WO1997007806A1 - Preventive or remedy for kidney diseases - Google Patents

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Youichi Yamauchi
Takashi Nakagawa
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating kidney disease, and more particularly to an agent for preventing and treating kidney disease represented by acute renal failure.
  • Renal failure refers to a state in which renal function is severely impaired and the internal environment of the living body cannot be maintained normally.In particular, sudden deterioration of renal function causes an increase in the homeostasis of body fluids such as accumulation of nitrogen metabolites. Acute renal failure, which cannot be maintained, is a disease with a high mortality and poor prognosis even with the advancement of transluminal therapy.
  • Therapeutic agents for acute renal failure include loop diuretics, which are intended to increase renal tubular function by increasing tubular flow and rinsing the cylinders formed in the tubular to prevent tubular obstruction. Osmotic diuretics are used, but depending on how they are used, there is a risk of causing serious side effects such as hearing impairment, heart failure, and pulmonary edema. Therefore, development of more effective and safer drugs for the treatment or prevention of acute renal failure is desired.
  • the disclosure of interest is renal disease, especially Oh O 0 invention to provide a preventive or therapeutic agent for renal failure of the present invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • the compound represented by the following general formula ⁇ ), an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof can be used for kidney disease.
  • the present invention has been found to have a strong preventive and therapeutic action against insufficiency and to strongly suppress edema formation caused by ischemia-reperfusion, and thus completed the present invention.
  • RR 2 , RA 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and represent a lower alkoxy group, and A and A ′ are the same or different and represent a lower alkylene group.
  • the present invention also provides a prophylactic / therapeutic agent composition for kidney disease, comprising the compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Is what you do.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for kidney disease.
  • the present invention provides a method for preventing or treating kidney disease, which comprises administering to a patient an effective amount of the compound represented by the general formula (1), an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Figure 1 shows the plasma creatinine inhibitory effect in a rat acute renal failure model.
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory effect on edema formation by renal ischemia-reperfusion.
  • the general formula (compound represented by ⁇ (hereinafter, referred to as compound (1))) used in the present invention is a known compound and described in, for example, JP-A-3-2144. Indicates that the compound is cerebral hemorrhage, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, transient ischemic attack, cerebral blood Although it has been shown to be useful as a brain protectant that can be used effectively to improve or prevent progression of cerebral dysfunction associated with vascular disorders, whether this drug can be used for prevention and treatment of kidney disease Is not suggested.
  • the lower alkoxyl group represented by R ′ to R 6 in the formula is preferably a group having 1 to 6 carbon atoms, particularly a methoxyl group, an ethoxyl group, an n-propoxyl group, an isopropoxyl group Are preferred.
  • the lower alkylene group represented by A and A ' rather preferably has a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, especially Bok Rimechiren group, tetramethylene group, etc.
  • compounds (1) include those in which R ′ to R 6 are methoxyl groups and A and A ′ are tetramethylene groups, particularly ⁇ ⁇ , ⁇ ′-bis [4- (3.5-tri). Methoxyphenyl butyl homopidazine is mentioned as a preferred example.
  • Compound (1) can be produced, for example, according to the method described in JP-A-3-2144, preferably according to method (1) described in the publication.
  • acid addition salts or hydrates thereof can also be used.
  • Such an acid addition salt can be obtained by a conventional method.
  • the acid of the acid addition salt include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid; acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, and the like.
  • Organic acids such as linoleic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention comprises such a compound (1) or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the active ingredient alone or pharmaceutically acceptable Any of the following forms can be used, such as tablets, capsules, granules, powders, injections, suppositories, and the like, using carriers such as carriers, binders, diluents and the like. These preparations can be produced by a known method.
  • compound (1) and the like are excipients such as starch, mannitol, lactose, etc .; It can be produced by formulating an appropriate combination of a disintegrating agent such as calcium methylcellulose; a lubricant such as talc and magnesium stearate; and a fluidity improver such as light gay anhydride.
  • a disintegrating agent such as calcium methylcellulose
  • a lubricant such as talc and magnesium stearate
  • a fluidity improver such as light gay anhydride.
