BE1003663A3 - Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer. - Google Patents

Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer. Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux sels antiviraux et immunostimulants ayant la formule générale, R-COO-AH (PLUS) dans laquelle R est un groupe alkyle en C18-24 contenant au moins deux doubles liaisons;et"A"représente un aminoacide apparaissant dans des organismes vivants et/ou un dérivé de celui-ci contenant un groupe carboxy substitué par un groupe alkyle en C1-4 ou un groupe amino ou par un cation métal alcalin. L'invention est de plus relative à un procédé pour la préparation de ces sels.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour les préparer. 



    La présente invention est relative à de nouveaux sels antiviraux et immunostimulants et à des compositions -pharmaceutiques contenant ces sels, Un autre aspect de la présente invention concerne la fourniture d'un procédé pour la préparation des nouveaux sels. 



  L'action antivirale avantageuse d'acides gras w-3 polyinsaturés [l'acide 6, 8, 1 J 4, 17-eicosapentaènoîque (par la suite : l'EPA) et l'acide 4, 7, 3,16,19-docosahexaènoïque (par la suite : le OHA)] a attiré fortement l'attention. Szads [. AI1timicrobial Agents and Chemoterapy 12, 523 (1977)] a montré par des expériences in vitro, que des acides gras polyinsaturés, par exemple à la fois l'EPA (1978)] et le OHA, sont capables d'inhiber une réplication de virus. Ce fait a été indiqué par Reinhardt et coll. [J. of Virology 25, 479 bactériophage étudiant l'inhibition de la rQplication sur un DHA PQ 4. 



  L'effet antiviral d'acides gras polyinsaturés et entre autres, celui de l'EPA et du 0 HA, est décrit en détail dans la description du brevet US No. 4. 513. 008. L'effet de l'EPA et du l'Acyclovir a été comparé dans des expériences animales effectuées sur des souris et des cobayes, à celui de [9-(2hydroxyéthoxyméthyl)-guanine], qui est l'agent antiviral le plus souvent utilisé actuellement. Il a été établi que les compositions contenant en particulier du OHA, étaient plus actives contre le virus de l'herpès que l'Acyclovir, Un certain nombre d'articles a été consacré à l'effet antiviral du DHA et de l'EPA, comme ceux de Whitaker et coll. [Proc. 



  Natal. Acad. Sci. USA 76, 5919 (1979)) ainsi que de Goodnight et coll, [Arterioscloerosis, 2, 87, (1982)] et de Yoshiah) [Biochimica et Biophysica Acta 793, 80 (1984)]. 



  Prickett et coll. [Immunology 46, 819 (1982)] ont montré que la réponse immune humorale était stimulée par l'acide eicosapentaènoîque utilisé en tant qu'analogue de l'acide arachidonique. Avec un régime riche en EPA, la production spécifique d'luge et d'igue en réponse à l'albumine de t'oeuf, était augmentée de 4 à 8 fois par rapport au témoin, chez des rats Sprague-Dawieu consanguins. Selon cet article, une réponse accrue   

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 en anticorps était Induite par le régime riche en EPA.

   De plus, Il a été 
 EMI2.1 
 montre par les études que l'EPA agit Qn inhibant IQ système do prostaglandines suppresseur et peut ainsi inhiber ou corriger, respectivement,   l'immunodéficience   accompagnant le vieillissement ou d'autres processus pathologiques (processus autoimmuns,   tumorogiànàsel.   Ces constatations ont été rapportées dans les articles de Kelley et   coll.     [J.   of Immunol.   1341   1914 (1985)] ainsi que de Homey et coll. [Clin. Exp. Immunol. 65, 473 (1986)]. 
 EMI2.2 
 



  On sait depuis longtemps grâce à des études in vivo de Parson Qt coll. [Proc. Soc. Exp. Bici. MQd. , 409 (1952) ] que la Llysine a un effet d'inhibition du virus de l'encéphalomyélite. Plus tard, Tankerslay   (J.   Bact. 87,609   (1964)]   a attiré l'attention sur le fait que la réplication du virus de l'herpès simplex (dénommé par la suite : HSV) est inhibée par la lysine dans des cellules humaines dans des conditions in vitro. A partir d'examens humains, Kagan a rapporté [The Lancet. 1, 137 (1974)] qu'à la fois les lésions orales et génitales induites par HSV disparaissaient très rapidement à la suite d'un 
 EMI2.3 
 traitement avec la L-lysine. 



