WO1998007449A2 - Polymere gallensäure-resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger gallensäure-adsorberwirkung - Google Patents

Polymere gallensäure-resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger gallensäure-adsorberwirkung Download PDF

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WO1998007449A2
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Werner Kramer
Günther Wess
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment

Definitions

  • the invention relates to polymers with bile acid absorption inhibitor and simultaneous bile acid adsorber effect, a process for their preparation and the use of these polymers as medicaments.
  • Bile acids and their salts are natural detergents and have an important physiological function in fat digestion and fat absorption. As end products of the choiesterin metabolism, they are synthesized in the liver, stored in the gallbladder and released from there as part of the bile into the intestine, where they exert their physiological effect. The major part (approx. 85-90%) of the secreted bile acids (approx. 16 g / day) is resorbed from the intestinal wall via the enterohepatic circulation, preferably in the terminal lieum, and transported back to the liver, ie recycled. Only 10-15% of the bile acids are excreted in the faeces.
  • a reduction in the amount of bile acid by post-synthesis of bile acids from cholesterol can be compensated to a certain extent via a control loop system.
  • a decrease in the liver cholesterol level leads to an increase in the absorption of cholesterol from the blood serum and thus lowers the cholesterol level in the blood serum.
  • the enterohepatic circulation can be interrupted and the serum cholesterol level in the blood can be reduced by suppressing the bile acid reabsorption by means of suitable inhibitors or bile acid adsorbers in the intestine. Too high a serum cholesterol level is considered to be of concern in medicine because it leads to atherosclerosis and thus the risk of heart attack increases. Therefore, there are many therapeutic approaches for the treatment of hypercholesterolemia.
  • One of these approaches is to interrupt the enterohepatic cycle. With this approach, all diseases can also are treated in which an inhibition of bile acid reabsorption in the small intestine appears desirable.
  • Non-absorbable polymers have been used therapeutically for some time to bind bile acids.
  • insoluble, mostly crosslinked polymers are used for this purpose, which contain quaternized nitrogen centers and act in a similar way to anion exchangers.
  • These polymers bind part of the bile acid anions present in the intestine via predominantly ionic interactions and transport them out of the intestine.
  • Commercial products of this type contain e.g. the active substances cholestyramine and colestipol. For example, they are used to treat hypercholesterolemia.
  • Bile acid absorption inhibitors (receptor blockers):
  • Bile acid receptor sites in the terminal ileum are blocked by molecules which, like the bile acids, can interact with the receptors but, unlike the bile acids, are not absorbed. Due to this receptor blockade, the bile acids can no longer be absorbed and are then excreted with the faeces. Examples of polymeric bile acid receptor blockers can be found in EP 0 549 967. This describes bile acid polymers and oligomers in which bile acid molecules are laterally linked to a polymer backbone.
  • the previously known adsorbers are not selective enough and also bind vitamins (eg vitamin K) and other physiologically important substances, so that deficiency symptoms (eg avitaminoses) can occur.
  • bile acid molecules or low-molecular bile acid absorption inhibitor molecules are bound covalently or via a spacer group to a polymer molecule, so that they are no longer self-absorbable but still retain their absorption-inhibiting effect.
  • the polymer is too large to be absorbed.
  • the polymer also contains bile acid adsorbent centers, e.g. B. quaternized nitrogen centers in the molecule.
  • Polymers of this type therefore have a dual effect. On the one hand, they act as polymeric bile acid absorption inhibitors due to the covalently firmly bound receptor blocker units and, on the other hand, as bile acid adsorbers.
  • the invention therefore relates to vinyl copolymers consisting of units of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 are hydrogen or CH 3 ;
  • R 4 , R 5 are hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) acyl; d 0.01 to 1.00; e 0 to 0.99; f 0 to 0.99; where d + e + f must be 1;
  • H is a bond, -CH 2 -, -Ar-, -Ar-CH 2 -, where Ar is phenylene, naphthylene m 1 to 18; n 1 to 18;
  • R 7 -OH, -O- (C r C e ) alkyl, -NH 2 ;
  • crosslinker selected from the group consisting of:
  • R 1 , R 2 , R 3 are hydrogen or CH 3 ;
  • R 4 , R 5 are hydrogen; d 0.01 to 1.00; e 0 to 0.99; f 0 to 0.99; where d + e + f must be 1;
  • H is a bond, -CH 2 -;
  • R 1 , R 2 , R 3 are hydrogen; R 4 , R 5 are hydrogen; d 0.01 to 1.00; e 0 to 0.99; f 0 to 0.99; where d + e + f must be 1;
  • H is a bond, -CH 2 -;
  • Physiologically compatible acid addition salts are understood as meaning compounds which are readily soluble, soluble and slightly soluble in water as defined in the "German Pharmacopoeia” (9th edition 1986, official edition, German Pharmacist Publishing House Stuttgart), page 19.
  • the hydrochlorides and sulfates of the compounds are preferred.
  • ammonium center is understood to mean a positively charged nitrogen atom (quaternized).
  • the invention further relates to a process for the preparation of the polymers consisting of units of the formula I.
  • the cholate-containing monomers were synthesized as described in the examples.
  • Attachment of a linker to cholic acid and subsequent polymer-analogous reaction with a polymer containing cholic acid is first mesylated with methanesulfonyl chloride in a basic medium.
  • the Mesyl group is a good leaving group and enables the attachment of side chains, eg a triethylene glycol unit, through nucleophilic substitution.
  • the free hydroxyl group of the triethylene glycol unit is then selectively activated by reaction with tosyl chloride.
  • the tosyl leaving group formed in this way enables polymer-analogous reaction with polymers containing amino groups, for example polyallylamine or polyvinylamine. (Example 1d).
  • the degree of substitution can be adjusted by changing the ratio of polyamine: cholic acid derivative.
  • Cholic acid is first converted into the active ester with p-nitrophenol.
  • the amido ether is then obtained by reaction with 2-methoxyethylamine (Example 3b). This is linked to an amino group-containing polymer as described in Method 1 via a linker.
  • An acrylic-substituted cholic acid derivative is reacted by radical copolymerization with a vinyl (preferably acrylic) monomer (see Example 5). Any ester groups still present in the cholate residue can be selectively saponified under basic conditions.
  • Allylamine (hydrochloride) and other radically polymerizable vinyl amines can be polymerized directly with acrylic-substituted cholic acid derivatives (Examples 11, 16).
  • an acrylic-substituted cholic acid derivative in alcoholic solution at pH 9-10 in a Michael addition with an amino group-containing polymer, e.g. a polyamine.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain one or more of the active compounds according to the invention and optionally further lipid-lowering agents.
  • the active compounds according to the invention are suitable for use as lipid-lowering drugs.
  • the active compounds according to the invention are used, for example, as pharmaceutical preparations, food additives, formulation auxiliaries, detergents, medications for influencing the enterohepatic circulation of bile acids, medications for influencing lipid absorption, medications for influencing serum cholesterol levels, medications for concentration-dependent inhibition of bile acid absorption in the gastrointestinal medication used to prevent arteriosclerotic symptoms.
  • Adduct of triethylene glycol with cholic acid Adduct of triethylene glycol with cholic acid:
  • Example 1a 6.1 g (12.5 mmol) of Example 1a were suspended in 25 ml (150 mmol) of triethylene glycol and dissolved by briefly heating to 100 ° C. 4.0 g (100 mmol) of magnesium oxide were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 h. After standing overnight, 100 ml of methylene chloride were added and the precipitate formed was suction filtered and washed with methylene chloride. The organic phase was washed with 200 ml of 2N aq. Hydrochloric acid extracted and then concentrated. Crude yield: 7.2 g.
  • Example 3b 4.1 g (9.9 mmol) of Example 3b were dissolved in 20 ml of pyridine. At 0 ° C 0.92 ml methanesulfonyl chloride was added and the mixture for 30 min at 0 ° C and 1 h at room temperature. touched. Ice was added to the mixture. Then 20 ml of conc. Sulfuric acid stirred in. The mixture was stirred for a further 5 minutes. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and then taken up in dichloromethane. This solution was extracted with water. The organic phase was evaporated after drying over sodium sulfate. Crude yield: 4.7 g. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate). Yield: 2.9g (54%) Example 3c.
  • Example 9a To a solution of 55 mg (77 ⁇ mol) Example 9a and 17 mg (77 ⁇ mol) trimethylammonium propyl methacrylate chloride in 3 ml water were added 0.52 mg free radical initiator VA 044 (from Wako). The mixture was degassed and then stirred at 45 ° C for 70 h. The mixture was evaporated and the residue was dissolved in 10 ml of water and purified by ultrafiltration (membrane 5000 ⁇ ). After freeze-drying, 66 mg of Example 9b were obtained.
  • Example 9a Nitrogen was bubbled through a solution of 741 mg (1.0 mmol) of Example 9a in 3.5 ml of methanol for 30 minutes. The solution was then heated to 60 ° C. 10 mg of VA 044 radical initiator (from Wako) were added. The mixture was then stirred at 60 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. It was then diluted with water and purified by ultrafiltration (membrane 5000 A). To exchange the counterion Br “ - Cl " , it was then washed twice with dilute aqueous NaCl solution and then twice with water. After freeze-drying, 456 mg were obtained.
  • VA 044 radical initiator from Wako
  • the product was isolated by ultrafiltration in water (membrane 5000A) and subsequent freeze-drying. Yield: 90 mg.
  • the bovine bile assay adsorption test measures the polymer's ability to adsorb bile acids.
  • the samples were prepared as follows:
  • aqueous solution which contains the following salts in the concentrations given below:
  • HPLC system from Kontron, consisting of three pumps and
  • Enzyme solution 3-alpha-hydroxysteroid dehydrogenase 0.5 units / ml
  • the batches are mixed and incubated for 2 hours at room temperature.
  • HPLC system from Kontron, consisting of three pumps and mixing chamber, autosampler, UV detector and evaluation unit with software MT2.
  • Mobile phase mobile phase A: ammonium carbamate buffer 0.019 M, with
  • TDC Taurodeoxycholate
  • GDC Glycodesoxycholate
  • TCDC Taurochenodeoxycholate
  • Rat intestine perfused in vivo examines the ability of the polymers to block bile acid reabsorption in the area of the ileum.
