WO2001057042A2 - 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie - Google Patents

4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to 4-pyridyl- and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives with immunomodulating and cytokine release-inhibiting activity, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use in pharmacy.
  • anti-inflammatory pyrrolizine compounds are described in Arch. Pharm. 319, 231-234 (1986), 318, 661-663 (1985), 318, 663-664 (1985), 319, 500-505 (1986), 319, 749 -755 (1986), 327, 509-514 (1994), 330, 307-312 (1997) and in J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 and 1994, 37, 1894-1897.
  • the most promising compound this type is the 6- (4-chlorophenyl) -7-phenyl-2, 3-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrrole compound ML 3000, see. Drugs of the Future, 1995, 20, (10) .: 1007-1009.
  • WO 95/32970, WO 95/32971 and WO 95/32972 relate to compounds of the formula
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 can mean a mono- or bicyclic, aromatic, heterocyclic radical which has at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom. These compounds have an anti-inflammatory effect.
  • the present invention therefore relates to the 4-pyridyl- and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in the pharmacy of the formula I.
  • N (2, 4 -pyr ⁇ m dyl) or
  • the second of the radicals R 1 , R 2 and R 3 represents phenyl or thienyl which is optionally substituted by one or two halogen atoms, and
  • the third of the radicals R 1 , R 2 and R 3 represents H, C0 2 H, C0 2 -CC 6 -alkyl, CH 2 OH or -CC 6 -alkyl,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent H or Ci-Cg-alkyl
  • X represents CH 2 , S or O and
  • n 1 or 2
  • the physiologically acceptable salts can be acid addition or base addition salts in the present case.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, almond acid, ascorbic acid, gluconic acid and the like are used.
  • Base addition salts include salts of the compounds of the formula I with inorganic bases, such as sodium or potassium hydroxide, or with organic bases, such as mono-, di- or triethanolamine.
  • Physiologically easily hydrolyzable esters of the compounds of the formula I are, for example, alkyl, pivaloyloxymethyl acetoexymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl esters.
  • -C 6 alkyl includes straight-chain or branched alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-, i- or t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl ,
  • halogen includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and in particular a fluorine or chlorine atom.
  • the second of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is phenyl, this is preferably substituted by a halogen atom, in particular a fluorine atom.
  • the halogen atom is preferably in the 4-position.
  • the second of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is thienyl, this is preferably bonded in the 2-position. If the 2-
  • Thienyl group is substituted, it is preferably substituted with a halogen atom and in particular in the 5-position.
  • the compounds according to the invention are prepared by various processes.
  • Examples 23 and 24 describe how 5H-furan-2-one precursors are condensed with the acetic acid salts of amino alcohols to give 1-hydroxyalkyl-2-pyrrolones, which are reacted with suitable condensing agents (here P 2 S 5 or Methanesulfonic acid chloride) give the [ ⁇ ] heterocyclically fused pyrrole compounds (Scheme 1).
  • a pyridine or pyrimidine residue can be introduced on the one hand via the Munchnon / Sydnon component and on the other hand via the dipolarophile component.
  • Dehydrocinnamic acid esters, 3-substituted acetylenecarboxylic acid esters, 2-halogen-substituted cinnamic acids or 2-haloacrylates and nitrostyrols are used as the dipolarophile.
  • N-acyl derivatives of proline pyrrolidine-2-carboxylic acid, cf. Examples 1-9, 19, 20, 22
  • thiazolo [2, 1-b] pyrroles see Examples 10-14
  • the N-acyl derivatives of [1,3] - thiazol ⁇ din-2-carboxylic acid are used in the series of indolizines.
  • N-acyl derivatives of the homologous P ⁇ pe ⁇ d ⁇ n-2-carboxylic acid see Example 15-18.
  • the cycloaddition of the 2-bromo-3- (4-pyridyl) propenoic acid ethyl ester to the munchnon of N- (4-fluorobenzoyl) -proline generated in situ leads to the ester from Example 1, 2-bromo-3- ( 4-fluorophenyl) propenoic acid ethyl ester to the munchnon of N- (isonicotinoyl) proline to the ethyl ester of pyrrolizine carboxylic acid of Example 19 and the cycloaddition of a 2-bromo-3- (4-fluorophenyl) propenoic acid ethyl ester to the intramolecularly cyclized 3- ( 4-fluorobenzoyl) - [1,3] -thiazol ⁇ d ⁇ n-2-carboxylic acid leads to the pyrrolizine compound from Example 10.
  • Pyridine and pyrimidine substituents can also be subsequently introduced into the activated pyrrole positions of the pyrrolizines and indolizines and their thia and oxa analogues (Schemes 3 and 4).
  • the 3-amino-2, -pyrimidine substituent can be built up from the acyl derivatives of the monoaryl-substituted compounds via condensation with dimethylformamide-dimethylacetal and guanidine (Scheme 5).
  • the 3-amino-2, 4-pyrimidine substituent can be introduced into any reactive, unsubstituted position of the pyrrole ring of the pyrrolizidine and indolizidine system using this method.
  • the compounds according to the invention show in vitro and in vivo immunomodulating and cytokine release-inhibiting activity. They are therefore suitable for the treatment of diseases which are related to a disturbance of the immune system. For example, they are useful for the treatment of autoimmune diseases, cancer, multiple sclerosis, arthritis, inflammatory bowel disease, septic shock, adult respiratory distress syndrome, and transplants.
  • the compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances. They can be administered as such, but generally they are administered in the form of pharmaceutical agents, i.e. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents can be administered orally or parenterally, but are preferably given in oral dosage forms.
  • Oral agents can, for example, be in the form of tablets or capsules and can contain conventional excipients, such as binders (for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (for example lacquer tose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talcu, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate).
  • binders for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers for example lacquer tose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talcu, polyethylene glycol
  • Oracle liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays etc. or as dry powder for reconstitution with water or another suitable carrier.
  • Such liquid preparations can be conventional additives, for example suspending agents, flavors, diluents or
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered to a mammal (human and animal) in doses of about 0.5 mg to about 100 mg per kg of body weight per day. They can be administered in a single dose or in multiple doses.
  • the spectrum of activity of the compounds was investigated using the following test systems.
  • Human potassium EDTA whole blood 400 400 ⁇ l is made with test substance 15 mm. pre-incubated at 37 ° C in a C0 2 incubator (5% C0 2 ; 95% moisture-saturated air). The samples are then stimulated for 4 hours with 1 ⁇ g / l LPS (E. coli 026: B6) at 37 ° C in a C0 2 incubator (5% C0 2 ; 95% moisture-saturated air). The reaction is ended by placing the samples on ice, adding DPBS buffer and then centrifuging (1000 * g; 15 min). The plasma level is used to quantify IL-1ß and TNF ⁇ by ELISA.
  • 1 ⁇ g / l LPS E. coli 026: B6
  • the mononuclear cells are made from 1: 3 diluted human potassium EDTA whole blood using density gradient centrifugation. tion (Histopaque ® -l .077) isolated. After 2 washing steps with DPBS buffer, the mononuclear cells are resuspended in macrophage SFM medium and adjusted to a cell count of 1 * 10 6 cells / ml.
  • the PBMCs suspension (à 390 ⁇ l) is pre-incubated with test substance 15 mm at 37 ° C in a C0 2 incubator (5% C0 2 ; 95% moisture-saturated air). The samples are then stimulated for 4 hours with 1 ⁇ g / ml LPS (E.
  • Human granulocytes serve as the source of the 5-lipoxygenase.
  • LTB4 leukotriene B4
  • the granulocytes are isolated and the enzyme reaction is carried out by known methods (see Arch. Pharm. Phar. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
  • the blood which is protected against coagulation with heparin, is centrifuged over a discontinuous Percoll® gradient and the granulocyte layer is pipetted off. After lysis of the erythrocytes, the granulocytes are washed several times and then adjusted to a certain number of cells. The enzyme reaction is then started with calcium ionophore A 23187 in the presence or absence of the test substance after addition of Ca2 +. The synthesis of the leukotrienes is stopped after 1.5 minutes. The samples are centrifuged off and the supernatant is diluted. LTB4 is quantified using ELISA. In vitro test system for determining the inhibition of cyclooxygen
  • the amount of prostaglandin E2 formed by human platelets after the addition of calcium ionophore is determined by means of ELISA.
  • the platelets are obtained after centrifugation using a discontinuous Percoll® gradient.
  • the enzyme reaction and the determination of the metabolites formed is carried out as in the determination of 5-lipoxygenase inhibition. There are differences in the incubation period. Furthermore, the addition of a thromboxane synthase inhibitor is necessary (see Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
  • C0X2 (from placenta of sheep) is pre-incubated with test substance for 10 min at 4 ° C, then stimulated with arachidonic acid (5 ⁇ M) at 25 ° C for 10 min.
  • Example 1A 3- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-d ⁇ hydro-5H-pyrrol ⁇ z ⁇ n-1-carboxylic acid ethyl ester
  • Carboethoxymethyl-triphenylphosphonium bromide (43 g, 100 mmol) is dissolved in water (100 mL) and cooled in an ice bath. NaOH (10%, 40 mL, 100 mmol) is added dropwise at 0-5 ° C. until a pH of 9 is reached. The resinous mass which has separated out is separated off, digested with ether and the crystals formed are filtered off with suction (31 g, 87%). The substance is dried in the desiccator in the dark over CaCl 2 .
  • the dried compound (carboethoxymethylidene-t ⁇ phenyl-phosphorane, 30 g, 0.086 mol) is dissolved in CH 2 C1 2 (160 mL) and the solution is cooled to 5 ° C. in an ice bath.
  • the solution of bromine (13.9 g, 0.087 mol) in CH 2 C1 2 (40 mL) is slowly added dropwise and the mixture is stirred for a further 30 min until the bromine color disappears.
  • the organic phase is washed first with water (50 mL), then twice with NaHC0 3 solution (100 mL) until all of the HBr is neutralized.
  • the CH 2 C1 2 phase is sicc over Na 2 S0.
  • bromocarbethoxymethylene triphenylphosphorane (9.0 g, 21 mmol) is dissolved in toluene (60 L) and then the solution of isonicotin aldehyde (4-pyridinecarbaldehyde, 2.14 g, 20 mmol) in Toluene (9 mL) added. The mixture is stirred in the dark at RT for 16 h. The solution is then concentrated in vacuo, the residue is digested with ether (40 mL) and the ether phase is suctioned off from the crystalline solid. The crystals are washed twice with ether (10 mL) and the collected ether solutions are concentrated in vacuo. The remaining residue (6.63 g) is sc sc with an ether / n-hexane mixture (2: 1) on Al 2 0 purified. The substance sought appears in fractions 1-5: 4.9 g dark brown oil.
  • N- (4-fluorobenzoyl) -proline (9.48 g, 40 mmol) is suspended in aceanhydride (60 mL), heated to 80 ° C. in a reflux apparatus under argon until a clear solution is obtained (20 min), then Ethyl 2-bromo-3- (4-pyridyl) acrylic acid (12.28 g, 8 mmol) in toluene (10 mL) was added dropwise (8 min) and the reaction vessel was immersed in a prepared hot oil bath (120 ° C). The dark mixture is heated under reflux for 21 h, after which no educt is detectable (Al 2 O 3 ; ethyl acetate / n-hexane 1: 1).
  • the reaction solution is cooled and treated with ethyl acetate (50 ml), the organic supernatant is poured off.
  • the solid separated in the flask is digested twice with ethyl acetate (30 mL) in the heat.
  • the supernatant and ethyl acetate solutions are combined and concentrated in vacuo.
  • the residue is taken up in ethyl acetate (200 mL) and the ethyl acetate phase is washed neutral with water (100 mL), NaHC0 3 solution (100 mL) and again water (100 ml), dried (Na 2 S0 4 sicc) and concentrated.
  • a light beige solid crystallizes from the concentrated ethyl acetate phase (30 mL). After suction, washing (ethyl acetate) and after drying, 2.93 g of the product sought remain. After concentrating the mother liquor, a further 2.1 g of a crystallizate are obtained which is a mixture of product and by-product.
  • Example IB 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolezn-2-carboxylic acid ethyl ester
  • Example 4 5- (4-fluorophenyl) -7-methyl-6- (4-pyndyl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolizine [3- (4-Fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizine-l-yl] -methanol (3.08 g, 10 mmol) is treated with hydroiodic acid (57%, 18 mL, 134 mmol HI) heated in an oil bath at 120 ° C (reflux).
  • hydroiodic acid 57%, 18 mL, 134 mmol HI
  • the solution is diluted with 50 mL water and covered with 100 mL ethyl acetate. The water phase is sat. Na 2 C0 3 solution (30 mL) carefully neutralized and the phases separated.
  • Example 6A 3- (2-thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, -dihydro-5H-pyrrolizine-1-carboxylic acid ethyl ester
  • N- (2-thienyl-carbonyl) -proline (4.69 g, 21 mmol) is dissolved in acetic anhydride (15 mL) at 60 ° C (15 min), the clear solution is 2-bromo-3- (4- Pyridyl) propenoic acid ethyl ester (6.40 g, 25 mmol) was added and the mixture was heated at 90 ° C. for 16 h, whereupon a sample (Al 2 0 3 ethyl acetate / THF 9: 1) no longer indicated any educt.
  • Example 6B 3- (2-thienyl) -1- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrole izin-2-carboxylic acid ethyl ester
  • Fractions 19-30 contains the positionally isomeric compound, which is also crystallized from ether / diisopropyl ether, filtered off with suction and dried: 0.19 g.
  • Example 9A Ethyl 3- (5-chloro-2-thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizine-1-carboxylate
  • the cooled reaction mixture is mixed with ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) and stirred intensively for 15 min.
  • the phases are separated, the water phase is mixed with saturated NaCl solution (50 mL) to improve the phase separation and extracted with a further 3 portions of ethyl acetate (150 mL).
  • the water phase is then truncated to pH 7-8 with saturated Na 2 CO 3 solution (50 ml) and extracted again with ethyl acetate (50 ml).
  • Example 9B 3- (5-Chloro-2-thienyl) -1- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizine-2-carboxylic acid ethyl ester
  • Example 9A From SC purification of Example 9A (Al 2 0 3 ether / THF 9: 1): fractions 35-60: contains the positionally isomeric compound, which is likewise crystallized from ether / diisopropyl ether, filtered off with suction and dried: 0.11 g.
  • Example 10A 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-pyrrolo- [2, 1-b] -thiazole-7-carboxylic acid ethyl ester
  • Ethyl glyoxalate (50% in toluene, 40.92 g, 0.2 mol), diluted with toluene (15 ml), is cooled to 5 ° C., cysteamine hydrochloride (22.72 g, 0.2 mol) is added and a saturated NaHC0 3 solution (8.7%, 120 mL) slowly added dropwise (2 h). The temperature is kept below 15 ° C. during the dropping. The 2-phase system is stirred at RT for 16 h. The reaction is controlled by GC: HP17, 10 m, 0.53mm; Temp .: 120 ° C (0.5 min), 20 ° C / min, 180 ° C (1 min), Inj 220 ° C, Det.
  • the CH 2 C1 2 phase is extracted with Na 2 CO 3 solution (100 ml) (30 min), washed with water (50 ml) and separated. It is dried over Na 2 S0 4 (sicc.) And concentrated. The remaining residue is crystallized from diisopropyl ether (30 ml), the crystals washed with diisopropyl ether (25 ml) and dried: 34.07 g.
