CH664568A5 - 8-alpha-acylaminoergoline. - Google Patents

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CH664568A5
CH664568A5 CH16/85A CH1685A CH664568A5 CH 664568 A5 CH664568 A5 CH 664568A5 CH 16/85 A CH16/85 A CH 16/85A CH 1685 A CH1685 A CH 1685A CH 664568 A5 CH664568 A5 CH 664568A5
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CH
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carbon atoms
formula
alkyl
atoms
compounds
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CH16/85A
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English (en)
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Walter Dr Haefliger
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Sandoz Ag
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Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8a-Acylamino-ergoline, ihre Herstellung sowie Arzneimittel, welche sie enthalten.
Die 8a-Ergoline bilden eine wichtige Verbindungsklasse mit verschiedenartigen biologischen Aktivitäten und therapeutischen Anwendungen. So betreffen die DOSen 2 530 577 und 2 656 344 eine breite Gruppe von 8a-substituierten Er-golinderivaten. Die möglichen 8a-Substituenten umfassen u.a. mehrere Derivate der Aminogruppe, darunter auch Acylaminogruppen und verwandte Reste. Für diese Verbindungen wird eine dopaminerge und PRL-hemmende Aktivität angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von 8a-Acylaminoergolinen, deren biologische Aktivität und Wirkungsbild besonders interessant und vorteilhaft sind.
Besonders betrifft die Erfindung die 8a-Acylaminover-bindungen der nachstehenden Formel I
nhcor, - 4
worin
R: für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen R2 für Wasserstoff, Cl, Br oder CH3 R3 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet und
R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF3, OH, N02, NH2, NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 0 und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist, stehen, mit der Massgabe, dass, falls R) und R2 für Wasserstoff und R3 für CH3 stehen, R4 nicht die tert. Butylgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, welche den nachfolgenden Formeln Ia und Ib entsprechen.
Verbindungen der Formel Ia:
nhcor' - 4
.n-r.
worin
R, und R2 die oben erwähnte Bedeutung haben,
R3' für Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an den am N-benachbarten C-Atom befindet und
R4' für a) Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder b) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 Atomen, OH und oder N02 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch -0-CH2-0 oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, stehen.
Verbindungen der Formel Ib:
nhcor" = 4
:-ch.
worin
Ri die oben erwähnte Bedeutung hat
R2' für Cl, Br oder CH3 und
R4" für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder Adamantyl stehen.
Alle Alkylreste in den oben erwähnten Formeln können geradkettig oder verzweigt sein.
In der Formel Ia sind die nachfolgenden Bedeutungen und ihre Kombinationen bevorzugt:
1. R( ist Wasserstoff oder CH3, besonders Wasserstoff
2. R2 ist Wasserstoff
3. R3' ist Alkyl mit 3 bis 5 C-Atomen, besonders n-Pro-
pyl.
R4' hat die oben unter b) genannten Bedeutungen und ist besonders gegebenenfalls durch CH30, CH3, N02, OH und/ oder CH3S mono- oder disubstituiertes oder durch
0-CH2-0 an zwei benachbarten C-Atomen disubstituiertes Phenyl oder 2,3-Dihydrobenzofuryl-5.
In der Formel Ib sind die nachfolgenden Bedeutungen oder ihre Kombinationen bevorzugt:
1. R| ist Wasserstoff oder CH3, besonders Wasserstoff
2. R4" ist Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen, ganz besonders tert. Butyl
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I steht
R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit
1-3 C-Atomen, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Alkylthio mit 1-3 C-Atomen, OH, NH2, NH(Alkyl mit 1-3 C-Atomen) oder N(Alkyl mit 1 bis 3 G-Atomen)2 mono- oder di-substi-tuiertes Phenyl, durch 0-CH2-0 substituiertes Phenyl, oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht R4' für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen und/oder OH mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel 0-CH2 -O-oder -Z-(CH2)n-, worin X ein O- oder S-Atom und n 2 oder
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3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel II
-r.
worin R,, R2 und R3 die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R4COOH, worin R4 die oben erwähnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R: für Cl oder Br steht, eine Verbindung der Formel I, worin R: für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert,
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R] für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, eine Verbindung der Formel I, worin Rt für Wasserstoff steht, in Stellung 1 N-alkyliert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren a) kann nach an sich für die Herstellung von Amiden aus Aminen und Carbonsäuren (oder reaktiven Derivaten) allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können z.B. die Säurehalogenide, besonders das Säurechlorid, oder die Imidazolide eingesetzt werden. Die Reaktion mit den Säurechloriden wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Hünig-Base, durchgeführt. Die Reaktion mit den Imidazoliden (die z.B. aus den Carbonsäuren und N.N-Carbonyldiimidazol hergestellt werden), wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äthanol, z.B. bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt. Geeignet ist auch die Kondensation der Aminoergoline mit Carbonsäuren mittels Propanphosphonsäureanhydrid.