  • Rat intestine perfused in vivo The in vivo investigation was carried out as in FGJ Poelma et al. (J. Pharm. Sci. 78 (4), 285-89, 1989) - modifications of the test are given.
  • taurocholate and taurocholic acid or cholate and cholic acid are used synonymously.
  • the bile duct is dissected and a catheter is integrated (PE 50, Intramedic®).
  • PE 50 Intramedic®
  • an adapter for holding 100 ⁇ l disposable pipette tips was attached.
  • the bile is collected in these pipettes and filled into balanced Eppendorf reaction vessels at certain intervals.
  • the bile, as well as the medium samples are weighed out and aliquots are measured in the scintillation counter.
  • 10 ⁇ l sample are pipetted into a Sarstedt sample vessel, 58 x 22 mm, mixed with 10 ml Quickszint 212 (Zinsser GmbH, Frankfurt am Main, Germany) and counted in a Beckman 2800 ß counter after 30 min.
  • Wistar rats from our own breeding with an average body weight of 230-290 g are used as test animals.
  • the test animals are not starved before anesthesia (urethane 1 g / kg ip).
  • the animals are anesthetized on a temperature-controlled (constant 37 ° C) operating table (Medax), sheared on the abdominal side and then the abdominal wall is opened to the animals with an approx. 7 cm long incision.
  • a Luer adapter Feinmechanik Hoechst
  • the small intestine is tied in and tied further 13-14 cm to the beginning of the small intestine.
  • the contents of this intestinal segment are carefully rinsed out with 37 ° C warm isotonic saline.
  • the test solution is later instilled in this segment, the end of the jejunum beginning of the ileum.
  • the pump tubing is connected to the intestinal segment with two Luer adapters and the residual solution is filled in via a three-way valve (Pharmascal K 75a) and a 2 ml disposable syringe (Chirana) the medium is pumped at 0.25 ml / min
  • a three-way valve Pharmascal K 75a
  • a 2 ml disposable syringe Chirana
  • the medium is pumped at 0.25 ml / min
  • the bovine bile assay adsorption test shows that the polymers according to the invention have a significantly greater ability to adsorb bile acids than the substance of Example 15 from EP 0 549 967.
  • the polymers according to the invention have a similarly high ability to adsorb bile acids as cholestyramine.
  • the polymers according to the invention show an absorption-inhibiting effect of 36% to 60%.
  • cholestyramine shows a smaller absorption-inhibiting effect of 25%.
  • the polymers according to the invention are thus also superior in their action to cholestyramine since, in addition to their great ability to adsorb bile acids, they are themselves well bound to the bile acid receptor and thus show a resorption-inhibiting effect.

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Abstract

Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. Es werden Vinylcopolymere mit Einheiten der Formel (I), worin R<1> bis R<5>, d, e, f, H, L, A, Y, Z und B die angegebenen Bedeutungen haben und ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.

Description

Beschreibung
Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure- Adsorberwirkung
Die Erfindung betrifft Polymere mit Gallensäure-Resorptionsinhibitor- und gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Polymere als Arzneimittel.
Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergenzien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption. Als Endprodukte des Choiesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteil der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85- 90%) der sezernierten Gallensäuren (ca. 16g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen lieum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäurerückresorption mittels geeigneter Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und dadurch der Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, da er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt. Daher gibt es viele Therapieansätze zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint.
Im Stand der Technik wurden beschrieben:
a) Polymere Gallensäure-Adsorber:
Nicht resorbierbare Polymere werden seit geraumer Zeit zur Bindung von Gallensäuren therapeutisch genutzt. Insbesondere werden hierzu unlösliche, zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quarternisierte Stickstoffzentren enthalten und ähnlich wie Anionenaustauscher wirken. Diese Polymere binden einen Teil der im Darm vorkommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab. Handelsprodukte dieses Typs enthalten z.B. die Wirkstoffe Cholestyramin und Colestipol. Sie werden beispielsweise zur Therapie von Hypercholesterinämie eingesetzt.
b) Gallensäure-Resorptionsinhibitoren (Rezeptorblocker):
Neben den polymeren Gallensäureadsorbern wurde auch der Wirkansatz der Gallensäure-Resorptionsinhibition verfolgt. Hier werden die
Gallensäurerezeptorstellen im terminalen lleum durch Moleküle blockiert, die analog den Gallensäuren Wechselwirkungen mit den Rezeptoren eingehen können, aber im Unterschied zu den Gallensäuren nicht resorbiert werden. Durch diese Rezeptorblockade können die Gallensäuren nicht mehr resorbiert werden und werden dann mit den Faeces ausgeschieden. Beispiele für polymere Gallensäurerezeptorblocker finden sich in EP 0 549 967. Hierin werden Gallensäurepolymere und -oligomere beschrieben, in denen Gallensäuremoleküle lateral an ein Polymerbackbone angeknüpft sind.
Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen weisen folgende Nachteile auf. a) Polymere Gallensäureadsorber:
1. Alle bisher auf dem Markt befindlichen polymeren Gallensäureadsorber haben den Nachteil der hohen Dosierung (10-30 g/Tag; empfohlene Dosis bei Cholestyramin z.B. 12 g Tag). Die hohe Tagesdosis ist bei den bisher bekannten Polymeren auf eine geringe Bindungsrate bzw. auf eine teilweise Wiederfreisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium zurückzuführen.
2. Geringe Compliance beim Patienten, aufgrund des fischartigen Geruchs und des unangenehmen, sandartigen Geschmacks sowie der sandigen Konsistenz des Pulvers der Adsorber (z. B. Cholestyramin). Die bisherige Darreichungsform ist problematisch, da sich das Adsorberpulver nicht in Wasser löst, sondern nur als Suspension aufgeschlämmt werden kann. Zur Compliance-Verbesserung müssen z. T. mehr als 50% geschmacks- und geruchsverbessernde Additive zugesetzt werden, so daß dadurch die Tagesdosis an Adsorbermedikament weiter erhöht wird.
3. Die bisher bekannten Adsorber wirken nicht selektiv genug und binden ebenfalls Vitamine (z. B. Vitamin K) und andere physiologisch wichtige Stoffe, so daß es zu Mangelerscheinungen (z. B. Avitaminosen) kommen kann.
4. Es fehlt eine dämpfende Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel der Darmbakterien.
b) Gallensäure-Resorptionsinhibitoren:
1. Bei allen bisher bekannten niedermolekularen Resorptionsinhibitoren besteht die Gefahr cytotoxischer Nebenwirkungen durch Resorption im Darm. So können Pinocytose und andere Transportmechanismen zur Resorption dieser niedermolekularen Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden. Eine nichtsystemische Wirkung kann nicht garantiert werden.
2. Als unangenehmer Nebeneffekt kann bei den bisher bekannten Gallensäure- Resorptionsinhibitoren, wegen der durch die Rezeptorblockade verursachten Erhöhung der Gallensäurekonzentration im Darm, Diarrhö auftreten. Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung:
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen nichtsystemisch wirkenden polymeren Wirkstoff zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs herzustellen, der die oben genannten Nachteile nicht mehr besitzt.
Die Aufgabe wird gelöst indem Gallensäuremoleküle oder niedermolekulare Gallensäure-Resorptionsinhibitor-Moleküle kovalent oder über eine Spacergruppe, fest an ein Polymermolekül gebunden werden, so daß sie nicht mehr selbst resorbierbar sind, aber ihre resorptionsinhibierende Wirkung noch behalten. Auf diese Weise können die teilweise auftretenden systemischen cytotoxischen Nebenwirkungen der niedermolekularen Resorptionsinhibitoren, die durch deren eigene Resorption verursacht werden können, vermieden werden. Das Polymer seinerseits ist zu groß, um noch resorbiert werden zu können. Das Polymer enthält zusätzlich Gallensäureadsorber-Zentren, z. B. quarternisierte Stickstoff-Zentren, im Molekül. Diese verringern die durch die Rezeptorblockade erhöhte Gallensäurekonzentration im Darm, indem sie Gallensäureanionen binden und adsorbieren.
Polymere dieses Typs besitzen somit eine duale Wirkung. Sie wirken zum einen durch die kovalent fest gebundenen Rezeptorblocker-Einheiten als polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren und zum zweiten als Gallensäureadsorber.
