LU87071A1 - Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
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Description
Γ , Χ Β7 07 1 f ν ^ - ^ „ -ä . V ••••'.•ca: r ''ί>ιντι » .
ui : ' · · y ;T w, F.:< nomie ei de> C lasses M -ymne-s . . 7^ ' Strv.wV dt L Propriété inteliectuelie iitr. uc-mre
_______________________________ LUXEMBOURG
-
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant a Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire .................* dépose!ntjce quatorze décembre 1900-quatre-vingt-sept , n a , · / heures, au Ministère de l'Economie et des Classes Moyennes, a Luxembourg: 1. la presente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant:
Nouveaax dérivés de l'acide furannuronique. leur préparation et . < leur utilisation comme médicaments 2. la description en langue française de l'invention en trois exemplaires: // planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versees au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, ie 11 décerner? l't 5. la délégation de pouvoir, datée de Baie...... ]e 9 décembre 19c 0. le document d'ayant cause (autorisation): revendique!nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des î demandeisi de brevet ........... déposée! spëMfy à ...la Rép. Fédérale d ’ Allemagne ]e0j 15 décembre 1986 sous le nc. P 36 42 748.9 et le 5 septembre 1987 sous le NM 10» P 37 29 768,6...........................
au nom de (111 SANDOZ-PATENT-GMBH, Humboldtstr. 3, D-7850 Lörrach, Allemagne élit! élisent! domicile pour lui (elle ) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 141, rue Aloçrt linden 2652 Luxembourg - ·U
sollicite!nt> la délivrance d'un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnée-avec ajournement de cette délivrance à S1X mon. C_?;
Le déposant /mandataire: Ö7 Procès-ver bal de Dépôt
La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie et de*. Classes AL »venues Service de la Propriété Intellectuelie.à Luxembourg. en date du: | ^ nf r |ç.g^·
St " ' r Pr. le Ministre de l'Éfconomie et des Classes Moyennes, a ·. . heures . / ’ t P· d- j Le chef du service de la propriété intellectuelle.
Coi H ^_________AX____________________ EXFLh'XTJOV &Ε_*ΠΥ£* V. F.-H'#V^AlRf Dt 1·ΙιΚ-Z // ; A f ^ 'Mcrr.unü. üv ,-'ΐ:::.. . «.ce. .r ... r'cw pnr.c:. . cm* -Λ-Jt c. :*rt xrîzwîn.ip-, % - ** du - Γ·ιη>·ν: ·.·· * -.7. rr:· ~ ' /J A A / » vUiti'.Pidiidfw: iorsOu- .c. ·.' urr”. »c- ·;:·:« r.::r ·.* .<rsuçait î-r ·: :c7iûql vctirs^jL;!- > naü"it‘ù^[r.^:iz -j: es: jn·. :>tf»-n... »·.». .c*.
100-6994 ' REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Federale d'Allemagne Du 15 décembre 1986 5 septembre 1987_
MÉMOIRE DESCRIPTIF
déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouveaux dérivés de l'acide furannuronique, leur préparation et leur utilisation comme médicaments %
, t U
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide furannuronique, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les thio-amides d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-S-D-ri-bofurannuronique.
Ces composés seront désignés ci-après les composés de l'invention.
L'acide ß-D-ribofurannuronique est également connu sous la dénomination d'acide ß-D-riburonique. Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être substitués par exemple sur les groupes amino libres.
