WO1997008128A1

WO1997008128A1 - Process for producing halogenated cyclopropane derivatives

Info

Publication number: WO1997008128A1
Application number: PCT/JP1996/002417
Authority: WO
Inventors: Tsutomu Ebata; Toshifumi Akiba; Takanobu Ikeya; Ryuhei Wakita; Mikio Sasaki
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-08-30
Filing date: 1996-08-29
Publication date: 1997-03-06
Anticipated expiration: 1998-02-28
Also published as: US20010051750A1; US6596898B2; DE69617988T2; JPH09124556A; EP0858992A1; EP0858992B1; DE69617988D1; EP0858992A4

Description

明細書ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法技術分野

本発明は、優れた活性と安全性とを備えたニューキノ口ン系合成抗菌剤の製造中間体として有用な光学活性ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法に関するものである。背景技術

優れた抗菌活性を有するニューキノ口ン系の合成抗菌薬のうち、キノ口ン骨格の 1位にフルォロシクロプロピル基が導入された合成抗菌薬は高い抗菌活性と安全性とを兼ね備えており、臨床での有用性が期待されている（特開平 2- 231475号公報）。この化合物の製造中間体として、特定の立体配置（IS, 2S) を有する光学活性の 2-フルォロシク口プロパンカルボン酸及びその誘導体が重要である。

従来、（1S， 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸は、ブタジエンにプロモフルォロカルベンを付加して 1 -ブロモ -1- フルォロ -2- ビニルシクロプロパンを製造し、次いで、ビニル基を酸化して生成するカルボン酸化合物をエステル化した後に脱ブロム化し、得られた反応混合物からシス異性体を蒸留によつて分離した後、該シス異性体のェステル基を加水分解してカルボン酸に変換し、得られたカルボン酸化合物を光学分割することにより製造される（以下の反応スキーム参照）。

また、ビニルハロゲナイド類とジァゾ酢酸誘導体とを各種金属触媒の存在下に反応させた後、必要に応じて、さらに脱ハロゲン化反応、立体異性体の分離、および光学分割等を行うことによって（1S， 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸を製造する方法も知られている（特開平 6-9499号公報及び特開平 5- 194323号公報）。もっとも、上記の方法では光学活性な配位子を有する金属触媒は用いられていない。

これらの製造方法は、ラセミ体の 1， 2-シス- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造した後に（IS, 2S) 配置を有する光学活性の目的化合物を分割する工程を含んでおり、ラセミ体中に半量存在する（1R，2R) 異性体を除去して廃棄せざるを得ないので、経済的にも工業的にも効率的な方法とはいえない。

本発明の目的は、光学活性な（IS, 2S)-2-フルォロシク口プロパンカルボン酸又はその誘導体を製造するために有用な光学活性ハロゲン化シクロプロパン誘導体を効率的かつ簡便に製造する方法を提供することにある。より具体的には、容易に入手可能な原料から立体選択的な反応によつて上記光学活性ハロゲン化シク口プ口パン誘導体を製造する方法を提供することが本発明の目的である。発明の開示

本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意努力した結果、光学活性な配位子を有する金属触媒の存在下でジァゾ酢酸誘導体と例えば 1 -フルォロ- 1- クロロェチレンとを反応させることにより、立体選択的かつ高収率に 2-フルォロ- 2- クロロシク口プロパンカルボン酸誘導体を製造できることを見出した。また、本発明者らは、上記の 2-フルォロ -2- クロロシクロプロパンカルボン酸誘導体を脱ハロゲン化反応に付することによって、目的の立体配置（1S. 2S) を有する光学活性 2-フルォロシク口プロパンカルボン酸誘導体を高収率で合成できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち本発明は、下記一般式（I) ：

(上記式中、 X は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し；

R は、ハロゲン原子若しくは C ₍₎ (炭素数が 1個から 10個の）アルキルォキシ基を有することもある _{1 ()} アルキルォキシ基；

置換基を有することもあるァリ一ル基と — _{1 ()} アルキルォキシ基とにより構成されるァラルキルォキシ基；

置換基を有することもあるァリ一ル基を有するァリールォキシ基；

ハロゲン原子を有することもあるアルキルチオ基；

置換基を有することもあるァリール基と c ₍₎ アルキルチオ基とから構成されるァラルキルチオ基；

アミノ基；又は

^Cl- 10 アルキル基、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリール基と _{1 ()} アルキル基とから構成されるァラルキル基、及びァシル基からなる群から選ばれる置換基を有する置換ァミノ基；

を示し、ただし、置換ァリール基の置換基は、ハロゲン原子、 _{1 ()} アルキル基、 ^Cl-10 ハロゲノアルキル基、 c _Q アルキルォキシ基、置換基を有することもある力ルバモイル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、及び置換基を有することもあるァミノ基からなる群から選ばれる置換基である）

で表される化合物の製造方法であって、

8族の遷移金属、モリブデン、及び銅からなる群から選ばれる金属原子と、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1, 3-ジケトン系、シッフ塩基系、ォキサゾリン系、及びジァミン系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子とを含む触媒の存在下で、下記式： CH₂=CXF (式中、 X は上記と同じである）で表される化合物に対して下記式： NnCHCOR (式中、 R は上記と同じである）で表される化合物を反応させて、一般式（I ) の化合物において 1 -位の立体配置が S配置である立体異性体を優先的に生成させることを特徴とする方法を提供するものである。

上記発明の好ましい態様によれば、一般式（I ) の化合物において 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であり、かつ、 - C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシス配置である立体異性体を優先的に生成させる上記方法；一般式（I ) の化合物において 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であり、かつ、 - C0Rで示される置換基とフッ素原子とがトランス配置である立体異性体を優先的に生成させる上記方法； X が塩素原子または臭素原子である上記方法； R が C ₍₎ アルキルォキシ基である上記方法； R が c^—eアルキルォキシ基である上記方法； R がェトキシ基である上記方法が提供される。 '

また、カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフイン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1, 3-ジケトン系、シッフ塩基系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の配位子とを含む触媒の存在下に行う上記方法；カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の配位子とを含む触媒の存在下に行う上記方法；並びに、ォキサゾリン系及びジァミン系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む上記触媒の存在下に行う上記方法が、それぞれ上記発明の好ましい態様として提供される。