Die Erfindung betrifft daher Vinylcopolymere bestehend aus Einheiten der Formel
Figure imgf000006_0001
und deren physiologisch verträgliche Salze, worin bedeuten:
R1 , R2, R3 Wasserstoff oder CH3;
R4, R5 Wasserstoff, (CrC6)-alkyl, (CrC6)-acyl; d 0,01 bis 1,00; e 0 bis 0,99; f 0 bis 0,99; wobei d + e + f gleich 1 sein muß;
L: eine Bindung, -NH-, -N(CH3)-, -+NH2Cr-, -+NH(CH3)Cr-, -+N(CH3)2Cr-, -NH-CO-, -NH-(CH2)n-, -NH-[(CH2)n-O-]m-(CH2)p-, -NH-(CH2)n-CO-, -NH-CO-(CH2)p-, -NH-(CH2)n-CO-NH(CH2)rτι-N-(CH3)2 +Cr-(CH2)m-, -NH-[CH2-CH(CH3)-O-]m- CH2-CH(CH3)-, -NH-(CH2)m-N(CH3)2 +Cr-(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-CO-, -CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)-,
-CO-NH-CO-, -CO-NH-(CH2)n-, -CO-NH-[(CH2)n-O-]m-(CH2)p-, -CO-NH-(CH2)n-CO-, -CO-NH-CO-(CH2)n -, -CO-NH-[CH2-CH(CH3)-O-]m- CH2-CH(CH3)-, -CO-NH-(CH2)m-+N(CH3)2C|--(CH2)n-, -CO-(CH2)n-O-(CH2)p-CO-,
-Ar-, -Ar-CO-, -Ar-CH2-, -Ar-CH2-+N(CH3)2Cr-(CH2)n-, -CO-Ar-CO-, -(CrC12)- alkylen-,
CH3
I
-NH-CH2-Ar-CH2-N+-(CH2)n-,
CH3 Cl' -NH-Ar-CO-, -NH-CH2-Ar-CH2-, -NH-CO-Ar-CO-;
H eine Bindung, -CH2-, -Ar-, -Ar-CH2-, wobei Ar bedeutet Phenylen, Naphthylen m 1 bis 18; n 1 bis 18;
P 1 bis 18;
-O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -OK, -NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-SO3Na, -NH-CH2-COONa, -NH-CH2-CH2-+N(CH3)3CI-, -O-(C1-C18)-alkyl, -NH-(C C6)-alkyl, NH-(CrC6)-alkylen-OMe,
Figure imgf000008_0001
R7 -OH, -O-(CrCe)-alkyl, -NH2;
-NH2, -+NH3Cr-, -NH-R9, -+NH2R9 Cl\ -NR9R10, -+NR9R10R11 Cl", -(CrC18)- alkylen-NH2-, -(CrC18)-alkylen-+NH3C|--, -(CrC18)-alkylen-NHR9, -(CrC18)- alkylen-NR9R10, -(CrC18)-alkylen-+NR9R10R11Cr, -NH-CO-(CrC18)-alkyl, -NH-CO-(CrC12)-alkylen-NR9R10, -NH-CO-(CrC12)-alkylen-+NR9R10R1 Cr, - COR9, -CO-OR9, -CO-NH-(CrC18)-alkylen-+NR9R10R11Cr, -phenyl, -phenylen-(C0-C6)- alkylen-NH2, -phenylen-(C0-C6)-alkylen-NH-R9, -phenylen- (C0-C6)-alkylen-NR9R10, -phenylen-(C0-C6)-alkylen- +NR9R10R11Cr, -CO-NH- R9, -NH-(CrC18)-alkylen-NHR9, -NH-(CrC18)-alkylen-NR9R10, -NH-(CrC18)- alkylen-+NR9R10R11 Cl", -COOH,
-O-R9, -CONH2, -O-CO-R9, -CO-(C C12)-alkyl, -O-CO-(CrC12)-alkylen- NR9R10, -O-CO-(CrC12)-alkylen-+NR9R10R11 Cl",
Figure imgf000009_0001
-C H 2-O H
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
O
II -C-0-(C1-C18)-alkylen-+N-(C1-C18-alkyl)3 CI"
O
9 10 C-0-(C C18)-alkylen-NR R
-NH2, -+NH3Cr-, -NH-R9, -+NH2R9 Cl"-, -NR9R10, -+NR9R10R11 Cl", -(CrC18)- alkylen-NH2-, -(C1-C18)-alkylen-+NH3Cr-, -(CrC18)-alkylen-NHR9, -(CrC18)- alkylen-NR9R10, -(CrC18)-alkylen-+NR9R10R11C|-, -NH-CO-(CrC18)-alkyl, -NH-CO-(C1-C12)-alkylen-NR9R10, -NH-CO-(C1-C12)-alkylen-+NR9R10R11Cr, - COR9, -CO-OR9, -CO-NH-(CrC18)-alkylen-+NR9R10R11Cr, -phenyl, -phenylen-(C0-C6)- alkylen-NH2, -phenylen-(C0-C6)-alkylen-NH-R9, -phenylen- (C0-C6)-alkylen-NR9R10, -phenylen-(C0-C6)-alkylen- +NR9R10R11Cr, -CO-NH- (C C12)alkyl, -NH-(C C18)-alkylen-NHR9, -NH-(CrC18)alkylen-NR9R10, -NH- (C1-C18)-alkylen-+NR9R10R11 Cl", -COOH, -O-R9, -CONH2, -O-CO-R9, -CO-(CrC12)alkyl, -O-CO-(CrC12)-alkylen-NR >9aDR1ι 0υ, -O-CO-(C1-C12)-alkylen-+NRöR10R11 Cl";
Figure imgf000010_0001
-C-NH-(CH2)m-NR9R10 O
-C-O-(C1-C18)-alkylen-N+-(C1-C18-alkyl)3 Cl
oder einen Vernetzer bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000010_0002
-CO-X-(C2-C6)-alkylen-X-CO-CR1-CH2-
-(0-(C 1 -C 3)-alkylen) 1.1 8-0-C H-CH2
-NH-(C 1 -C 12)-alky len-NH-CH-CH2- ,
-NH-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH-CH2- ,
-NH-CHOH-(C1-C12)-alkylen-CHOH-NH-CH-CH2-
X O, -NH-;
R9, R 0 (C1-C18)-alkyl-, -phenyi, -CH2-phenyl; R11 H, (CrC18)-alkyl-phenyl, -CH2-phenyl; wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel i und deren physiologisch verträgliche Salze, worin bedeuten:
R1, R2, R3 Wasserstoff oder CH3;
R4, R5 Wasserstoff; d 0,01 bis 1 ,00; e 0 bis 0,99; f 0 bis 0,99; wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-, -NH-(CrC18)alkylen-, -NH-(-(C1-C3)-alkylen-O-)1.18-(C1-C3)-alkylen-, -CO-NH-, -CO-NH-(C C18)-alkylen-,
Figure imgf000011_0001
H eine Bindung, -CH2-;
A -O-, eine Bindung, -NH-;
B -OH, -ONa, -OCH3, -NH-CH2-CH2-OCH3,
Figure imgf000012_0001
-NH2, -NHR9-NR9R10, -+NR9R10R1 1Cr, -NH-(C1-C18)-alkylen-+NR9R10R1 1Cr, -CH2-NH2, -CH2-NH-R9, -CH2-NH-(CrC8)alkylen-NR9R10, -CH2-NH-(C1-C18)-alkylen-+NR9R10R11C|-l -NH-CO-R9,
-CO-NH-Ry, -CO-NH-propylen- ++NMRD9aRD1ι0υRD11Cr, —N
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
-CO-O-(CrC18)-alkylen-NR 9b D ι1 I0U..
-NH2, -NHR9, -NR9R10, -NH-(CrC18)-alkylen-+N-(CH3)3Cr, -CH2-NH2, -CH2- NH-R9, -CH2-NR9R10, -CH2-NH-(C1-C18)-alkylen-+NR9R10R1 1C|-, oder einen Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
-NH(C1-C12)-alkylen-NH-CH-CH2- ,
-CO-X-(C2-C18)-alkyien-X-CO-CR1-CH2-
-NH-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH-CH2-; X -O-, -NH-,
R9, R10, R11 (CrCβ)alkyl-, -phenyl, -CH2-phenyl, wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze, worin bedeuten:
R1, R2, R3 Wasserstoff; R4, R5 Wasserstoff; d 0,01 bis 1,00; e 0 bis 0,99; f 0 bis 0,99; wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
O -C-M+^-C^-äl ylen- .
-NH-(CrC18)-alkylen-, -CO-, -NH-,
Figure imgf000013_0001
-(C1-C6)-alkylen-NH-(C1-C6)-alkylen-;
H eine Bindung, -CH2-;
A -O-, -NH-, eine Bindung; B -OH, -ONa, -NH-CH2-CH2-OCH3;
Y -NH2, -NHR9, -NH-(CrC18)alkylen-+N(CH3)3Cr, -CO-NH-(CrC10)-alkylen- +N(CH3)3Cr, -CO-NH-(CrC6)-alkylen-N(CH3), -CH2-NH2, -CH2-NHR9;
Z -NH2, -NHR9, -CH2-NH2, -CH2NHR9, -NH-(CrC18)-alkylen-+N-(CH3)3Cr,
-CH2-NH-(CrC18)alkylen-+N-(CH3)3Cr, -CO-NH-Propylen-+N(CH3)3Cr; wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
Unter physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden in Wasser leicht lösliche, lösliche und wenig lösliche Verbindungen gemäß der Definition im "Deutschen Arzneibuch" (9. Ausgabe 1986, Amtliche Ausgabe, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart), Seite 19 verstanden. Bevorzugt sind die Hydrochloride und Sulfate der Verbindungen.
Unter einem Ammoniumzentrum wird ein positiv geladenes Stickstoffatom (quarternisiertes) verstanden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Polymere bestehend aus Einheiten der Formel I.
Allgemeine Bescheibung der Herstellverfahren der Polymere:
Die Synthese der cholathaltigen Monomere erfolgte wie in den Beispielen beschrieben.
Methode 1 :
Anbindung eines Linkers an Cholsäure und nachfolgende polymeranaloge Umsetzung mit einem Aminogruppen enthaltenden Polymer Cholsäure wird zunächst mit Methansulfonsäurechlorid im basischen Milieu mesyliert. Die Mesylgruppe ist eine gute Abgangsgruppe und ermöglicht den Anbau von Seitenketten, z.B. einer Triethylenglykol-Einheit, durch nucleophile Substitution. Die freie Hydroxylgruppe der Triethylenglykoleinheit wird anschließend selektiv durch Umsetzung mit Tosylchlorid aktiviert. Die so gebildete Tosyl-Abgangsgruppe ermöglicht die polymeranaloge Umsetzung mit aminogruppenhaltigen Polymeren, z.B. Polyallylamin oder Polyvinylamin. (Beispiel 1d). Der Substitutionsgrad läßt sich durch Änderung des Verhältnisses Polyamin:Cholsäurederivat einstellen.
Methode 2:
Herstellung von Cholsäureamidoethern und nachfolgende Anbindung eines Linkers und polymeranaloge Umsetzung mit aminogruppenhaltigen Polymeren
Cholsäure wird zunächst mit p-Nitrophenol in den Aktivester überführt. Durch Umsetzung mit 2-Methoxyethylamin wird dann der Amidoether erhalten (Beispiel 3b). Dieser wird wie in Methode 1 beschrieben über einen Linker an ein aminogruppenhaltiges Polymer angeknüpft.
Methode 3:
Radikalische Copolymerisation von acrylsubstituierten Cholsäurederivaten mit vinylischen Monomeren
Ein acrylsubstituiertes Cholsäurederivat wird durch radikaltische Copolymerisation mit einem vinylischen (bevorzugt acrylischen) Monomer umgesetzt (siehe Beispiel 5). Eventuell noch vorhandene Estergruppen im Cholatrest sind selektiv basisch verseifbar.
Methode 4:
Polymeranaloge Umsetzung von mesylsubstituierter Cholsäure mit aminogruppenhaltigen Polymeren
Cholsäuremesylat läßt sich direkt mit aminogruppenhaltigen Polymeren, z.B. Polyaminen, in einer polymeranalogen Reaktion bei pH = 8-10 umsetzen. Dabei können auch substituierte Polyamine eingesetzt werden (Beispiel 6, 17).
