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" Composés halogénée.0
La présente invention est relative à des coposés halo- gênés et plus spécialement à de nouveaux composés d'acides 2, 4.
6 -triiodobenzoïques.
En résumé, la. présente invention, est Relative à des aci- des 2, 4, 6 -triodobenzoïques de la formule générale
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dans laquelle R est un radical acylique, et aux sels et esters de ces acides.
Les buts de la présente invention consistent : à prévoir de nouveaux dérivés d'acide benzoïque, qui contiennent une série d'atomes d'ode; à prévoir des composés du type indiqué, qui sont des intermédiaires intéressants pour la préparation d'agents de contraste destinés à être utilisés dans le diagnostic aux rayons
X ; à prévoir.de nouveaux agents de contraste pour rayons X,qui soient moins toxiques que les agents connus ; et à prévoir de nou- veaux agents de contraste pour rayons X, qui soient particulière- ment intéressants pour l'urographie intraveineuse et autres pro- cessus 'radiographiques intraveineux.
D'autres buts et caractéris- tique seront partiellement apparents ou partiellement signalés ci-après. i
L'invention englobe donc les.produits décrits ci-après, le cadre de l'invention ét'ant'mis eh évidence aux revendications suivantes.
Bien que des composés 'halogènes soient connus et utilisée comme agents de contraste pour la radiographie, les substances précédemment utilisées à cet effet ont'été'employéesen dépit de divers désavantages qu'elles présentent. En outre du fait qu'elles rendent sélectivement opaques des parties du corps, elles ont, par- fois exercé des effets indésirables sur le patient. En outre, beaucoup de ces substances présentent des toxicités élevées, qui les rendent difficiles à utiliser, et donnent des résultats'qui ne sont pas entièrement satisfaisants. On a recherché constamment un milieu qui soit opaque aux rayons X, mais qui n'ait pas d'autre effet sur le corps humain.
Suivant la présente invention, on a trouvé que des compo-
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aés d'acides 3,5-diacylamino-2,4,6-triiodobenzoiques sont beaucoup moins toxiques que les composés analogues connus jusqu'à présent.
Ces composés sont de valeur particulière, comme agents de contraste
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pour rayons X. A cause de la solubilité dans l'eau et de la toxici té remarquablement faible de ces composés acylés, ceux-ci convien- nent, par exemple, spécialement bien pour une injection dans les vaisseaux sanguins..
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Des acides 3,5-diacylamino-2e4e6-triiodobenzoiques peu- vent être préparés de façon convenable en isolant d'abord de l'aci. de 3,5-diaminobenzolque en utilisant un petit excès de monochlo- rure d'iode, pour former de l'acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodoben- zoique. La réaction se développe doucement à la température ambian- te pour donner une bonne production. L'acide 3,5-diamino-2,4,6. triiodobenzoique résultant peut ensuite être acylé en utilisant des anhydrides d'acide ou des halogénures d'acide appropriés.
Des préparations convenant pour la radiographie intra- vasculaire sont préparées en dissolvant les acides de la présente invention avec une quantité équivalente d'une base, telle que l'hydroxyde ou le carbonate d'un méal ou base organique innoffen- sifs convenables. Les sels de métaux alcains sont, en particulier, très solubles dans l'eau et conviennent spécialement bien pour la préparation de solutions injectables stériles. Pour l'introduc- tion dans d'autres parties du corps, il peut mieux convenir de disperser ou de dissoudre l'agent de contraste pour rayons X dans un milieu huileux, auquel cas un des esters de l'acide peut mieux convenir que l'acide lui-même ou qu'un de-ses sels.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
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EXEMPLE"; 1 ": '
Dans un flacon à trois cols, équipé d'un dispositif d'a- gitation, d'un thermomètre et d'un tube d'admission de gaz, on
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introduit de liacide'3,5-dinitrobenzo!4ue (4,9 gr; 0,4 mole), de l'alcool (300 ml), et de l'eau (500 ml), ainsi que 5% de palla- dium sur du charbon activé (12gr) qui a été transformé en boue dans de l'eau, avant addition. ]Ce flacon est d'abord soumis à un balayage à l'hydrogène, et l'addition d'hydrogène est ensuite poursuivie avec agitation vigoureuse. Durant la réaction, la tempe' rature s'élève lentement jusqu'à 60 C. et est ensuite maintenue à
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55 -60 C en refroidissant le flacon au bain-marie.
