BE660217A - - Google Patents

Info

Publication number
BE660217A
BE660217A BE660217A BE660217A BE660217A BE 660217 A BE660217 A BE 660217A BE 660217 A BE660217 A BE 660217A BE 660217 A BE660217 A BE 660217A BE 660217 A BE660217 A BE 660217A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
group
compounds
phenyl
free
hydroxy
Prior art date
Application number
BE660217A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE660217A publication Critical patent/BE660217A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux amino-phényl-alcanols et procédé pour leur préparation. La présente invention est relative à la pré- 
 EMI1.1 
 paration de l-(R -halogéno-phényl)-1-R-2-R'-2-alcoyl(inférietir)-éthanes, dans lesquels Ro représente un groupe hydroxyle libre ou substitué, R représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, et R' représente un groupe aminogène libre ou mono- ou   di-subs.   titué par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques. 



   Comme atomes d'halogène, on envisage par exemple. des atomes de brome ou surtout des atomes de chlore ou de fluor. De préférence, l'atome d'halogène est en position méta. 



   Des groupes hydroxy substitués sont surtout des groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés. Des groupes hydroxy éthérifiés sont, par exemple, des groupes alcoxy inférieurs comme les groupes éthoxy, propoxy,   isopropoxy,   .butoxy,   isobutoxy,   ou pentyloxy mais surtout des groupes 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 méthoxy, des groupes alcényloxy inférieurs comme des groupes allyloxy, des groupes   phényl-alcoxy   inférieurs, comme les groupes benzyl-, 1- ou   2-phényl-éthyloxy,   dans lesquels les restes aromatiques peuvent aussi renfermer des substituants, par exemple des restes alcoyliques in- férieurs ou des restes alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyles, ou des groupes cyclo-alcoyloxy ou   cyclo-alcényloxy,

     comme les groupes cyclopentyloxy, cyclopentényloxy, cyclohexyloxy ou cyclohexényloxy. 



   Comme groupes hydroxy estérifiés ou substitués par un reste acyle, on envisage par exemple ceux dans lesquels le reste acyle dérive d'un acide gras inférieur, par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide pivalique, d'un phényl-alcane (inférieur)-oïque, par exemple d'un acide phénylacétique comme l'acide   phénylacétique   proprement dit, ou d'un acide phénylacé- tique substitué dans le reste aromatique comme indiqué ci-dessus, ou d'un acide carboxylique aromatique, tel qu'un acide benzoïque, par exemple de l'acide benzoïque proprement dit ou d'un acide benzoïque substitué dans le reste aromatique comme indiqué ci-dessus, ou,d'un      acide hydroxy-formique éthérifié,

   comme l'acide benzyloxy- formique ou l'acide   tertio-butyloxy-formique.   Le groupe      hydroxy libre, estérifié ou éthérifié se trouve avanta- geusement en position para ou dans la position protho en regard d'un éventuel atome d'halogène en portion méta. 



   Le reste alcoylique inférieur en position 2 est, par exemple, un reste éthyle, propyle, is propyle, butyle, isobutyle, pentyle ou isopentyle, mais surtout 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 un reste méthyle. 



   Le groupe aminogène en position 2 est, de pré-   férence,   mono-substitué, mais est surtout non-substitué. 



  Comme restes saturés de caractère aliphatique, on envisage par exemple dans ce cas des restes aliphatiques saturés, des restes cyclo-alcoyliques ou des restes aza-cycloalcoyliques. Des restes aliphatiques saturés sont surtout des restes alcoyliques   inféTieurs,   par exemple ceux indiqués, ou des restes alcoyléniques, oxo-alcoyléniques, azaalcoyléniques ou thia-alcoyléniques inférieurs,comme les restes butylène-(1,4),   pentylène-(1,5),   3-oxa-pentylène- (1,5) ou   3-aza-pentylène-(1,5),   des restes 3-alcoyl-3-azapentylène-(1,5), par exemple le reste 3-méthyl-3-azapentylène-(1,5), ou des restes 3-hydroxy-alcoyl-3-azapentylène-(1,5), par exemple des restes   3-(-hydroxy-   éthyl)-3-aza-pentylène-(1,5).

   Des restes cyclo-alcoyliques sont, par exemple, des restes cyclopentyles ou cyclohexyles. 



  Comme restes   aza-cyclo-alcoyliques,   il y a lieu de,citer, en particulier, des restes 4-alcoyl(inférieur)-4-azacyclohexyle. Les restes   aralcoyllques   sont, en particulier, des restes a-aralcoyliques, comme les restes benzyles. Le groupe aminogène en position 2 est surtout un groupe aminogène libre, ou en second lieu un groupe mono-alcoyle* (inférieur)-aminogène. 



   Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, par exemple un effet d'inhibition sur les p-récepteurs adrénergiques. Les nouveaux composés provoquent en particulier une augmentation de la pression artérielle et provoquent en outre une vidange des accumulateurs tissulaires de la catécholamine. Les 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 nouveaux composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'angine de poitrine ou sténocardie, des arrythmies cardiaques ou d'une tension sanguine trop faible. 



   Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires, par exemple pour la préparation de composés pharmacologiquement actifs. 



   L'invention concerne en particulier la préparation de composés de formule 
 EMI4.1 
 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxyle libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, R2 représente'un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes aliphatiques saturés et/ou par des restes   bnzyles,   et   R3 représente un reste alcoylique inférieur, en particulier un méthyle.

   '   
Sont en outre importants les   composas   de la    formule (I), dans laquelle Ph, R1 et R3 ont is significatiors indiquées et R2 représente un groupe am@nogène   mono-ou di-substitué par des restes cyclo-alcoyliques et/ ou par des restes aza-cyclo-alcoyliques et, le cas      échéant, par des restes aliphatiques saturée ou par des restes benzyles. 



   Il y a lieu de faire ressortir par culièrement les composés de formule 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 dans laquelle Ri représente un groupe hydroxyle libre, un groupeelcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 repréeyte un groupe aminogène libre ou un groupe monoaicoyl(j5] érieur)-aminogéne, R3 représente un reste alcoyliqu'e inférieur, par exemple un reste éthyle ou surtout un reste méthyle, "hal" représente du brome   ou,   
 EMI5.2 
 en paiculier, du chlore ou du fluor, et l'un des restes   R   e R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alco inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un grope   benzoyloxy,   et l'autre représente de l'hydrogène. 



   Tout particulièrement actifs sont les composés d formule 
 EMI5.3 
 . dans laquelle R6 et R7 représentent des restes   alcoyli.   ques inférieurs, en particulier des restes méthyles, et "hal" représente un atome d'halogène, et surtout les com- posés de formule 
 EMI5.4 
 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore, spécialement les racémates A et en particulier leur forme 1-(-). 



   Sent tout particulièrement intéressants, en ce qui a trait à l'effet d'augmentation de la pression sanguine, 
 EMI5.5 
 le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxyphényl)-1-hydroxy-2-amànopropane 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 (racémate A), ainsi que le   1-(3'-chlori     @'-méthoxyphényl)-     1-hydroxy-2-aminopropane   (racémate A), particulier leurs formes   1-(-).   



   Les nouveaux composés sont o   nus   d'une manière connue en soi. De préférence, on procèdede telle sorte    que dans un 1-(R0-halogéno-phényl)-1-X-@-2-alcoyl (inférieur)-éthane, dans lequel R0 possède la lignification indiquée et X représente un groupe )le libre ou   substitué par un reste acyle, ou un rest transformable en un groupe hydroxyle libre ou en un hydroxyle substitué par un reste acyle, et Y représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué pa des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par   restes     aralcoyliques,

     ou représente un reste transformable en un groupe aminogène libre ou en un groupe amonogène mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère ali-   phatique.   et/ou par des restes avec cette mesure que l'un au moins des restes X et Y sont transformable en un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, ou en un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes saturés de carnctère ali- phatique et/ou par des restes aralcoyliques, on trans- forme en les groupes indiqués les restes   X     et;ou   Y qui sont transformables en de tels groupes. 



   Le reste X peut, par exemple, être un groupe transformable en un groupe hydroxyle par réduction, par exemple un groupe oxo. La réduction du groupe oxo à lieu d'une manière usuelle, par exemple par réduction avec.des métaux, par exemple par traitement avec du sodium dans un alcool, ou avec des hydrures métalliques complexes, comme le borhydrate de sodium, ou à l'aide d'hydrogène activé 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 catalytiquement, par exemple de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple d'un catalyseur au platine, au palladium, au nickel ou au cuivre, comme l'oxyde de platine, le charbon au palladium, le nickel Raney ou le chromite de cuivre. La réduction µ lieu d'une manière usuelle, de préférence en présence de diluants et/ou de solvants. 



   La réduction du groupe oxo peut aussi avoir lieu suivant la méthode de Meerwein-Ponndorf-Verley. 



  C'est ainsi qu'on peut, par exemple, traiter le composé oxo de manière uselle par un alcanol inférieur, comme l'isopropanol, en présence d'un alcoolate convenable, comme l'isopropylate d'aluminium. 



   Le reste Y est, par exemple, un groupe   transfor-   mable en groupe aminogène par réduction, par exemple un groupe hydroxy-iminogène, un groupe   azido,   un groupe diazoïque, un groupe N02 ou un groupe nitroso, ou   uh   groupe iminogène qui peut éventuellement être substitué, par exemple par les substituants indiqués pour le groupe aminogène. La réduction a lieu d'une manière usuelle, surtout à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que, par exemple, un catalyseur au platine, au nickel ou au palladium, comme l'oxyde de platine, le nickel Raney ou le charbon au palladium. Les groupes indiqués peuvent cependant aussi être réduits avec des métaux ou avec des hydrures métalliques complexes. 



  C'est ainsi qu'on peut, par exemple, réduire en particulier des groupes hydroxy-iminogènes avec du sodium dans de l'alcool ou avec un amalgame de sodium ou du chlorure 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 stanneux et de l'acide chlorhydrique. Les groupes   N0   et les groupes nitroso peuvent, par exemple, être transformés en groupe aminogène par réduction avec du fer et de l'acide chlorhydrique, ou avec un amalgame d'aluminium. 



   Les groupes iminogènes (bases de Schiff) peuvent être réduits,, par exemple, avec des hydrures métalliques complexes comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou surtout le borhydrate de sodium, Si Y est un groupe carbobenzoxy-aminogène, on peut alors éliminer le reste carbobenzoxy par une hydrogénolyse usuelle, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydro- génation. 



   Le reste Y peut aussi être un groupe acylamino- gène, par exemple un groupe alcanoylaminogène, dans lequel le groupe carbonyle voisin de l'atome d'azote peut être réduit en groupe méthylène, par exemple sous   1''action   d'un dihydrure de métaux légers, spécialement   d'un   hydrure de métal alcalin et d'aluminium, comme l'hydrure de li- thium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium ou   d'aluminium.   



   Si c'est nécessaire, les agents réducteurs peuvent aussi être utilisés en commun avec des activants, par ex-   emple   chlorure d'aluminium. 



   La transformation de ce groupe carbon le en un groupe méthylène peut aussi avoir lieu indirecement, en condensant de manière usuelle en oxazoline un érivé N- acylé dans lequel le groupe hydroxyle en   position   1 est libre, en réduisant cette oxazoline en oxazo dine et en hydrolysant ensuite cette dernière pour obtenir le composé à chaîne ouverte     
Les réductions indiquées sont effetuées d'une manière usuelle. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Le reste Y peut aussi être un groupe transformable par échange en un groupe aminogène, par exemple un reste échangeable, tel qu'un groupe hydroxyle réactivement estérifié. Des groupes hydroxyles réactivement   esté-   rifiés sont, par exemple, des groupes hydroxyles estérifiés avec des acides inorganiques ou organiques forts, de préférence avec des hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec des acides aryl-sulfoniques comme l'acide benzène-sulfonique ou l'acide   toluéne-sulfonique.   La transformation en groupe aminogène d'un groupe hydroxyle réactivement estérifié a lieu de manière usuelle, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur des amines, par exemple sur des composés de formule R2-H, ou sur des agents capables de céder de l'ammoniac ou une amine,

   comme ,   l'hexaméthyl.éne-tétramine,   les bases de Schiff ou les sels du   phtalimide.   Dans les réactions indiquées en dernier lieu, les produits de condensation obtenus intermédiairement sont, si c'est nécessaire, scindés d'une manière usuelle en les amines libres, par exemple par hydrolyse, ou, dans le cas des composés du phtalimide, également par hydrazinolyse. Les réactions ont lieu d'une manière connue. 