Methode 5
Einführung einer Linkergruppe durch Umsetzung von Cholsäure mit Dibromalkanen und nachfolgende polymeranaloge Umsetzung mit aminogruppenhaltigen
Polymeren
Bei dieser Methode wird eine direkte Umsetzung von Cholsäuren mit einem Dibromalkan, z.B. Dibromhexan, in THF im basischen Milieu erreicht (Beispiele 7a, 15). Ein großer Überschuß an Dibromalkan ist dabei wichtig. Die erhaltene omega- Bromalkoxycholsäure wird anschließend in einer polymeranalogen Reaktion mit einem aminogruppenhaltigen Polymer z.B. einem Polyamin, in das erfindungsgemäße Polymer überführt (Beispiele 7b, 12, 13, 15).
Methode 6
Synthese eines Cholsäurederivats mit kationischem Zentrum in der Linkergruppe und anschließende Homo- oder Copolymerisation des erhaltenen Monomers
S^N.N-Dimethylaminopropy methacrylamid wird in einer Menschutkin-Reaktion mit einem Brom- oder Mesyl-substituierten Cholsäurederivat umgesetzt. Dabei wird die 3-Aminogruppe quaternisiert und ein gut wasserlösliches acrylatsubstituiertes Cholsäurederivat erzeugt (Beispiele 8, 9a). Dieses kann radikalisch homopolymerisiert oder mit anderen vinylischen Comonomeren copolymerisiert werden (Beispiel 9).
Methode 7:
Radikalische Copolymerisation von acrylsubstituierter Cholsäure mit Allylamin
(-hydrochlorid) oder einem anderen vinylischen polymerisierbaren Amin
Allylamin(-hydrochlorid) und andere radikalisch polymerisierbare vinylische Amine können mit acrylsubstituierten Cholsäurederivaten direkt polymerisiert werden (Beispiel 11 , 16).
Methode 8
Polymeranaloge Michael-Addition von acrylsubstituiertem Cholat an aminogruppenhaltige Polymere
Bei dieser Reaktion wird ein acrylsubstituiertes Cholsäurederivat in alkoholischer Lösung bei pH = 9-10 in einer Michael-Addition mit einem aminogruppenhaltigen Polymer, z.B. einem Polyamin, umgesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen die einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und gegebenenfalls weitere Lipidsenker enthalten.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich zur Anwendung als lipidsenkende Medikamente.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden z.B. als pharmazeutische Präparate, Nahrungsmittelzusätze, Formulierungs-Hilfsstoffe, Detergentien, Medikamente zur Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren, Medikamente zur Beeinflussung der Lipidresorption, Medikamente zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels, Medikamente zur konzentrationsabhängigen Hemmung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt oder als Medikamente zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen verwendet. Experimenteller Teil:
Beispiel 1:
a) Beispiel 1a: Cholsäuremesylat:
Figure imgf000018_0001
1a
Zu 40.9 g (100 mmol) Cholsäure in 200 ml Pyridin wurden bei 0°C 9.2 ml (117 mmol) Methansulfonsäurechlorid innerhalb von 20 min getropft. Die Mischung wurde zunächst 15 min bei 0°C und dann 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde die Mischung auf 1000 ml Eiswasser/200 ml konz. Schwefelsäure gegossen und noch 10 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Anschließend wurde der Niederschlag in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt (Beispiel 1a) wurde quantitativ erhalten und ohne weitere Reinigung für die Folgestufe eingesetzt werden.
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH3); 0.91 (s, 3H, CH3); 0.99 (d, J=6.0 Hz, CÜ3CH), 0.9-2.6 (m, 24 H, aliphat. CH), 2.99 (s, 3H, CH3SO3); 3.87 (br. s, 1H, CÜOH); 4.01 (br. s, 1H, CFLOH); 4.50 (m; 1 H, CHOSO2). Beispiel 1b:
Addukt von Triethylenglycol an Cholsäure:
Figure imgf000019_0001
1a 1b
6.1 g (12.5 mmol) Beispiel 1a wurden in 25 ml (150 mmol) Triethylenglycol suspendiert und durch kurzes Erhitzen auf 100°C gelöst. Es wurden 4.0 g (100 mmol) Magnesiumoxid zugegeben und 5 h bei 100°C gerührt. Nach Stehen über Nacht wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die organische Phase wurde mit 200 ml 2 N wäßr. Salzsäure extrahiert und anschließend eingeengt. Rohausbeute: 7.2 g. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Gradient Ethylacetat — > Ethylacetat : Methanol = 1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktion wurde mit Methylenchlorid unter Ultraschall ausgerührt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat enthält reines Beispiel 1 b. Ausbeute nach Einengen: 1.7 g (25%) Beispiel 1b.
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH3); 0.91 (s, 3H, CH3); 0.99 (d, J=6.0 Hz, CH3CH), 0.8-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.5-3.75 (m, 13H, O-CH2-CH2-O und CHR2OCH2) 3.85 (br. s, 1H, CHOH); 3.97 (br. s, 1H, CIHOH). Beispiel 1c:
Figure imgf000020_0001
1b 1c
Zu 600 mg (1.1 mmol) Beispiel 1b und 140 mg (2.5 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver in 30 ml Dichlormethan wurden bei 0°C innerhalb von 30 min portionsweise 248 mg (1.3 mmol) Tosylchlorid, gelöst in 20 ml Dichlormethan, gegeben. Da DC-Kontrolle noch keine vollständige Umsetzung zeigte, wurden nochmals 100 mg (1.8 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur noch 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Rohausbeute: 1.3 g. Das Rohprodukt wurde in wenig Dichlormethan gelöst und mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Methanol = 9 1) gereinigt. Ausbeute: 540 mg (70%).
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.68 ppm (s, 3H, CH3); 0.90 (s, 3H, CH3); 0.98 (d, J=6.0 Hz, CH_3CH), 0.6-2.5 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.44 (s, 3H, Ts-CH3); 3.5-3.75 (m, 12H, O- Cti2-CH2-0); 3.84 (br. s, 1 H, CHOH); 3.97 (br. s, 1H, CHOH); 4.15 (m, 1H, CH_R2OCH2); 7.34 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H), 7.79 J=9Hz, 2H, Aryl-H).
Beispiel 1d:
Figure imgf000021_0001
1c 1d
200 mg Polyvinylamin wurden in 20 ml Wasser gelöst und pH=10 eingestellt. Es wurden 66 mg (2 mol-%) 1c, gelöst in 20 ml Ethanol, zugegeben und wieder pH=10 eingestellt. Es wurde 6h bei 50°C gerührt, wobei der pH-Wert nach pH=8 wechselte. Der pH-Wert wurde wieder auf pH=10 gestellt und die Mischung über Nacht bei Raumtemp. stehengelassen. Das Produkt 1d wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä) mit Ethanol : Wasser = 1 : 1 gereinigt und durch Gefriertrocknung des Retentats isoliert. Ausbeute: 180 mg. 1H NMR-Analyse zeigte einen Substitutionsgrad am Polyvinylamin von n=1%.
1H NMR (D2O): δ = 0.57 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0.79 (br. m, 6H, Cholat-CH3 und CH_3CH); 1.0-1.6 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.6-2.5 (m, CH2-CHNH und aliphat. Cholat-CH); 3.3-3.5 (O-CH2-CH2-O); 3.5-4.0 (br. s, CHNH-CH2); 4.0-4.4 (m, CHOH und CMR2OCH2). Beispiel 2:
Figure imgf000022_0001
1c
Zu einer Lösung von 100 mg Polyvinylamin in 20 ml Ethanol wurden 0.7 ml 2 N Natronlauge gegeben und die Mischung auf 40-50°C erwärmt. Portionsweise wurden innerhalb von 6 h 496 mg Beispiel 1c zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf pH=9 gehalten und die Mischung 3 Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Das Produkt 2 wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä) mit Ethanol : Wasser = 1 : 1 gereinigt und durch Gefriertrocknung des Retentats isoliert. Ausbeute: 170 mg. 1H NMR- Analyse zeigte einen Substitutionsgrad am Polyvinylamin von n=5%.
1H NMR: wie Beispiel 1d.
Beispiel 3:
Beispiel 3a:
Figure imgf000022_0002
3a 20 g (49 mmol) Cholsäure wurden in 300 ml THF gelöst und 10.2 g (73 mmol) p- Nitrophenol und eine Spatelspitze p-N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und dann 13.2 g (64 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 50 ml THF, zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C und dann 4 h bei Raumtemp. gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf die Hälfte des Volumens eingeengt und zur beginnenden Trübung mit Pentan versetzt. Es wurde noch 1 h gerührt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Die vereinigten Niederschläge wurden mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11.5 g. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft und in 100 ml THF gelöst. Es wurde wieder bis zur beginnenden Trübung mit Pentan versetzt und noch 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde wieder abfiltriert. Ausbeute: 4.5 g. Gesamtausbeute an Beispiel 3a: 16.0 g (62%).
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.70 ppm (s, 3H, CH3); 0.90 (s, 3H, CH3); 1.06 (d, J=6.0 Hz, CH3CH), 0.9-2.8 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.47 (br. s, 1H, CHOH); 3.85 (br. s, 1H, CHOH); 3.99 (br. s, 1 H, CHOH); 7.28 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H), 8.26 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H).
Beispiel 3b:
Figure imgf000023_0001
3a 3b
750 mg (10 mmol) 2-Methoxyethylamin wurden in einer Mischung aus 100 ml Ethanol und 100 ml Wasser vorgelegt und portionsweise 5.9 g (11 mmol) Beispiel 3a zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natronlauge bei 10-11 gehalten wurde. Die trübe Mischung wurde 4 h bei 40-50°C gerührt und dann 3 Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Durch Zugabe von Salzsäure wurde der pH-Wert auf pH=1 gestellt. Die Mischung wurde zweimal mit Diethylether und dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Etherextrakte wurden verworfen. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Ausbeute: 4.4 g (94%) Beispiel 3b.
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.68 ppm (s, 3H, CH3); 0.99 (s, 3H, CH3); 1.00 (d, J=6.0 Hz, CH3CH), 0.9-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.36 (s, 3H, CH3O); 3.45 (m, 5H, CHOH und NH-CH2-CH2-O); 3.84 (br. s, 1 H, CHOH); 3.96 (br. s, 1 H, CHOH); 6.20 (br. s, 1 H, NH).
