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M E M O I R E DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION Amino-alcools et leur procédé de préparation,
On connaît déjà des procédés de préparation d'amino-alcools dérivés des acides aminés et que l'on nomme "amino-alcools protéinogènes" ( ( Barrer). La synthèse de corps de cette catégorie a été décrite par
Karrer et ses collaborateurs (Heolv.4,76 (1921);5,469 (1922) qui procèdent ainsi: on réduit diaprés la méthode de Bouveault et Blanc les éthers-sels des acides aminés correspondant aux amino-alcoosl à obtenir. Les auteurs ont pu préparer, par leur méthode, les amino-alcools suivants: l'alaninol, le valinol, le leucinol et le phényl-alaninol.
Dependant la réduction est accompagnée
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d'une racémisation; en partant des acides aminés naturels optiquement actifs, on obtient donc les amino-alcools cités sous leur forme optiquement inactive. seul le leucinol s'est révélé encore faiblement actif au point de vue optique, c'est-à-dire en grande partie raoémisé. Les rendements de ce procédé sont mauvais ( en général, quel- ques pourcents seulement du rendement théorique). Ainsi, à partir de 44 g d'un éther-sel de la valine,Karrer (Helv.5, 479 (1922) obtint, environ 3 g de valinol soit
10% environ du rendement théorique. Les rendements sont un peu meilleurs si les éthers-sels des acides aminés sont aoétylés avant d'être réduits.
D'après Karrer (Helv.4, 91 (1921)), la réduction d'un éther-sel acétylé de la leucine donne du leucinol avec un rendement de
20% environ. Plus récemment, Barrow et Ferguson (Soc. 410, (1935)) ont trouvé que le rendement de ce dernier procédé est peut être quelque peu amélioré si la réduction/exécutée non pas dans l'alcool absolu ordinaire mais dans l'alcool butylique normal entièrement déshydraté par le butyrate de magnésium. Ces deux auteurs ont pu, par ce procédé modifié, obtenir en partant d'un éther-sel de l'acétyl- vaine, le chlorhydrate du d, 1-valinol avec un rendement de 45% du rendement théorique (avec l'alcool éthylique déshydraté par le butylate de magnésium, le rendement en chlorhydrate de valinol était de 25%).
Comme il a été indiqué précédemment, les amino-alcools préparés par Karrer et d'autres sont racémiquea ou fortement racémisés. Dernièrement, Barrow et Ferguson (loc.cit.) ont décrit pour la première fois un individu de cette classe de corps obtenu à l'état de
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pureté au point de vue optique;Barrow et Ferguson ont pu en effet dédoubler , en recourant à l'acide tartrique, le d, 1-valinol en ses isomères optiques.
La préparation des amino-alcools a pris une importance particulière depuis la découverte d'un de ses représentants parmi les constituants d'une substance naturelle très active, l'ergobasine (A, Stoll et E. Burckhardt, Bull. Scie. Pharmacol. 42, 257, 1935; Jacobs et Craig, Science 82, 16, 1935). La synthèse de ce corps (A. Stoll et A. Hofmann, Z.f. physiol. Ch.
251 , 155 (1938) exige un mode de préparation ration- nel des amino-alcools et surtout des amino-alcools optiquement actifs.
Or la Demanderesse a trouvé que les amino- alcools racémiques et les amino-alcools actifs et purs au point de vue optique peuvent être obtenus avec un bon rendement par réduction des éthers-sels aliphatiques ou araliphatiques des acides gras benzylaminés. Cette réduction conduit aux bnezyl-amino-alcools racémiques, On peut dédoubler ceux-ci dans un dissolvant approprié, en leurs isomères optiques par cristallisation frac- tionnée de leurs sels aveo des acides optiquement actifs.
On sépare ensuite le groupe benzylique.
La Demanderesse a en effet trouvé que cette réduction d'éthers-sels d'acides gras benzylaminés, faciles à préparer et répondant à la formule générale :
EMI3.1
(où. X désigne un hydrogène ou un substituant /ou alcoyloxylique, approprié par exemple un radical- alco lique,
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R l'hydrogène, un groupe alooylique, aralcoylique ou acylique et A une chaîne aliphatique ou aralipha- tique d'atomes de carbone) donne des rendements de beaucoup supérieurs et que les nouveaux benzylamino-alcools ainsi obtenus sont faciles à isoler et à obtenir à l'état de pureté, en raison de leur grande facilité de cristallisation.
Les benzylamino-alcools combinés aux acides optiquement actifs donnent aussi des sels bien cristallisés.
Ces sels conviennent tout particulièrement pour le dédou- blement des composés racémiques en isomères optiques.
Quant au groupe benzylique on peut l'éliminer par un procédé connu de réduction, par exemple avec du palladium et l'on obtient ainsi pour la première fois, sans grandes difficultés et à l'état de pureté, des amino-alcools optique- ment actifs et pour la plupart inconnus jusqu'à ce jour.
La réduction des éthers-sels d'acides gras benzyl-aminés peut être réalisée par un procédé connu , par exemple celui de Bouveault et Blanc (sodium et alcool) ou par réduction catalytique. On peut opérer dans un dissol- vant organique miscible ou non miscible à l'eau, par exemple l'éthanol, le butanol, le toluène, le tétra-hydro- naphtalène ou le déca-hydronaphtalène, Les benzylamino- alcools obtenus sont facilement isolés de la liqueur de réduction si on les transforme d'abord en composés tels que leurs chlorhydrates et si on les précipite ensuite de leur solution aqueuse par addition d'une lessive d'al- cali.
Après distillation dans le vide des bases ainsi obtenues, on obtient sans autres difficultés des produits particulièrement bien cristallisés; ils se prêtent par exemple/bien au fractionnement en leurs isomères optiques.
