BE407200A - - Google Patents

Description

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   La présente invention décrit un procédé de préparation des   pregnanol-3-one   -20 par dégradation des sterols perhyd : gênés.. 



   On sait aujourd'hui avec certitude que les sterols   nat@   rels possèdent tous un système tetracyclique derivé du cyclopentenophénanthrène, à 19 atomes de carbone et une chaîne latérale de nature aliphatique comportant un nombre   variabl   déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION 

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 de carbones tertiaires, dont un constant à la position 20 (comprise entre les carbones 17 et 22 et porteur d'un groupe 
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 méthyle) . #3 1 f, , 2Y %Ù H#- 6 - 0 -g - 0< 1i 
La présence de ces atomes de carbone tertiaires a été mise à profit par plusieurs chimistes pour couper par voie d'oxydation la molécule des stérols après saturation des doubles liaisons et suppression de la fonction alcool, ou simplement son blocage sous forme d'éther halogéné ou d'é- ther-sel. 



   C'est ainsi qu'en soumettant le cholestane ou le   3-ohloro-   cholestane à l'action violente de l'acide chromique au sein de   l'acide   acétique,   WINDAUS     (Zeitschr.   f.   Bhysiol..   Chemie, t.100, p.167) est parvenu d'une   partie,   préparer des acides dérivés de   l'acide   oholanique, et d'autre part à isoler de petites quantités de méthylheptanone   (Beriehte,   t.46, p.I24I), indiquant par là que dans la molécule du   cholesta-   nol la coupure avait lieu en deux points   privilégiés:   a) entre les carbones 24 et 25; b) entre les carbones 17 et 20. 



   RUZICKA et ses collaborateurs   (Eelvetioa     Chimica   iota, t.17,   p.IJ89   et 1395,   1934)   reprenant l'étude de l'oxyda- tion   chromiaue   des quatre   aoétoxy-cholestanols   isomères et      des 3-ohlorocholestanols, sont parvenus à isoler le deuxiè- me tronçon de la molécule,séparé après le départ de la chai- ne latérale tout entière sous forme de méthylheptanone.

   Ils ont ainsi décrit un mode de préparation général des   étiooho-   lanones tout particulièrement de la 3-épi-oxy-étio-allocho- lanone reconnue comme identique à l'hormone mâle découverte 

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 'LLM <t4tHa-. j par BIT2NÀ3DT (Ztschr. t. ang.Chemîe, t.44, p.905, I93I) et connue sous le nom   d'androsterone..   



   Les demandeurs de la présente invention ont été frappés par le fait qu'il se forme également au cours de l'oxydatio 
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 ehromiquen des 3-àae%oxy-oholestanols de grandes quantités d'acide isocaproïque et que - quelque soin que l'on apporte à soustraire la méthylheptanone à une action ultérieure de l'agent oxydant- l'acide isocaproïque se produit toujours en Quantité   prédominate,   de telle sorte qu'il apparaissait comme probable que la coupure de la chaîne latérale avait lieu principalement entre les carbones 20 et 22, engendrant d'une part   l'acide   isocaproïque et d'autre part les méthyl-   cétones   connues sous le nom de pregnanol-3-one-20 sous forme de leurs esters acétiques selon la formule: 
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 C29g5002 + 4 0 = CH'60i + C6IrI202.,..

   K20 Acétate de oholestanol aoétylpreg- acide nanolone isocarproïque en modifiant les conditions de l'oxydation chromique, telles au'elles ont été décrites par les auteurs précédem- ment cités, de telle manière que les produits primaires de l'oxydation soient soustraits à l'action dégradante de l'a- 
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 d e man d e u r s gent oxydant, les MIIriF1f3â&WJf sont parvenus à isoler avec facilité à partir des acétates de 
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 betacholestanol et dTépicholestanol, les deux pregnanolones correspondantes dont la première (llallopregnanolone)seule était oonnue.