   Griffith et coli. [Dermatologica, 156, 257 (1978)] ont étudié l'action thérapeutique de la l-lysine à diverses doses sur 45 malades infectés par HSV 1 et HSV II, pendant des périodes de traitement variées. L'âge des malades (surtout des femmes) était compris entre 8 et 60 ans. Il a été établi que la L-ysine exerçait uniquement un effet suppresseur mais pas d'effet curatif sur le HSV. 



   Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux sels efficaces du point de vue thérapeutique et d'utiliser ces sels pour préparer des compositions pharmaceutiques combinant les effets thérapeutiques avantageux des acides gras   #-3   insaturés à ceux des aminoacides, en particulier de la lysine, de l'ornithine et de l'histidine, et présentant une action plus forte que celle de tout agent antiviral connu   jusqu'à   maintenant. 



   L'invention repose sur la constatation selon laquelle les sels obtenus par la salification d'acides gras   w-3   insaturés, en particulier l'EPA et le   DHA,   avec des aminoacides ou leurs dérivés, 

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 respectivement, en particulier avec la lysine, possèdent de puissants QffQts antiviral   Qt   immunostimulant. 



   Ainsi, la présente invention est relative aux nouveaux sels antiviraux et immunostimulants représentés par la formule générale   (il     R-COO-AH+ (I)   dans laquelle R est un groupe alkyle en   C 18-24   contenant au moins deux doubles liaisons ; et "A" représente un aminoacide apparaissant dans des organismes vivants   et/ou   un dérivé de celui-ci contenant un groupe   carboxy   substitué par un groupe alhyle en   C 1-4 ou   un groupe amino ou par un cation métal alcalin. 



   Selon la présente invention, on prépare ces nouveaux sels en faisant réagir, en tant que composant basique un aminoacide "A"tel que défini à propos de la formule générale   (t),   dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut, avec un acide de formule générale   (tut),     R-COOH (II)   dans laquelle   1=1   est tel que défini plus haut, dans un solvant polaire. 



   Les composés de formule générale   (t)   sont de   préférence   des sels formés à partir d'acides gras   w-3   insaturés contenant au moins deux doubles liaisons avec des aminoacides basiques ou leurs dérivés, respectivement
La toxicité éventuelle vis-à-vis d'une culture cellulaire des sels selon l'invention, a été étudiée avec un sel formé à partir d'un mélange   d'acides gras #-3 polyinsaturés (contenant 27,6%   d'EPA et   44. 6X de DHA)   et de la L -lysine, par l'intermédiaire de l'effet que ce sel exerce sur la propagation et la morphologie des   cellules tel   2 (lignée cellulaire de tumeur épithéliale humaine).

   Ces expériences ont été effectuées sur une feuille de culture de tissus en matière plastique, contenant 6x4 espaces creux (trous ayant une surface au sol de 1, 9 cm2 chacun). 



   Une solution mère contenant le composé d'essai à une 

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 concentration de 10 mg/ml, a été préparée dans un milieu MEM d'Eagie (fabriqué par Serva GmbH Co., Heidelberg, RFA). Un aliquot de la solution mère a été dilué 10 fois, la solution obtenue a été diluée deux fois et ensuite, la dernière solution a été soumise à deux reprises à la dilution double, fournissant des concentrations successivement décroissantes du composé d'essai (solutions No. 1 à   5).   Les cellules ont été traitées avec 1 mi de chacune des solutions contenant le composant actif aux concentrations suivantes :

   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Solution <SEP> No. <SEP> Concentration <SEP> g/ml
<tb> 1 <SEP> 10000
<tb> 2 <SEP> 1000
<tb> 3 <SEP> 500
<tb> 4 <SEP> 250
<tb> 5 <SEP> 125
<tb> 
 
Le traitement a été effectué pendant 1 heure, puis les cultures ont été lavées deux fois avec une solution tamponnée de chlorure de sodium (solution saline tamponnée au phosphate, dénommée par la suite PBS), puis un milieu nutritif a été ajouté aux cultures. 24 heures plus tard et après fixation par du méthanol, les cultures ont été teintées par une solution   Biemsa     éthanolique   (fabriquée par   Reanai,   Budapest, Hongre) et la morphologie des cellules a été évaluée au microscope à éclairement.