  • Ethyl 3- (4-fluorobenzoyl) -thiazolidine-carboxylic acid (28.33 g, 0.1 mol) is suspended in ethanolic KOH (5%, 165 mL, 0.15 mol) and the mixture is then heated at 50 ° C. (IT) for 2 h heated.
  • the cooled solution is acidified with water (100 mL) and dilute phosphoric acid (8%, 150 mL) (pH 2-3).
  • Precipitated salts are brought back into solution by adding water (150 ml).
  • This aqueous solution is extracted with diethyl ether (500 ml), the ethereal extracts are washed with sat.
  • the crystal slurry is filtered off, the crystals are collected (2.6 g) and the mother liquor is cold (0 ° C.) to obtain a further crystal fraction (2.16 g): 4.42 g (24%)
  • the mother liquor is diluted with CH 2 C1 2 (20 mL) and filtered through a little Al 2 0 3 .
  • Example 10B 5- (4-fluorophenyl) -7- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-pyrrolo- [2, 1-b] -thiazole-6-carboxylic acid ethyl ester
  • Example 10 A The compound of Example 10 A (1.0 g, 2.7 mmol) is completely cleaved in 4 h by boiling under reflux in ethanolic KOH (10%, 10 mL, 18 mmol) (de).
  • the ethanolic alkali is concentrated in vacuo, the salt-like residue is taken up in water (40 mL) and the excess of alkali is neutralized with H 3 PO 4 (8%) to such an extent that the suspension does not assume a gelatinous consistency.
  • the solid is filtered off with suction, washed with water and dried over P 2 0 5 in an evacuated desiccator for 24 h: 0.87 g of light yellow powder, mp.
  • Example 12 The compound of Example 12 (2.05 g, 6.3 mmol) is in a mixture of abs. Acetonitrile (16 mL), glacial acetic acid (1.6 mL) and a little abs. DMF in solution at 50 ° C, sodium iodide (2.35 g, 15.7 mmol) is added and then trimethylsilyl chloride (TMSCl, 1.6 mL, 1.37 g, 12.7 mmol) is added dropwise. The temperature of the mixture is kept at 50 ° C. for 2 hours. Glacial acetic acid (1.6 mL) and zinc powder (2.87 g, 44 mmol) are added in three portions and the mixture is stirred at 80 ° C. for 16 h.
  • TMSCl trimethylsilyl chloride
  • Example 14 5- (4-fluorophenyl) -6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b] -thiazole 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-pyrrolo- [2, 1-b] -thiazole-7-carboxylic acid (Example 11, 120 mg, 0.35 mmol) we under argon first heated in an oil bath at 140 ° C. for 2 hours and then at 180 ° C. for 3 hours. After cooling to RT, the brown-red melt cake is digested with a little EtOH. The undissolved, red-brown substance is filtered off, washed with ether and dried: 0.07 g.
  • Example 15A 3- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-indoli in-1-carboxylic acid ethyl ester
  • the water phase is extracted again with CH 2 CI 2 (150 mL), the combined organic phases are washed with sat. Na 2 CO 3 ⁇ solution (50 mL) washed neutral, dried (Na 2 SO_ 3 sicc.) And concentrated. There remain 29.26 g of crude product.
  • the acidic water phase is alkalized with NaOH, whereby black lumps settle, some of which are soluble in CH 2 C1 2 (200 mL) and contain residues of the compound sought.
  • Example 15B 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-indolizine-2-carboxylic acid ethyl ester
  • the ethyl acetate phase is washed with water until the washing phases have a neutral reaction (60 ml).
  • the precipitate formed of the crystallized hydroiodide is suction filtered, cleaned of adhering HI by washing with water (6 times 5 mL) and dried in vacuo (desiccator, P 2 0 5 ). 2.68 g (79.5%) of hydroiodide are isolated.
  • the mother liquor from the crystallization is neutralized with NaOH and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate phase is decolorized with Na2S 2 0 3 solution and then washed with water.
  • the ethyl acetate phase is dried over Na2S0 4 sicc. dried and concentrated: 0.44 g product (base). Isolation of the base:
  • Example 19A 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizine-1-carboxylic acid ethyl ester
  • Bromo-carbethoxymethylene triphenylphosporan (Example 1A, b; 9.0 g, 21 mmol) in toluene (60 mL) is brought into solution with exclusion of light and then the solution of 4-fluorobenzaldehyde (2.48 g, 20 mmol) in toluene (9 mL) added. The solution is stirred in the dark at RT for 16 h, concentrated in vacuo, the residue is mixed with ether (40 ml) and the crystals which have separated out are washed with ether (2x10 ml).
  • Example 19A, b A mixture of 1- (pyridm-4-carbonyl) pyrroleid-2-carboxylic acid (Example 19A, b; 60%, 1.5 g, 4.1 mmol), 2-bromo-3- (4-fluorophenyl) propenoic acid ethyl ester ( Example 19A, c; 1.0 g, 4 mmol) and acetic anhydride (10 mL) are heated in an oil bath heated to 150 ° C. under reflux for 21 h. After cooling and concentrating in a vacuum (Rotavapor), needles separate. The concentrated crystal suspension is mixed with ether / ethyl acetate (1: 2) and the crystals are filtered off with suction. The mother liquor is completely evaporated and the residue sc (Al 2 0 3 - ether / THF 9: 1) is cleaned:
  • Example 19B 1- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizine-2-carboxylic acid ethyl ester
  • HCl (20%, 300 mL) becomes weak boiling heated.
  • a solution of the crude 3-propionyl-1-vinyl-2-pyrrolidone (40.4g, 240 mmol) in THF (60 mL) is added dropwise from the dropping funnel (10 min) and the mixture is kept at 100 ° C. (IT).
  • the acetaldehyde / THF mixture (47 mL) collected at the water separator is discarded.
  • the mixture is kept at this temperature for 6 h, cooled and extracted with ether (200 mL).
  • the 2-ethyl-1-pyrroline is separated from the HCl acidic water phase by alkalizing to pH 9-10.
  • the separated oil is taken up in diethyl ether (150 L) and the water phase is extracted with diethyl ether (300 mL).
  • the ether phases are combined, dried (KC0 3 ) and concentrated under a weak vacuum (240 mmHg, 45 ° C). 18.4 g of 2-ethyl-1-pyrroline are obtained as a yellow-colored oil (approx. 94%).
  • the mixture is then poured onto water (1.5 L) and stirred with CHCI 3 (250 mL) for 30 min and the CHC1 3 phase is separated off in a separating funnel.
  • the separated water phase is extracted with CHC1 3 (300 mL), and the combined CHC1 3 extracts are washed with water (200 mL), over Na 2 S0 4 sicc. dried and concentrated.
  • the dark green, semi-crystalline residue is digested with EtOH (50 mL), the crystals are filtered off with suction, washed with EtOH (20 mL) and dried: 18.8 g of yellow-green crystals.
  • neopentanolamine 3-hydroxy-2, 2-dimethylpropylamine, 36.3 g, 0.35 mol
  • glacial acetic acid 21.0 g, 0.35 mol
  • neopentanolammonium acetate melt 4- (4-fluorophenyl) -3-pyridin-4-yl-5H-furan-2-one (17.8 g, 0.07 mol) stirred in 4 portions (15 min) and the reaction mixture heated for a further 1.5 h. The cooled reaction mixture is saturated with.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung 4-Pyridyl- und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie der Formel (1), worin die Variablen die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung und sind daher zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.

Description

4-Pyridyl- und 2, 4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Pyridyl- und 2,4-Pyrimi- dinyl-substituierte Pyrrolderivate mit immunmodulierender und die Cytokinfreisetzung hemmender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Anwendung in der Pharmazie.
Pharmakologisclr wirksame Pyrrolizinverbindungen, welche die 5- Lipoxygenase (5-LO) und die Cyclooxygenase-1 und -2 (Cox-1 und Cox-2) inhibieren, sind bereits bekannt.
Beispielsweise werden antiphlogistisch wirksame Pyrrolizinverbindungen beschrieben in Arch. Pharm. 319, 231-234 (1986), 318, 661-663 (1985), 318, 663-664 (1985), 319, 500-505 (1986), 319, 749-755 (1986), 327, 509-514 (1994), 330, 307-312 (1997) sowie in J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 und 1994, 37, 1894- 1897. Die erfolgversprechendste Verbindung dieses Typs ist die 6- (4-Chlorphenyl) -7-phenyl-2, 3-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrrol- Verbindung ML 3000, s. Drugs of the Future, 1995, 20, (10).: 1007-1009. Sie unterdrückt die Freisetzung von Leukotrienen, Thromboxanen und Prostaglandinen. Die inhibitorische Wirkung auf die Bildung der Leukotrienen und der Prostaglandine ist bei dieser Struktur ausgewogen, schädliche Effekte einer rei- nen Hemmwirkung auf Cyclooxygenase -1 und -2 (Cox-1 bzw. Cox- 2) mit vermehrter Bildung von Leukotrienen werden hier nicht beobachtet. Bei allen diesen Verbindungen ist die 1-Stellung des Pyrrolizingerüstes unsubstituiert .
Die WO 95/32970, Wo 95/32971 und WO 95/32972 betreffen Verbindungen der Formel,
Figure imgf000002_0001
wobei einer oder zwei der Reste R1, R2 und R3 einen mono- oder bicyc- lischen, aromatischen, heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist, bedeuten können. Diese Verbindungen besitzen antiinflammato- rische Wirkung.
Weitere anellierte Pyrrolverbindungen und strukturell ähnliche Verbindungen sind beschrieben in US 5, 260, 451, US 4,546,100 und US 4,584,297; US 4,684,658; US 5,631,122; US 3,920,672; US 4,536,512; US 5,552,422; US 4,539,400; US 4,719,218; EP 608 133 A, DE 198 45 446 A, PCT/EP 99/09057 und DE 100 01 166. Es ist nicht offenbart, dass diese Verbindungen immunmodulierende oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte anellierte Pyrrolverbindungen, die am Pyrrolring einen 4-Pyridyl- Substituenten aufweisen, immunmodulierende und/oder die Cyto- kinfreisetzung hemmende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die 4-Pyri- dyl- und 2, 4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin einer der Reste R1, R2 und R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000003_0002
(4-Pyridyl) N
N= ( 2 , 4 -Pyrιm dyl ) oder
Figure imgf000004_0001
(3-Amino-2 , -pyrimιdyl)
steht, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Cι-C4-Alkyl- gruppen oder Halogenatome substituiert ist,
der zweite der Reste R1, R2 und R3 für Phenyl oder Thienyl steht, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist, und
der dritte der Reste R1, R2 und R3 für H, C02H, C02Cι-C6-Alkyl, CH2OH oder Cι-C6-Alkyl steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder Ci-Cg-Alkyl stehen,
X für CH2, S oder O steht und
n für 1 oder 2 steht,
und die optischen Isomere physiologisch vertraglichen Salze und physiologisch leicht hydrolisierbaren Ester davon.
Die physiologisch vertraglichen Salze können im vorliegenden Fall Saureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Sau- readditionssalze verwendet man anorganische Sauren, wie Salzsaure, Schwefelsaure oder Phosphorsaure, oder organische Sauren, wie Weinsaure, Citronensaure, Maleinsäure, Fumarsaure, Apfelsaure, Mandelsaure, Ascorbmsaure, Gluconsaure und der- gleichen.
Zu Basenadditionssalzen zahlen Salze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kalium- hydroxid, oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin .
Physiologisch leicht hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl-Ace- toxymethyl, Phthalidyl, Indanyl- und Methoxymethylester .
Soweit die erfindungsgemaßen Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen, sind Race ate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
Der Ausdruck "Cι-C6-Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-, i- oder t- Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl .
Der Ausdruck „Halogen" umfasst ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Iodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Wenn der zweite der Reste R1, R2 und R3 für Phenyl steht, ist dieses vorzugsweise durch ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, substituiert. Bevorzugt befindet sich das Halogenatom in 4-Postion.
Wenn der zweite der Reste R1, R2 und R3 für Thienyl steht, ist dieses vorzugsweise in 2-Stellung gebunden. Wenn die 2-
Thienylgruppe substituiert ist, ist sie vorzugsweise mit einem Halogenatom und insbesondere in 5-Position substituiert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in Abhängigkeit von der Stellung der aromatischen und in Abhängigkeit von der Art der heteroaromatischen Reste R1, R2 und R3 nach verschiedenen Verfahren.
Die [α] -heterocyclisch anellierten Pyrrolverbindungen, bei denen für X = S, oder 0 steht, werden analog zu den in WO 95/32970, WO 95/32971 und WO 95/32972 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Beispiele 23 und 24 beschreiben, wie 5H-Furan-2-on-Vorstu- fen mit den essigsauren Salzen von Aminoalkoholen zu 1- Hydroxy-Alkyl-2-pyrrolonen kondensiert werden, welche mit geeigneten Kondensationsmitteln (hier P2S5 bzw. Methan- sulfonsäurechlorid) die [α] -heterocyclisch anellierten Pyrrolverbindungen ergeben (Schema 1) .
Schema 1
Figure imgf000006_0001
Der Aufbau der Pyrrolizine, Indolizine und deren 1-Thia- Analogen, mit bevorzugter Stellung von Pyridin und Pyrimidin- Rest in Position 5 bzw. 6 (R3) und 6 bzw. 7 (R2) , erfolgt auf dem Weg einer 1, 3-dipolaren Cycloaddition aus entsprechenden Münchnon- bzw. Sydnon-Vorläuferverbindungen und geeigneten Dienophilen oder Dipolarophilen (Schema 2) .
Schema 2
Figure imgf000006_0002
Dabei kann ein Pyridin oder Pyrimidin-Rest einerseits über die Munchnon-/Sydnon-Komponente, andererseits über die Dipolaro- philkomponente eingeführt werden. Als Dipolarophil finden De- hydrozimtsaureester, 3-substituierte Acetylencarbonsaureester, 2-halogensubstituιerte Zimtsauren oder 2-Halogenacrylate und Nitrostyrole Verwendung.
In der Reihe der Pyrrolizine werden zur Sydnonbildung N-Acyl- derivate des Prolin (Pyrrolιdιn-2-carbonsaure, vgl. Beispiele 1-9, 19, 20, 22), in der Reihe der Thiazolo [2, 1-b] pyrrole (vgl. Beispiele 10 - 14) die N-Acylderivate der [1,3]- thiazolιdin-2-carbonsaure) und in der Reihe der Indolizine N- Acyldeπvate der homologen Pιpeπdιn-2-carbonsaure (vgl. Beispiel 15-18) eingesetzt.
Beispielsweise fuhrt die Cycloaddition des 2-Brom-3- (4-pyri- dyl) -propensaureethylesters an das in situ erzeugte Munchnon des N- (4-Fluorbenzoyl) -prolin zum Ester aus Beispiel 1, des 2- Brom-3- (4-fluorphenyl) -propensaureethylesters an das Munchnon des N- (Isonicotinoyl) -prolin zum Ethylester der Pyrrolizincar- bonsaure des Beispiels 19 und die Cycloaddition eines 2-Brom- 3- (4-fluorphenyl) -propensaureethylesters an die intramolekular cyclisierte 3- (4-Fluorbenzoyl) -[1,3] -thiazolιdιn-2-carbonsaure fuhrt zur Pyrrolizin-Verbindung aus Beispiel 10.