Beispiel 3c:
Figure imgf000024_0001
3b 3c
4.1 g (9.9 mmol) Beispiel 3b wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden 0.92 ml Methansulfonylchlorid zugegeben und die Mischung 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Die Mischung wurde mit Eis versetzt. Dann wurden langsam 20 ml konz. Schwefelsäure eingerührt. Es wurde noch 5 min nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und dann in Dichlormethan aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Rohausbeute: 4.7 g. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 2.9g (54%) Beispiel 3c.
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH3); 0.91 (s, 3H, CH3); 1.00 (d, J=6.0 Hz, CH3CH), 0.9-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.99 (s, 3H, CH3SO3); 3.36 (s, 3H, CH3O); 3.45 (m, 4H, NH-CH2-CH2-O); 3.86 (br. s, 1 H, CHOH); 3.99 (br. s, 1H, CHOH); 4.50 (br. s, 1 H, CHOSO2); 6.05 (br. s, 1 H, NH).
Beispiel 3d:
Figure imgf000025_0001
3c 3d
Zu einer Lösung von 2.9 g (5.3 mmol) Beispiel 3c und 12.0 g (80 mmol) Triethylenglycol in 5 ml Dichlormethan wurden 1 ml Triethylamin gegeben. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und die Mischung anschließend auf 100°C erhitzt. Es wurden 2 ml Triethylamin zugesetzt und 5 h bei 100°C gerührt. Dann wurden abermals 1 ml Triethylamin zugesetzt und weitere 8 h bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde 1 Woche bei Raumtemp. stehengelassen und dann in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde in 50 ml Eiswasser / konz. Schwefelsäure (1 : 1) gegossen. Diese Mischung wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Rohausbeute: 2.5 g. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Gradient Ethylacetat — > Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 0.9 g (30%) Beispiel 3d.
1H NMR: (CD3OD) δ = 0.70 ppm (s, 3H, CH3); 0.91 (s, 3H, CH3); 1.02 (d, J=6.0 Hz, CH3CH), 0.8-2.5 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.25-3.35 (m, 2H, NH-CH.2-CH2-O); 3.34 (s, 3H, CH3O); 3.41-3.46 (m, 2H, NH-CH2-CH2-O); 3.50-3.67 (m, 13H, O-CH2-CH2-O und CHR2OCH2); 3.79 (br. s, 1H, CHOH); 3.95 (br. s, 1H, CHOH). Beispiel 3e:
Figure imgf000026_0001
3d 3e
900 mg (1.5 mmol) Beispiel 1d wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C wurden zu dieser Lösung 343 mg (1.8 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 140 mg (2.5 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemp. erwärmt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemp. wurden nochmals 100 mg (1.8 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver zugegeben und nochmals 2h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Rohausbeute: 1.2 g. Reines Beispiel 3e konnte durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Gradient Dichlormethan — > Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gewonnen. Ausbeute: 870 mg (77%) 3e.
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH3); 0.90 (s, 3H, CH3); 0.98 (d, J=6.0 Hz, CJd3CH), 1.0-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.45 (s, 3H, Ts-CH3); 3.36 (s, 3H, CH3O); 3.4-3.65 (m, 13H, O-CH2-CH2-O, H-Chi2-Cti2-0 und CMR2OCH2); 3.70 (t, J= 6Hz, 2H, Ts-O-CH2-CH2); 3.84 (br. s, 1H, CHOH); 3.97 (br. s, 1H, CHOH); 4.16 (t, J= 6Hz, 2H, O-CJd2-Chl2); 1 H, CHR2OCH2); 7.35 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H), 7.80 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H). Beispiel 3f.
Figure imgf000027_0001
150 mg Polyvinylamin wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Es wurde ein pH=10 eingestellt. Bei 40-50°C wurden 131 mg (5 mol- %) Beispiel 3e portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemp. gerührt und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen für weitere 3 Tage war immer noch Beispiel 3e nachweisbar. Die die Mischung wurde auf pH=12 gestellt und dann weitere 7h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das polymere Produkt durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä; Ethanol / Wasser = 1 : 1) und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 180 mg Beispiel 3f. Die 1H NMR-Analyse ergab einen Substitutionsgrad von ca. n= 1%.
1H NMR (D2O): δ = 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CJH3CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH2); 2.94-3.16 (br. m, 1H, CJHNH-CH2); 3.38 (s, 3H, CH3O); 3.4-3.9 (O-CH2, N-CH2, O-Cb); 3.91 (br. s, 1 H, CHOH); 4.08 (br. s, 1 H, CHOH). Beispiel 4:
Figure imgf000028_0001
100 mg Polyvinylamin wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Es wurde pH=10 eingestellt. Bei 40-50X wurden 350 mg (20 mol-%) Beispiel 3e portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemp. gerührt und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen für weitere 3 Tage war immer noch Beispiel 3e nachweisbar. Die die Mischung wurde auf pH=12 gestellt und dann weitere 7h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das polymere Produkt durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä; Ethanol / Wasser = 1 : 1) und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 170 mg Beispiel 3f. Die 1H NMR- Analyse ergab einen Substitutionsgrad von ca. n= 5%.
1H NMR: (D2O) d = 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0.96 (br. m, 6H, Chotat-CH3); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, Cfci3CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH2); 2.94-3.16 (br. m, 1 H, CHNH-CH2); 3.38 (s, 3H, CH3O); 3.5-3.85 (O-CH2, N-CM2, O-CH); 3.89 (br. s, 1H, CHOH); 4.05 (br. s, 1H, CjHOH). Beispiel 5:
Figure imgf000029_0001
Zu einer Lösung von 344 mg Comonomer I (Synthese wie in Pat. EP 548793 beschrieben) in 2 ml Ethanol wurden 132 mg 3-Methacryloylamidopropyl- trimethylammoniumchlorid gegeben. In die Mischung wurde 45 min Stickstoff eingeleitet. Dann wurden 662 μg Trigonox 62 (t-Butylperoxydiethylacetat; AKZO Chemicals)Dibenzoylperoxid unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 27h lang bei 75°C unter Luftausschluß gerührt. Da noch Edukt nachweisbar war, wurden unter Stickstoffatmosphäre 687 μg VA-044 (2,2'-Azobis[2-(2 - cyanvaleriansäure)]; 75%-ige Lösung in Wasser; Wako Chemicals) zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h bei 45-50°C gerührt. Dann wurden 5 ml 20%-ige wäßr. Natronlauge zugegeben und 18 h bei 45°C gerührt. Anschließend wurden 150 ml Wasser zugesetzt. Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde pH=7 eingestellt. Beispiel 5 wurde dann durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä; Methanol / Wasser = 1 : 2) isoliert.
1H NMR: (D2O) δ= 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH3CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH2); 2.94-3.16 (br. m, 1H, CHNH-CH2); 3.38 (s, 3H, CH3O); 3.5-3.85 (O-CH2, N-CH.2- O-CH); 3.89 (br. s, 1H, CHOH); 4.05 (br. s, 1H, CHOH). Verhältnis: 57:43
Beispiel 6:
Figure imgf000030_0001
I : m : n = 0.84 : O.l 5 : 0.01
600 mg Trimethylammoniumdodecyl-substituiertes Polyvinylamin (Substitutionsgrad 20%) wurden in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Methanol gelöst. Die Mischung wurde auf 45-50°C erwärmt. Dann wurden 239 mg (10 mol-%) 3- Mesylcholsäure (Beispiel 1a) zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf 8-10 gehalten wurde. Die klare Lösung wurde 15h bei 45-50°C gerührt. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä) in Methanol Wasser = 1 :1 gereinigt und durch Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 550 mg.
1H NMR: (D20) δ = 0.8-2.2 ( ), 2.25-4.2 (m), 3.04 (s, N-CH3). Substitutionsgrad wie oben angegeben.
Beispiel 7:
Beispiel 7a:
Figure imgf000031_0001
12.3 g (30 mmol) Cholsäure wurden in 200 ml THF gelöst. Dann wurden 73.2 g (300 mmol) 1 ,6-Dibromhexan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 6 h wurden portionsweise 10.2 g (180 mmol) Kaliumhydroxidpulver zugegeben. Dann wurde noch 1 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromhexan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat -> Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 6 g
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.68 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0.89 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH3CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH2); 2.6-2.9 (br. m, 3H); 3.42 (d, J= 6.0Hz, 2H); 3.84 (br. s, 1H, CHOH); 3.96 (br. s, 1 H, CHOH 4.06 (d, J= 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%]= 590 (M+NH4 von 81Br-lsotop, 95); 588 (M+NH4 von 79Br-lsotop, 100).
Beispiel 7b:
Figure imgf000032_0001
m : n = 0.98 : 0.02
10 g Polyallylamin-hydrochlorid wurden in 100 ml Wasser gelöst und der pH-Wert mit verd. Natronlauge auf pH=10 eingestellt. Innerhalb von 3 h wurden bei 50-60°C 3.1 g Beispiel 7a zugegeben, wobei jedesmal eine vorübergehende Trübung auftrat. Der pH wurde durch Zugabe von verd. Natronlauge auf pH= 9.5-10 gehalten. Es wurde 4 h bei 60°C nachgerührt. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration in Methanol/Wasser = 1.1 und anschließende Gefriertrocknung gereinigt. Ausbeute: 7.4 g. 1H NMR: (D2O) δ = 0.72 (br. s, 3H, Cholat-CH3), 0.92 (br. s, 3H, Cholat-CH3), 0.95- 2.2 (m, aliphat. CH), 2.72 (br. s, 2H, CH2-NH2), 2.9-4.2 (m, CHOH, CH2O u.a.). Substitutionsgrad an Cholat: 2%.
Beispiel 8:
Figure imgf000033_0001
233 mg (0.44 mmol) 3-(2-Mesyl)ethoxycholsäure wurden in 1 ml Methanol gelöst und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-methacrylamid zugegeben. Nach 20 min entstand ein Niederschlag. Es wurde 14 Tage bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel 3x chromatographiert (Methanol -> Methanol / Wasser / Essigsäure = 10 : 0.5 : 0.05). Es wurden 50 mg Produkt erhalten.
