WO2008018556A1 - Comprimé - Google Patents

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WO2008018556A1
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tablet
anion exchange
exchange resin
colestimide
tablet according
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Tetsuya Suzuki
Koji Tokutomi
Tatsuo Nomura
Chika Ohno
Tetsuro Yoshinari
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Tanabe Pharma Corp
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a novel tablet, and more particularly to a tablet having improved tablet appearance and dosage.
  • Tablets containing an anion exchange resin as an active ingredient have a large single dose, so the tablets are also large, and taking into account the ingestibility, deformed tablets are preferred.
  • a deformed tablet unlike a circular tablet, a part of the wrinkle is distorted during tableting and the wrinkle is easily damaged.
  • the conventional method of compressing tablets containing a certain amount of water (Patent Document 1 and Patent Document 2) requires a larger tableting pressure and is not sufficient as a method for producing uncoated tablets. .
  • a method of coating an anion exchange resin with hydroxypropylcellulose is also known (Patent Document 3).
  • Tablet coated by this method have improved stability under humidification, but the hydroxypropyl cellulose used in the coating film absorbs moisture and increases its viscosity. There was a disadvantage that the performance was impaired.
  • an anion exchange resin is used as an active ingredient, and a certain amount of moisture and silicon dioxide, which is conventionally used as a fluidizing agent, are contained as subcomponents.
  • An improved uncoated tablet was produced (Patent Document 4).
  • an oral cholesterol reducing agent that is stable even under humidification and that is easy to take without causing a decrease in fluidity has been found! (Patent Document 4).
  • Patent Document 1 JP-A-2-286621
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 3-236326
  • Patent Document 3 JP-A-6-157325
  • Patent Document 4 JP-A-7-97330
  • An object of the present invention is to provide a novel tablet containing an anion exchange resin as an active ingredient, and more specifically, to provide a novel tablet with improved tablet appearance and dosage. .
  • the present inventors have made extensive studies, and as a result, the edge portion of the tablet containing an anion exchange resin as an active ingredient is eliminated to provide a tablet having a transparent feeling of the edge portion. As a result, it was found that the tablet appearance and the ingestibility are remarkably improved, and the present invention has been completed.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a tablet comprising a pharmacologically acceptable anion exchange resin as an active ingredient and the tablet edge portion being eliminated.
  • a pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an epichlorohydrin derivative and an amine.
  • a tablet comprising colestimide as an active ingredient and coated with a coating agent containing hydroxypropyl methylcellulose and glycerin fatty acid ester on an uncoated tablet containing light anhydrous key acid.
  • Test fluid power The test method as described above, which consists of 900 ⁇ of lOmmol / L phosphate buffer solution of 3 ⁇ 4H7.
  • FIG. 1 is a view showing a photograph of the shape of a tablet obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a view showing a photograph of the shape of the tablet obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of a phosphorus adsorption test.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the phosphoric acid concentration and the amount of colestimide (MCI-196) added.
  • FIG. 5 is a graph showing linearity between the amount of colestimide (MC-196) added and the amount of phosphate adsorbed in 50 mL of 10 mmol / L phosphate buffer.
  • FIG. 6 is a graph showing linearity between the amount of colestimide (MC-196) added and the amount of phosphate adsorbed in 50 mL of 50 mmol / L phosphate buffer.
  • FIG. 7 is a graph showing the straight spring property of the amount of colestimide (MC-196) added and the amount of phosphate adsorbed in 50 mL of 100 mmol / L phosphate buffer.
  • FIG. 8 is a graph showing the exchange capacity in the presence of sodium chloride.
  • FIG. 9 is a graph showing the pH dependence of the exchange capacity.
  • the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin that can be administered as a pharmaceutical product, and preferably an anion exchange resin having a bile acid adsorption ability.
  • colestimide (2-methylimidazole-epoxychlorohydrin copolymer) is most preferable.
  • colestimide has a complicated three-dimensional structure disordered and disordered, it is represented by the basic structure of the following formula (I), and the structure is partially represented by the following formula (II). It can be obtained by a polymerization reaction of amines represented by phosphorus derivatives and imidazole derivatives, that is, by the production method described in JP-A-60-209523.
  • colestimide is a force registered in JAN as the common name colestimide (chemical name: 2-methylimidazole-mark ic hlorohydrin copolymer). 2, 3-epoxypropane and "C registration request”.
  • cholestyramine resins include the aforementioned cholestyramine resin, cholestipol ((chloromethyl) oxylan added N- (2-aminoethynole) N '— [2— [(2 Amino-ethyl) amino] ethyl] 1,2-ethanediamine polymer) and the like, which are commercially available from Sigma.
