WO2007129658A1 - 光学異性体分離用充填剤 - Google Patents

光学異性体分離用充填剤 Download PDF

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Yoshio Okamoto
Chiyo Yamamoto
Tomoyuki Ikai
Masami Kamigaito
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Nagoya University NUC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B33/00—Preparation of derivatives of amylose
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B33/00—Preparation of derivatives of amylose
    • C08B33/04—Ethers

Definitions

  • the present invention relates to a filler for separating optical isomers and a method for producing a filler for separating optical isomers.
  • ester derivatives and force rubamate derivatives that have been optically modified from optically active polymers such as cellulose and amylose have high optical resolution as chiral stationary phases, and a wide range of chromatographic packings using these derivatives.
  • the chromatographic packing material using these polymer compound derivatives is used in a state where it is supported on a carrier such as silica gel for the purpose of increasing the packing rate to the column, facilitating handling, and increasing mechanical strength. in use.
  • Patent Document 1 describes a packing material for chromatography in which a cellulose derivative containing an aromatic ring is supported on a carrier such as silica.
  • Patent Document 2 describes a chromatographic packing material in which a polysaccharide rubamate derivative such as amylose is supported on a carrier such as silica.
  • the above-mentioned conventional packing material for chromatography using a high molecular compound such as a polysaccharide derivative is that the high molecular compound is only supported on the carrier by physical adsorption. Depending on the type, the polymer compound may dissolve in the elution solvent and become unusable.
  • the elution solvent capable of doing so is generally the solubility of a high molecular compound such as a polysaccharide derivative.
  • a high molecular compound such as a polysaccharide derivative
  • Patent Document 3 discloses a chromatographic packing material in which an optically active polymer compound is chemically bonded to silica gel.
  • an optically active polymer compound is chemically bonded to silica gel.
  • a carrier such as silica
  • the filler described in Patent Document 3 requires a large number of steps for bonding the high molecular compound and the silica gel, and the filler could not be efficiently manufactured.
  • Patent Document 4 discloses a method in which a polymerizable group is introduced into a polysaccharide and a carrier, and this is chemically bonded to the carrier by copolymerization in the presence of a compound having another polymerizable unsaturated group.
  • the reaction time required for radical polymerization is as long as 20 hours, and when a polymerizable group is introduced into the carrier, the number of steps increases, so that the production of the filler cannot be carried out efficiently and there is room for improvement. .
  • Non-Patent Document 1 discloses a cellulose derivative used for separation of optical isomers, and as a spacer for binding the cellulose derivative on a silica matrix. A method using a silane coupling agent is described. However, in the cellulose derivative obtained by the powerful method, no silica-derived signal was observed by NMR analysis, and it was considered that the silane coupling agent was not substantially introduced into the cellulose derivative. .
  • Patent Document 1 JP-A-60-142930
  • Patent Document 2 JP-A-60-226831
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 60-196663
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-148247
  • Non-Patent Document 1 J. Chromatogr. A, 1010 (2003) 185—194
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and as a result of diligent research, the present inventor completely completed the derivatization of the polymer compound that is a raw material for the optical isomer separation filler.
  • the polymer compound is derivatized with a plurality of compounds including a compound having a key and a compound having a key
  • the order of derivatization is defined, thereby converting the key compound into the polymer compound. It was found that it can be introduced efficiently and in a controlled manner.
  • the polymer compound is allowed to react under specific conditions, whereby the polymer compound is supported on the carrier with a high fixation ratio. We found that it can be supported by chemical bonds.
  • the present inventor has completed the present invention from these findings. That is, the gist of the present invention is as follows.
  • A represents a reactive group that reacts with a hydroxyl group or an amino group
  • X may have a branched chain having 1 to 18 carbon atoms, may have an alkylene group or a substituent, and represents an arylene group.
  • Y represents a reactive group that reacts with a silanol group to form a siloxane bond
  • R represents a carbon number of 1 to 1
  • alkyl group which may have 8 branches or an aryl group which may have a substituent, and n Indicates an integer of 1 to 3.
  • At least part of the hydroxyl group or amino group other than the hydroxyl group or amino group modified with the compound represented by the general formula (I) further has a functional group that acts on the optical isomer.
  • Physical strength The filler for separating optical isomers according to (7), introduced via a urethane bond, urea bond, ester bond or ether bond.
  • R ′ is an aliphatic or aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom, a hydrocarbon which may be unsubstituted or contain a hetero atom having 1 to 12 carbon atoms, , Halogen, hydroxy, nitro, amino and di (alkyl having 1 to 8 carbon atoms) amino groups may also be substituted by one or more selected groups.
  • the compound having a functional group that acts on the optical isomer is 3,5 dimethylfuran isocyanate, 3,5 dichroic phenyl isocyanate, 1-phenylethyl isocyanate, or 4-methylbenzoyl.
  • A represents a reactive group that reacts with a hydroxyl group or an amino group
  • X may have a branched chain having 1 to 18 carbon atoms, may have an alkylene group or a substituent, and represents an arylene group.
  • Y represents a reactive group that reacts with a silanol group to form a siloxane bond
  • R represents a carbon number of 1 to 1
  • alkyl group which may have 8 branches or an aryl group which may have a substituent, and n represents an integer of 1 to 3.
  • the present invention it is possible to provide a filler for separating optical isomers, which is excellent in solvent resistance, performance in mass separation of optical isomers and mechanical strength.
  • a filler for separating optical isomers which has a high immobilization rate of a polymer compound such as a polysaccharide derivative on a carrier surface and excellent in optical resolution.
  • the present invention can provide a method for efficiently carrying out the production of the filler by reducing the number of steps when chemically bonding a polymer compound such as a polysaccharide derivative to the surface of the carrier.
  • FIG. 1 is a diagram showing the structure of a polymer compound derivative (cellulose or amylose derivative) obtained in an example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the structural formulas of compounds optically resolved in Examples and Comparative Examples. Structural formula The numerical values shown in the lower part correspond to the numerical values indicating the racemates listed in Tables 1-4.
  • FIG. 3 shows an alkoxysilyl group obtained in Example 1 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 1) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative B.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 1) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative B.
  • FIG. 4 shows an alkoxysilyl group obtained in Example 2 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (svector 2) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative D.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (svector 2) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative D.
  • FIG. 5 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 3 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (svector 3) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative F.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (svector 3) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative F.
  • FIG. 6 shows an alkoxysilyl group obtained in Example 5 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 7 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 6 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 5) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative H.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 5) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative H.
  • FIG. 8 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 7 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 6) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative I.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 6) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative I.
  • FIG. 9 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 9 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 7) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative J.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (svector 7) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative J.
  • FIG. 10 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 10 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (spectrum 8) of cellulose 3,5-dimethylphenol carbamate derivative L.
  • FIG. 15 shows the 1 H NMR spectrum of derivative M obtained in Comparative Example 1 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 16 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 11 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • 1 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (spectrum 14) of cellulose 3,5-dichlorophenol carbamate derivative N.
  • FIG. 17 contains an alkoxysilyl group obtained in Example 12 at 80 ° C. in DMSO-d.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector (spectrum 16) of amylose (S) -1 phenethylcarbamate derivative P.
  • FIG. 19 At 80 ° C. obtained in Example 14, containing an alkoxysilyl group in Pyridine-d
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (spectrum 17) of amylose (S) -1 phenethylcarbamate derivative Q.
  • FIG. 20 shows a cell containing an alkoxysilyl group obtained in Example 15 at 55 ° C. and CDC1.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum (spectrum 18) of a roulose 4 methylbenzoate derivative R.
  • the filler for separating optical isomers of the present invention is a high molecular weight compound having a hydroxyl group or an amino group, in which a hydroxyl group or a part of the amino group is modified with a compound represented by the following general formula (I).
  • the molecular compound derivative is supported by a chemical bond on a carrier.
  • A represents a reactive group that reacts with a hydroxyl group or an amino group
  • X may have a branched chain having 1 to 18 carbon atoms, an alkylene group or a substituent
  • an arylene group Y represents a reactive group that reacts with a silanol group to form a siloxane bond
  • R may have an alkyl group or substituent that may have a branch having 1 to 18 carbon atoms.
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • the polymer compound derivative means a polymer compound in which at least a part of the hydroxyl group or amino group of the polymer compound having a hydroxyl group or amino group is modified with a modifying compound.
  • the polymer compound used as a raw material for the production of the polymer compound derivative is a polysaccharide
  • the polymer compound derivative is a polysaccharide derivative.
  • the polymer compound used in the production of the optical isomer separation filler of the present invention is more preferably a polysaccharide, which is preferably an optically active organic polymer compound.
  • any of natural polysaccharides, synthetic polysaccharides, and natural product-modified polysaccharides can be preferably used as long as it has chirality.
  • those having a regular bonding mode are preferable because the separation ability of optical isomers can be further enhanced.
  • the above polysaccharides include j8-1,4-glucan (cellulose), ⁇ -1,4-glucan (amylose, amylopectin), ⁇ -1,6-gnolecan (dextran), ⁇ -1,6.
  • Curdlan and the like more preferably cellulose and amylose.
  • the number average degree of polymerization of the polysaccharide is preferably 5 or more, more preferably 10 or more, and there is no particular upper limit, but it is handled that it is 1000 or less. In view of ease, it is more preferably 5 to: LOOO, more preferably ⁇ is 10 to 1000, and particularly preferably ⁇ is 10 to 500.
  • A is a reactive group that reacts with a hydroxyl group or an amino group, such as a closed carbo group, a carboxyl group, an isocyanate group, a glycidyl group, or a thiocyanate group.
  • X is an arylene group which may have a branched chain having 1 to 18 carbon atoms or may have a hetero atom introduced, and may have a branched chain having 1 to 18 carbon atoms.
  • an alkylene group that may be used is preferable, and a propylene group, an ethylene group, a butylene group, and the like are preferable.
  • Y reacts with silanol groups to form siloxane bonds.
  • a reactive group such as an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, or a halogen is preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or the like is particularly preferable.
  • R has a 1 to 18 carbon branch! / May be !, an alkyl group or a substituent! / May be a aryl group, an ethyl group, a methyl group Etc.
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • the compounds represented by the above general formula (I) include 3-isocyanatopropylpropylethoxysilane, 3-isocyanatopropylpropylmethoxysilane, 3-isocyanatopropylmethoxymethylsilane, 2-isocyanate.
  • the compound represented by the general formula (I) is introduced into a hydroxyl group or a part of the amino group of the polymer compound having a hydroxyl group or an amino group.
  • the position of introduction of the compound represented by the general formula (I) into the hydroxyl group or amino group of the polymer compound having the hydroxyl group or amino group is not particularly limited.
  • the “part” can be expressed as a rate of introduction of the compound represented by the general formula (I) into a hydroxyl group or an amino group of a polymer compound having a hydroxyl group or an amino group. It is.
  • the introduction rate is preferably 1.0 to 35%, more preferably 1.5 to 20%, and particularly preferably 2.0 to 10%.
  • the reason for this is that if the introduction ratio of the compound represented by the above general formula (I) is smaller than 1.0%, the immobilization ratio decreases when the compound is immobilized on a carrier such as silica gel by chemical bonding. This is because if it exceeds 35%, it is not preferable because the optical resolution is lowered.
  • the introduction rate (%) is defined as follows. That is, when the polymer compound used in the production of the polymer compound derivative of the present invention has only hydroxyl groups, it is modified with the compound represented by the above general formula (I) with respect to the total number of hydroxyl groups of the polymer compound. It is a numerical value obtained by multiplying the ratio of the number of hydroxyl groups by 100. When the polymer compound has only an amino group, it was modified with the compound represented by the general formula (I) with respect to the total number of amino groups.
  • the polymer compound derivative is a functional group in which at least a part of a hydroxyl group or amino group other than a hydroxyl group or amino group modified with the compound represented by the general formula (I) further acts on an optical isomer It is preferred to be modified with a compound having
  • the functional group is a functional group that acts on an optical isomer in a sample containing the optical isomer to be separated.
  • the action of the functional group on the optical isomer cannot be generally described because the type of functional group differs depending on the type of optical isomer to be separated, but optical resolution of the optical isomer by the polymer compound derivative is performed.
  • the action is not particularly limited as long as the action is sufficient.
  • Examples of the functional group include a group containing an aromatic group which may have a substituent, and an aliphatic group having a cyclic structure.
  • the aromatic group can include a heterocyclic ring or a condensed ring.
  • the substituent that the aromatic group may have include an alkyl group having up to about 8 carbon atoms, a halogen, an amino group, and an alkoxyl group.
  • the functional group is selected according to the type of the optical isomer to be separated.
  • the compound having a functional group that acts on the optical isomer is a hydroxyl group modified with the compound represented by the general formula (I) or a hydroxyl group other than the amino group or at least a part of the amino group.
  • an amino group it is preferably introduced via a urea bond or an amide bond via a urethane bond, an ester bond or an ether bond.
  • the compound having a functional group acting on the optical isomer is a compound having a functional group capable of reacting with the hydroxyl group or amino group of the polymer compound in addition to the functional group acting on the optical isomer.
  • the compound having a functional group capable of reacting with the hydroxyl group or amino group any compound may be used as long as it is an isocyanic acid derivative, carboxylic acid, acid halide, alcohol or other reactive compound.
  • the introduction rate of the compound having the functional group and the introduction position in the polymer compound are special. However, it is appropriately selected according to the type of functional group, the type of polymer compound, and the like.
  • the total of the introduction rate of the compound represented by the general formula (I) and the introduction rate of the compound having the functional group is preferably 90 to L00%.
  • 100% is more preferred. 100% is particularly preferred.
  • R ' is an aliphatic or aromatic hydrocarbon group which may contain a heteroatom, and may be unsubstituted or a carbon atom which may contain a heteroatom having 1 to 12 carbon atoms. Hydrogen, sheared halogen, hydroxy, nitro, amino and di (C 1-8 alkyl) amino groups may also be substituted by one or more selected groups.
  • Examples of the monovalent aromatic hydrocarbon group represented by R 'above include phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indul, indanyl, furyl, thiol, pyryl, benzofuryl, benzthionyl, indyl, And groups such as pyridyl, pyrimidyl, quinolinyl and isoquinolyl.
  • Examples of the substituent for the monovalent aromatic hydrocarbon group represented by R ′ include, for example, alkyl having 1 to 12 carbons, alkoxy having 1 to 12 carbons, alkylthio having 1 to 12 carbons, and halogen-containing halogen.
  • Examples include groups having 1 to 8 carbon atoms, acyl groups having 1 to 8 carbon atoms, hydroxy, alkoxycarbons having 1 to 12 carbon atoms, nitro, amino and di (alkyl having 1 to 8 carbon atoms) amino. It is done.
  • the aliphatic hydrocarbon group represented by R ′ is preferably an aliphatic cyclic compound larger than a 3-membered ring, more preferably larger than a 5-membered ring, or an aliphatic cyclic compound having a bridge structure. . Among them, preferred are a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a norbornyl group, an adamantyl group, and the like.
  • Examples of the aralkyl group represented by R include a 1-phenyl group.
  • a hydroxyl group other than the hydroxyl group modified with the compound represented by the above general formula (I) or at least a partial force of an amino group phenyl isocyanate, toluyl isocyanate, naphthyl ethyl isocyanate NART, 3,5-Dimethylphenol isocyanate, 3,5-Dichlorophthalate isocyanate, 4-Dichlorophenol isocyanate, 1-Phenolethyl isocyanate, 4-Methylbenzoyl chloride It is preferable to be modified with one or more selected from the group 3, 5, -dimethylphenol isocyanate, 3,5-dichlorophenol isocyanate, 1-phenylethyl isocyanate, or 4 It is particularly preferred to be modified with methylbenzoyl chloride.
  • the filler for separating optical isomers of the present invention is characterized in that the polymer compound derivative is supported on a carrier by a chemical bond.
  • “supported by chemical bonds” means that the polymer compound derivative is immobilized on the carrier by chemical bonds.
  • the immobilization of the polymer compound derivative by a chemical bond uses at least one of a chemical bond between the polymer compound derivative and the carrier and a chemical bond between the polymer compound derivatives.