1H NMR: (CD3OD) δ = 0.71 (s, 3H, Cholat-CH3), 0.94 (s, 3H, Cholat-CH3), 1.01 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH3CH), 1.0-2.5 (m, aliphat. CH), 2.80 (s, 3H, Mesylat-Anion), 3.0-4.0 (mehrere m, CHOH, CH2O u.a.), 3.16 (s, 6H, N-CH3), 5.40 (br. s, 1H, Vinyl- H), 5.74 (br. s, 1H, Vinyl-H). MS: m/z[%]= 605 (M+).
Beispiel 9:
Beispiel 9a:
Figure imgf000034_0001
251 mg (0.44 mmol) 3-(6-Bromhexyloxy)-cholat wurden in 2 ml Methanol gelöst und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-methacrylamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Methanol -> Methanol / Wasser / Essigsäure = 99 : 0.5 : 0.5). Es wurden 160 mg Rohprodukt erhalten, das über einen schwach sauren Ionenaustauscher weiter gereinigt wurde. Ausbeute: 80 mg.
1H NMR: (CDCI3) δ= 0.67 (s, 3H, Cholat-CH3), 0 87 (s, 3H, Cholat-CH3), 0.99 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH3CH), 1.0-2.4 (m, aliphat. CH), 3.1-4.1 (mehrere m, CHOH, CH2O u.a.), 3.15 (s, 6H, N-CH3), 3.86 (s), 5.35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5.85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
Beispiel 9b:
Figure imgf000035_0001
Zu einer Lösung von 55 mg (77 μmol) Beispiel 9a und 17 mg (77 μmol) Trimethylammoniumpropylmethacrylat-chlorid in 3 ml Wasser wurden 0.52 mg Radikalinitiator VA 044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde entgast und dann 70 h bei 45°C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und durch Ultrafiltration (Membran 5000Ä) gereinigt. Nach Gefriertrocknung wurden 66 mg Beispiel 9b erhalten.
1H NMR: (CDCI3) δ = 0.67 (s, 3H, Cholat-CH3), 0.87 (s, 3H, Cholat-CH3), 0.99 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH3CH), 1.0-2.4 (m, aliphat. CH), 3.1-4.1 (mehrere m, CHOH, CH2O u.a.), 3.15 (s, 6H, N-CH3), 3.86 (s), 5.35 (br. s, 1 H, Vinyl-H), 5.85 (br. s, 1 H, Vinyl-H). Beispiel 9c:
Figure imgf000036_0001
Durch eine Lösung von 741 mg (1,0 mmol) Beispiel 9a in 3,5 ml Methanol wurde 30 min lang Stickstoff hindurchgeleitet. Die Lösung wurde dann auf 60°C erwärmt. Es wurden 10 mg Radikalinitiator VA 044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde dann 4 h bei 60°C unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Anschließend wurde sie mit Wasser verdünnt und durch Ultrafiltration (Membran 5000 A) gereinigt. Zum Austausch des Gegenions Br" - Cl" wurde anschließend 2x mit verdünnter wäßriger NaCI-Lösung und dann 2x mit Wasser nachgewaschen. Nach Gefriertrocknung wurden 456 mg erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet: C 66,4 % H 10,4 % N 14,3 % Cl 5,3 % Gefunden: C 66,2 % H 10,5 % N 14,2 % Cl 5,2 % Beispiel 10:
Figure imgf000037_0001
38 mg (0.35 mmol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid und 200 mg (0.35 mmol) Comonomer I wurden in 1.39 ml Ethanol gelöst. In die Mischung wurde 45 min lang unter Rühren Stickstoff eingeleitet. Dann wurden 0.66 mg VA 044-lnitiator zugegeben. Die Mischung wurde 27 h bei 45-50°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das entstandene Copolymer durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000A) und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 196 mg. Beispiel 11 :
Figure imgf000038_0001
Zu einer Lösung von 80 mg (0.17 mmol) I in 3 ml Ethanol wurden bei Raumtemp. 181 mg (3.19 mmol) Allylamin gegeben. In die Mischung wurde 1 h lang Stickstoff eingeleitet. Dann wurden 1.14 mg (1 mol-%) VA 044-lnitiator zugegeben. Die Mischung wurde 15 h bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand in 5 ml 20%-iger wäßr. Natronlauge 4 h bei 70°C gerührt. Die Lösung wurde auf pH=7 gestellt. Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000A) und anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert. Ausbeute: 106 mg.
Beispiel 12:
Figure imgf000039_0001
I : m : n = 0.79 : 0.20 : 0.01
Zu einer Lösung von 5.00 g (43 mmol) I in 100 ml Wasser wurden bei Raumtemp. 1.74 g Natriumhydroxid-Pulver gegeben. Dann wurde eine Lösung von 1.98 g II in 60 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 6 h bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser auf ein Volumen von 2 I verdünnt. Der pH-Wert wurde auf pH=7 eingestellt. Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000Ä) und anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert. Ausbeute: 5.63 g.
1H NMR (D20): I : m : n = 0.79 : 0.20 : 0.01 Beispiel 13:
Figure imgf000040_0001
I : : n = 0.79 : 0.20 : 0.01
Zu einer Lösung von 5.00 g (55.6 mmol) I in 100 ml Wasser wurden bei Raumtemp. 2.22 g (55.6 mmol) Natriumhydroxid-Pulver gegeben. Dann wurde eine Lösung von 2.54 g II in 75 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 8 h bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser auf ein Volumen von 2 I verdünnt. Der pH-Wert wurde auf pH=7 eingestellt. Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000A) und anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert. Ausbeute: 5.50 g.
1H NMR (D2O): I : m : n = 0.79 : 0.20 : 0.01 Beispiel 14:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
m : n = 0.99 : 0.01
Zu einer Lösung von 107 mg (2.5 mmol) Polyvinylamin in 5 ml Ethanol wurden bei Raumtemp. 274 mg (0.50 mmol) I gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH= 9-10 gestellt und die Mischung 1 Woche bei Raumtemp. gerührt. Die Mischung wurde auf ein Viertel des Volumens eingeengt und mit 10 ml 10%-iger wäßriger Natronlauge versetzt. Es wurde 2 Tage bei Raumtemp. gerührt und der pH dann auf pH= 7 gestellt.
Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000A) und anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert. Ausbeute: 90 mg.
1H NMR (D2O): m : n = 0.99 : 0.01 Beispiel 15:
Beispiel 15a:
Figure imgf000042_0001
4.1 g (10 mmol) Cholsäure wurden in 100 ml THF gelöst. Dann wurden 9.0 g (30 mmol) 1 ,10-Dibromdecan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 5 h wurden portionsweise 3.4 g (60 mmol) Kaliumhydroxidpulver zugegeben. Dann wurde noch 1 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromdecan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 0.81 g
Beispiel 15b:
Figure imgf000043_0001
m : n = 0.99 : 0.01
1.5 g Polyallylamin-hydrochlorid wurden in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol gelöst und der pH-Wert mit verd. Natronlauge auf pH=10 eingestellt. Innerhalb von 2 h wurden bei 50-60°C 0.5 g (5 mol-%) Beispiel 15a zugegeben, wobei eine vorübergehende Trübung auftrat. Der pH wurde durch Zugabe von verd. Natronlauge auf pH= 9.5-10 gehalten. Es wurde 5 h bei 60°C nachgerührt. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 3000 A) in Ethanol/Wasser = 1:1 und dann in Wasser und anschließende Gefriertrocknung gereinigt. Ausbeute: 0.95 g.
1H NMR: (D2O) Substitutionsgrad an Cholat: 1%. Beispiel 16:
Figure imgf000044_0001
Durch eine Lösung von 63 mg (0.14 mmol) 3-Acryloylcholsäuremethylester in 2 ml Ethanol wurde 30 min lang Stickstoff hindurchgeleitet. Dann wurden 250 mg (2.60 mmol) N-Vinylimidazol (Fa. Polyscience) und 8.9 mg (0.027 mmol) VA 044-lnitiator zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff auf 45-48°C erwärmt und 2 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde eine zähe Masse erhalten. Diese wurde in 10 ml Methanol gelöst. Dann wurden 3 ml 20%-ige wäßrige Natronlauge zugegeben und die Mischung 12 h bei 50°C gerührt. Der pH-Wert wurde auf pH= 7 gestellt. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000 A) in Wasser und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 200 mg.
1H NMR: (D2O) Substitutionsgrad an Cholat: 3%. Beispiel 17:
Figure imgf000045_0001
m : n = 0.99 : 0.01
500 mg Polyvinylamin wurden in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethanol gelöst. Bei 40-50°C wurden portionsweise 57 mg 3-Mesyl-cholsäure zugegeben. Der pH-Wert wurde zwischen 9 und 10 gehalten. Die Mischung wurde 9 h bei 40-50°C gerührt. Dann wurden 200 ml Ethanol : Wasser = 1 : 1 zugegeben. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000 A) in Wasser und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 500 mg.
1H NMR: (D2O) Substitutionsgrad an Cholat: 1%. Beispiel 18:
Figure imgf000046_0001
Zu einer entgasten Lösung von 300 mg (0.63 mmol) 3-Acryloylcholsäuremethylester in 2.1 ml Ethanol wurden 139 mg (0.63 mmol) 3-Methacrylamidopropyl- trimethylammoniumchlorid und 4.1 mg (0.013 mmol) VA 044-lnitiator gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei 45-48°C unter Stickstoff gerührt. Bei der DC- Kontrolle waren keine Monomere mehr nachweisbar. Der pH-Wert wurde auf pH= 7 gestellt und 50 ml Wasser zugegeben. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000 A) in Wasser und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 370 mg. Zu diesem Produkt wurden 10 ml THF und 1 ml 20%-ige Natronlauge gegeben. Die Mischung wurde bei 50°C erwärmt. Da keine homogene Lösung erzielt wurde, wurde das THF im Vakuum abdestilliert. Es wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Der pH- Wert wurde auf pH= 7 gestellt. Beispiel 18 wurde dann durch Ultrafiltration (Membran 5000A; Methanol / Wasser = 1 : 1) und anschließende Gefriertrocknung isoliert.
1H NMR: (D2O): Verhältnis: 70 : 30.
Im Rindergalle-Assay-Adsorptionstest wird die Fähigkeit des Polymers, Gallensäuren zu adsorbieren, gemessen.
