェンカルボン酸誘導体 産業上の利用分野
本発明第 1の態様はモノまたはポリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生 理的に許容される塩及びモノまたはポリェンカルボン酸誘導体またはそれらの 生理的に許容される塩を含有する医薬に関する。
本発明第 2の態様は複素環含有化合物に関する。 更に詳しく述べれば、 疾病 の予防および治療において優れた作用を有する、 新規な複素環含有化合物に関 する。
発明の背景および先行技術
レチノイン酸 （ビタミ ン A酸、 略号 R A ) は、 ヒ ト並びに他の哺乳類動物の 成長や生命維持に必須の物質である。 個体発生時には形態形成因子として、 ま た成体においても分化 ·増殖に対して多岐にわたる作用を有することが知られ ている。 例えば表皮においては角質化反応、 毛髪形成や皮脂腺機能等に関与し、 結合組織においては骨代謝、 軟骨代謝に、 免疫系では免疫機能調節、 神経系て は神経細胞の分化、 血液系では血球細胞の分化，増殖、 その他甲状腺 ·副甲状 腺のホルモン等の分泌や標的臓器での機能を調節し、 鉱質代謝、 基礎代謝に関 与することが知られている。 これらレチノイン酸の多彩な生理作用は、 細胞の 核内に存在するレチノィ ドレセブ夕一 （R A R s、 R X R s ) ファ ミ リーを介: M して、 直接遺伝子の発現を制御することにより発揮される。 レチノイン酸には 欠乏症のみならず、 角質化異常、 脱毛、 骨 ·軟骨代謝異常等の過剰症も存在し、 最近では急性前骨髄球性白血病や頭頸部偏平上皮癌、 肺癌等でレチノィ ドレセ プ夕一の異常が明らかにされ、 病態発症 ·進展の関与が報告されている。 これら多岐にわたるレチノィ ドの詳細な作用機序の解明と臨床的応用の可能 性を追求するにあたり、 レチノィ ドに拮抗する化合物の開発の必要性は大きレ、 レチノィ ドに拮抗する化合物として現在までに TD-550、 TD-560 (Cell Biol. Rev. , 25, 209 (1991)) 、 Ro41-5253 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89, 7129 (1992))が知られているが、 RARsへの結合能力、 レチノィ ドに対する拮抗 作用いずれも不充分と考えられる。
また、 レチノイ ドレセブターには RAR s、 RXR sが知られており、 それ らは、 細胞の核内に存在するステロイ ドノサイロイ ド レセプター スーパー ファ ミ リ一の一員である。 同じファ ミ リ一に属するレセプターとしてエス トロ ゲンレセプ夕一 （ER) 、 サイロイ ドホルモン レセブター （TR) 、 ビ夕 ミ ン D3レセプ夕一 （D3R) 、 ステロイ ドホルモンレセプ夕一が知られている。 この中でも RXR sは、 α、 β、 7のサブタイプを有し、 そのリガン ドが 9一 シス R Αであると最近同定された。 また、 RXR sは、 生理的には RXR s、 TR、 D3Rその他のレセプターらとへテロダイマーを形成することが明らか となった。 RXR sはそれぞれのレセブ夕一固有のリガン ドと協同的に作用し、 レチノィン酸、 ビタミ ン D3 、 甲状腺ホルモンの機能発現にヘテロダイマーを 介して深くかかわることが明らかにされつつある。 これら多岐にわたる R XRs の詳細な作用機序の解明と臨床的応用の可能性を追求するにあたり、 RXRs に結合する化合物の開発の必要性は大きい。
本発明者は、 上述のごとき実情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記に示すモ ノエンカルボン酸またはポリェンカルボン酸誘導体が RXRのァゴニスト作用 を有し、 医薬として有用であることを見いだした。 モノエンカルボン酸または ポリェンカルボン酸誘導体を含有する先行技術としては、 特開平 2— 7 6 8 6
2号公報、 E P 0 5 6 8 8 9 8号公報等があるが、 本発明化合物とは化学構造、 薬効いずれの点でも異なる。 96/13478 また、 下記に示す複素環含有化合物が非常に強力な RARsへの結合能力、 レチ ノィ ドに対する拮抗作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
複素環含有化合物としては、 例えば特開平 2- 240058がレチノィ ドの過剰症に 基づく副作用の点で改良されたァゴニスト作用を有するものとして開示されて いるが、 本発明化合物とは化学構造、 薬効いずれの点でも異なる。
発 明 の 開 示
本発明第 1の態様は、 一般式 （ 1一 I ) で表されるモノ又はボリェンカルボ ン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩である。
Z- (CR3 = CR2)n - COOR1 ( 1 - 1)
[式中 R1 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 R2 及び R3 は 同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級ァ ルキル基、 直鎖低級アルコキシ基、 分岐低級アルコキシ基若しくはァリール基 を表し、 nは 1〜3の整数を表し、 n個の R2 及び n個の R3 は同一でも異な つていてもよい。
Zは式 （ 1 一 Π) 、 ( 1一 III)又は （1— IV)
X1
D
( 1 -II)
V
Figure imgf000005_0001
{式中、 A、 B及び Dはそれぞれ炭素原子、 窒素原子、 硫黄原子または酸素原 子を意味し、 炭素原子及び窒素原子は置換基を有していてもよい。 X1及び Y' は同一若しくは相異なる、 水素原子、 式一 NR4R5で表される基、 式— CR6 R7 R8 で表される基、 式一 OR9 で表される基、 式— SRieで表される基、 式— S (→〇） R11で表される基または式一 S (→0)2R12で表される基を表 す（ここで R 4及び R 5は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル 基、 分岐低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、 Rs、 R7及び R8 は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキ ル基を意味する。 R9 、 R10, R'1及び R12は、 水素原子、 直鎖低級アルキル 基または分岐低級アルキル基を意味する。 ただし Aまたは Bが置換基を有して いてもよい炭素原子である時、 R4 または！？5 は Aまたは Bの置換基と一緒に なって環を形成してもよい。 ） 。 また、 X1 及び Y' は結合している炭素原子 と一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含有していてもよい飽和ま たは不飽和の環を形成していてもよく、 この環は置換基を有していてもよい。 また、 この環の置換基はさらに一緒になつて酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を 含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよい。
Eは炭素原子または窒素原子を意味し、 F及び Gはそれぞれ炭素原子、 窒素 原子、 硫黄原子または酸素原子を意味し、 炭素原子及び窒素原子は置換基を有 していてもよい。 X2及び Y2は同一若しくは相異なる、 水素原子、 式一 NR13 R で表される基、 式一 CR'5R 16R 17で表される基、 式一 OR18で表される 基、 式一 SR19で表される基、 式一 S (→〇） R2°で表される基または式— S
(→〇）2R21で表される基を表す （ここで R 13及び R 14は同一もしくは相異な る水素原子、 直鎮低級アルキル基、 分岐低級アルキル基またはシクロアルキル 基を意味し、 R15、 R1S及び R17は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級 アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 R18、 R19、 R2fl及び R21 は、 水素原子、 直鎖低极アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 ） < また、 X 2及び Y 2は一緒になって、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含有し ていてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、 この環は置換基を 有していてもよい。
X 3 及び Y 3 は同一若しくは相異なる、 水素原子、 直鎖又は分岐の低級アル キル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 フルォロアルキル基又はハロゲン原子を示す。
^^は単結合または二重結合を意味する。 } で表される基を意味する。
但し、 Zが
Figure imgf000007_0001
(式中、 Fおよび Gは前記の意味を有する。 ）
で表される基である場合を除く。 ]
また、 本発明の好ましい化合物として、 Zが式
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
IT 、！
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
〔式中、 R'、 Rb、 Re及び Rdはそれぞれ同一又は異なって水素原子、 直鎖又 は分岐の低級アルキル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアルキル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 フルォロアルキル基又はハロゲン原子を 示し、 これらの中の 2個か一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含 有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、 この環は置換 基を有していてもよい。 R11 及び Rb'は水素原子、 直鎖又は分岐の低級アルキ ル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 へ テロアリール基又はフルォロアルキル基を意味する。 mは 0〜3の数、 m は 0又は 1、 Wは〉 NRe 、 > C ReR f 、 > SR' 、 > S(→〇）、 > S (→0)2 、 0、 N、 CRe 又は S (R\ Rf及び R' は同一又は異なって水素原子、 直 鎖又は分岐の低級アルキル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアル キル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 フルォロアルキル基又はハロゲン原 子を示す。 ） で表される基を示し、 各基中の 2個の Wは同一でも異なっていて もよい。 〕 O 96/13478 で表される基であるモノ又はポリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的 に許容される塩を挙げることができる。
更に、 本発明の好ましい化合物として、 Zが式
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0005
で表される基であるモノ又はポリェンカルボン酸誘等体またはそれらの生理的 に許容される塩を挙げることができる。
本発明において、 R1 の定義にみられるカルボキシル基の保護基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等の低級アルキル基が挙げられる。
本発明において、 R2、 R3、 R4、 R5、 R\ R7、 R8、 R9、 R】°、 R ] R12、 R'3、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20、 R2'、 R '、 R\ Rc 、 Rd 、 Re'、 Rb'、 R' 、 Rf 、 R* 、 X 3及び Y 3の定義にみられる直 鎖低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 アミル基、 ペンチル基などを意味し、 これ らのうち好ましい基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基などを挙げるこ とができ、 分岐低級アルキル基とは、 イソプロピル基、 イソブチル基、 sec-ブ チル基、 tert- ブチル基、 アミル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基などを 意味し、 これらのうち好ましい基としてはイソプロピル基などを挙げることが できる。
また、 R2、 R3、 R'、 Rb、 Rc、 Rd、 R*'、 Rb 、 R\ R (、 R' 、 X 3 及び Y3 の定義にみられる直鎖低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖の アルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n —プロボキシ基、 n —ブト キシ基などを意味し、 分岐低級アルコキシ基とは、 イソプロボキシ基、 s e c —ブトキシ基などを意味する。 また、 R4 、 R5 、 R 13、 R"、 Ra 、 Rb 、 Rc 、 Rd 、 R' Rb'、 R' 、 R f 、 R' 、 X3 及び Y3 の定義におけるシ クロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど炭素数 3〜7のシクロアルキル基 等を挙げることができる。 また、 本発明におけるハロゲン原子とは、 フッ素原 子、 塩素原子または臭素原子を意味する。
また、 R* 、 Rb 、 Rc 、 Rd 、 R*'、 Rb 、 Re 、 Rf 、 R' 、 X3 及び Y 3の定義にみられるァリール基としてはフヱニル基等が、 ヘテロァリール基 としてはフリル基等が、 フルォロアルキル基としてはトリフルォロメチル基等 が挙げられる。
また ηは 1〜 3の整数を表すが、 η = 3がもっとも好ましい。
更に、 一股式 （ 1一 I ) で表される化合物の好ましい例としては次の各化合 物を挙げることができる。
Figure imgf000011_0001
C00H C00H
Figure imgf000011_0002
1 更に、 一般式 （ 1一 V) で表されるモノまたはポリェンカルボン酸誘導体ま たはそれらの生理的に許容される塩である。
X.
( 1 - V)
Figure imgf000012_0001
[式中 R1 は水素原子または保護基を表し、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及び R6 は水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級アルキル基、 直鎖 低級アルコキシ基若しくは分岐低級アルコキシ基を表し、 X及び Yは同一若し くは相異なる式一 NR7R8で表される基、式一 CR9R lflR 1 1で表される基、 式 一〇R12で表される基、 式— S R 13で表される基、 式一 S (→0) R14で表さ れる基または式—S (=〇）2R15で表される基を表す （R7及び R8は同一もし くは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級アルキル基またはシク 口アルキル基を意味し、 Rs、 R1D及び R11は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 R12、 R13、 R 14 または R15は、 水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意 味する。 ただし R7または R8は R4または R6と環を形成してもよい。 更に、 X 及び Yは炭素原子を介して環を形成しても良く、 該環は二重結合を含んでも良 い。 ） 。 A、 B及び Dは炭素原子、 窒素原子、 硫黄原子または酸素原子を意味 し、 Dは存在しなくても良い。 nは 1〜3の整数を表す。 破線部分は単結合ま たは二重結合を意味する。 ]
また、 本発明の好ましい化合物として一般式 （ 1一 VI) で表される請求項 1 記載のモノ又はポリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される 塩を挙げることができる,
Figure imgf000013_0001
[X及び Yは同一若しくは相異なる式一 NR7R 8で表される基または式一 C R 9 R R11で表される基を表す （R 7及び R 8は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、 R9 、 R 1 D及び R11は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基ま たは分岐低級アルキル基を意味する。 R12、 R 13、 R 14または R '5は、 水素原 子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 ただし R7ま たは R8は R4または R6と環を形成してもよい。 ） 。 Zは- (CR '6R 17)i—、 一 (CR 18)m =または— （CR 19= CR2。）P —を表す （R'6、 R 17、 R 18、 R 13及び R2°は水素原子または低級アルキル基を表し、 1、 m及び pは 1〜4 の整数を表す） 。 nは 1〜3の整数を表す。 破線部分は単結合または二重結合 を意味する。 ]
本発明において、 R '、 R2、 R3、 R4、 R5、 R R7、 R8、 R9、 R 10、 R ", R12、 R 13、 R 14及び R 15の定義にみられる直鎖低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 アミル基、 ペンチル基などを意味し、 これらのうち好ましい基とし てはメチル基、 ェチル基、 プロビル基などを挙げることができ、 分岐低級アル キル基とは、 イソプロピル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基、 アミル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基などを意味し、 これらのうち好ま しい基としてはイソプロピル基などを挙げることができる。 R16、 R,7 R18-
Ris及び R2。の定義にみられる低級アルキル基とは、 例えばメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 ブチル基、 アミル基、 イソプロピル基、 sec-ブチル基、 ter- ブチル基等を意味する。
また、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及び R6 の定義にみられる直鎖低級ァ ルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖のアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n —プロボキン基、 n —ブトキシ基などを意味し、 分岐低級アルコ キシ基とは、 イソプロボキシ基、 s e c —ブトキシ基などを意味する。 また、 R 7及び R 8の定義におけるシクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど炭素数 3〜7のシクロアルキル基等を挙げることができる。 また、 本発明におけるハ ロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子を意味する。
R7又は R8が R4又は R6と環を形成する場合の具体例としては、 例えば が NR7R8で、 Yが CRSR R 11で、 R7と R8で環を形成し、 Rl flR Hが水素 原子で R 8が n—プロピル基等の場合であり、 この場合は R 4と環を形成して
Figure imgf000014_0001
の化合物となる。
A、 B及び Dが炭素原子の場合、 一般式 （ 1一 V) は C00R】
Figure imgf000015_0001
を意味する。
また、 一般式（1一 VI) 中の Zの定義にみられる 〗、 m及び pの好ましい例と しては 1 = 1 もしくは 2、 m== l及び p= lでありこれらの場合、 具体的には
Figure imgf000015_0002
の化合物となる。 また nは 3がもっとも好ましい。
更に、 一般式 （ 1一 V) で表される化合物の好ましい例としては次の各化合 物を挙げることができる。
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
本発明第 2の態様は、 次の一般式 （ 2— I ) で示される複素環含有化合物ま たはそれらの生理的に許容される塩である。
Figure imgf000016_0002
〔式中 R 1及び R2は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アル キニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基また は両者が一緒になつて形成する、 低級アルキル基により置換された 5 〜 7員シ クロアルキル環を示し、 該シクロアルキル環は場合により、 硫黄原子、 酸素原 子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は式 N R 3 (式中 R3は水素原子また は低級アルキル基を意味する） で表される基を含んでもよい。 破線部分は単結 合または二重結合を意味する。 A は
Figure imgf000016_0003
R2
Figure imgf000017_0001
を示す <
B は
Figure imgf000017_0002
■ 1 3
Figure imgf000017_0003
を示す （式中 R6は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アルキ ニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アルコ キシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基または ヘテロァリールアルキル基を表し、 R13 は水素原子、 低級アルキル基又は低級
0
II
アルコキシ基を表し、 R7は式一 E— C -R8 を示す。 （式中 Eはァリール基、
1 1 ヘテロァリール基又は式 を示す （式中 R11及び R12は水素
Figure imgf000018_0001
原子又は低級アルキル基を表わし、 mは 1〜3の整数を表す。 ） 。 R8は水素原 子、 水酸基、 低級アルコキシ基または一 9!?1。 （式中 R9、 R10 は同一、 または 相異なる水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ ルアルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシァリール基、 ヘテロァリール基または Rs、 R10 は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて窒素、 酸素または 硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる） を意味する） 。 〕
さらに、 本発明は一般式 （ 2— II) または一般式 （ 2— III)で表される化合 物またはそれらの生理的に許容される塩である。
Figure imgf000018_0002
〔式中 R1及び R2は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アル キニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基また は両者が一緒になつて形成する、 低級アルキル基により置換された 5〜 7員シ クロアルキル環を示し、 該シクロアルキル環は場合により、 硫黄原子、 酸素原 子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は式 NR3 (式中 R3は水素原子また は低級アルキル基を意味する） で表される基を含んでもよい。 破線部分は単結 合または二重結合を意味する。
B は式
Figure imgf000019_0001
を示す。 （式中 I?6は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アル キニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基、 ま たはへテロアリールアルキル基を表し、 R12 は水素原子、 低級アルキル基又は
0
II
低級アルコキシ基を表し、 R7は式一 E— C一 R8 を示す。 （式中 Eはァリール
1 1 基、 ヘテロァリール基又は式 を示す （式中 R 11及び R 12は
Figure imgf000019_0002
は水素原子又は低級アルキル基を表わし、 mは 1〜3の整数を表す） 。 R8は水 素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基または一 NR9Rie (式中 Rs、 R10 は同一、 ま たは相異なる水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低极アルコキシ基、 ヒ ドロ キシルアルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシァリール基、 ヘテロァリール基ま たは!? 9、 R 1 0 は、 それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、 酸素ま たは硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる） を意味する） 。 〕 本発明化合物 （ 2— I ) 〜 （ 2— Ι Π)における上記の定義にみられる低級ァ ルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 se c -ブチル基、 tert- ブチル基、 アミル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基な どを意味する。 これらのうち好ましい基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基などを挙げることができる。 上記 R8、 R 9、 R 1 0 、 R 1 3 の 定義にみられる低級アルコキシ基とは、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n — プロボキシ基、 イソプロボキシ基、 n —ブトキシ基などを意味する。 R 6の定義 中、 シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど炭素数 3〜7のシクロアル キル基をいう。 また R6の定義にみられるシクロアルキルアルキル基とは上記の シクロアルキル基から誘導される基を示し、 代表的なものとしてはシクロプロ ピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシル ェチル基などをあげることができる。 また架橋環式炭化水素基とはァダマンチ ル、 ァダマンチルメチル基などを意味する。 R6、 R 9、 R 1 0 の定義にみられるァ リール基とはフエニル基、 ナフチル基などをいい、 これらはメチル基、 ェチル 基などの低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 水酸基などで置 換されていてもよい。 R9、 R ] 0 の定義にみられるヒ ドロキシァリール基とはフ ェニル基、 ナフチル基などのァリール基に水酸基が結合した基を意味する。 R6 の定義中ァリールアルキル基とは上記のァリール基から誘導されたァリールァ ルキル基を意味する。 好ましい基としてはベンジル、 フエネチル基などをあげ ることができる。 これらのうちァリール基は、 メチル基、 ェチル基などの低級 アルキル基、 ハロゲン原子、 低极アルコキシ基、 水酸基などで置換されてもよ い。
R6の定義にみられるヘテロァリール基とはピリジル基、 チアゾール基、 ピリ ミ ジル基、 フリル基、 チェニル基など複素環から誘導された基を意味する。
R6の定義中、 ヘテロァリールアルキル基とは上記のへテロアリール基から誘 導された基をいい、 例えばピリジルメチル基、 ピリジルェチル基などをあげる ことができる。
R6の定義にみられる低級アルコキシアルキル基とは、 上記の低級アルコキシ 基の定義から誘導される基を意味するが、 例えばメ トキシェトキシ基、 メ トキ シプロポキシ基、 エトキシエトキン基などを意味する。
R9、 R ' ° の定義中 「R9、 R ' o はそれらが結合している窒素原子と一緒になつ て、 窒素、 酸素または硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる」 と は、 例えば次のような基をあげることができる。
Figure imgf000021_0001
前記一股式 （ 2— I ) で表される化合物において、 Bが置換され、 かつ窒素 原子 （N ) 、 酸素原子 （0 ) 、 ィォゥ原子 （S ) からなる群からのヘテロ原子 1又は 2個を有する不飽和の 5又は 6員の複素環構造であり、 この複素環式基 としては次の構造が挙げられる。
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
il 3
Figure imgf000022_0002
〔式中、 R13 は水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 は
式一 E—
Figure imgf000022_0003
を示す （式中 R11及び R12は水素原子又は低級アルキル基を表し、 mは 1〜 3 の整数を表す） ） 。 R8は一 NR9R10 (式中 Rs, R 1 (1は同一、 又は相異なるヒ ドロキシァリール基を表す。 ） 〕
である化合物又はそれらの生理的に許容される塩。
前記一般式 （ 2— Π) 及び （ 2 - IU)において、 R1及び R2が、 水素原子、 ァ ルケニルアルキル基、 アルキルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキ ルアルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基であり、 該シクロアルキル環は場合により、 硫黄原子、 酸 素原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は式 N R 3 (式中 R3は水素原子又 は低极アルキル基を意味する） で表される基を含んでもよい。 Bが式
Figure imgf000023_0001
を示す。 〔式中、 R 1 3 は水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
0
II
し、 R7は式一 E— C一 R 8 を示す。 （式中 Eはへテロァリール基又は式
R " を示す。 （式中 R 1 1及び R 1 2は水素原子又は低級アルキル基
Figure imgf000023_0002
を表し、 mは 1〜3の整数を表す。 ） ） 〕
である化合物又はそれらの生理的に許容される塩。
なお、 本発明において生理的に許容される塩とは慣用の無毒性塩類であり、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩などの無機酸塩、 例えば酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トル エンスルホン酸塩などの有機酸塩、 または例えばアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができる。 更に Na、 K、 Ca、 、 Mgなどの金属塩をとることもあり、 本発明の生理的に許容される塩に包 含される。
次に本発明の第 1の態様の化合物を得るための代表的な製造方法について述 ベれば、 以下の通りである。 製造方法 1
R R
Figure imgf000024_0001
有 Co s反応
COOCH;
Figure imgf000024_0002
アル力 リ加水分解
Figure imgf000024_0003
(一連の式中、 Rd は前記の意味を示し、 R' 、 R" 及び R "'はアルキル基を 示し、 Jはハロゲン原子を示し、 Lは H又はハロゲン原子を示す。 また R M は有機金属試薬を示す。 ）
製造方法 1
( i ) 一般式 （2) で表される N—アルキル体は化合物 （ 1 ) に塩基の存在下、 アルキルハラィ ドを反応させることにより得られる。 塩基としては炭酸力リゥ ム、 水素化ナ ト リウムなどがよい結果を与える。 本反応の溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラヒ ドロフラン類が用いられる。 反応温度は、
0 °C〜溶媒の沸点であるが好ましくは、 0X；〜 80°Cである。
(ii) 一般式で （3) で表されるアルデヒ ド体は、 N—アルキル体 （2) を Vilsmeir法などにより得ることができる。
(iii ) 一般式 （ 4 ) で表されるアルコール体は、 アルデヒ ド体 （ 3 ) に、 有 機金属試薬、 例えばグリニャール試薬や、 有機リチウム試薬、 有機リチウム銅 錯体などを反応させ得ることができる。 本反応の溶媒としてはジェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類が用いられる。 反応温度は一 78°C〜 溶媒の沸点であるが、 好ましくは一 78°C〜20°Cである。
(iv) 一般式 （ 5 ) で表されるケトン体は、 アルコール体 （ 4 ) を、 適当な酸 化剤のもとで酸化させることにより得られる。 酸化剤としては、 活性化された 二酸化マンガン、 PCC、 PDC、 Swern酸化、 などがよい結果を与える。 本 反応の溶媒としては、 ジクロロメタン、 アセトンなど酸化剤によって酸化を受 けないものが用いられる。 反応温度は一 78て〜溶媒の沸点であるが、 好ましく は一 78°C〜20°Cである。
(V) —般式 （6) で表されるァクリル酸誘導体は、 ケトン体 （5) に塩基の 存在下、 Wittig-Horner反応もしくは、 Horner-Emmons 反応を行うことにより 得られる。 塩基としては、 水素化ナトリゥム、 ナトリウムアルコキサイ ド、 n 一ブチルリチウム、 カリウム t ーブトキサイ ド、 リチウムビストリ メチルシリ ルアミ ドなどがよい結果を与える。 本反応の溶媒としては、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド、 n—へキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テルなどが 用いられる。 反応温度は一 78°C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは一 78°C〜20 eCである。
(vi) 一般式 （7) で表されるァリルアルコール体は、 ァクリル酸誘導体 （6) を適当な還元剤を用いて、 還元することにより得られる。 還元剤としては、 ジ ィソブチルアルミニゥムハイ ドライ ド、 水素化ホウ素リチウムなどがよい結果 を与える。 本反応の溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンなど が用いられる。 反応温度は— 78eC〜溶媒の沸点であるが好ましくは、 一 78° (：〜 20°Cである。
(vii ) 一般式 （ 8 ) で表されるアルデヒ ド体は、 ァリルアルコール体 （ 7 ) を （iv) と同様の方法で酸化することにより得られる。
(viii) —股式 （ 9) で表される トリエンカルボン酸エステルは、 アルデヒ ド 体 （ 8) に （V) と同様に Wittig-Horner 反応もしくは、 Horner- Emmons 反応 を行うことにより得られる。
(ix) 一股式 （10) で表される トリエンカルボン酸誘導体はエステル体 （ 9 ) を、 塩基の存在下、 加水分解することにより得られる。 塩基としては、 水酸化 ナト リウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウムの水溶液がよい結果を与える。 本反応の溶媒としては、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類が用いら れる。 反応温度は 0°C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは、 20°C〜溶媒の沸点 である。 製造方法 2
Figure imgf000027_0001
加水分解 zH.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
(式中、 R及び R' は前記の意味を示す。 ）
一般式 （ 1 1 ) で表されるジェンカルボン酸エステルは、 アルデヒ ド体 （ 8 ) に塩基の存在下、 Wittig-Horner 反応もしくは Horner-Emmons 反応を行うこと により得られる。 次いで、 通常用いられる方法により還元、 酸化を行い、 一般 式 （ 1 2) で表されるアルデヒド体が得られる。 次に、 上記と同様に Wittig- Horner反応もしくは Horner-E隱 ons 反応を行い、 一般式 （ 1 3 ) で表されるト リカルボン酸エステルを得、 常法により加水分解を行って、 一般式 （ 1 4 ) で 表されるトリエンカルボン酸を得る。
製造方法 3
Figure imgf000028_0001
15
還元 酸化 Wi ttig - Horner/xt
Horner - Emmons反応
Figure imgf000028_0002
16
加水分解
Figure imgf000028_0003
17
Figure imgf000028_0004
18
(式中、 R及び R' は前記の意味を示す。 ） 一般式 （ 1 5) で表されるァクリル酸誘導体は、 一般式 （ 3) で表されるァ ルデヒ ド体に塩基の存在下、 Wittig-Horner 反応もしくは Horner-E隱 ons 反応 を行うことにより得られる。 次いで、 通常用いられる方法により還元、 酸化を 行い、 一般式 （ 1 6) で表されるアルデヒド体が得られる。 次に、 上記と同様 に Wittig-Horner 反応もしくは Horner-E画 ons 反応を行い、 一般式 （ 1 7) で 表されるトリカルボン酸エステルを得、 常法により加水分解を行って、 一般式 ( 1 8 ) で表されるトリエンカルボン酸を得る。
次に本発明第 2の態様の化合物を得るための代表的な製造方法について述べ れば、 以下の通りである。
製造方法 4
Figure imgf000029_0001
塩基
Figure imgf000029_0002
(一連の式中 A、 Re、 R\ 破線は前記の意味を有し、 X はハロゲン原子を意味 する。 ）
一般式 （ 1 ) で表されるジケトン体は、 ケトン体 （ 2 ) に塩基の存在下、 酸 塩化物 （ 3 ) を反応させ得ることができる。 塩基としてはリチウムジイソプロ ピルアミ ド、 リチウムピストリメチルシリルアミ ドなどがよい結果を与える。 本反応の溶媒としてはジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェ 夕ンなどのエーテル類が用いられる。 反応温度は一 78°C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは一 78て〜 20°Cである。
次にジケトン体 （ 1 ) をヒ ドラジン水和物と反応させて一股式 （ 4 ) で表さ れるピラゾール体を製造でき、 モノ置換ヒ ドラジン （ 5 ) と反応させ、 同時に 生成する異性体を結晶化またはカラムクロマ トグラフィ一で分離することによ り （ 6 ) のピラゾール体を製造できる。
本反応は触媒の添加なしでも進行するが、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 ボリ リ ン酸な ど脱水剤としても使用される酸を加えて促進される。
反応溶媒としては原則的にヒ ドラジンと反応しないものならすべて使用でき、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレ ンなどの芳香族炭化水素、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルス ルホキシ ドなどの非プロ ト ン性溶媒、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 1， 2 ージクロ口エタンなどの塩素化炭化水素などがあげられる。 反応温度は 0。C〜 溶媒の沸点であるが、 好ましくは室温〜溶媒の沸点である。 （ 6 ) で示される 化合物は、 また （ 4 ) に塩基存在下 （ 7 ) のハライ ドを作用させ、 同時に生成 する異性体を結晶化またはカラムクロマトダラフィ一で分離することによって も得ることができる。 塩基としては炭酸カリウム、 水素化ナトリウムや水素化 カ リ ウムなどのアルカ リ金属化合物、 ナ ト リウムメ トキシ ド、 ナ ト リウムエ ト キシド、 力リウ厶 tert—ブトキシドなどのアル力リ金厲アルコキシドなどを用 いる。 使用する溶媒としてはジメチルホル厶ァミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 2 —ジメ トキシエタンなどがあげられ、 反応温度は 0て〜溶媒の沸点である。 製造方法 5