   Le reste Y peut en outre être un groupe transformable en groupe aminogène par hydrolyse, par exemple un groupe acylaminogène, tel qu'un groupe   alcanoylaminogéne,   benzoylaminogène ou, comme déjà mentionné, un groupe phtalimido. Dans ce groupe, on peut éliminer le reste acyle d'une manière connue en soi, par exemple par hydrolyse, par exemple en présence d'un catalyseur acide ou 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 basique. Les restes acyles sont, par exemple,ceux indiqués au début. 



   Les restes X et Y peuvent cependant aussi être liés entre eux. C'est ainsi qu'ils peuvent, par exemple, représenter ensemble un groupe époxy. La transformation de X et de Y à lieu, dans ce cas, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur des amines correspondantes. La réaction a lieu d'une manière connue. 



   Dans les composés obtenus, on peut d'une manière usuelle et dans le cadre des substances finales, introduire, modifier ou éliminer des substituants. 



   C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans des composés possédant dans le reste phényle des groupes hydroxyles libres, estérifier ou éthérifier ces derniers d'une manière connue. L'éthérification a lieu d'une manière usuelle, par exemple en faisant réagir le composé   hydroxy-phénylé,   de préférence en présence d'une base forte, ou sous la forme de l'un de ses sels, par exemple de ses sels métalliques, par exemple d'un sel de métal alcalin comme le sel de sodium, sur un ester réactif d'un alcool. 



   On peut estérifier les composés qui possèdent en position 1 un groupe hydroxyle libre. Les estérifications ont lieu d'une manière usuelle, par exemple en faisant réagir le composé hydroxy-phénylé ou un sel de celui-ci, par exemple l'un de ceux indiqués, ou bien le composé comportant un groupe hydroxyle libre en position 1, sur un acide carbo- xylique, de préférence sous la forme de ses dérivés réactifs. 



   Les composés obtenus, dans lesquels le groupe aminogène en position 2 présente au moins un atome / . 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 d'hydrogène, peuvent être substitués, par exemple alcoylés,     
L'alcoylation a lieu d'une manière connue en soi, par exemple par réaction sur des esters réactifs   d'alcools-        correspondants, ou par une alcoylation réductrice, c'est- à-dire par réaction sur un   cxo-composé   et par réduction subséquente ou simultanée. 



   Des esters réactifs sont, par exemple, ceux avec des acides inorganiques ou organiques forts, de préfé- rence ceux des hydracides halogénés, comme l'acide chlor- hydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou ceux d'acides   aryl-sulfoniques,   comme l'acide benzène- sulfonique ou l'acide   toluène-sulforlque.   



   Des dérivés fonctionnels d'acides sont, par exemple, des halogénures d'aides ou des anhydrides d'acides, comme les chlorures d'acides, des anhydrides      purs ou mixtes, par exemple des anhydrides mixtes avec des carbonates de mono-alcoyles comme le carbonate de mono-éthyle ou le carbonate d'isobutyle. 



   Dans les composés qui possèdent sur le noyau benzénique des groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés, ou qui possèdent en position 1 un groupe hydroxyle esté-   rifié,   on peut d'une manière connue transformer ceux-ci par hydrolyse en groupes hydroxy libres. 



   Les réactions d'hydrolyse indiquées, ou les acylations ou les alcoylations peuvent, suivant les conditions et les substances de départ, avoir lieu simul- tanément sur les atomes d'oxygène et sur les atomes d'azote. 



   Dans les composés obtenue qui sont substitués sur le groupe aminogène ou sur le. groupe hydroxy par des / 

 <Desc/Clms Page number 12> 

   restes pouvant être scindés par hydrogénolyse par exemple par des restes a-aryl-alcoyliques tels que des restes benzyles, on peut éliminer ces restes d'une manière usuelle par hydrogénolyse. 



  Les réactions indiquées sont effectuées d' ne manière usuelle. 



  Les nouveaux composés peuvent, du fait qu' ls possèdent deux atomes de carbone asymétriques, se pr senter à l'état de mélanges racémiques, de racémates purs ou d'antipodes optiques. Dans ce cas, les racémates qui,sur les deux atomes de carbone asymétriques, ont la même configuration que le produit décrit dans l'exemple 1, sont désignés par racémates A et les racémates dias réoisomères des précédents sont chaque fois désignés par racémates B. Les composés désignés comme racémates possèdent la structure "érythro" et les racémates B ossèdent la structure "thréo". 



  Sur la base des différences physico-chimienes des constituants, les mélanges racémiques peuvent, ,'une manière connue, être scindés en les deux racémates pour (racémate A et racémate B) stéréo-isomères (diastéresisomères), par exemple par chromatographie et/ou pal cristallisation fractionnée. 



  Les produits de départ ou les produits finals racémiques peuvent également être décomposés suivan des méthodes connues en les antipodes optiques A, et A des méthodes connues en les antipodes optiques A1 et respectivement Blet B2, par exemple comme suit,; on fait . 'réagir les bases racémiques, en solution dans un souvant inerte approprié, sur un acide optiquement actif et( sépare les sels obtenus, par exemple sur la base de leurs /   

 <Desc/Clms Page number 13> 

 solubilités différentes, pour obtenir les   diastéréo-   isomères à partir desquels les antipodes des nouvelles 
 EMI13.1 
 bases peuvent'ttre mis en liberté sous l'action d'agents alcalins.

   Des'acides optiquement actifs particulièrement utilisés sont les formes D et L des acides tartrique, 
 EMI13.2 
 dio-tolu1tartrique, malique, mandélique, campho-au.fo- nique ou   quinique.   Les formes optiquement actives des composés indiqués ci-dessus peuvent aussi être obtenues à l'aide de méthodes biochimiques. La séparation peut, par exemple, être également effectuée en recristallisant' le racémate pur obtenu dans +un solvant   optiquemeut   actif, tel que le tartrate de di-isobutyle. 



     Les,composés   de la série A et de la série B 
 EMI13.3 
 peuvent ftt6 fftfiijf@Pm6 mutuellement ll1fiê Mae ùàü91iéj par tebople en passant par les Óxàzoilnês. 6ü par équilibrage en présence d'acides, tels que des acides   * minéraux,   comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique. L'équilibrage, par exemple avec l'acide chlorhydrique, a lieu de façon   par..   
 EMI13.4 
 ticuliërement'bonne lorsque le groupe aminogène présent dans les substances de départ est acylé, par exemple acétylé ou   benzoylé.   



   13 est par suite avantageux pour   l'équilibrage   de d'acyler les composés et les hydrolyser ensuite à   nopveau.   L'acylation du groupe aminogène a lieu par 
 EMI13.5 
 réaction sur des acldescarboxyliques de préférence sous la   forme   de leurs dérivés fonctionnels, par exemple ceux indiqués ci-dessus. 



   Una autre méthode particulièrement   bénéfique   pour l'équilibrage consiste à traiter les composés des      

 <Desc/Clms Page number 14> 

 restes   A:,par   des chlorures   d'ac' es   et à parvenir, à partir du produit brut obtenu, ec de l'eau, à des    composés de la série B. En tant le chlorure d'acide, le    chlorure de thionyle est parties froment approprié. 



   Suivant les conditions pératoires et les substances de départ choisies, or )btient les substances finales sous forme libre ou sous forme de leurs sels qui font également partie de l'in ntion. Les sels des substances finales peuvent, d'une   .anière   connue en soi, être transformés en les bases   lib: s,   par exemple avec des alcalis ou des échangeuns d'ions A partir des bases libres, on peut obtenir des sels, ar réaction sur des acides organiques ou inorganiques,en particulier sur ceux convenant à la formation de sous thérapeutiquement      utilisables.

   Comme acides de ce   gene,   on citera par ex- emple : les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide per- chlorique ; des acides carboxyliques ou sulfoniques ali- phatiques,   alicycliques,   aromatiques ou- hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides   phénylacétique,   benzoïque, p-aminobenzoïque, anthranilique,   p-hydroxybenzol.que.,   salicy lique ou p- amino-salicy lique, embonique, méthane-sulfonique, éthane- sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ;

   les acides   halogéno-benzène-sulfoniques,   toluène- sulfo- niques, naphtalène-sulfoniques, ou l'acide   sulfanilique ;   la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. 



   Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier lès bases libres obtenues, tandis qu'on trans- forme   ne$   dernières en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir desdits sels. Par suite du rapport étroit existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, d'entendre par bases libres, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels cor- respondants. 



   L'invention concerne également les formes d'exé- cution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien dans lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquelles les composants de la réaction se présentent, le cas échéant, sous la forme de leurs sels. 



   C'est ainsi qu'on peut partir de composés dans lesquels X est un groupe transformable par réduction en un groupe hydroxyle et Y est un groupe transformable également par réduction en un groupe aminogène, puis réduire lesdits groupes. Dans ce cas, suivant le mode opératoire, on réduit d'abord un groupe et ensuite l'autre. 



  Si l'on part, par exemple, de composés dans lesquels X représente un groupe oxo et Y représente un groupe hydroxy- iminogène, et si l'on réduit avec de l'hydrogène en pré- sence de charbon au palladium, on forme alors d'abord le groupe aminogène et seulement ensuite le groupe hydroxyle. 



   Pour les réactions conformes à l'invention, on / 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 utilise surtout les substances de départ qui fournissent les composés préférés qui ont été mentionnés ci-dessus. 



   Les substances de départ spnt connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes connues en   elles-mêmes.   



   Les nouveaux composés peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant sous forme libre, ou le cas échéant sous la forme de leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, qui est appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools ben- zyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus.

   Les prépa- rations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, e?les sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants,   ou'des   sels ser- ,   vant à faire varier la pression osmotique, @ des tampons. 



  @ Elles peuvent aussi renfermer d'autres sutances théra-   peutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant les méthodes   usuelles.   



   L'invention concerne également à titre de pro- duits industriels nouveaux, les composés/obtenus par la 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 mise en oeuvre' du procédé défini ci-dessus* invention est décrite plus en détail dans les exemple,' non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   EXEMPLE 1    On dissout 14,8 g de 2-hydroxy-imino-3'-fluoro- 4'-méthoxy-propiophénone dans un mélange de 65 cm3 d'une solution alcoolique tétranormale d'acide chlorhydrique et de 100 d'alcool absolu, puis hydrogène en présence de 2 g d'un charbon au paliadium. Dans ce cas, 2 moles d'hydro- 2 g d'un charbon palladium. Dans cas, moles d'hydro-   gene sont rapidement absorbées à la température ambiante,   tandis qu'une troisième mole n'est que très lentement tandis qu'une troisième mole n'est que très lentement   ansorbée à 50 . On évapore à sec la solution d'hydrogé- nation filtrée, puis recristallise le résidu cristallin      dans de l'alcool absolu.

   On obtient ainsi l'un des deux stéréo-isomères possibles du chlorhydrate du   1-(3'-fluoro-   
4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-aminopropane (racémate A), de formule 
 EMI17.1 
 qui fond à 196-198 . La base libre correspondante prépa- rée de manière usuelle et recristallisée dans de l'iso- propanol fond à   145-146 .   



   La matière de départ peut, par exemple, être obtenue comme suit : 
A un mélange de 110 g de chlorure anhydre / 

 <Desc/Clms Page number 18> 

   d'aluminium dans 200 cm3 de nitrobenzène on ajoute goutte-    à-goutte, en agitant, à une température 10 à 20 , une solution de 63 g d'o-fluoranisole dans 10 cm3 de nitro- benzène, et ensuite, à une température de zéro à 10 , une solution de 50 g de chlorure de dans peu de      nitrobenzène. On agite ensuite pendant unnuit à la température ambiante. On refroidit alors,, avec ,précaution le mélange réactionnel avec de glace et 
150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, uis ajoute suffisamment d'eau pour que le contenu du ballon soit fluide et à deux phases. Par   distillation   à la vapeur d'eau, on.chasse ensuite le nitrobenzène.

   A partir du résidu de distillation, on obtient, par refroidissement, des cris- taux que l'on recristallise dans de l'isopropanol. Il en résulte la 3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à 83-84 . 