さらに、カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる同一の 2以上の光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う上記方法；配位子としてカルボン酸系及びァミド系からなる群から選ばれる同一の光学活性配位子のみを有する触媒の存在下で行う上記方法；少なくとも 1個のカルボン酸系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う上記方法；同一の 2個以上のカルボン酸系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う上記方法；配位子として同一のカルボン酸系光学活性配位子のみを有する触媒の存在下で行う上記方法；少なくとも 1個のァミド系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う上記方法；同一の 2個以上のアミド系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う上記方法；配位子として同一のァミド系光学活性配位子のみを有する触媒の存在下で行う上記方法；金属原子としてコバルト、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、パラジゥム、モリブデン、銅、又は鉄を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；並びに、金属原子としてロジゥムを含む上記触媒の存在下に行う上記方法が、それぞれ上記発明の好ましい態様として提供される。また、ォキサゾリン系及びジァミン系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；金属原子として銅を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；並びに、銅の供給源がトリフルォロメタンスルホン酸銅（I) [Cu0S0<XF_o]及びトリフルォロメタンスルホン酸銅（I I) [Cu(OS0₂CF₃)o]から選ばれる少なくとも 1種である上記方法も、それぞれ上記発明の好ましい態様として提供される。発明を実施するための最良の形態

本発明の方法の第一の態様は、 CH₂=CXF で表される一般式（I I)の化合物と NoCHCOR で表される一般式（I I I) の化合物とを反応させて一般式（0 の化合物を製造するにあたり、上記特定の触媒の存在下に反応を行い、一般式（I) の化合物のうち 1-位（本明細書において、シクロプロパン環の炭素原子のうち置換基- C0Rの結合する炭素原子を 1-位の炭素原子とする。）の立体配置が S配置の立体異性体を優先的に製造することを特徴としている。

本発明の一態様は、上記の反応に従って、一般式（I) の化合物のうち 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であつて- C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシス配置（本明細書において、「シス配置」とはシクロプロパン環上の- C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシクロプロパン環平面の同じ側にあることをいう。）である立体異性体を優先的に生成させることを特徴としている。また、本発明の別の態様は、上記の反応に従って、一般式（I) の化合物のうち卜位の立体配置が S配置の立体異性体であって- C0Rで示される置換基とフッ素原子とがトランス配置である立体異性体を優先的に生成させることを特徴としている。

上記の各発明において、立体異性体が優先的に生成するとは、目的物である式 (I) の化合物のうち、所望の立体異性体の生成量が他の立体異性体の生成量を上回る場合をいう。本明細書において、この用語は、所望の立体異性体の生成量が他の立体異性体の生成量と完全に同一である場合を除いて、所望の立体異性体の生成量が他の立体異性体の生成量を微量でも上回る場合や、実質的に所望の立体異性体のみが生成する場合を含めて、最も広義に解釈されるべきである。

一般式（I) で表される化合物及び一般式（Π)で表される化合物において、 X は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。これらのうち、 X は塩素原子又は臭素原子であることが好ましく、上記一般式（I) の化合物としては、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体又は 2 -ブロモ -2- フルォロシクロプロパン力ルボン酸誘導体が好ましい。

一般式（I ) 及び一般式（I I I ) の化合物において、 R は、

ハロゲン原子若しくは _{1 ()}アルキルォキシ基（好ましくは (^_₆アルキルォキシ基）を有することもある（ト _{1 ()}アルキルォキシ基（好ましくはアルキルォキシ基）；置換基を有することもあるァリール基と _{1 ()}アルキルォキシ基（好ましくは <^_₆アルキルォキシ基）とにより構成されるァラルキルォキシ基；

ハロゲン原子を有することもあるアルキルチオ基（好ましくは C^— アルキルチォ基）；

置換基を有することもあるァリール基と _{1 ()}アルキルチオ基（好ましくは _β アルキルチオ基）とから構成されるァラルキルチオ基；

アミノ基；並びに

^Cl- 10アルキル基（好ましくは ^ci— pアルキル基）、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリール基とアルキル基（好ましくはアルキル基）とから構成されるァラルキル基、及びァシル基からなる群から選ばれる置換基を有する置換ァミノ基；

を示す。

ただし、上記の定義において、置換ァリール基の置換基は、ハロゲン原子、

^Cl- 10アルキル基（好ましくは ^ci— 6アルキル基）、 _{1 ()}ハロゲノアルキル基（好ましくは ₆ハロゲノアルキル基）、 c ₍₎アルキルォキシ基（好ましくは — ₆ アルキルォキシ基）、置換基を有することもある力ルバモイル基、水酸基、ニト口基、シァノ基、及び置換基を有することもあるアミノ基からなる群から選ばれる置換基を示す。

上記 R の定義において、アルキルォキシ基は直鎖、分枝鎖、又は環状のいずれでもよく、 ^C ₍₎アルキルォキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、 _n-ブトキシ基、 _sec— ブトキシ基、 tert- ブトキシ基、シクロブトキシ基、 n-ペントキシ基、 n-へキソキシ基、シクロへキソキシ基、又は levo-メンチルォキシ基等を用いることができる。これらの一 _{1 ()}アルキルォキシ基は、 1個または 2個以上のハロゲン原子（本明細書においてハロゲン原子という場合、特に言及しない場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれをも含むものとして用いる。）、あるいは 1個または 2個以上のアルキルォキシ基（例えば上記に例示したもの、好ましくはアルキルォキシ基）により置換されていてもよい。 R が示すアルキルォキシ基としては、直鎖または分枝鎖のアルキルォキシ基が好ましく、エトキシ基又はメトキシ基が特に好ましい。

ァラルキルォキシ基はフヱニル基ゃナフチル基等の（置換基を有することもある）ァリール基と上記の c ₍₎アルキルォキシ基とから構成される。ァラルキルォキシ基としては、例えば、ベンジルォキシ基、ジフエ二ルメチルォキシ基、トリフエニルメチルォキシ基等を挙げることができる。ァラルキルォキシ基が 2個以上のァリ一ル基を有する場合には、それらのァリ一ル基は同一でも異なっていてもよい。ァリールォキシ基のァリール基としては、置換基を有することもあるァリール基のいずれでもよく、例えば、フヱニル基ゃナフチル基を好適に用いることができる。ァリールォキシ基としては、例えば、フヱノキシ基、 1-ナフトキシ基、 2-ナフトキシ基等を挙げることができる。