Figure imgf000031_0001
(一連の式中 R R2、 R6、 R7、 A、 n は前記の意味を有する。 ） 一般式 （ 8) で示される化合物は、 一般式 （ 2) で表されるケトン体に触媒 量の塩基の存在下、 一般式 （ 9) で表されるアルデヒ ドを反応させて得られる アルコール体 （ 1 0) を酸存在下で脱水反応させ得ることができる。 アルコー ル体 （ 1 0) を得るために用いられる塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムなどの水酸化アルカリが好ましく、 溶媒にはメタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用す る。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは 20°C〜40°Cである。 脱水反応において用いられる酸としては塩酸、 硫酸、 P-トルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸、 シユウ酸、 リ ン酸などがあげられる。 溶媒としてはジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシ ェタンのようなエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭 化水素などを使用し、 0°C〜溶媒の沸点の反応温度で行う。 化合物によっては 脱水反応することなく化合物 （ 2) から直接化合物 （ 8 ) を得ることもできる。 次に （ 8) をニトロメタンを溶媒にして （化合物が難溶性の場合は必要に応 じてテトラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタノールなどを加え） 触媒量の塩基 を作用させることにより （ 1 1 ) へと導く ことができる。 用いられる塩基とし ては、 N —べンジルトリ メチルアンモニゥムヒ ドロキシド、 ト リェチルァミ ン、 またはジイソプロピルェチルァミ ンなどがあげられ、 0°C〜溶媒の沸点、 好ま しくは 0 °C〜室温で反応は行われる。
化合物 （ 1 2) で示されるケタール体は （ 1 1 ) を Nei 反応 （chem. Rev., 55. 137 (1955)) により < - ケトアルデヒ ド体に導き、 これをケタール化して 得ることができる。 ケタール化はメタノールに硫酸、 塩酸などの鉱酸を加え、 これに 7—ケトアルデヒ ド体を加えて達成される。 反応温度としては一 78で〜 溶媒の沸点であるが、 好ましくは— 40eC〜室温である。 次にジメチルケ夕一ル体 （ 1 2) に R6-NH2で表される一級ァミ ンを作用させ ることによりピロール体 （ 1 3) が得られる。 反応溶媒としては反応に関与し ないあらゆる溶媒が使用できるが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香 族炭化水素系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのェ 一テル系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒などが好まし く、 これに酸を共存させて反応を進行させる。 酸としては、 好ましくは、 脱水 剤としても使用される酸、 例えば塩酸、 硫酸、 氷酢酸、 ボリ リ ン酸などと共存 させて行う。
またジメチルケタール体 （ 1 2) に酸を作用させてフラン体 （ 1 4 ) へと導 く ことができる。 酸としては硫酸、 ポリ リ ン酸などを用い、 0て〜 100°Cの温 度で反応は行われる。 さらに （ 1 2) に硫化物、 たとえば五硫化リ ン、 硫化水 素などを作用させ、 チオフ ン体 （ 1 5 ) を得ることもできる。 溶媒としては ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素、 ピリ ジンなどを用い、 反応温度は 0°C〜溶媒の沸点、 好ましくは 50°C〜溶媒の沸点である。
以下に本発明第 2の態様の化合物の効果を示すために薬理実験例を示す。 実 験 例
ヒ ト前骨髄球性白血病細胞 HL60を用いた Receptor binding assay
HL60細胞の核内には aH- trans レチノイン酸に対する受容体 （レチノイン酸 レセプター ； RAR ) が存在する事が知られている（Clara Nervi et al. , Pro Natl. Acad. Sci.U. S.A. 86 , 5854(1989)) 。 そこで HL60の核抽出画分を用 いて RAR の al卜 trans レチノイン酸特異的な結合を求め、 またその結合阻害率 を測定することにより各化合物の RAR への結合能を調べた。
核抽出画分は以下に示すように調製した。
HL60 5x 108 細胞を 15mlの溶液 A ( 5 mMリ ン酸ナトリウム （ sodium phosph ate (pH 7.4)) , lOmMモノチォグリセロール （ monothioglycerol ) 、 10% (v/v)グリセロール （ glycerol ) 、 1 mMフッ化フエ二ルメチルスルホニル
(phenylmethylsulfonyl fluoride) (PMSF).10 g/mlアブロチニン（aprotinin), 25〃g/mlロイぺプチン （ leupeptin) ) に懸濁し、 ホモジナイザーでホモジナ ィズした後、 遠心分離し上清を除去した。 得られた沈殿を mlの溶液 B(10mMト リス- HC1 (pH 8.5), 10 mMモノチォグリセロール（monothioglycerol)、 10% (v/v) グリセロール（glycerol) 1 mM PMSF, 10 g/mlァプロチニン（aprotinin), 25ug/mlロイぺプチン（leupeptin) , 0.8 M KC1)に懸濁し、 4 eCで 1時間放置 した後、 超遠心 （100,000xg, 4。C、 1時間） を行った。 得られた上清を核抽 出画分とし、 使用時まで一 80°Cで冷凍保存した（METHODS IN ENZYM0L0GY. 189: ： 248 ) 。
レセブ夕 バイディ ング アツセィ （Receptor binding assay) は次のよう に行つた。
ポリプロピレン製の 96穴ブレートに抽出画分 180 1 と aU - trans レチノィ ン酸又は化合物の希釈物 10 1 を加え、 さらに ΙΟηΜ 3H-all-trans レチノイン 酸を 10〃1 添加して 4てで 16時間放置した。 反応液中に 3 %チヤコール一 0.3 %デキストラン溶液を加え遠心して遊離の3 H- all- transレチノィン酸を分離し た後、 上清液のカウン トをシンチレーショ ンカウンターによって求めた。 200 倍過剰量の aU-trans レチノィン酸を添加した時のカウン 卜を非特異的な結合 として得られた値から差し引き、 RAR への特異的な結合量を求めた。 以下に示 す化合物は3 H- all- transレチノィン酸の結合を濃度依存的に抑制した。 またそ れそれの 50%抑制濃度を算出して表 1に示した。
HL60細胞の分化誘導作用における al卜 trans レチノィン酸に対する拮抗作用
ヒ ト由来前骨髄球性白血病細胞株 HL60は、 aU-trans レチノイン酸存在下で 顆粒球様細胞に分化することが知られている （Breitman, T. Selonick. , S. a nd Collins. S. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Π 2936(1980))。 一般に細胞 /1
は分化を遂げることにより、 細胞表面上に特異的な分化抗原を表出するように なる。 HL60細胞が顆粒球様細胞に分化すると、 細胞表面に顆粒球 ·単核球識別 抗原である CDllb が表出される （Fontana, JA. , Reppuci, A. Durham, JP. and Mirand. D. Cancer Res. 46 , 2469-2473(1986)) 。 この現象を利用して all-trans レチノィン酸で誘導される顆粒球様細胞への細胞分化に対する拮抗 作用を検討した。
HL60細胞は、 RPMI1640 (Rosewell Park Memorial Instituteで処方された培 地） に、 10%の非働化処理牛胎児血清、 1 mMピリ ジン酸ナトリウム、 50 Μ β メルカプトェタノール、 100 国際単位 Zmlのぺニシリ ン、 100 g/mlのストレ ブトマイシンを添加した培養液中で、 培養，維持した。
実験は、 1 X105 細胞 Zmlの HL60細胞懸濁液を 48ゥヱル ·プレートに 1 mlず つ蒔き、 同時に 10mMの al卜 trans レチノイン酸および種々の濃度のレチノイ ド アン夕ゴニストを添加して、 5 % C02—空気インキュベータ一内で 5日間培養 した。 培養後、 各ゥエルの細胞を試験管内に回収し、 顆粒球 ·単核球特異抗原 である CDllb に対する FITC標識単クローン抗体を添加後、 0.2 %パラホルムァ ルデヒ ドで細胞を固定した。 固定細胞懸濁液を、 フローサイ トメ トリ一を用い て、 各ゥエルに存在する前 HL60細胞集団中の CDllb 陽性細胞の存在率を求めた (Miller, LJ. , Sch arting, R. and Springer, TA. J. Immunol. 137, 2891 - 2900(1986))。 ΙΟηΜ all-transレチノイ ン酸で誘導された CDllb 陽性細胞の存 在率を、 以下に示す化合物は濃度依存的に抑制し、 それぞれの 50%抑制濃度を 算 JLf し ¾c 1 に不しフ H 1T ι_( fi υOυ* C"fflnし v、ナ-し 々一 H1T fi UOO細/|*D /ICSの v ノ J> 謙漢作 1 r T ffl ί 実施例 バインディ ングアツセィ けるオールトランスレチノイン
1 50 \111V1ノ Β¾?Πηηλ/Π ォ Λ ίίϊ"作
I C so(nM)
4 2 0 7 4
5 5.4 3 9
8 1 7 4 7 0
9 > 5 0 8 8 0
1 3 1 2.5 2 9
1 4 1 3 1 3 0
TD-550* 5 0 2 1 0 0 "
TD-650* > 5 0 2 6 0 0 "
* Cell Biol. Rev. , 25. 209(1991)
但し、 オールトランスレチノイン酸 3nMに対しての拮抗作用 上記の実験例により、 本発明化合物は非常に強力な RARsへの結合能力、 aH- trans レチノイン酸に対する拮抗作用を有することが明らかであり、 例えば以 下に述べる疾病に効果が期待できる。
•各種角質化異常症、 乾癬、 座瘡、 白板症、 色素性乾皮症
•円形脱毛症、 脂漏性脱毛症、 悪液質性脱毛症等の各種脱毛症
•閉経後骨粗鬆症、 老人性骨粗鬆症、 特発性骨粗鬆症、 糖尿病性骨減少症、 慢 性関節リウマチ性骨減少症、 腎性骨軟化症、 異所性過骨形成
•慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 肩関節周囲炎
，免疫不全症における免疫機能賦活、 免疫機能低下時や胎児のサイ トメガロウ ィルス感染症、 日和見感染症
•甲状腺機能亢進症 •偏平上皮癌、 膀胱癌、 肺癌、 食道癌、 頭頸部癌
■高カルシウム血症
•肺線維症、 肝線維症、 肝硬変
本発明化合物をこれらの疾病の予防 ·治療剤として投与する場合、 錠剤、 散 剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、 また坐剤、 注射剤、 外用剤、 点滴剤として非経口的に投与してもよい。
経口 '非経口投与のための製剤化は、 通常の製薬的に許容できる担体を用い、 常法により製造する。
注射剤、 点滴剤などを調製する場合は、 主薬に必要により PH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添加し、 必要ならば凍結乾燥などを行って、 常法に より皮下 ·筋肉内 ·静脈内用注射剤 ·点滴注射剤とする。
図面の簡単な説明
図 1は本発明にかかる化合物のレチノィ ド Xリセプター （ R X R ひ） を介 する転写促進活性を示す。
実 施 例
実施例 1〜 1 3 2は本発明第 1の態様に関し、 実施例 2 0 1〜 2 1 4は本発 明第 2の態様に関する。
次に本発明第 1の態様にかかる化合物を実施例により詳しく説明するか、 本 発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、 実施例中における、 M eはメチル基を、 E tはェチル基を示す。
実施例 1
( E )— 3— 〔 1 一 （ 1 一メチルェチル） 一 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロキ ノ リ ンー 6—ィル〕 一 2—ブテン酸ェチルの合成
Figure imgf000037_0001
一
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一 9一べ ίι α' 3 ^4 · ^ 'S 'Z ' ί - ( ^ ^ ^ - I ) - I
SSI
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Figure imgf000038_0002
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Figure imgf000038_0003
s ) 一 乙 a マ^^ 1 ^ Π 、 。:■ っ 锾丄 3^ 、つ マ^/: - 翊 氺郷 氺 凝萆 ° /η {fl¾a ^ i i^ni^>f^) ^m ^。^ つ ¾^Πίί¾翻 3 0。09 ^ ΰ^ (10UI803O) Sg'OSY^ Γι ^
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-Ν 'Ν^ (loiuuji ·0)38*δΚ Γι ^ + α,Η ^ ^ -^- ' S 4S ' t
Figure imgf000038_0004
Ϊ SI
\£ZZ0fS6d£IIDd 8Z.WI/96 OA ォキシ塩化リン 18.6g(0.12mol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 29.2 g (0.4mol) に氷冷下滴下した。 室温で 30分間攬拌した後、 再び氷浴で冷やし、 1 一 （ 1ーメチルェチル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロキノ リン 17.5g (O.lmol) をゆっく り滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 氷水にあけ炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （10%酢酸ェチル n—へキサン） で精製すると、 標記化合物 11.4gが 赤褐色油状物として得られた。
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.23(d, J=6.5Hz.6H), 1.90(tt. J=6.0, 6.0Hz, 2H).2.75(t. J=6. OHz, 2H), 3.27 (t, J=6.0Hz.2H), 4.20(hept. , J=6.5Hz, 1H), 6.69(d, J=9. OHz, 1H), 7.45(d. J= 2. OHz, 1H), 7.55(dd, J=2.0, 9. OHz, 1H).
工程 3
1 一 〔 1 一 （ 1 一メチルェチル） 一 1 , 2， 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ リ ン — 6—ィル〕 エタノールの合成
Figure imgf000039_0001
3.0 Mメチルマグネシウムブロマイ ドエーテル溶液 4.9ml (15mmol) をエー テル 15mlで希釈した溶液中に、 1 一 （ 1 一メチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4 - テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—力ルバアルデヒ ド 2.0g (10画 ol) のエーテル溶 液を室温で滴下した。 1時間室温で攪拌した後塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧下で濃縮し、 標記化合物 2. lgを褐色油状物として得た。 ^-NMRC^OMHz.CDC )^ ：
1.19(d， J=6.5Hz, 6H)， 1.48(d. J=6.5Hz, 3H), 1.91 (tt, J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.75 (t, J=6. OHz, 2H), 3.17(t, J=6. OHz.2H).4.11 (hept, J=6.5Hz, IH), 4.76(q, J= 6. OHz. IH), 6.67(d, J=9. OHz. IH).6.99(d. J=2. OHz, IH), 7.07(dd, J=2.0.9.0 Hz.lH).
工程 4
1一 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン 一 6—ィル〕 ェタノ ンの合成
Figure imgf000040_0001
1ー 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン — 6—ィル〕 エタノール、 2.1 gをアセ トン 10mlに溶かし、 活性化された二酸 化マンガン 10 gを加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 二酸化マンガンをセライ 卜 を用いて濾去し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜 グラフィー （10%酢酸ェチル Zn—へキサン） で精製すると標記化合物 1.3g が微黄色結晶として得られた。
'H- NMR(400MHz,CDCl3) ：
1.22(d, J=6.5Hz, 6H), 1.89(tt. J=6.0, 6.0Hz.2H), 2.48(s.3H)， 2.75(t. J=6.0 Hz, 2H), 3.24(t, J=6.0Hz, 2H).4.19(hept.. J=6.5Hz, IH).6.63(d, J=9.0Hz， IH), 7.59(dd， J=2. OHz, 1H)， 7.69(dd, J=2.0, 9. OHz, IH).
工程 5
(E) — 3— 〔1一 （ 1—メチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ キノ リ ン一 6—ィル〕 — 2—ブテン酸ェチルの合成
Figure imgf000041_0001
t 水素化ナトリウム 2. Og (60%、 51瞧 ol) を N, N-ジメチルホルムアミ ド 10mlに懸濁し、 氷冷下ジェチルホスホノ酢酸ェチル 11.3g (51mmol) を滴下し た。 室温で 1時間攪拌した後 1 一 〔 1 — ( 1 —メチルェチル） — 1 , 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン一 6 -ィル〕 エタノ ン 5.5g (25國 ol) を加え 60。C で 4 8時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 4 %酢酸ェチル Zn—へキサン） で精 製すると標記化合物 4.0gが無色油状物として得られた。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.20(d. J=6.5Hz, 6H), 1.31(t, J=6.5Hz.3H).1.90(tt, J=6.0.6. OHz, 2H), 2.55 (d. J=l. OHz, 3H).2.74(t, J=6. OHz, 2H).3.20(t. J=6. OHz.2H).4.13(hept.. J= 6.5Hz.1H), 4.19(q, J=6.5Hz, 2H), 6.09(q, J=l. OHz.1H).6.64(d. J=9. OHz.1H). 7.18(d, J=2. OHz, 1H), 7.29(dd. J=2.0, 9. OHz.1H).
実施例 2
(E, E, E) 一 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テト ラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーォク夕一 2, 4 , 6— トリェン 酸の合成
Figure imgf000041_0002
工程 1
(E) — 3— 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ キノ リ ン— 6—ィル〕 一 2—ブテノールの合成
Figure imgf000042_0001
実施例 1により得られた （E) — 3— 〔 1一 （ 1—メチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—ブテン酸ェチル l.Ogをテ 卜ラヒ ドロフラン 20mlに溶かし、 -70°Cに冷却した。 そこに 1.5Mジイソプチ ルアルミニウムハイ ドライ ドトルエン溶液 7.0ml(10.5mmol)をゆつく り加え、 2時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥ厶水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下濃縮 し、 標記化合物 650mgを無色油状物として得た。
'H-N (400MHz.CDCl3)(5 ：
1.18(d. J=6.5Hz.6H).1.90(tt. J=6.0, 6.0Hz.2H), 2.04(s.3H), 2.74(t. J=6.0
Hz.2H), 3.17(t, J=6.0Hz, 2H), 4. lKhept. , J=6.5Hz.1H .4.18(bd. J=5.0Hz.
1H), 4.33(d. J=6.5Hz.2H), 5.89(t. J=6.5Hz.1H).6.64(d. J = 8.5Hz.1H , 7.06
(d. J=2.0Hz, 1H).7.14(dd, J=2.0, 8.5Hz.1H).
工程 2
(E) 一 3— 〔 1— ( 1—メチルェチル） 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ キノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—ブテナール /1
Figure imgf000043_0001
(E) — 3— 〔 1 一 （ 1 一メチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ キノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—ブテノール 650mgをァセ トン 10mlに溶かし、 活性 化二酸化マンガン 3.5gを加え室温で 1 6時間攪拌した。 二酸化マンガンをセ ライ トを用いて濾去し、 減圧下濃縮した。 得られた残澄をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィー （10%酢酸ェチルズへキサン） で精製すると標記化合物 400 mgが淡黄色油状物として得られた。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.22(d, J=6.5Hz, 6H).1.91(tt, J=6.0.6. OHz, 2H), 2.50(s.3H).2.75(t. J=6.0
Hz, 3H).3.23(t, J=6. OHz, 2H), 4.16(hept.. J=6.5Hz. IH), 6.41(d. J=8. OHz.
IH), 6.67(d, J=9. OHz. IH), 7.26(d, J=2. OHz. IH).7.38(dd. J=2.0, 9. OHz. IH).
10.10(d. J=8.0Hz, IH).
工程 3
(E， E， E) — 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 し 2, 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーォク夕一 2， 4 , 6— ト リェン 酸メチル
5
Figure imgf000043_0002
メタノールに金属ナトリゥム 56mg(2.46mmol)を加えナトリウムメ トキサイ ド メタノール溶液を作り、 減圧下濃縮した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ドに 懸濁した。 氷冷下 3—メチルー 4—ホスホノクロ トン酸トリエチル 560mg(2.14 mmol) を加え、 30分後、 （E) — 3— 〔 1 — ( 1 —メチルェチル） — 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン— 6 -ィル〕 — 2—ブテナール 400mg(l.64薩 ol) を加え 1時間攪拌した。 塩化アンモニゥ厶水溶液を加え St酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリゲル力 ラムクロマトグラフィー （15%酢酸ェチル Zn—へキサン） で精製すると標記 化合物 330mgが赤褐色油状物として得られた。
'H-NMRUOOMHz.CDCl^S ：
1.20(d, J=6.8Hz.6H).1.91(tt, J=6.0, 6.0Hz.2H), 2.20(s.3H), 2.38(d, J=0.8 Hz, 3H), 2.75(t, J=6.0Hz, 2H).3.19(t, J=6. OHz, 2H).3.72(s.3H), 4.15(hept.. J=6.8Hz.1H), 5.77(s, 1H)， 6.32(d. J=15.2Hz, 1H), 6.53(d. J = 11.2Hz.1H), 6.65(d. J=8.8Hz, 1H), 7.06(dd. J=11.2.15.2Hz, 1H)， 7.15(d, J=2.4Hz.1H). 7.25(dd. J=2.4,8.8Hz.1H).
工程 4
(E, E, E)— 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4 —テ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6 -ィル〕 一 3—メチル一ォク夕一 2, 4 , 6— ト リェン酸
Figure imgf000044_0001
(E, E, E) 一 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4 —テ ト ラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルォクタ一 2, 4, 6— ト リェン酸 メチル 330mgをエタノール 10mlに溶かし、 5 N水酸化ナト リウム水溶液 1.0ml を加え、 60°Cで 1時間加熱した。 氷冷下 6 N塩酸を加え pHを 5に調整し、 析 出した結晶を滤取した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶すると標記化 合物 lOOmgが橙色結晶として得られた。
1H-NMR(400MHz.CDCh)5 ：
1.19(d, J=6.5Hz.6H).1.91(tt. J=6.0.6. OHz.2H).2.21(s.3H), 2.39(s.3H), 2.75(t， J=6. OHz, 2H), 3.19(t. J=6. OHz, 2H)， 4.13(hept.， J=6.5Hz, IH), 5.79 (s, 1H)， 6.35(d, J=15. OHz, IH).6.55(d. J-ll. OHz, IH), 6.66(d, J=9. OHz. IH). 7.10(dd, J=15.0.11, OHz, 1H).7.16(d. J=2. OHz, IH), 7.26(dd, J=9.0.2. OHz, IH).
実施例 3
(E， E, E)— 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 1， 2, 3, 4 —テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一オタター 2, 4 , 6— ト リェン酸の合成
Figure imgf000045_0001
工程 1
(E, E) - 5 - 〔 1 — ( 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4 —テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 —へキサ— 2， 4一ジェン酸ェチルの合成 2Hi
Figure imgf000045_0002
(E) - 3 - 〔 1 - ( 1 メチルェチル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ キノ リ ン一 6—ィル〕 一 2 ブテナールを用い、 実施例 1の工程 5 と同様にし て、 標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ： 1.19(d， J=6.8Hz, 6H), 1.31(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.87-1.94(m.2H)， 2.24(d. J=1.2 Hz.3H), 2.75(t. J=6. OHz, 2H), 3.20(t, J=6. OHz, 2H).4.15(hept. , J=7.2Hz， IH), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 5.88(d, J=14.8Hz, IH), 6.54(dt. J=0.8, 12. OHz. IH), 6.65(d, J=9.2Hz, IH).7.17(d. J=2.8Hz, IH), 7.27(dd, J=2.4, 8.8Hz, IH), 7.77(dd， J=12.0， 15.2Hz, IH).
工程 2
(E， E)— 5— 〔 1 — ( 1 —メチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ド 口キノ リ ン一 6—ィル〕 一へキサー 2, 4—ジェナ一ルの合成
Figure imgf000046_0001
(E, E) - 5 - 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一へキサー 2, 4—ジェン酸ェチルを用い実施例 2 の工程 1、 2と同様にして標記化合物を得た。
,H-N R(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.21 (d, J=6.4Hz.6H), 1.87-1.95(m, 2H)， 2.29(d, J=1.2Hz.3H), 2.76(t. J=6.0
Hz.2H), 3.22(t. J=6. OHz, 2H), 4.13(hept. , J=7.2Hz. IH), 6.19(dd, J=8.0.
14.8Hz, IH), 6.66(d, J=8.8Hz, IH).6.71(bd. J=ll.6Hz, 1H).7.22(d. J=2.4Hz.
IH), 7.33(dd. J=2.4, 8.8Hz, IH), 7.59(dd, J=12.0, 14.8Hz, IH).9.60(d, J=8.0
Hz, IH).
工程 3
(E, E, E)— 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一ォクタ一 2, 4 , 6— トリェン酸ェチルの合成
Figure imgf000047_0001
2HE 実施例 1の工程 5と同様にして標記化合物を得た。
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.30(t, J=7.2Hz， 3H), 1.91(tt. J=5.6, 6.4Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.75(t, J=6.4Hz, 2H), 3.19(t, J=5.6Hz, 2H).4.13(hept. , J=6.8Hz, IH), 4.21 (q, J=7.2Hz.2H), 5.83(d, J=15.2Hz, IH), 6.36(dd, J=ll.6, 14.4Hz, IH).6.53(d. J=11.2Hz, IH), 6.65(d. J=9.2Hz, IH), 6.86(dd, J=ll.6, 14.4Hz, IH), 7.15(d， J=2.4Hz, 1H).7.25(dd, J=2.4.8.8Hz. IH), 7.42(dd. J=ll.6, 14.8 Hz, IH).
工程 4
(E, E， E)— 7— 〔1一 （ 1ーメチルェチル） 一 1， 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一ォク夕一 2， 4, 6— ト リェン酸の合成
Figure imgf000047_0002
実施例 2の工程 4と同様にして標記化合物を得た。
'H- NMR(400MHz,DMS0-de)<5 ：
1. IKd. J=6.8Hz.6H), 1.74-1.83(m.2H), 2.10(s, 3H).2.65(t. J=6.4Hz, 2H). 3.12(t, J=5.6Hz.2H).4.09(hept.. J=6.8Hz, IH), 5.79(d. J=15.2Hz, IH), 6.41 (dd. J=ll.6, 14. OHz. IH), 6.55(d. J=12. OHz, IH), 6.64(d, J=9.2Hz， IH), 7.08 (dd, J=12.0, 14.4Hz. IH), 7.12(d. J=2. OHz, 1H)， 7.20(dd, J=2.0， 9.2Hz, 1H)， 7.25(dd, J-11.6, 15.2Hz.1H).
実施例 4
(E, E, E) 一 7— 〔 1 ー（ 1 —メチルェチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3, 6—ジメチルーヘプター 2, 4, 6— ト リ ェン酸の合成
Figure imgf000048_0001
工程 1
(E) — 3— 〔 1 一（ 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキ ノ リ ンー 6 —ィル〕 一 2—メチルー 2—ァク リル酸ェチルの合成
Figure imgf000048_0002
水素化ナト リウム 800mg (60%、 20mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに懸濁し、 氷冷下ホスホノ— 2—プロピオン酸ト リェチル 4.8g(20mmol) を滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 1 一 （ 1 一メチルェチル） — 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—力ルバアルデヒ ド 2.0gを加え室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩 水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （10%酢酸ェチル Zn—へキサン） で精製すると標 記化合物 2.0gが無色油伏物として得られた。 'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1.19(d, J=6.8Hz.6H), 1.33(t, J=6.4Hz, 3H)， 1.90(tt, J=6.0， 6. OHz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.74(t, J=6. OHz, 2H), 3.20(t, J=6. OHz, 2H), 4.14( ept. , J=6.8Hz, 1H)， 4.23(q, J=6.4Hz, 2H), 6.68(bd, J=8.8Hz. IH).7.24(bd. J=8.8Hz, IH), 7.56(bs. IH).
工程 2
3— 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン — 6—ィル〕 一 2—メチルー 2—プロペナールの合成
Figure imgf000049_0001
実施例 2の工程 1、 2と同様にして標記化合物を得た。
'H - NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.22(d, J=6.8Hz.6H), 1.91(tt. J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.09(d. J = 1.2Hz.3H),2.76 (t, J=6.4Hz.2H).3.25(t, J=6. OHz, 2H), 4.17(hept. , J=6.8Hz, IH), 6.71 (d, J =
8.8Hz, IH), 7.06(s, IH).7.22(d, J=2.4Hz, IH).7.35(dd. J=2.4.8.8Hz, IH).
9.44(s. IH).
工程 3
(E, E, E) 一 7— 〔1一（1—メチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3, 6—ジメチルーヘプター 2， 4, 6— ト リ ェン酸メチルの合成
Figure imgf000049_0002
実施例 2の工程 3と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.91(tt, J=6.0.6. OHz.2H), 2.08(s, 3H), 2.37(s, 3H). 2.74(t, J=6. OHz, 2H), 3.19(tt, J=6. OHz, 2H), 3.71(s, 3H).4.15(hept.. J=6.8 Hz, IH), 5.80(s, IH), 6.27(d, J=15.6Hz, IH), 6.55(s, IH), 6.66(d, J=8.8Hz， 1H)， 6.80(d， J=15.2Hz. IH), 7.00(d, J=1.2Hz. IH), 7.12(dd, J=l.2, 8.4Hz, IH). 工程 4
(E, E, E) - 7 - 〔 1一（ 1ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3 , 6—ジメチルーヘプター 2 , 4 , 6— ト リ ェン酸の合成
Figure imgf000050_0001
実施例 2の工程 4と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.20(d. J=6.8Hz, 6H).1.91(tt. J=6. OHz, 2H), 2.10(s.3H), 2.39(s, 3H), 2.74 (t, J=6. OHz.2H), 3.20(t. J=6. OHz, 2H), 4, 14(hept.. J=6.8Hz. IH), 5.83(s, IH), 6.30(d, J=15.6Hz， 1H).6.57(s, IH), 6.67(d， J=8.8Hz.1H).6.84(d, J= 15.6Hz. IH), 7.01(d, J=1.2Hz, IH), 7.13(dd, J=l.6.8.4Hz. IH).
実施例 5
(E, E, E) 一 7— C 1 -( 1 -メチルェチル） 一 し 2, 3， 4ーテトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクタ一 2, 4 , 6— トリエン酸の合成 6/1478
Figure imgf000051_0001
工程 1
(E) — 3— 〔 1 _( 1 —メチルェチル） 一 し 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロキ ノ リ ンー 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチルの合成
Figure imgf000051_0002
水素化ナト リウム 450mg (60%、 12隨 ol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに懸濁し、 氷冷下、 2—フルォロージェチルホスホノ酢酸ェチル 3.3g (14讓 ol) を滴下した。 氷冷で 30分間攪拌した後、 1 一 〔 1 一 （ 1 —メチルェ チル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リ ン一 6 —ィル〕 エタノ ン 2.0g ( 9.2隨 ol) を加え氷冷下 1時間攪拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥ厶水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製すると標記化合物 2.3gが無色油状物として得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d ：
1.14(t, J=7.2Hz, 3H).1.18(d. J=6.8Hz.6H).1.89(tt, J=6.0, 6. OHz, 2H)， 2.12 (d, J=4.8Hz， 3H)， 2.71(t, J=6.0Hz.2H), 3.17(t, J=6.0Hz, 2H).4.12(hept.， J= 6.8Hz, 1H).4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.61 (d， J=8.4Hz, 1H), 6.81(d, J=2. OHz, 1H), 6.92(dd. J=2.4.8.8Hz. IH).