Die Chlorierung bzw. Bromierung (Verfahren b) kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. Es können übliche Halogenierungsmittel wie die N-Halogen-succinimide oder besonders das Sulfurylchlorid für die Chlorierung bzw. das Pyrrolidonhydrobromidperbromid für die Bromierung eingesetzt werden. Als Lösungsmittel werden inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Alkylierung (Verfahren c) kann nach für die Alkylie-rung von Indolderivaten bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R,'X, worin R|' für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und X für eine während der Reaktion abspaltbare Gruppe, besonders für ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod oder für den Rest einer organischen Sulfonsäure, wie Me-thansulfonyloxy oder P-Toluolsulfonyloxy, stehen. Die N-Alkylierung wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Kaliumhydroxid.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. analog zu den in folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ergoline der Formel I könnenals freie Basen oder als Säureadditionssalze erhalten werden und die erhaltenen freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze für pharmazeutische Anwendung sind sowohl die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie HCl, als auch mit organischen Säuren wie die Oxal- oder Fumarsäure.
Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Siekönnen daher als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre Salze eine prolaktin (PRL)-sekretionshemmende Wirkung. Diese Wirkung kann z.B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flückiger et al. (Experientia 34, 1330, 1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen sich die Verbindungen aktiv bei Dosen zwischen 0,0005 und 0,5 mg/kg s.c.
Weiter vermögen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ia, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) zu hemmen. Diese LH-Hem-mung kann mittels folenden Tests (siehe auch M. Marko und D. Römer, Life Sciences 33, 233-40, 1983) festgestellt werden:
Rattenweibchen (200-250 g) mit regelmässigem, 4-tägi-gem Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz im ProÖstrus um 13.00 und 16.00 Uhr appliziert. Am nächsten Morgen werden sie getötet, die Ovidukte unter einem Stereomikroskop untersucht und vorhandene Eier ausgezählt. Nur wenn keine Eier gefunden werden, wird die Ovulation als gehemmt bewertet. Weiter wird auch der Mittelwert der noch vorhandenen Eier für jede behandelte Gruppe berechnet und so die Dosis, welche eine 50%-Hemmung (ED50) bewirkt, festgestellt. In diesem Test zeigen sich die erfindungsgemässen Verbindungen als aktiv in Dosen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht s.c.
Weiter zeigen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einen Apomorphinantago-nismus, z.B. in dem von Janssen et al. in Arz. Forsch. 10, 1003, 1960 beschriebenen Test nachweisbar. So hemmen diese Verbindungen bereits ab 0,032 mg/kg s.c. während mehreren Stunden das von Apomorphin 10 mg, kg s.c. induzierte, stereotype Nagen. Hierzu ist noch zu bemerken, dass die PRL-sekretionshemmende Wirkung, wie in dem oben erwähnten relevanten Test nachweisbar, auch auf eine dop-amin-agonistische Aktivität hindeutet. Weiter weist die apo-morphin-antagonistische Aktivität, die besonders für die Verbindungen der Formel Ib in dem o.e. relevanten Test nachweisbar ist, auch auf eine dopamin-antagonistische Wirkung hin. So können die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, als Verbindungen mit einem dopamin-agonistischen/dopamin-antagonistischen Wirkungsbild gekennzeichnet werden.
Aufgrund ihrer PRL-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Se-kretionshemmer, z.B. bei der Behandlung von Erkrankungen, worin eine Senkung des PRL-Spiegels erwünscht ist, z.B. bei der Behandlung der Galaktorrhoe, inklusive der post-partum Galaktorrhoe, bei der Behandlung von PRL-abhängigen menstrualen Störungen. z.B. der Amenorrhoe,
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zur Verhinderung der Laktation, u.a. der nachgeburtlichen Laktation oder einer krankhaften Milchbildung, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischem Hypogonadis-mus bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Pro-Iaktinomen.
Weiter sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze aufgrund ihrer inhärenten dopamin-agonistischen Wirkung auch wertvoll als Dopaminagonisten, z.B. bei der Behandlung des Morbus Parkinson.
