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Procédé pour la préparation de dérivés de polysaccharides.
Il est connu que les éthers polysulfuriques de polysaccharides coagulent le sang (voir S. Bergström, Natur- wissenschaften 23 [1935] p.706; Zeitschrift für physiologische Chemie 238 [1936] p. 163; E. Chargaff et F.W. Bancroff, Journal of Biol. Chemistry 115 [1936] p.149, 155). Ces corps ont donc une haute toxicité qui empêche leur emploi clinique. Bergström avait déjà attiré l'attention sur cette grande toxicité. Ainsi par exemple, 10 à 20 mg par kg d'animal d'éther-sel polysalfu- rique de la cellulose sont toxiques pour la souris.
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On a maintenant trouvé qu'on pouvait obtenir de précieux dérivés de polysaccharides en introduisant dans des polysaccharides comme la cellulose, l'amidon, la pectine, la chondrosine, etc., tout d'abord des groupes acides de nature éthérique et en éthérifiant ensuite avec de l'acide sulfurique les hydroxyles encore libres du polysaccharide. On obtient de tels corps en transformant par exemple la cellulose en éthers- sels glycoliques de la. cellulose ayant la formule
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et en transformant ceux-ci ensuite en éthers-sels polysulfuriques.
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A la place des groupes des éthers glycoliques, on peut utiliser aussi d'autres radicaux acides avec le même résultat. On prépare, par exemple, à partir de la cellulose et de l'acide -bromoéthane
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sulfonique, l'éther de la Cellulose-p-oxyéthanesulfonique ayant la formule suivante
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et on le transforme ensuite en éther polysulfurique
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Il n'est pas nécessaire d'introduire exactement seulement un groupe acide pour une unité de polysaccharide, c'est dire sur le groupe C6H10O5.
Des produits qui contiennent plus ou moins de tels radicaux acides éthérés peuvent également être utilisés comme matières de départ pour la fabrication d'éthers-
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sels polysulfuriques. Enfin, il n'est pas nécessaire que tous les groupes hydroxyles du polysaccharide soient éthérifiés par l'acide sulfurique, car les stades d'éthers-sels quelque peu inférieurs possèdent encore une activité relativement bonne.
Ces nouvelles combinaisons peuvent empêcher fortement la coagulation sanguine et sont peu toxiques. Elles peuvent être utilisées comme médicament..
Exemple 1.
3 parties en poids d'éther glycolique de la cellulose, préparées selon J.K.Cowdhury (Biochemische Zeitschrift 148 [1924] p.76), sont agitées dans 30 parties en volume de pyridine et 7 parties en volume d'acide chlorosulfonique pendant 5 heures à 850. Par décomposition du produit de la réaction avec de la glace, il se forme une fraction soluble dans l'eau et une autre moins soluble. A partir de la solution aqueuse, l'éther-sel polysulfurique de l'éther glycolique de la cellulose est préci- pité par une adjonction d'alcool, puis de nouveau dissout dans de l'eau, la solution neutralisée avec de la lessive de soude, le sel sodique précipité par de l'alcool, purifié par dialyse et finalement de nouveau précipité de la solution aqueuse con- centrée par une adjonction d'alcool. La teneur en soufre de la combinaison est d'environ 14,5%.
On peut aussi préparer des produits avec une teneur moindre en soufre. Ceux-ci peuvent être de nouveau éthérifiés par un nouveau traitement avec de l'acide chlorosulfonique et de la pyridine.
Exemple 2.
5 parties en poids de cellulose sèche pulvérisée, sont laissées reposer deux heures avec 40 parties en volume de lessive de soude aqueuse à 40%. On ajoute ensuite 50 parties en poids de -bromoéthanesulfonate de sodium et on chauffe 3 heures au bain-marie. La solution devient alors foncée. Après 24 heures, on précipite le produit de la réaction par une ad- jonction d'alcool, on le centrifuge, on le dissout dans un peu d'eau et on le précipite de cette solution après centrifugation
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de petites parties insolubles du sel sodique de l'éther ss-éthanesulfonique de la cellulose par adjonction d'alcool.
Le produit est purifié par dialyse pendant un jour de la solu- tion aqueuse de cette préparation et ensuite par précipitation avec de l'alcool.