工程 2
(E) — 3— 〔 1 — ( 1 一メチルェチル） 一 1 , 2， 3, 4—テ トラ ドロキ ノ リ ン— 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテノールの合成
Figure imgf000052_0001
実施例 2の工程 1 と同様にして標記化合物が得られた。
IH-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.18(d. J=6.8Hz, 6H), 1.90(tt, J=6.0, 6. OHz, 2H), 1.98(d. J=3.6Hz.3H), 2.72
(t, J=6. OHz, 2H), 3.17(t. J=6. OHz.2H), 4.09(hept.. J=6.8Hz. IH).4.22(dd.
J = 6.0.22.4Hz.2H).6.63(d. J=8.4Hz, IH), 6.82(d. J=2.4Hz, IH), 6.91(dd, J =
2.4, 8.4Hz. IH).
工程 3
(E ) - 3 - 〔 1 — U —メチルェチル） 一 し 2， 3, 4 —テ トラ ヒ ドロキ ノ リ ンー 6 —ィル〕 — 2—フルオロー 2—ブテナールの合成
Figure imgf000052_0002
実施例 2の工程 2と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.21 (d. J=6.8Hz, 6H), 1.91(tt, J=6.0, 6. OHz.2H), 2.25(d, J=3.6Hz, 3H),2.73 (t, J=6. OHz, 2H), 3.22(t, J=6. OHz, 2H), 4.12(hept. , J=6.8Hz. IH), 6.66(d. J= 8.8Hz. IH), 6.92(d, J=2.4Hz. IH).7.02(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H)， 9.35(d, J=19.6 Hz, IH).
工程 4
(E， E, E) - 7 - 〔 1— ( 1—メチルェチル） — 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4， 6— トリエン酸メチルの合成
Figure imgf000053_0001
実施例 2の工程 3と同様にして標記化合物が得られた。
IH-NMR(400MHz.CDCl3)<5 ：
1.21 (d, J=6.8Hz.6H).1.92(tt, J=6.0, 6. OHz.2H), 2.12(d. J=3.6Hz.3H).2.21 (d. J=0.8Hz.3H),2.74(t, J=6. OHz.2H), 3.20(t. J=6. OHz.2H).3.70(s, 3H). 4.13(hept. , J=6.8Hz, 1H)， 5.84(s. IH).6.50(d. J=15.6Hz. IH).6.66(d, J=8.4 Hz, IH), 6.68(dd, J=15.6, 26.4Hz, IH).6.87(d. J=2.4Hz. IH).6.95(dd, J=2.4, 8.4Hz, IH).
工程 5
(E, E, E) - 7 - 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3， 4ーテトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4 , 6— トリェン酸の合成
Figure imgf000054_0001
実施例 2の工程 4と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.21(d, J=6.4Hz, 6H), 1.92(tt, J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.12(d, J=3.2Hz, 3H)， 2.21 (s.3H).2.74(t, J=6. OHz, 2H).3.20(t， J=6. OHz, 2H).5.86(s, IH).6.52(d, J = 15.6Hz. IH).6.66(d, J=8.4Hz, IH).6.71 (dd. J=15.6.26.4Hz, IH), 6.87(d, J = 2. OHz. IH), 6.95(dd, J=2.4.8.8Hz, IH).
実施例 6
(E， E, Z) 一 7— 〔 1一（ 1ーメチルェチル） 一 し 、 3, 4—テトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォク夕一 2, 4， 6— ト リェン酸の合成
Figure imgf000054_0002
工程 1
(Z) — 3— 〔 1一（ 1一メチルェチル） — 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキ ノ リ ンー 6—ィル〕 — 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチルの合成 614
Figure imgf000055_0001
実施例 5の工程 1 と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、 分離 精製すると標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d ：
1.20(d, J=6.4Hz, 6H), 1.37(t, J=7.2Hz' 3H).1.91(tt. J =6.0.6. OHz..2H),
2.43(d, J=3.2Hz.3H)， 2.73(t. J=6. OHz, 2H), 3.20(t. J=6. OHz, 2H)， 4.13(hept.
J=6.4Hz, IH), 4.31(q, J=7.2Hz, 2H), 6.66(d, J=8.8Hz. IH), 7.13(d, J=2. OHz. lH).7.23(dd. J=2.0.8.8Hz. lH).
工程 2
(Z) — 3— 〔 1 一 （ 1 一メチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テトラヒ ドロ キノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテナールの合成
Figure imgf000055_0002
実施例 2の工程 1、 2と同様にして、 標記化合物が得られた。
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.21 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.91 (tt, J=6.0, 6. OHz.2H), 2.42(d. J=3.2Hz.3H).2.75 (t, J=6. OHz, 2H).3.23(t， J=6. OHz, 2H), 4, 17(hept. , J=6.8Hz. IH).6.68(d. J= 9.2Hz.1H),7.32(d， J=3.2Hz, IH), 7.44(dd, J=3.2, 9.2Hz, IH), 9.89(d, J=16.8 Hz, IH). —
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ICKO/SWf/LDdt 8^£I/960A1 (E, E, E) 一 7— 〔 1 — ( 1—メチルェチル） — 4—メチルー 1 , 2, 3
4 ーテ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクタ 一 2, 4, 6— ト リェン酸
'Η - NMR(400MHz,CDCl3) ：
1.21(d, J=5.6Hz, 3H), 1.22(d， J=6.4Hz, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.62- 1.71 (m, IH), 1.90-1.98 (m, IH), 2.14(d. J=3.6Hz, 3H).2.22(s, 3H), 2.81-2.90(m. IH), 3.17-3.23(m.2H).4.14(hept.. J=6.8Hz, IH), 5.87(bs, IH), 6.53(d, J= 15.6Hz， IH), 6.68(d, J=8.8Hz, IH).6.73(dd. J=16.0.26.8Hz. IH), 6.95(d, J= 2.4Hz, IH), 6.98(dd, J=2.4， 8.8Hz. IH).
実施例 1 0
(E) — 3— 〔 1 — ( 1 一メチルェチル） 一 4—メチルー し 2, 3, 4 —テ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—ブテン酸ェチル
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.20(d. J=6.4Hz.3H).1.21 (d. J=6.8Hz, 3H).1.27(d. J=6.8Hz.3H).1.31(t. J= 7.2Hz, 3H).1.63-1.71 (m. IH), 1.87-1.95(m, IH).2.56(d. J=1.2Hz, 3H),2.81- 2.91 (m. IH).3.16-3.24(m, 2H), 4.15(hept. , J = 6.4Hz. IH).4.19(q. J=7.2Hz. 2H), 6.10(d, J=0.8Hz. IH).6.66(d. J=9.6Hz. IH), 7.26-7.30(m.2H).
実施例 1 1
(E, E, E) 一 7— 〔 1 一（ 1 ーメチルェチル） 一 4ーメチルー し 2, 3 , 4 ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチル一ォクター 2, 4 , 6 - ト リェン酸メチル
'H-NMR(400MHz,CDCl3)d ：
1.19(d, J=6.4Hz.3H).1.21(d, J=6.4Hz.3H).1.28(d, J=7.2Hz.3H), 1.61-1.72 (m, IH).1.88-1.98 (m. IH), 2.21(d. J=0.8Hz.3H), 2.38(d. J=0.8Hz, 3H).2.83- 2.92(m, 1H)，3.18-3.22(m, 2H), 3.71 (s.3H), 4.13(hept. , J=6.4Hz, 1H),5.77 (s, 1H).6.33(d, J=14.8Hz, IH), 6.53(bd, J=ll.2Hz, IH).6.67(d. J=8.4Hz, IH), 7.06(dd, J=ll.2, 14.8Hz, IH), 7.23-7.27(ra.2H).
実施例 1 2
(E, E, E) — 7— 〔 1 一（ 1 ーメチルェチル） 一 4一メチル— し 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーォクター 2, 4, 6 - ト リェン酸
]H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.19(d, J=7.2Hz, 3H), 1.21 (d. J=7.2Hz.3H), 1.29(d， J=6.8Hz.3H), 1.62-1.72
(m, IH), 1.87-1.99(m, IH).2.22(bs.3H).2.39(bs.3H).2.82-2.93(m. IH).
3.13-3.25 (m.2H), 4.14(hept. , J=7.2Hz, IH).5.79(s, IH).6.35(d. J=14.8Hz.
IH), 6.55(d. J=11.2Hz, IH), 6.67(d. J=8.4Hz. IH), 7.11 (dd. J=11.2.14.8Hz,
IH).7.21-7.28(m, 2H).
実施例 1 3
(E 一 3— 〔 1 ー（ 1 一メチルェチル） 一 3—メチルー し .2, 3 , 4ーテ 卜ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(5' ：
1.03(d, J=6.4Hz, 3H), 1.14(t. J=7.2Hz.3H).1.16(d, J = 6, 4Hz.3H).1.18(d. J = 6.4Hz.3H), 1.90-2.02(m. IH).2.12(d, J=4.8Hz.3H), 2.39(dd. J=10.0, 15.2Hz. IH).2.66-2.75 (m, 2H), 3.20(ddd, J=2.0, 4.0, 10. OHz, IH).4.09-4.15(m.3H), 6.61 (d， J=8.8Hz, IH).6.80(d. J=2.4Hz. IH).6.92(dd, J=2.4.8.8Hz. IH).
実施例 1 4
(E, E, E) - 7 - 〔 1 — ( 1ーメチルェチル） ー 3—メチルー 1 , 2, 3 4ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチル一ォクタ 一 2, 4， 6— ト リェン酸メチル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ： 1.05(d. J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(d. J=6.8Hz, 3H), 1.96-2.02 (m, IH).2. ll(d. J=4. OHz, 3H).2.20(s, 3H).2.41 (dd. J=10.4， 15.6Hz. IH), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.23(ddd, J=2.0.4.0.10. OHz, IH), 3.70(s, 3H).4.12( ept. J=6.8Hz, IH).5.84(s, IH), 6.49(d. J=15.6Hz, IH), 6.65(d. J=9.2Hz. IH), 6.67 (dd, J=15.2.26.8Hz. IH), 6.85(d, J=2. OHz, IH).6.95(dd, J=2.0, 8.8Hz, IH). 実施例 1 5
(E， E， E) 一 7— 〔 1 —( 1 ーメチルェチル） 一 3—メチル一 し 2， 3 ,
4—テ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルォロ一 3—メチルーォク夕 一 2, 4 , 6— ト リェン酸
'Η- NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.05(d. J=6.4Hz, 3H).1.19(d. J=6.8Hz， 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H).1.94-2.04 (m, IH).2.12(d， J=3.6Hz, 3H), 2.21(s, 3H), 2.41(dd. J=10.8, 15.6Hz. IH), 2.69-2.76(m.2H).3.23(ddd, J=2.0.4.0.10. OHz, IH).5.86(s, IH).6.52(d, J= 15.6Hz. IH).6.65(d, J=8.4Hz, IH), 6.71 (dd. J=15.2.26.4Hz. IH), 6.86(d, J= 2.0Hz, 1H)， 6.95(dd. J=2.0.8.4Hz, IH).
実施例 1 6
(E) — 3 — 〔 1 一（ 1 ーメチルェチル） 一 3— メチルー し 2. 3， 4 —テ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—ブテン酸ェチル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)5 ：
1.04(d, J=6.4Hz, 3H)， 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz， 3H), 1.31 (t, J= 7.2Hz, 3H).1.90-2.02(m. IH), 2.41 (dd, J=10.0, 15.6Hz.1H)， 2.70-2.80(m, 2H), 3.22(ddd, J=2.0, 4.0, 10, OHz. IH), 4.14(hept.. J=6.4Hz. IH).4.18(q, J= 7.2Hz, 2H), 6.09(d, J=l.2Hz, IH).6.63(d, J=8.8Hz. IH).7.18(d. J=2.4Hz，
1H).7.28(dd, J=2.4.8.8Hz. IH).
実施例 1 Ί (E, E, E) 一 7— 〔 1 一（ 1 ーメチルェチル） ー 3—メチルー 1 , 2, 3,
4ーテトロヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーォクタ一 2， 4， 6— ト リエン酸メチル
IH-NMR(400MHz.CDCh)5 ：
1.05(d. J=6.4Hz, 3H), 1.17(d. J=6.4Hz, 3H).1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.92-2.02 (m, IH), 2.20(d, J=0.8Hz, 3H), 2.38(d, J=1.2Hz, 3H).2.42(dd, J=10.4, 15.6Hz, IH).2.69-2.80(m, 2H).3.22(ddd. J=2.0.4.0, 10. OHz, IH).3.71 (s, 3H), 4.13 (hept. , J=6.4Hz, IH), 5.77(s. IH), 6.32(d, J=14.8Hz, IH), 6.53(d, J=11.2Hz, IH).6.64(d, J=9.2Hz, IH).7.06(dd, J=11.2.14.8Hz, IH).7.14(d, J=2. OHz, 1H),7.25(dd, J=2.0, 8.8Hz， IH).
実施例 1 8
(E, E, E) — 7— 〔 1 一（ 1 —メチルェチル） 一 3—メチル— 1 , 2, 3, 4ーテ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーォクター 2, 4, 6 - ト リェン酸
1H-NMR(400MHz,CDCl3)5 ：
1.05(d. J=6.4Hz, 3H).1.18(d. J=6.8Hz.3H), 1.20(d. J=6.8Hz.3H), 1.90-2.03 (m. IH).2.21(bs.3H).2.39(bs.3H).2.42(dd. J = 10.4.15.6Hz. IH).2.68-2.82 (m, 2H), 3.18-3.26(m, IH), 4.14(hept.. J=6.4Hz. IH).5.79(bs. IH).6.34(d. J=15.2Hz, IH).6.55(d, J=12. OHz, IH).6.65(d. J=9.2Hz, 1H),7, 10(dd. J=11.2. 14.8Hz， IH), 7.15(d, J=l.2Hz, IH), 7.24-7.28(m. IH).
実施例 1 9
(E) - 3 - 〔 1 一（ 1 —メチルェチル） 一 2—メチル一 し 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
'H- NMR(400MHz,CDCI3)(5 ：
1.08(d, J=6.4Hz, 3H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H), 1.19(d， J=6.8Hz, 3H), 1.27(d. J= -
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I€ZZ0/S6dT/X3d 8iCCl/960 ィル） 一 2—ブテン酸ェチル
^-NMRC^O Hz.CDCh)^ ：
1.31 (t. J=6.5Hz, 3H), 1.98(tt. J=6.0, 6. OHz.2H), 2.55(d， J=l. OHz.3H),2.77 (t, J=6. OHz.2H),2.93(s, 3H), 3.28(t, J=6. OHz, 2H), 4.19(q, J=6.5Hz.2H)， 6.10(q, J=1.0Hz, IH), 6.53(d, J=9. OHz, IH), 7.18(d, J=2. OHz, IH), 7.30(dd. J =9.0.2. OHz, IH).
実施例 23
(E， E, E) - 7 - ( 1ーメチル一 1 2 3 , 4ーテ トラヒ ドロキノ リ ンー 6—ィル） 一 3—メチルーォクター 2 4 6— ト リェン酸メチル
'H-NMR(400 Hz.CDCl3)5 ：
1.93-2.02(m, 2H), 2.21(s.3H), 2· 38(bs.3H), 2.78(t. J=6. OHz, 2H).2.92(s, 3H),3.26(t. J=6.0Hz,2H),3.71(s.3H).5.77(s, IH).6.33(d, J=14.8Hz, IH).
6.51-6.56(m, 2H)， 7.05(dd, J=ll.6.15.2Hz, IH), 7, 16(d. J=2.4Hz, IH), 7.24-
7.27(ra， IH).
実施例 24
(E， E, E) - 7 - ( 1ーメチル一 1 2， 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ リ ンー 6—ィル） 一 3—メチルーォク夕一 2 4 , 6— ト リェン酸
】H-NMR(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.99(tt. J=6.0, 6. OHz, 2H).2.21 (s.3H),2.39(s, 3H), 2.78(t, J=6. OHz.2H), 2.92(s.3H).3.26(t, J=6. OHz.2H), 5.80(s, 1H)， 6.35(d. J=15. OHz, IH).6.55 (d, J=12.5Hz. IH), 6.55(d, J=8.5Hz. IH), 7.10(dd, J=15.0.12.5Hz. IH), 7.15 (d, J=2. OHz. IH), 7.26(dd, J=2.0, 8.5Hz. IH).
実施例 25
(E) — 3— ( 1—シクロへキシルー し 2, 3 , 4—テ トラヒ ドロキノ リ ン - 6 -ィル） — 2—ブテン酸ェチル 'Η- NMR(400MHz.CDCl3)<5 ：
1.10-1.53(m.8H), 1.66-1.92(m.7H), 2.55(d, J=0.8Hz.3H).2.73(t. J=6. OHz.
2H), 3.24(t， J=6. OHz.2H), 3.55-3.65(m, IH).4.10-4.20(m.2H).6.08(q, J=
1.2Hz, 1H)， 6.60(d, J=9.2Hz, IH).7.17(d. J=2.4Hz, IH).7.27(dd， J=2.4, 8.4
Hz, IH).
実施例 26
(E, E， E) — 7— （ 1—シク口へキシルー 1 , 2 , 3 , 4ーテトラ ヒ ド 口キノ リ ン一 6—ィル） 一 3—メチル一ォクター 2, 4 , 6— ト リェン酸メチ ル
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.10-1.56(m.5H), 1.66-1.92(m.7H).2.20(d, J=0.8Hz.3H).2.38(d, J=0.8Hz, 3H),2.74(t. J=6. OHz.2H), 3.23(t. J=5.6Hz, 2H).3.55-3.65(m. IH).3.71 (s. 3H), 5.77(s. IH).6.32(d, J=15.2Hz， 1H)， 6.53(bd. J=11.2Hz, IH).6.61 (d, J = 9.2Hz, IH).7.06(dd. J=10.8, 14.8Hz. IH), 7.14(d, J=2.4Hz. IH), 7.23(dd. J = 2.4.8.4Hz. IH).
実施例 27
(E, E, E) — 7— （ 1ーシクロへキシル— 1 , 2 3 , 4—テ トラ ヒ ド 口キノ リ ン一 6—ィル） 一 3—メチルーォク夕一 2， 4 6— ト リェン酸
1H-NMR(400MHz,CDCh)5 ：
1.10-1.54(m, 5H).1.66-1.94(m, 7H),2.21(s.3H), 2.39(s.3H), 2.74(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.23(t， J=6. OHz, 2H), 3.55-3.65 (m. IH), 5.79(s, IH), 6.34(d, J=14.8 Hz, IH).6.54(d. J=ll.6Hz, IH), 6.61(d. J=9.2Hz, 1H)，7.10(dd, J=11.2, 14.4 Hz, IH), 7.14(d, J=2. OHz, 1H)， 7.23-7.26(m, IH).
実施例 28
(E) - 3 - 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 8—クロ口一 1, 2, 3， 4一 テ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1.06(t, J=6.8Hz.3H).1.16(d, J=6.8Hz, 6H).1.84(tt, J=6.0, 6. OHz.2H),2.10 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.68(t， J=6. OHz, 2H), 3.14(t, J=6. OHz.2H).4.08(q， J=6.8 Hz, 2H), 4.12(hept. , J=6.8Hz. IH).6.70-6.72 (m. IH).6.99(d, J=2. OHz. IH). 実施例 29
(E, E, E) 一 7— ( 1 -( 1ーメチルェチル） 一 8—クロロー 1 , 2,
3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォ クタ一 2, 4 , 6— ト リェン酸メチル
'H-NMR(400 Hz,CDCl3)<5 ：
1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.86(tt. J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.09(d. J=4. OHz, 3H).2.19 (s， 3H)， 2.70(t， J=6. OHz, IH).3.16(t, J=6. OHz, 2H), 3.71 (s, 3H).4.16(hept. , J=6.8Hz, IH), 5.86(s. IH), 6.52(s, IH).6.56(dd, J=14.8.27.6Hz, IH), 6.77- 6.79(m. lH),7.06(d, J=2.4Hz, IH) .
実施例 30
(E, E, E) — 7— 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 8—クロロー し 2, 3. 4—テ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6 _フルオロー 3— メチルーォ ク タ一 2, 4 , 6— ト リェン酸
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.19(d， J=6.8Hz, 6H), 1.83-1.90(m, 2H), 2.10(d, J=3.6Hz.3H), 2.19(s, 3H).
2.70(t. J=6.8Hz.2H), 3.16(t. J=6. OHz, 2H), 4.16(hept. , J=6.8Hz， 1H)， 5.88
(s, IH).6.55(s, IH), 6.59(dd, J=15.6, 32.4Hz, IH), 6.77-6.79(m, IH), 7.06
(d. J=2.4Hz. IH).
実施例 3 1
(E) — 3— 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 1 , 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロ キノ リ ン一 6 -ィル〕 一 2—ペンテン酸ェチル
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1.13(t. J=7.6Hz, 3H).1.20(d. J=6.4Hz, 6H).1.30(t, J=6.8Hz, 3H), 1.90(tt, J =6.0, 6. OHz.2H), 2.74(t. J=6. OHz.2H), 3.08(q. J=7.6Hz.2H), 3.20(t, J=6.0 Hz.2H), 4.15(hept. , J=6.4Hz, IH).4.18(q, J=7.2Hz.2H).6.00(s, IH), 6.64(d. J=9.2Hz, IH), 7.17(d, J=2.4Hz. IH), 7.27(dd. J=2.8, 9.2Hz. IH).
実施例 3 2
(E， E, E) — 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーノナー 2, 4 , 6— ト リェン酸 メチル
1H-NMR(400MHz.CDCl3)<5 ：
1. IKt. J=7.6Hz, 3H)， 1.19(d, J=6.4Hz, 6H), 1.91(tt, J=6.0， 6. OHz, 2H), 2.38 (d, J=0.8Hz.3H), 2.68(q, J=7.6Hz.2H).2.75(t, J=6. OHz.2H), 3.19(t. J=6.0 Hz, 2H).3.71 (s， 3H), 4.14(hept.. J=6.4Hz, IH).5.76(s， IH), 6.32(d, J=15.2 Hz, IH), 6.42(d, J=ll.2Hz, IH), 6.65(d. J=8.8Hz, IH), 7.03(dd. J=11.2, 15.2 Hz, 1H)，7.12(d, J=2.4Hz, IH), 7.21 (dd, J=2.4.8.8Hz. IH).
実施例 3 3
(E， E, E) 一 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テ 卜 ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーノナ一 2, 4 , 6— ト リェン酸 'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.10(t, J=7.6Hz, 3H), 1.18(d， J=6.4Hz, 6H), 1.90(tt. J=6.0.6. OHz.2H).2.38 (bs, 3H).2.68(q. J=7.6Hz, 2H).2.73(t, J=6. OHz, 2H), 3.18(t, J=6. OHz, 2H), 4.12(hept. , J=6.4Hz. IH), 5.80(bs, IH), 6.34(bd, J=16. OHz. IH), 6.43(d, J= 12.6Hz， IH), 6.64(d. J=8.8Hz, IH), 6.92-7.08(m, IH).7.12(bs. IH), 7.21(dd, J=2.4, 8.8Hz. IH). 96/13478
実施例 34
(E) — 3— 〔 1一 （ 1一メチルェチル） 一 8—クロロー l， 2, 3， 4 - テ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—フルォロ一 2 -ペンテン酸ェチル 'H-N RC^OMHz, CDCh)5 ：
1.00(t. J=7.6Hz.3H), 1.11 (t. J=7.2Hz.3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 6H), 1.89(tt. J =6.0.6. OHz.2H).2.51(dq, J=3.5， 7.6Hz, 2H).2.71 (t, J=6. OHz.2H).3.15(t. J =6. OHz, 2H).4.09(q, J=7.2Hz, 2H).4. lOChept. , J=6.8Hz. IH), 6.61(d, J=8.4 Hz, IH), 6.75(d, J=2. OHz, IH), 6.85(dd. J=2.0, 8.4Hz. IH).
実施例 35
(E, E, E) 一 7— 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 8—クロロー 1 , 2,
3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーノ ナー 2， 4, 6— ト リェン酸メチル
'H- NMR(400MHz,CDCl3)<5 ：
0.99(t, J=7.6Hz, 3H), 1.19(d. J=6.8Hz.6H).1.83-1.90Cm.2H), 2.17(s.3H), 2.52(dq, J=3.2, 7.6Hz, 2H),2.70(t. J=6.8Hz.2H), 3.16(t. J=6. OHz.2H), 3.70 (s， 3H).4.15(hept. , J=6.8Hz, IH).5.85(s. IH).6.47(dd. J=15.8, 44. OHz. IH). 6.50(d, J=2.4Hz, IH), 6.74(d. J=2. OHz, IH), 7.03(d, J=2. OHz. IH).
実施例 36
(E, E, E) — 7— 〔1一 （ 1ーメチルェチル） 一 8—クロロー 1 , 2, 3. 4ーテトラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーノ ナー 2, 4 , 6— ト リェン酸
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
0.99(t, J=7.6Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.48-2.56(m.2H), 2.70(t, J=6. OHz.2H), 3， 16(t, J=6. OHz.2H).4.16(hept.. J =6.8Hz, IH), 5.87(s, IH).6.51 (dd, J=16.0.38. OHz, IH).6.53(s, IH), 6.75(d, J=2. OHz, 1H),7.03(d. J=2. OHz, IH).
実施例 3 7
(E) — 3— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 8—メ トキシ一 1 , 2, 3 , 4 —テ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル 'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.05(t. J=7.2Hz, 3H), 1.12(d, J=6.8Hz, 6H)， 1.82(tt. J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.12
(d, J=4.4Hz， 3H).2, 67(t, J=6. OHz, 2H), 3.14(t, J=6. OHz.2H)， 3.79(s， 3H).
4.06(q, J=7.2Hz.2H), 4.13(hept. , J=6.4Hz, IH), 6.47(d. J=l.6Hz, IH), 6.49
(d, J=2.0Hz. IH).
実施例 3 8
(E， E, E) — 7— 〔 1 — ( 1 ーメチルェチル） 一 8—メ トキシ— 1 , 2 , 3, 4—テ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォ クタ一 2, 4 , 6— ト リェン酸メチル
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.15(d. J=6.8Hz, 6H)， 1.84(tt. J=6.0.6. OHz.2H).2.13(d. J=3.6Hz, 3H).2.17
(s, 3H).2， 69(t, J=6. OHz.2H), 3.16(t. J=6. OHz, 2H).3.70(s, 3H), 3.80(s.3H).
4.18(hept. , J=6.8Hz. IH).5.84(s, IH).6.50(d. J = 15.6Hz. IH).6.54(bs, 2H .
6.64(dd, J=15.6.26.4Hz. IH).
実施例 3 9
(E, E, E) 一 7— 〔 1 一 （ 1 —メチルェチル） 一 8—メ トキシー 1， 2 , 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォ クタ一 2, 4 , 6— ト リェン酸
'Η- NMR(400MHz，CDCl3)5 ：
1.15(d, J=6.8Hz, 6H).1.80-1.88 (m.2H), 2.14(d， J=3.2Hz, 3H).2.17(s, 3H), 2, 70(t, J=6. OHz, 2H), 3.16(t, J=6. OHz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.18(hept. , J=6.8 Hz. IH), 6.53(d， J=15.6Hz, IH), 6.54(bs, 2H), 6.68(dd, J=15.6, 26.4Hz, IH). 実施例 40
(E)— 3— 〔 1一 （ 1一メチルェチル） 一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8Hz, 6H).1.60-1.70(m.4H).2.12(d, J=4.8 Hz.3H),2.70-2.78 (m.2H), 2, 92-2.99 (m.2H).4.09(hept.. J=6.8Hz, IH).4.10 (q. J=7.2Hz.2H).6.80-6.98(m.3H).
実施例 4 1
(E, E, E) — 7— 〔 1一 （ 1—メチルェチル） — 2, 3， 4, 5—テト ラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル〕 一 6—フルォロ一 3—メチルー ォク夕一 2, 4 , 6— トリェン酸ェチル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d ：
1.24(d. J-6.4Hz, 6H), 1.60-1.73(m.4H), 2.13(d, J=3, 6Hz.3H), 2.19(bs.3H).
2.73-2.76(m, 2H).2.94-3.04(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.78(hept.. J=6.4Hz, IH).
5.85(s, IH).6.51(d. J=15.6Hz, IH), 6.64(dd. J=15.6, 26. OHz. IH), 6.89(d. J = 8.0Hz, IH), 6.98-7.01 On, 2H).
実施例 4 2
(E, E， E) - 7 - 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 2, 3, 4, 5—テト ラヒ ドロ一 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルー ォク夕一 2, 4， 6— トリェン酸
'H-NMRC^OMHz.CDC )^ ：
1.24(d. J=6.4Hz, 6H), 1.60-1.76(m.4H).2.14(d. J=3.2Hz, 3H).2.20(bs.3H), 2.70-2.80(m.2H).2.93-3.03(m, 2H), 3.78(hept. , J=6.4Hz, IH), 5.87(s. IH),
6.53(d. J=16. OHz, IH), 6.67(dd， J=15.6.26.4Hz, IH), 6.90(d, J=8. OHz. IH), 6.98-7.01 (m, 2H).
実施例 4 3
(Z) — 3— 〔 1一 （ 1一メチルェチル） 一 2， 3, 4, 5—テ トラヒ ドロ 一 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル〕 — 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル 1H-NMR(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.23(d, J=6.4Hz, 6H), 1.37(t. J=7.2Hz, 3H), 1.60-1.70 (m, 4H).2.43(d, J=3.6 Hz.3H), 2.72-2.80(m.2H), 2.96-3.03(m, 2H), 3.79(hept. , J=6.4Hz, IH), 4.32 (q, J=7.2Hz， 2H).6.88(d. J=8.8Hz, IH), 7.19-7.23 (m, 2H).
実施例 44
(E， E, Z) — 7— 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 2， 3, 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルー ォクタ一 2, 4, 6— ト リェン酸メチル
1H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.23(d, J=6.8Hz.6H), 1.62-1.73(m, 4H),2.14(d. J=2.4Hz.3H).2.37(s, 3H), 2.72-2.80(m, 2H).2.93-3.05(m, 2H).3.73(s, 3H).3.78(hept. , J=6.8Hz. IH).