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Pour préparer les benzylamino-alcools ptiquement actifs, on transforme par exemple les com- posés racémiques à l'aide de procédés connus en sels diacides appropriés optiquement actifs, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ,ou l'acide nitromandélique et on sépare les constituants optiquement actifs, en dissolution appro- priée, par cristallisation fractionnée. Le dissolvant peut être constitué par exemple par l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle etc... ou par un mélange de ces dissolvants.
Les amino-alcools non substitués, optique- ment actifs, sont obtenus par réduction catalytique des benzylamino-aloools optiquement actifs avec de l'hydro- gène en présence d'un corps tel que le palladium qui fait office de catalyseur. On ajoute aussi, de préférence, une quantité équivalente d'un acide organique; l'acide oxalique s'est révélé particulièrement avantageux car les amino-alcoosl précipitent ensuite sous forme d'oxala- tes faciles à isoler et à cristalliser.
On peut par le présent procédé, obtenir des amino-aloools optiquement actifs, comme par exemple le d- et le l-alaninol, le d-et le 1-[alpha] aminobutanol, le d-et le 1-leucinol, etc... avec un bon rendement et à l'état pur.
On a choisi ici, pour décrire les produits optiquement actifs, la nouvelle orthographe employée actuellement avec les acides aminés : les signes d- et 1- désignent la configuration et les signes (+)- et (-)- le sens de la déviation du plan de polarisation. Tous les auteurs sont d'accord sur le fait que les acides
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aminés indiqués ci-dessous pour illustrer la nouvelle orthographe , sont présents dans la nature sous leur forme gauche
1- (+)-alanine, 1-(+)-valine, 1-(-)-leucine,
1-(-)-phénylalanine.
Dans le cas des amino-alcools, on ne peut indiquer que la configuration des individus dont on connaît' la relation avec les acides aminés qui leur correspondent.
D'après Jaoobs et Graig (Science 82, 16 (19,35 le (+)-alaninol, produit basique de dissociation qu'ils ont obtenu à partir d'un alcaloïde de l'ergot de seigle; l'ergobasine, dériverait de l'alanine naturelle et comme tel devrait être désigné par 1-(+)-alaninol.
A partir de la 1-{+)-valine naturelle, on peut obtenir un valinol (faiblement) dextrogyre (Barrow et Ferguson l.c.) et à partir de la 1-(-)-leucine un leucinol (faiblement lévogyre (Karrer, Helv.4, 91 (1921). Le valinol dextro- gyre, optiquement pur, doit, donc être considéré comme un 1-(+)-valinol et le leucinol lévogyre optiquement pur comme un 1-(-)-leucinol.
Puisque l'hydrogénation du N-benzylalaninol dextrogyre donne du (+)-alaninol et celle du N-benzyl- leucinol lévogyre du (-)-leucinol, il est indiqué de désigner ces corps par 1-(+)-N-benzylalaniol et par
1-(-)-N-benzylleucinol respectivement. Quant aux composés correspondants déviant le plan de polarisation en sens opposé, il est indiqué de les désigner par d-(-)-N-benzyl- alaninol et par d-(+)N-benzyl-leucinol respectivement.
Les deux 0( -benzylaminobutanols optique- .ment actifs sont désignés provisoirement par (+) et par
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(-) respectivement suivant la direction de leur dévia- tion, puisque leurs relations génétiques avec les for- mes optiquement actives de l'acide [alpha] -aminobutyrique ne sont pas encore exactement déterminées, L'acide 1-(+)- [alpha]-aminobutyrique a été découvert dernièrement par Abderhalden et Bahn (H.245, 246 (1937)) dans des corps servant de constituants à l'édifice des protéines naturelles.
EXEMPLE 1:
Dans un ballon rond muni d'un thermomètre et surmonté d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome,on place 100 g de sodium fraîchement coupé en morceaux et on les recouvre de 300 cm3 de tétrahydro- naphtalène anhydre. On porte alors le ballon et son contenu au bain d'huile à une température de 120 (tem- pérature'interne). Le sodium, en fondant, forme des , boules et se rassemble au fond du ballon. On ajoute maintenant peu à peu une solution de 104 g d'[alpha]-benzyl- aminopropionate d'éthyle (0,5 molécule;) dans 300 cm3 d'alcool absolu. On règle le débit d'écoulement de la solution alcoolique de façon à pouvoir maintenir autant que possible une température interne de 106 à 108 .
Après introduction de la solution d'éther-sel, on ajoute lentement, au moyen de l'ampoule à brome, envi- ron 700 cm3 d'alcool absolu jusqu'à dissolution du sodium. Pendant cette opération, la température interne baisse lentement jusqu'à environ 90 . Quand tout le sodium est dissous, on laisse refroidir le contenu du ballon à 80 et on ajoute prudemment 200 g de glace pilée.
On refroidit encore plus, jusqu'à 30 environ; en plon- geant le ballon dans l'eau froide. On neutralise alors avec de l'acide chlorhydrique dilué (2 volumes d'acide
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chlorhydrique concentré pour 1 volume d'eau) jusqu'au moment précis où apparaît une réaction nettement acide au papier congo. On laisse séjourner pendant une heure environ à 20 , on filtre sur un entonnoir de Buchner pour éliminer le chlorure de sodium précipité et on lave bien ce dernier avec de l'alcool. On sépare la couche de tétrahydronaphtalène formée et on concentre dans le vide la solution alcoolique qui doit être encore nette- ment acide au papier congo, jusqu'à cristallisation du chlorure de sodium. On reprend le résidu par de l'alcool absolu et on le sépare du sel par filtration sur un entonnoir de Buchner.
