Procédé de préparation d'acide ptéroy1glutainique. La présente invention a pour objet un pro <B>cédé</B> de préparation d'acide ptéroy-Iglutamique.
Cet acide, dont la désignation chimique est acide N-[4-1[(2-amino-4-hydroxy-6-pyrimido- [4,5-b] <B>-</B> pyrazy-1) <B>-</B> méthyl] <B>-</B> amino <B>1</B> -benzoyll <B>-</B> glutamique, est précieux dans<B>le</B> traitement de l'anémie macroeytique, la sprue et a-titres ma ladies dit sang apparentées.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir: de la 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine, une 1,1,3-trihaloacétone, et de l'acide p-aminobenzoylulutamiq-Lie.
Le procédé peut être réalisé en faisant réagir simultanément les trois réactifs ou au choix, en faisant réagir d'abord deux des trois réactifs puis le troisième avec le produit de cette réaction.
La réaction peut être effectuée<B>à</B> une tem pérature comprise entre<B>0</B> et<B>1000 C</B> et<B>à</B> un <B>pH</B> de<B>1 à 7</B> (de préférence compris entre<B>1</B> et<B>5).</B> La réaction peut être représentée par l'équation suivante:
EMI0001.0016
Dans ces foi-mules, X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode et R représente le reste de l'acide glutamique.
La 2,4,5-t-riamino-6-hydroxypyrimidine petit être utilisée sous l'une ou l'autre de ses formes tautomères et, de préférence, sous forme d'un sel d'acide (sulfate, chlorhydrate).
Les 1,1,3-trihaloacétones sont également des composés connus. Les halogènes substituants peuvent être identiques ou différents. Exemple<B>1:</B> <B>A</B> une solution de 12,2 parties de ehlorure de baryum dihydraté dans<B>350</B> parties d'eau <B>à</B> 601, <B>C,</B> on ajoute<B>12,9</B> parties de sulfate de 2,4,5<B>-</B> triamino <B>- 6 -</B> hydroxy -pyrimidine. Après agitation<B>à 600 C</B> pendant<B>10</B> minutes, le mé lange est refroidi<B>à -100 C</B> et additionné de <B>13,
3</B> parties d'acide p-aminobenzoylglutamique. Le<B>pH</B> de la solution est immédiatement ajusté entre<B>3</B> et<B>3,5</B> environ par addition d'une solu tion de soude caustique<B>à</B> 201/o.
On ajoute alors lentement et en agitant en l'espace de<B>50</B> minutes une solution de<B>10,3</B> par ties de 1,1-dichloro-3-bromopropanone-2 dans <B>15</B> parties d'acide acétique glacial. On main tient une température de 400<B>C</B> pendant cette addition et un<B>pH</B> de<B>3 à 3,5</B> par -une addi tion nouvelle de solution de solide caustique<B>à</B> 201/o.
L'addition achevée, on agite le mélange pendant<B>15</B> minutes<B>à</B> 401, C puis on refroidit <B>à 151> C</B> par addition de glace. Après filtration et lavage du précipité au moyen d'eau et d'alcool, on obtient<B>23,5</B> parties d'un solide brun formé de sulfate<B>de</B> baryum et du pro duit de la réaction contenant l'acide ptéroyl- glutamique.
Le produit contient environ 10,8% d'acide ptéroy1glutamique. Il peut être employé tel que comme produit d'addition<B>à</B> la nourriture des animaux, mais dans la plupart des cas, particulièrement dans son emploi comme agent thérapeutique pour les hommes, il doit d'abord être purifié. La purification peut être réalisée par divers procédés, le procédé suivant étant l'un des préférés.
Le produit brut de la réaction est dissous dans de l'eau de chaux chaude<B>à</B> la concen tration d'environ<B>1</B> partie d'acide ptéroyl- glutamique vrai pour<B>100</B> parties de solution. La température de la solution est de préfé rence d'environ 701, <B>C</B> et le<B>pH</B> de<B>11</B> environ. La solution chai-ide est filtrée de manière<B>à</B> enlever les produits insolubles et ajustée<B>à</B> un pH de<B>3 à</B> 4. L'acide ptéroy1glutamique qui précipite est recueilli par filtration et est très pur.