  • the cholestyramine resin is a strongly basic anion exchange resin containing a styrene-dibutylbenzene copolymer having a quaternary ammonium group added, and its basic structure is represented by the following formula (III).
  • the basic structure of sevelamer is represented by the following formula, and can be produced by the method described in US Pat. No. 5496545 or a method analogous thereto.
  • the salt is hydrochloric acid It ’s not limited to salt.
  • the basic structure of colesevelam is represented by the following formula, and can be produced by the method described in US Pat. No. 5,607,669 or a method analogous thereto.
  • the salt may be carbonate which is not limited to hydrochloride.
  • the epichlorohydrin derivative includes, in addition to epichlorohydrin, 2-methyl epichlorohydrin, 2-ethyl chlorohydrin and the like.
  • Examples of the amines include amines represented by imidazole derivatives.
  • the tablet of the present invention is mixed with water so as to contain 14 to 20% by weight, preferably 15 to 19% by weight of water, with respect to the anion exchange resin mentioned above.
  • a binding solution such as hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC) to the force of water.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • a fluidizing agent is added to the anion exchange resin as necessary.
  • the content of the agent is not more than 2% by weight, preferably from 0.2 to 1.0% by weight.
  • the fluidizing agent used in the present invention include hydrous silicon dioxide and light anhydrous caustic acid.
  • a fluidizing agent is added and mixed as necessary, as described above, and then sized with a speed mill.
  • a lubricant such as hydrogenated oil is added to this, and tableting is performed after mixing.
  • the water content exceeds 20%, the tablet becomes spongy, which is not preferable.
  • the amount of the fluidizing agent exceeds 2%, the tableting moldability deteriorates.
  • the uncoated tablet containing the anion exchange resin thus produced preferably has a hydride of 10 to 30 cSt (Sentence Stokes: defined as the viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C in the Japanese Pharmacopoeia).
  • a coating liquid containing HPMC having the above-mentioned viscosity may be referred to as a high-viscosity HPMC) using an appropriate coating apparatus.
  • HPMC high-viscosity
  • HPMC high-viscosity
  • HPMC high-viscosity
  • water can be used as a solvent for the coating solution.
  • the uncoated tablet with a moisture content of less than 14% of the anion exchange resin swells into a sponge shape during coating, resulting in damage to the coating film. Therefore, in order to perform coating using an aqueous solvent, the uncoated tablet needs to contain 14% or more of moisture as described above.
  • solid components such as titanium oxide, talc, low substitution HPC, ethyl cellulose, and a pigment can be added to the coating solution according to the purpose.
  • the amount of these solid components is 50% by weight or less based on HPMC, the strength of the coating film can be increased. If the amount of the solid component exceeds 50%, the stability of the coated tablet against humidity is significantly reduced.
  • the coating solution includes low-viscosity HPMC, HPC that is pH-independent and water-soluble, and methylcellulose.
  • Such celluloses and polysorbates polyoxyethylene sorbitanoleate
  • water-insoluble ethyl cellulose or a small amount of wax may be added to these water-soluble cell mouths! /.
  • HPC, low-viscosity HPMC, or the like is used in combination with high-viscosity HPMC, if they are mixed, the stability of the coating film is greatly reduced. Therefore, in this case, first, undercoating a coating solution composed of HPC, low-viscosity HPMC, etc. on the uncoated tablet, and then coating with high-viscosity HPMC, propylene glycol, polyethylene glycol or glycerin fatty acid ester. By overcoating the solution, stable tablets can be obtained even under humidification.
  • the coating amount is preferably! To 5% by weight with respect to the uncoated tablet containing an anion exchange resin in the case of a coating liquid alone consisting of high viscosity HPMC, propylene glycol, polyethylene glycol or glycerin fatty acid ester. .
  • the tablets of the present invention thus obtained have a coating layer thickness of about 30 Hm to about 160 m, preferably about 60 to about 120 in.
  • the undercoating is !! to 4% by weight and the overcoating is 0.5 to 2% by weight.
  • the tablet of the present invention obtained above is a preparation in which the edge portion of the tablet is eliminated because the edge portion of the tablet has a transparent feeling. Therefore, even when the dose is large and the total weight of the preparation is increased, the tablet is an excellent tablet in which the appearance of the preparation and the ease of swallowing are improved.
  • the tablet of the present invention is a preparation that can cope with a change in dosage form to a high dose and has an excellent ability to adsorb a phosphorus after the dosage form is changed.
