LU87633A1 - Derives peptidiques - Google Patents
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Description
DERIVES PEPTIDIQUES
La présente invention concerne des polypeptides, un procédé pour leur production, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme produit pharmaceutique, par exemple pour traiter les tumeurs positives aux récepteurs de la somatostatine ou comme agents d'imagerie diagnostique in vivo.
Ces dernières années, on a mis en évidence une forte incidence des récepteurs de la somatostatine dans une variété de tumeurs chez l'homme, par exemple les tumeurs pituitaires, les tumeurs du système nerveux central, les tumeurs du sein, les tumeurs gastro-entéropancréatiques et leurs métastases. Certaines d'entre elle sont de petites tumeurs ou des tumeurs à développement lent qui sont difficiles à localiser avec précision par des méthodes diagnostiques classiques.
On a effectué la visualisation in vitro des récepteurs de la somatostatine par autoradiographie de tissus tumoraux au moyen de somatostatine ou d'analogues de somatostatine radio-iodés, par exemple la [125j_Tyrll] somatostatine-14 (J. E. Taylor et coll. Life Science (1988) _43, 421) ou la (-*-25j_Tyr3j sMS 201-995, également appelée [12^I] 204-090 (J. C. Reubi et coll., Brain Res. (1987) 406, 891; J. C.
Reubi et coll., J. Clin. Endocr. Metab. (1987) 65, 1127; J.
C. Reubi et coll., Cancer Res. (1987) 47, 551; J. C. Reubi et coll., Cancer Res. (1987) Al_, 5758).
On a maintenant découvert de nouveaux peptides de type somatostatine utiles en thérapeutique et qui peuvent être marqués pour le diagnostic in vivo et de nouvelles applications thérapeutiques.
L'invention a pour objet un peptide somatostatine portant au moins un groupe chélateur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide et ce groupe amino n'ayant pas d'affinité de liaison significative pour les récepteurs de la somatostatine.
Dans la suite, on appelle ces composés LIGANDS DE L'INVENTION. Ils possèdent un groupe chélateur capable de réagir avec un élément détectable, par exemple un radionucléide, un élément radio-opaque ou un ion paramagnétique, pour former un complexe, et sont en outre capables de se lier aux récepteurs de la somatostatine, par exemple exprimés ou surexprimés par les tumeurs ou les métastase.
Le groupe chélateur est lié par une liaison covalente au groupe amino du peptide.
Le groupe chélateur est de préférence fixé au groupe amino N-terminal du peptide somatostatine.
Selon l'invention, le groupe chélateur peut être fixé directement ou indirectement, par exemple au moyen d'un groupe espaceur, au groupe amino du peptide somatostatine.
L'un des groupes de LIGANDS et celui dans lequel le groupe chélateur est fixé directement au groupe amino du peptide somatostatine.
Un autre groupe de LIGANDS est celui dans lequel le groupe chélateur est fixé indirectement au groupe amino du peptide somatostatine par un groupe pontant ou espaceur.
De préférence, le groupe chélateur est fixé au peptide par une liaison amide.
L'expression "peptides somatostatines" englobe la somatostatine d'origine naturelle (tétradécapeptide) et ses analogues ou dérivés.
Par dérivés ou analogues, gui sont des termes utilisés ici, on entend n'importe quel polypeptide à chaîne droite ou cyclique dérivé de la somatostatine tétradécapeptidigue d'origine naturelle, dans lequel un ou plusieurs motifs ami-noacide ont été supprimés et/ou remplacés par un ou plusieurs autres radicaux d'aminoacides et/ou dans lequel un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostérigues. En général, le terme recouvre tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actif gui produit un effet qualitativement similaire à celui du peptide somatostatine non modifié, par exemple ceux gui se lient aux récepteurs de la somatostatine et diminuent la sécrétion hormonale .
Les analogues de somatostatine cycliques, cycliques pontés et à chaîne droite sont des composés connus. Ces composés et leur préparation sont décrits, par exemple, dans les brevets européens EP-A-1295, 29 579, 215 171, 203 031, 214 872, 298 732, 277 419.
Les LIGANDS préférés DE L'INVENTION sont ceux dérivés des analogues de somatostatine suivants :
A. Analogues de formule I
dans laquelle A est un groupe alkyle en phénylalkyle en C-j-c-^q ou un groupe de formule RCO-, dans laquelle i) R est un hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cn, phényle ou phénylalkyle en £·η-£\§ι ou ii) RCO- est a) un résidu de L- ou D-phénylalanine éventuellement substitué sur le noyau par F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en 0^-03; b) le résidu d'un α-aminoacide naturel ou synthétique autre que celui défini en a) ci-dessus ou d'un D-aminoacide correspondant, ou c) un résidu dipeptidique dans lequel les résidus d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis en a) et/ou en b) ci-dessus, le groupe α-aminoacide des résidus d'aminoacides a) et b) et le groupe amino N-terminal des résidus dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-alkylés (C^-C^) ou substitués par un alcanoyle en C^-Cg, A' est un hydrogène, un groupe alkyle en C3-C32 ou phényl-alkyle en Cy-C^Q/ Y3 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou chacun des radicaux Y^ et Y2 est indépendamment un hydrogène ou un radical de formules fl) à (5)
(4) (5) dans lesquelles
Ra est un groupe méthyle ou éthyle
Rb est un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle m est un nombre entier de 1 à 4 n est un nombre entier de 1 à 5
Rc est un groupe alkyle en C^-Cg R<j représente le substituant fixé à l'atome de carbone en a d'un a-aminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène)
Re est un groupe alkyle en Cq-Cg
Ra' et R]-,' sont chacun indépendamment un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle,
Rg et R9 sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C^-Cg ou alcoxy en C2-C3, p est nul ou égal à 1, q est nul ou égal à 1, et ' r est nul, égal à 1 ou à 2, B est -Phe-, éventuellement substitué sur le noyau par un halogène, un groupe NO2, NHg, OH, alkyle en C^-Cg et/ou alcoxy en C^-Cg (y compris la pentafluoroalanine), ou le groupe β-naphtyl-Ala C est (L)-Trp- ou (D)-Trp-, éventuellement α-Ν-méthylé et éventuellement substitué sur le noyau benzénique par un halogène, un groupe NOg, NHg, OH, alkyle en C^-Cg et/ou alcoxy en C^-Cg, D est Lys, Lys dans lequel la chaîne latérale contient 0 ou S en position β, ftF-Lys ou 6F-Lys, éventuellement a-N-méthylé, ou un résidu 4-aminocyclohexylAla ou 4-ami-nocyclohexylGly E est Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un résidu d'acide ami-noisobutyrique ou aminobutyrique G est un groupe de formule
où R7 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C3-C3, R3_q est un hydrogène ou le résidu d'un ester physiologique- ment acceptable, physiologiquement hydrolysable, R-q est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10/ R^2 est un hydrogène, un groupe alkyle en C2-C3 ou un groupe de formule -CH(R^3)-X^, R13 est CH2OH, -(CH2)2“OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)OH, ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone en a d'un a-aminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) et X·^ est un groupe de formule -COOR7, -CH2OR2o ou
où R7 et R10 ont les significations données ci-dessus,
Rj_4 est un hydrogène ou un groupe alkyle en 0^-03 et R-j_5 est un hydrogène, un groupe alkyle en C^-C2, phényle ou phénylalkyle en C7-C30, et R]_g est un hydrogène ou un hydroxy, à condition que, lorsque R]_2 est -CH(R]_3)-X]_, R]_]_ soit alors un hydrogène ou un groupe méthyle, où les résidus B, D et E ont la configuration L, et les résidus en position 2 et en position 7 et tous les résidus Y-j_ 4) et Y2 4) ont chacun indépendamment la configuration (L) ou (D).