Pour purifier encore l'acide ptéroy1glutami- que, on le traite au moyen d'acide eh#lorliv(li-i- que concentré<B>à</B> raison de<B>100</B> parties enviroi, d'acide chlorhydrique pour<B>5</B> parties en poids d'acide ptéroy1glutamique vrai. La majeure partie de la matière se dissout en donnant -une solution brune limpide. On ajoute<B>25</B> parties de charbon de bois activé et au bout, de vingt minutes on filtre le mélange.
Le gâteau du filtre est lavé a-Li moyen d'environ<B>30</B> parties d'acide chlorhydrique concentré et le filtrat et les eaux de lavage mélangées sont étendas au moyen de<B>100</B> parties d#eau et refroidis vers <B>50 C.</B> Au bout d'une heure environ, on recueille le précipité sur un filtre, on le lave<B>à.</B> l'eau et<B>à</B> l'acétone, puis on le sèche. La pareté du produit ainsi obtenu est supérieure<B>à</B> 80%; il convient pour la plupart des emplois théra peutiques.
<I>Exemple</I> _9: <B>A</B> une solution de 12,2 parties de chlorure de baryum dihydraté dans<B>350</B> parties d'eau<B>à</B> <B>600</B> C, on ajoute<B>12,9</B> parties de sulfate de 2,4,5-triamino-6-hydrox#7pyrimidine. Après agi tation<B>à</B> 601, <B>C</B> pendant<B>10</B> minutes, on refroi dit le mélange<B>à</B> 40"<B>C</B> et on ajoute<B>13,3</B> parties d'acide p-amino-benzo#-Iglutamique. On règle immédiatement le<B>pH</B> (le la solution entre<B>3</B> et<B>3,5</B> par addition de solution de solide eaus- tique <B>à</B> 20 %.
On ajoute alors goutte<B>à</B> goutte en agitant, en l'espace de<B>50</B> minutes,<B>10,3</B> parties de 1,3- dichloro-1-bromo-propanoiie-'2 dissoutes dans <B>15</B> parties d'acide acétique glacial. On main tient une température de 400<B>C</B> pendant cette addition et Lin<B>pH</B> de<B>3 à</B> 1345 par addition supplémentaire de solution de soude caustique <B>à</B> 20 %.
L'addition achevée, le mélange est agité. pendant<B>15</B> minutes<B>à</B> 4011C puis refroidi<B>à</B> <B>150 C</B> par addition de glace. Le mélange est filtré et, après lavage au moyen d'eau et d'al <B>cool,</B> on obtient 20 parties dun solide brun consistant en sulfate de baryum et en pro duit de la réaction contenant l'acide ptéro#7J- glutamique. On obtient encore<B>1,5</B> parties d'un produit plus pur par filtration de la liqueur mère après repos.
Le produit de cet exemple et des exemples suivants peut également être purifié par le <B>c</B> procédé décrit dans l'exemple<B>1.</B> <I>Exemple</I> 3: <B>A</B> une solution de 12,2 parties de chlorure de baryum dihydraté dans<B>350</B> parties d'eau <B>à 60" C</B> on ajoute<B>12,9</B> parties de sulfate de 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine. Après <B>10</B> minutes d'agitation<B>à</B> 60" <B>C,</B> on refroidit le mélange<B>à</B> 401, <B>C</B> et on ajoute<B>13,3</B> parties d'acide p-aminobenzoyl,)-lutamiqiie. Le<B>pH</B> de la solution est immédiatement ajusté<B>à 3-3,
5</B> par addition de solution de soude caustique<B>à</B> 201)/o.