Durch den Einsatz von 1-Nιtrostyrolen und N-Aroyl-Prolin gelangt man direkt zu 7- (bzw. 1-) unsubstituierten 5,6- (bzw. 2,3-) Diarylpyrrolizin-Verbindungen. Die Umsetzung des l-Fluor-4- (2-nιtrovinyl) -benzol mit 1- Pyridin- -carbonyl-pyrrolidin-2-carbonsaure (N-Isonicotinoyl- prolin) fuhrt zur Verbindung aus Beispiel 22.
Pyridin- und Pyrimidinsubstituenten lassen sich auch nachträglich in die aktivierten Pyrrol-Positionen der Pyrrolizine und Indolizine und Ihrer Thia- und Oxa-Analoga einfuhren (Schema 3 und 4). Die Umsetzung des 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-2, 3- dihydro-lH-pyrrolizms mit dem aus Chlorameisensaureethylester und Pyridin erhaltenen reaktiven 1-Ethoxycarbonyl-pyridinium- chlorid ergibt die Verbindung des Beispiels 21 (R1 = CH3, R2 = 4-Fluorphenyl) .
Schema 3
Figure imgf000008_0001
Schema 4 :
Figure imgf000008_0002
Insbesondere der 3-Amino-2, -pyrimidinsubstituent kann ausgehend von den Acyl-derivaten der Monoaryl-substituierten Verbindungen über Kondensation mit Dimethylformamid- dimethylacetal und Guanidin aufgebaut werden (Schema 5) . Der 3-Amino-2, 4-pyrimidinsubstituent lässt sich nach dieser Methode in jede reaktive, unsubstituierte Position des Pyrrol- ringes des Pyrrolizidin und Indolizidinsyste s einführen.
Schema 5;
Figure imgf000009_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung. Sie eignen sich somit zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Beispielsweise sind sie brauchbar zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, Multipler Sklerose, Arthritis, Inflammatory Bowel Disease, Septischem Schock, Adult Respiratory Distress Syndrome, und bei Transplantationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können als solche verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosierungsformen gegeben.
Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verab- reichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon) , Füllstoffe (z.B. Lac- tose, Zucker, Maisstarke, Calziumphosphat , Sorbit oder Glycin) , Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat , Talcu , Poly- ethylenglycol oder Siliziumdioxid) , desintegrierende Mittel (z.B. Starke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) . Ora- le flussige Präparate können in Form wassriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. oder als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trager vorliegen. Derartige flussige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder
Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Losungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen oder Mittel können an ein Saugetier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,5 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen wurde anhand folgender Testsysteme untersucht.
In vitro-Testverfahren mit humanem Vollblut
Humanes Kalium-EDTA-Vollblut (ä 400 μl) wird mit Testsubstanz 15 mm. bei 37°C in einem C02-Inkubator (5% C02; 95% feuchtig- keitsgesattigte Luft) vorinkubiert . Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ l LPS ( E. coli 026:B6) bei 37°C im C02- Inkubator (5% C02; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird durch Stellen der Proben auf Eis, Zu- gäbe von DPBS-Puffer und anschließende Zentrifugation (1000*g; 15 min) beendet. Der Plasmauberstand wird zur Quantifizierung von IL-lß und TNFα mittels ELISA verwendet.
In vitro-Testverfahren mit PBMCs
Die mononuklearen Zellen (PBMCs) werden aus 1:3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut mittels Dichtegradientenzentrifuga- tion (Histopaque®-l .077) isoliert. Nach 2 Waschschritten mit DPBS-Puffer werden die mononuklearen Zellen in Makrophagen-SFM Medium resuspendiert und auf eine Zellzahl von 1*106 Zellen/ml eingestellt . Die PBMCs-Suspension (ä 390 μl) wird mit Testsubstanz 15 mm bei 37°C in einem C02-Inkubator (5% C02; 95% feuchtigkeitsge- sattigte Luft) vorinkubiert . Anschließend werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ml LPS (E. coli 026 :B6) bei 37 °C im C02- Inkubator (5% C02, 95% feuchtigkeitsgesattigte Luft) stimu- liert. Die Reaktion wird durch Stellen der Proben auf Eis, Zugabe von DPBS-Puffer und Zentrifugation (15880*g; 12 min) beendet. Der Überstand wird zur Quantifizierung von IL-lß und TNFα mittels ELISA verwendet.
In Vitro Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der 5- Lipoxygenase
Als Quelle für die 5-Lipoxygenase dienen menschliche Granulo- zyten. Durch Stimulation mit Calcium-Ionophor A 23187 wird LTB4 (Leukotrien B4) aus endogener Arachidonsaure gebildet. Die Isolierung der Granulozyten und die Durchfuhrung der Enzymreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren (siehe Arch. Pharm. Phar . Med. Chem. 330, 307 - 312 (1997)).
Das mit Heparin vor Gerinnung geschützte Blut wird über einem diskontinuierlichen Percoll®-Gradιenten zentrifugiert und die Granulozytenschicht abpipettiert . Nach Lyse der Erythrozyten werden die Granulozyten mehrmals gewaschen und anschließend auf eine bestimmte Zellzahl eingestellt. Die Enzymreaktion wird dann in An- bzw. Abwesenheit der Testsubstanz nach Zugabe von Ca2+ mit Calcium-Ionophor A 23187 gestartet. Die Synthese der Leukotriene wird nach 1,5 Minuten gestoppt. Die Proben werden abzentrifugiert , der Überstand verdünnt. Die quantitative Bestimmung von LTB4 erfolgt mittels ELISA. In vitro Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der Cyclooxyge-
Bei diesem Testsystem wird die von menschlichen Thrombozyten nach Zusatz von Calcium-Ionophor gebildete Prostaglandin E2- Menge mittels ELISA bestimmt. Dabei werden die Thrombozyten nach Zentrifugation über einen diskontinuierlichen Percoll®- Gradienten gewonnen. Die Enzymreaktion und die Bestimmung der gebildeten Metaboliten erfolgt prinzipiell wie bei der Bestim- mung der 5-Lipoxygenase-Hemmung. Unterschiede bestehen hinsichtlich der Inkubationszeit. Weiterhin ist die Zugabe eines Thromboxansynthase-Hemmstoffes notwendig (siehe Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307 - 312 (1997)).
In vitro Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der Cyclooxyge- nase-2
C0X2 (aus Placenta des Schafs) wird mit Testsubstanz 10 min bei 4°C vorinkubiert , dann mit Arachidonsäure (5 μM) bei 25°C 10 min stimuliert. Als Referenz dient Diclofenac (IC50(COX2) = 3,0 10~6 M) . Die Bestimmung erfolgt in 3 Verdünnungen (10~7, 10" 6, 10"5 M) . Die PGE2-Konzentrationen werden mittels ELISA quantifiziert (siehe Mitchell J.A. et al., Proc. Nat . Acad. Sei 90: 11693-11697 (1993)).
Tabelle 1: Einfluss der Testverbindungen auf die Freisetzung von Entzundungs-Mediatoren (IC50 Werte in μmol, und proz. Hemmung bei μmol [μmol / %]):
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
PBMC peripheral blood monoπuclear cells
Beispiel 1A: 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dιhydro-5H- pyrrolιzιn-1-carbonsaureethylester
a) N- (4-Fluorbenzoyl) -prolin
L-Prolin (15.0 g, 130 mMol) wird in NaOH (5 %, 150 mL,
190 mMol) gelost und die Losung im Eisbad abgekühlt (0-5°C) .
Unter starkem Rühren wird 4-Fluorbenzoylchlorid (19.0 g,
120 mMol) zugetropft, die Kühlung entfernt und 1 h weiterge- rührt. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit HC1 (10%ig,
45 L) setzt sich das Amid in großen Klumpen ab, die zerkleinert, mit Wasser aufgeschlämmt , abgesaugt und mit Wasser (50 L) gewaschen werden. Die Substanz wird im Vakuum über P2Ü5 getrocknet: 24.41 g. Schmp.: 174.0°C, Ausbeute: 79 %; Cι2Hι2FN03; MW = 237.23. IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1735, 1605, 1585, 1514, 1440, 1230, 1180, 1161, 856, 762 513; -
^-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 7.64 - 7.57 (m, 2H, ) ; 7.16 - 7.07 (m, 2H) ; 4.78 - 4.71 (m, CH) ; 3.63 - 3.57 (CH2); 2.36 - 1.85 (m; 2 CH2) .
b) Brom-carbethoxymethylen-triphenyl-phosphoran
Carboethoxymethyl-triphenylphosphoniumbro id (43 g, 100 mMol) wird in Wasser (100 mL) gelost und im Eisbad gekühlt. Bei 0- 5°C wird NaOH (10%, 40 mL, 100 mMol) zugetropft, bis ein pH von 9 erreicht ist. Die abgeschiedene harzige Masse wird abgetrennt, mit Ether digeriert und die gebildeten Kristalle abgesaugt (31 g, 87%) . Die Substanz wird im Exsiccator im Dunkeln über CaCl2 getrocknet.
D e getrocknete Verbindung (Carboethoxymethyliden-tπphenyl- phosphoran, 30 g, 0.086 Mol) wird in CH2C12 (160 mL) gelost und die Losung im Eisbad auf 5°C gekühlt. Die Losung von Brom (13.9 g , 0.087 Mol) in CH2C12 (40 mL) wird langsam zugetropft und der Ansatz noch 30 min bis zum Verschwinden der Bromfar- bung nachgerührt. Im Scheidetrichter wird die organische Phase zunächst mit Wasser (50 mL) , dann zweimal mit NaHC03-Lösung (100 mL) gewaschen, bis das gesamte HBr neutralisiert ist. Die CH2C12 Phase wird über Na2S0 sicc. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan (60 mL, 2:1) kristallisiert. Die Kristalle werden mit dieser Mischung (40 mL) gewaschen und im Vakuum getrocknet: 27.5g.
Schmp.: 151.9 °C, Ausbeute: 75 %; C22H20BrO2P; MW = 427.28. IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2981 ,1650, 1583, 1434, 1301, 1101, 693;
XH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 7.73 - 7.44 (m; 15H, ar.); 3.935 (q; J=7 Hz, 2H) ; 0.885 (t; J=7 Hz, CH3) .
13C-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 162.5, 149.8, 141.8, 137.9, 123.7, 118.1, 63.2, 14.1.
c) 2-Brom-3- (4-pyridyl) -propensäureethylester
Unter Lichtausschluss wird Brom-carbethoxymethylen-triphenyl- phosporan (9.0 g, 21 mMol) in Toluol (60 L) in Lösung ge- bracht und anschließend die Lösung von Isonicotin-aldehyd (4- Pyridin-carbaldehyd, 2.14 g, 20 mMol) in Toluol (9 mL) zugesetzt. Der Ansatz wird im Dunkeln 16 h bei RT gerührt. Die Lösung wird daraufhin im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ether (40 mL) digeriert und die Etherphase vom kristallinen Feststoff abgesaugt. Die Kristalle werden noch 2-mal mit Ether (10 mL) gewaschen und die gesammelten Etherlösungen werden im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand (6.63 g) wird sc mit einem Ether/n-Hexan-Gemisch (2:1) an Al20 gereinigt. Die gesuchte Substanz erscheint in den Fraktionen 1-5: 4,9 g dun- kelbraunes Öl.
Ausbeute: 95.7 %; C10Hι0BrNO2; MW = 256.10.; -
*H-NMR (CDC13:) δ[ppm]: 8.72 - 8.69 / 7.66 - 7.63 (AA'BB'; 4H, ar.); 8.12 (s, 1H) ; 4.43 - 4.32 (q, J=7.1Hz, 2H, CH2) ; 1.44 - 1.37 (t; J-7.1 Hz, CH3) 13C-NMR ( CDCI3 : ) δ[ppm] : 162 . 5 , ; 149 . 8 , ; 141 . 8 , ; 137 . 9 , ; 123 . 7 , ; 118 . 1 , ; 63 . 2 , ; 14 . 1 d) 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizin- 1-carbonsäureethylester
N- (4-Fluorbenzoyl) -prolin ( 9.48 g, 40 mMol) wird in Aceanhy- drid (60 mL) suspendiert, in einer Rückflussapparatur unter Argon auf 80°C temperiert, bis eine klare Lösung erhalten wird (20 min), dann tropfenweise mit 2-Brom-3- (4-pyridyl) -acrylsäu- reethylester (12.28 g, 8 mMol) in Toluol (10 mL) versetzt (8 min) und das Reaktionsgefäß in ein vorbereitetes heißes Ölbad (120 °C) getaucht. Man erhitzt die dunkle Mischung 21 h unter Rückfluss, worauf de kein Edukt mehr nachweisbar ist (AI2O3; Ethylacetat/n-Hexan 1:1). Die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit Ethylacetat (50 mL) versetzt, der organische Überstand wird abgegossen. Der im Kolben abgeschiedene Feststoff wird 2-mal mit Ethylacetat (30 mL) in der Hitze digeriert. Überstand und Ethylacetat-Lösungen werden vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (200 mL) aufgenommen und die Ethylacetatphase mit wasser (100 mL) , NaHC03-Lösung (100 mL) und wieder Wasser (100 ml) neutral gewaschen, getrocknet (Na2S04 sicc) und eingeengt. Aus der eingeengten Ethylacetatphase (30 mL) kristallisiert ein hellbeiger Feststoff. Nach Absaugen, Waschen (Ethylacetat) und nach Trocknen bleiben 2.93 g des gesuchten Produktes. Nach Einengen der Mutterlauge werden weitere 2.1 g eines Kri- stallisates erhalten das eine Mischung aus Produkt und Nebenprodukt darstellt.
Ausbeute: 21 %, C2ιH19FN202; MW = 350.40. IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2985, 1695, 1510, 1222, 1136, 1093, 839, 584, 525
XH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.46 - 8.43 /. 7.14 - 7.11 (AA'BB'; 4H, -pyridyl); 7.10 - 6.92 (m; 4H, ar.); 4.22 - 4.12 (q; J=7.1Hz, 2H) ; 4.02 - 3.95 (t; J=7.2Hz, 2H) ; 3.27 - 3.19 (t; J=7.5Hz, 2H) ; 2.63 - 2.48 (m; J=7.3Hz, 2H) ; 1.24 - 1.17 (t;J=7.2Hz, CH3) 13C-NMR (d6-DMS0) : δ[ppm] = 164.5, 148.9, 145.2, 143.5, 131.1, 131.0, 127.2, 156.0, 115.8, 115.4, 59.4, 46.8, 26.6, 26.4,
14.3.