On choisit de préférence les significations de A et de A', dans la formule I, pour que le composé contienne un groupe -NH- terminal capable de se lier à un agent chélateur.
Dans les composés de formule I, on préfère les significations suivantes, soit individuellement, soit en combinaison ou en sous-combinaison : 1. A est un groupe phénylalkyle en C7-C1Q, en particulier phénéthvle, ou un groupe de formule RCO. De préférence, A est un groupe de formule RCO.
1.1. De préférence, R est un groupe alkyle en ou phé- nylalkyle en C^-C^Q/ en particulier phénylalkyle en Cj-C-^q, mieux encore phénéthyle, ou RCO a les significations a), b) ou c).
1.2. Lorsque RCO a les significations a), b) ou c), le groupe α-amino des résidus d'aminoacides a) et b) et le groupe amino N-terminal des résidus dipeptidiques c) sont de préférence non alkylés ou monoalkylés / en particu lier alkylés (C^-Cg), mieux encore méthylés. Tout particulièrement, le groupe N-terminal est non alkylé.
1.3. Lorsque RCO a la signification a), il s’agit préférablement a') d'un résidu de L- ou D-phénylalanine ou de tyrosine, éventuellement mono-N-alkylé (C-^-C·^) · Tout particulièrement, a') est un résidu de L- ou D-phénylalanine.
1.4. Lorsque RCO a la signification b) ou c), le résidu défini est de préférence lipophile. Les résidus b) préférés sont ainsi b') des résidus d'a-aminoacides comportant une chaîne latérale hydrocarbonée, par exemple alkyle, comportant 3, de préférence 4, atomes de carbone, ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de C, un groupe naphtyl-méthyle ou hétéroaryle, par exemple un résidu de 3-(2- ou 1-naphtyl)-alanine, pyridylméthyle ou tryptophane, lesdits résidus ayant la configuration L ou D, et les résidus c) préférés sont des résidus dipeptidiques dans lesquels les résidus d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis en a') et b') ci-dessus.
Un exemple de résidu c) est, par exemple, un résidu de 3-(2-naphtyl)alanine.
1.5. Tout particulièrement, RCO a la signification a), en particulier la signification a').
2. B est B', B' étant Phe ou Tyr.
3. C est C', C' étant (D)Trp.
4. D est D', D' étant Lys, MeLys ou Lys(£-Me), en particu lier Lys.
5. E est E', E' étant Val ou Thr, en particulier Thr.
6. G est G1, G' étant un groupe de formule
en particulier un groupe de formule
(auquel cas R13 = H ou CH3). Dans ce dernier cas, le groupement -CH( R]_3 ) -X]_ a de préférence la configuration L.
6.1. est de préférence un hydrogène.
6.2. En tant que substituant fixé à l'atome de carbone en a d'un aminoacide naturel (à savoir de formule H2N-CH(R]_3 )-COOH) , R]_3 est de préférence -CH2OH,
-CH( CHt ) -OH, un isobutyle ou un butyle, ou R-i 3 est -(CH2)2-OH ou -(CH2)3-OH. Il s'agit en particulier de -CK2OH ou de -CH(CH3)OH.
•6.3. Xi est de préférence un groupe de formule ou -CH2-OR10/ en particulier de formule -CH2-OR10, et R10 est de préférence un hydrogène ou a la signification indiquée en 7 ci-dessous. Tout particulièrement, R^q est un hydrogène.
Les composés individuels suivants sont illustratifs des comoosés de formule I :
B. Analoques_de_. formule II
II
[voir Vale et coll., Metabolism, 27, supp. 1, 139 (1978)]
III
(voir EP-A-200 188)
Le contenu de toutes les publications ci-dessus, renfermant les composés spécifiques, est spécifiquement cité ici à titre de référence.
Les LIGANDS particulièrement préférés sont ceux dérivés de
Les groupes chélateurs convenables sont des groupes chélateurs physiologiquement acceptables capables de com-plexer un élément détectable. De préférence, le groupe chélateur a un caractère essentiellement hydrophile. Des exemples de groupes chélateurs englobent, par exemple, les groupes iminodicarboxyliques, les groupes polyaminopolycarboxy-liques, par exemple ceux dérivés de ligands non cycliques, par exemple l'acide éthylènediaminetétrascétique (EDTA), l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), l'acide éthylèneglycol-Ο,Ο'-bis(2-aminoéthyl)-N,N,N',N'-tétraacétique (EGTA), 1'acide N,N'-bis(hydroxybenzyl)éthylènediami-ne-N,N'-diacétique (HBED) et l'acide triéthylènetétramine-hexaacétique (TTHA), ceux dérivés de 1'EDTA substitué ou du DTPA substitué, par exemple le p-isothiocyanatobenzyl-EDTA ou -DTPA, ceux dérivés de ligands macrocycliques, par exem-
pie l’acide l,4,7,10-tétra-azacyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (DOTA) et l'acide 1,4,8,11-tétra-azacyclo-tétradécane-Ν,Ν',N",N"'-tétraacétique (TETA), ceux dérivés d'amines macrocycliques N-substituées ou C-substituées, y compris aussi les cyclames, par exemple ceux décrits dans EP-A1-304 780 et dans WO 89/01476-A, les groupes de formule IV ou V
IV
V
où chacun des radicaux Rj_, R2 et R3 est indépendamment un groupe alkyle en Cq-Cg, aryle en Cg-Cg ou arylalkyle en C7-Cg, chacun étant éventuellement substitué par OH, un groupe alcoxy en 0^-04, COOH ou SO3H, n' est égal à 1 ou 2, i est un nombre entier de 2 à 6, et TT sont indépendamment des a- ou β-aminoacides liés les uns aux autres par des liaisons amides,
les groupes dérivés de dérivés bis-aminothiols, par exemple les composés de formule VI
VI
dans laquelle chacun des radicaux R20, R21, R22 et R23 est indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4/ X2 est un groupe capable de réagir avec le groupe N-amino du peptide, et m' est égal à 2 ou 3,
les groupes dérivés de dérivés dithiasemicarbazones, par exemple les composés de formule VII
VII
dans laquelle X2 est tel que défini ci-dessus,
les groupes dérivés de dérivés oximes de propylène-amine, par exemple les composés de formule VIII
VIII
dans laquelle chacun des radicaux R24/ R25/· R26' R27' R28 et R29 est/ in-dépendamment, un hydrogène ou un groupe alkyle en C;j_-C4, et X2 et m1 sont tels que définis ci-dessus,
les groupes dérivés de diamidedimercaptides, par exemple les composés de formule IX
IX
dans laquelle X3 est un radical divalent éventuellement substitué et portant un groupe capable de réagir avec le groupe N-amino du peptide, par exemple alkylène en ou phénylène portant un groupe X2, et· Y5 est un hydrogène ou CO2R30/ où R30 est un groupe alkyle en <^-04, ou les groupes dérivés des porphyrines, par exemple la N-benzyl-5,10,15,20-tétrakis-(4-carboxyphényl)porphine ou TPP portant un groupe X2 tel que défini ci-dessus.
