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La présente invention est relative aux 16-alcoyles-tratriène- 3,16,17-triols, à leurs éthers et esters, ainsi qu'à des procédés pour leur préparation. Les composés suivant la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante :
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dans laquelle R et R' peuvent être choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène,lesradicaux hydrocarbures et les radicaux acyle d'acides carboxyliques d'hydrocarbures, et R" peut être choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux acyle d'acides carboxyliques d'hydrocarbures, Parmi les radicaux hydrocarbures que peuvent représenter R et r', on peut citer les radicaux alcoyle inférieurs, tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle,
etleurs isomères à chaîne ramifiée ainsi que des radicaux d'hydrocarbures cycliques, tels que cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, benzyle, méthylbenzyle et phénéthyle. Parmi les radicaux acyle, que peuvent représenter R, R' et R" on peut citer, en particulier , les radicaux acyle d'acides carboxyliques d'hydrocarbures contenant moins de 9 atomes de carbone. Comme exemples de tels groupes acyle, on peut citer les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, cyclohexanecarbonyle, cyclohexane-acetyle, cyclopentanepropionyle, benzoyle, phénylacétyle, et leurs isomères et ho- mologues.
Des matières de départ appropriées pour la fabrication des composés suivant la présente invention peuvent être représentées parformule de structure suivante :
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dans laquelle R et R' ont la signification donnée plus haut. Les composés
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convenant comme matières de départ englobent donc le 16-cétoestradïol et ses éthers et esters de manière générale, toutefois, les composés de formule donnée ci-avant qui comportent un groupe phénolique libre en position 3 ne constituent pas de matières de départ préférées, à cause des réactions concurrentes qu'ils sont capables de subir- Au point de vue stéréochimique, les composés utilisés comme matières de départ pour la fabrication des composés suivant la présente invention sont particulièrement ceux dans lesquels le groupe hydroxyle,
ou le groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, occupant Imposition 17, a la même configuration que le groupe 17-hydroxyle de l'hormone ovarienne naturelle qui constitue l'estradiolo A présent, on admet que ce groupe hydroxyle ou groupe hydroxyle fonctionnellement converti présente la configuration cis ou béta, bien que cette relation stéréochimique, n'ait pas été adéquatement appréciée au cours des recherches antérieu-
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res dans la série de l'estraneo En conséquence,les"matières de départ uti- lisées dans le présent procédé ont été caractérisées dans la littérature chimique antérieure par des noms-qui ne sont pas tout-à-fait en accord avec la terminologie moderne, ainsi,
ces composés ont été désignés sous des appellations telles que dérivés de 16-cétoestradiol et de 16-céto-a-estradiol.
Il est à noter que la configuration stéréochimique du substituant en 17 des matières de départ envisagées dans le présent mémoire, ainsi que celle des produits de réaction décrits sont les mêmes que celle de, l'hormone ovarienne naturelle que constitue l'estradiol parfois désignée communément comme a-estradiol ou estradiol-17,, Des matières de départ spécifiques employées dans les modes opératoires décrits dans le présent mémoire ont été décrites notamment dans le Journal of Biological Chemistry, 169,167 (1947) le Journal of Biological Chemistry, 172,325 -(1948);
le Jpurnal of the American Chemical Society, 71,725 (1949) et le brevet UoSoAo n 2052201770
Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés par traitement d'un éther ou d'un ester de 16-cétoestradiol avec un composé organométallique, tel qu'un halogénure alcoylmagnésien ou un alcoyllithium et par décomposition du produit d'addition organométallique intermédiaire à l'aide d'un réactif acide, tel que le chlorure d'ammonium, l'acide chlorhy# drique ou l'acide sulfurique.
A titre d'exemple spécifique, la réaction
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de l'éther 3-monoéthylique de 16-cétogs,t,r.adi.r.l. dans un solvant hydrocarbure ou éther avec du bromure de méthylmagnésium dans un solvant éthéré, suivie' du traitement du mélange réactionnel à l'aide d'un excès de chlorure ammoni-
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que, fournit du 3-méthoxy 16-méthyl-l'3,5(10?-estratriène-1617 diolo Le même composé s'obtient par l'emploi de chlorure de méthylmagnésium ou d'iodure de méthylmagnésium , au lieu de bromure de méthylmagnésium.
Les composés comportant d'autres groupes alcoyle inférieurs, en position 16 s'obtiennent par un choix approprié du réactif organométallique.Comme exemples typiques de tels réactifs, on peut citer le bromure d'éthylmagnésium, l'éthyllithium, le bromure de propylmagnésium, l'iodure de butylmagnésium et 1'ocytylithium
Lorsqu'un excès du réactif organométallique est employé dans la réaction d'unn halogénure d'alcoylmagnésium avec un ester de 16-cétoestradiol. l'addition au groupe carbonyle cétonique s'accompagne de la conversion des groupes ester présents dans la molécule en groupes hydroxyle.Ceci procure un procédé adéquat pour préparer les triols libres suivant la présente invention.
par l'exemple, la réaction de diacétate de 16-cétoestradiol avec un excès de bromure de méthylmagnésium suivie du traitement du mélange réac-
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tionnel à l'aide d'un réactif acide donne du l6-méthyl-l,3,5(l0)-estratriène -3,16,17-triol. Le même composé est obtenu en utilisant une quantité plus petite de bromure de méthylmagnésium et en condusiant l'hydrolyse des groupes esters sous forme d'une opération séparée.
