WO2000000508A1 - Novel aspartyl dipeptide ester derivatives and sweeteners - Google Patents

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Yusuke Amino
Kazuko Yuzawa
Tadashi Takemoto
Ryoichiro Nakamura
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Ajinomoto Co Inc
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    • A23L5/44—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives using carotenoids or xanthophylls

Definitions

  • the present invention relates to a novel aspartyl dipeptide derivative, a sweetener containing the same as an active ingredient, and a product such as a sweetened food.
  • L-phenylalanine 1-methyl ester with a sweetness reported to be 1,000,000 times.
  • Aspartame derivatives in which 20 types of substituents have been introduced in addition to the 3,3-dimethylbutyl group are described, but their sweetness is reported to be less than 250 times.
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent safety and a sweetness equivalent to or higher than that of ⁇ ⁇ -[ ⁇ - (3,3-dimethylbutyl) -L- ⁇ -aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester It is to provide a novel aspartyl dipeptide ester derivative having the formula (I) and a low-potency sweetener containing the same as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • R, R,> R 3 , R 4 and R s are each independently of one another, and are a hydrogen atom (H), a hydroxyl group ( ⁇ H), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms ( ⁇ CH 3 , ⁇ CH 2 CH 3 , OCH 2 CH2CH 3 etc.), an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 etc.) and 2 or 3 carbon atoms Or a substituent selected from hydroxyalkyloxy groups (0 (CH 2 ) 2 ⁇ H, OCH, CH (OH) CH 3, etc.) or R, and R 2 , or R 2 and R 3 together Represents a methylenedioxy group (OCH 20 ), respectively.
  • R 4 and R 5 and when not together or R 3 are each independently of each other and Represents any of the substituents specified or exemplified for each.
  • R 7 represents a substituent selected from a hydrogen atom, a methyl group (CH 3 ), an ethyl group (CH 2 CH) and an isopropyl group (CH (CH 3 ).,).
  • R s represents a methyl group, Echiru group, an isopropyl group, n- propyl group (CH, CH 2 CH 3) and t- butyl group (C (C ⁇ 3), ) substituent selected from.
  • R 6 is a benzyl group and R 7 represents a hydrogen atom
  • R s is a p-hydroxybenzyl group and R : or a hydrogen atom
  • novel aspartyl dipeptide ester derivative of the present invention includes the compound represented by the general formula (1), and further includes those in the form of a salt thereof.
  • Aspartic acid is an L-form of the amino acids constituting the above derivatives.
  • Other amino acids may be L- or D-form.
  • R 7 is a substituent selected from a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group
  • R 1, R r R 3 , R 4 and R 5 are Each independently of one another, a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a hydroxyalkyloxy group having 2 or 3 carbon atoms ( ⁇ (CH .,) 2 ⁇ _H, OCH 2 CH (OH) with a substituent or a R.
  • R 6 is a hydrogen atom, a benzyl group, p- hydro Shibenjiru group, Kishirume ethyl group cycloheteroalkyl, phenyl group, a cyclohexyl group, a substituent selected from hexyl Echiru group to Fueniruechiru group and cycloalkyl
  • R 8 is a methyl group, Echiru group, an isopropyl group, n- propyl group, and t A compound that is a substituent selected from a monobutyl group.
  • R 6 is a substituent selected from a hydrogen atom, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group, a cyclohexyl group, a phenylethyl group and a cyclohexylethyl group; ,,, R 3 , R 4, and R 5 are each independently of one another, and include a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • a substituent selected from 2 or 3 hydroxyalkyloxy groups ( ⁇ (CH 2 )., ⁇ H, ⁇ CH, CH (OH) CH, etc.) or R 2 , or I ⁇ ! ⁇ Is together with a methylenedioxy group ( ⁇ CH 20 ) (where and and or R., and R 3 together have the above structure, R 4 , R 5 and specified or illustrated is for each or R 3 is the optionally each, independently of one another if not together That is any substituent.)
  • a substituent R 7 is a hydrogen atom, a methyl group, selected from Echiru group and an isopropyl group
  • R s is a methyl group, Echiru group, an isopropyl group, n- propyl group, and Compounds that are substituents selected from t-butyl groups.
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a methoxy group
  • R and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 is a benzyl group
  • R 7 and R s are A compound that is a methyl group.
  • R 2 is a methoxy group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • R and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 is a benzyl group
  • R 7 and R s are A compound that is a methyl group.
  • R 2 is a hydroxyl group, is a methoxy group
  • R, RR 5 and R 7 are a hydrogen atom
  • R fi is a cyclohexylmethyl group
  • R 8 is a methyl group.
  • R 2 is a methoxy group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • R, RR 5 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is A compound that is a methyl group.
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a methoxy group
  • R, R,, R 5 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 6 is a phenyl group
  • R 2 is a methoxy group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • RRR 5 and R T are hydrogen atoms
  • R 6 is a phenyl group
  • R 8 is a methyl group.
  • I ⁇ is a hydroxyl group
  • R 3 is a methoxy group
  • 13 ⁇ 4R 4 is hydrogen atoms
  • R 5 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 6 is a 2-phenylethyl group
  • R 2 is a methoxy group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • R, RR 5 and R 7 are a hydrogen atom
  • R 6 is a 2-phenylethyl group
  • R A compound wherein s is a methyl group.
  • R 2 is a methoxy group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • R, RR 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R- is a methyl group
  • R, is n -Professional A compound that is a pill group.
  • a sweetener or a sweetened food or other product comprising the derivative of the present invention as an active ingredient.
  • they may contain carriers or extenders for sweeteners.
  • a method of imparting sweetness for example, mixing or adding
  • a product requiring sweetness such as a food or drink, a pharmaceutical product, an oral hygiene product, etc.
  • a product requiring sweetness such as a food or drink, a pharmaceutical product, an oral hygiene product, etc.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as R i, R ⁇ , R 3 , R 4 and R 5 in the above general formula (1). Represent.
  • R 6 , R 7 and R s have the same meaning as R 6 , R 7 and R 8 in the above general formula (1), and R 9 is a hydrogen atom or the reductive alkylation.
  • a substituent which can be converted to a hydrogen atom under the conditions of Re represents a hydrogen atom or a substituent such as a benzyl group or a t-butyl group which can be used for protecting a carboxylic acid.
  • the production method may include a step of reacting under the conditions of the reductive alkylation in the method, and may further include other steps.
  • any step necessary for obtaining the compound of the general formula (1) such as a step for deprotection or a step for forming a salt, may be included. .
  • a substituent such as a benzyloxycarbonyl group can be arbitrarily selected according to the conditions.
  • reaction conditions for the reductive alkylation appropriate reduction conditions known per se or to be developed in the future, for example, conditions using a metal hydride or the like can be appropriately used.
  • an appropriate protecting group for example, a benzyl group
  • the production method described in [18] above is also included.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention included in the derivative of the present invention include salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonium salts with ammonia, and lysine. And salts with amino acids such as arginine; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and salts with organic acids such as citric acid and acetic acid, which are also included in the derivatives of the present invention as described above.
  • Aspartyl dipeptide ester derivatives of the present invention are, as described above, cinnamaldehydes having various substituents of aspartame derivatives (compounds obtained by replacing the L-phenylalanine methyl ester portion of aspartame with other amino acid esters). It can be easily synthesized by reductive alkylation with a reducing agent (eg, hydrogen-palladium-carbon catalyst). Alternatively, an aspartame derivative having a protecting group at the carboxylic acid at the 3-position (eg, i3- ⁇ -1) which can be obtained according to the usual peptide synthesis method (Izumiya et al.
