WO2001010874A1 - Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada - Google Patents

Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada Download PDF

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phosphorous acid
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Eugenia Pagans Lista
Mª del Carmen ONRUBIA MIGUEL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for obtaining 4-amino-l-hydroxybutylidene-1, l-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodium salt, known respectively by the international common names (DCI) alendronic acid and alendronate sodium, and which are useful for the treatment and prevention of diseases that involve bone resorption, such as malignant hypercalcemia, Paget's disease, osteoporosis, etc.
  • DCI international common names
  • US-A-4,407,761 describes the preparation of 4- amino-l-hydroxybutylidene-1, l-bisphosphonic acid by treating 4-aminobutyric acid (GABA) with a phosphonation reagent, followed by hydrolysis of the reaction mixture by the addition of concentrated hydrochloric acid and subsequent heating of said mixture.
  • GABA 4-aminobutyric acid
  • the mentioned patent describes the use of three phosphonation mixtures: H 3 PO 3 / PCl 3 , H 3 PO 3 / PCl 5 and H 3 PO 3 / OPCl 3 .
  • US-A-4,705,651 is linked to the use of a phosphonation mixture consisting of a mixture of H 3 PO PCl and a certain stoichiometry GABA / H 3 PO 3 / PCl 3 .
  • the object of the present invention is a new process for obtaining 4-amino-l-hydroxybutylidene-1, l-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodium salt, of easy industrial adaptation, with good yields, which does not require the use of reagents such as PC1, PC1 or POCl, highly toxic and hazardous compounds for the environment, and in which no solidification of the reaction mixture occurs.
  • the process object of the present invention consists in reacting the 4-aminobutyric acid with a phosphonation mixture and hydrolyzing the product resulting from the reaction to subsequently isolate, by means of adequate pH adjustment, the free acid or monosodium salt, the essential characteristic of said process being the fact that the phosphonation mixture is formed by phosphorous acid and methanesulfonic anhydride.
  • the aforementioned phosphonation mixture can also be used in conjunction with other auxiliary phosphonation reagents, such as PC1 3 , PC1 5 or POCl 3 , especially preferably the phosphonation mixture is formed exclusively by phosphorous acid and methanesulfonic anhydride.
  • the molar ratio phosphorus acid / methanesulfonic anhydride may be between 2: 5 and 5: 2, although a molar ratio phosphorous acid / methanesulfonic anhydride of 1: 1 is preferred.
  • the molar ratio phosphorous acid / 4-aminobutyric acid can be between 2: 1 and 5: 1, preferably 3: 1.
  • a preferred embodiment of the process object of the invention comprises the following steps: (i) reacting 4-aminobutyric acid with phosphorous acid in the presence of methanesulfonic anhydride, (ii) hydrolyzing the reaction mixture with water,
  • the most appropriate temperatures for the bisphosphonation reaction are between 45 ° C and 125 ° C, preferably between 65 ° C and 75 ° C.
  • the bisphosphonation reaction is preferably carried out in the presence of inert organic solvents that do not solubilize the reaction product, understood as an inert solvent which in the opinion of the person skilled in the art does not substantially react with the reagents involved
  • inert organic solvents aromatic hydrocarbons such as xylene, toluene, benzene, etc. are preferred.
  • the bisphosphonation reaction is stopped by adding water in a temperature range of 0 ° C - 90 ° C, preferably 0 ° C - 40 ° C.
  • the resulting mixture is subjected to heating in the temperature range above 50 ° C, preferably at the reflux temperature of said mixture, to ensure complete hydrolysis.
  • the amount of water added for hydrolysis is preferably equal to or greater than 6.5 mL per g of 4- aminobutyric acid.
  • an active carbon treatment stage is interspersed, at a temperature lower than that of the boiling of the water, in order to remove remains of sulfur compounds.
  • said treatment can be carried out at room temperature, once the hydrolysis step has been carried out.
  • 4- amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid can be obtained by neutralizing a solution of said salt with a stronger acid than 4-amino acid itself.
  • 1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid for example hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., clearly within the scope of the person skilled in the art.
  • the process object of the invention turns out to be simple and economical, since it only requires simple industrial operations, the yields obtained are good, and the necessary starting raw materials can be acquired in commerce.