^Cl - 10アルキルチオ基及びァラルキルチオ基は、それぞれ、上記に説明した

^Cl- 10アルキルォキシ基及びァラルキルォキシ基のォキシ基を構成する酸素原子が硫黄原子に代った置換基である。

R が置換ァミノ基を示す場合、ァミノ基上の置換基としては、 C ^ JJアルキル基、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリール基と c_w()アルキル基とから構成されるァラルキル基、及び、ァシル基からなる群から選ばれる置換基を用いることができる。ァミノ基上に置換基が 2個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。

上記のァミノ基上の置換基について説明すると、 c_M()アルキル基としては、直鎖、分枝鎖、又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert - ブチル基、シクロブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基、シクロへキシル基、又は 1 -メンチル基等を用いることができる。ァリール基としてはフヱニル基またはナフチル基等を用いることができ、ァラルキル基はフヱニル基ゃナフチル基等の

(置換基を有することもある）ァリール基と上記のアルキル基とから構成され、例えば、ベンジル基、ジフヱニルメチル基、トリフヱニルメチル基等を用いることができる。ァシル基としては、上記アルキル基とカルボニル基により構成される脂肪族ァシル基、又は置換基を有することもあるァリール基とカルボニル基により構成される芳香族ァシル基のいずれを用いてもよい。例えば、ァセチル基やベンゾィル基等を用いることができる。

上記に説明した置換基において、置換ァリール基の置換基としては、ハロゲン原子、上記 C ₍₎アルキル基、 1個若しくは 2個以上のハロゲン原子により置換された _{1 ()}アルキル基である c ₍₎ハロゲノアルキル基、上記 d _{1 ()}アルキルォキシ基、置換基を有することもある力ルバモイル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、及び置換基を有することもあるアミノ基からなる群から選ばれる置換基を用いることができる。ァリール基が 2個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同一でも異なっていてもよい。ァリール基上の置換基が置換ァミノ基及びノ又は置換力ルバモイル基である場合、アミノ基上及び又は力ルバモイル基上の置換基としては、 R が置換アミノ基の場合について説明したアミノ基上の置換基を用いることができる。

本発明の方法では、式（Π)の化合物及び式（Π Ι) の化合物を反応させるにあたり、 8族の遷移金属、モリブデン、及び、銅からなる群から選ばれる金属原子と、力ルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1， 3-ジケトン系、シッフ塩基系、ォキサゾリン系、及び、ジァミン系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子とを含む触媒を用いることを特徴としている。本明細書において、触媒の配位子については、触媒の金属原子と配位している官能基の種類に応じて配位子を特定し、例えば、配位子中のカルボキシル基が金属原子と配位している場合には、その配位子をカルボン酸系配位子と呼ぶ。もっとも、本明細書において例えばカルボン酸系配位子という場合、その配位子中に力ルポキシル基以外の他の官能基（例えば、アルキル基、ァリール基、ァラルキル基、複素環基などの官能基）が存在していてもよい。アミド系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1, 3-ジケトン系、シッフ塩基系、ォキサゾリン系、及び、ジァミン系配位子についても同様である。

本発明の方法に好適に用いられる触媒としては、上記の構成の触媒のうち、例えば、

(a) カルボン酸系及びァミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む上記触媒；

(b) カルボン酸系及びァミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1, 3-ジケトン系、シッフ塩基系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の配位子とを含む触媒；

(c) カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の配位子とを含む触媒；並びに

(d) ォキサゾリン系及びジァミン系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む触媒；

等を好適に用いることができる。

8族の遷移金属としては、鉄、ニッケル、ロジウム、ノラジウム、コバルト、イリジウム、又はルテニウム等を用いることが好適であり、 8族の遷移金属以外の金属としてモリブデン又は銅を用いることができる。これらの金属原子の原子価は、触媒を構成した際に 2価の状態となっていることが好ましいが、銅等の金属を用いる場合には 1価の状態となっていてもよい。例えば、ロジウム、パラジム、コバルト、イリジウム、ルテニウム、モリブデン、銅、又は鉄が好ましい金属原子である。

本発明の方法に用いられる触媒は、少なくとも 1個の光学活性配位子を有していることを特徴としている。光学活性配位子は、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1， 3-ジケトン系、シッフ塩基系、ォキサゾリン系、及びジァミン系の配位子からなる群から選ばれるが、カルボン酸系、ァミド系、ォキサゾリン系、及び、ジアミン系の配位子からなる群から選択することが好ましい。上記金属上に 2個以上の光学活性配位子が配位する場合には、それらの光学活性配位子は化学構造的及び光学的に同一の配位子であることが好ましいが、異なる 2種以上の光学活性配位子が配位していてもよい。

例えば、上記金属上の全ての配位子をカルボン酸系及びアミド系の配位子から選択される光学活性配位子とすることもできるが、例えば、上記金属上の配位子のうち 1又は 2以上の光学活性配位子をカルボン酸系及びァミド系の配位子からなる群から選択し、残りの 1以上の配位子を、ハロゲン系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1， 3-ジケトン系、シッフ塩基系、及び一酸化炭素系からなる群、好ましくは、ノ、ロゲン系、ホスフィン系、及び一酸化炭素系からなる群から選択することも可能である。この場合、カルボン酸系及びアミド系の配位子以外の上記配位子が光学活性配位子であつてもよい。

光学活性なカルボン酸系の配位子を供給するための化合物としては、例えば、 1個若しくは 2個以上の不斉炭素を有する光学活性ァミノ酸類又は光学活性力ルボン酸類を用いることができる。光学活性アミノ酸類としては、例えば、それぞれ！) -又は L-型のァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、シスチン、ヒスチジン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロキシン、トリプトファン、チロシン、ノくリン、アミノ酪酸、シトルリン、シスタチォニン、フエニルグリシン、メチォニン、ノルロイシン、ノルバリン、グルタミン酸、グルタミン、ぺニシラミン、ピペコリン酸、 3, 5-ジブ口モチロシン、又は 3， 5 -ジョ一ドチロシン等を用いることができる。