  • cinnamaldehyde having various substituents and a reducing agent (e.g., N a B ( ⁇ _A c) 3 H) and de reductively alkylated (AF ABDE l -Magid Tetra edoron Letters, ⁇ , 5595 (1990)), followed by removal of the protecting group, but the method of synthesizing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • a reducing agent e.g., N a B ( ⁇ _A c) 3 H
  • de reductively alkylated AF ABDE l -Magid Tetra edoron Letters, ⁇ , 5595 (1990)
  • the method of synthesizing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • 3-phenylpropionaldehyde having various substituents or an acetyl derivative thereof may be used as an aldehyde in reductive alkylation. It is.
  • the derivative of the present invention that is, the compound of the present invention and a salt thereof were found to have a sweetness similar to sugar and a strong sweetness.
  • the sweetness of ⁇ — [ ⁇ - [3- (3-hydroxy_4-methoxyphenyl) propyl] -L- ⁇ -aspartyl] L- ( ⁇ -methyl) phenylalanine 1-methyl ester is about 1800 times (vs.
  • N— [N- “3— (3—methoxy-4-hydroxyphenyl) ) Propyl] 1 L- ⁇ -aspartyl] 1 L- ( ⁇ -methyl) phenylalanine 1 monomethyl ester has a sweetness of about 1,800,000 (to sugar), ⁇ — [ ⁇ — [3— ( 3-Hydroxy-1-methoxyphenyl) propyl] 1 L- ⁇ -aspartyl] — 3-cyclohexyl 1-L-alanine 1 — Methyl ester has a sweetness of about 250,000 times (to sugar), ⁇ — [ ⁇ - [3- (3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) propyl] —L- ⁇ -aspartyl] — 3-cyclohexyl-1-L-alanine 1 _ methyl ester has a sweetness of about 250 000 Times (vs.
  • Table 1 shows the results of the structures and sensory tests of some synthesized aspartyl dipeptide ester derivatives (shown by the following general formula (5)).
  • the derivative of the present invention (including those in the form of the compound and salt of the present invention) is used as a sweetening agent, it may be used in combination with another sweetening agent unless otherwise specified. It is.
  • a carrier and a bulking agent for a sweetener may be used as necessary.
  • a carrier for a sweetener conventionally known or used or a bulking agent may be used. Agents and the like can be used.
  • the derivative of the present invention can be used as a sweetener or a sweetener component. It can be used as a sweetener for various products such as foods that need to be given sweetness, such as confectionery, chewing gum, hygiene products, cosmetics, pharmaceuticals, and products for animals other than humans. Furthermore, the derivative of the present invention can be used in the form of a sweetened product containing the derivative of the present invention, and in the method of imparting sweetness to the product requiring sweetness, the method of using the derivative, etc. Can be performed according to a conventional method using a sweetener or a sweet component as a method for imparting sweetness, or other known methods. Preferred embodiment
  • the NMR spectrum was measured by Varian Gemini-300 (300 MHz), and the MS spectrum was measured by Thermo Quest TSQ700.
  • the organic layer was washed twice with 5% aqueous 5% citrate solution, once with 5 mL of saturated saline, twice with 50 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with 50 ml of saturated saline solution. .
  • the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the magnesium sulfate is removed by filtration, and the filtrate is concentrated to give Nt-butoxycarbonyl-] 3-benzyl-1- ⁇ -L-aspartyl-L- ( ⁇ -methyl) 2.07 g (4.15 mmol) of phenylalanine methyl ester were obtained as a viscous oil.
  • Example 2 The procedure of Example 1 was repeated, except that 3-methoxy-1-hydroxycinnamaldehyde was used instead of 3-benzyloxy-4-methoxycinnamaldehyde.
  • [Phenyl) propyl] -L- ⁇ -aspartyl] _L- ( ⁇ -methyl) phenylalanine 1-methyl ester was obtained as a solid in a total yield of 42.7%.
  • Example 1 ⁇ - [ ⁇ - [3- (3-Hydroxy-14-methoxyphenyl) propyl]
  • Example 1 was repeated except that L-phenylglycine was used instead of L- ( ⁇ -methyl) -phenylalanine.
  • L— ⁇ -aspartyl] L-phenylglycine 1-methyl ester was obtained as a solid in a total yield of 19.0%.
  • N- [N- [3- (3-Methoxy-1-hydroxyphenyl) propyl] — L-aspartyl] 1-L-phenylglycine 1-Methyl ester Synthesis of L- ( ⁇ -methyl) 1-phenyl L-phenylglycine in place of luranin, In the same manner as in Example 1 except that 3-methoxy-4-1-benzyloxycinnamaldehyde is used instead of 3-benzyloxy-1-4-methoxycinnamaldehyde, N- [N- [3- (3-methoxy [1-4-Hydroxyphenyl) propyl] -l- [alpha] -aspartyl] -l-l-phenylglycine 1-methyl ester was obtained as a solid in a total yield of 23.5%.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1 except that D-alanine ⁇ -propyl ester hydrochloride was used instead of L- ( ⁇ -methyl) -phenylalanine methyl ester, ⁇ — [ ⁇ — [3 -— (3-hydroxy 1-Methoxyphenyl) propyl] -l-L- ⁇ -aspartyl] -D-alanine-l- ⁇ -propyl ester was obtained as a solid in a total yield of 37.3%.
  • novel aspartyl dipeptide ester derivative of the present invention has a low calorie and has particularly superior sweetness as compared with conventional sweeteners. According to the present invention, a novel chemical substance having excellent properties as a sweetener can be provided. Therefore, besides being able to use this novel derivative as a sweetener, it is also possible to impart sweetness to products such as beverages and foods that require sweetness.