Le groupe aryle est de préférence un groupe phényle. Le groupe arylalkyle est de préférence un groupe benzyle.
Les exemples de X2 englobent les radicaux de formule -(X4)nii-X5, dans laquelle X4 est un alkylène en C]_-Cg; ou un alkylène en C]_~Cg éventuellement fixé à l'atome de carbone par un atome d'oxygène ou -NH-, n" est nul ou égal à 1 et X5 est -NCS, un groupe carboxy ou un de ses dérivés fonctionnels, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride ou un hydrazide. Il est entendu que X2 est fixé à l'un des atomes de carbone de ~[CH2]m«“ ou =CH-CH= en remplacement d'un atome d'hydrogène.
Le groupe chélateur peut être fixé, directement ou indirectement, au groupe N-amino du peptide somatostatine. Lorsqu'il est fixé indirectement, il est de préférence fixé par l'intermédiaire d'un groupe pontant ou espaceur, par exemple un groupe de formule (al) Z-R35-CO- (al) R35 est un groupe alkylène en C^-C^, alcénylène en ou -CH(R')-, dans lequel R' est le résidu fixé en a à un a-aminoacide naturel ou synthétique, par exemple un hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^q, benzyle, benzyle éventuellement substitué, naphtylméthyle, pyridylméthyle, Z est un groupement fonctionnel capable de réagir de façon covalente avec un agent chélateur.
Z peut être, par exemple, un groupe qui peut former une liaison éther, ester ou amide avec le groupe chélateur. Z est de préférence un amino.
Les groupes chélateurs, lorsqu'ils comprennent des groupes carboxy, -SO3H et/ou amino, peuvent exister sous forme libre ou sous forme de sel.
Les groupes chélateurs préférés sont ceux dérivés de groupes polyaminopolycarboxyliques, par exemple ceux dérivés de l'EDTA, du DTPA, du DOTA, du TETA ou de 11 EDTA ou du DTPA substitué. On préfère tout particulièrement les groupes chélateurs dérivés du DTPA.
Dans les LIGANDS DE L'INVENTION, le groupe chélateur, lorsqu'il est polyfonctionnel, peut être lié ou bien à une seule molécule de peptide somatostatine, ou bien à plus d'une molécule de peptide somatostatine, par exemple à deux molécules de peptide somatostatine.
Les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent exister, par exemple, sous forme libre ou sous forme de sel. Les sels englobent les sels d'addition d'acide avec, par exemple, les acides organiques, les acides polymères ou les acides minéraux, par exemple les chlorhydrates et les acétates, et les formes salines que l'on peut obtenir avec la présence de groupes acides carboxyliques ou sulfoniques dans le groupe chélateur, par exemple les sels de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium, ou les sels d'ammonium substitué ou non substitué.
La présente invention a également pour object un procédé de production des LIGANDS DE L'INVENTION. Ils peuvent être produits par analogie avec des procédés connus.
Les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent être produits, par exemple, de la manière suivante : a) élimination d'au moins un groupe protecteur qui est présent dans un peptide somatostatine portant un groupe chélateur, ou b) liaison l'un à l'autre, par une liaison amide, de deux fragments peptidiques contenant chacun au moins un ami-noacide ou un aminoalcool sous forme protégée ou non protégée et l'un d'eux contenant le groupe chélateur, la liaison amide étant telle que l'on obtienne la séquence d'aminoacides souhaitée, suivie éventuellement de l'étape a) du procédé, ou c) liaison l'un à l'autre d'un agent chélateur et du peptide somatostatine souhaité sous forme protégée ou non protégée, de manière à fixer le groupe chélateur sur le groupe N-amino souhaité du peptide, suivie éventuellement de l'étape a), ou d) élimination d'un groupe fonctionnel d'un peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur ou sa conversion en un autre groupe fonctionnel de manière à obtenir un autre peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur, l'étape a) du procédé étant effectuée dans ce dernier cas, ou
e) oxydation d'un peptide somatostatine modifié par un groupe chélateur dans lequel les groupes mercapto des radicaux Cys existent sous forme libre de manière à produire un analogue dans lequel deux radicaux Cys sont reliés par un pont S-S
et récupération du LIGAND ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel.
On peut effectuer les réactions ci-dessus par analogie avec les procédés connus, par exemple comme le décrivent les exemples suivants, en particulier les procédés a) et c). Lorsque le groupe chélateur est fixé par une liaison amide, on peut le faire de façon analogue aux procédés utilisés pour la formation d'un amide. Si on le souhaite, dans ces réactions, on peut utiliser, pour les groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réaction, des groupes protecteurs dont l'utilisation convient dans les peptides ou qui conviennent pour les groupes chélateurs·souhaités. Le terme groupe protecteur peut également inclure une résine de polymère comportant des groupes fonctionnels.
Lorsqu'on souhaite fixer le groupe chélateur au groupe N-amino terminal d'un peptide ou d'un fragment de peptide utilisé comme produit de départ et comprenant un ou plusieurs groupes amino sur les chaînes latérales, ces groupes amino des chaînes latérales sont avantageusement'protégés par un groupe protecteur, par exemple tel qu'utilisé dans la chimie des peptides.
Lorsqu'on souhaite fixer le groupe chélateur à un groupe amino d'une chaîne latérale d'un peptide ou d'un fragment de peptide utilisé comme produit de départ et que le peptide comprend un groupe amino N-terminal libre, ce dernier est de préférence protégé par un groupe protecteur.
On peut préparer le fragment de peptide portant le groupe chélateur et utilisé dans l'étape b) en faisant réagir avec l'agent chélateur le fragment de peptide comprenant au moins un aminoacide ou un aminoalcool sous une forme protégée ou non protégée. La réaction peut être effectuée par analogie avec l'étape c).
Les groupes chélateurs de formule IV ou V peuvent être liés à un peptide par réaction d'un agent chélateur de formule IV ou V
IV
V
où X est un groupe activant capable de former une liaison amide avec le groupe N-amino du peptide. La réaction peut être réalisée comme le décrit EP-A1-247 866.
L'agent chélateur utilisé dans l'étape c) du procédé peut être connu ou préparé par analogie avec des procédés connus. Le composé utilisé est tel qu'il permette l'introduction du groupe chélateur souhaité sur le peptide somatostatine, par exemple un acide polyaminopolycarboxylique tel que décrit, un sel ou un anhydride de celui-ci.
Dans le procédé ci-dessus, lorsque, dans les aminoa-cides, les fragments peptidiques ou les peptides utilisés comme produits de départ,, le groupe chélateur est fixé au peptide par un groupe pontant ou espaceur, par exemple un radical de formule (al) telle que définie ci-dessus, on peut préparer ces aminoacides, fragments peptidiques ou peptides en faisant réagir, d'une manière classique, les aminoacides ou peptides correspondants, sans groupe pontant ou espaceur, avec un composé correspondant engendrant un groupe pontant ou espaceur, par exemple un acide ou un dérivé réactif d'un acide comprenant le groupe pontant ou espaceur, par exemple un acide de formule Z-R35-COOH ou un de ses dérivés réactifs, comme un ester actif. Des exemples de groupes esters actifs ou de groupes d'activation du carboxy sont les groupes 4-nitrophényle, pentachlorophényle, pentafluorophényle, succinimidyle ou 1-hydroxybenzotriazolyle.