また、光学活性カルボン酸類としては、例えば、 2-クロ口プロピオン酸、 2 -ブロモプロピオン酸、 2-ァセトキシプロピオン酸、 2, 3-ジアミノプロピオン酸、 2 - フエニルプロピオン酸、 2-クロロ- 3- フエニルプロピオン酸、 2-ヒドロキシ- 3- フエニルプロピオン酸、 2- (6-メトキシ- 2- ナフチル）プロピオン酸、 3-ァセチルチォ- 2- メチルプロピオン酸、 2-ァミノ- 3- グァニジノプロピオン酸、 3 -ァセチルチォイソ酪酸、 2-クロ口酪酸、 2-クロ口- 3- メチル酪酸、 3-ヒドロキシ酪酸、 1， 4 -ジァミノ酪酸、 2 -メチル酪酸、 2 -フヱニル酪酸、 3 -フヱニル酪酸、 2-クロロ- 3 - メチル吉草酸、 2-クロ口- 4- メチル吉草酸、メントキシ酢酸、 2 -メトキシフヱ二ル酢酸、 2-メトキシ -2- トリフルォロメチルフヱニル酢酸、フエニルコハク酸、シキミ酸、カンファ一酸、マンデル酸、へキサハイドロマンデル酸、モノメンチルフタレート、 N- ( α - メチルベンジル）フタル酸モノアミド、 2 -ォキソチアゾリジン- 4- カルボン酸、 3-フヱニル乳酸、乳酸、 4-ヒドロキシピロリン、ピログルタミン酸、リンゴ酸、 2-メチルリンゴ酸、 2-ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸、 3-メチルアジピン酸、又は酒石酸等を用いることができる。

上記の光学活性ァミノ酸類又は光学活性カルボン酸類に存在する官能基のうち、金属原子と配位するためのカルボキシル基以外の官能基（例えばアミノ基等）は当業者に利用可能な保護基によって保護されていてもよい。例えば、ァミノ基の保護基としては、マレイン酸無水物、 2， 3-ジクロロマレイン酸無水物、フタル酸無水物、 3， 6 -ジクロ口フタル酸無水物、 4， 5-ジクロロフタル酸無水物、 3， 6-ジフルォ口フタル酸無水物、 4， 5-ジフルオロフタル酸無水物、 3, 4, 5， 6-テトラクロロフタル酸無水物、 3， 4, 5, 6-テトラフルオロフタル酸無水物、へキサハイドロフタル酸無水物、 1，2, 3，6-テ卜ラハイドロフタル酸無水物、グルタル酸無水物、 3-メチルダルタル酸無水物、ィタコン酸無水物、 1, 8-ナフタル酸無水物、コハク酸無水物、テトラフルォロコハク酸無水物、 3， 4， 5， 6-テトラハイドロコハク酸無水物、シトラコン酸無水物、 1 -シクロペンテン- 1， 2- ジカルボン酸無水物、シス—エンド- 5- ノルボルネン- 2, 3- ジカルボン酸無水物、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ卜- 5- ェン- 2， 3- ジカルボン酸無水物、ホルミル基、ァセチル基、ベンゾィル基、トリフルォロアセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、第 3級ブトキシカルボ二ル基、トリフルォロメタンスルホニル基、又は ρ-トルエンスルホニル基等を用いることができる。

光学活性なアミド系配位子を供給するための化合物としては、例えば、 3-ァセトアミドピロリジン、卜ベンゾィル -2- 第三級プチル- 3- メチル -4- ィミダゾリジノン、 1 -第 3級ブトキシカルボニル -2- 第三級ブチル -3- メチル -4- ィミダゾリジノン、 4 -アミノ- 3- イソキサゾリドン、 1, 5 -ジメチル -4- フエニル- 2- ィミダゾリジノン、 Ν- (3, 5-ジニトロべンゾィル） -卜フヱニルェチルァミン、 5- ( ドロキシメチル） - 2 -ピロリジノン、 4 -イソプロピル- 2- ォキサゾリジノン、 4-メチル -5- フエニル -2- ォキサゾリジノン、 2 -ォキソチアゾリジン- 4- カルボン酸、 4 -フエニルォキサゾリジン- 2- オン、プロリンアミド、プロリン- 2- ナフチルアミド、ピログルタミン酸ェチルエステル、又はピログルタミン酸- 2- ナフチルアミド等を例示することができる。

光学活性なォキサゾリン系配位子を供給するための化合物としては、例えば以下に示す化合物を挙げることができる。

(式中、 R¹は炭素数 1〜5の低級アルキル基または置換されていてもよいフエニル基を表し、 Ι?^Δは水素原子またはメチル基を表す。）

光学活性なォキサゾリン系配位子を供給するための具体化合物としては、例えば 2,2' - メチレンビス [(4S)-4- tert -プチル- 2- ォキサゾリン] 、 2,2'- イソプロピリデンビス [(4S)- 4- tert-ブチル -2- ォキサゾリン] 、 2、 2、 - メチレンビス [(4S) -4 - イソプロピル- 2- ォキサゾリン] 、 2,2'- イソプロピリデンビス [(4S)-4- イソプロピル- 2- ォキサゾリン] 、 2，2'- イソプロピリデンビス [(4S)- 4- ベンジル- 2- ォキサゾリン] 等が挙げられる。

光学活性なジアミン系配位子を供給するための化合物としては、例えば以下に示す化合物を挙げることができる。

(式中、 R³はべンジル基、 2,4， 6-トリメチルフエニルメチル基、またはジフエ二ルメチル基を表す。）

光学活性なジァミン系配位子を供給するための具体化合物としては、例えば (1R，2R) - 1,2-ジフヱニル- Ν,Ν'-ビス [2, 4， 6-卜リメチルフヱニルメチル] エチレンジァミン、（1R，2R)- 1，2-ジフヱニル- Ν, Ν'-ビスべンジルエチレンジァミン等を挙げることができる。

なお、ハロゲン系配位子、ホスフィン系配位子、ォキシム系配位子、スルホン酸系配位子、 1， 3-ジケトン系配位子、シッフ塩基系配位子、又は一酸化炭素系配位子は、いずれも当業者に周知の配位子であり、適宜選択可能である。

本発明の方法に好適に用いられる触媒の例として、 2価のロジウムとカルボン酸系の光学活性配位子とを含む触媒を以下に示すが、本発明の方法に用いられる触媒は下記のものに限定されることはない。

o o

【^Rh ( Ph. X ) ₂] [ Rh ( Ph ) ₂ ]：

"CO, CO_a

また、本発明の方法に好適に用いられる触媒の別な例として、アミド系の光学活性配位子を有する触媒を以下に示すが、本発明の方法に用いられる触媒は下記のものに限定されることはない。