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Description

明細書 新規ァスパルチルジペプチドエステル誘導体及び甘味剤 技術分野
本発明は新規ァスバルチルジぺプチドエステル誘導体並びにこれを有効成分と して含有する甘味剤及び甘味が付与された食品等の製品に関する。
背景技術
近年、 食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各 種の疾病が問題となっており、 砂糖に替わる低力口リ一甘味剤の開発が望まれて いる。 現在、 広汎に使用されている甘味剤として、 安全性と甘味の質の面で優れ ているァスパルテームがあるが安定性にやや問題が残されている。 国際特許 WO 9 4 / 1 1 3 9 1号公開公報には、 アスパルテームを構成するァスパラギン酸の 窒素原子上にアルキル基を導入した誘導体が甘味倍率を著しく向上することが記 載されており、 安定性の点でも若干の改善がみられたことが報告されている。 こ の公報に記載されている化合物の中で最も優れているのはアルキル基として 3 , 3—ジメチルブチル基を有する N— [N - ( 3 , 3—ジメチルブチル） —L一 α —ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルであり、 甘味度 は 1 0 0 0 0倍と報告されている。 3 , 3—ジメチルブチル基以外に 2 0種類の 置換基を導入したアスパルテーム誘導体が記載されているが、 これらの甘味度は 全て 2 5 0 0倍以下と報告されている。 アルキル基として 3— （置換フエニル） プロピル基を有する誘導体も記載されているが、 Ν— [Ν - ( 3—フエニルプロ ピル） 一 L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル が甘味度 1 5 0 0倍、 Ν— [Ν - [ 3— ( 3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエ二 ル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1 _メチル エステルが甘味度 2 5 0 0倍と報告されており、 Ν— [Ν— ( 3 , 3—ジメチル ブチル） —L一 ο;—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステ ルの 1 0 0 0 0倍には及ばない。 更に、 L一フエ二ルァラニン メチルエステル 部分を他のアミノ酸エステルと置き換えた例として Ν— [Ν - ( 3 , 3—ジメチ ルブチル） 一 L一 α—ァスパルチル] — L—チロシン 1—メチルエステルが記 載されている力 この誘導体の甘味度は 4 0 0 0倍と報告されている。
このような状況下、 甘味度に優れた低カロリーの甘味剤の開発が求められてい る。
発明の課題、 目的
本発明の課題は、 安全性に優れ、 上記 Ν— [Ν - ( 3 , 3—ジメチルブチル） —L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルと同等 若しくはこれ以上の甘味度を有する新規ァスパルチルジペプチドエステル誘導体 及びこれを有効成分として含有する低力口リ一甘味剤等を提供することにある。 発明の開示
本発明者等は、 前記課題を解決すべく、 容易に入手可能で、 種々の置換基を持 つシンナムアルデヒド或いはこれから容易に誘導できる種々の置換基を持つ 3— フエニルプロピオンアルデヒドを用いて、 還元的アルキル化反応により、 ァスパ ルテーム誘導体 （アスパルテームの L一フエ二ルァラニン メチルエステル部分 を他のアミノ酸エステルで置き換えた化合物） を構成するァスパラギン酸の窒素 原子上に種々の 3— (置換フエニル） プロピル基を導入した種々の化合物を合成 してそれらの甘味度を調べた。 その結果、 甘味倍率の点で、 上記国際特許 W〇 9 4 / 1 1 3 9 1号公開公報に記載の甘味度 4 0 0 0倍と報告されている N— [N - ( 3， 3—ジメチルブチル） 一 L一 α—ァスパルチル] —L—チロシン 1一 メチルエステルは言うに及ばず、 甘味度 1 0 0 0 0倍と報告されている Ν— [Ν 一 （3 , 3—ジメチルブチル） 一 L— α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラ二 ン 1 一メチルエステルをも上回るものがあり、 特に下記一般式 （1 ) で示され る化合物が甘味剤として優れていることを見出し、 この知見に基づいて本発明を 完成するに到った。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （1 )
ル誘導体 （塩の形態にあるものを含む。 ） に存する。 g
(】）
Figure imgf000005_0001
上記式中、 R,、 R,> R3、 R4及び Rsはそれぞれ相互に独立していて、 水素原 子 （H) 、 水酸基 （〇H) 、 炭素数が 1から 3のアルコキシ基 （〇CH3、 〇C H2CH3、 OCH2CH2CH3等） 、 炭素数が 1から 3のアルキル基 （CH3、 CH 2CH3、 CH2CH2CH3等） 及び炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキルォキシ 基 （0 (CH2) 2〇H、 OCH,CH (OH) CH3等） から選ばれる置換基又は R,と R2と、 或いは R2と R3とは一緒になつてメチレンジォキシ基 （OCH20) を、 それぞれ表す。
但し、 ここで と R2と、 或いは R2と R3とが一緒になつて上記構造を有する 場合、 R4、 R5及び一緒にならない場合の 又は R3はそれぞれ相互に独立して いて前記それぞれのために指定又は例示される置換基の何れかを表す。
R。は水素原子、 ベンジル基 （CH2C6H5) 、 p—ヒドロキシベンジル基 （C H,C6H4-p-OH) 、 シクロへキシルメチル基 （CP^C^H 、 フエニル基
(C,H5) 、 シクロへキシル基 （C5HU) 、 フエニルェチル基 （CH2CH2CSH5 ) 及びシクロへキシルェチル基 （CH2CH.,C6H ) から選ばれる置換基を表す 。 R7は水素原子、 メチル基 （CH3) 、 ェチル基 （CH2CH ) 及びイソプロピ ル基 （CH (CH3) .,) から選ばれる置換基を表す。 Rsはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—プロピル基 （CH，CH2CH3) 及び t—ブチル基 （C (C Η3) ,) から選ばれる置換基を表す。
但し、 R6がべンジル基でかつ R7が水素原子を表すか、 Rsが p—ヒドロキシべ ンジル基でかつ R:か'水素原子を表す誘導体は除かれる。
実施の形態
本発明の新規ァスパルチルジペプチドエステル誘導体は上記一般式 （1) で示 される化合物が含まれ、 更にその塩の形態にあるものも含まれる。
上記誘導体を構成するアミノ酸のうち、 ァスパラギン酸は L体であるが、 その 他のアミノ酸は、 L一体でも D—体でもよい。
本発明の上記化合物には、 好ましい化合物の形態として下記の発明が含まれる
[ 1 ] 上記一般式 （1 ) で示される化合物において、 R7がメチル基、 ェチル基 及びイソプロピル基から選ばれる置換基であり、 R ,、 Rr R3、 R4及び R5はそ れぞれ相互に独立していて、 水素原子、 水酸基、 炭素数が 1から 3のアルコキシ 基、 炭素数が 1から 3のアルキル基及び炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキル ォキシ基 （〇 （C H.,) 2〇H、 O C H2C H (O H) C H3等） から選ばれる置換 基又は と R.2と、 或いは R2と R3とは一緒になってメチレンジォキシ基 （〇C Η,Ο) であり （ここで と R2と、 或いは R2と R 3とが一緒になつて上記構造を 有する場合、 R4、 R5及び一緒にならない場合の 又は R3はそれぞれ相互に独 立していて前記それぞれのために指定又は例示される置換基の何れかである。 ） 、 R6が水素原子、 ベンジル基、 p—ヒドロキシベンジル基、 シクロへキシルメ チル基、 フエニル基、 シクロへキシル基、 フエニルェチル基及びシクロへキシル ェチル基から選ばれる置換基であり、 R8がメチル基、 ェチル基、 イソプロピル 基、 n—プロピル基及び t 一ブチル基から選ばれる置換基である化合物。
[ 2 ] 上記一般式 （1 ) で示される化合物において、 R6が水素原子、 シクロへ キシルメチル基、 フエニル基、 シクロへキシル基、 フエニルェチル基及びシクロ へキシルェチル基から選ばれる置換基であり、 R R,,、 R3、 R4及び R5はそれ ぞれ相互に独立していて、 水素原子、 水酸基、 炭素数が 1から 3のアルコキシ基 、 炭素数が 1から 3のアルキル基及び炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキルォ キシ基 （〇 （C H2) .,〇H、 〇C H., C H (O H) C H.,等） から選ばれる置換基 又は と R2と、 或いは I ^と!^とは一緒になってメチレンジォキシ基 （〇C H2 0) であり （ここで と と、 或いは R.,と R3とが一緒になって上記構造を有 する場合、 R4、 R5及び一緒にならない場合の 又は R3はそれぞれ相互に独立 していて前記それぞれのために指定又は例示される置換基の何れかである。 ） 、 R7が水素原子、 メチル基、 ェチル基及びイソプロピル基から選ばれる置換基で あり、 Rsがメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—プロピル基及び tーブ チル基から選ばれる置換基である化合物。 - [3] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2が水酸基、 R3がメトキ シ基、 R 及び R5が水素原子、 R6がべンジル基、 並びに R7及び Rsがメチル 基である化合物。