Beispiel IB: 3- (4-Flυorphenyl) -1- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- pyrrolιzιn-2-carbonsaureethylester
SC Trennung des unter Beispiel 1A, d) erhaltenen Gemisch-
Kπstallisates (2.1 g) : Trennung auf A1203- Ether /THF 9:1: Fraktionen 6 - 9: Substanz
1A (1.15 g)
Fraktion 10 -12: Gemisch 1A + IB;
Fraktionen 13 - Ende: Substanz IB (0.3 g) ;
Ausbeute: 0.3 g (2 %) C2ιH19FN202; MW = 350.40. IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2983, 1702, 1600, 1523, 1489, 1435,
1218, 1171, 1161, 1028, 849, 8 34,
XH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.56 - 8.53 / 7.32 - 7.29 (m; 4H, - pyridyl); 7.48 - 7.41 / 7.16 -7.07 (m; 4H, ar.); 4.09 - 3.99
(q; J=7.1Hz, 2H) ; 3.92 - 3.85 (t; 7.1Hz, CH2) ; 3.03 - 2.95 (t; J=7.3Hz, CH2); 2.58 - 2.48 (quin; J=5.4Hz, CH2) ; 1.02 - 0.94
(t; J=7.2 Hz, CH3)
13C-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 165.1; 163.8; 160.1; 149.2; 143.7;
136.7; 133.0; 131.8; 131.6; 127.8; 123.8; 115.2; 114.8; 59.7;
46.1; 27.0; 24.5; 13.7
Beispiel 2: 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyndyl) -6, 7-dιhydro-5H- pyrrolιz -1-carbonsaure
3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dιhydro-5H-pyrrolιzιn-l- carbonsaureethylester (Beispiel 1A , 1,0 g, 2.8 mMol) wird in einer ethanolischen KOH (10 %, 10 mL, 18 mMol) 16 h reflu- xiert. Anschließend wird der Ethanol im Vakuum abgedampft, der Ruckstand in Wasser (10 mL) aufgenommen und mit verd. HC1 neutralisiert bis sich die freie Saure vollständig abgeschieden hat. Diese wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhalt 0.78 g. Schmp. : Zers.; Ausbeute: 85 %; Cι9H15FN202; MW = 322.34. IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1683, 1602, 1512, 1149; - XH-NMR (CDC13 / d6-DMSO) δ[ppm] = 8.40 - 8.37 / 7.19 - 7.16 (AA'BB'; 4H, -pyridyl); 7.07 - 6.92 (m; 4H, ar.); 3.98 (t; J=7.1Hz, CH2); 3.23 (t; J=7.4 Hz, CH2) 2.92 (s; OH); 2.54 (t; J=7.3Hz, CH3) .
13C-NMR (CDC13 / de-DMSO) : δ[ppm] = 165.8, 164.2, 159.3,; 148.4,; 145.3,; 143.6, 131.2, 131.0, 127.4, 127.3, 126.5, 126.0, 123.8, 115.6, 115.2, 105.9, 46.6, 26.5, 26.2.
Beispiel 3: [3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- pyrrolizin-1-yl] -methanol
Unter Argon wird 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dιhydro- 5H-pyrrolizιn-l-carbonsaureethylester (Beispiel 1A , 4.56 g, 13 mMol) in abs. THF (100 mL) gelost und durch ein Septum über die Kanüle einer Spritze Na-bis-methoxyethoxy-alummiumhydrid (VιtrideR) zugetropft (20 min) . Bei 50°C wird 2 h gerührt, worauf de kein Edukt mehr nachzuweisen ist (A1203 - Ethylacetat/n- Hexan 3:7), dann lasst man abkühlen. Zur Reaktionslosung wird vorsichtig H20 (25 mL) getropft, dann im Vakuum eingeengt (THF abgedampft) , der wassrig organische Ruckstand mit Ethylacetat (100 mL) versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird 2-mal mit Wasser (40 mL) gewaschen, über Na2S04 sicc getrocknet und im Vakuum eingeengt. (5,0 g) Der rotlich braun gefärbte, harzige Ruckstand wird aus Diethylether (10 mL) kristallisiert. Die Kristalle werden mit Ethylacetat (5 mL) und Ether (5 mL) gewaschen und getrocknet. Es verbleiben 3.67 g der gesuchten Verbindung Ausbeute: 91.5 %; C19Hι7FN20; MW = 308.35; :H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8.43 - 8.40 u. 7.21-7.18 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.18 - 7.12 (m; 2H, ar.); 7.05 - 6.95 (m; 2H, ar.); 4.55 (s; CH2) ; 3.96 (t; J=7.0 Hz, CH2) ; 3.01 (t; J=7.3 Hz, CH2) ; 2.53 (quin; J=7.1 Hz, CH2) .
Beispiel 4: 5- ( 4-Fluorphenyl) -7-methyl-6- (4-pyndyl) -2, 3- dihydro-lH-pyrrolizin [3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizin-l- yl]-methanol (3.08 g, 10 mMol) wird mit Iodwasserstoffsäure (57 %, 18 mL, 134 mMol HI) im Ölbad bei 120°C erhitzt (Re- flux) . Die zunächst ungelöste Substanz hat sich nach 45 min im Ansatz verteilt, de (Ether, A1203) ist kein Edukt (rf=0.05) mehr nachweisbar (Produkt rf=0.9, Iodid rf= 0.6). Die Lösung wird nach dem Abkühlen (lh) mit 50 mL Wasser verdünnt und mit 100 mL Ethylacetat überschichtet. Die Wasserphase wird mit ges. Na2C03-Lsg (30 mL) vorsichtig neutralisiert, und die Pha- sen getrennt. Die Wasserphase erneut mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert, die vereinten Ethylacetatauszüge mit Natriumthio- sulfatlosung (Na2S203, 2% ig, 40 mL) entfärbt und nach erneutem Waschen mit Wasser (50 mL) über Na2S04 sicc getrocknet. Nach Abdampfen des Losungsmittels im Vakuum bleiben 2.28 g Rück- stand, der aus CH2C12/Ethylacetat zu einer harzigen Masse erstarrt. Die Substanz wird sc (Al203/Ether) gereinigt und die aus den Fraktionen durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Substanz (Fraktionen 1-17, 1.74 g) aus Diisopropylether kristallisiert. Es werden 1.37 g reiner Verbindung erhalten. Ausbeute: 47 %; Cι9Hι7FN2; MW = 292.36
XH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.45 - 8.41 / 7.07 - 7.03 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.17 - 6.93 (m; 4H, ar.); 3.945 (t; J=6.9 Hz, CH2) ; 2.88 (t; J=7.2 Hz, CH2) ; 2.51 (quin; J=7.0 Hz, CH2) ; 2.10 (s; CH3) 13C-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 164.2; 159.2; 149.5; 144.7; 135.5;
130.7; 130.6; 128.6; 128.5; 124.9; 124.6; 122.8; 115.7; 115.3; 108.4; 46.1; 27.2; 23.3; 10.5
Beispiel 5: 5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-lH- pyrrolizin
3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizin-l- carbonsaureethylester (Beispiel 1A, 2.63 g, 7.5 mMol) wird mit Iodwasserstoffsäure (57 %, 7.5 mL, 56 mMol HI) bei RT zunächst gelöst. Das nach wenigen Minuten wieder auskristallisierte Hy- droiodid wird durch Erwärmen auf 70°C wieder in Lösung gebracht und die Mischung für 2 h refluxiert. In dieser Zeit, nach ca. 45 min und nach 1 h, werden jeweils 2 weitere Portionen HI (57 %, a 3mL, 45 mMol) zugesetzt. Nach Ablauf der Reaktionszeit ist de (A1203, Ether -THF 9:1) kein Edukt (rf=0.4) mehr nachweisbar. Zur Isolierung des Produktes (rf = 0.55) wird der beim Abkühlen gebildete Niederschlag des kristallisierten Produkt-Hydroiodids abgesaugt, durch Abwaschen mit Wasser (3-mal 10 mL) von anhaftender HI gereinigt und getrocknet. An Hydroiodid werden 2.57 g (84.3 %) isoliert. Isolierung der Base: 5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin- hydroiodid (3.68 g, 9 mMol) wird in CH2C12 (150 mL) suspendiert und mit gesättigter NaHC03-Lösung (100 mL) intensiv gerührt. Die CH2C1 -Phase wird anschließend abgetrennt, mit Na2S04 sicc getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in we- nig Ether aufgenommen und die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und getrocknet: 2.39 g. Ausbeute: 80 %, CιaHι5FN2; MW = 278.33
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1594, 1525, 1508, 1426, 1356, 1216, 833, 787; - H-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.38 - 8.35 / 7.11 - 7.09 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.31 - 7.24 (m; 2H, ar.); 7.11 - 7.02 (m; 2H, ar.); 6.15 (s; 1H) ; 3.89 (t; J=7.0Hz, CH2) ; 2.945 (t; J=7.2Hz, CH2); 2.51 (quin; J=7.0Hz, CH2) ; - 13C-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 160.0, 157.0, 149.2, 145.0, 137.7, 131.2, 131.1, 128.8, 122.0, 116.1, 115.6, 99.8, 45.9, 27.4, 24.5
Beispiel 6A: 3- (2-thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, -dihydro-5H-pyrro- lizin-1-carbonsäureethylester
a) N- (2-thienyl-carbonyl) -prolin
L-Prolin (2.42 g, 21 mMol) wird in NaOH (5 %, 30 mL, 38 mMol) gelöst und die Lösung im Eisbad abgekühlt (5°C). Unter Rühren wird Thiophen-2-carbonsäurechlorid (2.93 g, 20 mMol) langsam (10-15 min) zugetropft, wobei die Temperatur 7°C nicht über- schreiten sollte. Die Mischung wird lh bei 5-7 °C gerührt, die Kühlung entfernt und 1 h bei RT weitergerührt. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit HC1 (10%ig, 12 mL) setzt sich das Amid ölig ab. Das Öl wird mit Ethylacetat (300 mL) extrahiert, die Ethylacetatphase mehrmals mit Wasser (200 mL) gewaschen, getrocknet (Na2S04 sicc.) und das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand (4.16 g) wird mit hei'ßem Wasser (20 mL) zweimal aufgeschlämmt, abgesaugt und mit Diisopropylether (10 mL) gewaschen. Die Substanz wird im Vakuum über P20s getrocknet (de: RP 18 / MeOH, rf=0.75): 3.87 g.
Schmp.: 143.0°C, Ausbeute: 81.6%; Cι2Hι2FN03; MW = 237.23. IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3091, 3078, 1717, 1601, 1524, 1439, 1406, 1262, 1240, 1195, 773, 757, 736; - XH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 7.70 u. 7.68 (d; J=3.7Hz, 1H) 7.62 u. 7.59 (d; J=5.0Hz,lH) 7.16 -7.12 (dd; 1H) 4.85-4.79 (m; 1H) 3.94-3.87 (m; CH2) 2.50 (m;lH) 2.12 (m; 3H) ;
b) 3- (2-thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizin-l- carbonsäureethylester
N- (2-thienyl-carbonyl) -prolin (4.69 g, 21 mMol) wird in Ace- tanhydrid (15 mL) bei 60°C gelöst (15 min), zur klaren Lösung wird 2-Brom-3- (4-pyridyl) -propensäureethylester (6.40 g, 25 mMol) zugegeben und die Mischung bei 90°C 16 h erwärmt, worauf eine de Probe (Al203-Ethylacetat/THF 9:1) kein Edukt mehr anzeigt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (120 L) versetzt und mit gesättigter Na2C03-Lösung (80 L) 15 min intensiv gerührt und mit Wasser (50 mL) verdünnt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt, die Wasserphase mit weiteren 3 Portionen Ethylacetat (150 mL) extrahiert, diese organischen Phasen vereint, mit gesättigter Na2C03-Lsg (50 mL) gewaschen und nach Trocknen (K2CÜ3 sicc.) im Vakuum eingeengt. Als Ruckstand werden 8 g erhalten, die in wenig Ethylacetat gelost und sc (Al203-Ethylacetat/n-Hexan 2:1) gereinigt werden. Fraktionen 6-12: enthalten die gesuchte Substanz , die aus
Ether/Diisopropylether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet wird: 2,63 g. Ausbeute: 37 %, C19Hι8N202S, MW = 338.43;
JH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.52 - 8.49 / 7.23 - 7.20 (AA'BB'; 4H, -pyridyl u. 1H; -thiophen) ; 6.925 (dd; J=3.6Hz, 1H) ; 6.75 (d; J=3.5Hz, 1H); 4.20 - 4.07 (m; 4H, CH2) ; 3.23 (t; J=7.5Hz, CH2) ; 2.575 (quin; J=7.3Hz, CH2) ; 1.173 (t; J=7.1Hz, CH3)
Fraktionen 13-15: Mischfraktion mit Produkt aus Beispiel 6B: 0.23 g
Beispiel 6B: 3- (2-thienyl) -1- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- pyrrol izin-2-carbonsäureethylester
Aus SC-Reinigung des Beispiel 6A (Al203-Ethylacetat/n-Hexan
2:1) :
Fraktionen 19-30: enthält die stellungsisomere Verbindung, die ebenfalls aus Ether/Diisopropylether rein kristallisiert, abgesaugt und getrocknet wird: 0,19 g.
Fraktionen 31 - Ende: enthält Verbindung 6B verunreinigt mit
N- (2-thienyl-carbonyl) -prolin.
Ausbeute: 2.7 %, C19Hι8N202S, MW = 338.43; H-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.56 - 8.53 (AA'BB1; 2H, -pyridyl);
7.43 - 7.40 (d; J=3.1Hz, 1H, -thiophen); 7.30 - 7.29 (m; 3H, - pyridyl u. -thiophen) ; 7.12 - 7.08 (dd; J=3.7 Hz, 1H) ; 4.15 -
3.99 (m; 4H, CH2); 2.99 (t; J=7.3 Hz, CH2) ; 2.53 (quin;
J=7.2Hz, CH2) ; 1-035 (t; J=7.2 Hz, CH3) .
Beispiel 7: 3- (2-Thienyl) -2- ( 4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- p rrolizin-1-carbonsäure
analog zu Beispiel 2: 3- (2-Thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizin-l- carbonsäureethylester (Beispiel 6A, 1.5 g, 4.4 mMol) wird in einer ethanolischen KOH (8 %, 15 mL, 21 mMol) 16 h bei 60°C gerührt, der Ethanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser (40 mL) aufgeschlämmt und im Eisbad mit verd. H3PO4 (8%) auf pH4 gebracht. Der gebildete rotbraune Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1.17 g. Schmp.: Zers.; . Ausbeute: 85 %; Cι9H15FN202; MW = 322.34. IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1676, 1604, 1567, 1420, 1305. 1196, 1012, 852, 702; -
LH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.49 - 8.46 / 7.53 - 7.50 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.335 (d; J=3.1Hz, 1H, -thiophen); 7.00 (d; J=3.7Hz, 1H) ; 6.81 (dd, 1H, -thiophen); 4.79 (s, OH) 4.07 (t; J=7.1 Hz, CH2) ; 3.28 (t; J=7.3Hz, CH2) ; 2.585 (m; CH2) .
Beispiel 8: 5- (2-Thienyl) -6- (4-pyridyI) -2, 3-dihydro-lH- pyrrolizin
3- (2-Thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolizin-l- carbonsäure (Beispiel 7, 0.2 g, 0.64 mMol) wird unter Argon in einem 10 mL Kolben durch Eintauchen in ein Metallbad auf 250°C erhitzt. Die C02-Entwieklung erfolgt sofort, die Substanz schmilzt auf und verfärbt sich schwarz. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte, glasartige Schmelze in CH2C12 (10 mL) aufgenommen und über Al203 (TSC, Baker) filtriert. Der Filterrückstand wird mit Diethylether eluiert. Das Eluat wird eingeengt und aus Ether / Diisopropylether in der Kälte kristallisiert: weiße Kristalle 0.04 g.
Ausbeute: 23 %; Cι6H14N2S; MW = 266.37.