上記の触媒は、例えば、クロ口ベンゼン中、ロジウム（I I)アセテートダイマーと過剰のカルボン酸またはアミド化合物を加え、還流した後に生成物を精製する方法により製造することができる（Callot, H. J. and Mets, F.， Tetrahedron, 41, 4495, 1985) 。また、塩化ロジウム（Π) 3水和物、カルボン酸化合物、及び炭酸水素ナトリゥムの混合物を無水エタノール中で不活性ガス下に還流した後、生成物を精製することによつても製造することができる（Demoncean, A. , et al. , Tetrahedron, 46, 3889, 1990)。なお、本発明の方法に使用される触媒は、上記の 7/0 . 製造方法により製造されたものに限定されることはない。また、上記各文献に記載された方法の反応条件や試薬等に適宜の改変や修飾を加えることにより、上記の触媒を適宜製造できることはいうまでもない。

さらに、本発明に好適に用いられる触媒のうち、ォキザゾリン系配位子またはジァミン系配位子と銅を有する触媒としては、例えば、 2， 2 ' - イソプロピリデンビス [(4S)-4- tert-ブチル - 2- ォキサゾリン] とトリフルォロメタンスルホン酸銅（I) とから得られる触媒； 2, 2 ' - イソプロピリデンビス [(4S)- 4- tert-ブチル -2- ォキサゾリン] とトリフルォロメタンスルホン酸銅（Π )とから得られる触媒 ; 2, 2 - イソプロピリデンビス [(4S)- 4- tert-ブチル -2- ォキサゾリン] 、トリフルォロメタンスルホン酸銅（11)、及びフエニルヒドラジンから得られる触媒； 2，2 ' - メチレンビス [(4S)-4- tert-ブチル - 2- ォキサゾリン] とトリフルォロメタンスルホン酸銅（I I)とから得られる触媒；（1R, 2R)- 1, 2-ジフヱニル- Ν, Ν' -ビス [2， 4, 6 -トリメチルフヱニルメチル] エチレンジァミン、トリフルォロメタンスルホン酸銅（11)、及びフエニルヒドラジンから得られる触媒などを挙げることができるが、本発明の方法に用いられる触媒はこれらに限定されることはない。

本発明の方法は、例えば、以下のようにして実施することができる。式（I I I) で示されるジァゾ酢酸誘導体は、当業者に周知の方法で製造することができる。例えば、ジァゾ酢酸エステル及びジァゾ酢酸アミドは、それぞれアミノ基を有する対応の化合物をジァゾ化反応に付することによって容易に製造することができる。式（I I)で示される卜フルォロ -1- ハロエチレンは一般的に低沸点物質であり、低温下で液化させるかまたは有機溶媒に溶解して用いればよいが、必要に応じて加圧下で用いることもできる。反応は、式（Π)のエチレン化合物又はその溶液に必要量の上記触媒を加え、ついで式（I I I) の化合物を添加する方法；あるいは、式（Π) のエチレン化合物又はその溶液に式（I I I) の化合物を加え、その後に必要量の上記触媒を加える方法などを採用することができる。

上記反応は溶媒の存在下又は非存在下に行うことができる。溶媒を使用する場合、溶媒の種類はそれ自体が反応において不活性であれば特に限定されることはない。例えば、非プロトン性の溶媒を使用することができ、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等を好適に使用することができる。より具体的には、 n-へキサン、 n-ヘプタンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタンゃ 1, 2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はジェチルエーテルゃテトラヒドロフラン等のエーテル類を用いることができる。これらのうち、ジクロロメタン、 n-ヘプタン及びシクロへキサンを使用するのが最も一般的である。触媒の量はとくに限定されず、一般的には、いわゆる触媒量の範囲内で適宜選択すればよい。例えば、一般式（I I I) の化合物のモル数に対して上記触媒を約 10 ¾ 以下のモル数で用いることができ、好ましくは約 0. 01 〜1. 0%程度の範囲のモル数で用いればよい。反応は冷却下、室温下、あるは加温下のいずれで行ってもよいが、例えば、約— 100 °C〜100 °C程度、好ましくは約— 50X：〜 50°C程度の温度範囲で行うことができる。反応時間は、一般的には、約 30分〜約 48時間の範囲、通常は約 1時間〜 24時間の範囲である。なお、反応をオートォクレーブ等の密封容器を使用して加圧下に行ってもよい。

上記本発明の方法において、使用する触媒の種類などを適宜選択することにより、 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であって- C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシス配置である立体異性体、あるいは、 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であつて- C0Rで示される置換基とフッ素原子と力トランス配置である立体異性体のいずれかを、優先的に生成させることが可能である。本明細書を参照することによりこのような触媒の選択を適宜なしうることは当業者に容易に理解されよ上記本発明の方法に従って製造される一般式（I) の化合物の立体異性体を脱ハロゲン化反応（この反応については、「ハロゲン」からフッ素原子を除く）に付して置換基 X を水素原子で置換することにより、 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体に容易に変換することができる。従って、本発明の別の態様により、 (IS, 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法であつて、上記の方法に従い一般式（I) の化合物の立体異性体を製造する工程；及び、得られた上記立体異性体を脱ハ口ゲン化反応に付して、（IS, 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する工程を含む方法；並びに、上記反応に従って製造される一般式（I) の化合物の立体異性体を単離若しくは精製することなく脱ハ口ゲン化反応に付して、（lS, 2S)-2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法 O 97/ 1 が提供される。

本発明の方法に従って、 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であつて- C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシス配置である立体異性体を製造した場合には、脱ハロゲン化反応として立体保持反応を行うことにより、（1S， 2S)-2 -フルォロシク口プロパンカルボン酸を製造することができる。一方、 1-位の立体配置が S配置の立体異性体であって - C0Rで示される置換基とフッ素原子とがトランス配置である立体異性体を製造した場合には、脱ハロゲン化反応として立体反転反応を行うことにより、（1S, 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸を製造することができる。脱ハロゲン化の方法は特に限定されないが、例えば、水素気流及び塩基存在下でラネ一ニッケル触媒により加水素分解することが好適である（特開平 7-97353 号公報）。この脱ハロゲン化反応は立体保持により進行するので、本発明の方法に従って卜位の立体配置が S配置の立体異性体であつて- C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシス配置である式（I) の化合物を製造した場合には、この脱ハロゲン化反応を採用することが好適である。