L'invention comprend spécialement les composés de
formule I
«JO 1 /fl
HO OH
dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou ^ R4 un groupe alcényle en C3-C7, un groupe alcynyle en Cg-Cy, un groupe cycloalkyle en C^-C^ éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -fr ^
n \ R
K5 * un groupe (cycloalkyl en Cg-C^)-alkyle en C^-C3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste % 2 I * cycloalkyle par un groupe hydroxy, -SH ou R4 "N \ R5
un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4, alcoxy en C^-C4, hydroxy , -SH , alkylthio en Ci~C4,alkylsulfonyle en C^-C4 et R
4 , *5 un groupe (phényl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C^-C4 , alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C^-C4, alkylsulfonyle en C^-C4 et
-S0o-N
2 \ *5 et dans lequel la chaîne alkylène en C^-Cg peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, un groupe (phényl)-alcényle en C3-C7 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 , hydroxy, -SH, alkylthio en C^-C4 , alkylsulfonyle en C^-C4 et ^/R4 -SO»-N L \ R5 un groupe hétéroaryle monocyclique à 5 ou 6 chaînons qui contient i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un atome d'azote, ou un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un 9 * 3 atome d'azote, le reste alkylène étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy , -SH ou
-N
\ * ou un groupe cycloalkyle en Cg-Cg, R5
Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH, ou / R4
. -N
^ R5 et R4 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents , signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4· Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux répondant à la formule la R a Λ H1 N Ia QC ) „ N'' \ m/
HO OH
dans laquelle
Ra^ signifie un groupe cycloalkyle en Cg-C^ éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-N
-__ } *5 un groupe (phényl)alkyle en C^-Cg dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en Cj-C^, hydroxy, -SH, alkylthio en Cj-Cj, alkylsulfonyle % ί · 4 en crc4 et X 4
-so2-N
Xr5 la chaîne alkylène en C^-Cg pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, ou un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et leS groupes alkyle en C1”C4 ' alcoxy en C^-C^, hydroxy , -SH, alkylthio en C^-C^, alkylsulfonyle en C^-C^ et X*4
-S0--N
r
Ra2 signifie l'hydrogène , un groupe alkyle en C^-C^ éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou R, X 4 'N \ R5 ou un groupe cycloalkyle en C^-Cg,
Ra3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou n
-N
* et Rg ayant les significations données précédemment.
Parmi les composés de formule I, les composés spécialement préférés sont ceux répondant à la formule Ib 5 R b HN^ 1
Ib R 5 S 0
HO OH
dans laquelle R^b signifie un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou "N \ R5 ou un groupe (phényl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C4 , hydroxy, -SH, alkylthio en C1~C4, alkylsulfonyle en C^-C4 et R, / 4 -so2-N^ R5 la chaîne alkylène en C^-Cg pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, R2b signifie un groupe alkyle en C^-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou R, ^ 4 ou un groupe cycloalkyle en C^-Cg, et R3b signifie l'hydrogène, R4 et R5 ayant les significations données précédemment.
Par halogène ayant un nombre atomique de 9 6 a l à 35, on entend le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le fluor ou le chlore. Les groupes alkyle en Ci-C4 signifient un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle , i-butyle, tert.-butyle, et s'il contient jusqu'à 6 atomes de carbone, également un groupe n-pentyle, i-pentyle, n-hexyle,i-hexyle, etc..., spécialement un groupe méthyle. Les groupes alcoxy en C1-C4 signifient un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert.-butoxy, et s'il contient jusqu'à 6 atomes de carbone, également un groupe n-pentoxy, i-pen-toxy, n-hexyloxy,, i-hexyloxy, etc... , spécialement un groupe méthoxy. Les groupes alcényle en C3-C7 signifient un groupe méthallyle, butényle, pentényle etc..., la chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et la double liaison pouvant être dans n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes alcynyle en C3~C7 signifient un groupe propynyle, butynÿle, pentynyle, hexynyle, la chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et la triple liaison pouvant se trouver en n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes cycloalkyle en C^-Cy signifient un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Lorsque de tels groupes sont substitués, les substituants sont en position ortho, para ou méta, avantageusement en position o, o' dans le cas d'une disubstitution ou en position para dans le cas d'une mono-substitution . Les groupes (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C3 peuvent comporter les restes cycloalkyle et alkyle mentionnés précédemment, les substituants étant liés comme indiqué ci-dessus. Le groupe phényle peut être substitué en position ortho, méta ou para, de préférence en position méta et para lorsqu'il est disubstitué et en position para lorsqu'il est monosubsti-tué. Dans les groupes cycloalkylalkyle et phénylalkyle, le reste alkyle est comme indiqué ci-dessus. Lorsque le cycle phényle est disubstitué, les substituants sont de * * 7 préférence en position méta et para et lorsqu'il est mono-substitué, le substituant est de préférence en position para. Les chaînes alkylène peuvent être linéaires ou ramifiées .