5.88(s. IH).6.59(d, J = 15.2Hz, IH), 6.82(dd, J=15.2.26. OHz. IH), 6.89(d, J = 8.4Hz. lH).7.23-7.27(m,2H).
実施例 4 5
(E, E, Z) 一 7— 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチル一 ォク夕一 2， 4, 6— ト リェン酸
1H-NM (400MHz,CDCl3)5 ：
1.23(d, J=6.4Hz, 6H).1.62-1.75(m, 4H), 2.15(d, J=2.4Hz.3H), 2.38(s, 3H). 2.72-2.80 (m, 2H).2.95-3.05 (m.2H), 3.79(hept. , J=6.4Hz. IH), 5.92(s, IH),
6.62(d, J=15.2Hz. IH), 6.86(dd. J=15.2, 26. OHz, IH).6.89(d. J=8.4Hz, IH), 7.24-7.29(m, 2H).
実施例 4 6
(E) — 3— 〔 1一 （ 1—メチルェチル） 一 し 2, 3, 4, 5， 6—へキ サヒ ドロベンズァゾシン一 8—ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル ^ - NMR(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.03(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.07(d, J=6. OHz.6H), 1.11-1.17(m, 2H), 1.55-1.68 (m.
4H), 2.14(d. J=4.4Hz, 3H), 2.75-2.83(m, 4H), 3.28(hept. , J=6. OHz, 1H)， 4.04
(q, J=6.8Hz.2H)， 6.97(d, J=2. OHz, IH).6.99(dd, J=2.4, 8. OHz, IH).7.14(d, J
=8. OHz, IH).
実施例 4 7
(E, E, E) 一 7— C 1 - ( 1—メチルェチル） 一 1, 2, 3, 4, 5 , 6一へキサヒ ドロべンゾアブシン一 8—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルー ォクタ一 2, 4, 6— トリェン酸メチル
IH-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.08(d, J=6.4Hz.6H).1.10-1.19(m, 2H).1.57-1.67(m.4H).2.14(s.3H), 2.15
(d, J=4. OHz.3H).2.77-2.82(m.4H)， 3.29(hept.， J=6.4Hz. IH), 3.70(s.3H).
5.85(s.1H).6.51(s. IH).6.54(d, J=ll.6Hz. IH).7.04(d. J=2. OHz. IH).7.06
(dd, J=2.0.8. OHz. IH), 7.18(d. J=8.4Hz, IH).
実施例 4 8
(E, E, E) 一 7— 〔1一 （ 1ーメチルェチル） — 1, 2, 3， 4, 5, 6一へキサヒ ドロベンゾァゾシン一 8—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルー ォクター 2, 4, 6— トリェン酸
1H-NMR(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.09(d, J=6.4Hz, 6H).1.09-1.19(m.2H), 1.56-1.68(m, 4H).2.15(s, 3H),2.16 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.76-2.86 (m, 4H).3.30(hept. , J=6.4Hz. IH), 5.87(s, IH), 6.54(s, IH).6.57(d, J=15.6Hz. IH), 7.04(d, J=2. OHz. IH), 7.07(dd. J=2.0, 8.0HzMH).7.18(d, J=8.0Hz, IH).
実施例 4 9
(E) — 3— 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テ トラヒ ドロ キノ リ ン一 7—ィル〕 一 2—ブテン酸ェチル
'H-NMRC^O Hz.CDCh)^ ：
1.20(d. J=6.4Hz, 6H).1.32(t, J=7.2Hz, 3H), 1.90(tt. J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.55 (d, J=l.6Hz, 3H)， 2.74(t. J=6. OHz, 2H)， 3.17(t. J=6. OHz, 2H).4.15(hept. , J= 6.4Hz, IH), 4.21 (q. J=7.2Hz.2H).6.09(q, J=1.2Hz. IH).6.66Cdd, J=l.6.7.6 Hz, IH), 6.74(d， J=1.2Hz. IH), 6.94(d, J=7.6Hz, IH).
実施例 5 0
(E， E, E) — 7— 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 し 2 3, 4 -テ 卜 ラ ヒ ドロキノ リ ン一 7—ィル〕 一 3—メチル一ォク夕一 2, 4 6— ト リェン 酸メチル
IH-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
I.20(d, J=6.8Hz, 6H).1.91(tt, J=6.0.6. OHz.2H).2.23(d. J = l.6Hz.3H).2.39 (d, J = 1.2Hz.3H), 2.73(t， J=6. OHz, 2H), 3.17(t, J = 6. OHz.2H), 3.72(s.3H),
4.17( ept.. J=6.8Hz. IH).5.80(s. IH).6.36(d. J = 15.2Hz. IH).6.52(bd. J=
II.2Hz, IH), 6.67(dd, J=2.0.7.6Hz, IH).6.76(d. J=l.2Hz, IH), 7.04(dd. J= 11.2.14.8Hz, IH).
実施例 5 1
(E, E, E) - 7 - 〔1— ( 1ーメチルェチル） — し 2 3, 4 -テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 7—ィル〕 一 3—メチルーォクタ一 2, 4 6— ト リェン 酸
1H-NMR(400MHz,CDCl3)5 ： 1.21(d, J=6.4Hz.6H), 1.90(tt， J=6.0, 6. OHz, 2H), 2.24(s.3H).2.39(s.3H). 2.73(t, J=6. OHz, 2H), 3.17(t. J=6. OHz, 2H), 4.17(hept. , J=6.4Hz. IH), 5.82 (s, IH), 6.39(d, J=15.2Hz. IH), 6.53(d, J=12. OHz, 1H)， 6.67(dd, J=l.6, 7.6Hz, IH), 6.76(s, IH), 6.93(d, J=7.8Hz. IH), 7.08(dd， J=ll.6.15.6Hz, IH).
実施例 52
(E) — 3— 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロ キノ リ ン— 7—ィル〕 — 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
1H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.08(t, J=7.2Hz.3H).1.16(d, J=6.8Hz.6H), 1.89(tt, J=6.0， 6. OHz, 2H), 2.12 (d, J=4.4Hz.3H).2.72(t, J=6. OHz.2H), 3.14(t, J=6. OHz.2H).4.04(hept.， J= 6.8Hz, IH), 4.08(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.35(dd, J=2.0, 7.2Hz, IH).6.45(bs, IH). 6.90(d. J=7.6Hz. IH).
実施例 5 3
(E, E, E) 一 7— 〔 1一 （ 1—メチルェチル） — し 2, 3, 4—テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4.
6 - ト リェン酸メチル
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.18(d, J=6.8Hz, 6H), 1.91(tt, J=6.0, 6. OHz, 2H).2.13(d. J=3.6Hz.3H), 2.18 (d, J=0.8Hz.3H).2.74(t， J=6. OHz.2H), 3.18(t, J=6. OHz, 2H), 3.70(s, 3H). 4.06(hept. , J=6.8Hz， IH), 5.85(s, IH), 6.43(dd, J=l.6.7.6Hz, IH), 6.52(d, J = 15.6Hz.1H)， 6.52(bs. IH), 6.67(dd. J=16.0, 26.4Hz, IH).6.93(d, J=7.6Hz, IH).
実施例 54
(E, E， E) 一 7— 〔1— ( 1ーメチルェチル） — 1 , 2, 3, 4—テ ト ラヒ ドロキノ リ ン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4 , 6— ト リェン酸
- NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.18(d, J=6.4Hz, 6H), 1.86-1.95(m.2H), 2· 14(d, J=3.6Hz, 3H).2.18(bs, 3H), 2.75(t. J=6. OHz.2H), 3.18(t. J=6. OHz.2H), 4.06(hept.. J=6.8Hz, 1H)， 5.87 (bs, IH).6.43(bd. J=7.2Hz, IH).6.52-6.56(m, 2H), 6.70(dd, J=15.6.26. OHz, 1H),6.93(d, J=7.6Hz, IH).
実施例 5 5
(E) - 3 - ( 2、 3、 6、 7—テ トラヒ ドロー 1 H、 5 H -ベンゾ [ 1、
J] キノ リ ジン一 9—ィル） 一 2—ブテン酸ェチル
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5：
1.30(t, J=6.8Hz.3H), 1.97(tt, J=6.4, 5.6Hz, 4H),2.53(d. J=1.2Hz.3H), 2.75 (t, J=6.4Hz, 4H), 3.19(t. J=5.6Hz, 4H)， 4.18(q. J=7.2Hz, 2H), 6.07(q, J=l.2 Hz.1H),7.02CS.2H).
実施例 5 6
(E， E, E) - 7 - ( 2, 3 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロ一 I H, 5 H—ベン ゾ [ I , J] キノ リ ジン一 9一ィル〕 一 3—メチル一ォクタ一 2, 4 , 6— 卜 リエン酸メチル
'H-N R(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.97(tt, J=6.4, 5.6Hz, 4H), 2.18(s.3H), 2.38(s.3H).2.76(t， J=6.4Hz.4H), 3.17(t, J=6.4Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).5.76(s， IH), 6.32(d， J=14.8Hz, 1H).6.51 (d. J=10.8Hz, IH).6.98(s, 2H).7.05(dd. J=11.2.15.2Hz, IH).
実施例 5 7
(E, E, E) - 7 - ( 2, 3, 6, 7—テ トラ ヒ ドロー I H, 5 H-ベン ゾ [ I , J] キノ リ ジン一 9一ィル〕 一 3—メチルーォクタ一 2, 4, 6— ト リエン酸 'Η-隨 R(400MHz.CDCl3)5 ：
1.97(tt, J=6.4, 5.6Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.76(t, J=6.4Hz， 4H), 3.17(t, J=5.6Hz, 4H).5.79(s, IH), 6.34(d. J=14.8Hz. IH), 6.52(d. J=11.2Hz, 1H)， 6.99(s, 2H), 7.09(dd, J=ll.6.15.2Hz, IH).
実施例 5 8
(E) - 3 - (2, 3, 6, 7—テ トラヒ ドロ一 I H, 5H-ベンゾ [ I, J] キノ リ ジン一 9一ィル〕 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1.15(t, J=7.2Hz, 3H).1.93 〜2.05(m, 4H), 2.10(d, J=4.8Hz.3H), 2.72(t, J= 6. OHz, 4H), 3.14(t, J=6. OHz, 4H).4.12(q. J=7.2Hz.2H).6.64(s.2H).
実施例 5 9
(E, E, E) — 7— （2, 3, 6, 7—テ トラ ヒ ドロー I H, 5 H—ベン ゾ [ I, J] キノ リ ジン一 9一ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター
2, 4, 6— ト リェン酸メチル
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)S ：
1.98(tt, J=6.0， 6. OHz, 4H), 2.09(d. J=3.6Hz.3H),2.20Cd. J=0.8Hz.3H), 2.75 (t. J=6.4Hz.4H).3.17(t. J=6. OHz.4H), 3.70(s.3H).5.84(s. IH), 6.48(d. J= 16. OHz, IH).6.67(dd, J=16.0.26.4Hz， IH), 6, 69(s.2H).
実施例 6 0
(E, E, E) - 7 - (2, 3, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロー I H, 5 H—ベン ゾ [ 1， J] キノ リ ジン一 9—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2. 4 , 6— ト リェン酸
'H-NMR(400MHz,CDCl3)5 ：
1.98(tt, J=6.0, 6. OHz.4H).2.16(d, J=3.6Hz, 3H), 2.21(s, 3H), 2.75(t, J=6.4 Hz, 4H), 3.18(t, J=6. OHz.4H), 5.86(s. IH), 6.51 (d, J=16. OHz, IH), 6.71 (dd, J = 16.0.26.4Hz, 1H).6.69(s,2H).
実施例 6 1
(E) — 3— 〔1, 4—ジ （ 1ーメチルェチル） 一 し 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 6—ィル〕 — 2—ブテン酸ェチル
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)5 ：
1.19(d, J=6.5Hz, 6H), 1.20(d. J=6.5Hz, 6H).1.31(t. J=6.5Hz.3H), 2.56(bs, 3H).3.00-3.40(m, 4H), 4.00-4.30(m, 2H), 4.19(q, J=6.5Hz.2H), 5.98-6.15(m, IH), 6.53-6.68(m, IH), 6.75-7.00(m.2H).
実施例 62
(E, E, E) - 7 - C 1 , 4ージ （ 1ーメチルェチル） 一 1, 2, 3, 4 ーテ トラヒ ドロキノキサリ ン一 6—ィル〕 一 3—メチルーォクター 2, 4 , 6 一 ト リェン酸メチル
'H-NMR(400MHz.CDCl3)<5 ：
1.19(d， J=6.5Hz.6H).1.20(d, J=6.5Hz, 6H).2.22(s, 3H).2.38(s, 3H).3.15-
3.21 Cm.2H).3.22-3.28(m, 2H).3.71(s, 3H), 5.77(s.1H)， 6.32( d, J=15. OHz.
IH), 6.51(d. J=11.0Hz.1H)， 6.60(d, J=8. OHz. IH), 6.80(s. IH).6.83(d, J=8.5
Hz. IH).7.06(dd. J=ll.0.15. OHz. IH).
実施例 6 3
(E, E, E) - 7 - C I , 4—ジ （ 1ーメチルェチル） 一 1， 2, 3, 4 ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 6—ィル〕 一 3—メチル一ォク夕一 2, 4, 6 — ト リェン酸
NMR(400MHz,CDCl3)5 ：
1.15(d. J=6.5Hz.6H), 1.19(d, J=6.5Hz.6H), 2.18(bs, 3H).2.33(bs.3H), 3.10 -3.35(m, 4H), 3.95-4.23(m, 2H), 5.81 (bs， IH), 6.32(d, J=15. OHz. IH), 6.49(d， J=ll.0Hz. IH).6.58(d, J=8. OHz, IH).6.75-6.85 (m.2H).6.90-7.13(m, IH). 実施例 64
(E) — 3— 〔 1, 4—ジ （ 1ーメチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノキサリ ン一 6—ィル〕 — 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1, 12(t, J=7.2Hz, 3H).1.16(d. J=6.8Hz.3H), 1.17(d, J=6.8Hz.3H).2.12(d, J= 4.4Hz, 3H), 3.16-3.24 (ra, 4H), 4, 00-4.13 (in, 4H), 6.45(d, J=l.6Hz, 1H)， 6.49 (dd. J=l.6.10.0Hz, 1H), 6.57(d, J=8.4Hz.1H).
実施例 65
(E, E， E) — 7— 〔1 , 4—ジ （ 1一メチルェチル） 一 1, 2, 3, 4 ーテ トラヒ ドロキノキサリ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォク 夕一 2, 4, 6— ト リェン酸メチル
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5 ：
1.18(d， J=6.4Hz.3H).1.20(d. J=6.4Hz.3H).2.13(bs.3H).2.19(s.3H).3.14- 3.28(m.4H).3.70(s, 3H).3.98-4.12(m, 2H).5.84(s, 1H), 6,48-6.78(m.5H). 実施例 6 6
(E, E, E) — 7— 〔 1 , 4ージ （ 1ーメチルェチル） 一 1, 2, 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 6—ィル〕 一 6—フルオロー 3— メチルーォク 夕一 2， 4， 6— ト リェン酸
IH-N R(400 Hz.CDCl3)d ：
1.18(d, J=6.8Hz, 3H)， 1.20(d, J=6.4Hz.3H).2.14(d. J=3.6Hz.3H), 2.20(bs.
3H), 3.18-3.29(m.4H)， 3.97-4.12(m, 2H), 5.86(s.1H), 6.50-6, 63 (m.4H),
6, 76(dd, J=15.6.26.0Hz.1H).
実施例 67
(E) — 3— 〔4一 （ 1ーメチルェチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1 , 4一べンゾォキサジン— 7—ィル〕 — 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル 'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1.13(t, J=7.2Hz, 3H), 1.17(d, J=6.4Hz, 6H), 2.10(d, J=4.8Hz, 3H).3.24(t, J= 4.8Hz, 2H).4. ll(q, J=7.2Hz, 2H), 4.22(t, J=4.4Hz， 2H).6.65-6.69(m, 3H). 実施例 6 8
(E, E, E) 一 7— 〔4— ( 1ーメチルェチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ— 2
H— 1 , 4一べンゾォキサジン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォ クタ一 2, 4, 6— トリエン酸メチル
'H-NMR(400 Hz.CDCl3)<5 ：
1.20(d, J=6.8Hz, 6H), 2.10(d， J=3.6Hz, 3H)， 2.20(s.3H), 3.26(t. J=4.8Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4. IKhept. , J=6.8Hz. IH), 4.24(t, J=4.8Hz, 2H),5.84(s, IH).6.50(d, J=15.2Hz, IH), 6.59-6.72(m, 4H).
実施例 6 9
(E， E, E) — 7— C 1 - (4ーメチルェチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H - 1 , 4一べンゾォキサジン一 7—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォ クタ一 2, 4 , 6— トリェン酸
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.21 (d, J=6.8Hz, 6H).2.11 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.21 (s, 3H , 3.27(t. J=4.8Hz.
2H).4.11 (hept. , J=6.8Hz. IH), 4.24(t. J=4.8Hz, 2H).5.86(s. IH).6.53(d, J=
15.6Hz, IH).6.63-6.74(m, 4H).
実施例 70
(E) - 3 - 1 - ( 1ーメチルェチル） イン ドールー 5—ィル〕 一 2—ブ テン酸ェチル
]H-NMR(400MHz.CDCl3)(5 ：
1.33(t, J=7. OHz.3H).1.54(d, J=6.5Hz， 6H), 2.67(d. J=l. OHz, 3H), 4.22(q, J= 7. OHz.2H).4.68(hept.， J=6.5Hz. IH), 6.20(q. J=l. OHz, IH), 6.54(d, J=3. OHz, IH), 7.25(d, J=3. OHz, IH), 7.34-7.40(ra.2H).7.80(d, J=l.5Hz. IH).
実施例 7 1
(E, E, E) — 7— 〔1一 （ 1ーメチルェチル） 一インド一ルー 5—ィル〕 — 3—メチルーォクター 2, 4, 6— トリェン酸
!H-隱 R(400MHz,CDCl3)<5 ：
1.53(d. J=6.5Hz, 6H), 2.34(s, 3H), 2.41(s.3H), 4.66(hept. , J=6.5Hz, IH).
5.84(s. IH), 6.40(d. J=15. OHz. IH), 6.52(d, J=2.5Hz, IH), 6.64(d. J=ll. OHz, IH), 7.12(dd. J=15.0, 11. OHz. IH), 7.22(d. J=3. OHz, IH), 7.33-7.41(m, 2H),
7.75(bs, IH).
実施例 72
(E) — 3— 〔 1一 （ 1ーメチルェチル） 一インドール— 5—ィル〕 — 2— フルオロー 2—ブテン酸ェチル
1H-NMR(400MHz.CDCl3)(5' ：
1.00(t. J=7.2Hz， 3H), 1.53(d. J=6.4Hz, 6H), 2.21 (d, J=4.4Hz.3H).4.05(q. J=
6.8Hz.2H), 4.67(hept.， J=6.4Hz. IH), 6.49(d, J=3.2Hz, IH), 7.03(dd. J=2.0.
8.8Hz, IH).7.22(d, J=3.2Hz， IH).7.34(d. J=8.8Hz. IH), 7.44(d. J=2. OHz. IH). 実施例 73
(E, E. E) — 7— 〔 1— ( 1ーメチルェチル） 一イン ド一ルー 5—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォク夕一 2， 4, 6— トリェン酸メチル
'H- NMR(400MHz.CDCl3)<5 ：
1.56(d. J=6.8Hz, 6H),2.13(d, J=0.8Hz, 3H), 2.21 (d, J=3.6Hz, 3H).3.69(s， 3H), 4.69(hept. , J=6.8Hz, IH), 5.84(s, IH), 6.52(d, J=3.2Hz, IH), 6.54(d, J= 16. OHz, 1H)， 6.60(dd， J=16.0， 26.4Hz, IH), 7.09(dd. J=l.6.8.8Hz, IH), 7.26 (d, J=3.2Hz. IH), 7.37(d, J=8.8Hz, IH).7.50(d, J=l.6Hz, IH).
実施例 74 (E， E, E) 一 7— 〔 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一イン ド一ルー 5—ィル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4 , 6— ト リェン酸
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5 ：
1.56(d, J=6.8Hz, 6H), 2.13(bs, 3H), 2.22(d, J=2.8Hz, 3H), 4.69(hept. , J= 6.8Hz. IH), 5.87(s, IH).6.52-6.69(m, 3H), 7.09(bd, J=9.2Hz， IH).7.26(bs, IH), 7.37(bd, J=11.2Hz, IH), 7.50(bs. IH).
実施例 7 5
(E) 一 3— （ 3—メチルー 4ージメチルア ミ ノ ーフエニル） 一 2—ブテン 酸ェチル
'H-N R(400MHz,CDCl3)5 ：
1.31(t. J=7. IHz, 3Η)， 2.34(s, 3Η), 2.56(t, J=1.2. Hz, 3H),2.73(s, 6H).4.20 (q, J=7.1Hz.2H), 6. IKq, J=1.2Hz, IH).6.98(d. J=8.4Hz. IH), 7.29-7.32(m, 2H).
実施例 7 6
(E, E, E) 一 7— （ 3—メチル一 4—ジメチルァ ミ ノ フエニル） 一 3— メチルーォクター 2, 4 , 6— ト リェン酸メチル
1H-N R(400MHz.CDCl3)(5 ：
2.23(s.3H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.72(s.6H).3.72(s.3H).5.80(s. IH).
6.36(d. J=15.0Hz.1H)， 6.55(d, J=11.0Hz, IH), 6.98(d. J=8.4Hz.1H),7.03(dd,
J=11.0, 15.0Hz, IH), 7.26-7.34(m, 2H).
実施例 7 7
(E， E, E) 一 7— （ 3—メチルー 4ージメチルアミ ノ ーフエニル） 一 3 ーメチルーォク夕一 2, 4， 6 - ト リェン酸
'H-NMR(400MHz,CDCl3)5 ：
2.24(s.3H), 2.34(s, 3H), 2.39(s, 3H).2.72(s.6H), 5.83(s. IH), 6.39(d, J= 15.0Hz, IH).6.57(d. J=11.0Hz, IH), 6.99(d， J=8.0Hz, IH), 7.08(dd, J=ll.0, 15.0Hz.1H)，7.24-7.34 (m, 3H).
実施例 7 8
(E) 一 3— ( 3— （ 1 —メチルェチル） 一 4ージメチルァミ ノ フエニル） 一 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチル
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^：
0.98(t. J=7.2Hz, 3H), 1.20(d, J=7.2Hz.6H).2.13(d. J=4.8Hz.3H).2.67(s, 6H), 3.50(hept.. J=7.2Hz, IH).4.02(q, J=7.2Hz, 2H), 6.95(dd. J=2.0Hz, 8.0 Hz, IH).7.03(d, J=2.0Hz. IH), 7.05(d, J=8. OHz, IH).
実施例 7 9
(E， E， E) — 7— 〔3— （ 1 ーメチルェチル） 一 4ージメチルア ミ ノ フ ェニル〕 一 6—フルオロー 3—メチル一ォクタ一 2， 4 , 6— ト リェン酸メチ ル
IH-NMR(400WHz,CDCl3)d ：
1.22(d. J=6.8Hz, 6H), 2.15(d. J=4.0Hz.3H).2.17(s.3H).2.70(s.6H).3.52 (hept. , J=6.8Hz. IH), 3.70(s, 3H).5.86(s, IH).6.54(s. IH), 6.58(dd. J=14.9， 33.4Hz.1H),7.04(dd. J=2.4, 8.4Hz, IH).7.06(d. J=8.4Hz.1H).7.11 (d. i=2.4 Hz. IH).
実施例 8 0
(E， E, E) 一 7— 〔3— （ 1 —メチルェチル） 一 4ージメチルア ミ ノ フ ェニル〕 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4 , 6— ト リェン酸
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^ ：
1.22(d. J=6.4Hz.6H).2, 16(d, J=3.6Hz.3H), 2.18(s.3H).2.71(s.6H), 3.53 (hept. , J=6.4Hz, IH), 5.88(s. IH), 6.58(s. IH), 6.61 (dd. J=15.6, 41.6Hz, IH). 7.05(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H)， 7.09(d, J=8.8Hz, 1H),7.11 (d. J=2.4Hz, IH).
実施例 7〜 8 0で得られた化合物の構造式を表 2〜表 9に示す。
Figure imgf000082_0001
Υ
実施例 π 実施例 22
丫
実施例 18 実施例 23
丫
実施例 19 実施例 24
COOCH3 実施例 20 実施例 25
Figure imgf000083_0001
実施例 21
Figure imgf000083_0002
表 4
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
表 6
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
表 9
COOCHj 実施例 77 実施例 79
Figure imgf000089_0001
COOH 実施例 78 実施例 80
実施例 8 1
(Ε,Ε,Ε)- 6 -フルォロ- 7-[2-(5, 6,7, 8- テ トラヒ ドロ- 5.5, 8, 8- テ トラメチルキ ノキサリニル）] -3- メチル- ォク夕- 2, 4， 6- ト リェン酸
Figure imgf000090_0001
工程 1
(E)- 2 -フルォロ -3-[2-(5,6.7,8- テ トラ ヒ ドロ- 5,5, 8, 8- テ 卜ラメチルキノキ サリニル）] -2- ブテン酸ェチル
Figure imgf000090_0002
水素化ナ ト リ ウム 186mgを Ν,Ν-ジメチルフ オ ルムア ミ ド 10mlに懸濁し、 窒素 気流下、 0 °Cで 2-フルォロ- ジェチルホスホノ酢酸ェチル 0.94mlの Ν,Ν-ジメチ ルフ オル厶ア ミ ド 5ml溶液を滴下し 30分間撹拌した。 これに 2-ァセチル- 5,6.7, 8 -テ 卜ラ ヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テ トラメチルキノキサリ ン 540mgの Ν,Ν-ジメチルフ オル厶アミ ド 10ml溶液を滴下し、 1 時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥ厶水 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残澄をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； 2 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 標記化合物 290mgを無色油状物質として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)5； 1. 01 (t. J=7.2Hz, 3H), 1. 30 (s, 6H). 1. 33 (s. 6H)， 1. 80 (s, 4H), 2. 19 (d, J-4. 2Hz， 3H), 4. 07 (q. J=7. 2Hz, 2H), 8. 24 (s， 1H).
工程 2
(E)-2-フルォ口- 3- [2-(5, 6. 7, 8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8. 8- テトラメチルキノキ サリニル）] -2- ブテナール
Figure imgf000091_0001
(E)- 2-フルォロ- 3- [2- (5. 6, 7. 8- テトラヒ ドロ- 5, 5. 8, 8- テトラメチルキノ キサリ二ル）] -2- ブテン酸ェチル 290 mgをテトラヒ ドロフラン mlに溶解し、 窒素気流下、 -78 °Cでジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド（1. 5M トルエン 溶液） 2. 9mlを滴下し、 2 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水を加 え反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して 270 mgの無色油状 物質を得た。 次いで窒素気流下、 -60 °Cにてォキザリルクロリ ド 0. 85mlのジク ロロメタン 40ml溶液に、 ジメチルスルフォキサイ ド 1. 4 mlのジクロロ メタン 4 ml溶液を滴下し 5 分間撹拌した。 これに、 先に得られた無色油状物質 270 mgの ジクロロメタン 10ml溶液を滴下し 15分間撹拌した後、 トリェチル了ミ ン 6. 5 ml を滴下し 5分間撹拌した。 室温に昇温して 15分間撹拌した後、 水を加えジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /π- へキサン） に付し、 標記化合物 230 mgを黄色固体として得た。
'Η-賺 (400MHz, CDC13) (5； 1.32 (s, 6H). 1.35 (s, 6H), 1.83 (s, 4H). 2.36 (d, J=4.0Hz. 3H), 8.47 (s， 1H), 9.70 (d， J=19. OHz. 1H).
工程 3
^.5,5)-6-フルォロ-7-[2-(5，6,7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキ ノキサリニル）] -3- メチル- ォクタ- 2.4.6- トリェン酸
Figure imgf000092_0001
メ夕ノールに金属ナトリゥ厶 65mgを加えナ卜リウ厶メ トキサイ ドのメタノ一 ル溶液を作り、 減圧濃縮後、 Ν,Ν-ジメチルフオルムアミ ド 10mlに懸濁した。 こ れに窒素気流下、 0 °Cで 3-メチル -4- ホスホノ クロ トン酸トリェチル 0.89 g、 次いで（E) 2-フルォ口- 3-[2-(5, 6,7.8- テトラヒ ドロ- 5, 5.8.8- テトラメチル キノキサリニル）] -2- ブテナール 230 mgの N, N-ジメチルフオル厶アミ ド 10ml溶 液を加え 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残澄をシリ力ゲルカラムクロマ トグラ フィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 220 mgの淡黄色固 体を得た。 これを実施例 2の工程 4と同様の方法により加水分解を行い、 標記 化合物 60mgを淡褐色固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)5；
1.27 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.76 (s. 4H), 2.16 (s. 3H)， 2.20 (bs, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.76 (d, J=15.2Hz, 1H), 7.26 (dd. J=15.2, 30.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H). 実施例 82
(E,E,Z)-6-フルオロ- 7-[2-（5, 6,7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8,8- テトラメチルキ ノキサリニル）] -3- メチル - ォクタ- 2, 4, 6- トリェン酸
Figure imgf000093_0001
工程 1
(Z)- 2-フルオロ- 3- [2-(5, 6,7,8- テトラヒ ドロ- 5,5,8.8- テトラメチルキノキ サリニル）] -2- ブテン酸ェチル t
Figure imgf000093_0002
実施例 8 1の工程 1 と同様にシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 標記化合物 165 mgを無色油状物質として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)(5；
1.31 (s. 6H), 1.34 (s. 6H), 1.39 (t. J = 7.2Hz. 3H). 1.80 (s. 4H).
2.50 (d, J=3.6Hz. 3H), 4.36 (q, J=7.2Hz. 2H), 8.65 (d, J=3.6Hz， 1H). 工程 2
^,6,2)-6-フルォロ-7-[2-（5,6,7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5,8, 8- テトラメチルキ ノキサリニル）] -3- メチル- ォクタ- 2, 4, 6- トリェン酸 2H
Figure imgf000093_0003
実施例 8 1の工程 2、 3と同様にして標記化合物を淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)<5；
1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.80 (s, 4H), 2.25 (d. J=2.2Hz, 3H), 2.40 (s, 3H). 5.99 (s, 1H), 6.76 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 15.6, 26.4Hz, 1H). 8.79 (d, J=2.7Hz, 1H).
