CH676983A5 - - Google Patents
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Description
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CH 676 983 A5
Descrizione
14-aciIossiazetidinoni di formula (i),
OR
/ocor3
(I)
in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo protettivo delia funzione alcolica, Fte rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo protettivo dell'NH ammidico ed Ffo rappresenta un gruppo at-chilico Ci-Cio oppure un arile, vengono comunemente preparati mediante ossidazione dei corrispondenti 4-acilazetidinoni di formula (11),
in cui Ri, Ra e R3 sono come sopra definiti; tale reazione essendo nota e descritta, vedi ad esempio S. Hanessian et ai. J. Am. Chem. Soc. 107. p. 1438.
I risultanti composti di formula (I) sono utili intermedi nella preparazione di composti antibatterici, come ad esempio è descritto nel brevetto inglese numero 2111 496-B, chiamati penem.
Detta ossidazione viene effettuata per mezzo di peracidi organici quali, ad esempio, l'acido monoperf-talico 0 l'acido m-cloroperbenzoico.
Tuttavia questi reagenti, pur essendo di per se stessi solo debolmente acidi, danno origine, per riduzione, ai corrispondenti acidi carbossilici caratterizzati da costanti di acidità relativamente elevate. Per questo motivo i peracidi organici come tali risultano insoddisfacenti nell'ossidazione di substrati particolarmente labili in condizioni acide come, ad esempio, i 4-acilazetidinoni (II) in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno. Risulta quindi necessario proteggere la funzione alcolica con un gruppo che abbia una buona stabilità in ambiente acido ed a tale scopo viene comunemente impiegato il gruppo ter-butildìmetilsilile (vedi, M. Shiozaki, N. Ishida, H. Maruyama, T. Hirahoka, Tetrahedron 1983, 39, 2399; H. Maruyama, M. Shiozaki, T. Hirahoka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3264; T. Chiba, T.Nakai, Ghem. Lett, 1985, 651). Tuttavìa gli elevati costi del gruppo sililico citato e del tetrabutilammonio fluoruro, necessario per il successivo ripristino della funzione alcolica, fanno sì che l'operazione dì protezione costituisca un notevole inconveniente nella preparazione industriale dei composti antibatterici ottenibili dall'intermedio di formula (l).
Anche il potassio perossomonosolfato è stato talvolta impiegato nella ossidazione di chetoni ad esteri; tuttavia, esso viene normalmente usato in miscela con acidi, come KHSO4 0 addirittura acido solforico, e risulta pertanto anch'esso dì scarsa efficienza nei confronti di substrati labili in condizioni acide.
Lo scopo della presente invenzione è pertanto quello di provvedere un metodo semplice ed economico per l'ossidazione dei 4-acilazetidinoni (II) a 4-acilossiazetidinoni (I), metodo applicabile anche a quei substrati nei quali la funzione alcolica risulti non protetta.
Un altro scopo è quello di provvedere un metodo esente dai problemi di corrosione e di sicurezza, spesso connessi con l'impiego di soluzioni di peracidi organici.
E' stato ora trovato che questi ed altri scopi vengono raggiunti con un processo per la preparazione di 4-acilossiazetìdinoni dì formula (1),
OR
(II)
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CH 676 983 AS
(I)
in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo protettivo della funzione alcolica, R2 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo protettivo dell'NH ammidico ed R3 rappresenta un gruppo alchilico C1-C10 oppure un arile, mediante ossidazione dei corrispondenti 4-acilazetidinoni di formula (II),
in cui Ri, Rz ed R3 hanno i significati anzidetti, in un sistema bifasico comprendente:
a) una fase organica contenente un 4-acilazetidinone (II) ed un sale di «onio», disciolti in un solvente immiscibile con acqua;
b) una soluzione acquosa contenente un sale alcalino od alcalino-terroso di un peracido organico od inorganico.
Esempi di 4-acilazetidinoni (II) che possono essere ossidati secondo la presente invenzione sono quelli in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo sililico (ad esempio, il trimetilsilile ma anche il t-butildimetilsiiile), R2 rappresente un atomo di idrogeno oppure un benzile anche sostituito (ad esempio, il p-metossibenziie) oppure un fenile anche sostituito (ad esempio, il p-metossifenile) ed R3 rappresenta un fenile od un gruppo alchilico (ad esempio, un metile).
I composti di partenza di formula (II) sono composti noti, 0 possono essere preparati analogamente a quanto descritto in letteratura, vedi ad esempio gli artìcoli ed i brevetti sopra citati.
