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    MEMOIRE   DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de   BREVET   D'INVENTION " Procedé pour exécuter des réactions de Grignard dans la série cyclopentano-polyhydro-phéna  nthrène,   particulièrement pour pré- parer des carbonates de cette série." priorité des quatre demandes de brevets d'invention en Allemagne. 



    @   déposées les : 
7 juillet   1937,   sous le n  Sch.113 254 IVc/12o; 
15 novembre 1957, sous le n  Sch.114 271 IVc/12o; 
15 novembre 1937, sous le n    son.114:   286 IVb/12g; 
31 mars 1938, sous le n  Sch. 115 407 IVc/12o. pour la préparation de solutions de Grignard, on utilise du magnésium dans la plupart des ces. on connaît cependant des      -cas dans lesquels les composés organiques de magnésium ne se forment pas ou difficilement, c'est-à-dire que ces composés ne réagissent que difficilement ou d'une manière indésirable avec d'autres adjuvants. 

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   Il e été constaté qu'on n'arrive que difficilement à préparer les solutions de Grignard avec des halogénides appartenant à la série   cy al op ente no-p oljhydr o-phé nanthrè ne,   quand. on utilise du magnésium de la manière usuelle, c'est-a-dire que les composés de Grignard obtenus et contenant du magnésium sont peu appropriés pour d'autres transformations, étant donne qu'ils ne peuvent réagir qu'avec inertie. 



   Il a été maintenant trouvé qu'on arrive d'une manière facile et techniquement simple à préparer des composés métallo-organiques à partir de dérivés halogènes cyclopentano-polyhydro-phénanthrènes, quand on utilise comme métaux des métaux alcalins, tels, par exemple, du sodium, du potassium, et particulièrement du lithium. Les composés de Grignard ainsi prépares et   particu-   librement les composés de lithium peuvent réagir avec d'autres adjuvants d'une manière facile et approximativement quantitative, de façon qu'il se produit ici la possibilité d'utiliser pareils composés, dans une large mesure, pour des buts synthétiques. 



   Le schéma ci-après peut expliquer la réaction I. X - Elg + 2 Me = McHlg + Me - x II. Me - X + YR = Me Y + X - R. 



   Da ns cette formule : X désigne un radical appartenant a la série   cyclopenteno-poly-   hydro-phéna nthrène, Hlg de l'halogène, Me un métal alcalin et particulièrement du lithium Y R un composé à transformer avec un composé de   Grignard   et qui ne réagit paslui-même avecun métal  alcalin   dans une mesure appréciable, tel, par exemple, les esters, nitriles, compo- sés oxo et   n'autres,   tels que décrits, par exemple, dans "Houben-Weyl", "Die Methoden der organischen Chemie", 1923, livre 3, pages 61 et suivantes, et pages 674 et suivantes, et les passages littéraires cités aux notes en bas de ces pages; 

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 y R représente alors le 'composé synthétique cyclopentano-poly- hydro-phénanthrène obtenu. 



   La réaction peut   'être   effectuée d'une manière connue en   elle-mme,   en laissant réagir les métaux alcalins sur les halogénides dans un milieu indifférent, par exemple des hydrocarbures comme le benzol, ou des éthers comme l'éthyléther. 



   Il a été également trouvé comme très avantageux d'utiliser de l'ammoniaque liquide comme milieu de .réaction. De cette façon, le traitement de quantités considérablement plus grandes   d'adju-   vants devient possible. pour l'exécution de la réaction, il est préférable de faire usage des métaux à l'état de fine division, ce qui est possible, de façon particulièrement facile,dans l'appareillage décrit ciaprès. Il est également avantageux de travailler clans une atmosphère indifférente, par exemple dans une atmosphère d'hydrogène. 



   Il est connu que les réactions dont les ingrédients se présentent à des états diff.érents (par exemple des corps solides et liquides, des liquides non miscibles et d'autres) sont fortement restreintes   quant   à leur vitesse d'activité, c'est-à-dire il peut s'avérer que des échanges s'effectuant d'une manière passable dans des systèmes hétérogènes sont freinés ou méme entièrement empêchés du fait que, par des produits de réaction constitués, il se forme des incrustations ou des couches superficielles nouvelles et imperméables, qui, souvent, ne doivent être que très minces pour provoquer quand   m'orne     l'arrêt   complet de l'échange.   Ce   danger est particulièrement grand quand on travaille avec des métaux alcalins. 



     L'appareillage   décrit ci-après permet de mélanger le plus intimement possible les constituants qui se présentent dans plusieurs états, c'est-à-dire qu'il met constamment à disposition de grandes surfaces franches, cependant que la réaction peut être poursuivie et   amenée   à bonne fin en présence des oonditions supplémentaires les plus diverses. 