On lave soigneusement le sel avec de l'alcool absolu, après quoi on concentre de nouveau dans le vide la liqueur filtrée jusqu'à, consistance sirupeuse. On reprend maintenant avec un peu d'eau et on ajoute une grande quantité de soude caustique pure et concentrée. Le benzyl-alaninol se sépare sous la forme d'une huile foncée, On reprend cette huile par de l'éther et on déshydrate la solution avec du sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé l'éther, on distille dans le vide. Le produit bout, sous 20 mm de mercure, à 155 à 157 . Le benzylalaninol se présente à l'état d'huile épaisse, incolore et cristallisant facilement. Après recristallisation dans 120 om3 de cyclohexane on en obtient 53 g, soit 64% de la quantité théorique.
Le d, 1-N-benzylalaninol= qui répond à la formule
EMI8.1
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cristallise dans le benzène sous la forme de fines aiguilles; dans l'acétate d'éthyle et le cyclohexane il cristallise en prismes limpides et compacte. Point de fusion; 70 à 72 . Point d'ébullition (20 mm): 155 à 157 .
Cet amino-alcool se dissout facilement dans l'eau ; la solution aqueuse est fortement alcaline. Par addition d'alcalis caustiques, il se sépare de la solution aqueuse à l'état d'huile incolore. Ce benzylalaninol se dissout très facilement dans l'alcool et l'éther.
Analyse: 3,120 mg de substance donnent
EMI9.1
Oe227 ëm3 d'azote (2p ,746Imm). o,2199g de substance ont exigé 13,31 Cln.3 d'acide ohlorhydrique deoinormal.
Calculé pour a 10 H 15 ON.* N = 8 49 f ; poids 165. :'.¯ " moléculaire 165.
Trouvé: N' = 8,31%; poids moléculaire=165,2.' Chlorhydrate: point de fusion 111 à 113 . Cristallise - @ en prismes dans un mélange dialcool et d'éther. Se dissout facilement dans l'eau.
Picrate: Point 'de fusion = 135 à 137 . Cristallise' dans l'alcool en prismes ou en rhombes jaunes,, peu solubles dans l'eau. oxalate acide: point de fusion = 176 à 178 (avec décomposi- tien). Cristallise en aiguilles peu.solu- bles dans l'eau.
Dédoublement du d,l-N-benzylalaninol en ses isomères optiques
EMI9.2
666 de d,.L-N-be4zylalanizol (0,2 molécule) et
60g d'acide tartrique (0,2 molécule) sont dissous à chaud dans 100 cm3 d'alcool. On refroidit
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légèrement et on ajoute lentement, en agitant, 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Il se sépare un sirop incolore au cours du refroidissement. On amorce avec quelques cristaux obtenus au cours d'un petit essai préliminaire et on laisse séjourner en vase clos à la glacière pendant deux jours. La plus grande partie du sirop a alors cris- tallisé. On émiette soigneusement la masse des cristaux et on filtre sur un entonnoir de Buohner. On lave le oàntenu de l'entonnoir avec un mélange composé d'une partie d'alcool et d'une partie d'acétate d'éthyle pour éliminer le sirop retenu.
Après dessiccation, on purifie plus encore en soumettant à deux recristallisations dans un mélange composé de 80 cm3 d'alcool et de 80 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les cristaux compacts et limpides ainsi obtenus sont constitués par du bitartrate pur de benzyl- alaninol lévogyre. On en obtient 40 à 45 g, soit 63 à 71% de la quantité théorique.
On concentre dans le vide jusqu'à consis- tance sirupeuse la liqueur mère (alcool et aoétate d'éthyle) du bitartrate brut de (N-)-N-benzylalaninal, on reprend alors dans un peu d'eau et on sépare toute la base par addition de soude caustique concentrée en excès. On reprend la base par de l'éther et on chasse le dissolvant par distillation après dessiccation sur du sulfate de sodium. On dissout à chaud le sirop résiduel dans 60 cm de cyclohexane. Après refroidissement à 40 , on filtre sur un entonnoir de Buchner pour séparer les cristaux formés et qui sont constitués par le composé racémique presque pur. On lave avec du cyclohexane à une température
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de 40 .
On concentre dans le vide la liqueur filtrée et on dissout à chaud le résidu sirupeux (25g) à l'aide d'une solution de 19 g d'acide oxalique (cristallisé) 3 d'eau dans 90cm@/. Au cours du refroidissement, l'oxalate acide du (+)-N-benzylalaninol cristallise à l'état pur.
On.en obtient 32 g, soit 635 de la quantité théorique.
On obtient les bases libres optiquement actives à partir des deux sels d'après le procédé usuel et on purifie par cristallisation dans un mélange de cyclohenane et d'éther de pétrole.
Le d(-)-N-benzylalaninol cristallise alors en fines aiguilles légères qui fondent à 47 à 49 . Le plus produit se dissout facilement dans les dissolvants or- ganiques que le composé racémique.
Polarisation dans l'alcool (o =- 4,0).
[[alpha]]22 = -44,25 .
D ######
Chlorhydrate: fond à 136 à 138 . Cristallise sous forme de prismes dans un mélange d'alcool et d'éther [[alpha]]D21 = - 14,75 (eau: c = 4,0).
D
Picrate: fond à 73 à 75 . Cristallise sous forme de prismes jaunes dans l'aloool dilué.
Oxalate acide: fond à 187 à 189 (avec décomposition).
Cristallise sous forme d'aiguilles peu solubles dans l'eau. d-bitartrate: fond à 94 à 96 . Cristallise en prismes dans l'alcool ou dans l'eau.