   On dissout 100 g de cette substance dans un litre d'éther absolu. Tout en refroidissant à l'occasion avec de l'eau froide, on fait passer pendant 5 heures du gaz chlorhydrique sec (2 à 3 bulles par seconde) et ajoute en même temps goutte-à-goutte, au cours de la première heure, 68 g de nitrite d'iso-amyle. On fait ensuite   bouil-   lir au reflux pendant 4 heures, refroidit ensuite et ajoute avec précaution 500 cm3 d'une solution aqueuse à 
50 % d'hydroxyde de potassium. On sépare ensuite les couches, puis lave ensuite l'éther avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de potassium, et les couches aqueuses avec de l'éther.

   Après avoir réuni les extraits aqueux, on les acidifie avec de l'acide acétique glacial, laisse reposer pendant quelque temps à 0 , puis sépare 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 ensuite par essorage les cristaux qui ont précipité. Par recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient la 
 EMI19.1 
 2'-hydroxy-imino-3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone fon- dant à 133-134 . 



   EXEMPLE 2
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 5 g de chlorhydrate de 2-amino-3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone et hydrogène avec 0,6 g d'un charbon au palladium jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration, évapore le filtrat   à   sec et recristallise le résidu cristallin dans de l'alcool absolu. On obtient ainsi le même des deux stéréo-isomères 
 EMI19.2 
 possibles du chlorhydrate du 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy- phényl)-1-hydroxy-2-aminopropane (racémate A) que dans l'exemple 1. 



   Le chlorhydrate de 2-amino-3'-fluoro-4'-méthoxypropiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : 
 EMI19.3 
 On dissout 88 g de 2"'hydroxy-imino-3'-fluoro- 4'-méthoxy-propiophénone dans un mélange de 400 cm' d'une solution alcoolique   3,2-normale   d'acide chlorhydrique et de 400 cm' de méthanol, puis hydrogène en présence de 3 g d'un charbon au palladium. Après absorption de 2 moles d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition, sépare ensuite le catalyseur par essorage et évapore le filtrat à sec.

   On recristallise le résidu cristallin dans 400 cm' de métha- nol et. obtient le chlorhydrate de   2-amino-3'-fluoro-4'-   
 EMI19.4 
 méthox;r-propiophénone, de formule 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 sous la forme de paillettes incolores fondant à 226-228 . 



   Après addition d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et repos pendant un certain temps, la solution aqueuse fournit des cristaux jaunâtres qui fondent à   178-180    après recristallisation dans de l'isopropanol. Il s'agit dans ce cas de la 2,5-diméthyl-3,6-   di-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-pyrazine   de formule 
 EMI20.2 
 
EXEMPLE 3
Dans un mélange de 50 cm3 d'acide   8:! tique   cristallisable, de 50 cm d'acide chlorhydrique concentré et de 50 cm3 d'eau, on dissout 11,2 g de 1-(3'-fluoro- 4'-méthoxy-phényl) -1-hydroxy-2-acétylamino-prpane fondant à 131-132,5 , puis fait touillir au reflex pendant 3 heures et demie. On évapore ensuite à sec us vide et recristallise dans de l'alcool absolu le rés u se présentant en cristaux incolores.

   On obtient un   'substance   qui fond à 211-213  et représente l'un des déx stéréoisomères possibles du chlorhydrate (racémate du 1-(3'-   fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino ,opane   de formule 
 EMI20.3 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 si.r3tance oui, d'après le point de fusion, le point de   f@@ion   mixte et le spectre infra-rouge, est différente de l'isomère (racémate A) obtenu suivant l'exemple 1. La   se libre correspondante fond à 127-128  après recristaldans de l'isopropanol et est indiscutablement   
 EMI21.2 
 vid!ifférente de la base libre obtenue dans l'exemple 1. 



   On évapore à sec la liqueur-mère du chlorhydrate (Ici-dessus (fondant à   211-213 ).   On dissout le résidu ! cristallin dans de l'eau, ajoute du bicarbonate de sodium et obtient ainsi des cristaux incolores que l'on recristallise à sept reprises dans de l'isopropanol ; il en résulte des cristaux qui fondent à 145-146  et qui, d'après le point de   fusion   et le spectre infra-rouge, sont identiques à la base libre   (racémato   A) obtenue dans l'exemple 1. Le chlorhydrate préparéà partir de cette base suivant des méthodes usuelles   fond à     196-198    et est identique à l'isomère (obtenu suivant l'exemple 1) du chlorhydrate 
 EMI21.3 
 (racémate A) du 1-(31-fluoro-41-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- 2-amino-pr>pane. 



   La matière de départ peut être obtenue comme suit :
A 35,4 g de chlorhydrate de   2-amino-3'-luoro-   4'-méthoxy-propiophénone, on ajoute 300 cm3 d'anhydride acétique et 120 cm3 de pyridine absolue. Avec un léger auto-échauffement, il en résulte rapidement une solution limpide que l'on évapore à sec sous vide après l'avoir laissée reposer pendant 5 heures. On reprend le résidu huileux dans 350 cm3 de chloroforme, lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, puis évapore après 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 séchage. On recristallise le reidu dans de l'isopropanol 
 EMI22.1 
 et obtient la 2-aoétylamino-3'  Luoro-4'-méthoxy-propio- phénone fondant à 93-94 .      



   A une solution glacée le 30,6 g de 2-acétylamino- 
 EMI22.2 
 3'-1:luoro-4'-méthoxy-propiophéno1} dans 250 em3 d'une solution aqueuse à 80 % de   méthanbl,   on ajoute par portions, au cours de 30 minutes, 10 g de borhydrate de sodium. On laisse ensuite reposer pendant 2 heures et demie à la température ambiante, décompose le borhydrate de sodium en excès en ajoutant peu d'acide acétique glacial, puis concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un petit volume. Après avoir ajouté 150 cm3 d'eau, on extrait avec du chloroforme. Après avoir séché les extraits organiques, on les évapore et obtient une huile incolore visqueuse qui est essentiellement constituée par un mélange des deux stéréo-isomères pos- 
 EMI22.3 
 sibles du 1-(31-fluoro-41-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-. acétylamino-propane.

   Dans   l'isopropanoly   on obtient l'un des deux isomères sous forme pure, en cristaux incolores fondant à   131-132,5    (racémate A). 



    EXEMPLE 4    
De la même manière que celle décrite dans , l'exemple 3, on hydrolyse 11,8 g de l'huile provenant des liqueurs-mères du stéréo-isomère pur (préparé suivant 
 EMI22.4 
 l'exemple 3 et fondant à 131-132,5 ) du 1-(3'-fluoro-4'méthoxy-.phér.yl-1-bydroxy-2-acétylamino-propane, et l'on obtient, après le traitement, également les deux stéréoisomères du chlorhydrate du 1-(3'-fluoro-41-méthoxy- !'." phény 71-1-hydroxy-amino-propane, d'un point de fusion su 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 de   211-213    (racémate B) et d'un point de fusion de 196-198  (racémate A). 



   EXEMPLE 5
Dans 25 cm3 de méthanol, on dissout 1,45 g de bromhydrate de   2-amino-3'-fluoro-4'-hydroxy-propio-'   phénone et hydrogène à 50  en présence de 0,5 g d'un charbon au palladium. Après absorption d'une mole   d'hydro- ,   gène, on filtre et évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther et obtient l'un des deux stéréo-isomères possibles du 1-(3'-fluoro- 
 EMI23.1 
 4'-hydroxy-phényl)-1-h,ydroxy-2-amino-propane, de formule 
 EMI23.2 
 qui fond à 211-212  en se décomposant. La base préparée de manière usuelle fond à 180 -181  après recristallisation dans de l'isopropanol.

   A partir de ladite base, on peut, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, préparer le chlorhydrate correspondant, qui, après recristallisation dans un mélange d'alcool absolu et d'éther, fond à 228  en se décomposant. 
 EMI23.3 
 



  Le bromhydrate de 2-amino-3=fluoro-4'-hydroxy- propiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit :
On fait bouillir pendant 10 heures au reflux une solution de 30 g de chlorhydrate de 2-amino-3'-fluoro- 
 EMI23.4 
 4'wsthoxy-popiophénone dans un mélange de 300 cm3 d'acide   b@@mhydrique   à 32   %   dans l'acide acétique glacial, de 30 cm3 d'eau et de 20 gouttesd'acide hypophosphoreux. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 ensuit On   évapore a   sec sous vide la solution limpide obtenue. 



    ,On   recristallise le résidu cristallin dans un mélange d'isopropanol et d'éther et obtient le bromhydrate de 
 EMI24.1 
 la 2-amino-3'-fluoro-4'-hydroxy-propiophénone, qui fond à 208-210  en se décomposant. 



     EXEMPLE   6
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 5 g de chlorhydrate de   2-amino-3'-chloro-4'-méthoxy-propio-   phénone et hydrogène avec 0,5 g d'un charbon au palladium jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène. On évapore à 
 EMI24.2 
 sec la solutioehydrogénation filtrée, recristallise les cristaux incolores qui restent dans un mélange d'isopropanol et d'éther et obtient l'un des deux isomères possibles du chlorhydrate (racémate A) du 1-(3'-chloro- 
 EMI24.3 
 L'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane, de formule 
 EMI24.4 
 sous la forme de cristaux incolores   fondant 11   211-213 . 



   La base libre correspondante, préparée de ma- 
 EMI24.5 
 nière usuelle, fond à 148-149"'après recrisiillisation dans de l'isopropanol. 



  Le chlorhydrate de 2-amino-3'-ehl(%o-41-méthox7- propiophénone qui est utilisé comme matière Le départ peut être obtenu comme suit :
A un mélange de,220 g de chlorure anhydre   d'alu-   
 EMI24.6 
 minium dans 400 cm 3 de nitrobenzène, on ajoi;e goutte-à-' goutte, à une température de 10 à 20 , 142, g d'ochloranisole et ensuite lentement, au cours une heure 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 à 5, 100 g de chlorure de   propionyle,   Après avoir laisé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on compose avec précaution à l'aide de 300 g de glace   et,/; 600   cm3 d'acide chlorhydrique semi-concentré, éli-      minute nitrobenzène à la vapeur d'eau et recristallise dans le l'isopropanol les cristaux obtenus à partir du 
 EMI25.1 
 rés.l de distillation refroidi.

   On obtient la 39"-chloro- 4'-gshoxy-propiophénone fondant à 88-90 . On dissout   100,  de ce composé dans un litre d'éther absolu. Dans la plution refroidie de temps à autre à   l'eau   froide, on rait passer pendant 5 heures de l'acide chlorhydrique 
 EMI25.2 
 géux et ajoute simullanément goutte-à-goutte, pendant 
1 première heure, 71 g de nitrite d'iso-amyle. On fait suite bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures, refroidit ensuite et ajoute alors avec précaution 250 cm3 eau et 300 cm3 d'une solution aqueuse à 50   %     d'hydroxyde   de potassium. Or sépare les couches et les lave ensuite. 



   On acidifie alors les extraits alcalins aqueux avec de l'acide acétique glacial, refroidit, puis recristallise dans de l'isopropanol les cristaux qui ont précipité. On 
 EMI25.3 
 obtient la 2-hydroxy-imino-3'-chloro-4'-méthoxy-propio- phénone fondant à   158-160 ,   
On dissout 70,5 g de 2-hydroxy-imino-3'-chloro- 4'-méthoxy-propiophénone dans un mélange de 300 cm3 d'une solution alcoolique 3,2-normale d'acide chlorhydrique et de 300 cm3 de méthanol, puis hydrogène en présence de 3 g d'un charbon au palladium. Après absorption de deux moles d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition, sépare le catalyseur par essorage et évapore ensuite.

   On recristallise le résidu      

 <Desc/Clms Page number 26> 

 cristallin dans du méthane obtient le chlorhydrate 
 EMI26.1 
 de la 2-amino-,' -chloroooo4' m ¯lOXy-prOPioPhénone sous la forme de cristaux incolores qui se décomposent à 240 .
EXEMPLE 7 
 EMI26.2 
 -----.... 1. J. fait bouillir \ Éant heures et demie On fait bouillir Ifdant heures et demie au reflux un mélange de 12,9 g )! l'isomère (obtenu suivant l'exemple 6) du l-(3'-chloro t*-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- 2-amino-propane fondant à   14@   149  et de 150 cm3 d'acétone, puis évapore ensuite à rec sous vide. On dissout l'huile incolore qui reste das 200 cm3 d'une solution aqueuse à 75   %   de méthanol, pes ajoute par portions à 0 , au cours d'une heure, 10 gide borhydrate de sodium.