  • the tablet of the present invention is not particularly limited, but preferably an lOOOmg tablet.
  • the preparation of the present invention can be used for preventing or treating hypercholesterolemia and hyperphosphatemia.
  • the dosage of the preparation of the present invention depends on the active ingredient used, the patient's age, health status, weight, severity of the disease, the type of treatment to be performed at the same time, the frequency and the nature of the desired effect, etc. It may be determined as appropriate. In general, taking colestimide as an example, the dose per day for an adult may be given as the amount of active ingredient;! To 60 g, once or several times a day.
  • the pH at which the phosphate adsorption test is carried out in the present invention includes, but is not limited to, ⁇ 6 ⁇ 5 to ⁇ ⁇ 8 ⁇ 0. Also, ⁇ 7 is most preferable from ⁇ 7 to ⁇ 7 ⁇ 9.
  • the concentration of the phosphate buffer at the time of carrying out the phosphate adsorption test is such that the test solution is composed of 1 Ommol / L to lOOmmol / L, preferably 10 mmol / L.
  • one tablet includes 1 lOOOOmg tablet.
  • the phosphate buffer is preferably sodium dihydrogen phosphate (NaH 3 PO 4)
  • Na HPO sodium disodium phosphate
  • the paddle method includes those described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia ⁇ 6.01> and U.S. Pharmacopia 30 ⁇ 711>!
  • the method for measuring the phosphorus concentration in the test solution includes liquid chromatography.
  • MCI_196 The colestimide used below (hereinafter sometimes referred to as “MCI_196”) was produced according to the method described in JP-A-60-209523.
  • Cholestimide 5313g (moisture 5.9%) in a stirring and mixing granulator (FM-VG-25 manufactured by Baurek) ! Add 225 g of sesame and 20 g of light caustic anhydride and mix. To this, add 541 g of purified water and granulate. After taking out, it is sized using a sizing machine (ND-10 manufactured by Okada Seie). Add 3.4g of hardened castor oil to lOOOOg, and mix it. The uncoated tablets had a major axis of 20.2 ⁇ 0.1 mm, a minor axis of 10.7 ⁇ 0.1 mm, and a thickness of 8.4 ⁇ 0.15 mm.
  • the obtained uncoated tablets contained colestimide lOOOOmg per tablet.
  • the uncoated tablets are coated using a high coater HCT-30 (Freund Sangyo Co., Ltd.) at a supply temperature of 70 ° C and a high speed spray rate of 6 g / min to produce the tablet of the present invention. did.
  • the coating solution had the composition shown below, HPMC was dissolved in water, glycerin fatty acid ester and polysorbate 80 were added and mixed well, passed through an 80 mesh sieve, and then used for coating.
  • the uncoated tablets obtained in the same manner as in Example 1 were coated using a high coater HCT-LABO (manufactured by Freund Corporation) under the conditions of a supply air temperature of 60 ° C and a high-speed spray rate of 6 g / min.
  • the tablet of the present invention was manufactured.
  • the coating solution had the composition shown below, HPMC was dissolved in water, propylene glycol and talc were added and mixed well, passed through an 80 mesh sieve, and then used for coating.
  • Hydroxypropyl methylcellulose 2910 5.4% by weight Propylene dariconol 1.1% by weight Talc 0.5% by weight Purified water 93.0% by weight
  • Test method 15th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method), 50rpm, 37 ° C Liquid Chromatography Test Conditions
  • the test method for measuring phosphate adsorption according to the present invention it is possible to stably supply a preparation having equivalent quality. Furthermore, a stable therapeutic effect of the preparation can be expected by stably supplying a preparation having an equivalent quality.