  • the most important advantages of the process object of the invention consist in: 1) avoiding the use of PC1, PC1 5 or POCl 3 as dehydrating agents in the phosphonation reaction, which avoids the handling of said reagents, if recognized toxicity and danger, as well as the release of HC1 during said reaction; and 2) the fact that the presence of methanesulfonic anhydride causes the reaction mixture to remain fluid, without producing solidifications that hinder agitation.
  • the obtained mixture is refluxed for 6 hours (approximate T.: 100 ° C), allowed to cool and the pH is adjusted to 4.3 by the addition of approximately 84 mL of 40% sodium hydroxide solution.
  • the suspension obtained is filtered, washing the solid on the filter twice with 10 mL of cold water, and 49.88 g of wet crude product are obtained.
  • a 5.92 g (0.057 mol) of ⁇ -aminobutyric acid, 14.13 g (0.173 mol) of phosphorous acid and 30.05 g are charged to a 500 mL balloon equipped with mechanical stirring, refrigerant, thermometer and nitrogen overpressure (0.173 moles) of methanesulfonic anhydride.
  • the solid mixture obtained is heated at 70 ° C in 1 h 40 min. and is maintained at this temperature for 9 hours. After this time has elapsed, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature and then 38.6 mL of deionized water is added keeping the temperature below 40 ° C throughout the addition. After this, the mixture is refluxed for 6 hours (approximate T.: 110 ° C), allowed to cool and the pH is adjusted to 4.30 by adding approximately 49 mL of a 40% NaOH solution.
  • the suspension obtained is dissolved at 70 ° C by adding 200 mL of water, 0.94 g of activated carbon is charged, the mixture is maintained for 30 min. under stirring at 70-76 ° C and then filtered through a pre-coat of Avicel in hot water, washing the pre-coat three times with 10 mL of hot water.
  • the 200 mL of water added are removed by vacuum distillation and the suspension obtained is cooled between 0-5 ° C, maintained for 3 hours at this temperature and then filtered by washing the solid on the filter twice with 10 mL. of cold water 14.06 g of wet product are obtained which by drying at 40 ° C under vacuum until constant weight gives 12.94 g of sodium alendronate trihydrate. Overall rate: 69.3%
  • the upper phase The water is heated and when it reaches reflux a volume of 48 mL of water is distilled to carry away the residual toluene. The volume of distilled water is then replenished and the mixture is refluxed for a total of 6 hours (approximate temp. Reflux 115 ° C). The solution obtained is adjusted to pH 4.3 by adding 162 mL of a 40% solution of sodium hydroxide.
  • the suspension obtained is dissolved at 70 ° C by adding 1 L of deionized water and 4.67 g of activated carbon is charged. The mixture is left under stirring for 30 min. 70 ° C, allow to cool to 55 ° C and filter at this temperature through a pre-coat of Avicel in hot water by washing the pre-coat three times with 50 mL of hot water.
  • the solution obtained is distilled under vacuum to remove the volume (1 L) of water added in the previous stage and the suspension obtained is cooled between 0-5 ° C and kept at this temperature for 3 h.
  • the suspension is then filtered by washing the solid on the filter twice with 20 mL of cold water and 73.81 g of wet crude product are obtained.

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Abstract

Procedimiento para la obtención del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico y de su sal monosódica trihidratada que consiste en hacer reaccionar el ácido 4-aminobutírico con una mezcla de fosfonación constituida por ácido fosforoso y anhídrido metansulfónico, procediendo después a la hidrólisis del producto de dicha reacción y al aislamiento de los productos mediante ajuste del pH.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DEL ACIDO 4-AMINO-l- HIDROXIBUTLLIDEN-U-BISFOSFÓNICO Y DE SU SAL MONOSÓDICA
TRIHIDRATADA
D E S C R I P C I Ó N
Campo de la técnica La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención del ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l,l-bisfosfónico y de su sal monosódica trihidratada, conocidos respectivamente por las denominaciones comunes internacionales (DCI) ácido alendrónico y alendronato sódico, y que son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades que implican resorción ósea, tales como hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, osteoporosis, etc.
