BE1003200A4 - Nouveaux peptides de la somatostatine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. - Google Patents
Nouveaux peptides de la somatostatine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. Download PDFInfo
- Publication number
- BE1003200A4 BE1003200A4 BE8900400A BE8900400A BE1003200A4 BE 1003200 A4 BE1003200 A4 BE 1003200A4 BE 8900400 A BE8900400 A BE 8900400A BE 8900400 A BE8900400 A BE 8900400A BE 1003200 A4 BE1003200 A4 BE 1003200A4
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- signifies
- formula
- group
- residue
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 7
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- -1 hydrogen) R * Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 0 CCC[C@@](CC)C[C@@]1[C@]2[C@](C3)C*CC[C@]3[C@@]12 Chemical compound CCC[C@@](CC)C[C@@]1[C@]2[C@](C3)C*CC[C@]3[C@@]12 0.000 description 3
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 2
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(difluoroamino)-2,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical group OC(=O)[C@](F)(C(F)F)N(F)F UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CCQGGCWKGAMHGT-KKMMWDRVSA-N (2s)-2-[(4-aminocyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC(N)CC1 CCQGGCWKGAMHGT-KKMMWDRVSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N L-(-)-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- SRMCRCFPAXNTBI-ZDUSSCGKSA-N [(2R)-2-hexanoyloxy-3-oxopropyl] hexanoate Chemical compound C(CCCCC)(=O)O[C@@H](C=O)COC(CCCCC)=O SRMCRCFPAXNTBI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VVJPPJXHUOINRS-ZETCQYMHSA-N [(2R)-3-oxo-2-propanoyloxypropyl] propanoate Chemical compound C(CC)(=O)O[C@@H](C=O)COC(CC)=O VVJPPJXHUOINRS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011116 pancreatic cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDSDVASYUUDLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC=O MLDSDVASYUUDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
L'invention concerne les peptides de la somatostatine comprenant au moins un reste de formule (a),(b) ou (c) dans lesquelles l'un des symboles Y1 et Y2 signifie l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien les deux symboles Y1 et Y2 signifient l'hydrogène, f et g signifient indépendamment O ou 1, l'un des symboles X1 et X2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino et X3 signifie un groupe alkylène en C2-C6, la valence libre dans chaque reste (a), (b) ou (c) étant située sur le groupe amino N-terminal du peptide. Ces composés peuvent être utilisés comme médicaments.
Description
Nouveaux peptides de la somatostatine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments_
La présente invention a pour objet de nouveaux peptides de la somatostatine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les peptides de la somatostatine comprenant au moins un reste de formule (a), (b) ou (c)
< dans lesquelles l'un des symboles Υχ et Y2 signifie l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien les deux symboles Υχ et Y2 signifient l'hydrogène, f et g signifient indépendamment 0 ou 1, l'un des symboles Χχ et X2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino et X3 signifie un groupe alkylène en C2-Ce, la valence libre dans chaque reste (a), (b) ou (c) étant située sur le groupe amino N-tefminal du peptide, et les-éthers physiologiquement acceptables et les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés lorsque le peptide contient au moins un reste de formule (a) ou (b), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Le terme "peptides de la somatostatine" comprend les analogues et les dérivés de la somatostatine. Par dérivés et analogues, on entend des peptides linéaires, pontés ou cycliques dans lesquels un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères.
En général, le terme englobe tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actif qui exerce un effet qualitativement similaire à celui du peptide de la somatostatine non modifiée. Les peptides de la somatostatine préférés sont ceux contenant par exemple de 4 à 9 amino-acides. De tels composés sont décrits par exemple dans les demandes de brevets européens EP-A3-1295, EP-A2-203 031, 214 872, 215 171, 277 419 et 298 732, dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence.
Ces composés seront désignés ci-après les composés de l'invention.
Les composés de l'invention comprennent également ceux dans lesquels le groupe amino N-terminal est disubstitué par des restes de formule (a) et/ou (b) et/ou (c), de préférence de formule (a) et/ou (b).
Dans le reste de formule (a), g signifie de préférence 0 ou bien g et £ signifient chacun 0.
Dans le reste de formule (b), f signifie de préférence 0.
Les groupes alkylène représentés par X3 dans le reste de formule (c) peuvent être linéaires ou ramifiés. x3 signifie de préférence un groupe alkylène en C2-C4, plus particulièrement un groupe alkylène en C2-C4 linéaire.
Les groupements protecteurs du groupe amino représentés par Xi ou X2 peuvent être n'importe quel groupement utilisé habituellement dans la chimie des peptides et comprennent par exemple les groupes benzyle, acyle, tels que formyle, acétyle, benzoyle, p-toluène-sulfonyle ou benzènesulfonyle, les groupes benzyloxycar-bonyle, benzyloxycarbonyle substitués, par exemple substitués dans le reste aromatique par de l'halogène ou par des groupes nitro et/ou alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, des groupes R-oxycarbonyle dans lesquels R signifie un reste aliphatique ou cyclique tel que les groupes tert.-butoxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxy-carbonyle.