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EMI12.1
1-(+)-N-benzylalaninol: Polarisation : dans l'alcool ( c = 4,0) [[alpha]]D23 = + 44,0 Les autres données sont les mêmes que celles de la forme lévogyre,
On dissout 16,5 g de 1-(+)-benzylalaninol dans 200 cm3 d'alcool absolu. On ajoute 6,3 g d'acide oxalique cristallisé dissous dans 100 cm3 d'eau et on agite sous une faible pression d'hydrogène avec 1,5 g de mousse de palladium. L'absorption d'hydrogène est terminée au bout de 24 heures environ. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre la liqueur dans le vide jusqu'à consistance sirupeuse. On étend alors avec 150 cm3 d'alcool absolu ; au cours de cette opération, l'oxalate du 1-(+)-alaninol cristallise sous forme de paillettes blanches et brillantes. Un obtient 11,3 g de produit pur, soit 95% de la quantité théorique.
En concentrant la liqueur mère on obtient encore 0,5 g de substance.
L'oxalate du 1-(+)-alanincl fond vers 1710
EMI12.2
(oorr.)[cl]20 : + 18,8 (c = 2, dans l'eau). Formule:
D (C4H10O3N)2. Le composé se dissout très facilement dans l'eau et très difficilement dans l'alcool.
La préparation du d-(-)-alaninol est exactement semblable à celle de son isomère dextrogyre.
Le pouvoir rotatoire spécifique de l'oxalate
EMI12.3
du d-(-)-alaninol est de 101-1 20 . ¯ 1g g e . Mes autres .,propriétés sont naturellement identiques à celles de
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l'oxalate du 1-(+)-alaninol.
EXEMPLE 2:
A une solution, portée à ébullition, de
EMI13.1
HO.,5 g dl 0( -benzylaminobutyrate d'éthyle (ot5 molé- culer) dans un litre d'alcool absolu, on ajoute à courts intervalles 100 g de sodium coupé en morceaux. On chauffe jusqu'à dissolution complète du sodium, en ajoutant éventuellement une nouvelle quantité d'alcool absolu.
On laisse refroidir à 70 environ, on ajoute 200 g de glace, on refroidit encore plus et on neutralise prudemment avec de l'acide chlorhydrique dilué (2 : 1). Quand le chlorure de sodium a fini de précipiter, on filtre sur un entonnoir de Buchner et on chasse l'alcool par distillation dans le vide. On additionne le sirop ainsi obtenu d'une lessive de soude ou de potasse caustique concentré en exaès et on reprend par de l'éther l'huile ainsi séparée.
Après dessiccation sur du sulfate de sodium on chasse le dissolvant par distillation et on soumet le résidu à une distillation fractionnée dans le vide. point d'é-
EMI13.2
bullition: 155 à 57 (sous, ,14 mm, j, he d, 1-benzyl aminobutanol-1 ainsi obte#lr6pond à la formule 2 , (m3 cH? , *GH ** CR2 ' 63 iHçjî2G6H5 et cristallise dans le cyclahexane souÉ la.fooeme de prismes fins.
Il fond à 58 à 60 et bout, sous 14 mm de mercure à 155 à 157 .
Il est soluble dans l'eau et se dissout dans l'alcool '\ et l'éther,
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4,040 mg de substance ont donné 0,276 cm3 d'azote (21 750 mm).
0,2084 g " " ont exigé 11,63 cm3 d'acide chlorhydrique déoinormal Calculé pour C 11 H 17 ON': N = 7,82%; poids moléculaire =179.
Trouvé : N - 7,831.;poids moléculaire = 179,2.
Chlorhydrate: fond à 127 - 129 . Cristallise sous forme de paillettes ou d'aiguilles dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle. Se dissout / dans l'eau.
Picrate : fond à 144 à 146 . Prismes minces et jaunes.
On dissout à chaud dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle:
EMI14.1
35#8 g de d, ,I-2.-benzylaminobutanol-l(02 molé- cule@ et 30,4 g (-)--acide mandélique (0,2 molécule).
On laisse reposer la solution; la cristallisa- tion est spontanée. Quand celle-ci est terminée, on filtre sur un entonnoir de Buchner et on lave avec de l'acétate d'éthyle. Pour obtenir un point de fusion constant, on soumet le produit à deux purifications par recristallisa- tion dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle additionnés de 5 cm3 d'alcool absolu. Il se présente en aiguilles blanches et feutrées fondant à 111 à 113 . On en obtient 23g, soit 69'/.de la quantité théorique. Ces cristaux sont constitués par le (-)-mandélate du (-)-2-benzylamino-butanol-1 à l'état de pureté.
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Pour préparer le composé dextrogyre, on concentre- dans le vide les deux premières liqueurs-mères du (-}-mandélate du composé lévogyre et on régénère la base (21g) que l'on redissout dans une solution de 18g
EMI15.1
d'acide (+% mandélilue dans 50 am d'acétate d'éthyle. On laisse au repos pour obtenir des cristaux et on soumet ceux-ci à deux reoristallisations dans 120 om3 d'acétate d'éthyle additionnés de 5 cm3 d'alcool. On obtient ainsi
EMI15.2
à l'état pur 26 g de (+)"mandélate du (+)-2-benzylamino- butanol-l soit 79% de la quantité' théorique. Le point 1 de fusion est aussi de 111 à 113 .
On prépare par le procédé habituel les bases libres optiquement actives. On les purifie par recristal- lisation dans le cyolohexane. ,
EMI15.3
Le (-2benzylaminobutaol:-ï cristallise dans le oyoiohexa- sous/forme de fines aiguilles. Il font à 76 à 78 . ne Polarisation: dans l'alcool(c = 4,0):
EMI15.4
[ 21 250
D Chlorhydrate: fond à 141 à 143 . Cristallise dans un mélange d'alcool et d'éther sous forme d'aiguilles qui se.dissolvent facilement
EMI15.5
3 dans l'eau; Picrate: fond à 111 à 113 . Cristallise sous forme de prismes jaunes dans l'alcool à 50%.