[4] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2がメトキシ基、 R3が水 酸基、 R 及び R5が水素原子、 R6がべンジル基、 並びに R7及び Rsがメチル 基である化合物。
[5] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2が水酸基、 がメトキ シ基、 R,、 R R5及び R7が水素原子、 Rfiがシクロへキシルメチル基、 並びに R8がメチル基である化合物。
[6] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2がメトキシ基、 R3が水 酸基、 R,、 R R5及び R7が水素原子、 がシクロへキシルメチル基、 並びに R8がメチル基である化合物。
[7] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2が水酸基、 R3がメトキ シ基、 R,、 R,,、 R5及び R7が水素原子、 R6がフエニル基、 並びに Rsがメチル基 である化合物。
[8〕 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2がメトキシ基、 R3が水 酸基、 R R R5及び RTが水素原子、 R6がフエニル基、 並びに R8がメチル基 である化合物。
[9] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 I ^が水酸基、 R3がメトキ シ基、 1¾ R4、 R5及び R7が水素原子、 R6が 2—フエニルェチル基、 並びに Rs がメチル基である化合物。
[10] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2がメ卜キシ基、 R3が 水酸基、 R,、 R R5及び R7が水素原子、 R6が 2—フエニルェチル基、 並びに Rsがメチル基である化合物。
[1 1] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R,,が水酸基、 R3がメト キシ基、 Rj、 R R5及び RBが水素原子、 R7がメチル基、 並びに Rsが n—プロ ピル基である化合物。
[12] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2がメトキシ基、 R3が 水酸基、 R,、 R R5及び R6が水素原子、 R-がメチル基、 並びに R,,が n—プロ ピル基である化合物。
[13] 上記一般式 （1) で示される化合物におい.て、 が水酸基、 R3がメト キシ基、 R,,、 R4及び R5が水素原子、 RBがべンジル基、 並びに R7及び R8がメチ ル基である化合物。
[14] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 R2及び Rsがメチル基、 R3が水酸基、 R R R5及び RTが水素原子、 並びに 1^がシクロへキシルメチ ル基である化合物。
[15] 上記一般式 （1) で示される化合物において、 が水酸基、 R3及び R8 がメチル基、 R2、 R4、 R5及び RTが水素原子、 並びに R6がシクロへキシルメチ ル基である化合物。
[16] 本発明の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする甘味剤又は 甘味が付与された食品その他の製品。 更に、 甘味剤用の担体又は増量剤を含んで もよい。
[17] 甘味が求められる製品 （飲食品、 医薬品、 口内衛生品等） に本発明の 誘導体を含有せしめる （例えば混合、 添加） 甘味付与方法。
[18] 下記一般式 （2) または （3) で示されるアルデヒドと、 下記一般式 （ 4) で示されるアスパルテーム誘導体とを、 還元的アルキル化の条件下で反応さ せる工程を含む上記一般式 （1) に示される化合物の製造方法。
CHO (2)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
上記一般式 （2) 及び （3) 中、 R2、 R3、 R 4及び R5は上記一般式 （ 1) 中の R i、 Rヮ、 R3、 R4及び R5と同じ意味を表す。
Figure imgf000009_0002
上記一般式 （4) 中、 R6、 R7及び Rsは上記一般式 （1) 中の R6、 R7及び R 8と同じ意味を表し、 R 9は水素原子又は当該還元的アルキル化の条件下で水 素原子に変換しうる置換基、 。は水素原子又はベンジル基若しくは t一プチ ル基等のカルボン酸の保護に用いることのできる置換基をそれぞれ表す。
ここで、 上記製造方法は当該還元的アルキル化の条件下で反応させる工程をそ の方法中に含んでいればよく、 更にそれ以外の工程を含むものでもよく、 当該還 元的アルキル化の条件下で反応させる工程の後に、 脱保護のための工程や塩を形 成させるための工程等の、 一般式 （1 ) の化合物を得るために必要な任意の工程 を含むものであってもよい。
当該還元的アルキル化の条件下で水素原子に変換しうる置換基として、 ベンジ ルォキシカルボニル基等の置換基を当該条件に応じて任意に選択することができ る。 当該還元的アルキル化の反応条件には、 それ自体公知の又は将来開発される 適当な還元条件、 例えば金属水素化物等を用いる条件等を適宜を用いることがで きる。 ― また本発明には好ましい形態として、 上記一般式 （2 ) または （3 ) で示され るアルデヒドにおいて、 水酸基を含む場合、 その水酸基が適当な保護基 （例えば ベンジル基） により保護されたアルデヒドを用いた上記 [ 1 8 ]記載の製造方法も 含まれる。
本発明の誘導体に含まれる本発明の化合物の塩としては、 例えばナ卜リゥム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類 金属との塩、 アンモニアとのアンモニゥム塩、 リジン、 アルギニン等のアミノ酸 との塩、 塩酸、 硫酸等の無機酸との塩及びクェン酸、 酢酸等の有機酸との塩が挙 げられ、 これらも前述の通り本発明の誘導体に含まれる。
本発明のァスパルチルジペプチドエステル誘導体は、 前述の通りァスパルテ一 ム誘導体 （アスパルテームの L—フエ二ルァラニン メチルエステル部分を他の アミノ酸エステルで置き換えた化合物） を種々の置換基を持つシンナムアルデヒ ドと還元剤 （例えば水素 パラジウム炭素触媒） とで還元的にアルキル化するこ とによって容易に合成できる。 或いは、 通常のペプチド合成法 （泉屋等 ぺプチ ド合成の基礎と実験：丸善 1985. 1. 20 発行） に従って得ることができる 3位の カルボン酸に保護基を持つアスパルテーム誘導体 （例えば i3—〇一ベンジル—ひ —L—ァスバルチルー L—アミノ酸メチルエステル） を種々の置換基を持つシン ナムアルデヒドと還元剤 （例えば N a B (〇A c ) 3H) とで還元的にアルキル 化 (A. F. Abde l-Magid Te t ra edoron Le t ters, ϋ, 5595 ( 1990) ) した後に保護 基を除去することによって得ることができるが、 本発明の化合物の合成法はこれ らに限るものではない。 種々の置換基を持つシンナムアルデヒドの代わりに種々 の置換基を持つ 3—フエニルプロピオンアルデヒド或いはこれらのァセ夕一ル誘 導体等が還元的アルキル化の際のアルデヒドとして用いられ得ることは勿論であ る。
本発明の誘導体、 即ち本発明の化合物及びその塩は官能試験の結果、 砂糖に類 似した甘味質で強い甘味を持つことが分かった。 例えば、 Ν— [Ν - [ 3 - ( 3 —ヒドロキシ _ 4—メトキシフエ二ル） プロピル] 一 L—α—ァスパルチル] 一 L - ( α—メチル） フエ二ルァラニン 1 —メチルエステルの甘味度は約 1 8 0 0 0倍 （対砂糖） 、 N— [N - 「3— （3 —メ卜キシー 4—ヒドロキシフエニル ) プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 L一 （α—メチル） フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルの甘味度は約 1 8 0 0 0倍 （対砂糖） 、 Ν— [Ν— [ 3— ( 3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル ] — 3—シクロへキシル一L—ァラニン 1 —メチルエステルの甘味度は約 2 5 0 0 0倍 （対砂糖） 、 Ν— [Ν - [ 3 - ( 3—メ卜キシー 4ーヒドロキシフエ二 ル） プロピル] —L一 α—ァスパルチル] — 3—シクロへキシル一Lーァラニン 1 _メチルエステルの甘味度は約 2 5 0 0 0倍 （対砂糖） 、 Ν— [Ν - [ 3— ( 3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） プロピル] —L一 α—ァスパルチル] 一 3—シクロへキシルー Lーァラニン 1—メチルエステルの甘味度は約 4 0 0 0 0倍 （対砂糖） であった。
合成したいくつかのァスパルチルジペプチドエステル誘導体 （下記一般式 （5 ) で示される。 ） について構造と官能試験の結果を表 1に示す。
表 1の結果から明らかなように、 本発明の新規誘導体が甘味度において特に優 れていることが理解される。
g
Figure imgf000011_0001
【表 1】
ァスパルチルジ 誘導体の構造と甘味倍数
1し口 "K/S1 'ラ J R 木 1 ¾ .
