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Nouvelles amines.
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La présente invention concerne le for tf DOL-P ? eut t de la 2-phényl-3-méthyl-butyl-anine-(3) de tor=u1.
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leurs sels avec des acides phys1olofiquement eoapet1bl.. et les
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procèdes pour préparer ces composés,
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On sait que la pbnyl..iaapropyam3,e et certains de ses dérivés méthylés sur l'atome de carbone voisin du groupe JH2 ont de bonnes propriétés anorectiques.
D'après les recherches phamaco- logiques comparées de HOLM et coll., Acta pharmaool. et tox1oo1., lzi-136 (I960), le composa le plus intéressant de cette classe est la 1-(P-chlorophényl)..2-méthyl-propyl.amine-(2j qui . une bonne
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activité anorectique et une activité do stimulation du système nerveux central moins prononcée que la phénylisopropylamine,
On a découvert à présent que les formes D,L, D et L de la 2-phé nyl-3-méthyl-butylamine-(3) sont supérieures à la l-(p-chlorophényl)- 2-méthyl-propylamine-(2) en ce qui concerne la toxicité, l'activité anorectique et l'absence d'effets secondaires. A la température or- dinaire, des aminés sont huileuses et difficiles à transformer en comprimés et en autres préparations thérapeutiques.
Les sels de ces aminés avec des acides physiologiquement compatibles offrent d'im- portants avantage? sur les aminés; en effet, à la température ordinal re ce sont des composés solides faciles à transformer en comprimés et possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques.Ainsi, le tartrate acide de.la 2-phényl-3-méthyl-butylamine-(3) (appelé dans la suite F 394) est peu toxique et a une forte activité anorecti- que.
Le tableau I ci-dessous indique la quantité de nourriture absorbée par des rats auxquels on a administré par voie orale le F 360 et le F 394 et aussi, à titre de comparaison, certains modérateurs de l'appétit connus. Le tableau II indique les effets secondaires, par mesure du quotient de mobilité, (procédé à cape oscillante, suivant W.A. BERENDT, R.DEININGER et H.O. HILLERS, Int. J. Neuropharmacol., 1 (1962) p. 125) et du quotient pupillaire (suivant P.PULEWKA, Naunyn-Schmiedebergs Arche exp, Path. u.
Pharmacol., 168, (1932) p. 307) et le tableau III donne les valeurs de la toxicité aigue.
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TABLEAU
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<tb> Compose <SEP> Dose <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> nourriture <SEP> absorbée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg/kg <SEP> après <SEP> le <SEP> traitement, <SEP> exprimée <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> administrée <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> quantité <SEP> absorbée <SEP> par <SEP> les
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> par <SEP> voie <SEP> menés <SEP> animaux <SEP> non <SEP> traités*
<tb>
<tb>
<tb> orale <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> a. <SEP> a <SEP> 8 <SEP> heures <SEP> *eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Phénylisopropylamine <SEP> 1,25 <SEP> 30 <SEP> . <SEP> 89
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 26 <SEP> 89
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5,0 <SEP> 19 <SEP> 68
<tb>
EMI3.2
2-phényl-3-méthyl.
5,0 67 orphol1ne 7,5 93
EMI3.3
<tb> 10,0 <SEP> 86
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 20,0 <SEP> 36 <SEP> 94 <SEP> -mimes
<tb>
EMI3.4
1-p-chlorophènyl-2- 5,0 86 93 méthyl-propy1-runint'!-(2) 7,5 54 88
EMI3.5
<tb> 11,3 <SEP> 64
<tb>
<tb>
<tb> 22,5 <SEP> 10 <SEP> 44
<tb>
<tb>
<tb> 45,0 <SEP> 14 <SEP> 25
<tb>
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360.. 5,0 90 81 360 7,1 45 71
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<tb> 14,2 <SEP> 9 <SEP> 46
<tb>
<tb> 28,4 <SEP> 0 <SEP> 31
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 39' <SEP> 5,0 <SEP> 76 <SEP> 89
<tb>
<tb>
<tb> 394 <SEP> 10,0 <SEP> 12 <SEP> 65
<tb>
<tb>
<tb> 20,0 <SEP> 5 <SEP> 64
<tb>
<tb> 40,0 <SEP> 2 <SEP> 12
<tb>
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--i ## - i i i Il..LI.