De préférence, Xx et X2 signifient chacun l'hydrogène.
Le reste de formule (a) est particulièrement préféré.
Par l'expression "éther physiologiquement acceptable": telle qu'appliquée aux composés de l'invention contenant au moins un reste de formule (a) ou (b), on entend des composés dans lesquels le ou les groupes hydroxy dans le reste (a) ou (b) sont éthérifiés et qui sont non toxiques aux doses administrées. De tels.éthers comprennent les éthers linéaires, ramifiés ou cycliques, par exemple les éthers alkyliques en C1-C4, par exemple les éthers dans lesquels un ou tous les groupes hydroxy présents sont substitués par des groupes méthyle, et les éthers cycliques dans lesquels deux groupes hydroxy situés sur deux atomes de carbone adjacents sont substitués par exemple par le reste de formule
Par l'expression "ester physiologiquement hydro-lysable et physiologiquement acceptable" telle qu'appliquée aux composés de l'invention contenant au moins un reste de formule (a) ou (b), on entend des composés dans lesquels un, deux ou tous les groupes hydroxy dans le reste (a) ou (b) sont esterifiés et qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner un acide qui est luiHmême physiologiquement acceptable, pat exemple non toxique, aux doses administrées. De tels esters comprennent par exemple les esters avec des acides carboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 8 atomes de carbone.
Dans les composés de l'invention, n'importe lequel des groupes hydroxy libres dans le reste de formule (a) ou (b) peut également être lié par une liaison gluco-sidique à un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé.
Selon le degré de substitution, le reste de formule (a) ou de formule (b) peut contenir un ou deux atomes de carbone asymétriques et les composés de . l'invention peuvent donc exister sous forme de racémiques ou d'isomères optiques ou sous forme de mélanges de diastéréoisomères (sans tenir compte de la stéréochimie de la chaîne peptidique). Les racémiques et les mélanges de diastéréo-isomères peuvent être séparés en leurs isomères individuels selon les méthodes connues. Selon une autre alternative, on peut obtenir des produits finals optiquement actifs, en utilisant des produits de départ · optiquement actifs. L'invention couvre toutes les formes.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels ou de complexes.
Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organiques, y compris des acides polymères, et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Par complexes, on entend des composés de type connu, formés à partir des composés de l'invention par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou d'hydroxydes tels que les sels de calcium et de zinc, et/ou addition de substances organiques polymères.
Un groupe de composés selon l'invention comprend les composés contenant au moins un reste de formule (a) ou (b) .
Les composés préférés de l'invention sont ceux correspondant à la formule I
dans laquelle
Ri signifie un reste de formule (a), (b) ou (c) tel que défini précédemment, R2 signifie l'hydrogène, un.groupe alkyle en:Ci-C12, i ·- alcanoyle en Ci-C4, phénylalkyle en C7-C10 ou un reste de formule (a), (b) ou (c) tel que défini précédemment, >N-CH(Zi)-CO signifie a) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans-le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02 , NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3 , ou b) le reste d'un cc-amino-acide naturel ou d'un (D)-amino-acide correspondant, autre que celui défini sous a), ou d'un α-amino-acide synthétique,
Zx dans le reste >N-CH(-Zj, )-CO- représente le résidu du reste d'amino-acide tel que défini sous a) et b), A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C!-C3,
Yx' et Y2' signifient ensemble une liaison directe, ou bien
Yi' et Y2' signifient, indépendamment l'un de l'autre, 1'.hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes:
dans lesquelles R, signifie un groupe méthyle ou éthyle Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus
Rc signifie un groupe alkyle en Ci-C6
Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) R* signifie un groupe alkyle en Ci-C5 R«' et Rb' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Rs et R» signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle ei) Ci-C3 ou alcoxy en Ci-C3 p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en C!-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, ou un reste naphtylalanine, C signifie (L)-Trp- ου -(D)Trp- éventuellement α-Ν-méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique pat de lfhalogène ou par des groupes N02, NH2, OHf alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie -Lys-, Lys dans lequel la chaîne latérale contient 0 ou S en position ß, γΡ-Lys, SF-Lys ou orn, éventuellement α-Ν-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly E signifie Thr, Ser, Val, Phe# Tyr, Ile, ou un reste d'acide amino-isobutyrique ou aminobutyrique .
F signifie un groupe de formule
dans lesquelles R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 Rio signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable
Ri 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10 Ri2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 ou un reste de formule -CH(Ri3)-x4 Ri3 signifie -CH2QH:, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, ou -ÇH(CH3)0H ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène) et X4 signifie un groupe de formule
dans lesquelles R7 et R10 ont les significations données précédemment#
Ri4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, et Ri5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C3-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10 et Ri6 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R11 devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 représente un reste -CH(Ri3)-X4, et dans la formule I les restes B, D et E ont la configuration L, et les restes en position 2 et 7 et les restes Y3 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), et les éthers physiologiquement acceptables et les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquemnent acceptables de ces composés lorsque les composés de formule I contiennent au moins un reste de formule (a) ou (b).
