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Procède pour la préparation d'un corps abaissant le taux de l'acide uricluer base sur Iacïde aminoacetiqpe ou sur un corps- analogue au po'int de vue physîolagieo-eh3mîquej comme lalanine, la. leucine ou: l'=aspar3gine et l'3C'ide phényl- ehînalînearthocarbonîqçe.
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L'invention. a pour abject procédé pour la
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préparation d'un corps abaiss-ant la taux: de l'acide urique base sur Itacide phen.yl.c'hinolineorthocarboilique et l'acide arninoacatiqu:e1 corps qui est dtnue grande valeur pour le traitement des ma.1aclie:s. 'impu"tab1.e:s à une élévation du taux
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de l'acide urique, comme par exemple les rhumatismes: et la
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goutte au l'arthrite. Comme. on le saît,, on emploie l'acide p-hâny1c-hinolineorthacarbonique comme médicament contre la
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goutte.
L'emploi de ce corps présente toutefoisun inconvé- nient.. c'est qu'il ne se résorbe que très lentement dans le cycle d'echange de matière et qu'il se produit dans le foie
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un enrichissement de l'acide ph6nylchinalinearthocarbonique qui se traduit par des suites fâcheuses, comme par exemples des pertubations' permanentes du foie ou des empoisonnements- Or,5- l'inventeur est parvenu, par ses expériences,
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â ce résultat que l'eff"et nuisible de l'acide phénylchino- lineoirthocarbonique dans le corps peut être diminué lorsqu'on parvient à associer avec l'acide phénylchinolineorthocarbo- n'rcjtte de 1. tacide:
aminaacétique au un corps analogue au point de vue pnyS':Ï.oI.ogico-clrimique,. comme par exemple 1-alanine,, la Leucine au l'asparagine. L'absorption, simultanée de ces corps permet de diminuer- la dose nécessaire de l'acide .on
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phénylchinolineorthocarb2que..uae association directe de l'acide phénylahinalineurthocarba-nicîue avec le'groupe amino des acides domines mentionés est,, à vrai dire,, possible au point de vue chimique.
Toutefois au point de vue thérapeu-
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tique, elle est sans valeur-, parce que l'amino-acide, par exemple la combinaison d'acide aminoscetique et d'acide gIaênylchirta.inear-hoca.rbangre est supprimée avant de pêne- trer dans l'organisme, de sorte que l'ensemble du complexe est éliminé avant de pouvoir être efficace.
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Mais, on parvis diunè façon surprenante à obtenir un corps doué d'une activité élevée de la tension superficielle qui, par suites- est facilement résorbable,en associant l'acide aminoacétique ou les autres aminoacides
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rcen-iannées un sel de lla7c-ide phényiehinalineorthoearbo- nique soluble dans un lipoide.
Comme sel de ce genre, on se sert de celui obtenu dans la réaction de Hacide- p1Íénychl-':"-
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Dolinaorthocarboni#e avec la- monoéthanolamine. Pour mettre le procédé. en pratique, on fait réagir, par exemple, une solution normale diluée à un dixième des deux composants et on supprime ensuite l'alcalinité du produit de la réaction par addition d'acide aminoacétique au d'au. autre des aminoacides mentionnes.
Le nouveau, corps offre la possibilité d'obtenir un maximum d'effet tout en laissant les composants théra- peutiques dans leurs propriétés spécifiques avec des quantités aussi minimes que possible au point de vue théra- peutique par la forte activation de la. surface,, c'est-à-dire par augmentation de la résorption avec dépoisonnement simul- tanée du produit au préparation.
Exemple:
On fait réagir- 24,91 grammes d'acide phénylchî-
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nolinaorthocarbonique avec 5,I065 grammes de monoéthanol- amine,. dilu.ée dans 50 grammes d'eau. L'alcalinité est presque supprimée, en ajoutant environ 7,5 grammes d'acide
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am.n.a-aêtietue. La réaction entre l'acide pIénZc'hinoüne- orthocarbanique et l'acide de manaêt.Tanaamine apre d'après l'équation suivante qui représente la formule
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eonstîtutionelle du nouveau: corps:
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L'acide amînoacétique s'associe à ce porps en neutralisant le groupe hydroxyle.