En variante, on peut d'abord faire réagir l'agent chélateur avec un composé engendrant un groupe pontant ou espaceur, afin de porter le groupe pontant ou espaceur, puis le faire réagir d'une manière classique avec le peptide, le fragment peptidique ou 11aminoacide.
Les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent être purifiés d'une manière classique, par exemple par chromatographie. De préférence, les LIGANDS DE L'INVENTION contiennent moins de 5% en poids de peptides exempts de groupes chélateurs.
Les LIGANDS DE L'INVENTION sous forme libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables sont des composés intéressants. Selon un autre mode de réalisation, les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent être complexés avec un élément détectable.
En conséquence, la présente invention a aussi pour objet les LIGANDS DE L'INVENTION tels que définis ci-dessus complexés avec un élément détectable (désignés dans la suite par CHELATES DE L'INVENTION), sous forme libre ou sous forme de sel, leur préparation et leur utilisation pour le diagnostic in vivo et pour le traitement thérapeutique.
On dit qu'un élément est détectable pour désigner un élément, de préférence un ion métallique, présentant une propriété détectable dans les techniques thérapeutiques ou de diagnostic in vivo, par exemple un ion métallique qui émet un rayonnement détectable ou un ion métallique qui est capable d'influencer les propriétés de relaxation en RMN.
Les ions métalliques détectables convenables englobent, par exemple, les éléments lourds ou les ions de terres rares, par exemple ceux que l'on utilise en tomodensitométrie (CAT = Computer axial tomography), les ions paramagnétiques, par exemple Gd8+, Fe8+, Mn^+ et Cr^+, les ions métalliques fluorescents, par exemple Eu3+, et les radionucléides, par exemples les radionucléides à émission les radionucléides à émission β, les radionucléides à émission a, les radionucléides à émission de positrons, par exemple 68Ga.
Les radionucléides à émission jj' convenables englobent ceux qui sont utiles dans les techniques diagnostiques. Les radionucléides à émission $ ont avantageusement une demi-vie de 1 heure à 40 jours, de préférence de 5 heures à 4 jours, mieux encore de 12 heures à 3 jours. Des exemples sont les radionucléides dérivés du gallium, de l'indium, du technétium, le l'ytterbium, du rhénium et du thallium, par exemple 6^Ga, ü^ln, 99mTc, •!-69Yb et 186Re. De préférence, le fr-ra-dionucléide est choisi suivant le métabolisme du LIGAND DE L'INVENTION ou du peptide somatostatine utilisé. Mieux encore, le LIGAND DE L'INVENTION est chélaté avec un ^-radionucléide ayant une demi-vie plus longue que la demi-vie du peptide somatostatine de la tumeur.
En outre, les radionucléides convenables pour être utilisés en imagerie sont des radionucléides à émission de positrons, par exemple comme ceux précités.
Les radionucléides à émission β convenables englobent ceux qui sont utiles dans les applications thérapeutiques, par exemple 8(^Y, 6^Cu, ^86Re, ^88Re, ^89Er, 121Sn, -*-2^Te, 143pr, 109pd, ^^Dy, 32p^ 142pr> Le β-radionucléide a avantageusement une demi-vie de 2,3 heures à 14,3 jours, de préférence de 2,3 à 100 heures. De préférence, le radionucléide à émission β est choisi de manière à avoir une demi-vie plus longue que la demi-vie du peptide somatostatine sur la tumeur.
Les radionucléides à émission a convenables sont ceux que l'on utilise dans les traitements thérapeutiques, par exemple 211At et 2^2Bi.
On peut préparer les CHELATES DE L'INVENTION en faisant réagir le LIGAND avec un composé donnant un élément détectable correspondant, par exemple un sel métallique, de préférence un sel hydrosoluble. La réaction peut s'effectuer par analogie avec les procédés connus, par exemple comme le décrivent Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Sériés 22, NY Pergamon Press (1982); Krejcarit et Tucker, Biophys. Bio-chem. Res. Corn. ΊΊ_, 581 (1977); et Wagner et Welch, J. Nucl. Med. 20, 428 (1979).
De préférence, la complexation du LIGAND s'effectue à un pH auquel le LIGAND DE L'INVENTION est physiologiquement stable.
En variante, l'élément détectable peut également être amené dans la solution sous forme de complexe avec un agent chélateur intermédiaire, par exemple un agent chélateur qui forme un chélate complexe qui rend l'élément soluble au pH physiologique du LIGAND, mais qui est moins stable du point de vue thermodynamique que le CHELATE. Un exemple d'un tel agent chélateur intermédiaire est l'acide 4,5-dihydroxy-l,3-benzènedisulfonique (Tiron). Dans un tel procédé, l'élément détectable s'échange avec le ligand.
On peut également produire les CHELATES DE L'INVENTION en liant l'un à l'autre un agent chélateur complexé avec l'élément détectable et un peptide somatostatine,' sous forme protégée ou non protégée, et éventuellement en éliminant au moins un groupe protecteur présent. On peut effectuer la même réaction avec un agent chélateur complexé avec un ion métallique détectable', puis l'ion métallique peut être remplacé, dans le peptide complexé résultant, par l'élément détectable souhaité.
On peut également produire les CHELATES DE L'INVENTION en liant l'un à 1'autre un agent chélateur complexé avec l'élément détectable et un fragment peptidique de somatostatine comprenant au moins un aminoacide sous forme protégée ou non protégée, puis en poursuivant la synthèse peptidique étape par étape jusqu'à ce que l'on obtienne la séquence peptidique finale, et éventuellement en éliminant au moins un groupe protecteur présent. Au lieu d'être complexé avec l'élément détectable, l'agent chélateur peut l'être avec un métal non détectable et ce métal peut ensuite être remplacé par 1'élément détectable dans le peptide somatostatine complexé résultant.
Lorsque le groupe chélateur est fixé au peptide somatostatine par un groupe pontant ou espaceur, par exemple par un radical de formule (al) défini ci-dessus, ce groupe pon-tant ou espaceur peut être porté par le peptide ou le fragment peptidique de somatostatine ou par 11 agent chélateur.
On peut réaliser les réactions précitées par analogie aux procédés connus. Suivant le groupe chélateur présent, le rendement du marquage peut approcher les 100%, de sorte qu'aucune purification n'est nécessaire. Les radionucléides comme, par exemple, le technétium 99m, peuvent être utilisés sous forme oxydée, par exemple sous forme de pertechnétate de Tc-99m, qui peut être complexé dans des conditions réductrices.
On peut avantageusement effectuer les réactions précitées dans des conditions évitant toute trace de contamination. De préférence, on utilise de l'eau distillée déminéralisée, des réactifs ultrapurs, une radioactivité pour chélation, etc., pour réduire les effets des traces de métaux.
Les CHELATES DE L'INVENTION peuvent exister, par exemple, sous forme libre ou sous forme de sel. Les sels englobent les sels d’addition d'acide avec, par exemple, les acides organiques, les acides polymères ou les acides minéraux, par exemples les chlorhydrates et les acétates, et les formes salines que l'on peut obtenir avec les groupes acides carboxyliques présents dans la molécule et qui ne participent pas à la formation du chélate, par exemple les sels de métal alcalin comme le sodium ou le potassium, ou les sels d'ammonium substitué ou non substitué.