^-NMR (CDCI3) δ[ppm] = 8.44 - 8.41 / 7.27 - 7.24 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.385 (dd, 1H, -thiophen); 7.07 (d; 2H, -thiophen); 6.99-6.97 (d; 1H, -thiophen); 6.16 (s; 1H) ; 3.955 (t; J=7.1
Hz, CH2) ; 2.94 (t; J= 7.3 Hz, CH2) ; 2.52 (quin; J=7.2 Hz, CH2) .
Beispiel 9A: 3- (5-Chlor-2-thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro- 5H-pyrrolizin-l-carbonsäureethylester
a) (5-Chlor-2-thienyl-carbonsäurechlorid
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure (4.0 g, 24.6 mMol) wird in Dichlorethan (10 L) gelöst und Thionylchlorid (S0C12, 2,7 mL, 4.4 g, 37 mMol) zugegeben, nach Impfen mit einem Tropfen DMF wird der Ansatz auf 50°C (IT) erwärmt. Der Verlauf der Umsetzung wird de (Si02 / Ether: Produkt rf 0.8, Edukt rf 0.1-0.3) verfolgt. Nach 1,5 h und nach 2,5 h wurde jeweils S0C12 (5 Tropfen) zugefügt. Nach 4.5 h wird die hellgelbe Losung am Ro- tavapor eingeengt und der Rückstand fraktionierend destilliert: bei 50 mbar wird bei der Ubergangstemperatur 110 °C 4.0 g Produkt (89.9 %) erhalten.
Ausbeute: 4.0 g ( 90%); C5H2C120S; MW = 181.04. *H-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 7.80 / 7.05 (AB; 2H, J(AB) = 4 Hz)
b) N- (5-Chlor-2-thienyl-carbonyl) -prolin
Zu einer im Eisbad auf 5°C gekühlten Losung von L-Prolin (2.42 g, 21 mMol) in NaOH (5 %, 32 mL, 40 mMol) wird unter Rühren 5-Chlor-thiophen-2-carbonsaurechlorid (3.62 g, 20 mMol) langsam (10-15 min) zugetropft, wobei die Temperatur 9°C nicht überschreitet. Die Mischung wird 30 min bei 5-7°C gerührt, dabei bildet sich langsam ein Niederschlag der durch Zugabe von Wasser (8 mL) wieder in Lösung gebracht wird. Der Ansatz wird noch 90 min bei RT gerührt. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit HCl (10%ig, 12 mL, pH 3.5) setzt sich das Amid nach 30 min Ruhren kristallin ab. Die Kristalle werden abgesaugt, mehrmals mit Wasser (200 mL) gewaschen und getrocknet: Kri- stallisat 1 = 2.61 g.
Die Mutterlauge wird mit HCl auf pH 1-2 angesäuert und der gebildete voluminöse Niederschlag ebenfalls abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet: Kristallisat 2: 2.17 g.
Beide Kristallisate stellen die gesuchte Substanz dar: Gesamtausbeute 4.78 g. Ausbeute: 92%; C10H10CINO3S; MW = 259.71. XH-NMR (CDCI3:) δ[ppm] = 8.50 (s; OH) 7.43 / 6.94 (AB; 2H, - thiophen, J,AB) = 4 Hz); 4.77 - 4.72 (m; 1H) ; 3.91 - 3.77 (m; CH2) ; 2.37 - 2.12 ( ; 4H, CH2) .
c) 3- (5-Chlor-2-thienyl) -2- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrro- lizin-1-carbonsaureethylester N- (5-Chlor-2-thienyl-carbonyl) -prolin (1.1 g, 4.2 mMol) wird in Acetanhydrid (3 mL) bei 50°C (IT) gelost (15 min), zur klaren Losung wird 2-Brom-3- (4-pyridyl) -propensaureethylester (1.29 g, 5.0 mMol zugegeben und die Mischung bei 90CC 22 h er- wärmt, worauf eine de Probe (Al203-Ethylaeetat/THF 9:1) kein Edukt mehr anzeigt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (50 mL) und Wasser (50 mL) versetzt und 15 min intensiv gerührt. Die Phasen werden getrennt, die Wasserphase wird zur Verbesserung der Phasentrennung mit gesättigter NaCl-Lösung (50 mL) versetzt und mit weiteren 3 Portionen Ethylacetat (150 mL) extrahiert .
Danach wird die Wasserphase mit gesättigter Na2Cθ3-Lsg (50 mL) auf pH 7-8 abgestumpft und nochmals mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert.
Die Ethylacetatphasen werden gesammelt und vereinigt, mit gesättigter Na2Cθ3-Lsg (50 mL) und Wasser (50 mL) gewaschen und nach Trocknen (K2C03 sicc.) im Vakuum eingeengt. Als Rückstand werden 1.2 g erhalten, die in wenig THF gelöst und sc (A1203 (300g) -Ether/THF 9:1) gereinigt werden.
Fraktionen 1-30: enthalten die gesuchte Substanz, die aus Ether/Diisopropylether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet wird: 0,6 g. Ausbeute: 38 %, CιsHι7ClN202S, MW = 372.88; XH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.54 - 8.51 / 7.30 - 7.28 (AA'BB'; 4H, -pyridyl); 6.75 / 6.53 (AB; 2H, -thiophen, J(ÄB) = 4 Hz); 4.20 - 4.04 (m, 4H, CH2) ; 3.22 (t; J=7.5Hz, CH2) 2.59 (quin; J=7.3Hz, CH2) ; 1.17 (t; J=7.1Hz, CH3) .
Beispiel 9B: 3- (5-Chlor-2-thienyl) -1- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro- 5H-pyrrolizin-2-carbonsäureethylester
Aus SC-Reinigung des Beispiel 9A (Al203-Ether/THF 9:1): Fraktionen 35 - 60: enthalt die stellungsisomere Verbindung, die ebenfalls aus Ether/Diisopropylether rein kristallisiert, abgesaugt und getrocknet wird: 0.11 g. Ausbeute: 1.5 %, C19H17C1N202S, MW = 372.88; LH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.56 - 8.53 / 7.34 - 7.31 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.03 / 6.91 (AB; 2H, -thiophen, J(AB) = 4 Hz); 4.17 - 3.99 (q + t; 4H, CH2) ; 3.00 (t; J=7.3Hz, CH2); 2.545 (quin; J=7.2Hz, CH2); 1.07 (t; J=7.1Hz, CH3) .
Beispiel 10A: 5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro- pyrrolo- [2, 1-b] -thiazol-7-carbonsaureethylester
a) Thiazolidin-2-carbonsaure-ethylester
Glyoxalsaure-ethylester (50% in Toluol, 40.92 g, 0.2 Mol), verdünnt mit Toluol (15 mL) , wird auf 5°C gekühlt, Cysteamin- hydrochlorid (22.72 g, 0.2 Mol) wird zugegeben und eine gesattigte NaHC03-Losung (8.7 % ig, 120 mL) langsam zugetropft (2 h) . Die Temperatur wird während des Zutropfens unter 15°C gehalten. Das 2-Phasensystem wird über 16 h bei RT gerührt. Die Reaktion wird mittels GC kontrolliert: HP17, 10 m, 0.53mm; Temp.: 120°C (0.5 min), 20°C / min, 180 °C (1 min), Inj 220°C, Det. 280°C; rt 2.57. Danach wird die Toluolphase abgetrennt, die wässrige Phase (pH 7-8) mit Ether (150 mL) extrahiert. Toluolphase und Etherphase werden über Na2S04 (sicc.) getrocknet und eingeengt und die öligen Ruckstande vereinigt: 26.9 g. Ausbeute (roh): 83.5 %, C6HnN02S, 161.22 g/mol; IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3303, 2980, 2939, 1733, 1672, 1516, 1443, 1369, 1282, 1182, 1026; - H-NMR (CDCI3:) δ[ppm] = 4.92 (s,lH); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 3.66 (m, 1H) ; 3.10 - 2.95 (m, 2H) ; 2.90 - 2.78 (m, 1H) ; 2,44 (s, OH ); 1.305 (t, 3H, J=7.lHz).
b) 3- (4-Fluorbenzoyl) -thiazolid -carbonsaure-ethylester
Die Losung von Thιazolιdιn-2-carbonsaure-ethylester (24.18 g, 0.15 Mol) in abs. CH2C12 (80 mL) wird bei RT tropfenweise mit der Losung von 4-Fluorbenzoylchlorid (23.78, 0.15 Mol) in abs. CH2C12 (20 mL) versetzt. Die Losung erwärmt sich auf 38 °C, das Losemittel beginnt zu sieden und HCl wird freigesetzt. Unter Erwarmen wird 4 h am Ruckfluss gehalten.
Die CH2C12-Phase wird mit Na2C03-Lsg (100 mL) ausgeruhrt (30 min) mit Wasser (50 mL) gewaschen und abgetrennt. Sie wird über Na2S04 (sicc.) getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Ruckstand wird aus Diisopropylether (30 mL) kristallisiert, die Kristalle mit Diisopropylether (25 mL) gewaschen und getrocknet: 34.07 g.
Ausbeute: 80.2 %, C13Hι4FN03S, MW = 283.32; *H-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 7.52 (m; 2H, ar.); 7.17 - 7.05 ( ; 2H, ar.); 4.30 - 4.20 (q; J=7.1 Hz, CH2) ; 3.98-3.87 (m; CH2) ; 3.32 - 3.19 (m; 1H) ; 3.09 - 2.98 ( ; 1H) ; 1.305 (t; J=7.1 Hz, CH3) .
c) 3- (4-Fluorbenzoyl) -thiazolidm-carbonsaure
3- (4-Fluorbenzoyl) -thiazolidin-carbonsaure-ethylester (28.33 g, 0.1 Mol) wird in ethanolischer KOH (5 % ig, 165 mL, 0.15 Mol) suspendiert und die Mischung anschließend für 2 h auf 50°C (IT) erhitzt. Die abgekühlte Losung wird mit Wasser (100 mL) und verd. Phosphorsaure (8%, 150 mL) angesäuert (pH 2-3). Ausgefallene Salze werden durch Zugabe von Wasser (150 mL) wieder in Losung gebracht, Diese wässrige Losung wird mit Diethylether (500 mL) extrahiert, die etherisehen Extrakte werden mit ges. NaCl-Losung (100 mL) gewaschen, über Na2S04 (sicc.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wird aus Diisopropylether (40 mL) kristallisiert: 24.87 g. Ausbeute: 97.5 %, CnH10FN03S, MW = 255.27;
:H-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.64 (s; 1H, OH); 7.59 - 7.53 (m; 2H, ar.); 7.19 - 7.09 (m; 2H, ar.); 5.64 (s; CH) ; 3.98 - 3.92 (m; CH2); 3.36 - 3.24 (m; CH2) ; 3.11-3.01 (m; CH2).
d) 5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-d hydro-pyrrolo- [2,1- b] -thiazol-7-carbonsaureethylester
Die bei 90 °C erhaltene klare Losung von 3- (4-Fluorbenzoyl) - thiazolidin-carbonsaure (12.76 g, 0.05 Mol) in Acetanhydπd (60 mL) wird mit 2-Brom-3- ( 4-pyridyl ) -propensaureethylester (13.8 g, 54 mMol) versetzt und 4 d bei 80°C (IT) gerührt. Die schwarz gefärbte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und nach Abkühlen mit MeOH (10 mL) versetzt. Nach vollständiger Reaktion restlichen Acetanhydrids wird nochmals im Vakuum eingeengt und der Rückstand (30 g) in der Wärme in MeOH (7 mL) vollständig gelöst. Bei RT kristallisiert Produkt 10 A (DC: A1203, Ethylacetat/n-Hexan 6:4; rf = 0.45) aus. Der Kristallbrei wird abgesaugt, die Kristalle gesammelt (2.6 g) und die Mutterlauge zur Gewinnung einer weiteren Kristallfraktion (2.16 g) kalt gestellt (0°C): 4.42 g (24 %)
Die Mutterlauge wird nach Filtration mit CH2C12 (20 mL) verdünnt und über wenig Al203 filtriert. Das A1203 wird mit CH2C12 (150 mL) nachgewaschen und die Eluate eingeengt: 5.78 g (Mischung aus Produkt A, rf = 0.45 und B, rf = 0.5) . Die gelb gefärbten Kristalle der beiden Kristallfraktionen werden mit wenig kaltem MeOH gewaschen und getrocknet: Ausbeute: 24 %, C20HX7FN2O2S, MW = 368.43;
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3066, 2992, 2786, 1722, 1692, 1627, 1520, 1377, 1226, 1147, 820, 596; - 1H-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.57 - 8.55 / 7.33 - 7.30 (AA'BB'; 4H, -pyridyl); 7.47 - 7.40 (m; 2H, ar.); 7.18 - 7.10 (m; 2H, ar.); 4.11 - 3.99 (q + t; 4H, CH2) ; 3.69 (t; J=7.0 Hz, CH2) ; 0.98 (t; J=7.1 Hz, CH3) .
Beispiel 10B: 5- (4-Fluorphenyl) -7- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro- pyrrolo- [2, 1-b] -thiazol-6-carbonsäureethylester
Aus der unter Beispiel 10 A erhaltenen Mischung (5.78 g) aus Produkt A (rf = 0.45) und B (rf = 0.5) werden durch SC an Al203 mit dem Eluenten Ethylacetat/n-Hexan (6:4) wenige Fraktionen reinen Produktes 10 B erhalten: C2θHι FN202S, MW = 368.43;
XH-NMR (CDCI3:) δ[ppm] = 8.44 - 8.41 / 7.36 - 7.33 (AA'BB'; 4H, ar.); 7.11 - 7.00 (m; 4H, ar.); 4.28 - 4.15 (m; 4H) ; 3.77 - 3.70 (m; 2H) ; 1.275 (t; CH3, J=7.1 Hz). Beispiel 11: 5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro- pyrrolo- [2, 1-b] -thiazol-7-carbonsaure
Die Verbindung des Beispieles 10 A (1.0 g, 2.7 mMol) wird durch Kochen unter Ruckfluss in ethanolischer KOH (10 %, 10 mL, 18 mMol) in 4 h vollständig gespalten (de) . Die ethanoli- sche Lauge wird im Vakuum eingeengt, der salzartige Ruckstand in Wasser (40 mL) aufgenommen und der Alkaliuberschuss mit H3PO4 (8 %) soweit neutralisiert (pH 4-5), dass die Suspension keine gallertige Konsistenz annimmt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und 24 h im evakuierten Exsiccator über P205 getrocknet: 0.87 g hellgelbes Pulver Schmp. 210.5 °C, Ausbeute: 94.6 %; C18Hι3FN2θ2S, MW = 340.38; IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3399, 1672, 1599, 1534, 1494, 1228, 1160. -
^-NMR (d6-DMSO / CDC13) : δ[ppm] = 8.55 - 8.52 / 7.91 - 7.87 (AA'BB*; 2H, -pyridyl); 7.50 - 7.43 (m, 2H) ; 7.19 - 7.10 (m, 2H); 4.14 (t; J=7.lHz, CH2) ; 3.83 (t; J=7.2Hz, CH2) ; - 13C-NMR (d6-DMSO / CDC13) : δ[ppm] = 165.3, 164.6, 159.7, 148.5, 142.7, 140.2, 134.6, 131.5, 131.4, 130.5, 127.22, 127.15, 122.8, 114.8, 114.4, 47.3, 34.4.