  • the dosage of the prophylactic and therapeutic agents of the present invention depends on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc. Although different, as compound (1), it is usually preferable to administer 0.1 to 1.000 iiig per day in 1 to 3 divided doses for adults. In the case of extracorporeal circulation, it is preferable to adjust the concentration of compound (1) so as to be in the range of inM to 1 mM.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be used orally or systemically for patients suffering from or expected to suffer from renal disease, and also undergoes renal perfusion and arterial vein blockade in renal surgery. It can be administered orally or systemically to the patient who is about to receive or is receiving it, or can be used in addition to the extracorporeal circulation of such patients. Further, in the case of renal transplant surgery, it is preferable to administer orally or systemically to an organ donor, add it to a preservation solution of the removed organ, and administer orally or systemically to a recipient patient before and after the operation.
  • Example 1 Example 1
  • test compound ⁇ , ⁇ '-bis [4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) butyl] homopiperazine.2 hydrochloride
  • the right kidney of the rat was excised, the left dorsal part was opened, the left renal artery and the left renal vein were exposed, and the left renal artery was separated without damaging the renal sympathetic nerve .
  • the left renal artery was blocked with a microclip for 30 minutes, and then the clip was opened to create an acute renal failure model.
  • About 24 hours after the clip was opened about 5 arterial blood samples were drawn and immediately centrifuged to collect plasma as a supernatant component.
  • the amount of creatinine in plasma was used as an indicator of acute renal failure.
  • the amount of creatinine was determined by the Jaffe method.
  • the test compound was intravenously administered at a dose of 3 mg / kg body weight 10 minutes before the clip attachment.
  • a vehicle administration group was prepared in which physiological saline used as a solvent for the test compound was administered in the same manner as the administration method of the test compound, and the results were compared with the results of the test compound group. Only a sham operation group was performed.
  • the plasma creatinine level in the sham operation group was 0.85 ⁇ 0.04 mg / d, while the plasma creatinine level was 3.35 ⁇ 0.59 mg / d in the vehicle administration group. A remarkable increase in the amount was observed.
  • the plasma creatinine level was 2.34 ⁇ 0.07 mg / d, indicating that the plasma creatinine level was suppressed as compared with the vehicle administration group. Therefore, the plasma creatinine level that increased during acute renal failure was suppressed by the administration of the test compound, confirming that the present compound has a preventive effect against the onset of acute renal failure.
  • test compound ⁇ , ⁇ '-bis [4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) butyl] homopiperazine'2HCl
  • the left renal artery and vein of the rat was subjected to ischemia by clip for 30 minutes, and 24 hours after reperfusion.
  • the effect of the test compound on renal impairment was examined using renal water content as an index.
  • the measurement of renal water content is in accordance with the dry weight method of Stewart-Wallance CBrain, 62, 426-438 (1939)) and Elliott and Jasper (Ara. J. Physiol. 157.122-129 (1949)).
  • the test compound was intravenously administered at a dose of 3 mg / kg twice, 10 minutes before renal arteriovenous occlusion and immediately after reperfusion. 24 hours after reperfusion, the left kidney was removed, the wet weight and the dry weight were measured, and the renal water content was calculated according to the following formula.
  • Kidney water content (%) (kidney wet weight-kidney dry weight)
  • a non-drug-administered group (Control group) to which only the solvent (physiological saline) of the test compound was administered, and a sham operation group (Sham group) in which renal arteries and veins were isolated and no ischemic load was applied. And compared with the test compound administration group.
  • the renal water content of the Sham group was 76.82%, while that of the control group treated with ischemia-reperfusion was 78.04%, which was markedly 1.22%. Significant rise was observed.
  • the test compound administration group suppressed the increase in water content to 77.10%. Assuming that the rate of increase in water content in the control group as compared to the sham group was 100%, the test compound inhibited the increase in water content due to ischemia-reperfusion by 77%.
  • test compound significantly suppressed the increase in water content due to ischemia-reperfusion even with a single administration immediately after reperfusion.
  • test compound had a strong inhibitory effect on edema formation due to ischemia-reperfusion of the kidney.
  • this test compound showed abnormal behavior and oral administration at 300 and 1000 mg / kg. No deaths were noted.