   La deuxième,   l'épi-pregnanol--one-20   cristallise de l'alcool dans lequel elle est peu soluble sous forme de fines aiguilles soyeuses fondant à 178   -179    (non   corr.)   et présentant un pouvoir rotatoire   spécifique[[alpha]]D=+35   
Les conditions opératoires convenables pour la préparation de ces oxycétones sont les suivantes:

   

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 Jâ L'acétate beta-cholestanol 1 tépi-eholeatanol Laoétate de be%a-aholes%ànol ou 'épî-aholestanol sont dissous dans la plus petite quantité possible   d'aci-   de acétique cristallisable à une température voisine de 100  et cette solution étant soumise à une très violente agitation,est additionnée d'une solution d'anhydride chro- mique dans l'acide acétique exempt   d'eau   à l'aide d'une tubulure effilée plongeant dans le liquide jusqu'au voisi- nage d'une hélice tournant à grande rapidité. De cette manière l'agent oxydant est instantanément reparti dans toute la masse du liquide. 



   La quantité d'acide chromique utilisée dans chaque opération doit être aussi faible que possible, soit en pratique le dixième ou le   vingtièmes   en poids de l'acéta- te de cholestanol mis en oeuvre. 



   L'introduction étant terminée, on maintient le mélan- ge réactionnel au bain-marie jusqu'à ce que l'acide chro- miaue ait été complètement réduit, puis on abandonne le mélange à   la   cristallisation. Après complet refroidisse- ment on recueille la majeure partie de l'acétate non trans- formé et Qui sera soumis à une nouvelle oxydation identique à la première. 



   L'eau-mère est concentrée fortement, afin de compléter la récupération de l'acétate et lorsque toute nouvelle cris tallisation est devenue impossible, on dilue avec de l'é- ther et de l'eau pour séparer l'acétate de chrome; la cou- che étherée est lavée d'abord à l'acide   sulfurinue   dilué, puis au carbonate de soude jusqu'à neutralisation de l'a- cide acétique et de   l'acide     isocaproique.   



   Le résidu laissé par l'évaporation de l'éther est soumis à l'action du chlorure de triméthyl-acéthydrazide- ammonium qui permet de séparer la fraction cétonique   @   

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 totale, laquelle est de nouveau fractionnée par les alcalis en une fraction oétonique neutre et une fraction des acides   oétoniaues.   La fraction   cétonioue   neutre est ellemême engagée en combinaison avec l'acétate de semioarbazide en milieu alcoolique et la fraction des semicarbazones peu solubles dans l'alcool est isolée sur filtre. Après décomposition par les acides minéraux et saponification par la potasse alcoolique les cétones sont cristallisées dans l'alcool, les pregnanolones peu solubles dans ce solvant se séparent, le plus souvent à l'état pur, d'emblée.

   La petite quantité d'étiocholanone qui s'est formée simultanément demeure dans les eaux-mères dont il est difficile de l'isoler. 



   L'allo-pregnanolone,   l'épi-allo-pregnanolone,   la. pregna-   nolone,   l'épi-pregnanolone que l'on obtient d'une manière identique à partir du beta-cholestanol, de l'épi-cholesta- 
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 nol, du ooprosterol, de l'épicoprosterol, du tetrahydrola- nosterol, de   ltergostanol   et du   sitostanol   sont des matières pre- mières importantes pour la synthèse de l'hormone du corps jaune et de   l'androsterone.   



    Exemple¯ 1:   
1000 grammes d'acétate de   betacholesta-   nol sont dissous à chaud dans 4 litres   d'acide   acétique cristallisable'.   @   dans la solution maintenue entre 95 et 100  et violemment agitée, on introduit dans le cours de   2hI/2   une solution de 100 grammes d'anhydride chromique dans   Ils   d'acide acétinue à 100%. L'introduction terminée, on maintient le liquide à chaud pendant une heure. Par cristallisation suivie de concentration de   l'eau   mère on recueille près de 9/10 de la matière première,non   transfor-   mée. 