Aufgrund ihrer LH-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I, besonders der Formel Ia, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze indiziert für Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen mit einer Aetiologie zusammenhängend mit oder reguliert durch LH-Sekretion oder mit einer Aetiologie, worin die physiologische Regulierung der LH-Sekretion eine Rolle spielt, z.B. bei der Behandlung von Prostatahypertrophie oder bei der Behandlung des Menopause-syndroms, besonders der post-menopausalen Wallungen, sowie bei der Behandlung von Mamma- oder Prostatakarzinomen.
Aufgrund ihrer apomorphinantagonistischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, besonders der Formel Ib, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll zur Verwendung als Neuroleptika, z.B. bei der Behandlung der Schizophrenie.
Weiter ist noch zu bemerken, dass insofern als neben der PRL-hemmenden Wirkung auch eine apomorphinantagoni-stische Aktivität vorhanden ist, z.B. bei den Verbindungen der Formel Ib, diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze besonders wertvoll als PRL-Sekretionshemmer sind aufgrund der geringeren Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebeneffekte (z.B. emetische Wirkung) im endokrinologisch wirksamen Dosisbereich.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate erreicht bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I in den nachfolgenden Tagesdosen:
1) von ca. 0,0007 bis ca. 0,07 mg/kg Körpergewicht für die PRL-Sekretionshemmung/dopaminagonistische Wirkung,
2) von ca. 0,015 bis ca. 0,15 mg/kg Körpergewicht für die LH-Sekretionshemmung, und
3) von ca. 0,015 bis ca. 0,6 mg/kg Körpergewicht für die neuroleptische/apomorphinantagonistische Wirkung.
Für grössere Säugetiere liegt eine geeignete Tagesdosis entsprechend im Bereich von:
1) ca. 0,05 bis ca. 5 mg (PRL-Sekretionshemmung/dop-aminagonistische Wirkung)
2) ca. 1 bis ca. 10 mg (LH-Sekretionshemmung) und
3) ca. 1 bis ca. 40 mg (neuroleptische/apomorphinanta-5 gonistische Wirkung)
Diese Tagesdosis kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen
10 1) von ca. 0,01 bis ca. 2,5 mg
2) von ca. 0,025 bis ca. 5,0 mg
3) von ca. 0,25 bis ca. 20,0 mg der Verbindungen der Formel I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die 15 Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enterai (z.B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z.B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden.
20 Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten. Diese Präparate, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der übli-25 chen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze werden als Arzneimittel, besonders als LH- oder Prolaktin-Hemmer/Dopamin-agonisten bzw. als Apomorphinantagonisten/ Neuroleptika, 30 verwendet.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
35 8a-Benzoylamino-6-n-propylergolin (Verfahren a)
3,0 g 8a-Amino-6-n-propylergolin werden in 100 ml CH2C12 und 2,0 ml Triäthylamin suspendiert und unter Rühren bei 5-10 °C mit 1,4 ml Benzoylchlorid in 5 ml CH2C12 tropfenweise versetzt. Es wird 15-20 Stunden bei 20 °C nach-40 gerührt und die Lösung 2 x gründlich mit 25 ml 2n NaOH und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, filtriert und gut eingedampft. Der Rückstand (hellbrauner Schaum) wird in Äthanol gelöst und unter Zugabe von äquivalenten Mengen HBr in Eisessig als 45 Hydrobromid kristallisiert und aus Äthanol/H20 80/2/ umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 290 °C unter Zersetzung.
Analog zu Beispiel 1 wurden auch die nachfolgenden Verbindungen der Formel I (Ri = H) hergestellt.
50
Bsp. Nr. R2
r3
R4
Smp.
(Salzform)
2
3
4
5
h h h h
(ch2)2-ch3 (ch2)2-ch3 (ch2)2-ch3 ch(ch3)2
c(ch3)3 Adamantyl-1 c(ch3)2-c2h5 c(ch3)3
328-30 °c ab 265° 129° ab 120°
(Hydrochlorid) (Base)
(Base)
(Base)
6
h
(ch2)2-ch3
-(o)-och3
208-11°
(Mesylat)
7
h
(ch2)2-ch3
H3C£>
h3c '
amorph
(Base)
8
h
(ch2)2-ch3
amorph •
(Base)
9
h
(ch2)2-ch3
^°>
sch„
amorph
(Base)
664 568 6
Bsp. Nr. R2 R3 R4
Smp. (Salzform)
10 H (CH2)2-CH3 ^Oj>
OH
11 H (CH2)2-CH3 IOX^
12
h
(ch2)2-ch3
..