生成した 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体の光学純度は、例えば、 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体をエステル体に変換した後、光学活性キヤビラリ一カラムを用いたガスクロマトグラフィ一法による分析などによって容易に検定可能である。あるいは、 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体を光学活性なアミド体、例えば 1-フヱニルェチルアミド体に変換した後に、液体クロマトグラフィ一等による分析を行ってもよい。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されることはない。

例 1 ： (IS, 2S)-2-フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチルエステル

ジクロロメタン 10 mlを二頸フラスコに入れて零下約 60°Cに冷却し、 1-クロ口- 1 - フルォロエチレンを吹き込んで 4. 5 g を溶解させた。この溶液にテ卜ラキス（N -（3, 6- ジクロロフタロイル） -L-フヱニルァラニン）ジロジウム（I I ) 84 mgを加えて、反応液の温度が零下 40°Cとなるように冷却した。ジァゾ酢酸ェチル 5 mmol 相当をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液をドライアイス一ァセトンで冷却して約 30分かけて上記の反応液に滴下した。滴下終了後、反応混合物をガスクロマトグラフィ一で分析したところ、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルが 86%の生成率で生成し、シス体とトランス体の生成比は 1.46 ： 1 であった。

これらの生成物の物理化学的性状は次の通りであつた。

"H-NMR 400MHz(CDClo) δ ppm:

シス体： 1.30C3H, t， J=7.3 Hz)， 1.69C1H, td， J=7.3, 9.3 Hz), 2.24(1H, td， J=7.8， 16.1 Hz), 2.38(1H, ddd， J=l.0, 7.8, 10.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.3 Hz) トランス体： 1.3K3H, t, J=7.3 Hz), 1.83-1.94C2H, m)， 2.54(1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz)

ガスクロマトグラフィ一分析保持時間〔カラム： TC-WAX(GLSciences) 30 m x 0.25 mm 0 ；カラム温度： 70°C；インジヱクタ一温度： 200°C；検出器温度： 200°C；キャリア一ガス：ヘリウム〕：

シス体： 6.7 分

トランス体： 6.2 分

得られた 2-クロロ- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルをォートクレーブに入れ、さらにラネ一ニッケル 0,5 ml 及びエタノール 5 ml を加えた後、 1,2-ジアミノエタン 0.54 g を加えて 50 Kgf cm² の水素雰囲気下に室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、ラネ一ニッケルを濾去した反応液をガスクロマトグラフィ一により分析した結果、定量的に 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルが生成しており、（1S，2S)- 2-フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチルエステルの光学純度は 21% e. e. であった。

また、生成物の分析データは次の通りであった。

½-NMR 400MHz(CDCl₃) δ ppm:

シス体： 1.11-1.18C1H, m), 1.29C3H, t， J=7.1 Hz), 1.75 - 1.84(2H， m), 4.20 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.73(1H, dm, J=65.1 Hz)

トランス体： 1.24-1.34C1H, m), 1.27C3H, t， J=7.1 Hz), 1.41-1.49(1H, m), 2.04-2.1K1H, m), 4.14(2H, q, J=7.1 Hz), 4.80C1H, dm, J=63.5 Hz) ガスクロマ卜グラフィ一分析保持時間〔カラム： CP-Cyclodex- 3 - 236M 25 ra x 0. 25 mm 0 ；力ラム温度： 75°C ；インジヱクタ一温度： 200°C；検出器温度： 200°C ；キャリアーガス：ヘリウム〕：

(1S， 2S)-2-フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチルエステル： 9. 8 分

(1R, 2R)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステル： 9. 4 分例 2 ： (IS, 2S)- 2-フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチルエステル

例 1 と同様にして、卜クロ口- 1- フルォロエチレン 3. 7 gのジクロロメタン溶液 5 ml にテトラキス（N-ベンジルォキシカルボニル- L- プロリン）ジロジウム（I I ) 30 mgを加えた。ジァゾ酢酸ェチル 2. 5 mmol 相当を含む冷ジクロロメタン溶液を上記の溶液に約 30分かけて滴下した。滴下終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルが 73% の生成率で生成しており、シス体とトランス体の生成比は 1. 39 ： 1 であつた。得られた 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルを、例 1 と同様の手法により 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルに変換したところ、反応転化率は 100% であり、（IS, 2S)- 2-フルォロシクロプロパン力ルボン酸ェチルエステルの光学純度は 19¾ e. e. であった。例 3 ： (IS, 2S) -2-フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチルエステル

例 1 と同様にして、 1-クロロ- 1- フルォロエチレン 7. 7 gのジクロ口メタン溶液 10 mlにテトラキス [ (-） -シス- 2- ベンズァミドシク口へキサンカルボキシレート] ジロジウム（Π) 60 mgを加えた。ジァゾ酢酸ェチル 5 mmol 相当を含む冷ジクロ口メタン溶液を上記の溶液に約 30分かけて滴下した。滴下終了後、反応液をガスクロマ卜グラフィ一で分析したところ、 2-クロロ- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルが 71¾ の生成率で生成しており、シス体とトランス体の生成比は 1. 25 ： 1 であった。得られた 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルを、例 1 と同様の手法により 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルに変換したところ、反応転化率は 100% であり、（1S，2S)- 2 -フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルの光学純度 18% e. e. であった。例 4 ： 2-クロロ- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチル

オートクレーブにシクロへキサン 76.6 g、 2,2'- イソプロピリデンビス [(4S) -4-tert-ブチル - 2- ォキサゾリン] 64.8 mg (0.22 mmol) 、トリフルォロメタンスルホン酸銅（Π) 72.1 mg (0.20 mmol)を入れた後、 1-クロ口- 1- フルォロエチレン 76.8 g (0.95 mol)を圧入した。この混合溶液を 10°Cに冷却した後、 95% ジァゾ酢酸ェチル 12.0 g (100 匪 ol)とシクロへキサン 50 g からなる混合溶液を 5時間かけて圧入した。次いでシクロへキサン 20 mlを圧入して、同温度で 1時間攪拌を続けた後、内圧をパージすることにより、 2 -クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルのシクロへキサン溶液 179.3 gを得た。この溶液をガスクロマトグラフィ一で分析したところ、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルの含量は 6.52%であり（ジァゾ酢酸ェチル基準収率 70.1%) 、シス体/トランス体比は 64.4/35.6 であった。