  • the carrier examples include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and a porous inorganic carrier is preferable.
  • Appropriate porous organic carriers are polymeric substances composed of polystyrene, polyacrylamide, polyatarylate, etc., and suitable porous inorganic carriers are silica, silica gel, anolemina, magnesia, glass, kaolin, oxidized. Examples include titanium, silicate, hydroxyapatite, and zircoure.
  • the porous inorganic carrier may be in the form of a network-like inorganic carrier such as an organic-inorganic composite composed only of a particulate carrier, Japanese Patent Laid-Open No. 2005-17268, or Japanese Patent Laid-Open No. 2006-150214. Also included is a columnar integrated inorganic support that can be held in a column tube.
  • the carrier is silica gel
  • the particle size of the silica gel is 1 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably 3 ⁇ m to 50 ⁇ m, more preferably 3 ⁇ m to 30 ⁇ m.
  • the average pore diameter is from 1 nm to 400 nm, preferably from 3 nm to 500 nm.
  • the surface should be surface treated to eliminate the effects of residual silanol! /, But it is desirable that it be completely surface treated! /.
  • the method for producing a filler for separating optical isomers of the present invention is a method in which a hydroxyl group or a part of an amino group of a polymer compound having a hydroxyl group or an amino group is modified with a compound represented by the above general formula (I).
  • the polymer compound derivative can be produced by the following steps.
  • the production process of the polymer compound derivative used in the present invention includes at least the hydroxyl group or amino group of the polymer compound having a dissolved hydroxyl group or amino group other than the compound represented by the general formula (I).
  • the first modification step which is modified with the above compound, and in the first decoration step, the compound is modified with a compound other than the compound represented by the general formula (I)!
  • the compound represented by the general formula (I) can be efficiently used as the polymer compound. Also preferred for a controlled introduction.
  • the above production method may further include a step of dissolving the polymer compound in order to obtain a polymer compound having a dissolved hydroxyl group or amino group.
  • a known method can be used to dissolve the polymer compound.
  • a swelling step of swelling the polymer compound may be included. preferable.
  • a polymer compound having a dissolved hydroxyl group or amino group is commercially available, a polymer compound having a dissolved hydroxyl group or amino group may be purchased and used.
  • an amide solvent is preferably used as the solvent for dissolving the polymer compound derivative in the dissolution step.
  • a mixed solution of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone Z lithium chloride or the like can be exemplified, and N, N-dimethylacetamide Z lithium chloride is particularly preferably used.
  • the dissolution step is preferably performed in a nitrogen atmosphere.
  • the polymer In the case of a polysaccharide, examples of the dissolution conditions thereof include 20 to: LOO ° C. and 1 to 24 hours, but those skilled in the art can appropriately adjust the conditions depending on the polymer compound used.
  • the hydroxyl group or amino group of the polymer compound having a dissolved hydroxyl group or amino group reacts with at least a functional group that acts on the optical isomer with a hydroxyl group or amino group.
  • a compound having a group also simply a compound having a functional group!.
  • a known method can be used for this modification.
  • Modification of the hydroxyl group or amino group of the polymer compound under a nitrogen atmosphere at LOO ° C. for 1 to 24 hours is preferable for controlling the introduction rate of the compound having a functional group.
  • the reaction temperature, the reaction time, and the amount of the compound having a functional group added are important in adjusting the introduction rate of the compound having the functional group.
  • the introduction position of the compound having at least a functional group acting on an optical isomer and a functional group capable of reacting with a hydroxyl group or an amino group in the polymer compound derivative of the present invention is not particularly limited.
  • the hydroxyl group or amino group is modified with a compound having a functional group in the first modification step!,!, Unreacted hydroxyl group or amino group of the polymer compound.
  • a known method can be used.
  • dimethylacetate is used.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) is particularly important from the viewpoint of controlling the introduction rate of the compound represented by the general formula (I).
  • the introduction position of the compound represented by the general formula (I) in the polymer compound derivative is not particularly limited. If the polymer compound derivative has an unreacted hydroxyl group or amino group at the end of the second modification step, it is used in the first modification step. It is preferable to make it react with the compound which has the used functional group.
  • the method for producing a polymer compound derivative used in the present invention includes at least a protecting group for introducing a protecting group into a hydroxyl group or a part of an amino group of a polymer compound having a dissolved hydroxyl group or amino group.
  • An introduction step, a first modification step in which the hydroxyl group or amino group remaining in the polymer compound into which the protecting group is introduced is modified with a compound other than the compound represented by the general formula (I), and the introduced protection It may be a method including a desorption step of desorbing a group to regenerate a hydroxyl group, and a second modification step of modifying the regenerated hydroxyl group with the compound represented by the above general formula (I)! ⁇
  • the specific position of the hydroxyl group or amino group of the polymer compound can be modified with the compound represented by the above general formula (I). is there.
  • the protecting group introduced in the protecting group introducing step is a modified component that modifies the hydroxyl group or amino group in the modifying step.
  • the group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily desorbed by a hydroxyl group or an amino group rather than a child.
  • the compound for introducing the protecting group can be determined based on the reactivity of the hydroxyl group or amino group to be protected or modified, or the reactivity of the compound with respect to the hydroxyl group or amino group.
  • triphenylmethyl Group (trityl group), diphenylmethyl group, tosyl group, mesyl group, trimethylsilyl group, dimethyl (t-butyl) silyl group and the like, and preferably a compound having trityl group or trimethylsilyl group.
  • a protecting group into the hydroxyl group or amino group and the modification of the hydroxyl group or amino group with the compound to be modified can be performed by a known appropriate reaction depending on the type of the compound to be reacted with the hydroxyl group or amino group.
  • the elimination of the hydroxyl group or amino group force of the protecting group in the elimination step is not particularly limited, and can be performed by a known method such as hydrolysis with an acid or alkali.
  • the method for producing a polymer compound derivative used in the present invention is used, it is modified with a functional group in the first modification step, where the hydroxyl group or amino group of the polymer compound derivative is substituted.
  • the quantification can be modified with the compound represented by the general formula (I) in the second modification step. Therefore, the introduction rate of the compound represented by the general formula (I) into the polymer compound having a hydroxyl group or an amino group is represented by the general formula (I) in the second modification step.
  • Compound Control is possible by adjusting the amount of objects.
  • the step of supporting the polymer compound derivative on a carrier such as silica gel by chemical bonding can be performed using a known step, but the step of physically adsorbing the polymer compound derivative on a carrier such as silica gel, It is preferable to include a step of generating at least one of a chemical bond between the polymer compound derivative physically adsorbed on the carrier and the carrier and a chemical bond between the polymer compound derivatives.
  • the mass ratio of the polymer compound derivative in which the introduction ratio of the represented compound is 1 to 35% and the carrier such as silica gel is 1: 2 to 1:20, and 20 to 150 ° C in an acidic aqueous solution of ⁇ 1 to 6 It is preferable to perform the immobilization in 1 minute to 24 hours to improve the immobilization rate.
  • This house The reaction pH, reaction temperature, and reaction time are particularly important from the viewpoint of improving the immobilization rate.
  • the above-mentioned fixed shear rate can be made 99% or more.
  • the above-mentioned immobilization ratio refers to a polymer present on a carrier after washing with a solvent in which the polymer compound derivative is soluble with respect to the mass of the polymer compound derivative present on the carrier on which the polymer compound derivative is immobilized. It is a numerical value obtained by multiplying the mass ratio of the compound derivative by 100, and the thermogravimetric analysis power can also be calculated.
  • the introduction rate into the hydroxyl group or amino group of the polymer compound having a hydroxyl group or amino group of the compound represented by the general formula (I) is changed. It is preferable to control as described above.
  • the silanol group or polymer compound derivative existing on the silica gel at a suitable temperature using a silane coupling agent such as chlorotrimethylsilane or chlorotriethylsilane.
  • a silane coupling agent such as chlorotrimethylsilane or chlorotriethylsilane.
  • the filler for optical isomer separation of the present invention is used for gas chromatography, electrophoresis, particularly for capillary-elect mouth chromatography (for CEC), CZE (capillary zone electrophoresis) method, MEKC. It can also be used as a filler for the first ram of the micellar electrokinetic chromatography method.
  • the cellulose used in the following examples and the like is microcrystalline cellulose
  • the silica gel has a pore size of ⁇ and a particle size of 7 ⁇ m
  • the silica gel treated with aminopropyl is also prepared by surface-treating the silica gel.
  • FIG. 3 shows the 1 H NMR ⁇ vector of the derivative-B. From the 1 H NMR ⁇ petal, a signal derived from the proton of the phenyl group appears in the vicinity of 6.0 to 7.
  • silica B-1 337 mg of the obtained derivative B was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and supported on 1.35 g of aluminopropyl-treated silica gel to obtain silica B-1. Disperse 0.65 g of dried silica B-1 in ethanol Z water Z chlorotrimethylsilane (6 ml / 1.5 ml I 0.1 ml), react for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C, and onto silica gel The derivative B was fixed simultaneously with the remaining silanol group present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl group present on the derivative with the trimethylsilyl group.
  • silica B-2 The obtained fixed material was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which derivative B was immobilized. The resulting silica gel was washed with tetrahydrofuran. The cellulose derivative melted and became strong. The silica gel washed with tetrahydrofuran was designated as silica B-2.
  • the obtained silica B-2 was subjected to particle size fractionation, and packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column 11.
  • N 1300.
  • Table 1 shows the optical resolution results for column-1.
  • the values in the table are the volume ratio kl 'and the separation factor ⁇ , and the sign in this is the optical rotation of the enantiomer that was previously eluted.
  • ⁇ (volume ratio of the enantiomer held stronger) / (volume ratio of the enantiomer held weaker)
  • the obtained derivative D was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and supported on 1.40 g of aminopropyl-treated silica gel to obtain silica D-1.
  • the derivative D was fixed and the remaining silanol group present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl group present on the derivative were protected with the trimethylsilyl group.
  • silica D-2 The silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica D-2.
  • the obtained silica D-2 was subjected to particle size fractionation and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the resulting column was designated as column 12.
  • N 1800.
  • silica F-1 350 mg of the obtained derivative F was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and supported on 1.40 g of aminopropyl-treated silica gel to obtain silica F-1.
  • the obtained fixed material was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which derivative F was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, 1% of the supported cellulose derivative was eluted, and it was confirmed that the fixing ratio was 99% (thermogravimetric analysis (SSC-5200, Seiko Electronics Corporation). (Confirmation).
  • Silica gel F-2 was used as the silica gel after washing with tetrahydrofuran.
  • the obtained silica F-2 was subjected to particle size fractionation and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column 13.
  • N 1350.
  • silica F-3 350 mg of the above derivative F was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica F-3.
  • the obtained fixed product was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which derivative F was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, 2% of the supported cellulose derivative was eluted, and it was confirmed that the immobilization rate was 98% (confirmed by thermogravimetric analysis). After washing with tetrahydrofuran Jamaica gel is Silica F-4.
  • the obtained silica F 4 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the resulting column was designated as column one.
  • silica G-1 350 mg of the obtained derivative G was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica G-1.
  • the obtained fixed product was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which the derivative G was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, it was confirmed that less than 1% of the supported amylose derivative was eluted and the immobilization rate was 99% or more (confirmed by the thermogravimetric analysis).
  • the silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica G-2.
  • the obtained silica G-2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column 5.
  • Table 3 shows the results of optical resolution of column 5.
  • the values in the table are the volume ratio kl 'and the separation factor ⁇ , and the sign in this is the optical rotation of the enantiomer that was previously eluted.
  • silica H-1 350 mg of the resulting derivative H was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica H-1. Disperse 0.65 g of dried silica H-1 in ethanol / water / chlorotrimethylsilane (6 ml / 1.5 ml I 0.1 ml), react for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C, and onto silica gel At the same time, the protection of the derivative H of this compound and the protection of the residual silanol group present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl group present on the derivative with the trimethylsilyl group were performed.
  • silica H-2 The silica gel after washing was designated as silica H-2.
  • the obtained silica H-2 was subjected to particle size fractionation, and packed in a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column six.
  • silica 1-1 350 mg of the obtained derivative I was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica 1-1. Disperse 0.61 g of dried silica 1-1 in ethanol Z water Z chlorotrimethylsilane (6 ml / 1.5 ml / 0.1 ml), react for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C, and onto silica gel Derivatives of I are present on silica gel and silica gel The remaining silanol groups and unreacted ethoxysilyl groups present in the derivatives were simultaneously protected with trimethylsilyl groups.
  • silica gel on which derivative I was immobilized was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which derivative I was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, it was confirmed that 9% of the supported cellulose derivative was eluted and the immobilization rate was 91% (confirmed by thermogravimetric analysis).
  • Silica Genole after washing with tetrahydrofuran was designated as Silica I2.
  • the obtained silica 1-2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column 7.
  • silica 1-3 350 mg of the above derivative I was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of aminopropyl-treated silica gel to obtain silica 1-3. Disperse 0.65 g of dried silica 1-3 in ethanol Z water Z chlorotrimethylsilane (6 ml / 1.5 ml I 0.1 ml), react for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C, and onto silica gel Protection of derivative I was simultaneously performed with protection of residual silanol groups present on silica gel and unreacted ethoxysilyl groups present on the derivatives with trimethylsilyl groups.
  • the obtained immobilized product was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which derivative I was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, it was confirmed that 13% of the supported cellulose derivative was eluted and the fixation ratio was 87% (confirmed by the thermogravimetric analysis).
  • the silica gel washed with tetrahydrofuran was designated as silica 1-4.
  • Example 7 shows that when derivative I is used, the use of untreated silica gel V or the use of 3-aminopropylated silica gel has little effect on the anchorage. You can see (the fixed rate is 91% and 87% respectively). Further, when the immobilization rates of Example 3 and Example 4 are compared, there is no difference between untreated silica gel and 3-aminopropylated silica gel. This result indicates that the immobilization is hardly affected by the silanol groups on the silica gel surface and occurs in the crosslinking reaction between the polysaccharide derivatives.
  • the obtained silica 1-4 was subjected to particle size fractionation, and packed in a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the resulting column was designated as column 8.
  • Column — The theoretical plate number (N) of 8 showed N 2500.
  • silica J-1 350 mg of the obtained derivative J was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica J-1. Disperse 0.65 g of dried silica J-1 in ethanol Z water Z chlorotrimethylsilane (6 ml / 1.5 ml / 0.1 ml), react for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C, and onto silica gel In addition to the immobilization of Derivative J, the remaining silanol groups present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl groups present on the derivatives were protected with trimethylsilyl groups.
  • the obtained fixed product was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which the derivative J was immobilized.
  • the ratio of the organic matter on the silica gel before and after washing with THF was 18.7% and 18.6%, respectively, and 1% of the supported cellulose derivative was eluted.
  • the immobilization rate was confirmed to be 99% (confirmed by thermogravimetric analysis).
  • the silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica J-2.
  • the obtained silica J 2 was subjected to particle size fractionation, and packed in a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column nine.
  • silica gel-fixed cage filler 350 mg of the obtained derivative L was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica L-1. Disperse 0.65 g of dried silica L-1 in ethanol / water / trimethylsilane (6 ml / 1.5 ml I 0.1 ml) and react for 10 minutes without boiling in an oil bath at 110 ° C. At the same time, the immobilization of the derivative L in the water and the protection of the residual silanol group present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl group present in the derivative with the trimethylsilyl group were performed.
  • the obtained fixed material was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which the derivative L was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, 1% of the supported cellulose derivative was eluted, and it was confirmed that the immobilization rate was 9% (confirmed by the thermogravimetric analysis).
  • Silica gel L-2 was used as the silica gel after washing with tetrahydrofuran.
  • the obtained silica L 2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the resulting column was designated as column 10.