実施例 8 3
^^，2)-7-[2-(5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5,8,8- テトラメチルキノキサリニル）] -3 - メチル - ォク夕- 2.4, 6- トリェン酸
Figure imgf000094_0001
工程 1
(Z)- 3- [2-(5, 6,7, 8-テトラヒ ドロ- 5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル）] -2 - ブテン酸ェチル
Figure imgf000094_0002
水素化ナトリウム 48mgを N，N-ジメチルフオル厶アミ ド 10mlに懸濁し、 窒素気 流下、 0 てでジェチルホスホノ酢酸ェチル 0.36mlを滴下し 30分間撹拌した。 こ れに 2-ァセチル -5, 6.7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ン 140 mgの Ν,Ν-ジメチルフオルムアミ ド 10ml溶液を滴下した。 60eCに加温し 48時 間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （展開溶媒；
2 %酢酸ェチル /n_ へキサン） に付し、 標記化合物 120 mgを無色油伏物質とし て得た。
】H -隱 (400MHz. CDCl3)d；
1.32 (s. 6H), 1.33 (s， 6H). 1.34 (t. J=7.1Hz, 3H). 1.80 (s. 4H), 2.61 (d. J=1.3Hz, 3H), 4.24 (q, J=7.1Hz. 2H)， 6.75 (q. J=1.3Hz. 1H), 8.58 (s， 1H).
工程 2
(E.E. Z)-7-[2-(5, 6, 7， 8-テ トラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テ トラメチルキノキサリ二ル）] -3- メチル- ォク夕- 2.4.6- ト リェン酸
Figure imgf000095_0001
実施例 8 1の工程 2、 3と同様にして標記化合物を得た。
'Η-霞 (400MHz, CDC13)<5；
1.29 (s. 6H), 1.32 (s, 6H). 1.78 (s, 4H). 2.32 (s. 3H). 2.40 (s.
3H)， 5.89 (s, 1H)， 6.54 (d, J=15.0Hz. 1H), 7.12 (dd， J=12.1, 15.0
Hz, 1H), 7.23 (d, J=12.1Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
実施例 8 4
(E, E)-5-[3-(7,8, 9, 10- テトラヒ ドロ- 7, 7， 10, 10- テトラメチルフエナジ二ル）] -3- メチル -2.4- ペン夕ジェン酸
Figure imgf000096_0001
工程 1
7.8, 9, 10- テ トラヒ ドロ- 7, 7.10, 10- テトラメチル一フエナジン- 3- カルバァ ルデヒ ド
Figure imgf000096_0002
7,8,9, 10- テ トラ ヒ ドロ- 7, 7.10.10- テ トラメチル 3_フヱナジンカルボン酸 メチル 1.17gをテトラヒ ドロフラン 50mlに溶解し、 窒素気流下、 - 78 °Cでジィ ソブチルアルミニウムハイ ドライ ド（L5M トルエン溶液） 10.5 mlを滴下し、 30 分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水を加え反応を停止させ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して無色油状物質を得た。 これをジクロロメ夕 ン 10mlに溶解し二酸化マンガン 5.0 gを加えー晚撹拌した。 反応液をセライ ト 濾過し、 濾液を減圧濃縮することにより標記化合物 0.83gを淡黄色固体として 得た。
Ή-NM (400MHz, CDC13)5；
1.45 (s, 12H), 1.93 (s, 4H). 8.07 (d, J=8.8Hz. ΙΗλ 8.13 (dd， J= 1.8, 8.6Hz, 1H), 8.48 (d. J=1.8Hz, 1H), 10.22 (s. 1H).
工程 2
(E, E)-5-[3-(7,8, 9, 10- テ トラヒ ドロ- 7, 7, 10.10- テ トラメチルフエナジ二ル）] -3- メチル -2, 4- ペン夕ジェン酸
Figure imgf000097_0001
実施例 8 1 の工程 3と同様に標記化合物を得た。
】H -画 (400MHz, DMS0-d6)5；
1.36 (s, 6H), 1.37 (s, 6H). 1.86 (s. 4H). 2.34 (s. 3H), 6.04 (s, 1H), 7.23 (d, J=16.0Hz. 1H), 7.33 (d, J=16.0Hz. 1H), 7.92 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.02 (dd. J=1.3, 8.8Hz. 1H), 8.12 (d. J=1.3Hz. 1H). 実施例 8 5
(E)- 3-[6-(2,3-ジィソプロピルキノキサリニル） ]-2_ ブテン酸ェチル
Figure imgf000097_0002
工程 1
2.3-ジィソプロビルキノキサリン -6-ェタノン
Figure imgf000097_0003
2, 3-ジイソプロピル- 6- キノキサリナールを用いて、 実施例 1の工程 3、 ェ 程 4 と同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh)5； 1.36-1.42 (m, 12H), 2.77 (s. 3H), 3.48-3.60 On. 2H), 8.04 (d, J= 8.8Hz. 1H)， 8.23 (dd， J=2.2. 8.8Hz. 1H). 8.58 (d， J=2.2Hz, 1H). 工程 2
(E)-3-[6-(2.3-ジイソプロピルキノキサリ二ル）] -2- ブテン酸ェチル
Figure imgf000098_0001
実施例 8 3の工程 1 と同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz. CDC13)5；
1.34 (t. J=7. lHz,3H), 1.38 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.39 (d. J=6.8Hz, 6H), 2.70 (d, J=1.3Hz, 3H). 3.54 (hept. , J=6.8Hz. 2H). 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.33 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.2, 8.8Hz. 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz. 1H)， 8.12 (d， J=2.2Hz. 1H).
実施例 8 6
(Ε,Ε,Ε) - 7-[6- (2.3-ジイソプロピルキノキサリニル）] -3- メチル- ォク夕- 2.4, 6-卜 リエン酸
Figure imgf000098_0002
工程 1
(E)-3-[6-(2,3-ジィソプロピルキノキサリ二ル）] -2- ブテナール
Figure imgf000099_0001
(E)-3-[6-(2，3-ジィソプロピルキノキサリ二ル）] -2- ブテン酸ェチルを用い て実施例 84の工程 1 と同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)5；
1.39 (d， J=6.6Hz, 6H), 1.40 (d, J=6.8Hz. 6H), 2.70 (d, J=1.3Hz.
3H), 3.50-3.60 (m, 2H)， 6.57 (dd, J=1.3. 7.6Hz, 1H). 7.82 (dd, J=
2.0, 8.8Hz. 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.20 (d. J=2.0Hz. 1H),
10.25 (d. J=7.6Hz, 1H).
工程 2
(E. E. E)-7-[6-(2.3-ジィソプロピルキノキサリニル）] -3- メチル-ォク夕- 2.4. 6-ト リェン酸
Figure imgf000099_0002
実施例 8 1の工程 3と同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCl3)d；
1.39 (d, J=6.6Hz, 6H). 1.40 (d, J=6.8Hz, 6H). 2.40 (s， 3H), 2.42
(s， 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.49 (d. J=14.7Hz, 1H),
6.83 (d. J=10.5Hz, 1H)， 7.14 (dd, J=10.5, 14.7Hz. 1H), 7.85 (dd. J
=2.2, 8.8Hz, 1H)， 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.2Hz, 1H). 上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
一 9 / 実施例 87
(5^，2)-7-[2-(5,5,7,7-テ トラメチルシクロぺン夕[1)] ビラジニル）]-3- メチ ル- ォク夕- 2, 4, 6- ト リェン酸
Figure imgf000100_0001
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)d；
1.28 (s. 6H). 1.29 (s, 6H), 1.96 (s, 2Ηλ 2.28 (s, 3H). 2.30 (s.
3H). 5.87 (s, 1H), 6.65 (d. J=14.8Hz, 1H), 7.11 (dd. J=10.8, 14.8
Hz. 1H). 7.31 (d, J=10.8Hz. 1H), 8.65 (s, 1H).
実施例 88
(E. E)-5-[3-(7, 8, 9, 10- テ トラ ヒ ドロフェナジ二ル）] -3- メチル -2.4- ペン夕 ジェン酸
Figure imgf000100_0002
Ή-N R (400MHz. DMS0- ；
1.92-1.98 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.02-3.07 (m, 4H), 6.03 (s. 1H), 7.23 (d, J=15.5Hz, 1H)， 7.29 (d， J=15.5Hz, 1H)， 7.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.9, 8.6Hz, 1H). 8.07 (d, J=1.9Hz, 1H).
実施例 89
(E, E)-5-[6- (2, 3-ジェチルキノキサリニル）] -3- メチル -2， 4-ペン夕ジェン酸 2H
Figure imgf000101_0001
]H-NMR (400MHz. DMS0-de)5 ;
1.32 (t， J=7.3Hz. 3H), 1.33 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.35 (s， 3H), 3.00
(q, J=7.3Hz, 2H), 3.01 (q. J=7.3Hz, 2H), 6.04 (s. 1H), 7.23 (d, J=
16.3Hz. 1H), 7.30 (d, J=16.1Hz. 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.6, 8.6Hz. 1H). 8.13 (d， J=1.3Hz. 1H), 12.19 (bs, 1H). 実施例 9 0
(E, E)-5-[6 -（2, 3-ジイソプロピルキノキサリニル）] - 3- メチル -2.4- ペンタジ ェン酸
Figure imgf000101_0002
1 H-N R (400MHz. D S0-d6)5；
1.37 (d, J=6.8Hz, 12H), 2.46 (s， 3H), 3.48-3.60 (m. 2H). 6.01 (s, 1H), 7.03 (d， J=16. lHz, 1H), 7.16 (d, J=16. lHz, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 8.4Hz. 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz. 1H), 8.05 (d, J=1.8Hz， 1H). 実施例 9 1
(E, E)-5- 〔6-[2, 3-ジ（3- ペンチル） キノキサリニル]〕 -3- メチル -2, 4- ぺ ン夕ジェン酸
Figure imgf000102_0001
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)<5 ;
0.78 (t, J=7.3Hz. 12H)， 1.64-1.76 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.25 (d. J=16. OHz, 1H). 7.33 (d, J=16.0Hz. 1H)， 7.94 (d， J=8.8Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.6. 8.8Hz. 1H), 8.14 (d, J = 1.6Hz. 1H).
実施例 9 2
(E. E)-5-[6-(2, 3-ジンクロプロ ピルキノキサリニル）] - 3- メチル -2, 4- ペン夕 ジェン酸
Figure imgf000102_0002
•H-N R (400MHz, D S0-d6)5；
1.06-1.18 Cm, 4H). 2.32 (s, 3H). 2.68-2.76 On, 2H). 6.01 (s. 1H), 7.18 (d. J=16.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.89-7.93 (m. 1H), 7.99 (bs. 1H).
実施例 9 3
(E, E)-5-[6-(2.3-ジシクロプチルキノキサリニル）] -3- メチル -2, 4- ペン夕ジ ェン酸
Figure imgf000103_0001
'Η-賺 (400MHz, DMS0-d6)5；
1.80-1.90 (m, 2H)， 2.00-2.15 (m, 2H), 2.27-2.50 (m, 8H), 3.86-3.96 (m. 2H), 6.05 (s， 1H). 7.24 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.33 (d, J=16. OHz, 1H). 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (dd. J=1.2, 8.8Hz, 1H). 8.18 (s. 1H).
実施例 94
(E. E)- 5- [6-(2， 3-ジシクロペンチルキノキサリニル）] -3- メチル -2, 4- ペン夕 ジェン酸
Figure imgf000103_0002
Ή-NMR (400MHz. DMS0-d6)<5;
1.64-1.74 (m. 4H)， 1.75-1.88 (m. 4H), 1.88-1.95 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 2H). 2.34 (s. 3H)， 3.64-3.73 (m, 2H). 6.04 (s, 1H), 7.23 (d, J
= 16. OHz, 1H)， 7.30 (d, J=16.4Hz. 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.99
(dd, J=1.6. 8.8Hz, 1H), 8.10 (d. J=1.6Hz. 1H).
実施例 95
(E,E)-5- [6- (2,3-ジシクロへキンルキノキサリニル）] -3- メチル -2, 4- ペン夕 ジェン酸
Figure imgf000104_0001
Ή-NMR (400MHz. DMS0-de)<5 ;
1.23-1.36 (m, 2H)， 1.38-1.52 (m， 4H), 1.60-1.89 On, 12H), 2.34 (s， 3H), 3.07-3.18 (m， 2H), 6.04 (s, 1H), 7.21 (d, J=16. lHz. 1H), 7.30 (d, J=16. lHz, 1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.99 (dd. J=1.3. 8.6Hz， 1H). 8.11 (d. J=1.3Hz. 1H).
実施例 9 6 、
(E. E) 5- 〔6-[2.3-ジ（2- フ リル） キノキサリニル]〕 -3- メチル -2.4- ペン 夕ジェン酸
Figure imgf000104_0002
】H -匿 (400MHz, DMS0-d6)5；
2.16 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.68-6.78 (m. 4H), 7.32 (d. J=15.0Hz.
1H). 7.91 (bs, 2H), 8.01-8.04 (m. 1H). 8.10 (d, J=8.6Hz. 1H),
8.14 (bs, 1H), 8.53 (d, J=15.0Hz, 1H).
実施例 97
(E.E)-5- [9-(2，2.6, 6-テ トラメチルチェバ [4.5- b] キノキサリニル）] -3- メチ ル- 2, 4- ペンタジェン酸
Figure imgf000105_0001
Ή-N R (400MHz, CDC13)5 ;
1.61 (s, 12H)， 2.47 (s， 3H), 2.92 (s, 4H), 6.02 (s, 1H), 7.01 (d, J=16.2Hz， 1H), 7.16 (d, J=16.2Hz. 1H), 7.78-7.83 (m, 1H). 7.91 (d. J=8.8Hz, 1H), 7.98 (bs. 1H).
実施例 9 8
(E, E) - 5 - [2 -（3， 6.6， 9, 9-ペンタメチルシクロへキサ [g] キノキサリ二ル）] -3- メチル- 2, 4- ペン夕ジェン酸
Figure imgf000105_0002
】H-瞧 (400MHz, DMS0-d6)5；
1.35 (s, 12H). 1.72 (s, 4H).2.39 (s. 3H). 2.76 (s. 3H). 6.13 (s.
1H). 7.34 (d, J=15. OHz, 1H)， 7.60 (d. J = 15. OHz. 1H). 7.89 (s, 1H).
7.94 (s, 1H).
製造例 1
1 , 4一ジメチルー 1 , 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—力ルバァ ルデヒ ド
Figure imgf000105_0003
/1
1, 4ージメチル一 1, 2, 3 , 4—テトラヒ ドロキノ リ ンから、 実施例 1 の工程 2と同様にして合成した。
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)(5：
1.30(d. J=7.2Hz, 3H), 1.66-1.74(m, IH), 1.95-2.03(m. IH), 2.86-2.94(m, IH), 3.02(s.3H)， 3.33-3.46(m, 2H), 6.57(d. J=9.2Hz' IH), 7.55-7.58(m.2H), 9.68 (s. IH).
製造例 2
1 - ( 1 , 4一ジメチルー し 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィ ル） エタノ ン
Figure imgf000106_0001
製造例 1で得られた 1 , 4ージメチル— 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノ リ ン一 6—力ルバアルデヒ ドから実施例 1の工程 3、 4と同様にして合成した ( 1H-N R(400MHz.CDCl3)(5：
1.29(d. J=6.8Hz, 3H), 1.66-1.74(m. IH), 1.95-2.03(m, IH).2.49(s.3H).2.86 -2.96(m, IH), 2.99(s, 3H), 3.28-3.43(m, 2H), 6.51(d, J=8.8Hz, IH), 7.60 - 7.72(m.2H).
実施例 9 9
(E)— 3— （ 1 , 4一ジメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） 一 2—ブテン酸ェチル
Figure imgf000107_0001
製造例 2で得られた 1— ( 1， 4一ジメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ド 口キノ リ ン一 6—ィル） ェタノ ンから、 実施例 1の工程 5と同様に合成した。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5：
1.29(t. J=7.2Hz.3H), 1.32(d. J=6.8Hz, 3H).1.66-1.74(m. IH).1.98-2.06(m, IH), 2.56(d, J=1.2Hz, 3H), 2.86-2.96(m, IH), 2.94(s.3H).3.20-3.36(m, 2H), 4.19(q, J=7.2Hz.2H), 6.10(q, J=1.2Hz. IH).6.54(d, J=8.8Hz, IH).7.26(d. J= 2.0Hz. IH).7.30(dd, J=2.0, 8.4Hz, IH).
製造例 3
(E)- 3 - ( 1 , 4一ジメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィ儿） 一 2—ブテナ一儿
Figure imgf000107_0002
実施例 9 9で得られた （E) — 3— （ 1， 4一ジメチルー 1， 2, 3, 4 - テトラヒ ドロキノ リ ン— 6—ィル） 一 2—ブテン酸ェチルから、 実施例 2のェ 程 1、 2と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)<5：
1.29(d, J=6.8Hz.3H), 1.68-1.76(m, IH), 1.98-2.04(m, 1H)， 2.52(d. J=1.2Hz, 3H), 2.86-2.94(m. IH), 2.97(s.3H),3.24-3.40 (m, 2H), 6.43(dd, J=1.2, 8. OHz. IH), 6.56(d, J=8.8Hz, 1H).7.26-7.35(m, IH), 7.38-7.41 (m, IH), 10.11 (d， J= 8.0Hz. IH).
実施例 1 0 0
(E， E, E) — 7—(l , 4—ジメチルー し 2， 3, 4—テトラヒ ドロキ ノ リ ン一 6—ィル） 一 3—メチルーォク夕一 2, 4, 6— トリェン酸メチル
Figure imgf000108_0001
; 製造例 3で得られた （E) — 3— （ 1 , 4一ジメチルー し 2， 3， 4 ーテ トラヒ ドロキノ リ ンー 6—ィル） ― 2—ブテナールから、 実施例 2の工程 3 と 同様に合成した。
]H-NMR(400MHz,CDCl3)5：
1.30(d, J=7.2Hz, 3H), 1.66-1.75(m, IH), 1.98-2.06(m. IH), 2.22(d. J=1.2Hz,
3H), 2.39(d. J=1.2Hz, 3H).2.86-2.96(m. IH), 2.93(s， 3H).3.18-3.34(m, 2H).
3.71 (s, 3H),5.77(bs, IH), 6.34(d. J=14.8Hz. IH).6.51-6.57(m.2H).7.06
(dd, J=11.2, 15.2Hz.1Η),7.23-7.27(m.2H).
実施例 1 0 1
(E， E, E) - 7 -( 1 , 4ージメチル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキ ノ リ ンー 6—ィル） 一 3—メチルーォクタ一 2， 4 , 6— トリェン酸
Figure imgf000108_0002
実施例 1 00で得られた （E, E， E) — 7— （ 1 , 4一ジメチルー し 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） 一 3—メチル一ォクタ一 2, 4 , 6 - トリエン酸メチルから、 実施例 2の工程 4と同様にして合成した。
]H-NMR(400MHz,CDCl3)<5：
1.30(d， J=7.2Hz.3H).1.65-1.77(m, IH), 1.96-2.10(m.1H)， 2.22(s, 3H).2.38 (bs.3H), 2.88-3.00(m, IH), 2.93(s.3H), 3.15-3.35(m.2H), 5.80(bs, IH), 6.36(d. J=14.8Hz, IH), 6.45-6.62(m, 2H), 7.08(dd. J=10.8, 26. OHz, IH).7.20 -7.32(m, 2H).
製造例 4
1 , 4， 4一 トリメチル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リ ン一 6—力 ルバアルデヒ ド
Figure imgf000109_0001
1 , 4, 4一 トリ メチルー し 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ンから、 実 施例 1の工程 2と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d：
1.30(s.6H).1.74(t. J=6.4Hz.2H), 3.03(s.3H), 3.40(t, J=6. OHz, 2H).6.57(d, J=8.4Hz. IH), 7.56(dd, J=2.0.8.8Hz. IH).7.70(d, J=2. OHz, IH), 9.68(s， IH). 実施例 1 0 2
(E)— 3— （ 1, 4， 4— トリメチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） — 2—ブテン酸ェチル H.
Figure imgf000110_0001
製造例 4で得られた 1 , 4 , 4一 トリメチル— 1 , 2 , 3, 4ーテトラヒ ド 口キノ リ ン一 6—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 4、 5 と同様に 合成した。
'H-NMR(400MHz,CDCl3)5：
1.30(s， 6H), 1.32(t, J=7.2Hz.3H).1.76(t. J=6. OHz, 2H).2.57(d, J=1.2Hz.
3H), 2.94(s, 3H), 3.29(t, J=6. OHz, 2H), 4.20(q, J=6.8Hz.2H).6.09(q. J=l.2
Hz, IH), 6.54(d, J=8.8Hz, IH), 7.29(dd. J=2.4, 8.4Hz, IH).7.39(d, J=2.4Hz,
IH).
製造例 5
(E)— 3— （ 1 , , 4 一 トリ メチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） 一 2—ブテナール
Figure imgf000110_0002
実施例 1 0 2で得られた （Ε) — 3— （し , 4— ト リ メチル— 1 , 2, 3 ， 4ーテトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） — 2—ブテン酸ェチルから、 実施例 2の工程 1、 2と同様にして合成した。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5：
1.30(s, 6H), 1.76(t, J=6. OHz, 2H), 2.53(d, J=0.8Hz, 3H).2.98(s.3H), 3.33(t. J=6. OHz.2H).6.43(bd, J=9.2Hz. IH).7.36-7.40 (m, IH).7.49(d, J=2.4Hz, 1H), 10.12(d, J=9.2Hz. IH).
実施例 1 0 3
(E， E， E)— 7— （ 1 , 4, 4— トリメチルー 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン一 6—ィル） 一 3—メチルーォクタ一 2, 4， 6— トリエン酸メ チル
Figure imgf000111_0001
製造例 5で得られた （E) — 3— （ 1 , 4, 4一 トリ メチルー し 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） 一 2—ブテナールから、 実施例 2のェ 程 3 と同様にして合成した。
'H-NMR(400 Hz.CDCl3)(5：
1.31 (s.6H).1.77(t, J=6. OHz, 2H).2.22(d. J=l.2Hz, 3H).2.39(d. J = 1.2Hz.
3H), 2.93(s, 3H).3.27(t. J=6. OHz.2H), 3.71 (s.3H), 5.78(s. IH).6.34(d, J =
15.2Hz. IH).6.51-6.56(m.2H).7.06(dd, J=10.8.14.4Hz.1H),7.25(dd. J=2.4.
6.0Hz.1H),7.37(d, J=2.4Hz. IH).
実施例 1 0 4
(E, E, E)— 7— （し 4, 4一 トリ メチルー 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル） 一 3—メチルーォクター 2, 4, 6— トリェン酸
Figure imgf000111_0002
実施例 1 03で得られた （E, E, E) — 7— ( 1 , 4, 4—トリメチルー 1. 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノ リン一 6—ィル） 一 3—メチル一ォクター 2, 4, 6— トリェン酸メチルから、 実施例 2の工程 4と同様にして合成した (
Figure imgf000112_0001
：
1.32(s， 6H), 1.77(t. J=6. OHz.2H), 2.23(bs.3H).2.39(bs, 3H).2.94(s, 3H). 3.27(t, J=6. OHz, 2H).5.80(s, IH), 6.37(d, J=15.2Hz, IH), 6.51-6.57(m, 2H), 7. lKdd, J=11.2.14.8Hz, IH), 7.24-7.27(m, IH), 7.38(d, J=2.4Hz, IH).
製造例 6
1 , 5 , 5— トリメチルー 2, 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H—べンズァ ゼピン一 7—力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000112_0002
1 , 5 , 5— ト リ メチルー 2， 3, 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンズァ ゼピンから、 実施例 1の工程 2と同様にして合成した。
!H-NMR(400MHz,CDCl3)(5：
1.39(s, 6H), 1.66(t, J=6.4Hz.2H), 1.78-1.86(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.05(t, J= 5.6Hz, 2H).6.95(d, J=8.4Hz, IH).7.61(dd. J=2.0, 8.4Hz. IH).7.83(d, J=l.6 Hz, IH).
製造例 7
1 - ( 1 , 5, 5— トリメチルー 2, 3, 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 Η—べ ンズァゼピン一 7—ィル） エタノン
Figure imgf000113_0001
製造例 6で得られた 1， 5， 5— トリメチル— 2， 3, 4, 5—テトラヒ ド ロー 1 H—ベンズァゼピン— 7—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、
4と同様にして合成した。
'H-NMR(400MHz,CDCl3)d：
1.39(s, 3H).1.64(t, J=6. OHz, 2H).1.77- 1.84(m.2H), 2.54(s, 3H).2.94(s, 3H).2.99(t, J=6. OHz, 2H), 6.90(d， J=8.4Hz, IH).7.72(dd, J=2.0, 8.4Hz, IH), 7.97(d. J=2.4Hz. IH).
実施例 1 05
(E)— 3— ( 1 , 5, 5— トリ メチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） — 2—ブテン酸ェチル
Figure imgf000113_0002
H. 製造例 7で得られた 1一 （ 1 , 5, 5—トリ メチルー 2， 3, 4, 5—テト ラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） エタノ ンから、 実施例 1の工程 5と同様にして合成した。
JH- NMR(400MHz, CDC13)(5：
1.32(t， J=7.2Hz, 3H), 1.39(s, 6H), 1.60-1.66(ra, 2H), 1.75-1.85(m, 2H).2.58 (d, J=1.2Hz.3H), 2.85-2.94(m.5H).4.21 (q. J=7.2Hz, 2H), 6.10(q. J=l.2Hz.
- I l l - 1H)， 6.91(d, J=8.8Hz, IH).7.30(dd. J=2.4, 8.4Hz. IH), 7.47(d, J=2.4Hz, IH). 製造例 8
(E)- 3 - ( 1 , 5, 5— トリメチルー 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） 一 2—ブテナール
Figure imgf000114_0001
実施例 1 0 5で得られた （E) — 3— （ 1 , 5, 5— トリ メチルー 2， 3,
4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） 一 2—ブテン酸ェ チルから、 実施例 2の工程 1、 2と同様にして合成した。
Ή-NM (400MHz. CDC13)<5：
1.38(s.6H).1.62-1.66(m, 2H), 1.77-1.84(m.2H).2.55(d. J=0.8Hz.3H)， 2.90 -2.97(m, 5H).6.43(dq, J=1.2.8. OHz. IH), 6.93(d, J=8.4Hz. IH).7.36-7.40(m. 1H、).7.56(d. J=2.4Hz. IH), 10.15(d, J=8. OHz. IH).
実施例 1 0 6
(E, E. E - 7 - ( 1 , 5, 5— トリ メチルー 2, 3， 4, 5—テト ラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） 一 3—メチルーォク夕一 2, 4 , 6 一 トリェン酸メチル
Figure imgf000114_0002
j 製造例 8で得られた （E) — 3— ( 1 , 5， 5— トリメチルー 2, 3, 4 5—テトラヒ ドロー I H—ベンズァゼピン一 7—ィル） 一 2—ブテナールから
、 実施例 2の工程 3と同様にして合成した。
!H-NMR OOMHZiCDCl cJ：
1. 0(s.6H), 1.60-1.65 (m.2H), 1.26-1.84 (m.2H).2.24(d, J=l.2Hz, 3H), 2.39 (d, J=0.8Hz.3H).2.87-2.90 Cm, 5H), 3.72(s.3H), 5.80(s.1H).6.36(d, J=14.8 Hz, IH), 6.54(bd, J=10.8Hz, IH), 6.92(d， J=8.8Hz， 1H)， 7.05(dd, J=15.2.11.2 Hz, 1H),7.25-7.29(m, IH), 7.46(d, J=2.4Hz, IH).
実施例 1 07
(E, E， E)— 7— （ 1, 5, 5—トリ メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） 一 3—メチルーォク夕一 2, 4, 6 一 トリェン酸
Figure imgf000115_0001
実施例 1 06で得られた （E, E, E) — 7— （ 1 , 5, 5— 卜 リ メチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンズァゼピン一 7—ィル） 一 3—メ チルーォクタ一 2, 4, 6— トリェン酸メチルから、 実施例 2の工程 4と同様 にして合成した。
1H-N R(400MHz,CDCl3)(5：
1.41(s.6H), 1.60-1.67(m, 2H), 1.75-1.85(m, 2H), 2.26(bs， 3H)， 2.40(bs， 3H).
2.85-2.95(m, 5H), 5.82(s, IH), 6.39(d， J=15.2Hz, IH).6.56(bd, J=11.2Hz.
1H)， 6.92(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.10(dd， J=11.2, 15.2Hz, IH).7.29(dd, J=2.0, 8.4
Hz.1H),7.47(d, J=2.0Hz, IH).
製造例 9 (EZZ) — 3— [ 1 一 （ 1 一メチルェチル） 一 1 , 2, 3, 4 —テトラヒ ドロキノ リ ンー 6—ィル） シンナムアルデヒ ド
Figure imgf000116_0001
実施例 1 の工程 3において、 メチルグリニャール試薬 （メチルマグネシウム ブロマイ ド） の代りに、 フエニルグリニャール試薬 （フエニルマグネシウムブ 口マイ ド） を用い、 実施例 1及び実施例 2の工程 1、 2と同様にして合成する と、 標記化合物が異性体混合物 （異性体①、 ②） として得られた。
】H- NMR(400MHz, CDC13)<5：
1.20(d, J=6.8Hz, 6H, ①）， 1.23(d. J=6.8Hz, 6H,②）， 1.84-1.94(m, 2H.①十②），
2, 68(t. J=6.4Hz, 2H,①）， 2.69-2.78(m.2H,②）.3.23(t, J=6. OHz, 2H,①），
3.24-3.27(m, 2H.②）， 4.11-4.21 (m. IH.①+②）.6.55(d, J=8.4Hz, IH.①），
6.60(d. J=9.6Hz. IH,②）， 7.01-7.07(m.2H,①+②）， 7.30-7.32(m, 2H,①+②）.