   Après avoir laissé reposer penant 5 heures à la tempé- 
 EMI26.3 
 rature ambiante, or6oncentre 8B vide jusqu'à 100 em3 environ. On ajoute 100 cm3 d'eau et extrait au chloroforme. 



  Après avoir séché les extraits q'ganiques, on les évapore à sec. On recristallise le résidu cristallin dans de l'isopropanol et obtient l'un des deux. deomères possibles 
 EMI26.4 
 (racémate A) du 1-(3'-chkro-4'-métr-phényl)-1-hydroxy- 2-isopropylamino-propane de formula \ 
 EMI26.5 
 
 EMI26.6 
 sous la forme de cristaux incolores forant & 106-107. Le chlorhydrate préparé de manière usuelle à partir de ce composé fond, après recristallisation   dans   de l'alcool      absolu, à 220-222  en se décomposant. 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 



   EXEMPLE 8 
On dissout 5,1 g de   2-acétylamino-3'-chloro-   4'-méthoxy-propiophénone dans 100 cm3 de méthanol et hydrogène jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène, après avoir ajouté un gramme d'un charbon au palladium. 



  Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore à sec et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. 



  On obtient l'un des deux isomères possibles du 1-(3'-   chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-acétylamino-propane,   sous la forme de cristaux incolores fondant à   140-141 .   



   Dans les liqueurs-mères de ce composé, il se forme, après un repos prolongé, des cristaux incolores que l'on recristallise à plusieure reprises dans de l'aoétonitrile. On obtient le chlorhydrate du 1-(3t-chloro- 4'-méthoxy-phényl)-1-acétoxy-2-amino-propane, de formule 
 EMI27.1 
 sous la forme de cristaux incolores fondant à 177-178 . 



     EXEMPLE   9
A 2,6 g de   l'isomère   pur (obtenu suivant 
 EMI27.2 
 l'exemple 8) du 1-(µ'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-' ' 2-acétylamino-propane fondant à 140-141 , on ajoute 60 cm3 d'un mélange (1;1:1) d'acide acétique glacial, d'eau et d'acide chlorhydrique concentré, puis fait bouillir au reflux pédant 6 heures. On évapore ensuite à sec la solution rultante. On fait bouillir le résidu avec 30 cm3 

 <Desc/Clms Page number 28> 

   d'acétonitrile,   sépare par filtration une petite quantité de substance non-dissoute et laisse le filtrat reposer à 0 . Les cristaux qui se séparent dans ce cas sont essorés et recristallisés à deux reprises dans de l'isopropanol.

   On obtient des cristaux incolores fondant à 160-195 , que l'on dissout alors dans peu d'eau.Par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, il se forme une huile qui cristallise. On essore et recristallise dans de l'isopropanol, ce qui fait que l'on obtient 
 EMI28.1 
 l'un des deux isomères possibles du l-(3'-ohloro-4'-méthoxy- phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémate   Il),   de formule 
 EMI28.2 
      sous la forme de cristaux incolores fondant 116-117 . 



  Suivant le point de fusion, le spectre infrarouge et le      chromatogramme en couche mince, cette substance n'est pas      identique à l'isomère (obtenu suivant l'exem le  6)   du 
 EMI28.3 
 1-(µ'-chloro-4' -méthoxy-phényl )-1-hydroxy-2-:.mi.p-pro an : Le chlorhydrate préparé de manière usuelle à parnir de cet isomère cristallise dans l'acétonitrile eu présence      d'une trace d'eau et présente un point de fuston   p@net     à 150 ,   en même temps qu'il perd en partie son eau ie /    cristallisation. 



  EXEMPLE 10 -   
En présence de 2 g d'un charbo à 10 % de palla- dium, on hydrogène une solution de 25 g dechlorhydrate 
 EMI28.4 
 de 2-(méthyl-benzylamino)-µ'-chloro-4'-j'thoxy-propio- 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 phénone dans 250 cm3 de méthanol. Une mole d'hydrogène est rapidement absorbée. Si l'on poursuit l'hydrogénation, une autre mole d'hydrogène est alors lentement absonbée. 



    ,1:En évaporant la solution d'hydrogénation après l'avoir filtrée, et en recristallisant le résidu dans de l'alcool   'absolu, on obtient alors le chlorhydrate (racémate A) 
 EMI29.1 
 x 1-('-ohloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-méthyljamino-propane, de formule 
 EMI29.2 
 qui fond à 230-232  en se décomposant.

   La base libre correspondant'.) fond à 118    ((dans   l'isopropanol). 
 EMI29.3 
 , La 2-(méthyl-benzylamino)-31-ohloro-41-méthoxy propiophénone qui est utilisée comme matière de départ peut être obtenue comme suit : .'1 une solution de 30 g de   3' -chloro-4' -méthoxy   propiophénone (pour la préparation, voir ci-dessus) dans
150   cm'   d'acide acétique cristallisable, on ajoute goutte- à-goutte,   à   25 , une solution de 25 g de brome dans 50 cm d'acide acétique cristallisable, laisse ensuite reposer pendant une nuit et évapore alors à sec sous vide. On recristallise le résidu cristallin dans de l'isopropanol 
 EMI29.4 
 et obtient la 2-brome-3'-chloro-4=méthoxy-propiophénone fondant à   86-88 .   



   A une solution de 48,5 g de méthyl-benzylamine dans 500 cm' d'éther absolu, on ajoute, à 0 , 55g de 
 EMI29.5 
 2-bromo-'S'-cro-4'-méthox-propipphénone, fait bouillir au reflux pendant une nuit et refroidit ensuite à 0 . On 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 . sépare par essorage les cristaux qui ont précipité. On extrait le filtrat à trois reprises avec chaque fois 250 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, aloalinise ces extraits avec une solution d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. On sèche ces extraits, les , un 
 EMI30.1 
 évapore et les débaxre3se à 70 , sous%vide poussé, de ' la méthyl-benzylamine qui reste. On dissout le résidu avec un excès d'une solution méthanolique d'acide chlor- hydrique, évapore à sec et recristallise dans de l'alcool absolu.

   On obtient le chlorhydrate de la 2-(méthyl-benzyl- 
 EMI30.2 
 amino)-3'-chloro-4'-méthoxy-propiophénone, de formule 
 EMI30.3 
 qui fond à 194-195  en se décomposant. 



   EXEMPLE 11     
Avec 3 g d'un charbon à 10   %   de palladium comme catalyseur, on hydrogène une solution (chauffée 
 EMI30.4 
 à 50 ) de 16,2 g de chlorhydrate de 2-dièthylamino-31flumro-41-méthoxy-propîophénone dans 250 cm de méthanol, tandis qu'au cours de 13 heures une mole d'hydrogène est absorbée. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore et recristallise dans de l'isopropanol les cristaux qui restent. On obtient le chlorhydrate (racé- 
 EMI30.5 
 mate.4)du 1-(µ'-fluoro-4'-néthoxy-phényl)-1-hydroxy-2- diéthylamino-propane, de formule 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 qui fond à 184-185 . La base libre correspondante, pré- parée de manière usuelle, est une huile incolore qu'on peut distiller sans décomposition, à 105  sous un vide poussé de 0,07 mm de mercure. 



   La matière de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : 
On dissout   18,2   g de   3'-fluoro-4'-méthoxy-     prôpiophénone   (voir exemple 1) dans 100 cm3 d'acide acétique glacial et brome er ajoutant lentement 16 g de brome dans 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après avoir laissé reposer pendant 4 heures, on évapore à sec sous vide, reprend le résidu huileux dans 100 cm3 d'éther, puis lave à l'eau et avec une solution aqueuse de bi- carbonate de sodium. Après séchage, la couche éthérée est évaporée et il en résulte une huile qui   cristallise   dans peu d'alcool absolu. On obtient la 2-bromo-3'-fluoro- 4'-méthoxy-propiophénone fondant à 65-66 . 



   On fait bouillir pendant 8 heures au reflux un mélange de 4? g de ce composé, de 500 cm3 de benzène absolu et de 30 g de diéthylamine,   refroidinsuite,   ajoute 200 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, puis agite pendant 5 minutes. On sépare la couche benzénique et l'extrait à trois reprises avec chaque fois 200 cm d'acide chlorhydrique binormal. Après avoir réu-      ni les extraits chlorhydriques, on les alcalinise et les extrait'au chloroforme. On sèche la solution chloroformique l'évaporé, ce qui fait qu'on obtient une huile 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 que l'on distille sous un vide poussé. Il en résulte la 
 EMI32.1 
 2-diéthylamino-3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone de formule 
 EMI32.2 
 sous la forme d'un huile jaune-clair bouillant à 1000 sous une pression de 0,1 mm de mercure.

   A partir de cette base, on peut de manière usuelle préparer des sels, par exemple le maléate acide qui fond à   133-136    en se décompo- sant (dans l'isopropanol), ou le chlorhydrate fondant à   153-154    (dans l'acétone). Par réaction sur de l'iodure de méthyle dans de l'éther, on obtient le métho-iodure correspondant fondant à 176-177  (dans l'isopropanol). 



   EXEMPLE 12 -----------
Dans 130 cm3 d'une solution aqueuse à 80 % 
 EMI32.3 
 de méthanol, on dissout 13,8 g de 2-di,éthylamino-3'-fluoro 4'-méthoxy-proptpphénone (voir exemple 11), puifl, tout en refroidissant, ajoute par portions 2,5 g de borhydrate de sodium.:On laisse ensuite reposer pendant 2   heures,   évapore alors jusqu'à un petit volume et   résidu '   en deux stades entre du chloroforme et de l'es.

   Après      avoir séché la solution chloroformique, on l' apore et distille l'huile qui reste sous un vide pouss On ob- 
 EMI32.4 
 tient ainsi le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl pl-hydroxy-   2-diéthylamino-propane   (racématé A) qui bout 103-106  sous une pression de 0,07 mm de mercure et , est en tous points ilentique au composé obtenu   suivait:   l'exemple 11. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



  EXEMPLE 13
On fait bouillir pendant 10 minutes au reflux 
 EMI33.1 
 solution de llp3 g de 1-(3'-fluoro-4'-méthow-phényl)- ÉhJ9droxy-2-amino-propane (racémate A) (voir exemple 1 ou dans '; 50 cm3 de méthyléthylcétone, puis évapore ensuite sec. On dissout le résidu dans 150 cm3 d'une solution gueuse à 85 % de méthanol, puis, tout en refroidissant, joute par portions 10 g de borhydrate de sodium. On   laisee   suite reposer pendant 90 minutes à la température ambiante concentre alors sous vide jusqu'à un petit volume. On épartit le résidu en deux stades entre de l'eau et du hloroforme, sèche les extraits organiques et les évapore. in obtient comme résidu une huile incolore qui cristallise t est recristallisée dans de l'isopropanol.

   Il en résulte 
 EMI33.2 
 j.e l-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2-isobutylami- no-propane (racémate A), de formule 
 EMI33.3 
 qui fond à 94-97 . 



   Le chlorhydrate correspondant, préparé de ma- nière usuelle, fond à   178-1790   après recristallisation dans de l'alcool absolu. 



     EXEMPLE   14     
Dans 150 cm3 de toluène absolu, on dissout 10,7 g 
 EMI33.4 
 de 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino- propane (racémate A) (voir exemple 6), ajoute 10 g de cyclohexanone, puis fait bouillir pendant 8 heures au 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 reflux en branchant un séparateur d'eau. On évapore ensuite à sec sous vide. On dissout le résidu'huileux dans 100 cm3 d'une solution aqueuse à ?5 % de m6thanol, puis ajoute à 0 , par portions, 5 g de borhydrate de sodium. 



  On laisse reposer pendant une nuit, évapore ensuite le méthanol et répartit le résidu en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. On sèche la solution chloroformique, l'évapore ensuite à sec et obtient une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans de 
 EMI34.1 
 l'isopropanol, on obtient le 1-(31-chloro-41-méthoxy-   phényl)-l-hydroxy-2-cyclohexylamino-propane   (racémate A), de formule 
 EMI34.2 
 qui fond   à   78-79 . 