inu m I #lui '##-#irT *i"' l'"l' """"*#* - = après administration
EMI3.9
##* chlorhydrate de Zph snyl3-mthy.but,yl-aaiâ
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TABLEAU II
EMI4.1
Compose "IbpTion #-riture quotient de motilité ns Dose***) Valeur
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<tb> DEM2 <SEP> heures <SEP> *) <SEP> heures*) <SEP> mg <SEP> kg <SEP> totales <SEP> vives <SEP> mg/kg <SEP> maximum
<tb>
EMI4.3
ndkg mg/kg -#######,#####,.,.,i'''". ' 11 l-p-chlorophényl-2- 0,0 bzz3 le5o 5 1,93 méthyl-propylamine a 20jO phényl-isopropyjamine ls3 5,g 5 11,42 I,S6 5 23 Y 360 7to 145 5 3s,03 leo6 2.,22 ¯ wu| , , ####################" *) Doses en mg kg qui, administrées par voie orale à des rats, réduisent la quantité de nourriture absorbée à la moitié de la quantité normale.
**) Doses en mg/kg, administrées par voie sous-cutanée à des rats.
***) Doses en mg/kg, administrées par voie intrapéritonéale à des souris.
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TABLEAU III
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Composé DL50...) cheè le rat DI<-0***) cher la
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<tb> me/kg <SEP> souris <SEP> mg/kg
<tb>
<tb> en <SEP> administration <SEP> par <SEP> en <SEP> administration
<tb> voie <SEP> orale <SEP> par <SEP> voie <SEP> intrapéritonéale.
<tb>
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F '94 241 132 y 360 180 71 l-p-ehlorophényl-2- 230*) U4*) m thyl-propyl-amine-(2) 1BO ) Ph<!ny]-'i)'!Opï'opyl-M)ine 55 71 , 5 ''
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<tb>
<tb>
*) D'après les indications données par le fabricant
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##) Suivant HOLM et collaborateur, Acta phannaool. et toûool..
120 121 (I960).
***) La toxicité ai pu a été calculée d'apr.. MILLER et TAIMTEB. ta phnyl-i!opropylAm1ne est le composé qui .baie.. le plus fortement la quantité de nourriture absorber mats elle ne convient pas comme modérateur de l'appétit en raison de son effets secondaire'! indésirables du point de vue clinique.
Le tableau II
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montre que la phdnyl-1sopropylam1n. provoque une forte excitation du système nerveux central et une grande modification des contrac- tions de la pupille (un quotient de motilité >1 veut dire excitation, un quotient pupillaire >1 veut dire dilatation de la pupille)*
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La l.p-ehlorophényl-2 méthyl-propylaaine (2) et le F 394 ont une moindre activité anoree tique mais des effets xeoon- da1re! beaucoup plus faibles et la l-p-chlorophenyl-2-Nethyl" propylemine-(2) convient donc du point de vue clinique comme mode- rateur de l'appétit.
Comme le montre le tableau II, le Y 194 a un effet anorectique supérieur à celui de Ip l-p.ah1oro.phdn11.a. edthyl-propylamite.-(2) et une activité de stimulation du système nerveux central et de dilatation de la pupille encore plus faible, de sorte qu'il peut être considéré en pratique comme tout à fait exempt d'effets secondaires perce que la valeur de son quotient est proche de 1 (état normal).
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Le F 394 étant le moins toxique, voir tableau III, est nettement supérieur aux composés de comparaison* Les nouveaux com- posés peuvent être préparés par réaction de Qrignard de la
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2-phdnyl-butatione-(3) de formula
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avec un halogénure de métbyl-m&snés1wn, réaction du 2-phdnyl- 3- éthyl-butanol-(3) de formule
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fomé avec un cyanure métallique en présence diacide sulfurique et d'un ac1(1' monoeurboxylîque aliphatique inférieur suivant RITTER et ±ÂL16d# J. au Cheme bocoo ,20, 4048 (1948), formamide oorres- pondant de formule
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et scission du radical formyle par traitement en solution acide ou alcaline, suivie si nécessaire de salification.
