CH459256A - Verfahren zur Herstellung von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen alicyclischen Verbindung, und zwar von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin (Formel I, siehe Formelblatt), dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Demethyl-podophyllotoxin am C1-Atom epimerisiert. Das angeführte Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, indem man 4'-Demethyl-podophyllotoxin einer säurekatalysierten Epimerisierung unterwirft. Die Epimerisierung erfolgt vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, in Gegenwart von starken Säuren, wie z. B. Sulfonsauren, Trifluoressigsäure oder aber Mineralsäuren, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 800. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin kann auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin stellt bei Raumtemperatur eine feste, kristalline Verbindung dar. Sie besitzt eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern und kann in den Fällen nutzbringend angewandt werden, in denen aus medizinischen oder anderen Gründen die Zellteilung bzw. die Zellvermehrung verlangsamt oder verhindert werden soll. Im Gegensatz zu den bereits bekannten Podophyllin Derivaten zeichnet sich die genannte Verbindung insbesondere durch das Fehlen einer allgemein cytotoxyschen Wirkung und von Nebenwirkungen wie Nausea, Erbrechen und Durchfall aus. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin kann aber auch als Zwischenprodukt zu Synthesen weiterer Cytostatica vom Ligaantypus Verwendung finden. Die neue Verbindung kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen, für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. mehr. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzbzw. Zersetzungspunkte wurden auf dem Kofler-Block bestimmt. EMI1.1 Beispiel 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin 2 g 4'-Demethyl-podophyllotoxin werden in 25 ml Aceton und 15 ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 5 ml konz. Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Danach wird mit festem Bariumcarbonat die Säure neutralisiert, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 400 vom Aceton befreit. Das Gemisch der Reaktionsprodukte wird mit Chloroform + 5 % Aceton aufgenommen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Zur Trennung der Reaktionsprodukte wird an Kieselgel chromatographiert. Chloroform + 1% Methanol eluiert zuerst geringe Mengen Verunreinigungen, dann reines 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin; später folgt mit dem gleichen Elutionsmittel Ausgangsmaterial. Kristallisation der reinen Fraktionen aus Chloroform und aus Methanol ergibt 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin vom Smp. 228 bis 2300; [a] = -69,80 (c = 0,630 in Chloroform).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer neuen alicyclischen Verbindung der Formel I (siehe Formelblatt), dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Demethyl-podophyllotoxin am C1-Atom epimerisiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epimerisierung in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von starken Säuren, vorzugsweise Sulfonsäuren, Trifluoressigsäure oder Mineralsäuren, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 800 durchführt.
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