och3
13
h
(ch2)2-ch3
-^ôy.oh
14
h
(ch2)2-ch3
-<@>-cf3
15
h
(ch2)2-ch3
-{ôy no2
16
h
(ch2)2-ch3
-<oVoch3 ^ och3
17
h
(ch2)2ch3
—(o)-ch3
oh
18
h
(ch2)2ch3
-<Ô)och3 ^c2H5
19
ch3
ch3 -VÖ)
ch3o^ 30
20
ch3
ch3
21
22
23
24
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
c(ch,)3 ch(ch3), c(ch3)2-c2h5 Adamantyl-1
25
ch3
(ch2)2ch3
26
27
28
ch3
h h
(ch2)2ch3
ch3 ch3
c(ch3)3 Adamantyl-1 c(ch3)2-c2h5
29
h ch3
^2>
30
h ch3
ch(ch3)2
Das als Ausgangsprodukt für die Verbindungen 19 bis 24 verwendete 8a-Amino-2,6-dimethyl-ergolin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a ) 2-Methyl-9,10-dihydro-lysergsäuremethylester
25 g 2-Methyl-lysergsäure werden in 350 ml Wasser und 12,4 ml Triäthylamin gelöst und bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Pd/C 5% hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird über Hyflo abfiltriert, zur Hälfte eingeengt und mit In Salzsäure auf pH 6 gestellt. Das Kristallisat wird abfiltriert und getrocknet. Man nimmt anschliessend in Methanol/HCl auf und rührt die Suspension bei Raumtemperatur für 2-3 Tage bis zum vollständigen Umsatz (DC). Man engt ein und verteilt zwischen Natri-umcarbonat und Essigester. Trocknen und Einengen liefern ein Kristallisat, welches anschliessend mit Äther verrieben wird. Smp. 180 -182' .
b) 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäuremethylester
In einem Rundkolben werden 200 ml Tetrahydrofuran amorph (Base)
235-7° (Hydrochlorid) 188—90 (Base)
253-5: (1/2 Citrat)
212—4= O/2 Fumarat)
230—3' (Hydrochlorid)
184—6= (Oxalat)
220-5' (Oxalat)
ab 110° (Base)
amorph (Base)
201—2' (Base)
325-30° (Hydrochlorid)
200-4° (Base)
210-2° (Base) ab 250° (Base)
amorph (Base)
211-2° (Base) >290° (Base) 153° (Base)
228-30° (Base)
170-1° (Base)
und 10,7 ml Diisopropylamin auf —50° gekühlt und unter 50 Argon 43,4 ml 1,65 m Butyllithium addiert. Nach 30 Minuten werden 9,5 g 2-Methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethyl-ester, in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugetropft. Nach 1 Stunde bei —20° wird 10% HCl zugetropft bis zum pH 7. Man erwärmt auf Raumtemperatur, trennt die Phasen und 55 wäscht die organische Phase 2 x mit gesättigter NaCl-Lö-sung. Trocknen und Einengen ergibt ein Öl, welches durch Kieselgel (CH2Cl2/MeOH = 98/2) filtriert und anschliessend aus Isopropanol auskristallisiert wird. Smp. 174°-176°.
60 cj 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäure-hydrazid
8,5 g 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäuremethylester werden in 250 ml n-Propanol gelöst und mit 5,95 g Hydra-zin-HCl und 6,8 ml Hydrazin-H20 versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (ca. 30 Stunden) unter Rückfluss erwärmt. 65 Man engt zur Hälfte ein, filtriert das Kristallisat, wäscht gut mit Wasser nach und saugt gut ab. Man erhält die Titelver-bindung: Smp. 250° (Zersetzung).
7
664 568
cl) 8a-Amino-2,6-dimethyl-ergolin
Man löst 7,8 g 2-Methyl-9,10-dihydro-isolyergsäure-hy-drazid in 220 ml 0,2n HCl und addiert unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 1,38 g wässriges Natriumnitrit, sodass der pH ca. 2 ist. Am Ende der Reaktion zeigt Jod-Cadmium-Papier leicht überschüssige HN02 an. Die Suspension wird noch 30 Minuten nachgerührt und anschliessend tropfenweise zu 100 ml rückflussierender 0,4n Salzsäure gegeben. Es entsteht in der Folge eine klare Lösung. Man kühlt auf Raumtemperatur, stellt mit 2n Sodalösung alkalisch und filtriert das ausgefallene Amin ab. Es wird in Methanol/Essigester 1/1 aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert, eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Smp. der Titelverbindung 240 (Zersetzung).