La formula generale (i) comprende tutte le forme ottiche (racemiche 0 otticamente attive). La configurazione preferita è 3R, 4R per l'azetidinone, e la configurazione preferita del carbonio in catena che porta la funzione ossidrile è R, di modo che i penem ottenibili dai composti di formula (I) abbiano la stereochi-mica preferita finale [5R, 6S, (1R)]. Nella reazione può essere impiegato, come sale di «onio», un sale quaternario di ammonio o di fosfonio di formula (III),
(R4, Rs, R6,R7)M+Y- (111)
dove M rappresenta un atomo di azoto o di fosforo, Y~ rappresenta un anione inorganico stabile come CI- o HSO4 , e R4, Rs, Re ed R7, uguali o diversi tra loro, rappresentano gruppi idrocarbilici aventi un numero totale di atomi di carbonio compreso fra 10 e 70 circa. Esempi di sali di «onio» vantaggiosamente impiegabili nella reazione sono il cloruro di dimetil [diottadecil (75%) + diesadecii (25%)] ammonio (noto in commercio come ARQUAD 2HT) e il cloruro di metiltriottiiammonio (noto in commercio come ALIQUAT 336). Come solvente può essere utilizzato un solvente inerte immiscibile con acqua come, ad esempio, l'acetato di etile 0 il cloroformio. Come ossidante, infine, può essere impiegato nella reazione qualunque sale alcalino od alcalino-terroso di un qualunque peracido organico od inorganico. Tuttavia, per la loro stabilità e la loro ampia disponibilità sul mercato a prezzi moderati, risultano particolarmente interessanti il potassio perossomonosolfato ed il monoperossoftalato acido di magnesio esaidrato noto in commercio come H-48.
La reazione viene effettuata agitando vigorosamente la miscela bifasica a temperature comprese fra 5 e 60°C circa, preferibilmente tra 15 e 45°C. La concentrazione del 4-acilazetidinone (11) nella fase organica può variare fra il 2 ed il 25% circa in peso. La concentrazione del composto perossidico nella fase acquosa può variare invece tra il 2 ed il 15% circa in peso mentre la sua quantità può variare tra 1 e 5 moli circa per mole di 4-acilazetidinone (11). Il sale di «onio» viene a sua volta impiegato in quantità variabili fra 0.01 e 0.1 moli circa per mole di 4-acilazetidinone (II). Le condizioni di acidità della reazione posso
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CH 676 983 A5
no essere ulteriormente controllate sciogliendo il composto perossidico non in acqua ma in una soluzione tampone come, ad esempio, una soluzione di fosfato sodico a pH prossimo a 7. Ai termine della reazione, la cui durata può variare fra le 5 e le 48 ore circa in relazione alle condizioni prescelte, il 4-acilossiazeti-dinone (l) viene isolato secondo tecniche convenzionali.
L'invenzione verrà ora ulteriormente illustrata nei seguenti esempi, forniti per altro a titolo puramente illustrativo e non limitativo (le rese sono riferite a prodotti che danno una macchia singola se esaminati per cromatografia su strato sottile su lastrine di gel di silice Merck 60 F-254: eluente acetato di eti-le/eptano 9/1; rivelazione mediante irradiazione con luce ultravioletta a 254 nm).
ESEMPIO 1
In un pallone a due colli, da 50 mi, munito di termometro, refrigerante a ricadere ed agitazione magnetica, si sono caricati 440 mg di (3S, 4S)-4-benzoii-3-[(1R)-idrossietil]-azetidin-2-one (2 mmoli), 3,5 mi di acetato di etile, 50 mg di cloruro di dimetil [diottadecil (75%) + diesadecii (25%)] ammonio (circa 0,1 mmoli), 14 mi di tampone fosfato di Na a pH 6,6 e 1,47 g di CAROAT®, una miscela contenente il 41,5% di potassio perossomonosolfato (4 mmoli) oltre a KHSO4 e K2SO4. La miscela è stata portata, sotto buona agitazione, a 40°C e mantenuta a questa temperatura per 9 ore. Al termine si sono separate le due fasi e quella organica è stata lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con salamoia, e quindi è stata seccata su solfato di sodio anidro, filtrata ed avaporata. Si sono cosi ottenuti 310 mg di un solido giallastro che, dopo lavaggio con pentano, ha fornito 273 mg di (3R, 4R)-4-benzoilossì-3-|(l R)-idrossie-til]-azetidin-2-one (resa: 58%), P.f.: 149-151°C [cristalli da acetato di etile/pentano]; [<x]d = + 101° [c=1, metanolo]; 1H-NMR (CDCI3,300 MHz);
5= 1,38 (3H, d);3.11 (1H, br); 3,39 (1 H, dd, J = 1,1 e 6,5 Hz); 4,28 (1 H, m); 6,11 (1 H,d, J = 1,1 Hz); 7,17 (1 H, br); 7,47,7,62 e 8,05 (5H, mmm); M S. (C.l. isobutano); m/e = 235 (M+).