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Description

明 細 書
錠剤
技術分野
[0001] 本発明は新規な錠剤に関し、詳しくは、錠剤外観及び服用性が改善された錠剤に 関する。
背景技術
[0002] 陰イオン交換樹脂を有効成分とする錠剤は 1回の服用量が多いため、錠剤も大きく なり、服用性を考慮すると異形錠が好ましいとされている。しかし、異形錠の場合、円 形錠と異なり打錠時、杵の一部に歪みが生じ杵が破損しやすい。従来行われている 一定量の水分を含有させて打錠する方法（特許文献 1及び特許文献 2)では、さらに 大きな打錠圧が必要であり、素錠の製造法としては不十分であった。
[0003] 一方、陰イオン交換樹脂を有効成分とする錠剤のコーティングに関しては、コレス チラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコールの中にステアリン酸を加熱溶融し コーティングする方法（特許文献 2)が知られている。し力もこの方法でコーティングさ れた錠剤は、開放状態では保存安定性が悪ぐ室温下、数時間で錠剤が吸湿崩壊 してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コ 一ティング膜の強度が弱く摩損度が大きいため、錠剤の包装工程や輸送中に破損が 生じるという欠点もあった。
[0004] また、陰イオン交換樹脂に対しヒドロキシプロピルセルロースをコーティングする方 法も知られている（特許文献 3)。しかし、この方法でコーティングされた錠剤は、加湿 下での安定性は向上したが、コーティング膜に使用しているヒドロキシプロピルセル口 ースが吸湿して粘性が増すため、錠剤同志が付着し流動性が損なわれるという欠点 があった。
[0005] これらを改善するために、陰イオン交換樹脂を有効成分とし、一定量の水分および 従来流動化剤として使用されている二酸化ケイ素を副成分として含ませることにより、 さらに打錠成形性を向上させた素錠が製造された (特許文献 4)。さらに、通常使用 するものよりも高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングに使用する ことにより、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しない服用しやすい経口コレス テロール低下剤も見出されて!/、る (特許文献 4)。
[0006] 上記のとおり、錠剤の大型化に対する種々の改良技術が見出されてきてはいるもの の、効能追加等による投与量の変更により更に錠剤が大型化する場合もある。従つ て、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、流動性に優れた錠剤であって、かつ、 服用性に優れた錠剤が望まれている。
特許文献 1 :特開平 2— 286621号公報
特許文献 2：特開平 3— 236326号公報
特許文献 3：特開平 6— 157325号公報
特許文献 4 :特開平 7— 97330号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、陰イオン交換樹脂を有効成分とする新規な錠剤を提供すること にあり、詳細には、錠剤外観及び服用性が改善された新規な錠剤を提供することに ある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を有 効成分とする錠剤のエッジ部分を解消してエッジ部分の透明感を持った錠剤とするこ とにより、錠剤外観及び服用性が著しく改善されることを見出し、本発明を完成する に至った。
[0009] すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
(1)薬理学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とし、錠剤エッジ部分が解 消された錠剤。
(2)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する上記記載の錠 剤。
(3)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コ レスチポール、セべラマー及びコレセベラムから選ばれる上記記載の錠剤。
(4)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とァミン類の 重合反応にて合成される陰イオン交換樹脂である上記記載の錠剤。
(5)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドである上記記載の錠剤。
(6)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含む素錠にコーティングが施されてい る上記記載の錠剤。
(7)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコ ールまたはグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングが施さ れている上記記載の錠剤。
(8)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーテ イング剤によるコーティングが施されている上記記載の錠剤。
(9)素錠に流動化剤を含む上記記載の錠剤。
(10)流動化剤が二酸化ケイ素または軽質無水ケィ酸である上記記載の錠剤。