7.41-7.44(m, 4H,①+②）.9.31 (d, J=8.4Hz. IH,①）， 9.62(d. J=8. OHz. IH,②）. ('Η- NMRにおける異性体①、 ②に対応すると考えられるピークにより同定した。 ） 実施例 1 0 8
(E, E, E/Z)- 7 - [ 1 - ( 1 ーメチルェチル） — 1 , 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6—ィル] 一 7—フエ二ルー 3—メチル一ヘプター 2, 4 , 6— トリェン酸
Figure imgf000117_0001
製造例 9で得られた （E / Z ) — 3— [ 1— ( 1 ーメチルェチル） 一 1 , 2， 3， 4 ーテ トラヒ ドロキノ リ ン一 6 —ィル） シンナムアルデヒ ドカヽら、 実施例 2の工程 3、 4と同様にして合成すると、 標記化合物が異性体混合物 （異性体 ①、 ②） として得られた。
I H-N R(400MHz, CDCl 3) (5：
1. 18(d. J=6. 8Hz. 6H, ①）. 1. 23(d， J=6. 8Hz, 6H) , 1. 84-1. 98(m. 2H,① +②）. 2. 13(bs, 3H,①）， 2. 26(bs, 3H.②）， 2. 62-2. 78(m, 2H,① +②）. 3. 16-3. 25(m. 2H, ①十②）. 4. 06-4. 20(m, 1H,①+②）， 5. 75(s. 1H.①）， 5. 80(s. 1H.②）. 6. 36-6. 39 (m. 1H.①十②）. 6. 57-6. 59(m. 1H,①+②）. 6. 62-6. 80(m. 5H,① +②）. 6. 92-7. 00 (m. i① +②）.
^H-NMRにおける異性体①、 ②に対応すると考えられるピークにより、 同定し た。 ）
製造例 1 0
1 - ( 1 -メチルェチル） 一 2 —メチルーィン ドリ ン一 5 —力ルバアルデヒ ト"
Figure imgf000117_0002
1一 （ 1ーメチルェチル） — 2—メチルーイ ン ドリ ンから、 実施例 1の工程
2と同様にして合成した。
^-N RC^OMHz.CDCh)^：
1.28(d, J=6.4Hz, 3H).1.29(d, J=6.8Hz, 3H), 1.35(d, J=7.2Hz, 3H), 2.59(dd. J =5.2, 16. OHz, IH).3.25(dd. J=10.0, 16.4Hz, 1H).3.77(hept.. J=6.8Hz, IH), 4.05-4.10(m, IH).6.37(d, J=8.4Hz. IH), 7.50-7.52(m.2H), 9.61(s, IH).
製造例 1 1
(E)— 3— [ 1 - ( 1ーメチルェチル） 一 2—メチル一イン ドールー 5—ィ ル] 一 2—フルオロー 2—ブテナール
Figure imgf000118_0001
1一 （ 1一メチルェチル） 一 2—メチルーイ ン ドールから、 実施例 1の工程 1〜4、 実施例 5の工程 1〜3と同様にして合成した。
'H-NMRC^OMHz.CDCh)^：
1.63(d. J=7.2Hz.6H), 2.34(d, J=4. OHz.3H).2.46(d. J=0.8Hz.3H), 4.68(hept.
J=6.8Hz. IH), 6.24(q. J=0.8Hz, 1H)， 7.04(dd. J=l.6, 8.4Hz.1H)， 7.45-7.49(m,
2H).9.32(d, J=19.6Hz. IH).
実施例 1 0 9
(E, E, E)— 7— [ 1 - ( 1ーメチルェチル） 一 2—メチルーイ ン ドール 一 5—ィル] 一 6—フルオロー 3—メチルーォク夕一 2, 4 , 6— ト リェン酸 メチル OOCHi
Figure imgf000119_0001
製造例 1 1で得られた （E) — 3— [ 1 - ( 1—メチルェチル） 一 2—メチ ルーインドールー 5—ィル] - 2—フルオロー 2—ブテナールから、 実施例 2 の工程 3と同様にして合成した。
'Η- NMR(400MHz. CDC13)5：
1.63(d. J=7.2Hz， 6H).2.13(s, 3H), 2.20(d, J=4. OHz, 3H).2.46(s.3H), 3.69(s.
3H).4.67(hept. , J=7.2Hz, IH).5.84(s. IH).6.21 (s, IH), 6.52(d. J=15.2Hz.
IH).6.63(dd, J=16.0, 25.6Hz. IH).6.98(dd, J=l.6, 8.4Hz， IH), 7.38(d. J=l.6
Hz, 1H).7.44(d. J=8.8Hz. IH).
実施例 1 1 0
(E， E, E)— 7— [ 1 - ( 1ーメチルェチル） 一 2—メチル一イン ドール — 5—ィル Ί 一 6—フルォ□— 3—メチル一オタ夕一 2, 4 , 6— ト リェン酸
Figure imgf000119_0002
実施例 1 0 9で得られた （E, E, E) — 7— [ 1— （ 1—メチルェチル） 2—メチルーインドールー 5—ィル] — 6—フルオロー 3—メチルーォクタ 2, 4, 6— トリェン酸メチルから、 実施例 2の工程 4と同様にして合成し た。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5：
1.63(d, J=7.2Hz.6H), 2.14(s.3H), 2.21 (d, J=3.2Hz.3H), 2.46(s, 3H)， 4.66 (hept.. J=7.2Hz, IH).5.86(bs. IH).6.21(bs, IH).6.55(d. J=15.6Hz. IH), 6.66(dd, J=15.6.25.6Hz. IH).6.97-7.00(m. IH).7.38-7.46(m.2H).
製造例 1 2
1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 2, 3—ジメチルーインドリン一 5—カルバァ ルデヒ ド
Figure imgf000120_0001
1 — ( 1 —メチルェチル） 一 2， 3一ジメチルーィンドリ ンから、 実施例 1 の工程 2と同様にして合成した。
'Η - NMR(400MHz,CDCl3)5：
1.10(d, J=6.4Hz, 3H).1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.29(d, J=6.8Hz, 3H), 1.38(d. J = 6.8Hz, 3H).3.37(hept. , J=7.2Hz， IH).3.75-3· 82(m, IH), 4.00-4.07(m, IH), 6.37(d, J=8.4Hz, IH).7.48-7.52(m, 2H).9.62(s, IH).
製造例 1 3
1 - [ 1 - ( 1 ーメチルェチル） 一 2, 3—ジメチルーイン ドールー 5—ィ ル] エタノン
Figure imgf000120_0002
製造例 1 2で得られた 1 — ( 1ーメチルェチル） 一 2， 3—ジメチルーイン ドリ ン— 5—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 と同様にして合成 した。
'H- NMR(400MHz,CDCl3)5：
1.61(d, J=7.2Hz.6H).2.28(s, 3H), 2.38(s, 3H).2.67(s, 3H).4.67(hept. , J= 6.8Hz, IH).7.43(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.77(dd. J=2.0, 8.8Hz, IH).8, 16(1 J=2.0 Hz, IH).
実施例 1 1 1
(E)— 3— [ 1 - ( 1 ーメチルェチル） 一 2, 3—ジメチルーイン ドールー 5—ィル] 一 2—フルォロ— 2—ブテン酸ェチル
Figure imgf000121_0001
製造例 1 3で得られた 1 — [ 1 一 （ 1 ーメチルェチル） 一 2， 3ージメチル 一イン ドールー 5—ィル] エタノンから、 実施例 5の工程 1 と同様にして合成 した。
'H-N R(400 Hz,CDCl3)(5：
1.00(t, J=6.8Hz, 3H).1.59(d. J=6.8Hz.6H), 2.21(s.6H).2.35(s.3H)， 4.05 (q, J=7.2Hz.2H).4.64(hept.. J=6.8Hz. IH).6.92(dd. J=l.6.8.4Hz, IH), 7.25 - 7.29 (m.1H)，7.37(d, J=8.4Hz. IH).
製造例 1 4
(E)— 3— [ 1 - ( 1 —メチルェチル） 一 2, 3—ジメチルーイン ドールー 5—ィル] 一 2—フルオロー 2—ブテナール
Figure imgf000122_0001
実施例 1 1 1で得られた （E) — 3— [ 1— （ 1—メチルェチル） 一 2, 3 ージメチル—イン ドール— 5—ィル] — 2—フルオロー 2—ブテン酸ェチルか ら、 実施例 2の工程 1、 2と同様に合成した。
NMR(400MHz,CDCl3)5：
1.61(d. J=6.8Hz， 6H).2.23(s, 3H), 2.36(s, 3H).2.37(s， 3H\ 4.67(hept.. J = 6.8Hz, IH), 7.04(dd. J=2.0, 8.4Hz, IH).7.41-7.46(m.2H), 9.32(d, J=19.6Hz, IH).
実施例 1 1 2
(E, E, E)- 7 - [ 1 - ( 1 -メチルェチル） 一 2 , 3—ジメチルーイン ドール一 5—ィル] 一 6—フルオロー 3—メチル一オタター 2, 4. 6— ト リ ェン酸メチル
Figure imgf000122_0002
製造例 1 4で得られた （E) — 3 [ 1 - ( 1 -メチルェチル） 一 2 , 3— ジメチルーイン ドールー 5—ィル] 2—フルオロー 2—ブテナールから、 実 施例 2の工程 3と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)5： 1.62(d. J=7.2Hz.6H).2.13(s.3H).2.22(s, 6H), 2.38(s, 3H), 3.69(s.3H).4.66 (hept.. J=7.2Hz, IH), 5.84(s, 1H).6.53(d. J=15.6Hz, IH).6.66(dd, J=15.6， 26.4Hz. IH), 6.98(dd, J=l.6, 8.4Hz, IH), 7.35(d. J=2. OHz. IH), 7.41 (d, J=8.4 Hz, IH).
実施例 1 1 3
(E, E, E)- 7 - [ 1 - ( 1—メチルェチル） 一 2, 3—ジメチルーイン ドール一 5—ィル] 一 6—フルオロー 3—メチル一ォクタ一 2, 4 , 6— ト リ ェン酸
Figure imgf000123_0001
実施例 1 1 2で得られた （E， E, E) — 7— [ 1 - ( 1ーメチルェチル） 一 2， 3—ジメチル一イン ドールー 5—ィル] 一 6—フルオロー 3—メチルー ォクター 2, 4, 6— ト リェン酸メチルから、 実施例 2の工程 4と同様に合成 した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)<5：
1.62(d. J=7.2Hz.6H).2.14(s， 3H).2.22(s, 6H).2.38(s, 3H), 4.66(hept. , J= 7.2Hz, IH), 5.86(s, IH).6.56(d. J=15.6Hz. IH), 6.70(dd. J=15.6.26. OHz, IH). 6.99(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H)， 7.35(d, J=l.6Hz. IH), 7.42(d, J=8.4Hz. IH).
製造例 1 5
1 , 2， 3— ト リメチル一イン ド一ルー 5—力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000124_0001
1， 2, 3—トリメチルインドリ ン（21.5g) を実施例 1 の工程 2と同様にホ ルミノレ丫匕し、 1 , 2, 3 - ト リ メチル， インドリ ン一 5—力ルバアルデヒ ドを 20. lg得た。 得られたアルデヒ ド体（7.5g)を 1， 4—ジォキサン 200ml に溶解 し、 DDQ 18gを加え、 2.5時間加熱還流した。 得られた反応混合物に、 トル ェン 100ml を加え、 不溶物を濂取し、 有機層を減圧下、 濃縮した。 得られた残 渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィ 一により精製すると、 標記化合物 900 mgが得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)5：
2.29(s, 3H).2.37(s, 3H).3.69(s， 3H), 7.30(d. J=8.4Hz, 1H)， 7.71 (dd, J=0.8.
8.4Hz, 1H).8.03(d. J=0.8Hz， 1H), 10.02(s, 1H).
製造例 1 6
1 - ( 1. 2, 3— ト リ メチルーイ ン ドールー 5—ィル） エタノ ン
Figure imgf000124_0002
製造例 1 5で得られた 1 , 2， 3— トリメチルーィンドール一 5一 力〗レバ Ύ ルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 4 と同様にして合成した。
'H-NM C^OMHz.CDCh)^：
2.29(s， 3H),2.36(s, 3H), 2.67(s.3Η), 3.67(s, 3H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 '^つ ^ ： Lつ：: I對 fel^ ^^^-- -^ - Z - - 9
A -M^ ΓΗ - 8 'Ζ Ί ) - S - (3) ^^^fiO-A I WM
Figure imgf000125_0001
/^ $S/: ΓΗ - 9 ' ー ^ 4； ーつ ー S 一 (ΐί - ζ - K -A y-^-^f- {\ Λ - ε 'ζ ' \ ) - -ο '3 '3)
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•(ΗΓΖΗ 8-Γ'Ρ)8じ 0 （ΗΙ'ΖΗ 9 =Γ 'Ρ) 'ί '(Ηΐ 'ZH8 ·8 Ό 'Ζ=[ 'ΡΡ) Ί '(ΗΙ ' ·8=Γ 'P)S2 Ί '(ΗΙ '， ·8 '2 =Γ ' p)^g ·9 '(HS *S)99 'S '(HS Ί · W ·Ρ) 9 'Ζ '(HS 'S)9S '3 '(HS '^)LZ 'Ζ
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•(HI 'ZH9 · W 'Ρ)9Ι ·8 '(HI 'ΖΗ8 ·8 '9 · W 'PP)
I£ZZ0/S6dT/XD<I 8 εΐ/96 OAV O 96/13478
'H-NMR(400MHz,CDCl3)5：
2.27(s, 3H).2.34(s.3H)， 2.36(d. J=1.2Hz, 3H),2.41 (d, J=0.8Hz, 3H), 3.65(s, 3H).3.72(s, 3H), 5.80(s, IH), 6.39(d, J=14.8Hz, IH), 6.65(dd. J=2.0, 11.2Hz， IH), 7. ll(dd, J=11.2, 14.8Hz.1H)， 7.19(d, J=8.8Hz, IH), 7.33(dd, J=2.0, 8.8 Hz, lH),7.59(d, J=1.2Hz, lH).
実施例 1 1 5
(E, E， E)— 7— （ 1 , 2, 3— ト リメチルーインドール- 5—ィル） 一 3—メチルーォクタ一 2， 4， 6— ト リェン酸
Figure imgf000126_0001
実施例 1 1 4で得られた （ E , E , E) - 7 - ( 1 , 2, 3— トリメチルー イン ドール一 5—ィル） 一 3—メチルーォクター 2, 4 , 6— トリェン酸メチ ルから、 実施例 2の工程 4 と同様にして合成した。
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5：
2.27(s.3H), 2.35(s, 3H), 2.37(s.3H), 2.42(s, 3H).3.65(s, 3H).5.83(bs, IH), 6.41(d, J=14.8Hz. IH), 6.67(bd, J=11.2Hz. IH).7.10-7.20(m.2H), 7.34(dd. J= 1.6, 8.4Hz, 1H),7.60(d, J=1.2Hz, IH).
製造例 1 7
1 , 2, 3， 3—テトラメチル一イン ドリ ン一 5—力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000126_0002
1, 2, 3, 3—テトラメチルーイン ドリ ンから、 実施例 1の工程 2と同様 にして合成した。
1H-NMR(400MHz.CDCl3)<5：
1.06(s.3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H).1.29(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.22(q, J=6.4Hz.
IH).6.42(d. J=8. OHz, IH), 7.53-7.58 (m, 2H), 9.68(s, IH).
製造例 1 8
1 - ( 1 , 2, 3, 4ーテトラメチル一イン ドリ ン一 5—ィル） エタノン
Figure imgf000127_0001
製造例 1 7で得られた 1, 2, 3, 3—テトラメチル—イン ドリ ン— 5—力 ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)<5：
1.05(s.3H), 1.19(d. J=6.4Hz.3H)， 1.30(s.3H).2.51 (s.3H).2.79(s, 3H).3.14 (q, J=6.4Hz, IH).6.39(d, J=8. OHz, IH), 7.65(d, J=l.6Hz, IH), 7.76(dd. J=l.6. 8.0Hz, IH).
実施例 1 1 6
(E)- 3 - ( 1 , 2， 3, 3—テトラメチル一インドリ ン一 5—ィル） 一 2 ーブテン酸ェチル
Figure imgf000127_0002
/13 製造例 1 8で得られた 1 一 （ 1 , 2, 3, 4—テトラメチルーイン ドリ ン一 5—ィル） ェタノンから、 実施例 1の工程 5 と同様にして合成した。
1.03(s, 3H), 1.19(d. J=6.4Hz, 3H), 1.30(s, 3H).1.32(t, J=7.2Hz, 3H), 2.57(d, J=0.8Hz, 3H),2.73(s, 3H).2.99(q. J=6.4Hz. IH), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 6.10 (q, J=1.0Hz. IH), 6.45(d. J=8.4Hz, IH), 7.20(d, J=2. OHz.1H)， 7.31 (dd， J=2.0, 8.4Hz, IH).
製造例 1 9
(E)- 3— ( 1， 2， 3, 3—テトラメチルーインドリ ン一 5—ィル） 一 2 一ブテナール
Figure imgf000128_0001
実施例 1 1 6で得られた （E) — 3— （ 1 , 2, 3, 3—テトラメチル—ィ ン ドリ ン— 5—ィル） 一 2—ブテン酸ェチルか 、 実施例 2の工程 1 、 2 と同 様にして合成した。
]H-N R(400 Hz,CDCl3)5：
1.04(s.3H).1.19(d， J=6.4Hz.3H), 1.30(s, 3H)， 2.53(d. J=0.8Hz, 3H).2.76(s, 3H), 3.07(q, J=6.4Hz.1H)， 6.43(dq. J=l.0.8.4Hz. IH), 6.46(d. J=8. OHz, IH), 7.28(d, J=2. OHz, IH), 7.41 (dd, J=2.0, 8.4Hz, IH), 10.12(d. J=8.4Hz. IH).
実施例 1 1 7
(E， E， E)— 7— ( 1 , 2, 3, 3—テトラメチルーイン ドリ ン一 5—ィ ル） 一 3—メチル一ォクタ一 2， 4, 6— トリェン酸メチル - L -
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】H- NMR(400MHz.CDCl3)5：
1.04(s, 3H).1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.29(s, 3H).2.27(d. J=4. OHz, 3H), 2.74(s.
3H)， 3.03(q, J=6.8Hz， 1H)， 6.45(d, J=8. OHz, IH), 6.94(d， J=l.6Hz, IH).7.05
(dd, J=2.0, 8. OHz. IH), 9.30(d, J=19.6Hz, IH).
実施例 1 2 0
(E， E, E)— 7— （ 1， 2, 3, 4—テトラメチルーインドリ ン一 5—ィ ル） 一 6—フルオロー 3—メチル一ォクタ一 2, 4, 6— トリェン酸メチル
Figure imgf000131_0001
製造例 2 0で得られた （E) — 3— （し 2, 3, 3—テトラメチルーイン ドリ ン— 5—ィル） — 2—フルオロー 2—ブテナールから、 実施例 2の工程 3 と同様にして合成した。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5：
1.03(s.3H).1.20(d. J=6.4Hz.3H), 1.28(s， 3H), 2.14(d, J=3.6Hz, 3H).2.18(d.
J=1.2Hz.3H).2.73(s.3H), 2.96(q. J=6.4Hz, IH), 3.70(s.3H).5.84(s, IH),
6.48(d, J=8. OHz, IH), 6.50(d, J=13.6Hz. IH).6.62(dd. J=16.0.26. OHz. IH),
6.89(d, J=2. OHz, 1H).7.00(dd, J=2.0.8. OHz, IH).
実施例 1 2 1
(E, E, E)— 7— ( 1 , 2， 3, 3—テトラメチル一インドリ ン一 5—ィ ル） 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2, 4， 6— トリェン酸 - ο ΐ -
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I£ZZ0/S6dr/X3<I 8ム WI/960M て合成することにより、 標記化合物が得られた。
'H-N RCCDC .400MHz) 5：
1.36(d. J=6.2Hz， 6H), 2.48(s.3H), 3.91(s, 3H), 5.26(Hept. , J=6.2Hz， IH),
6.27-6.35 (m.3H), 10.14-10.19(m, IH).
実施例 1 22
(E, E, E)— 7— （ 2—メ トキシー 6—イソプロボキシー 4一ピリジル） 一 3—メチルーォクタ一 2, 4, 6— トリェン酸
Figure imgf000133_0001
製造例 2 1で得られた （E) - 3 - ( 2—メ トキシ— 6—イソプロボキシー 4一ピリジル） 一 2—ブテナールから、 実施例 2の工程 3、 4と同様にして得 られた。
]H-N R(CDC13.400MHz) d：
1.35(d.6H, J=6.2Hz).2.18(s.3H), 2.38(s.3H), 3.90(S 、3H).5.26(hept.. J= 6.21Hz. IH), 5.86(s. IH), 6.34(s.2H).6.42(d, J=15.2Hz. IH), 6.62-6.67(m. lH).7.01(dd. J=11.2.15.2Hz. IH).
淡黄色固体
製造例 22
5, 8—ジメチルー 2— （ 2—フリル） 一 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロキ ノ リ ン O 96/13478
Figure imgf000134_0001
F. Krohnke らの方法に従い（Synthesis, 1976, 1-24) 合成した。
'H-NMR(400MHz,CDCl3)
1.27, 1.29(2xd, J=7. OHz, 3H), 1.38, 1.40(2x d. J=7. OHz, 3H).1. 3-1.76 (m， 2H), 1.83-2.08 (m, 2H).2.85-3.04(m.2H), 6.49(s. IH), 6.98(s, IH), 7.40- 7.51(m.2H).
製造例 2 3
5, 8—ジメチルー 2—カルボメ トキシー 5, 6, 7 , 8—テ トラ ヒ ドロキ ノ リ ン 5
Figure imgf000134_0002
5 , 8—ジメチルー 2— ( 2—フ リル） 一 5， 6， 7, 8—テ トラ ヒ ドロキ ノ リ ン 3 gをメタノール 100ml に溶解し、 これに— 78°Cで〇2 より発生させた 〇3を 10分間導入した。 N2 ガスで飽和後、 ジメチルスルフィ ド 7mlを加え、 室温まで昇温した。 反応混合物を濃縮することにより、 約 3 gの粗生成物を得 た。 このカルボン酸を含む混合物を DMFlOmlに溶解し、 ヨウ化メチル l ml、 K2C 03 3.6gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 水 30mlを加え、 酢酸ェチルで 抽出後（50mlx 2) 、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 Mg S04で乾燥後濃縮し た。 得られた混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、 1.6gの目的物を得 た。 ^-NMRC^O Hz.CDCh)
1.28, 1.30(2xd, J=7.0Hz.3H).1.36.1.40(2xd, J=7.0Hz，3H), 1.42-1.79 (m.
2H), 1.84-2.18(m, 2H), 2.91-3.16(m.2H).3.97(s, 3H).7.57, 7.59(2xd, J=
7.5Hz, IH).7.88, 7.89(2 x d, J=7.5Hz. IH).
製造例 24
5 , 8—ジメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノ リ ン一 2—力ルバァ ルデヒ ド
Figure imgf000135_0001
製造例 2 3で得られた 5, 8—ジメチルー 2—カルボメ トキシー 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノ リ ンから、 実施例 2の工程 1、 2と同様にして合成した < )H-NMR(400MHz,CDCl3)
1.31.1.33(2xd. J=7.1Hz.3H), 1.40.1. 4(2xd. J=7. IHz, 3H), 1. 5-1.79(m.
2H .1.86-2.20(m.2H), 2.94-3.12(m.2H).7.64(d, J=7.9Hz. IH), 7.73(d. J=
7.9Hz. IH).
実施例 1 23
(E)— 3— （5, 8—ジメチル一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロキノ リ ン一 2—ィル） 一 2—ブテン酸ェチル
Figure imgf000135_0002
製造例 24で得られた 5, 8—ジメチルー 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロキ -
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Figure imgf000137_0001
実施例 1 2 4で得られた （E, E, E) — 7— ( 5, 8—ジメチルー 5， 6 7， 8—テトラヒ ドロキノ リ ン一 2—ィル） 一 3—メチル一ォクター 2, 4, 6― トリエン酸メチルから、 実施例 2の工程 4 と同様にして合成した。
-隨 R(400MHz.CDCl3)
1.27, 1.28(2xd. J=6.8Hz,3H).1.40.1.43(2x d, J=6.8Hz,3H).1.44-1.76(m, 2H).1.84-2.16(m, 2H), 2.30(s, 3H).2.40(s, 3H),2.86-3.02(m, 2H), 5.86(s, 1H)， 6.50(d. J=14.8Hz.1H).7. ll(dd. J=ll.6, 14.8Hz.1H), 7.20-7.29(m.2H). 7.46(m, 1H).
製造例 2 5
5—カルボエトキシー 3— ( 2, 6—ジメチルフエニル） イソキサブール
Figure imgf000137_0002
2, 6ージメチルアルデヒ ド 4.5gのメタノール溶液 70mlにヒ ドロキシルァ ミ ン塩酸塩 4.66g及び酢酸ナトリゥム 13gを加え 4時間 6CTCにて加熱した。 次 いで溶媒を留去し残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、 下記構造を有する粗 ォキシム 4.8gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000138_0001
'H-NMR(400MHz.CDCl3)5 :
2.41 (6H. s).7.06(d, J=8.0Hz.2H), 7.16(dd. J=8.0.8.0Hz, 1H).7.95(bs, 1H), 8.43(s.1H).
上記粗ォキシ厶 4.8gの塩酸メチレン溶液 120mlにェチルプロビオレ一 卜 3.77 g及び 6 %次亜塩素酸ナト リゥ厶水溶液 56mlを加え、 1時間室温で撹拌した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （5 %酢酸ェ チルズへキサン） で精製し標記化合物 6.9gを淡黄色油状物として得た。
]H-NMR(400MHz.CDCl3)5:
1.10(t， J=6.0Hz, 3H).2.14(s.3H), 4.48(q, J=6.0Hz.2H), 6.91(s, 1H), 7.10(d.
J=7.6Hz, 1H).7.12(d. J=7.6Hz.1H).7.23(bs, 1H).
製造例 2 6
3— （2, 6—ジメチルフェニル） ィ ソキサゾ一ルー 5—力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000138_0002
製造例 25で得られた 5—カルボェトキシー 3— （2, 6—ジメチルフエ二 ル） イソキサゾールから、 実施例 2の工程 1、 2と同様にして合成した。
'H-NMR(400MHz,CDC13)5：
2.28 (6H, s), 6.96(1H. s), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(t, J=8.4Hz， 1H), 10.07 (lH.s). 製造例 27
1— [3— （2， 6ージメチルフエニル） イソキサゾ一ルー 5—ィル] ーェ 夕ノン
Figure imgf000139_0001
製造例 26で得られた 3— （ 2, 6—ジメチルフエニル） ィソキサゾ一ルー 5—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 4と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(5：
2.18(s, 6H).2.70(s.3H), 6.88(d, J=0.8Hz, IH), 7.14(d. J=7.4Hz.2H), 7.26(t,
J=7.4Hz. IH).
製造例 28
(E)— 3— [3— （2, 6—ジメチルフエニル） イソキサゾ一ルー 5—ィル] 一 2ーブテナール
Figure imgf000139_0002
製造例 27で得られた 1一 [ 3— （ 2， 6—ジメチルフエニル） ィソキサゾ 一ルー 5—ィル] —エタノ ンから、 実施例 1の工程 5、 実施例 2の工程 1、 2 と同様にして合成した。
1H-NMR(400 Hz,CDCl3)5：
2.18(s, 6H), 2.57(s.3H), 6.55(s, IH), 6.74(dd, J=7.6, 1.6Hz, IH), 7.12(d, J=
7.6Hz, 2H), 7.25(t, J=7.6Hz, 1H)， 10.22(d, J=7.6Hz, IH). 実施例 1 26
(E, E, E) - 7 - [3— （2, 6—ジメチルフエニル） イソキサゾール - 5—ィル] — 3—メチル一ォクタ一 2, 4, 6— トリェン酸
Figure imgf000140_0001
製造例 28で得られた （Ε) — 3— [3— (2， 6—ジメチルフヱニル） ィ ソキサゾールー 5—ィル] 一 2—ブテナールから、 実施例 2の工程 3、 4と同 様にして合成した。
Figure imgf000140_0002
：
2.10(s.6H).2.21(s.3H).2.32(s, 3H).5.88(br. s. IH).6.62-6.83(m.2H), 7.04 (d， J=9.6Hz. IH), 7.14(d. J=7.2Hz.2H).7.25(t. J=7.2Hz. IH).
製造例 29
(Z) — 3— [ 3 - (2， 6—ジメチルフエニル） イソキサゾ一ルー 5—ィ ル] 一 2—フルオロー 2—ブテナール
Figure imgf000140_0003
製造例 27で得られた 1— [3— （2, 6ージメチルフエニル） ィソキサブ 一ルー 5—ィル] 一エタノ ンから、 実施例 6の工程 1、 2と同様にして合成し た。
'H-NMR(400MHz,CDCl3)(5：
2.19(s.6H), 2.62(d, J=4. OHz, 3H), 6.82(d, J=3.6Hz. IH).7.13(d, J=8. OHz, 2H).7.26(t, J=8. OHz, IH), 9.96(d. J=18. OHz. IH).
実施例 1 2 7
(E, E, Z) 一 7— [ 3— （2, 6—ジメチルフエニル） イソキサブール 一 5—ィル] - 6 フルオロー 3—メチル一ォクタ一 2, 4, 6 -トリェン酸
Figure imgf000141_0001
製造例 2 9で得られた （Ζ) — 3— [ 3— （ 2， 6ージメチルフエニル） ィ ソキサブール— 5—ィル] — 2—フルオロー 2—ブテナールから、 実施例 2の 工程 3、 4と同様にして合成した。
'H-N R(400MHz.DMS0-de)5：
2.10(s, 6H), 2.23(s， 3H), 2.32(s.3H), 6.07(bs, IH), 6.79-6.90(m， 2H).7.02 (d, J=16.4Hz. IH), 7.15(d. J=7.2Hz.2H).7.26(t. J=7.2Hz, IH).
製造例 3 0
(E) - 3 - [ 3— ( 2, 6—ジメチルフエニル） イソキサブール一 5—ィ ル] 一 2—フルオロー 2—ブテナール
Figure imgf000141_0002
製造例 2 7で得られた 1 — [3— （ 2, 6—ジメチルフエニル） イソキサゾ 一ルー 5—ィル] 一エタノ ンから、 実施例 5の工程 1〜 3と同様にして合成し た。
-NMR OOMHz.CDCl^S：
2.20(s.6H).2.33(d. J=4. OHz, 3H), 6.50(s, IH), 7.14(d, J=7.2Hz.2H), 7.27(t, J=7.2Hz, 1H), 10.18(d, J=20Hz.1H).