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   Un récipient cylindrique, dispose horizontalement, comporte trois raccords à poli normal A, B, C. A est ordinairement fermé par un bouchon à poli normal,qui est assujetti par traction de ressort (par exemple, a raccordé a l'anneau métallique b); A sert pour le nettoyage ou la vidange facile du récipient cylindrique. B et C rendent possible soit l'application de divers accessoires (réfrigérateur, entonnoir à gouttes, thermomètre, bouchons et similaires, éléments pourvus d'un poli approprie) ou l'irrigation avec des gaz.

   En opposition a A, à l'autre ex-   trémité   du récipient cylindrique, il est rapporté, par fusioa, un tube équipé d'un robinet D et d'une garniture a poli E, tube qui permet de soutirer et d'éconduire, d'une manière facile, le produit de réaction obtenu. :par!-, on peut introduire, en cas de besoin, un tube de chauffage ou un réfrigérateur à colonnes , dans lequel circule de l'eau chaude ou froide, et qui est équipé d'un élément poli formant bouchon. L'appareillage peut, par exemple, être assujetti horizontalement sur un aispositif d'a-   gitation,   par exemple un chariot agitateur, de façon a 'être agité dans le sens indiqué par les flèches. 



   Un   constituent   essentiel de l'appareillage est formé par les corps de remplissage introduits à l'intérieur du récipient et dont le conditionnement sera, pour la plupart, dirigé selon le cas envisagé; on a trouvé comme particulièrement appropriés des éclats de verre, tels qu'on peut les obtenir par coupure ou bris de tubes en verre; avantageusement, on utilisera donc des corps de remplissage à peu près de la   conformation   des anneaux de Raschig bien connus. on introduit ce corps de remplissage , selon la grandeur de l'appareillage, en une quantité qui sera avantageusement environ de   1/3 à   1/2 du volume du récipient. l'appareillage est alors prêt à l'usage et peut 'être rempli avec le mélange de réaction. La siccité complète est réelle dans toutes les parties. 

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   Le mode opératoire de l'appareillage est basé sur ce fait que, lors de l'agitation, les corps de remplissage sont animés   d'un   mouvement alternatif violent, soit   qu'il   s'agit de liquides non miscibles, ceux-ci seront mélangés intimement ou, s'il s'agit d'un ingrédient de réaction solide, celui-ci sera amené, par broyage progressif et usure constante de la surface* à la plus petite division, c'est-à-dire qu'il se produira des surfaces d'attaque particulièrement efficaces. 



   Il est également possible d'obtenir une division suffisamment fine par l'action   dondes     ultrarés @@entes, quand   on chauffe les métaux à lcalins, jusqu'à fusion, dans un solvant   imiffé-   rent, qui entre en ébullition au delà du point de fusion des métaux alcalins, et en soumettant ensuite à l'action d'ondes résonantes tout en laissant refroidir. 



   Entrent particulièrement en considération comme matière de départ pour les réactions de Grignard, des   halogénides   (par-   ticulièrement   sous forme de composés de chlore et de brome) aussi 'bien des stérines, acides biliaires et matières apparentées, que des saponines, poisons cardiaques,   polyterpènes   et leurs   dér@vés,   ainsi que des composés d'un caractère harmonique sexuel, particulièrement des substances du type des hormones de glandes germinales masculines et f'éminines, telles que l'androstérone, le testostérone, l'oestrone, le progestérone ou les matières qui leur sont apparentées, par exemple celles du type des corticostérones eu les stéroïdes des croûtes surré-   nales   qui leur sont apparentés, ainsi qu.e des produits similaires. 



   Dans l'exécution de la réaction, il est parfois à recomman   '-der de   soustraire les groupes sensibles présents dans la molécule de la matière de départ, comme, par exemple, les groupes hydroxyles, céto et amino et similaires, par transformation en de -tels groupes qui sont suffisamment stables a l'égard de métaux alcalins et qui se laissent   retransf ormer   dans leur forme 

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 originale, par exemple,/par hydrolyse, saponification ou simi- laire. 



   Les halogénides, a utiliser comme matière de départ, peu- vent être obtenus d'une manière connue, par exemple, par trans -formation de composés appropriés de la série cyclopentano- polyhydro-phénanthrène, avec des halogènes, de l'halogéno-hydro -gène, des halogénides sulfuriques ou phosphoriques, par exemple d'après le procédé du brevet anglais n 451 509;

   les d'halogène ou halogénides peuvent également être préparés par additions d'ha-   logëno-hydrogène   à des liaisons multiples   dans   le système cy- clique, capables de réactions, par   sélection appropriée   de la matière de départ, il est possible   d'obtenir   des halogénides dans lesquels l'halogène se trouve en un endroit quelconque de la molécule, sont particulièrement d'importance cependant ces composés dans lesquels l'halogène se trouve en troisième ou dix-septième position. 



   Le procède selon l'invention est d'une signification par -ticulière, étant donné que des composés de métaux alcalins, et particulièrement de lithium, de la série cyclopenthano-   polyhydro-phénanthrène   n'ont pas été préparés jusqu'à présent. 