Pour démontrer la formation de la glycocolle au moyen de l'acide phénylchinolineorthocarbonique et de la monoéthanolamine, on a procédé à l'essai suivant.-
On a mélangé 24,91 grammes d'acide phénylchi- nolineorthocarbonique avec 7,5'grammes d'acide aminoacétique et on a ajouté 6,1065' grammes de monoéthanolamine et 50 cm3 d'eau. Les quantités employées correspondent chacune à 1/10 mol. On a évapore ensuite à environ 40 degrés sous une pression réduite pour éviter les températures plus élevées.
Il s'est formé alors progressivement de longs cristaux brunâtres en forme d'aiguilles. Après cristallisa- tion, on fait dissoudre les aiguilles dans de l'eau et on les a recristallisées. Par suite de la conversion des cristaux, on a finalement obtenu des cristaux qui n'étaient que légèrement colorés et qui étaient déjà solubles dans l'eau dans le rapport de un plus un et révélaient des pro- priétés hygroscopiques.
Le produit recristallisé fut ensuite soumis à une analyse micro-élémentaire, en vue de déterminer la teneur en azote. On a obtenu:
0,381 cm3 d'azote à 23 degrés centigrades et 763 mm.
La concentration de lessive de notasse s'élevait à 32,9 ;. D'après le poids moléculaire 349,2 du nouveau corps, on évalue la teneur en azote à 12,2%.
L'analyse élémentaire a permis de fixer la teneur en azote à 12,99 %.
Dans ces conditions, et grâce au traitement
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décrit, on a converti par la monoéthanolamine l'acide phényl- chinolineorthocarbonique insoluble dans l'eau, concurremment avec de l'acide aminoacétique (glycocolle), en un nouveau corps facilement soluble. Pour démontrer l'efficacité de la préparation, on a expérimenté dans une série d'essais l'oxy- dation de l'acide urique in vitro par les composés suivants :
1. acide phénylchinolineorthocarbonique et monoéthano- lamine, d'une part, et
2. acide phénylchinolineorthocarbonique, monoéthanola- mine et glycocolle, d'autre part.
Si on prépare notamment un acide, urique d'une concentration déterminée et si on le soumet pendant un temps prolongé à une réaction alcaline, l'acide urique disparaît, c'est-à-dire que la concentration de l'acide urique se trouve diminuée. Cette destruction de l'acide urique s'opère très lentement. Toutefois, si on ajoute à la solution d'acide urique des substances déterminées, on active la 'destruction..
On se sert pour ces essais d'une solution alcaline type.
Pour préparer cette solution alcaline type, on a pesé avec la plus grande précision, 0,2 grammes d'acide urique que l'on a dilues dans 700 cm3. On a ajoute ensuite lentement, tout en agitant, 14 cm3 de lessive de soude à 1/lOn. Dès que la solution fût claire, on a continué à verser jusqu'à 1,000 cm3, on a agité et dilué' dans la proportion de 1 à 10.
Réglage de la solution ancaline type :
10 cm3 = 0,205 5 cm = 0,0899
4 cm3 = 0,073
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Le dosage de l'acide urique s'effectuait d'après le procède Benedikt et Franke. Le procédé repose sur la mesure colorimétrique de la couleur bleue que l'on obtient en faisant agir de l'acide urique sur un réactif à
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base d'acide arsénophosnhorotungstique en présence de cyanure de calcium. La solution alcaline type a été préparée de nouveau pour chaque essai.
Dans le tableau ci-dessous la combinaison de l'acide phénylchinolineorthocarbonique et de la monoéthanolamine a été désignée par I et la combinaison de l'acide phénylchinolineorthocarbonique, de la monoéthanolamine et de la glycocolle, par II.
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Solution <SEP> Chauffé <SEP> mg <SEP> d'acide <SEP> mg <SEP> d'acide <SEP> urique
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<tb> alcaline <SEP> type <SEP> à <SEP> pendant <SEP> urique <SEP> sans <SEP> addition <SEP> pour
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<tb> 0
<tb>
<tb> 10 <SEP> 37 <SEP> 20 <SEP> 0,1665 <SEP> 1 <SEP> 0,09446 <SEP> 0,006238
<tb>
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1.0 37 20 Oel651 1 OiOS92A 0 OQ1865 in 37 21 0,lI23 1 0,0853 CY04566 0 37 23 0 x Z586 1 0 x08505 z
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<tb> 10 <SEP> au <SEP> bain <SEP> d'eau <SEP> bouillant <SEP> 30 <SEP> 0,13095 <SEP> 1 <SEP> 0,09999 <SEP> 0,056
<tb>
<tb> 10 <SEP> " <SEP> 30 <SEP> 0,156 <SEP> 1 <SEP> 0,087 <SEP> 0,06148
<tb>
<tb> 10 <SEP> " <SEP> @ <SEP> 30 <SEP> 0,183 <SEP> 1 <SEP> 0,07308 <SEP> 0,05993
<tb>
Chaque nombre du tableau indique la moyenne de cinq mesures.