Les CHELATES DE L'INVENTION et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables présentent une activité pharmaceutique et sont donc utiles comme agents d'imagerie, par exemple de visualisation des tumeurs et des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine, lorsqu'ils sont complexés avec un ion paramagnétique, un ion métallique à émission y ou un radionucléide à émission de positrons, ou bien comme spécialité radiopharmaceutique pour le traitement in vivo des tumeurs et des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine, lorsqu'ils sont complexés avec un a- ou un β-radionucléide, comme l'indiquent des essais standards.
En particulier, les CHELATES DE L'INVENTION possèdent une affinité pour les récepteurs de la somatostatine exprimés ou surexprimés par les tumeurs et les métastases, comme l'indiquent des dosages par liaison in vitro standards.
Une tumeur positive aux récepteurs de la somatostatine provenant du système gastro-intestinal de l'homme est retirée sur un patient et immédiatement placée sur de la glace et, dans un délai maximal de 30 minutes, est congelée à -80°C. Pour la soumettre ensuite à une autoradiographie, on découpe cette matière congelée sur un cryostat (Leitz 1720) en coupes de 10 μιη, on les monte sur des lames de microscope prélavées et on les stocke à -20°C pendant au moins 3 jours pour améliorer l'adhérence du tissu à la lame. Les coupes sont pré-incubées dans du tampon Tris-HCl (50mN, pH 7,4), contenant CaCl2 (2mM) et KC1 (5mM), pendant 10 min à la température ambiante, puis lavées deux fois pendant 2 min dans le même tampon, sans addition de sels supplémentaires.
On incube ensuite les coupes avec un CHELATE DE L’INVENTION pendant 2 heures à la température ambiante dans du tampon Tris-HCl (170mM, pH 7,4), contenant de la sérumalbumine de bovin (10 g/1), de la bacitracine (40 mg/1) et MgCl2 (5mM), pour inhiber les protéases endogènes. On détermine les liaisons non spécifiques en ajoutant le peptide somatostatine non marqué, non modifié, correspondant, en une concentration de ΙμΜ. On lave deux fois pendant 5 minutes les coupes incubées, dans du tampon d'incubation froid contenant 0,25 g/1 de BSA. Après un bref trempage dans de l'eau distillée pour éliminer l'excès de sels, on sèche rapidement les coupes et on les place sur des films de [^H]-LKB. Après une durée d'exposition d'environ 1 semaine dans des cassettes à rayons X, on observe que les CHELATES DE L'INVENTION, par exemple un CHELATE radionucléide, donnent de très bons résultats pour le marquage d'un tissu tumoral, sans marquer les tissus sains environnants, lorsqu'ils sont ajoutés en une concentration d’environ 10~10 à 10“3 M.
L'affinité des CHELATES DE L'INVENTION pour les récepteurs de la somatostatine peut aussi être mise en évidence dans des essais in vivo.
Des rats porteurs de tumeurs du pancréas exocrine transplantables positives aux récepteurs de la somatostatine sont traités avec une injection intraveineuse d'un CHELATE DE L'INVENTION. Le site d'injection est la veine du pénis. Immédiatement après l'administration, on place les animaux sur le collimateur d'une caméra gamma et on contrôle la distribution de la radioactivité à divers intervalles de temps.
On peut aussi déterminer la biodistribution de la radioactivité par sacrifice en série d'un certain nombre de ces rats traités et détermination de la radioactivité de 1'organe.
Après avoir administré un CHELATE DE L'INVENTION, par exemple un CHELATE radionucléide, par exemple en CHELATE à émission tf, en une dose de 1 à 5 ug/kg de LIGAND marqué avec 0. 1 à 2 mCi de radionucléide, on commence à détecter le site de la tumeur ainsi que les organes où a essentiellement lieu l'excrétion.
Par conséquent, dans une série de modes de réalisation spécifiques ou autres, la présente invention a également pour objet : 1. Un procédé de détection in vivo chez un sujet de tumeurs ou de métastases positives aux récepteurs de la somatostatine, qui comprend a) 1'administration audit sujet d'un CHELATE DE L'INVENTION et b) l'enregistrement de la localisation des récepteurs ciblés par ledit CHELATE.
Les CHELATES DE L'INVENTION utilisables dans le procédé de détection in vivo de 1'invention sont les CHELATES qui sont complexés avec un radionucléide à émission un radionucléide à émission de positrons ou un ion métallique paramagnétique, par exemple comme indiqué ci-dessus.
Les CHELATES DE L'INVENTION utilisables comme agents d'imagerie dans le procédé (1) peuvent être administrés par voie parentérale, de préférence intraveineuse, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de préférence en une seule injection. La posologie appropriée dépendra, bien sûr, par exemple, du LIGAND et du type d'élément détectable utilisé, par exemple du radionucléide. Une dose convenable à injecter est dans l'intervalle permettant une imagerie par des procédures de photobalayage connues dans la technique. Lorsqu'on utilise un CHELATE DE L'INVENTION radiomarqué, on peut avantageusement l'administrer en une dose ayant une radioactivité de 0,1 à 50 mCi, de préférence de 0,1 à 30 mCi, mieux encore de 0,1 à 20 mCi. Une po sologie indiquée peut être de 1 à 200 ug de LIGAND marqué avec 0,1 à 50 mCi, de préférence de 0,1 à 30 mCi, par exemple de 3 à 15 mCi, de radionucléide à émission suivant le radionucléide à émission ÿ utilisé. Par exemple, avec In, on préfère utiliser une radioactivité dans le bas de la gamme, tandis qu'avec Te, on préfère utiliser une radioactivité dans le haut de la gamme.
L'enrichissement par les CHELATES dans les sites tumo-rigènes peut être suivi par les techniques d'imagerie correspondantes , par exemple au moyen d'un appareil d'imagerie médicale nucléaire, comme un scanner, une caméra une caméra $ rotative, chacun étant de préférence assisté par ordinateur, un scanner tomométrique par émission de positrons (PET = positron émission tomography), un appareillage MRI ou un appareillage de tomodensitométrie (CAT).
Les CHELATES DE L'INVENTION, par exemple la majeure partie des CHELATES à émission y, sont essentiellement excrétés par les reins et ne s'accumulent pratiquement pas dans le foie.
2. Un procédé de traitement in vivo, chez un sujet nécessitant un tel traitement, des tumeurs et des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine, qui comprend l’administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d’un CHELATE DE L'INVENTION.
Les CHELATES DE L'INVENTION utilisables dans le procédé de traitement in vivo de l'invention sont les CHELATES complexés avec un a- ou un β-radionucléide tel que défini ci-dessus .
Les posologies employées dans la mise.en oeuvre du procédé thérapeutique de la présente invention varieront, bien sûr, suivant, par exemple, l'affection particulière à traiter, par exemple le volume de la tumeur, le CHELATE particulier employé, par exemple la demi-vie du CHELATE dans la tumeur, et le traitement recherché. En général, la dose est calculée sur la base de la distribution de la radioactivité dans chaque organe et la fixation cible observée. Par exemple, on peut administrer le CHELATE dans un domaine posologique ayant une radioactivité de 0,1 à 3 mCi/kg de poids corporel, par exemple de 1 à 3 mCi, de préférence de 1 à 1,5 mCi/kg de poids corporel. Un domaine posologique quotidien indiqué est de 1 à 200 ug de LIGAND marqué avec 0,1 à 3 mCi/kg de poids corporel, par exemple 0,1 à 1,5 mCi/kg de poids corporel, de radionucléide à émission a ou β, avantageusement administré en plusieurs prises (jusqu'à 4 par jour).