  D'autre part, à l'aide des composés de Grignard de la série stérine et hormone sexuelle, préparas selon la   méthode   reven -diquée, on peut accomplir des synthèses nouvelles de   foui   genre, en très grand nombre, qui n'étaient pas possibles jusqu'' à présent. pour la réalisation de pareilles synthèses, il n'est évidemment pas nécessaire ni opportun de séparer le composé de Grignard comme tel, maisil peut   **erre   travaillé directement à l'état naissant   pour   le composé que l'on veut obtenir, notam- ment en introduisant,, dès le début, dans la solution de réac- tion, la matière à échanger avec le composé de Grignard. 



   La réaction revendiquée est d'une importance particuliè- re dans la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène pour 

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 l'introduction de groupes carboxyles. Ici également on trans- 
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 forme les hslogénides de la srie citée, par exemple, des stérines et acides biliaires ou de la classe des hormones sexuelles, en composés métallo-orga niques à l'aide de métaux appropriés, tels, par exemple, les métaux alcalins, particulièrement du lithium ou du magnésium ; ces composés sont alors Transformés d'une manière connue en carbonates par réaction de dérivés car-   bonatés,   on a trouvé que, pour la transformation en composés motel- 10- orge niques, le lithium est particulièrement approprié. 



   L'introduction du groupe carbonyle s'opère, de manière connue, par réaction d'acide carbonique ou d'esters de carbonate et similaires, tel qu'il est décrit, par exemple, dans   Eouben-   Weyl, livre 3, pages 674 et suivantes. La réaction peut 'être expliquée plus   précisément   par le schéma de formule ci-après, qui 
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 reproduit la représentation du 3-oxy-A5-aetiocholène-17-wrbonate à partir de e 5..8 cétoxy-17"chloro- A5-a etiocholène: 
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Est d'un intérêt particulier l'introduction du groupe   carboxyle   en   l7ème   position sur les composés 17-halogène. 



   La technique opératoire du procédé sera expliqua dans les exemples ci-après, tant au point de vue appareillage que fonction chimique. 



  Exemple 1 : Méthode pour activer du lithium.- 
Quand on met ensemble du lithium métalliqueavec du bromo- styrol sec, fraîchement distille dans de l'éther absolu, le mé- tal se recouvre immédiatement d'une couche brun foncé, après quoi il ne se produit plus d'autre réaction, même en réchauffant;

   est en effet, dans la plupart des cas, le   métal/Tendu   passif jusque dans ses plus étroites limites par l'air (O2, N2) et l'humidité, par une pellicule d'oxydes,   ni%rides,   hydroxydes et autres, a tel point   qu'il   n'est plus attaqué davantage, pareillement, par le bromostyrol, les particules métalliques franches restantes sont tellement modifiées que le lithium reste inactif à la surfa- ce, si l'on agite cependant le lithium avec de   l'éther   absolu dans l'appareillage susdit, avec addition de tessons de verre, cependant qu'on soigne pour une atmosphère H2 sèche et qu'on introduit le bromostyrol directement ou plus tard, les morceaux de lithium, qui sont polis couleur argent, a partir des bords,

   réagissent avec le bromure d'une manière tellement violente que l'application d'un réfrigérateur a reflux   devient:   nécessaire et que la réaction se termine en un minimum de temps. La solu- tion de Li-styryle ainsi préparée peut   tre   traitée soit à tra- vers de B ou   de 0 avec   une autre   composante   de Grignard, ou bien, l'on peut   obturer Ç   avec un bouchon et. fermer B avec un tube de CaCl2, l'appareil étant ensuite placé debout pour lais- ser passer, par D, la solution préparée vers les installations raccordées au moyen de E. 

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    Exemple 2:   Transformation d'halogénides-stérines en général,-
Les halogénides de stérines ne réagissent pas avec du lithium, même en chauffant, étant donné que le métal est également rendu passif à la surface, cette f ois par des traces du compose de lithium-stéryle insoluble. Dans l'appareillage décrit, on arrive cependant et même efficacement dans le froid et en peu d'heures, à transformer plusieurs grammes de chlorure de stéryle en le composé correspondant   Li,   cependant qu'on peut poursuivre en mesurant la progression de la réaction par titration du LiCl en poudre très fine et en   su sp ensi on.   