Après 3 heures, la réaction est achevée et 53,5 litres (2,4 moles) d'hydrogène ont été absorbés. Lé mélange de réaction est chauffé au reflux et filtré. Lors du refroidissement, il se sépare de longues aiguilles
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brunes de monohydrate d'acide 3,5-diaminobenzolque. Ces aiguilles pesaient 47,4 gr (69,5 de la théorie), après séchage à 70 C. Les cristaux fondaient avec décomposition à 232 -235 G.
EXEMPLE 2
De l'acide 3,5-diaminobenzoique (6gr du monohydrate; 0,0353 mole) est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué (10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 250 ml d'eau), et on ajoute une solution de monochlorure d'iode (20,1 gr; 0,124 mole, dans 21 ml d'acide chlorhydrique concentré) avec une vigoureuse agitation. Un précipité jaune brillant se forme immédiatement et en quelques minutes il est transformé en un produit cristallin gris clair. Après agitation du mélange pendant 15 minutes, un titrage d'un échantillon de 1 ml dé la liqueur surnageante montre qu'une quantité de 0,89 gr (0,0055 mole) de monochlorure d'iode est restée sans réagir. La boue est filtrée, et le gâteau de filtre est lavé avec de l'eau.
Le produit humide, pesant 20,2 gr, est dissous dans 75 ml d'alcool chaud, traité avec 1 gr de charbon activé, et filtré. Le filtrat chaud est dilué avec de l'eau chaude (environ 75 ml) jusqu'à ce qu'il devienne trouble, après quoi. de
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ltcide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoîqué se sépare sous forme de longues aiguilles brunes. Après filtration et séchage, ces aiguil- les pèsent 17,0 gr(91% de la théorie) . Le composé fonçait à 115 - 120 C et se décomposait à 157 -160 C.
Le produit brut est dissous dans 50 ml d'alcool chaud.
La solution résultante est traitée avec du charbon activé, filtrée et, lors de l'addition d'eau chaude (50 ml) au filtrat, l'acide
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3,5-diamino-2,4,9-triiodobenzoique purifié se sépare sous forme d'aiguilles de couleur brun clair. Après filtration et séchage sur une plaque poreuse à la température ambiante, ces aiguilles
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pèsent 15 gr..Calcul pour CXI3N : équivalent neutre, 530; I, 71,9. Trouvé : équivalent neutre, 537; I,69,03
EXEMPLE 3
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De l'acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzolque (2,5 gr) est dissous dans une quantité équivalente de soude caustique lN (4,7 ml), et la solution résultante est évaporée jusqu'à siccité dans un dessiccateur à vide.
Les cristaux brun clair résultants
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de 3,5-diamino-2,Y,6-triiodobenzoàte, de sodium présent 2,5 gr (96% de la théorie). La solubilitédu 3,5-diamino-21,6-trziodoben zoate de sodium est de 284 gr par 100 ml d'eau ou de 139 gr par 100 ml de soluti,on à 25 C. La densité d'une solution aqueuse saturée est de 1,885 gr/ml à 25 C.
EXEMPLE 4
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De l'acide 3,5-dïamino-2,.,6.-tri3.odabehzoque (1,6 gr) est recouvert d'anhydride,acétique(5ml) et on y ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré. La.réaction commence immédiatement.
Le mélange de, réaction est brassé et chauffé modérément au bain- marie bouillant pendant 15 minutes. Les cristaux de couleur de
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tan clair résultants d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-triiodoben- zoique sont filtrés, lavés à l'anhydride acétique (2ml), placés dans 10 ml d'eau contenant une trace d'acide chlorhydrique dilué pendant une heure, ensuite filtré et séchés. La production de cristaux de couleur du tan clair d'acide 3,5-diacétylamine-2,4,6- triiodobenzoique est de 1,6 gr (86% de théorie). Calcul pour la équivalent neutre;'614.. Trouvé : équivalent neutre, 621.
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Des cristaux brun clair d'acide ,5-diacétrlamino-2,4,6- triiodobenzoique brute (15 gr) sont dissous dans environ 25 ml de soude caustique C11H9I3N3O4 : IN, et le pH de la solution est réglé à 8.0.