EMI15.6
(+) -2benzylam.inobutanal-1: Polarisation: dans l'alcool (o x 4,0):
EMI15.7
[J 23 = + z5 50 D
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On dissout 17,9 g de (+)-N-2-benzylamino- butanol-1 dans 200 cm3 dialcool absolu ; on ajoute 6,3 g . d'acide oxalique cristallisé dissous dans 100cm d'eau et on agite avec de l'hydrogène en présence de 1,5g de mousse de palladium comme catalyseur. Après 24 heures environ, l'absorption d'hydrogène est terminée.
On élimine le catalyseur en filtrant, on concentre la liqueur jusqu'à consistance de sirop et on étend avec 150 cm3 d'alcool absolu. L'oxalate du (+)-2-aminobutanol-1 cristallise sous forme d'aiguilles blanches. On en obtient 12 à 13 g ce qui correspond à peu près au rendement théorique. Il fond à 190 à 192 (corr.).
[[alpha]]D20 = + 11,3 (c =3, dans l'eau). fromule: (C5H1203N)2.
L'oxalate du (-)-2-aminobutanol-1 peut être obtenu par le même procédé à partir de son dérivé N-benzylé. Le pouvoir rotatoire spécifique[[alpha]]D20 est de -11,3 . Les autres propriétés de ce composé sont identiques à celles de son isomère dextrogyre.
EXEMPLE 3:
On dissout 124,5 g d' [alpha] -benzylamino- isocaproate d'éthyle (0,5 molécule) dans un litre d'alcool hutylique déshydraté avec du butylate de magnésium. On porte la solution à ébullition et tn ajoute à la solution bouillante, le plus rapide- ment possible, 100 g de sodium coupé en morceaux. Ensuite on ajoute une nouvelle quantité d'alcool butylique déshydraté tout en continuant à chauffer jusqu'à dissolu- tion complète du métal. On laisse refroidir, on ajoute 200 g de glace et on neutralise avec de l'acide chlorhy-
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brique dilué (2:1) tout en refroidissant extérieurement. de sodium On élimine par filtration le chlorure/précipité et on'chasse tout l'alcool par distillation dans le vide.
Au résidu ainsi pbtenu, on ajoute de la lessive de soude caustique en excès et on reprend par de l'éther
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le d, 1-N-benzylleuoinol brut qui se sépare sous forme d'huile. On sèche la solution sur du sulfate de sodium.
Après avoir chassé l'éther par distillation, on soumet le sirop résiduel coloré à une distillation fractionnée dans le vide;
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Le à,1-N.benzylleucinol pur qui répond à la formule
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distille sous la forme d'une huile incolore à 170 à 172 (16 mm Hg). Cette huile se fige bientôt en une masse cirstalline. Après recristallistion dans le cyclohexane, on obtient de fines aiguilles,fondant vers
EMI17.4
61 à 63 . Le d,l Nbenzylleucinol se dissout difficile- ment dans l'eau mais facilement dans l'alcool, l'éther' et le benzène. 4418 mg de substance ont donné 0,263 cm3
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d'azote (21 f 750 m) Qt2I63 g de substance ont exigé lE7l58 om3 d'acide chlorhydrl4PP décinormal.
Calculé pour G13E210N: N = 6i761-, poids moléculaire 207 Trouvé N = 6,82%; poids moléculaire =204,4 Chlorhydrate: fond à 151 à 153 . cristallise dans l'eau la sous/forme de prismes qui se dissolvent assez difficilement dans l'eau.
Picrate : fond à 152 à 154 ; cristallise dans l'alcool a sous/forme de prismes faunes qui se dissol-
EMI17.6
vc,ek:L .;et dns 1 l'eau.
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Dans une solution aqueuse et alcoolique on transforme d'abord la base racémique au moyen de l'acide ddibenzoyl- tartrique (Butler u. Cretscher, Am.55, 2605 (1933')en son sel acide qui cristallise au repos. On le purifie par recristallisation dans un mélange d'eau et d'alcool, jusqu'à point de fusion constant. On obtient ainsi le d-dibenzoyl- tartrate du d-(+)-N-benzyl-leucinol à l'état pur.
On dissout à chaud dans 150 cm3 d'alcool à 60
20,7 g de d,1-N-benzylleucinol (0,1 molécule)et
37,6 g d'acide d-dibenzoyltartrique (0,1 molécule). quand la solution s'est refroidie à la température ordinaire, on amorce et on laisse reposer pendant la nuit. on filtre sur un entonnoir de Buahner les cristaux précipités, on les lave avec de l'alcool à 60% et on les fait recristalliser à 3 reprises, pour obtenir un point de fusion constant, dans environ 100 cm3 d'alcool à 60%. Le d-dibenzoyltartrate pur de d(+)-N-benzyl-leucinol se présente à l'état de prismes incolores et bien formés fondant à 169 à 171 (le point de fusion dépend quelque peu du mode de chauffage). Les cristaux se dissolvent facilement dans l'alcool chaud et très difficilement dans l'eau. Le rendement est d'environ 50%.
La base lévogyre brute ( 11 g) obtenue par régénération des deux premières eaux mères du dibenzoyl- tartrate est dissoute à chaud dans une quantité équivalente (10,5 g d'acide (+)-o-nitromandélique en solution dans 50cm3 d'alcool à 50%. Au cours du refroidissement le (+)-o-nitro- mandélate du 1-(-)-N-benzyl-leucinol cristallise, Ce produit est parfaitement pur après une seule recristallisation dans une petite quantité d'alcool à 50%; il forme des
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prismes dtun jaune-vert pâle qui fondent à 128 à 130 .