  • the mixture was filled in a gelatin capsule to obtain a capsule.
  • NN'-Bis [4- (3.4.5-trimethoxyphenyl) butyl] homopiperazine 'Dissolve 100 mg of dihydrochloride and 900 mg of sodium chloride in about 8 (1 ⁇ 2) of distilled water for injection, and then obtain Distilled water for injection is added to the resulting solution to make a total volume of 100 ml, which is aseptically filtered, dispensed into 10 light-shielded ampoules, and sealed to obtain a sterile injectable solution.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention has excellent preventive / therapeutic action for acute renal failure and a strong inhibitory action against ischemia-reperfusion injury in the kidney, and is less toxic. It is useful for prevention or treatment of

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Description

明 細 書 腎臓疾患予防 ·治療剤 技術分野
本発明は、 腎臓疾患予防，治療剤に関し、 更に詳しくは、 急性腎不全に代表さ れる腎臓疾患の予防 ·治療剤に関する。 背景技術
腎不全とは、 腎機能が高度に障害され、 生体の内部環境を正常に保持できなく なった状態をいい、 中でも、 腎機能の急激な悪化により窒素代謝物の蓄積など体 液の恒常性を維持できなくなる急性腎不全は、 透折療法の進歩した今日でも依然 として死亡率は高く、 予後の悪い疾患である。
急性腎不全の治療剤としては、 尿細管流量を増し、 尿細管内にできる円柱を洗 い流して尿細管の閉塞を防ぐことで、 腎機能の回復を期待する目的で、 ループ利 尿剤や浸透圧利尿剤が使われているが、 これらは使い方次第で、 それぞれ聴力障 害や心不全 ·肺水腫等の重篤な副作用を誘発する危険性がある。 そのためより有 効でかつ安全な急性腎不全の治療ないしは予防薬の開発が望まれている。
従って、 本発明の目的は腎疾患、 特に腎不全の予防 ·治療剤を提供することに あ O 0 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行なった 結果、 後記一般式 α)で表される化合物もしくはその酸付加塩又はそれらの水和 物が、 腎臓疾患、 特に腎不全に対する強力な予防 ·治療作用を有し、 更には虚血 一再灌流によって発生した浮腫形成も強力に抑制することを見出し、 本発明を完 成した。
すなわち本発明は、 次の一般式（1)
Figure imgf000004_0001
R6
(式中、 R R 2、 R A3、 R 4、 R 5及び R 6は、 同一又は異なって、 低級アルコキ シル基を示し、 A及び A ' は、 同一又は異なって、 低級アルキレン基を示す） で表される化合物もしくはその酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として含 有する腎臓疾患予防 ·治療剤を提供するものである。
また、 本発明は、 前記一般式（1 )で表される化合物もしくはその酸付加塩又は これらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する腎臓疾患予防 ·治療剤組 成物を提供するものである。
また、 本発明は、 腎臓疾患の予防 ·治療剤を製造するための前記一般式（1 )で 表される化合物もしくはその酸付加塩又はこれらの水和物の使用を提供するもの である。
更にまた、 本発明は、 前記一般式（1 )で表される化合物もしくはその酸付加塩 又はこれらの水和物の有効量を患者に投与することを特徴とする腎臓疾患の予防 •治療方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 ラッ ト急性腎不全モデルにおける血漿クレアチニン抑制作用を示す図 でめ
図 2は、 腎臓の虚血 -再灌流による浮腫形成に対する抑制作用を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明で用いられる前記一般式（Πで表される化合物 （以下、 化合物 ( 1 )という） は、 公知の化合物であり、 例えば特開平 3-2144号公報に記載されている。 この公 報には、 当該化合物が脳出血、 脳梗塞、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 脳血 管障害に伴う脳機能障害などの改善あるいは進展防止のために有効に使用できる 脳保護剤として有用であることが示されているが、 本剤が腎臓疾患に対する予防 •治療に適用できるか否かは示唆されていない。