Far halogène, on entend dans la présente demande de préférence le fluor, le chlore ou le brome. Selon la pratique habituelle, les restes d'amino-acidés désignés par une abréviation, par exemple -Phe-, -Cys- etc...., doivent être compris comme ayant la configuration (L), sauf indication contraire. Le terme amino-acide naturel se réfère à un amino-acide provenant de source naturelle ou produit d'une autre manière, par exemple par synthèse ou culture cellulaire. Le terme "amino-acide synthétique" se réfère à un amino-acide obtenu par synthèse et n'existant pas dans la nature.
A' signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène.
Lorsque >N-CH(Zi)-CO- a la signification donnée sous (a), il signifie de préférence un reste (L)- ou (D)-phénylalanine, pentafluorophénylalanine ou (L)- ou (D)-tyrosine (où Z3 signifie un groupe benzyle ou p-OH-benzyle), plus préférablement un reste (D)-phényl-alanine.
Lorsque >N-CH(Zx)-C0- a la signification donnée sous b), le reste défini est de préférence lipophile. Les restes b) préférés sont les restes dans lesquels Ζχ signifie un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, ou un reste -CH2-A2 dans lequel A2 signifie un groupe naphtyle, pyridyle ou 3-indolyle.
Plus préférablement >N-CH(Zx)-CO- a la signification donnée sous a).
De .préférence, Υχ' et Y2' représentent ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Υχ' et Y2' signifie, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste de formule (1) ou (3). Plus préférablement, Υχ' et Y2' représentent ensemble une liaison directe.
Lorsque B,signifie -Phe- substitué dans le cycle par de l'halogène, il peut s'agir d'un reste pentafluoro-alanine.
Dans les composés de formule I, les significations suivantes sont préférées, prises isolément ou en combinaison : B signifie Phe ou Tyr, C signifie (D)Trp ou 5-halo-(D)Trp, en particulier D-Trp, D signifie Lys ou 4-aminocyclohexylalanine, E signifie Thr, Ser ou Val, en particulier Thr ou Val, p
où Rxx signifie l'hydrogène, Kl2 a la signification donnée précédemment, R13 Signifie CH2OH, CH(CH3)0H, CH2CH2OH, (CH2)3OH, isopropyle, isobutyle, ou un reste dérivé de Trp, 5-fluoro-Trp, ß-Nal, Ala, MeAla ou Gly, de préférence CH2OH ou CH(CH3)OH, spécialement CH(CH3)OH, X4
ou CH2 ORi 0 t spécialement CH2ORi0
- · -I
Ri0 signifie l'hydrogène,
Ri0 en tant que reste d'ester signifie de préférence un groupe formyle, alkylcarbonyle en C2-Ci2, phénylalkylcarbonyle en Ce-Ci2 ou benzoyle, . le groupe -CH(Ri3)-x4 a de préférence la configuration L. Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L.
Les composés de formule I sont par exemple les suivants :
Les composés de 1'invention particulièrement préférés sont les composés de formule I où Rt et/ou R2 signifient un reste de formule (a).
Les composés de l'invention spécialement préférés sont ceux qui comportent deux restes de formule (a) et/ou (b) sur le groupe amino N-terminal, par exemple les composés de. formule II
dans laquelle
Zi, A', yx', b, C, D, B, F et Y2’ sont tels que définis précédemment et les symboles Rx7 et R18 signifient des restes de formule (a) ou (b), de préférence des restes de formule (a), plus préférablement identiques, et leurs éthers physiologiquement acceptables et leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel a) on élimine au moins un groupement protecteur dans un peptide protégé contenant au moins un reste de formule (a), (b) ou (c) défini précédemment, ou
b) on soumet à une amination réductrice soit un composé de formule III
dans laquelle f a la signfication donnée plus haut, g signifie 0 ou 1,
Yi et Y2 ont l'une des significations données précédemment et z2 signifie -CHO, ou bien g signifie 1, z2 signifie CH2OH et *CYiY2 forment ensemble un groupe carbonyle, les groupes hydroxy libres pouvant être éthérifiés ou estérifiés,
soit un composé de formule IV
dans laquelle
Xi' signifie un groupement protecteur du groupe amino, et
X3' signifie un groupe alkylène en C1-C5, avec un composé de formule V
P - NH2 (V) dans laquelle P signifie le reste d'un peptide de la somatostatine sous forme protégée, par exemple un composé de formule V'
dans laquelle Zi, Υ2 ', Y2',.A', B, C, D, E et F sont tels que définis précédemment, les groupes amino libres présents dans le- reste de formule
étant sous forme protégée, et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, c) on couple par une liaison amide deux fragments peptidiques dont chacun, contient au moins un amino-acide ou l'un de ses dérivés, sous forme protégée ou non protégée, l'un au moins des fragments peptidiques contenant au moins un reste de formule (a), (b) ou (c) tel que défini précédemment et les fragments peptidiques étant tels qu'on obtient une séquence polypeptidique protégée ou non protégée, et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) on élimine ou on transforme un groupe fonctionnel d'un polypeptide protégé ou non protégé en un autre groupe fonctionnel de telle sorte qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé et,..lorsqu'il est protégé, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, e) on introduit au moins un reste éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, f) on sépare les isomères optiquement actifs à partir d'un mélange quelconque de tels isomères obtenu selon les étapes a) à e), et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Le procédé ci-dessus peut être effectué par exemple de manière analogue aux procédés décrits ci-après dans les exemples.