  Exemple 3 : Division de sels pour synthèses de Crignard.-
Dans les réections de   Grignard,   il est éventuellement nécessaire de procéder à l'échange d'un composé métallo-organique avec un sel fixe, L'emploi de l'appareil décrit   permet,   de moudre le sel en une fine poussière dans l'espace de réaction m'orne, de façon a créer ainsi une surface   extraordinairement   étendue, Exemple 4 :

   synthèse de Würtz-Fittich dans J'appareillage spécial
Dans la synthèse de Würtz-Fittich de composés aromatiques, l'incrustation des métaux alcalins peut être observée d'une manière particulièrement obstructive. on peut éviter cette   difficul-   té efficacement comme   suit :  
On dissout 10 gr. de   ([alpha]-chloro-éthyl-benzol     da ns   50 cm3 d'éther absolu et on ajoute environ 4 à 5 gr. de sodium sous forme de morceaux rectangulaires étroits et allongés, Après l'ajoute d'anneaux de Rasohig, on agite violemment. La réaction commence aussitôt et   devient   tellement vive que l'on doit appliquer sur le raccord un réfrigérateur de courte   puissance,afin   de maintenir l'éther dans   le   récipient de réaction.

   Le sodium est consommé rapidement avec formation de sel..   commun;   boueux, étant donné que les croûtes de sel ,qui se reforment constamment, sont toujours broyées et que les faces métalliques sont tenues constamment vierges. Quand l'échange est   accompli,   le contenu est lavé, les restes métalliques sont partiellement enlevés, 

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 partiellement détruits   avec -un   peu d'alcool et l'éther lavé 
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 est; évaporé. Le 2, 3-diphétJyl-oute Ile restaat est recr .lstS l1i sé d'alcool. Point de fusion l6  (lamelles). RenüeClel1.t pour ainsi dire qua n1i11iS if. Exemple5: substitution d'halogène par de l'hydrogène (Cholestène par du lithium). 
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  On agite 2 gr. de chlorure de cholosLérylE. dans b0 cm3 dT 9i"her absolu, en présence de 3 gr. de lithium coupé en dés, et dans une atmosphère d'hydrogène et dans le froid; ae temps à autre, on enlève, a la pip ette, un échantillon aleriviron 2 om3 de la solution, pour procéder au titrage de la teneur en chlorure de lithium. Après 3 heures, la réaction esi termmée. La ac- qui est rendue trouble, couleur écrue, par le chlorure de lithium en suspension et la poussière de   lithium,   est lavée quan- 
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 titativement avec de l'éther dans u ne cornue Lrlenmeyer.

   Les restants de lithium plus grands sont enlevés avec une tige on verre ; ensuite, on décompose la poussière de lithium, qui se trou-   verait   encore dans la solution, avec deux gouttes d'alcool, on   additionne     d'eau   et de l'acide sulfurique quelque peu dilué, on extrait à l'éther et l'éther sec est enlevé par évaporation,. 
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  Il reste un résiau qui se cristallise imméai8teraant et qui, reurisc-91lis(j a.Tacé1ione, est identique, d'après le point; de fusion, la rotation et la détermination du poids moléculaire, avec le choles1iène (C2.fI46). Le rendement est quantitatif. Le point de fusion du compose obtenu est de 87 , sa   rotacion     opuique:     [alpha]D=   -56 . 



  Exemple 6: Carbonate de cholestérine par du lithium. 



   On agite, durant une nuit et dans le froid, g gr. de chlorure de cholestéryle avec   50 om   d'éther   absolu, 3   gr. de lithium et 10 cm3 de carbonate éthylique; la réaction est alors interrompue, on poursuis la décomposition comme ci-devant, on 
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 rend forteynt acide par de l'acioee sulfurique et on extrait à l'éther pour épuiser.   'ether   lavé à fond avec de l'eau est 

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 évaporé et le résidu d'évsporation est mis en ébullition avec une solution de 5 gr. d'alcali causcique dans 100 cm5 d'alcool méthylique,   pendant;   une heure, à reflux.

   On acidifie faiblement avec du vinaigre glacial, on condense   fortement   sous vide, on extrait à l'éther et l'éther lavé à l'eau est extrait avec une faible proportion de l'acide caustique 8 n aqueux pour épui -ser. On peut encore récupérer de l'ether par analyse   d'adsorp-   
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 tion chr omet Ographiqu e de la matière de départ bien cristalli- sée   (1,5   gr), cependant qu'on peut récupérer de la lessive, par      acidification et extraction à l'éther, 1,3 gr. d'un mélange 
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 des deux carbonates de cholestérine épimère ou 0 , $ pr,oduit, qui fond impréoisément à 160 w 160  et 210 - 220 . Il constitue un sel Ba   -insoluble,   qui rougit du papier tourne-sol humide. 



  L'échange peut 'être rendu totalement quantitatif par une durée d'essaiprolongée et sous des conditions appropriées. 
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  Exemple 7: Oholestène par du sodium.- 
On dissout gr. de chlorure de   cholestéryle   dans 50 cm3 d'éther absolu, et on agite dans une atmosphère d'hydrogène en présence de quelques morceaux   'de   soude et environ 50 anneaux de Raschig en verre- Le liquide ee trouble rapidement;

   des échantillons, .enlevés par intervalles et titrés aux ions de chlore, montrent que déjà au bout d'une petite heure la réaction est accomplie. par réduction de la suspension éthérée, décantée avec quelques gouttes d'alcool, et lavage de l'éther avec de l'acide dilué et de   l'eau,   ensuite par séchage subséquent et évaporation de l'éther, on obtient, avec rendement pratiquement quantitatif, 
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 du oholestene brut, qui présente, après recristal1isa1ilon répétée d' éthe/m3hr,. un point de fusion = 89  et qui ne donne pas de dépression dans le point de fusion mixte dans une prépara- 
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 tion faite avec du chlorure de cholestéryle et du lithium. 