1 Η ΟΗ OCH., CH3 1 8 0 0 0
2 Η 0CH3 OH CH2C6H5 C 1 8 0 0 0
3 Η OH CH2CfiH H 2 5 0 0 0 π ηττ
4 Η 0CH OH H C¾ 2 5 0 0 0
r <、
Figure imgf000012_0001
6 Η 0CH3 OH CeH5 H CH3 7 0 0
7 Η OH OCH., CH. CH C6H H CH 2 0 0 0 2 )
8 Η 0C OH H CH3 2 4 0 0 2 ) r，-
Figure imgf000012_0002
1 0 Η 0CH3 OH H CH3 6 0 0
1 1 ΟΗ H OCH3 CH3 CH3 1 5 0 0 0
1 2 Η CH3 OH H CH3 4 0 0 0 0
1 3 ΟΗ H CH3 H H3 2 5 0 0 0
1 ) 4 %シュ一クロース水溶液と比較した。
2 ) 光学活性体として補正した値。
なお、 本発明の誘導体 （本発明の化合物及び塩の形態にあるもの含む。 ） を甘 味剤として使用する場合、 特別の支障のない限り、 他の甘味剤と併用してもよい ことは勿論である。
本発明の誘導体を甘味剤として使用する場合、 必要により甘味剤用の担体及び ノ又は増量剤を使用してもよく、 例えば従来から知られ、 又は使用されている甘 味剤用の担体、 増量剤等を使用することができる。
本発明の誘導体は甘味剤又は甘味剤成分として使用することができるが、 更に 甘味の付与を必要とする食品等の製品、 例えば菓子、 チューインガム、 衛生製品 、 化粧品、 薬品及び人以外の動物用製品等の各種製品の甘味剤として使用するこ とができる。 更に、 本発明の誘導体を含有し甘味が付与された製品の形態として 、 又甘味の付与を必要とする当該製品に対する甘味付与方法において本発明の誘 導体を使用することができ、 その使用方法等については、 甘味剤或いは甘味付与 法としての甘味成分を使用する従来法その他公知の方法に従うことができる。 好適な実施の形態
以下、 実施例により本発明を詳細に説明する。 なお、 本発明の範囲は以下の実 施例の範囲に限定されるものではない。
なお、 NMRスぺク卜ルは Va r i a n Gem i n i— 300 (300 MH z) により、 MSスペクトルは Th e rmo Qu e s t TSQ 700により 測定した。
(実施例 1 )
N- [N- [3— (3—ヒドロキシ— 4—メ卜キシフエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L— (ひーメチル） フエ二ルァラニン 1一メチルエステ ルの合成
Me〇H20m 1を 0° Cに冷却し、 塩化チォニル 1. 09m l (1 5. 0ミ リモル） を滴下して加えた。 これに、 L— (α—メチル） フエ二ルァラニン 1. 0 g (5. 58ミリモル） を加え 0° Cで 1時間、 その後 70° Cで 1夜撹拌し た。
溶媒を減圧下に除去し、 残渣に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メ チレン 5 Om 1で 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸 マグネシウムを濾過して除き、 濾液を減圧濃縮して L_ (ο;—メチル） フエニル ァラニン メチルエステル 0. 95 g (4. 92ミリモル） を油状物として得た 塩化メチレン 3 Om 1に L— (α—メチル） フエ二ルァラニン メチルエステ ル 0. 95 g (4. 92ミリモル） 、 N— t—ブトキシカルボ二ルー L—ァスパ ラギン酸一 ;3—ベンジルエステル 1. 59 g (4. 92ミリモル） を加え、 0° Cに冷却した。 これに 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物 （H〇B t) 73 Omg (5. 41ミリモル） と水溶性カルポジイミド塩酸塩 1. 04 g (5 . 41ミリモル） を加え、 0° Cで 1時間、 室温で- 1夜撹拌した。 反応混合物を 減圧下に濃縮した後、 残滓に水 5 Om 1を加え、 酢酸ェチル 5 Om 1で 2回抽出 した。 有機層を 5%クェン酸水溶液 5 Om 1で 2回、 飽和食塩水 5 Om lで 1回 、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 m 1で 2回、 飽和食塩水 50 m 1で 1回洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾過によ り除き、 濾液を濃縮して N— t—ブトキシカルボニル— ]3—〇一べンジルー α— Lーァスパルチル一 L一 （α—メチル） フエ二ルァラニン メチルエステル 2. 07 g (4. 15ミリモル） を粘稠な油状物として得た。
N— t一ブトキシカルボ二ルー /3—〇一ベンジル一ひ— L—ァスバルチルー L 一 （α—メチル） フエ二ルァラニン メチルエステル 1. 04 g (2. 08ミリ モル） に 4N— HC 1 Zジォキサン溶液 1 Om lを加え、 室温で 1時間撹拌した 。 反応液を減圧下に濃縮し、 残滓に 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 50 m 1を加 え、 酢酸ェチル 5 Om 1で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾過して除き、 濾液を減圧下に濃 縮して、 3—〇一ベンジル一 a— L—ァスパルチル一 L一 （α—メチル） フエ二 ルァラニン メチルエステル 822 mg (2. 06ミリモル） を粘稠な油状物と して得た。
上記 i3—〇—ベンジル— α— L—ァスパルチル— L— (α—メチル） フエニル ァラニン メチルエステル 822mg (2. 06ミリモル） をテトラヒドロフラ ン （THF) 2 Om lに溶かし、 溶液を 0 ° Cに保った。 これに、 3—べンジル ォキシ一 4—メトキシシンナムアルデヒド 554mg (2. 06ミリモル） 、 酢 酸 0. 1 1m l (2. 06ミリモル） 及び N a B (〇Ac) „H 636mg (3 . 0ミリモル） を加え、 0° Cで 1時間、 更に室温で 1夜撹拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 Om 1を加え、 酢酸ェチル 5 Om 1で 2回抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネ シゥムを濾過して除き、 濾液を減圧下に濃縮した。 残滓を分取薄層クロマトダラ フィ一 （PTLC) で精製し、 N— [N- [3— （3—ベンジルォキシ一4—メ 卜キシフエニル） プロぺニル] · - β一 Ο—べンジルー L一 α— L一 （ひ一メチル） フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 1. 1 7 g ( 1. 8 0ミリモル） を粘稠な油状物として得た。
上記 N_ [N- [3— (3—ベンジルォキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロべ ニル] 一 j3—O—ベンジル—L—ひ—ァスパルチル] — L— (α—メチル） フエ 二ルァラニン 1一メチルエステル 1. 1 7 3 g ( 1. 7 8ミリモル） をメタノ ール 3 0m 1 と水 lm 1の混合溶媒に溶解し 1 0 %パラジウム炭素 （5 0 %含水 ) 3 5 0mgを加えた。 これを水素雰囲気下に室温で 3時間還元した。 触媒を濾 過して除き、 濾液を減圧下に濃縮した。 付着した臭いを除くために残渣を PTL Cで精製して N— [N— [3— （3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル） プロ ピル] 一 L— α—ァスパルチル] —L一 （0；—メチル） フエ二ルァラニン 1— メチルエステル 5 5 3 mg ( 1. 1 7ミリモル） を固体として得た。