Estado de la técnica anterior
En la patente US-A-4.407.761 se describe la preparación del ácido 4- amino-l-hidroxibutiliden-l,l-bisfosfónico por tratamiento del ácido 4-aminobutírico (GABA) con un reactivo de fosfonación, seguido de hidrólisis de la mezcla de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y posterior calentamiento de dicha mezcla. La patente mencionada describe el empleo de tres mezclas de fosfonación: H3PO3/PCl3, H3PO3/PCl5 y H3PO3/OPCl3.
La patente US-A-4.705.651 está ligada al empleo de una mezcla de fos- fonación consistente en una mezcla de H3PO PCl y a una determinada estequiometría GABA/ H3PO3/PCl3.
Dichos procedimientos son de difícil adaptación industrial, dado que la mezcla de reacción de la etapa de fosfonación no es homogénea y tiende a solidificar impidiendo la agitación, y además los rendimientos obtenidos son variables. En estas condiciones la subsiguiente etapa de hidrólisis presenta un elevado riesgo, debido a la presencia de gotículas de PC1 ocluidas en la masa de reacción que, al contacto con el agente hidrolizante, pueden ocasionar sobrecalentamientos locales así como explosión de los gases generados. La patente US-A-4.922.007 describe el uso del ácido metansulfónico para evitar la falta de homogeneidad y la solidificación de la mezcla de reacción durante la etapa de fosfonación, para lo cual se propone el sistema ternario H3PO /PCl /CH SO H, sistema que ha sido desarrollado en otras patentes posteriores en lo que se refiere a as- pectos complementarios. Entre dichas patentes se pueden citar EP-A-0462663 y US-A- 5.019.651, sobre el control de pH en la fase de hidrólisis, y EP-A-0715631 y US 5.648.491, acerca de un proceso en continuo.
Los autores de la presente invención no conocen otras descripciones sobre fosfonación directa del ácido 4-aminobutírico que propongan reactivos de fosfona- ción diferentes a las mezclas anteriormente mencionadas.
La patente US-A-5.039.819 describe un método de fosfonación indirecta del ácido 4-aminobutírico que requiere la protección del grupo amino con anhídrido fiálico, la activación del ácido con cloruro de tionilo, la reacción con un fosfito de alquilo y, por último, la hidrólisis final de los esteres fosfónicos obtenidos, procedimiento laborioso que industrialmente resulta poco apropiado.
Existe pues la necesidad de desarrollar procedimientos alternativos para la obtención del ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l,l-bisfosfónico y sus sales, que permitan simplificar la obtención industrial de dichos productos.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es un nuevo procedimiento para la obtención del ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l,l-bisfosfónico y de su sal monosódica trihidratada, de fácil adaptación industrial, con buenos rendimientos, que no requiere el uso de reactivos tales como PC1 , PC1 o POCl , compuestos altamente tóxicos y peli- grosos para el medio ambiente, y en el que no se producen solidificaciones de la mezcla de reacción.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han descubierto que la mezcla de ácido fosforoso y anhídrido metansulfónico permite la bisfosofonación directa del ácido 4-aminobutírico para dar el correspondiente ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l,l- bisfosfónico con buenos rendimientos y sin solidificaciones de la mezcla de reacción. En consecuencia, el procedimiento objeto de la presente invención consiste en hacer reaccionar el ácido 4-aminobutírico con una mezcla de fosfonación e hi- drolizar el producto resultante de la reacción para aislar posteriormente, mediante el ajuste de pH adecuado, el ácido libre o la sal monosódica, siendo la característica esen- cial de dicho procedimiento el hecho de que la mezcla de fosfonación está formada por ácido fosforoso y anhidrido metansulfónico.
Aunque la mencionada mezcla de fosfonación puede ser también utilizada conjuntamente con otros reactivos auxiliares de fosfonación, tales como PC13, PC15 o POCl3, de manera especialmente preferida la mezcla de fosfonación está formada exclu- sivamente por ácido fosforoso y anhidrido metansulfónico.
En dicha mezcla de fosfonación la proporción molar ácido fosforo- so/anhidrido metansulfónico puede estar comprendida entre 2:5 y 5:2, aunque resulta preferida una proporción molar ácido fosforoso/anhidrido metansulfónico de 1:1.