Das für die Beispiele 25 und 26 verwendete 8cc-Amino-2-methyl-6-n-propyl-ergolin kann durch Demethylierung der N6-Methylverbindung (s. oben) und anschliessende Propylie-rung hergestellt werden.
Beispiel 31
2-Brom-6-propyl-8a-pivaloylamino-ergolin ( Verfahren b)
3,1 g 6-Propyl-8a-pivaloylamino-ergolin (Beispiel 2) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0 r C gekühlt und mit einer Lösung von 4,6 Pyrrolidonhydrobromid-perbro-
10
15
20
25
mid, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wird mit IN Kaliumcarbonatlösung freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an 100 g Kieselgel mit Toluol/Essigester 2:1 chromatographiert. Die Kristallisation aus Äther/Hexan ergibt das Titelprodukt vom Schmelzpunkt 182-183 C.
Beispiel 32
2-Chlor-6-propyl-8a-pivaloylamino-ergolin (Verfahren b)
2 g 6-Propyl-8a-pivaloylamino-ergolin (Beispiel 2) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0 °C abgekühlt und mit lg Kieselgel versetzt. Dazu tropft man 0,503 ml Sulfu-rylchlorid und lässt 4 Stunden rühren.
Durch Zugabe von IN Kaliumcarbonatlösung wird das Hydrochlorid freigesetzt, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert mit Toluol/Essigester 2:1. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 146-147 °C.
Analog Beispiel 1,31 oder 32 wurden die nachfolgenden Verbindungen der Formel I hergestellt (Ri = H)
Bsp. Nr. r2
RJ
r4
Smp.
(Salzform)
33 Br ch3
c(ch3)3
211-2
(Base)
34 Cl ch3
c(ch3)3
215-6°
(Base)
35 Cl ch3
cho-c(CH3)3
192-3°
(Base)
36 Cl ch3
(ch3)2-ch3
116-7
(Base)
37 Cl ch3
ch(ch3)2
141-2°
(Base)
38 Br
(ch2)2-ch3
-<§>•
235-7°
(Hydrobromid)
39 Cl
(ch2)2-ch3
213-4°
(Base)
Beispiel 40
l-Methyl-6-propyl-8a- (2,3-dihydro-5-ben:ofuranylamino)-ergolin ( Verfahren c)
4,1 g 6-Propyl-8a-(2,3-dihydro-5-benzofuranylamino)-ergolin (Beispiel 9) werden in 25 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 696 mg fein pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 0,77 ml Methyljodid versetzt und 5 Stunden gerührt.
Bsp.Nr. Rj
Rt
41
CH(CH3)2 H
42
ch(ch3)2
h
(ch2)2ch3
43
ch(ch3)2
h
(ch2)2ch3
44
ch(ch3)2
h
(ch2)2ch3
45
c2h5
h
(ch2)2ch3
46
ch(ch3)2
h
(ch,),ch3
47
ch(ch3),
h
(ch^ch3
48
ch(ch3),
h
(ch,),ch3
49
Qh5
ch3
ch3
50
ch(ch3),
h ch3
51
ch3
h ch3
Danach wird auf 150 ml Wasser ausgegossen, mit Essig-40 ester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, an 100 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 98:2 chromatographiert, ergibt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 137-138 °C.
Analog Beispiel 1 oder 41 wurden die nachfolgenden 45 Verbindungen der Formel I hergestellt.
Rb
(CH2)2CH3
R4
55
t°Q
ISO
OCH3 OCH,
6U
TgO
C(CH3)3 Adamantyl-1 C(CH3)2-C2H5 C(CH3)3
65 C(CH^
C(CH3)3
Smp. 136-140° 142-3° amorph
158-9°
112-5°
187-8°
214-5°
192°
149-50°
162-3°
amorph
(Salzform) Qji Fumarat) (Base)
(Base)
(Base)
(Base)
(Base)
(Base)
(Base)
(Base)
(Base)
(Base)
664 568
8
Bsp.Nr. Ri Ri R3
52 CH(CH3)2 H CH3
R4
NHC.H,
Smp.