ESEMPIO 2
E' stato ripetuto l'esempio 1 sostituendo il CAROAT® con 1,98 g di monoperossoftalato acido di magnesio esaidrato (H-48,4 mmoli), impiegando 20 mi di tampone fosfato di Na a pH 6,6 e prolungando il tempo di reazione a 10 ore.
Sono stati così ottenuti 264 mg di (3R, 4R)-4-benzoilossi-3-[(1R)-idrossietil]-azetidin-2-one (resa: 56%).
ESEMPIO 3 (esempio comparativo)
In un pallone a due colli da 50 mi, munito di termometro, refrigerante a ricadere ed agitazione magnetica, sì sono caricati 440 mg di (3S, 4S)-4-benzoil-3-[(1R)-idrossietii]-azetidin-2-one(2 mmoli), 10 mi di cloroformio e 1,53 g di acido m-cloroperbenzoico al 90% (8 mmoli) e la soluzione risultante è stata agitata per 60 ore a temperatura ambiente. Al termine essa è stata lavata con soluzioni acquose sàture di sodio me-tabisolfito, sodio bicarbonato e sodio cloruro, ed è stata poi seccata su cloruro di calcio anidro, filtrata ed evaporata. Si sono così ottenuti 180 mg di (3R,4R)-4-benzoilossi-3-[(1R)-idrossietil]-azetidin-2-one puro (resa: 38%).
Claims (1)
- Rivendicazioni1. Procedimento per la preparazione di composti di formula (I):in cui Ri rappresenta un atomo d'idrogeno od un gruppo protettivo della funzione alcolica, Rg rappresenta un atomo d'idrogeno od un gruppo protettivo dell'NH ammidico ed R3 rappresenta un gruppo alchili co Ct-Cio oppure un arile, caratterizzato dall'ossidazione dei composti di formula (II):4510152025303540455055CH 676 983 A5OR/ ^3COR(M)2in cui Ri, R2 e R3 hanno i significati anzidetti, in un sistema bifasìco comprendente:a) una fase organica contenente il composto di formula (II) ed un sale di «onio», disciolti in un solvente immiscibile in acqua;b) una soluzione acquosa contenente un sale alcalino od alcalino-terroso di un peracido organico od inorganico.2. Procedimento secondo la rivendicaizone 1, caratterizzato dal fatto che Ri rappresenta un atomo di idrogeno od un sililderivato, R2 rappresenta un atomo d'idrogeno, un benzile 0 un fenile eventualmente sostituiti ed R3 rappresenta un alchile o un fenile.3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che il sale «onio» è un sale quaternario dì ammonio o di fosfonio di formula (III)(R4, Re, Re, R?)M+ Y~dove M è un atomo d'azoto 0 fosforo, Y è un anione inorganico stabile e R4, Rs, R6 e R7 sono uguali 0 diversi tra loro e rappresentano gruppi idrocarbìlici aventi un numero totale di atomi di carbonio compreso tra 10 e 70.4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il sale «onio» è il cloruro di dimetil [diottadecil (75%) + diesadecii (25%)] ammonio oppure il cloruro di metiltriottiiammonio.5. Procedimento secondo la rivendicaizone 1, caratterizzato dal fatto che li solvente immiscibile con l'acqua è l'acetato d'etile 0 il cloroformio.6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il sale alcalino od alcalino-terroso del peracido è il potassio perossomonosolfato oppure il monoperossoftalato acido di magnesio esaidrato.7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6, caratterizzato dal fatto che la reazione è effettuata ad una temperatura tra 5° e 60°C per un periodo variante da 5 a 48 ore.8. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6, caratterizzato dal fatto che la concentrazione del composto di formula (II) nella fase organica varia fra il 2 e il 25% in peso, la concentrazione del composto pe-rossidico nella fase acquosa varia tra il 2 e il 15%, la sua quantità essendo tra 1 e 5 moli per mole dì composto (II), ed infine il sale «onio» essendo impiegato in una quantitatà variabile tra 0,01 e 0,1 moli per mole di composto (II).9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6, caratterizzato dal fatto che il pH della fase acquosa è controllato con un tampone.10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che la soluzione tampone usata è una soluzione di fosfato sodico con pH prossimo a 7.5
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