   On a pu établir que le composé d'essai ne se révélait toxique qu'au delà d'une concentration de   1000 J-tg/ml.   



   L'effet d'inhibition de la replication virale a été examiné sur des cellules Hep 2 de la façon décrite plus haut Le Type 1 de HSV a été utilisé pour l'infection. La concentration du virus s'élevait à environ   1000   PFU (unité formant une plaque). Des solutions contenant le composé d'essai à la concentration de   tOOO,   500 et 250   g/ml,   respectivement, ont été utilisées et pour le traitement,   0, 1 ml   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 de solution était ajouté à la suspension de virus non diluée. Le mélange a été incubé à 37C pendant 1 heure. Ensuite, les cellules ont été traitées par le virus préincubé avec le composé d'essai et le développement d'aérations cytopathologiques (par la suite: CP) a été observé pendant 7 jours. 



   On a pu établir que la replication virale était directement inhibée par une dose de 500  g/ml ou de 250   g ! ml   du composé d'essai et la valeur du titre infectieux de la dose cytopathologique (nég. log. CPD50) était de 1, 75 calculée pour 0,1 ml, par rapport à la valeur de nég. log. CPOSO de   4.   5 présentée par la culture de virus témoin non traitée. La valeur de l'inhibition virale dépasse de deux ordres de grandeur celle du témoin. Dans tes mêmes conditions, l'EPA et le DHA ne manifestaient aucune inhibition virale notable et la lysine elle-même n'inhibait la réplication virale que d'environ un ordre de grandeur de plus par rapport au témoin. 



   Le virus vaccin a été aussi traité dans une expérience in vitro effectuée de la façon décrite ci-dessus. La valeur de nég. log. 



  CPD50 du composé d'essai mesurée sur le virus vaccin était de 1, 75 par rapport à la valeur de 5,5 du virus témoin non traité, c'est-àdire que le composé d'essai présentait un effet d'inhibition du virus qui était de trois ordres de grandeur supérieur à celui du témoin. 



   L'action in vitro sur le système immun des composés selon l'invention a été étudiée sur l'activation des lymphocytes par des   mitogènes potucionaux.   On a étudié la transformation blastique des lymphocytes en déposant à la pipette une population cellulaire de lymphocytes obtenue sur un gradient Fico Uromiro   (Scand.   J. Clin. Lab. Invest.   2L,   97   (1968) j   dans les trous creux de feuilles à fond plat, puis en ajoutant 25  g/ml de Concanavaline A (dénommée Con A)   (fabriqué   par Pharmacia, Uppsala, Suède) et ensuite une solution contenant le nouveau composé selon l'invention à une concentration de 0,   L   1,0 0 ou  g/ml respectivement, dans chacune des cultures parallèles.

   Une culture contenant 25   Jlg ! ml   de Con A sans composé d'essai a été utilisée comme témoin. Les feuilles ont été maintenues dans une atmosphère d'air contenant 5% de dioxyde de carbone à 
 EMI5.1 
 37C pendant 72 heures et 0, 4 JlCi de 3H-thymidine a été ajouté à 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 chaque échantillon 64 heures plus tard, avant l'arrêt de la culture. 72 heures plus tard, les cultures ont été filtrées à travers un filtre en verre, les filtres ont été placés dans une cuvette de scintillation et la radioactivité a   été.   mesurée à-chaque fois dans 5 ml. de solution toluènique avec un dispositif compteur de   rayonnement béta.   Les   rosultats   sont rassemblés dans le tableau suivant. 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 



  No. <SEP> Composé <SEP> Conc. <SEP> du <SEP> Coups/minute <SEP> Evaluation <SEP> de
<tb> (nom) <SEP> comp. <SEP> actif <SEP> (cpm) <SEP> t'effet
<tb> ( g/g)
<tb> 1 <SEP> Témoin <SEP> 25 <SEP> 8969 <SEP> # <SEP> 2984
<tb> (Con <SEP> A)
<tb> 2 <SEP> L-tyrosine <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 129 <SEP> 15 <SEP> : <SEP> f <SEP> :