Cette solution est chauffée, traitée aveé du charbon activé et filtrée. Au filtrat, on ajoute une solution de chlorure d'ammonium (2 gr dans 15 ml d'eau), et,tout de suite après le sel d'ammonium
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d'acide 3,5-diacétp7ama.2,t6-trüodobenzoique se sépare sous . forme de cristaux très fins, presque blancs, qui sont filtrés très lentement. Pratiquement toutes les impuretés colorées restent dans la liqueur-mère. Le gâteau,humide dense du sel d'ammonium est dissous dans de l'eau chaude (150 ml). La solution brun clair résultante est traitée avec du charbon activée et filtrée. Une solution presque comme de l'eau au point de vu couleur est ainsi obtenue.
Lorsqu'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concen-
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tré, de l'acide 3,5-diacétylamino-2,y,6-triiodobBn4oiqu9 go répare rapidement sous forme d'un précipité volumineux d'aiguilles balches Après filtràtion et séchage à 70 C, le produit pèse 10,5 gr. Au
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chauffage,le composé tourne au brun â 270 i2$0 C, fonce à 320 E, mais ne se décompose ou ne fond pas en dessous de 340 C. Calcul pour C ilH 913N204: équivalent neutrei 62,0. Trouvé : équivalent neutre, 616; I, 58,55.
EXEMPLE.
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De l'acide 3.5-diacétylàmino-2,4,6-triiodobenzoique (2 gr) est dissous dans une quantité équivalente de soude caustique, 1N (3,26 ml). Une solution claire, légèrement jaune, en résulte, de laquelle, après évaporation dans un dessiccateur à vide, on obtient
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2,0 gr de 3,5-diacétylamino-2,4,6-trüodobenzoGe. de sodium sous forme de cristaux blancs (97% de la théorie).La solubilité du sel de sodium est de 71,6 gr par 100 ml d'eau.,ou de 55,7 gr par 100 ml de solution à 25 C. La densité d'une solution aqueuse saturée est de 1, 336 gr par ml à 25 C.
EXEMPLE. 6
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De l'acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoique"'(53 gr; 0,1 mole) est agité avec de l'anhydridé propionique (125 ml), et une petite quantité d'acide sulfurique (1,5 ml) est ajoutée. De la chaleur se développe immédiatement, et lors du chauffage et de l'agitation du mélange au bain-marie bouillant, sa couleur tourne du brun foncé au gris. Le mélange est chauffé et agité pendant 20 minutes, ensuite refroidi dans un bainde glace. L'acide 3,5-
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dipropionylamino-2,1,6-triodobenzoïque est éliminé, par filtration et lavé avec de 1'.anhydride propionique.
Lorsque le gâteau de filtre est.presque sec, il est agité pendant 1 heure dans 400 ml d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorydrique dilué. Le produit solide est éliminé par filtration et dissous dans de la soude caustique 1N (200 ml). Le pH de cette solution du sel de
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sodium d'acide 3,5-d-'propionylamîno-2.4,6-triiodobenzolque est, réglé à 8,0, et une solution de chlorure d'ammonium (8 gr dans 60 ml d'eau) est ajoutée. Lorsque le flacon contenant la solution est gratté, le sel d'ammoinum d'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6- triiodobenzoïque se précipite sous forme d'un solide de couleur du tan clair. Le mélange est refroidi pendant une nuit dans un réfrigérateur, et filtré.
Le gâteau de filtre est dissous dans la quantité minimum d'eau chaude, traité avec du charbon activé, et filtré. Lors de l'acidification du filtrat avec de l'acide chlorhy-
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drique concentré, de l'acide 3,,5-dipropionylamino-2,4,6-tràodoben- zolque se sépare sous forme d'un solide pr'esque blanc. Celui-ci est enlevé par filtration et combiné avec les produits venant' de deux traitements antérieurs. Les acides combinés sont de nouveau purifiés, comme précédemment, et ensuite le sel d'ammonium pur est dissous dans la quantité minimum d'eau chaude, traité avec du ,charbon activé, et filtré .
Lorsqu'on ajoute quelques gouttes
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d'acide chlorhydrique concentré, de l'acide 3, ,-dipropi'hylamino-
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2,4,6-triiodobenzoique pur se sépare sous forme d'un solide cris-. tallin blanc. Il fonce à 280*0, maisne fond pas en dessous de 3400 C. La production est de 53e6 gri-'Calcul pour C13H13I3N204 : équi- valent neutre, 642,01; I, 59,31. Trouvé : équivaleht neutre : 640,0 ; I, 58,8.