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   Les eaux-mères de plusieurs opérations semblables étant réunies et traitées,comme il a été dit plus haut, par l'éther et l'eau, sont debarrasées des acides   grs   par agitation de la. solution étherée avec du carbonate de soude, en évitant de pousser la neutralisation jusqu'au stade ou des émulsions commencent à se produire. Le résidu laissé par la distillation de l'éther, pesant   364   grammes est dissous dans un litre d'alcool absolu, additionné 
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 de 150 grammes de chlorure de triméthylaoéthydrazide-SBt- monium et de 100cc d'acide acétique. Après une heure d'ébullition à reflux,on verse le liquide refroidi dans 3 litres d'un mélange d'eau et de glace pilée auquel on a ajouté une quantité de soude exactement calculée pour neutraliser les 19/20 de l'acide acétique.

   On extrait à deux reprises la solution aqueuse avec chaque fois 3 litres d'éther. La fraction des corps non   oétoniques   passe en solution étherée; la couche aqueuse contenant les aldéhydes et les cétones sous forme   d'hydrazones   solubles est traitée par   500cc   d'acide chlorhydrique   conféré   et agitée après 5 à 6 minutes avec de l'éther, une nouvelle   extrac-     tion  l'éther est faite après une heure, les éthers sont réunis, ils renferment la totalité des substances   oétoni-   ques, tandis que les aldéhydes restent en solution aqueuse. 



   La solution étherée est lavée au carbonate de soude pour éliminer l'acide- acétique, puis avec une solution légèrement alcoolisée de soude N/2 qui soustrait   10,6   gr d'acides cétoniques. 



     Apres   distillation de l'éther on recueille 53g d'une huile neutre constituée uniquement de cétones. 

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 Après combinaison avec une solution alcooliaue d'a- 
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 cétate de semicarbazlde on recueille I9g de semicarbazanes gélatineuses qu'on essore et lave complètement sur filtre à l'alcool absolu. 



   Après décomposition par l'acide chlorhydrique concentré au sein de l'acide acétique suivie d'une saponification alcaline par la potasse alcoolique, on obtient un produit brut qu'on peut avantageusement sublimer dans le haut vide et   qui.,   recristallisé dans l'alcool absolu ou le méthanol fournit l'allo-pregnanolone presque pure qui peut encore être purifiée par l'intermédiaire de son oxime peu soluble. 



   Exemple   2:  
Six kilogrammes d'acétate d'épicholestanol. dissous dans 25 litres d'acide acétique à 100% sont traités de la manière ci-dessus décrite par 600g d'anhydride   ohromi-   que dissous dans 12 fois son poids d'acide acétique. 



   650 grammes de substance:subissent l'oxydation, fournissant 64 grammes de cétones neutres, lesquelles donnent 21 grammes de semicarbazones très peu solubles dans l'alcool, desquelles, après traitement convenable on isole ltépi-allopregnanolone fondant à 178 - 179  (non corr.) pure d'emblée. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Revendications 1 ) Procédé de préparation des pregnanol-3-one-20 consistant essentiellement à opérer une dégradation des stérols par oxydation ménagée de la chaîne latérale avec blocage préalable de l'oxhydrile par acidylation, cette oxydation ménagée ayant lieu en utilisant une très faible proportion de l'agent oxydant, par exemple de l'acide chromique, en présence d'un très grand excès du stérol à oxyder, ce qui permet de soustraire à une dégradation ultérieure les <Desc/Clms Page number 8> méthylcétones qui se sont formées par coupure sélective entre les carbones 20 et 22.

   2 )Procédé selon 1 caractérisé par le fait qu'on opèré l'isolement final des pregnanolones en provoquant, en milieu aloooliaue, la séparation d'éthers-sels de leurs semicarbazo- nes qui sont peu solubles dans ce milieu, puis , après hydro lyses acide et alcaline, en faisant cristalliser les pregnanolones dans l'alcool éthylique ou le méthanol.

   3)Procédé selon 1 et 2 , caractérisa par le fait qu'on soumet à une cristallisation le mélange résultant de l'oxydation en vue de la séparation de la matière première non oxydée que l'on peut traiter @ à nouveau comme il est spécifié en 1 . -