化合物（1 )において、 式中 R '〜R 6で示される低級アルコキシル基としては、 炭素数 1〜6のものが好ましく、 特にメ 卜キシル基、 エトキシル基、 n -プロボキ シル基、 イソプロボキシル基などが好ましい。 また、 A及び A ' で示される低級 アルキレン基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好まし く、 特に卜リメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基などが好ましい c これらのうち、 化合物（1 )としては、 R '〜R 6がメ トキシル基で、 A及び A ' がテトラメチレン基のもの、 特に Ν, Ν ' -ビス [ 4- ( 3. 5-ト リ メ トキシフエニル プチル〗ホモピぺラジンが好ましいものとして挙げられる。
化合物（1 )は、 例えば特開平 3- 2144号公報に記載の方法、 好ましくは該公報に 記載の方法（1 )に従って製造することができる。
本発明においては、 これら化合物（1 )のほか、 その酸付加塩又はこれらの水和 物を用いることもできる。 かかる酸付加塩は常法により得ることができ、 酸付加 塩の酸としては、 硫酸、 塩酸、 硝酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸；酢酸、 乳 酸、 コハク酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸、 マレイン酸、 クェン酸、 フマール酸、 メタン スルホン酸、 トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。
本発明の予防 ·治療剤は、 このような化合物（1 )もしくはその酸付加塩又はこ れらの水和物を有効成分とするものであり、 この有効成分を単独で、 又は薬学的 に許容される担体、 例えば陚形剤、 結合剤、 希釈剤等を用いて錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉末剤、 注射剤、 坐剤等の任意の剤型とすることができる。 これらの製 剤は公知の方法で製造することができる。 例えば経口投与用製剤とする場合には、 化合物（1 )等を澱粉、 マンニトール、 乳糖等の賦形剤； カルボキシメチルセル口 —スナトリウム、 ヒ ドロキンプロピルセルロース等の結合剤 ；結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤； タルク、 ステアリン酸マグ ネシゥム等の滑沢剤；軽質無水ゲイ酸等の流動性向上剤などを適宜組み合わせて 処方することにより製造することができる。
本発明の予防，治療剤の投与量は、 患者の体重、 年齢、 性別、 症状等によって 異なるが、 化合物（1 )として、 通常成人の場合、 1 日 0. l〜1. 000iiigを 1〜 3回に 分けて投与するのが好ましい。 また、 体外循環の場合は、 化合物（1 )の濃度が i nM〜 1 mMの範囲になるように調整するのが好ましい。
本発明の予防 ·治療剤は、 腎疾患を患った又は患うと予測される患者には、 経 口投与あるいは全身投与して用いることができ、 また腎臓外科手術における動静 脈遮断及び再灌流を受けようとしている又は受けている患者には、 経口投与ある いは全身投与するか、 又はこのような患者の体外循環に添加して用いることがで きる。 更に、 腎移植手術に際しては、 臓器提供者に経口投与あるいは全身投与し、 摘出臓器の保存液中に添加し、 被移植患者にも手術前後に経口投与あるいは全身 投与して用いることが好ましい。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を更に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。
製造例 1
N. N' -ビス [4-(3. 4，5-ト リ メ 卜キシフエニル）プチル]ホモピペラジン ' 2酸塩 の製造：
1 -クロル- 4-(3, 4, 5-ト リ メ トキシフエニル）ブタン 7. 5 g、 ホモピぺラジン 1. 3 g、 炭酸カ リウム 4. 5 g及びヨウ化カリウム 5. 3 gをジメチルホ儿厶アミ ド に加え、 100°Cで 1時間攪拌した。 反応液を食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を希塩酸で抽出し、 水層を酢酸ェチルで洗浄したのち、 水 酸化ナトリウムで塩基性として、 エーテルで抽出した。 エーテル層を食塩水で洗 浄し、 乾燥したのち、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより遊離塩基 4. 7 gが得られた。
このものを常法により塩酸塩とし、 メ夕ノール一エーテルより再結晶すること により、 融点 191〜194°C (分解） の目的物 3. 2 gを得た。
' H-NMR(CDC 3 ) ； ό
2. 60(4H, br. t. J=8Hz).
3. 82C6H, s) . 3. 86(12H. s) .