   <SEP> 2045 <SEP> croissance <SEP> peu
<tb> significative
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 1231312003
<tb> 3 <SEP> L-lysine <SEP> 0,1 <SEP> 11063 <SEP> # <SEP> 1528 <SEP> pas <SEP> significatif
<tb> 110 <SEP> 11833 <SEP> 1823 <SEP> croissance <SEP> peu
<tb> significative
<tb> 4 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> Na <SEP> d'un <SEP> 0, <SEP> 12332 <SEP> # <SEP> 2235 <SEP> pas <SEP> significatif
<tb> mélange <SEP> d'acides
<tb> gras <SEP> #-3 <SEP> (voir <SEP> la <SEP> 1,0 <SEP> 12039 <SEP> # <SEP> 1640 <SEP> pas <SEP> significatif
<tb> comp. <SEP> dans <SEP> ex. <SEP> 1)
<tb> 5 <SEP> Témoin <SEP> 25 <SEP> 839612233
<tb> (Con <SEP> A)
<tb> 6 <SEP> Prod. <SEP> de <SEP> l'ex. <SEP> 16 <SEP> 0,1 <SEP> 14965 <SEP> # <SEP> 2143 <SEP> fortement
<tb> significatif
<tb> 1,0 <SEP> 12517 <SEP> # <SEP> 2195 <SEP> pas <SEP> significantif
<tb> 7 <SEP> Prod. <SEP> de <SEP> !'ex.

   <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> 15985 <SEP> i <SEP> 2102 <SEP> croissance <SEP> fortesignificative
<tb> 1,0 <SEP> 14068 <SEP> # <SEP> 1665 <SEP> crois. <SEP> significative
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 Il est évident d'après ces examens que les composés selon l'invention et en particulier le sel de lysine ou de tyrosine formé avec un mélange d'acides gras polyinsatur-és fournit des résultats significatifs dans tes essais, c'est-à-dire un fort effet immunostimulant, tandis que les composants séparés formant le sel n'avaient en eux-mêmes qu'une action biologique faible ou nulle. 



   Il convient d'utiliser comme matière de départ d'acides gras   (0-3 insaturés en C 18-24 représentant   un composant des sels, principalement des huiles pouvant être obtenues à partir de poissons des mors septentrionales comme le saumon, la morue, la sardine ou de leur foie, mais des huiles provenant de poissons d'eau douce peuvent aussi être employées. Les acides gras   #-3   polyinsaturés peuvent être obtenus à partir des huiles ci-dessus par une méthode connue [J. Am. Chem. Soc. 59, 117 (1982)]. 



   Les composés actifs de formule générale   (1)   peuvent être mis sous forme de gélules, comprimés, dragées ou autres compositions pharmaceutique formulées selon une méthode connue en elle-même avec les supports et/ou additifs comme le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et similaires, couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 



   Pour inhiber l'oxydation de la composition, il convient d'utiliser de   l'ot-tocophérol (vitamine E],   du glutathion ou des antioxydants traditionnels comme par exemple le 
 EMI7.2 
 butylhydroxytoluène. 



   Les principaux avantages des composés selon la présente invention et des compositions pharmaceutiques préparées à partir de ceux-ci, peuvent être   résumés   de la façon suivante :   1) Ils peuvent être utilisés contre des infections virales   aiguës ; ils sont en particulier préférables dans l'infection par un virus de l'herpès pour supprimer l'infection au cours d'une étape initiale. 



   2) Grâce à leur effet   immunostimutant,   ils peuvent être de préférence utilisés contre des rétrovirus, en particulier contre les syndromes d'immunodéficience (par exemple le SIDA) induits par les virus de types   HTLV ttt   et   IV.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   3) Ils contiennent exclusivement des composés actifs   naturQls   qui sont   essentiels   du point da   vua   biologique : ainsi, ils sont utiles pour un traitement prophylactique, de longue durée, de type cure en cas de risque d'infection virale ainsi que dans des maladies du système immun. 



   4) Ils agissent aussi de façon interne ; on peut ainsi éviter le traitement externe incommode couramment utilisé dans le traitement antiviral. 