Les produits obtenus suivant l'invention sont, sous forme de base libre., des liquides incolores qui forment des sels
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taoi1e#ent solubles dans l'eau avec des acides Inorganiques et organiques* Des acides physiologiquement compatibles appropries sont, par exemple, les acides chlorhydrique bromhydrique, sulfu-
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rique, phosphorique, tartrique, succinique, maléfique, fumarique et cinnamique.!Les sels avec des aciaes organiques sont particulière- ment intéressants et, en effet, on a constata avec surprise qu'ils sont plus actifs que les sels correspondants d'acides inorganiques*
Les composés suivant l'invention peuvent,
s'ils se pré- sentent sous forme de racémiques, être facilement dédoublés en
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isomères optiques. ils peuvent être séparés par les procéda olas- lieues, tels que la cristallisation fractionnée des sala des bases racéaiques avec des acides optiquement actifs* Des acides optique- ment actifs appropriés sont, par exemple, les acides 11.. ou L-tortriques ou U-oa#pbo8ulfon1que'e
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Les forces optiquement actives des composés suivant l'invention ont montré des effets variables dans des expériences
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conduites sur animaux.
ainsi le L-' 394 (le D-tartrate) est
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anoreetique, mais il a des effets plus grands dans les essais de
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utilité et ue dilatation de la pupille que le racéralque ou la forme lévogyre (L-tartrute)
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Les composés suivant l'invention n'ont pas encore été
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décrits dans la littérature.
Le brevet allemand n l,9.65 signale
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que le composé décrit ici peut être obtenu à partir de la 1-phényl-
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1-cbloro-2-méthyl-propylamine-(2) en solution atétbanolique par
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l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium
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et que le chlorhydrate a un point de fusion de 2UO-2010U$ mais il
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est possible de montrer que le composé obtenu suivant ce brevet
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allemand n'est pas la 2-phényl->-méthyl-butylamine-(3), mais l'o,a-diméthyl-phénéthylamine de formule
EMI7.14
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Ce dernier composé a été décrit plusieurs fois dans la
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littérature l-J. Am. Chem. boa. 12, 955-57 (1948), chlorhydrate fondant à 199-00'Ci J. zum. Chem. àoco 22 4t 48-5Û (1948), chlorhy- 'drate fondant à 198-199,5 C-j.
Les points de fusion des chlorhydrates de 1#apa-diméthyl-phénéthyluUne et du composé obtenu suivant le brevet allemana n 849*695 (198-2uU C et 200-201*Cf respective-
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ment) sont pratiquement identiques, alors que le chlorhydrate de la
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2-phényl-3-métnyl-butylamine-(3) -Y 360¯7 fond à lt>4-166*C.
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outre, les information! données dans le brevet 1I1l.. a* "9¯695 ont été étudiée Mpériwetttalotont et le ecmpeté obtma a ità emparé avec le chlorhydrate de l'a.a-cU.a'th71..pb1af,,1.t1\8 (suivant lû'1."J:±d et &AH6M, J. âm. t.h<. 8oe., .m. -OH8-5O (1-> ).
Ces expériences ont montra non 18Ul88eD\ que les émue ..PO'" sont anâlytlqueaunt Identiques et ont le la$%* point de ft ICMD 1 savoir 2UU-..'U18C, mais aussi que le point de fusion ixtw n' t Pas
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abaissé. L'Identité des deux eopet eg% doue 4MMLiw. Par bzz
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la vole de synthèse décrite dans le brevet allemand a.* .I"9.fr9' n'est pas claire et, en effet, suivant les connaissance aoC;uell88,. l'atome de colore d'un chlorure d'aralkyle ne peut être remplacé que par un atone d'nyaroiène en présence d'ua catalyseur procédé auquel la terminologie chimique donne le dm 4'RD,1dI'o.'-\1"..
Ce fait ost étayé pur la constatation du brevet américain n8 *# 597.445 suivant lequel.la réaction de la 1phIl " aéttlyl-proPll-lIIétbll&a1ne (à savoir le dérivé ...'th71' du composé de départ employé dans le brevet allemand n* 849*695) avec 1''âydo gène en présence d'un catalyseur au palladium conduit à la
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1-phyl-x-adtnyl-propyl-2 méthylcaine.