XHNMR (DMSO-dJ δ 1. 2 7 (s， 3 H) , 1. 6 0 - 1. 7 2 (m, 2 H) , 2. 3 0 - 2. 6 0 (m， 6 H) ， 3. 1 0 (d d, 2 H) ， 3. 5 0 - 3. 6 2 (m, 1 H) , 3. 5 6 (s， 3 H) ， 3. 7 1 (s , 3 H) ， 6. 54 (d d， 1 H) , 6. 6 1 (d， 1 H) ， 6. 7 9 (d， 1 H) , 7. 04- 7. 1 0 (m, 2 H) , 7. 2 2 - 7. 34 (m， 3 H) ， 8. 4 0 (s， 1 H) ， 8. 80 (b r s , 1 H) 。
E S I (エレクトロスプレーイオン化法） 一MS 47 3. 3 (MH+) 甘味度 （対砂糖） 1 8 0 0 0倍
(実施例 2 )
N- [N- [3— （3—メ卜キシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] — L— (α—メチル） フエ二ルァラニン 1—メチルエステ ルの合成
3—ベンジルォキシ— 4—メ卜キシシンナムアルデヒドの代わりに 3—メトキ シ一 4ーヒドロキシシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν 一 [Ν- [3— (3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル） プロピル] — L一 α —ァスパルチル] _L一 （α—メチル） フエ二ルァラニン 1一メチルエステル を総収率 4 2. 7 %で固体として得た。
HNMR (DMS 0 - dB) δ 1. 2 8 ( s， 3 H) , 1. 6 0 - 1. 72 (m, 2 H) , 2. 24 - 2. 58 (m, 6 H) ， 3. 14 ( d cl , 2 H) , 3. 43— 3. 50 (m, 1 H) , 3. 56 (s， 3 H) ， 3. 74 ( s， 3 H) , 6. 56 (d, 1 H) ， 6. 65 (d, 1 H) ， 7. 07 (d, 2H) , 7. 20 - 7. 32 (m, 3 H) , 8. 33 (s， 1H) ， 8. 65 (b r s , 1H) 。
ES I—MS 473. 3 (MH
甘味度 （対砂糖） 18000倍
(実施例 3 )
N- [N- [3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] _ 3—シクロへキシル—L—ァラニン 1一メチルエステル の合成
L - (α—メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに 3—シクロへキシル一L— ァラニンを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν— [3— （3—ヒドロキ シ一 4ーメトキシフエニル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —3—シクロ へキシル一L—ァラニン 1一メチルエステルを総収率 30. 0%で固体として 得た。
'HNMR (DMSO-dJ δ ： 1. 11 (m, 2 H) , 1. 64 (m， 10 H) , 2. 27 (m， 1 H) , 2. 38 (m, 1 H) ， 2. 45 (m, 4H ) , 3. 38 (m， 2H) , 3. 51 (m, 1 H) , 3. 61 (s， 3 H) ， 3 . 7 1 (s , 3H) , 4. 37 (m， LH) , 6. 57 (m, 2 H) , 6. 78 (m， 1 H) ， 8. 47 (m, 1 H) 。
ES I— MS 465. 3 (MHつ
甘味度 （対砂糖） 25000倍
(実施例 4)
N- [N- [3— （3—メ卜キシー 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 3—シクロへキシルー Lーァラニン 1—メチルエステル の合成
L - (α—メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに 3—シクロへキシル一L一 ァラニンを、 3—ベンジルォキシー 4—メ卜キシシンナムアルデヒドの代わりに 3—メトキシ一 4一べンジルォキシシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例 1 と同様にして N— [N- [3— (3—メ卜キシ一 4ーヒドロキシフエニル） プロ ピル] 一 L一 α—ァスパルチル] — 3—シクロへキシルー Lーァラニン 1—メ チルエステルを総収率 28. 7%で固体として得た。
HNMR (DMSO-cl(i) 5 : 1. 10 (m， 2 H) , 1. 62 (m, 1 OH) ， 2. 25 (m， 1 H) ， 2. 38 (m， 1 H) ， 2. 49 (m， 4H ) , 3. 38 (m, 2 H) , 3. 52 (m, 1 H) ， 3. 60 (s, 3 H) , 3 . 73 (s, 3 H) ， 4. 36 (m, 1 H) ， 6. 63 (m， 3 H) ， 8. 46 (m， 1 H) 。
E S I -MS 465. 3 (MHO
甘味度 （対砂糖） 25000倍
(実施例 5 )
N— [N- [3— (3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L一 α—ァスパルチル] —L—フエニルグリシン 1一メチルエステルの合成
L— (α—メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに L—フエニルグリシンを用 いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν- [3— （3—ヒドロキシ一 4—メト キシフエニル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —L—フエニルグリシン 1—メチルエステルを総収率 19. 0%で固体として得た。
'HNMR (DMSO - C ) 5 : 1. 63 (m， 2 H) , 2. 30 (m， 1 H) ， 2. 42 (m, 1 H) , 2. 48 (m， 4H) , 3. 38 (m， 1 H) ， 3. 63 (s, 3 H) , 3. 71 (s， 3 H) , 5. 44 (m， 1 H) , 6. 55 (m, 2H) , 6. 78 (m， 1 H) ， 7. 38 (m， 5 H) , 8. 96 ( m， 1 H) 。
ES I— MS 445. 3 (MH
甘味度 （対砂糖） 1600倍
(実施例 6 )
N- [N- [3— (3—メ卜キシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] — L一 ァスパルチル] 一 L—フエニルグリシン 1一メチルエステルの合成 L - (α—メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに L一フエニルグリシンを、 3一ベンジルォキシ一 4ーメ卜キシシンナムアルデヒドの代わりに 3—メトキシ —4一べンジルォキシシンナムアルデヒドを用いる.以外は実施例 1と同様にして N- [N- [3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエニルグリシン 1—メチルエステルを総収率 2 3 . 5 %で固体として得た。
'HNMR (DMSO-dfi) δ 1. 6 5 (m， 2 H) , 2. 2 9 (m, 1 H) ， 2. 43 (m， 1 H) , 2. 5 0 (m, 4H) ， 3. 5 8 (m， 1 H) , 3. 6 3 (s , 3 H) , 3. 7 3 (s , 3 H) , 5. 44 (m, 1 H) , 6. 4 1 (m， 3H) ， 7. 3 8 (m， 5 H) ， 8. 94 (m, 1 H) 。
E S I - MS 445. 3 (ΜΗ') 。
甘味度 （対砂糖） 7 0 0倍
(実施例 7 )