  • Kahum-8 Kafumu 9 Column 1 1 0 Racemic kl, a kl, kl, a
  • Silica L 2 (Example 10) in which derivative L having a selective 3-triethoxysilylpropyl group at position 6 is immobilized, and non-specific 3-triethoxysilylpropyl group at positions 2, 3, 6 Silica H-2, on which the derivative H (Example 6) was fixed, was ground in a mortar and pulverized, and washed with THF. The THF-soluble part was recovered from the obtained washing liquid and its 1H NMR was measured.
  • Fig. 11 (Spectrum 9) shows the 1H NMR ⁇ vector of the THF soluble part of silica L-2
  • Fig. 12 (Spectrum 10) shows the 1 H NMR ⁇ vector of the THF soluble part of silica H-2. ).
  • FIG. 13 shows the 1 H NMR ⁇ vector of the pulverized product obtained by pulverizing the silica gel thus obtained with a mortar.
  • Example 10 (1) Since no peak is observed in spectrum 11 at 0.1 to 0.6 ppm, it can be seen that the peak observed in Example 10 (1) is a peak derived from 3-triethoxysilylpropyl group introduced into cellulose. Power.
  • a derivative for example, J. Polym. Sci, in which a derivative in which a vinyl group (methacryloyl group) is introduced into the side chain of cellulose, is supported on silica gel and then the cellulose derivative is immobilized on silica gel by radical copolymerization with styrene.
  • Part A: Polym. Chem., 4 1, 3703 (2003) was ground in a mortar as in (1).
  • the finely pulverized product was washed with THF, and the obtained washing solution force THF-soluble part was recovered and its 1 H NMR was measured.
  • the 1 H NMR spectrum of the THF soluble part is shown in FIG. 14 (spectrum 12).
  • the reaction system was heterogeneous and became a highly viscous solution after 10 hours.
  • This reaction solution was dropped into methanol and recovered as an insoluble part, followed by vacuum drying to obtain 6.30 g of derivative M.
  • most of the derivative M (about 62%) was a gel insoluble in THF.
  • the THF soluble part of the derivative M was analyzed by 1 H NMR, it was confirmed that the introduction ratios of 3,5-dimethylphenol isocyanate and alkoxysilyl groups were 99.3% and 0.7%, respectively. That is, in this method, the alkoxysilyl group could hardly be introduced (svector 13; see FIG. 15). This result is consistent with the result of Non-Patent Document 1.
  • it was extremely difficult to completely separate the THF soluble part and the THF insoluble part and it was impossible to isolate a pure derivative.
  • the polysaccharide derivative contained 3-triethoxysilylpropyl. It is considered that almost no groups have been introduced.
  • the cellulose used as a raw material is dissolved. The fact that the process was not included is also considered to be a factor that almost no 3-triethoxysilylpropyl group was introduced into the cellulose derivative.
  • Silica M-1 0.65 g was dispersed in ethanol Z water Z chlorotrimethylsilane (6 ml / 1.5 ml I 0.1 ml) and reacted for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C. And the remaining silanol groups present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl groups present in the derivatives were protected with trimethylsilyl groups. The obtained fixed gel was washed with methanol and vacuum dried to obtain a silica gel on which the derivative M was immobilized.
  • the obtained silica M-2 and silica M-3 were each subjected to particle size separation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained columns were designated as column-11 and column-12, respectively.
  • Hexane Z2-propanol 90/10 was used as the eluent, the flow rate was 0.1 ml / min, and peaks were detected and identified using a UV detector and an optical rotation detector.
  • the number of theoretical plates N is from the peak of benzene, and the time t during which the eluent passes through the column is 1,3,5-tri-tert-
  • Table 5 shows the optical resolution results for column 11 and column 12. The values in the table are the volume ratio kl 'and the separation factor ⁇ , and the sign in this is the optical rotation of the enantiomer that was previously eluted. Since the fixation rate of the polysaccharide derivative was small, the racemate was hardly retained.
  • silica J-3 500 mg of the above derivative J was dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran and supported on 2.00 g of untreated silica gel to obtain silica J3.
  • 700 mg of dried silica J 3 was charged with 10 ml of dehydrated toluene and 4 ml of dehydrated pyridine, and the mixture was reacted for 8 hours at 95 ° C. in a nitrogen atmosphere to fix the derivative J.
  • the obtained fixed product was washed with methanol and vacuum dried to obtain 565 mg of silica gel on which derivative J was immobilized, and this was washed with tetrahydrofuran to give silica J-4. From the results of thermogravimetric analysis of silica J-3 and silica J-4, it was found that only 6% of the supported derivative could be immobilized.
  • Example 9 where the immobilization was performed under acidic conditions, 99% of the derivative J can be immobilized. Therefore, the immobilization method using pyridine was performed under the acidic conditions shown in this application.
  • the immobilization rate of the derivative is significantly inferior compared to the method of immobilization below, and it is not suitable for immobilization of the derivative! /,It has been found.
  • silica gel-fixed cage filler 400 mg of the resulting derivative N was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.60 g of untreated silica gel to obtain silica N-1.
  • silica N-2 The silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica N-2.
  • the obtained silica N-2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column-13.
  • Table 6 shows the results of optical resolution of column 13. The values in the table are the volume ratio kl 'and the separation factor ⁇ , and the symbol in parentheses is the optical rotation of the enantiomer that was previously eluted.
  • silica 0 400 mg of the resulting derivative was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.60 g of untreated silica gel to obtain silica 0-1.
  • 0.61 g of dried silica 0-1 is dispersed in ethanol / water / trimethylchlorosilane (6 ml / 1.5 ml I 0.1 ml), reacted for 10 minutes while boiling in an oil bath at 110 ° C, and onto silica gel
  • the derivative 0 was fixed simultaneously with the remaining silanol group present on the silica gel and the unreacted ethoxysilyl group present on the derivative with the trimethylsilyl group.
  • the obtained fixed product was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which derivative 0 was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, 5% of the supported cellulose derivative was eluted, and it was confirmed that the immobilization ratio was 95% (confirmed by thermogravimetric analysis).
  • the silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica 0-2.
  • the obtained silica 0-2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the resulting column was designated as column-14.
  • silica P-1 350 mg of the obtained derivative P was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and supported on 1.40 g of untreated silica gel to obtain silica P-1.
  • the obtained fixed product was washed with methanol and vacuum dried to obtain silica gel on which the derivative P was immobilized.
  • silica gel was washed with tetrahydrofuran, 1% of the supported amylose derivative was eluted, and it was confirmed that the fixation ratio was 99% (confirmed by thermogravimetric analysis).
  • the silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica P-2.
  • the obtained silica P-2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column-15.
  • Table 7 shows the results of optical resolution of column 15. The values in the table are the volume ratio kl 'and the separation factor ⁇ . It is the optical rotation of Zomer.
  • silica Q-2 The silica gel after washing with tetrahydrofuran was designated as silica Q-2.
  • the obtained silica Q-2 was subjected to particle size fractionation, and packed in a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the obtained column was designated as column-16.
  • silica R-1 300 mg of the resulting derivative R was dissolved in 3 ml of black mouth form and supported on 1.20 g of untreated silica gel to obtain silica R-1.
  • silica R-2 The silica gel after washing with black mouth form was designated as silica R-2.
  • the obtained silica R-2 was subjected to particle size fractionation, and then packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 0.2 cm by a slurry method.
  • the resulting column was designated as column-17.
  • Table 8 shows the results of optical resolution of column 17. The values in the table are the volume ratio kl 'and the separation factor ⁇ , and the sign in parentheses is the optical rotation of the enantiomer that was eluted earlier.
  • the present invention it is possible to provide a filler for separating optical isomers, which is excellent in solvent resistance, large-scale preparative performance of optical isomers and mechanical strength.
  • a filler for separating optical isomers which has a high immobilization rate of a polymer compound such as a polysaccharide derivative on a carrier surface and excellent in optical resolution.
  • the present invention can provide a method for efficiently carrying out the production of the filler by reducing the number of steps when chemically bonding a polymer compound such as a polysaccharide derivative to the surface of the carrier.

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Abstract

　高分子化合物誘導体の担体への固定化率が高く、光学分離能に優れた光学異性体分離用充填剤であって、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が一般式（Ｉ）；Ａ－Ｘ－Ｓｉ（Ｙ）nＲ3-nで表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体が、担体に化学結合により担持されてなることを特徴とする光学異性体分離用充填剤。

Description

明 細 書
光学異性体分離用充填剤
技術分野
[0001] 本発明は、光学異性体分離用充填剤及び光学異性体分離用充填剤の製造方法 に関する。
背景技術
[0002] 従来から、クロマトグラフィーによる光学分割は、分析化学、有機化学、医学、薬学 など多方面で非常に注目されており、多くのキラル固定相が世界中で報告されてい る。特に光学活性高分子であるセルロースやアミロースをィ匕学的に修飾したエステル 誘導体や力ルバメート誘導体等は、キラル固定相として高い光学分割能を有し、これ を用いたクロマトグラフィー用充填剤が広く知られている。これらの高分子化合物誘 導体を用いたクロマトグラフィー用充填剤は、カラムへの充填率を高め、ハンドリング を容易にし、機械的強度を高める等の目的から、シリカゲル等の担体に担持させた 状態で使用されている。
[0003] 例えば特許文献 1には、芳香族環を含むセルロース誘導体をシリカ等の担体に担 持させたクロマトグラフィー用の充填剤が記載されている。また、特許文献 2には、アミ ロース等の多糖の力ルバメート誘導体をシリカ等の担体に担持させたクロマトグラフィ 一用充填剤が記載されている。
[0004] しかし、上記従来の多糖誘導体等の高分子化合物を用いたクロマトグラフィー用充 填剤は、高分子化合物が担体に対して物理的な吸着によって担持されているだけで あるため、溶出溶媒の種類によっては高分子化合物がその溶出溶媒に溶解し、使用 不會となることちある。
特に、光学異性体の大量分取のためには、分離前の原料を高濃度に溶出溶媒に 溶解させる必要があり、そうしたことが可能な溶出溶媒は、一般に多糖誘導体等の高 分子化合物の溶解度も大きいため、問題となっていた。
[0005] また、多糖誘導体等の高分子化合物の機械的強度も小さいため、特に HPLC用と して用いた場合には、その圧力に耐えられな 、ことも問題となって!/、た。 これらの不具合を防止するため、多糖誘導体等の高分子化合物を担体の表面に 化学結合させ、溶出溶媒による高分子化合物の溶出を防ぐとともに、その機械的強 度を高めることも試みられて 、る。
[0006] 例えば特許文献 3には、光学活性である高分子化合物をシリカゲルに化学結合さ せたクロマトグラフィー用充填剤が開示されている。し力しながら、上記特許文献 3に 記載のクロマトグラフィー用の充填剤では、シリカ等の担体の表面に化学結合したわ ずかな高分子化合物のみが光学分割に寄与しているに過ぎず、より高い分離能を達 成するために改良の余地があった。また、上記特許文献 3に記載の充填剤では、高 分子化合物とシリカゲルとの結合に多くの工程数を必要とし、充填剤の製造が効率 的に実施できな力つた。