L'Invention est davantage Illustrée par les exemples suivants! EXEMPLE 1. -
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2-PhénYl-3-méth11-butyamine-(3l. à 19,4 g de rognures de oagnéslua, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, une solution de 94 7 g de bl"08Uro de sebthy- le dans 400 car d'éther anhydre de façon que l'éther atteigne Jute la tempéra tare d'ébullition. Le mélange est chauffé vers la fin jusqu'à ce que les dernières traces de Magnésium soient dissoutes.
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Une solution de 105#bu au 4-phényl-butanone-(3) dans 110 car d'éther est alora ajoutée, goutte à goutte, en 60 à 90 minutes, et le mélange est maintenu à l'ébullition pendant 1 heure encore.
Après refroidissement, le contenu du ballon est versé sur de la
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glace et mélangé avec une quantité de H2SO4 dilué telle que le trou- ble disparaisse. Après séparation de la phase obérée, la phase aqueuse est agitée plusieurs fois avec de l'éther. Les extraits éthérés sont réunis, séchés sur Na2SO4, le solvant est chassé et le produit de réaction est fractionné.
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Point d'ébullition/ 20 à de Rg " 116-118*Co On obtient 105 g de 2-phényl-3méthyl-butanol-(3), li- quide incolore d'un indice de réfraction nD22= 1,5152.
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A 2$.,$ g de HaCn (à 96) dans un ballon refroidi exté- rieurement par de l'eau glacée on ajoute, goutte à goutte, et sous agitation énergique, 64 cm d'acide acétique glacial de façon que la température de réaction reste entre 10 et 20*Ce Après cela, @ on ajoute, goutte à goutte, un mélange de 70 cm3 de H2SO4 concentré et de 64 cm3 d'acide acétique concentré, la température interne étant maintenue au-dessous de 20 C.
Après avoir remplacé l'eau glacée par un bain-marie à 20-25 C, on introduit 82 g do 2-phényl-
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.-m éthyl-butanol-(3) avec un débit choisi de façon que la tempéra- ture de réaction s'élève à environ 45-50 C, (temps nécessaire: , environ 10 à 15 minutes).
Le mélange ae réaction est chauffé ensuite à 70 C puis refroidi lentement sous agitation.
Le produit de réaction est mélangé avec 750 cm3d'eau et l'acide libre est neutralisé par addition de Na2CO3 solide.
L'huile qui se sépare est reprise dans 200 cm3 d'éther et la phase aqueuse est agitée de façon réputée avec de l'éther. Le solvant est chassé des extraits étnérés combinés et sèches et le résidu est fractionné.
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Point d'ébullition/9 mmtig - 17>-17b*Co Point de fusion * 63-6500# Un obtient du -'.dimétnylbenZflcMrb1nfl.7-tormam1d. avec un rende- ment de 63,0 g soit ae 66,0. du rendement théorique.
Pour effectuer la saponification, on fait bouillir pen-
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dant 6 heures, 52,3 g du formamide avec 245 car d'acide ohlorhydri- que concentré (densité = 1,19) et 196 car d'eau. Après refroidisse- ment, la solution est débarrassée des composés inchangés par ex- traction à l'éther. La solution est rendue fortement alcaline par addition ae NaOH solide et-l'aminé libre est extraite à l'étner.
Après distillation au solvant, le résidu est fractionné.
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Point d'ébul11t1on/2ùmmag = 109-111$Co On obtient 48,2 g c'est-à-dire un rendement de µ9p2% du rendement théorique, de D,ii-2-phenyl-3-méthyl-butylamino sous la forme d'un liquide incolore, Point de tuai on auh1orhldr&tll 164-loo'C (F 360), EXEMPLE 2. -
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Tartrate freine de -DhÓnYl-)-m61DUYl1ne-(3) (sol.de la,-Past cém1gue avec ,3, 'acheté U-tartr1aue Un dissout dans 500 ami d'eau, l,0 5 de 2-phènyl-3. méthyl-buty3.waine-(3) ragéalque et z5 g d'acide 0-tartriqUe et on chasse la majeure partie au solvt.nt par distillation sous vide.