   Le chlorhydrate correspondant, préparé de ma- nière usuelle, fond à 200 -201  après recristallisation dans de l'alcool absolu. 



   EXEMPLE 15 ----------
Dans 150 cm3 de toluène absolu, on dissout 
 EMI34.3 
 10,7 g de l-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2- amino-propane (racémate A) (voir exemple 6), puis fait bouillir pendant une nuit au reflux avec un séparateur d'eau incorporé, après avoir ajouté 6 g de N-méthylpipéridone-(4), On évapore ensuite à sec sous vide, dissout le résidu dans 100 cm3 d'une solution aqueuse à 75 % de méthanol et, tout en refroidissant, ajoute par portions 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 5 g de borhydrate de sodium. On laisse ensuite reposer pendant 3 heures à la température ambiante et concentre alors la solution, On répartit le résidu en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. On sèche la solution chloroformique et l'évapore, ce qui fait qu'on obtient une huile qui cristallise.

   Par recristallisation dans de l'éther, on obtient un produit qui fond à 73-95  et est traité par une solution méthanolique d'acide chlorhydrique. 



  Après évaporation, il en résulte des cristaux incolores que l'on recristallise dans le méthanol, ce qui fait qu'on 
 EMI35.1 
 obtient le dichlorhydrate (racémate A) du 1-(3'-chloro-4'méthoxy..phényl)-1-.hydrox5..2  -(N-méthyl-pipéridinyl-4')-   amino¯7-propane   de formule 
 EMI35.2 
 qui fond à 262  en se décomposant. 



   EXEMPLE le 
On fait bouillir pendant 14 heures au reflux 
 EMI35.3 
 une solution de 20 g de 1-(3'-fluorc-4'-métiioxy-phényl)l-hydroxy-2-amino-propane (racémates A) (voir exemple 1 ou 2) dans,un mélange de 100 cm3 d'eau, de 100 cm3 d'acide   acétique glacial   et de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 
 EMI35.4 
 concenti è, puis évapore engulto à sec sous vide. On dissout le résïd4 '(oriotaiix et résine foncée) dans 150 cm 5 d'eau, puis 1 'à deux réprinef avec du chloroforme. On évapore ensuit:v"; couche aqueune jusqu'à siccité.

   On recristallise le résida trois reprises dans de l'alcool absolu et 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 obtient le chlorhydrate (racémate B) du l-(3'-fluoro-4'méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane qui fond à   211-213    et est en tous points identique au racémate B obtenu suivant l'exemple 3. 



   EXEMPLE 17 
On fait bouillir pendant une nuit au reflux une 
 EMI36.2 
 solution de 5 g de 1-(3'-chloro-4'..méthoxy-phényl.)-1-f, hydroxy-2-amino-propane (racémate B) (voir exemple 9).dans 
 EMI36.3 
 50 cm3 d'acétone, évapore à sec et dissout le résida ' hulleux dans 60 cm3 d'une solution aqueuse à 80 % dfljàébhanol. 



  On ajoute au tout par portions, à 0 , 3 g de   boydrate   de sodium, laisse ensuite reposer pendant 2 heures à 25  et concentre alors jusqu'à un petit volume. On répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau, suche la solution chloroformique et   l'évapore.   L'huile reste cristallise instantanément et est dans de l'éther et de   l'isopropanol.   On obtient ainsi   le 1-(3'*'   
 EMI36.4 
 chlro-'.-méthoxy-phényl)-1hydroxy2..eopro lamino- propane (racémate B) de formule 
 EMI36.5 
 
 EMI36.6 
 qui fond à 95-96,50 et qui, suivant'le points fusion, le point de fusion mixte et le spectre infra' uge, est   identique au produit obtenu dans l'exemple la.

   Le point de fusion mixte avec le racémate A correspondant (voir   
 EMI36.7 
 exe auso unc .forez clo eo.on. exemple 7) accuse une forte dépression. 1::' )!;', Le chlorhydrate (racémate Bj du 1- '-chloro-4'*' nthan . -L-. .hydroxy-2Qioo opylamino.. t ane préparé 

 <Desc/Clms Page number 37> 

   )/le   manière usuelle à partir de ce composé peut être re-   .! ;}cristallisé   dans de l'isopropanol et fond à 175-176 . 



  EXEMPLE 18 
 EMI37.1 
 .j 1--------Dans un tube scellé, on chauffe pendant une nuit il. 120  un mélange de 0,25 g de 1-(3'-chloro-4'-méthoxyhényl)-i,2-cis-époxy-propane de 0,5 cm3 d'isopropylamine   -et   de deux gouttes de méthanol, puis évapore ensuite à sec, , On répartit le résidu en deux stades entre de l'acide chlorhydrique binormal et du chloroforme, alcalinise la couche aqueuse et l'extrait au chloroforme ;

   après sé- chage et évaporation, on obtient 0,1 g d'une huile incolore qui cristallise instantanément et est recristallisée dans 
 EMI37.2 
 de llisoproli-inol, On obtient le 1-(31-ehloro-49-méthoxy-   phényl)-1-hydroxy-2-isopropyl-amino-propane   qui   fond à   96-97  et qui, d'après le point de fusion, le point de fusion mixte et le spectre infra-rouge, est identique au racémate B obtenu suivant l'exemple 17. 



   La matière de départ peut, par exemple, être préparée comme suit :
On chauffe pendant 20 heures au reflux, à une température de 160  du bain d'huile, un mélange de 100 g 
 EMI37.3 
 de 3-chloro-4'-méthoxy-propiophénone (voir exemple 6) et de 150 g de pentachlorure de phosphore, refroidit ensuite et concentre le plus possible sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme, puis lave avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium. Par séchage et évaporation, on obtient une huile qui, sous un vide poussé, bout de manière unitaire à 100-102  sous une pression de 0,9 mm de mercure et présente la formule brute attendue, à savoir C10H11Cl3O. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 



   On mélange 85,5 g de ce produit avec 500 cm3 d'isopropanol et 170 g d'hydroxyde de potassium solide, puis fait bouillir au reflux en secouant fréquemment. Au bout d'une heure, on élimine lentement l'isopropanol par distillation et, une heure plus tard, concentre sous vide. 



  On ajoute au résidu 250 cm3 d'eau et extrait à deux reprises avec de l'éther. On sèche ces extraits, les évapore, puis distille l'huile qui reste sous un vide poussé. Après peu d'une fraction de tête, on obtient le   1-(3'-chloro-4'..   méthoxy-phényl)-propyne de formule 
 EMI38.1 
 sous la forme d'une huile incolore bouillant à   73-800   sous une pression de 0,07 mm de mercure. 



   On dissout 4,7 g de ce composé dans 20 cm3 de pyridine absolue et hydrogène en présence de 0,5 g de palladium sur du carbonate de calcium (à 10   %),     jusqu'à'   absorption d'une mole d'hydrogène. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore sous vide. 



  On dissout le résidu huileux dans de l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, sèche et évapore. On distille sous vide l'huile qui reste et obtient, après peu d'une fraction de tête, le cis-1-(3'-chloro-4'méthoxy-phényl)-propène de formule 
 EMI38.2 
 sous la forme d'une huile incolore bouillant à   125-128    

 <Desc/Clms Page number 39> 

 sous une pression de 11 mm de mercure. 



   On dissout 2,3 g de cette cis-oléfine dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 2,0 g d'acide 
 EMI39.1 
 m-cuoroperbenzolque, La solution limpide résultante s'échauffe, de sorte qu'on doit refroidir faiblement. 



  L'acide m-chlorobenzoïque commence à se séparer. On abandonne pendant 30 minutes à 25 , refroidit ensuite et sépare par essorage l'acide m-chlorobenzoïque qui a cristallisé. On lave le filtrat à deux reprises avec une solution diluée de carbonate de potassium, le sèche et l'évapore. On fractionne soigneusement le résidu huileux sous un vide poussé et obtient, après une fraction de 
 EMI39.2 
 tête assez importante, le 1-(,1'-chloro-4'-néthoxy-phényl)- 1,2-cis-époxy-propane désiré, de formule 
 EMI39.3 
 sous la forme d'une huile incolore bouillant à 76-77  sous une pression de 0,07 mm de mercure. 



   EXEMPLE 19 ----------
A une solution glacée dun gramme de borhydrate de sodium dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute rapidement, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 2,95 g 
 EMI39.4 
 de chlorhydrate de 2-amino-3'-bromo-4'-méthoxy-propio- phénone dans 25 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % de méthanol, puis agite ensuite pendant 2 heures à 25 . On concentre ensuite sous vide jusqu'à un petit volume. On répartit le résidu en deux stades entre de l'eau et du 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 chloroforme, sèche les extraits organiques et les évapore à sec. On recristallise le résidu cristallin à plusieurs reprises dans de l'acétonitrile et obtient le 1-(3'- 
 EMI40.1 
 bromo-4'-méthox9-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémate A) de formule 
 EMI40.2 
 qui fond à 192-200 .

   Le chlorhydrate, préparé de manière usuelle, fond à 205-208  après recristallisation dans de la N-méthyl-pyrrolidone. 
 EMI40.3 
 



  Le chlorhydrate de 2-amino-31-brômo-41-m6thoxy- propiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut, par exemple, être préparé comme suit :
A un mélange de 110 g de chlorure anhydre d'aluminium, de 94 g d'o-bromaniaole et de 300 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant et en refroidissant, 50 g de chlorure de propionyle, laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante et ajoute ensuite, tout en refroidissant bien, 200 g de glace, puis 150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 100 cm3 d'eau. 



  On chasse ensuite le nitrobenzène par entraînement à la vapeur d'eau. Dans la solution réactionnell'e qui reste, il se forme par refroidissement des cristaux que l'on sépare par essorage et recristallise dans de l'alcool. 
 EMI40.4 
 



  On obtient ainsi la µ'-brono-4'-méthoxy-pqopiophénone fon- dant à 99-101 . On traite 25 g de cette substance dans une quantité décuple d'acide acétique glacial par une mole de brome et obtient, après   évaporatio,   et recris- dans 
 EMI40.5 
 tallisatiëE7Qe l'alcool, la 2j-dibromo-4'.inéthoxy- 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 propophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à   100-102 ,   On dissout 30,5 g de ce produit dans 150 cm3 de diméthylformamdie, ajoute au tout 19 g de phtalimidate de potassium, laisse reposer pendant une nuit à 25  et agite        ',  ensuite pendant 2 heures à 70 . On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité, répartit le résidu entre du chloro- forme et de l'eau, sèche la solution chloroformique et évapore finalement à sec.

   On recristallise le résidu r dans de l'acétonitrile et obtient la 2-phtalimido-3'- bromo-4'-méthoxy-propiophénone fondant à 205-206 .    



  1 On fait bouillir pendant deux jours au reflux   un mélange de 31,5 g de ce produit intermédiaire, de 250 cm3 d'acide acétique glacial, de 250 cm3 d'eau et de 250 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis évapore ensuite sous   vide jusqu'à siccité. On mélange le résidu cristallin avec 250 cm3 d'eau chaude, refroidit, puis sépare par essorage   '' l'acide phtalique insoluble.

   On évapore le filtrat à sec, recristallise le résidu dans de l'alcool absolu et obtient le chlorhydrate de la 2-amino-3'-bromo-4'-méthoxy-propio- phénone, de formule 
 EMI41.1 
 qui fond à 244-245  en se décomposant. 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 EXEMPLE 20 
 EMI42.1 
 On dissout 29,5 g de 2t3t-dibromo-4-méthoxy  proplophénone (voir exemple 19) dans 330 em3 d'une solution aqueuse à 90 % de méthanol, puis, tout en refroidissant, ajoute par portions 5 g de borhydrate de sodium. Après avoir ensuite laissé reposer pendant 2 heures à la température ambiante, on concentre sous vide jusqu'à 40 cm3, puis ajoute ensuite 150 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et 200 cm3 d'éther. Après avoir bien mélangé, on sépare les couches. On lave l'éther avec de l'eau, sèche et évapore.