Ν- [Ν- [3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピル] —L一 ひーァスパルチル] —DL—ホモフエ二ルァラニン 1—メチルエステルの合成 L— (α—メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに DL—ホモフエ二ルァラ二 ンを用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν— [3— （3—ヒドロキシ— 4 —メ卜キシフエニル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] — DL—ホモフエ二 ルァラニン 1一メチルエステルを総収率 1 6. 7 %で固体として得た。
'HNMR (DMSO- dB) δ ： 1. 6 8 (m， 2 H) , 1. 9 6 (m， 2Η) , 2. 3 2 (m, 1 Η) , 2. 46 (m, 1 Η) , 2. 5 8 (m， 4 Η) ， 3. 3 7 (m, 2 Η) , 3. 5 2 (m, 1 Η) ， 3. 6 0 (2 s , 3 Η) ， 3 . 7 0 (2 s , 3 Η) , 4. 2 1 (m, 1 Η) , 6. 6 8 (m, 3 Η) , 7. 2 3 (m， 5 Η) ， 8. 5 8 (m, 1 Η) 。
Ε S I 一 MS 47 3. 3 (ΜΗ
甘味度 （対砂糖） 1 0 00倍
(実施例 8 )
Ν- [Ν- [3 - (3—メ卜キシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] 一 L— a—ァスパルチル] 一 DL—ホモフエ二ルァラニン 1一メチルエステルの合成 L- (α—メチル） —フエ二ルァラニンの代わりに DL—ホモフエ二ルァラ二 ンを、 3—ベンジルォキシ一 4ーメトキシシンナムアルデヒドの代わりに 3— トキシ一 4一べンジルォキシシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様 にして N— [N— [3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] 一 DL—ホモフエ二ルァラニン 1一メチルエステル を総収率 18. 4 %で固体として得た。
'HNMR (DMSO- dfi) δ 1. 70 (m， 2 H) ， 1. 96 (m， 2H) , 2. 34 (m, 1 Η) ， 2. 45 (m， 1 H) , 2. 56 (m， 4 H) , 3. 40 (m, 2H) ， 3. 55 (m， 1 H) , 3. 60 (2 s, 3 H) , 3 . 70 (2 s, 3 H) , 4. 21 (m, 1 H) , 6. 68 (m, 3 H) ， 7. 2 3 (m, 5H) , 8. 58 (m， 1 H) 。
E S I -MS 473. 3 (MH*)
甘味度 （対砂糖） 1200倍
(実施例 9 )
N- [N— [3— （3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] 一 D—ァラニン 1一 η—プロピルエステルの合成
L- (α—メチル） —フエ二ルァラニン メチルエステルの代わりに D—ァラ ニン η—プロピルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [ Ν— [3— （3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一 α—ァ スパルチル] —D—ァラニン 1一 η—プロピルエステルを総収率 37. 3%で 固体として得た。
HNMR (DMSO-d6) (5 : 0. 87 ( t， 3 H) , 1. 28 (d, 3H) ， 1. 50— 1. 60 (m， 2 H) , 1. 60 - 1. 70 (m， 2 H) , 2. 18-2. 60 (m, 6 H) , 3. 43— 3. 51 (m, 1 H) , 3. 71 (s, 3 H) ， 3. 95 - 4. 02 (m， 2 H) ， 4. 20 -4. 30 (m, 1 H) , 6. 54 ( cl , 1 H) , 6. 61 (s, 1 H) , 6. 78 (d, 1 H) , 8. 50 (d, 1 H) ， 8. 80 (b r s， 1 H) 。
E S I— MS 41 1. 4 (MH-)
甘味度 （対砂糖） 800倍
(実施例 10 ) N- [N— [3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル] — L一 α—ァスパルチル] —D—ァラニン 1—η—プロピルエステルの合成
L- (α—メチル） 一フエ二ルァラニン メチルエステルの代わりに D—ァラ ニン η—プロピルエステル塩酸塩を、 3—ベンジルォキシー 4—メトキシシン ナムアルデヒドの代わりに 3—メ卜キシ一 4—ヒドロキシシンナムアルデヒドを 用いる以外は実施例 1と同様にして Ν— [Ν- [3— （3—メトキシー 4—ヒド ロキシフエニル） プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] — D—ァラニン 1— η 一プロピルエステルを総収率 27. 8%で固体として得た。
'HNMR (DMSO- d6) δ ： 0. 87 (t， 3H) ， 1. 28 (d, 3H) , 1. 50 - 1. 62 (m, 2 H) , 1. 62 - 1. 73 (m, 2 H) , 2. 20 - 2. 60 (m, 6 H) , 3. 45— 3. 51 (m， 1 H) , 3. 74 (s, 3 H) , 3. 94-4. 02 (m, 2 H) , 4. 20 -4. 30 (m， 1 H) , 6. 56 (dd， 1 H) , 6. 65 (d， 1 H) ， 6. 74 (d， 1 H) ， 8. 51 (d, 1 H) ， 8. 60 (b r d, 1 H) 。
E S I - MS 411. 4 (MHO
甘味度 （対砂糖） 600倍
(実施例 1 1 )
N- [N- [3— (2—ヒドロキシ—4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] — L— (α—メチル） フエ二ルァラニン 1一メチルエステ ルの合成
3—ベンジルォキシ一 4ーメ卜キシシンナムアルデヒドの代わりに 2—ベンジ ルォキシー 4ーメトキシシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例 1と同様にし て Ν— [Ν- [3— （2—ヒドロキシ一 4ーメ卜キシフエニル） プロピル] —L —ひーァスパルチル] — L— (α—メチル） フエ二ルァラニン 1一メチルエス テルを総収率 44. 0%で固体として得た。
'HNMR (DMSO-dB) (5 : 1. 27 ( s , 3 Η) , 1. 58— 1. 68 (m， 2 Η) , 2. 23 - 2. 33 (dd, 1 Η) ， 2. 35 - 2. 48 ( m, 5Η) , 3. 03 (d, 1 Η) , 3. 25 (d, 1 Η) , 3. 43— 3. 4 8 (m, 1 Η) , 3. 56 (s， 3 Η) , 3. 65 ( s , 3 Η) , 6. 28 (d d， 1H) , 6. 35 (d, 1 H) , 6. 92 (cl, 1 H) ， 7. 05 - 7. 1 0 (m， 2 H) ， 7. 20-7. 3 1 (m， 3 H) , 8. 35 (s , 1 H) 。
ES I— MS 473. 2 (MHO
甘味度 （対砂糖） 1 5000倍
(実施例 1 2 )
N- [N— [3 - (3—メチル一4—ヒドロキシフエニル） プロピル] —L— a —ァスパルチル] 一 3—シクロへキシルー L—ァラニン 1一メチルエステルの 合成
L- (α—メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに 3—シクロへキシル一L— ァラニンを、 3—ベンジルォキシ一 4—メトキシシンナムアルデヒドの代わりに 3—メチルー 4一べンジルォキシシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例 1と 同様にして Ν— [Ν- [3— （3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） プロピル ] — L— α—ァスパルチル] — 3—シクロへキシルー L—ァラニン 1—メチル エステルを総収率 35. 6%で固体として得た。