Beispiel 12: [5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro- pyrrolo- [2,l-b]-thiazol-7-yl] -methanol
Die Verbindung des Beispieles 10 A (0.37 g, 1.0 mMol) wird in abs. THF (7 mL) bei 50°C gelöst und mit der Losung von Na-bis- methoxyethoxy-aluminiumhydrid in Toluol (VitrideR, 70%ig, 0.80 mL, 2.8 mMol) 7 h bei 55°C gehalten. Der Hydriduberschuss wird nach dem Abkühlen im Eisbad mit wenig Wasser zersetzt und die Suspension bis zur vollständigen Bildung des Niederschlages gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschphase gewaschen: 0.27 g. Ausbeute: 82 %, d8Hι5FN2OS, MW = 326.40; ^-NMR (DMSO-dg/ CDCI3) : δ[ppm] = 8.76 - 8.55 / 7.59 - 7.55
(AA'BB'; 4H, -pyridyl); 7.51 - 7.44 (m; 2H, ar.); 7.20 - 7.11 (m; 2H , ar . ) ; 4 . 4 9 ( s ; CH2 ) ; 4 . 17 ( t ; J=7 . 0 Hz , CH2 ) ; 3 . 73 ( t ; J=7 . 0 Hz , CH2 ) .
Beispiel 13: 5- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-6-pyridin-4-yl-2, 3- dihydro-pyrrolo- [2, 1-b] -thiazol
Die Verbindung des Beispiels 12 (2.05 g, 6.3 mMol) wird in einer Mischung aus abs. Acetonitril (16 mL) , Eisessig (1.6 mL) und wenig abs. DMF bei 50 °C in Losung gebracht, Natriumiodid (2.35 g, 15.7 mMol) wird zugegeben und anschließend Trimethyl- silylchlorid (TMSCl, 1.6 mL, 1.37 g, 12.7 mMol) zugetropft. Die Temperatur des Ansatzes wird 2 h bei 50°C gehalten. Es wird Eisessig (1.6 mL) und Zinkpulver (2.87 g, 44 mMol) in drei Portionen zugesetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, mit wenig Wasser versetzt und mit CH2C12 extrahiert. Die CH2C12 Extrakte werden über Na2SO_] sicc. getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in THF aufgenommen und mit THF über A1203 (50 g) eluiert. Aus dem nach Abdampfen des THF erhaltenen Ruckstand (1.4 g) wird mit Aceton 0.6 g hellgelbe Substanz (94 %; HPLC: RP 18; Acetonitril / NaH2P04 Puffer 70:30) erhalten, die aus MeOH in der Warme umkristallisiert wird: 0.43 g hellgelbes Pulver. Schmp. 208 °C; Ausbeute: 23 % , Cι8Hι5FN2S, MW = 310.4; IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1596, 1557, 1533, 1499, 1420, 1361,
1303, 1226, 1158, 1098, 1053, 989, 852, 822, 735, 721, 529; - :H-NMR (CDC13) : δ[ppm] = 8.57 (2H, -pyridyl) ; 7.35 - 7.27 (m; 4H,- pyridyl u. ar.); 7.19 - 7.10 (m; 2H, ar.); 4.12 (t; J=7.0 Hz, CH2) ; 3.72 (t; J=7.0 Hz, CH2) ; 2.23 (s; CH3) . 13C-NMR (de-DMSO / CDCI3) : δ[ppm] = 164.6, 159.7, 147.7, 145.2, 132.6, 131.0, 130.8, 129.8, 127.5, 121.4, 119.4, 116.0, 115.6, 113.3, 47.9, 35.3, 12.8.
Beispiel 14: 5- (4-Fluorphenyl) -6-pyridin-4-yl-2, 3-dihydro- pyrrolo- [2, 1-b] -thiazol 5-(4-Fluorphenyl)-6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-pyrrolo- [2, 1-b]- thiazol-7-carbonsäure (Beispiel 11, 120 mg, 0.35 mMol) wir unter Argon in einem Ölbad zunächst 2 h bei 140°C und anschließend 3 h bei 180°C erhitzt. Der braunrote Schmelzkuchen wird nach Abkühlen auf RT mit wenig EtOH digeriert. Die ungelöste, rotbraune Substanz wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet: 0.07 g.
Ausbeute: 67 %, C17Hι3FN2S, MW = 296.37;
LH-NMR (CDC13) : δ[ppm] = 8.46 - 8.43 / 7.64 - 7.61 (AA'BB'; 4H, -pyridyl); 7.44 - 7.37 (m; 2H, ar.); 7.20 - 7.11 (m; 2H, ar.); 6.67 (s; CH) ; 4.35 (t; J=7.2 Hz, CH2) ; 3.95 (t; J=7.2 Hz, CH2) .
Beispiel 15A: 3- ( 4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7 , 8- tetrahydro-indoli in-1-carbonsäure-ethylester
a) 1- (4-Fluorbenzoyl) -piperidin-2-carbonsäure
D,L-Pipecolinsäure (16.15 g, 0.125 Mol), gelöst in NaOH (5 %, 200 mL, 0.25 Mol) wird bei 5°C (Eisbadkühlung) tropfenweise mit 4-Fluorbenzoesäurechlorid (19.83 g, 0.125 Mol) versetzt, der sich nach 1 h bildende Brei wird vor weiterer Säurechlorid-Zugabe mit Wasser (50 mL) verflüssigt. Der Ansatz wird 4 h bei 10-15°C gerührt. Durch Zugabe von Wasser (220 mL) wird der gebildete Nieder- schlag fast vollständig in Lösung gebracht (pH = 8 - 9) und mit Ether (160 mL) werden die Reste des Säurechlorids und anderer neutraler Verunreinigungen entfernt. Aus der alkalischen Wasserphase wird durch Zugabe von HCl (10%ig) das gewünschte Produkt abgeschieden bis pH 2 erreicht ist. Die HCl-saure Sus- pension wird mit Ether (300 mL) extrahiert, die Etherphase abgetrennt, getrocknet (Na2S04 sicc.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (8% 4-Fluorbenzoesäure) wird aus Ether (20 mL) kristallisiert: 28.67 g. Ausbeute: 72 %, Cι3H14FN03, MW = 251.3; :H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8.30 ( br; 1H, OH); 7.50 - 7.35 (m; 2H, ar.); 7.20 - 7.00 (m; 2H, ar.); 5.50 (in; 1H, CHXN) ; 4.70 - 4.4 (m; 1H, CHAHB) ; 3.75 - 3.60 (m; 1H, CHAHB) ; 3.35 - 3.15 (m; 1H, CHAHB) ; 2.45 - 2.30 ( ; 1H, CHAHB) ; 1.9 - 1.3 (m; 4H, CHAHB) .
b) 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro- indolizin-1-carbonsäure-ethylester
1- (4-Fluorbenzoyl) -piperidin-2-carbonsäure (17.6 g, 0.07 Mol) wird bei 80°C in Acetanhydrid (45 mL) gelöst und anschließend 2-Brom-3- (4-pyridyl) -propensäureethylester (22.4 g, 0.087 Mol). Eine starke C02-Entwicklung ist nach ca 10 min beendet. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei 130 °C (Reflux) gehalten. Nach dem Abkühlen werden CH2C12 (100 L) und Wasser (50 mL) zugegeben und 10 min kräftig gerührt, anschließend die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird nochmals mit CH2CI2 (150 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Na2Cθ3~Lsg (50 mL) neutral gewaschen, getrocknet (Na2SO_3 sicc.) und eingeengt. Es verbleiben 29.26 g Rohprodukt. Die saure Wasserphase wird mit NaOH alkalisiert, wobei sich schwarze Klumpen absetzen, die in CH2C12 (200 mL) teils löslich sind und Reste der gesuchten Verbindung enthalten.
Rückstand dieser CH2C12-Phase und Rohproduktfraktion werden vereinigt (30 g) in CH2C12 (30 mL) aufgenommen und sc an A103 (2300 g) mit Ether / THF (9:1) gereinigt: Fraktionen 4-12: 12.5 g Produkt 15 A, das aus Diisopropyle- ther/n-Hexan (10 mL, 1:1) kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet: 9.3 g (36.6%). Ausbeute: 9.3 g (36.6 %) C22H2iFN202; MW = 364.42. XH-NMR (CDCI3) δ[ppm]: 8.39 - 8.36 / 7.04 - 7.02 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.13 - 6.93 (m; 4H, ar.); 4.12 (q; J=7.11 Hz, CH2) ; 3.705 (t; J=3 Hz, CH2) ; 3.21 (t; J=2 Hz, CH2); 1.98-1.85 (m, 2 CH2, 4H) ; 1.09 (t; J=7.1 Hz, CH3) .
Beispiel 15B: 3- (4-Fluorphenyl) -1- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8- tetrahydro-indolizin-2-carbonsäure-ethylester
SC Reinigung der Verbindung aus Beispiel 15A, b) Trennung auf A1203- Ether /THF 9:1: Fraktionen 13 - 19: 2.35 g Substanz 15B.
Kristalle aus Diisopropylether/n-Hexan (1 mL, 1:1): 1.66 g. Ausbeute: 6.6 %; C22H2ιFN202; MW = 364.42. XH-NMR (d6-DMSO) δ[ppm] =: 8.50 - 8.45 (AA', 2 H, pyridinyl) ; 7.45 - 7.37 (m, 2H , ar.); 7.30 - 7.15 (m, 4H, ar. + BB' pyridinyl); 3.80 (q, 2H, J= 7.0 Hz, OCH2); 3.65 - 3.55 (m, 2H, CH2 ); 2.75 - 2.65 (m, 2H CH2) ; 1.80 - 1.60 (m, 4H, CH2-CH2) ; 0.757 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3) . 13C-NMR (CDC13) : δ[ppm] = 164.10, 162.09 (d, J = 243.4 Hz), 148.80, 143.29, 135.61, 132.840 (d, J = 8.4 Hz), 128.58, 127.816 (d, J = 3.3 Hz), 124.91, 117.61, 114.91 (d, J = 21.4 Hz), 111.33, 58.96, 44.35, 22.71, 22.34, 19.93, 13.52.
Beispiel 16: [3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8- tetrahydro-mdolizin-1-yl] -methanol
Die Losung von 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8- tetrahydro-ιndolizin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 15 A, 2.55 g, 7 mMol) in Abs. THF (15 mL) wird bei RT unter Argon tropfenweise mit der Losung von NaAlH2 (OC2H4OCH3) 2 in Toluol (VιtrideR 70%, 2.9 mL, 10 mMol) versetzt und der Ansatz 24 h bei 40 °C bis zum vollständigen Verschwinden des Eduktes (de Al203/Ethylacetat: Edukt rf = 0.8; Produkt rf = 0.5) gerührt. Hydriduberschuss wird durch Zugabe von Wasser (2 mL) zerstört, anschließend wird THF im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatphase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschphasen gewaschen (60 mL) . Die Ethylacetatphase wird über Na2SÖ4 sicc. getrocknet und ein- geengt: es bleibt ein Rückstand von 2.15 g. Ausbeute: 95 %; C20Hι9FN2O; MW = 322.4.
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3243, 2946, 1600, 1534, 1511, 1221, 994, 840, 579; - 2H-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.40 - 8.37 / 7.15 - 7.12 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.17 - 7.12 (m; 2H, ar.); 7.07 - 6.98 (m; 2H, ar.); 4.55 (s; CH2); 3.80 - 3.70 (m; CH2) ; 3.00 - 2.90 (m; CH2) ; 1.95 - 1.90 (m; 4H, CH2) . Beispiel 17: [3- (4-Fluorphenyl) -l-methyl-2- (4-pyridyl) - 5,6,7, 8-tetrahydro-indolizin
Die Mischung von [3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8- tetrahydro-indolizin-1-yl] -methanol (Beispiel 16, 3.52 g, 11 mMol) mit Iodwasserstoffsäure (57 %, 20 mL, 0.15 Mol) wird auf 100°C erhitzt und der Reaktionsverlauf de (A1203, Ether) kontrolliert. Nach 45 min ist kein Edukt (rf = 0.2) mehr nach- weisbar (Produkt: rf = 0.7).
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (100 mL) versetzt, mit ges. Na2C03-Lösung ausgerührt und mit Na2S203- Lösung entfärbt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatphase wird über Na2Ξ04 sicc. getrocknet und einge- engt. Der Rückstand wird sc (Al203, Ether/THF 9:1) gereinigt: Fraktion 4-11 liefert 1.6 g Produkt, das aus Diisopropylether kristallisiert: 1.02 g
Ausbeute: 30.4 %; C20Hι9FN2; MW = 306.4. XH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.40 - 8.36 / 7.00 - 6.97 (AA'BB', 4H, - pyridyl); 7.18-7.11 (m; 2H, ar.); 7.04 - 6.96 (m; 2H, ar.);
3.75 - 3.70 (m; CH2) ; 2.83 - 2.78 (m; CH2) ; 2.08 (s; 3H, CH3) ; 1.95 - 1.85 (m; 4H, CH2-CH2) ; -
13C-NMR (CDC13) : δ[ppm] = 164.5, 159.6, 149.1, 144.5, 132.6, 132.4, 128.6, 128.2, 128.1, 126.9, 124.6, 119.9, 115.7, 115.3, 11.9, 44.4, 23.8, 22.0, 20.9.
Beispiel 18: 3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5, 6, 7, 8- tetrahydro-indolizin
3- (4-Fluorphenyl) -2- (4-pyridyl) -5,6,7, 8-tetrahydro-indolizin- 1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 15A, 2.92 g, 8 mMol) und Iodwasserstoffsäure (57%, 16.0 mL, 27 g, 120 mMol) werden bei 60°C gemischt und auf 120°C temperiert. Das zunächst abgeschiedene Hydroiodid löst sich in der Hitze wieder (10 min). Der Reaktionsverlauf wird de (Al203, Ether/THF 9:1) kontrolliert. Nach 30 min ist die Umwandlung vollständig (Edukt rf = 0.6; Produkt rf = 0.8). Die Mischung wird im Eisbad abgekühlt. Der gebildete Niederschlag des kristallisierten Hydroiodids wird abgesaugt, durch Waschen mit Wasser (6-mal 5 mL) von anhaftender HI gereinigt und im Vakuum getrocknet (Exsiccator, P205) . An Hydroiodid werden 2.68 g (79.5 %) isoliert. Die Mutterlauge der Kristallisation wird mit NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Na2S203-Lόsung entfärbt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatphase wird über Na2S04 sicc. getrocknet und eingeengt: 0.44 g Produkt (Base). Isolierung der Base:
5- (4-Fluorphenyl) -6- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin- hydroiodid (2.68 g, 9.2 mMol) wird in CH2C12 (150 mL) suspendiert und mit gesättigter NaHC03-Losung (40 mL) intensiv gerührt. Die CHC12-Phase wird anschließend abgetrennt, mit Na2S04 sicc getrocknet und im Vakuum bis auf ein geringes Volumen (5 mL) eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet: 1.66 g. Ausbeute: 72.2 %, Cι9Hι7FN2; MW = 292.36 XH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.32 - 8.29 / 7.01 - 6.98 ( AA'BB', 4H, -pyridyl); 7.30 - 7.21 (m; 2H, ar.); 7.16 - 7.06 (m; 2H, ar.); 6.21(s; 1H) ; 3,70 - 3.64(m, CH2) ; 2.91 - 2.85 (m; CH2) ; 1.98 - 1.80 (m; 4H, CH2-CH2); -
13C-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 165.0, 160.1, 149.3, 144.2, 132.8, 132.6, 130.4, 126.1, 128.5, 128.4, 121.6, 119,2, 116.1, 115.7, 104.2, 44.3, 23.6, 23.4, 20.9.