On ajoute alors goutte<B>à</B> goutte en agitant en l'espace de<B>25</B> minutes de la 1,1,3-tribronio- acétone brute contenant<B>10,3</B> parties de 1,1,3- tribromoacétone vraie. On maintient une tem pérature de 401, <B>C</B> pendant l'addition et un<B>pH</B> de<B>3 à</B> 4 par une nouvelle addition de solution de soude caustique<B>à</B> 20%. L'addition achevée, le mélan-e est agité pendant<B>15</B> minutes<B>à</B> 40, <B>C</B> puis refroidi<B>à, 15, C</B> par addition de glace.
Après filtration du mélange, lavage<B>à</B> l'eau et<B>à</B> lalcool., on obtient<B>23</B> parties dema- tière solide brune formée de sulfate de baryum et du produit de la réaction contenant l'acide ptéroylglutamique.
<I>Exemple</I> -1: <B>A</B> une solution de 12,2 parties de chlorure <B>de</B> baryum dibydraté dans<B>350</B> parties d'eau <B>à<I>60, C</I></B> on ajoute<B>12,9</B> parties de sulfate<B>de</B> 2,4,5-triamiiio-6-hydroxvpyrimidiiie. Après ap- tation <B>à</B> 601> <B>C</B> pendant<B>10</B> minutes, le mélanele est refroidi<B>à</B> 401, C et additionné<B>de 13,3</B> par ties d'acide p-aminobenzovl,-I-Litaiiiique. Le<B>pH</B> de la solution est immédiatement ajusté<B>à</B> <B>3-3,
5</B> environ par addition de solution de soude caustique<B>à</B> 20%.
On ajoute alors goutte<B>à</B> goutte en agitant en l'espace de 45 minutes une solution de 14,7 parties de 1,1,3-tribromopropanone-2 dans <B>15</B> parties d'acide acétique. On maintient une température de 400<B>C</B> au cours de l'addition et le pH de la solution est maintenu entre<B>3</B> et <B>3,5</B> par une nouvelle addition de solution de soude caustique<B>à</B> 201/o. L'addition achevée, le mélange est agité pendant encore 20 minutes<B>à</B> 401, <B>C</B> puis re froidi<B>à 15" C</B> par addition de glace. Après lavage du précipité<B>à</B> l'eau et<B>à</B> lalcool, on obtient 24,5 parties d'un solide brun formé de sulfate de baryum et de l'acide folique brut.
L'essai montre que la matière filtrée et lavée contient<B>11,6</B> '/o diacide ptéroy1glutamique.
<I>Exemple<B>5:</B></I> <B>A</B> une solution de 12,2 parties de chlorure de baryum dihydraté dans<B>350</B> parties d'eau<B>à</B> <B>600</B> C on ajoute<B>12,9</B> parties du sulfate de '->,4,5-triamino-6-hydroxy yrimidine. Après <B>.</B> p a---itation <B>à 600 C</B> pendant<B>10</B> minutes, le mé lange est refroidi<B>à</B> 400<B>C</B> et additionné de <B>13,3</B> parties d'acide p-aminobeiizovlglutamique. Le<B>pH</B> de la solution est immédiatement ajusté vers 3-3,
5 par addition de solution de soude ea Listique <B>à</B> 20 %.
On ajoute alors goutte<B>à</B> goutte en agitant, en l'espace d'une heure<B>à</B> 401, <B>C,</B> une solution de<B>7,3</B> parties<B>(0,05</B> mol.) de 1,1,3-trichloro- propanone-2 dans<B>15</B> parties d'acide acétique. Le<B>pH</B> du mélange est maintenu entre<B>3</B> et<B>3,5</B> par addition de solution de soude caustique <B>à</B> 20<B>0/0.</B>
L'addition terminée, le mélange est agité<B>à</B> 401, <B>C</B> pendant<B>15</B> minutes encore, puis refroidi <B>à</B> 151, <B>C</B> par addition de glace. Après encore <B>10</B> minutes d'agitation, on obtient par filtra tion et lavage du précipité<B>à</B> l'eau et<B>à</B> l'alcool 20 parties d'une matière solide brune formée de sulfate de bar#-um et d'acide folique brut.