'HNMR (DMSO-d6) δ 0. 83 - 1. 65 (m, 1 1 H) , 1 . 49- 1. 60 (m, 2H) , 1. 63— 1. 68 (m， 2 H) , 2. 08 ( s, 3H) , 2. 24- 2. 40 (m, 2 H) , 2. 41 -2. 5 1 (m， 4H ) ， 3. 49 - 3. 53 (m， 1 H) ， 3. 6 1 (s， 3 H) , 4. 33 -4. 50 (m， 1 H) , 6. 65 (d, 1 H) ， 6. 78 (d， 1 H) ， 6. 86 ( s, 1 H) , 8. 48 (d， 1 H) ， 9. 04 (b r s , 1 H) 。
E S I -MS 449. 3 (MH*)
甘味度 （対砂糖） 40000倍
(実施例 1 3 )
N- [N- [3 - (2—ヒドロキシ— 4—メチルフエニル） プロピル] — L—a ーァスパルチル] 一 3—シクロへキシル一Lーァラニンの合成
L - (ひ一メチル） 一フエ二ルァラニンの代わりに 3—シクロへキシルー L— ァラニンを、 3—ベンジルォキシ一 4ーメトキシシンナムアルデヒドの代わりに 2一ベンジルォキシ— 4—メチルシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例 1と 同様にして N— [N- [3— （2—ヒドロキシ一 4—メチルフエニル） プロピル ] — L— α—ァスパルチル] 一 3—シクロへキシルー L—ァラニンを総収率 26 . 2%で固体として得た。. -
'HNMR (DMSO - dfi) (5 : 0. 82 - 1. 65 (m, 1 1 H) , 1 . 49 - 1. 59 (m， 2H) , 1. 61 - 1. 66 (m, 2 H) , 2. 17 ( s， 3H) , 2. 23-2. 41 (m， 2 H) , 2. 44— 2. 48 (m, 4H ) , 3. 47 - 3. 53 (m, 1 H) ， 3. 61 (s， 3 H) ， 4. 33-4. 41 (m， 1 H) , 6. 50 (d， 1 H) , 6. 59 (s , 1 H) , 6. 89 ( d， 1 H) , 8. 50 (cl， 1 H) , 9. 12 (b r s， 1 H) 。
E S I -MS 449. 3 (MH+)
甘味度 （対砂糖） 25000倍
(実施例 14)
N- [N- [3 - (3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— ひ一ァスパルチル] 一 L— (α—メチル） フエ二ルァラニン 1—メチルエステ ルの合成
3—ベンジルォキシー 4ーメトキシシンナムアルデヒドの代わりに、 3— (3 —ベンジルォキシー 4ーメトキシフエニル） プロピオンアルデヒドを用いる以外 は実施例 1と同様に反応処理を行うと、 Ν— [Ν— [3— （3—ヒドロキシー 4 —メトキシフエニル） プロピル] —L一ひーァスパルチル] 一 L— (ひ一メチル ) フエ二ルァラニン 1一メチルエステルが得られる。
発明の効果
本発明の新規ァスパルチルジペプチドエステル誘導体は、 低カロリーで、 従来 の甘味剤と比較して特に甘味度に優れた性質を有する。 本発明により甘味剤とし て優れた性質を有する新規化学物質を提供することができる。 従って、 この新規 誘導体を甘味剤として使用することができる以外に、 甘味が要求される飲料、 食 品等の製品に甘味を付与することも可能である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1) で示される新規ァスパルチルジペプチドエステル誘導体
(塩の形態にあるものを含む。 ） 。
g い）
Figure imgf000023_0001
上記式中、 R R2、 R3、 R4及び Rsはそれぞれ相互に独立していて、 水素原 子 （H) 、 水酸基 （〇H) 、 炭素数が 1から 3のアルコキシ基 （OCH3、 OC H,CH3、 OCH2CH2CH3等） 、 炭素数が 1から 3のアルキル基 （CH3、 CH .,CH3、 CH2CH2CH3等） 及び炭素数が 2又は 3のヒドロキシアルキルォキシ 基 （0 (CH2) 2〇H、 OCH2CH (OH) CH3等） から選ばれる置換基又は と R2と、 或いは R2と R3とは一緒になつてメチレンジォキシ基 （OCH20) を、 それぞれ表す。
但し、 ここで R,と R2と、 或いは R2と R3とが一緒になつて上記構造を有する 場合、 R4、 R5及び一緒にならない場合の 又は R3はそれぞれ相互に独立して いて前記置換基の何れかを表す。
R6は水素原子、 ベンジル基 （CH2CSH5) 、 p—ヒドロキシベンジル基 （C H.,CfiH -p-OH) 、 シクロへキシルメチル基 （CH CSHU) 、 フエニル基
(CfiH5) 、 シクロへキシル基 （C6HU) 、 フエニルェチル基 （CH2CH2C6H5 ) 及びシクロへキシルェチル基 （CH.,CH C6H ) から選ばれる置換基を表す 。 R7は水素原子、 メチル基 （CH3) 、 ェチル基 （CH.,CH3) 及びイソプロピ ル基 （CH (CH3) から選ばれる置換基を表す。 Rsはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—プロピル基 （CH.,CH.,CH:i) 及び t一ブチル基 （C (C HJ ,) から選ばれる置換基を表す。
但し、 RBがべンジル基でかつ R7が水素原子を表すか、 R„が ID—ヒドロキシべ ンジル基でかつ R7が水素原子を表す誘導体は除かれる。
2. 式中、 R2が水酸基、 R3がメトキシ基、 、 及び R5が水素原子、 R„が ベンジル基、 並びに R7及び R8がメチル基である請求項 1記載の誘導体。
3. 式中、 R2がメトキシ基、 R3が水酸基、 R R4及び R5が水素原子、 が ベンジル基、 並びに R7及び R8がメチル基である請求項 1記載の誘導体。
4. 式中、 R.,が水酸基、 R:iがメトキシ基、 R,、 及び R7が水素原子、
RRfifi7がシクロへキシルメチル基、 並びに R,,がメチル基である請求項 1記載の誘導 体。
5. 式中、 R2がメトキシ基、 R3が水酸基、 R,、 R 、 R5及び R7が水素原子、 R6がシクロへキシルメチル基、 並びに R8がメチル基である請求項 1記載の誘導 体。
6. 式中、 R2が水酸基、 R3がメトキシ基、 R,、 R R5及び R7が水素原子、 Rsがフエニル基、 並びに R8がメチル基である請求項 1記載の誘導体。
7. 式中、 R2がメトキシ基、 R3が水酸基、 Rr R R5及び R7が水素原子、 R6がフエニル基、 並びに R8がメチル基である請求項 1記載の誘導体。
8. 式中、 R2が水酸基、 R3がメトキシ基、 R R5及び 1^が水素原子、 R6が 2—フエニルェチル基、 並びに Rsがメチル基である請求項 1記載の誘導体
9. 式中、 R2がメトキシ基、 R3が水酸基、 、 R4、 R5及び RTが水素原子、 RBが 2—フエニルェチル基、 並びに Rsがメチル基である請求項 1記載の誘導体
10. 式中、 R2が水酸基、 R3がメトキシ基、 R4、 R5及び Rsが水素原子 、 R7がメチル基、 並びに R8が n—プロピル基である請求項 1記載の誘導体。
1 1. 式中、 R2がメ卜キシ基、 Raが水酸基、 R1 R4、 R5及び R6が水素原子 、 R7がメチル基、 並びに R8が n—プロピル基である請求項 1記載の誘導体。
12. 式中、 が水酸基、 R3がメトキシ基、 R2、 及び Rsが水素原子、 RB がべンジル基、 並びに R7及び R8がメチル基である請求項 1記載の誘導体。
13. 式中、 R2及び R8がメチル基、 R3が水酸基、 R,、 R4、 R5及び R7が水 素原子、 並びに R6がシクロへキシルメチル基である請求項 1記載の誘導体。
14. 式中、 が水酸基、 及び R8がメチル基、 R2、 R R5及び R7が水 素原子、 並びに Rsがシクロへキシルメチル基である請求項 1記載の誘導体。
15. 請求項 1記載の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする甘味 剤又は甘味が付与された食品その他の製品。 更に、 甘味剤用の担体又は増量剤を 含んでもよい。
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