[0007] また、特許文献 4では、多糖および担体に重合性基を導入し、これを他の重合性不 飽和基を有する化合物の存在下、共重合させることにより担体に化学結合させる方 法が記載されている。しかしながら、ラジカル重合に要する反応時間が 20時間と長く 、また、担体に重合性基を導入する場合には工程が増えるため、充填剤の製造が効 率的に実施できず改良の余地があった。
[0008] 一方、非特許文献 1には、光学異性体の分離に用いられるセルロース誘導体が開 示され、シリカマトリックス上に該セルロース誘導体をィ匕学的に結合させるためのスぺ ーサ一としてシランカップリング剤を用いる方法が記載されている。しかしながら、力 力る方法により得られたセルロース誘導体は、 NMRの分析によりシリカ由来のシグナ ルが観察されておらず、シランカップリング剤がセルロース誘導体に実質的には導入 されていないと考えられた。
特許文献 1 :特開昭 60— 142930号公報
特許文献 2：特開昭 60— 226831号公報
特許文献 3 :特開昭 60— 196663号公報
特許文献 4:特開 2002— 148247号公報
非特許文献 1 :J. Chromatogr. A, 1010 (2003)185— 194
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0009] 本発明は、耐溶媒性能、光学異性体の大量分取性能及び機械強度に優れた光学 異性体分離用充填剤を提供することを課題とする。また、本発明は、多糖誘導体等 の高分子化合物の担体表面への固定化率が高ぐ光学分離能に優れた光学異性体 分離用充填剤を提供することを課題とする。さらに、本発明は、多糖誘導体等の高分 子化合物を担体の表面に化学結合させる際の工程数を減じ、充填剤の製造を効率 的に実施する方法を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明は上記実情に鑑みてなされたものであり、本発明者は鋭意研究の結果、光 学異性体分離用充填剤の原料である高分子化合物を、誘導体化する前に完全に溶 解すること、及びケィ素を有する化合物を含む複数の化合物で該高分子化合物を誘 導体化する際にその誘導化順序を規定することで、ケィ素を有する化合物を該高分 子化合物に効率的かつ制御的に導入できることを見出した。また、ケィ素を有するィ匕 合物で誘導体化された上記高分子化合物を担体に担持させた後、特定の条件で反 応させることで、該高分子化合物を担体に高い固定ィ匕率でィ匕学結合により担持でき ることを見いだした。
本発明者は、これら知見から本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨 は以下の通りである。
[0011] (1)水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が下記 一般式 (I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体が、担体に化学結 合により担持されてなる光学異性体分離用充填剤。
[化 1]
A - X - S i ( Y ) n R 3 - n ( I )
(式中、 Aは水酸基又はアミノ基と反応する反応性基を、 Xは炭素数 1〜18の分岐 を有しても良 、アルキレン基または置換基を有しても良 、ァリーレン基を示し、 Yはシ ラノール基と反応してシロキサン結合を形成する反応性基を示し、 Rは、炭素数 1〜1
8の分岐を有しても良いアルキル基または置換基を有しても良いァリール基を示し、 n は 1〜3の整数を示す。 )
[0012] (2)上記高分子化合物が、光学活性な有機高分子化合物である、 (1)に記載の光学 異性体分離用充填剤。
[0013] (3)上記光学活性な有機高分子化合物が多糖である、（2)に記載の光学異性体分 離用充填剤。
[0014] (4)上記多糖がセルロース又はアミロースである、（3)に記載の光学異性体分離用充 填剤。
[0015] (5)上記一般式 (I)で表される化合物力 3 イソシアナ一トプロピルトリエトキシシラ ン、 3—イソシアナ一トプロピルトリメトキシシラン、 3—イソシアナ一トプロピルジェトキ シメチルシラン、 2 イソシアナートェチルトリエトキシシラン、 4 イソシアナ一トフヱ二 ルトリエトキシシラン、 3—グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、 3—グリシドキシプロ ピルトリエトキシシラン又は 3 チオシアナートプロピルトリエトキシシランである、 (1) 〜 (4)の 、ずれかに記載の光学異性体分離用充填剤。
[0016] (6)上記一般式 (I)で表された化合物の、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合 物の水酸基又はアミノ基への導入率が 1. 0〜35%である、（1)〜（5)のいずれかに 記載の光学異性体分離用充填剤。
[0017] (7)上記一般式 (I)で表された化合物で修飾された水酸基又はアミノ基以外の水酸 基又はアミノ基の少なくとも一部が、更に、光学異性体に作用する官能基を有する化 合物で修飾されてなる、 (1)〜 (6)の ヽずれか一項に記載の光学異性体分離用充填 剤。
[0018] (8)上記一般式 (I)で表された化合物で修飾された水酸基又はアミノ基以外の水酸 基又はアミノ基の少なくとも一部に前記光学異性体に作用する官能基を有する化合 物力 ウレタン結合、尿素結合、エステル結合又はエーテル結合を介して導入されて なる、（7)に記載の光学異性体分離用充填剤。
[0019] (9)上記光学異性体に作用する官能基を有する化合物が、下記一般式 (Π)又は (III )で表された原子団を含む化合物である、 (7)に記載の光学異性体分離用充填剤。
[化 2] — C O— R， ( I I )
- C O-NH-R ' ( I I I )
(式中、 R'はへテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、非 置換であっても、又は炭素数 1〜12のへテロ原子を含んでもよい炭化水素、シァノ、 ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ及びジ (炭素数 1〜8のアルキル）アミノ基カもなる 群力も選ばれた 1つ以上の基によって置換されて 、てもよ 、。 )
[0020] (10)上記光学異性体に作用する官能基を有する化合物が、 3, 5 ジメチルフ 二 ルイソシアナート、 3, 5 ジクロ口フエ-ルイソシアナート、 1 フエ-ルェチルイソシ アナート、又は 4 メチルベンゾイルクロリドである、（9)に記載の光学異性体分離用 充填剤。
[0021] (11)水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が下 記一般式 (I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体を製造する工程と 、前記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程とを含む、光学異 性体分離用充填剤の製造方法。
[化 3]
A— X— S i (Y) n R 3_n ( I )
(式中、 Aは水酸基又はアミノ基と反応する反応性基を、 Xは炭素数 1〜18の分岐 を有しても良 、アルキレン基または置換基を有しても良 、ァリーレン基を示し、 Yはシ ラノール基と反応してシロキサン結合を形成する反応性基を示し、 Rは、炭素数 1〜1
8の分岐を有しても良いアルキル基または置換基を有しても良いァリール基を示し、 n は 1〜3の整数を示す。 )
[0022] (12)上記高分子化合物誘導体を製造する工程が、溶解された水酸基又はアミノ基 を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基を、上記一般式 (I)で表された化合物 以外の化合物で修飾する第 1修飾工程と、上記第 1修飾工程において、修飾されて V、な 、前記高分子化合物の水酸基又はアミノ基を上記一般式 (I)で表された化合物 で修飾する第 2修飾工程とを含む、 (11)に記載の光学異性体分離用充填剤の製造 方法。
[0023] (13)上記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程は酸性条件 下で実施されることを特徴とする、（11)又は（12)に記載の光学異性体分離用充填 剤の製造方法。
発明の効果
[0024] 本発明により、耐溶媒性能、光学異性体の大量分取性能及び機械強度に優れた 光学異性体分離用充填剤を提供することが可能となる。また、本発明により、多糖誘 導体等の高分子化合物の担体表面への固定化率が高ぐ光学分離能に優れた光学 異性体分離用充填剤を提供することが可能となる。さらに、本発明は、多糖誘導体等 の高分子化合物を担体の表面に化学結合させる際の工程数を減じ、充填剤の製造 を効率的に実施する方法を提供することが可能となる。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]実施例で得られた高分子化合物誘導体 (セルロース又はアミロース誘導体)の 構造を示す図である。
[図 2]実施例及び比較例で光学分割される化合物の構造式を示す図である。構造式 下部に記載の数値は表 1〜4に記載のラセミ体の種類を示す数値に対応する。
[図 3]実施例 1で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Bの1 H NMR ^ベクトル（ス ベクトル 1)を示す図である。
[図 4]実施例 2で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Dの1 H NMRスペクトル（ス ベクトル 2)を示す図である。
[図 5]実施例 3で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Fの1 H NMRスペクトル（ス ベクトル 3)を示す図である。
[図 6]実施例 5で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るアミロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Gの1 H NMRスペクトル（ス ベクトル 4)を示す図である。
[図 7]実施例 6で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Hの1 H NMR ^ベクトル（ス ベクトル 5)を示す図である。
[図 8]実施例 7で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Iの1 H NMR ^ベクトル（ス ベクトル 6)を示す図である。
[図 9]実施例 9で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有す
6
るセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Jの1 H NMR ^ベクトル（ス ベクトル 7)を示す図である。
[図 10]実施例 10で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有
6
するセルロース 3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 Lの1 H NMR ^ベクトル（ スペクトル 8)を示す図である。
[図 11]試験例 1 (1)で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるシリカ L— 2の1 H NMR
6
スペクトル（スペクトル 9)を示す図である。
[図 12]試験例 1 (1)で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるシリカ H— 2の1 H NMR
6
スペクトル（スペクトル 10)を示す図である。
[図 13]試験例 1 (2)で得られた、 80°C、 DMSO-d におけるシリカゲルの1 H NMR
6
スペクトル (スペクトル 11)を示す図である。
[図 14]試験例 1 (3)で得られた、 80°C、 DMSO-d におけるシリカゲルの1 H NMR
6
スペクトル (スペクトル 12)を示す図である。
[図 15]比較例 1で得られた、 80°C、 DMSO-dにおける誘導体 Mの1 H NMRスぺク
6
トル (スペクトル 13)を示す図である。
[図 16]実施例 11で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有
6
するセルロース 3, 5—ジクロ口フエ-ルカルバメート誘導体 Nの1 H NMRスペクトル（ スペクトル 14)を示す図である。
[図 17]実施例 12で得られた、 80°C、 DMSO-dにおけるアルコキシシリル基を含有
6
するセルロース 3, 5—ジクロ口フエ-ルカルバメート誘導体 Oの1 H NMRスペクトル（ スペクトル 15)を示す図である。
[図 18]実施例 13で得られた、 80°C、 Pyridine -dにおけるアルコキシシリル基を含有
5
するアミロース（S)— 1 フエ-ルェチルカルバメート誘導体 Pの1 H NMR ^ベクトル (スペクトル 16)を示す図である。
[図 19]実施例 14で得られた、 80°C、 Pyridine -dにおけるアルコキシシリル基を含有
5
するアミロース（S)— 1 フエ-ルェチルカルバメート誘導体 Qの1 H NMRスペクトル (スペクトル 17)を示す図である。
[図 20]実施例 15で得られた、 55°C、 CDC1におけるアルコキシシリル基を含有するセ
3
ルロース 4 メチルベンゾエート誘導体 Rの1 H NMRスペクトル（スペクトル 18)を示 す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0027] < 1 >本発明の光学異性体分離用充填剤 (以下、本発明の充填剤ともいう）
本発明の光学異性体分離用充填剤は、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合 物の水酸基又はアミノ基の一部が下記一般式 (I)で表されたィ匕合物で修飾された高 分子化合物誘導体が、担体に化学結合により担持されていることを特徴とする。
[化 4]
A— X— S i ( Y ) n R 3 - n ( I )
[0028] 式中、 Aは水酸基又はアミノ基と反応する反応性基を、 Xは炭素数 1〜18の分岐を 有しても良 、アルキレン基または置換基を有しても良 、ァリーレン基を示し、 Yはシラ ノール基と反応してシロキサン結合を形成する反応性基を示し、 Rは、炭素数 1〜18 の分岐を有しても良いアルキル基または置換基を有しても良いァリール基を示し、 n は 1〜3の整数を示す。
[0029] 本発明にお 、て、高分子化合物誘導体とは、水酸基又はアミノ基を有する高分子 化合物の水酸基又はアミノ基の少なくとも一部が修飾化合物で修飾された高分子化 合物を意味する。高分子化合物誘導体の製造に原料として用いられる高分子化合 物が多糖である場合には、上記高分子化合物誘導体は多糖誘導体である。 [0030] 本発明の光学異性体分離用充填剤の製造に用いられる上記高分子化合物として は、光学活性な有機高分子化合物であることが好ましぐ多糖であることがより好まし い。上記多糖としては、天然多糖類、合成多糖類及び天然物変性多糖類のいずれも 問わず、キラリティーを有するものであれば好ましく用いることができる。そのなかでも 結合様式が規則正しいものは、より光学異性体の分離能力を高めることが可能となり 、好適である。
[0031] 上記多糖として、 j8— 1, 4—グルカン（セルロース）、 α - 1, 4—グルカン（アミロー ス、アミロぺクチン）、 α - 1, 6—グノレカン（デキストラン）、 β - 1, 6—グノレカン（プス ッラン）、 β - 1, 3—グノレカン（カードラン、シゾフィラン）、 α - 1, 3—グノレカン、 13— 1, 2 グノレカン（Crown Gall多糖）、 β—1, 4—ガラクタン、 13—1, 4 マンナン、 α - 1, 6 マンナン、 /3 — 1, 2 フラクタン（ィヌリン）、 - 2, 6 フラクタン（レノ ン )、 β - 1, 4ーキシラン、 j8—1, 3—キシラン、 β— 1, 4 キトサン、 j8—1, 4— N— ァセチルキトサン（キチン）、プルラン、ァガロース、アルギン酸、 aーシクロデキストリ ン、 13—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン等が例示でき、アミロースを含有す る澱粉等も含まれる。
この中で、好ましいものは、高純度の多糖を容易に得ることのできるセルロース、ァ ミロース、 13— 1, 4 キトサン、キチン、 j8—1, 4—マンナン、 j8—1, 4—キシラン、 ィヌリン、カードランなどであり、さらに好ましくは、セルロース、アミロースである。 多糖の数平均重合度（1分子中に含まれるビラノースあるいはフラノース環の平均 数）は、好ましくは 5以上、より好ましくは 10以上であり、特に上限はないが、 1000以 下であることが取り扱いの容易さの点で好ましぐより好ましくは 5〜： LOOO、更に好ま し <は 10〜1000、特に好まし <は 10〜500である。
[0032] 上記一般式 (I)において、 Aは水酸基又はアミノ基と反応する反応性基であり、クロ 口カルボ-ル基、カルボキシル基、イソシアナ一ト基、グリシジル基又はチオシアナ一 ト基等が好ましい。 Xは炭素数 1〜18の分岐を有しても、ヘテロ原子が導入されてい ても良いアルキレン基又は置換基を有しても良いァリーレン基であり、炭素数 1〜18 の分岐を有しても良いアルキレン基が好ましぐ特に、プロピレン基、エチレン基、ブ チレン基等が好ましい。また、 Yは、シラノール基と反応してシロキサン結合を形成す る反応性基であり、炭素数 1〜12のアルコキシ基、又はハロゲン等であることが好まし ぐ特にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等であることが好ましい。 Rは、炭素数 1 〜18の分岐を有して!/ヽても良!、アルキル基または置換基を有して!/ヽても良!ヽァリー ル基であり、ェチル基、メチル基等であることが好ましい。 nは 1〜3の整数を示す。 上記一般式 (I)で表されたィ匕合物としては、 3—イソシアナ一トプロピルトリエトキシ シラン、 3—イソシアナ一トプロピルトリメトキシシラン、 3—イソシアナ一トプロピルジェ トキシメチルシラン、 2—イソシアナートェチルトリエトキシシラン、 4—イソシアナ一トフ ェニルトリエトキシシラン、 3—グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、 3—グリシドキシ プロピルトリエトキシシラン又は 3—チオシアナートプロピルトリエトキシシラン等が例 示でき、好ましくは 3—イソシアナ一トプロピルトリエトキシシラン、 3—イソシアナートプ 口ピルトリメトキシシランである。
[0033] 上記高分子化合物誘導体にぉ 、て、上記一般式 (I)で表されたィヒ合物は上記水 酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部に導入される 上記一般式 (I)で表された化合物の上記水酸基又はアミノ基を有する高分子化合 物の水酸基又はアミノ基への導入位置は、特に限定されない。
また、上記「一部」とは、上記一般式 (I)で表わされたィ匕合物の、水酸基又はアミノ 基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基への導入率として表すことが可能で ある。該導入率は、 1.0〜35%が好ましぐ 1.5〜20%がより好ましぐ 2.0〜10%が特に 好ましい。この理由については、上記一般式 (I)で表された化合物の導入率が 1.0% よりも小さいとシリカゲル等の担体へ化学結合にて固定ィ匕する場合に、固定化率が 低下するために好ましくなぐ 35%を超えると光学分割能が低下するために好ましく ないためである。
[0034] また、上記導入率 (％)は以下のように定義される。すなわち、本発明の高分子化合 物誘導体の製造に用いられる高分子化合物が水酸基のみを有する場合には、該高 分子化合物の総水酸基数に対する上記一般式 (I)で表された化合物で修飾された 水酸基数の比率に 100を乗じた数値であり、上記高分子化合物がアミノ基のみを有 する場合には総ァミノ基数に対する上記一般式 (I)で表された化合物で修飾された ァミノ基数の比率に 100を乗じた数値であり、上記高分子化合物が水酸基とアミノ基 を有する場合には総水酸基数と総ァミノ基数の合計に対する上記一般式 (I)で表さ れたィ匕合物で修飾された水酸基数とアミノ基数の合計の比率に 100を乗じた数値を 導入率とする。また、本発明では、上記一般式 (I)で表されたィ匕合物以外の化合物 の導入率についても、上記と同様の定義が適用される。
上記高分子化合物誘導体は、上記一般式 (I)で表された化合物で修飾された水酸 基又はアミノ基以外の水酸基又はアミノ基の少なくとも一部が、更に、光学異性体に 作用する官能基を有する化合物で修飾されて ヽることが好ま ヽ。
上記官能基は、分離対象の光学異性体を含有する試料中の光学異性体に作用す る官能基である。光学異性体に対する官能基の作用は、分離対象の光学異性体の 種類に応じて官能基の種類が異なるので一概には言えないが、上記高分子化合物 誘導体による上記光学異性体の光学分割を行うのに十分な程度の作用であれば特 に限定されない。上記官能基としては、置換基を有していても良い芳香族基を含む 基や、環状構造を有する脂肪族基等が挙げられる。上記芳香族基は、複素環や縮 合環を含むことも可能である。上記芳香族基が有していても良い置換基としては、例 えば炭素数 8程度までのアルキル基、ハロゲン、アミノ基、アルコキシル基等が挙げら れる。上記官能基は、分離対象の上記光学異性体の種類に応じて選択される。 また、光学異性体に作用する官能基を有する化合物は、上記一般式 (I)で表され た化合物で修飾された水酸基又はアミノ基以外の水酸基又はアミノ基の少なくとも一 部に、水酸基の場合は、ウレタン結合、エステル結合又はエーテル結合を介して、ァ ミノ基の場合は尿素結合、アミド結合を介して導入されていることが好ましい。特に、 水酸基はウレタン結合、アミノ基は尿素結合を介して導入されて 、ることが好ま 、。 従って、上記光学異性体に作用する官能基を有する化合物は光学異性体に作用す る官能基以外に、上記高分子化合物の水酸基又はアミノ基と反応し得る官能基をも 有する化合物である。上記水酸基又はアミノ基と反応し得る官能基を有する化合物と しては、イソシアン酸誘導体、カルボン酸、酸ノヽライド、アルコール或いはその他反応 性を有する化合物であれば、如何なるものでもよ 、。
尚、上記官能基を有する化合物の導入率や高分子化合物における導入位置は特 に限定されず、官能基の種類や高分子化合物の種類等に応じて適宜選択される。
[0036] 上記高分子化合物誘導体にお!、て、上記一般式 (I)で表された化合物の導入率と 上記官能基を有する化合物の導入率との合計は、 90〜： L00%が好ましぐ 97〜： L00
%がより好ましぐ 100%が特に好ましい。
[0037] 上記記光学異性体に作用する官能基を有する化合物が、下記一般式 (Π)又は (III
)で表された原子団を含む化合物であることが好まし 、。
[化 5] 一 C O— R ( I I )
- C O - N ( I I I )
[0038] 式中、 R'はへテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、非置 換であっても、又は炭素数 1〜12のへテロ原子を含んでもよい炭化水素、シァ入ハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ及びジ (炭素数 1〜8のアルキル)アミノ基カもなる群 力も選ばれた 1つ以上の基によって置換されて 、てもよ 、。