  Exemple 8 : cerborJ8te de eholestérine par du sodium. 



  On traite 2 gr, de chlorure de cholestéryle avec 50 gm3 

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   d'éther   absolu. et 10 cm3 de carbonate diéthyle. Le mélange est agité vivement, comme dans les exemples   décrits   ci-devant, avec des anneaux de   Reschig   en verre et quelques dés de soude- Déjà après 4 heures, on peut constater analytiquement une séparation d'halogène considérable du chlorure   de   cholestéryle. L'expérience est alors interrompue. La suspension éthérée est décomposée avec du H2SO4 dilué, et ensuite lavée avec de l'eau et sechée sur du sulfate de soude.

   Le résidu, qui se cristallise déjà. et qu'on obtient après évaporation, est débarrasse, autant que pos- sible, des esters de carbonate restants par chauffage dans le vide, et ensuite on saponifie par chauffage pendant une heure, en présence de soude caustique   méthanolique   à   5;1. Le   produit de saponification est enlevé à l'éther et les acides formes sont séparés par agitation avec de la lessive; on obtient l'extrait éthéré épuré de la solution ainsi obtenue par acidification et extraction à l'éther et ensuitepar évaporation. Le   produit   est une substance se formant en beaux cristaux et difficilement so- luble dans de l'acétone. Le rendement comporte environ 200 mgr. ; celui-ci peut 'être considéra blement augmenté en prolongeant la durée de la réaction. 



  Exemple 9: Carboxy-androsténone par du lithium. - on introduit 1 gr. de déhydroandrostérone dans un mélange de10 cm3 de chloroforme et 1 gr. de penta chlorure phosphorique; on ajoute, après repos de 1 1/2 h. à température de la chambre, de l'eau glaciale, on extrait a l'éther et la solution éthérée, lavéeavec du bicarbonate et de l'eau, est séchée et condensée donne, par évaporation. Le résidu/étant recristallise d'acétone dilué, 860 mgr. du   3-chloro-#5-androstère-17-ons.,   point de fusion = 154 - 156 .

   La substance ainsi obtenue est agitée avec 60 m3 d'éther et 12 cm3 de   carbonate     diéthyle,   qui, tous deux, ont été soigneusement épurés par distillation sur de la soude, afin d'enlever l'humidité et autres impuretés, agitation effectuée dans un dispositif agitateur tel que décrit pour les exemples 

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 précédents, et garni d'anneaux en verre et de morceaux de lithium, l'opération s'effectuant notamment dans une atmosphère indifférente d'hydrogène.

   Après agitation durant une nuit et dans le froid, on poursuit le traitement en libérant mécaniquement la suspension éthérée des   resoes   de   lihium   les plus grands, on décompose avec un peu d'alcool, avec   de,   l'acide sulfurique 2 n et ensuite on lave avec de l'eau, on sèche et on évapore. 



  Après saponification du résidu durant 1 h. avec 100 om3 d'une 
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 lessive caustique mathanolique à 3e4 et traitement ulterieurt décrits comme pour les exempleslei-àevant, on obtient le 3-csrboXY-À5endrostèna-l7aon. que l'on o btienb sous forme d'un mélange fondant avec imprécision entre IPo et -=810 , mélange des deux for- mes   épimères   à l'atome de carbone   S,   avec un rendement d'à peu près 44 mgr.. 
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  Exemple 10: 0akbcxy-anàrostenone par du lithium. 



  Avec le 3wohloro../5androstènewl-on, préparé selon l'exem -ple 9t on obtient, par hydrogénation avec de l'hydrogène et du palladium, le 3-ahl oro-a Ddrosta ne...17...on saturé (point de fusion = 173 ). Cette substance se laisse transformer en son dérivé   3-carboxy   de la même manière que décrit dans l'exemple 9, par son composé de lithium; avec un rendement d'environ 45%, il se produit un mélange épimère à point de fusion imprécis de 150 
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 à zooot et qui contient le -carboy-androstane-17-on, Exemple 11: Cholestbue par du potassium.- 
On dissout 3 gr. de chlorure de oholestéryle dans 50 cm3 de benzol et à l'exclusion d'humidité. on agite dans une atmosphère d'hydrogène avec environ .3 gr. de potassium métallique (réduit en   morceaux),   à la température ordinaire.

   Au cours de plusieurs heures, la solution se teinte en vert malachite   pronon   -cé et il se dépose des flocons huileux colorés en vert foncé. 