Beispiel 19A: 2- (4-Fluorphenyl) -3- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- pyrrolizin-1-carbonsaureethylester
a) 1- (Pyrιdin-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-carbonsaure-benzylester
L-Prolin-benzylester-hydrochlorid (2.42 g, 0.01 Mol) gelost in Pyridin (80 mL) wird bei 3°C (Eisbadkuhlung) portionsweise mit Isonicotinsaurechlorid-Hydrochlorid (1.78 g, 0.01 Mol) ver- setzt, wobei sich die IT auf 10°C erhöht. Nach Entfernen des Eisbades wird 5 h gerührt , wobei sich der Ansatz grünlich verfärbt . Überschüssiges Pyridin wird am Rotavapor entfernt und der erhaltene Ruckstand zwischen Wasser (40 mL) und Ether verteilt. Nach Abtrennen der Etherphase wird die Wasserphase mit Ether (60 mL) extrahiert. Die Etherphasen werden gesammelt, mit Was- ser (20 mL) gewaschen, getrocknet (Na2S04 sicc.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet: 2.96 g-
Ausbeute: 85 %, Cι8HιBN203, MW = 310.36;
XH-NMR (CDC13) : δ[ppm] = 8.72 - 8.69 / 7.43 - 7.40 (AA'BB', 4H, -pyridyl); 7.37 (s; 5H) ; 5.260 / 5.188 ( AB, JAB = 12.3 Hz, OCH2Ph) ; 4.765 - 4.695 (m, CHX, 1H) ; 3.610 - 3.395 (m, 2H, CHAHB) ; 2.140 - 1.875 (m, 4H, CH2-CHAHB-CHχ) .
b) 1- (Pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-carbonsaure
1- ( Pyrιdin-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-carbonsaure-benzylester (4.0 g, 11.5 mMol) wird bei RT in einem Gemisch aus THF und Ethanol abs. (1:1, 30 mL) gelost, mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 0.7 g) versetzt. Anschließend wird dreimal evakuiert und das Vakuum durch Wasserstoff aus einem Ballon ersetzt. Die Mischung wir 16 h bei atm und RT hydriert. Die Reaktionsmischung enthält daraufhin kein Edukt mehr (de A103 / n-Hexan Ethylacetat (1:1); Edukt: rf = 0.2-0.4 und Produkt: rf = 0.0). Die Produktlosung wird vom Katalysator entfernt (G4), im Vaku- um eingeengt und im Hochvakuum getrocknet, 2.95 g (>100%), Gehalt nach gc ca. 60 % ig.
c) 2-Brom-3- (4-fluorphenyl) -propensaure-ethylester
Unter Lichtausschluss wird Brom-carbethoxymethylen- triphenylphosporan (Beispiel 1A, b; 9.0 g, 21 mmol) in Toluol (60 mL) in Losung gebracht und anschließend die Losung von 4- Fluorbenzaldehyd (2.48 g, 20 mMol) in Toluol (9 mL) zugesetzt. Die Losung wird im Dunkeln 16 h bei RT gerührt, im Vakuum ein- geengt, der Ruckstand mit Ether (40 mL) versetzt und die dabei abgeschiedenen Kristalle werden mit Ether (2x10 mL) gewaschen. Die gesammelten Etherlosungen werden im Vakuum eingeengt und der verbleibende Ruckstand (7.82 g) mit einem Ether/n-Hexan- Gemisch (1:1, 5 mL) versetzt. Dabei ungelöst zurückbleibender Niederschlag wird abgetrennt und mit Ether/n-Hexan-Gemisch (1:1) gewaschen. Beim Einengen verbleiben hier noch 6.06 g Ruckstand die sc (S 02, Ether/n-Hexan 1:1) gereinigt werden: Die gesuchte Substanz erscheint in den Fraktionen 1-2: gelbbraunes 01, 4,72 g. Ausbeute: 99.6 %; CnHιoBrF02; MW = 273.10.; - IR (NaCl): 1/λ (cm"1) = 2983, 1724, 1601, 1508, 1261, 1235, 1195, 1161, 1040, 833; -
XH-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 8.18 (s; 1H) ; 7.91 - 7.84 (m, 2H, ar.); 7.16 - 7.07 (m; 2H, ar.) 4.36 (q; J=7.2Hz, CH2) ; 1.38 (t; J=7.lHz, CH3) ; - 13C-NMR (CDC13:) δ[ppm] = 163.4 (d, J = 250 Hz), 163.2, 139.4, 138.7, 132.4 (d, J = 9 Hz), 129.9, 115.55 (d, 24 Hz), 112.9, 62.7, 15.1.
d) 2- (4-Fluorphenyl) -3- (4-pyrιdyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolιzin- 1-carbonsaureethylester
Eine Gemisch aus 1- (Pyrιdm-4-carbonyl) -pyrrolιdιn-2- carbonsaure (Beispiel 19A, b; 60 %, 1.5 g, 4.1 mMol), 2-Brom- 3- (4-fluorphenyl) -propensaure-ethylester (Beispiel 19A, c; 1.0 g, 4 mmol) und Aeetanhydrid (10 mL) werden in einem auf 150°C temperierten Ölbad 21 h unter Ruekfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Einengen im Vakuum (Rotavapor) scheiden sich Nadeln ab. Die eingeengte Kristall-Suspension wird mit Ether/Ethylacetat (1:2) versetzt und die Kristalle abgesaugt. Die Mutterlauge wird vollständig eingeengt und der Ruckstand sc (Al203- Ether /THF 9:1) gereinigt:
Fraktionen 3-5: Produkt 19 A, das aus Ether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet: 0.12 g. Ausbeute: 8.5 %, C2ιH19FN202; MW = 350.4. XH-NMR (CDCI3) δ[ppm] = 8.45 - 8.42 / 6.97 - 6.94 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.23 - 7.15 / 7.02 - 6.93 (AA'BB'; 4H, ar.); 4.20 - 4.09 (q, CH20; + t, CH2, 4H) ; 3.23 (t; J=7.5Hz, 2H) ; 2.58 (quin; J=7.2Hz, 2H, CH2) ; 1.18 (t; J=7.1Hz, CH3)
Beispiel 19B: 1- (4-Fluorphenyl) -3- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- pyrrolizin-2-carbonsäureethylester
SC Reinigung der Verbindung aus Beispiel 19A, d) Trennung auf Al203- Ether /THF 9:1: Fraktionen 7 - 20, Kristalle aus Ether: 0.05 g. Ausbeute: 3 %; C2iHι9FN202; MW = 350.4.
:H-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.67 - 8.64 / 7.40-7.37 (AA'BB'; 4H, pyridyl); 7.39-7.32 / 6.98- 6.93 (m; 4H, ar.); 3.97 (t; 2H, J=7.1 Hz); 2.94 (t; 2H, J=7.2HZ); 2.62 - 2.48 (m; 2H) ; 0.975 (t; J=7.1Hzf CH3) .
Beispiel 20: [2- (4-Fluorphenyl) -3- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro-5H- pyrrolizin-1-yl] -methanol
Unter Argon wird 2- (4-Fluorphenyl) -3- (4-pyridyl) -6, 7-dihydro- 5H-pyrrolizin-l-carbonsäureethylester (Beispiel 19A , 0.15 g, 0.43 mMol) in abs. THF (4 mL) gelöst und bei 40°C unter Feuch- tigkeitsausschluss Natrium-dihydrido-bis- (2-methoxyethoxy) - aluminat-Lösung (Vitride R, 70 % in Toluol, 0.9 L, 4.5 mMol) in 4 Portionen in jeweils 1 stündigen Abstand zugetropft. 1 h nach der letzten Zugabe ist de (Al2θ3 - Ethylacetat/n-Hexan
3:7) kein Edukt mehr nachzuweisen. Daraufhin lässt man abkühlen. Die Reaktionslösung wird zwischen Wasser (20 mL) und Ethylacetat (20 mL) verteilt, durch HCl (3 %) wird die Wasserphase auf pH 6-7 neutralisiert. Die Phasen werden getrennt, die Wasserphase wird 3-mal mit Ethylacetat (20 mL) ausgeschüttelt. Die vereinigte organischen Phase wird über Na2S04 sicc getrocknet und im Vakuum eingeengt: 0.21 g. Ausbeute: > 100 %; Cι9Hι7FN20; MW = 308.36. :H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8.41 - 8.38 / 7.05 - 7.01 (AA'BB'; 4H, -pyridyl); 7.26 - 7.20 (m; 2H, ar.); 7.04 - 6.97 (m; 2H, ar.); 4.47 (s; CH20) ; 4.12 (t; J=7.0 Hz, CH2N) ; 3.01 (t; J=7.3 Hz, CH2) ; 2.57 (quin; J=7.5 Hz, 2H, CH2) . Beispiel 21: 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-5- (4-pyridyl) -2, 3- dihydro-lH-pyrrolizin
a) 2-Ethyl-l-pyrrolin
In einem 1 L 3-Halskolbenkolben mit Tropftrichter und Rückflusskühler wird Natriumhydrid (60 % in Paraffin, 36 g, 0.9 Mol) in abs. THF (180 mL) suspendiert und die Suspension für 10 min unter schwachem Rückflusskochen erwärmt. Die Mischung von Propionsäureethylester (33.7 g, 0.33 Mol) und 1- Vinyl-2-pyrrolidon (33.34 g, 0.3 Mol) in abs. THF (35 mL) werden zur siedenden Suspension getropft (10 min) und durch Erwärmen 3.5 h unter Rühren am Ruekfluss gehalten. Nach Abkühlung auf 10 °C (Eisbad) wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung (300 mL) der Natriumhydridüberschuss vernichtet (Cave! H2) und neutralisiert und zum Austreiben des freiwerdenden Ammoniaks wird die inzwischen 30 °C warme Mischung noch 10 min intensiv gerührt. Die abgeschiedene THF-Phase wird abge- trennt, über NaS04 sicc. getrocknet und eingeengt. Die sich auf der Ölphase abscheidende Paraffinschicht wird dekantiert. Die erhaltene rohe, ölige Produktfraktion (3-Propionyl-l- vinyl-2-pyrrolidon, 51,2 g, ca 92 %) wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung des 2-Ethyl-l-pyrrolin herangezogen: Siedep.=140.20°C (760 Torr), Ausbeute: 102 %, C9H13N02, MW = 167.21.
IR (NaCl): 1/λ (cm"1) = 2955, 2925, 2854, 1698, 1633, 1456, 1427, 1387, 1327, 1273, 1114, 979; - iHNMR (CDC13) : d (ppm) = 7.08 - 6.95 (CH) ; 4.52 - 4.42 (CH2) ; 3.74 - 3.67 (CH) ; 3.60 - 3.41 (CH2) ; 3.13 - 2.96 (CH) ; 2.69 - 2.51 (CH2); 2.23 - 2.09 (CH) ; 1.08 (t, J = 7 Hz, CH3) . 13CNMR (CDCI3) : d (ppm) = 205.3 (C=0) , 168.4 (C=0) , 129.1 (C- H), 95.6 (CH2) , 55.2 (C-H) , 43.1 (CH2) , 35.9 (CH2) , 19.3 (CH2) , 7.3 (CH3)
In einem 3-Halskolben-Kolben mit Tropftrichter und Wasserab- scheider mit Rückflusskühler wird HCl (20 %, 300 mL) zum schwachen Sieden erhitzt. Aus dem Tropftrichter wird eine Lösung des rohen 3-Propionyl-l-vinyl-2-pyrrolidon (40.4g, 240 mMol) in THF (60 mL) zugetropft (10 min) und die Ansatzmischung bei 100°C (IT) gehalten. Das am Wasserabscheider ge- sammelte Acetaldehyd/THF-Gemisch (47 mL) wird verworfen. Die Mischung wird 6 h bei dieser Temperatur gehalten, abgekühlt und mit Ether (200 mL) extrahiert. In der Kälte (5-10 °C) wird aus der HCl-sauren Wasserphase das 2-Ethyl-l-pyrrolin durch Alkalisieren auf pH 9-10 abgeschieden. Das abgeschiedene Öl wird in Diethylether (150 L) aufgenommen und die Wasserphase wird mit Diethylether (300 mL) extrahiert. Die Etherphasen werden vereint, getrocknet (KC03) und bei schwachem Vakuum (240 mmHg, 45°C) eingeengt. Man erhält 18.4 g 2-Ethyl-l- pyrrolin als gelbgefärbtes Öl (ca 94 %) . Siedep.=109.5 (760 mmHg); Ausbeute: 79 %, C6HnN, MW = 97.16.
IR (NaCl) : 1/λ (cm"1) 3378, 2969, 2937, 2870, 1644, 1462, 1454, 1431, 1371, 1300, 1144, 1093, 1019, 961; -
3-HNMR (CDC13) : d (ppm) = 3.38 - 3.76 (m; CH2) ; 2.52 - 2.34 (m; 2 CH2) ; 1.89 (quin.; CH2, J=7,8 Hz); 1.15 (t; CH3, J=7,6Hz); 13CNMR (CDCI3) : d (ppm) = 179.8, 60.5, 36.9, 26.8, 22.4, 10.6.
b) 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin
In einem 500 mL Kolben gibt man zum öligen Ethyl-1-pyrrolin (17.55 g, 180 mMol) in Anteilen 2-Brom-l- (4-fluorphenyl) -1- ethanon (19.53 g, 90 mMol) wobei man zwischen den Zugaben das exoterm reagierende Gemisch abkühlt. Die Mischung der Reaktionskomponenten wird im Ölbad (100 °C) unter Rühren erhitzt (30 min). Der Reaktionsverlauf wird de überwacht. Die abgekühlte Mischung wird mit CH2C12 (250 mL) versetzt und abgeschiedene Salze im Scheidetrichter mit zwei Portionen HCl (3 %, 40 mL) ausgewaschen. Die CH2Cl2-Phase wird mit Wasser (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na2S04 sicc.) und eingeengt. Als Rückstand bleiben 14.04 g 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-2, 3- dihydro-lH-pyrrolizin als braunes zähes Öl (ca. 90 %). Ausbeute: 72 %; Cι4Hi4FN, MW = 215.27. iHNMR (CDCI3) : d (ppm) = 7.39 - 7.30 ( , 2H, F-ar.); 7.08 - 6.98 (m, 2H, F-ar.); 6.67 (s, 1H, 5-H) ; 3.954 (t; 2H, CH2, J=7 Hz); 2.801 (t; 2H, CH2, J=7 Hz); 2.487 (quin.; CH2, J=7 Hz); 2.125 (s; 3H, CH3) ; 13CNMR (CDCI3) : d (ppm) = 161.04 (d, C-F, J=242 Hz), 135.58 (d, J=2.0 Hz), 133.51 (d, J=2 Hz), 128.87 (d, J = 7.5 Hz); 127.65; 115.025 (d, J = 20.9 Hz); 111.11 (Pyrrol-C-H) ; 106.71; 46.47; 27.44; 23.14; 10.86.
c) 4- [2- (4-Fluorphenyl) -l-methyl-6, 7-dιhydro-5H-pyrrol zιn-3- yl] -4H-pyridin-l-carbonsaureethylester
Die Losung von 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-2, 3-dihydro-lH- pyrrolizin (1.72 g, 8.0 mMol) in CH2C12 (55 mL) wird zunächst bei 0°C (Eisbad) mit Pyridin (1.6 mL, 1.58 g, 20 mMol) und tropfenweise mit der Losung von Chlorameisensaureethylester (.2.1 g, 19.5 mMol) in CH2C12 (25 mL) versetzt (10 min). Nach Temperaturanstieg auf 3-6°C wird das Kuhlmittel entfernt und bei RT 1 h gerührt, danach 15 min auf Siedetemperatur (36 °C) erwärmt. Anschließend und nach einer weiteren Stunde Ruckflusskochen werden jeweils 2 weitere Portionen Pyridin ( je 0.8 mL, 10 mMol) und Chlorameisensaure (je 1.05 g, 10 mMol) zugetropft und nach insgesamt 3 h die Reaktion abgebrochen. Die dunkel gefärbte Ansatzlosung wird auf Eiswasser (100 mL) gegossen, 15 min gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit CH2C12 (100 mL) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Wasser (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SÖ4 sicc.) und eingeengt. Als Ruckstand verbleiben 2.69 g dunkles 01 (91.9 % roh) das noch Reste nicht umgesetz- ten 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizins enthalt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: 91 %; C22H23FN202; MW = 366.44.
j_ 6- (4-Fluorphenyl) -7-methyl-5- (4-pyrιdyl) -2, 3-dihydro-lH- pyrrol zin In die bei RT erhaltene Losung der Dihydropyridin-Verbindung aus Beispiel 21, c (1.83 g, 5 mMol) in tert-Butanol (30 mL) wird Kalium-tert . -Butylat (3.36 g, 30 mMol) gegeben und zu- nächst 1 h unter Luftzutritt bei RT, danach 1 h unter Reflux intensiv gerührt. Die Losung wird eingeengt, der Ruckstand mit Wasser (40 mL) aufgenommen und mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wird mit Wasser (20 mL) gewaschen, getrocknet (Na2S04 sicc.) und eingeengt. Der Versuch diesen Ruckstand (1.03 g) aus Ether (3 mL) zu kristallisieren gelang nicht.