[0039] 上記 R'で示される 1価の芳香族炭化水素基を例示するならば、フエニル、ナフチル 、フエナントリル、アントラシル、インデュル、インダニル、フリル、チォ -ル、ピリル、ベ ンゾフリル、ベンズチォニル、インジル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル及びイソキノリ -ル等の基が挙げられる。また R'で示される 1価の芳香族炭化水素基の置換基とし ては、例えば炭素数 1〜12のアルキル、炭素数 1〜12のアルコキシ、炭素数 1〜12 のアルキルチオ、シァ入ハロゲン、炭素数 1〜8のァシル、炭素数 1〜8のァシルォ キシ、ヒドロキシ、炭素数 1〜12のアルコキシカルボ-ル、ニトロ、ァミノおよびジ（炭 素数 1〜8のアルキル)ァミノなどの基が挙げられる。また、上記 R'で示される脂肪族 炭化水素基をとしては、 3員環よりも大きな、より好ましくは 5員環よりも大きな脂肪族 環状化合物又は橋架け構造を有した脂肪族環状化合物が望ましい。その中でも好 ましいのは、シクロへキシル基、シクロペンチル基、ノルボル-ル基またはァダマンチ ル基等である。上記 R，で示されるァラアルキル基としては、 1 ?フエ-ルェチル基等 である。 [0040] 本発明では、上記一般式 (I)で表された化合物で修飾された水酸基以外の水酸基 又はアミノ基の少なくとも一部力 フエ-ルイソシアナート、トルィルイソシアナート、ナ フチルェチルイソシアナート、 3, 5—ジメチルフエ-ルイソシアナート、 3, 5—ジクロ口 フエ-ルイソシアナート、 4—クロ口フエ-ルイソシアナート、 1—フエ-ルェチルイソシ アナート、 4—メチルベンゾイルク口リドを含む群カゝら選択される 1種以上で修飾され ていることが好ましぐ 3, 5—ジメチルフエ-ルイソシアナート、 3, 5—ジクロロフエ- ルイソシアナート、 1 フエ-ルェチルイソシアナート、又は 4 メチルベンゾイルクロリ ドで修飾されて ヽることが特に好ま 、。
[0041] 本発明の光学異性体分離用充填剤は、上記高分子化合物誘導体が担体に化学 結合により担持されて 、ることを特徴とする。ここで 、う「ィ匕学結合により担持されて ヽ る」とは、担体上に高分子化合物誘導体が化学結合により固定化されていることであ る。該高分子化合物誘導体の化学結合による固定化は、高分子化合物誘導体と担 体との間の化学結合及び高分子化合物誘導体同士の化学結合の少なくとも一方を 用いる。
[0042] 上記担体としては、多孔質有機担体及び多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは 多孔質無機担体である。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアク リルアミド、ポリアタリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当 なものは、シリカ、シリカゲル、ァノレミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケ ィ酸塩、ヒドロキシアパタイト、ジルコユアなどである。また、上記多孔質無機担体の形 態としては、粒子状の担体だけでなぐ有機無機複合体のように網目状になった無機 系担体や、特開 2005— 17268又は特開 2006— 150214等に記載の、カラム管に 保持され得る円柱状の一体型無機系担体も含まれる。
[0043] 特に好まし!/、担体はシリカゲルであり、シリカゲルの粒径は 1 μ m〜100 μ m、好ま しくは 3 μ m〜50 μ m、更に好ましくは 3 μ m〜30 μ mであり、平均孔径は lnm〜40 00nm、好ましくは 3nm〜500nmである。表面は残存シラノールの影響を排除する ために表面処理が施されて!/、ることが望まし 、が、全く表面処理が施されて!/、なくて ちょい。
[0044] < 2>本発明の光学異性体分離用充填剤の製造方法 本発明の光学異性体分離用充填剤の製造方法は、水酸基又はアミノ基を有する 高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が上記一般式 (I)で表された化合物で修 飾された高分子化合物誘導体を製造する工程と、前記高分子化合物誘導体を担体 に化学結合により担持する工程とを含む。
[0045] < 2— 1 >高分子化合物誘導体を製造する工程
上記高分子化合物誘導体は、以下の工程にて製造することができる。
すなわち、本発明に用いられる高分子化合物誘導体の製造工程は、少なくとも、溶 解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基を、上記 一般式 (I)で表された化合物以外の化合物で修飾する第 1修飾工程と、上記第 1修 飾工程にお!ヽて、上記一般式 (I)で表された化合物以外の化合物で修飾されて!ヽな V、上記高分子化合物の水酸基又はアミノ基を上記一般式 (I)で表された化合物で修 飾する第 2修飾工程とを含む。
上記第 1修飾工程及び第 2修飾工程は、第 1修飾工程、第 2修飾工程の順番に実 施することが、上記一般式 (I)で表された化合物を、上記高分子化合物に効率的か つ制御的に導入するために好まし 、。
[0046] 尚、上記製造方法では、溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物を 得るために、該高分子化合物の溶解工程を更に含んでも良い。上記溶解工程では、 高分子化合物を溶解させるために公知の方法を用いることができ、溶媒等に難溶な 高分子化合物を溶解させる場合には、高分子化合物を膨潤する膨潤工程を含むこと が好ましい。また、溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物が市販され て ヽる場合には、溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物を購入して 用いても良い。
[0047] 上記溶解工程で高分子化合物誘導体を溶解させる溶媒としてはアミド系溶媒が好 ましく用いられ、 N, N—ジメチルァセトアミド Z塩化リチウム、 N—メチル—2—ピロリ ドン Z塩化リチウム又は 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン Z塩化リチウム等の混 合溶液が例示でき、 N, N—ジメチルァセトアミド Z塩化リチウムが特に好ましく用いら れる。
[0048] 上記溶解工程は、窒素雰囲気下で実施することが好ま U、。また、上記高分子が 多糖である場合、その溶解条件としては、 20〜： LOO°C、 1〜24時間が例示できるが、 当業者であれば用いる高分子化合物によって該条件は適宜調整することができる。
[0049] 上記第 1修飾工程は、溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水 酸基又はアミノ基を、少なくとも光学異性体に作用する官能基と水酸基又はアミノ基 と反応し得る官能基とを有する化合物 (単に官能基を有する化合物とも!ヽぅ）で修飾 する工程である。この修飾は、公知の方法を用いることが可能である。以下の記載に 限定されないが、例えば、高分子化合物の水酸基又はアミノ基の 60〜 100モル％相 当量の官能基を有する化合物を用いて、ジメチルァセトアミド Z塩化リチウム Zピリジ ン中、 80〜： LOO°C、 1〜24時間、窒素雰囲気下で、高分子化合物の水酸基又はアミ ノ基の修飾を行うことが官能基を有する化合物の導入率を制御する点力 好ましい。 特に、反応温度と反応時間、官能基を有する化合物の加える量は上記官能基を有 する化合物の導入率を調整する上で重要である。
なお、本発明における高分子化合物誘導体における、少なくとも光学異性体に作 用する官能基と水酸基又はアミノ基と反応し得る官能基とを有する化合物の導入位 置は、特に限定されるものではない。
[0050] 上記第 2修飾工程は、上記第 1修飾工程において、官能基を有する化合物で水酸 基又はアミノ基が修飾されて!、な!、高分子化合物の、未反応の水酸基又はアミノ基 を、上記一般式 (I)で表された化合物で修飾する工程である。この修飾は、公知の方 法を用いることが可能である。以下の記載に限定されないが、例えば、高分子化合物 の修飾前の水酸基又はアミノ基の 1〜： LOモル％相当量の上記一般式 (I)で表わされ る化合物を用いて、ジメチルァセトアミド Z塩化リチウム Zピリジン中、 80〜100°C、 1 〜24時間、窒素雰囲気下で修飾を行うことが、上記一般式 (I)で表わされる化合物 の導入率を制御する点から好ましい。このうち、上記一般式 (I)で表わされる化合物 の加える量は、上記一般式 (I)で表わされる化合物の導入率を制御する点から特に 重要である。
なお、上記高分子化合物誘導体における、上記一般式 (I)で表わされる化合物の 導入位置は、特に限定されるものではない。上記、第 2修飾工程終了時に高分子化 合物誘導体に未反応の水酸基又はアミノ基が存在する場合は、第 1修飾工程で使 用した官能基を有する化合物と反応させることが好ましい。
[0051] また、本発明に用いられる高分子化合物誘導体の製造方法は、少なくとも、溶解さ れた水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部に保護 基を導入する保護基導入工程と、該保護基が導入された高分子化合物に残存する 水酸基又はアミノ基を、上記一般式 (I)で表された化合物以外の化合物で修飾する 第 1修飾工程と、導入された保護基を脱離させて水酸基を再生させる脱離工程と、再 生された該水酸基を上記一般式 (I)で表された化合物で修飾する第 2修飾工程とを 含む方法であってもよ! \上記保護基導入工程及び脱離工程を含む製造方法では 、高分子化合物の水酸基又はアミノ基の特定の位置を上記一般式 (I)で表されたィ匕 合物で修飾することが可能である。
[0052] 上記保護基導入工程及び脱離工程を含む製造方法では、保護基導入工程にお Vヽて導入される保護基は、修飾工程にお!ヽて水酸基又はアミノ基を修飾する修飾分 子よりも容易に水酸基又はアミノ基力 脱離させることが可能な基であれば特に限定 されない。保護基を導入するための化合物は、保護や修飾の対象となる水酸基又は ァミノ基の反応性や前記化合物の水酸基又はアミノ基に対する反応性に基づいて決 定することができ、例えば、トリフエニルメチル基（トリチル基）、ジフエ-ルメチル基、ト シル基、メシル基、トリメチルシリル基、ジメチル (t-プチル)シリル基等を有する化合 物であり、好適には、トリチル基、トリメチルシリル基を有する化合物が用いられる。 上記水酸基又はアミノ基への保護基の導入、修飾する化合物による水酸基又はァ ミノ基の修飾は、水酸基又はアミノ基と反応させる化合物の種類に応じた公知の適当 な反応によって行うことができる。また脱離工程における前記保護基の水酸基又はァ ミノ基力 の脱離は、特に限定されず、例えば酸やアルカリによる加水分解等の公知 の方法によって行うことができる。
[0053] なお、本発明に用いられる高分子化合物誘導体の製造方法を用いると、第 1修飾 工程にお!、て官能基で修飾されて 、な 、高分子化合物誘導体の水酸基又はアミノ 基の所定量を、第 2修飾工程にぉ ヽて上記一般式 (I)で表わされた化合物により修 飾できる。従って、前記一般式 (I)で表されたィ匕合物の水酸基又はアミノ基を有する 高分子化合物への導入率は、第 2修飾工程にお ヽて上記一般式 (I)で表された化合 物の量を調整することで制御が可能である。
[0054] 本発明に用いられる高分子化合物誘導体にお!、て、上記一般式 (I)で表された化 合物の導入率を求める場合は、 ¾ NMRを用いる以下の 2つの方法が好ましく用い られる。反応が完結している場合には、各方法により求めた上記一般式 (I)で表され た化合物の導入率は一致した値を示す。本発明では下記（2)の方法を用いた。
(1)上記一般式 (I)で表されたィヒ合物を導入する前の高分子化合物誘導体の元素 分析値から、上記一般式 (I)で表された化合物以外の化合物の高分子化合物誘導 体における導入率を求める。その後、上記一般式 (I)で表された化合物を導入した高 分子化合物誘導体の上記一般式 (I)で表された化合物以外の化合物の官能基のプ 口トンと、上記一般式 (I)で表されたィ匕合物のケィ素に直接結合している官能基のプ 口トンの比から、高分子化合物誘導体におけるシリル基の導入率を算出し、これを高 分子化合物誘導体における上記一般式 (I)で表された化合物の導入率とする。
(2)修飾工程の終了後、本発明の高分子化合物誘導体の水酸基又はアミノ基が修 飾基により完全に修飾されて 、ると仮定して、上記一般式 (I)で表された化合物以外 の化合物の官能基のプロトンと、上記一般式 (I)で表された化合物のケィ素に直接結 合して 、る官能基のプロトンの比を求め、高分子化合物誘導体における上記一般式 (I)で表された化合物の導入率を計算する。
[0055] < 2— 2 >上記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程
上記高分子化合物誘導体をシリカゲル等の担体に化学結合により担持する工程は 、公知の工程を用いることが可能であるが、上記高分子化合物誘導体をシリカゲル 等の担体に物理的に吸着させる工程、上記担体上に物理的に吸着した上記高分子 化合物誘導体と担体との間の化学結合及び上記高分子化合物誘導体同士の化学 結合の少なくとも一方を生じさせる工程を含むことが好ましい。また、担体上に物理的 に吸着した高分子化合物誘導体と担体との間の化学結合及び高分子化合物誘導体 同士の化学結合の少なくとも一方を生じさせる工程においては、例えば、上記一般 式 (I)で表わされる化合物の導入率が 1〜35%である高分子化合物誘導体とシリカ ゲル等の担体の質量比が 1 : 2〜 1 : 20であり、 ρΗ1〜6の酸性水溶液中、 20〜150 °C、 1分〜 24時間で固定化を行うことが固定化率の向上の点力 好ましい。このうち 、反応 pH、反応温度、反応時間は、固定化率の向上の点から特に重要である。 また、本発明の製造方法を用いることで、上記固定ィ匕率を 99%以上とすることが可 能である。上記固定ィ匕率とは、高分子化合物誘導体を固定化処理した担体上に存 在する高分子化合物誘導体の質量に対する、高分子化合物誘導体が可溶な溶媒で 洗浄後に担体上に存在する高分子化合物誘導体の質量の比率に 100を乗じた数値 であり、熱重量分析力も算出することが可能である。該固定化率を制御するためには 、上記条件以外にも、例えば、上記一般式 (I)で表された化合物の水酸基又はアミノ 基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基への導入率を上述のように制御して おくことが好ましい。
さらに、高分子化合物誘導体を担体上に固定ィ匕後、クロロトリメチルシランやクロロト リエチルシランなどのシランカップリング剤を用いて適切な温度で、シリカゲル上に存 在する残存シラノール基や、高分子化合物誘導体に導入された上記一般式 (I)中の 未反応のアルコキシ基をトリアルキルシロキシ基に変換することで、光学分割能の低 下を抑えることも可能である。このとき、上記シランカップリング剤が、高分子化合物誘 導体を担体上に固定化するために十分な量の酸が発生する場合は、上記の酸性条 件下での固定ィ匕の過程を省略してもよい。
[0056] 本発明の光学異性体分離用充填剤は、ガスクロマトグラフィー用、電気泳動用、特 にキヤビラリ一エレクト口クロマトグラフィー用（CEC用）、 CZE (キヤピラリーゾーン電 気泳動）法、 MEKC (ミセル動電クロマト）法のキヤビラリ一力ラムの充填剤としても使 用することができる。
実施例
[0057] 以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加える力 本発明の 範囲が力かる実施例にのみ限定されないことはいうまでもない。また、以下の実施例 等で使用したセルロースは微結晶セルロースであり、シリカゲルは孔径 ιοοοΑ、粒子 サイズ 7 μ mのものであり、ァミノプロピル処理したシリカゲルも上記シリカゲルを表面 処理して調製している。
<実施例 1 >
(1)一部水酸基を残したセルロース 3, 5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 10.0 g (61.8 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 300 mlと 塩化リチウム 25.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 150 mlと 3, 5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 29.4 g (200 mmol)を加え 90 ° Cで 26時間反応させた。反応溶液をメタノールに滴下し、不溶物 として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフエ 二ルカルバメート誘導体 Aを 27.9 g得た。下記に記載の分析により、得られた誘導体 の水酸基への 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートの導入率力 9.7%であることを確認 した。
[0058] (2)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させた誘導体 A 2.00 g (3.59 mmol)にピリジン 30 mlと 3-イソシアナ一トプロピ ルトリエトキシシラン 1.34 g (5.42 mmol)を加え、 80。 Cで 72時間反応させた。ピリジン 可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコ キシシリル基を導入したセルロース 3, 5_ジメチルフヱ-ルカルバメート誘導体 B 2.04 gを得た。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリ ル基の導入率がそれぞれ 89.7%、 10.3%であることを確認した (スペクトル 1 ;図 3参照）
[0059] (3)上記 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率の測定方 法
JH NMRスペクトル （400 MHzゝ Geminト 2000 (Varian)、 DMSO— d中、 80°C)力
6
ら求めた。シリル基を導入したセルロース誘導体の 3, 5—ジメチルフヱ-ル基のフエ -ル基のプロトンと、 3—トリエトキシシリルプロピル基のケィ素に直接結合しているメ チレンプロトンの比から、高分子化合物誘導体におけるシリル基の導入率を算出し、 これを高分子化合物誘導体における 3—イソシアナ一トプロピルトリエトキシシランの 導入率とした。図 3に当該誘導体—Bの1 H NMR ^ベクトルを示す。該1 H NMR^ぺ タトルから、フエ-ル基のプロトン由来のシグナルが 6. 0〜7. Oppm付近に、シリル基 に結合したメチレンのプロトン由来のシグナルが 0. 5ppm付近に出ていることが分か る。従って、該1 H NMRの結果から、当該誘導体— Bの 3, 5—ジメチルフエ-ルイソ シアナートと 3—イソシアナ一トプロピルトリエトキシシランの導入率がそれぞれ 89. 7 %、 10. 3%であることが分かる。
[0060] (4)シリカゲル担持型充填剤の調製
得られた誘導体 B 337 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、ァミノプロピル処理した シリカゲル 1.35 gに担持しシリカ B— 1を得た。乾燥したシリカ B—1 0.65 gをエタノー ル Z水 Zクロロトリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバス で沸騰させながら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Bの固定ィ匕と、シリカ ゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基 のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗 浄、真空乾燥して、誘導体 Bが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルを テトラヒドロフランで洗浄を行った力 セルロース誘導体は溶け出してこな力つた。テト ラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカ B— 2とした。
[0061] (5)カラムへの充填
得られたシリカ B— 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 1とした。
カラム一 1の理論段数 (N)は N=1300を示した。
[0062] (6)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラム (約 20°C)を用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光 学分割を行った (PU-980、 日本分光)。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 95 I 5を用いて、流速は 0.2 ml/minとし、 UV検出器（UV-970、 日本分光、 254 nm)と旋 光検出器 (OR-990、 日本分光）を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段 数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- ter
0
t-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。
なお、光学分割能の評価に用いた HPLC及び検出器等の条件については、特に 記載がな 、場合には、下記の実施例及び比較例にぉ 、ても上記と同じ条件を用い た。カラム— 1の光学分割結果を表 1に示す。表中の値は容量比 kl'と分離係数 αで 、力つこの中の符号は先に溶出したェナンチォマーの旋光性である。
なお、容量比 kl'、分離係数 αは下式で定義される。以下の実施例及び比較例に おいても同じ式を用いて容量比及び分離係数を算出した。 [0063] [数 1] 容量比 k 1
k 1 '= [ (対掌体の保持時間） 一 （ t 。） ] / t 0)
[0064] [数 2]
分離係数 α
α = (より強く保持される対掌体の容量比） / (よ り弱く保持される対掌体の容量比）
[0065] [表 1]
溶流力
離速ラ
カラム - - 1 ラセミ体 kl，
1 1.54(-) 1.29
2 1.14(+) 1.62
3 0.79 (-) 1.25
4 2.28 (+) 1.13
5 3.64(-) 3.48
6 4.40 (+) 1.25
7 1.94(- ) 1.13
8 1.16(+) 1.21
9 4.60 (-) 2.17
10 4.86 1.00 液：へキサン Z2—プロパノール （95Z5)
ム ： 25 X 0. 20 cm (に d . )
： 0. 2 m 1 / m i n
<実施例 2>
(1)一部水酸基を残したセルロース 3,5-ジメチルフエ二ルカルバメートの合成 上記乾燥させた誘導体 A 1.00 g (1.79 mmol)にピリジン 15 mlと 3,5-ジメチルフエ二 ルイソシアナート 84 mg (0.57 mmol)を加え、 80。 Cで 12時間反応させた。ピリジン可 溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置 換されたセルロース 3,5-ジメチルフエ二ルカルバメート誘導体 Cを 1.01 g得た。 N MRの結果から、得られた誘導体の水酸基への 3,5-ジメチルフヱ-ルイソシアナート の導入率力 S92.7%であることを確認した。
[0067] (2)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させた誘導体 C 0.75 g (1.31 mmol)にピリジン 15 mlと 3-イソシアナートプロピ ルトリエトキシシラン 0.67 g (2.70 mmol)を加え、 90。 Cで 36時間反応させた。ピリジン 可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコ キシシリル基を導入したセルロース 3, 5_ジメチルフヱ-ルカルバメート誘導体 D 0.71 gを得た。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリ ル基の導入率がそれぞれ 92.7%、 7.3%であることを確認した (スペクトル 2 ;図 4参照)。
[0068] (3)シリカゲル担持型充填剤の調製