   On obtient à l'état brut le   1-(3'-bromo-4'-     méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-bromo-propane   huileux qui répond à la formule 
 EMI42.2 
   brut A ce produit on ajoute 150 cm3 d'isopropanol   et 12 g   d'isopropylamine,   puis fait bouillir au reflux pendant une nuit. On évapore ensuite à sec sous vide, dissout l'huile obtenue dans du chloroforme, puis lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après avoir séché la solution   chloroformique,   on l'évapore. On ajoute au résidu un excès d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique et évapore à nouveau à sec.

   On recristallise le résidu, d'abord dans   70     cm   d'acétate d'éthyle et ensuite dans un mélange d'alcool absolu et d'éther, et l'on obtient le 1-(3'-bromo-4'- 
 EMI42.3 
 méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-isopropylamino-propane de formule 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 qui tond à 240-241  en se décomposant. 



   EXEMPLE 21     
Dans 500 cm3 de méthanol, on dissout 35 g de 
 EMI43.2 
 chlorhydrate de 2-amino-2'-méthoxy-5'luoro-propiophénone et hydrogène en présence de 2 g d'un charbon à 10 % de palladium. Après absorption d'une mole d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation. On sépare le catalyseur par essorage, évapore le filtrat à sec et recristallise les cristaux obtenus dans de l'alcool absolu. On obtient ainsi 
 EMI43.3 
 le chlorhydrate (racémate A) du 1-(2'-néthoxy-5'-fluoro-   phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane,   de formule 
 EMI43.4 
 qui fond à 255-256 . Après recristallisation dans de l'éther, la base libre correspondante fond à 99 . 



   La matière de départ peut, par exemple, être préparée comme suit :
A un mélange de 440 g de chlorure anhydre d'aluminium dans 800 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte- à-goutte en agitant, à une température de 10 à 20 , une solution de 252 g de p-fluoranisole dans 400 cm3 de nitrobenzène et ensuite, tout en refroidissant bien, 200 g de chlorure de propionyle. On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante, refroidit ensuite fortement, 
 EMI43.5 
 pud ajoute lentement et avec précaution 600 g de glace, 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 et ensuite 600 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 800 cm3 d'eau. On élimine ensuite le nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau. On extrait le mélange qui reste avec du chloroforme et obtient une huile que l'on distille sous vide.

   La fraction qui passe à plus de 1000 sous une pression de 12 mm de mercure est la 2'-méthoxy- 5'-fluoro-propiophénone. 



   On dissout 116,4 g de 2'-méthoxy-5'-fluoropropiophénone dans 1,4 litre d'éther absolu et, tout en faisant simultanément passer de l'acide chlorhydrique gazeux, ajoute goutte-à-goutte (Heures) 92,5 g de nitrite d'iso-amyle. On fait ensuite passer de l'acide chlorhydrique pendant 2 heures de plus. On fait alors bouillir la solution réactionnelle pendant 4   eures   au   reflux, refroidit ensuite et ajoute avec précaution un litre d'une solution aqueuse à 18 % d'hydroxy de de potas-   sium. Après avoir bien mélangé, on sépare   les souches.   



  On ajuste la couche aqueuse à un pH de 6 avec,de l'acide acétique glacial, abandonne pendant quelques temps à 0  et essore ensuite. On recristallise les cristaux dans de      
 EMI44.1 
 l'alcool et obtient la 2-hydroxy-imino-2'-mét 3xy-5Lj'lucro- propiophénone fondant à 111-117 . 



   On dissout 79,9 g de ce composé dans 750 cm3 de méthanol renfermant 3 équivalents de gaz   d@@orhydrique,   puis hydrogène en présence de 3 g d'un charben à 10 % de palladium. Environ 1,8 mole d'hydrogène est   sorbée.   On sépare le catalyseur par essorage, évapore   1  filtrat   à sec, puis recristallise dans de l'alcool abseau les cristaux incolores qui restent. On obtient   ainsi'Se   chlorhydrate 
 EMI44.2 
 de la 2.-amino-2'-méthoxy-5'-fluoro-propiophé<ne, de for- mule 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 
 EMI45.2 
 quit'ond à 173-174* en sé décomposant. 



   EXEMPLE 22
Dans 300 cm3 d'acétone, on dissout 10,7 g de 
 EMI45.3 
 1.(,'-méthoxy-5'-fluoro-phényl)-l-hydroxy-2-amino-propare (ra émate A) (voir exemple 21), laisse reposer pendant une nui et évapore ensuite à sec. On dissout le résidu dans 120 cm3 d'une solution aqueuse à 85 % de méthanol, puis 
 EMI45.4 
 ajo, te par portions, à '-Os 5 g de borhydrate de sodium. 



    Apris   avoir laissé reposer à 25  pendant 2 heures, on évapore sous vide jusqu'à un petit volume et répartit le résidu en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. 



  On sèche la solution chloroformique et   l'évapore.   L'huile qui reste cristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 
 EMI45.5 
 le 1-(2'-mthoxy-5'fluoro-phényl)-1-hyciroxy-2-isopropyl   amino-propane   (racémate A) de formule 
 EMI45.6 
 qui fond à 108-110 . Le chlorhydrate préparable de manière usuelle à partir de ce composé fond à 260  en se décomposant, après recristallisation dans de l'eau. 



     EXEMPLE   23
Dans 300 cm3 de méthanol, on dissout 25,3 g de 
 EMI45.7 
 chlorhydrate de 2-amino-3'-luoro-4'-méthoxg-butyrophénone, puis hydrogène jusqu'à saturation après addition de 2 g 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 d'un charbon à 10 % de palladium, une mole   d'hydrogène   étant absorbée au cours de 4 heures. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore. On recueistallise le résidu dans de l'isopropanol et obtient le chlorhydrate (racémate A) du   1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-   
 EMI46.1 
 2-amino-buts.nui répond à la formule 
 EMI46.2 
 et fond à   206-207 .   La base libre correspondante fond à 111-113  (dans l'isopropanol). 



   La matière de départ peut, par exemple, étre préparée conne suit :
A un mélange de 55 g de chlorure anhydre d'aluminium dans 100 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte-àgoutte 31,5 g d'o-fluoranisole et ensuite, tout en refroidissant, 30 g de chlorure de butyryle. On laisse la solution réactionnelle foncée reposer pendant une nuit à la température ambiante, décompose ensuite avec précaution en refroidissant avec 200 g de glace, puis élimine le nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau, après avoir ajouté 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution qui reste. On sépare par essorage les cristaux qui se forment alors et les recristallise dans de   l'alcool,   On obtient la   3'-fluoro-4'-méthoxy-butyrophénone   fondant à 57-58 . 



   On dissout 62,8 g de ce produit dans 600 em3 d'acide acétique glacial et, tout en agitant, ajoute goutte-à-goutte une solution de 51 g de brome dans 150 cm3 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 d'acide acétique glacial. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On obtient une huile jaunâtre qui cristallise lentement. Par recristallisation dans 700 cm3 d'éther de pétrole, on obtient à l'état pur la   2-bromo-3'-fluoro-4'-   méthoxy-butyrophénone fondant à 42-43 . 



   On dissout 66,5 g de ce composé dans 350 cm3 de   diméthylformamide   et, tout en agitant, ajoute par portions, à 0 ,  46,5   g de phtalimidate de potassium. On agite pendant une nuit à 25  et ensuite pendant 2 heures à   60-70 .   On évapore alors à sec sous vide la suspension rougeâtre obtenue. On répartit le résidu huileux en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. Après avoir séché la solution chloroformique, on l'évapore et obtient une huile qui cristallise rapidement et que l'on recristallise   alors dans 300 cm3 de méthanol ; elle fond à 98-100  ; il   s'agit de la   2-phtalimido-3'-fluoro-4'-méthoxy-butyrophénone.   



   A 18,2 g de ce composé, on ajoute 300 cm3 d'un mélange (1:1:1) d'eau, d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré, fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit et évapore à sec sous vide. Après addition de 250 cm3 d'eau, on sépare par essorage l'acide phtali- que insoluble. On concentre le filtrat sous vide et obtient un résidu cristallin que l'on recristallise dans de l'iso- propanol. On obtient le chlorhydrate de la 2-amino-3'- fluoro-4'-méthoxy-butyrophénone, qui fond à   204-205    en se décomposant. 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 



   EXEMPLE 24   ----------   On fait bouillir pendant une nuit au reflux 
 EMI48.1 
 une solution de 9,4 g de 1-(3'-fluoro..4'-méthoxy-phényl)l-hydroxy-2-amino-butane (racémate A) (voir exemple 23) dans 100 cm3 d'acétone, évapore ensuite à sec et dissout le résidu avec 200 cm3 d'une solution aqueuse à 75 % de méthanol. On ajoute alors à 0 , par portions, 5 g de borhydrate de sodium, laisse reposer pendant 4 heures à 25  et évapore ensuite sous vide jusqu'à 50 cm3. Après addition de 100 cm3 d'eau, on extrait au chloroforme et obtient, à partir de ces extraits, après séchage et évaporation, une huile qui ne cristallise pas. On dissout cette dernière avec un excès d'une solution m4thanolique d'acide chlorhydrique, évapore et recristallise le résidu ainsi dans de l'alcool absolu.

   On obtient/le chlorhydrate (racémate A) du   1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-   2-isopropylamino-butane, de formule 
 EMI48.2 
 qui fond à 212-213 . 



   EXEMPLE 25 ----------
On hydrogène à 50 , avec 2 g d'un charbon à   10 %   de palladium en tant que catalyseur, jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène (5heures), une solution de 18 g 
 EMI48.3 
 de 2-amino-3-méthyl-31-fluoro-41-méthoxy-butyrophénone dans 300 cm3 de méthanol. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore, recristallise le résidu 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 ,cristallin dans de l'isopropanol et obtient le chlorhydrate 
 EMI49.1 
 i, (racémate A) du 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- [ ; 2amino-3-méthyl-butane . de formule 
 EMI49.2 
 qui fond à 234 . La base libre correspondante   fond à  
77-78  après recristallisation dans de l'éther. 



   La matière de départ peut, par exemple, être   préparée comme suit : A un mélange de 55 g de chlorure anhydre d'alu-   minium et de 100 cm3 de nitrobenzène, on ajoute 31,5 g   d'o-fluoranisole,   puis, tout en refroidissant, ajoute 
 EMI49.3 
 ensuite goutte-a-goutte 32 g de chlorure d'isovalérianyle. 



   ' Après avoir laissé reposer pendant une   nuit à   la tempé- rature   ambiante,   on décompose avec précaution en refroidis- sant avec 200 g de glace et élimine ensuite le nitrobenzène par distiilation à la vapeur d'eau, après avoir ajouté 75   car   d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange qui reste avec du chloroforme. Les extraits obtenus sont sèches et évaporés et fournissent une huile que l'on dis- tille sous un vide poussé. On obtient la 3-méthyl-3'-fluoro- 
 EMI49.4 
 49-méthoxy-butyrophénone sous la forme d'une huile inco- lore bouillant à 90  sous une pression de 0,09 mm de mer- cure. 



   On dissout 84,6 g de ce composé dans 800 cm3 d'acide acétique glacial et brome en ajoutant une mole de brome dans l'acide acétique glacial. On dissout dans de l'éther le produit brut obtenu par évaporation, puis 

 <Desc/Clms Page number 50> 

   le   )lave à l'eau avec une solu on de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de 1 'au'. On sèche la solution      éthérée et l'évapore. On dissout l'huile qui reste dans 840 cm3 de diméthylformamide, uis ajoute, à   0 ,79,5   g de phtalimidate de potassium. 0 agite pendant une nuit à 25  et ensuite pendant 2 heures à0-70 . Ensuite on évapore sous vide jusqu'à siccité.   On partit   le résidu entre
600 cm3 de chloroforme et 400 m3 d'eau. On sèche la so- lution chloroformique et   l'évaporé   à sec.

   On recristallise le résidu dans 250 cm3 de mét anol et obtient la   2-phta   
 EMI50.1 
 mido-3-méthyl-3*'fluoro-4'-mé'toxy-butyrophénone fondant à 109-110 . 