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L'addition d'un réactif organométallique au groupe carbonyle cétonique du 16-cétoestradiol et ses ethers et esters peut conduire à la formation de produits stéréoisomères Bien que les deux stéréoisomères possibles soient formés, dans la pratique on constate qu'un des stéréoisomères prédomine et que, lorsqu'on soumet le produit de réaction brut à une recristallisation, le produit cristallin obtenu est constitué essentiellement d'un seul stéréoisomère. Dans les exemples donnés plus loin, les compositions décrites sont exclusivement ou principalement formées des stéréoisomères prédominants, sauf indication contraire.
Une détermination de la configuration stéréochimique de l'isomère prédominant n'est pas nécessaire pour l'identification des composés ou pour l'emploi des compositions revendiquées dans leurs applications visées. Toutefois, l'addition d'un réactif organométallique à un groupe 16-céto est sujette à des influences analogues à celles qui prévalent lors de l'addition d'un réactif organométallique à un groupe 17-céto,
en vertu de quoi il faudrait s'attendre à ce que le mode prédominant de réaction soit tel que le groupe 16-alcoyle acquière la confi- guration trans et le groupe 16-hydroxyle la configuration cis vis-à-vis du groupe ss-hydroxyle ou autre substituant dans la position 17 et vis-à-vis du groupe méthyle angulaire dans la position 13.Le comportement attendu est précisément observé pour les composés représentatifs suivant la présente invention.
Ainsi, par réaction de l'éther 3-monoéthylique de 16-cétoestradiol avec du bromure de méthylmagnésium et par hydrolyse du produit de réaction primaire, le 3-méthoxy-16-métbytl1-1,3,5(10)-estratrène-16,17-diol stéréoisomère formé en quantité prédominante et isolé par cristallisation directe, est le stéréoisomère dans lequel le groupe 16-hydroxyle est de configuration cis par rapport au groupe 17-hydroxyle.Cette conclusion, qui est en accord avec les principes scientifiques généraux auxquels il a été fait référence plus haut, ainsi qu'avec une masse de données relatives à la rotation moléculaire présentement à la disposition, comme état de la technique, de personnes travaillant dans le domaine de la chimie des stéroides, est supportée par les constatations selon lesquelles l'isomère prédominant susdit de 3méthoxy-16-méthyl1,3,
5(10-estratriène-16,17-diol fournit un acétonide par traitement avec de l'acétone en présence d'un catalyseur acide, tandis que l'isomère originel est régénéré par hydrolyse de lacétonidd, ce qui indique que les groupes 16- et 17-hydroxyle sont similairement orientés.
Les stéréoisomères formés en quantité relativement moindre, dans lesquels les groupes occupant la position 16 sont orientés inversement, s' obtiennent par fractionnement chromatographique des liqueurs de cristallisation des isomères prédominants correspondants. Ils fournissent des éthers et esters par traitement avec des réactifs appropriés, comme décrit dans - les cas des isomères prédominants.
Ces stéréoisomères s'obtiennent également par conversion d'une 17-cétone de la série de l'estrone en un dérivé de 16-alcoylidène, notamment par réaction avec une aldéhyde et du chlorhydrate de diméthylamine, puis par formation de l'époxyde avec un peroxyde, tel que le peroxyde d'hydrogène, et par hydrogénation du produit à l'aide d'un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther.
Par un choix approprié des matières de départ et des opérations subséquentes d'éthérification et d'estérification, divers éthers et esters des 16-alcoyl1,3,5(10)-estratriène-3,16-17-triols de base peuvent être préparés. Ainsi, la réaction des composés trihydroxylés libres avec un anhydride d'acide carboxylique d'hydrocarbure ou un halogénure d'acide carboxylique d'hydrocarbure dans un milieu de réaction basique, de préférence de la pyridine, conduit à la formation d'un 3,17-diester dans des conditions relativement modérées, le groupe hydroxyle tertiaire en position 16 résistant à une estérification ,à moins que la réaction soit conduite dans des conditions plus vigoureuses ou en présence d'un catalyseur acide.
Dans des con
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ditions de catalyse acide, chacun des trois groupes hydroxyle libres peut
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être estérifié par chauffage avec un agent d'acylation.tel qu'un anhydride d'acide carboxylique d'hydrocarbure.Cette méthode constitue un moyen approprié pour la préparation des esters dérivés du groupe 16-hydroxyle.Les éthers suivant la présente invention peuvent se préparer en exécutant la réaction avec le réactif organométallique sur un mono-ou di-éther correspondant
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de 14-cétoestradiol ou encore en traitant un '6-alcoyl1,3,5(10-estratriêne 3-16,17-triol avec un agent d'alcoylation, un agent d'arylation ou un agent d'aralcoylation, tel que l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou le chlorure de benzyle en présence d'un agent de condensation basique.
Des éthers et esters mixtes peuvent être obtenus en modifiant de manière appropriée ces modes opératoires. Ainsi, les stades consistant à traiter l'éther 3-monobenzylique de 16-cétoestradiol avec du bromure d'éthylmagnésium, à décomposer le mélange réactionnel avec un réactif acide, tel qu'une solution aqueuse de chlorure ammonique, à isoler le produit de réaction et à le traiter en solution pyridinique avec de l'anhydride acétique, donnent du 3-ben-
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zyloxy-i6¯éthyl¯1 7-acétoxy-l, 3 s 5( 1 O)¯estratriène- 16-o1 Les monoesters de 16-alcoyl13,5(10)-estratriéne-3-16,17-triols peuvent se préparer par des réactions d'acylation sélective et d'hydrolyse sélective.