On prépare les bases libres à partir des deux sels d'âpre le procédé habituel et on les purifie par recristallisation dans le oyclohexane.
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Le d(+)-N-benzyl-leueinol cristallise dans le cyclohexane sous forme de fines aiguilles feutrées fondant à 77 à 79 Polarisation: dans l'alcool (c = 4,0).
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8-J 20 - + 39.75 D 1 uQ>5
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Ch1 ChYàT&$fl fond à 160 à 168% Cristallise dans un mélange d'alcool et dtéther ou dans' m'eau sous la forme de prismes qui se dissolvent assez difficilement dans l'eau..
EMI19.4
;piprate t fond à 121 à 183, Cristallise'sous forme de prismes jaunesdans l'alcool à 50%.
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11&)NQbenzyl-leuc1nol; Polarisation: dans 'acol, 4 a 4tûl. r<-)38 . 30/25 , []22 3025 .
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On dissout 20,7 g de d(-t-)'-Nbenzyl-leuoinol dans 600 cm3 d'alcool absolu ; on y ajoute 6,3 g diacide oxalique cristallisé dissous dans 200 cm3 dteau et on agite. avec de l'hydrogène en présence de 2,5 g de mousse de palladium, Au bout de 12 heures environ, la dissociation par réduction est terminée.
On débarrasse la solution du.catalyseurt on la concentre dans le vide jusqutà consistance sirupeuse
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et on la dilue avec 100 em3 d'alcool. L'oxalate du d-(+)-leucinol cristallise en paillettes brillantes.
Pour compléter la séparation, on étend encore avec 200 om3 d'éther. On obtient 14 à 15 g du produit, soit environ 90% de la quantité théorique; il fond à 216 (corr.).
[[alpha]]n20 = + 7,2 dans l'eau).
Formule: (C7H16O3N)2 L'oxalate du 1-(-)-leucinol, obtenu par le même procédé à partir du 1-(-)-N-bnezyl-leucinol présente les mêmes propriétés que son isomère dextrogyre à l'exception de la déviation polarimétrique qui est de même grandeur mais de sens opposé.
EXEMPLE 4:
En recourant aux procédés décrits dans les exemples 1 à 3, on peut obtenir avec un bon rendement le d,1-N-benzylvalinol par réduction d'un éther-sel . de l'acide 0( -benzylamino-isovalérianique.
Le d,l-N-benzylvalinol
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est un liquide incolore dont le point d'ébullition est de 146 à 1480 (8mm de pression). Il se dissout difficilement dans l'eau mais facilement dans l'alcool, l'éther et le benzène.
Chlorhydrate: fond à 152 à 154 . Cristallise dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle sous la forme d'aiguilles prismatiques qui se dissolvent assez difficulement dans l'eau,
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4,992 mg de substance ont donné 0,255 cm3 d'azote
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.. - (22 Q '?4 g mij. él'224 . ré substance ont exigé t65 em CtLr*guop-d éôf-i n ô r ma 1 (d'après Volhard).
Calculé paur' 1H20QNCl: N = 6,101, Cl = 15,47% Trouvé : N = 5,8310 C1 = 15,39fo Picrate : fond à 131 à 133 . Cristallise dans l'alcool sous la forme de prismes jaunes qui se dissolvent difficilement dans l'eau.
EXEMPLE 5 :
Par un procédé analogue à celui qui est décrit ci-dessus; on,peut pbtenir par réduction d'un
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étherhsel de l'acide q -benzylanino- /3 -phénylpropio- nique, le 2Nbenzylamina.--3p.énylpropaual-1 ou Nwbenzyl-phénylalanînol, Le nouveau composé dont la formule est
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cristallise dans le cyclohexane sous la forme de fines aiguilles: Il fond à 69 à 71 et bout, sous une pres- sion de 5 mm à 198 à 200 .
Le produit se dissout difficilement dans l'eau mais facilement dans l'alcool, l'éther et le benzène.
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3,901 mg de substance ont donné 0,805 om3 dazote"r 0,2182 g de substance a exigé .02 om3 d'aedde ohlorhydri.
.que -décinormal Calculé pour Cl6HlON:N = 5,B; poids moléculaire =241
Trouvé :N = 5,94%;poids moléculaire =241,9 Chlorhydrate:fond à 147 à 1490, Cristallise sous la forme de petits prismes ou de petits feuil= lets dans un mélange dtalcool et d'éther.
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Picrate: fond à 166 à 168 . Cristallise dans l'alcool sous forme de rhombes jaunes qui se dissolvent difficilement dans l'eau et dans l'alcool.
EXEMPLE 6:
On mélange à un litre d'alcool absolu
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148,5 g (0,5 molécule) de N-dibenzyl--aminopropiot d'éthyle
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On chauffe ensuite à l'ébullition avec reflux, on introduit, le plus rapidement possible, 100 g de sodium coupé en morceaux et on maintient le tout à la température d'ébullition jusqu'à. dissolution du métal. On laisse ensuite refroidir à 70 environ, on ajoute 200 g de glace pilée et on neutralise avec soin, après avoir réfroidi jusqu'à. 30 , avec de l'acide chlorhydrique dilué (2 : 1).
Après que le chlorure de sodium a fini de précipiter, on filtre sur un entonnoir de Buchner, on lave à l'alcool et on débarrasse la liqueur filtrée de son alcool par distillation dans le vide. On reprend par de l'eau le sirop résiduel foncé et ensuite on l'alcalinise fortement avec une lessive de soude ou de potasse caustique.