(11)コレスチミドを有効成分とし、軽質無水ケィ酸を含む素錠に、ヒドロキシプロピル メチルセルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティ ングを施した錠剤。
( 12 )錠剤が 1 OOOmg錠である上記記載の錠剤。
(13)図 3に示すリン吸着挙動を示す上記記載の錠剤。
(14) pH力 Η6·5力、ら ρΗ8·0であり、リン酸塩の濃度が lOmmol/Lから lOOmmol/L のリン酸塩緩衝液からなる試験液を用いて、パドル法 (回転数 50rpm)により、コレス チミドを有効成分とする錠剤 1錠のリン酸吸着を測定する試験方法。
(15)試験液力 ¾H7の lOmmol/Lリン酸塩緩衝液 900πύからなるものである上記記 載の試験方法。
(16)競合イオンが存在しな!/、状況下にお!/、て実施する上記記載の試験方法。 発明の効果
[0010] 本発明によれば、陰イオン交換樹脂を有効成分とする、錠剤外観及び服用性が改 善された新規な錠剤製剤を提供することが可能である。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]実施例 1で得られた錠剤の形状の写真を示す図である。
[図 2]実施例 2で得られた錠剤の形状の写真を示す図である。 [図 3]リン吸着試験の結果を示す図である。
[図 4]リン酸濃度及びコレスチミド (MCI-196)添加量の関係を示す図である。
[図 5]10 mmol/Lリン酸塩緩衝液 50 mL中におけるコレスチミド (MCト 196)添加量とリン 酸吸着量の直線性を示す図である。
[図 6]50 mmol/Lリン酸塩緩衝液 50 mL中におけるコレスチミド (MCト 196)添加量とリン 酸吸着量の直線性を示す図である。
[図 7]100 mmol/Lリン酸塩緩衝液 50 mL中におけるコレスチミド (MCト 196)添加量とリ ン酸吸着量の直泉性を示す図である。
[図 8]塩化ナトリウム存在下での交換容量を示す図である。
[図 9]交換容量の pH依存性を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明において、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂とは、医薬品として投与可 能な陰イオン交換樹脂であり、好ましくは胆汁酸吸着能を有する陰イオン交換樹脂 が挙げられる。
[0013] その一例としては、コレスチミド（2—メチルイミダゾールーェピクロロヒドリン共重合 体）力最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な 立体構造を有するが、下記式 (I)の基本構造で示され、また、その構造は部分的に は下記式 (II)で示され、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表される ァミン類の重合反応、すなわち、特開昭 60— 209523号公報に記載の製造方法に よって得られる。
[0014] [化 1]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
[0015] なお、コレスチミドは、 JANでは一般名 colestimide (化学名： 2-methylimidazole-印 ic hlorohydrin copolymer)として登録されている力 INNでは一般名 colestilan (化学名： 2 -methyiimidazole polymer with 1 -chloro-2 , 3-epoxypropane とし" C登參求 れ" l ヽる。
[0016] その他の好まし!/、陰イオン交換樹脂としては、前述のコレスチラミンレジンゃコレス チポール ( (クロロメチル）ォキシランを付加した N-(2 -アミノエチノレ) N '— [2— [ (2 アミノーェチル)ァミノ]ェチル] 1 , 2—エタンジァミン重合体）等が挙げられ、これ らはシグマ社から市販されている。なお、コレスチラミンレジンは 4級アンモニゥム基を 付加したスチレンージビュルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で 、その基本構造は下記式 (III)で表される。
[0017] [化 2]
Figure imgf000006_0003
また、セべラマーの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5496545号公報に 記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。なお、塩は塩酸 塩に限定されるものではなレ、。
[0019] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0020] コレセベラムの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5607669号公報に記載 の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。なお、塩は塩酸塩に 限定されるものではなぐ炭酸塩でもよい。
[0021] [化 4]
Figure imgf000007_0002
[0022] なお、その他、特表平 9— 504782号、 9— 500368号、 10— 501264号、 10— 50 1842号、 11— 507093号、 11— 512074号及び 5— 512332号、並びに、特開平 8— 208750号、 9— 202732号、 10— 114661号及び 11— 228449号各号公報等 に記載の陰イオン交換樹脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用 すること力 Sでさる。