得られた誘導体 D 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、ァミノプロピル処理した シリカゲル 1.40 gに担持しシリカ D— 1を得た。乾燥したシリカ D—1 0.65 gをエタノー ル Z水 Zクロロトリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバス で沸騰させながら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Dの固定ィ匕と、シリカ ゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基 のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗 浄、真空乾燥して、誘導体 Dが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルを テトラヒドロフランで洗浄を行った力 セルロース誘導体は溶け出してこな力つた。テト ラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカ D— 2とした。
[0069] (4)カラムへの充填
得られたシリカ D— 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 2とした。
カラム一 2の理論段数 (N)は N=1800を示した。
[0070] (5)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert- ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 2の光学分割結果を表 2に示す。表 中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、力つこの中の符号は先に溶出したェナンチォ マーの旋光性である。
[0071] <実施例 3 >
(1)一部水酸基を残したセルロース 3, 5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 10.0 g (61.8 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 300 mlと 塩化リチウム 25.2 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 150 mlと 3, 5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 24.0 g (163 mmol)を加え 80 ° Cで 12時間反応させた。反応溶液をメタノールに滴下し、不溶物 として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフエ 二ルカルバメート 23.8 gを得た。このように合成したセルロース誘導体 22.1 gにピリジ ン 350 mlと 3, 5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 4.56 g (31.0 mmol)を加え、 80 ° じで 18時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した 後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフヱ二ルカルバメ ート誘導体 Eを 22.5 g得た。
[0072] (2)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させた誘導体 E 1.00 gにピリジン 15 mlと 3-イソシアナ一トプロピルトリエトキシ シラン 0.43 g (1.72 mmol)を加え、 80。 Cで 17時間反応させた。その後、 3,5-ジメチル フエ-ルイソシアナート 0.25 g (1.70 mmol)をカ卩え、 80。 Cで 11時間反応させた。ピリ ジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、ァ ルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフヱ-ルカルバメート誘導体 F 0 .98 gを得た。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシ シリル基の導入率がそれぞれ 96.7%、 3.3%であることを確認した (スペクトル 3；図 5参 照)。
[0073] (3)シリカゲル担持型充填剤の調製
得られた誘導体 F 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、ァミノプロピル処理した シリカゲル 1.40 gに担持しシリカ F— 1を得た。乾燥したシリカ F—1 0.65 gをエタノー ル Z水 Zクロロトリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバス で沸騰させながら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Fの固定ィ匕と、シリカ ゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基 のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗 浄、真空乾燥して、誘導体 Fが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルを テトラヒドロフランで洗浄したところ、担持したセルロース誘導体のうちの 1%が溶出し、 固定ィ匕率が 99%であることが確認された (熱重量分析 (SSC-5200、セイコー電子ェ 業）により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカ F— 2とした。
[0074] (4)カラムへの充填
得られたシリカ F— 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 3とした。
カラム一 3の理論段数 (N)は N=1350を示した。
[0075] (5)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 3の光学分割結果を表 2に示す。
[0076] <実施例 4>
(1)シリカゲル担持型充填剤の調製
上記誘導体 F 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.40 g に担持しシリカ F— 3を得た。乾燥したシリカ F— 3 0.65 gをエタノール Z水 Zクロロト リメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させなが ら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Fの固定化と、シリカゲル上に存在す る残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル 基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、 誘導体 Fが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで 洗浄したところ、担持したセルロース誘導体のうちの 2%が溶出し、固定化率が 98%で あることが確認された (上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシ リカゲルをシリカ F— 4とする。
[0077] (2)カラムへの充填
得られたシリカ F 4を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 4とした。カラム — 4の理論段数 (N)は N=1500を示した。
[0078] (3)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 4の光学分割結果を表 2に示す。
[0079] [表 2]
〔$〕≠0080 Λ 表 2
カラム一 2 カラム - - 3 カラム一 4 ラセミ体 kl， a kl， a kl. a
1 1.05(- ) 1.29 0.93(-) 1.28 0.75 (-） 1.26
2 0.79(+) 1.64 0.68 (+) 1.60 0.67(+) 1.44
3 0.59 (-) 1.27 0.54(-) 1.54 0.45 (-) 1.54
4 1.35(+) 1, 12 1.11(+) 1.18 0.91(+) 1.19
5 1.65(-) 4.15 1.39(- ) 4.48 1.03(-) 4.51
6 2.28(+) 1.23 2.11(+) 1.34 1.58(+) 1.36
7 1.18(-) 1.16 1.12(-) 1.22 0.88 (-) 1.26
8 0.54(+) 1.16 0.46 (+) 〜1 0.47 (+) 〜1
9 1.77(- ) 2.01 1.37(-) 2.39 1.01 (-） 2.53
10 1.41(+) 1.23 1.03(+) 1.56 0.75(+) 1.69 溶離液：へキサン Z 2—プロパノール （90Z 10)
カラム ： 25X0. 20 cm (に d. ) 、 流速： 0 m 1 m l n
(1)アルコキシシリル基を有するアミロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させたアミロース 1.50 g (9.26 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 45 mlと塩 ィ匕リチウム 3.00 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、アミロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 22.5 mlと 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 3.40 g (23. 1 mmol)を加え 80 ° Cで 6時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリエトキシシ ラン 0.25 g (1.0 mmol)をカ卩え、 80。 Cで 13時間反応させ、さらに 3,5-ジメチルフエ- ルイソシアナート 3.08 g (20.9 mmol)を加え 80。 Cで 10時間反応させた。ピリジン可 溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキ シシリル基を導入したアミロース 3,5-ジメチルフヱ-ルカルバメート誘導体 G 5.34 gを 得た。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基 の導入率がそれぞれ 97.0%、 3.0%であることを確認した (スペクトル 4 ;図 6参照)。
[0081] (2)シリカゲル担持型充填剤の調製
得られた誘導体 G 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.4 0 gに担持しシリカ G— 1を得た。乾燥したシリカ G— 10.65 gをエタノール/水/クロ口 トリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させな 力 Sら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Gの固定ィ匕と、シリカゲル上に存在 する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリ ル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥し て、誘導体 Gが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフラ ンで洗浄を行ったところ、担持したアミロース誘導体のうちの 1%未満が溶出し、固定 化率が 99%以上であることが確認された (上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロ フランで洗浄後のシリカゲルをシリカ G— 2とした。
[0082] (3)カラムへの充填
得られたシリカ G— 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 5とした。カラム - 5の理論段数 (N)は N=1500を示した。
[0083] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 5の光学分割結果を表 3に示す。表 中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、力つこの中の符号は先に溶出したェナンチォ マーの旋光性である。
[0084] <実施例 6 >
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフヱ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 0.50 g (3.09 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 15 mlと 塩化リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 7.5 mlと 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol)を加え 80 ° Cで 6時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリエトキシシ ラン 84 mg (0.34 mmol)をカ卩え、 80。 Cで 16時間反応させ、さらに 3,5-ジメチルフエ- ルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol)を加え 80 ° Cで 7時間反応させた。ピリジン可溶 部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシ リル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 H 1.58 gを得 た。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基の 導入率がそれぞれ 97.3%、 2.7%であることを確認した (スペクトル 5；図 7参照)。
[0085] (2)シリカゲル担持型充填剤の調製
得られた誘導体 H 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.4 0 gに担持しシリカ H— 1を得た。乾燥したシリカ H—1 0.65 gをエタノール/水/クロ ロトリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させ ながら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Hの固定ィ匕と、シリカゲル上に存 在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチル シリル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥 して、誘導体 Hが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフ ランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 4%が溶出し、固定ィ匕 率が 96%であることが確認された (上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで 洗浄後のシリカゲルをシリカ H— 2とした。
[0086] (3)カラムへの充填
得られたシリカ H— 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 6とした。カラム —6の理論段数 (N)は N=l 700を示した。
[0087] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 6の光学分割結果を表 3に示す。
[0088] <実施例 7>
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフヱ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 0.50 g (3.1 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 15 mlと塩 ィ匕リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 7.5 mlと 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol)を加え 80 ° Cで 6時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリエトキシシ ラン 54 mg (0.22 mmol)をカ卩え、 80。 Cで 16時間反応させ、さらに 3,5-ジメチルフエ- ルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol)を加え 80 ° Cで 7時間反応させた。ピリジン可溶 部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシ リル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 I 1.69 gを得た 。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基の導 入率がそれぞれ 98.3%、 1.7%であることを確認した (スペクトル 6；図 8参照)。
[0089] (2)シリカゲル担持型充填剤の調製
得られた誘導体 I 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.40 gに担持しシリカ 1—1を得た。乾燥したシリカ 1—1 0.65 gをエタノール Z水 Zクロロト リメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させなが ら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Iの固定ィ匕と、シリカゲル上に存在す る残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル 基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、 誘導体 Iが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで 洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 9%が溶出し、固定化率が 9 1%であることが確認された (熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後の シリカゲノレをシリカ I 2とした。
[0090] (3)カラムへの充填
得られたシリカ 1— 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 7とした。カラム - 7の理論段数 (N)は N=2100を示した。
[0091] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン I 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 7の光学分割結果を表 3に示す。
[0092] [表 3]
〔〕S0093 A∞V 表 3
カラム - - 5 カラム一 6 カラム- - 7 ラセミ体 kl， kl， kl，
1 0.63 (-) 〜1 0.99 (-) 1.29 0.92 (-) 1.27 2 0.68(+) 1.40 0.79 (+) 1.59 0.77(+) 1.56 3 0.40 (+) 2.48 0.58 (-） 1.36 0.54 (-） 1.64 4 1.89(+) 1.95 1.18(+) 1.18 1.11(+) 1.20 5 1.96 (-） 2.22 1.34 (-） 4.68 1.18(- ) 4.24 6 2.98 (-) 1.12 2.07 (+) 1.29 1.80 (+) 1.37 7 0.98 (+) 1.12 1.18(-) 1.18 1.02(-) 1.25 8 0.45 1.0 0.58 (+) 1.08 0.52 (+) 〜1 9 1.13 1.0 1.37(-) 2.26 1.28 (-） 2.43 10 3.93 (+) 3.70 1.03(+) 1.45 0.79(+) 1.67 溶離液：へキサン Z2—プロパノール （90/10)
カラム ： 25 X 0. 20 cm ( i . d. ) 、 流速： 0 m 1 m l n
上記誘導体 I 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、ァミノプロピル処理したシリ 力ゲル 1.40 gに担持しシリカ 1— 3を得た。乾燥したシリカ 1— 3 0.65 gをエタノール Z 水 Zクロロトリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸 騰させながら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Iの固定ィ匕と、シリカゲル 上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリ メチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真 空乾燥して、誘導体 Iが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒ ドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 13%が溶出し、 固定ィ匕率が 87%であることが確認された (上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロ フランで洗浄後のシリカゲルをシリカ 1—4とした。
実施例 7と実施例 8を比べると、誘導体 Iを使用した場合、未処理のシリカゲルを用 V、ても、 3-ァミノプロピルィ匕したシリカゲルを用いても固定ィ匕にほとんど影響しな ヽこと がわかる（固定ィ匕率はそれぞれ 91%と 87%)。また、実施例 3と実施例 4の固定化率を 比べると、未処理のシリカゲルと 3-ァミノプロピルィ匕したシリカゲルにまったく差が見ら れない。この結果は、固定ィ匕がシリカゲル表面のシラノール基にほとんど影響を受け ず、多糖誘導体同士の架橋反応で起こって 、ることを示して 、る。
[0094] (2)カラムへの充填
得られたシリカ 1—4を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 8とした。カラム — 8の理論段数 (N)は N=2500を示した。
[0095] (3)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 8の光学分割結果を表 4に示す。表 中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、力つこの中の符号は先に溶出したェナンチォ マーの旋光性である。 [0096] <実施例 9 >