Ainsi, en faisant réagir le triol avec un équivalent moléculaire d'anhydride acétique, on obtient le dérivé 3-acétoxy, tandis qu'en opérant une hydrolyse modérée de 3,17-diacétate on obtient le dérivé 17-acétoxy,
Les composés suivant la présente invention possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques.D'une manière générale, on peut dire que leur utilité dans le domaine thérapeutique résulte du fait qu'ils présentent certaines des caractéristiques biologiques associées aux hormones estrogéniques naturelles, tandis qu'ils présentent en même temps une activité estrogénique remarquablement faible.
Il est bien connu que certaines applications thérapeutiques d'hormones estrogéniques, telles que l'estrone et l'estradiol, sont limitées et, dans maints cas, sont rendues pratiquement impossibles à cause des effets féminisants que produisent ces hormones. Une de ces applications thérapeutiques est le traitement des affections dégénérescentes associées à un dépôt et un métabolisme anormal du cholestérols On sait que les hormones estrogéniques exercent un effet inhibiteur et, par conséquent, bénéfique sur le dépôt de cholestérol dans les artères et on admet généralement que cet effet dit anti-atherogénique est produit par une réduction du rapport du cholestérol aux phospholipides dans le sérum.
Ce résultat s'accompagne ordinairement, mais pas nécessairement d'une réduction de la concentration en cholestérol du sérum ainsi que d'une augmentation de la concentration en phospholipides du sérum. La réduction du rapport du cholestérol aux phospholipides dans le sérum peut être désignée comme un "effet lipidique" et peut être considérée comme une mesure de 1' activité anti-athérogénique, et pour un composé particulier quelconque des comparaisons quantitatives peuvent être faites entre cet effet et 1'"effet estrogénique" y associé Il a été constaté que dans-les compositions suivant la présente invention le rapport de l'effet lipidique à l'effet estrogénique a été sensiblement augmenté par rapport aux rapports correspondants qui sont caractéristiques des hormones estrogéniques naturelles.
Par suite de ce rapport fortement accru, des effets lipidiques précieux peuvent être produits à des doses auxquelles ne s'observent absolument pas d'effets féminisants.
Les composés suivant la présente invention conviennent pour le traitement de l'hypercholestérolémie et des affections y associées. A cause de leur sélectivité de l'action biologique , ils peuvent produire d'autres réponses des hormones estrogéniques, sans produire une féminisation correspondante. Les compositions décrites dans le présent mémoire sont par consé-
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quent susceptibles de larges applications dans le traitement des affections cardiovasculaires et circulatoires.
Une autre application pharmacologique encore de ces composés est leur adjonction à la thérapeutique par hormones sexuelles. Ainsi, bien que ces composés aient, par eux-mêmes, une activité estrogénique extrêmement faible, ils produisent, lorsqu'ils sont administrés avec un estrogène puissant, tel que l'estrone, une augmentation appréciable de la réponse, ou influence estrogénique engendrée par cette dernière hormone.
Cet accroissement de l'effet estrogénique est considéré comme remarquable, car il constraste avec le comportement de composés structurellement apparentés, tels que 1'extroil L'augemetatio d'activité est fortement sélective et présente une intensité particulière, lorsque la dose déterminée expérimentalement est optima, à des doses défavorables, cette augmentation devient relativement insignifiante, ce qui reflète la complexité du problème de l'interaction des stéroides. Contrairement à ce qui se passe avec les composés suivant la présente invention, on sait qu'au lieu d'une augmentation d'activité, il se produit un antagonisme de certains estrogènes puissants avec l'estriol (Hisaw, Velardo et Goolsby, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 14,1134 (1954) et avec le 16-épiestriol,
(Velardo et Sturgis, Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medicine, 90,609 (1955).
La présente invention ressortira plus complètement des exemples donnés ci-après. Ces exemples sont donnés à seul titre illustratif et il est entendu que l'invention ne doit pas être considérée comme limitée dans son esprit et sa portée par les détails donnés dans ces exemples, de nombreuses modifications pouvant être imaginées par les spécialistes tant en ce qui concerne les matières mises en oeuvre que les modes opératoires.
Dans ces exemples, les températures sont données en grés Centigrades ( C) et les quantités des matières en parties en poids.
EXEMPLE 1
Une solution de 100 parties d'éther 3-monométhylique de 16-cétoestradiol dans 660 parties de benzène est rendue anhydre par distillation d' environ 40 parties de benzène. (La solution restante est refroidie à température ambiante et est maintenue à l'état anhydre dans une atmosphère d'azote pendant les opérations suivantes, jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit finalement décomposé par une solution de chlorure ammonique). La. solution benzénique est traitée par l'addition graduelle d'une solution 3 molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther butylique contenant un total de 100 parties de bromure de méhalmésiumuUn 'précipité qui se ferme se redissout au cours de la réaction.
Lorsque l'addition de la solution de bromure de méthylmagnésium-est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant une heure supplémentaire, puis pour assurer l'achèvement de la réaction, il est chauffé sous reflux pendant 16 heures, Le mélange est alors traité avec un grand excès d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, afin de décomposer le composé organométallique, qui est le produit primaire de la réaction. Des précautions sont nécessaires pendant cette opération, parce que le mélange réactionnel passe par un stade de gel , qui mousse fortement par suite du méthane libéré lors de la décomposition du bromure de méthylmagnésium en excès. Après l'addition de la solution de chlorure-3d' ammonium, le mélange comporte une phase aqueuse dans laquelle. un solide cristallin est en suspension et une phase de solvant organique.