   Les composés et les compositions suivant la présente invention, ainsi que leur procédé de préparation sont illustrés en détail dans les exemples non limitatifs suivants. 



  EXEMPLE 1
164 g (1 mote) de L-Iysine   monohydratée   dissous dans 500 ml d'eau à la température ambiante, sont additionnés goutte-àgoutte de 320 g (environ 1 mole) d'un   mélange d'acides gras #-3     potginsaturés   (contenant 27, 6% drEPA, 44, 6% de   DHA   et 0,1% de vitamine   E).   Le mélange est agité sous un léger chauffage (à   40. C)   et sous azote pendant 3 heures et ensuite évaporé sous pression réduite (4 à 5,3 kPa) pour obtenir 465 g d'un sel cristallin, p.f. 188- 195 C (avec décomposition), dont la composition en acides gras insaturés est identique à celle du mélange de départ. 



  EXEMPLE 2
155   g U mole) de L-histidine   sont dissous dans 450 ml d'eau à la température ambiante et additionnés goutte-à-goutte de 320 g (environ 1 motel d'un mélange d'acides gras   w-3     polyinsaturés   (contenant 27, 6% d'EPA et 44, 6% de DHA) en 5 minutes. La procédure décrite dans l'exemple 1 est ensuite suivie et fournit 471 g d'une substance cristalline, p. f. : 192-200 C (avec décomposition). 



  EXEMPLE 3
La procédure décrite dans l'exemple 2 est répétée, sauf que la L-histidinQ est remplacée par 133 g do   L (+)-omithina et   fournit 449 g d'un produit cristallin, p.   f. : 189-195. C (avec   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 décomposition). 



  EXEMPLE 4
Après   dissolution-'de 1, 64   g (0, 01 mole) de L-lysine   monohydraté   dans 5 ml d'eau à la température ambiante, 3,02 g (0, 01 mole) d'acide eicosapentaènoïque [fabriqué par Sigma, St Louis, USA, sous le numéro de catalogue 0-7006 (1987)] sont ajoutés à la solution par petites portions. Le mélange est maintenu à 40 C sous azote pendant 3 heures, puis évaporé sous une pression de 4 à 5,3 kPa pour donner 4, 9 g de sel cristallin brun-jaunâtre, p. f.: 194-196 C (avec décomposition). 



  EXEMPLE 5
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que 3,28 g (0, 01 mole) d'acide docosahexaènoïque (OHA) [fabriqué par Sigma, St Louis, USA, sous le numéro de catalogue 0-6508   (1987) ] sont utilisés   à la place de l'acide eicosapentaènoïque pour donner   4, 85   g d'un sel cristallin, p. f.: 195-198 C (avec décomposition). 



  EXEMPLE 6
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que 1, 55 g (0, 01 mole) de L-histidine est utilisé à la place de la L-lysine   monohydratée   pour donner 4,8 g d'un sel cristallin, p. f., 196-200  (avec décomposition), EXEMPLE 7
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que 1, 55g   (0,     01 mole)   de L-histidine est utilisé à la place de la L-lysine 
 EMI9.1 
 monohydratée et que 3, 28 g (0, 01 mote) de OHA est utilisé à ta place de l'EPA pour obtenir 3, 78 g d'un sel cristallin, p. f.,   19S-199. C (avec   décomposition). 



  EXEMPLE 8
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que la L-lysine   monohudratée   est remplacée par 1,32 g (0,01 mole) de 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 L (+)-omithine pour obtenir 4, 6 g d'un sel cristallin, p. f., 190-193  (avec décomposition). 



  EXEMPLE 9
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que   ta   
 EMI10.1 
 L-lysinQ monohudratéa est rQmplacQo par 1, 32 g (0, 01 mote) da   L (+)-omithine   et l'EPA par 3,28 g (0, 01 mole) de DHA pour obtenir 4, 5 g d'un sel cristallin, p. f.,   191-195. C (avec   décomposition). 