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par exemple par scission du groupe isopropylidène d'un thioamide d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidene-ß-D-ribofurannuronique, par exemple de formule II
00 VÀ/N h · î? >< dans laquelle , R2 et R^ ont les significations données précédemment.
Le procédé ci-dessus est effectué avantageusement en traitant les composés de formule II par un agent qui scinde le groupe isopropylidène. L'acide trifluoroacétique s'est révélé être spécialement approprié dans ce procédé. Comme autre agent de scission, on peut citer l'acide chlorhydrique aqueux ou l'acide formique aqueux.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont obtenus par thionation des composés de formule III R
m' 1 0 > 0^NJk/ 111 yv 3 0 Ω
X
8 dans laquelle R^, R2 et R^ ont des significations données précédemment.
Le procédé de thionation (transformation d'un groupe -CO- en groupe -CS-) est effectué avantageusement en utilisant des agents de thionation connus, par exemple l'acide sulfhydrique, le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson.(disulfure de p-méthoxy-phénylthio-phosphine). De préférence, on utilise le réactif de Lawesson. La réaction même a lieu de manière connue en soi. Lorsqu'on utilise par exemple l'acide sulfhydrique, on ajoute avantageusement une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chorhydrique, et on opère dans un solvant polaire tel que l'acide acétique ou l'éthanol. Lorsqu'on utilise le réactif de Lawesson, on opère avantageusement dans un solvant anhydre tel que le toluène ou le chlorure de méthylène.
Lorsque les composés de formule I comportent un groupe basique, par exemple lorsque R.^ signifie un groupe alkyle en C^-Cg substitué par un groupe N\ > R5 ces composés peuvent former des sels avec des acides forts. Les sels préférés sont les chlorhydrates , les bromhydrates ou les fumarates.
Les composés de l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie sur colonne ou par chromatographie haute pression.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus (par exemple par la demande internationale WO 86/00310) ou peuvent être préparés selon les procédés connus ou de manière analogue aux procédés connus ou décrits dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces 9 exemples toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Exemple 1 N-éthylthioamide de l'acide l'-désoxy-l'-(6-cyclopentyl-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofurannuronique
On dissout à 0° 1,3 g de N-éthylthioamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(6-cyclopentylamino-9-purinyl) 2 ', 3 ' -isopropylidene-ß-D-ribofurannuronique dans 10 ml d'acide trifluoroacétique à 90% et on laisse reposer la solution pendant 1 heure. On évapore ensuite totalement la solution sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque diluée. Après lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la solution sur sulfate de sodium , on la filtre et on évapore totalement le filtrat. Le résidu ainsi obtenu est t purifié par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle . On recueille les fractions pures, on les concentre et on les pulvérise. Le produit final se liquéfie à 105-110°. Rf = 0,4 (acétate d'éthyle).
Le N-éthylthioamide de l'acide l'-désoxy-l'-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidene-ß-D-ribofurannuronique, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit :
On agite pendant 30 minutes, à une température du bain d'huile de 100°, 2 g de N-éthylamide de l'acide 1'-désoxy-l'-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyli-dene-ß-D-ribofurannuronique (préparé comme décrit dans la demande internationale WO 86/00310) avec 0,97 g de réactif de Lawesson dans 48 ml de toluène. Après refroidissement , on lave la phase toluénique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium . Après filtration, on concentre le produit sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions pures qui ont été évaporées en donnant une mousse incolore, ont un Rf de 0,7 dans l'acétate d'éthyle.