Les CHELATES DE L'INVENTION à émission a ou β peuvent être administrés par n'importe quelle voie convenable, en particulier parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Ils peuvent aussi être administrés avantageusement par perfusion, par exemple par perfusion de 30 à 60 minutes. Suivant le site de la tumeur, on peut les administrer aussi près que possible du site de la tumeur, par exemple au moyen d'un cathéter. Le mode d'administration choisi dépend de la vitesse de dissociation du CHELATE utilisé et de la vitesse d'excrétion.
Les CHELATES DE L'INVENTION peuvent être administrés sous forme libre ou sous une forme pharmaceutiquement accep- table. Ces sels peuvent être préparés d'une façon classique et présentent le même ordre de réactivité que les composés libres.
On peut avantageusement préparer les CHELATES DE L'INVENTION utilisables dans le procédé de la présente invention peu de temps avant de les administrer à un sujet, c’est-à-dire réaliser le radiomarquage avec l'ion métallique détectable souhaité, en particulier le radionucléide α, β ou Jf, peu de temps avant l'administration.
Les CHELATES DE L'INVENTION peuvent convenir à l'imagerie ou au traitement des tumeurs telles que les tumeurs pituitaires, gastroentéropancréatiques, du système nerveux central, du sein, de la prostate, de l'ovaire ou du colon, les cancers pulmonaires à petites cellules, les paragangliomes, les neuroblastomes, les phéochromocytomes, les carcinomes médullaires de la thyroïde, les myélomes, etc, et leurs métastases.
Selon un autre mode de réalisation de l’invention, on peut aussi utiliser, comme agent d'imagerie pour évaluer la fonction rénale, les CHELATES DE L'INVENTION à émission
On emploie des groupes de cinq souris. On injecte chez chaque souris, par voie intraveineuse, dans une veine caudale, 0,1 ml contenant 1 mCi d'un CHELATE DE L'INVENTION. On place ensuite les souris dans des cages métaboliques pour recueillir l'urine excrétée. Au bout de 10 ou 120 minutes après l'injection, on ligature les urètres et on anesthésie les souris au chloroforme. On réalise l'imagerie du système uropoïétique en utilisant la technique d'imagerie habituelle. Dans cet essai, les CHELATES DE L'INVENTION à émission ^ améliorent l'imagerie de l'excrétion rénale, lorsqu'ils sont administrés en doses de 0,1 à 30 mCi.
En conséquence, la présente invention a aussi pour objet un procédé d'évaluation in vivo chez un sujet de la fonction rénale, qui comprend l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'un CHELATE à émission et l'enre- gistrement de la fonction rénale.
Selon un autre aspect, l'invention a aussi pour objet : i. une composition pharmaceutique comprenant un LIGAND DE L'INVENTION sous forme libre ou sous forme de sel phar-maceutiquement acceptable, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables de celui-ci; ii. une composition pharmaceutique comprenant un CHELATE selon l'invention sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.
Ces compositions peuvent être fabriquées d'une façon classique.
Une composition selon l'invention peut aussi être présentée dans un emballage séparé avec des instructions pour mélanger le LIGAND avec l'ion métallique et pour administrer le CHELATE résultant. On peut aussi la présenter sous forme d'un emballage à deux composants, c'est-à-dire sous forme d'un emballage unique contenant des doses unitaires séparées du LIGAND et de l'ion métallique détectable, avec des instructions pour les mélanger et pour administrer le CHELATE. Un diluant ou un véhicule peut être présent dans les formes posologiques unitaires.
Dans les exemples suivants, toutes les températures sont en °C et les valeurs de [a]D20 sont non corrigées. On emploie les abréviations suivantes :
Boc t-butoxycarbonyle TFA acide trifluoroacétique DTAP acide diéthylènetriaminepentaacétique EXEMPLE 1 : DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol
On dissout 1,1 g de DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(ε-Boc)-Thr- *—|
Cys-Thr-ol sous forme de base libre (ImM) dans 5 litres de dioxanne/H20 1/1 (v/v) et on fait réagir avec 5 g de NaHCOj. On ajoute lentement, sous agitation, 520 mg de dianhydride de DTPA. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes et on le lyophilise. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on ajuste le pH à 2,5 avec HCl concentré. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé et séché sur du pentoxyde de phosphore. Après une chromatgraphie sur une colonne de gel de silice, on isole les produits suivants : 230 mg de DTPA-DPhe-cÿs-Phe-DTrp-Lys (£.-Boc) -Thr-Cys-Thr-ol et 500 mg du dimère correspondant DTPA-(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(£-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol)2·
On mélange 3 ml de TFA avec 200 mg de DTPA-DPhe-Cys--r
Phe-DTrp-Lys(£-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol. Au bout de 5 minutes à la température ambiante, on précipite le mélange avec de l'éther diisopropyligue, on le sépare par filtration et on le sèche. On dessale le résidu sur de la Duolite et on le lyophilise, ce gui donne 150 mg du composé du titre : [a]D20 = -26,6° (c = 1, AcOH à 95%).
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante.
1-1 a) H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr-Cys-Thr-ol
On ajoute lentement, goutte à goutte, à la température ambiante, 2,25 g de pyrocarbonate de di-t-butyle, dissous dans 30 ml de DMF, à une solution de 10 g d'acétate de H-i-1 DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dans 100 ml de DMF. Au bout de deux heures à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on ajoute au résidu 200 ml d'éther diisopropyligue. Le dépôt ainsi formé est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diisopropyligue et séché. Le produit brut est purifié par chromatographie sur du gel de silice (éluant : OH^C^/MeOH 9/1) et est ensuite isolé sous forme d'une poudre blanche amorphe.
[a]n20 = 29,8° (c = 1,28 dans le DMF).
u I-1 EXEMPLE 2 : DTPA- (DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol )
On traite la fraction contenant le produit intermé-1-—-1 diaire DTPA-(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (£-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol)2 obtenu dans l'exemple 1, comme ci-dessus pour la forme mono mère correspondante, en éliminant les groupes Boc protecteurs, pour obtenir le composé du titre : [a]D20 = -24,5° (c = 0,55 AcOH à 95%).
EXEMPLE 3 : H?N- ( CH? ) ς-CO-DPhe-cÿs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol a. On dissout 0,56 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr-Cys-Thr-ol, 0,5 mmole d'acide Fmoc-£-aminocaproïque et 115 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de DMF et on refroidit à -30°C. A cette solution, on ajoute une solution de 115 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de DMF (refroidi à -10°C).
Au bout d'une durée de réaction de 24 heures, au cours de laquelle le mélange se réchauffe à la température ambiante, on élimine par filtration la dicyclohexylurée résultante et on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 10 fois son volume. Le produit de réaction précipité est filtré, lavé et séché sur du pentoxyde de phosphore. Le produit brut est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
b. Clivage de Fmoc
On traite pendant 10 minutes à la température ambiante 0,5 g du produit brut de la réaction de couplage (a) avec 5 ml de DMF/pipéridine 4/1 en v/v (solution limpide) et on le mélange ensuite avec 100 ml d'éther diisopropylique. Le produit de réaction qui précipite alors est séparé par filtration, lavé et séché. Ce produit brut est utilisé dans autre purification dans l'étape suivante.
c. Clivage de Boc
On traite pendant 5 minutes à la température ambiante 300 mg du produit brut obtenu en (l.b) avec 5 ml de TFA à 100% (entièrement dissous) et on le mélange ensuite avec 50 ml d'éther diisopropylique. Après avoir ajouté 2 ml de HCl/éther diisopropylique, on sépare par filtration le dépôt résultant, on le lave et on le sèche sous un vide poussé.