Cette dernière phase est séparée et le solide cristallin est séparé de la phase aqueuse et lavé avec du chlorure d'ammonium aqueux et avec de l'eau, ce produit représente environ 90% de la quantité théorique et est d'une pureté satisfaisante
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pour la plupart des usages. Une quantité supplémentaire de produit brut est obtenue en combinant un extrait à l'acétate d'éthyle de la phase aqueuse avec la phase organique originelle, en lavant avec du chlorure ammonique aqueux et avec de l'eau, et en concentrant jusqu'à siccité sous.pression réduite. Après purification par recristallisation dans du benzène contenant
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une petite quantité d'acétone, on obtient du 3-méthoxy-16-méthyl-1,3,5 (10) -estratriène-16,17-diol fondant à environ 179-181 C.
Ce composé' a une rotation spécifique d'environ +71 en solution dans du dioxane. Il possède la formule de structure suivante :
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Ce composé ne présente pas la puissarte activité hypotensivê associée aux estrogènes de structure apparentée.
Une variante du mode opératoire ci-dessus décrit, spécialement recommandée pour une production à grande échelle, est la suivante. Une solution de 100 parties d'éther 3 monométhylique de 16-cétoestradiol dans 660 parties de tensène est rendue anhydre, en chassant environ 40 parties de benzène sous forme de distillât .(La solution restante est maintenue à l'état anhydre sous une atmosphère d'azote jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit décomposé avec de l'acide dilué). La solution benzénique agitée et chauffée au reflux est traitée à l'aide d'une solution 3-molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther butylique contenant un total de 100 parties de bromure de méthylmagnésium.Un précipité qui se forme se redissout au cours de la réaction.
Lorsque l'addition de la solution de bromure de méthylmagnésium est terminée, le mélange réactionnel est agité et maintenu sous reflux pendant 2 heures supplémentaires. Le bromure de méthylmagnésium en excès est décomposé par l'addition d'une solution benzénique contenant 16 parties d'acétone, après quoi tout le mélange, agité vigoureusement et refroidi avec un bain de glace extérieur, est traité à l'aide de 1100 parties d'acide sulfurique froid à 10% Au cours de cette opération les sels de magnésium sont hydrolysés et la majeure partie du produit désiré se sépare sous forme d'un solide cristallin. Ce produit est recueilli sur un filtre et lavé avec une petite quantité de benzène froide avec de l'acide sulfurique froid à 10% et enfin avec de l'eau jusqu'à neutralité.
Cette matière représente environ 90% de la quantité théorique et est d'une pureté satisfaisante pour la plupart des usages. Une quantité additionnelle de produit brut peut être isolée de la phase de solvant organique. Par recristallisation dans un mélange de benzène et d'acétone, on obtient du 3-méthoxy-16-
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méthyl-l,3,5(iO)-estratriène-i6, 17-diol purifié, comme décrit plus haut.
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Si on désire obtenir un produit entièrement exempt de sels inorganiques, on peut fractionner le produit brut entre du chloroforme et de l'eau, en lavant la phase chloroformique avec de l'acide minéral à 10 puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, en rendant la solution chloroformique anhydre, en la concentrant jusqu'à un petit volume et en effectuant une cristallisation par dilution avec du benzène chaud.
EXEMPLE 2,
Un mélange réactionnel contenant 175 parties de 16-cétoestradiol, 300 parties de carbonate de potassium, 4000 parties d'éthanol et 2000 par-
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ties d'iodure d'éthyle est chauffé sous reflux dansiun,eatmosphère d'azote pendant 6 heures. Ce mélange est alors concentré sensiblement jusqu'à la moitié de son volume originel et dilué avec un total d'environ 10.000 parties d'eau(chaude ajoutées par petites fractions. -Pendant cette opération, il se forme un précipité d'un produit solide. Le mélange est refroidi et le produit solide est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. Par recristallisation dans des mélanges de benzène et d'éthanol, on obtient de l'éther 3-monoéthylique de 16-cétoestradiol fondant à environ 180-184 C.
Une solution anhydre de 46 parties d'éther 3-monoéthylique de 16-cétoestradiol dans 1800 parties de benzène est traitée par addition graduelle d'une solution 3 molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther butylique contenant un total de 40 parties de bromure de méthyl- magnésium. Le mélange réactionnel est maintenu sous reflux dans une atmosphère d'azote pendant 2 heures, après quoi on ajoute de l'acétone, qui doit réagir avec le bromure de méthylmagnésium en excès.Le mélange refroidi est alors agité avec un excès de solution saturée de chlorure ammonique et avec de l'acide sulfurique dilué, après quoi le phase organique est séparée et lavée encore avec de l'acide sulfurique dilué, avec plusieurs fractions d'eau et avec une solution de chlorure de sodium.
Elle est ensuite séchée et concentrée par évaporation du solvant, en sorte qu'on obtient un résidu huileux ou semi-cristallin.Ce résidu est lavé avec de l'éther de pétrole, puis recristallisé dans du benzène. On obtient ainsi du 3-étho-
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xy-16-méthyl-1,3,5(10)-estratriène-16-17-diol fondant à environ 175-177 C après ramollissement préalable.