Rindergalle-Assay-Adsorptionstest:
Die Proben wurden wie folgt vorbereitet:
Zunächst wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die folgende Salze in den nachstehend angegebenen Konzentrationen enthält:
NaCI 90 mmol/l
KCI 6 mmol/l
CaCI2 3 mmol/l
NaHCO3 10 mmol/l
Natrium-taurocholat 1 ,38 g/l
Natrium-glycocholat 2,49 g/l
Der pH-Wert dieser Lösung wird auf pH = 7,0 ± 0,2 eingestellt.
10 ml der obigen Lösung werden entnommen und in ein Probengefäß gegeben. Dann werden 20 mg des Polymers (Beispiel 1 bis 18) zugegeben. Die Mischung wird 2 h langsam gerührt und dann Zentrifugiert (5000 U/min). Aus dem Überstand wird für die Analyse eine Probe von 30 μl entnommen und wie nachfolgend beschrieben analysiert.
HPLC mit FLUORESZENZDETEKTION
Geräte: HPLC-Anlage der Fa. Kontron, bestehend aus drei Pumpen und
Mischkammer, Autosampier, UV-Detektor und Auswerteeinheit mit Software MT2.
Fluroeszenzdetektor von Merck-Hitachi
Da die Proben licht- und temperaturempfindlich sind, wird der
Autosampier auf ca. 5°C gekühlt.
Mobile Phase: Laufmittel A: ®Millipore-Wasser (eigene Anlage) Laufmittel B: Acetonitril/Methanol 60:30
Säule: öLiChrospher 100 RP-18, 25 mm, 5 μm von Merck
Vorsäule: LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 μm von Merck
Flußrate: 1.3 ml/min
Detektion: Excitation: 340 nm Emission: 410 nm
Gradient: 0,00 min 66 % B 7,50 min 66 % B 8,00 min 76 % B 12,50 min 76 % B 13,00 min 83 % B 25,00 min 83 % B 25,50 min 91 % B 40,00 min 91 % B Enzymatische Bestimmung der Gesamtgallensäure
In Eppendorfgefäße werden je 900 μl des folgenden Gemisches gegeben:
6 ml Tetra-Natrium-Diphosphat-Puffer 0,1 M, pH 8,9,
2 ml NAD-Lösung (4 mg/ml Wasser),
20 ml Millipore-Wasser
Dazu werden 30 μl der Probe (Konzentration: 2 mg Polymer pro 1 ml Wasser) und 30 μl Enzymlösung pipettiert.
Enzymlösung: 3-alpha-Hydroxysteroiddehydrogenase 0,5 units/ml
Die Ansätze werden gemischt und 2 h bei Raumtemperatur inkubiert.
Anschließend Umfüllen in 1 ml-Einmalküvetten und Messung im Photometer bei 340 nm.
Ergebnisse der Enzymtests
Substanz Adsorption
Bsp. 7b 53 %
Bsp. 14 52 %
Cholestyramin 33 %
Substanz aus EP 5 % 0549 967, Beispiel 15
HPLC mit UV-DETEKTION
Geräte: HPLC-Anlage der Fa. Kontron, bestehend aus drei Pumpen und Mischkammer, Autosampier, UV-Detektor und Auswerteeinheit mit Software MT2.
Mobile Phase: Laufmittel A: Ammoniumcarbamatpuffer 0,019 M, mit
Phosphorsäure auf pH 4,0 eingestellt. Laufmittel B: Acetonitril Säule: LiChrospher 100 RP-8, 25 mm, 5 μm von Merck
Vorsäule: LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 μm von Merck
Flußrate: Gradient: 0,00 min 0,8 ml/min 20,00 min 0,8 ml/min 23,00 min 1,3 ml/min 51 ,00 min 1 ,3 ml/min
Detektion: 200 nm (für Präparat
Gradient: 0,00 min 32 % B
8,00 min 35 % B
17,00 min 38 % B
20,00 min 40 % B
24,00 min 40 % B
30,00 min 50 % B
45,00 min 60 % B
Bindung der Gallensäuren [%]
Chc slestyramin Beispiel 6 Beispiel 17
Taurocholat (TC) 52 57 57
Glycocholat (GC) 34 50 48
Taurodesoxycholat (TDC) 86 93 89
Glycodesoxycholat (GDC) 74 90 88
Taurochenodesoxycholat (TCDC) 100 100 100
Glycochenodesoxycholat (GCDC) 77 89 84
Der Test "in vivo perfundierter Rattendarm " untersucht die Fähigkeit der Polymere, die Gallensäurerückresorption im Bereich des lleums zu blockieren. In vivo perfundierter Rattendarm: Die in vivo Untersuchung erfolgte wie bei F.G.J. Poelma et al. (J. Pharm. Sei. 78 (4), 285-89, 1989) beschrieben - Modifikationen des Tests sind angegeben.
In den Untersuchungen werden Taurocholat und Taurocholsäure bzw. Cholat und Cholsäure synonym verwendet.
Kanülierung des Gallengangs
Der Gallengang wird freipräpariert und ein Katheter eingebunden (PE 50, Intramedic®). An dessen Ende wurde ein Adapter zur Aufnahme von 100 μl Einmalpipettenspitzen (Brandt) angebracht. In diesen Pipetten wird die Galle gesammelt und nach bestimmten Zeitabständen in ausgewogene Eppendorf- Reaktionsgefäße gefüllt. Nach Versuchsende wird die Galle, wie auch die Mediumproben, ausgewogen und Aliquots im Szintillationszähler vermessen. Dazu werden 10 μl Probe in ein Sarstedt Probengefäß, 58 x 22 mm, pipettiert, mit 10 ml Quickszint 212 (Zinsser GmbH, Frankfurt am Main, Deutschland) versetzt und nach 30 min Abklingzeit in einem Beckman 2800 ß-Counter gezählt.
1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Beispiele 1 bis 18, wurden zusammen mit 10 mM Taurocholat mit 3H-Taurocholat oder 14C-Taurocholat als Tracer in das Darmsegment instilliert und die Perfusionslösung mit Hilfe einer Peristaltikpumpe 2 h umgepumpt. Die Abnahme des Tracers im Darm (Medium) bzw. das Erscheinen des Tracers in der Gallenflüssigkeit (Galle) wurde mit Hilfe von Szintillationsmessungen und HPLC ermittelt. Als Kontrolle wurde 10 mM Taurocholat mit dem Tracer ohne erfindungsgemäße Verbindung instilliert und die Änderung im Darm und in der Gallenflüssigkeit ermittelt.
2. In vivo perfundierter Darm
Als Versuchstiere kommen Wistar-Ratten aus eigener Zucht (Tierhaltung Hoechst) mit durchschnittlich 230-290 g Körpergewicht zum Einsatz. Die Versuchstiere werden vor der Narkose (Urethan 1 g/kg i.p.) nicht gehungert. Nach Eintritt der Narkose werden die Tiere auf einem temperierbaren (konstant 37 °C) OP-Tisch (Medax) fixiert, auf der Bauchseite geschoren und anschließend wird den Tieren mit einem ca. 7 cm langem Schnitt die Bauchdecke geöffnet. Sodann wird ca. 8 cm von der lleozökalklappe ein Luer-Adapter (Feinmechanik Hoechst) in den unteren Dünndarm eingebunden, dabei wird der weiterführende Dünndarm abgebunden. Nun erfolgt eine weitere Ein- und Abbindung des Dünndarms 13-14 cm zum Dünndarmanfang hin. Der Inhalt dieses Darmsegments wird mit 37°C warmer isotonischer Kochsalzlösung vorsichtig ausgespült. In dieses Segment, Endteil Jejunum-Anfang lleum, wird später die Versuchslösung instilliert.
Zuerst wird der Pumpenschlauch aus den 2 ml Instillationslösung (10 mM Taurocholat, Polymer (Beispiel 1 bis 18) in einer Konzentration von 0,1 mmol/l in 0,9 %igen phosphatgepufferter Kochsalzlösung, Tracer: 3.5 μCi [3H(G)]-Taurocholsäure, NET-322, Lot 2533-081 , DuPont de Nemour GmbH, Dreieich, Deutschland, gelöst in Phosphat-gepufferter isotonischer Kochsalzlösung gefüllt (Silikon Tubing A, 0,5 mm Desaga, Heidelberg, Deutschland, Best. Nr. 132020). Danach wird der Pumpenschlauch mit zwei Luer-Adaptern an das Darmsegment angeschlossen und die Restlösung über einen Dreiweghahn (Pharmascal K 75a) und einer 2 ml- Einwegspritze (Chirana) eingefüllt. Unmittelbar danach wird die Peristaltikpumpe (LKB Multiperpex 2115) eingeschaltet, und das Medium mit 0,25 ml/min umgepumpt. In regelmäßigen Abständen wird aus einem in den Kreislauf integrierten Infusionsschlauch mittels einer Hamilton-Spritze und einer Kanüle (Termo 0,4 x 20) eine Probe für die Messung der Aktivität (Abnahme Radioaktivität im Darm = Resorptionsrate) entnommen.
Zum Nachweis der prolongierten Wirkung der oligomeren bzw. polymeren Gallensäuren wird in diesem speziellen Versuchsdesign der Abstrom (Darm) und das Anfüllen (Galle) des radioaktiven Tracers während der ersten (Inst. I) mit Inhibitor und während der zweiten Instillation (Inst. II) ohne den Inhibitor geprüft. Cholestyramin: 25% Resorptionsinhibition
Beispiel 6: 36% Resorptionsinhibition
Beispiel 7b: 50% Resorptionsinhibition
Beispiel 15b: 60% Resorptionsinhibition
Auswertung der Tests
Der Rindergalle-Assay-Adsorptionstest zeigt, daß die erfindungsgemäßen Polymere eine deutlich größere Fähigkeit Gallensäuren zu adsorbieren besitzen wie die Substanz des Beispiels 15 aus EP 0 549 967. Die erfindungsgemäßen Polymere besitzen eine ähnlich große Fähigkeit Gallensäuren zu adsorbieren wie Cholestyramin.