EXEMPLE-?
De l'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-triiodobenzolque (2gr) est dissous dans une quantité équivalente de soude caustique IN (3,11 ml). Cette solution est évaporée dans un dessiccateur à
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vide pour récnperer le sel de sodium d'acide 3,5-dipropionylamino-
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2,4,6-trüodobenzoïqus. La solubilité du sel de sodium est de 78,6 gr par 100 ml d'eau du de 57,4 gr par 100 ml de solution à 25 C. La densité d'une solution saturée est de 1,303 gr/ml à 25 C.
EXEMPLE 8
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De l'acide 3, 5-diamilo-2,4; 6-trüodobanzoïque (53 gr; 0,1 mole) est agité avec de l'anhydride butyrique (150 ml),.et une petite quantité d'acide sulfurique concentré (1,5 ml) est ajoutée. De la chaleur est développée, et la couleur du mélange changé du brun foncé au gris. Le mélange est agité et chauffé au bain-marie bouillant pendant une demi-heure, ensuite refroidi
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dans un bain de glace. L'acide 35-dibutyrylamino.-2;.t6-trüodo- benzoïque est filtré. Lorsqu'il est presque sec, il est agité pendant 1 heure dans 400 ml d'eau contenant quelques'gouttes d'acide chlorhydrique dilué. Le produit solide est filtré, lavé à l'eau, et ensuite dissous dans de la-.soude caustique IN (200 ml).
Cette s-olution du sel de sodium d'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6- triiodobenzoique est traitéeavec du charbon activé, et ensuite filtrée La solution résultante est acidifiée avec de l'acide chlo- rhydrique, après quoi de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-triiodo- benzoïque se sépare sous forme d'un solide de couleur du tan clair, L'acide est enlevé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange d'alcool et d'eau. L'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6- triiodobenzoique recristallisé (40 gr d'un solide humide, de cou- leur crème claire) est combiné avec les produits provenant de deux traitements précédents. Les acides combinés sont alors une nouvelle fois purifiés par le sel d'ammonium,'comme décrit à l'exemple 6.
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Le sel d'ammonium de l'acide 3,5dibutyrylamino-2,4,6-triiodoben- zoique est récupéré sous forme d'un solide de couleur crème claire.
Il est dissous dans la quantité'minimum d'eau chauds, traité avec du charbon activé, et filtré. Lors de l'acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'acide 3,5-dibutyry-
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lamino-2fl6-trüo::bnoïque su sépare sous forme d'un solide cristallin blanc qui fonce à 29U G, mais ne fond pas en Ul:c>OU du
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310 C. La production est de 66,4 gr. Calcul pour ClSHl.I3N20 : équivalent neutre, 670,07; I, 56,82. Trouvé : équivalent neutre, 670,01: I, 56,3..
EXEMPLE 9
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De l'acide 335-dibutyrylamino-2,4,6-triiodobenzoîque (2gr) est dissous dans une quantité équivalente de soude causti- que IN (2,99 ml). Le sel de sodium d'acide 3,5-dibutyrylamino- 2,4,6-triiodobenzoique est récupéré par évaporation et séché dans un dessiccateur à vide. La solubilité est de 26,3 gr par 100 ml d'eau ou de 23,2 gr par 100 ml de solution à 25 C. La densité d'une solution saturée est de 1,114 gr par ml à 25 C.
EXEMPLE 10
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De l'acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoique (53 gr; 0,1 mole) est transformé en boue avec de l'anhydride n-valérique (80 ml) et du benzène (50 ml). Lors de l'addition d'une petite quantité d'acide sulfurique concentrée (1,5 ml)-et d'une agitation, de la chaleur se développe et la couleur de la boue change du brun foncé au gris foncé. La boue est soumise à agitation et chauf- fée modérément au bain-marie bouillant pendant 15 minutes, et refroidie dans un bain de glace. L'acide 3,5-divalérylamino-2,4,6- triiodobenzoique refroidi est enlevé par filtration. Il est laissé au repos pendant une heure dans 400 ml d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué, et ensuite filtré et,lavé avec de l'eau.