実施例 1 2 8
(E, E, E) 一 7— [ 3 - ( 2, 6—ジメチルフエニル） イソキサブール 一 5—ィル] 一 6—フルオロー 3—メチルーォクター 2， 4， 6— ト リェン酸
Figure imgf000142_0001
製造例 3 0で得られた （E) — 3— [3— （2, 6—ジメチルフエニル） ィ ツキサゾールー 5—ィル] 一 2—フルオロー 2—ブテナールから、 実施例 2の 工程 3、 4と同様にして合成した。
1H-NMR( 00 Hz.DMS0-de)<5：
2.14(s.6H), 2.25(s.3H).2.48(s.3H), 6.08(s, 1H .6.80-6.94(m.3H).7.15(s.
1H).7.16(d. J=7.6Hz.2H),7.20-7.29(m.3H).
製造例 3 1
5—イソプロピル一 1—ターシャ リ一ブチルビラブール— 3—力ルバアルデ ヒ ト"
Figure imgf000142_0002
工程 1
金属ナトリウム 6.3gをトルエン 100mlに加え、 110°Cで 30分間激しく撹拌し、 ナトリウムディスパージョンー トルエンを調製した。 これにメチルメ トキシァ セテート 26gと 3—メチル—プチルー 2 -オン 39gの混合液を内温 55〜60eCに 保ち、 滴下した。 滴下後さらに 60°Cで 3時間撹拌後、 0°Cに冷却し、 エタノー ル 10mし 10%塩酸 50mlを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 下記構造を有する粗ジ ケトン 40 gを得た。
Figure imgf000143_0001
1H-NMR(400MHz,CDCl3)5：
1.16(d, J=6.0Hz.6H), 3.43(s.3H).4.00(s.2H), 5.80(s, 1H).
工程 2
上記ジケトン 10gのエタノール溶液 100mlに tert—プチルヒ ドラジン ·塩酸 塩 9.46gを加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を留去し残留物に水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮し、 下記構造を有するピラゾール 8. lgを淡黄色油状物として得 た。
Figure imgf000143_0002
'Η- NMR(400MHz,CDCl3)<5：
1.24(d, J=6.0Hz, 6H), 1.62(s.9H).3.28-3.36(m, 1H).3.40(s, 3H), 4.28(s.
2H).6.14(s, 1H).
工程 3
上記ピラゾール 8. lgの塩化メチレン溶液 230ml に 0 °Cで、 三臭化ホウ素の 1.0 M塩化メチレン溶液 42. 3mlを滴下した。 滴下終了後さらに 30分間 0てで撹拌し た。 反応液を 10%アンモニア水溶液 200ml に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し粗ブ口 マイ ド 9. 3gを得た。
プロマイ ド 9. 3gの 1 , 4一ジォキサン溶液 90mlに水 90ml及び炭酸ナトリウム 7. 3gを加え、 1. 5時間加熱還流後、 1 , 4一ジォキサンを留去し酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮し粗アルコール 6. 7gを黄色油状物として得た。
粗アルコール 6. 7gの塩化メチレン溶液 150mlに二酸化マンガン 35gを加え、 室温にて 15時間撹拌した。 反応液をセライ 卜を通してろ過後、 溶媒を留去し得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ 5 %酢酸ェチルノへキサン） で 精製し、 標記化合物 4. 7gを淡黄色油状物として得た。
' H-N R(400MHz, CDCl 3) (5：
1. 28(d, J=6. 0Hz, 6H), 1. 68(s, 9H), 3. 32-3. 40(m, 1H). 6. 66(s. 1H). 9. 88(s, 1H) . 製造例 3 2
1 - ( 5—ィソプロピル一 1 —ターシャリブチルピラゾール— 3—ィル） ェ 夕ノ ン
Figure imgf000144_0001
製造例 3 1で得られた 5—イソプロピル— 1 一夕ーシャリーブチルピラゾー ルー 3—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 4と同様にして合成した。
I H-NMR(400MHz, CDCl 3) 5：
1. 26(d. J=6. 0Hz, 6H), 1. 66(s, 9H). 2. 52(s, 3H), 3. 32-3. 40(m, 1H), 6. 44(s, 1H). 製造例 3 3
( E ) - 3 - ( 5—イソプロピル一 1 一夕一シャリブチルピラゾールー 3— ィル） 一 2—ブテナール
Figure imgf000145_0001
製造例 32で得られた 1一 （5 -イソプロピル- 1 -ターシヤリブチルビラ ゾールー 3—ィル） ェタノンから、 実施例 1の工程 5、 実施例 2の工程 1、 2 と同様にして合成した。
'Η- NMR(400MHz.CDCl3)5：
1.26(d. J=6. OHz.6H).1.66(s.9H)， 2.54(d, J = 1.2Hz.3H).3.32-3.40(m, IH).
6.43(s. IH).6.52(dd. J=l.2, 8.4Hz. IH).10.16(d. J=8.4Hz, IH).
実施例 1 29
(E, E, E) — 7— ( 5—イソプロピル一 1—夕ーシヤリブチルピラゾー ルー 3—ィル） 一 3—メチルーォクター 2, 4 , 6— ト リェン酸
Figure imgf000145_0002
製造例 3 3で得られた （E) - 3 - ( 5—イソプロビル一 1—ターシヤ リブ チルピラゾールー 3—ィル） 一 2—ブテナールから、 実施例 2の工程 3、 4と 同様にして合成した。
'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)<5：
1.21(d. J=6.8Hz.6H), 1.57(s.9H), 2.13(s.3H),2.27(s, 3H), 5.75(s, IH).6.41 (d, J=15.2Hz, IH), 6.47(s, 1H)， 6.71(d, J=ll.6Hz, IH), 7.02(dd. J=ll.6.15.2 Hz, IH). 製造例 3 4
(E) — 2—フルオロー 3— ( 5—イソプロピル一 1 一ターンヤ リブチルピ ラゾールー 3—ィル） 一 2—ブテナール
Figure imgf000146_0001
製造例 3 2で得られた 1 — ( 5—イソプロピル一 1 一夕ーシャリブチルビラ ゾ一ル— 3—ィル） エタノンから、 実施例 5の工程 1〜3と同様にして合成し た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(5：
1.29(d, J=7.2Hz.6H), 1.64(s, 9H), 2.22(d, J=4. OHz.3H).3.32-3.40(m. IH),
6.28(s. IH), 10.08(d, J=20Hz, IH).
実施例 1 3 0
(E, E, E)— 6—フルオロー 7— ( 5—イソプロピル一 1 —ターンヤリブ チルピラゾール— 3—ィル） 一 3—メチル一ォクタ— 2, 4 , 6— ト リェン酸
Figure imgf000146_0002
製造例 3 4で得られた （E) — 2—フルオロー 3— （ 5—イソプロピル一 1 一夕一シヤリブチルピラゾールー 3—ィル） — 2—ブテナールから、 実施例 2 の工程 3、 4 と同様にして合成した。 'H-NMR OOMHz.DMSO-d^S：
1.22(d, J=6.8Hz, 6H)， 1.60(s, 9H), 2.04(s, 3H), 2.22(s.3H), 3.32-3.42(m, 1H)， 5.92(s, 1H)， 6.41(s， IH), 6.58(d, J=16. OHz, IH).7.82(dd, J=16.0, 30.0 Hz, IH).
製造例 35
1— (2, 5—ジメチルフエニル） 一 5—メチルビラゾールー 3—力ルバァ ルデヒ ド
Figure imgf000147_0001
製造例 3 1 と同様にして合成した。
]H-NM (400MHz.CDCl3)i：
2.02(s.3H), 2.14(s.3H).2.18(s, 3H).6.71(s. IH), 7.08(s, IH).7.24(br. s,
2H).
製造例 3 6
(E) — 3— [ 1 - (2, 5—ジメチルフエニル） 一 5—メチルビラゾール 一 3—ィル] 一 2—ブテナール
Figure imgf000147_0002
製造例 35で得られた 1一 （ 2, 5—ジメチルフヱニル） 一 5—メチルビラ ゾ一ルー 3—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 2〜5、 実施例 2の工程 - -
Figure imgf000148_0001
>, 一 s
-Λ(-ί^ \ - Ζ 'Ζ 'Ζ ) 一 I一 1 3 α λ— S
L ε m
•(HI 'ZH8=f 'Ρ)92 'L '(HI 'ZH8=f 'Ρ)ΐ2 Ί '(Ηΐ 's)60 'L '(HI ^WZ '9ΐ '9 ΊΪ=Γ 'PP O' '（HI 'ZH9 ·Π=Γ 'P)i8'9 '(Hi 's)SS'9 '(HI 'ZH2' I=f 'P) ,9 '(HI 'S)8Z '9 '(HS ） 'Ζ '(HS 'S)82 '(HS 'S)9l 'Z '(HS 's)SO ·Ζ '(HS *S)I6
: (9P- OSWd'ZHWOO ） N- H【 つ m^
- - ,.C - Z - S— —/.^ ^ — S
- (^- 9 'Ζ ) - I ] - 8 - (3) - ^#i 9 Sfi if瀟
Figure imgf000148_0002
^ 1^ - 9 - ( 丁乙 — S 'Ζ) - ΐ ] - I - (3 '3 '3) ι s Ϊ mm
•(HI 'ZHO '8=f '?)0ΖΌ\ '(HI 'ZHO ·8=Γ 'Ρ) \Z Ί '(HI '， ·8=Γ 'Ρ)8Ι 'i'CHl *S)90 Ί '(HI， ·8 '3Ί=Γ 'ΡΡ) S '9 '(HI 'S)8^ ·9 '(HI 'ΖΗ3Ί=Γ 'Ρ)89 '3 '(Ηδ *s)98 '（HS 's) 'Z '(HS 's)S0 '
Figure imgf000148_0003
。^つ ^ : Lつ：)對 Z I l£ZZ01S6d£IIDd 8 εΐ/96 OM 製造例 3 1 と同様にして合成した。
^-NMRC^OMHz.CDCh)^:
1.28(d. J-6. OHz, 6H).2.92-3.04 (m. IH), 4.76(dd. J=8.0, 16.4Hz, 2H), 6.66
(IH, s).9.94(s, IH).
製造例 38
1— [ 5—イソプロピル一 1— ( 2， 2, 2— トリフルォロェチル） ピラゾ ール一 3—ィル] エタノ ン
Figure imgf000149_0001
製造例 37で得られた 5—イッブ口ピル— 1— ( 2, 2, 2— トリフルォロ ェチル） ピラゾールー 3—力ルバアルデヒ ドから、 実施例 1の工程 3、 4と同 様にして合成した。
'H-NMR(400MHz.CDCl3)(5：
1.28(d, J=6Hz.6H).2.54(s, 3H), 2.90-3.00(m. IH), 4.71(dd. J=8.0.16.4Hz.
2H),6.63(s,lH).
製造例 39
(E) — 3— [ 5—イソプロピル一 1一 （ 2. 2， 2—トリフルォロェチル） ピラゾール— 3—ィル] — 2—ブテナール
Figure imgf000149_0002
製造例 38で得られた 1— [5—イソプロピル— 1— (2, 2, 2— ト リフ ルォロェチル） ピラゾール— 3—ィル] エタノ ンから、 実施例 1の工程 5、 実 施例 2の工程 1、 2と同様にして合成した。
'H-NMRC^O Hz.CDCh)^：
1.28(d, J=6Hz.6H), 2.54(s.3H), 2.90-3.00(ra, 1H).4.67(dd, J=8.0, 16.4Hz, 2H).6.39(s.1H), 6.50(dd, J=l.6, 8.0Hz.2H), 10.20(d, J=8.0Hz, 1H).
実施例 1 3 2
(E, E， E) — 7— [ 5—イソプロピル一 1 — ( 2, 2, 2— トリフルォ ロェチル） ピラゾールー 3—ィル] 一 3—メチルーォク夕一 2， 4 , 6— ト リ ェン酸
Figure imgf000150_0001
製造例 3 9で得られた （E) — 3— [ 5—イソプロピル一 1 一 （ 2, 2, 2 一 トリフルォロェチル） ピラゾールー 3—ィル] — 2—ブテナールから、 実施 例 2の工程 3、 4 と同様に合成した。
】H-NMR(400MHz.DMS0- d«)5：
1.28(d. J=6Hz.6H), 2.12(s, 3H), 2.28(s.3H), 3.00-3.12(m, 1H).5.05(dd, J = 8.0， 16.4Hz, 2H), 5.78(s, 1H).6.33(s.1H).6.47(d. J = 15.2Hz.1H).6.80(d. J = 10.8Hz.1H).7.03(dd, J=10.8, 15.2Hz, 1H).
以下に本発明の効果を示すために薬理実験例を示す。
RXRひ遺伝子導入細胞の核画分を用いたレセプターバインディ ングァッセ ィ (Receptor binding assay)
ヒ 卜 RXRひ遺伝子を BHK (Baby Hamster Kidney ) 細胞に導入し恒常的に RXR α蛋白質を発現する細胞を作成した。 この核画分を用いて RXRへの 9 cis レチノイン酸特異的な結合を求め、 またその結合阻害率を測定することに より各化合物の RXRへの結合能を調べた。
核抽出画分は以下に示すように調製した。
RXR α遺伝子導入 BHK 5 X108 細胞を 15mlの溶液 A (5mM sodium phosphate ( p H 7.4) , lOmM monothioglycerol, 10 % ( v/v ) glycerol, 1 mM phe nylmethylsulfonyl fluoride ( P M S F ) , g/ml aprotinin. 25χζ g/ml leupeptin ) に懸濁し、 ホモジナイザーでホモジナイズした後、 遠心分離し上 清を除去した。 得られた沈澱を 15mlの溶液 B (lOmM Tris-HC 1 (p H 8.5 ), lOmM monothioglycerol, 10 96 ( v/ v ) glycerol, 1 m MPMS F, 10 g/ ml aprotinin. 25^g/ml leupeptin, 0.4 M K C 1 ) に懸濁し、 4 °Cで 1時間 放置した後、 超遠心を αοο,οοοχ g, 4°c, 1時間） を行った。 得られた上清 を核抽出画分とし、 使用時まで一 8CTCで凍結保存した（METHODS IN ENZYMOLOGY. 189: 248) .
Receptor binding assayは次のように行った。
ポリプロピレン製の 96穴プレー トに抽出画分 180 1 と 9cis レチノイ ン酸又 は化合物の希釈物 10 1を加え、 さらに 10nM 3H— 9 cis レチノイン酸を 10 1 添加し 4 °Cで 16時間放置した。 反応液中に 3 %チヤコール一 0.3 %デキス トラ ン溶液を加え遠心して遊離の 3H— 9cis レチノ イ ン酸を分離した後、 上清中 のカウン トをシンチレーションカウンターによって求めた。 200 倍過剰量の 9 cis レチノィン酸を添加した時のカウン トを非特異的な結合として得られた値 から差し引き、 RXRへの特異的な結合量を求めた。 本発明にかかる化合物は 3H- 9cis レチノイン酸の結合を濃度依存的に抑制した。 またそれぞれの 50 %抑制濃度を算出し、 9cis レチノイン酸の値を 1.0とした時の比活性を表 1 0 に示した。 表 1 0
Figure imgf000152_0001
RXR転写系の実験方法
新規レチノィ ド化合物のレチノィ ド Xリセプターひ (RXRa) を介する転 写促進活性の測定方法を以下に示す。
ヒ ト RXRひの発現ベクターおよびリガンド存在下で RXRひの感応配列に より発現が制御される分泌型 Alkaline Phosphatase (P L A P) 遺伝子を組 み込んだベクター （PLAPベクター） を COS— 7 (アフ リカミ ドリザルの 腎細胞） に一過性に導入し、 化学発光法をもちいて PLAP活性を測定した。 この PLAP遗伝子は膜結合部位を欠損させた人為的ミュータン卜であるため、 発現すると細胞培養倍地中に分泌される。
COS— 7細胞を 60讓培養ディッシュに 1.0X106 個まき、 1 日後に 1ディ ッシュあたりヒト RXRひ発現ベクター 10〃 gおよび PLAPベクタ一 10〃 g を DE AE-dextran法により細胞に導入した。 さらに 1 日後、 細胞をトリプシ ン処理によってはがし、 96穴培養ブレー卜に 1穴あたり 2 X10 個まいた。 そ の 4時間後、 100 p.1 の 0から 1 〃M のレチノイ ド化合物を添加した培地に置 き換えた。 44時間後にサンプリングした試料は、 非特異的活性を除去するため に、 10分間 65eCで処理した。 化学発光反応の基質には住友金属社のスマイライ トをもちいた。 反応 30分後に光強度を測定した。 結果を図 1に示した。 各実験 点は 5サンブルの平均で示してある。
以上の結果より、 本発明にかかる化合物は RXRレセブ夕一のァゴニス卜作 用を有することが明らかであり、 自己免疫疾患、 臓器移植時の免疫抑制、 悪性 新生物の予防 ·治療剤として、 次の各種疾患に対し有効な薬剤となることが期 待される。
•各種角質化異常症、 乾癣、 座瘡、 白板症、 色素性乾皮症
•円形脱毛症、 脂漏性脱毛症、 悪液質性脱毛症等の各種脱毛症
-閉経後骨粗鬆症、 老人性骨粗鬆症、 特発性骨粗鬆症、 糖尿病性骨減少症、 慢 性関節リウマチ性骨減少症、 腎性骨軟化症、 異所性過骨形成
•変形性関節炎、 肩関節周囲炎
•慢性関節リウマチ、 多発性硬化症 （MS) 、 全身性エリテマトーデス （S L E) 、 ペーチエツ ト病、 菌状息閉症 （MF) 、 全身性強皮症、 皮 Jf筋炎 （0 ) 、 結節性動脈硬化症 （PM) 、 血小板減少症、 インスリ ン依存性糖尿病
•臓器移植時の免疫抑制 - ァ トピー性皮膚炎、 喘息
• 甲状腺機能亢進症
•偏平上皮癌、 膀胱癌、 肺癌、 食道癌、 頭頸部癌、 急性前骨髄球性白血病、 急 性骨髄球性白血症
•高カルシウム血症
•肺線維症、 肝線維症、 肝硬変
本発明化合物をこれらの疾病の予防，治療剤として投与する場合、 錠剤、 散 剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、 また坐剤、 注射剤、 外用剤、 点滴剤として非経口的に投与してもよい。
経口 ·非経口投与のための製剤化は、 通常の製薬的に許容できる担体を用い、 常法により製造する。
注射剤、 点滴剤などを調製する場合は、 主薬に必要により pH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添加し、 必要ならば凍結乾燥などを行って、 常法に より皮下 ·筋肉内 ·静脈内用注射剤 ·点滴注射剤とする。
次に本発明第 2の態様の化合物及びその製造方法を実施例を挙げてより詳し く説明するが、 本発明はこれに限定されるものではない。 さらに、 以下の実施 例で使用する原料化合物の製造方法を参考例で説明する。 なお、 核磁気共鳴ス ぺク トルデータにおいてカルボン酸のピークが検出されないものもある。 また、 融点の測定には微量融点測定器 （柳本製作所製） を用いた。
実施例 2 0 1
4- 〔 5 , 6-ジヒ ド口- 2， 3- ジィソプロピル -9-(3-ピリジルメチル） ピロ口 〔2, 3 - f 〕 キノキサリ ン- 7- ィル〕 安息香酸の製造
第 1工程
4- (7, 8- ジヒ ドロ- 2, 3- ジイソプロピル- 5 (2H)- キノキサリノン- 6- イ リデ ン） 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000155_0001
5.6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 2.3- ジィソプロピル- 5- キノキサリノ ン 2. Og 及び テレフタルアルデヒ ド酸メチル 1.27gを酢酸 10mlに溶解し、 濃硫酸 2mlを加え 室温で一晚欖拌した。 反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ー （展開溶媒 20%酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 1.04gの標記化合物を白色固体として得た。
融点 ； 100〜 102eC
'H-NMR(400MHz, CDCh) <5 ；
1.31(d. J=6.8Hz,6H), 1.37(d. J=6.8Hz,6H), 3.10〜3.22(m, 4H).
3.38〜3.47(m,2H). 3.05(s.3H), 7.50(d, J=8.2Hz, 2H). 7,89(s, 1H),
8.09(d. J=8.2Hz,2H).
第 2工程
4- (1-C7.8- ジヒ ドロ -2.3- ジイソプロピル- 5(2H)- キノキサリ ノ ン- 6- ィ ル）- 2.2-ジメ上キシェチル〕 _安息香酸メチルの製造
Figure imgf000155_0002
4-(7, 8- ジヒ ドロ- 2, 3- ジイソプロピル- 5(2H)- キノキサリノン- 6- イリデ ン） 安息香酸メチル l . Og をニトロメタン 12mlとテトラヒ ドロフラン 4mlの混 合溶媒に溶解し、 40%のメタノ一ル性水酸化べンジルトリメチルアンモニゥ厶 溶液 1mlを加えて、 室温で一晩攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 有機 層を希塩酸、 水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して 1. 38gの褐色油状物質を得た。
これを塩化メチレン 15mlとテトラヒ ドロフラン 15mlの混合溶媒に溶解し、 一 35°Cで 28%ナトリウムメ トキシド溶液 1. 5mlを加え 40分間攪拌した。
この溶液を一 35°Cで別個に調製した濃硫酸 4mlとメタノール 20mlからなる混 合溶媒に滴下した。 反応溶液を室温にて 30分間攪拌後、 飽和重層水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮して 1. 24gの標記化合物を褐色粉末として得た。 これを さらに精製することなく次の反応に用いた。
第 3工程
4- 〔5. 6-ジヒ ドロ- 2, 3- ジイソプロピル- 9-(3 -ピリ ジルメチル) ピロ口 〔2, 3-f 〕 キノサリ ン- 7- ィル〕 安息香酸の製造
Figure imgf000156_0001
4- 〔1- (7, 8- ジヒ ドロ- 2, 3- ジイソプロピル- 5(2H)- キノキサリノ ン- 6- ィ ル） -2, 2- ジメ トキシェチル〕 安息香酸メチル 0. 6g及び 3-ァミノメチルピリジ ン 0. 202mlを酢酸 10mlに溶解し、 1 時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （展開溶媒； 30%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 0.15g の 淡褐色粉末を得た。
これをエタノール 15mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、 室 温で 4時間攬拌した。 擾拌下に希塩酸を加え析出した結晶を滤取した。 水洗後、 減圧下に乾燥し 0. lgの標記化合物を淡褐色固体として得た。
融点； 158〜 160'C
'H-NMR(400 Hz, D S0-d6) δ ；
l.OKd. J=6.6HZ.6H), 1.17(d, J=6.6Hz.6H), 3.04(s.4H), 3· 18〜3·32 (m,2H)， 5.90(S,2H), 7.30(dd, J=4.6, 7.8Hz, 1H), 7.44(d. J=7.8Hz, 1H).
7.52(d, J=7.9HZ.2H), 7.54(s.1H), 7.91(d, J=7.9Hz.2H), 8.38(s, 1H).
8.41(d, J=4.6Hz, 1H).
実施例 2 0 1 と同様の製法により、 実施例 2 0 2の化合物を得た。
-
I£ZZ0/S6dT/X3<I 8 £1/96 ΟΛλ 実施例 2 0 3
4- 〔4, 5-ジヒ ドロ- 7, 8- ジイソプロピル- 1-(3-ピリジルメチル） ピラゾ口 〔 5, 4-f 〕 キノキサリ ン- 3- ィル〕 安息香酸の製造
第 1工程
4- (7, 8- ジヒ ドロ- 2, 3- ジイソプロピル- 5(2H)- キノキサリノ ン- 6- ィル- カルボニル） 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000159_0001
5. 6. 7， 8-テトラヒ ドロ- 2, 3- ジィソブロピル- 5- キノキサリ ン 0. 74gをテト ラヒ ドロフラン 20mlに溶解し、 一 78 でリチウムビスト リ メチルシリルアミ ド の 1Mテトラヒ ドロフラン溶液 3. 51mlを滴下し、 30分間攪拌した。 これにテレフ 夕ル酸モノ メチルクロライ ド 0. 7gのテトラヒ ドロフラン 5ml溶液を加え、 1 時 間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 ； 10% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 0. 58gの標記化合物を褐色固体として得た c 融点 ； 82〜84。C
Ή-NMRC 400MHz. CDCh) <5 ；
1. 30(d. J=6. 8Hz. 6H), 1. 36(d, J=6. 8Hz. 6H), 2. 82〜2. 87(m， 2H)，
3. 00〜3. 04(m, 2H), 3. 37〜3. 45(m, 2H). 3. 96(s. 3H), 7. 66(d, J=8. 6Hz. 2H), 8. 14(d. J=8. 6Hz, 2H).
第 2工程
4-(4, 5- ジヒ ドロ- 7, 8- ジイソプロピルピラゾ口 C5, 4-f 〕 キノキサリ ン- 3 O 96/13478
- ィル） 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000160_0001
4-(7, 8- ジヒ ドロ- 2，3- ジイソプロピル- 5(2H)- キノキサリ ン- 6- カルボ二 ル） 安息香酸メチル 0.58g を酢酸 10mlに溶解し、 ヒ ドラジン 1水和物 0.107ml を加え 4時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで放冷後、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ ー (展開溶媒 5%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 0.524gの標記化合物を淡黄 色固体として得た。
融点 ； 204〜 206°C
'H-NMR(400MHz. CDCh) δ ；
1.30(d. J=6.8Hz.6H). 1.32(d, J=6.8Hz.6H). 3.16〜3.26(m, 4H). 3.32- 3.39(m.2H). 3.95(s.3H), 7.83(d. J=8.6Hz.2H). 8.12(d. J=8.6Hz, 2H). 第 3工程
4- 〔·!.5-ジヒ ドロ- 7.8- ジイソプロピル- 1-(3-ピリ ジルメチル) ピラゾ口 〔 5, 4-f 〕 キノキサリ ン- 3- ィル〕 安息香酸の製造
Figure imgf000160_0002
4-(4, 5- ジヒ ドロ- 7,8- ジイソプロピルビラゾロ 〔5.4-f 〕 キノキサリン- 3 - ィル） 安息香酸メチル 0.19gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 0 eCに冷却して水素化ナトリウム 0.04gを加え 10分間攪拌した後、 3-ピコリルク ロリ ドハイ ドロクロリ ド 0.08gを加え 10分間攪拌した。 室温にてさらに 30分間 攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え析出した結晶を滤取し、 水で洗浄後、 滅圧下に乾燥し、 0.144gの淡褐色粉末を得た。
これをエタノール 15mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、 室 温で 1時間攪拌した。 攪拌下に希塩酸を加え析出した結晶を據取した。 水洗後、 減圧下に乾燥し 0.13gの標記化合物を白色固体として得た。
融点 ； 279〜 281°C
'H-NMR(400MHz. DMSO-de) <5 ；
1.21(d, J=6.4HZ.6H), 1.29(d, J=6.4Hz.6H). 3.14〜3· 25(m, 4H), 3.27- 3.37(m.2H). 6.16(s,2H), 7.21〜7.28(m, 1H), 7.60〜7.65(m, 1H). 7.85 (d, J=8.2Hz.2H). 8.17(d, J=8.2Hz.2H), 8.49〜8.56(m, 1H). 8.58〜8.66 (m, 1H).
実施例 2 0 3と同様の製法により、 実施例 2 0 4の化合物を得た。
- 0 9 ΐ -
Figure imgf000162_0001
iLPtl/96 O/A
\£ZZ0l^6dillDd 実施例 2 0 5
4- 〔4,5.7,8.9.10- へキサヒ ドロ- 7, 7, 10, 10- テトラメチル _1-(3-ピリジル メチルピロ口 〔2,3-a 〕 フエナジン- 3- ィル〕 安息香酸の製造
第 1工程
4- 〔（3,4,6,7,8,9- へキサヒ ドロ- 6.6, 9, 9- テトラメチル -1(2H)- フエナジ ノン- 2- ィル） ヒ ドロキシメチル〕—安息香酸メチルの製造
Figure imgf000163_0001
i
1.2, 3, 4, 6.7, 8, 9-ォク夕ヒ ドロ- 6， 6, 9, 9- テトラメチルフエナジン- 1- ォン 0.5g及びテレフタルアルデヒ ド酸メチル 0.38gをメタノール 15mlに溶解し、 水 酸化ナト リウ厶を少量加え一晚攬拌した。 析出した結晶を濾取し少量のメ夕ノ ールで洗浄後、 減圧下に乾燥し、 0.53g の標記化合物を白色固体として得た。 融点 ； 190〜 192'C
'H-NMR(-100 Hz. CDC ) δ ；
1.30'、s.3H). 1.32(s.3H), 1.38(s.6H). 1.82(s.4H 1.85〜1.92(m, 1H). 2.12〜2.23(m.1H). 2.89〜2.92(m.1H). 2.93〜3.16(m, 3H). 3.92(s,3H), 5.78〜5.81(m, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 8.06(d, J=8.0Hz.2H).
第 2工程
4-(3.4, 6.7, 8, 9- へキサヒ ドロ- 6, 6, 9, 9- テトラメチル -K2H)- フエナジノ ン- 2-—イリデン） 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000163_0002
O 96/13478
4- C(3, 4, 6,7,8.9- へキサメチル -6, 6, 9.9- テトラメチル -1 (2H)- フエナジ ノ ン- 2- ィル） ヒ ドロキシメチル〕 安息香酸メチル 0.53gを 1，4-ジォキサン 12 mlに溶解し、 濃硫酸 1mlを加え 60でで 6時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をへキサンで洗浄後、 結晶を濾 取して減圧下に乾燥し、 0.36g を標記化合物の淡黄色固体として得た。
融点 ； 149〜 151°C
]H-NMR(400MHz, CDCh) δ ；
1.35(s,6H), 1.4KS.6H), 1.84(s,4H). 3.10〜3.23(m, 2H), 3.95(s,3H),
7.50(d, J=8.3Hz, 2H), 8.09(d, J=8.4Hz, 2H).