得られた反応混合物の一部からシクロへキサンを減圧留去後、 20 mmHg で減圧蒸留することにより 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルを得た。これをガスクロマトグラフィーで分析したところ、シス体の光学純度は 99% e.e. (IS, 2R)であり、トランス体の光学純度は 91% e.e. (IS, 2S)であった。

ガスクロマトグラフィ一分析保持時間〔含量分析及びシス/トランス比分析；力ラム： HR- 20M (信和加工） 0.25 mm φ x30 m, カラム温度： 50°C(0分） → + 5 V/ 分— 200 °C(0分），インジヱクタ一温度： 200 V' 検出器温度： 250 °C, キャリア一ガス：ヘリウム 65 ml /分，スプリット比： 1:50〕：

シス体： 15.0分

トランス体： 14.6分

ガスクロマトグラフィ一分析保持時間〔光学活性体分析；カラム： CP- Cyclodextrine- 3-236M-19 (クロマトパック社製） 0.25 mm ø x50 m, カラム温度： 85°C(20 分） — + 10°C 分— 200 °C(10 分），インジヱクタ一温度： 250 °C, 検出器温度： 250 °C，キャリアーガス：ヘリウム 70 ml'分，スプリット比： 1:100 ] ：

(1R, 2R) 体： 21.7分 (IS, 2S) 体 + (1R，2S) 体： 21. 9分

(IS, 2R) 体： 22. 2分例 5 ： 2 -ク口口- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチル

オートクレーブにシクロへキサン 76. 6 g、 2, 2 '- ィソプロピリデンビス [(4S) -4- tert-ブチル - 2- ォキサゾリン] 75. 8 mg (0. 26腿 ol) 、トリフルォロメタンスルホン酸銅（I) ベンゼン錯体 58. 3 mg (0. 23 mmol)を入れた後、 1-クロ口- 1- フルォロエチレン 78. 9 g (0. 98 mol)を圧入した。この混合溶液を 10°Cに冷却した後、 95¾ ジァゾ酢酸ェチル 12. 0 g (100 mmol)とシクロへキサン 50 g の混合溶液を 5 時間かけて圧入した。次いでシクロへキサン 20 mlを圧入し、同温度で 1時間反応を続けた後、内圧をパージすることにより、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルのシクロへキサン溶液 170. 0 gを得た。 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルの含量は 6. 45% であり（ジァゾ酢酸ェチル基準収率 65. 6%)、シス体/トランス体比は 64. 6/35. 4 であった。また、シス体の光学純度は 99% e. e. (IS, 2R) であり、トランス体の光学純度は 92!¾ e. e. (IS, 2S) であった。例 ⁶ ： 2 -クロ口- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチル

オートクレープに、シクロへキサン 76. 6 g、 2, 2 '- イソプロピリデンビス [(4S) - 4- tert-ブチル -2- ォキサゾリン] 500 mg (1. 7 mmol) 、トリフルォロメタンスルホン酸銅（Π) 360 mg (1. 0 mmol)を入れて、 — 30°C以下に冷却した後、 1-クロ口- 1- フルォロエチレン 80 g (1. 0 mol) を圧入した。この混合物にフヱニルヒドラジン 0. 11 g (1. 0 mmol)を圧入して 30°Cに昇温し、その後、 97. 6% ジァゾ酢酸ェチル 11. 69 g (lOOmmol) とシクロへキサン 50 g の混合溶液を 5時間かけて圧入した。次いでシクロへキサン 20 mlを圧入し、同温度で 1時間攪拌を続けた後、内圧をパージすることにより、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルのシク口へキサン溶液 166. 7 gを得た。含量は 3. 95%であり（ジァゾ酢酸ェチル基準収率 39. 5%)、シス体 Zトランス体比は 65. 0/35. 0 であった。また、シス体の光学純度は 98¾ e. e. (1S，2R)以上であり、トランス体の光学純度は 94% e. e. (IS, 2S)であった。例 7 ： 2-クロ口- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチル

オートクレーブに、 n-ヘプタン 38. 3 g 、 2, 2 ' - ィソプロピリデンビス [ (4S) -4-tert-ブチル -2- ォキサゾリン] 162 rag (0. 55 mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸銅（I I ) 180 mg (0. 50 mmol) を入れた後、 1 -クロ口- 1- フルォロエチレン 40 g (0. 50 mol)を圧入した。この混合物を 30°Cに昇温した後、 95% ジァゾ酢酸ェチル 6. 0 g (50 誦 ol)と n-ヘプタン 25 g の混合溶液を 5 時間かけて圧入した。次いで n-ヘプタン 20 mlを圧入し、同温度で 1 時間攪拌を続けた後、内圧をパージすることにより、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルの n-ヘプ夕ン溶液 90. 0 g を得た。 2 -クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルの含量は 3. 73% であり（ジァゾ酢酸ェチル基準収率 40. 3%)、シス体/トランス体比は 64. 0/36. 0 であった。また、シス体の光学純度は 98¾ e. e. (1S，2R) であり、トランス体の光学純度は 86% e. e. (IS, 2S) であった。例 8 ： 2-ク口口- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチル

オートクレーブに、シクロへキサン 76. 6 g 、 2, 2 '- メチレンビス [(4S)- 4- tert -ブチル- 2- ォキサゾリン] 293 mg (1. 1 mmol) 、トリフルォロメタンスルホン酸銅（Π) 361 mg (1. 0 mmol)を入れた後、 1-クロ口- 1- フルォロエチレン 80 g (1. 0 mol) を圧入した。この混合物を 30°Cに昇温した後、 95% ジァゾ酢酸ェチル 12. 01 g (100 mmol) とシクロへキサン 50 g の混合溶液を 5時間かけて圧入した。次いでシクロへキサン 20 mlを圧入し、同温度で 1時間攪拌を続けた後、内圧をパ一ジすることにより、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルのシク口へキサン溶液 183. 86 g を得た。 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルの含量は 4. 92%であり（ジァゾ酢酸ェチル基準収率 54. 3»、シス体/トランス体比は 59· 5/40. 5 であった。また、シス体の光学純度は 71¾ e. e. (IS, 2R) であり、トランス体の光学純度は 19% e. e. (IS, 2S) であった。例 9 ： 2-クロ口- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸ェチル

オートクレープに、ジクロロメタン 38 g 、（1R, 2R) - 1, 2 -ジフヱニル- Ν，Ν '-ビス [2, 4, 6-トリメチルフヱニルメチル] エチレンジァミン 715 rag (1. 5 腿 ol)、トリフルォロメタンスルホン酸銅（I I) 180 mg (0. 5 mmol)を入れた後、 1-クロ口-卜フルォロエチレン 40 g (500 mmol)を圧入した。この混合物を 30°Cに昇温した後、 95% ジァゾ酢酸ェチル 6. 00 g (50 mmol) とジクロロメタン 50 mlの混合溶液を 5 時間かけて圧入した。次いでジクロロメタン 20 mlを圧入し、同温度で 1時間攪拌を続けた後、内圧をパージすることにより、 2 -クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルのシクロへキサン溶液 106. 31 g を得た。 2-クロロ- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸ェチルの含量は 3. 62¾ であり（ジァゾ酢酸ェチル基準収率 46. 2%) 、シス体/トランス体比は 62. 4/37. 6 であった。また、シス体の光学純度は 75% e. e. (1S. 2R) であり、トランス体の光学純度は 73¾ e. e. (IS, 2S) であった。産業上の利用可能性

本発明の方法によれば、光学活性な（1S，2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸を製造するために有用な光学活性ハロゲン化シクロプロパン誘導体を立体選択的かつ効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式（I) ：

(上記式中、

X は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し；

R は、ハロゲン原子若しくはアルキルォキシ基を有することもある

アルキルォキシ基；

置換基を有することもあるァリ一ル基と c ₍₎ アルキルォキシ基とにより構成されるァラルキルォキシ基；

置換基を有することもあるァリ一ル基を有するァリ一ルォキシ基；

ハロゲン原子を有することもある — ₁₀ アルキルチオ基；

アミノ基；又は

^Cl- 1。アルキル基、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリール基と c ₍₎ アルキル基とから構成されるァラルキル基、及びァシル基からなる群から選ばれる置換基を有する置換ァミノ基；

を示し、ただし、置換ァリール基の置換基は、ハロゲン原子、 _{1 ()} アルキル基、 ^ci-io ハロゲノアルキル基、 c ₍₎ アルキルォキシ基、置換基を有することもある力ルバモイル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、及び置換基を有することもあるァミノ基からなる群から選ばれる置換基である）

で表される化合物の製造方法であって、

8族の遷移金属、モリブデン、及び銅からなる群から選ばれる金属原子と、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1， 3-ジケトン系、シッフ塩基系、ォキサゾリン系、及びジァミン系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子とを含む触媒の存在下で、一般式（I I)： CH₂=CXF (式中、 X は上記と同じである）で表される化合物に対して一般式（I I I) ： N₂CHC0R (式中、 R は上記と同じである）で表される化合物を反応させて、一般式（I) の化合物において 1-位の立体配置が S配置である立体異性体を優先的に生成させることを特徴とする方法。

2 . 一般式（I) の化合物において 1-位の立体配置が S配置であり、かつ、 - C0Rで示される置換基とフッ素原子とがシス配置である立体異性体を優先的に生成させる請求の範囲第 1項に記載の方法。

3 . 一般式（I) の化合物において 1-位の立体配置が S配置であり、かつ、 - C0Rで示される置換基とフッ素原子とがトランス配置である立体異性体を優先的に生成させる請求の範囲第 1項に記載の方法。

4 . カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

5 . カルボン酸系及びァミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、ォキシム系、スルホン酸系、 1，3-ジケトン系、シッフ塩基系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の配位子とを含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

6 . カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも 1個の配位子とを含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

7 . カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる同一の 2以上の光学活性配位子を有する上記触媒の存在下で行う請求の範囲第 4項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の方法。

8 . 配位子としてカルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる同一の光学活性配位子のみを有する上記触媒の存在下で行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

9 . 少なくとも 1個のカルボン酸系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う請求の範囲第 4項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の方法。

10. 同一の 2個以上のカルボン酸系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う請求の範囲第 4項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の方法。

11. 配位子として同一のカルボン酸系光学活性配位子のみを有する触媒の存在下で行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

12. 少なくとも 1個のアミド系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う請求の範囲第 4項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の方法。

13. 同一の 2個以上のアミド系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う請求の範囲第 4項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の方法。

14. 配位子として同一のアミド系光学活性配位子のみを有する触媒の存在下で行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

15. 金属原子としてコバルト、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、パラジウム、モリブデン、銅、又は鉄を含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 1項ないし第 14項のいずれか 1項に記載の方法。

16. 金属原子としてロジウムを含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 1項な L、し第 14項のいずれか 1項に記載の方法。

17. ォキサゾリン系配位子及びジァミン系配位子からなる群から選ばれる少なくとも 1個の光学活性配位子を含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の方法。

18. 金属原子として銅を含む上記触媒の存在下に行う請求の範囲第 17項に記載の方法。

19. 銅の供給源として、トリフルォロメタンスルホン酸銅（I) 及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸銅（I I)から選ばれる少なくとも 1種を使用する請求の範囲第 18項に記載の方法。

20. X が塩素原子または臭素原子である請求の範囲第 1項ないし第 19項のいずれか 1項に記載の方法。

21. R が C ₍₎ アルキルォキシ基である請求の範囲第 1項ないし第 19項のいずれか 1項に記載の方法。

22. R がエトキシ基である請求の範囲第 1項ないし第 19項のいずれか 1項に記載の方法。

23. ( ， 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法であって、

(A) 請求の範囲第 1項ないし第 22項のいずれか 1項に記載の方法に従い一般式（I) の化合物の立体異性体を製造する工程；及び、

(B) 得られた上記立体異性体を脱ハロゲン化反応に付して、上記立体異性体において X が水素原子に置換された（IS, 2S) -2-フルォロシクロプロパン力ルポン酸誘導体を製造する工程；

を含む方法。

24. (IS, 2S)- 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法であって、請求の範囲第 1項ないし第 22項に記載の反応に従って製造される一般式（I) の化合物の立体異性体を単離若しくは精製することなく脱ハロゲン化反応に付して、上記立体異性体において X が水素原子に置換された（ IS, 2S) -2-フルォロシクロプロパン力ルポン酸誘導体を製造する方法。