  EXEMPLE 10
2 g (22 mmoles) de L-alanine sont dissous dans la solution de 0, 88g (22 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau sous agitation à la température ambiante, puis 7,5 g (22   immoles)   d'un mélange d'acides gras w-3   poiuinsaturés (contenant   27, 6% d'EPA, 44, 6% de OHA et 0, 1% de vitamine E) sont ajoutés goutte-à-goutte à   40.   à à la solution ci-dessus. Le mélange est agité sous azote à 40 C pendant 2 heures, puis le solvant est chassé par distillation sous une pression réduite de 4 à 5,3 kPa pour donner 10, 4 g d'un produit solide pâteux brun clair, p.   f. : 21 0-220. C.   



   Dans les exemples 11 à 14 suivants, le procédé décrit dans l'exemple 10 est répété, sauf que la L-alanine est remplacée par l'aminoacide correspondant. 



  EXEMPLE 11 L-Proline 1,5 g (13, 0 mmoles) Eau 40, 0 ml Hydroxyde de sodium 0,52 g (13, 0 mmoles) Mélange d'acides   gras (0-3   (selon l'exemple 10)   4, 35   g   (13,   0 mmoles)
Un produit brun huileux est obtenu avec un rendement de 6, 3 g. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 



  EXEMPLE 12 L-Leucine 1, 0g (7, 6 mmoles) Eau 5, 0 ml Hydroxyde de sodium 0, 3 g (7, 6 mm oies) Mélange d'acides gras w-3 2,54 g (7, 6 mmoles)
Un produit brun cristallin est obtenu avec un rendement de 3,70 g. II se liquéfie à l'air. 



  EXEMPLE 13 L-Thréonine 0,5 g (4, 2 mmoles) Eau 10,0 mi Hydroxyde de sodium 0,16 g (4, 2   motes)   Mélange d'acides   gras-3   1,4 g (4, 2 mmoles)
Un produit cristallin jaune est obtenu avec un rendement de 1, 95 g ; p. f.: 204-213 C (avec décomposition). 



  EXEMPLE M Acide L-aspartique 1,   g (7, 5 mmotes)   Eau. 40, 0 ml Hydroxyde de sodium   0, 6   g   ( 5, 0 immoles)   Mélange d'acides gras   0) -3   2,5 g (7, 5 mmoles)
Un sel cristallin jaune est obtenu avec un rendement de 3,97 g, p. f.: 200 C (avec décomposition), EXEMPLE 15
7, 1 mmoles de sodium métallique sont dissous dans 20 ml d'éthanol anhydre, puis la solution est refroidie entre 0  et 10 C et 1, 5 g (7, 1 immoles) de chlorhydrate de L-arginine est ajouté. Aprés 20 minutes   d'agitation à ! a   température ambiante, le mélange est filtre et le filtrat est évapore sous pression réduite.

   Le résidu d'évaporation est dissous dans la solution de 0, 28 g (7, 1 mmoles) 
 EMI11.2 
 d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau, puis 2, 37 g (7, 1 mmoics) d'un mélange d'acides gras   #-3   polyinsaturés (contenant   27,   6% d'EPA, 44,6% de DHA et   0, 1 %   de vitamine E) sont ajoutés. Le mélange est ensuite agité à 40  sous azote pendant 2 heures, puis le 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 solvant est chassé par distillation sous une pression réduite de 4 à 5, 3 kPa pour donner 4, 05 g d'un sel cristallin jaune, p. f. : 207-21 I   C (avec décomposition). 



   EXEMPLE 16 
 EMI12.2 
 2, 0 g (n, 0 mmoles) de L-tyrosine sont dissous dans une solution contenant 0, 44 g HLO mmotes) d'hudroxude de sodium dans 20 ml d'eau et 20 mi de méthanol à la température ambiante, puis 3, 68 g (n, 0 moles) d'u mélange d'acides gras m-3 polyinsaturés (contenant 27. 6% d'EPA, 44, 6% de OHA et OJX de vitamine E) sont ajoutés goutte-à-goutte à la solution ci-dessus à   40. C. Après   agitation du mélange réactionnel sous azote à 40 C pendant 2 heures, les solvants sont évaporés sous une pression réduite de 4 à   5,   3 kPa pour donner un résidu salin. cristallin, solide, pulvérulent jaunâtre avec un rendement de   6, 18 g,   p.   f.   : 160 C (avec décomposition partielle). 



   Dans les exemples 17 et 18 suivants, on répète le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant l'aminoacide correspondant à la place de ta L-tyrosine. 