On purifie le produit final par chromatographie sur gel de silice (CHC^/MeOH/^O/AcOH 7/3/0,5/0,5), suivie d'un dessalage sur de la Duolite (gradient : H^O/AcOH 95/5) —> H20/dioxanne/Ac0H 45/50/5).
On obtient le composé du titre sous forme d'acétate (lyophilisât blanc).
[a]D20 = -32° (c = 0,5, AcOH à 95%).
On peut utiliser le composé résultant pour le faire réagir avec le DTAP selon le mode opératoire des exemples 1 et 2.
EXEMPLE 4 :
En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 1 et 3, on peut préparer le LIGAND suivant : DTPA-3Ala-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol.
[a]D20 = -14,8° (c = 0,5, AcOH à 95%).
i-1 EXEMPLE 5 : DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marque à XXXln i--—-1
On dissout 1 mg de DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dans 5 ml d'acide acétique 0,01M. On fait passer la solution résultante à travers un filtre Millex-GV de 0,22 μ, on la répartit en portions de 0,1 ml et on la stocke à -20°C. On prédilue l-^ïnCl3 (Amersham, 1 mCi/ΙΟΟμΙ) dans un volume égal d'acétate de sodium 0,5M et on effectue le marquage en mélangeant le ligand avec la solution de InCl3 et en 1'homogénéisant de façon ménagée à la température ambiante.
On ajoute ensuite du tampon HEPES, pH 7,4, pour préparer une solution 10“%.
EXEMPLE 6 : DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué à_—X
On obtient le ^0γ ^ partir d'un générateur de radionucléides 9°Sr-9()Y. £a construction du générateur, son élution et la transformation du [90Y]EDTA en complexe acétate sont réalisées selon le procédé décrit par M. Chinol etyD. J. Hnatowitch, dans J. Nucl. Med. 2_8, 1465-1470 (1987). On laisse se réchauffer à la température ambiante 1 mg de DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dissous dans 5 ml d'acide acétique Ο,ΟΙΜ et on ajoute 1,0 mCi de dans 50 μΐ d'acétate 0,5M stérile. On laisse ensuite le mélange au repos pendant 30 minutes à 1 heure pour obtenir le maximum de chélation.
Un groupe de LIGANDS DE L'INVENTION est constitué de peptides somatostatines, par exemple d'analogues de somatostatine, qui contiennent, sur au moins un des motifs d'ami-noacides, un groupe chélateur qui est fixé audit groupe ami-no par une liaison amide, sous forme libre ou sous forme de sel.
Un groupe de CHELATES DE L'INVENTION est constitué des LIGANDS sus-mentionnés complexés avec un élément détectable, par exemple un ion métallique, sous forme libre ou sous forme de sel.
Claims (38)
1. Peptide somatostatine portant au moins un groupe chélateur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, sous forme libre ou sous forme de sel.
2. Peptide somatostatine portant au moins un groupe chélateur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, et ce groupe amino n'ayant aucune affinité de liaison significative pour les récepteurs de somatostatine, sous forme libre ou sous forme de sel.
3. Peptide somatostatine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le groupe chélateur est fixé au groupe amino N-terminal du peptide somatostatine.
4. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe chélateur est fixé directement ou indirectement au groupe amino dudit peptide.
5. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le groupe chélateur est fixé audit peptide par une liaison amide.
6. Peptide somatostatine portant au moins un groupe chélateur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, et ce groupe amino n'ayant aucune affinité de liaison significative pour les récepteurs de somatostatine, sous forme libre ou sous forme de sel, caractérisé en ce que le peptide somatostatine est dérivé d'un composé de formule I
dans laquelle A est un groupe alkyle en C^-C^2> phénylalkyle en C7-C20 ou un groupe de formule RCO-, dans laquelle i) R est un hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, phényle ou phénylalkyle en C7-C20, ou ii) RCO- est a) un résidu de L- ou D-phénylalanine éventuellement substitué sur le noyau par F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C^-Cg; b) le résidu d'un α-aminoacide naturel ou synthétique autre que celui défini en a) ci-dessus ou d'un D-aminoacide correspondant, ou c) un résidu dipeptidique dans lequel les résidus d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis en a) et/ou en b) ci-dessus, le groupe α-aminoacide des résidus d'aminoacides a) et b) et le groupe amino N-terminal des résidus dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-alkylés ou sub stitués par un alcanoyle en C^-Cg, A' est un hydrogène, un groupe alkyle en C^-c^ 0x1 phénylalkyle en Oj-Ciq, Y^ et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou chacun des radicaux Y-j_ et Y2 est indépendamment un hydrogène ou un radical de formules (1) à (5)
(4) (5) dans lesquelles Ra est un groupe méthyle ou éthyle R]-, est un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle m est un nombre entier de 1 à 4 n est un nombre entier de 1 à 5 Rc est un groupe alkyle en C^-Cg R^ représente le substituant fixé à l'atome de carbone en a d'un a-aminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) Re est un groupe alkyle en 0^-05 Ra' et Rjj' sont chacun indépendamment un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R3 et Rg sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C^-Cg ou alcoxy en C1-C3, p est nul ou égal à 1, q est nul ou égal à 1, et r est nul, égal à 1 ou à 2, B est -Phe-, éventuellement substitué sur le noyau par un halogène, un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en 0^-03 et/ou alcoxy en C1-C3 (y compris la pentafluoroalanine), ou le groupe β-naphtyl-Ala C est (L)-Trp- ou (D)-Trp-, éventuellement α-Ν-méthylé et éventuellement substitué sur le noyau benzénique par un halogène, un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en 0-^-03 et/ou alcoxy en 0^-03, D est Lys, Lys dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position β, ÿF-Lys ou ôF-Lys, éventuellement a-N-méthylé, ou un résidu 4-aminocyclohexylAla ou 4-ami-nocyclohexylGly E est Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un résidu d'acide ami-noisobutyrique ou aminobutyrique G est un groupe de formule
où r*7 est un hydrogène ou un groupe alkyle en 0^-03, R^q est un hydrogène ou le résidu d'un ester physiologiquement acceptable, physiologiquement hydrolysable, R]_2 est un hydrogène, un groupe alkyle en 0^-03,. phényle ou phénylalkyle en C7“C10, Rj_2 est un hydrogène, un groupe alkyle en C]_-C3 ou un groupe de formule -CHCR^J-X^, R13 est CH2OH, -(CH2)2~OH, -(CH2)3-OH ou -CB(CH3)OH, ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone en a d'un α-aminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) et est un groupe de formule -COOR7, -CH2OR20 ou où
R7 et R^q ont les significations données ci-dessus, R*L4 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R15 est un hydrogène, un groupe alkyle en 0-^-03, phényle ou phénylalkyle en C^-C^q, et R^g est un hydrogène ou un hydroxy, à condition que, lorsque R^2 est -CH(Ri3)-X]_, soit alors un hydrogène ou un groupe méthyle, où les résidus B, D et E ont la configuration L, et les résidus en position 2 et en position 7 et tous les résidus Y]_ 4. et Y2 4) ont chacun indépendamment la configuration (L) ou (D).