La formule de structure de ce composé est la suivante :
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EXEMPLE 3.-
A une solution anhydre de 2,4 parties d'éther 3-monométhylique de 16-cétoestradiol dans 20 parties de benzène dans un récipient de réaction balayé par de l'azote, on ajoute graduellement une solution 3 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther éthylique contenant un total de 2,6 parties de bromure d'éthylmagnésiumo Le mélange réactionnel est maintenu sous reflux pendant 2 heures, après quoi on ajoute de l'acétone qui doit réagir avec l'excès de bromure d'éthylmagnésiumo Le mélange refroidi est lavé à fond avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau jusqu'à neutralité.
La phase organique séparée est alors concentrée jusqu'à siccité par évaporation des solvants, après quoi le résidu est recristallisé dans de l'acétone aqueuse et dans un mélange d'acétone et de cyclohexane. Par suite de diverses modifications cristallines, le composé peut présenter des anomalies en ce qui concerne son point de fusion..La forme cristallisée
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stable de 3-m.éthoxy-16-éthyl-1,3,5(10estratriéne-96-1-diol obtenue de la manière décrite plus haut fond à environ 13-131 C La formule de structure de ce composé est la suivante
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Le même composé est obtenu en remplaçant le bromure d'éthylmagnésium dans le mode opératoire susdécrit par 3,4 parties d'iodure d'éthylmagnésium.
EXEMPLE 4
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Une solution del partie de 3-méthoxy# i6-méthyl-l,3,5(iO)-estra- triène-16,17-diol dans 10 parties de pyridine et 10 parties d'anhydride acétique est laissée au repos à environ 25 C pendant 16 heures. Le mélange est alors dilué graduellement avec de l'eau glacée et la cristallisation est amorcée.
Lorsque la séparation du produit solide est terminée, ce produit est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau,, En purifiant par cristallisations successives dans du benzène contenant une petite quantité d' '
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acétone et dans de l'éthanol, on obtient du 3-méthoxy-i6-méthyl-17-a étosy- 135(1-estratriéne-16-ol fondant à environ 1q.7-1485 Cô Ce composé à la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 5.-
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Une solution de 5 parties de 3-méthoxy-16-méthyl-13,5(10) es- tràtriène-16,17-diol dans 50 parties de pyridine et 15 parties d'anhydride
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butyrique est laissée au repos à environ 25 C pendant 48 heure s <# Le mélange est alors dilué graduellement avec de l'eau glacée et la cristallisation est amorcée.
Le produit solide esr recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. En purifiant par recristallisation dans des mélanges d'acétone et de benzène
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ou dans de l'éthanol, on obtient du 3-méthoxy-16-méthyl-17-butyroxy-1,35 (10)-estratriène-16-ola EXEMPLE 6 . Une solution de 1 partie de 3-métho.xy-l6-méthyl-l,3,5(l0)-estratriène-16917-diol dans 5 parties de pyridine est refroidie à environ 5 C et traitée avec 0,6 partie de chlorure de benzoyle. le mélange réactionnel est maintenu à environ 5 C pendant 2 heures et est ensuite laissé au repos à environ 25 C pendant 18 heures.
On ajoute lentement de l'eau glacée, en agitant, pour décomposer le chlorure de benzoyle n'ayant pas réagi et pour précipiter le produit de réaction brut Lesproduit solide est recueilli sur un filtre et cristallisé dans un mélange de benzène et d'éthanol, puis
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dans de l'éthanol, en sorte qu'on obtient du 3-méthoxy-l6-méthyl-17-benzoylaxy--135(10)-estratriène-16-ol fondant à environ 145-146,5 C, ce composé présentant la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 7.-
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Une solution de 1 partie de 3méthoxty 16-méthyl-135(10-estratriéne-16f1-diol dans 3 parties de pyridine est traitée par 3 parties de chlorure de (3-eyclopentylpropionyle On observe un dégagement de chaleur. une coloration du mélange réactionnel et la précipitation d'une matière solide.
Le mélange est laissé au repos à environ 25 C pendant 18 heures et ensuite mélangé avec plusieurs fois son volume d'eau glacée.Le produit insoluble gommeux est lavé par décantation avec de l'eau et dissous dans de l'acétate d'éthyle.La solution organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée de carbonate de potassium et enfin avec plusieurs fractions d'eau.
Le produit gommeux obtenu par évaporation de la solution d'acétate d'éthyle est dissous dans du benzène et la solution benzénique est versée sur une colonne chromatographique préparée à l'aide de 100 parties de silice.La colonne est éluée avec du benzène et avec des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle contenant de petites quantités graduellement croissantes d'acétate d'éthyle, Par élution avec une solution benzénique à 5% en volume d'acétate d'éthyle, on obtient des fractions, qui par évaporation des solvants donnent l'ester désiré sous forme d'une huile très visqueuse. Lorsque ce composé est cristallisé dans du méthanol à environ 0 C on l'obtient sous forme de fines aiguilles fondant à environ 30-35 C La forme cristalline peut aussi être perdue par stockage à température ambiante.
Dans ces conditions, le composé peut former une matière vitreuse.Le composé obtenu, à savoir, le 3-méthoxy-16-méthyl
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1 cyclopentylpropionoxy-13i5(1Q estratriéne-16-ol a la formule de struc- ture suivante :
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EXEMPLE 8
Une solution anhydre de 7 parties d'éther 3-monobenzylique de 16-oétoestradiol dans 220 parties de, benzène est traitée dans une atmosphère d'azote par addition graduelle d'une solution 3 molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther butylique contenant un total de 18 parties de bromure de méthylmagnésium.