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフヱ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 1.00 g (6.17 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 30 mlと 塩化リチウム 2.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 15 mlと 3, 5-ジメチルフエ-ルイソシアナート 2.30 g (15.6 mmol)を加え 80 ° Cで 6時間反応させた後、 3_イソシアナ一トプロピルトリエトキシシラ ン 198 mg (0.80 mmol)をカ卩え、 80。 Cで 16時間反応させ、さらに 3,5-ジメチルフエ二 ルイソシアナート 2.30 g (15.6 mmol)を加え 80 ° Cで 7時間反応させた。ピリジン可溶 部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシ リル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメート誘導体 J 3.28 gを得た 。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基の導 入率がそれぞれ 96.0%、 4.0%であることを確認した (スペクトル 7 ;図 9参照)。
[0097] (2)シリカゲル固定化型充填剤の調製
得られた誘導体 J 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.40 gに担持しシリカ J— 1を得た。乾燥したシリカ J—1 0.65 gをエタノール Z水 Zクロロト リメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させなが ら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Jの固定ィ匕と、シリカゲル上に存在す る残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル 基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、 誘導体 Jが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで 洗浄を行ったところ、 THFで洗浄する前後でのシリカゲル上の有機物の割合は、それ ぞれ 18.7%, 18.6%であり、担持したセルロース誘導体のうちの 1%が溶出し、固定化率 が 99%であることが確認された (上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗 浄後のシリカゲルをシリカ J— 2とした。
[0098] (3)カラムへの充填
得られたシリカ J 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 9とした。カラム - 9の理論段数 (N)は N=1600を示した。 [0099] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 9の光学分割結果を表 4に示す。
[0100] <実施例 10 >
(1) 6位の一部に水酸基を残したセルロース 3, 5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合 成
乾燥させたセルロース 10.0 g (61.7 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 300 ml と塩化リチウム 18.1 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させ た。得られた溶解物にピリジン 150 mlとトリチルクロリド 5.20 g (18.7 mmol)をカ卩ぇ 80。 Cで 24時間反応させた。その後、該反応溶液に 3,5-ジメチルフエ二ルイソシアナート 37.0 g (252 mmol)を加え 80。 Cで 24時間反応させた。この反応溶液をメタノールに 滴下し、得られた不溶部を 1% HC1Zメタノール 1000 ml中で 24時間攪拌して脱保護 を行い、 6位を水酸基に戻した。メタノールで洗浄後、真空乾燥を行い、 6位の一部に 水酸基を残した誘導体 K 30.0 g (51.5 mmol)を得た。 ^ NMRの結果から、得られた 誘導体の水酸基への 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートの導入率力 ^5.3%であること を確認した。
[0101] (2)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフエ-ルカルバメートの合成 乾燥させた誘導体 K 10.0 g(17.2 mmol)にピリジン 100 mlと 3-イソシアナ一トプロピ ルトリエトキシシラン 4.71 g (19.1 mmol)を加え、 85 ° Cで 24時間反応させた。ピリジン 可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコ キシシリル基を導入したセルロース 3, 5_ジメチルフヱ-ルカルバメート誘導体 L 5.18 gを得た。 1H NMRの結果から、 3,5-ジメチルフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリ ル基の導入率がそれぞれ 95.3%、 4.7%であることを確認した (スペクトル 8 ;図 10参照）
[0102] (3)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製 得られた誘導体 L 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.4 0 gに担持しシリカ L— 1を得た。乾燥したシリカ L—1 0.65 gをエタノール/水/クロ口 トリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させな 力 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Lの固定ィ匕と、シリカゲル上に存在 する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリ ル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥し て、誘導体 Lが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフラ ンで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 1%が溶出し、固定化率 力 ¾9%であることが確認された (上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗 浄後のシリカゲルをシリカ L— 2とした。
[0103] (4)カラムへの充填
得られたシリカ L 2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム一 10とした。カラム - 10の理論段数 (N)は N=1700を示した。
[0104] (5)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 10の光学分割結果を表 4に示す。
[0105] [表 4]
〔簿〕¾室： I <V
表 4
カフム -8 カフムー 9 カラム一 1 0 ラセミ体 kl， a kl， kl， a
1 0.90 (-) 1.27 1.06 (-) 1.29 1.09(-) 1.31
2 0.68 (+) 1.57 0.85(+) 1.58 0.86 (+) 1.63
3 0.54(-) 1.62 0.58 (-) 1.27 0.61(-) 1.10
4 1.06(+) 1.21 1.29(+) 1.17 1.33(+) 1.14
5 1.34(-) 3.96 1.42 (-） 4.10 1.51 (-） 4.83
6 1.95(+) 1.34 2, 40 (+) 1.25 2.51(+) 1.24
7 1.05(_) 1.24 1.34(- ) 1.14 1.34(-) 1.15
8 0.39 (+) 1.12 0.63(+) 1.12 0.63(+) 1.22
9 1.34(-) 2.44 1.57 (-） 2.06 1.62(-) 2.05
10 0.95(+) 1.69 1.24(+) 1.23 1.47(+) ~1 溶離液：へキサン /2—プロパノール （90Z10)
カラム ： 25 X 0. 20 cm ( i . d. ) 、 流速： 0. 1ml
(1)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の分析
6位に選択的に 3-トリエトキシシリルプロピル基を有する誘導体 Lを固定したシリカ L 2 (実施例 10)と、 2,3,6位に非特異的に 3-トリエトキシシリルプロピル基を有する誘 導体 H (実施例 6)を固定したシリカ H— 2をそれぞれ乳鉢ですりつぶし、細力べ粉砕 したものを、 THFで洗浄した。得られた洗浄液カゝら THF可溶部を回収し、その 1H NM Rの測定を行った。シリカ L— 2をすりつぶしたものの THF可溶部の 1H NMR ^ベクトル を図 11 (スペクトル 9)に、シリカ H— 2をすりつぶしたものの THF可溶部の1 H NMR^ ベクトルを図 12 (スペクトル 10)に示す。それぞれ誘導体 L、誘導体 Hの溶出が確認 でき、スペクトル 9では、ケィ素の隣のメチレンプロトンが 0.3〜 0.6 ppmに観測される のに対し、スペクトル 10では、ケィ素の隣のメチレンプロトンが 0.1〜 0.6 ppmに幅広 いピークとして観測される。この違いは、 3-トリエトキシシリルプロピル基が導入されて いる位置の違いに起因する。このように、シリカゲル固定化型充填剤の調製に、位置 選択的に 3-トリエトキシシリルプロピル基を導入した誘導体を使用したものと、そうで な！、ものは容易に区別することが可能である。
[0107] (2)シリカゲルの分析
多糖誘導体を担持して ヽな ヽ未処理のシリカゲルを用いる以外は実施例 1 (4)と同 様の方法でシリカゲルを処理した。このようにして得られたシリカゲルを乳鉢ですりつ ぶした粉砕物の1 H NMR ^ベクトルを図 13 (スペクトル 11)に示す。
スペクトル 11には 0.1〜 0.6 ppmにはピークが観測されないので、実施例 10 (1)で 観測されたピークはセルロースに導入された 3-トリエトキシシリルプロピル基由来のピ ークであることがわ力る。
[0108] (3)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の分析
セルロースの側鎖にビニル基 (メタクリロイル基)を導入した誘導体をシリカゲルに担 持した後、スチレンとのラジカル共重合によりセルロース誘導体をシリカゲル上に固 定化した充填剤（例えば、 J. Polym. Sci. , Part A: Polym. Chem. , 4 1, 3703 (2003)参照)を（1)と同様に乳鉢ですりつぶした。細力べ粉砕したものを 、 THFで洗浄し、得られた洗浄液力 THF可溶部を回収し、その1 H NMRの測定を行 つた。 THF可溶部の1 H NMRスペクトルを図 14 (スペクトル 12)に示す。スペクトル 12 力も誘導体の溶出が確認できるものの、 0.1〜 0.6 ppmにはピークが観測されない。 このように、固定ィ匕後の充填剤を分析することにより、本願で用いた手法により固定 化した充填剤と他の手法で固定ィ匕した充填剤は容易に区別することが可能である。 <比較例 1 >
非特許文献 1の手法を追試する目的で以下（1)、 (2)の実験を実施した。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフヱ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 2.40 g (14.8 mmol)に、脱水ピリジン 90 mlをカ卩え、さらに 3,5- ジメチルフエ-ルイソシアナート 9.0 ml (58.5 mmol)と 3-イソシアナ一トプロピルトリエト キシシラン 0.9 ml (3.68 mmol)を加え 90。 Cで 10時間反応させた。
上記反応系はずつと不均一であり、 10時間後には粘度の高い溶液となった。この反 応溶液をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い誘導体 M 6.30 gを得た。しかしながら、該誘導体 Mの大半 (約 62%)は THFに不溶なゲルであつ た。該誘導体 Mの THF可溶部を1 H NMRにより分析したところ、 3,5-ジメチルフヱ-ル イソシアナートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ 99.3%、 0.7%であることが確 認された。すなわち、本方法ではアルコキシシリル基がほとんど導入できな力つた (ス ベクトル 13 ;図 15参照)。この結果は、非特許文献 1の結果と一致するものである。ま た、 THF可溶部と THF不溶部を完全に分離することは極めて困難であり、純粋な誘 導体を単離することはできな力つた。
一般に、フエ二ル基を有するイソシアナ一トと、フエ二ル基を有さないイソシアナート とでは、フエ二ル基を有するイソシアナートの反応性の方が格段に高 、ことが知られ ている。上記非特許文献 1に記載の製造方法では、 3—（トリエトキシシリル)プロピル イソシアナートとフエ-ルイソシアナ一トとを共に反応させているため、多糖の水酸基 とフエ-ル基を有するイソシアナートとが優先的に反応したと考えられる。このことから 、上記1 H NMRを用いた実験結果において、多糖誘導体における 3-トリエトキシシリ ルプロピル基に由来するシグナルが極めて小さくなつたと考えられ、よって、該多糖 誘導体には 3-トリエトキシシリルプロピル基がほとんど導入されていないと考えられる さらに非特許文献 1に記載の方法では、原料として用いたセルロースを溶解させる 工程を含んで 、なかったことも、該セルロース誘導体に 3-トリエトキシシリルプロピル 基がほとんど導入されな力つたことの要因であると考えられる。
[0110] (2)塩基性条件下でのシリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製
誘導体 Mの THF可溶部 (一部不溶部を含む) 550 mgをテトラヒドロフラン 12 mlに溶か し、未処理のシリカゲル 2.20 gに担持しシリカ M— 1を得た。乾燥したシリカ M—1 700 mgに、脱水トルエン 10 mlと脱水ピリジン 4 ml、 を加え、窒素雰囲気下、 95。 Cで 8時 間反応して誘導体 Mの固定化を行った。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗 浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 62%が溶出し、固定化率が 38% であることが確認された (上記熱重量分析により確認)。この固定ィ匕率は、文献の値よ り若干大き 、。テトラヒドロフランで洗浄したものをシリカ M— 2とした。
[0111] (3)酸性条件下でのシリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製
シリカ M—1 0.65 gをエタノール Z水 Zクロロトリメチルシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml )に分散し、 110 °Cのオイルバスで沸騰させながら 10分間反応を行い、シリカゲル上 への誘導体 Mの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存 在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得ら れた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体 Mが固定化されたシリカゲ ルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセ ルロース誘導体のうちの 77%が溶出し、固定化率が 23%であることが確認された（上記 熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカ M— 3とした 上記の結果から、非特許文献 1に記載の方法で合成した誘導体 Mは、塩基性条件 でも、酸性条件でも、シリカゲル上に多糖誘導体を効率的に固定ィ匕することができず 、これは誘導体 Mに 3—イソシアナートプロピルトリエトキシシランがほとんど導入され て！ヽな 、ことに帰せられる。
[0112] (4)カラムへの充填
得られたシリカ M— 2、シリカ M— 3をそれぞれ粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリ一法により充填した。得られたカラムをそ れぞれカラム- 11、カラム- 12とした。カラム一 11、カラム一 12の理論段数 (N)はそれ ぞれ N=2500及び N=2000を不した。
[0113] (5)光学分割能の評価
溶流力
上記離速のラ操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 液ム
つた。溶離液にはへキサン Z2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 11及びカラム 12の光学分割結 果を表 5に示す。表中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、力つこの中の符号は先に 溶出したェナンチォマーの旋光性である。多糖誘導体の固定ィ匕率が小さいためにラ セミ体がほとんど保持されな力つた。
[0114] [表 5] 表 5 カラム一 1 1 カラム一 1 2
ラセミ体 kl' a kl. a
1 0.30 (-) 1.21 0.19(-) ~1
2 0.34(+) 1.33 0.24(+) 1.21
3 0.15 (-） 1.40 0.1K-) ~1
4 0.35 (+) 1.13 0.19(+) 〜1
5 0.42 (-) 3.82 0.22(-) 3.40
6 0.60 (+) 1.32 0.31(+) 1.27
7 0.35 (-) 1.23 0.22(-) 〜1
8 0.37 1.0 0.25 1.0
9 0.45 (-) 2.27 0.26 (-) 2.20
10 0.25(+) 1.53 0.15(+) 1.51 へキサン Z2—プロパノール （90Z10)
25 X 0. 20 cm ( i . d. )
0. 1 m 1 / m i n [0115] <比較例 2>
非特許文献 1を参考にして以下のような実験を実施した。
上記誘導体 J 500 mgをテトラヒドロフラン 12 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 2.00 g に担持しシリカ J 3を得た。乾燥したシリカ J 3 700 mgに、脱水トルエン 10 mlと脱水 ピリジン 4 mlをカ卩え、窒素雰囲気下、 95 ° Cで 8時間反応して誘導体 Jの固定ィ匕を行 つた。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体 Jが固定化され たシリカゲル 565 mgを得、これをテトラヒドロフランで洗浄したものをシリカ J— 4とした。 シリカ J— 3及びシリカ J— 4の熱重量分析の結果から、担持した誘導体の 6%しか固定 化できて 、な 、ことが分力つた。
また、上記ピリジンの量を 0.25、 0.125 mlと変えて同様に処理したところ、何れのピリ ジンの量においても 33%しか固定化できなかった。
上述のように、酸性条件下で固定ィ匕を行った実施例 9では、誘導体 Jの 99%が固定 化可能であることから、ピリジンを使用する固定ィ匕法は、本願で示した酸性条件下で 固定ィヒを行う方法に比して、誘導体の固定化率が著しく劣り、誘導体の固定化に適 した条件ではな！/、ことが判明した。
[0116] <実施例 11 >
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジクロロフヱ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 1.50 g (9.26 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 45 mlと 塩化リチウム 3.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 22.5 mlと 3,5-ジクロロフエ-ルイソシアナート 4.35 g (23. 1 mmol)を加え 80 ° Cで 6時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリエトキシシ ラン 230 mg (0.93 mmol)をカ卩え、 80。 Cで 16時間反応させ、さらに 3,5-ジクロロフエ二 ルイソシアナート 5.22 g (27.8 mmol)を加え 80 ° Cで 7時間反応させた。ピリジン可溶 部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシ リル基を導入したセルロース 3,5-ジクロロフヱ-ルカルバメート誘導体 N 5.84 gを得た 。 ^ NMRの結果から、 3,5-ジクロロフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基の導 入率がそれぞれ 96.7%、 3.3%であることを確認した (スペクトル 14;図 16参照)。
[0117] (2)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製 得られた誘導体 N 400 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.6 0 gに担持しシリカ N-1を得た。乾燥したシリカ N-1 0.65 gを、エタノール /水/トリメ チルクロロシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110°Cのオイルバスで沸騰させな 力 Sら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Nの固定ィ匕と、シリカゲル上に存在 する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリ ル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥し て、誘導体 Nが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフラ ンで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体の溶出はなぐ固定化率がほぼ 100%であることが確認された (熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後 のシリカゲルをシリカ N-2とした。
[0118] (3)カラムへの充填
得られたシリカ N-2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム- 13とした。カラム- 1 3の理論段数 (N)は N=1200を示した。
[0119] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン I 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 13の光学分割結果を表 6に示す。 表中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、かっこの中の符号は先に溶出したェナン チォマーの旋光性である。
[0120] <実施例 12 >
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジクロロフヱ-ルカルバメートの合成 乾燥させたセルロース 1.50 g (9.26 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 45 mlと 塩化リチウム 3.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物にピリジン 22.5 mlと 3,5-ジクロロフエ-ルイソシアナート 4.35 g (23.