En lo que se refiere a la proporción entre el ácido 4-aminobutírico y el ácido fosforoso, reactivo que aporta los dos grupos fosfónicos a la estructura de los productos finales, la proporción molar ácido fosforoso/ácido 4-aminobutírico puede estar comprendida entre 2:1 y 5:1, preferiblemente 3:1.
Una realización preferida del procedimiento objeto de la invención comprende las siguientes etapas: (i) hacer reaccionar ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso en presencia de anhídrido metansulfónico, (ii) hidrolizar con agua la mezcla de reacción,
(iii) ajustar el pH de la mezcla hidrolizada hasta 4,3, mediante una disolución de hidróxido sódico o de una sal sódica de carácter básico, (iv) precipitar la sal monosódica trihidratada mediante enfriamiento y recuperar el producto obtenido mediante filtración y secado, y si se desea obtener el ácido libre,
(v) convertir la sal obtenida en el correspondiente ácido mediante neutralización de la misma con un ácido más fuerte que el ácido 4-amino-l- hidroxibutiliden-l,l-bisfosfónico.
Las temperaturas más apropiadas para la reacción de bisfosfonación son las comprendidas entre 45° C y 125° C, preferiblemente entre 65° C y 75° C. Aunque ello no resulta necesario, de manera preferida la reacción de bis- fosfonación se realiza en presencia de disolventes orgánicos inertes que no solubilizan el producto de reacción, entendiendo por disolvente inerte cualquiera que a juicio del experto en la materia no reaccione substancialmente con los reactivos implicados. Entre los disolventes inertes resultan preferidos los hidrocarburos aromáticos tales como xile- no, tolueno, benceno, etc.
Una vez acabada la reacción de bisfosfonación, se procede a la interrupción de la misma mediante la adición de agua en un rango de temperatura de 0° C - 90° C, preferiblemente 0° C - 40° C. La mezcla resultante se somete a calentamiento en el rango de temperatura superior a 50° C, preferiblemente a la temperatura de reflujo de dicha mezcla, para asegurar una hidrólisis completa. La cantidad de agua añadida para la hidrólisis es, preferiblemente, igual o superior a 6,5 mL por g de ácido 4- aminobutírico.
De manera preferida, antes de proceder a la filtración de la sal sódica se intercala una etapa de tratamiento con carbón activo, a una temperatura inferior a la de la ebullición del agua, con el objeto de eliminar restos de compuestos azufrados. Alternativamente dicho tratamiento se puede realizar a temperatura ambiente, una vez realizada la etapa de hidrólisis.
Una vez obtenida la sal sódica, si se desea se puede obtener el ácido 4- amino-1-hidroxibutiliden- 1,1 -bisfosfónico mediante la neutralización de una disolución de dicha sal con un ácido más fuerte que el propio ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden- 1 ,1 -bisfosfónico, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., de manera claramente al alcance del experto en la materia.
Otra manera de obtener el ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l,l- bisfosfónico consiste en, una vez acabada la hidrólisis, obviar la etapa de neutralización y proceder a la precipitación directa de dicho ácido.
El procedimiento objeto de la invención resulta ser sencillo y económico, ya que sólo requiere operaciones industriales simples, los rendimientos obtenidos son buenos, y las materias primas de partida necesarias pueden ser adquiridas en el co- mercio.