Im Testsystem "In vivo perfundierter Rattendarm" zeigen die erfindungsgemäßen Polymere eine resorptionsinhibierende Wirkung von 36% bis 60%. Cholestyramin zeigt demgegenüber eine kleinere resorptionsinhibierende Wirkung von 25%. Die erfindungsgemäßen Polymere sind somit auch Cholestyramin in Ihrer Wirkung überlegen, da sie neben einer großen Fähigkeit Gallensäuren zu adsorbieren, selbst gut an den Gallensäurerezeptor gebunden werden und somit eine resorptionsinhibierende Wirkung zeigen.

Claims

52Patentansprüche
1. Vinylcopolymere bestehend aus Einheiten der Formel
Figure imgf000054_0001
und deren physiologisch verträgliche Salze, worin bedeuten:
R1, R2, R3 Wasserstoff oder CH3;
R4, R5 Wasserstoff, (CrC6)-alkyl, (CrC6)-acyl; d 0,01 bis 1 ,00; e 0 bis 0,99; f 0 bis 0,99; wobei d + e + f gleich 1 sein muß;
eine Bindung, -NH-, -N(CH3)-, -+NH2Cr-, -+NH(CH3)ClA -+N(CH3)2Cr-,
-NH-CO-, -NH-(CH2)n-, -NH-[(CH2)n-O-]m-(CH2)p-, -NH-(CH2)n-CO-,
-NH-CO-(CH2)p-, -NH-(CH2)n-CO-NH(CH2)m-N-(CH3)2 +CI"-(CH2)m-,
-NH-[CH2-CH(CH3)-0-]m- CH2-CH(CH3)-,
-NH-(CH2)m-N(CH3)2 +Cr-(CH2)n-,
-O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-CO-,
-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)-,
-CO-NH-CO-, -CO-NH-(CH2)n-, -CO-NH-[(CH2)n-O-]m-(CH2)p-, -CO-NH-(CH2)n-CO-, -CO-NH-CO-(CH2)n -,
-CO-NH-[CH2-CH(CH3)-O-]m- CH2-CH(CH3)-,
-CO-NH-(CH2)m-+N(CH3)2CI"-(CH2)n-,
-CO-(CH2)n-O-(CH2)p-CO-,
-Ar-, -Ar-CO-, -Ar-CH2-, -Ar-CH2-+N(CH3)2CI"-(CH2)n-, -CO-Ar-CO-, -(CrC12)- alkylen-,
CH3
-NH-CH2-Ar-CH2-N+-(CH2)n-,
I
CH3 er
-NH-Ar-CO-, -NH-CH2-Ar-CH2-, -NH-CO-Ar-CO-;
H eine Bindung, -CH2-, -Ar-, -Ar-CH2, wobei Ar bedeutet Phenylen, Naphthylen; m 1 bis 18; n 1 bis 18 p 1 bis 18
-O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -OK, -NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-SO3Na, -NH-CH2-COONa, -NH-CH2-CH2-+N(CH3)3CI-, -O-(CrC18)-alkyl, -NH-(CrC6)-alkyl, NH-(CrC6)-alkylen-OMe;
Figure imgf000055_0001
R7 -OH, -O-(CrC6)-alkyl, -NH2;
Y -NH2, -+NH3Cr-, -NH-R9, -+NH2R9 Cl"-, -NR9R10, -+NR9R10R11 Cl", -(CrC18)- alkylen-NH2-, -(CrC18)-alkylen-+NH3Cr-, -(CrC18)-alkylen-NHR9, -(CrC18)- alkylen-NR9R10, -(CrC18)-alkylen-+NR9R10R11CI", -NH-CO-(CrC18)-alkyl, -NH-CO-(CrC12)-alkylen-NR9R10, -NH-CO-(CrC12)-alkylen-+NR9R10R1 1CI', - COR9, -CO-OR9, -CO-NH-(CrC18)-alkylen-+NR9R10R11CI", -phenyl, -phenylen-(C0-C6)- alkylen-NH2, -phenylen-(C0-C6)-alkylen-NH-R9, -phenylen- (C0-C6)-alkylen-NR9R10, -phenylen-(C0-C6)-alkylen- +NR9R10R11CI", -CO-NH- R9, -NH-(CrC18)-alkylen-NHR9, -NH-(CrC18)-alkylen-NR9R10, -NH-(CrC18)- alkylen-+NR9R 0R11 Cl", -COOH,
-O-R9, -CONH2, -O-CO-R9, -CO-(CrC12)-alkyl, -O-CO-(CrC12)-alkylen- NR9R10, -O-CO-(CrC12)-alkylen-+NR9R10R11 Cl",
Figure imgf000056_0001
-C H 2-O H .
Figure imgf000056_0002
O -C-NH-(CH2)m-NR9R10 , O
II
-C-0-(C1-C18)-alkylen-+N-(C1-C18-alkyl)3 Cl" ,
O
I 9 10
-C-0-(C C18)-alkylen-NR R
-NH2, -+NH3CI"-, -NH-R9, -+NH2R9 Cl"-, -NR9R10, -+NR9R10R11 Cl", -(C C18)- alkylen-NH2-, -(CrC18)-alkylen-+NH3Cr-, -(CrC18)-alkylen-NHR9, -(CrC18)- alkylen-NR9R10, -(C1-C18)-alkylen-+NR9R10R11CI", -NH-CO-(C C18)-alkyl, -NH-CO-(CrC12)-alkylen-NR9R10, -NH-CO-(CrC12)-alkylen-+NR9R10R11CI", - COR9, -CO-OR9, -CO-NH-(CrC18)-aIkylen-+NR9R10R11Cr, -phenyl, -phenylen-(C0-C6)- alkylen-NH2, -phenylen-(C0-C6)-alkylen-NH-R9, -phenylen- (C0-C6)-alkylen-NR R10, -phenylen-(C0-C6)-alkylen- +NR9R10R11CI", -CO-NH- (CrC12)alkyl, -NH-(C C18)-alkylen-NHR9, -NH-(CrC18)alkylen-NR9R10, -NH- (CrC18)-alkylen-+NR9R10R11 Cl", -COOH, -O-R9, -CONH2, -O-CO-R9, -CO-(CrC12)alkyl,
-O-CO-(CrC12)-alkylen-NR9R10, -O-CO-(CrC12)-alkylen-+NR9R10R11 Cl",
Figure imgf000057_0001
-C H 2-O H .
Figure imgf000057_0002
O
II
-C-O-(C1-C18)-alkylen-N+-(C1-C18-alkyl)3 CI" oder einen Vernetzer bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000058_0001
-CO-X-(C2-C6)-alkylen-X-CO-CR1-CH2-
-(0-(C 1 -C3)-alkylen)1.1 8-0-C H-C H2-
-NH-(CrC12)-alkylen-NH-CH-CH2-
-NH-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH-CH2-
-NH-CHOH-(C C12)-alkylen-CHOH-NH-CH-CH2-
X O, -NH-;
R9, R10 (CrC18)-alkyl-, -phenyl, -CH2-phenyl;
R11 H, (CrC18)-alkyl-phenyl, -CH2-phenyl; wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß in Formel bedeuten:
R1 , R2, R3 Wasserstoff oder CH3;
R4, R5 Wasserstoff; d 0,01 bis 1 ,00; e 0 bis 0,99; f 0 bis 0,99; wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-, -NH-(CrC18)alkylen-, -NH-(-(C1-C3)-alkylen-O-)1.18-(C1-C3)-alkylen-
-CO-NH-, -CO-NH-(CrC18)-alkylen-,
Figure imgf000059_0001
O
-CO-, -NH-(Cj,-C6)-alkylen-C-NH-
H eine Bindung, -CH2-,
-O-, eine Bindung, -NH-;
B -OH, -ONa, -OCH3, -NH-CH2-CH2-OCH3,
Figure imgf000059_0002
Y -NH2, -NHR9, -NR9R10, -+NR9R10R11CI", -NH-(CrC18)-alkylen- +NR9R10R11CI", -CH2-NH2, -CH2-NH-R9, -(CH2)-NH-(CrC18)alkylen- NR9R10, CH2-NH-(C1-C18)-alkylen-+NR9R10R11Cr, -NH-CO-R9, -CO-NH-R9, -CO-NH-propylen-+NR9R10R11CI", — N
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
-CO-O-(CrC18)-alkylen-NR9R10,
-NH2, -NHR9, -NR9R10, -CH2-NH2, -CH2-NH-R9, -CH2-NR9R10, -CH2-NH- (C1-C18)-alkylen-+NR9R10R11CI", oder einen Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
-NH(CrC12)-alkylen-NH-CH-CH2- ,
-CO-X-(C2-C6)-alkylen-X-CO-CR1-CH2-
-NH-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH-CH2-;
I
X -O-, -NH-;
R9, R10, R11 (CrC6)alkyl-, -phenyl, -CH2-phenyl, wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I bedeuten:
R1, R2, R3 Wasserstoff;
R4, R5 Wasserstoff; d 0,01 bis 0,5; e 0 bis 0,99; f 0 bis 0,99; wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
O
II
-C-NH-^-C^alkylen- .
-NH-(CrC18)-alkylen-, -CO-, -NH-,
Figure imgf000061_0001
-(C1-C6)-alkylen-NH-(C1-C6)-alkylen-;
H eine Bindung, -CH2-;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -NH-CH2-CH2-OCH3;
Y -NH2, -NHR9, -NH-(CrC18)alkylen-+N(CH3)3Cr, -CO-NH-(CrC10)-alkylen- +N(CH3)3Cr, -CO-NH-(CrC6)-alkylen-N(CH3), -CH2-NH2, -CH2-NHR9;
Z -NH2, -NHR9, -CH2-NH2, -CH2NHR9, -NH-(CrC18)-alkylen-+N-(CH3)3CI", -CH2-NH-(C1-C18)alkylen-+N-(CH3)3Cr, -CO-NH-Propylen-+N(CH3)3CI"; wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einen oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyvinylamin, an das über einen Linker eine Cholsäure oder ein Cholsäurederivat gebunden ist, mit Polyvinylamin oder substituiertem Polyvinylamin copolymerisiert.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere lipidsenkende Wirkstoffe.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als lipidsenkendes Medikament.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittel, als pharmazeutische Präparate, Nahrungsmittelzusätze, Formulierungs-Hilfsstoffe oder Detergentien.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufes der Gallensäuren.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung der Lipidresorption.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur konzentrationsabhängigen Hemmung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
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