   On fait bouillir 85 g de ce composé pendant une nuit au reflux avec un mélange de 500 cm' d'acide acétique glacial, de 500 cm3 d'eau'et de 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité, ajoute au   réidu   250 cm3 d'eau chaude et, après avoir refroidi à 0  sépare par essorage l'acide phtalique insoluble. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité et recristallise le résidu cristallin dans de l'alcool. On obtient   ainsille   chlorhydrate de la 2-   amino-3-méthyl-3'-fluoro-4'-mêthoxy-butyrophénone,   qui répond à la formule 
 EMI50.2 
 
 EMI50.3 
 et fond à 26  en se decompont. 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 



     EXEMPLE   26 On fait bouillir au reflux pendant une nuit 
 EMI51.1 
 une solution de 12,7 g de 1-(3'-tluoro-41-mêthoxy-phényl)-   1-hydroxy-2-amino-3-méthyl-butane   (racémate A) (voir exemple 25) dans 100 cm3 d'acétone, évapore ensuite à sec, dissout le résidu dans 250 cm3 d'une solution aqueuse à
75 % de méthanol, refroidit, puis ajoute par portions 5 g de borhydrate de sodium. Après avoir laissé reposer pendant 4 heures à 25 , on élimine le méthanol sous vide, ajoute
100 cm3 d'eau au résidu et extrait à deux reprises au chloroforme. Après avoir séché la solution chloroformique, on l'évapore, dissout le résidu huileux avec un excès d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, puis évapore à nouveau.

   On recristallise le résidu cristallin dans de l'alcool et obtient ainsi le chlorhydrate du   1-(3'-fluoro-   
 EMI51.2 
 4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-isopnopylanino-3-néthyl- butane (racémate A), de formule 
 EMI51.3 
 qui fond à   219-220 .   
 EMI51.4 
 qui fond 219-220 . EXEMPLE 27 IIIJ A une solution de 199 g de 1-(3'-fluono-4'- méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémqte A) à (voir exemples 1 et 2) dans 2 litres de méthanol, on ajoute   une solution de 190 g d'acide D (+)-tartrique 2,5 li-   tres de méthanol, puis laisse reposer pendant une nuit à   la température ambiante.

   On essore ensuite et obtient des    

 <Desc/Clms Page number 52> 

 cristaux - fraction A et une liqueur-mère - fraction,
Fraction A ; On dissout les cristaux obtenue dans 7 litres de méthanol et laisse reposer pendant 5 heures à la température ambiante. Les cristaux qui ont précipité sont déjà pratiquement purs ; ils fondent à 182-187  en se décomposant et présentent un pouvoir rotatoire spécifique   [[alpha]]D20 =   + 32  (2 % dans l'eau). En recristallisant à nouveau dans le méthanol, on obtient   à l'état pur le D (+)-tartrate dud(+)-1-(3'-fluoro-4'-   
 EMI52.1 
 méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (A1) qui fond à 190  en se décomposant et présente un pouvoir rotatoire spécifique   [[alpha]]D20    = 33    ( 2 % dans l'eau).

   Ce sel est dissous dans l'eau, traité par un excès d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, après quoi la solution est extraite au chloroforme. Après séchage et évaporation de l'extrait organique, on obtient une huile que   l'on   dissout avec un excès d'une solution' méthanolique d'acide chlorhydrique. Après   évaporatic ,   on obtient des cristaux que l'on recristallise dansle l'alcool absolu. On obtient le chlorhydrate (A1) du (+)- 
 EMI52.2 
 1-(3!fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-prpane,      qui fond à 220  et présente un pouvoir rotatoire   spi-   fique   [[alpha]]D20   = + 30  (2 % dans l'eau). 



   Fraction B : On évapore à sec, dissout le   résidu   avec 800 cm3 d'eau, ajoute 200 cm3 d'une solution aueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium et refroidit   à   la grace. 



  On sépare par essorage les cristaux qui ont précipite ; 
 EMI52.3 
 ils sontconstitués par le d,e -1-(3'-fluoro-4'-méth yphényl)-1-hydroxy-2-amino-Hropane (racémate A) qui )nd à   145-147 .   On extrait la liqueur-mère aqueuse avec tu 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 chloroforme et obtient, après séchage et évaporation de ces extraits, une huile qui est constituée par   du #   (-)- 
 EMI53.1 
 1-(3',-,luoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propan8 (A2) pur.

   Le sel préparé de manière usuelle avec ce composé et l'acide rl-)-tartrique fond à 187-189* en se décomposant et présente un pouvoir rotatoire spécifique L"a 7D0 -3  (2% dans l'eau), Le chlorhydrate du l (-)-: composé, préparé à partir de ce sel d'une manière analogue à celle indiquée pour la fraction A, fond à 220  et pré- 
 EMI53.2 
 sente un pouvoir rotatoire spécifique - 20 M-300 (2 % dans l'eau). 



   EXEMPLE 28     
Dans 200 cm3 d'eau, on dissout 15,8 g de chlorhydrate de   2-(4"-méthyl-pipérazino)-3'-chloro-4'-   méthoxy-propiophénone, ajoute 500 cm3 de méthanol et, tout en agitant et en refroidissant (à 0 ), ajoute au tout par portions, au cours de 30 minutes, 8 g de borhydrate de sodium. On laisse ensuite reposer pendant une nuit à la tempéra cure ambiante, concentre alors sous vide jusqu'à 200 cm3 environ et extrait alors au chloroforme. 



  Après séchage et évaporation, on obtient un résidu qui fond à 140-142  après recristallisation dans de   l'alcool,   
 EMI53.3 
 Il s'agit du 1-(3'-chlono-4'-néthoxy-phényl)-1-hydnoxy-   2-(4"-méthyl-pipérazino)-propane   de formule 
 EMI53.4 
 Le dichlorhydrate préparé de manière usuelle à partir de ce composé fond à 239-240  après recristallisation dans 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
 EMI54.1 
 , "de l'alaool aqueux. 



   Le chlorhydrate de   2-(4"-méthyl-pipérazino)-   3'-chloro-4'-méthoxy-propiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit :
On fait bouillir au reflux pendant une nuit un 
 EMI54.2 
 mélange de 13,9 g de 2-bromo-31-chloro-41-méthoxy-propiophénone (voir exemple 10), de 10 g de N-méthyl-pipér#me et de 200 cm3 de tétrahydrofuranne,bsolu, refroidit en- suite à 0  et sépare par essorage les cristaux qui se sont formés. On évapore le filtrat, chauffe le résidu huileux avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique binormql jus- qu'à ce que tout soit dissous, ajoute 100 cm3 d'éther et refroidit. On sépare par essorage les cristaux qui ont précipité et les recristallise dans de l'alcool aqueux. 



  On obtient le dichlorhydrate de la 2-(4"-méthyl-pipérazino)-   3'-chloro-4'-méthoxy-propiophénone,   qui fond à   258-2590.   



   EXEMPLE 29 ---------- 
On fait.bouillir pendant 4 heures au reflux un 
 EMI54.3 
 mélange de 50 g de chlorhydrate de 1-(3'-iiuoro-4'-méthoxy-   phényl)-l-hydroxy-2-amino-propane   (racémate A) (voir exemple 1) et de 200 cm3 de chlorure de thionyle, puis évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité. On ajoute au résidu 100 cm3 de toluène absolu et évapore à nouveau à sec sous vide. On ajoute à l'huile foncée qui reste 100 cm3 d'eau et ensuite, tout en refroidissant, une solution aqueuse à 10   %   de bicarbonate de sodium,   jusqu'à   avoir un pH neutre. On lave   à   deux reprises avec du chloroforme et alcalinise ensuite les couches aqueuses avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium.

   Il se forme par suite des / 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 cristaux incolores qui, après essorage et séchage, fondent 
 EMI55.1 
 à 128-129  et sont constitués par le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-   phényl-l-hydroxy-2-amino-propane   pur (racémate B), qui est en tous points identique au produit obtenu suivant l'exemple 3: 
EXEMPLE 30, ----------
On peut préparer des comprimés renfermant 25 mg de 
 EMI55.2 
 chlorhydrate (racémate A) du 1-(3'-fluoro-4e-méthoxy-   phényl)-1 -hydroxy-2-amino-propane   et présentant, par exemple, la composition suivante :

   
 EMI55.3 
 
<tb> 
<tb> Par <SEP> comprimé
<tb> 
 
 EMI55.4 
 Chlorhydrate de 1-(3'-fluoro-4'méthcxy-phényl)-1- droxy-2-u¯âno- 
 EMI55.5 
 
<tb> 
<tb> propane <SEP> (racémate <SEP> A) <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> . <SEP> Amidon <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Mannite <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> silicique <SEP> colloidal <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 140 <SEP> mg
<tb> 
 Préparation 
 EMI55.6 
 On mélange le chlorhydrate de 1-(3'-fluoro-41-   méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2-amino-propane   (racémate A) avec une partie de l'amidon, avec la mannite et l'acide silicique colloïdal, puis fait passer le mélange à travers un tamis.

   Avec une autre partie de l'amidon et une quantité d'eau quintuple, on prépare au bain-marie un empois avec lequel on met en pâte le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. 



   On presse cette masse plastique à travers un 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, la sèche et fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse des comprimés'd'un poids de 140 mg.

Claims (1)