  Après agitation pendant environ 10 heures, on sépare le métal non consommé, on réduit avec du benzol a teneur d'alcool, et la solution   benzolée   est lavée à l'eau; il en résulte une solu.. 

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 tion parfaitement incolore. on trouve dans l'eau de grandes quantités d'ions Cl correspondant à la masse de départ; cristallisé de benzol, après évaporation et friction eu méthanol, on obtient un composé totalement incolore, à point de fusion   88-89 ,   et qui est identique avec le cholestène, C27H46, d' après le   point;   de fusion mixte, la rotation optique (   ([alpha])D   = - 57 ), la   détermination   du poids moléculaire et l'analyse, produit qui, d'autre part, est entièrement libre de chlore.

   Le rendement est quantitatif' Une liaison de deux noyaux dans le sens d'une réaction de Würtz ne s'est donc pas produite dans une étendue appréciable. 



  Exemple 12 : Carbonate de cholestérine par du potassium. 



   2 gr. de chlorure de cholestéryle sent agités dans 50 cm3 d'éther absolu avec plusieurs morceaux de potassium métallique d'une grandeur de pois, dans une atmosphère d'acide carbonique, afin de produire   l'échange.   Après une durée de réaction d'environ   15     h.,   la majeure   part:ie   du chlorure de   cholestéryle   est consommée' Le contenu du récipient de réaction est réduit de manière connue et le produit de réaction est décomposé en con   stituants   neutres et acides. Les carbonates obtenus, qui forment; des sels alcalins difficilement solubles, se laissent bien recristalliser d'acétone et ont un point de fusion au delà de 220 .

   A côté d'une grande quantité de chlorure de potassium, qui se produit approximativement en quantité théorique, on peut isoler comme produit supplémentaire le carbinol-tricholestéryle (C27H45)3. C. OH (point de fusion 190 ), produit qui s'est forme du carbonate cholestérine initialement formé par décomposition ultérieure avec du cholestéryle de potassium. Le rendement en acides, diminué par cette réaction complémentaire, comporte environ 210 mgr. de produit brut. 

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 Exemple 13: carbonate de par du potassium. 
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  On mez en réa ction 2 gr, de chlorure de cholestéryle, comme décrit pour l'exemple 12. mais dans 50 om de benzol absolu, en présence de potassium métallique et d'acide carbonique; après une durée de réaction de 7 heures, il est consommé environ 1/3 du chlorure de cholestéryle. Les produits de réaction se 
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 laissent transformer à nouveau en ma1:iière de départ, en earbinoltri oholestëryle et en carbonate cholestérine (point de fusion 20 ), Le rendement en acide comporte environ 80 mgr.. 



  Exemple l4: Acide oxy-aetioaholùne par du sodium, On agite, pendant 8 h., 1 gr, de 17-ahloro-3-acétozy-A androstëne avec du sodium métallique en excès (6 6 â 8 des) et 40 gr. de di-isoamyl carbonate 8 le plus pur. Après enlèvement du résidu de sodium grossier, on décompose avec de l'alcool en ré-   frigérant,   Le solvant est enlevé par de la vapeur d'eau sous vi- de et le résidu est saponifié en faisant bouillir, pendant quatre heures, avec de la soude caustique   alcools.que   à   10   %. On neutre- avec lise ensuite sur du phénol-phtaléine et/du vinaigre glacial, on concentre ensuite   la.¯solution   de réaction, dans le vide, on aci- difie et on extrait à l'éther jusqu'à épuisement.

   On peut séparer 
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 de l'éther, au moyen d'une lessive de soude, le 3..or-L.. aetio. eholène-17 oarbooete qui s'est formé et qui se présente comme un sel de sodium difficilement soluble; on peut isoler le produit, après enlèvement de cette lessive, avec de l'acide et on peut épurer le produit par   redissolution   dans de l'acétone et de l'eau. 



  Le rendement comporte environ   180   mgr.. L'acide présente un point de fusion d'environ 280 .. 



  Exemple 15:   Cholestène   par du potassium (ammoniaque liquide). on prépare dans un   ballon   à trois cols, qui est refroidi, 
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 par un mélange de glace sèche avec de Ifét#nol (-sono) et qui est armé d'un appareillage pour l'introduction d'un tube de décomposition de gaz et d'un dispositif d'agitation, environ 150 à 200 cm3 d'ammoniaque liquide (absolument anhydre), on intro.. 

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 duit ensuite, en agitant, 3 à 4 gr. de   potassium   métallique vierge et solide. Ce dernier se dissout avec coloration en bleu foncé, on introduit, goutte à goutte et en agitant, une solution de 2 gr. de chlorure de cholestéryle dans 30 cm3 de toluol ab- solu, opération qui s'effectue en 1/4 d'heure, et on laisse en- suite au repos la solution, qui présente toujours une couleur bleu foncé.