Le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant 18 heures et est ensuite refroidie et traité avec un excès d'une solution saturée de chlorure ammonique. La phase organique est séparée .et lavée avec des fractions supplémentaires de chlorure ammonique en solution et avec une solution saturée de chlorure de sodium, et enfin concentrée jusqu'à siccité. par recristallisation du résidu dans de-'éthanol ou dans
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de l'éthanol'aqueux, on obtient du 3-benzyloxy-16-méthyl-135(10)-estra- triène-16, 17-diol, fondant à environ 173-176 C et ayant une rotation spécifique d'environ +60 en solution dans du dioxane.
Ce composé a la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 9
Un mélange de 2 parties de 16-cétoestradiol, 4 parties de chlorure de p-méthylbenzyle, 80 parties d'éthanol absolu et 5 parties de carbonate de potassium anhydre est chauffé sous reflux pendant 3 heures. On ajoute de l'eau, afin de dissoudre le chlorure de potassium précipité et de précipiter le produit organique. Lorsque la séparation du produit de réaction est terminée, on recueille celui-ci sur un filtre et on le lave à l'eau. Ce produit est le 3-mono-(p-méthylbenzyl)ester de 16-cétoestràdiol.
En remplaçant par 7 parties de ce composé l'éther 3émonobezlyique de 16-cétoestradiol dans le mode opératoire de l'exemple 8, on obtient le 3-(p-méthylbenzyloxy)-
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16-méthyl-1,3,5(10)--estratriène-1d,17-,iol de formule de structure suivante :
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EXEMPLE 10. -
Par le mode opératoire, de 1'exemple 8, en utilisant une solution de bromure de n-propylmagnésium dans de l'éther butylique contenant un total de 22 parties de bromure de propylmagnésium, au lieu de la solution de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther butylique, on obtient du 3-benzyl-
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oxy-16-propyl-135(10-estratriéne-16 1?--diol de formule de structure sui- vante :
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EXEMPLE 11.-
Une solution de 8 parties de 16-cétoestradiol dans 20 parties de pyridine et 20 parties d'anhydride acétique est chauffée à environ 80 C pendant 2 heures, après quoi la solution est admise à se refroidir jusqu'à température ambiante. L'anhydride acétique qui n'a pas réagi est décomposé en ajoutant avec précaution de l'eau tout en refroidissant extérieurement.
Le mélange est alors dilué avec environ 200 parties d'eau et refroidi jusqu'à séparation complète du produit insoluble. Ce produit est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. En purifiant par recristallisation dans du méthanol,
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on obtient du diacétate de 16-cétoestradiol (3"-17-"diacétoxy-*lj3}5("lO)-.es- tratriène-16-one) fondant à environ 1367-139 C Ce composé a la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 12.-
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Une solution anhydre de 160 parties de 317-diacétoxy-13s5(10)- estratriène-16-one dans 2700 parties de benzène est traitée dans une atmosphère d'azote avec une solution de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther butylique contenant un total de 107 parties de bromure de méthylmagnésium Il convient d'utiliser une solution de bromure de méthylmagnésium contenant environ 357 parties de bromure de méthylmagnésium par litre. Le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant 18 heures et est ensuite refroidi et agité avec un excès d'une solution saturée de chlorure ammonique.
On ajoute suffisamment d'acétate d'éthyle pour dissoudre sensiblement tout le produit de réaction et la phase organique est séparée et lavée avec une solution saturée de chlorure ammonique et avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée sous presr' sion réduite, en sorte qu'on obtient un produit solide gommeux. En purifiant par cristallisations successives, dans un mélange d'acétone etde benzène et dans du méthanol aqueux, puis par séchage du produit cristallisé à environ
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100 C sous vide, on obtient, du 16-méthyl-135(10)-estratriène-31617- triol fondant à environ 249-259 Cet présentant une rotation spécifique d'environ 74,6 en solution dans du dioxane.
Ce composé a la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 13.-
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Une solution de 8 parties de 16-méthyl-1935(10-estratriène-3 16,17-triol, 75 parties de pyridine et 50 parties d'anhydride acétique est laissée au repos à environ 25 C pendant 18 heures. On ajoute avec précaution de l'eau jusqu'à ce que l'anhydride acétique n'ayant pas réagi soit hy- drolysé, et le mélange est alors dilué avec plusieurs fois son volume d' eau. Lorsque la séparation du produit insoluble est terminée, ce dernier est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau.
Ce composé est le 3,17-diacé-
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toy 16-nêthl-13'S(10-estratrin-16-ol qui après recristallisation dans de l'éthanol aqueux fond à environ 157-161 C. La formule de structure de ce composé est la suivante :
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EXEMPLE 14.-
En suivant le mode opératoire de l'exemple 13, mais en utilisant 50 parties d'anhydride propionique au lieu d'anhydride acétique, on obtient
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du 3,17-dzpropionox,y-16-métla=yl-13,5(10)-estratriêne-16-ol.
EXEMPLE 15.-
Dans un récipient de réaction balayé par de l'azote et refroidi par un bain de glace extérieur, une solution agitée de 10 parties de 16cétoestradiol dans 80 parties de dioxane est traitée à l'aide d'une solution 1 molaire de tert.-butoxyde de potassium dans du tert -butanol contenant un total de 3,9 parties de tert.-butoxyde de potassium. Le mélange réactionnel, qui contient à présent un sel précipité, est agité à environ 5 C pendant 10 minutes supplémentaires. Le bain de glace est enlevé et lorsque le mélange est revenu sensiblement à température ambiante, on y ajoute 45 parties d'iodure de méthyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes encore et est ensuite chauffé sous reflux pendant 1 heure.