  1. EMI57.1
    R 0 von d/1 0 a ions . EMI57.2
    I.- Un procédé de préparation de 1-(Ro-halogéno- , phényl)..1-R-2-R'-=lcoyl(inférieur)-éthanes, dans les- quels R0 représenter un groupe hydroxyle libre ou substituée R représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un EMI57.3 reste acyle, et R'i1représente un groupe aminogène libre ou mono..
    ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique e/ou par des restes aralcoyliques, ledit procédé étant caractérisé par le fait que dans un EMI57.4 l-(Ro-halogéno-phépyl)-1-X-2-Y-2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 a la signification indiquée et X représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, ou bien un reste transformable en un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, et Y représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques, ou bien un reste transformable en un groupe aminogène libre ou en un groupe aminogène mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique, et/ou EMI57.5 par des restes aralcoyliqses,
    avec cette mesure qu'au moins l'un des restes X et Y soit transformable en un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, ou en un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques, on transforme en les groupes indiqués les restes X et/ou Y transformables en de tels groupes et que, dans le cadre des substances'finales, on introduit, modifie ou élimine si on le désire des substituants dans les composés obtenus, et/ou qu'on scinde les mélanges <Desc/Clms Page number 58> racémiques obtenus en les racétates purs et/ou qu'on scinde les racémates purs obtenus en les antipodes optiques, et/ou qu'on transforme en leurs sels''les bases libres obtenues ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres.
    Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) On part de composés dans lesquels X est un groupe transformable par réduction en un groupe hydroxyle. EMI58.1 2) On réduit un 1-(Ro-halogéno-phényl)-1-oxo-2-R'- 2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 et R' ont les significations données sous I.-.
    3) On effectue la réduction avec des hydruree métalliques complexes ou par catalyse.
    4) on effectue la réduction suivant la méthode de Meerwein-Ponndorf-Verley.
    5) On part de composés dans lesquels Y est un groupe transformable par réduction en un groupe aminogène. EMI58.2 6) On réduit un 1-(Ra-halogéno-phényl)-1-R-2- Y-2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 et R ont les significations données sous I.- et Y représente un groupe hydroxy-iminogène, un groupe azido, un groupe diazoïque, un groupe N02 ou un groupe nitroso, ou un groupe iminogène.
    7) On procède comme indiqué sous 5) et 6), en effectuant la réduction par catalyse. EMI58.3
    8) On réduit un 1-(Ro-halogéno-phényl)-1X-2-Y- 2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 a la significa- tion donnée sous I.- et X représente un groupe oxo et Y représente un groupe azido, un groupe diazolque, un groupe NO2 ou un groupe hydroxy-iminogène. <Desc/Clms Page number 59>
    9) On procède comme indiqué sous 8), en effectuant la réduction par catalyse.
    10) On part de. composés dans lesquels Y représente EMI59.1 un groupe acylaminogène, tel qu'un groupe alcanoyiaminogène, puis réduit en groupe méthylène le groupe carbonyle voi- sin de l'atome d'azote.
    11) On effectue la réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
    12) On transforme en oxazoline un dérivé N-acylé dans lequel le groupe hydroxyle en position 1 est libre, réduit cette oxazoline en oxazolidine et hydrolyse ensuite cette dernière pour obtenir le aomposé à chaîne ouverte.
    13) On part de composés dans lesquels Y représente un reste échangeable.
    14) On fait réagir sur de l'ammoniac ou sur une de amine, ou sur des agents capables de céder/l'ammoniac ou une amine , un 1-(R -halogéno-phényl)-1-R-2-Y-2- o alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 et R ont les significations données sous I.- et Y représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié.
    15) On procède comme indiqué sous 14), en partant de composés dans lesquels Y représente un atome d'halogène.
    16) On part de composés dans lesquels Y représente un groupe acylaminogène et élimine dans ce dernier le reste acyle par hydrolyse.
    17) On fait réagir, sur de l'ammoniac ou sur une EMI59.2 amine,.un 1-(R -halog6no-phényl)-l-X-2-Y-2-alcoyl(inféri(}ur)- éthane, dans lequel R0 a les significations données sous I.- et X et Y représentent ensemble un groupe époxy.
    18) On part de composés dans lesquels Y représente <Desc/Clms Page number 60> un groupe carbobenzoxy-aminogène et élimine dans ce der- nier le groupe carbobenzoxy par hydrogénolyse.
    19) Dans les composés obtenus, on éthérifie les groupes hydroxy situés sur le reste phényle.
    20) Dans les composés obtenus, on estérifie les groupes hydroxyles libres, 21) Dans les composés obtenus, on alcoyle les groupes aminogènes.
    22) Dans les composés 0-acylés obtenus, on élimine le reste acyle.
    23) Dans les composés présentant, sur le reste phényle, un groupe hydroxy éthérifié, on transforme ce dernier en un groupe hydroxy libre.
    24) Dans les composés obtenus, qui renferment, sur le groupe hydroxy, des restes pouvant être scindés par hydrogénolyse, on élimine lesdits restes par hydrogénolyse.
    25) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les utilise sous la forme de leurs sels.
    26) On prépare des.composés de formule EMI60.1 dans laquelle Ph représenta un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxyle libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, R2 représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes <Desc/Clms Page number 61> aliphatiques saturés et/ou par des restes benzyles, et R3 représente in reste alcoylique inférieur, en particulier un méthyle.
    27) On prépare des composés de formule EMI61.1 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'nalogène et par un groupe hydroxyle libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, R2 représente un groupe aminogène ou mono- ou di-substitué par des restes cyclo- alcoyliquee. et/ ou par des restes aza-cyclo-alcoyliques et des restes aliphatiques éventuellement saturés ou des restes benzyles, et R3 représente un reste alcoylique inférieur, en particulier un méthyle.
    28) On prépare des composés de formule EMI61.2 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 représente un groupe aminogène libre ou un groupe mono- EMI61.3 alcoyl(inférieur)-aminogène, R représente un reste alcoyli- que inférieur, "hal" représente du brome, du chlore ou du fluor, et l'un des restes R4 et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre <Desc/Clms Page number 62> représente de l'hydrogène.
    29) On prépare des composés de formule EMI62.1 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 représente un groupe amiuogène libre ou un groupe mono- alcoyl(.inférieur)-aminogène, R3 représente le reste méthyle ou le reste éthyle, "hal" représente du chlore ou du fluor, et l'un des restes R4 et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre représente de l'hydrogène.
    30) On prépare des composés de formule EMI62.2 dans laquelle R6 et R7 représentent des restes alcoyliques inférieurs et "hal" représente un atome d'halogène 31) On prépare des composés de formule EMI62.3 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore. 32) On prépare des composés de formule <Desc/Clms Page number 63> EMI63.1 dans laquelle R6 et R7 représentent des restes alcoyliques inférieurs et "hal" représente un atome d'halogène.
    33) On prépare des composés de formule EMI63.2 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore. EMI63.3
    34) On prépare lé racémate A du 1-(3'-fluor- 4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane.
    35) On prépare le racémate A du 1-(3'-chloro- 4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2-amino-propane.
    36) On prépare 1s forme 1-(-) du 1-(3'-fluoro- 4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémate A).
    37) On prépare les nouveaux composés sous forme libre.
    38) On prépare les nouveaux composés sous la forme de leurs sels.
    II.- A titre de produits industriels nouveaux :- 39) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous I. - et 1) à 38). EMI63.4
    40) Les 1-(Ro-halogéno-phényl)-l-R-2-R'-2alcoyl(inférleur)-6thanps dans lesquels Ro représente un groupe hydroxyle libre ou substitué, R représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, et R' libre représente un groupe aminogène/ou mono- ou di-substitué <Desc/Clms Page number 64> par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques.
    41) Les composés de formule EMI64.1 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxy libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxy libre ou substitué par un reste acyle, R représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes aliphatiques saturés et/ou par des restes benzyles, et R3 représente un reste alcoylique inférieur.
    42) Les composés de formule EMI64.2 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxy libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxy libre ou substitué par un reste acyle, R représente un groupe aminogène mono- ou di-substitué par des restes cyclo- alcoyliques et/ou par des restas aza-cyclo-alcoyliques et des restes aliphatiques éventuellement saturés ou des restes benzyles, et R représente un reste alcoylique in- férieur.
    43) Les composés de formule EMI64.3 <Desc/Clms Page number 65> dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe, inférieur ou un groupe benzoyloxy, EMI65.1 RZ représ/'alÍ> un groupe aminogène libre ou un groupe mono-a.lcdf . \ inférieur)-aminogène, . R3 représente un reste alcoylique Inférieur, "hal" représente du brome, du t chlore ou du fluor, et l'un des restes R4 et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre représente de l'hydrogène.
    4) Les composés de formule. EMI65.2 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 représente un groupe aminogène libre ou un groupe mono- alcoyl(inférieur)-aminogène, R3 représente le reste méthyle ou le reste éthyle, "hal" représente du chlore ou du fluor, et l'un des restes R et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre représente de l'hydrogène.
    45) Les composés de formule EMI65.3 dans laquelle R6 et R représente des restes alcoyliques inférieurs et "hal" représente un atome d'halogène. <Desc/Clms Page number 66>
    46) Les composés de formule EMI66.1 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore. EMI66.2
    47) Le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- II' ,' 2-amino-propane. j<, 48) Le 1-(3'-fluoro-4'-.hydroxy-phényl)-1-hydroxy- 2-amino-propane. r 49) Le l-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-l''hydroxy" 2-amino-propane.
    50) Le l-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydrct- 2-isopropylamino-propane.
    51) Le 1-l5'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-acétoxy 2-amino-propane.
    52) Les racémates A des composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51). EMI66.3 53) Le racémate A du 1-(µ'-fluoro-4'-méthoxy- phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane.
    54) Les composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51), sous forme libre.
    55) les composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51), sous la forme de leurs sels.
    56) Les composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51), sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables.
    57) Les composés indiqués sous 45) et 46), sous forme libre.
    58) Les composés indiqués sous 45) et 46), sous la forme de leurs sels. <Desc/Clms Page number 67> EMI67.1
    59) Les composés indiqués sous 45) et 46), sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. EMI67.2 60) Le 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-. EMI67.3
    2-méthyl-amino-propane.
    61) Le 1-(3'-fluoro-4-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- EMI67.4 2-diéthylamino-propane.
    62) Le 1-(3'-fluoro-44-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- EMI67.5 2-isobutylamino-propane.
    63) Le 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- 2-cyclohexylamino-propane, EMI67.6 64) Le 1-(3'-chloro-4'.-méthoxy-phé y1) l.hydroxy- 2-N-mthyl-pipéridiny7-4')-amino 7-propane.
    65) Le 1-(µ'-bromo-%'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- EMI67.7 2-amino-propane. EMI67.8
    66) Le 1-(31-b.-omo-41-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-.
    2-isopyopylam :IJ1o-p.r'opane.
    67) Le 1-(21-méthoxy-5'-fluoro-phényl)-l-h,,,droxy- 2-amino-papana.
    68) Le 1-(2'-inéthoxy-5'-fluoro-phônyl)-1-hyàrDxy- 2sopropylamino-propane.
    69) Le 1(3'-fluoro-4'-mthoxy-phényl)-lhydroxy- EMI67.9 2-amino-butane. EMI67.10 z) Le l-(3'-fluorc-4'-méthoxy-phéiiyl)-l-hydroxy'- EMI67.11 2-isopropylamino-butane. EMI67.12
    71) Le 1-(3'-iluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- 2-amino-3-mCthyl-butane..
    72) Le 1-(3'-.fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroy- 2-isopropylamino-3-mé t hyl-.butne . EMI67.13
    73) La forme 1-(-) du 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy- EMI67.14 phényl)-1-.hydroxy-2-um.iio-pro,p e de la série A. <Desc/Clms Page number 68>
    74) Les racémates A des composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 72).
    75) Les composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 74), sous forme libre.
    76) Les composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 74), sous la forme de leure sels.
    77) Les composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 74) sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables.
    78) Le 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- 2-(4"-méthyl-pipérazino)-propane.
    79) Le composé indiqué sous 78), sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables.
    80) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.
    81) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, les composés du genre de ceux indiqués sous 41), 43), 44), sous 47) à 54) et sous 56).
    82) Les préparations pharmaceutiques renfermant:, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, les composés du genre de ceux indiqués sous 45), 46), sous 57) et 59).. , 83) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous 40), 42), sous 60) à 75) et sous 77). <Desc/Clms Page number 69>
    84) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous 78 et 79).
BE660217A 1964-02-26 1965-02-25 BE660217A (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH236764 1964-02-26
CH841264 1964-06-26
CH58065 1965-01-15
CH58165 1965-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE660217A true BE660217A (fr) 1965-08-25

Family

ID=27427933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE660218A BE660218A (fr) 1964-02-26 1965-02-25
BE660217A BE660217A (fr) 1964-02-26 1965-02-25

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE660218A BE660218A (fr) 1964-02-26 1965-02-25

Country Status (3)

Country Link
BE (2) BE660218A (fr)
FR (5) FR1458118A (fr)
NL (2) NL6502407A (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100838A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines et 2,5-diarylpyrimidines utilises comme modulateurs de recepteurs crf1
WO2004005251A1 (fr) * 2002-07-08 2004-01-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenol et procedes d'utilisation de ceux-ci

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2569193B2 (fr) * 1984-08-20 1987-01-16 Lafon Labor Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation
CA1250838A (fr) * 1983-10-14 1989-03-07 Louis Lafon Procede de preparation de derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone et les derives ainsi obtenus
FR2569186B1 (fr) * 1984-08-20 1986-09-05 Lafon Labor Derives de 1-(n-(a-amino-a-methylacetyl)-aminophenyl)-2-amino-propanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100838A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines et 2,5-diarylpyrimidines utilises comme modulateurs de recepteurs crf1
WO2004005251A1 (fr) * 2002-07-08 2004-01-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenol et procedes d'utilisation de ceux-ci

Also Published As

Publication number Publication date
FR4383M (fr) 1966-08-29
BE660218A (fr) 1965-08-25
FR4432M (fr) 1966-09-19
FR1458118A (fr) 1966-03-04
NL6502407A (fr) 1965-08-27
FR1463813A (fr) 1966-07-22
FR4511M (fr) 1966-10-17
NL6502409A (fr) 1965-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0025727B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
LU83576A1 (fr) Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
CH617923A5 (fr)
CA1095047A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane
EP0004494B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2549059A1 (fr) Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus
BE660217A (fr)
BE1008622A3 (fr) Derives de l&#39;epi-epibatidine.
CH619935A5 (fr)
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;un aminoalcool optiquement pur
FR2487827A1 (fr) Nouveaux derives de la phenetylamine et procede pour leur production
EP0303545B1 (fr) Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
MC1287A1 (fr) Derives de cyclohexadiene
EP0065908B1 (fr) ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments
MC475A1 (fr) Nouveaux dérivés alcoxyles d&#39;anilines et leur préparation
FR2462426A1 (fr) Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament
CH392508A (fr) Procédé de préparation d&#39;esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols
BE503348A (fr)
MC513A1 (fr) Nouveaux dérivés de la semicarbazide et leur preparation
BE893095Q (fr) Phenylpiperidines leur preparation et leur utilisation
BE873102A (fr) Composes de l&#39;ether aminophenylique utilises pour le traitement de l&#39;arteriosclerose
BE734126A (fr)
BE516840A (fr)
BE633760A (fr)