Pour examiner l'effet biologique de la com- binaison on a procédé sur des souris vivantes à des essais
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comparatifs 1) avec la combinaison acide phenylchinoline- orthocarbonique et monoéthanalamîne, désignée ci-après par Il et 2) la combinaison acide phenylchinolineortho- carbonique, monoéthanol, glycocolle désignée ci-après par II.
On a fait avaler aux souris différentes quan- tités de ces préparations et on a ensuite examine qualita- tivement d'après la méthode du Professeur Dresel la teneur en glycogène dans le foie. Au cours de cette expérience,
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l'animal est tué par suite d'épuisement de sang, le foie est retiré le plus rapidement possible, frotte avec du sable et une solution physiologique de chlorure de sodium et on ajoute immédiatement le même volume d'acide trichlore- acétique à 20%, en agitant énergiquement, après quoi on centrifuge. Le degré de trouble fournit une indication pour évaluer la quantité de glycogène contenue dans le foie.
Si le filtrat est clair, c'est que le foie est à peu près exempt de glycogène. Le signe - veut dire solution claire, seulement des traces de glyco- gène pas de trouble, légère opalescence, faible quantité de glycogène + trouble, teneur en glycogène normale.
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Préparation I
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Animal 1er .-jour 2è jolir 3 i our 4 jour ---è jou7r sé
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<tb> 1 <SEP> 0,25 <SEP> #
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<tb> 2 <SEP> 0,25 <SEP> #
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<tb> 3 <SEP> 0,25 <SEP> #
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<tb> 4 <SEP> 0,1 <SEP> #
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s ol 0,1 071 bµ4
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<tb> 6 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> #
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<tb> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> #
<tb>
<tb> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> #
<tb>
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07075 Or075 OeO75 01075 ±F 10 01075 0,075 0107S c075 0,075 il 05075 0,075 OeO75 02075 05075 + 12 0,075 o075 05075 0,075 07075 I3 ¯ 0,075 0,075 0,075 0,075 OeO75 14 0,05 0205 0205 0>05 0:
05 15 0205 0205 0105 0205 0205 16 oeo5 0105 0105 0,05 0205 17 0>05 0205 0,05 0,05 0105 18 OYOS 0,05 0505 020S 0505 1& o,05 0,05 olos o05 0,05 20 oos 0,05 oos oos oeo5 21 oos 0105 olos 005 oeo5
Grossissement quintuple de la vésicule biliaire # Pinélose du foie
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Préparation II
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<tb> Animal <SEP> ler <SEP> jour <SEP> 2à <SEP> jour <SEP> 3 <SEP> jour <SEP> 4è <SEP> jour <SEP> 5è <SEP> dour <SEP> 6è <SEP> jour
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<tb> 22 <SEP> 0,25 <SEP> #
<tb>
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<tb> 27 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,
075 <SEP>
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<tb> 28 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> +
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<tb>
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<tb> 29 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> 0,075 <SEP> +
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<tb>
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<tb> 30 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> ' <SEP> +
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<tb> 31 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> +
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<tb> 32 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> +
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Les animaux soumis auy essais ontété vaccinés cinq fois en six jours et le sixième jour, on a procédé l'expérience.
On voit, d'après les essais, que la dose mortelle pour une souris se situe dans les mêmes limites pour la préparation I que pour la préparation II.
Après applicationdes mêmes quantités de la préparation I et de la préparation II par chacune des différentes souris, on constate que la préparation II provoque une augmentation extraordinaire du glycogène vis-à-vis des animaux traités par la préparation I. Aprèsapplication de la préparation I, on n'obtient pas d'enrichissement du foie en glycogène.