1 mmol)を加え 80。 Cで 6時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリエトキシシ ラン 160 mg (0.65 mmol)をカ卩え、 80 ° Cで 16時間反応させ、さらに 3,5-ジクロロフエ二 ルイソシアナート 5.52 g (29.4 mmol)を加え 80 ° Cで 8時間反応させた。ピリジン可溶 部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシ リル基を導入したセルロース 3,5-ジクロロフヱ-ルカルバメート誘導体 0 5.30 gを得 た。 1H NMRの結果から、 3, 5-ジクロロフエ-ルイソシアナートとアルコキシシリル基の 導入率がそれぞれ 98.0%、 2.0%であることを確認した (スペクトル 15;図 17参照)。
[0121] (2)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製
得られた誘導体 0 400 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1. 60 gに担持しシリカ 0-1を得た。乾燥したシリカ 0-1 0.65 gを、エタノール /水/トリ メチルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110°Cのオイルバスで沸騰させ ながら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 0の固定ィ匕と、シリカゲル上に存 在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチル シリル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥 して、誘導体 0が固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフ ランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 5%が溶出し、固定ィ匕 率が 95%であることが確認された (熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄 後のシリカゲルをシリカ 0-2とした。
[0122] (3)カラムへの充填
得られたシリカ 0-2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム- 14とした。カラム- 1 4の理論段数 (N)は N=2800を示した。
[0123] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン I 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 14の光学分割結果を表 6に示す。
[0124] [表 6] カラム- 13 カラム - 14 ラセミ体 α
1 2.39 (-) 1.24 2.25 (-) 1.25
2 1.03 (+) 1.30 0.94 (+) 1.37
3 0.47 (+) 1.56 0.42 (+) 1.70
4 0.49 (+) 〜1 0.39 (+) 1.21
5 1.50 (-) 1.09 1-32 (-) 1.25
6 3.31 (-) 〜1 2.91 (-) 1.07
7 1.51 (-) 1.14 1.35 (-) 1.18
8 1.04 (+) 1.65 0.91 (+) 1.64
9 0.25 (-） 1.59 0.22 (一） 1.63
10 0.66 (+) 1.40 0.56 (+) 1.34 溶離液 ： へキサン 2—プロパノール （ 9 0/ 1 0 )
カラム ： 2 5 X 0. 2 0 c m ( i . d . )、 流速 ： 0. l m l /m i n
<実施例 13>
(1)アルコキシシリル基を有するアミロース（s)-i-フエ-ルェチルカルバメートの合成 乾燥させたアミロース 0.50 g (3.09 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 15 mlと塩 化リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、アミロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物に、ピリジン 7.5 mlと (S)-l-フエ-ルェチルイソシアナート 1.16 g (7.
85 mmol)を加え 80 ° Cで 12時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリェトキ シシラン 68 mg (0.28 mmol)を加え、 80 ° Cで 16時間反応させ、さらに (S)-l-フエニル ェチルイソシアナート 1.36 g (9.26 mmol)をカ卩ぇ 80 ° Cで 42時間反応させた。ピリジ ン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アル コキシシリル基を導入したアミロース（S)-l-フエ-ルェチルカルバメート誘導体 P 1.69 gを得た。 1H NMRの結果から、（S)-l-フエ-ルェチルイソシアナートとアルコキシシリ ル基の導入率が、それぞれ 98.0%、 2.0%であることを確認した (スペクトル 16;図 18参照 )。
[0126] (2)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製
得られた誘導体 P 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1.4 0 gに担持しシリカ P-1を得た。乾燥したシリカ P-1 0.65 gを、エタノール /水/トリメチ ルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110°Cのオイルバスで沸騰させなが ら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Pの固定化と、シリカゲル上に存在す る残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル 基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、 誘導体 Pが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで 洗浄を行ったところ、担持したアミロース誘導体のうちの 1%が溶出し、固定ィ匕率が 99 %であることが確認された (熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシ リカゲルをシリカ P- 2とした。
[0127] (3)カラムへの充填
得られたシリカ P-2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチール 製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム- 15とした。カラム- 15 の理論段数 (N)は N=1300を示した。
[0128] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン I 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 15の光学分割結果を表 7に示す。 表中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、かっこの中の符号は先に溶出したェナン チォマーの旋光性である。
[0129] <実施例 14>
(1)アルコキシシリル基を有するアミロース（S)-l-フエ-ルェチルカルバメートの合成 乾燥させたアミロース 0.50 g (3.09 mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 15 mlと塩 ィ匕リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、アミロースを均一に溶解させた。 得られた溶解物に、ピリジン 7.5 mlと (S)-l-フエ-ルェチルイソシアナート 1.16 g (7. 85 mmol)を加え 80 ° Cで 12時間反応させた後、 3-イソシアナ一トプロピルトリェトキ シシラン 42 mg (0.17 mmol)を加え、 80。 Cで 16時間反応させ、さらに (S)-l-フエニル ェチルイソシアナート 1.36 g (9.26 mmol)をカ卩ぇ 80。 Cで 42時間反応させた。ピリジ ン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アル コキシシリル基を導入したアミロース（S)-l-フエ-ルェチルカルバメート誘導体 Q 1.7 8 gを得た。 ^ NMRの結果から、（S)-l-フエ-ルェチルイソシアナートとアルコキシシ リル基の導入率が、それぞれ 98.7%、 1.3%であることを確認した (スペクトル 17;図 19参 照)。
[0130] (2)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製
得られた誘導体 Q 350 mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル 1. 40 gに担持しシリカ Q-1を得た。乾燥したシリカ Q-1 0.65 gを、エタノール /水/トリメ チルクロロシラン（6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110°Cのオイルバスで沸騰させな 力 Sら 10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Qの固定ィ匕と、シリカゲル上に存在 する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリ ル基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥し て、誘導体 Qが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフラ ンで洗浄を行ったところ、担持したアミロース誘導体のうちの 5%が溶出し、固定化率 が 95%であることが確認された (熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後 のシリカゲルをシリカ Q-2とした。
[0131] (3)カラムへの充填
得られたシリカ Q-2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチー ル製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム- 16とした。カラム- 1 6の理論段数 (N)は N=2300を示した。
[0132] (4)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン I 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 16の光学分割結果を表 7に示す。
[0133] [表 7]
カラム- 1 5 カラム -1 6 ラセミ体 α α
1 0.85 (+) 1.19 0.75 (+) 1.20
2 0.71 (+) 2.12 0.61 (+) 2.10
3 0.38 (+) 1.28 0.35 (+) 1.26
4 1.00 (-) -1 0.90 (一） 〜1
5 0.88 (-) 1.33 0.78 (-) 1.31
6 2.21 (+) 1.82 1.93 (+) 1.80
7 1.64 1.0 1.46 1.0
8 0.56 (-) ~1 0.52 (―) ~1
9 1.01 (-） 1.80 0.89 (-) 1.78
10 0.71 (+) 1.55 0.63 (+) 1.46 溶離液 ： へキサン / 2 プロパノール （ 9 0 / 1 0 )
カラム ： 2 5 X 0 . 2 0 c m ( i . d . )、 流速 ： 0 . 1 m 1 / m i n [0134] <実施例 15 >
(1)一部水酸基を残したセルロース 4-メチルベンゾエートの合成
乾燥させたセルロース 1.00 g (6.17 mmol)に、ピリジン 20 mlと 4-メチルベンゾイルク ロリド 3.04 g (19.7 mmol)を加え 80。 Cで 6時間反応させた。反応溶液をメタノールに 滴下し、不溶物として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 4 -メチルベンゾエート誘導体 R'を 2.87 g得た。 1H NMRの結果から、得られた誘導体の 水酸基への 4-メチルベンゾイルク口リドの導入率が 98.7%であることを確認した。
[0135] (2)アルコキシシリル基を有するセルロース 4-メチルベンゾエートの合成
乾燥させた誘導体 R' 2.00 g (3.92 mmol)にピリジン 20 mlと 3-イソシアナ一トプロピ ルトリエトキシシラン 1.98 g (8.02 mmol)を加え、 80。 Cで 48時間反応させた。ピリジン 可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコ キシシリル基を導入したセルロース 4-メチルベンゾエート誘導体 R 0.41 gを得た。 ^ NMRの結果から、 4-メチルベンゾイルク口リドとアルコキシシリル基の導入率が、それ ぞれ 98.7%、 1.3%であることを確認した (スペクトル 18;図 20参照)。
[0136] (3)シリカゲル固定ィ匕型充填剤の調製
得られた誘導体 R 300 mgをクロ口ホルム 3 ml〖こ溶力し、未処理のシリカゲル 1.20 g に担持しシリカ R-1を得た。乾燥したシリカ R-1 0.65 gを、エタノール /水/トリメチル クロロシラン (6 ml/ 1.5 ml I 0.1 ml)に分散し、 110°Cのオイルバスで沸騰させながら 1 0分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体 Rの固定化と、シリカゲル上に存在する 残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル 基での保護を同時に行った。得られた固定ィ匕物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、 誘導体 Rが固定ィ匕されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをクロ口ホルムで洗浄 を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの 13%が溶出し、固定化率が 87% であることが確認された (熱重量分析により確認)。クロ口ホルムで洗浄後のシリカゲル をシリカ R-2とした。
[0137] (4)カラムへの充填
得られたシリカ R-2を粒径分別した後、長さ 25 cm、内径 0.2 cmのステンレス-スチール 製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム- 17とした。カラム- 17 の理論段数 (N)は N=1900を示した。
[0138] (5)光学分割能の評価
上記の操作で得られたカラムを用いて、図 2に示す 10種のラセミ体の光学分割を行 つた。溶離液にはへキサン I 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は 0.1 ml/min とし、 UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数 Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間 tは 1,3,5-トリ- tert-
0
ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム 17の光学分割結果を表 8に示す。 表中の値は容量比 kl'と分離係数 αで、かっこの中の符号は先に溶出したェナン チォマーの旋光性である。
[0139] [表 8]
カラム - 17 ラセミ体 α
1 1.53 (-) 1.28
2 0.85 (+) 3.58
3 0.68 (+) 1.32
4 2.28 (+) 1.60
5 1.04 (-) 1.40
6 2.15 (-) 1.22
7 1.90 (-) ~1
8 0.57 (+) 〜1
9 2.59 (-） 1.07
10 1.87 (-) 2.48 溶離液 ： へキサン / 2—プロパノール ( 9 0/ 1 0 )
カラム ： 2 5 X 0. 2 0 c m ( i . d . )、 流速： 0. l m l /m i n
産業上の利用の可能性
本発明により、耐溶媒性能、光学異性体の大量分取性能及び機械強度に優れた 光学異性体分離用充填剤を提供することが可能となる。また、本発明により、多糖誘 導体等の高分子化合物の担体表面への固定化率が高ぐ光学分離能に優れた光学 異性体分離用充填剤を提供することが可能となる。さらに、本発明は、多糖誘導体等 の高分子化合物を担体の表面に化学結合させる際の工程数を減じ、充填剤の製造 を効率的に実施する方法を提供することが可能となる。

Claims

請求の範囲 [1] 水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が下記一 般式 (I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体が、担体に化学結合 により担持されてなる光学異性体分離用充填剤。
[化 1]
A - X - S i ( Y ) n R 3 - n ( I )
(式中、 Aは水酸基又はアミノ基と反応する反応性基を、 Xは炭素数 1〜18の分岐 を有しても良 、アルキレン基または置換基を有しても良 、ァリーレン基を示し、 Yはシ ラノール基と反応してシロキサン結合を形成する反応性基を示し、 Rは、炭素数 1〜1
8の分岐を有しても良いアルキル基または置換基を有しても良いァリール基を示し、 n は 1〜3の整数を示す。 )
[2] 前記高分子化合物が、光学活性な有機高分子化合物である、請求項 1に記載の 光学異性体分離用充填剤。
[3] 前記光学活性な有機高分子化合物が多糖である、請求項 2に記載の光学異性体 分離用充填剤。
[4] 前記多糖がセルロース又はアミロースである、請求項 3に記載の光学異性体分離 用充填剤。
[5] 前記一般式 (I)で表される化合物が、 3—イソシアナ一トプロピルトリエトキシシラン、 3—イソシアナ一トプロピルトリメトキシシラン、 3—イソシアナ一トプロピルジェトキシメ チルシラン、 2 イソシアナートェチルトリエトキシシラン、 4 イソシアナ一トフヱニルト リエトキシシラン、 3—グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、 3—グリシドキシプロピノレ トリエトキシシラン又は 3 チオシアナートプロピルトリエトキシシランである、請求項 1 〜4のいずれか一項に記載の光学異性体分離用充填剤。
[6] 前記一般式 (I)で表されたィ匕合物の、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物 の水酸基又はアミノ基への導入率が 1. 0〜35%である、請求項 1〜5のいずれか一 項に記載の光学異性体分離用充填剤。
[7] 前記一般式 (I)で表された化合物で修飾された水酸基又はアミノ基以外の水酸基 又はアミノ基の少なくとも一部が、更に、光学異性体に作用する官能基を有する化合 物で修飾されてなる、請求項 1〜6の！、ずれか一項に記載の光学異性体分離用充填 剤。
[8] 前記一般式 (I)で表された化合物で修飾された水酸基又はアミノ基以外の水酸基 又はアミノ基の少なくとも一部に前記光学異性体に作用する官能基を有する化合物 力 ウレタン結合、尿素結合、エステル結合又はエーテル結合を介して導入されてな る、請求項 7に記載の光学異性体分離用充填剤。
[9] 前記光学異性体に作用する官能基を有する化合物が、下記一般式 (Π)又は (III) で表された原子団を含む化合物である、請求項 7に記載の光学異性体分離用充填 剤。
[化 2]
— C O— R， ( I I )
- C O - N H - R ' ( I I I )
(式中、 R'はへテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、非 置換であっても、又は炭素数 1〜12のへテロ原子を含んでもよい炭化水素、シァノ、 ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ及びジ (炭素数 1〜8のアルキル）アミノ基カもなる 群力も選ばれた 1つ以上の基によって置換されて 、てもよ 、。 )
[10] 前記光学異性体に作用する官能基を有する化合物力 3, 5 ジメチルフ 二ルイ ソシアナート、 3, 5 ジクロ口フエ-ルイソシアナート、 1 フエ-ルェチルイソシアナ ート、又は 4 メチルベンゾイルクロリドである、請求項 9に記載の光学異性体分離用 充填剤。
[11] 水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が下記一 般式 (I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体を製造する工程と、前 記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程とを含む、光学異性 体分離用充填剤の製造方法。 [化 3]
A— X - S i ( Y ) n R 3— n ( I )
(式中、 Aは水酸基又はアミノ基と反応する反応性基を、 Xは炭素数 1〜18の分岐 を有しても良 、アルキレン基または置換基を有しても良 、ァリーレン基を示し、 Yはシ ラノール基と反応してシロキサン結合を形成する反応性基を示し、 Rは、炭素数 1〜1
8の分岐を有しても良いアルキル基または置換基を有しても良いァリール基を示し、 n は 1〜3の整数を示す。 )
[12] 前記高分子化合物誘導体を製造する工程が、
溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基を、前 記一般式 (I)で表された化合物以外の化合物で修飾する第 1修飾工程と、
前記第 1修飾工程にお!ヽて、修飾されて!ヽな ヽ前記高分子化合物の水酸基又は アミノ基を前記一般式 (I)で表されたィ匕合物で修飾する第 2修飾工程とを含む、請求 項 11に記載の光学異性体分離用充填剤の製造方法。
[13] 前記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程は酸性条件下で 実施されることを特徴とする、請求項 11又は 12に記載の光学異性体分離用充填剤 の製造方法。
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