Les étapes a), c), d) et e) du procédé peuvent être effectuées selon les méthodes connues dans la chimie des peptides.
Si on le désire, les groupements protecteurs qui sont appropriés pour protéger les peptides peuvent être utilisés dans ces réactions pour protéger des groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réaction. Le terme groupement protecteur comprend également une résine polymère ayant des groupes fonctionnels.
L'étape b) du procédé peut être effectuée selon les méthodes connues pour l'amination réductrice d'un aldose ou d'un cétose. La réaction peut être effectuée par exemple en présence de NaBH3CN. On opère de préférence à un pH acide, par exemple un pH compris entre 5 et 7, et à une température comprise par exemple entre la température ambiante et 100°C. Il peut être avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple l'eau, un alcool, le dioxanne ou le diméthyl-formamide, ou leurs mélanges.
Les produits de l'invention ainsi obtenus peuvent être purifiés et isolés selon les méthodes connues.
Les polypeptides non modifiés, utilisés comme produits de départ dans les étapes b) et c) du procédé, peuvent être préparés selon les méthodes connues en solution ou par un procédé en phase solide, par exemple comme décrit dans le brevet US 4 395 403, y compris l'oxydation du polypeptide linéaire pour obtenir un polypeptide monocyclique. Le fragment peptidique contenant au moins un reste de formule a), b), c), utilisé comme produit de départ dans l'étape c) du procédé, peut être : préparé de manière analogue à l'étape b) du procédé.
Les composés utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et les valeurs [a]20D sont non corrigées. Les abréviations suivantes ont été utilisées.
BOC ** tert.-butyloxycarbonyle DMF * diméthylformamide
MeOH » methanol
AcOH - acide acétique.
Tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacétate polyhydraté ayant une teneur en peptide de 70 à 90%, sauf indication contraire. Les polypeptides contiennent moins de 5% d'autres peptides (analyse par chromatographie HPLC).
Le facteur "F" utilisé ci-après indique la teneur en peptide dans le produit (F = 1 indique une teneur en peptide de 100%). La différence jusqu'à 100% [(1 - F) x 100] est constituée par de l'acide acétique et de l'eau.
Exemple 1
A 300 mg de 2,3 dihydroxy-l-propyl-(D)Phe-
, on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique (1001) et on maintient à la température ambiante jusqu'à ce que tout le produit de départ soit dissous (5 minutes). Après addition de 20 ml d'éther diisopropylique, on filtre le composé du titre qui a précipité et on le lave avec de l'éther diisopropylique. Le composé du titre ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3/MeOH/AcOH/H2O 7/3/0.5/0.5) et est isolé sous forme de lyophilisât blanc.
[cc]d20 - - 24,5° _(c '« 1 dans AcOH à 95%), F «= 0,83.
Le produit de départ peut être préparé comme suit : a)
A une solution de 10 g de
dans 10 ml de DMF, on ajoute lentement goutte à goutte à la température ambiante 2,25 g de pyrocarbonate de di-tert.-butyle dissous dans 30 ml de DMF. Après 2 heures à la température ambiante, on élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute 200 ml d'éther diisopropylique au résidu. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'éther diisopropylique et on le sèche. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH 9/1) et est ensuite isolé sous forme d'une poudre amorphe blanche . [a]20D ** 29,8° (c - 1,28 dans dmf).
b)
Procédé A
A 0,5 g du produit de l'étape a) dans 30 ml d'un mélange 3:7 de dioxanne et d'eau, on ajoute 50 mg de NaBH3CN et 130 mg de glycéraldéhyde. Le pH du mélange réactionnel est réglé à 7 ave 0,1 ml de HCl et le mélange est chauffé à 100° pendant 6 heures. Le mélange est refroidi, congelé et lyophilisé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et extrait avec de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous vide pour donner le composé.du titre sous forme amorphe. la]20D * 23,2e (c * 1,2 dans DMP)
Procédé B
A.la place d'un mélange d'eau et de dioxanne, on peut utiliser un mélange de méthanol et d'eau (2/1, volume/volume) et le mélange réactionnel est réglé à pH 5 avec un tampon phosphate. Après un temps de réaction de 4 à 6 heures à 50e, le composé du titre peut être isolé sous forme d'une poudre amorphe après addition d'eau, filtration et séchage sur P4010.