7. Peptide somatostatine selon la revendication 6, caractérisé en ce que, dans la formule I, A est RCO et A' est un hydrogène.
8. Peptide somatostatine selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, G est -CO-NH-CH(R13)-X1 où R13 est -CH2OH, -CH(CH3)-OH, ~{CK2)2~OU' -(CH2)3“OH, un groupe isobutyle ou butyle, et est -CCHMR14RX5 ou -GE^OR^q, où R]_0' r14 et R15 sont tels que définis dans la revendication 5.
9. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven dications précédentes, caractérisé en ce que le peptide so-matostatine est dérivé du_ H-(D)Phe-Cys-Phe-,(D)Trp-Iiys-Thr-Cys-Thr-ol également connu sous le nom d'octréotide.
10. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe chélateur est choisi dans le groupe constitué par les groupes iminodicarboxyliques, les groupes polyaminopolycarboxy-liques, les groupes dérivés d'amines macrocycliques, les groupes de formule IV ou V
IV V où chacun des radicaux R3, R3 et R3 est indépendamment un groupe alkyle en C^-Cg, aryle en C5-C3 ou arylalkyle en C7-C9, chacun étant éventuellement substitué par OH, un groupe alcoxy en C^-C^, COOH ou S03H, n' est égal à 1 ou 2, i est un nombre entier de 2 à 6, et TT sont indépendamment des a- ou β-aminoacides liés les uns aux autres par des liaisons amides, les groupes dérivés de dérivés bis-aminothiols, de dérivés dithiasemicarbazones, de dérivés oximes de propylèneamine, de diamide-dimercaptides ou de porphyrines, sous forme libre ou sous forme de sel.
11. Peptide somatostatine selon la revendication 10, caractérisé en ce que le groupe chélateur est dérivé de l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), de l’acide diéthylène-triaminepentaacétique (DTPA), de l'acide éthylèneglycol-0,0'-bis(2-aminoéthyl)-N,N,Ν',N'-tétraacétique (EGTA), de l'acide N,N'-bis(hydroxybenzyl)éthylènediamine-N,N'-diacé-tique (HBED), de l'acide triéthylènetétraminehexaacétique (TTHA), de 1'EDTA substitué ou du DTPA substitué, de l'acide 1,4,7,10-tétra-azacyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (DOTA) et de l'acide 1,4,8,11-tétra-azacyclotétradécane-Ν,Ν',N",N"1-tétraacétique (TETA), sous forme libre ou sous forme acide.
12. Peptide somatostatine selon la revendication 11, caractérisé en ce que le groupe chélateur est dérivé de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTAP), sous forme libre ou sous forme de sel.
13. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui est le DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol sous forme libre ou sous forme de sel.
14. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le groupe chélateur est fixé audit peptide par l'intermédiaire d'un groupe espaceur de formule al Z-R35-CO- (al) R35 est un groupe alkylène en C^-alcénylène en C2~cn ou -CH(R')-, dans lequel R' est le résidu fixé en a à un a-aminoacide naturel ou synthétique, Z est un groupement fonctionnel capable de réagir de façon covalente avec un agent chélateur.
15. Procédé de production d’un peptide somatostatine selon la revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sel, caractérisé en ce qu'il comprend a) l’élimination d'au moins un groupe protecteur qui est présent dans un peptide somatostatine portant un groupe chélateur, ou b) la liaison l'un à l'autre, par une liaison amide, de deux fragments· peptidiques contenant chacun au moins un aminoacide ou un aminoalcool sous forme protégée ou non protégée et l'un d'eux contenant le groupe chélateur, la liaison amide étant telle que l'on obtienne la séquence d'aminoacides souhaitée, suivie éventuellement de l'étape a) du procédé, ou c) la liaison l'un à l'autre d'un agent chélateur et du peptide somatostatine souhaité sous forme protégée ou non protégée, de manière à fixer le groupe chélateur sur le groupe N-amino souhaité du peptide, suivie éventuellement de l'étape a), ou d) l'élimination d'un groupe fonctionnel d'un peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur ou sa conversion en un autre groupe fonctionnel de manière à obtenir un autre peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur, l'étape a) du procédé étant effectuée dans ce dernier cas, ou e) l'oxydation d'un peptide somatostatine modifié par un groupe chélateur dans lequel les groupes mercapto des radicaux Cys existent sous forme libre de manière à produire un analogue dans lequel deux radicaux Cys sont reliés par un pont S-S et la récupération du composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel.
16. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, utilisable comme spécialité pharmaceutique.
17. Composition pharmaceutique comprenant un peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique.
18. Peptide somatostatine essentiellement tel que décrit ci-dessus dans l'un quelconque des exemples 1 à 4.
19. Peptide somatostatine selon l'une quelconque.des revendications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme de sel, utilisable pour préparer un chélate détectable.
20. Chélate qui comprend un peptide somatostatine portant au moins un groupe chélateur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, et ce groupe amino n'ayant aucun affinité de liaison significative pour les récepteurs de somatostatine, ce peptide somatostatine étant complexé avec un élément détectable, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
21. Chélate selon la revendication 20, caractérisé en ce que le peptide somatostatine est selon l'une quelconque des revendications 3 à 14.
22. Chélate selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce que l'élément détectable est un radionucléide à émission il·
23. Chélate selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'élément détectable est ·*··^Ιη ou ^mTc.
24. DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué à min’/ sous forme libre ou sous forme de sel.
25. Chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, utilisable comme spécialité pharmaceutique.
26. Chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable, utilisable comme agent d’imagerie de tumeurs ou de métastases positives aux récepteurs de la somatostatine.
27. Composition pharmaceutique comprenant un chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique.
28. Peptide somatostatine marqué à l'In ou au Te essentiellement tel que défini ci-dessus et décrit dans l'un quelconque des exemples.
29. Chélate selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce que l'élément détectable est un radionucléide à émission a ou β.
30. Chélate selon la revendication 29, caractérisé en ce que l'élément détectable est ^0γ,_
31. DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué à 90γ, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
32. Chélate selon l'une quelconque des revendications 20, 21 et 29 à 31, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, utilisable comme spécialité radiopharmaceutique .
33. Chélate selon l'une quelconque des revendications 20, 21 et 29 à 31, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, utilisable en radiothérapie des tumeurs ou des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine.
34. Composition pharmaceutique comprenant un chélate selon l'une quelconque des revendications 20, 21 et 29 à 31, sous forme libre ou sous forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique.
35. Peptide somatostatine marqué à Y, essentiellement tel que défini et décrit ci-dessus dans l'un quelconque des exemples.
36. Procédé de production d'un chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 26, 28 à 33 et 35, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un peptide somatostatine selon la revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sel, avec un composé engendrant un élément détectable.
37. Procédé de production d'un chélate selon l’une quelconque des revendications 20 à 26, 28 à 33 et 35, caractérisé en ce qu'il comprend la liaison l’un à l'autre d'un agent chélateur complexé avec un agent détectable et d'un peptide somatostatine selon la revendication 1, sous forme protégée ou non protégée, et éventuellement l'élimination d'au moins un groupe protecteur présent.
38. Présentation conditionnée contenant des doses unitaires d'un peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 et 18 et d'un élément détectable, avec les instructions pour les mélanger et pour les utiliser comme agent d'imagerie ou agent thérapeutique.
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