第 3工程
4- (l-(3, 4.6, 7,8,9- へキサヒ ドロ- 6.6, 9, 9- テトラメチル - K2H)- フエナ ジノ ン- 2- ィル） -2.2-ジメ トキシェチル〕 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000164_0001
:
4-(3.4, 6.7,8.9- へキサヒ ドロ -6, 6.9.9- テ トラメチル -K2H)- フ ナジノ ン- 2- ィ リデン） 安息香酸メチル 0.6gを二トロメタン 7mlとテトラヒ ドロフラ ン 3mlの混合溶媒に溶解し、 40%のメタノール性水酸化ベンジル ト リ メチルァ ンモニゥム溶液 0.3mlを加えて、 室温で一晩攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル を加え、 有機層を希塩酸、 水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 0,74gの淡褐色油状物質を得た。
これを塩化メチレン 15mlとテトラヒ ドロフラン 15mlの混合溶媒に溶解し、 一 35でで 28%ナトリウムメ トキシド溶液 0.78mlを加え 40分間攙拌した。 この溶液を一 35eCで個別に調製した濃硫酸 2mlとメタノール 10mlからなる混 合溶媒に滴下した。 反応溶液を室温にて 30分間攪拌後、 飽和重曹水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮して 0. 7gの標記化合物を褐色粉末として得た。 これをさ らに精製することなく次の反応に用いた。
第 4工程
4- [4, 5, 7, 8, 9, 10- へキサヒ ドロ- 7, 7, 10, 10- テ トラメチル -1 -(3-ピリ ジル メチル） _ピロロ 〔2, 3-a 〕 フヱナジン- 3-_ィル〕 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000165_0001
4- ( 1-(3, 4, 6. 7. 8. 9- へキサヒ ドロ- 6, 6， 9， 9- テ トラメチル - 1 (2H)- フエナ ジノ ン - 2- ィル） -2. 2 - ジメ トキシェチル〕 安息香酸メチル 0. 4g及び 3 -ァ ミ ノ メチルピリジン 0. 13ml を酢酸 8mlに溶解し、 1 時間加熱還流した。 室温まで 放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルクロマ トグラフィ ー （展開溶媒； 30%酢酸ェチル /へキサン） で精製 し、 0. 2gの褐色粉末を得た。
これをエタノール 15mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、 60 で 1時間加熱した。 室温まで放冷後、 攪拌下に希塩酸を加え析出した結晶を 濾取した。 水洗後、 減圧下に乾燥し O. lgの標記化合物を淡黄色固体として得た c 融点； 245〜 247°C Ή-NM (400MHz. DMS0-de) δ ；
1.03(s，6H), 1.23(s.6H), 1.67(s.4H), 3.05(s.4H). 5.89(s,2H), 7.28- 7.33(m, 1H), 7.40〜7.44(m， 1H)， 7.55(d, J=8.0Hz,2H), 7.57(s, 1H). 7.92 (d. J=8.0Hz,2H). 8.34〜8.37(m, 1H)， 8.38〜8.43(m.1H).
実施例 205と同様の手法により、 参考例 2, 3で得たケトンおよび参考例
3と同様の手法により得られた 6, 7.8.9-テトラヒ ドロ- 9.9- ジメチルチアナフ ト 〔2.3-b 〕 シクロへキサ- 1- オンを用い実施例 206〜2 1 2の化合物を得 た。
- -
Figure imgf000167_0001
8 £1/96 OAV
ICK0/S6df/IO«I
Figure imgf000168_0001
実施例 2 1 1
4- 〔4,5,7,8,9,10- へキサヒ ドロ- 7, 7, 10, 10- テトラメチル -1-(3-ピリジル メチル） ピラゾ口 〔5,4-a 〕 フヱナジン- 3- ィル〕 安息香酸の製造
第 1工程
4-(3,4, 6,7, 8, 9- へキサヒ ドロ- 6, 6,9, 9- テトラメチル -1(2H)- フエナジノ ン -2- ィル- カルボニル） 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000169_0001
: 一 60°Cに冷却した塩化ォキザリル 0.124mlの塩化メチレン 10ml溶液に、 ジメ チルスルホキシド 0.2mlの塩化メチレン 1ml溶液を滴下し 5分間攪拌した。 こ れに 4- 〔（3,4.6,7.8,9- へキサヒ ドロ- 6, 6, 9,9- テトラメチル - 1(2H)- フエナ ジノ ン- 2- ィル） ヒ ドロキシメチル〕 安息香酸メチル 0.5gの塩化メチレン 10ml 溶液を滴下し 15分間攪拌後、 トリェチルァミ ン 0.954mlを滴下した。 反応溶液 を室温まで昇温させ 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出 し、 有機層を、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 减 E濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開溶媒 ； 5 % 酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 0.248gの標記化合物を淡黄色油状物質とし て得た。
'Η- NMR(400MHz, CDC13) δ ；
1.34(s.6H), 1.40(s.6H), 1.83(s,4H)， 2.81〜2.87(m, 2H), 2.98〜3.04 (m,2H). 3.96(s,3H). 7.67(d, J=8.6Hz,2H), 8.14(d, J=8.6Hz.2H).
第 2工程
4-(4, 5.7, 8, 9, 10-へキサヒ ドロ- 7, 7, 10, 10- テトラメチルピラブロ 〔5, 4_a〕 フヱナジン- 3- _ィル） 安息香酸メチルの製造
Figure imgf000170_0001
:
4-（3, 4, 6, 7, 8.9- へキサヒ ドロ- 6, 6, 9, 9- テトラメチル -1 (2H)- フヱナジノ ン -2- ィル- カルボニル） 安息香酸メチル 0.23gをメタノール 10mlに溶解し、 ヒ ドラジン 1水和物 0.04mlを加え 1時間加熱還流した。 反応液を氷で冷却し、 析出した結晶を據取した。 少量のメタノールで洗浄後、 減圧下に乾燥し 0.16g の標記化合物を白色固体として得た。
融点 ； 250〜 252°C
'H-NM (400MHz, CDCh) δ ；
1.34(s.6H), 1.36(s.6H), 1.80(s,4H). 3.16〜3.25(m, 4H), 3.95(s.3H).
7.83(d. J=8.6Hz.2H), 8.12(d. J=8.6Hz.2H).
第 3工程
4- (4.5.7.8.9.10- へキサヒ ド -7, 7, 10， 10- テ トラ メチル -1-(3-ピリ ジル メチ几） _ピラゾ口 〔5.4- a 〕 フヱナジン- 3-_ィ几〕 安息香酸の製造
Figure imgf000170_0002
4- (4, 5,7.8， 9， 10-へキサヒ ドロ- 7, 7, 10, 10- テトラメチルピラゾ口 〔5, 4 - a〕 フエナジン- 3_ ィル） 安息香酸メチル 0.20gを Ν,Ν-ジメチルホルムア ミ ド 10ml に溶解し、 0eCに冷却して水素化ナトリウム 0.04g を加え 10分間攪拌した後、 3-ピコリルクロリ ドハイ ド口クロリ ド 0.09gを加え 10分間攪拌した。 室温にて さらに 30分間擾拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をへキサン—ジィソプロピルエーテル混 合溶媒で洗浄し、 減圧下に乾燥し 0.15gの淡褐色粉末を得た。
これをエタノール 15mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、 室 温で 4時間攪拌した。 攪拌下に希塩酸を加え析出した結晶を濾取した。 水洗後、 減圧下に乾燥し O.lgの標記化合物を白色固体として得た。
融点； 265〜 267°C
'H-NMR(400MHz. DMS0-d6) δ ；
1.13(s，6H), 1.27(s.6H)， 1.73(s,4H), 3.16(s.4H). 6.02(s.2H), 7.29- 7.34(m, 1H), 7.50〜7.55(m, 1H)， 7.83(d, J=8.1Hz.2H). 8.01 (d, J=8.1Hz. 2H), 8.42 〜8.46(m.2H).
実施例 2 1 1 と同様の手法により、 実施例 2 1 2〜2 1 3の化合物を得た。
さ o
Figure imgf000172_0001
実施例 2 1 4
4- 〔7, 8, 9.10- テトラヒ ドロ -7, 7, 10.10- テ トラメチル _1_(3-ピリ ジルメチ ル）—ピロ口 〔2,3-a 〕 フエナジン- 3- ィル〕 安息香酸の製造
Figure imgf000173_0001
4- 〔4,5,7,8.9， 10- へキサヒ ドロ- 7.7, 10, 10- テ トラメチル _1-(3-ピリ ジル メチルピロ口 〔2,3-a 〕 フヱナジン- 3- ィル） 安息香酸ェチル 0.07gを 1.4 -ジ ォキサン 10mlに溶解し、 2, 3-ジクロロ- 5.6- ジシァノ -1.4- ベンゾキノ ン 0.03 を加え、 一晩加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （展開溶媒； 30%酢酸ェチル へキサン） で精製し、 0.05g の淡褐色粉末を得た。
これをエタノール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナ卜 リウ厶水溶液 5mlを加え、 60 てで 1時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 攪拌下に希塩酸を加え折出した結 晶を濾取した。 水洗後、 減圧下に乾燥し 0.03gの標記化合物を淡黄色固体とし て得た。
融点 ； 286〜 288 'C
'H-N R(400MHz, DMSO-ds) δ
1.16(s, 6H)， 1.36(s, 6Η), 1.82(s, 4H), 6.31(s,2H), 7.22〜7.28(m, 1H), 7.34〜7.39(m, 1H), 7.68(d. J=8.8Hz.1H), 7.85(d. J=8.2Hz.2H), 8.03(d, J=8.2Hz,2H), 8.15(s.1H), 8.27(d, J=8.8Hz, 1H), 8.36 〜8.44(m,2H). 参考例 1 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 2, 3- ジィソプロピル- 8- キノキサリノ ンの製造 工程 1
5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロ- 2, 3- ジィソプロピルキノキサリ ンの製造
Figure imgf000174_0001
2, 5-ジメチル -3, 4- へキサンジオン 8. 7g及び 1. 2-シクロへキサンジァミ ン 11. 2mlを酢酸 20mlに溶解し、 30時間加熱還流した。 放冷後、 反応溶液を水に注 ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開溶媒； 5%酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 6. 8gの標記 化合物を無色油伏物質として得た。
] H-NMR (400MHz. CDCh) δ ；
1. 25(d. J=6. 8Hz. 12H) , 1. 84〜1. 92(m, 4H) , 2. 83〜2. 90(m, 4H)， 3. 23-
3. 34 (m, 2H).
工程 2
5, 6, 7. 8-テ卜ラヒ ドロ- 2. 3- ジィソプロピル- 8- キノキサリ ノ ンの製造
Figure imgf000174_0002
5, 6， 7. 8-テトラヒ ドロ- 2, 3- ジイソプロピルキノキサリ ン 1. 5gを酢酸 10mlに 溶解後、 無水クロム酸 l. Ogの酢酸 6ml、 水 1ml溶液を滴下し、 80°Cで 2時間攪 拌した。 放冷後、 反応溶液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重 曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； 10%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 0.6gの標記化合物を褐色固体として得た。
融点 ； 92〜94。C
'H-NMR OOMHz, CDCh) δ ；
1.28(d. J=6.8Hz.6H). 1.32(d, J=6.8Hz,6H), 2.16〜2.22(m, 4H), 2.75〜
2.78(m, 2H). 3.11〜3.14(ra, 2H), 3.33〜3.43(m, 2H).
参考例 2
1.2, 3, 4, 6, 7, 8.9-ォクタヒ ドロ- 6, 6, 9, 9- テトラメチルフヱナシン-卜 オン の製造
工程 1
3.3, 6, 6-テトラメチル -1,2- シクロへキサンジオンの製造
Figure imgf000175_0001
窒素雰囲気下、 キシレン 11にナトリウム （40%油性ディスパージヨン） 44.6g を懸濁後、 100。Cに加熱し、 2,2,5,5-テトラメチルへキサンジカルボン酸ェチ ル 50gのキシレン 100ml溶液を 30分間かけて滴下し、 さらに 2時間攙拌した。 反応溶液を室温まで放冷後、 氷冷で冷却し、 50%硫酸水溶液 100mlを注意深く 滴下した。 この反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗 浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （展開溶媒： 5%酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 28g の淡黄色油状物質を得た。
これを酢酸 70mlに溶解し、 10°Cで無水クロム酸 18gの齚酸 70mし 水 9mlの混 合溶液を滴下し、 室温にもどしさらに 3時間攪拌した。 反応溶液を水 21に注ぎ、 析出した結晶を濾取し、 水洗後、 減圧下に乾燥して、 19.5gの標記化合物を黄 色固体として得た。
融点； 109〜 111て
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ； 1.16(s.12H). 1.87(s,4H).
工程 2
1,2, 3.4, 6,7, 8, 9-ォクタヒ ドロ- 1,1, 4.4- テトラメチルフエナジンの製造
Figure imgf000176_0001
3, 3, 6.6-テトラメチル -1, 2- シクロへキサンジオン 20. Og 及び 1,2-シクロへ キサンジアミ ン 20mlを酢酸 20mlに溶解し、 6時間加熱還流した。 放冷後、 反応 溶液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； 5%酢酸ェチル へキサン） で精製し、 16. Og の標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMR( 400MHz. CDC ) δ ；
1.28(s.12H). 1.75(s.4H), 1.86〜1.90(m, 4H). 2, 83〜2.88(m.4H).
工程 3
1,2,3,4,6, 7,8, 9-ォク夕ヒ ドロ- 6, 6, 9, 9- テ上ラメチルフ ^"ジン- 1- オン の製造
Figure imgf000176_0002
1,2, 3, 4.6,7,8, 9-ォク夕ヒ ドロ- 1,1， 4, 4- テトラメチルフエナジン 8. Ogを酢 酸 30mlに溶解後、 無水クロム酸 4.9gの酢酸 30ml、 水 ½1溶液を滴下し、 80°Cで 30分間攪拌した。 放冷後、 反応溶液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； 20%酢 酸ェチル Zへキサン） で精製し、 1. 6gの標記化合物を褐色油状物質として得た c 'H-NMR(400MHz. CDCh) δ ；
1. 33(s, 6H), 1. 35(s. 6H), 1. 81 (s, 4H), 2. 15〜2. 23(m, 2H). 2, 77(dd, J=
5. 9. 6. 9Hz. 2H), 3. 12(dd, J=5. 9. 5. 9Hz, 2H).
参考例 3
6. 7, 8. 9-テトラヒ ドロ- 6, 6, 9, 9- テトラメチルチアナフ ト 〔2, 3_b 〕 - シク 口へキサ- 1- オンの製造
Figure imgf000177_0001
工程 1
2. 5-ジメチル -5- (2-チェニル） -2- へキサノールの製造
Figure imgf000177_0002
4-メチル - 4-(2-チェニル） 吉草酸ェチル 20. 4gの無水ジェチルエーテル溶液 200mlに氷冷下、 メチルマグネシウムブロミ ドのジェチルエーテル溶液 （3mol Z l)70mlを滴下し、 10分間攪拌した後、 室温でさらに 2. 5時間攪拌した。 反応 溶液を氷冷し、 注意深く飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え過剰の試薬を分解 した後、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して、 標記アルコール体 19. 8gを無色油状物 として得た。
]H-NMR(400MHz, CDCh) δ (ppm) ；
1.16(s.6H). 1.30〜1.38(ra.2H), 1.38(s.6H), 1.65〜1.72(m, 2H), 6.77〜6.80(m, 1H), 6.88〜6.92(m, 1H). 7.13(d. J=5.0Hz.1H).
工程 2
4， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 4， 4， 7, 7-—テトラメチルチアナフテンの製造
Figure imgf000178_0001
氷冷下、 塩化アルミニウム 16gのジクロロメタン懸濁液 150mlに 2, 5-ジメチ ル -5- (2-チェ二ル）- 2-へキサノール 19.8gを加え、 30分間攪拌した。 反応溶液 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナト リウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒 ； n—へキ サン） で精製し、 9.3gの無色油状物を得た。
'H-NMR(400MHz. CDC ) δ (ppm) ；
1.23(s,6H), l,33(s,6H), 1· 65〜1.75(m, 4H), 6.83Cd, J=5.4Hz.1H),
7.15(d. J=5.4Hz.1H).
工程 3
6,7.8, 9-テトラヒ ドロ- 6， 6， 9, 9- テトラメチルチアナフ ト 〔2, 3-b 〕 - シク 口へキサ- 1- オンの製造
Figure imgf000178_0002
一 1 6 一 4, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 4, 4, 7, 7- テトラメチルチアナフテン 9. 3g及びコハク 酸モノェチルクロリ ド 9. 4gを塩化メチレン 100ml中に加え、 氷冷下 1M塩化第 2 スズ塩化メチレン溶液 6. 7mlを滴下し、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応溶液 を氷水に注ぎ酢酸ェチル 200mlで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮して得られた残渣をエタノール 100mlに溶解し、 5N水酸化ナト リウム水溶 液 50mlを加え室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に希塩酸を加え酸性とした後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下に留去して得られた固体残渣を η—へキサンで洗浄し、 12. 6g の白色固体を得た。
これをジエチレングリコール 150mlに懸濁し、 水酸化ナト リウム 8. 6g及びヒ ドラジン 1 水和物 6. 4gを加え、 窒素気流下 180てで 4時間激しく攪拌した。 放 冷後、 冷希塩酸中に注ぎ酢酸ェチル 200mlで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮すると 10. 4gの黄色油状物 が得られた。
これにポリ リ ン酸 100gを加え、 窒素気流下 170てで 2時間攪拌した。 放冷後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチル 200mlで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナト リウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開溶媒； 2% 酢酸ェチル Z n—へキサン） で精製して、 7. 0gの標記化合物を黄色油状物とし て得た。
] H-NMR(400MHz. CDC ) δ (ppm) ；
1. 28(s. 6H) , l , 36(s, 6H) , 1. 66(S, 4H) , 2, 08〜2. 16(m. 2H) . 2, 53(t. J=6. 8 Hz, 2H)， 2. 96(t, J=6. 8Hz, 2H).

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 1 _ I ) で表されるモノ又はボリェンカルボン酸誘導体またはそれ らの生理的に許容される塩である。
Z- (CR3=CR2) COOR1 ( 1— 1)
[式中 R1 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 R2 及び R3 は 同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級ァ ルキル基、 直鎖低級アルコキシ基、 分岐低級アルコキシ基若しくはァリール基 を表し、 nは 1〜3の整数を表し、 n個の R2 及び n個の R3 は同一でも異な つていてもよい。
Zは式 （ 1一 II) 、 ( 1一 110又は （1一 IV)
X1 に
D
( 1 -II)
Y1
Figure imgf000180_0001
{式中、 A、 B及び Dはそれぞれ炭素原子、 窒素原子、 硫黄原子または酸素原 子を意味し、 炭素原子及び窒素原子は置換基を有していてもよい。 X'及び Y1 は同一若しくは相異なる、 水素原子、 式一 NR4R5で表される基、 式一 CR6 R R8 で表される基、 式一 OR9 で表される基、 式一 SR1()で表される基、 式一 S (→0) R11で表される基または式一 S (→0)2R12で表される基を表 す（ここで R 4及び R 5は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低极アルキル 基、 分岐低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、 Rs、 R7及び R8 は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキ ル基を意味する。 R9 、 R'D、 R11及び R12は、 水素原子、 直鎖低級アルキル 基または分岐低級アルキル基を意味する。 ただし Aまたは Bが置換基を有して いてもよい炭素原子である時、 R4 または R5 は Aまたは Bの置換基と一緒に なって環を形成してもよい。 ） 。 また、 X1 及び Y' は結合している炭素原子 と一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含有していてもよい飽和ま たは不飽和の環を形成していてもよく、 この環は置換基を有していてもよい。 また、 この環の置換基はさらに一緒になつて酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を 含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよい。
Eは炭素原子または窒素原子を意味し、 F及び Gはそれぞれ炭素原子、 窒素 原子、 硫黄原子または酸素原子を意味し、 炭素原子及び窒素原子は置換基を有 していてもよい。 X2及び Y2は同一若しくは相異なる、 水素原子、 式— NR13 R Hで表される基、 式— CR15R16R17で表される基、 式一 OR18で表される 基、 式一 SRi9で表される基、 式一 S (→〇） R2°で表される基または式- S (→〇）2R21で表される基を表す （ここで R 13及び R' ま同一もしくは相異な る水素原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低极アルキル基またはシクロアルキル 基を意味し、 R15、 Rie及び RMは同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級 アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 R18、 R19、 R2D及び R21 は、 水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 ） 。 また、 X2及び Y2は一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含有し ていてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、 この環は置換基を 有していてもよい。 X 3 及び Y 3 は同一若しくは相異なる、 水素原子、 直鎖又は分岐の低級アル キル基、 直鎖又は分岐の低极アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 フルォロアルキル基又はハロゲン原子を示す。
は単結合または二重結合を意味する。 } で表される基を意味する。 但し、 Ζが
Figure imgf000182_0001
(式中、 Fおよび Gは前記の意味を有する。 ）
で表される基である場合を除く。 ]
2. Ζが式
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0003
Figure imgf000182_0004
Figure imgf000183_0001
〔式中、 Ra、 Rb、 Re及び Rdはそれぞれ同一又は異なって水素原子、 直鎖又 は分岐の低級アルキル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアルキル 基、 了リール基、 ヘテロァリール基、 フルォロアルキル基又はハロゲン原子を 示し、 これらの中の 2個が一緒になって、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含 有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、 この環は置換 基を有していてもよい。 '及び Rb'は水素原子、 直鎖又は分岐の低級アルキ ル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 へ テロアリール基又はフルォロアルキル基を意味する。 mは 0〜3の数、 m' は 0又はし Wは〉 NR' 、 >CR'Rf 、 〉 SR'、 > S(→〇）、 > S(→〇）2、 〇、 N、 CR'又は S (R Rf及び R'は同一又は異なって水素原子、 直鎖又 は分岐の低級アルキル基、 直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、 シクロアルキル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 フルォロアルキル基又はハロゲン原子を 示す。 ） で表される基を示し、 各基中の 2個の Wは同一でも異なっていてもよ い。 〕
で表される基である請求項 1記載のモノ又はボリェンカルボン酸誘導体または それらの生理的に許容される塩。
3. Zが式
Figure imgf000184_0001
R
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000184_0003
で表される基である請求項 1記載のモノ又はポリェンカルボン酸誘導体または それらの生理的に許容される塩。
4. n = 3である請求項 1記載のモノ又はポリェンカルボン酸誘導体またはそれ らの生理的に許容される塩。
5. 下記のグループから選ばれる化合物である請求項 1記載のモノ又はポリェン 力ルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩。
Figure imgf000185_0001
6. 請求項 1項記載のモノ又はボリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的 に許容される塩を有効成分とする R X Rレセプターァゴニスト。
7. 請求項 1項記載のモノ又はボリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的 に許容される塩を有効成分とする臓器移植時の免疫抑制、 自己免疫疾患及び または悪性新生物の予防 ·治療剤。
8. 自己免疫疾患が、 乾癬、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 血小板減少症、 インスリン依存性糖尿病、 アトピー性皮膚炎、 全身性エリテマト一デスである 請求項 7記載の予防 ·治療剤。
9. 悪性新生物が急性前骨髄球性白血病又は急性骨髄球性白血病である請求項 7 記載の予防 ·治療剤。
10. 一般式 （ 1一 V) で表されるモノまたはボリェンカルボン酸誘導体またはそ れらの生理的に許容される塩。
( 1一 V)
Figure imgf000186_0001
[式中 R1 は水素原子または保護基を表し、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及び R6 は水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級アルキル基、 直鎖 低級アルコキシ基若しくは分岐低級アルコキシ基を表し、 X及び Yは同一若し くは相異なる式— NR7R8で表される基、 式一 CRSR R ' 1で表される基、 式 一 OR12で表される基、 式一 SR13で表される基、 式- S (→0) R14で表さ れる基または式一 S ( =〇）2R15で表される基を表す （R7及び R8は同一もし くは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級アルキル基またはシク 口アルキル基を意味し、 R9、 尺1。及び R11は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 R12、 R13、 R14 または R 15は、 水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意 味する。 ただし R7または R8は R4または R6と環を形成してもよい。 更に、 X 及び Yは炭素原子を介して環を形成しても良く、 該環は二重結合を含んでも良 レ、。 ) 。 A、 B及び Dは炭素原子、 窒素原子、 硫黄原子または酸素原子を意味 し、 Dは存在しなくても良い。 nは 1〜3の整数を表す。 破線部分は単結合ま たは二重結合を意味する。 ]
11. 一般式 （ 1— VI) で表される請求項 10記載のモノ又はボリェンカルボン酸誘 導体またはそれらの生理的に許容される塩。
Figure imgf000187_0001
[式中、 X及び Yは同一若しくは相異なる式— NR7R 8で表される基または式 — CRSR1DR 11で表される基を表す（R7及び R 8は同一もしくは相異なる水素 原子、 直鎖低級アルキル基、 分岐低級アルキル基またはシクロアルキル基を意 味し、 R9 、 Rlfl及び R11は同一もしくは相異なる水素原子、 直鎖低級アルキ ル基または分岐低級アルキル基を意味する。 Rl2、 R13、 R14または R15は、 水素原子、 直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。 但し！^ または R8は R4または R6と環を形成してもよい。 ：)。 Zは一（CR16R17),—、 一 (CR18)m =または— （CR19 = CR2°)P —を表す （R"、 R'\ R18、 Ri 9及び R2°は水素原子または低級アルキル基を表し、 1、 m及び pは 1〜4 の整数を表す） 。 nは 1〜3の整数を表す。 破線部分は単結合または二重結合 を意味する。 ]
12. n= 3である請求項 10または 11記載のモノ又はポリェンカルボン酸誘導体ま たはそれらの生理的に許容される塩。
13. 下記のグループから選ばれる化合物である請求項 10記載のモノ又はポリェン 力ルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容できる塩。
Figure imgf000188_0001
14. 請求項 10項記載のモノ又はポリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的 に許容される塩を有効成分とする R X Rレセプ夕一ァゴニスト。
15. 請求項 10項記載のモノ又はポリェンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的 に許容される塩を有効成分とする乾癬、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症等の 自己免疫疾患及び Zまたは悪性新生物の予防 ·治療剤。
16. 一般式 （ 2— I ) で示される複素環含有化合物またはそれらの生理的に許容 される塩。
Figure imgf000189_0001
〔式中 R 1及び R2は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アル キニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基また は両者が一緒になつて形成する、 低級アルキル基により置換された 5〜 7員シ クロアルキル環を示し、 該シクロアルキル環は場合により、 硫黄原子、 酸素原 子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は式 N R 3 (式中 R3は水素原子また は低級アルキル基を意味する） で表される基を含んでもよい。 破線部分は単結 合または二重結合を意味する。 A は
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000189_0003
を示す） 。
B は置換され、 かつ窒素原子 （N ) 、 酸素原子 （0 ) 及びィォゥ原子 （S ) からなる群からのヘテロ原子 1 または 2個を有する不飽和の 5または 6員環構 造であり、 この複素環式基としては次の構造が挙げられる。
Figure imgf000190_0001
1 3
Figure imgf000190_0002
を示す （式中 R6は水素原子、 低极アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アルキ ニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アルコ キシアルキル基、 ァリール基、 へテコアリール基、 ァリールアルキル基または ヘテロァリールアルキル基を表し、 R' 3 は水素原子、 低級アルキル基又は低級
0
II
アルコキシ基を表し、 は式— E— c— R 8 を示す。 （式中 Eはァリール基、 ヘテロァリ -ル基又は式 を示す （式中 R 1 1及び R 1 2は水素
Figure imgf000191_0001
原子又は低級アルキル基を表わし、 mは 1〜3の整数を表す。 ） 。 R8は水素原 子、 水酸基、 低級アルコキシ基または— NR9Rl e (式中 R9、 R1 0 は同一、 または 相異なる水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキン ルアルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシァリール基、 ヘテロァリール基または R8、 R 1 0 は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて窒素、 酸素または 硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる） を意味する） 。 〕
17. 一般式 （ 2— Π) または一般式 （ 2— Ι Π)で表される化合物またはそれらの 生理的に許容される塩。
Figure imgf000191_0002
〔式中 R1及び R2は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アル キニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低极アル コキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基また は両者が一緒になって形成する、 低极アルキル基により置換された 5〜 7員シ クロアルキル環を示し、 該シクロアルキル環は場合により、 硫黄原子、 酸素原 子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は式 NR3 (式中 R3は水素原子また は低級アルキル基を意味する） で表される基を含んでもよい。 破線部分は単結 合または二重結合を意味する。
B は式
Figure imgf000192_0001
を示す。 （式中 R6は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニルアルキル基、 アル キニルアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基、 ま たはへテロアリールアルキル基を表し、 R13 は水素原子、 低級アルキル基又は
0
II
低級アルコキシ基を表し、 R7は式一 E— C一 R8 を示す。 （式中 Eはァリール
1 1 基、 ヘテロァリール基又は式 を示す （式中 R11及び R12は
Figure imgf000192_0002
は水素原子又は低級アルキル基を表わし、 mは 1〜3の整数を表す） 。 R8は水 素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基または— NR9Rlfl (式中 R9、 R10 は同一、 ま たは相異なる水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロ キシルアルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシァリール基、 ヘテロァリール基ま たは R9、 R10 は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて窒素、 酸素ま たは硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる） を意味する） 。 〕
18. Bが置換され、 かつ窒素原子 （N) 、 酸素原子 （0) 、 ィォゥ原子 （S) か らなる群からのヘテロ原子 1又は 2個を有する不飽和の 5又は 6員の複素環構 造であり、 この複素環式基としては次の構造が挙げられる。
Figure imgf000193_0001
II 3
Figure imgf000193_0002
〔式中、 R13 は水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 は 式— Ε—
Figure imgf000193_0003
を示す （式中 R11及び R12は水素原子又は低級アルキル基を表し、 mは 1〜3 の整数を表す） ） 。 R8は一 NR9R10 (式中 R9, Rieは同一、 又は相異なるヒ ドロキシァリール基を表す。 ） 〕 である請求項 16記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩。
19. R 1及び R2が、 水素原子、 アルケニルアルキル基、 アルキルアルキル基、 シク 口アルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァリ ール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基であり、 該シクロアルキル環 は場合により、 硫黄原子、 酸素原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は式 N R 3 (式中 R 3は水素原子又は低級アルキル基を意味する） で表される基を含 んでもよい。 Bが式
Figure imgf000194_0001
を示す。 〔式中、 R 1 3 は水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
0
II
し、 R7は式一 E— C— R 8 を示す。 （式中 Eはへテロァリール基又は式
R " を示す。 （式中 R 1 1及び R 1 2は水素原子又は低級アルキル基
Figure imgf000194_0002
を表し、 mは 1〜3の整数を表す。 ） ） 〕
である請求項 17記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩 c
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