  EXEMPLE 17 L-Sérine 1,0 g (9,5 mmoles) Méthanol 10, 0 ml Eau 15,0 ml Hydroxyde de sodium 0,38 g (9, 5 mmoles) Mélange d'acides   gras m-3     (selon l'exemple 1) 3.   17 g 9, 5 mmoles)
Après évaporation, on obtient un produit cristallin brun clair avec un rendement de 4, 5 g, qui se décompose au-delà de 175 C. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 



  EXEMPLE 18 GlutaminQ 2, 0 g (13, 77 mmoles) Méthanol 20, 0 ml Eau 105, 0ml Hydroxyde de sodium 0, 55 g (13,77 moles) Mélange d'acides   gras-3   4,60 g [13, 77   mmotes !  
Un sel cristallin pulvérulent brunâtre est obtenu avec un rendement de 7, 11 g, p. f.   :     181-190'C.   



  EXEMPLE 19 Préparation d'une composition pharmaceutique sous forme de gélules
Un mélange salin préparé de la façon décrite dans l'exemple 1 est introduit par un procédé d'encapsulation connu dans de gélules de gélatine dure capables de recevoir 500 mg de composant actif. 



  EXEMPLE 20 Préparation de comprimés
Des comprimés sont préparés à partir du mélange salin obtenu selon la procédure de l'exemple 1 ; ils contiennent chacun les composants suivants : 
 EMI13.2 
 mg Mélange salin de l'exemple 1 500 Lactose 120 Amidon 63   Polyvinylpyrrolidone 3,   5 Stéarate de magnésium 3,5 
Les comprimés peuvent éventuellement être revêtus d'un enduit de sucre avec une machine adéquate.

Claims (11)

  1. REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels antiviraux et immunostimulants, caractérisés par la formule générale (1) R-COO-AH ( !) dans laquelle est un groupe alkyle en C 18-24 contQnant au moins deux doubles liaisons ; et "A" représente un aminoacide apparaissant dans des organismes vivants Qt/ou un dérivé do celui-ci contenant un groupe carboxy substitué par un groupe alkyle en C1-4 ou un groupe amino ou par un cation métal alcalin.
  2. 2. Sel suivant la revendication 1. caractérisé en ce qu'il comprend l'acide eicosapentaènoïque (EPA) comme composant acide EMI14.1 et la L-tusine comme composant basique.
  3. 3. Sel suivant la revendication 1. caractérisé en ce qu'il comprend l'acide docosahexaènoïque (OHA) comme composant acide et la L-Iysine comme composant basique.
  4. 4. Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange d'acide docosahexaènoïque et d'acide eicosapentaènoïque comme composant acide et la L-lysine comme composant basique.
  5. 5. Composition pharmaceutique antivirale et immunostimulante, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel de formule générale (IL dans laquelle les substituants sont tels que définis dans la revendication 1, en mélange avec des supports et/ou des additifs et éventuellement des antioxydants utilisés couramment dans l'industrie pharmaceutique.
  6. 6. Procédé pour la préparation des nouveaux sels de EMI14.2 formule générale (1) R-COO-AH+ (I) dans laquelle R et A sont tels que définis dans la revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir en tant que composant basique un aminoacide, dans lequel les substituants sont tels que définis <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 dans la revendication 1, avec un acide de formule générale (11), R-COOH tell) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant polais.
  7. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide eicosapentaènoïque avec la L-lysine.
  8. 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce EMI15.2 qu'on fait réagir l'acide docosahexaènoique avec la L-lysine.
  9. 9. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange d'acide docosahexaènoique et d'acide eicosapentaènoîque avec la L-lysine.
  10. 10. Procéda pour préparer des compositions pharmaceutiques antivirales et immunostimulantes, caractérisé en ce qu'on mélange un sel de formule générale tll préparé par le procédé suivant la revendication 6, avec des supports et/ou des agents auxiliaires et éventuellement des antioxydants utilisés couramment. dans l'industrie pharmaceutique et qu'on transforme le mélange ainsi obtenu en préparations pharmaceutiques sous la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, etc.
  11. 11. Utilisation des sels de formule générale ()) suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle concerne la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des activités antivirale et Immunostlmulante.
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