Dans un mélange fortement refroidi de 60 parties en volume de pyridine sèche et 14 parties en volume d'acide chlorosulfonique, on introduit 6 parties en poids de l'éther- éthanesulfonique de la cellulose chauffé en agitant. On chauffe en agitant continuellement la masse de réaction pendant 5 heures à 85 , on laisse ensuite reposer 12 heures à la température ambi- ante et on verse sur de la glace. La plus grande partie du dé- rivé cellulosique se sépare. Après filtration d'un précipité insoluble léger, on ajoute de l'alcool au filtrat aqueux, de
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telle sorte que l'éther-sel polysuifurique-éthanesuifonique de la cellulose précipite. On filtre sur amiante, dissout le pré- cipité dans un peu d'eau, neutralise par adjonction de lessive de soude et précipite le sel sodique de la, solution aqueuse par adjonction d'alcool.
Le sel sodique est ensuite laissé reposer 12 heures sous l'alcool pour le débarrasser de son eau, puis placé dans l'éther et finalement séché. Teneur en soufre 17,2%.
Exemple 3.
5 parties en poids d'amidon soluble sont addition- nées de 40 parties en volume de lessive de soude à 40% et lais- sées reposer 3 heures, ce qui produit en grande partie une dis- solution de la substance. On ajoute alors successivement 20 parties en poids d'acide chloroacétique. Le mélange se ré- chauffe et la solution se clarifie. On chauffe encore 10 minu- tes sur le bain-marie et on laisse reposer pendant la nuit.
On verse alors le produit de la réaction dans 150 parties en volume d'alcool, on centrifuge le liquide huileux précipité, on le dissout dans de l'eau et on le reprécipite avec de l'alcool. Par trituration avec de l'alcool anhydre, le liquide huileux prend une consistance plus solide et par dessication dans l'exsiccateur au vide se solidifie finalement en une masse qu'on peut pulvériser. Pour purifier ce sel so-
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dique de l'éther glycolique de l'amidon du chlorure de sodium adhérent, on le redissout dans de l'eau et on le précipite en le versant dans une quantité double en volume d'alcool. La substance ainsi précipitée est centrifugée, bouillie avec de l'alcool et de l'éther et finalement séchée.
Dans un mélange de 45 parties en volume de pyridine et 11 parties en volume d'acide chlorosulfonique, on introduit 5 parties en poids d'éther glycolique sodique d'amidon et on chauffe ce mélange pendant 5 heures à 85-90 . Il se forme alors une solution limpide. On laisse reposer le tout pendant la nuit à la température ambiante. On la décompose alors avec 50 parties en volume d'eau, on sépare par centrifugation le résidu insoluble, on le lave avec de l'eau et on le dissout dans de la lessive de soude à 10%. Le oonstituant soluble du produit de sulfonation est précipité avec un volume double d'alcool, centrifugé, dis- sous dans un peu de lessive aqueuse et réuni à la première solution citée.
On précipite alors le sel sodique de l'éther- sel glycol-éther-sulfurique de l'amidon en versant cette solu- tion dans un volume double d'alcool. La purification est ob- tenue par dissolution dans un mélange d'eau-alcool qui est ensuite dialysé. Après précipitation par l'alcool du sel so- dique de l'éther-sel glycol-éther-sulfurique de l'amidon, celui-ci est chauffé avec de l'alcool et de l'éther, puis finale- ment séché.
Exemple 4.
5 parties en poids de glycogène sont additionnées de 50 parties en volume de lessive de soude aqueuse à 40% et laissées reposer pendant la nuit. On ajoute alors 50 parties en poids d'acide bromoéthanesulfonique de sodium et on chauffe pendant 5 heures au bain-marie. La dissolution s'opère progres- sivement et complètement. On laisse reposer le tout pendant la nuit à la température ambiante et on verse le produit de la ré- action dans 150 parties en volume d'alcool. Le produit de la ré- action précipite tout d'abord sous forme d'un liquide huileux, mais peut être obtenu après reprécipitation dans un mélange d'eau-alcool et dessication sous forme solide. Rendenment 4,5 parties en poids d'éther-eg:;. sulfonique du glycogène p-oxyéthane.
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L'éthérification de la combinaison avec de l'acide chlorosulfonique s'opère de la même façon que dans l'exemple 3.
Pour 4,5 parties en poids d'éther sulfonique du glycogène -oxy- éthane, on utilise pour la sulfonation un mélange de 45 parties en volume de pyridine et 11 parties en volume d'acide chloro- sulfonique. On laisse réagir celui-ci pendant 5 heures à 85 .
Le produit de la réaction est soumis à une dialyse afin de le purifier.
Rendement 5,8 parties en poids d'éther sulfonique du glycogène -oxyéthane-éther-sel-sulfosulfurique.