Die Reinigung der Substanz erfolgte sc (A1203, Ether) : Der aus Fraktionen 33-42 erhaltene Ruckstand kristallisiert aus Ether: 0.14 g. Ausbeute: 10 %; C19Hι7FN2; MW = 292.36
^-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.40 - 8.37 / 7.00-6.97 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.20 - 7.11 (m; 2H, ar.); 7.06 - 6.96 (m; 2H, ar.); 4.10 (t; J=7.0 Hz, CH2) ; 2.885 (t; J=9.4 Hz, CH2) ; 2.54 (quin; J=7.1 Hz, CH2), 1.99 (s; CH3) .
Beispiel 22: 6- (4-Fluorphenyl) -5- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-lH- pyrrolizin
a) l-Fluor-4- (2-nιtrovinyl) -benzol
Die Mischung von 4-Fluorbenzaldehyd (12.4 g, 0.1 Mol), wasserfreiem Ammoniumacetat (7.8 g, 0.101 Mol) und Nitromethan (8.1 mL, 9.15 g, 0.15 Mol) in Eisessig (68 mL) werden 3.5 h zum Ruekfluss (110 °C) erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit Eiswasser (80 mL) versetzt, worauf braune Nadeln auskristallisieren. Nach Kaltstellen in einem Eisbad für 30 min werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser (60 mL) gewaschen und im Vakuum (Exsiccator) über P205 16 h getrocknet: 13.2 g (81.8
%) • Die Kristalle werden aus Essigsaure (50%, 130 mL) in der Warme umkristallisiert : die in der Kalte kristallisierenden schwach hellgrünen Kristalle (2 Fraktionen) werden mit Wasser (60 mL) gewaschen und wie oben getrocknet: 9.76 g, und 1.09 g, Ausbeute: 67 % (10.8 g),C8H6FN02; MW = 167.14 IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3111, 1637, 1595, 1501, 1341, 1230, 1164, 965, 827, 515; -
XH-NMR (CDC13) : δ[ppm] = 8.02 - 7.96 (d, 1H, J=13.7Hz, - CbH=CHaN02); 7.60-7.50 (m, 3H, ar. + -CbH=CHaN02) ; 7.20 - 7.11 (t, 2H, J=8.5Hz, ar.) .
b)_ 6- (4-Fluorphenyl) -5- (4-pyridyl) -2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin
1- (Pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-carbonsäure (Beispiel 19A, b; 60 %, 2.0 g, 5.5 mMol) bei 80°C gelöst in Aeetanhydrid (16 mL) wird mit l-Fluor-4- (2-nitrovinyl) -benzol (1.32 g, 7.9 mMol) versetzt und auf 130°C (IT) erhitzt. Bei 110°C beginnt die Freisetzung von NO2 und C02, die nach 60 min beendet ist. Nach insgesamt 2 h bei 110 -130 °C lässt man den Ansatz abkühlen und für 16 h bei RT stehen. Die Mischung wird zwischen Wasser (70 mL) und Ethylacetat (50 ml) verteilt, die organische Phase abgetrennt, die H20- Phase mit Ethylacetat extrahiert (100 mL) und die vereinigte Ethylacetat-Phase getrocknet (Na2S0 sicc.) und eingeengt Die Isolierung des Produktes erfolgt über SC (A1203, Ether) : Fraktionen 17 - 60, (rf = 0.5): Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert, 0.32 g (Nadeln, 2. Kristallisationsfraktion aus der Mutterlauge 0.1 g) .
Ausbeute: 16.6 % (0.32 g), C18Hι5FN2; MW = 278.33 IR (KBr): 1/λ (cm"1) = 3111, 1637, 1595, 1501, 1341, 1230, 1164, 965, 827, 515; - XH-NMR (CDCI3) δ[ppm] = 8.49 - 8.45 / 7.13 - 7.10 (AA'BB'; 4H, - pyridyl); 7.25 - 7.17 (m; 2H, ar.); 6.99 - 6.90 (m; 2H, ar.); 6.03 (s; H, pyrrolizin-C5-H) ; 4.06 (t; J=7.0Hz, CH2) ; 2.95 (t; J=7.3Hz, CH2) ; 2.54 ( quin; J=7.2Hz, CH2) ; - 13C-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 164.0, 159.2, 150.0 140.6, 139.6, 132.8, 132.7, 130.1, 130.0, 128.3, 122.8, 115.6, 115.2, 120.1, 46.9, 27.5, 24.5. Beispiel 23: 7- (4-Fluorphenyl) -3, 3-dimethyl-8-pyridin-4-yl- 3, 4-dihydro-2H-pyrrolo [2, 1-b] [1, 3] -thiazin
a) 4- (4-Fluorphenyl) -3-pyridin-4-yl-5H-furan-2-on
Zur Suspension von 4-Pyridylessigsäure-Hydrochlorid (25.9 g, 0.15 Mol) in wasserfreiem MeOH (150 mL) wird die Lösung von K- tert .-Butylat (33.7 g, 0.3 mMol) in MeOH (220 mL) , die unter Eiskühlung bereitet wird, zugetropft. Nach 1 h Rühren bei RT wird der Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand der Kaliumsalze in DMF abs. (250 mL) aufgenommen. 2-Brom-l-(4- fluorp enyl) -ethanon (23.9 g, 0.11 Mol) wird in Portionen (5 g) eingerührt und die Mischung 2 h bei RT weitergerührt. Da- nach wird auf Wasser gegossen (1.5 L) und mit CHCI3 (250 mL) 30 min ausgerührt und die CHC13-Phase im Scheidetrichter abgetrennt. Die abgetrennte Wasserphase wird mit CHC13 (300 mL) extrahiert, und die vereinigten CHC13-Extrakte mit Wasser (200 mL) gewaschen, über Na2S04 sicc. getrocknet und eingeengt. Der dunkelgrüne halbkristalline Ruckstand wird mit EtOH (50 mL) digeriert, die Kristalle abgesaugt, mit EtOH (20 mL) gewaschen und getrocknet: 18.8 g gelbgrune Kristalle.
Schmp. 157.0 °C; Ausbeute: 50 %, Cι5Hι0FNO2; MW = 255.25;
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1746, 1647, 1602, 1509, 1233, 1161, 1037, 827, 839; -
XH-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8.68 - 8.64 (m, 2H, AA' pyridyl.); 7.38 - 7.26 (m, 4H, BB' pyridyl. + F-ar.); 7.14 - 7.05 (m, 2H, F-ar. ) ; 5.19 (s, 2H, CH2) ; -
b) 4- (4-Fluorphenyl) -1- (3-hydroxy-2, 2-dimethyl-propyl) -3- pyridin-4-yl-l, 5-dihydro-pyrrol-2-on
Äquimolare Mengen an Neopentanolamin (3-Hydroxy-2, 2-dimethyl- propylamin, 36.3 g, 0.35 Mol) und Eisessig (21.0 g, 0.35 Mol) werden unter Wärmetόnung homogen gemischt und die noch warme Mischung durch Einsenken in ein temperiertes Ölbad auf 105°C (IT) erhitzt. In diese Neopentanolammoniumacetat-Schmelze wird 4- (4-Fluorphenyl) -3-pyridin-4-yl-5H-furan-2-on (17.8 g, 0.07 Mol) in 4 Portionen eingerührt (15 min) und das Reaktionsgemisch noch 1.5 h erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit gesätt. NaHCÖ3-Lösung und Ethylacetat (50 mL) versetzt und intensiv gerührt (30 min) . Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.: 12.3 g. Ausbeute: 52 %, C20H2ιFN2O2; MW = 340.40 IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3410, 1662, 1598, 1506, 1381, 1228, 1049, 831; -
XH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8,63 - 8,59 (m, 2H, AA' pyridyl.) ; 7,351 - 7.225 (m, 4H, BB' pyridyl. + F-ar.) ; 7.085 - 6.995 (m, 2H, F-ar.) ; 4,44 (s, 2H, C-5-CH2) ; 3.40 (s, 2H, CH2OH) ; 3.27 (br, 2H, CH2N) ; 1.88 (br, OH) , 1.00 (s, 6H, CH3) .
c) 7- (4-Fluorphenyl) -3, 3-dimethyl-8-pyridin-4-yl-3, 4-dihydro- 2H-pyrrolo[2,l-b] [1, 3] -thiazin
4- (4-Fluorphenyl) -1- (3-hydroxy-2, 2-dimethyl-propyl) -3-pyridin- 4-yl-l , 5-dihydro-pyrrol-2-on (5.1 g, 15 mMol) und Phosphorpen- tasulfid (P2S5, 2.5 g, 11.2 mMol) werden innig verrieben und die Verreibung anschließend im Ölbad unter Argon 3 h auf 210°C erhitzt. Die erstarrte glasartige Masse wird in Ethylacetat (40 mL) und NaOH (10 %, 40 mL) aufgelöst. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04 sicc.) und eingeengt. Der Rückstand (3.8 g) wird sc (Si02/Ethylaeetat) gereinigt:
Der aus Fraktion 2 (rf = 0.9) erhaltene Rückstand kristallisiert aus Diisopropylether: 0.6 g. Ausbeute: 11.8 %, CoHι9FN2S; MW = 338.45
IR (KBr): 1/λ (cm"1) = 3432, 1964, 1597, 1535, 1498, 1385, 1212, 1164, 991, 840, 816, 591, 517; -
^-N R (CDC13) δ[ppm] = 8.465 - 8.430 (m, 2H, AA' pyridyl.); 7.262 - 7.05 (m, 4H, BB' pyridyl. + F-ar.); 7.00 - 6.935 (m, 2H, F-ar.); 6.71 (s, 1H, CH=) ; 3.70 (s, 2H, CH2); 2,80 (s, 2H, CH2) ; 1.22 (s, 6H, C(CH3)2) ; - GC-MS (EI, 70 eV) : m/z (rel Int. [%] ) = 340 (9), 339 (28), 338 (100) , 282 (8) , 281 (30) .
Beispiel 24: 7- (4-Fluorphenyl) -3, 3-dιmethyl-8-pyridin-4-yl- 3, 4-dihydro-2H-pyrrolo [2, 1-b] [1, 3] -oxazin
4- (4-Fluorphenyl) -1- (3-hydroxy-2, 2-dimethyl-propyl) -3-pyridin- 4-yl-l, 5-dihydro-pyrrol-2-on (Beispiel 23, b; 2.55 g, 7.5 mMol) gelöst in CH2C12 (30 mL) wird mit Pyridin (2.82 g, 35.6 mMol) und anschließend tropfenweise mit Methansulfonsau- rechloid (3.84 g, 33.8 mMol) versetzt und die Mischung 16 h bei RT gerührt. Wasser (20 mL) wird zugegeben und nach 15 min Ruhren werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die CH2Cl2-Phase wird zunächst mit ges. NaHCθ3~Lsg. (10 mL) neutral gewaschen, über Na2S04 sicc. getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Ruckstand (1.9 g, 51 %) des Dimethansulfonates ( + Mo- nomethansulfonat ) wird in methanolischer KOH (25 mL, 2N) aufgenommen und 16 h unter Argon zum Ruekfluss erhitzt. Danach wird mit halbgesattigter Kochsalz-Losung (150 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden über Na2SÜ4 sicc. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (0.8 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert, die Kristalle abgesaugt und im Vakuum getrocknet: 0.3 g Kristalle. Schmp. 173.0 °C, Ausbeute: 12.4 %, C20H19FN2O; MW = 322.39 IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2962, 2870, 1599, 1549, 1505, 1389, 1217, 1142, 1006, 992, 823, 835, 809, 580; - XH-NMR (CDC13) δ[ppm] = 8.371 - 8.340 (m, 2H, AA' pyridyl.); 7.262 - 7.10 (m, 4H, BB' pyridyl. + F-ar.); 7.05 - 6.90 (m, 2H, F-ar.); 6.19 (s, 1H, CH=) ; 3.95 (s, 2H, CH2) ; 3.71 (s, 2H, CH2) ; 1.185 (s, 6H, C(CH3)2); -
GC-MS (70 eV) m/e=322 (100%) ; 293(>10%), 238.

Claims

Patentansprüche
1. 4-Pyridyl- und 2, 4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie der Formel
Figure imgf000049_0001
worin einer der Reste R1, R2 und R3 für 4-Pyridyl , 2, 4-Pyrimidyl oder 3-Amino-2, 4-pyrimidin steht, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen oder Halogenatome substi- tuiert ist, der zweite der Reste R1, R2 und R3 für Phenyl oder Thienyl steht, das gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4- Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert ist, und der dritte der Reste R1, R2 und R3 für H, C02H, C02Cι-C3- Alkyl, CH2OH oder Cι-C6-Alkyl steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder Ci-Cβ-Alkyl stehen;
X für CH2, S oder 0 steht und n für 1 oder 2 steht, und die optischen Isomere, physiologisch verträglichen
Salze und physiologisch leicht hydrolysierbaren Ester davon.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei der zwei- te der Reste R1, R2 und R3 für Fluor- oder Chlor-substitu- iertes Phenyl oder Thienyl steht.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei der zweite der Reste R1, R2 und R3 für 4-Fluorphenyl oder 5-Chlor- thien-2-yl steht.
. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der dritte der Reste R1, R2 und R3 für C02H steht.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Variablen die folgenden Bedeutungen haben:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
6. Pharmazeutisches Mittel enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Zusatzstoffen .
7. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.
8. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer
Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 verabreicht.
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