Le solide gris clair résultant est dissous dans de la soude caustique IN (150 ml), et'la solution résultante du sel
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de sodium d'acide 3,5-divalërylamino-2,1,6.,triiadobenzoïque est traitée avec du charbon activé et filtrée. Une solution de chlorure d'ammonium (8gr dans 60 ml d'eau] est ajoutée au filtrat, et le
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sel d'ammonium d'acide 3,5- divalérylamino-2,t,6-triiadobenzoique se sépare immédiatement sous forme d'un solide de la couleur de tan clair. Ce sel est enlevé par filtration et dissous dans la quantité minimum d'eau chaude, traité avec du charbon activé et avec de l'acide chlorhydrique, de l'acide filtré.
Lors de l'acidification du filtrat/3,5-divalérylarnino- 2,4,6-triiodobenzoique se sépare sous forme d'un précipité volumi-
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neux d'aiguilles de la couleur du tan clair. Le précipité est filtré et recristallisé à partir d'un mélange à 505 d'alcool et d'eau. Le produit résultant est combiné avec 12 gr d'acide provenant d'un traitement antérieur, et ou'purifie ensuite deux fois, par le sel d'ammonium, comme décrit à l'exemple 6.
Le sel d'ammonium purifié résultant d'acide 3,5-divalérylamino-2,4,6- triiodobenzoique est dissous dans de l'eau chaude, traité avec du charbon activé et acidifié avec de l'acide chlorydrique, L'aci-
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de 3,5-divalérylamino-Z,4,6-triiodobenzoïque ainsi purifié pèse
41 gr, après séchage à 100 C pendant 5 heures. Calcul pour C17H21I3N2O4: équivalent neutre, 698,12; 1, 54,5. Trouvé équi- valent neutre, 680,00; 1,53,0.
EXEMPLE 11
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De l'acide 3,5.-divalérylamino-2*lq-trüodobenzozcue (lgr) est dissous dans une quantité équivalente de soude caustique IN (1,43 ml). Une solution presque claire du sel de sodium d'acide
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3,5-divalérylaino-2*19b-trüodobe;nzoique est obtenue. La solubi- lité du sel de sodium est de 17,0 gr par 100 ml d'eau ou de 15,7 gr par 100 ml de solution à 25 G. La densité de la solution satu- rée est de 1,080 gr/ml à 25 C.
Leoxicités des composés de la présente invention sont déterminées par l'injection intraveineuse de solutions aqueuses de leurs sels de sodium dans des souris blanches mâles. Les injec- tions étaient faites dans la veine latérale de queue à un taux réglé à la main de 0,05 ml par-10 secondes. Les tonicités sont exprimées par la valeur du LD50. qui est le dosage nécessaire pour tuer 50% des animaux sous les conditions de l'essai.
Acides = LD50 (souris) mgr/kg de poids du corps.,
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*5diacéty:Lamino-: ,.,b-.tr-üodobenzaique 12, 00 ;;,5-è.,rapicEïyrlar.ino-:3.*6-trüodabenzoique environ 20,000 .,:4ilaut3x;1 arz.nc.-".,.,-trüodobermoiqüe 1G,QCG 3 5- c-triiodobenzoique, 3,000
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Il doit être entendu que d'autres sels habituels peuvent être préparés et utilisés suivant la présente invention.
En considérant ce qui précède, on verra que les diffé- rents buts de l'invention sont atteints, et que d'autres résul- tats avantageux sont obtenus.
Comme divers changements pourraient être réalisés dans les produits ci-avant sans se départir de l'esprit de l'invention, il doit être entendu que toute matière contenue dans la descrip- tion ci-avant doit être interprétée comme illustration et non pas comme limitation.
REVENDICATIONS
1. Un composé choisi dans le groupe comprenant un acide
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2,4,6-triiodobenzoique de la formule)générale :
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dans laquelle R est un radical acylique, 'et les sels et esters de cet acide.
2. Un composé choisi dans le groupe comprenant l'acide
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3,5-diacétylamino-2,4,6-triiodobenzoTque, et les sels et esters de celui-ci,
3. Un composé choisi dans le groupe comprenant l'acide
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3,5-dipropionylamino-2,t4,6-triiodobenzolque et les sels et e-sters de celui-ci.
4. Un composé;choisi dans le groupe comprenant l'acide
EMI11.5
.>,5-dibutyrylamino-2,4,-triiodobe n'zoîa,ue) 'et les sels et esters ce celui-ci.
5. Un composé choisi dans le groupe comprenant l'acide
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;,5-diva.érylamino-2,1,b..trisodobenzoïque, et les sels et esters de celui-ci.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.