Le proauit qui cristallise est filtré soigneusement sous vide et sèche. Une nouvelle concentration ue la liqueur-zéro donne une nou- velle récolte du composé d'une égale pureté.
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Rendement: 7;', , de tartrate acide de 2-phényl-3-aéthyl-butylaNine- (3) (F 394). feint de fusion = 100-162 C
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{.a¯7o 18 +1),4 (0 18 O,8jIJ QW1S l'eau, tube de 20 on Q8 longueur). u4t11Jt. J,- Tartratc acide aes - et b--nnënv-5-inéthyl.butyls-(3l On u1uQUS dans 3tjU co de méthanol bouillant, 80 t de tph4nyl..muthyl-'butylumint(3) raoémique et 78,1 g diacide D-tartrique. Les cristaux qui se séparent de la solution refroidie sont recueillis. Un obtient 65,5 g d'un composé qui a nn pouvoir
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rotatoire '-Q.7u de 1*4 * La liqueur-mère concentrée donne 68, fi i de cristaux ayant un /-0. 7'? de 104'.
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Comme le sel de l'acide D-tartrique avee la 2phn,i3..
86th²1-butflam1nt-(}) est quelque peu moins soluble dans l'4th&nQl que sa forme L, les deux composés obtenus sont séparés, Muait à une recristallisation fractionnée dans un peu d'éthanol et la se* paration est contrôlée en déterminant le pouvoir rotatoire des substances obtenues. On obtient ainsi finalement deux sels dont l'angle de rotation ne se modifie plus après une nouvelle recris- tallisation.
Produits obtenus: 1) 22,4 g ae sel ae la base D et dfacide tartrique D
Point de fusion a 167-169 C.
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-a¯7o +17'5O 2) 35 g de sel de la base L et d'acide tartrique D
Point ae fusion a 164-166 C.
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L-Q¯7o . +3,4.
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'"**"**"'<* *m<t<mmK t<e<ii#** rw-r-wrl7ryr 1. D,L-, h- et L-2-phényl-3-méthyl-btttgmines.(3) et leurs sois avec des acides physiologiquement compatible . t Sels des Dplï-# y.et Le.phry1--t6ttyl-butylam,ret- (3) avec des acides organiques physiologiqueaent compatible .
3". Mis des Pà4-, 4)- et 1--phnyl-jrmtt,yl-butylaainea (3) avec l'acide tartri(iuiet 4. 2'artrata acide de V$L-9-phinyl-3-méthyl-butylaclne- (3).
5. Tartrate aoiue ae -2-phMïiyl''3''m6tyl-butylMine-(3). be Tartrate aciae de t-2-phényl--thYl-buty,atx.ne-3).
7. Procédé de préparation ces DOL-J D- et L-X-phënyl-3- méthyl-butylaminea-() et de leurs sels avec des acides physiologie quement compatibles, caractérise en ce qu'on fait réagir de la
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2-phenyl-butanone-(3) avec un halogénure de méthyltagnenium#'on transforme le s-pnényl-3-methyl-butanol-(3) formé à l'aide d'un
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-cyanure métallique, d'acide sulfurique et d'un acide monocarboxyli- que aliphatique inférieur en 2-phényl-3-méthyl-butyl-(3-) formyla- aine et on élimine le radical formyle par traitement à l'aide 4'une solution acide ou alcaline.
8. Procédé de préparation des D, L-, D- et L-2-phznyl- 3-méthyl-butylamines-(3) et de leurs sels, avec des acides physiolo- giquement compatibles, caractérisé en ce qu'on fait réagirla 2-phényl-butanone-(3) avec un halogénure de méthylmagnésium, on transforme le 2-phényl-3-méthyl-butanol-(3) obtenu à lide d'un cyanure métallique, d'acide sulfurique et d'un acide monocarboxyli- que aliphatique inférieur en 2-phényl-3-méthyl-butyl-(3)-formylamis, on élimine le radical formyle par traitement à l'aide d'une solu- tion acide ou alcaline, et on transforme la base obtenue en un sel avec un acide physiologiquement compatible.