6. 37C4H. s)
IR(KBr) ； cm—1
1587. 1238. 1 122
実施例 1
(ラッ ト急性腎不全モデルに対する血漿クレアチニン量抑制効果）
Ν, Ν' -ビス [4-(3, 4, 5-ト リ メ トキシフエ二ル）プチル]ホモピペラジン . 2塩酸 塩 （以下試験化合物という） 力 \ ラッ ト急性腎不全に及ぼす影響を調べた。
ペントバルビタール麻酔下において、 ラッ トの右腎臓を摘出した後に、 左背側 部を切開し、 左腎動脈及び左腎静脈を露出させ、 腎交感神経を傷つけないように 左腎動脈を分離させた。 左腎動脈をマイクロクリ ップで 30分間遮断し、 その後ク リ ップを開放して急性腎不全モデルを作製した。 クリ ップ開放 24時間経過後に、 動脈血を約 5 抜き、 直ちに遠心にかけて、 上清成分である血漿を採取した。 血 漿中のクレアチニンの量を急性腎不全の指標とした。 クレアチニンの量は Jaffe 法により求めた。 試験化合物はクリ ップ装着 10分前に、 体重 1 kgあたり 3 mgを静 脈内投与した。
なお、 対照として、 試験化合物の溶媒として使用した生理食塩水を試験化合物 の投与方法と同様に投与した溶媒投与群を設け、 試験化合物群の結果と比較した またクリ ップ装着を施さず溶媒投与のみを行った偽手術群を設けた。
図 1に示したように、 偽手術群の血漿クレアチニン量が 0. 85± 0. 04mg/d であ るのに対して、 溶媒投与群では、 3. 35± 0. 59mg/d と血漿クレアチニン量の上昇 が顕著に認められた。 一方、 試験化合物投与群では、 血漿クレアチニン量が 2. 34 ± 0. 07mg/d と溶媒投与群と比較して血漿クレアチニン量の抑制が認められた。 従って、 急性腎不全時に上昇する血漿クレアチニン量が、 試験化合物投与によ り抑制されたことから、 本化合物が急性腎不全の発症に対する予防作用を有する ことが確認された。
実施例 2
(腎臓の虚血 -再灌流による浮腫形成抑制作用）
Ν, Ν ' -ビス [ 4 -（3, 4, 5-ト リ メ トキシフエ二ル）プチル]ホモピペラジン ' 2塩酸 塩 （以下試験化合物という） が、 ラッ ト腎臓における虚血一再灌流による浮腫の 形成に及ぼす影響を調べた。
Pel lerらの方法 〔J. Cl in, invest. , 74. 1156-1164(1984) ) に従い、 ラッ ト の左腎動静脈をクリ ップで 30分間虚血を負荷し、 再灌流 24時間後に、 腎水分含量 を指標にして腎障害に対する試験化合物の効果を調べた。 腎水分含量の測定は Stewart-Wal lance CBrain, 62， 426-438(1939) ) 及び El l iott and Jasper 〔Ara. J. Physiol. . 157. 122-129(1949)〕 の乾燥重量法に従った。 試験化合物は腎動 静脈閉塞 10分前及び再灌流直後の 2回、 各 3 mg/kgを静脈内投与した。 再灌流 24 時間後に左腎臓を摘出し、 湿重量及び乾燥重量を測定し、 次式に従って腎水分含 量を算出した。
腎水分含量（％) = (腎湿重量 -腎乾燥重量） ノ腎湿重量 X 100
なお、 対照として試験化合物の溶媒 （生理食塩水） のみを投与した薬物非投与 群 （Control群） を設け、 また腎動静脈を剝離し、 虚血負荷を施さない偽手術群 (Sham群） を設け、 試験化合物投与群と比較した。
図 2に示したように、 Sham群の腎水分含量は 76. 82%であったが、 虚血 -再灌 流処置を施した Control群のそれは 78. 04%と、 1. 22%の顕著な上昇が観察され た。 これに対し、 試験化合物投与群では 77. 10%と、 水分含量の増加が抑制され た。 Sham群に比した Control群の水分含量増加率を 100%とすると、 試験化合物は 虚血―再灌流による水分含量の増加を 77%抑制した。
また、 結果は示していないが、 試験化合物は再灌流直後の 1回投与のみでも虚 血一再灌流による水分含量の増加を著しく抑制した。
以上のことから、 試験化合物は腎臓の虚血一再灌流による浮腫形成に対して強 力な抑制作用を有することが確認された。
実施例 3
(急性毒性試験）
約 10週合の Sic： ウィスター系雄性ラッ ト 1群 5匹を用いた。 試験化合物を 5 %アラビアゴムに懸濁して 300又は 1000mg/kg経口投与後 0. 5、 1、 2及び 4時間 の各時期に行動観察を行い、 その後 3日間動物を飼育し観察した。