Las ventajas más importante del procedimiento objeto de la invención consisten en: 1) evitar la utilización de PC1 , PC15 o POCl3 como agentes deshidratantes en la reacción de fosfonación, lo que evita el manejo de dichos reactivo, de reconocida toxicidad y peligrosidad, así como el desprendimiento de HC1 durante dicha reacción; y 2) el hecho de que la presencia del anhídrido metansulfónico hace que la mezcla de reacción se mantenga fluida, sin producir solidificaciones que dificultan la agitación.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de propor- cionar al experto en la materia una explicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales del objeto de la misma, tal como han sido expuestos en los apartados anteriores de esta descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1
En un balón de 500 mL equipado con agitación mecánica, termómetro, refrigerante, sobrepresión de nitrógeno y trampas de adsorción de gases, se cargan 12,53 g (0,122 moles) de ácido γ-aminobutírico, 29,83 g (0,364 moles) de ácido fosforoso y 63,35 g (0,364 moles) de anhídrido metansulfónico. La mezcla sólida así obtenida se calienta en 1 h 45 min. a 70°C y se mantiene a esta temperatura durante 3 horas. Pasado este tiempo, la mezcla se calienta a 100°C, se mantiene a esta temperatura durante 3 horas más, se deja enfriar a temperatura ambiente y luego se adicionan 80,8 mL de agua desionizada en 15 min. manteniendo la temperatura entre 30-40°C. La mezcla obtenida se refluye durante 6 horas (T. aproximada: 100°C) , se deja enfriar y se ajusta el pH a 4,3 por adición de aproximadamente 84 mL de solución de hidróxido sódico al 40%. La suspensión obtenida se filtra, lavando el sólido sobre el filtro dos veces con 10 mL de agua fría, y se obtienen 49,88 g de producto crudo húmedo.
47,86 g de este crudo se disuelven en 24 mL de agua a reflujo, la solu- ción obtenida se enfria a 0-5°C en 40 min. y se mantiene a esta temperatura por un tiempo aproximado de 21 h 30 min., pasado el cual se filtra lavando el sólido sobre el filtro dos veces con 5 mL de agua fría. Se obtienen 35,39 g de producto húmedo, de los cuales 32,81 g se redisuelven en 42 mL de agua a reflujo. La solución obtenida se enfría a 0-5°C en 40 min. observándose la precipitación del producto a 74°C, se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 16 horas y luego se filtra lavando el sólido sobre el filtro dos veces con 5 mL de agua fría. Se obtienen 30,05 g de producto húmedo que se secan a 40°C con vacío hasta peso constante para dar 27,24 g de Alendronato sódico (sal monosódica trihidratada del ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l,l- bisfosfónico). Rto global: 77,7%.
Ejemplo 2
En un balón de 500 mL equipado con agitación mecánica, refrigerante, termómetro y sobrepresión de nitrógeno se cargan 5,92 g (0,057 moles) de ácido γ- aminobutírico, 14,13 g (0,173 moles) de ácido fosforoso y 30,05 g (0,173 moles) de anhídrido metansulfónico. La mezcla de sólidos obtenida se calienta a 70°C en 1 h 40 min. y se mantiene a esta temperatura durante 9 horas. Una vez transcurrido este tiempo, se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego se adicionan 38,6 mL de agua desionizada manteniendo la temperatura por debajo de 40°C a lo largo de la adición. Tras ésta, se refluye la mezcla durante 6 horas (T. aproximada: 110°C), se deja enfriar y se ajusta el pH a 4,30 por adición de aproximadamente 49 mL de una solución de NaOH al 40%.
La suspensión obtenida se disuelve a 70°C por adición de 200 mL de agua, se cargan 0,94 g de carbón activo, se mantiene la mezcla durante 30 min. en agitación a 70-76°C y luego se filtra a través de una precapa de Avicel en agua caliente, lavando la precapa tres veces con 10 mL de agua caliente. Los 200 mL de agua añadidos se eliminan por destilación con vacío y la suspensión que se obtiene se enfría entre 0- 5°C, se mantiene durante 3 horas a esta temperatura y luego se filtra lavando el sólido sobre el filtro dos veces con 10 mL de agua fría. Se obtienen 14,06 g de producto húmedo que por secado a 40°C con vacío hasta peso constante dan 12,94 g de alendronato sódico trihidrato. Rto global: 69,3%
Ejemplo 3
En un balón de 1 L equipado con agitación mecánica, refrigerante, ter- mómetro y sobrepresión de nitrógeno, se cargan 29,68 g (0,288 moles) de ácido γ- aminobutírico, 70,69 g (0,862 moles) de ácido fosforoso, 150,27 g (0,862 moles) de anhídrido metansulfónico y 350 mL de tolueno. La suspensión que se obtiene se calienta a 70°C en 1 h 40 min. y se mantiene a esta temperatura durante 9 h 30 min. Se deja enfriar luego la mezcla de reacción y se adicionan 193 mL de agua desionizada en 45 min. manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Se mantiene la mezcla en agitación durante 30 min. a temperatura ambiente y luego se separan fases. La fase superior acuosa se calienta y al llegar a reflujo se destila un volumen de 48 mL de agua para arrastrar el tolueno residual. Se repone luego el volumen de agua destilada y se mantiene la mezcla a reflujo hasta un total de 6 horas (temp. aproximada reflujo 115°C). La solución que se obtiene se ajusta a pH 4,3 por adición de 162 mL de una solución de hidróxido sódico al 40% .