[0023] ェピクロロヒドリン誘導体とは、ェピクロロヒドリンの他に、 2-メチルェピクロロヒドリン、 2-ェチルェピクロロヒドリンなどが挙げられる。
[0024] ァミン類とは、イミダゾール誘導体に代表されるァミン類が挙げられる。
[0025] 本発明の錠剤は、上記で挙げた陰イオン交換樹脂に対し、 14〜20重量％、好まし くは 15〜； 19重量％の水を含むように水を加え混合する。このとき、水のほ力、にヒドロ キシプロピルセルロース（以下 HPCと称することもある）等の結合液を加えてもょレ、。 さらに陰イオン交換樹脂に対し、必要に応じて流動化剤を添加する。添加される流動 化剤の含量は、 2重量％以下、好ましくは 0. 2〜； 1. 0重量％である。なお、本発明に おいて用いられる流動化剤としては、含水二酸化ケイ素や軽質無水ケィ酸等が挙げ られる。
[0026] 上記のようにして必要に応じて流動化剤を加え混合した後、スピードミルで整粒す る。これに、硬化油等の滑沢剤を加え、混合後打錠する。ここで、上記の水分が 20% を越えると錠剤がスポンジ状になり好ましくない。また、流動化剤を添加する場合、流 動化剤の量が 2%を越えると打錠成形性が低下する。
[0027] こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素錠に、好ましくは、 10〜30cSt (セン チストークス：日本薬局方に 2%水溶液の 20°Cにおける粘度と定義されている）のヒド することもあり、特に、前記粘度を有する HPMCを高粘度の HPMCと称することもあ る）を含むコーティング液を、適当なコーティング装置を用いてコーティングを行う。さ らに、このとき、 HPMCに加え、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは グリセリン脂肪酸エステルをコーティング液に添加することが、本発明の好ましい態様 として挙げられる。コーティング液にこれらを添加することにより、後述する実施例で 示すように、エッジ部分が解消された錠剤を得ることが可能である。なお、エッジ部分 の解消においてより効果的なコーティング剤の組み合わせとしては、 HPMCとグリセ リン脂肪酸エステルである。
[0028] 本発明においては、コーティング液の溶媒として水の使用が可能である。水溶媒の コーティングでは陰イオン交換樹脂に対し、水分が 14%未満の素錠では、コーティン グ中に素錠が膨潤してスポンジ状になり、コーティング膜の破損が生じる。従って、水 溶媒を使用したコーティングを行うためには、上記のように素錠は 14%以上の水分を 含む必要がある。
[0029] また、本発明においては、コーティング液中に目的に応じ酸化チタン、タルク、低置 換度 HPC、ェチルセルロース、色素等の固形成分を加えることも可能である。このと き、これらの固形成分の量を、 HPMCに対し 50重量％以下にするとコーティング膜 の強度を高めることができる。固形成分の量が 50%を越えると、湿度に対するコーテ イング錠の安定性が著しく低下する。 [0030] コーティング液には、上記の高粘度の HPMCやプロピレングリコール、ポリエチレン グリコールまたはグリセリン脂肪酸エステル以外に、低粘度の HPMC、さらに、 pH非 依存性であり、かつ、水溶性である HPC、メチルセルロース等のセルロース類やポリ ソルベート（ポリオキシエチレンソルビタンォレイン酸エステル）等を単独あるいは適宜 組み合わせて使用することも可能である。
[0031] さらに、錠剤の崩壊時間の調整や防湿効果を上げるため、これらの水溶性のセル口 ース類に、水不溶性であるェチルセルロースや少量のワックスを加えてもよ!/、。
[0032] HPCや低粘度の HPMC等を高粘度の HPMCと組み合わせて使用する場合、そ れらを混合すると、コーティング膜の安定性が大きく低下する。従って、この場合は、 まず HPCや低粘度の HPMC等からなるコーティング液を素錠にアンダーコーティン グし、その上に、高粘度の HPMCやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールま たはグリセリン脂肪酸エステルから成るコーティング液をオーバーコーティングするこ とにより、加湿下でも安定な錠剤を得ることができる。
[0033] コーティング量は、高粘度の HPMCやプロピレングリコール、ポリエチレングリコー ルまたはグリセリン脂肪酸エステルから成るコーティング液単独の場合、陰イオン交 換樹脂を含む素錠に対し、；!〜 5重量％が好ましい。このようにして得られた本発明 の錠剤はコーティング層の厚さが約 30 H m〜約 160 m、好ましくは約 60〜約 120 inである。なお、二重にコーティングする場合は、アンダーコーティングが;!〜 4重 量％、オーバーコーティングが 0. 5〜2重量％が好ましい。
[0034] 上記で得られた本発明の錠剤は、錠剤のエッジ部が透明感を持っため、錠剤のェ ッジ部分が解消された製剤となる。従って、服用量が多く製剤全体の重量が大きくな つた場合でも、製剤外観及び飲みやすさの改善がなされた、優れた錠剤である。また 、本発明の錠剤は、高用量への剤型変更に対応可能であり、かかる剤型変更後のリ ン吸着能に優れた製剤である。
[0035] 本発明の錠剤としては、特に限定されるものではないが、好ましくは lOOOmg錠剤が 挙げられる。