On reprend par de l'éther la base huileuse séparée. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, on chasse le dissolvant par distillation et on fractionne dans le vide.
La fraction principale distille sous 14 mm à 210 à 2120 sous la forme d'un sirop légèrement coloré.
Pour purifier le produit'davantage, on prépare de préférence le chlorhydrate qui cristallise bien. A cet effet, on dissout le sirop dans 100 cm3 d'acétate
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d'éthyle et on neutralise avec de l'acide ¯chlorhydrique en solution alcoolique absolue. Après un court séjour à la glacière on sépare la quantité presque théorique de buchner
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de chlorhydrate par filtration sur un entonnoir/ s on la lave avec de l'acétate d'éthyle. Le sel est pur après une seule recristallisation dans son volume double d'alcool additionné d'éther. Il fond à 181 à 183 . A partir de ce produit, on régénère la base par le procédé habituel et on reprend par de l'éther.
On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on chasse l'éther par distillation et on obtient un sirop incolore qui ecristallise entière
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ment après refroidissement. Le dµ1-N àibenzylalaninol ainsi obtenu, répond à la formule:
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et cristallise dans un mélange de cyclohexane et d'éther de pétrole sous la forme de plaques compactes et lim- pides ; elles fondent à 56 à 58 et se dissolvent facilement dans l'alcool, l'éther et le benzène mais sont presque insolubles dans l'eau.
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7e895 mg de substance ont donné Df376 om3 dxazote.C20 ; 748 mm) .' 03411 g de substance a exigé 13,12 em3' dxaeide GhlhY4wique. déoinormal ( ou04784 g d'HClj.
Calculé pour C'H2ION: N - 549 ja; poids moléculaire = 255.¯
Trouvé N - 5,46 %; poids moléculaire: .260;0.
Chlorhydrate: Cristallise en aiguilles dans un mélange et d'aloool/ d'éther ou d'alcool et d'acétate d'éthyle.
Fond à 181 à 183 .
Picrate: Cristallise en aiguilles jaunes dans l'alcool à 50%. Fond à 149 à 151 .
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EXEMPLE 7 :
A une solution, portée à l'ébullition, de 124,5 g (0,5 molécule) de N-acétyl-benzyl- c -aminopropio- nate d'éthyle
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dans un litre d'alcool absolu, on ajoute à courts intervalles 100 g de sodium coupé par morceaux et on maintient le tout à ébullition jusqu'à dissolution complète du sodium. Après refroidissement à 70 environ, on ajoute 200 g de glace et on neutralise, après avoir refroidi à 30 environ, avec de l'acide chlorhydrique dilué (2 : 1).
On sépare par filtration sur un entonnoir de Buchner le chlorure de sodium précipité puis on le lave à l'alcool. dans le vide On concentre/la liqueur filtrée jusqu'à nouvelle cristalli- sation du chlorure de sodium et on étend le résidu avec de l'alcool absolu. Après filtration, on traite ensuite comme il est décrit dans l'exemple 1 et on obtient du
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del-N-benzylalanînol présentant les propriétés décrites dans ce même exemple.
EXEMPLE 8:
Oh réduit, par l'un des procédés décrits dans les trois premiers exemples,110,5 g (0,5 molécule) de
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N-m6thyl-benzyl-c(-aminopropionate d'éthyle
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On obtient ainsi le del-N-méthyl-benzyl-alaninoi:
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constitué par une huile dont le point d'ébullition est de
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138 à 140 (sous 14 mm).). Cette huile se dissout facilement dans l'alcool, l'éther et le benzène mais difficilement dans l'eau,
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5,263 mg de substance ont donné 0,355 om3 d'azote (fi49muJ. p,2893 g de substance a exigé 15,76 om3 dlaolde chlorhydrique déoînormal ( 0#574 g d'HOl).
Calculé pour C'ZHlON: N # 7,83%; poids moléculaire = 179 Trouvé N = 7t'?; poids moléaulaire*183,6.
On dissout 10 g de del-1-N-raéthyl-benzyl-alaninol dans 100 cm3 d'alcool absolu ; on y ajoute 3,5 g d'acide oxalique cristallisé ( = 1 équivalent) dans 50 cm3 d'eau et on agite en présence de 3 g de mousse de palladium avec de l'hydrogène sous une pression d'eau de 50 cm . Après 8 heures, l'absorption d'hydrogène est terminée. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la liqueur dans le vide jusqu'à consistance sirupeuse.
Lorsqu'on reprend à l'alcool, l'oxalate neutre du ,-N-méthyl-alaninol cristallise à raison de
6,6 g , soit 88% de la quantité théorique. Il de présente sous la forme d'aiguilles fines fondant à 1740 (corr). Le point de fusion n'est pas modifié par une recristallisation (à cet effet, on reprend avec un peu d'eau et on étend avec de l'alcool pour déclencher la cristallisation), La base contenue dans ce nouvel oxalate répond à la formule C4H11ON Sa formule développée est :
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EXEMPLE 9:
On réduit, par l'un des procédés décrits dans les trois premiers exemples,110,5 g (0,5 molécule)
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de N-(pméthylbenzyl)- 0( -aminopropionate d'éthyle:
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On obtient ainsi le d,1-N-(p-méthylbenzyl9alaninol:
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Il cristallise dans le cyclohexane ou l'acétate d'éthyle sous la forme d'aiguilles qui fondent à 75 à 77 et se dissolvent facilement dans l'alcool et le chloroforme mais difficilement dans l'eau.
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4,886 mg de substance donnent 0*323 cm3 dTazote(I9 ;?49mm).
0,2347g de substance a exigé 13,11 cm3 diacide chlorhydrique décinormal (0,0478 g d'HCl).