Sensiblement tout l'excès d'iodure de méthyle est chassé par distilla- tion et la solution chaude restante est diluée à l'eau chaude pour amorcer la cristallisation. Après refroidissement et réfrigération, le mélange est filtré et le produit solide est lavé avec de l'éthanol aqueux et séché. Par recristallisation dans le benzène, ou dans l'éthanol, on obtient l'éther
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diméthylique de 16-cétoestradiol (3,17-â-iméthoxy-l,3,5(iO)-estratrien-i6- one) fondant à environ 199-212 C.
Une solution anhydre de 2 parties d'éther diméthylique de 16-céto-estradiol dans 45 parties de benzène dans un récipient de réaction balayé par de l'azote est traitée graduellement à l'aide d'une solution 3 molaire de bromure de méthyl-magnésium contenant un total de 1,8 parties de bromure de méthylmagnésium. e mélange réactionnel est maintenu sous reflux pendant 3 heures, après quoi on ajoute de l'acétone devant réagir avec l'excès de bromure de méthylmagnésium. Le mélange est refroidi et bien agité avec un excès d'une solution saturée de chlorure ammonique et avec de l'acide sulfurique dilué.
La phase organique séparée est lavée encore avec de l'acide sulfurique dilué, avec plusieurs fractions d'eau et avec une solution de chlorure de sodium, après quoi elle est séchée et concentrée par évaporation des solvants, en sorte qu'on obtient un résidu huileux ou semi-cristal-
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lin. Ce résidu est lavé avec de l'éther de pétrole, puis purifié par recristallisation dans du cyclohexane. De cette manière, on obtient du 3,17-dimé
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thoxy-i6-métùyl-l,3,5(iO)-estratriène--i6<-ol fondant à environ 1105-112 C après ramollissement préalable.
Ce composé a la formule de structure suivante
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De la même manière .par .'réaction de 16-cétoestradiol en solution dans du dioxane avec du tert.-butoxyde de potassium dans du tert.-butanol et subséquemment avec de 1'ioudrue d'éthyle, on obtient l'éther diéthylique
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de 16-cétoestradiol, qui fournit du 3,17 diéthoxy-16-méthyl-.,3'5(10)-es- tratien-16-ol par traitement avec du bromure de méthylmagnésium et par décomposition acide du produit de réaction primairedcb la manière décrite plus haut.
EXEMPLE 16.-
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Un mélange de 20 parties de 3-méthoxy-l6-méthyl-l,3,5(l0)-estra- triène-16-17-diol, 1 partie d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté et 100 parties d'anhydride acétique est chauffé à environ 90-100 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec de l'eau glacée et la cristallisation du produit de réaction huileux insoluble est amorcée.
Le produit est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'éthanol aqueux, en sorte qu'on obtient un produit cristallisé contenant une proportion primordiale du composé désiré et une proportion moindre d'un sous- produit à point de fusion plus élevé La majeure partie du sous-produit à point de fusion plus élevé peut être séparée par cristallisation dans environ 225 parties d'un mélange de benzène et de cyclohexane contenant des parties égales en volume de chaque solvant. Le sous-produit en question se sépare de ce milieu sous forme de cristaux en aiguilles.
Des quantités résiduelles de ce sous-produit peuvent être extraites de la liqueur de cristallisation par adsorption sur de la silice, notamment en faisant passer la liqueur de cristallisation à travers une courte colonne de silice et en lavant la colonne avec une petite quantité de benzène. Dans ces conditions, le composé désiré est récupéré de la solution et le sous-produit reste sensiblement adsorbé sur la silice.
Par évaporation du solvant et recristallisation du .résidu dans du méthanol,on obtient du'diacétate de 3-méthoxy-
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15--méhyl-l, 3 5'( 10)-estratriène-16,1 Ï-diol purifié qui fond à environ, 14,5-, 147PC et présente une rotation"spécifique d'environ +81 en solution chloroformique,.'-La--formule de structure de ce composé est la suivante :
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EXEMPLE 17
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Un mélange de 10 parties de 3-éthosy-i6-métliyl-l,3}5(iO)-estra- triène-16,17-diol, 1 partie d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté et 60 parties d'anhydride propionique est chauffé à environ 90-100 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi est dilué au moyen d'eau glacée et le produit insoluble qui se sépare est recueilli, lavé à l'eau et dissous dans du benzène.
La solution benzénique est séchée et versée sur une courte colonne préparée au départ d'environ 50 parties de silice. La colonne est éluée avec une fraction supplémentaire de benzène et la solution benzénique combinée est concentrée par évaporation du solvant, en sorte qu'on obtient
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du dipropionate de 3-éthoy-16-méthyl.-1,3,5(10)-estratriène-16,17-diol cristallisé, Ce, composé a la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 18.-
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Une solution de 5 parties de 3¯méthoxy-16-mëthyl-1i35(10).-estra- triène-16,17-diol dans 160 parties d'acétone anhydre est traitée par 1 partie de HC1 concentré ;le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 2 minutes puis laissé au repos à environ 25 C pendant 18 heures Les produit précipité par dilution du mélange avec 750 parties d'eau glacée est recueilli sur un filtre et recristallisé dans de l'éthanol aqueux contenant une trace de pyridine. Le composé ainsi obtenu est l'acétonide de 3-métho-
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xy-16--mëthyl-135(10)-estratriéne-1617-diolo Ce composé fond à environ 141-143,5 C et a une rotation spécifique d'environ +109 dans du dioxane.