10
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés suivants de formule I dans laquelle , R2 et R^ ont les significations données dans le tableau suivant ;
Exemple R2 R^ Point de fusion 2 H H Et 137-140° 3 (R)-PhCH2CH(CH3)- H Et 131-133° 4 4-CH,0-C,H.- H Et 135-137° 5 Me- H Et 135-140° 6 4-H0-C,H.- H Et 191-194° 6 4 7 Ph-CH=CH-CH2- H Et 158-163° 8 Cyclopentyl- Me Me 107-111° 9 Cyclopentyl H H 139-143° 10 4-Cl-C6H4- H Et 267-272° 11 4-Me-C,H,- H Et 126-130° 12 3,4,5-tri-Me0-C6H2- H Et 254-257° 13 Cyclopentyl H Cyclo- 132-136° propyl 14 CH2CH20H H Et 214-218° 15 3-Pentyl H Et 146-148° 16 Phénéthyl H Et 169-172° 17 3,4-di-MeO-phén- H Et 125-130° éthyl 18 4-MeS-C6H4- H Et 210-214° 19 4-MeS02-C6H4- H Et 180-184° 20 4-H2NS02-C6H4- H Et 163-167° 21 Cyclopropylmethyl- H Et 117-122° 22 4-H2NS02-phénéthyl H Et 135-140° 23 (R)-2-Butyl H Et 159-161° 24 (S)-2-Butyl H Et 181-183°
25 2-Dimethylaminoéthyl H Et FOAM
26 Allyl H Et 139-142° 27 Propargyl H Et 197-199° 28 3-F-C,H,- H Et 194-196° 6 4 11
Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de l'invention exercent une activité anti-hypertensive comme il ressort des essais suivants:
On a déterminé l'affinité des composés de l'invention sur les.sites de liaison Al et A2 de l'adénosine dans les membranes de cortex du rat ou de cortex cérébral ou de striatum du porc, selon le protocole de R.F. Bruns et coll., décrit dans Molec.
Pharmacol. 29, 331-346 (1986). Les composés présentent une affinité sur les sites de liaison Al à des concen- —7 —6 trations molaires comprises entre environ 10” et 10” . Les composés présentent une affinité sur les sites de liaison A2 à des concentrations molaires comprises entre environ 10”® et 10”®. La sélectivité de Al à A2 s'élève à 210.
On a mesuré la pression sanguine, le rythme cardiaque, la production d'urine et l'activité de la rénine dans le plasma de rats éveillés, privés de NaCl, normotendus ou spontanément hypertendus auxquels on a implanté des cathéters dans l'aorte abdominale et la veine cave, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse ou par voie orale ou sous forme de perfusion ou d'une injection rapide, selon le protocole de J.F.M. Smits et coll. décrit dans Am. J. Physiol. 247, Rl 003-Rl 008 (1984). Les composés sont actifs en tant qu'agents destinés à abaisser la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés à une dose comprise entre environ 10 et environ 100 micro-grammes/kg par voie intraveineuse et entre 0,1 et 1 mg/kg par voie orale.
Dans un autre essai pour mettre en évidence l'activité des composés de l'invention on a étudié sur 12 les reins de rats isolés et sous perfusion les paramètres suivants: sécrétion de la rénine hémodynamique rénale (vasodilatation) et inhibition de la libération de noradrénaline à partir des terminaisons nerveuses à la suite d'une électro-stimulation des nerfs rénaux, selon le protocole de H.J. Schurek et coll., décrit dans Pflüger's Arch. 354, 349-65 (1975), et de P.M. Vanhoutte et coll., décrit dans Hypertension 4, 251-256 (1982).
D'après les résultats des essais, aussi bien l'inhibition de la sécrétion de la rénine et de la libération de la noradrénaline à partir des terminaisons nerveuses que la vasodilatation directe, contri- r buent à conférer une activité anti-hypertensive aux composés de l'invention. Il ressort que les composés de l'invention sont utiles non seulement comme agents anti-hypertenseurs, mais également comme agents exerçant un effet sur la vasodilatation coronaire, une protection de l'endothélium vasculaire en inhibant 1'aggrégation plaquettaire et en activant les leucocytes, et une réduction du taux des lipides dans le sang et une amélioration de la tolérance au glucose.
Pour les indications ci-dessus, on préfère le composé de l'exemple 15 parmi tous les composés de l'invention.
Pour les indications ci-dessus, en particulier comme agents anti-hypertenseurs, la dose exacte à administrer dépend bien sûr de la substance utilisée, du patient, du mode d'administration et du traitement désiré. En général on obtient des résultats satisfaisants avec une dose quotidienne comprise entre environ 10 et 500 mg administrée en 2 ou 4 doses fractionnées ou sous une forme à libération prolongée; pour « t 13 une administration, par exemple par voie orale ou parentérale, les doses unitaires peuvent contenir entre environ 5 et 250 mg de substance active, en association avec un véhicule solide ou liquide pharmacologiquement acceptable.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme libre ou, lorsque des groupes basiques sont présents, sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme anti-hypertenseurs.