Exemple 2
On répète le procédé de l'exemple 1 mais on utilise 130 mg de (D)-glycéraldéhyde.
[a]20D » - 25,1° (c = 1 dans AcOH à 95%), F » 0,86.
Exemple 3
On répète le procédé de l'exemple 1 mais on utilise 130 mg de (L)-glycéraldéhyde.
[a]2od - - 18,4e (c « 1 dans ACOH I 95%), F ** 0,90.
Exemple 4
On répète le procédé de l'exemple 1 mais on remplace le glycéraldéhyde par une quantité équivalente de glycolaldéhyde. On obtient les composés suivants s a)
[al20 = - 28,8 0 (c - 1 dans AcOH à 95%)ÿF = 0,90.
D
b)
[a]20 * - 21,9 0 (c - ldans AcOH à 95%),F* 0,83.
D .
Exemple 5
En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en utilisant le 2-méthoxy-acétaldéhyde, on obtient les composés suivants : a)
[a]20 - - 8,5 0 (c - 0,25 dans-AcQH à>95%-)vF= 0,76.
et b)
[a]20 = - 5 0 (c =* 0,5 dans AcOH ä 95%), F = .0,79
D
Dans les composés suivants, SMS signifie le reste peptidique
Exemple 6
2,3-di-propionyloxy-(2S)-propyl-SMS
On procède comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise le 2,3-di-O-propionyl-D-glycéraldéhyde : [ a]2 0 d - - 21,7° (c » 0,9 dans AcOH à 95%), F » 0,88.
Exemple 7
2.3- di-hexanoyloxy-(2S)-propyl-SMS
On procède comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise le 2,3-di-O-hexanoyl-D-glycéraldéhyde : [o]20d - -18,8° (c - 0,25 dans AcOH à 95%), F « 0,79.
Exemple 8
2.3- di-Q-isopropylidène-2,3-dihydroxy-(2S)-propyl-SMS
On procède comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise le·2,3-di-O-isopropylidène-D-glycéraldéhyde: [cc]20d - -38° (c- 0,25 dans AcOH à 95%), F * 0,76.
Exemple 9
2,3,4-tri-hydroxy-(2S,3R)-butyl-SMS
On procède comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise le.D(-)érythrose: [a]20D « -29,2° (c » 0,25 dans AcOH.à 95%), F = 0,81.
Exemple 10
2- aminoéthyl-SMS
On procède comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise le N-Boc-2-amino-acétaldéhyde : [a]2oD . _32° (c » 0,13 dans AcOH à 95%), F « 0,84.
Exemple 11
3- aminopropyl-SMS
On procède comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise le N-Boc-3-amino-propionaldéhyde.
[a]20D « -21° (c * 0,29 dans AcOH à 95%), F » 0,76.
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, ils exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance (GH), comme il ressort par exemple de la baisse des taux plasmatiques de GH chez le rat.
L'essai est effectué avec des rats mâles. La substance à essayer est administrée à diverses doses croissant de façon logarithmique, en utilisant au moins 5 rats par doses. Une heure après l'administration par voie sous-cutanée de la substance à essayer, on prélève du sang. On détermine les taux de GH dans le sang à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique. Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs après administration par voie sous-cutanée à des doses comprisesientre 0,02 et 100 ///kg, par exemple à 30 //g/kg.
En outre, l'activité inhibitrice des composés de l'invention sur la sécrétion de la GH a été également examinée.après administration par voie orale à des rats mâles ayant des implants d‘oestradiol. L'essai est effectué de la manière suivante :
Un tube de silastic (longueur 50 mm, diamètre 3mm) à 50 mg d'oestradiol est implanté sous anesthésie à l'éther sous la peau dorsale d'un rat mâle de souche OFA d'un poids d'environ 300 g . A divers intervalles de temps (1 à 6 mois plus tard), les animaux à jeun sont utilisés à plusieurs reprises pour les essais. Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre 10 et 5000 //g/kg (le taux de GH dans le sérum est déterminé selon la méthode de dosage radio-immunologie 1 heure et 2 heures après l'administration par voie orale).
Les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de GH, par exemple dans le traitement de l'acromégalie ainsi que pour le traitement du diabète sucré, spécialement de ses complications vasculaires, par exemple l'angiopathie, la rétinopathie prolifère, le phénomène de l'aube et la néphropathie.
Les composés de l'invention inhibent également la sécrétion gastrique et la sécrétion pancréatique exocrine et endocrine et la libération de différents peptides du tractus gastrointestinal, comme il ressort des essais classiques effectués sur des rats ayant une fistule gastrique ou pancréatique. Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie orale à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg.
Les composés de l'invention sont donc également indiqués pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement.de troubles gastro-intestinaux, par exemple pour le traitement de l'ulcère, de la fistule -entérocutanée et pancréaticocutanée, du syndrome.du côlon irritable, du syndrome de dumping, des diarrhées.aqueuses, de la pancréatite aiguë et des tumeurs gastrointestinales ' productrices d'hormones (par exemple le vipome, le glucagonome, l'insulinome, les tumeurs carcinoïdes etc...) ainsi que des hémorragies gastro-intestinales.