Sa formule de structure est la suivante
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Une solution de 1 partie de l'acétonide dans 16 parties de méthanol et 1 partie d'eau est rendue 0,04 molaire avec du chlorure d'hydrogène et est chauffée sous reflux pendant 30 minutes. Par concentration de la solution et dilution avec de l'eau, on obtient un précipité de 3-métho-
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xy-16-m.éthyl-l,3,5(10)-estratriène-16,17-diol régénéré.
EXEMPLE 19.-
Un mélange de 14,22 parties d'éther méthylique d'estrone, 7,5 parties de paraformaldéhyde, 25 parties de chlorhydrate de diméthylamine et 80 parties d'alcool isoamylique est distillé jusqu'à séparation d'un distillat se montant à environ 8 parties, après quoi ce -mélange est chauffé sous reflux pendant 1 heure.Une autre fraction de distillat, se montant à environ 20 parties, est recueillie et jetée. On ajoute encore 50 parties d'alcool isoamylique et un autre distillat se montant à environ 50 parties est séparé. Le mélange réactionnel refroidi est alors acidifié avec-de 1' acide chlorhydrique dilué et extrait avec plusieurs fractions d'éther.
La solution éthérée combinée est lavée à l'eau jusqu'à être neutre, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à obtention d'un résidu huileux.
Par cristallisation du résidu dans du benzène et séchage du produit sous
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vide à 70 C, on obtient de la 3-méthoxy-16-méthylène-1,3,5 (10)-estratriène 17-one, qui fond à environ 132-133,5 C et a une rotation spécifique d'environ +113 en solution chloroformiqueDes maxima d'absorption d'ultra-violet apparaissent à 224 et 286 millimicrons avec des coefficients d'extinction moléculaire respectifs d'environ 17.030 et 2,120.La formule de structure du produit est la suivante :
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EXEMPLE 20. -
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A une solution agitée de 1,6 parties de 3-méthoxy-l6-méthylène- 1,3,5(10)-estratriène-17-one dans 25 parties de dioxane, maintenue à environ 18-25 C, on ajoute 6 parties de peroxyde d'hydrogène à 30% froid, après quoi une solution 4 molaire d'hydroxyde de sodium contenant un total de 0,16 partie d'hydroxyde de sodium est ajoutée par portions en l'espace d'environ 30 minutes. Une quantité supplémentaire de 5 parties de peroxyde d'hydrogène à 30% est ajoutée en plusieurs fractions pendant les 5 heures suivantes. Après 15 heures de réaction, le mélange esr refroidi et dilué avec 120 parties d'eau froide. Lorsque la séparation du produit de réaction est complète, le solide précipité est recueilli sur un filtre et lavé à fond avec de l'eau.
Par recristallisation dans des mélanges de chlorure de méthylène et d'éthanol, on obtient l'époxyde purifié qui fond à environ 169-173 C et possède une rotation spécifique d'environ +161 en solution
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chloroformique. Ce composé est la 3-méthoxy-16-méthyl-16,1'-épor-1,3,5 (10)-estratrien -17-one, dans laquelle l'oxygène époxyde est attaché en configuration alpha dans la position 16. La formule de structure est la suivante :
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EXEMPLE 21.
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Une solution de 3,12 parties de 3-méthoxy-16-méthyl-16-11-époxy -1395(10)-estratien-17-one dans 700 parties d'éther anhydre est ajoutée graduellement à une solution au reflux de 3,8 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 210 parties d'éther anhydre. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant encore 1 1/2 heure et l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium est décomposé par addition d'une solution éthérée d'acétate d' éthyle . Une solution 4 molaire d'hydroxyde de sodium contenant un total de 1,6 parties d'hydroxyde de sodium est ajoutée et les matières précipitées sont séparées par filtration sur terre à diatomées. Le filtrat est distillé jusqu'à siccité et le produit vitreux résiduel est cristallisé dans de l'éthanol aqueux.
Le produit obtenu de cette manière est un hydrate, qui peut présenter des points de fusion ou des points de transition à environ 85-900C et à environ 123- 127 C, une resolidification ou une fusion finale s'opérant à environ 151- 153 C. Après recristallisation dans du benzène et séchage prolongé à environ 110 C sous un vide élevé, le produit obtenu fond directement à environ 152-153 C Ce composé a une rotation spécifique d'environ 78 en solution
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chloroformique.
Ce composé est la 3-méthoxy-i6-méthyl-l,3,5(iO,)-estratriè- ne-16,17-diol stéréoisomère en position 16 avec l'isomère décrit et caractérisé dans les exemples 1 et 18; ce composé est identique au 3-méthoxy-
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16-méthy 1-1, 3 5( 1 0)-estratriène-i6, 17-diol stéréoisomère formé en quantité relativement faible par l'addition de bromure de méthylmagnésium à de l'é-
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ther 3-monoé'thjrlic,a-e de 16-cétoestradiol et par l'hydrolyse du produit de réaction primaire.
Le stéréoisomère décrit dans cet exemple est également obtenu en quantités relativement petites, en évaporant jusqu'à siccité les liqueurs de cristallisation organiques résultant de la séparation de la majeure partie du stéréoisomère, prédominant de 3-méthoxy-16-méthyl-
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135(10)-estratrzène-1bg17diol comme décrit dans l'exemple 1, et en frac- tionnant le résidu non volatil par dissolution de celui-ci dans une quantité minimum de benzène, par versement du benzène surfine colonne chromatographique, de gel de silice et par élution de la colonne avec des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle contenant des proportions graduellement croissantes d'acétate d'éthyle.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.