その結果、 本試験化合物は 300及び 1000mg/kg経口投与によって行動異常並びに 死亡を認めなかった。
実施例 4 (カプセル剤）
N.N' -ビス [4-(3,4.5-ト リ メ トキシフエ二ル）
プチル]ホモピぺラジン · 2塩酸塩 30mg
微結晶セルロース 30mg
乳糖 57mg
ステアリ ン酸マグネシウム 3mg
全量 120mg
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充塡し、 カプセル剤を 得た。
実施例 5 (錠剤）
N.N' -ビス [4-(3, 4,5-ト リ メ トキシフエ二ル）
プチル]ホモピぺラジン · 2塩酸塩 30mg
澱粉 44mg
澱粉 （のり用） 5.6mg
ステアリ ン酸マグネシゥ厶 0.4mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
全量 lOOmg
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
実施例 6 (注射剤）
N.N' -ビス [4-(3.4.5-ト リ メ トキシフエ二ル）プチル]ホモピペラジン ' 2塩酸 塩 lOOmg及び塩化ナトリゥ厶 900mgを約 8(½ の注射用蒸留水に溶かし、 次いで得ら れた溶液に注射用蒸留水を加え、 総量 100mlにする。 これを無菌濾過したのち遮 光アンプル 10本に分注、 シールし、 無菌の注射剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明の予防 ·治療剤は、 優れた急性腎不全の予防 ·治療作用及び腎臓におけ る虚血一再灌流障害に対して強力な抑制作用を有し、 しかも毒性の少ないもので あり、 腎臓疾患の予防又は治療に有用である。

Claims

求 の 範 囲
1. 次の一般式（1)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、 同一又は異なって、 低級アルコキ シル基を示し、 A及び A' は、 同一又は異なって、 低級アルキレン基を示す） で表わされる化合物もしくはその酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として 含有する腎臓疾患予防 ·治療剤。
2. N.N' -ビス [4- (3.4.5-トリメ トキシフエ二ル）プチル]ホモピぺラジンもしく はその酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する腎臓疾患予防 ·治 療剤。
3. 腎臓疾患が腎不全である請求項 1又は 2記載の予防 ·治療剤。
4. 請求項 1記載の化合物（1)もしくはその酸付加塩又はこれらの水和物及び薬 学的に許容される担体を含有する腎臓疾患予防 ·治療剤組成物。
5. N.N' -ビス U- (3, 4,5-トリ メ 卜キシフエニル）プチル]ホモピぺラジンもしく はその酸付加塩又はこれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する腎臓 疾患予防 ·治療剤組成物。
6. 腎臓疾患が腎不全である請求項 4又は 5記載の予防 ·治療剤組成物。
7. 腎臓疾患の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物もしくはそ の酸付加塩又はこれらの水和物の使用。
8. 腎臓疾患の予防 '治療剤を製造するための、 Ν,Ν' -ビス [4- (3,4,5-卜リ メ ト キシフエニル）プチル]ホモピペラジンもしくはそその酸付加塩又はこれらの水和 物の使用。
9. 腎臓疾患が腎不全である請求項 7又は 8記載の使用。
10. 請求項 1記載の化合物もしくはその酸付加塩又はこれらの水和物の有効量を 患者に投与することを特徴とする腎臓疾患の予防 ·治療方法。
11. Ν. Ν' _ビス [4-(3, 4. 5-トリ メ トキシフエ二ル）プチル]ホモピぺラジンもしく はその酸付加塩又はこれらの水和物の有効量を患者に投与することを特徴とする 腎臓疾患の予防 ·治療方法。
12. 腎臓疾患が腎不全である請求項 10又は 11記載の予防 ·治療方法。
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