[0036] 本発明の製剤は、高コレステロール血症や高リン血症の予防または治療のために 使用すること力でさる。 [0037] 本発明の製剤の投与量は、使用する有効成分、患者の年齢、健康状態、体重、疾 患の重篤度、同時に行う治療 '処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜 決定すればよい。一般的には、コレスチミドを例にすると、成人 1日あたりの投与量を 、有効成分量として;!〜 60gとして、 1日あたり 1回ないしは数回投与すればよい。
[0038] 本発明においてリン酸吸着試験を実施する際の pHとしては、 ρΗ6·5から ρΗ8·0が 挙げられるがこれに限定されるものではない。また、 ρΗ6·7から ρΗ7·9が好ましぐ ρ Η7がもっとも好ましい。
[0039] 本発明においてリン酸吸着試験を実施する際のリン酸塩緩衝液の濃度としては、 1 Ommol/Lから lOOmmol/Lからなる試験液が挙げられる力 好ましくは 10mmol/L が挙げられる。
[0040] 本発明にお!/、てリン酸吸着試験を実施する際には、競合イオンが存在しな!/、状況 下において実施することが好ましぐ競合イオンとしては、各種陰イオンが挙げられる 。具体的には、塩化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン等が挙げられる。 本発明において錠剤 1錠としては、 lOOOmg錠剤 1錠が挙げられる。
[0041] 本発明においてリン酸塩緩衝液とは、好ましくはリン酸二水素ナトリウム (NaH PO )と
2 4 リン酸水素ニナトリウム (Na HPO )を 1： 1の比率で混合した溶液をいうが、この組成に
2 4
限定されるものではない。
[0042] 本発明においてパドル法とは、第 15改正日本薬局方 < 6. 01〉や U.S.ファーマコ ピア 30 < 711 >に記載されて!/、る方法が挙げられる。
[0043] 本発明において試験液中のリン濃度の測定方法は、液体クロマトグラフィーが挙げ られる。
実施例
[0044] 以下、実施例によりさらに詳細に説明する力 本発明はその要旨を越えない限り以 下に限定されるものではない。なお、以下で使用したコレスチミド (以下、「MCI_196」 ということもある)は特開昭 60— 209523号公報に記載の方法に準じて製造したもの である。
[0045] (実施例 1)
攪拌混合造粒機 (バウレック社製 FM-VG-25)にコレスチミド 5313g (水分 5· 9%)、 ！ース 225g、軽質無水ケィ酸 20gを加え混合する。これに、精 製水 541gを添加し、造粒する。取り出し後、整粒機（岡田精ェ社製 ND-10)で整粒す る。整粒末 lOOOgに硬化ヒマシ油 3.4gを加え、混合後打錠して素錠を得る。素錠の大 きさは、長径 20. 2 ± 0. lmm、短径 10. 7 ± 0. 1mmおよび凝厚 8. 4 ± 0. 15mm であった。
[0046] 得られた素錠は、 1錠当たりコレスチミド lOOOmgを含有するものであった。該素錠 に対し、ハイコーター HCT— 30 (フロイント産業社製）を用いて、給気温度 70°C、高 速時スプレー速度 6g/分の条件で、コーティングを行い、本発明の錠剤を製造した。 コーティング液は、下記に示した組成で、 HPMCを水に溶解後、グリセリン脂肪酸エス テル及びポリソルベート 80を加え良く混合し、 80メッシュ篩を通したのち、コーティン グに供した。
[0047] 得られたコーティング錠のエッジ部分の解消の評価を行うために、 目視確認を行つ たところ、エッジ部分が解消され、エッジ部分が透明感を持った錠剤であった（図 1参 昭）
[0048] [表 1] ティング液組成
ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ス 2910 5. 8重量％ グリセリン脂肪酸エステル 1. 2重量％ ポリソルベート 0. 1重 *% 精製水 92. 9重
100. 0重量％
[0049] (実施例 2)
実施例 1と同様にして得られた素錠に対し、ハイコーター HCT-LABO (フロイント産 業社製）を用いて、給気温度 60°C、高速時スプレー速度 6g/分の条件で、コーティン グを行い、本発明の錠剤を製造した。コーティング液は、下記に示した組成で、 HPM Cを水に溶解後、プロピレングリコール、タルクを加え良く混合し、 80メッシュ篩を通し たのち、コーティングに供した。
[0050] 得られたコーティング錠のエッジ部分の解消の評価を行なうために、 目視確認を行 つたところ、エッジ部分が解消され、エッジ部分が透明感を持った錠剤であった（図 2 参照)。
[0051] [表 2] コーティング液組成
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 5. 4重量％ プロピレンダリコーノレ 1. 1重量％ タルク 0. 5重量％ 精製水 93. 0重量％
100. 0重量％
[0052] (実施例 3)
以下の試験条件で錠 500mg (三菱ゥエルファーマ株式会社より販売されているコレ ノ イン (登録商標）錠 500mgを使用）と錠 lOOOmg (実施例 1で得られた錠剤を使用）の リン吸着を評価した結果、リン吸着挙動に差は認められな力 た（図 3参照）。すなわ ち、本発明によれば、既に市販されている 500mg錠と同様のリン吸着作用を保持しつ つ、外観及び服用性を向上させた錠剤を提供することが可能である。
[0053] 試験条件
試験液： 10mmol/Lリン酸塩緩衝液 900mL pH=7
リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素ニナトリウムを 1： 1の比率で混合した溶液 でリン酸濃度を 10mmol/Lとしたもの