L'invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention pour la préparation d'un médicament approprié pour le traitement de la pression sanguine élevée.
En tant que médicaments, les composés ' de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés.
Claims (10)
1. Les thioamides d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofurannuronique.
2. Les composés répondant à la formule I w/1 iO HO OH dans laquelle signifie l'hydrogène/ un groupe alkyle en C^-Cg éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou . R4 N \ ’ R5 un groupe alcényle en C3-C^, un groupe alcynyle en C3~Cη, un groupe cycloalkyle en C^-C^ éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -<R Kg , un groupe (cycloalkyl en C^-C^)-alkyle en C^-C3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste cycloalkyle par un groupe hydroxy, -SH ou ^ R5 un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1“C4' alcoxY en C1“C4' hydroxy , -SH , alkylthio en 15 Ci~C4 falkylsiilfonyle en Cj-C, et R / 4 -502-Νχ , R5 un groupe (phényl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C^-C^ , alcoxy en Cl-C4' hydroxY' -SH, alkylthio en C^-C^, alkylsulfonyle en C^-i^ et /R4 -SO«-N \ et dans lequel la chaîne alkylène en C^-Cg peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, un groupe (phényl)-alcényle en C^-Ç-y dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl”<'4' alcoxY en ' hydroxy, -SH, alkylthio en C,-C. , alkylsulfonyle en C.-C, et /R4 -SO«-N 1 \ R5 un groupe hétéroaryle monocyclique à 5 ou 6 chaînons qui contient i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un atome d'azote, ou un groupe (hétéroaryl)alkyle en mono cyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un atome d'azote, le reste alkylène étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C^ éven- » 16 tuellement monosubstitué par un groupe hydroxy , -SH ou /R4 -\ · ou un groupe cycloalkyle en C3-Cg, R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH, ou R, -N '"H ' et R4 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents , signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4·
3.- Les composés répondant à la formule la R a Λ ^jCN) ./'k HO OH dans laquelle Ra^ signifie un groupe cycloalkyle en C^-C^ éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -N __ ) R5 un groupe (phényl)alkyle en C^-Cg dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C^-C4, alcoxy en C^-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C^-C4, alkylsulfonyle 17 en cl"c4 et r, / 4 -S02-N Xr5 la chaîne alkylène en C^-Cg pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, ou un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1_C4 ' alcoxY en ci-c4' hyclroxy , -SH, alkylthio en Cx-C4, alkylsulfonyle en Cx-C4 et /R4 -SCL-N x*5 ’ ' Ra2 signifie l'hydrogène , un groupe alkyle en Cx-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou R, / 4 ou un groupe cycloalkyle en C3-Cg, Ra^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou d -V . et r5 et R5> qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en
4.- Les composés répondant à la formule Ib Λ 18. b HN^ 1 V\ b HO OH dans laquelle Rj^b signifie un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -N\ , ' R5 ou un groupe (phényl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C^-C4, alcoxy en C1-C4 , hydroxy, -SH, alkylthio en C^-C4, alkylsulfonyle en C^-C4 et R, / 4 -so2-!^ R5 la chaîne alkylène en Cj^-Cg pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, R2b signifie un groupe alkyle en C^-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou ou un groupe cycloalkyle en Cj-Cg, et R^b signifie l'hydrogène, et R4 et Rg , qui peuvent,être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en > » * * * * 19
5. Le N-éthylthioamide de 1'acide 1'-désoxy-1'-(6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofurannuronique.
6. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on scinde le groupe protecteur isopropylidène d'un thioamide d'un acide l'-dësoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidene-ß-D-ribofurannuronique.
7. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés S la revendication 2, caractérisé en ce qu'on scinde le groupe isopropylidëne d'un composé de formule II HN "Vw wjLy 11 fi? dans laquelle , R^ et R3 ont ^es significations données à la revendication 2.
8. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour l'utilisation comme médicament.
9. Une composition pharmaceutique , caractérisée en ce qu'elle comprends comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
10. L'utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 â 5 pour la préparation d'un médicament approprié pour le traitement de la pression sanguine élevée.
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