   Après repos d'une nuit à -80 , on introduit, par gouttes, le lendemain, de l'éther alcoolique, en agitant et aus- si longtemps que la coloration bleue du potassium aura disparu. 



  On   enlevé   alors le bain réfrigérateur. On laisse gazéifier l'am-   moniaque,   on décompose avec de l'alcool, de l'eau et, finale- ment, avec de l'acide chlorhydrique dilue; on agite à travers l'entonnoir séparateur et on sépare la couche d'éther. Dans la partie aqueuse, on peut découvrir de grandes quantités d'ions pour ainsi dire de chlore; de l'éther on peut isoler, a rendement/quantitatif, le   cholestène   (point de fusion   86-88 ).   De la matière de départ. on ne peut trouver que de très faibles   quantités.   



  Exemple 16: carbonate de stérine par du potassium-ammoniaque,   a )   5 gr. de bromocholesta none sec sont dissous dans 50 cm3 de toluol et introduits, goutte par goutte, dans 150 cm3 d'ammo- niaque liquide refroidi à -80 . Dans le mélange, on introduit du potassium en morceaux jusqu'a ce   qu'il   se forme une coloration bleue permanente.   Apres   repos de plusieurs heures, on laisse évaporer l'ammoniaque par enlèvement du bain réfrigérant, on introduit alors, dans la solution de -toluol restante, protégée contre l'humidité de l'air, de l'acide carbonique gazeux sec, par et on introduit,/gouttes, simultanément de   l'alcool,   afin de détruire les restes de potassium.

   Après traitement de finissage,   onuobtient,   a côté du   cholestanone   (produit par échange du po-   tassium   lié contre de l'hydrogène) et en quantité relativement considérable, des carbonates qui cristallisent, de belle façon et qui ont été obtenus par échange du potassium lié de façon intermédiaire contre du   -COOH.   On peut admettre que le rende- 

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 ment peut encore être augmenté en évitant une addition d'alcool dénaturé. b) on dissout, dans 50 cm3 de   toluol, 2   gr. de chlorure de cholestéryle.

   Le mélange est décomposé,à l'exclusion de l'humidité, avec du potassium métallique et saturé d'ammoniaque sous refroidissement à -80  et cela jusqu'à obtention d'une coloration bleu foncé qui montre une   liquéfaction   suffisante du gaz . par addition subséquente de métal, on maintient la coloration pendant quatre heures,. on laisse alors évaporer l'ammoniaque dans un courant d'azote sec quantitatif, après enlèvement du bain réfrigérateur, et on introduit à -20  de l'acide carbonique gazeux sec pendant 1 heure, en agitant vivement la solution. De la préparation travaillée de la manière usuelle on peut; obtenir environ 100 mgr. de carbonate de cholestérine brut,. à côté de cholestène et d'un peu de chlorure de .cholestéryle (matière de départ). 



   Revendications.

Claims

1.-procédé pour l'exécution de réactions de Grignard dans la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène, caractérisé par le faix qu'on utilise des composés alcali' métallo-orge niques de cette série, 2. -procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise des composés sodium-organiques.

3.-Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise des composés potassium-organiques.

4.-procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise des composés lithium-organiques, 5.-Procédé pour l'exécution de réactions de Grignard dans la série cylopentano-polyhydro-phénanthrène, caractérisé par le fait que, pour 'la préparation des composés alcali-métallo-organiques, on transforme les halogénides de la série cyclopentanopolyhydro-phénanthrène à l'aide de métaux alcalins, en un milieu <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 indifférent, psr1icl.llièrement en / atmosphère indifférente.

6."Forme de rOOllsa1ilOn du procédé de la revendication 5, caractérisée par le fait qu'on u1,,11.l.s6 comme matière ae départ les haiogéniaes des stérines et des acides biliaires ev des matières similaires, telles que les saponines, poisons caruiaques, les polyterpènes et leurs dérives, des substances ayant le ca- ractère d'hormones sexuelles, particulièrement; des substances du type des hormones de glandes sexuelles masculines et féminines, EMI18.2 telles ltandrostéroue, le testostérone, l'oestrone, le progestérone, son: encore les matières- apparentées tt celles-là du cype des corticoszérones et les stéroldes apparentés des oroûLes surré -ne les.

7.-procédé selon lE/revendication 5, caractérisé par le fait EMI18.3 qu'on utilise comme h9logé!lJ.CleS les composés de chlore eu use brome. EMI18.4 8.-procède selon la reveniicasion 5, caractérise par le taie que les groupes sensibles se trouvant dans la molécule, tels, par exemple, les groupes hydroxyles, cétoet amino et similaires, sont transformés par réversion en de/tels groupes qui se laissent ramener à nouveau dans leur forme originale, par exemple, par hydrolyse , saponification et similaires. EMI18.5

9.-Forme de réalisation au procède selon la revemicacion 5, caractérisée par le fait que l'on se sert, comme agent de réac- EMI18.6 tion, d'hydrocarbure d'un caractère indifférent, ou a.'éliher , particulièrement d'éthyléther.