試験方法:第 15改正日本薬局方 溶出試験第 2法 (パドル法）、 50rpm、 37°C 液体クロマトグラフィーの試験条件
検出器:電気伝導度検出器
分離カラム： Ion Pac AS11 (4 X 250mm)
ガードカラム： Ion Pac AG11 (4 X 50mm)
カラム温度： 30°C
移動相： 25mmol/L水酸化カリウム液 流量：毎分 l.OmL
[0054] (実施例 4)
1) リン酸濃度及びコレスチミド添加量の決定
リン酸濃度 10〜100mmol/Lにおいて、リン酸 lmmolに対するコレスチミド添加量が 2 OOmgを超えた場合、リン酸吸着量は直線性から外れることが確認できた。結果を図 4に示す。
[0055] そこで、リン酸吸着測定試験を実施する際の至適リン酸濃度および至適コレスチミ ド添加量を明らかにするために、 10mmol/Lリン酸緩衝液、 50mmol/Lリン酸緩衝液、 1 OOmmol/Lリン酸緩衝液をそれぞれ用いて検討を行った。結果を図 5から図 7に示す
[0056] これらの結果より、吸着試験を実施する際のリン酸 lmmolに対するコレスチミド至適 添カロ量は 40〜； 120mgであり、また、至適リン酸濃度は、 10mmol/Lであること力 S明ら 力、となった。
[0057] 2) 塩化ナトリウム存在下での交換容量に関する検討
図 8に示す通り、試験液中に塩化ナトリウムのような競合イオンが混在する場合、交 換容量が低下することが確認できた。
この結果より、吸着試験を実施する際には、試験液中に塩化ナトリウムのような競合 イオンが混在しない状況下において実施することが必要であることが明ら力、となった。
[0058] 3) 交換容量の pH依存性に関する検討
競合イオンの混入していないリン酸濃度 10 mmol/Lの試験液を用いて、交換容量 の pH依存性を確認した。
結果を図 9に示す。
この結果より、吸着試験を実施する際には、 pH7付近で実施することが好ましいこと が明らかとなった。
産業上の利用可能性
[0059] 本発明によれば、陰イオン交換樹脂を有効成分とする、錠剤外観及び服用性が改 善された新規な錠剤製剤を提供することが可能である。
また、本発明のリン酸吸着を測定する試験方法によれば、同等の品質を有する製 剤を安定的に供給することができる。さらに、同等の品質を有する製剤を安定的に供 給することにより、当該製剤による安定した治療効果を期待することができる。
本出願は、 日本で出願された特願 2006— 216447 (出願日： 2006年 8月 9日）を 基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[I] 薬理学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とし、錠剤エッジ部分が解消さ れた錠剤。
[2] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 1記載の錠 剤。
[3] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレス チポール、セべラマー及びコレセベラムから選ばれる請求項 1または 2に記載の錠剤
〇
[4] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とァミン類の重合 反応にて合成される陰イオン交換樹脂である請求項 1または 2に記載の錠剤。
[5] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂力 コレスチミドである請求項 1から 4のいずれ かに記載の錠剤。
[6] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含む素錠にコーティングが施されている請 求項 1から 5の!/、ずれかに記載の錠剤。
[7] ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコー ルまたはグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングが施され てレ、る請求項 6記載の錠剤。
[8] ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティン グ剤によるコーティングが施されている請求項 6記載の錠剤。
[9] 素錠に流動化剤を含む請求項 6から 8の!/、ずれかに記載の錠剤。
[10] 流動化剤が二酸化ケイ素または軽質無水ケィ酸である請求項 9記載の錠剤。
[I I] コレスチミドを有効成分とし、軽質無水ケィ酸を含む素錠に、ヒドロキシプロピルメチル セルロース及びグリセリン脂肪酸エステルを含むコーティング剤によるコーティングを 施した錠剤。
[12] 錠剤が lOOOmg錠である請求項 1から 11のいずれかに記載の錠剤。
[13] 図 3に示すリン吸着挙動を示す請求項 1から 12のいずれかに記載の錠剤。
[14] pH力 Η6·5力、ら ρΗ8·0であり、リン酸塩の濃度が 10mmol/Lから lOOmmol/Lのリン 酸緩衝液からなる試験液を用いて、パドル法 (回転数 50rpm)により、コレスチミドを有 効成分とする錠剤 1錠のリン酸吸着を測定する試験方法。
[15] 試験液が pH7の lOmmol/Lリン酸塩緩衝液 900π からなるものである請求項 14記 載の試験方法。
[16] 競合イオンが存在しない状況下において実施する請求項 14または 15記載の試験方 法。
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