191—2
(Salzform) (Base)
Für die amorphen Verbindungen der Beispiele 7, 8, 9, 10, Beispiel 10
19, 25, 43 und 51, wofür kein Schmelzpunkt bestimmt wer- NMR (CDC13, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, CHy-
den konnte, wurden unter anderem die nachfolgenden «pe- CH2); 2,5-3,6 (m, 9H, H -C7, H-C|0, H-C5-H-C4ax, H-C9eq,
aks» mit Tetramethyl als Referenz bei 0,0 ppm. im NMR ge- 10 N-CHj-) 4,55 (m, 1H, H-C8); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H,
messen. Es sind nur ausgewählte peaks angegeben. CONH, H-C2); 7,92 (broad, IH, N-H).
Beispiel 7
NMR (CDCl,, 90 MHz): 0,88 (t, 3H, J = 7Hz, CHj CH;-; 2.35 (S, 6H,
n CH-
HO-C
); 4,65 (m, IH, H-Q); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. H H-C2, CONH); 8,0 (broad, 1H, N-H).
Beispiel 8
NMR (CDCI3, 90 MHz): 0,91 (t, 3H, J = 7Hz, CH,-CH-.-); 4,6 (t. 2H, J = 8, -O-CH,-); 4,5 (m, 1H, H-Cg); 6.7-7,8 (m. 9H. arom. H, H-C,, CONH); 8,1 (broad, 1H, N-H).
Beispiel 9
NMR (CDCl,, 360 MHz): 0,9 (t, 3H, J = 7Hz, CH,-CHi-); 2,45 (S, 3H, -S-CH,); 4,58 (m. 1H, H-C8); 6,9-7,6 (m. 9H, arom. H. H-C,); 7,9 (1H, N-H).
Beispiel 19
NMR (CDClj, 90 MHz): 2,4 (S, 3H, CH3-Q); 2,5 (S, 15 3H, N-CH3); 3,92 (S, 3H, 0-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,75-7,55 (m, 6H, arom. H) 7,75 (broad, 1H, N-H); 8,1-8,3 (m, 1H, arom. H); 8,8-9,0 (m, 1H, CONH).
Beispiel 25
20 NMR (CDCI3, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, CH,-CHi); 2,4 (S, 3H, Q-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Q); 6,8-7,9 (m, 10H, arom. H, N-H, CONH).
Beispiel 43
25 NMR (CDCl,, 360 MHz): 0,97 (t, 3H, J = 7Hz
CH,
CH,CH. );1,5 (m, 8H, N-<f , CH,-CH2-); 3,91 (S, 3H,
O-CH,); 3,95 (S, 3H, O-CH,); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, 30 CONH).
Beispiel 51
NMR (CDCl,, 90 MHz): 1,2 (S, 9H, t-Butyl); 2,42 (S, 3H. N6-CH,); 3,76 (S. 3H, N,-CH,); 6,68-7,28 (m, 5H, 35 arom. -H, CONH).
C

Claims (13)

  1. 664 568
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
    nhcor„ 4
  2. -r.
    worin
    R.! für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen R2 für Wasserstoff, Cl, Br oder CH3 R3 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet und
    R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen. Adamantyl,gebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF3, OH, N02, NH2, NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist, stehen, mit der Massgabe, dass, falls R; und R2 für Wasserstoff und R3 für CH3 stehen, R4 nicht die tert. Butylgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  3. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel Ia nhcor' ; 4
    n-r.
    worin
    Ri und R; die imAnspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3' für Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet und
    R4' für a) Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder b) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen, OH und'oder N02 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch -0-CH2-0 oder durch einen zweiwertigen Rest derFormel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
  4. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel Ib:
    nhcor" - 4
    -ch worin
    R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
    R2' für Cl, Br oder CH3 und
    R4" für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder Adamantyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
  5. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
    R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis
    7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Alkylthio mit 1-3 C-Atomen, OH, NH2, NH(Alkyl mit 1-3 C-Atomen) oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 mono- oder di-substi-tuiertes Phenyl, durch 0-CH2-0 substituiertes Phenyl, oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, steht sowie ihre Säureadditionssalze.
  6. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel Ia, worin R4' für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen und/oder OH mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch einen zweiwertigen Rest derFormel 0-CH2 -O oder -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, steht, sowie ihre Säureadditionssalze.
  7. 6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R, für Wasserstoff, R2 und R3 für Methyl und R4 für tert. Butyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
  8. 7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R, für Wasserstoff, R2 für Chlor, R3 für Methyl und R4 für tert. Butyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
  9. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
  10. -r.
    worin R], R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R4COOH, worin R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  11. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R2 für Cl oder Br steht, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  12. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R: für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, in Stellung 1 entsprechend N-alkyliert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  13. 11. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbin2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    664 568
    dung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff dafür.
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