10. -prooélté selon la revendication 5, caractérise par le fait qu'on utilise comme agent de réaction de l'ammoniaque liquide.

11.- procédé pour la préparation de carbonates de la série EMI18.7 oyolOpsn"ta no-polyhydro-phé# nthrè ne, caractérisé par le fait que l'on transforme des dérivés halogènes de la série cyclopentano-polyhyàro-phénanthrèDe, en composés métallo-orge niques, ceux- Qi étant ensuite transformés en carbonates selon des méthodes connues <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 18.-procède selon la /revenclie8t'On 11, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ des substances de la classe des acides stérines, biliaires, et de la classe des hormones sexuelles, pour autant qu'ils contiennent de l'halogène ou qu'ils puissent 'être transformés en dérives halogènes.

13.-Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance de départ, le 3-acyl-oxy-17- EMI19.2 halogèn9-d -aetioeholène, 14.-Procédé selon 18 revendication 11, caractérise par le fait qu'on utilise du lithium ou du magnésium pour la formation EMI19.3 du composé aÔts ilo-org8 .aigue.

15,-Procédé selon la revendication 11,' caractérisé par le fait qu'on laisse réagir de l'acide carbonique ou des dérivés de l'acide carbonique sur le composé métallo-organique constitué.

16.-procède selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'on transforme les produits d'échange par traitement avec des acides, en carbonates libres.

17.-Appareillage pour l'exécution de réactions non homogènes, caractérisé par le fait qu'on se sert d'un récipient de réaction avantageusement de forme cylindrique appropriée, comportant une pluralité de tubes, de préférence pourvus de polissages et dans l'espace intérieur desquels se trouvent des corps de remplissage pour la réception des constituants de la réaction.

18.-Appareillage selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'on se sert de masses en verre comme corps de remplissage (tassons, perles, tubes).

19.-Appareillage selon les revendications 17 et 18, caractérisé par le fait que l'application de polissages normaux permet de raccorder à tout moment des appareillages auxiliaires appropriés, tels, par exemple, un réfrigérateur, des conduits d'amenée, des dispositifs de chauffage, des instruments de mesure, etc.. <Desc/Clms Page number 20>

20.- Appareillage selon les revendications 17 à 19, caractérisé par le fait qu'un dispositif de vidange, pourvu de deux robinets et d'un raccord à polissage, permet d'enlever de l'appareil les solutions ou mélanges prépares d'uno manière facile et sans inconvénients, par exemple en l'absence d'air et d'humidité, 31.-Forme d'utilisation de l'appareillage selon les revendications 17 à 20, caractérisée par le fait que, par agitation de l'appareillage, les surfaces limites des différentes phases augmentent constamment d'une manière particulièrementactive, soit encore que ces surfaces sont constamment renouvelées. EMI20.1

2L.-Lpoareiilagc pour 1'exécution de rèacmons non homogè- nes, consistant en un récipient pourvu de corps de remplissage et d'un dispositif de mise en mouvement qui met en mouvement l'ensemble de l'appareillage ou qui met uniquement en mouvement le contenu du recipient ou les corps de remplissage.

33'-procédé pour diviser finement des métaux alcalins, caractérisé par le fait que l'on chauffe les métaux alcalins jusqu'à fusion dans un solvant indifférent;, qui n'entre en :ébullition qu'au delà du point de fusion des métaux alcalins , et qu'on traite avec des ondes ultra-résonantes tout en lais- sa nt refroidir simultanément:.

24.- A titre de produit industriel, des composés,alcali- EMI20.2 métallo-organiques de la série oycl op ente no-polyhydro-phér13 nthrè -ne. les composés sodium-métallo-organiques de la série EMI20.3 cy c10pente no-p olyhydno-phéna n"thrè ne.

36.-Les composés potassium-métallo-organiques de :La série cy c l ope nta n o-p olyhyûr o-phe 1J& nzhrc ne .

27.-Les composés lithium-métallo-organiques de la série cyclopentano-p olyhydr o-phéna nthrè ne , EMI20.4 2g,- Carbonate de la série cy --Iop ente no-p olyhydr o-phéne ri- thrène, correspondant à la formule générale X - COOH,, dans <Desc/Clms Page number 21> laquelle X désigne un radical cyol op enta no-p olyhyà r o-p hé na nthrè -ae sa-curé ou non sature EMI21.1 lequel peut être substitué ou non substitué. EMI21.2

89.-Le cholestéryle-3-csrb ons te.

30. - Le 3-csrboxy-A5-B Ddrostène-17-on.

Si.-Le 3-carboxy-andros1isne-17-on.

52.-le 3-bydroxy-A 5 -s etioaholène-17-cs rb o#te.