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Calculé pour cl70N : N - 7,83%.; poids M016OUlaire-179tt Trouvé : N = 7,62; poids moléculaireZ7g,D Picrate: Cristallise dans l'alcool sous la forme d'aiguilles jaunes. Fond à 145 à 147 .
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On dissout 15,5 g de del-N-(p-m6thylbenzyl)- alaninol dans 150 cm3 d'alcool absolu; on y ajoute une solution de 5,45 g d'acide oxalique cristallisé dans 75 cm3 d'eau. On procède alors à l'hydrogénation comme dans l'exemple précédent. L'hydrogénation s'arrête quand la quantité calculée d'hydrogène, soit
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une molécule d'hydrogène pour une molécule de base, est absorbée. Le sirop obtenu après séparation'du catàlyseur par filtration et après expulsion du dissolvant cristalli- se quand on le reprend par l'alcool.
On obtient 10,0 g d'oxalate de d, l-alaninol soit 97% de la quantité théorique. Apres une seule re- cristallisation dans peu d'eau et. addition d'alcool absolu, on obtient le point de fusion exact: (182 (corr.)
EXEMPLE 10:
Dans un ballon rond muni d'un thermomètre et surmonté d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome on place 100 g de sodium fraîchement coupé en mor-
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ceaux et on les recouvre de 300 om de tétrahydronaphtalène. On porte le ballon et son contenu au bain d'huile à une température de 120 (température interne). On introduit au moyen de l'ampoule à brome une solution de 140,5 g
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(0,5 molécule) de 1T-(méthaxy-.-éthoxywbenzyl)- o(, -amino- pionate d'éthyle:
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mélanges à 400 cm@ d'alcool absolu..
On régle le débit de l'écoulement de la solution alcoolique de façon à maintenir autant que possible une température interne de 106 à 108 . Après introduction de la solution dtéther- sel, on ajoute lentement, au moyen de l'ampoule à brome, environ 700 cm3 d'alcool absolu et on continue à chauffer à ébullition jusqu'à dissolution complète du métal, on laisse alors refroidir à 80 environ et on ajoute 200 g de glace pilée. On refroidit davantage avec de l'eau
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placée jusqutà 30 environ et on neutralise, tout en refroidissant extérieurement, avec de l'acide ohlorhydri- que dilué ( 2 : 1). Quand la précipitation du chlorure de sodium est terminée, on filtre sur un entonnoir de Buchner et on lave à l'alcool. On sépare par décantation la couche de tétrahydronaphtalène formée dans la liqueur filtrée.
Il faut veiller à ce que la solution alcoolique soit encore nettement acide au papier congo. On concentre dans le vide la liqueur débarrassée du tétrahydronaphtalène jusqu'à cristallisation du chlorure de sodium. On dilue le résidu avec de l'alcool absolu. On sépare le chlorure de sodium par filtration sur un entonnoir de Buchner et on chasse l'alcool de la liqueur filtrée en concentrant dans le vide. On reprend dans un peu d'eau le résidu foncé et sirupeux et on y ajoute de la soude caustique concentrée en excès. Le nouveau composé se sépare à l'état d'huile foncée que l'on reprend par de l'éther.
On dilue la solution éthérée avec la moïtié de son volume de chloroforme et on la sèche soigneusement sur du sulfate de sodium. L'addition de chloroforme a pour but d'empêcher, au cours de la déshydratation, la cris- tallisation du composé peu-.------------- soluble dans l'éther.
On chasse tout le dissolvant par distilla- tion et on dissout le sirop résiduel encore chaud dans 100 cm3 d'éther. On refroidit à l'eau, froide; la cristallisation débute dès que la solution a été amorcée.
Quand la cristallisation est terminée, on filtre sur un entonnoir de Buchner et on lave à l'éther. pour purifier complètement le produit, on procède à une ou deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle additionné
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d'une petite quantité de charbon animal. On obtient ainsi
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le dsl.-N-(3-méthoxy-44éthoxy.benzylj-alan.no1 qui répond à la formule :
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sous la forme d'aiguilles blanches et feutrées; il fond à 94 à 96 . Le produit se dissout.facilement dans l'alcool et le chloroforme, difficilement dans l'éther et dans l'eau froide mais assez bien dans l'eau chaude.
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4,747 mg de substance ont donné 0248am3 dazote(rl .;'5é mm).
0,3424 g de substance a exigé 1422 cm3 d'acide chlorhydrique
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décinormal*(0$05185 g dtHol).
Calculé pour C13H2103N ; N - 5,85 %; poids oléculaire239, Trouvé : N # à,99$/poids moléculaire m 240,8., Chlorhydrate: Cristallise sous la forme de paillettes dans un mélange d'alcool et d'éther.
Fond à 132 à 134 .
Le produit se dissout facilement dans l'eau.
La dissociation, par réduction, du d,l-N-(3-
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méthoxy-4-éthoxy-benzyl)-alaninol est moins rapide que celle des dérivés décrits'dans les exemples précédents.
On dissout 12,2 g de la base dans 150cm3 d'alcool absolu. On y ajoute 3,2 g d'acide oxalique dans
75 cm3 d'eau et on agite en présence de 8 g de mousse de palladium avec de l'hydrogène. Après un jour , les deux tiers environ de la quantité calculée d'hydrogène sont absorbés et l'hydrogénation ne progresse plus. On filtre
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et on ajoute une nouvelle portion de 8 g de mousse de palladium. La réduction peut être ainsi menée à bout dans les 13 heures qui suivent. On traite la liqueur de réduction comme dans l'exemple précédent.
On obtient 5 g d'oxalate neutre dtalaninol, soit 82% de la quantité théorique. Après une seule recristallisation, le sel possède un point de fusion fixe de 1820 (corr.).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.