Les composés de l'invention inhibent également la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques et sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de maladies dermatologiques associées à une prolifération et/ou à une kératinisation pathologique des cellules de l'épiderme, en particulier dans le traitement du psoriasis.
En outre, les composés de l'invention sont indiqués pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de la démence sénile dégénérative, également connue comme démence sénile du type Alzheimer (DSTA).
Les composés de l'invention sont également efficaces dans le traitement de divers types de tumeurs, en particulier de tumeurs contenant des récepteurs de la somatostatine, comme il ressort des essais de prolifération avec différentes lignées cellulaires cancéreuses et dans les essais de croissance de tumeurs chez des souris nudes ayant des tumeurs dépendant des hormones (par exemple le cancer du colon dépendant des hormones gastriques). Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique par exemple pour le traitement du cancer du sein, de la prostate, du colon, du pancréas et du cerveau.
Pour toutes les indications ci-dessus, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 2 μς et environ 20 mg, de préférence entre environ 0,01 et environ 20 mg, par exemple environ 10 à environ 5000. pg par voie sous-cutanée et entre environ 300 et' 20.000 μ<3 par voie orale, les composés de l'invention étant avantageusement administrés en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,5 μg à environ 10 mg de substance active, par exemple d'environ 2 //g à 10 mg, ou sous une forme à libération prolongée.
Le composé dès exemples 1, 4b et 10 sont les composés préférés. .
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. De tels sels ou complexes peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont la même activité que la forme libre. L'invention concerne également les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments, spécialement pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, par exemple le diabète sucré, pour la prophylaxie et le traitement de la néphropathie, de l'angiopathie et de la réthinopathie prolifère, de l'acromégalie, des troubles gastro-intestinaux, par exemple de l'ulcère, de la fistule pancréatique, du syndrome du côlon irritable, du syndrome de dumping, du syndrome de diarrhée aqueuse, des hémorragies gastro-intestinales, de la pancréatique aiguë et des tumeurs gastro-intestinales productrices d'hormones, pour le traitement des maladies dermatologiques associées à une prolifération et/ou à une kératinisation pathologique des cellules de l'épiderme, pour le traitement de la démence sénile dégénérative et le traitement de divers types de tumeurs.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel ou.d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être . préparées selon les méthodes habituelles. Les composés peuvent être administrés selon l'une quelconque des voies habituelles, par exemple par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, par voie entérale, de préférence orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou sous une forme appropriée pour l'administration par voie nasale ou sous forme de suppositoires.
Claims (10)
1. Un peptide de la somatostatine comprenant au moins un reste de formule (a), (b) ou (c)
i * ' dans lesquelles l'un des symboles Y2 et Y2 signifie l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien les deux symboles.Υχ et Y2 signifient l'hydrogène, f et g signifient indépendamment 0 ou 1, l'un des symboles Χχ et X2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino et X3 signifie un groupe alkylène en C2*-Ce, la valence libre dans chaque reste (a), (b) ou (c) étant située sur le groupe amino N-terminal du peptide, et les éthers physiologiquement acceptables et les. esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés lorsque le peptide contient au moins un reste de formule (a) ou (b), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
2, - Un peptide de la somatostatine de formule I
dans laquelle Rj signifie un reste de formule (a), (b) ou (c) tel que défini à la revendication 1, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cx-Cl2, alcanoyle en C1-C4, phénylalkyle en C7-C10 ou un reste de formule (a), (b) ou (c) tel que défini à la revendication 1, >N-CH(Z2)-CO signifie a) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des .groupes N02, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, ou b) le reste d'un a-amino-acide naturel ou d'un (D)-amino-acide correspondant, autre que celui défini sous a), ou d'un a-amino-acide synthétique, Z2 dans le reste >N-CH(Zj)-C0- représente le résidu du reste d'amino-acide tel que défini sous a) et b), A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Yx ' et Y2' signifient ensemble une liaison directe, ou bien Yx' et Y2' signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes: »
dans lesquelles R* signifie un groupe méthyle ou éthyle Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus Rc signifie un groupe alkyle en Ci-Ce Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) R*, signifie un groupe alkyle en C1-C5 R«' et Rb' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Re et R9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 ou alcoxy en C1-C3 p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO*, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou un reste naphtylalanine, C signifie (L)-Trp- ou -(D)Trp- éventuellement α-Ν-méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes N02 , NH2 , OH, alkyle en Cx-C3 et/ou alcoxy en Cx-C3, D signifie -Lys-, Lys dans lequel la chaîne latérale contient 0 ou S en position ß, yF-Lys, SF-Lys ou Orn, éventuellement α-Ν-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile, ou un reste d'acide amino-isobutyrique ou aminobutyrique F signifie un groupe de formule
dans lesquelles R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 R10 signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable Rxx signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-Cxo Rx2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cx-C3 ou un reste de formule -CH(Rx3)-X4 R13 signifie -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, ou -ÇH(CH3)0H ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène) et x4 signifie un groupe de formule -coor7, -ch20Rx0 ou
dans lesquelles R7 et Rj.o ont les significations données précédemment, Ri4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et Ri5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-Ci0 et r16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Ri1 devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 représente un reste -CH(R13)-X4, et dans la formule I les restes B, D et E ont la . configuration L, et les restes en position 2 et 7.et les restes Υχ 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), et les éthers physiologiquement acceptables et les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquemnent acceptables de ces composés lorsque les composés de formule I contiennent au moins un reste de formule (a) ou (b).