La suspensión obtenida se disuelve a 70°C por adición de 1 L de agua desionizada y se cargan 4,67 g de carbón activo. La mezcla se deja en agitación durante 30 min. 70°C, se deja enfriar a 55°C y se filtra a esta temperatura a través de una precapa de Avicel en agua caliente lavando la precapa tres veces con 50 mL de agua caliente. La solución que se obtiene se destila con vacío para eliminar el volumen (1 L) de agua añadida en la etapa anterior y la suspensión que se obtiene se enfría entre 0-5°C y se mantiene a esta temperatura durante 3 h. Se filtra luego la suspensión lavando el sólido sobre el filtro dos veces con 20 mL de agua fría y se obtienen 73,81 g de producto crudo húmedo. 23,01 g de este crudo húmedo se disuelven en 28,3 mL de agua desionizada a reflujo, la solución obtenida se enfría entre 0-5°. Se filtra lavando el sólido dos veces con 5 mL de agua fría sobre el filtro y se obtienen 21,21 g de producto húmedo que se secan a 40°C con vacío hasta peso constante para dar 19,19 g de alendronato sódico trihidrato. Rto global: 65,6%

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Procedimiento para la obtención del ácido 4-amino-l- hidroxibutiliden- 1,1 -bisfosfónico y de su sal monosódica trihidratada consistente en hacer reaccionar el ácido 4-aminobutírico con una mezcla de fosfonación e hidrolizar el producto resultante de la reacción para aislar posteriormente, mediante el ajuste de pH adecuado, el ácido libre o la sal monosódica, caracterizado porque la mezcla de fosfonación está formada por ácido fosforoso y anhidrido metansulfónico.
2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de fosfonación está formada exclusivamente por ácido fosforoso y anhidrido metansulfónico.
3.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque en la mezcla de fosfonación la proporción molar ácido fosforoso/anhidrido metansulfónico está comprendida entre 2:5 y 5:2.
4.- Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la proporción molar ácido fosforoso/anhidrido metansulfónico es 1 :1.
5.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la proporción molar ácido fosforoso/ácido 4-aminobutírico está comprendida entre 2:1 y 5:1.
6.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
(i) hacer reaccionar ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso en presencia de anhídrido metansulfónico, (ii) hidrolizar con agua la mezcla de reacción, (iii) ajustar el pH de la mezcla hidrolizada hasta 4,3, mediante una disolución de hidróxido sódico o de una sal sódica de carácter básico, (iv) precipitar la sal monosódica trihidratada mediante enfriamiento y recuperar el producto obtenido mediante filtración y secado, y si se desea obtener el ácido libre, (v) convertir la sal obtenida en el correspondiente ácido mediante neutralización de la misma con un ácido más fuerte que el ácido 4-amino-l- hidroxibutiliden-1 , 1 -bisfosfónico.
7.- Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la etapa (i) se realiza a una temperatura comprendida entre 65° C y 75° C.
8.- Procedimiento según las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado porque la etapa (i) se realiza en presencia de un disolvente orgánico inerte.
9.- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente orgánico inerte es del tipo hidrocarburo aromático.
10.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la proporción molar ácido fosforoso/anhidrido metansulfónico/ácido 4-aminobutírico es 3:3:1.
11.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, ca- racterizado porque en la etapa (ii), de hidrólisis, se utiliza una cantidad igual o superior a 6,5 mililitros de agua por cada gramo de ácido 4-aminobutírico empleado.
12.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque la disolución obtenida en la etapa (ii) se somete a calentamiento a reflujo antes de proceder a la etapa (iii).
13.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado por que la etapa (iii) se realiza a una temperatura comprendida entre 15° C y 25° C.
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