3.- Un peptide de la somatostatine selon la revendication 2, et répondant à la formule II
dans laquelle Ζχ, A', Υχ', B, C, D, E, F et Y2' sont tels que définis à la revendication 2 et les symboles R17 et R18 signifient des restes de formule (a) ou (b) tels que définis I la revshdication 1, et leurs éthers physiologiquement acceptables et leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables«
4. Le 2,3-dihydro-(2R)-propyl-(D)Phe-
r sous formé libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
5. Le
sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
6. Le
sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
7. Un peptide de la somatostatine choisi parmi a)
b)
c)
d)
e) 2,3-Di-propionyloxy-(2S)-prôpyl-SMS f) 2,3-Di-heXânoyloxy-(2S)-propyl-SMS g) 2,3-Di-0-isopropylidène-2,3-dihydroxy-(2S)-propyl-SMS h) 2,3,4-Tri-hydroxy-(2S, 3R)-bu tyl-SMS i) 2-Aminoethyl-SMS j) 3-Aminopropyl-SMS où SMS signifie
sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
8.- Un procédé de préparation d'un peptide de la somatostatine tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on élimine au moins un groupement protecteur dans un peptide protégé contenant au moins un reste de formule (a), (b) ou (c) défini à la revendication 1, ou b) on soumet à une amination réductrice soit un composé de formule III
(III) dans laquelle f a la signification donnée à la revendication 1, g signifie 0 ou 1, Yi et Y2 ont l'une des significations données à la revendication 1, et Z2 signifie -CHO, ou bien g signifie 1, z2 signifie CH2OH et -CY2Y2 forment ensemble un groupe carbonyle, les groupes hydroxy libres pouvant être éthérifiés ou estérifiés, soit un composé de formule IV
dans laquelle Xi ' signifie un groupement protecteur du groupe amino, et x3'signifie un groupe alkylène en Ci-C5/ avec un composé de formule V P - NH2 (V) dans laquelle P signifie le reste d'un peptide de la somatostatine sous forme protégée, et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, c) on couple par une liaison amide deux fragments peptidiques dont chacun contient au moins un amino-acide ou l'un de ses dérivés, sous forme protégée ou non protégée, l'un au moins des fragments peptidiques contenant au moins un reste de formule (a), (b) ou (c) tel que défini à la revendication 1 et les fragments peptidiques étant tels qu'on obtient une séquence polypeptidique protégée ou non protégée, et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) on élimine ou on transforme un groupe fonctionnel d'un polypeptide protégé ou non protégé en un autre groupe fonctionnel de telle sorte qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé et, lorsqu'il est protégé, on met, en oeuvre l'étape a) du procédé, e) on introduit au moins un reste éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, f) on sépare les isomères optiquement actifs à partir d'un mélange quelconque de tels isomères obtenu selon les étapes a) à e), et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
9, - un peptide de la somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
10. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide de la somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe . pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888808442A GB8808442D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | Peptide derivatives |
| GB8808442 | 1988-04-11 | ||
| GB888826452A GB8826452D0 (en) | 1988-11-11 | 1988-11-11 | Peptide derivatives |
| GB8826452 | 1988-11-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE1003200A4 true BE1003200A4 (fr) | 1992-01-14 |
Family
ID=26293760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE8900400A BE1003200A4 (fr) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Nouveaux peptides de la somatostatine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01305098A (fr) |
| AU (1) | AU3263989A (fr) |
| BE (1) | BE1003200A4 (fr) |
| CH (1) | CH677795A5 (fr) |
| DE (1) | DE3910667A1 (fr) |
| DK (1) | DK171489A (fr) |
| ES (1) | ES2013431A6 (fr) |
| FR (1) | FR2629824B1 (fr) |
| GB (1) | GB2224280B (fr) |
| IL (1) | IL89897A0 (fr) |
| IT (1) | IT1231943B (fr) |
| LU (1) | LU87496A1 (fr) |
| NL (1) | NL8900882A (fr) |
| SE (1) | SE8901278L (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9420051A (en) * | 1993-08-09 | 1996-12-31 | Biomeasure Inc | Chemical modified peptide derivatives, process for their preparation and their use in human therapy |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002262A1 (fr) * | 1977-12-01 | 1979-06-13 | Merck & Co. Inc. | Analogues de la somatostatine et leur procédé de préparation |
| EP0187622A2 (fr) * | 1985-01-07 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | Dérivés de somatostatine |
| EP0215171A2 (fr) * | 1985-09-12 | 1987-03-25 | The Administrators Of The Tulane University Educational Fund | Peptides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU906340D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols |
-
1989
- 1989-04-03 DE DE3910667A patent/DE3910667A1/de not_active Withdrawn
- 1989-04-07 LU LU87496A patent/LU87496A1/fr unknown
- 1989-04-07 GB GB8907902A patent/GB2224280B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 CH CH1301/89A patent/CH677795A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 IL IL89897A patent/IL89897A0/xx unknown
- 1989-04-10 FR FR8904785A patent/FR2629824B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 AU AU32639/89A patent/AU3263989A/en not_active Abandoned
- 1989-04-10 IT IT8947833A patent/IT1231943B/it active
- 1989-04-10 NL NL8900882A patent/NL8900882A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-04-10 SE SE8901278A patent/SE8901278L/ not_active Application Discontinuation
- 1989-04-10 DK DK171489A patent/DK171489A/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-04-10 BE BE8900400A patent/BE1003200A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 JP JP1090507A patent/JPH01305098A/ja active Pending
- 1989-04-11 ES ES8901255A patent/ES2013431A6/es not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002262A1 (fr) * | 1977-12-01 | 1979-06-13 | Merck & Co. Inc. | Analogues de la somatostatine et leur procédé de préparation |
| EP0187622A2 (fr) * | 1985-01-07 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | Dérivés de somatostatine |
| EP0215171A2 (fr) * | 1985-09-12 | 1987-03-25 | The Administrators Of The Tulane University Educational Fund | Peptides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2224280B (en) | 1992-07-08 |
| IL89897A0 (en) | 1989-12-15 |
| DE3910667A1 (de) | 1989-10-19 |
| SE8901278L (sv) | 1989-10-12 |
| DK171489D0 (da) | 1989-04-10 |
| JPH01305098A (ja) | 1989-12-08 |
| AU3263989A (en) | 1989-10-12 |
| ES2013431A6 (es) | 1990-05-01 |
| NL8900882A (nl) | 1989-11-01 |
| GB2224280A (en) | 1990-05-02 |
| SE8901278D0 (sv) | 1989-04-10 |
| IT1231943B (it) | 1992-01-16 |
| IT8947833A0 (it) | 1989-04-10 |
| CH677795A5 (fr) | 1991-06-28 |
| FR2629824B1 (fr) | 1995-03-10 |
| LU87496A1 (fr) | 1989-11-14 |
| FR2629824A1 (fr) | 1989-10-13 |
| GB8907902D0 (en) | 1989-05-24 |
| DK171489A (da) | 1989-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1003752A4 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| BE1004357A4 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| FR2501199A1 (fr) | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| LU87633A1 (fr) | Derives peptidiques | |
| JPH0784424B2 (ja) | チロシン誘導体及びその用途 | |
| LU86697A1 (fr) | Nouveaux derives de la calcitonine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| LU87262A1 (fr) | Nouveaux derives de la somatostatine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CH655936A5 (fr) | Derives du 3-amino pregn-5-ene, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. | |
| BE1004038A4 (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique d'analogues ou de derives de la somatostatine. | |
| BE1004645A3 (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique de peptides derives de la somatostatine. | |
| BE1003200A4 (fr) | Nouveaux peptides de la somatostatine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| LU87952A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques de somatostatine a biodisponibilite amelioree | |
| EP0316322A1 (fr) | Tetrapeptide inhibiteur de l'entree en cycle des cellules souches hematopo etiques, procedes pour son obtention et ses applications. | |
| BE897546A (fr) | Nouveaux polypeptides leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2522655A1 (fr) | Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant | |
| FR2548187A1 (fr) | Composes d'organo-germanium et leurs utilisations therapeutiques en tant qu'inhibiteurs des enzymes qui degradent les peptides opioides | |
| FR2531952A1 (fr) | Analogues a forte activite gonadotrope du facteur liberant l'hormone luteinisante et l'hormone folliculostimulante et leur procede de preparation | |
| WO2011114071A2 (fr) | Cyclopeptide synthetique, procede de preparation et utilisations | |
| BE839405A (fr) | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2521133A1 (fr) | Nouvel heptadecapeptide a effet de liberation d'hormone de croissance et medicament le contenant | |
| EP0115227B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de fabrication et leur utilisation pharmaceutique | |
| GB2227488A (en) | Modified somatostatin | |
| OA10136A (fr) | Dérivés de la sorbine procédé pour la synthèse de ces peptides et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2469395A1 (fr) | Nouveau cyclopeptide, sa preparation et les medicaments qui le contiennent | |
| FR2523125A1 (fr) | Analogues de la somatostatine a activite biologique modifiee et medicaments en contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: S.A. SANDOZ Effective date: 19960430 |